FI75165B - Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av penicillansyraklormetylestrar. - Google Patents

Description

751 65

Parannettu menetelmä penisillaanihappokloorimetyyliesterien valmistamiseksi.

Huolimatta penisilliinien ja kefalosporiinien, beta-5 laktaamiantibioottien, laajasta käytöstä ja tunnustuksesta kamppailussa bakteeritulehduksia vastaan, ryhmään kuuluu eräitä antibiootteja, joilla ei ole vaikutusta vastustuskykyisiin mikro-organisraeihin, koska eliö kykenee tuottamaan beta-laktamaasientsyymiä, joka reagoi beta-laktaami-10 antibioottien kanssa synnyttäen tuotteita, joilla ei ole antibakteerista vaikutusta. Eräillä aineilla on kuitenkin kyky estää beta-laktamaasien toiminta, ja käytettäessä niitä penisilliiniin tai kefalosporiiniin yhdistettynä, ne voivat kohottaa antibiootin antibakteerista vaikutusta 15 tiettyjä beta-laktamaasia tuottavia mikro-organismeja vastaan.

DE-hakemusjulkaisun 2 824 535 (julkaistu 14. joulukuuta 1978) mukaan penisillaanihapposulfoni on mainitun kaltainen tehokas beta-laktamaasi-inhibiittori. Lisäksi 20 mainitun julkaisun mukaan tietyt penisillaanihapposulfonin esterit ovat helposti hydrolysoitavissa in vivo, jolloin saadaan vereen korkeita pitoisuuksia tätä beta-laktamaasi-inhibiittoria. Edelleen GB-patentin 2 044 255 (vastaa FI-patenttihakemusta 800411) ja US-patentin 4 244 951 (vastaa 25 FI-patenttia 71742) mukaan penisillaanihapposulfonin halo-geenimetyyliestereitä voidaan liittää antibakteerisen penisilliinin karboksiryhmään, jolloin saadaan yhdisteitä, jotka sisältävät helposti hydrolysoituvia esteriryhmiä, ja jotka hajoavat in vivo antibakteerisiksi penisilliineik-30 si ja beta-laktamaasi-inhibiittoriksi, penisillaanihappo-sulfoniksi.

Lisäksi GB-patentin 2 044 255 mukaan välituotteena esiintyvä kloorimetyylipenisillaanisulfoni voidaan valmistaa liittämällä penisillaanihapposulfonin kaliumsuola 35 kloorijodimetaaniin katalyyttisen määrän tetrabutyyliam-moniumsulfaattia läsnäollessa. Lisäksi mainitaan, että tiettyjen antibakteeristen penisillaanihappojohdannaisten 751 65 2 tetrabutyyliammoniumsuoloja voidaan liittää alfahalogeeni-alkyylipenisillanaattisulfoneihin, jolloin saadaan yhdisteitä, jotka sisältävät helposti hydrolysoituvia esteri-ryhmiä, ja jotka hajoavat in vivo antibakteerisiksi peni-5 silliineiksi ja penisillaanihapposulfoniksi.

Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukaisten penisillaanihappokloorimetyyliestereiden valmistamiseksi

B H- c 0CH

1° R----V

CH (I)

-N-V

u C02CH2C1 15 jossa kaavassa R on R,-L )-CHCONH-

Vj/ 20 jossa R2 on vety tai hydroksi ja R^ on 1-metoksikarbonyyli-propen-2-yyliamino, antamalla yhden moolin kaavan (II) mukaista yhdistettä,

H H

: s ,‘CH

25 - 1 . o'

R-----S

I VCH

1 (II)

^—N-V

co2N(R3)3 30 jossa R^ on C^_^-alkyyli, reagoida vähintään yhden moolin kanssa jodikloorimetaania tai bromikloorimetaania noin huoneen lämpötilassa.

Erityisen edullisesti käytetään lähtöaineena kaavan (II) mukaisia yhdisteitä, joissa R2 on vety ja R^ on n-35 butyyli.

3 751 65

Reaktio suoritetaan edullisesti ylimääräisen bromikloori-metaanin läsnäollessa.

Keksinnön mukaisella menetelmällä saatavat tuotteet ovat käyttökelpoisia välituotteita valmistettaessa yhdis-5 teitä, jotka sisältävät helposti hydrolysoituvia esteri-ryhmiä, ja jotka hajoavat in vivo beta-laktaamiantibioo-teiksi ja beta-laktamaasi-inhibiittoriksi, penisillaani-happosulfonoksi.

Kun GB-patentin 2 044 255 mukaan (= FI-patentti-10 hakemus 800411) kloorijodimetaanin liittäminen penisil-laanihapposulfonin kaliumsuolaan tapahtuu katalyyttisen määrän tetrabutyyliammoniumsulfaattia läsnäollessa ja saadaan kloorimetyylipenisillanaattisulfonia, esillä olevan keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetään ekvi-15 molaarisia määriä soveltuvan hapon tetralkyyliammonium-suoloja ja tarvittavaa halogenidia ja saadaan kondensaa-tiotuotteita odottamattoman korkein saannoin.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistusta ei ole kuvattu edellä mainitussa GB-patentissa, kuten ei 20 myöskään FI-patenttijulkaisussa 71 742, josta myös tunnetaan keksinnön mukaiselle menetelmälle läheinen menetelmä.

Keksinnön mukainen menetelmä on tarkoituksenmukaista toteuttaa antamalla yhden moolin kaavan 25 H H ™ R----- I ^ch3 30 o '''C02N(R3) 3 4 75165 jossa R ja ovat edellä määriteltyjä, mukaista tet-ra-alkyyliammoniumsuolaa reagoida vähintään yhden moolin kanssa kloorijodimetaania tai bromikloorimetaania, jolloin saadaan vastaava kloorimetyyliesteri.

5 Kutakin käytettyä moolia kohden tetra-alkyyliammo- niumsuolaa on tarpeen parhaan mahdollisen saannon saamiseksi käyttää vähintään 1 ekvivalentti bromikloorimetaania tai kloorijodimetaania. Useimmissa tapauksissa on edullista käyttää 1 - 2-kertaista ylimäärää kloorijodi-10 metaania tai bromikloorimetaania teoreettiseen nähden.

Käytännössä kloorijodimetaania tai bromikloorimetaania voidaan käyttää reagoivana aineena sekä liuottimena, vaikkakin muita inerttejä liuottimia voidaan käyttää yhdessä kloorijodimetaanin tai bromikloorimetaanin kanssa.

15 Kun reaktio suoritetaan inertissä liuottimessa, tulisi liuottimen olla sellainen, joka kyllin hyvin liuottaa lähtöaineet reagoimatta merkittävästi niiden tai tuotteiden kanssa reaktio-olosuhteissa. On edullista, että liuottimien kiehumis- ja sulamispisteet ovat sopusoinnus-20 sa reaktiolämpötilan kanssa. Mainitun kaltaisiin liuottimiin tai niiden seoksiin kuuluvat halogenoidut hiilivedyt, kuten kloroformi, hiilitetrakloridi ja heksakloorietaani, sekä aromaattiset liuottimet, kuten tolueeni ja ksyleeni.

Reaktioaika riippuu luonnollisesti konsentraatios-25 ta, reaktiolämpötilasta ja lähtöaineiden reaktiivisuudes ta. Kun reaktio suoritetaan suunnilleen -20 - +25°C:ssa, tuotteen muodostumiseen tarvittava aika on noin 18 - 0,5 tuntia.

Reaktion päätyttyä tuote voidaan eristää kromato-30 grafisesti silikageelipylväässä.

Kuten edellä on osoitettu, tällä menetelmällä saadut tuotteet ovat käyttökelpoisia välituotteita valmistettaessa yhdisteitä, joissa on helposti hydrolysoituvia es-teriryhmiä, ja jotka hajoavat in vivo beta-laktaamianti-35 biooteiksi ja beta-laktamaasi-inhibiittoriksi, penisillaa- nihapposulfoniksi, GB-patentin 2 044 255 ja US-patentin 4 244 951 mukaisesti.

75165 5

Edellä esitetyn menetelmän lähtöaineet ovat joko kaupallisesti saatavissa olevia tai ne valmistetaan kirjallisuudesta tunnetuin tai tässä esitetyin menetelmin.

Seuraavat esimerkit esitetään ainoastaan lisävalais-5 tukseksi.

NMR-spektrit mitattiin taajuudella 60 MH käyt- z täen liuottimena deuterokloroformia (CDCl^), perdeutero-dimetyylisulfoksidia (DMSO-dg) tai deuteriumoksidia (D2O); tai taajuus on ilmoitettu toisin. Piikkien asemat 10 on ilmoitettu miljoonasosina (ppm) alaspäin tetrametyyli-silaanista tai natrium-(2,2-dimetyyli-2-silapentaani-5)-sulfonaatista. Käytetään seuraavia piikin muotoon viit-taavia lyhenteitä: b = leveä, s = singletti, d = dub-letti, t = tripletti, q = kvartetti ja m = multipletti. 15 Esimerkit 1 ja 2 kuvaavat kaavan (I) mukaisen väli tuotteen valmistusta keksinnön mukaisella menetelmällä, ja esimerkki 3 kuvaa terapeuttisesti arvokkaan lopputuotteen valmistusta lähtien kaavan (I) mukaisesta välituotteesta.

6 75165

Esimerkki 1 K loor ime tyyli/.6- (alf a-l-metoksikarbonyylipropen- 2- yyliaminofenyyliasetamido)_/penisillanaatti 125 mlraan metyleenikloridia ja 50 ml:aan vettä 5 lisättiin 8,06 g 6-(alfa-aminofenyyliasetamido)penisil-laanihappohydraattia ja pH säädettiin arvoon 8,5 lisäämällä 40-% tetrabutyyliammoniumhydroksidin vesiliuosta. Metyleenikloridikerros erotettiin ja vesikerros uutettiin tuoreella metyleenikloridilla (2 x 30 ml). Metyleeniklo-10 ridikerrokset yhdistettiin ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla .

Seos suodatettiin ja suodos väkevöitiin alipaineessa. Jäännökseen lisättiin kloroformia (300 ml), etyyliase-toasetaattia (2,16 ml) ja magnesiumsulfaattia (20 g) ja 15 seosta refluksoitiin 30 minuuttia. Magnesiumsulfaatti erotettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin keltaista vaahtoa. Käsiteltäessä jäännöstä 150 ml:11a etyyliasetaattia saatiin valkoista kiinteää ainetta, joka erotettiin suodattamalla, pestiin 20 etyyliasetaatilla (3 x 25 ml) ja dietyylieetterillä (2 x 50 ml) ja kuivattiin typpisuojakaasussa, jolloin saatiin 6,5 g tetrabutyyliammonium/_6-(alfa-l-metoksikarbo- nyylipropen-2-yyliaminof enyyliasetamido)../ penis il lanaa tt ia.

15 ml:aan kloorijodimetaania lisättiin 1,38 g tet-25 rabutyyliammoniumsuolaa ja saatua seosta sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen tuote erotettiin reaktioseoksesta kromatografisesti käyttäen adsor-benttina 75 g silikageeliä ja eluenttina etyyliasetaatti/ heksaaniseosta (1:1, v/v) ja kerättiin 50 ml:n fraktioi-30 ta. Fraktiot 4-6 yhdistettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 800 mg haluttua tuotetta.

NMR-spektrissä (CDCl^) esiintyi absorptiopiikkejä kohdissa 1,5 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,9 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 4,4 (s, 1H), 4,65 (s, 1H), 5,12 (d, 1H), 5,42 - 5,7 35 (m, 2H), 5,75 (dd, 2H), 6,8 (d, 1H), 7,4 (s, 5H) ja 9,35 (d, 1H) ppm.

ti 7 751 65

Esimerkki 2

Kloorimetyyli £5-(alfa-l-metoksikarbonyylipropen-2-yyliaminofenyyliasetamido).7penisillanaatti.

5 400 ml:aan -10°C:eista bromikloorimetaania lisät tiin 20 g tetrabutyyliammonium£6-(alfa-l-metoksikarbonyy-lipropen-2-yyliaminofenyyliasetamido)_7penisillanaattia, reaktioseosta sekoitettiin -10 - 0°C:ssa kuusi tuntia, ja sen annettiin seistä huoneen lämpötilassa yön yli.

10 Seos väkevöitiin alipaineessa, ja jäännöksestä erotettiin tuote kromatografisesti käyttäen adsorbenttina 500 g sili-kageeliä ja eluenttina etyyliasetaatti-heksaani-seosta (80:20, v/v). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin vaahdoksi, 14,4 g.

15 Tuote oli olennaisesti sama kuin esimerkissä 1 valmistettu.

Esimerkki 3 2Q 6'-(alfa-aminofenyyliasetamido)penisillanoyylioksi- metyylipenisillanaatti-1,1-dioksidi-p-tolueenisulfonaatti (terapeuttisesti arvokkaan lopputuotteen valmistus)

Seosta, jossa oli 496 mg kloorimetyyli£6-(alfa-ime toksikarbonyylipropen-2-yyliaminofenyyliasetamido)_7 peni-25 sillanaattia ja 750 mg natriumjodidia 10 ml:ssa asetonia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Liuotin haihdutettiin alipaineessa, ja jäännöstä uutettiin 40 ml:11a etyyliasetaattia. Etyyliasetaattikerrokset pestiin peräkkäin vedellä (3 x 10 ml) ja kyllästetyllä NaCl:n vesi-30 liuoksella (2x5 ml) ja sitten kuivattiin natriumsulfaa-tilla. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäljelle jäänyttä öljyä (700 mg) trituroitiin petrolieetterillä, jolloin saatiin kiinteässä muodossa jodimetyyli/6-(alfa-l-metoksikarbonyylipropen-2-yyliaminofenyyliasetamido/-35 penisillanaattia.

8 75165

Seosta, jossa oli 590 mg jodimetyyli/6-(alfa-ime toksikarbonyylipropen-2-yyliaminofenyyliasetamido) /-penisillanaattia ja 474 mg tetrabutyyliammoniumpenisil-lanaattisulfonia, sekoitettiin 10 ml:ssa asetonia 20 5 minuuttia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin, ja jäännöstä käsiteltiin 40 ml:11a etyyliasetaattia. Muodostunut saostuma erotettiin suodattamalla, ja suodosta pestiin vedellä (3 x 10 ml) ja NaCl:n vesiliuoksella (2x5 ml). Kuivauksen jälkeen orgaaninen kerros väke-10 voitiin noin 20 ml:n tilavuuteen, ja siihen lisättiin 190 mg p-tolueenisulfonihapon monohydraattia ja kaksi pisaraa vettä 5 ml:ssa etyyliasetaattia. Sekoitusta jatkettiin 3-4 minuuttia, jona aikana tapahtui saostuminen. 10 minuutin sekoituksen jälkeen haluttu tuote 15 erotettiin suodattamalla ja kuivattiin 520 mg.

Il

Claims (4)

75165

1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten penisillaanihap-pokloorimetyyliestereiden valmistamiseksi 5 H H i/sv -CH R----------^ N- I x CH (I) 0^-N--X, 10 co2ch2ci jossa kaavassa R on R —/ \-CHCONH-

15. V_/ jossa R2 on vety tai hydroksi ja R^ on 1-metoksikarbonyyli-propen-2-yyliamino, tunnettu siitä, että yhden 20 moolin kaavan (II) mukaista yhdistettä, ? CH, =: ν' 3 R......T '>· CH, 2c J-N-„ ^ o vco2n(r3)3 jossa R3 on C3_^-alkyyli, annetaan reagoida noin huoneen lämpötilassa vähintään yhden moolin kanssa bromikloorime-taania tai jodikloorimetaania.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (II) mukaisessa lähtöaineessa R2 on vety ja R3 on n-butyyli.

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, 3!_ tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan ylimääräisen bromikloorimetaanin läsnäollessa. 10 751 65

4. Yhdiste, tunnettu siitä, että sillä on kaava (II) _ H f s ^’CH3 R2“\ /^HC0NH~( I r^'CH^ (II) Ri N co2ch2ci jossa R~ on vety tai hydroksi ja R.. on 1-metoksikarbonyyli- 10. propeem-2-yyliamino. Il 751 65 11