PL116944B1 - Process for preparing novel 4a,9b-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3-b/indoles,9b-geksagidro-1h-pirido/4,3-b/indolov - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych 4a,9b-trans-5-arylo-2,3,4,4a,5,9b-szescio- wodoro-lH-pirydo-[4,3-b]indoIi o wzorze 1, w któ¬ rym X i Y oznaczaja atomy fluoru, stanowiacych zwiazki wyjsciowe w syntezie nowych podstawio¬ nych w pozycji 2 4a,9ib-trans-5-arylo-2,3,4,4a,5,9b- -szesciowodoro-lH pirydo[4,3-b]indo!i (szesciowodo- ro-y-karbolin) i dopuszczalnych w farmacji soli tych zwiazków, wykazujacych dzialanie uspokajajace.Po wprowadzeniu do psychoterapii we wczesnych latach 1950 rezerpiny i chloropromazyny, znaczny wysilek skierowano na poszukiwanie innych czyn¬ ników uspokajajacych, o lepszym profilu biologicz¬ nym. Znaleziono kilka zwiazków czynnych w grupie pirydo[4,3-b}indoli, zwanych y-karbolinami.W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3 687 961 przedstawiono 8-fluoro-2-[3-/4-fluorofe- nyloanilino/propylo]-l,2,3,4-czterowodoro-y-kar- boline jako uzyteczny czynnik uspokajajacy dla zwierzat cieplokrwistych. W opisie patentowym St.Zjedn. Ameryki nr 3 755 584 stwierdzono, ze podob¬ na czynnosc wykazuja zwiazki pokrewne, z ato¬ mami fluoru, w pozycjach 6 lub 8. a zwlaszcza zwiazki podstawione w pozycji 2 rodnikiem feny- loalkilowym z podstawnikiem para pierscienia fe nylowego.W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3 983 239 przedstawiono szesciowodoro-y-karboliny o wzorze 8, w którym R1 oznacza rodnik metylo¬ wy lub etylowy, a R2 oznacza atom wodoru, rod¬ nik metylowy lub rodnik etylowy. W opisie nie wspomina sie o stereochemicznej wspólzaleznosci atomów wodoru zwiazanych z atomami wegla w pozycjach 4a i 9b. Mozna jednak oczekiwac, ze a a"omy te sa we wzajemnym polozeniu cis, ponie¬ waz zwiazki otrzymano przez katalityczne uwodor¬ nienie odpowiednich 1,2,3,4-czterowodoro-y-karbo- lin w obecnosci platyny, a jak wiadomo, atomy wodoru wprowadzone tym sposobem do podwój- 10 nego wiazania wegiel-wegiel znajduja sie we wza¬ jemnym polozeniu cis. Zwiazki o wzorze 8 zastrze¬ zono jako neuroleptyki, uzyteczne w leczeniu schi¬ zofrenii.W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr U 3 991 199 przedstawiono szesciowodoropirydo[4,3-b] indole, uzyteczne jako srodki przeciwbólowe i psy¬ chotropowe. Niektóre z nich sa interesujace jako srodki uspokajajace, natomiast inne jako czynniki zwalniajace napiecie miesni. Wie-e z nich wykazuje 20 czynnosc hopotensyjna. W opisanych zwiazkach atomy wodoru przy atomach wegla w pozycjach 4a i 9b we wzajemnym polozeniu trans. Zwiazki przedstawia ogólny wzór 9, w którym gdy Ya oz¬ nacza -H, Xa oznacza -H, -Cl, -Br, -CH3, -III rz. 25 G4H9 lub -OCH3, a gdy Ya=-OF3, to Xa=-H; a Ra oznacza atom wodoru lub rodnik 2-/3-chloro/ /butenylowy, 2-bromoallilowy, benzylowy, benzy¬ lowy podstawiony rodnikiem metylowym, grupa metoksylowa lub atomem chloru, fenyloetylowy, 30 3-fenylopropylowy, 3-fenylopropylowy, podstawio- 116 944116 644 3 ny w pierscieniu atomem chloru lub bromu lub grupa metoksylowa, furfurylowy, 2-tienylowy, Cj-Cs-alkilowy, C8-C6-alkenylowy, Cs-C5-alkinylo- wy, cynamylowy, cynamylówy podstawiony w pier¬ scieniu atomem chloru, atomem bromu lub grupa metoksylowa, 2-/3-fenylo/propynylowy, C8-C7-cy- kloalkilowy, C4-C8-cykloalkilometylowy, /metylocy- klopropylo/metylowy, /cis-2,3-dwumetylocyklopro- pylo/metylowy, C6-C7-cykloalkenylometyloWy, C6- -C8-cykloalkinylometylowy, [l-/2,3-dwumetylocyklo- propen-2/ylo]-metylowy egzo-7-norkarylometylo- wy, [7-/cis-lj6-dwumetylo-endb*3*noTkaTen7ylo] me¬ tylowy, l-/4-mstylóbicyklo[2.2.2]oktylo/rhetylowy l-/4-metylobicyklo]2.2.2[okten-2-ylo/-metylowy, 5-/bicyklo[2.2.2.]lrepten-^-ylo/metylowy, 1-adamah* tylometylowy lub 2-adamantylometylowy.W belgijskim opisie patentowym nr 845 368 (Derwent No. 00043Y) przedstawiono 5-fenylosze^ sciowódoro-y-karboliny, ewentualnie podstawione w pozycjach 2 i 4 rodnikami metylowymi lub ety¬ lowymi, a w pozycji 3 rodnikiem alkilowym o 1-3 atomach wegla, rodnikiem allilowym lub rodnikiem propargilowym. Zwiazki te sa uzyteczne jako czyn¬ niki antydepresyjne.W ogloszeniowym opisie patentowym RFN nr 2 631836 (Derwent No 0988Y) opisano struktural¬ nie zblizone osmiowodoropirydo[4',3':2,3] indolo [1,7-ab] [l]benzazepiny, które mozna przedstawic wzorem 9, w którym Ya oznacza mostek etyterló* wy miedzy dwdffla pier§ai6fiiami benzenowymi, X* oznacza atom wodoru, a Ra oznacza grupe -CH2CH2COCH8 lub -CH2CH2COC6H5. Zwiazki te sa uzyteczne jako czynniki przeciwbólowe i uspo¬ kajajace.W Opisie patentowym 5t; Zjedn. Ameryki nr 4 001 fttil przedstawiono dzialajace uspokajajaco 5*arylO*I,2jM*e^teroWodofo*^karT3olin^ o wzorze 1 oztiadliaja atom wodoru lub fluoru, a Rb oznacza rodnik metylowy, grupe, ó WzOfze ^/CH^M-C^Z lUb */Gtt8/nl-CH=CH- -C6H4Z, w których to wzorach n jest równe 3 lub 4, m jdst równe 2 lub 3, M oznacza -CO- lub -CH/OH/-, a Z ozn&eza wodór, fluor lub grupe me¬ toksylowa, Nieoezdkiwafttó stWtefdZóno, ze zttacznie wy2s*a eiynnosc uspokajaja niz l^^^-CKt^towodoi-o^- karboliny maja trans-2,3,4,4a,5,9b-szesciowddóró- -lH-#ifydO[4,3-b]i*ldole o wiórze ógólftym 3, w którym X i Y &mettjA atomy fluofu, n ózhaetó liczbe 3 lub 4, M OZnasza grtipc o WZófzg 4 lub 5, a Z oznacza atom wodoru, fluoru lub gfujfc fflcto- ksylowa oraz dopuszczalne w farmacji sole tych zwiazków albo o wzorze Ó, w Którym X i Y fflafó wyl«j podane znficzenie, m oznacza HOZbe 2 Ittb 3, a z oznacza atom fluoru lub gfupe metoksylowa otfaz dopuszczalne w farmacji sole tych zwiazków, w$ wzajamnyin polozeniu trans s$ w iym zwkjz* kach atomy wodoru przy at<*ma Stwierdzono, ze zwózki o wzorze 3, w którym X i Y ózriaczaft atomy fluoru wykazuja nieocze¬ kiwane, korzystne dzialania przy niskiej dawce, utrzymujace sie na tym samym poziomic aktywno¬ sci pitst do najmniej 24 godziny. 2wi4zki o wzorze l, wytwarzane sposobem We¬ dlug wynalazku sa zwiazkami wyjsciowymi do wytwarzania zwiazków ó WzófzG 3, stanowiacych niespodziewanie aktywne zwiazki finalne.Sposób wedlug wynalazku Wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze 1, w którym X i Y oznaczaja ato- s my fludru, polega na tym, ze na 4a,9b-trans-2,3,4, 4a,5,9b-szesciowOdoro-lH-pirydo[4,3-b]-indol o wzo¬ rze 2, w którym Xi Y maja wyiaj podane zna¬ czenie, a R2 oznacza rodnik beniyloWy, dziala sie wodorem w obecnosci palladu na WgglU. io Reakcje zazwyczaj przeprowadza sie na chlorowo¬ dorku zwiazku o wzorze 2, w 50-100, korzystnie 00—75°Cj pod cisnieniem wodoru, 1,4—7 kG/cm2, w obecnosci obojetnego w reakcji rozpuszczalnika, np. metanolu, etanolu, izopropanolu, octanu etylu ii lUb mieszanin tych rozpuszczalników z „ woda. Po zakonczeniu pochlaniania wodoru óds^czU lici kata¬ lizator, a zwiazek o wzorze 1 wytraca w postaci ehldroWodorku* dodaniem np. eteru etyioWego, ben¬ zenu lub heksanu. Alternatywnie mozna zwiazek w o wzorze 1 wyodrebnic w postaci wolnej zasady, odparowujac przesacz i reakcji odbenzylowania do sucha i poddajac pozostalosc rozdzialowi miedzy wodny roztwÓi* wodorotlenku metalu alkalicznego, ftp. Wodorotlenku sodu, a rozpuszczalnik, jak chlo- M roform lub eter etylowy. Wolna zasade wyodreb¬ nia sie nastepnie znanymi metodami.Materialy wyjsciowe wytwarza sie w sposób na¬ stepujacy* 2-benzylo-5-fenylo-l,2,3,4-czterowodora- -y-karboline otrzymuje sie w syntezie indoli we- *L dlUg Fischera z N,N-dwufenylohydrazyny i N-ben- zylopiperydonu-4. Wyjsciowe mono- lub dwufluoro- czterowodoro-y-karboliny o wzorze 7, w których co najmniej jeden sposród podstawników X, Y ozna~ cza atom fluoru, a Rf oznacza rodnik benzylowy, M otrzymuje sie z odpowiednich zwiazków o wzorze 7, w których fe2 oznacza atom wodoru, w reakcji z halogenkiem benzylu, jak bromek benzylu, uzy¬ tym w równomolowej ilosci. Zwiazki o wzorze l, w którym R£=H otrzymuje sie jak w opisie paten- 40 toWym St. Zjedn. Ameryki nr 4 0Ó1Z63.Ponizszy przyklad ilustruje sposób wedlug Wyna¬ lazku; P r a y k l a d. D,L-trans*8~fluoro^5-/p-£luoroferiy- 45 lo/-2y3,4,4a,5,9b*sz€s€Jiowodoro-lH-pirydo[4/3-b]ihdol.W szklanym riaczyriiu cisriieftlowyrii umi6szczsl sie 780 g &k palladu na Weglu, ilW hii Wódy, 18W,5 g (3,W mola) chlófOWOdóYkU fi,L-trafls^-ben- zylo-S-flUóffd^^/p^lttórdfehyló/^^^,^^,^ sa£s* 5o ciówodofÓ*lti-plryaó[4,3^b]indólU i 86,1 litra meta¬ nolu. Reaktor pf^plukujd sie azótem, nastepnik wodorem, po e*zyni wypeinia sie go Wodorem1 pód ciihieriteiri 84S.10* Pz i prowadzi reakcje uwócfór- riieriia W temtfefattirze 25—4l°C, w ciagu okolo 55 2 godzin. Reaktor c^ftfWieifza sie, przeplukuje' kio- tettt, po ttytfi rnieszarttrie reakcyjna przesacza *ie W celu Usurliecia katalizatora, fsatalizstóf przemy¬ wa Sle fneinn&stn, pó czytn pfZe^^Cz f popluczyny odparowuje sie #00 z^ririieiszdriynl cisriientóhi. fifó 80 pozostalosci dodaje sie 28 litrów chlorku metylenu i 87 iitfdw Wody, zawierajacej 852 g Wódófótlenku sddd. Otrzym^h^ friieszlaniri^ miesza sie. przez 10 rninut pr*y Wartosci jltt^lz i rozdziela WarstWy.Wsrstw^ wodna ekstrahuje si^ nastepna ptofcja 28 •f litrów chlorku metylenu, warstwy organiczne la-116 944 Czy sie i przemywa 26,5 1 wody. Wyciagi organicz¬ ne suszy sie nad bezwodnym siarczanem magnezu i zateza po dodaniu 95 1 heksanu. Otrzymana pap¬ ke oziebia sie do temperatury 8°C, saczy, przemy¬ wa heksanem i suszy. Otrzymuje sie 1446 g (wy¬ dajnosc 67%) produktu o temperaturze topnienia 115—118°C.Analiza elementarna: dla C17H16F2N2: Obliczono: C — 71,31, H — 5,63, N — 9,79, F — 13,27 Znaleziono: C — 71,25, H — 5,50, N — 9,76, F — 13,28.Widmo masowe M/e: 286 (100, m+) 257(50), 256(72), 243(61), 242(57), 148(32), 135(36), 57(79).Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych 4a,9b-trans-5-arylo- -2,3,4,4a,5,9b-szesciowodoro-lH-pirydo[4,3-b]indoli o wzorze 1, w którym X i Y oznaczaja atomy flu¬ oru, znamienny tym, ze na 4a,9b-trans-2,3,4,4a,9b- szesciowodoro-lH-pirydo[4,3-b]indol o wzorze 2, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza rodnik benzylowy, dziala sie wodorem w obecnosci palladu na weglu. rxX7 Wzór 1 *XXXT! « -c- OH I ¦CH- Wzór i Wzór 5 '^CQHCH2,mCH-CH^y^ Y Wzór 2 ¦(CH2)n-MH0' 1 Wzór 6 N-R^ Wzór 7 Y Wzór 3116 944 9b.N R' N-(CH2)3CO-^y-F Wzór 8 X H k^N-Ra N- Yc H X Wzór 9 ~N-Rb N Wzór 10 Bltk 844/82 80 egz. A4 Cena 100 zl PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych 4a,9b-trans-5-arylo- -2,3,4,4a,5,9b-szesciowodoro-lH-pirydo[4,3-b]indoli o wzorze 1, w którym X i Y oznaczaja atomy flu¬ oru, znamienny tym, ze na 4a,9b-trans-2,3,4,4a,9b- szesciowodoro-lH-pirydo[4,3-b]indol o wzorze 2, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza rodnik benzylowy, dziala sie wodorem w obecnosci palladu na weglu. rxX7 Wzór 1 *XXXT! « -c- OH I ¦CH- Wzór i Wzór 5 '^CQHCH2,mCH-CH^y^ Y Wzór 2 ¦(CH2)n-MH0' 1 Wzór 6 N-R^ Wzór 7 Y Wzór 3116 944 9b. N R' N-(CH2)3CO-^y-F Wzór 8 X H k^N-Ra N- Yc H X Wzór 9 ~N-Rb N Wzór 10 Bltk 844/82 80 egz. A4 Cena 100 zl PL PL PL