NO151862B - Nye hoeyredreiende 5-acryl-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)-indolderivater egnet for fremstilling av beroligende heksahydro-x-karbolinderivater - Google Patents
Nye hoeyredreiende 5-acryl-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)-indolderivater egnet for fremstilling av beroligende heksahydro-x-karbolinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO151862B NO151862B NO831790A NO831790A NO151862B NO 151862 B NO151862 B NO 151862B NO 831790 A NO831790 A NO 831790A NO 831790 A NO831790 A NO 831790A NO 151862 B NO151862 B NO 151862B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pyrido
- derivatives
- formula
- fluorine
- indeal
- Prior art date
Links
- 239000003599 detergent Substances 0.000 title 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 12
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- -1 alkyl chloroformate ester Chemical class 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- IPWQOZCSQLTKOI-QMMMGPOBSA-N d-[(amino)carbonyl]phenylalanine Chemical compound NC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 IPWQOZCSQLTKOI-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- RDMFHRSPDKWERA-UHFFFAOYSA-N 5H-Pyrido[4,3-b]indole Chemical class C1=NC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 RDMFHRSPDKWERA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N butyl carbonochloridate Chemical class CCCCOC(Cl)=O NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000008729 phenylalanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000002994 phenylalanines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M sodium cyanate Chemical compound [Na]OC#N ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Efter innføring av reserpin og klorpromazin i psykoterapeutisk medisin i de tidlige 1950-årene, har det vært gjort omfattende forsøk på å finne frem til andre beroligende midler med forbedrede biologiske profiler, hvor flere er y-karbolinderivater, også kjent som derivater av pyrido[4,3-b]indol.
Ifølge norsk patent 150,204 fremstilles visse trans-2-substituerte-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-pyrido[4,3-b]indol-derivater som er meget effektive som beroligende midler.
De forbindelser som fremstilles ifølge patent 150.204, er de enantiomere og racemiske forbindelser med formelen
og farmasøytisk godtagbare salter derav, hvor hydrogenatomene bundet til karbonatomene i 4a- og 9b-stillingen er i trans-forhold til hverandre, og X og Y er like eller forskjellige og er hver hydrogen eller fluor; M er CHOH, CH=CH eller C=0;
når M er CH=CH, er n 2, og når M er C=0 eller CHOH er n 3,
og Z er hydrogen, fluor eller metoksy.
Foreliggende oppfinnelse angår nye forbindelser som er egnet som utgangsmaterialer ved fremstilling av visse av de ovennevnte forbindelser med formel II, nemlig de hvor minst én av X og Y
er fluor.
De nye forbindelser er høyredreiende 5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hekshydro-lH-pyrido[4,3-b]-indol-derivater med formelen og syreaddisjonssalter derav, hvor hydrogenatomene bundet til karbonatomene i 4a- og 9b-stillingene er i trans-forhold til hverandre; én av X_ og Y2er fluor og den annen er hydrogen eller fluor, og fortrinnsvis er X_ fluor og Y^p-fluor.
Det følgende reaksjonsskjema illustrerer fremstillingen av 4a,9b-trans-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-pyrido[4,3-b]-indol-utgangsmaterialene (i fri baseform) av formel (X) hvor X2og Y^er som ovenfor angitt:
Av økonomiske grunner er benzyl en foretrukken betydning for 1*2- Andre betydninger for R2kan imidlertid også forekomme i det ovenstående skjema, slik som det vil være åpenbart for fagfolk.
Reduksjonen av tetrahydro-Y-karbolinene med formel (VIII) for å danne 4a,9b-trans-heksahydro-forbindelsene med formel (IX) utføres i et eteroppløsningsmiddel, vanligvis tetrahydrofuran. For å sikre fullstendig reduksjon anvendes vanligvis et molart overskudd av boran/tetrahydrofuran-kompleks (BH"THF), og 100 til 200% molart overskudd av nevnte kompleks foretrekkes. Selv om omsetningen kan utføres ved en temperatur i området fra ca. -10 til 80°C, foretrekkes en temperatur fra ca. 0 til 65°C. Vanligvis settes en oppløsning av utgangsmaterialet med formel (VIII)
i tetrahydrofuran til en isavkjølt oppløsning av BH^"THF. Efter at tilsetningen er fullstendig, oppvarmes reaksjonsblandingen til tilbakeløpstemperatur og holdes ved denne temperatur i en periode på ca. en til to timer eller mer. Omsetningen utføres vanligvis i nærvær av en inert gass så som nitrogen. Når omsetningen er tilnærmet fullstendig, avdampes oppløsningsmidlet, og residuet surgjøres med et overskudd av en syre så som 2 til 12 molar saltsyre. Et foretrukket surgjørende middel er en blanding av like volum-mengder eddiksyre og 5 molar saltsyre. Den surgjorte blanding oppvarmes vanligvis ved tilbakeløpstemperatur i 1 til 2 timer eller mer. Det ønskede produkt kan derefter isoleres, for eksempel ved avdampning av eventuelt gjenværende eter-oppløsningsmiddel og noe av syreblandingen, og det utfelte produkt oppsamles ved filtrering og vaskes. Ved en alternativ metode for isolering av produktet (IX) filtreres reaksjonsblandingen efter tilbakeløpsperioden, filtratet avkjøles og gjøres alkalisk ved tilsetning av for eksempel natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller natriumkarbonat. Den basiske blanding ekstraheres med et ikke-vannblandbart organisk oppløsningsmiddel som f.eks. kloroform, metylenklorid eller benzen, ekstraktene inndampes, og residuet renses ved kolonnekromatografi på silikagel ved eluering med for eksempel etylacetat eller blandinger av heksan/etylacetat.
Reduksjonen av tetrahydro-Y-karboliner med BH^THF fulgt av syrebehandling gir heksahydro-T-karboliner i hvilke hydrogenatomene som er bundet til karbonatomene i 4a- og 9b-stillingene, er i trans-forhold, se f.eks. U.S.-patent 3.991.199.
2-benzyl-forbindelsene med formel (IX) omdannes derefter til de tilsvarende 2-hydrogen-forbindelser med formel (X). Generelt kan dette oppnås ved behandling av forbindelsen med formel (IX)<1>med et molart overskudd av en lavere alkyl-klorformiat-ester som for eksempel metyl-, etyl-, propyl- eller isobutylester i nærvær av et egnet reaksjons-inert organisk opp-løsningsmiddel, fulgt av alkalisk hydrolyse. Foretrukket som klorformiat-ester er etyl-klorformiat på grunn av dennes til-gjengelighet og effektivitet. Med et egnet reaksjons-inert organisk oppløsningsmiddel skal forstås et som i alt vesentlig vil oppløse reaksjonskomponentene under reaksjonsbetingelsene uten at det dannes biprodukter. Eksempler på slike oppløsnings-midler er aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen og xylen; klorerte hydrokarboner så som kloroform og 1,2-dikloretan, dietylenglykol-dimetyleter og dimetylsulfoksyd. Et særlig foretrukket oppløsningsmiddel er toluen.
Til blandingen av utgangsmateriale med formel (IX) i nevnte reaksjonsinerte organiske oppløsningsmiddel settes opptil et ti molart overskudd av klorformiat-esteren. Av økonomiske grunner foretrekkes et molart overskudd på ca. 3 til 5. Den resulterende blanding oppvarmes derefter ved en temperatur fra ca. 80 til l50°C, typisk ved blandingens tilbakeløpstemperatur,
i en periode på ca. 6 til 24 timer eller mer. Vanligvis utføres tilbakeløpsbehandlingen natten over av praktiske grunner.
, Reaksjonsblandingen inndampes derefter i vakuum, og residuet opptas i en alkohol-vann-blanding, et alkali, f.eks. natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, tilsettes i ca. 10-30 molart overskudd basert på mengden av utgangsmateriale med formel (IX), og den resulterende blanding oppvarmes ved tilbakeløpstemperatur, hensiktsmessig natten over. Oppløsningsmidlet avdampes derefter, og residuet fordeles mellom vann og et ikke-vannblandbart organisk oppløsningsmiddel som f.eks. kloroform, metylenklorid eller
etyleter, og den organiske fase inndampes til tørrhet. Det gjenværende produkt med formel (X) kan anvendes som sådan eller renses ytterligere ved i og for seg kjente standardmetoder, f.eks. ved- kolonnekromatografi på silikagel.
De optiske isomerer av det nye amin (X) erholdes ved spaltning av de racemiske forbindelser. Spaltningen utføres ved hjelp av et salt dannet mellom aminet (X) og en optisk aktiv syre. Selv om det er kjent en rekke syrer som er nyttige for spaltningen av aminer, se f.eks. Fieser et al., nevnt ovenfor, er foretrukne syrer som medfører en lett spaltning av aminet (X), de optiske isomerer (D- og L-) av N-karbamoylfenylalanin. Sistnevnte erholdes ved at de isomere fenylalaniner omsettes med natrium-cyanat ved i og for seg kjente metoder. Spaltningen oppnåes ved omsetning av en av de isomere N-karbamoylfenylalaniner, f.eks. L-isomeren, men en racemisk forbindelse med formel (X) i ekvimolare mengder i nærvær av et egnet reaksjonsinert oppløsnings-middel for å danne en homogen oppløsning av saltene. Ved av-kjøling erholdes saltet av en av de optiske isomerer av (X) som et krystallinsk, fast stoff som eventuelt kan renses videre. Moderlutene som hovedsakelig inneholder saltet av den annen isomer, inndampes til tørrhet, og saltet dekomponeres med vandig base som f.eks. natriumkarbonat, kaliumhydroksyd eller kalsium-karbonat, og den frie base ekstraheres ved hjelp av et vannblandbart oppløsningsmiddel, typisk etylacetat, tørres, og oppløsnings-midlet inndampes for å gi et residuum som er anriket med den annen isomer av aminet (X). Dette residuum opptas derefter i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel og behandles med en ekvimolar mengde av den annen isomer av N-karbamoylfenylalanin, f.eks.
D-isomeren, og oppløsningen avkjøles for å utfelle krystaller
av N-karbamoylfenylalanin-saltet av den annen isomer med formel (X).
Hvert av saltene som inneholder en enkel enantiomer av aminet (X), dekomponeres derefter som beskrevet ovenfor for å
gi henholdsvis de tilnærmet rene høyredreiende og venstredreiende isomerer av (X).
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen med formel (X) kan omdannes forbindelser med beroligende virkning som er de enantiomere og racemiske forbindelser med formelen.
og farmasøytisk godtagbare salter derav, hvor hydrogenatomene bundet til karbonatomene i 4a- og 9b-stillingene er i trans-forhold til hverandre, og X2og Y2er som ovenfor angitt;
og Z er hydrogen, fluor eller metoksy.
Denne omdannelse er beskrevet i stamansøkningen som det henvises til.
De mono- eller di-fluorsubstituerte tetrahydro-y-karbolin-utgangsmaterialer med formel (VIII) hvor minst én av X2og Y2er fluor og R2er benzyl, fremstilles fra de tilsvarende forbindelser med formel (VIII) hvor R2er hydrogen, ved omsetning med et benzylhalogenid så som benzylbromid, i ekvimolare mengder. De nødvendige forbindelser med nevnte formel (VIII, R2=H' fremstilles som beskrevet i U.S.-patent 4.001.263.
Eksempel I
dl-trans-8-f luor-^5- (p-f luorf enyl) -2 , 3 , 4 , 4a, 5 , 9b-heksahydro-lH-pyrido[ 4, 3- b] indol
A. Til en oppløsning av 5,6 g (12,4mmol) dl-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2-[4-hydroksy-4-(p-fluorfenyl)butyl]-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-pyrido[4,3-b]indol i 40 ml toluen ble satt 5,3 ml (55,7 mmol) etyl-klorformiat. Den resulterende blanding ble tilbakeløpsbehandlet natten over og derefter inndampet til tørrhet hvorved man fikk en gjenværende gummi. Til gummien ble satt 200 ml av en 9:1, efter volum, blanding av etanol og vann. Efter at blandingen var oppløst, ble 15 g kaliumhydroksyd tilsatt, og den resulterende blanding ble til-bakeløpsbehandlet natten over. Oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum, og residuet ble fordelt mellom vann og kloroform. De organiske ekstrakter ble vasket med vann, tørret over natrium- sulfat og inndampet til tørrhet. Den gjenværende olje ble tatt opp i etylacetat og ført gjennom en silikagel-kolonne ved først å eluere med etylacetat for å fjerne biprodukter og derefter eluere det ønskede produkt med 1:1, efter volum, etylacetat/ metanol. Fraksjonene inneholdende tittelforbindelsen ble kombi-nert og inndampet til tørrhet for å gi 1,5 g (43%) gul gummi som krystalliserte ved henstand, sm.p. 115-117°C.
B. Alternativt tilbakeløpsbehandles dl-trans-2-benzyl-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-pyrido-[4,3-b]indol-hydroklorid i nærvær av overskudd av etyl-klorformiat eller de tilsvarende metyl-, isopropyl- eller n-butyl-klorformiat-estere, hydrolyseres derefter og opparbeides ved fremgangsmåten beskrevet ovenfor for å gi tittelforbindelsen.
Eksempel II
Ved å anvende det passende utgangsmateriale i hvert til-felle og å anvende fremgangsmåten ifølge Eksempel IA eller IB, fremstilles de følgende produkter på tilsvarende måte: dl-trans-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-pyrido [4,3-b]indol, hydrokloridsalt, sm.p. 235-238°C dl-trans-8-fluor-5-fenyl-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-pyrido [4,3-b]indol, hydrokloridsalt, sm.p. 244-246°C.
Claims (1)
- Høyredreiende 5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-pyrido [4,3-b]-indol egnet for fremstilling av beroligende heksahydro-X-karbolin-derivater med formelenog farmasøytisk godtagbare salter derav, hvor hydrogenatomene bundet til karbonatomene i 4a- og 9b-stillingene er i trans-forhold til hverandre, én av og Y- er fluor og den annen er hydrogen eller fluor; og Z er hydrogen, fluor eller metoksy,karakterisert vedformelenog syreaddisjonssalter derav, hvor hydrogenatomene bundet til karbonatomene i 4a- og 9b-stillingene er i trans-forhold til hverandre; og X2og Y^er som ovenfor angitt, og fortrinnsvis er X2fluor og Y^p-fluor.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US79939277A | 1977-05-23 | 1977-05-23 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO831790L NO831790L (no) | 1978-11-24 |
| NO151862B true NO151862B (no) | 1985-03-11 |
| NO151862C NO151862C (no) | 1985-06-19 |
Family
ID=25175793
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO781770A NO150204C (no) | 1977-05-23 | 1978-05-22 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av heksahydro-gamma-karbolin-derivater med beroligende virkning |
| NO831790A NO151862C (no) | 1977-05-23 | 1983-05-20 | Nye hoeyredreiende 5-acryl-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)-indolderivater egnet for fremstilling av beroligende heksahydro-x-karbolinderivater |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO781770A NO150204C (no) | 1977-05-23 | 1978-05-22 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av heksahydro-gamma-karbolin-derivater med beroligende virkning |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS53144600A (no) |
| AR (2) | AR217688A1 (no) |
| AT (1) | AT368995B (no) |
| AU (1) | AU499618B1 (no) |
| BE (1) | BE867249A (no) |
| CA (1) | CA1094071A (no) |
| CH (1) | CH634321A5 (no) |
| CS (1) | CS207612B2 (no) |
| DD (4) | DD145536A5 (no) |
| DE (1) | DE2822465C2 (no) |
| DK (1) | DK226678A (no) |
| EG (1) | EG13590A (no) |
| FI (1) | FI63402C (no) |
| FR (1) | FR2392023A1 (no) |
| GB (1) | GB1586655A (no) |
| GR (1) | GR69985B (no) |
| HU (3) | HU187782B (no) |
| IE (1) | IE46975B1 (no) |
| IL (1) | IL54755A (no) |
| IT (1) | IT1096307B (no) |
| LU (1) | LU79684A1 (no) |
| NL (1) | NL7804210A (no) |
| NO (2) | NO150204C (no) |
| NZ (1) | NZ187333A (no) |
| PH (1) | PH13756A (no) |
| PL (5) | PL117107B1 (no) |
| PT (1) | PT68058B (no) |
| SE (2) | SE441448B (no) |
| SU (4) | SU873883A3 (no) |
| YU (4) | YU91478A (no) |
| ZA (1) | ZA782918B (no) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4224329A (en) * | 1979-01-23 | 1980-09-23 | Pfizer Inc. | 2-Substituted-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indoles |
| US4451655A (en) * | 1982-05-17 | 1984-05-29 | Pfizer Inc. | Process for preparing carboline derivatives and compounds used in their preparation |
| RU2106864C1 (ru) * | 1995-10-23 | 1998-03-20 | Николай Серафимович Зефиров | Средство для лечения болезни альцгеймера |
| SE9604786D0 (sv) | 1996-12-20 | 1996-12-20 | Astra Pharma Inc | New compounds |
| US6974825B1 (en) | 1996-12-20 | 2005-12-13 | Astrazeneca Canada Inc. | Compounds with analgesic effect |
| SE9904675D0 (sv) | 1999-12-20 | 1999-12-20 | Astra Pharma Inc | Novel compounds |
| SE0101770D0 (sv) | 2001-05-18 | 2001-05-18 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| SE0101773D0 (sv) | 2001-05-18 | 2001-05-18 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| SE0101771D0 (sv) | 2001-05-18 | 2001-05-18 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| SE0101769D0 (sv) | 2001-05-18 | 2001-05-18 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| DE20204239U1 (de) | 2002-03-16 | 2002-05-29 | Funke Kunststoffe GmbH, 48324 Sendenhorst | Universal-Rohrdichtung |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR205452A1 (es) * | 1973-12-06 | 1976-05-07 | Endo Lab | Metodo para preparar nuevos trans-2, 3, 4, 4a, 5, 9b-hexahidro-5-fenil-1h-pirido(4,3-b) indoles |
| JPS50126699A (no) * | 1974-03-20 | 1975-10-04 | ||
| US4001263A (en) * | 1974-04-01 | 1977-01-04 | Pfizer Inc. | 5-Aryl-1,2,3,4-tetrahydro-γ-carbolines |
-
1978
- 1978-03-30 SE SE7803625A patent/SE441448B/sv unknown
- 1978-04-17 PH PH21013A patent/PH13756A/en unknown
- 1978-04-18 YU YU00914/78A patent/YU91478A/xx unknown
- 1978-04-20 NL NL7804210A patent/NL7804210A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-04-24 AU AU35377/78A patent/AU499618B1/en not_active Expired
- 1978-04-25 EG EG276/78A patent/EG13590A/xx active
- 1978-04-28 AR AR271956A patent/AR217688A1/es active
- 1978-05-18 PL PL1978215921A patent/PL117107B1/pl unknown
- 1978-05-18 PL PL1978215923A patent/PL116944B1/pl unknown
- 1978-05-18 HU HU822639A patent/HU187782B/hu unknown
- 1978-05-18 SU SU782615898A patent/SU873883A3/ru active
- 1978-05-18 PL PL1978215922A patent/PL114541B1/pl unknown
- 1978-05-18 PL PL1978206903A patent/PL114547B1/pl unknown
- 1978-05-18 HU HU78PI626A patent/HU185009B/hu unknown
- 1978-05-18 HU HU822638A patent/HU188802B/hu unknown
- 1978-05-18 CS CS783239A patent/CS207612B2/cs unknown
- 1978-05-18 GB GB20350/78A patent/GB1586655A/en not_active Expired
- 1978-05-19 CA CA303,710A patent/CA1094071A/en not_active Expired
- 1978-05-19 DD DD78215015A patent/DD145536A5/de unknown
- 1978-05-19 DD DD78215017A patent/DD145537A5/de unknown
- 1978-05-19 BE BE187842A patent/BE867249A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-05-19 DD DD215016A patent/DD146186A5/de unknown
- 1978-05-19 PT PT68058A patent/PT68058B/pt unknown
- 1978-05-19 DD DD78205479A patent/DD138321A5/xx unknown
- 1978-05-20 GR GR56281A patent/GR69985B/el unknown
- 1978-05-22 NZ NZ187333A patent/NZ187333A/en unknown
- 1978-05-22 JP JP6087278A patent/JPS53144600A/ja active Granted
- 1978-05-22 NO NO781770A patent/NO150204C/no unknown
- 1978-05-22 IT IT23673/78A patent/IT1096307B/it active
- 1978-05-22 FR FR7815029A patent/FR2392023A1/fr active Granted
- 1978-05-22 IE IE1013/78A patent/IE46975B1/en unknown
- 1978-05-22 AT AT0369678A patent/AT368995B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-05-22 DK DK226678A patent/DK226678A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-05-22 IL IL54755A patent/IL54755A/xx unknown
- 1978-05-22 CH CH552678A patent/CH634321A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-05-22 FI FI781612A patent/FI63402C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-05-22 LU LU79684A patent/LU79684A1/xx unknown
- 1978-05-22 ZA ZA00782918A patent/ZA782918B/xx unknown
- 1978-05-23 DE DE2822465A patent/DE2822465C2/de not_active Expired
-
1979
- 1979-04-16 AR AR276191A patent/AR221721A1/es active
- 1979-04-24 SU SU792753359A patent/SU843749A3/ru active
- 1979-04-26 SU SU792759902A patent/SU818484A3/ru active
- 1979-05-18 SU SU792763595A patent/SU841589A3/ru active
- 1979-05-18 PL PL20690379A patent/PL206903A1/xx unknown
-
1982
- 1982-10-01 YU YU02218/82A patent/YU221882A/xx unknown
- 1982-10-01 YU YU02216/82A patent/YU221682A/xx unknown
- 1982-10-01 YU YU2217/82A patent/YU40796B/xx unknown
-
1983
- 1983-05-20 NO NO831790A patent/NO151862C/no unknown
- 1983-10-27 SE SE8305917A patent/SE448459B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| OA11820A (en) | Functionalized heterocycles as chemokine receptor modulators. | |
| NO151862B (no) | Nye hoeyredreiende 5-acryl-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)-indolderivater egnet for fremstilling av beroligende heksahydro-x-karbolinderivater | |
| US3078214A (en) | Treatment of mental disturbances with esters of indoles | |
| NO151895B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av pyrido-indolderivater | |
| US3796723A (en) | Cyclodopa derivatives | |
| Kraus et al. | The urea connection. Intramolecular Diels-Alder reactions of ureas | |
| Cornforth | Oxazoles and oxazolones | |
| NO121950B (no) | ||
| US3976660A (en) | Pyrrolidine derivatives | |
| KR101143073B1 (ko) | Ｇｌｙｔ-1 억제제의 합성 방법 | |
| NO752493L (no) | ||
| US3267117A (en) | Novel substituted indol-5-ols | |
| JPH01287068A (ja) | ４，４―ジ置換プロリンまたは４―モノ置換デヒドロプロリン誘導体 | |
| NO320332B1 (no) | Fremgangsmate ved fremstilling av 2-azadihydroksybicyklo [2.2.2]-heptanforbindelser samt L-tartarsyresalter av forbindelsene | |
| HU180358B (en) | Process for producing substituted cyclopropane derivatives | |
| EP0093805B1 (en) | Octahydro-2-(omega-mercaptoalkanoyl)3-oxo-1h-isoindole-1-carboxylic acids and esters | |
| SE431643B (sv) | Terapeutiskt aktiva halogensubstituerade prolinderivat innehallande svavel och forfarande for deras tillverkning | |
| Ding et al. | 5-(Aminomethyl)-3-aryldihydrofuran-2 (3H)-ones, a new class of monoamine oxidase-B inactivators | |
| HU192836B (en) | Process for producing substituted azabicyclo-alkane derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| DK152752B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af l-sulpirid | |
| NO174669B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzotiopyranylaminer | |
| Borne et al. | Derivatives of perhydrofuro [2, 3‐c] pyridin‐2‐one | |
| NO792589L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av et hydroksyeddiksyrederivat | |
| US4075219A (en) | Epimerization process | |
| FI70209C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av pyrrolidin-2-oner och 3-pyrrolin-2-oner |