DD145537A5 - Verfahren zur herstellung einer 4a,9b-transhexahydro-gamma-carbolin-verbindung - Google Patents
Verfahren zur herstellung einer 4a,9b-transhexahydro-gamma-carbolin-verbindung Download PDFInfo
- Publication number
- DD145537A5 DD145537A5 DD78215017A DD21501778A DD145537A5 DD 145537 A5 DD145537 A5 DD 145537A5 DD 78215017 A DD78215017 A DD 78215017A DD 21501778 A DD21501778 A DD 21501778A DD 145537 A5 DD145537 A5 DD 145537A5
- Authority
- DD
- German Democratic Republic
- Prior art keywords
- trans
- formula
- solvent
- methyl
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Λ2 331 55
Verfahren zur Herstellung einer 4a,9b-trans-hexahydro-/'-carbolin-Verbindung
Anwendungsgebiet der Erfindung: »
Die Erfindung betrifft bestimmte trans-2-substituierte- /"-5-Aryl 2s3*z'-l /i-a,5,9b»he>:ahydro-1Ii~pyrido/4,3~bJ7-indoXdGrivato.
Charalcte ristik dor be kann te n technischen Lö
Im Anschluß an die Einführung von Reserpin und Chlorpronazin in der psychotherapeutischen Medizin in den frühen 195O~Jahren wurden große Anstrengungen bei der Suche nach anderen Tranquilizern bzw. Tranquil» lantien mit verbesserten, biologischen Profilen unternommen, mehrere hiervon sind f' »Carbolinderivate, die auf dem Fachgebiet auch als Derivate von Pyridoj/''!'j3~b__/~indol bekannt sind.
In der US-Patentschrift 3 687 961 wurde 8-Fluor-2/>-(4~fluorphenylanilino)-propyl_y-1,2,3,4-totrahydro-<|/>'-carbolin als brauchbarer Tranquilizer für Warmblüter beschrieben. In der US-Patentschrift 3 755 584 sind strukturell verwandte Verbindungen mit Fluor in den 6- oder Bestellungen und.einer spezifischen, p-substituierten Phenylalkyleinheit in der 2-Stellung als Verbindungen mit ähnlicher Aktivität beschrieben,
— 2 ~ 6*3 B <8^ ^ β g
Die US-Patentschrift 3 9&3 239 beschreibt Hexahydro-/"carboline der Formel a, worin R ein. Methyl- oder Kthylrest ist und R ein WasserstoffatoBi, ein Methyl- oder Äthylrest bedeutet. Die stereochemische Anordnung der Wasserstoffatome, welche an die Kohlenstoffatome in den 4a- und 9b-5iellungen gebunden sind, ist in dieser Druckschrift nicht erwähnt.» Jedoch ist anzunehmen, daß sie in einer cis-Anordnung vorliegen, und zwar aufgrund der Methode der Bildung des Hexahydro-»l^-carboliax'inges aus einer 1,2,3,4-Tetrahydro- ^-car- bolin-vorläuferverbindung durch katalytische Hydrierung in Anwesenheit von Platin, einer auf dem Fachgebiet wohlbekannten Methode zur Einführung von. Uasserstoffatoiaen in einer cis-Konfiguration in eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung« Die angegebenen Verbindungen sind neuroleptische Mittel,- die als zur Behandlung von Schizophrenie brauchbar bezeichnet werden.
In der US-Patentschrift 3 991 1 99 sind Hexahydropyrimido-^+,3-b~7-indole sowie deren pharmazeutisch geeigneten Salze beschrieben, brauchbar als Analgetika und Sadativa, einige hiervon sind als Tranqilizer, einige als Muskelrelaxantien von Interesse,, und viele dieser Verbindungen zeilen hypotensive Aktivität; die beschriebenen Verbindungen besitzen die Formel bt wobei die an den Kohlenstoffatomen in den 4a- und 9b- Stellungen gebundenen Wasserstoffatome in einer trans Anordnung zueinander vorliegen» und worin wenn Y^= «H ist, X = -H, -Cl, -Brt -CH t -tert, -C^H oder -OCH^ ist, und wenn Ya = CF ist, X =-H bedeutet und R die Bedeutung hat: Wasserstoff, 3-Chlor-2~bute~ nyl, 2-Broiaailyl, Benzyl f sra Sing durch Methyl substituiertes Ben?-yl, Methosy oder Chlor; Phenäthyl, 3-Phenylpropyl; durch Chlor, Brow oder Methoxy am Ring substituiertes 3~Phenylpropyl; Furfuryl; 2~ri'henyl; C^-C1.-Alkyl; C^-Cp-Alkenylj C^-Cc-Alkinyl; Cinnamyl; mit Chlor, Brom oder Methoxy am Hing substituiertes Cinnamyl; 3~Phenyl~2-propinyl;-C _-C „-»Cycloalkyl; C^-Co-Cycloalkylinothyl; (He thyl cyl opr opyl)-id« thyl j ( cis-2,3-ßiösthylcyclopropyl)-methyl; C,r-Co--Cycloalkenylraethyl ;Cr-Cr.-
~ 3 - ^ I tt ^ β fry
Cycloalkadienylmethyl; (2,3~Mniethylcycloprop-2~en-1~yl)--methyl; exo—?-Norcarylmethyl; (cis-i,6-Dimethylendo-3-norcaren-?-yl)~methyl; (4-Methylbicyclο/2.2,2>_^oct-1-yl)-methyl; (4-IIethylbicycloJ/2.2,2_/ oct-2~en-1«yl)-tnethyl; (Bicyclo/2".2.2__7hept-2-yl)»Methyl; (Bicyclo £2*2,2_7hept-2~Qn-5-yl)-taethyl; 1-Adamantylraethyl oder 2-Adamantylmetfayl,
In der in neuerer Zeit veröffentlichten Belgischen Patentschrift 845 368 (Derwent Kr. 00043Y) sind 5-Penyl-hexahydro-^-carboline beschrieben, Vielehe gegebenenfalls in den 2- und 4-Stellungen durch Methyl oder Äthyl und in der 3-Stellung durch Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Allyl oder Propargyl substituiert sind. Disese Verbindungen sind als Antidepressionsraittel brauchbar.
In der in neuerer Zeit veröffentlichten DE-Offenlegungsschrift 2 631 836 (Derwent Hr. O9738Y) sind strukturell verwandte Octahydropyrido/41, 31:2,3m/-indolo^1,7-ab_//i_7~benzazepine beschrieben, die von der zuvor angegebenen Formel abgeleitet vjerden können, in der Y eine Äthylenbrücke zwischen den beiden Benzolringen ist, Xa ein Wasserstoff atom bedeutet und Ra ein Rest -CiH0CK0COCH0 oder -CH0CH0COC-H,-
2 2 3 2 Δ ft ο
ist* Von diesen Verbindungen wird ebenfalls angegeben, daß sie als Analgetika und als Tranquilizer brauchbar sind«
In der US-Patentschrift 4 001 263 sind 5-Aryl-1,2,3,4-tGtrahydro- f~ carbolintranquilizer der Formel c beschrieben, worin. X und Z ein Wasserstoffatoa oder Fluoratoiü sein könnon, und die Bedeutungen von R die Bedeutung, v;ie zuvor für H besitzen kann«
Überraschenderweise wurde nungefunden, daß bestimmte neue trans-2, 3f'T, 4a,5,9b-Hexahydro-1li-pyrido/4,3™b_/-indole ausgeprägt überlegene Tranquilizeraktivität in) Vergleich zu den entsprechenden 1,2,.3,4-Tetrahydro-/"carbolinen besitzen»
Mit.der Erfindung soll ei© Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten, die für die Produktion von viertvollen Tranquilizern verwendet werden können, zur Verfügung gestellt werden. Diese als Tranquilizer wertvollen Verbindungen sind die Enantioraeren und raceraischen Verbindungen der Formel II., sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze hiervon', worin die an die Kohlenstoff atome in den 4-a- und 9b~Stellungpn gebundenen Wasserstoffatome in einer trans-Anordnung zueinander vorliegen und worin X^ und Y , die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatosi oder Fluoratom bedeuten, η = 3 oder 4 ist,
0 OH
M einer der Reste -C- oder -CH- ist, und Z ein Wasserstoffatom, FluoratoGi oder einen Methoxyrest bedeutete
Die Herstellung und die Verwendung dieser Tranquilizer sind in der prioritätsgleichen DD-Patentsehrift ΛΡ C07 D/ 205 4?9 und einer weiteren DD-Patentanaieldung, die ebenso wie die vorliegende Anmeldung aus der Anmeldung A? CO? D/ 205 ζ>·?9 ausgeschieden vmrde, beschrieben»
Das Reaktionsschema 1 erläutert die Verfahrensweisen, welche zur Synthese von 4a,9b-trans-2-Methyl-2,3,4t^a,5,9b-"hexahydro-1H-pyrido/4,3-b^-indolen angewandt werden können.
Die zweite Stufe dieses Reaktionsschetaas stellt das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung dar. X und Y sind hierbei gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff oder Fluor*
Sine bevorzugte Bedeutung für R0 ist Benzyl aus wirtschaftlichen Gründen, Jedoch kann Rp auch andere Bedeutungen besitzen, wobei dioss ebon-
_5- £<£ 2 ^ ty? fa ^
falls bei dem zuvor angegebenen Schema eingesetzt werden können, wie dem Fachmann, an sich bekannt, Beispiele solcher alternativen Bedeutungen für R0 sind am Benzolring substituierte Benzylreste, z„B« als Substituenten einer oder mehrerer in Form des Methyl-, Methoxy-, Hitro~ oder Phenylrestes, sowie der Benzhydrylrest,
Die Reduktion der Tetrahydro-(''-carboline der Formel VIII zur Bildung der 4-a,SJb-trans-Hexahydroverbindungon der Formel IX wird in einem Atherlösungsmittel, üblicherweise Tetrahydrofuran, durchgeführt. Um eine"vollständige Reduktion sicherzustellen, wird ein molarer Überschuß an Boran/Tetrahydrofurankomplex (BH-THF) für gewöhnlich eingesetzt, und ein 100 jSiger bis 200 feiger molarer Überschuß dieses Komplexes ist bevorzugt. / Obwohl die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von etwa -10 C bis 80 C durchgeführt v/erden kann, wird eine Temperatur von etwa 0 C bis 65 C bevorzugt« Für gevjöhnlich wird eine Lösung des Ausgangsmaterials der Formel VIII in Tetrahydrofuran zu einer eisgekühlten Lösung von BII-.THF zugesetzt. Nach dem Abschluß der 'Zugabe wird das Reaktionsgsaisch zum Rückfluß erhitzt und auf dieser Temperatur für eine Zeitspanne von etwa 1 bis 2 Stunden oder mehr gehalten. Die Reaktion wird üblicherweise in Anwesenheit eines Inertgases wie Stickstoff durchgeführt. Mann die Reaktion praktisch abgeschlossen ist, wird das Lösungsmittel abgedampft, un der Rückstand wird mit einem Säureüberschuß wie beispielsweise 2m bis 12in Salzsäure angesäuert. Sin bevorzugtes Ansäurungsraittel ist ein Gemisch aus gleichen Volumina Essigsaure und ^m Salzsäure. Das angesäuerte Gemisch -wird für gewöhnlich während 1 bis 2 Stunden oder mehr zum Rückfluß erhitzt» Das gewünschte Produkt kann dann isoliert werden, beispielsweise durch Abdampfen.irgendeines zurückbleibenden Ätherlösungsmittels und oines Teils der Säuremischung, und das ausgefällte Produkt kann durch Filtration' gesammelt und gewaschen werden. Bei einer alternativen Isolierungsmethode des Produktes IX wird das Reaktionsgemisch nach dom Rückflußkochen filtriert, das Filtrat wird abgekühlt und durch Zugabe von bei-·
spielsweisd Natriumhydroxid, Kaliurahydroxid odor Natriumcarbonat alkalisch gemacht. Das basische Geraisch wird mit einem mit Wasser nicht- mischbaren, organischen Lösungsmittel wie z.B. Chloroform, Methylenchlorid oder Benzol extrahiert, die Extrakte werden eingedampft, und der Rückstand vdrd durch Säulenchromatographie über Kieselerdgel, Elution, seß. mittels Äthylacetat oder Mischungen von Hexan/Athylacetat j gereinigt«
Die Reduktion-der'Tetrahydro-{''-carboline durch BH„oTHF mit anschliessenddr Säurebehandlung ergibt Hexahydro-f-carboline, in denen die an die Kohlenstoffatome in den 4a- und 9b~Stellungen gebundenen Wasserstoff atome in der trans-Artordnung vorliegen, siehe beispielsweise die US-Patentschrift 3 991 199*
Die 2-Benzylverbindungen der Formel IX v?erden dann entsprechend dem erfiziCangsgemäßen Verfahren in die entsprechenden 2-YJassorstof fver~ bin. dan ge η der Formel X UEi^e-wandolt» Im allgemeinen kann dies durch Behandlung der Verbindung der Formel IX mit einem molaren Überschuß eines Niederalkylchlorf orraiatestars wie beispielsweise des Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isobutylesters in Anwesenheit eines geeigneten, reaktionsinerten, organischen Lösungsmittels .mit anschließender alkalischer Hydrolyse durchgeführt werden« Als Chlorformiatester bevorzugt ist das Äthylchlorforsiat wegen seiner leichten Zugänglichkeit und Wirksamkeit. Unter einea geeigneten, reaktionsinerten, organischen Lösungsmittel ist ein Lösungsmittel zu verstehen, das die Eeaktionsteilsehmer unter den ReaktSonsbedingungen ohne Bildung von Nebenprodukten im wesentlichen auflöst« Beispiele solcher Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol, chlorierte Kohlenwasserstoffe sie Chloroform und 1,2-Dichloräthan, Diä~ thylanglykolditiiethyläther und Diciethylsulfoxid,. Bin besonders bevor··" zugtos Lösungsmittel ist Toluol,,
da
2u dem Gemisch des Ausgangsmaterials der Formel IX in diesem reaktionsinerten, organischen Lösungsmittel wird bis zu etwa dem 10-fachen molaren Überschuß des Chloroforraiatesters hinzugegeben, Aus wirtschaftlichen Gründen ist ein molarer Überschuß von etwa 3-fachen bis 5-fachen bevorzugt-« Das entstandene Geraisch wird dann auf eine Temperatur von etwa SO C bis 15Q C erhitzt, typischsrweise bis zur JRüclcflußteraperatur des Gemisches, und zwar für Zeiten von etwa 6 bis '2h Stünden" odor langer * Für gewöhnlich wird das' Rü'ck'flüßkochen aus ©runden der Einfachheit über Nacht durchgeführt. Das Reactionsgemisch wird dann im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird in einem Gemisch aus Alkohol-Wasser aufgenommen, es wird eins-Alkai!verbindung, z.B. Natriumhydroxid oder Kaiiumhydroxid, in etwa 10-fachen bis 30-fachen molarem Überschuß, bezogen auf die Menge des Ausgangs« materials der Formel IX, hinzugesetzt, und das entstandene Gemisch wird üblicherweise über Facht unter Rückfluß erhitzt» Das Lösungsmittel wird dann abgedampft, und der Rückstand wird zwischen Wasser und eines mit Wasser nicht mischbaren , organischen Lösungsmittel wie z, B» Chloroform, Hethylenchloriri oder Äthyläther verteilt, und die organische Phase wird zur Trockene eingedampft. Das zurückbleibende Produkt der Formel X kann im vorliegenden Zustand weiter verwendet werden, oder es kann weiter-nach auf dem Fachgebiet an sich bekannten ßtandartmethode wie beispielsweise Säulenchromatographie über Kioselordgel gereinigt werden«
Jm folgenden wird die Herstellung der Ausgangsmaterialien beschrieben; '2~Bert2yl«5-phenyi-1v2 ,3f^-tetrahydro- J'"~carbolin wird nach der Fischer' sehen Indolsynthese unter Verwendung von N ,N-Diphenylhydrazin. und N-Bensyl-A—piperidon erhalten« Die mono- oder di~fluor~substituierten Aus« gangstetrahydro-^«carboline der Formel VIII, worin wenigstens einer der Sesta X odor Y ein Fluoratom bedeutet und R„ der Bensylrest ist, werden aus den entsprechenden Verbindungen der Formel VIII, worin Rp ein Uasserstofi'atom ist, durch Reaktion mit einem Bonzyllialogenid wie
ο 9 1 ^
- O - 4* β «a?
Benzylbroraid iö. äquirnolarea Mengen hergestellt. Die hierzu erforderlichen Verbindungen der Formel VIII9 R2=H, verden entsprechend den Angaben in der [email protected] 4 001 263 hergestellt. Die Ausgangs tetrahydro- /'«•carboline V sind in derselben Druckschrift beschriebene
Die anderen Ausgangsmaterialien sind entweder handelsübliche Produkte, ihre Herstellung ist in dear· chemischen Literatur ausführlich beschrieben oder sie können nach dem Fachmann an sich bekannten Methoden hergestellt werden» Beispielsweise sind Phenylhydrazine im Handel erhältlich oder sie werden #urch Reduktion des Phenyldiazoniurasalzes entsprechend den Angaben won Viagner und Zook in "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Hew York, N.Ye, 1956, Kapitel 26, hergestellt« Die 1—substituierten-4—Piperidone sind handelsübliche Reagenzien oder sie werden nach der Methode von McSlvain und Rorig, J«Atn. ChenvSoQ«., 70 (1948), S 18£6} hergestellt. Die erforderlichen 3-Benso~ ylpropionsäuren und 4~Bensoylbuttersäuren sind entv;edor im Handel er-» hai ti ich oder sie werden duuren Modifikation der Arbeitsweise entsprechend, "Organic Synthesis'''f Colle Vol. 2f John VJiley 8c Sons, Nev; York, N*Y#i 1943, S, BA hergastellt»
Wio zuvor haschriefcenj kän-.'n.en die erfindungsgemäßen} basischen Verbindungen Säureadditionssalze bilden« Die basischen Verbindungen wer·™ den In ihre Säuraadditioussalza durch Zusammenbringen dor Base mit einer Säure entweder in eines wäßrigen oder· einem nicht-wäßrigen Medium umgewandelt,, In ähnlicher 'i/eisa ergibt die Behandlung der Säureadditi~ ons sal ze mit einer äquivalenten, Menge einer wäßrigen Basenlösung, z„ B„ Alkalimetallhydroxidöns Al'kalitaetallcarbonaten und Al kai ims tal !bicarbonaten oder mit einer äquivalenten Menge eines Matallkations,welches einen unlöslichen Niederschlag mit dem Säureanion bildet, die Rückbildung der freien Base, Die auf diese VJoiso rückgebiidoton Basen können zu demselben, oder sinera unterschiedlichen Säureadditionssalz ükölt· werden.,
Ausführungsbeispiele;
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele naher erläutert«
dl-tr ans~2-Benzyl «2,3,4,4a,5 »9b~hexahydro-5~phenyl~1H-pyrido--
Zu e*iner bei O 0C gerührten Lösung von O,14O inol Boran in 150 ml fe»trahydrofuran in einem mit Magnetrührer, Thermometer, Kühler und Zugabetrichter versehenen sowie unter einer Stickstoffatmosphäre gehaltenen Dreihalskolben wurde eine Lösung von 23S9 g= 0,071 raol 2-Benzyl-5~phenyl-1,2,3,4-tetrahydropyridoJ/4,3-b_7-indol in 460 ml trockenem Tetrahydrofuran hinzugegeben. Die Zugabe wurde mit solcher Geschwindigkeit durchgeführt, daß die Reaktionsteraperatur unterhalb 9 C blieb» Nach den Abschluß der Zugabe vuir.de das erhaltene Gemisch auf Rückflußteaperatur orhitzt und auf dieser Temperatur während 1 Stunde gehalten« Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum abgedampft, wobei eine weiße, feste Masse erhalten wurde, die in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran suspendiert und zu Beginn langsam zusammen mit 18O ml eines 1:1 Volumengoraisches von Essigsäure und 5N Salzsäure erhitzt wurde« Die erhaltene Suspension wurde während 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt« Das Abdampfen des Tetrahydrofurans und ei-Bcs Teils der Essigsäure ergab den Niederschlag eines weißen Feststoffes, der durch Filtration abgetrennt und mit V/asser gewaschen Wurde« Der Feststoff wurde in Tetrahydrofuran erneut suspendiert, filtriert mit Äthyläther gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei i6,7 g (63 %) des gewünschten trans-Isomeren erhalten wurden; F. 256-260 0C.
Bas Eindampfen der Mutterlauge ergab weitere 7t2 g des Produktes, welche axt einer geringen Menge des cis-Isomoren verunreinigt waren«
„ ίο ~ g ι 3 υ ι y
Bei der Wiederholung der zmvor beschriebenen Arbeitsweise jedoch unter Verwendung des entsprechend substituierten 2--Benzyl-5-phenyl-1f2,3»4~tetrahydropyrido/4J3-b>_/->indols als Ausgangsmaterial wurden die folgenden 4a, 9b-trans-Verbindungen inähnlicher Weise in Form ihrer Hydrochloridsalze erhalten, Formel d;
X Y X ¥ "
H js-fluor H £-fluor
FH P ja-f luor
F jv-fluor F jD-fluor
dl~trans~8~.Fluor-5-(p~fluorphenyl)-2s3s4,^a,5>9b-hexahydro--iH"
indol
Ä) Zu einer Lösung von 5so g= 12 sk mmol dl~trans-8-~Fluor-5-(p-iluorpheny 1)-2 «V¥~hydr oxy-Λ~(.ρ—fluor phenyl )~butylij7~2,3 »4,4a, 5 ,Sb-hexahydroiH-pyrido^-,3-bJ7-indol in 40 ml Toluol wurden 5S3 mis 5?>7 ium öl Äthylchlorforrrdat gegeben« Das erhaltene Geraisch wurde übel' Nacht unter Rückfluß gekocht und dann zur Trockene eiugedarapft, v;obei als Rückstand ein gummi ar ti ge s Produkt erhalten viurdöe 2u diesera gumraiartigen Produkt wurden 200 ml eines 9:1 Volumengemisches von Äthanol/l/asser hinzugegeben« Machdera sich &es guiatniartige Produkt aufgelöst hatte, wurden 15 g Kaliumhydroxid hinzugesetzt, und das hierbei erhaltene Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluß gekochte Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, vmd der Rückstand, wurde zwischen Wasser und Chloroform verteilte Die organischen Extrakte wurden rait Wasser gewä« schenf über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampfte Das zurückbleibende Öl wurde in Äthylacetat aufgenommen und über- eine Kieselerdagelsäule geschickt,,, wobei zuerst rait Äthylacetat zur Entfernung von Nebenprodukten oluiert wurde und dann das gewünschte Produkt mit einem 1:1 Volumengeinisch aus Äthylacetat/IIethanol sluiert wurde.
Die die in der Überschrift genannten Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und zur Trockene eingedampft, viobei 1,6 g (43 %) eines gelben gumraiartigen Produktes erhalten wurden, die beim Stehenlassen kristallisierten; F.115-117 C.
B) Alternativ wurde dl
4,4ai5j9^~hexahydro-1H~pyridoJ/4,3-l>__-/-indolhydrochlorid in Anwesenheit von 'überschüssigem· Äthyl chiorf ormiat oder der entsprechenden Methyl-, Isopropyl- oder n-Butylchlorformiatester unter Rückfluß gekocht und dann nach der zuvor beschriebenen Arbeitsweise hydrolysiert
und aufgearbeitet, um die in der Überschrift genannten Verbindung zu erhalten«
Unter Verv;endung der entsprechenden Ausgangsmaterialien in jedem Fall und unter AnvJendung der Arbeitsweisen der Beispiele 2A und 233 wurden die folgenden Produkte in vergleichbarer Weise erhalten:
-indol,
dl-trans
-indol,
dl-trans
-indol$
dl-trans
^,3"-bJ7
dl-trans-5-(ci~Fluorphenyl)-S-fluor-2 ,3»^·t^"at5»9b-hexahydro~1H«pyrido
4f 3-bJ/ -indole
Λ\-
Reakt/onsschema 1
N-R7O) BH/Äther (2) H'
N-R,
(ΤΣ)
(IX) O) Cl
(2) KOH1 CJ-i-OH/,%1 * .2 3 2
N-H
N-R
N-R1
Zb
96.
4 σ
.-" Ν
V (CHJn- M
- Λ-5- "d l Ά ;J ύ V
N-CH0 Cn ΗΓ 4α I 2 6 5
Claims (5)
1« Verfahren zur Herstellung einer 4a,9b-°trans-Hexahydrocarbolin-
Verbindung der all garneines Formel X, worin X und Y gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Fluor stehen,g ©kennzeichnet dadurch, daß eine 4a,2b-trans-Hexahydroear~ boli&-Verbindung der allgemeinen Formel IX, worin X und Y wie oben definiert sind, !L Benzyl,. Benzhydryl,
OH oder durch Methyl, Methoxy, Nitro oder Phenyl
substituiertes Benzyl bedeutet, Z für Wasserstoff, Fluor oder Methoxy steht und η 3 oder h ist» mit einem molaren Überschuß eines niederen Alhylchlorkohlensäureester in Gegenwart eines /td/l$r^ten organischen; Lösungsmittels umgesetzt und anschließend einer alkalischen Hydrolyse unterworfen wird«,
2« Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet da-
durch, daß der Chlorkohlensäuroester Chlorkohlensäureäthylester ist.
3« Verfahren nach Punkt 1 oder 2S gekennzeichnet
d a & u r c h„ daß das Lösungsmittel Toluol ist und die Reaktion bei der Rückflußtemperatur der Mischung durchgeführt wird»
4-» Verfahren nach Pun Li 1 bis 3»gekennzeichnet d a d u r c hs daß Ep Bensyl ist*
5» Verfahren nach den Punkten 1 bis 4,ge kennzeichnet
d a d u ν c hs daß die alkalische Hydrolyse mit Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei HückfIrißtemperatur durchgeführt wird«
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US79939277A | 1977-05-23 | 1977-05-23 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DD145537A5 true DD145537A5 (de) | 1980-12-17 |
Family
ID=25175793
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DD78205479A DD138321A5 (de) | 1977-05-23 | 1978-05-19 | Verfahren zur herstellung von trans-2-substituierten-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido eckige klammer auf 4,3-b eckige klammer zu-indolinderivaten |
DD215016A DD146186A5 (de) | 1977-05-23 | 1978-05-19 | Verfahren zur herstellung einer 4a,9b-hexahydro-ypsilon-verbindung |
DD78215015A DD145536A5 (de) | 1977-05-23 | 1978-05-19 | Verfahren zur herstellung von trans-2-substituierten-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido(4,3-b)-indolderivaten |
DD78215017A DD145537A5 (de) | 1977-05-23 | 1978-05-19 | Verfahren zur herstellung einer 4a,9b-transhexahydro-gamma-carbolin-verbindung |
Family Applications Before (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DD78205479A DD138321A5 (de) | 1977-05-23 | 1978-05-19 | Verfahren zur herstellung von trans-2-substituierten-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido eckige klammer auf 4,3-b eckige klammer zu-indolinderivaten |
DD215016A DD146186A5 (de) | 1977-05-23 | 1978-05-19 | Verfahren zur herstellung einer 4a,9b-hexahydro-ypsilon-verbindung |
DD78215015A DD145536A5 (de) | 1977-05-23 | 1978-05-19 | Verfahren zur herstellung von trans-2-substituierten-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido(4,3-b)-indolderivaten |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS53144600A (de) |
AR (2) | AR217688A1 (de) |
AT (1) | AT368995B (de) |
AU (1) | AU499618B1 (de) |
BE (1) | BE867249A (de) |
CA (1) | CA1094071A (de) |
CH (1) | CH634321A5 (de) |
CS (1) | CS207612B2 (de) |
DD (4) | DD138321A5 (de) |
DE (1) | DE2822465C2 (de) |
DK (1) | DK226678A (de) |
EG (1) | EG13590A (de) |
FI (1) | FI63402C (de) |
FR (1) | FR2392023A1 (de) |
GB (1) | GB1586655A (de) |
GR (1) | GR69985B (de) |
HU (3) | HU185009B (de) |
IE (1) | IE46975B1 (de) |
IL (1) | IL54755A (de) |
IT (1) | IT1096307B (de) |
LU (1) | LU79684A1 (de) |
NL (1) | NL7804210A (de) |
NO (2) | NO150204C (de) |
NZ (1) | NZ187333A (de) |
PH (1) | PH13756A (de) |
PL (5) | PL114547B1 (de) |
PT (1) | PT68058B (de) |
SE (2) | SE441448B (de) |
SU (4) | SU873883A3 (de) |
YU (4) | YU91478A (de) |
ZA (1) | ZA782918B (de) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4224329A (en) * | 1979-01-23 | 1980-09-23 | Pfizer Inc. | 2-Substituted-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indoles |
US4451655A (en) * | 1982-05-17 | 1984-05-29 | Pfizer Inc. | Process for preparing carboline derivatives and compounds used in their preparation |
RU2106864C1 (ru) * | 1995-10-23 | 1998-03-20 | Николай Серафимович Зефиров | Средство для лечения болезни альцгеймера |
SE9604786D0 (sv) * | 1996-12-20 | 1996-12-20 | Astra Pharma Inc | New compounds |
US6974825B1 (en) | 1996-12-20 | 2005-12-13 | Astrazeneca Canada Inc. | Compounds with analgesic effect |
SE9904675D0 (sv) | 1999-12-20 | 1999-12-20 | Astra Pharma Inc | Novel compounds |
SE0101773D0 (sv) | 2001-05-18 | 2001-05-18 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0101769D0 (sv) | 2001-05-18 | 2001-05-18 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0101771D0 (sv) | 2001-05-18 | 2001-05-18 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0101770D0 (sv) | 2001-05-18 | 2001-05-18 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
DE20204239U1 (de) | 2002-03-16 | 2002-05-29 | Funke Kunststoffe GmbH, 48324 Sendenhorst | Universal-Rohrdichtung |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR205452A1 (es) * | 1973-12-06 | 1976-05-07 | Endo Lab | Metodo para preparar nuevos trans-2, 3, 4, 4a, 5, 9b-hexahidro-5-fenil-1h-pirido(4,3-b) indoles |
JPS50126699A (de) * | 1974-03-20 | 1975-10-04 | ||
US4001263A (en) * | 1974-04-01 | 1977-01-04 | Pfizer Inc. | 5-Aryl-1,2,3,4-tetrahydro-γ-carbolines |
-
1978
- 1978-03-30 SE SE7803625A patent/SE441448B/sv unknown
- 1978-04-17 PH PH21013A patent/PH13756A/en unknown
- 1978-04-18 YU YU00914/78A patent/YU91478A/xx unknown
- 1978-04-20 NL NL7804210A patent/NL7804210A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-04-24 AU AU35377/78A patent/AU499618B1/en not_active Expired
- 1978-04-25 EG EG276/78A patent/EG13590A/xx active
- 1978-04-28 AR AR271956A patent/AR217688A1/es active
- 1978-05-18 PL PL1978206903A patent/PL114547B1/pl unknown
- 1978-05-18 SU SU782615898A patent/SU873883A3/ru active
- 1978-05-18 PL PL1978215922A patent/PL114541B1/pl unknown
- 1978-05-18 GB GB20350/78A patent/GB1586655A/en not_active Expired
- 1978-05-18 PL PL1978215921A patent/PL117107B1/pl unknown
- 1978-05-18 HU HU78PI626A patent/HU185009B/hu unknown
- 1978-05-18 HU HU822638A patent/HU188802B/hu unknown
- 1978-05-18 CS CS783239A patent/CS207612B2/cs unknown
- 1978-05-18 PL PL1978215923A patent/PL116944B1/pl unknown
- 1978-05-18 HU HU822639A patent/HU187782B/hu unknown
- 1978-05-19 BE BE187842A patent/BE867249A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-05-19 CA CA303,710A patent/CA1094071A/en not_active Expired
- 1978-05-19 DD DD78205479A patent/DD138321A5/de unknown
- 1978-05-19 DD DD215016A patent/DD146186A5/de unknown
- 1978-05-19 PT PT68058A patent/PT68058B/pt unknown
- 1978-05-19 DD DD78215015A patent/DD145536A5/de unknown
- 1978-05-19 DD DD78215017A patent/DD145537A5/de unknown
- 1978-05-20 GR GR56281A patent/GR69985B/el unknown
- 1978-05-22 IT IT23673/78A patent/IT1096307B/it active
- 1978-05-22 ZA ZA00782918A patent/ZA782918B/xx unknown
- 1978-05-22 JP JP6087278A patent/JPS53144600A/ja active Granted
- 1978-05-22 LU LU79684A patent/LU79684A1/xx unknown
- 1978-05-22 FR FR7815029A patent/FR2392023A1/fr active Granted
- 1978-05-22 CH CH552678A patent/CH634321A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-05-22 IE IE1013/78A patent/IE46975B1/en unknown
- 1978-05-22 NZ NZ187333A patent/NZ187333A/en unknown
- 1978-05-22 NO NO781770A patent/NO150204C/no unknown
- 1978-05-22 DK DK226678A patent/DK226678A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-05-22 FI FI781612A patent/FI63402C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-05-22 AT AT0369678A patent/AT368995B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-05-22 IL IL54755A patent/IL54755A/xx unknown
- 1978-05-23 DE DE2822465A patent/DE2822465C2/de not_active Expired
-
1979
- 1979-04-16 AR AR276191A patent/AR221721A1/es active
- 1979-04-24 SU SU792753359A patent/SU843749A3/ru active
- 1979-04-26 SU SU792759902A patent/SU818484A3/ru active
- 1979-05-18 SU SU792763595A patent/SU841589A3/ru active
- 1979-05-18 PL PL20690379A patent/PL206903A1/xx unknown
-
1982
- 1982-10-01 YU YU02216/82A patent/YU221682A/xx unknown
- 1982-10-01 YU YU02218/82A patent/YU221882A/xx unknown
- 1982-10-01 YU YU2217/82A patent/YU40796B/xx unknown
-
1983
- 1983-05-20 NO NO831790A patent/NO151862C/no unknown
- 1983-10-27 SE SE8305917A patent/SE448459B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69634639T2 (de) | Verfahren zur herstellung optische aktive verbindungen | |
EP0173199B1 (de) | cis, endo-2-Azabicycloalkan-3-carbonsäure-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung sowie Zwischenprodukte bei deren Herstellung | |
DD145537A5 (de) | Verfahren zur herstellung einer 4a,9b-transhexahydro-gamma-carbolin-verbindung | |
DD156369A5 (de) | Herstellung von rechtsdrehenden 5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido[4,3b]-indolen | |
EP0385210B1 (de) | Amidierung von Pyridinen | |
DE2016721A1 (de) | ||
DE2840770C2 (de) | ||
DD292913A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer benzothiopyranylamine | |
EP0090769B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1,2,5,6-Tetrahydro-4H-pyrrolo(3,2,1-ij)-chinolin-4-on und neue 5-Halogen-1,2,3-(1,2-dihydropyrrolo)-4-chinolone als Zwischenprodukte zur Durchführung des Verfahrens | |
EP0322361A2 (de) | Weitere hydrierte 1-Benzooxacycloalkylpyridincarbonsäureverbindungen | |
AT368996B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen hexahydro -gamma-carbolinverbindungen | |
DE69520071T2 (de) | Substituierte tetracyclische oxazepine- und thiazepinederivate mit 5-ht2 rezeptoraffinität | |
DE19853558A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2,3-Dihydroindolen (Indolinen), neuartige 2,3-Dihydroindole sowie deren Verwendung | |
AT375079B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen trans-2,3,4,4a ,5,9b-hexahydro-1h-pyrido(4,3-b)indolen und ihren pharmazeutisch annehmbaren salzen | |
DD206986A5 (de) | Verfahren zur herstellung von pharmakologisch wirksamen 4-/2-hydroxy-4-(subst.)phenyl/-naphthalin-2(1h)-onen und -2-olen | |
AT407637B (de) | Neues verfahren zur herstellung von granisetron | |
DE102004004965B4 (de) | Verfahren zur Herstellung eines 2-(Ethoxymethyl)-tropanderivates | |
DE2354327B2 (de) | 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin- derivate, verfahren zu deren herstellung und verfahren zur herstellung von 6,7- benzomorphanen ausgehend von jenen | |
DE2628469B2 (de) | Verfahren zur Herstellung von γ -Aminoalkoholen | |
DE2534601A1 (de) | Verfahren zur herstellung von camptothecin-aehnlichen verbindungen | |
DE2148959C3 (de) | Verfahren zur Herstellung N-substituierter 4-Anilinopiperidine | |
DE3707530A1 (de) | Neue substituierte dihalogenpyridine und verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre weitere umsetzung zu pyridindicarbonsaeurediestern | |
CH634559A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 3-halogen-3-kohlenwasserstoffthio-oxindolen und verfahren zur herstellung von isatinen. | |
DE2931295A1 (de) | Verfahren zur herstellung von optisch rechtsdrehenden 1-aethyl-1-(2'-alkoxycarbonylaethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b- octahydroindolo eckige klammer auf 2,3-a eckige klammer zu chinolizinen | |
AT335458B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 2-substituierten 1,2,3,4,6,7,12,12a-octahydropyrazino-(2',1':6,1)-pyrido-(3,4-b)-indolen und ihren salzen |