NO320332B1 - Fremgangsmate ved fremstilling av 2-azadihydroksybicyklo [2.2.2]-heptanforbindelser samt L-tartarsyresalter av forbindelsene - Google Patents
Fremgangsmate ved fremstilling av 2-azadihydroksybicyklo [2.2.2]-heptanforbindelser samt L-tartarsyresalter av forbindelsene Download PDFInfo
- Publication number
- NO320332B1 NO320332B1 NO19991800A NO991800A NO320332B1 NO 320332 B1 NO320332 B1 NO 320332B1 NO 19991800 A NO19991800 A NO 19991800A NO 991800 A NO991800 A NO 991800A NO 320332 B1 NO320332 B1 NO 320332B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- mol
- azadihydroxybicyclo
- heptane
- formula
- compound
- Prior art date
Links
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical class CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 title claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 12
- -1 heptane compound Chemical class 0.000 claims description 24
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 claims description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical group CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 claims description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 3
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 14
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N cyclopentadiene Chemical compound C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N osmium atom Chemical compound [Os] SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- OTTZHAVKAVGASB-UHFFFAOYSA-N hept-2-ene Chemical compound CCCCC=CC OTTZHAVKAVGASB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- LFMTUFVYMCDPGY-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine oxide Chemical compound CC[N+]([O-])(CC)CC LFMTUFVYMCDPGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229910052762 osmium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- DJFRYQWIMHWWIP-LREBCSMRSA-N (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;heptane Chemical compound CCCCCCC.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DJFRYQWIMHWWIP-LREBCSMRSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- XVKXOQWFJYJRSK-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxybutanedioic acid Chemical compound COC(C(O)=O)C(OC)C(O)=O XVKXOQWFJYJRSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTMADZLQESXXAW-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-3-oxo-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(=O)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 FTMADZLQESXXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQXSFZAMFNRZOQ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)(C)O ZQXSFZAMFNRZOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005698 Diels-Alder reaction Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229910000487 osmium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- JIWAALDUIFCBLV-UHFFFAOYSA-N oxoosmium Chemical compound [Os]=O JIWAALDUIFCBLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N rubidium atom Chemical compound [Rb] IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/18—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende søknad er en delfortsettelse av U.S. patent-søknad serienr. 08/655,395 innelvert 30. mai 1996 som i sin tur er en delfortsettelse av U.S. patentsøknad serienr. 08/476,156 innlevert 7. juni 1995.
Område for oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse er rettet mot en fremgangsmåte for å fremstille 2-azadihydroksybicyklo[2.2.1.]heptanforbindel-ser. Oppfinnelsen er også rettet mot et L-vinsyresalt av (IR) diastereomeren av 2-azadihydroksybicyklo[2.2.1]heptanforbindelsen samt dens fremstilling.
U.S. patentnr. 5,284,769 beskriver at en laktamforbindelse som omfatter en laktamforbindelse fremstilt i henhold til
oppfinnelsen er et anvendelig utgangspunkt for å fremstille farmasøytisk aktive midler. J. Chen et al., Tet. Lett., 3J) 5543 (1989) bekskriver en laktamforbindelse som omfatter en laktamforbindelse fremstilt i henhold til oppfinnelsen til
å bli brukt ved fremstilling av en forbindelse som er aktiv som en adenosinagonist.
Kjent teknikk
C.K.-F. Chui, Syn. Comm., 26 ( 3), 577 (1996) beskriver å oppløse en diastereomerblanding av bicykloheptenaminforbin-delser av formel (i) og (ii)
ved å bruke L-dibenzoyl vinsyre dvs. fraksjonær krystallisering. Chui-referansen beskriver ikke metoder for å løse
opp bishydroksylerte produkter av den diastereomere blanding.
S.J.C. Taylor et al., Tetrahedron: Assymmetri, 4( 6), 1117
(1993) beskriver den enzymatiske atskilling av et laktam av formel (iii) for å gi enantiomerene av formel (iv) og (v) S.J.C. Taylor et al. beskriver ikke noen metoder for å atskille bishydroksylerte produkter av laktamet (iii). U.S. patent nr 5,284,769 beskriver den enzymatiske atskil-lelse av et laktam av formel (vi) for å gi enantiomerene av laktamet. U.S. patent nr. 5,284,769 beskriver ikke noen metode for å atskille bishydroksylerte produkter av laktamet (vi).
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
En fremgangsmåte i henhold til oppfinnelsen er rettet mot fremstillingen av 2-azadihydroksybicyklo[2.2.1]heptanforbindelse av formel
hvor<*>representerer et R-kiralt senter,<*>' representerer et S-kiralt senter, R er hydrogen eller henholdsvis en gruppe av formel hvor Ri er alkyl og Ar er eventuelt substituert aryl, omfattende å bishydroksylere en bicyklo[2.2.1]heptanforbindelse av formel
hvor<*>,<*>' og R er som definert tidligere i nærvær av omkring 0,1 mol % til omkring 5 mol % av en metallosmatforbindelse eller omkring 0,06 mol % til omkring 0,07 mol % av
osmiumtetroksid samt et oksideringsmiddel som er i stand til å regenerere osmiumtetroksid.
Oppfinnelsen er også rettet mot behandlingen av (IR) diastereomeren av 2-azadihydroksybicyklo[2.2.1]heptanforbindelsen (I) hvor R er en gruppe av formel II med L-vinsyre og L-vinsyresaltproduktet derav.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Som benyttet ovenfor og gjennom beskrivelsen av oppfinnelsen, skal de følgende uttrykk, med mindre annet er angitt, bli forstått til å ha de følgende betydninger: "Alkyl" betyr en alifatisk hydrokarbongruppe som kan være rett eller forgrenet og som har 1 til omkring 4 karbonatomer. Eksempler på alkylgrupper innbefatter metyl, etyl, i-propyl og t-butyl.
"Eventuelt substituert metylen" betyr -CH2- eller den enhet hvor hydrogenatomene er erstattet individuelt med én eller to grupper som kan være like eller forskjellige valgt fra alkyl eller fenyl, eller erstattet samtidig for å danne sammen med karbonatomet av metylenet, cykloalkyl.
"Aryl" betyr eventuelt substituert fenyl eller eventuelt substituert a- eller p-naftyl. Et substituert aryl er substituert med én eller flere arylgruppesubstituenter som kan være like eller forskjellige og som innbefatter halogen, alkyl, alkoksy og nitro.
"Alkoksy" betyr en alkyl-O-gruppe hvor alkylgruppen er som tidligere beskrevet. Eksempler på alkoksygrupper innbefatter metoksy, etoksy, i-propoksy og t-butoksy.
"Cykloalkyl" betyr en alifatisk cyklisk ring på omkring 5 til omkring 6 karbonatomer. Et eksempel på cykloalkyl-gruppe er cykloheksyl.
"Acyl" betyr en alkyl-CO-gruppe hvor alkylgruppen er som tidligere beskrevet. Eksempler på acylgrupper innbefatter acetyl og propanoyl.
"Aroyl" betyr en aryl-CO-gruppe hvor arylgruppen er som tidligere beskrevet. Et eksempel på aroylgruppe er ben-zoyl.
"Halogen" betyr fluor, klor, brom eller jod. Foretrukket er fluor og klor.
"Oksidasjonsmiddel som er i stand til å regenerere osmiumtetroksid" betyr et oksidasjonsmiddel som vil oksidere os-miumet av det metalliske osmat (0s<+6>) til osmiumtetroksid (0s<+8>) eller reoksiderer osmiumtetroksidet som er redusert ved utføring av bishydroksyleringen til osmiumtetroksid (0s+8) . Eksempler på oksidasjonsmidler som er i stand til å regenerere osmiumtetroksid innbefatter N-metylmorfolinoksid eller trietylaminoksid og kalium ferricyanid (K3FeCN6) , foretrukket er N-metylmorfolinoksid.
"Metallosmat" betyr en saltforbindelse dånet fra M<n+>som er et metallkation hvor n er 1 eller 2, og et osmiumoksidan-ionkompleks [Os04]~<2>, eller hydrater derav. Foretrukne me-tallosmater er alkali eller jordalkaliosmater innbefattende natrium, kalium, rubidium, cesium, kalsium og bariumosma-ter, mer foretrukket er K2OS04-2H20. Eksempler på frem-gangsmåter som er anvendelige for å fremstille metallosma-ter, er beskrevet av B.N. Ivanov-Emin et al., Zh. Neorg. Khim. 31(5) 1238 (1986), H.C. Jewiss, J,C.S. Dalton Trans. 199 (1985), B.N. Ivanov-Emin et al., Zh. Neorg. Khim. 29(4) 1241 (1984), B.N. Ivanov-Emin et al., Zh. Neorg. Khim. 28(5) 1246 (1938).
"Salt derav" betyr forbindelsen med en basisk enhet nøytra-lisert med en syre for å danne det korresponderende syread-disjonssalt. Syrer som kan bli benyttet for å fremstille
syreaddisjonsalter innbefatter fortrinnsvis slike som dan-ner, når de kombineres med den fri base farmasøytisk aksep-table salter, dvs. salter hvis anioner er ikke-toksiske overfor en pasient og slik at påfølgende bruk av syreaddisjonssaltet ikke utsetter saltformen for etterfølgende kje-misk reaktivitet. Syreaddisjonssaltet er anvendelig for eksempel som en kilde for regenereringen av den grunnleg-gende forbindelse deri ved behandling med en base så som alkali for formål med opprenskning og/eller identifisering eller for interkonversjon til en annen syreaddisjonssalt-form med en ionebyttermetode. Eksempler på syreaddisjonsalter innbefatter slike som omfatter de følgende syrer: mineralsyre så som bromsyre, saltsyre, svovelsyre, fosforsyre og sulfaminsyre og organiske syrer så som eddiksyre, sit-ronsyre, melkesyre, vinsyre, dibenzoyleddiksyre, malonsyre, ravsyre, 2,3-dimetoksyravsyre, metansulfonsyre, etansulfon-syre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, cykloheksylsul-faminsyre, kininsyre og lignende.
Foretrukne utførelsesformer
En spesiell utførelsesform for bishydroksyleringsmetodene i henhold til oppfinnelsen er den hvor R er en gruppe av formel II eller II *.
En foretrukket utførelsesform for bishydroksyleringsmetoden i henhold til oppfinnelsen er den hvor Ri er metyl eller etyl og Ar er eventuelt substituert fenyl, som når den er substituert er substituert med én eller flere metyl- eller metoksygrupper.
En mer foretrukket utførelsesform for bishydroksyleringsmetoden i henhold til oppfinnelsen er den hvor Ri er metyl og Ar er fenyl.
En foretrukket utførelsesform for å utføre bishydroksyleringen anvender osmiumtetroksidet ved omkring 0,06 mol % til omkring 0,07 mol %, mer foretrukket ved omkring 0,06 mol %.
En annen foretrukket utførelsesform for å utføre bishydroksyleringen benytter metallosmatet ved omkring 0,1 mol % til omkring 5 mol %, mer foretrukket til omkring 0,2 til omkring 0,5 mol %.
Enda en annen foretrukket utførelsesform for å utføre bishydroksyleringen benytter et alkali- eller jprdalkaliosmat som metallosmatet, mer foretrukket K20s04*2H20.
En spesiell utførelsesform for å fremstille L-vinsyresaltet av (IR) diastereomeren og 2-azadihydroksybicyklo[2.2.1]hep-tanf orbindelsen, dvs.
i henhold til oppfinnelsen, er den hvor R er en gruppe av formel II.
En foretrukket utførelsesform for å fremstille L-vinsyresaltet av (IR) diastereomeren av 2-azadihydroksybicyklo-[2.2.1]heptanforbindelsen i henhold til oppfinnelsen, er den hvor Ri er metyl og Ar er fenyl.
En annen spesiell utførelsesform i henhold til oppfinnelsen er for å fremstille L-vinsyresaltet av (IR) diastereomeren av 2-azadihydroksybicyklo[2.2.1]heptanforbindelsen i en i hovedsakelig enantiomerisk ren tilstand i nærvær av en (IS) diastereomeren av 2-azadihydroksybicyklo[2.2.1]heptanforbindelsen.
En foretrukket utførelsesform for å fremstille L-vinsyresaltet av (IR) diastereomeren av 2-azadihydroksybicyklo-[2.2.1]heptanforbindelsen i henhold til oppfinnelsen, er den hvor fremstillingen blir utført i en vandig organisk oppløsningsmiddelblanding.
En mer foretrukket utførelsesform for å fremstille L-vinsyresaltet av (IR) diastereomeren av 2-azadihydroksybicyklo [2 . 2 . 1] heptanforbindelsen i henhold til oppfinnelsen, er den hvor det organiske oppløsningsmiddel er isopropanol
(IPA).
En enda mer foretrukket utførelsesform for å fremstille L-vinsyresaltet av (IR) diastereomeren av 2-azadihydroksybicyklo [2 . 2 . 1] heptanforbindelsen i henhold til oppfinnelsen, er den hvor fremstillingen utføres i en vandig IPA-oppløs-ningsmiddelblanding som har et volumforhold på omkring 30:70 til omkring 15:85, ytterligere foretrukket på omkring 25:75.
Generelle parametere for fremstillingsmetodene er de beskrevet tidligere og nedenfor.
Generelt blir bishydroksyleringen utført under betingelsene beskrevet av V. VanRheenen et al., Tetrahedron Letters, vol. 23, 1973-1976 (1976). Oksidasjonsmidlet må utføre bishydroksyleringen i eksoformen. Mer spesielt kan oksi-deringen bli utført ved hjelp av kaliumpermanganat eller osmiumtetroksid eller et metallosmat og opparbeidelse i nærvær av N-metylmorfolinoksid eller trietylaminoksid eller kaliumferricyanid (KaFeCNe) .
I henhold til oppfinnelsen blir osmiumtetroksidet anvendt i en katalytisk mengde som resulterer i en mer effektiv kon-troll av osmiumresiduer i produktet. Reaksjonen med osmi-umet kan inntreffe med så lite som omkring 0,06 mol % til omkring 0,1 mol % og som tar henholdsvis fra omkring 21 til omkring 5 timer. Reaksjonen finner fortrinnsvis sted med omkring 0,06 mol % osmiumtetroksid. Oksidasjonen kan finne sted i et vandig organisk oppløsningsmiddelmedium så som vann-t-butanol eller vann-aceton, mer foretrukket vann-ace ton. Et eteroppløsningsmiddel så som t-butylmetyleter eller di-i-propyleter kan ytterligere være til stede når oksidasjonen utføres i et vann-aceton oppløsningsmiddelme-dium. Et foretrukket område av volummengder av eter: aceton: vann oppløsningsmiddelblanding er omkring 1,9:16,7:1 av eter/aceton til omkring 11,1:7,4:1, mer foretrukket er 11,1:16,7:1 til 16,7:16,7:1.
Bishydroksyleringen kan også bli utført på samme måte på en blanding av diastereomerene (I) og (I')/dvs. uten at de må bli atskilt før utføringen av bishydroksyleringen.
(IR) diastereomeren av formel I, hvor R er en gruppe av formel II kan bli isolert som salter av optisk-aktive organiske syrer og mer spesielt fra en blanding av diastereomere forbindelser av formel I og I' med diastereoselektiv krystallisering ved å bruke slike optisk-aktive organiske syrer. Én anvendelig optiskaktiv organisk syre er L-dimetoksyravsyre. Saltdannelsen som bruker L-dimetoksyravsyre utføres i et passende organisk oppløsningsmiddel så som et keton eller en alifatisk alkohol, spesielt fordelaktig er IPA. I henhold til oppfinnelsen er L-vinsyre en annen anvendelig optiskaktiv organisk syre. Saltdannelsen som bruker L-vinsyre utføres i et oppløsningsmiddel så som en vandig organisk oppløsningsmiddelblanding hvor det organiske oppløsningsmiddel er en alifatisk alkohol så som IPA. An-vendelsen av L-vinsyre resulterer i forbedrede utbytter og enantiomerisk renhet av den ønskede diastereomer (I).
(IS) diastereomeren av forbindelsen av formel I<1>kan isole-res ved å bruke optiskaktive organiske syrer av den mot-satte konfigurasjon til dem beskrevet for å isolere (IR) diastereomeren av forbindelsen av formel I.
Utgangsmaterialene og intermediatene blir fremstilt ved anvendelse eller tilpasning av kjente metoder.
Forbindelsene av formel XIII og XIII'
hvor<*>,<*>', Ri og Ar er som tidligere definert kan bli dannet med en Diels-Alder-reaksjon mellom en blanding av homo-kirale aminer av formel
hvor<*>,<*>', Ri og Ar er som tidligere definert i form av et salt, fortrinnsvis med en mineralsyre så som HC1, formal-dehyd og cyklopentadien som virker under betingelsene beskrevet av S.D. Larsen og P.A. Grieco, J. Amer. Chem. Soc, vol. 107, 1768-1769 (1985). Denne metode fører til en blanding av to diastereoisomerer. Diastereomerene kan bli adskilt ved å bruke L-dibenzoyl vinsyre som beskrevet av C.K.-F. Chiu i Syn. Comm., 26( 3), 577 (1996).
Forbindelsene av formel III og III' hvor R er hydrogen kan bli dannet ved hydrogenolyse av forbindelsene av formel XIII og XIII' ved hjelp av en totrinnsprosedyre. Først blir forbindelsene behandlet med 2, 2,2-trikloretoksykarbo-nyl (Troe) klorid eller p-(trimetylsilyl)etoksykarbonyl (Teoc) klorid for å gi de tilsvarende Troe- eller Teocderi-vater (karbamater) og behandling med Zn i et alkoholisk oppløsningsmiddel så som etanol med oppvarming eller Zn i et organisk surt oppløsningsmiddel så som eddiksyre ved romtemperatur.
Foreliggende oppfinnelse er ytterligere eksemplifisert, men ikke begrenset av de følgende illustratoriske eksempler som illustrerer fremstillingen av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen.
I de kjernemagnetiske resonans (NMR)-spektra er de kjemiske skift uttrykt i ppm i forhold til tetrametylsilan. Forkor-telser har de følgende betydninger: s=singlet; d=dublett; t=triplett; m=multiplett; dd=dublett av dubletter; ddd=du-blett av dubletter av dubletter; dt=dublett av tripletter; b=bred.
Eksempel la
Fremstilling av 2-(a-S-metylbenzyl)-2-azabicyklo[2.2.1]-hept-5-en.
I en 2-liters reaktor tilsettes 255 g (S)-(-)-a-metylben-zylamin og 300 ml vann. Suspensjonen avkjøles til -5 °C og en oppløsning på 185 ml konsentrert HC1 i 100 ml vann tilsettes med omrøring i løpet av én time. pH av blandingen justeres mellom 5 og 6,5. Omrøring fortsettes i 30 min og derpå tilsettes 242 ml av 37 % formaldehydoppløsning. Etter omrøring i ytterligere 40 min, blir cyklopentadien (ca. 270 ml) destillert direkte inn i reaksjonsblandingen. Den resulterende blanding omrøres kraftig over natten ved -5
°C. Avslutningen av reaksjonen bestemmes med høyeffekt væs-kekromatografi (HPLC). De resulterende to lag blir adskilt og det vandige lag vaskes med 250 ml heptan før basifise-ring til en pH 11 med 168 ml 50 % NaOH-oppløsning og knust is. Den organiske blanding ekstraheres derpå med 2 x 500 ml og 2 x 300 ml porsjoner av EtOAc. De kombinerte eks-trakter vaskes med 200 ml kaldt vann fulgt av 200 ml mettet NaCl-oppløsning, tørket over vannfri Na2S04og filtrert. Det klare filtrat konsentreres med rotasjonsinndampning for å gi 408,4 g (97,4 %) av en gul olje, 2-(a-S-metylbenzyl)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en i et diastereomerisk forhold på 77,1:22,9 i favør av den ønskede isomer.
<X>H NMR (500 MHz, CDC13) : 8 1,35 (d, 2H) ; 1,46 (d, 1H) ; 1,62 (d, 1H); 2,89 (d, 1H); 3,05 (m, 1H); 4,13 (s, 1H); 6,11 (d, 1H); 6,32 (ra, 1H); 7,26 (d, 2H); 7,33 (d, 2H); MS (EI, 70eV) m/z (relativ intensitet): 199 (M+,70)
Eksempel lb
Fremstilling av 2-(a-S-metylbenzyl)-2-azabicyklo[2.2.1]-hept-5-en
Inn i en 250 ml trehalset flaske utstyrt med en kjøleappa-ratur og omrøringssystem innføres en oppløsning under en argonatmosfære, hvilken oppløsning består av 20 g (S)-(-)-a-metylbenzylamin (165 mmol) i 60 ml vann hvis pH er jus-tert til 6,1 ved tilsetning av 17 ml 36 % HC1 (W/V). Etter avkjøling til 5 °C, blir 20 ml av en 37 % (W/V) vandig for-maldehydoppløsning tilsatt. Oppløsningen omrøres i 5 min ved 5 °C; derpå tilsettes 21,8 g cyklopentadien (330 mmol). Blandingen omrøres i 16 timer mellom -5 og 0 °C. Den vandige fase atskilles ved dekantering og vaskes derpå med 50 ml pentan. Nøytralisering til pH 8 oppnås ved tilsetning av konsentrert NaOH. To ekstraksjoner blir så utført, hver med 70 ml EtOAc. pH av den vandige fase justeres til 11 ved tilsetning av konsentrert NaOH fulgt av to ekstraksjoner, hver med 70 ml EtOAc. De organiske faser slås sammen, vaskes derpå to ganger med 50 ml vann og de tørkes derpå over Na2S04. Etter filtrering og konsentrering til tørrhet ved redusert trykk består utbyttet av 33,1 g 2-(a-S-metyl-benzyl) -2-azabicyklo [2 . 2 . 1] hept-5-en i form av en lett gul ol je.
Eksempel 2
Fremstilling av 5R,6S-dihydroksy-2-(a-S-metylbenzyl)-2-aza-bicyklo- [2.2.1]heptan
Inn i en 500 ml trehalset flaske utstyrt med en kjøleappa-ratur og et omrøringssystem inneholdende en oppløsning av 20 g 2-(a-S-metylbenzyl)-2-azabicyklo[2.2.l]hept-5-en (75,34 mmol) i 220 ml t-butanol, tilsettes 12 g N-metylmorfolinoksid i 32 ml vann ved en temperatur omkring 25 °C, derpå tilsettes sakte 6,3 ml av en 25 % (W/V)-oppløsning av osmiumtetroksid (OSO4) i t-butanol. Omrøringen fortsettes i 2 timer ved en temperatur på omkring 20 °C, derpå i 3 timer ved 65 °C. Etter inndampning av t-butanolen ved redusert trykk, gjenoppløses residuet i 350 ml IPA. Etter konsentrering til tørrhet ved redusert trykk blir 24 g av cis-5,6-dihydroksy-2-(a-S-metylbenzyl)-2-azabicyklo[2.2.1]-heptan fremstilt i form av en olje. 14 g av 5R,6S-dihydroksy-2-(a-S-metylbenzyl)-2-azabicyklo[2.2.1]heptan fremstilles ved krystalliseringen i cykloheksan med en isometrisk renhet på mere enn 95%.
NMR-spektrumet bestemt i deuterokloroform viser de følgende skift (d): 1,21 (3H, d); 1,38 (1H, d); 1,59 (1H, d); 2,22 (2H, m); 2,45 (1H, dd); 2,95 (1H, s); 3,99 (1H, q); 3,78 (1H, d); 3,90 (1H, d); 7,28(5H, m).
Eksempel 3a
Fremstilling av 5R,6S-dihydroksy-2-(a-S-metylbenzyl)-2-aza-bicyklo- [2.2.1]heptan
En oppløsning av 0,5 mmol av en blanding (78/22 i mol) av 5R, 6S-dihydroksy-2-(a-S-metylbenzyl)-2-azabicyklo[2.2.1]-heptan og 5S,6R-dihydroksy-2-(a-S-metylbenzyl)-2-azabi-cyklo [2 . 2 . 1] heptan og 0,5 mmol L-dimetoksyravsyre i 1 ml IPA omrøres i 24 timer ved en temperatur som strekker seg fra 25°C ved starten til 5°C. Krystallene som fremstilles blir adskilt ved filtrering og tørket. Det oppnås således 110 mg av 5R,6S-dihydroksy-2-(a-S-metylbenzyl)-2-azabi-cyklo [2 . 2 . 1] heptan med et enantiomerisk overskudd på 97%.
En blanding av 5R,6S-dihydroksy-2-(a-S-metylbenzyl)-2-aza-bicyklo [2 . 2 . 1] heptan og 5S,6R-dihydroksy-2-(a-S-metylben-zyl) -2-azabicyklo [2. 2.1] heptan (78/22 i mol) kan bli fremstilt på følgende måte: I en 250 ml trehalset rundbundet flaske utstyrt med et kjø-leapparat og et omrøringssystem inneholdende en oppløsning av 7 g 2-(a-S-metylbenzyl-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en (35 mmol) i 70 ml t-butanol tilsettes ved en temperatur på omtrent 25 °C, 4,12 g N-metylmorfolinoksid i 11 ml vann, derpå tilsettes sakte 360 ml av en 2,5 % oppløsning (p/v) osmiumtetroksid (OS04) i t-butanol. Blandingen omrøres i 1 time ved en temperatur på omtrent 20 °C, og derpå i 4 timer ved 65 °C. Etter inndampningen av t-butanolen under redusert trykk, blir residuet tatt opp i 150 ml IPA. Etter konsentrasjon til tørrhet under redusert trykk, fremstilles det 8,27 g av et produkt hvis NMR-spektrum av protonet viser at det består av en blanding (78/22 i mol) av 5R,6S-di-hydroksy-2-(a-S-metylbenzyl)-2-azabicyklo[2.2.1]heptan og 5S,6R-dihydroksy-2-(a-S-metylbenzyl)- 2-azabicyklo-[2.2.1]heptan.
Eksempel 3b
Fremstilling av 5R,6S-dihydroksy-2-(a-S-metylbenzyl)-2-aza-bicyklo- [2.2.1]heptan 1 en 50 ml en-halset rundbundet flaske utstyrt med en mag-netisk rører og en kjøleinnretning tilsettes 1 g 2-(a-S-metylbenzyl) -2-azabicyklo [2 . 2 . 1] hept-5-ene (5 mmol), 2,5 ml di-i-propyleter, 2,5 ml aceton, 0,9 ml 58 w% vandig N-me-tylmorf olinoskid og 0,15 ml vann. Blandingen omrøres i 5 min og 9 mg fast K20s04-2H20 tilsettes på en gang og omrø-ring fortsettes ved romtemperatur i 25 min. Blandingen om-røres derpå ved tilbakeløp i 7,5 time. HPLC viser etter en tid en 95 % fullstendiggjøring av oksidasjonsreaksjonen. Til den brune blanding avkjølt til romtemperatur tilsettes en oppløsning av 630 mg natriumsulfitt i 4 ml vann. Den bifasiske blanding omrøres ved romtemperatur i 1 time. Mesteparten av de organiske oppløsningsmidler inndampes under redusert trykk, 5 ml av di-i-propyleter tilsettes. Den vandige fase atskilles ved dekantering og reekstraheres med 2 x 5 ml di-i-propyleter. De kombinerte organiske faser vaskes med en vandig mettet natriumkloridoppløsning, tørkes på Na2S04, filtreres og inndampes under redusert trykk for å gi 1,04 g (89 % korrigert utbytte=86 %) av 5R,6S-dihyd-roksy2-(a-S-metylbenzyl)-2-azabicyklo-[2.2.1]heptan som en olje som utfeller ved oppbevaring. Produktet er 95 % mol. rent ved<1>H NMR i CDC13(inneholder 4 mol.- % N-metylmorfolin + 0,6 mol.- % utgangsmateriale).
Eksempel 3c
Fremstilling av 5R,6S-dihydroksy-2-(a-S-metylbenzyl)-2-aza-bicyklo- [2 . 2 . 1] heptan L-tartrat
Til en 2 1 reaktor tilsettes 210 g 2-(a-S-metylbenzyl)-2-azabicyklo-[2.2.1]hept-5-en, 1,200 ml 2-metyl-2-propan og 182 ml 4-metylmorfolin N-oksid. Til denne blanding tilsettes dråpevis 8 ml av en 2,5 % oppløsning av osmium tetroksid i t-butanol. Under nitrogen oppvarmes blandingen til 62 °C med kraftig omrøring i 22 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres med rotasjonsinndampning ved 60 °C. 300 ml IPA tilsettes og oppløsningen konsentreres igjen ved 60 °C for å gi 246 g 5R,6S-dihydroksy-2-(a-S-metylbenzyl)-2-aza-bicyklo- [2 . 2 . 1] heptan som en mørk brun sirup. Grovproduk-tet suspenderes i 1,8 1 75 % IPA ved 40 °C. Til suspensjonen tilsettes 158,2 g L-vinsyre med kraftig omrøring. Om-røring fortsettes ved 40 °C i 2,5 timer. Blandingen avkjø-les til 30 °C, filtreres, vaskes med 500 ml 75 % IPA og 200 ml IPA, tørkes deretter ved 70 °C in vacuo i 16 timer for å gi 269,5 g av det ønskede L-tartratsalt som et kremfarget fast stoff (smp.: 143-145 °C, diastereomerforhold på 94,2:5,8).
<X>H NMR (500 MHz, CDCI3) : 1,3 (d,3H); 2,5 (m, 2H) ; 4,18
(s, 2H); 7,36 (t, 2H); 7,4 (t, 2H); MS (EI, 70eV) m/z (relativ intensitet): 233 (M+, 13).
Claims (18)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av en 2-azadihydroksybicyklo [2 . 2 . 1] heptanf orbindelse av formel:
hvor<*>representerer et R-kiralt punkt,<*>' representerer et S-kiralt punkt, R er hydrogen eller henholdsvis en gruppe av formel
hvor Ri er alkyl er Ar er eventuelt substituert aryl, omfattende bishydroksylering av en bicyklo[2.2.1]heptenforbindelse av formel
i nærvær av fra 0,1 mol % til 5 mol % av en metall osmat-forbindelse eller fra 0,06 mol % til 0,07 mol % osmium tetroksid og et oksideringsmiddel som er i stand til å regenerere osmium tetroksid.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 hvor R er gruppen av formel
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2 hvor Ri er metyl eller etyl og Ar er eventuelt substituert fenyl som, når den er substituert, er substituert med én eller fler metyl- eller metoksygrupper.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3 hvor Ri er metyl og Ar er fenyl.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 hvor bishydroksyleringen blir utført ved å bruke osmiumtetroksid ved fra 0,06 mol % til 0,07 mol %.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5 hvor osmiumtetroksidet er til stede ved omkring 0,06 mol %.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 hvor bishydroksyleringen utføres ved å bruke metallosmat ved fra 0,1 mol % til 5 mol %.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7 hvor metallosmatet er til stede ved fra 0,2 til 0,5 mol %.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1 hvor metallosmatet er K2OS04-2H20.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1 hvor oksidasjonsmidlet som er i stand til å regenerere osmium tetroksid er N-metylmorfolinoksid.
11. Fremgangsmåte ved fremstilling av et L-vinsyresalt av (IR) diastereomeren av 2-azadihydroksybicyklo[2.2.1]heptanforbindelsen ifølge krav 1, omfattende å behandle (IR) diastereomeren av 2-azadihydroksybicyklo[2.2.1]heptanforbindelsen ifølge krav 1, hvor R er en gruppe av formel med L-vinsyre.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 11 hvor Ri er metyl og Ar er fenyl.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 11, ytterligere omfattende å fremstille L-vinsyresaltet av (IR) diastereomeren av 2-azadihydroksybicyklo [2 . 2 . 1] heptanforbindelsen i en i hovedsak enantiomerisk ren tilstand i nærvær av en (IS) diastereomer av 2-azadihydroksybicyklo[2.2.1]heptanforbindelsen.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 11 hvor behandlingen utføres i en vandig organisk oppløsningsmiddelblanding.
15. Fremgangsmåte ifølge krav 14 hvor det organiske opp-løsningsmiddel er isopropanol.
16. Fremgangsmåte ifølge krav 14 hvor behandlingen utføres i en vandig isopropanoloppløsningsmiddelblanding med et volumforhold på fra 30:70 til 15:85.
17. Fremgangsmåte ifølge krav 16 hvor volumforholdet er omkring 25:75.
18. Forbindelse av formel
hvor R er som definert i krav 11.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/732,024 US5684159A (en) | 1995-05-30 | 1996-10-16 | L-tartaric acid salt of a (1R) diastereomer of a 2-azadihydroxybicyclo 2.2.1!heptane compound and the preparation of 2-azabicyclo 2.2.1!heptane compounds |
| PCT/US1997/018365 WO1998016510A1 (en) | 1996-10-16 | 1997-10-15 | Process for preparing 2-azadihydroxybicyclo[2.2.1]heptane compounds and the l-tartaric acid salt of the compound |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO991800D0 NO991800D0 (no) | 1999-04-15 |
| NO991800L NO991800L (no) | 1999-06-15 |
| NO320332B1 true NO320332B1 (no) | 2005-11-21 |
Family
ID=24941881
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19991800A NO320332B1 (no) | 1996-10-16 | 1999-04-15 | Fremgangsmate ved fremstilling av 2-azadihydroksybicyklo [2.2.2]-heptanforbindelser samt L-tartarsyresalter av forbindelsene |
| NO20051757A NO20051757D0 (no) | 1996-10-16 | 2005-04-08 | Fremgangsmõte ved fremstilling av 2-azadihydroksybicyklo [2.2.2]-heptanforbindelser samt L-tartarsyresalter av forbindelsene |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20051757A NO20051757D0 (no) | 1996-10-16 | 2005-04-08 | Fremgangsmõte ved fremstilling av 2-azadihydroksybicyklo [2.2.2]-heptanforbindelser samt L-tartarsyresalter av forbindelsene |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US5684159A (no) |
| EP (1) | EP0934268A4 (no) |
| JP (1) | JP2001502329A (no) |
| KR (1) | KR20000049195A (no) |
| CN (2) | CN1094927C (no) |
| AP (1) | AP942A (no) |
| AU (1) | AU721965B2 (no) |
| BG (2) | BG64701B1 (no) |
| BR (1) | BR9711910A (no) |
| CA (1) | CA2268652A1 (no) |
| CZ (1) | CZ291387B6 (no) |
| EA (3) | EA200100660A1 (no) |
| HK (1) | HK1022475A1 (no) |
| HU (1) | HUP9903583A3 (no) |
| IL (1) | IL129231A (no) |
| NO (2) | NO320332B1 (no) |
| OA (1) | OA11112A (no) |
| PL (1) | PL332827A1 (no) |
| SK (1) | SK43799A3 (no) |
| UA (1) | UA52702C2 (no) |
| WO (1) | WO1998016510A1 (no) |
| ZA (1) | ZA979268B (no) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5684159A (en) * | 1995-05-30 | 1997-11-04 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | L-tartaric acid salt of a (1R) diastereomer of a 2-azadihydroxybicyclo 2.2.1!heptane compound and the preparation of 2-azabicyclo 2.2.1!heptane compounds |
| EP0926136B1 (en) * | 1997-12-25 | 2004-05-12 | Kuraray Co., Ltd. | Process for producing and method of crystallizing 2-azabicyclo(2.2.1)hept-5-en-3-one |
| TW396337B (en) * | 1998-02-13 | 2000-07-01 | Mediatek Inc | The automatic regulating device of cdrom optimum focusing spot and the method thereof |
| US5986100A (en) * | 1998-04-02 | 1999-11-16 | Crooks; Peter Anthony | Pharmaceutical compositions and methods for use |
| US6057446A (en) | 1998-04-02 | 2000-05-02 | Crooks; Peter Anthony | Certain 1-aza-tricyclo [3.3.1-13,7 ] decane compounds |
| US5952339A (en) * | 1998-04-02 | 1999-09-14 | Bencherif; Merouane | Pharmaceutical compositions and methods of using nicotinic antagonists for treating a condition or disorder characterized by alteration in normal neurotransmitter release |
| AU2187100A (en) | 1998-12-31 | 2000-07-24 | Aventis Pharmaceuticals Products Inc. | Process for preparing n6-substituted deaza-adenosine derivatives |
| US6387033B1 (en) | 2000-11-22 | 2002-05-14 | Council Of Scientific And Industrial Research | Preparation of new layered double hydroxides exchanged with osmate for asymmetric dihydroxylation of olefins to vicinal diols |
| EP1392690A2 (en) * | 2001-05-10 | 2004-03-03 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Novel processes for the preparation of adenosine compounds and intermediates thereto |
| EP1574508A1 (de) * | 2004-01-30 | 2005-09-14 | Lonza AG | Verfahren zur Herstellung von Acetalen und Ketalen von 3-Amino-5-(hydroxymethyl)-cyclopentan-1,2-diolen, sowie deren Derivaten und Salzen |
| JP5118053B2 (ja) * | 2006-10-11 | 2013-01-16 | 日本曹達株式会社 | アザビシクロアルカノール誘導体の製造方法 |
| CN102311440B (zh) * | 2010-07-02 | 2015-01-07 | 无锡药明康德生物技术有限公司 | 1-甲氧羰基-3-苄基-8-叔丁氧羰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷及制备方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK532575A (da) * | 1974-12-13 | 1976-06-14 | Merck & Co Inc | Fremgangsmade til racematspaltning af organiske forbindelser |
| US4508911A (en) * | 1982-06-21 | 1985-04-02 | The Upjohn Company | Amine intermediates for analgesic compounds |
| US5284769A (en) * | 1989-10-16 | 1994-02-08 | Chiros Ltd. | Process for preparing a single enantiomer of a lactam using lactamase |
| AU641712B2 (en) * | 1989-12-13 | 1993-09-30 | Noristan Holdings Limited | Polycyclic nitrile compounds and pharmaceutical compositions thereof |
| JP2891740B2 (ja) * | 1990-03-30 | 1999-05-17 | 塩野義製薬株式会社 | 光学活性ノルボルナン系アミン誘導体の製造方法 |
| ATE147074T1 (de) * | 1990-09-25 | 1997-01-15 | Rhone Poulenc Rorer Int | Verbindungen welche antihypertensive und antiischemische eigenschaften besitzen |
| US5700895A (en) * | 1993-08-23 | 1997-12-23 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Ethylene-α-olefin copolymer and molded article thereof |
| FR2734822B1 (fr) * | 1995-05-30 | 1997-07-04 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux derives du 2-azabicyclo(2.2.1)heptane, leur preparation et leur application |
| US5684159A (en) * | 1995-05-30 | 1997-11-04 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | L-tartaric acid salt of a (1R) diastereomer of a 2-azadihydroxybicyclo 2.2.1!heptane compound and the preparation of 2-azabicyclo 2.2.1!heptane compounds |
| US5670649A (en) * | 1995-05-30 | 1997-09-23 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Derivatives of 2-azabicyclo 2.2.1!heptane, their preparation and their application |
| US5856497A (en) * | 1995-12-11 | 1999-01-05 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Asymmetric synthesis of α-cycloalkylalkyl substituted methanamines |
-
1996
- 1996-10-16 US US08/732,024 patent/US5684159A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-06-10 US US08/873,284 patent/US5831096A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-10 US US08/873,285 patent/US5808093A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-10 US US08/873,096 patent/US5886192A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-15 IL IL12923197A patent/IL129231A/xx unknown
- 1997-10-15 KR KR1019990703293A patent/KR20000049195A/ko active IP Right Grant
- 1997-10-15 EA EA200100660A patent/EA200100660A1/ru unknown
- 1997-10-15 EA EA199900382A patent/EA002438B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-10-15 EP EP97910894A patent/EP0934268A4/en not_active Withdrawn
- 1997-10-15 AU AU48160/97A patent/AU721965B2/en not_active Ceased
- 1997-10-15 WO PCT/US1997/018365 patent/WO1998016510A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-10-15 JP JP10518472A patent/JP2001502329A/ja not_active Ceased
- 1997-10-15 EA EA200100661A patent/EA200100661A1/ru unknown
- 1997-10-15 BR BR9711910A patent/BR9711910A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-10-15 CA CA002268652A patent/CA2268652A1/en not_active Abandoned
- 1997-10-15 UA UA99052680A patent/UA52702C2/uk unknown
- 1997-10-15 PL PL97332827A patent/PL332827A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-10-15 AP APAP/P/1999/001486A patent/AP942A/en active
- 1997-10-15 SK SK437-99A patent/SK43799A3/sk unknown
- 1997-10-15 CN CN97198783A patent/CN1094927C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-15 HU HU9903583A patent/HUP9903583A3/hu unknown
- 1997-10-15 CZ CZ19991312A patent/CZ291387B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-10-16 ZA ZA979268A patent/ZA979268B/xx unknown
-
1999
- 1999-03-30 BG BG103296A patent/BG64701B1/bg unknown
- 1999-03-30 BG BG108906A patent/BG64733B1/bg unknown
- 1999-04-09 OA OA9900080A patent/OA11112A/en unknown
- 1999-04-15 NO NO19991800A patent/NO320332B1/no unknown
-
2000
- 2000-03-03 HK HK00101370A patent/HK1022475A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-06-05 CN CN02122409A patent/CN1385422A/zh active Pending
-
2005
- 2005-04-08 NO NO20051757A patent/NO20051757D0/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4994427B2 (ja) | ピクテ−スペングラー反応の変法およびその産物 | |
| US9932337B2 (en) | Method for the production of Praziquantel and precursors thereof | |
| NO320332B1 (no) | Fremgangsmate ved fremstilling av 2-azadihydroksybicyklo [2.2.2]-heptanforbindelser samt L-tartarsyresalter av forbindelsene | |
| NO165921B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av disubstituerte prolinderivater. | |
| JP2927893B2 (ja) | フコシダーゼ阻害剤 | |
| NO122790B (no) | ||
| Taneichi et al. | A short-step synthesis of onychine and the related 4-azafluorenones via hetero Diels-Alder reaction of 5-substituted isotellurazoles | |
| US5670649A (en) | Derivatives of 2-azabicyclo 2.2.1!heptane, their preparation and their application | |
| JP2022507585A (ja) | １－（（３ｓ，４ｒ）－４－（２，６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－フェニル尿素の製造のための合成方法 | |
| IE44861B1 (en) | Dextrorotatory propanones structural units comprising vinylchloride polymers | |
| IE920207A1 (en) | Process for the preparation of racemic and optically active 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid and its precursors | |
| US4847266A (en) | Method for preparing 6-β-halopenicillanic acids | |
| CA1334413C (en) | Amino-substituted bridged azabicyclic quinolone carboxylic acids and esters | |
| EP0021644B1 (en) | A salt of 3-thienylmalonic acid and a process for the preparation of 3-thienylmalonic acid | |
| JPH02304090A (ja) | 多環式化合物の製造方法 | |
| US4727183A (en) | Process for the asymmetric synthesis of chiral α-hydroxy-2-nitrobenzenepropanoic acid | |
| US4644081A (en) | Process for the asymmetric synthesis of chiral indoline-2-carboxylic acids | |
| KR850000029B1 (ko) | 사이클로알카[4,5]피롤로[2,3-g]이소퀴놀린의 제조방법 | |
| JP2877333B2 (ja) | ジベンゾオキセピン誘導体および製造法 | |
| EP0370366A2 (en) | Resolution process for benzazepine intermediates | |
| FI68830C (fi) | Dl- eller d-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)indol som anvaends som mellanprodukt vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-substituerade dl- och d-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)indoler | |
| JPH0784456B2 (ja) | δ−ラクトン誘導体の製法 | |
| NO116418B (no) | ||
| FR2648817A1 (fr) | Nouveau derives diester d'octahydro-indolo-(2,3-a)-tetrahydropyranyl (2,3-c) quinolizine racemiques et optiquement actifs et procede pour les preparer | |
| SE453496B (sv) | Nya 4-oxo-2-azetidinyl-ettiksyra-derivat till anvendning som mellanprodukt till thienamyciner |