HU185009B - Process for preparing trans-2-substituted-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b,- hexahydro-1h-pyrido/4,3-b/ indole derivatives - Google Patents
Process for preparing trans-2-substituted-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b,- hexahydro-1h-pyrido/4,3-b/ indole derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU185009B HU185009B HU78PI626A HUPI000626A HU185009B HU 185009 B HU185009 B HU 185009B HU 78PI626 A HU78PI626 A HU 78PI626A HU PI000626 A HUPI000626 A HU PI000626A HU 185009 B HU185009 B HU 185009B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- fluorophenyl
- hexahydro
- trans
- carboline
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az új VI és VII általános képletű transz-2-szubsztituált-5-aril-l ,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1 H-pirido(4,3-b)indol-származékok előállítására, mely vegyületek nyugatószerek hatóanyagaként felhasználhatók.
Amikor az 1950-es évek elején a rezerplnt és a klór-promazint pszichoterápiás gyógyszerként kezdték alkalmazni, attól kezdve nagy erőfeszítéseket tettek jobb biológiai tulajdonságokat mutató, egyéb nyugtatószerek kutatása terén, számos ilyen nyugtatószer gamma-karbolinszármazékok, más néven pirido(4,3-b)indol-származékok közé tartozik.
A 3,687,961 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírásban a 8-fluor-2-(3-/4-fluor-fenil-anilino/-propil)-l ,2,3,4-tetrahidro-gamma-karbolint melegvérűek hatásos nyugatójaként írják le. A 3,755,584 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban a 6- vagy a 8-helyzetben fluoratomot és a 2-helyzetben meghatározott p-szubsztituált fenil-alkil-csoportot tartalmazó, szerkezetileg rokon vegyületnek tulajdonítanak hasonló hatást.
A 3,9983,239 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás az 1 általános képletű hexahidro-gamma-karbolinokat- közli, ahol R1 metilvagy etilcsoportot és R2 hidrogénatomot, metil vagy etilcsoportot jelent. E leírásban nem tesznek említést a 4a- és a 9b-pozíciójú szénatomokhoz kapcsolódó hidrogénatomok sztereokémiái helyzetéről. Azok azonban feltehetően cisz-helyzetűek annak a módszernek az alapián, mellyel a hexahidro-gainma-karbolinmagot az 1,2,3,4-tetrahidro-gaπιma-kar bolin prekurzorból előállítják katalitikus hidrogénezéssel platina jelenlétében, e módszer ugyanis jól ismert eljárás arra, hogy C=C kettőskötésre hidrongénatomokat cisz-konfigurációban vigyenek be. A fenti vegyületek pszichózisok gyógyítására szolgáló szerek, amelyeket skizofrénia kezelésére használnak.
A 3,991,199 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás fájdalomcsillapítóként és nyugtatóként használható hexahidropirimido(4,3-b)indolokat ír le, melyek közül egyesek mint csillapítószerek, mások mint izomlazítók és némelyikük mint vérnyomáscsökkentő szerek fontosak, e vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik 2 általános' képletűek, ahol a 4a- és a 9b-helyzetű szénatomokhoz kapcsolódó hidrogénatomok egymáshoz képest transz-helyzetűek és ha Ya hidrogénatomot jelent, akkor
Xa hidrogén-, klór-, brómatom, metil-, terc-butilvagy metoxicsoport és ha
Ya jelentése trifluor-metil-csoport, akkor
Ya hidrogénatom, és
Ra hidrogénatomot, 3-klór-2-butenil-, 2-bróm-aIlil·, benzoilcsopórtot, a gyűrűben metil-, metoxicsoporttal vagy klóratommal szubsztituált benzilcsoportot, fenetil-, 3-fenil-propil-, a gyűrűben klór-, brómatommal vagy metoxicsoporttal szubsztituált 3-fenil-propil-csoportot, furfuril-, 2-tienil-, 1 S-szénatontszámú alkil-, 3-5 szénatomszámú alkenil-, 3-5 szénatomszámú alkinil-, dnnamilcsoportot, a gyűrűben klór-, brómatommal vagy metoxicsoporttal szubsztituált dnnamilcsoportot, 3-fenil-2-propinil-, 3-7 szénatomszámú dkloalkil·, 4-8 szénatomszámú cikloalkil-metil-, (metil-dklopropílj-metil-, /cisz-2,3-dímetil-ciklopropil/-rnetil-,
6-8 szénatomszámú dkloalkenil-metil-, 6-8 szénatomszámú cikloalkenil-metil-, 6-8 szénatomszámú cikloalkadienil-metil·, /2,3-dlmetil-dkloprop-2-en-l-il/-metil-, exo-7-noikaril-metil-, /cisz, -1,6-dimetil-endo-3-norkaren-7-il/-metil-, /4-metil-biciklo(2.2.2.)okt-l-il/-metil-, /4-metil-bidldo(2,· -2.2)okt-2-en-l -il/-metil-, /bidklo(2.2.2)hept-2-il-metil-, /biciklo(2.2.2)-hept-2-en-5-il/-metil-, 1-adamantil-metil-, vagy 2-adamantil-metil-csoportot jelent.
Az újabb keletű, 845,368 számú belga szabadalom (Derwent No. 00043Y) 5-fenil-hexahidro-beta-karbolinokat ír le, melyeket adott esetben a 2- és 4-helyzetben metil- vagy etilcsoport és a 3-helyzetben 1-3 szénatomszámú alkilcsoport, allil- vagy propargilcsoport szubsztituál. E vegyületek depresszióellenes szerekként használhatók.
Az új keletű, 2,631,836 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságra hozatali irat (Derwent No. 09738Y) szerkezetileg hasonló oktahidropirido(4’,3’ : 2,3)indolo(l,7-abXl)benzazepineket ír le, melyek a fenti 2 általános képlettel írhatók le, ahol
Ya etilénhíd a két benzolgyűrű között,
X hidrogénatom, és
Ra -CH2CH2COCH3- vagy CH-CFLCOí^H, csoport. E wegyületek iájdalomcsillapíto és nyugtatószerek hatóanyagaként alkalmazhatók.
A 4 001 263. számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás 3 általános képletű 5-aril-1,2,3,4-tetrahidro-gamma-karbolin csillapítószerekrqí ír, ahol
X? és ZD hidrogén- vagy fluoratom, és R° többek között magában foglalja az I általános képletnél megadott R szubsztituens jelentéseit. Most váratlanul azt találtuk, hogy a találmány szerinti transz-2,3,4,4a-5,9a-hexahidro-l H-pirldo(4,3-b)indolok nyugtató hatása jelentősen felülmúlja a megfelelő 1,2,3,4-tetrahidro-gamma-kaibolln vegyületekét.
A találmány tárgya tehát eljárás VI és VII általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóik előállítására, ahol a képletekben
4a- és 9b-helyzetű szénatomokhoz kapcsolódó hidrogénatomok egymáshoz képest transz-helyzetűek, és Y azonos vagy különböző és hidrogénvagy fluoratomot jelentenek, és
Z hidrogén- fluoratomot, vagy metoxicsoportot jelent.
A találmány szerinti vegyületek mint nyugtatószerek jelentősen és váratlanul felülmúlják a korábbi, fentebb említett csillapítószereket.
Különösen előnyben részesített, találmány szerinti nyugtatószerek a következő vegyületek enantiomerjeí és racém keverékei:
transz-8-fluor-5-/p-fluor-fenil/-2-(4-hidroxi-4-/p-fluorfenil/-butil)-2,3,4,4a-5,9b-hexahidro-lH-pirido(4,
-3-b)-indol, transz-5-fenil-2-(4-hidroxi-4-/p-metoxi-fenil/-butil)·
-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-lH-pirido(4,3-b)indol, transz-8-fluor-5-/p-fluor-fenil/-2-(4-hi droxi-4-/p-metox i-fenil/-b ut il)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-l H-pirido<4,3-b)indol, transz-8-fluor-5-/p-fluor-fenll/-2-(4-hidroxi-4-/p-metoxi-fenil/-butil)-2,3,4,4a-5,9b-hexahidro-lH-pirido-(4,3-b)indol, transz-5-fenü-2-/4-hidroxi-4-fenil-butil/-2,3,4,4a-5,9b-hexahldro-1 H-pirido(4,3-b)indol, transz-8-fluor-5-/p-fluor-fenil/-274-hidroxi-4-fenil-bu· til/-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-lH-pirido(4,3-b)indol, transz-8-fiuor-5-/p-f1uor-fenil/-2-{4-/p-fiuor-fenil/-3-butenil)-2,3,4,4a ,5,9b-hexahidro-lH-pirido(4,3-b)indol, transz-8-fluor-5/p-fluor-fenil/-2-(4/p-metoxi-feni]/-3-b utenil)2,3,4,4a ,5,9b-hexahi dro -1 H-plri do(4,3-bjindol, ' transz-8-fluor-5-/o-fluor-fenjl/-2-(4-hidroxi-4-/p-fluor-fenil /-butíl)-2,3,4,4a ,5,9b-hexahi dro-1 H-pirido(4 ,-3-b)indo|, transz-5-fenil-2-(4-hidroxi4-/p-íluor-fenil/-butil)-2,-3,4,4a,5,9b-hexahidro-1 H-pirido(4,3-b)indol, transz-8-fluor-5-/o-fluor-fenil/-l-(4-/p-fluor-fenil/-3-butenil)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-lH-'pirido(4,3-b)-indol.
A találmány szerint úgy járunk el, hogy valamely V általános képletű tetrahidro-7-karbolint - ahol X, Y és Z jelentése a fenti - a reakció szempontjából közömbös oldószerben boránnal reagáltatunk, maid savval kezelünk, és a kapott elegyből 3 VI és VII általános képletű vegyületeket — előnyösen kromatográfiás eljárással — szétválaszt juk, és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet savaddíciós sójává alakítunk,
A VI általános képletű 4a,9b-transz-vegyü]etek és a megfelelő VII általános képletű dehidrált vegyületek keverékét előnyösen a 3. reakció vázlat szerint' állíthatjuk elő, ahol X, Y és Z jelentése a fenti. A VI és a VII általános képletű vegyületeket például szilikagél-oszlopkromatográfia segítségével választjuk szét.
A VI és a Vll általános képletű termék relatív mennyisége függ a sav, például sósav mennyiségétől és a visszafolyatás közben való forralás, idejétől BHo/TíIF redukciót követően. Nagyobb mennyiségű sav és hosszabb ideig tartó visszafolyatás' idő kedvez a Vll általános képletű dehidrált termék képződésének, míg kevesebb sav és rövidebb vissza folyatási idő a VI termék képződését segíti elő.
Az V általános képletű vegyület VI és Vll általános képletű 4a,9b-transz-hexahidro-vegyületekké való redukcióját éterjellegŰ oldószerben, italában tetrahidro-furánban hajtjuk végre. A teljes redukció biz-1 tosítása céljából a borán/THF komplexet (BH3 . THF) általában mólfölöslegben alkalmazzuk, előnyben részesítjük a 100-200%-os mólfölösleget. Bár a reakció — 10°C és 80°C között végrehajtható, előnyösen 0-65°C hőmérsékletet alkalmazunk. Általában az V általános képletű kiindulóanyag tetrahidro-furános oldatát jéghideg BHo THF oldathoz adjuk, majd a · reakciókeveréket visszafolyatásig melegítjük és 1-2 óráig, vagy még tovább ezen a hőmérsékleten tartjuk. A' reakciót szokásosan közömbös gáz, mint N2 jelenlétében hajtjuk végre. A reakció befejeződése után az oldószert lepároljuk és a maradékot fölöslegben alkalmazott savval, például 2-12 mól sósavval megsavanyítjuk, előnyösen ecetsav/5 mólos sósav 1 : keverékével. A megsavanyított keveréket általában visszafolyatás közben 1-2 óráig, vagy tovább melegítjük. A kívánt terméket ezután izoláljuk, például a maradék éter-oldószer és a savas keverék egy részének lepárlása útján, majd a kivált terméket szűréssel összegyűjtjük és mossuk.
A hexahidro-y-karbolin-borán-komplex savval történő hasítása a szerves kémiában általánosan ismert, bármely más sav is alkalmazható e célra. Ilyen savakat Ismertet például a 4 127 454. számú USA-beli szabadalmi leírás.
Gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sót képező sav például a hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, salétromsav, kénsav, kénessav, foszforsav, ecetsav, tejsav, citromsav, borkősav, borostyánkősav, maleinsav vagy glukonsav.
Mint említettük, a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket hatóanyagként tartalmazó szerek emlősöknél nyugtatószerekként használhatók.
A találmány szerinti eljárással előállítható hatóanyagot tartalmazó nyugtatószerek embernél skizofréniás kórtünetek, mint liallucinációk, ellenséges magatartás, gyanakvás, érzelmi vagy társasági visszahúzódás, aggódás, nyugtalanság és feszültség enyhítésére alkalmasak, E vegyületcsoport nyugtató hatásának kimutatására és összehasonlítására szolgáló, az embernél való hatásossággal kiválóan párhuzamba hozható standard próba patkányon az amfetaminnal indukált tünetek gátlás! tesztje (A. Weissmann és munkatársai, J. Pharmacol, Exp. Ther., 151, 339 /1966/ és Ouinton és munkatársai, Natúré, 200, 178 /1963/).
A nyugtátokként használható gamma-karbolinok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, akár egyedül, akár más gyógyszerekkel kombinálva alkalmazhatók. Önmagukban is használhatók, de általában gyógyszerészeti hordozóval együtt adagoljuk őket, melyeket az alkalmas módja és az általános gyógyszerészeti gyakorlat alapián választunk ki. Például orálisan vívŐanyagokat, mint keményítőt, tejcukrot, egyes anyagokat és hasonlókat tartalmazó tabletták vagy kapszulák formájában adagolhatok. Elíxirek vagy orális szuszpenziók formájábán is használhatók, ahol a hatóanyagokat emulzió és/vagy szuszpendálószerekkel kombináljuk. Parenterálisan Is injiciálhatók, ilyenkor a hatóanyagokat vagy alkamas származékaikat steril vizes oldatokká dolgozzuk fel. E vizes oldatokat szükség esetén pufferoljuk és egyéb anyagok, mint só vagy glükóz segítségével izotóniássá tesszük őket.
Bár a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek általában emlősök gyógyítására használhatók, mégis elsősorban emberi kezelés céljait szolgálják. Az egyén részére legmegfelelőbb dózist végső soron a kezelőorvos határozza meg, tekintetbe véve a beteg korát, súlyát, egyéni reagálását, tüneteinek természetét, és súlyosságát és a használt vegyület farmakodlnamikai jellemzőit. Általában kezdetben kis dózisokat adunk, melyeket fokozatosan növelnünk a megállapított optimális szint eléréséig. Gyakran megfigyelhető, hogy a készítmény orális alkalmazása esetén nagyobb hatóanyagmennyiségek szükségesek ugyanazon hatás eléréséhez, mint parenterális adagolás esetében.
Figyelembe véve az említett tényezőket, úgy gondoljuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek embernél mintegy 0,5—100 mg, előnyösen 1-25 mg napi dózisban fejtenek ki megfelelő nyugtató hatást. Olyan egyének esetében, akiknél a szóbanforgó vegyületek hosszabb ideig tartó hatást gyakorolnak, heti 5-125 mg-ot alkalmazhatunk egy, vagy két osztott dózis formájában. A fenti értékek tájékoztató jellegűek és természetesen lehetnek olyan egyedi esetek, ahol alacsonyabb vagy magasabb dózistartományok szükségesek.
Minden VI vagy VII általános képletű vegyület legalább két aszlmmetriacentrummal rendelkezik a 4a,9b-kettőskötés transz-konfigurációt tartalmazó rendszerré való redukciója következtében.
A következő példák a találmány bemutatására szolgálnak a találmány korlátozása nélkül, mivel abban számos változtatás eszközölhető anélkül, hogy a találmány szellemétől és hatókörétől eltérnénk. Kiindulási anyagok előállítása
1. példa
2-Benzil-5-fenil-l,2,3,4-tetrahidro-gamma-karbolin
100 g nyers Ν,Ν-difenil-hidrazint vizes kálium-hidroxid-oldattal meglúgosítunk és a keveréket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget ledesztillálva 39,2 g (0,216 mól) Ν,Ν-difenil-hidrazin szabad bázist kapunk, melynek olvadáspontja 130—135°C|
1.1 Hgmm. Az anyagot feloldjuk 5Ó0 ml abszolút etanolban és 500 ml abszolút etanolban oldott 40,8 g (0,216 mól) N-benzil-4-piperidont adunk hozzá. A keveréket 65°C-ra melegítjük, száraz hidrogén-klorid-gázzal megsavanyítjuk, majd 5 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az oldószert lepároljuk, és a maradékot nátrium-hidroxld-oldattal meglúgosítjuk, kloroformmal extraháljuk, a kivonatokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot etil-éterben oldjuk, szűrjük és a szürletet éteres hidrogén-klorid-olda,ttal megsavanyítva kicsapjuk a nyers hidrokloridsót. A sót szabad bázissá alakítjuk át úgy, hogy vizes nátrium-hidroxid-oldattal és etil-acetáttal összerázzuk, a szerves fázist megszárítjuk, kis térfogatra bepároljuk és 300 g szilikagélen kromatografáljuk hexán/etil-acetát 5 :1 térfogatarányú elegyével eluálva. 12,0 g (33%) kívánt terméket kapunk, melynek olvadáspontja 150— 155°C.
2. példa
8-Fluor-5-/p-fluor-fenil/-l ,2,3,4-tetrahidro-gamma-karbolin 1
I. 8-Fluor-2-karbetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-gamma-karbolin
15,9 g (0,093 mól) N-karbetoxi-4-pjperidon,
15.1 g (0,093 mól) p-fluor-fenil-hidrazin-hidroklorid és 150 ml etanol keverékét 2 óráig visszafolyatás közben forraljuk. A pirosas reakciókeveréket lehűtjük és szűrjük, az összegyűjtött szilárd anyagot kevés ideig 95%-os etanollal mossuk, 21,3 g (88%) terméket kapunk, melynek olvadáspontja 169-170°C. A termék analitikai mintája etánol/víz elegyből átkristályosítva 169—170°C-on olvad meg.
Elemi analízis a C14H15°2N2F összegképlet alapián:
C Η N számított: 64,1%, 5,8%, 10,7%, talált: 63,8%, 5,8%, 10,6%,
II. 8-Fluor-5-/p-fluor-fenil/-2-karbetoxi-l ,2,3,4-tetrabidro-gamma-karbolin ml N-metil-2-pirrolidonhoz 3,45 g (0,013 mól) 8-fluor-2-karbetoxi-l ,2,3,4-tetrahidro-gamma-karbolint, 7,8 g (0,045 mól) p-fiuor-bróm-benzolt,
4,14 g (0,014 mól) réz(I)-bromidot és 1,5 g (0,014 mól) nátrium-karbonátot adunk és a keveréket olajfürdőn 200°C-on 6 óráig melegítjük. A keveréket éjszakán át szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd 60 ml etilén-diamint tartalmazó 300 ml vízbe dekantáliuk. Benzol (200 ml)n hozzáadása után a kétfázisú rendszert „Super-cel” szűrőn átszűrjük. A szürletet összesen 700 ml benzollal többször extraháljuk. A kivonatokat egyesítjük, egymás után vízzel és telített konyhasóoldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepárolva a nyersterméket sötétszínű olaj alakjában kapjuk meg.
A nyersterméket benzolban oldva szillkagél-oszlopon kromatografáljuk 100% etil-acetát/benzol eluenssel. 10-25 ml-es frakciókat szedünk. A p-fluor•bróm-benzolt tartalmazó 1-16. frakciót összegyűjtjük és elöntjük. A 16—28. frakciót egyesítjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olaj éjszakán át 5°C-on tartva megszilárdul. A 3,5 g (76%) terméket pentánnal eldörzsölve átszűijük. Az analitikai mintát pentánból átkristályositjuk, ennek olvadáspontja 118-120°C.
Elemi analízis a C20HjgO2NjT2 összegképlet alapján:
C Η N számított: 67,4%, 5,1%, 7,9%, talált: 67,4%, 5,2%, 7,8%,
III. 8-Fluor-6-/p-fluor-fenil/-l ,2,3,4-tetrahidro-gamma-karbolin
3,56 g (0,01 mól) 8-fluor-5-/p-fiuor-feníl/-2-karbetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-gamma-karbolin, 8(2 g (0,146 mól) kálium-hidroxid és 5 ml vizet tartalmazó 53 ml etanol szuszpenzióját éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk. Hozzáadunk még 3,0 g kálium-hidroxidot és a melegítést további 23 óráig folytatjuk, A barnás oldatot lehűtjük, vákuumban szárazra pároljuk és vízzel és dietil-éterrel összerázzüK. A vizes réteget éterrel extraháljuk, az éteres fázisokat egyesítjük, telített konyhasóoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepárolva 2,6 n narancsszínű terméket kapunk, melynek olvadáspontja 125-127°C. Az analitikai minta pentánból átkristályosítva 127-128°C-on olvad meg. Elemi analízis a Cjösszegképlet alapján:
C Η N számított: 71,7%, 5,0%, 9,9%, talált: 71,6%, 5,1%, 10,2%
A hidrokloridsó előállítása céljából a szabad bázis dietil-éteres oldatába hidrogén-ldorid-gázt vezetünk be. A só olvadáspontja 270—272°C.
3. példa
2-Benzil-8-fluor-5-/p-fluor-fenil/-l,2,3,4-tetrahidro-gamma-karbolin
1,4 g (4,9 millimól) 8-fluor-5-/p-fluor-fenil/-l ,-2,3,4,-tetrahidro-gamma-karbolint és 1,02 g (7,4 millimól) kálium-karbonátot 10 ml dimetil-formamidban oldunk, 60°C-ra melegítjük és cseppenként 1,01 g (5,9 millimól) benzil-bromidot adunk hozzá 10 ml dimetil-formamidban oldva. 1 órai melegítés után a reakciókeveréket 200 ml vizes 2%-os kállum-karbonát-oldatba dekantáijuk és az oldatot 3x200 ml benzollal extraháljuk. Azf egyesített kivonatokat egymás utárt vízzel és telített sóoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban le pároljuk, az álláskor kikristályosodott olajat hexánnal eldörzsöljük és leszűrjük.
· példn
8-FI uor-5 -/p-fl uor-fenil/-2 -(4 -/p-fluor-feniI/-4 -hidroxi-butil)-l ,2,3,4-tetrahidro-gamma-karbolin-hidrokloríd
I. 2,84 g (0,01 mól) 8-fluor-5-/p-fluor-fenil/-l ,-2,3,4-tetrahidro-gamma-karbolin, 2,8 g (0,01 mól) omega-klór-p-fluor-butirofenon, 3,15 g (0,03 mól) nátrium-karbonát, 50 mg kálíum-jodid és 50 ml 40metil-2-pentanon szuszpenzióját keverés és visszafolyatás közben 15 óráig forraljuk, majd a reakciókeveréket a 3. példában leírtak szerint feldolgozzuk. 2,6 g 8-fluor-5-/p-fluor-fenil/-2-(3-/p-fluor-benzoil/•propil)-l ,2,3,4-tetrahidro-gamma-karbolin szabad bázist kapunk, az olvadáspont 150-155°C.
II. 50 ml etanolban oldott 846 mg (22,5 millimól) nátrium-bór-hidridhez cseppenként 2,5 g (5,6 millimól) fent előállított gamma-karbolin 80 ml etanollal és 20 ml tetrahidrofuránnal készült meleg oldatát csepegtetjük, visszafolyatás közben lassan forralva. A hozzáadás befejezése után a keveréket még 1 óráig visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük szobahőmérsékletre. A felülúszót 300 ml vízbe dekantáljuk és a szerves oldószert a vizes fázisból vákuumdesztillációval eltávolítjuk. A maradékot diklór-metánnal extraháljuk és az egyesített kivonatokat telített konyhasóoldattal mossuk, majd vízmentesen magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot etil-éter/díklór-metán elegyben oldjuk. Az oldatba óvatosan hidrogén-klorid-gázt buborékoltatunk be a termék kicsapása céljából. A címben megnevezett vegyületet szűréssel elválasztjuk és szárítjuk, az olvadáspont 249-250°C.
5. példa
Ha 2-karbetoxi-l ,2,3,4-tetrahidro-gamma-karbolint vagy 8-fluor-2-karbetoxi-l ,2,3,4-tetrahidro-gamma-karbolint o-fluor-bróm-benzollal vagy m-fluor-bróm-benzollal reagáltatunk a 2. példa II. részében leírt módon és a képződött 5-/o vagy m-fluor-fenil/-2-karbetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-gamma-karbolint a 2. példa III. részében leírtak szerint hidrolizáljuk és deKarboxilezzük, a következő XVII általános képletű vegyületekhez jutunk:
XVII általános képletű vegyület
H m-fluor
F o-fluor
F m-fluor
6. példa
5-/p-FI uor-fenil/-1,2,3,4-tetrahidro-ga mma-karbolin Ekvimorális mennyiségű fenil-hidrazint és N-karbetoxi-4-piperidont reagáltatunk a 2. példa I. pontja szerint és így 2-karbetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-gamma-karbollnt kapunk. Az utóbbit a 2. példa II. része szerint p-fluor-bróm-benzollal reagáltatva és a terméket a 2. példa III. része szerint hidrolizálva a címben megnevezett vegyületet állítjuk elő.
7. példa
8-Fluor-5-fenil-l,2,3,4-tetrahidro-gamma-karbolin Ha p-fluor-bróm-benzolt ekvivalens mennyiségű bróm-benzollal helyettesítünk a 2. példa II. részében és a kapott 2-karbetoxi-8-fluor-5-fenil-133.4-tetrahidro-gamma-karbolint a 2. példa III. részében leírt módon hidrolizáljuk, a címben megnevezett vegyületet állítjuk elő.
8. példa
XVIII általános képletű vegyület Ha a 6. példában előállított terméket a 3. példa eljárásával benzil-bromiddal reagáltatjuk, XVIII átalános képletű vegyületet kapunk, ahol XI hidrogénatom és Y fluoratom. Hasonlóképpen, ha kiíndulóanyagként a 7. példa termékét alkalmazzuk, olyan XVIII általános képletű vegyületet kapunk, ahol Xj fluoratomot és Yj hidrogénatomot jelent.
9. példa
Ha az 5. példa termékét a 3. példa eljárásával benzil-bromiddal reagáltatjuk, a következő XVIII általános képletű vegyületeket állítjuk elő:
XVIII általános képletű vegyület X1 Yk
H o-fluor
H m-fluor
F o-fluor
F m-fluor
10. példa
Kiindulóanyagként megfelelően szubsztituált 5-fenil-l,2,3,4-tetrahidro-gamma-karbolint és ZiC-HJ C0/CH/n-A általános képletű vegyületet - ahol A klór- vagy brómatomot jelent - használva a 4. példa eljárása során, a következő XIX általános képletű vegyületeket állítjuk elő:
XIV általános képletű vegyület | ||
X1 | Y, | Zj |
F1 | p-iluor | m-fluor |
F | p-fluor | H |
H | p-fluor | p-metoxi |
F | H | o-metoxi |
H | H | p-fluor |
H | o-fluor | p-fluor |
F | o-fluor | p-fluor |
H | m-fluor | m-fluor |
F | o-fluor | p-metoxi |
H | m-fluor | H |
Végtermék előállítása
11. példa dl-transz-8-FluoT-5-/p-fluor-fenil/-2-(4-hidroxi-4-/-/p-fluor-fenil/butil)-2,3,4,4a,5,9a-hexahidro-lH-pirldo(4,3-b)indol-hidroklorid és dl-transz-8-fl uor-5 -/p-fluor-fenil/-2 -(4 -/p-fluor-fenil/-3-butenil)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-lH-pirido-(4,-3-b)indol-hidroklorid
Mágneses keverővei, csepegtető tölcsérrel ellátott 1000 ml-es lombikba nitrogénatmoszféra alatt 177 ml 0,94 mól boránt (tetrahidrofuránban oldva) mé-51 rünk be. AZ oldatot jeges fürdőben lehűtjük és a hideg oldathoz 30 perc alatt 295 ml tetrahidrofuránban oldott 25 g (0,0555 mól)8-fluor-5-/p-fluor-fenil/-2-(4-hidroxi-4-/p-fluor-fenil/-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-pirido(4,3-b)indolt adunk. A keveréket szobahőmérsékleten 20 percig keverjük, majd 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakciókeveréket lehűtjük és vákuumban bepárolva folyékony maradékot kapunk. 50 ml ecetsav és 50 ml 5 n sósavoldat keverékét hozzáadva élénk gázfejlődés lép fel. A keveréket 1 óráig visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük szobahőmérsékletre és szűrjük. A szűrletet jég között lehűtjük, és 50 súly%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgositjuk. A lúgos keveréket 2x150 ml kloroformmal extraháljuk, az egyesített szerves rétegeket vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra párolva 25 g sárga habos szilárd anyagot kapunk. Szilikagél-rétegkromatográfiával hexán/etil-acetát 1 : 1 térfogatarányú oldószerrendszert használva két terméket mutatunk ki. A habos szilárd anyagot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk hexán/ etil-acetát 1 : 1 eleggyel eluálva és a frakciókat rétegkromatográfiával (TLC) azonosítjuk. A gyorsabban vándorló terméket a 8-fluor-5-/p-fluor-fenil/-2 -(4-/p-fl uor-fenil/-3-butenil)-2,3,4,4a ,5,9b-hexahidro-lH-pirido(4,3-b)indolt tartalmazó frakciókat szárazra pároljuk, acetonban felvesszük és hidrokloridsóvá alakítjuk át acetonban oldott, vízmentes hidrogén-klorid hozzáadásával a képződött fehér szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk, 1,5 g 3-butenilvegyületet kapunk, az olvadáspont 270— 273°C.
A lassabban vándorló 8-fluor-5-/p-fluor-fenil/-2-(4-hidroxi-4-/p-fluor-fenil/-butil)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-lH-pirido(4,3-b)indolt tartalmazó frakciókat bepároljuk, etil-éterben felvesszük és hidrokloridsóvá alakítjuk át vízmentes hidrogén-klorid hozzáadásával. 10,8 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 241 —245°C.
A gyorsabban vándorló 3-butenilvegyület aránya egészen 100%-ig emelkedik a savasság és az ecetsav/ HCI elegyben való visszafolyatási idő megfelelő fokozása által.
12. példa
Ha megismételjük a 11. példa eljárását, de 8-fluor-5-/o-fluor-fenil/-2-(4-hidroxi-4-/p-fluor-fenil/butil)-2,3,4,5-tetrahidro-pirido(4,3-b)indolból indulunk ki, a szilikagél-kromatográfia gyorsabban mozgó komponensét transz-8-fluor-5-/o-fluor-fenil/-2-(4-/p-fluor-fenil/-3-buteníl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-lH-pírido(4,3-b)indolként azonosítjuk, az olvadáspont 141 - 142tíC. A lassabban mozgó komponenst mint transz-8 -fl uor-S -o/-fluor-fenil/-2 (4-hi droxi4-/p-fluor-fenil/-b util)-2,3,4,4a ,5,9b-hexahidro-l H-pirido(4,3-b)indolt azonosítjuk, az olvadáspont 195-197°C.
13. példa
All. példa eljárásában a megfelelő V általános képletű kiindulóanyagokat használva VI és VII általános képletű 4a,9b-transz-termékeket állítunk elő (3. reakcióvázlat) és szeparálunk hidrokloridként.
Képlet | X | Y | Z | Op°C |
VI | F | p-fluor | H | 220-223 |
VI | H | H | p-fluor | 239-245 |
VI VI! | F | p-fluor | p-metoxi | 45-48,5 (szabad bázis) |
F | p-fluor | p-metoxi | 226-229 | |
VI | F | H | p-fluor | 199-201 |
VI | H | p-fluor | p-fluor | 208-210 |
VI | H | H | H | 222-224 |
VI | H | o-fluor | p-fluor | 195-197 |
VII | H | o-fluor | p-fluor . | 141-142 (szabad bázis) |
14. | példa |
Teszt-módszerek és eredmények
A találmány szerinti vegyületeknek amfetaminnal kiváltott kórtünetekre gyakorolt hatását patkányon tanulmányozzuk a Ouinton és Halliwell, valamint Weissman által leírt vizsgálati módszer alapján. 5-5 patkányból álló csoportokat mintegy 26x42x16 cm méretű, lefedett plasztik ketrecekbe teszünk. A ketrecben való rövid akklimatizálódás! idő után minden állatcsoportot szubkután (s. c.) kezelünk a vizsgálandó vegyülettel. Ezután I, 2 és 24 óra múlva az állatokat intraperitoneálisan (i. p.) 5 mg/kg d-amfetamin-szulfáttal kezeljük. Az amfetamin beadása után 1 óra múlva megfigyeljük, hogy az állatok végzik-e az amfetaminhatásra jellemző köröző mozgást a ketrecekben. Az amfetamin-kezelés után felvett dózis/hatás görbe alapján meghatározható a vizsgált vegyület azon hatásos dózisa, amely az amfetamin-hatásra jellemző ketrecbeli viselkedést az állatok 50%-ánál meggátolja (ED^q). A választott vizsgálati időtartam egybeesik az anitetaminhatás maximumával, ami a szerrel való kezelés után 60—80 perc múlva következik be.
A fent leírt módszert alkalmazva a következő I általános képletű 4a/9b-transz-vegyületeket vizsgáltuk, meg abból a szempontból, hogy képesek-e blokkolni az állatok amfetaminhatásnak tulajdonítható viselkedésmódját. Az eredményeket EDjq mg/kg formában adjuk meg a jelzett időpontokban:
185 009
X | Y | R | EDsn (mg P01 k8) | ||
1 óra | 5 óra | 24 óra | |||
H | H | C6H5^^H2^3' p-fc6h4ch-(ch2)3- ΟΗ | ..........σ,τπτ-π,τ | “ö,l=n;32 | |
H(a) | H | 0,1-0,32 | 0,1-0,32 | 0,1-0,32 | |
H | H | p-ch3oc6h4ch-(ch2) ,ÓH c6h5ch<ch2)3- | 0,1-0,32 | 0,1-0,32 | ~ 1,0 |
F | p-fluor | 0,1-0,32 | 0,1-0,32 | <0,32 | |
F | o-fluor | p-fc6h49H-(ch2)3- oh | 0,32 | 0,32 | <0,32 |
F | p-fluor | p-fc6h4ch-(ch2)3- | 0,032-0,1 | 0,032-0,1 . | 0,032-0,1 |
F(b) | p-fluor | p-FC6H4CH=CH-(CH2)2- | 0,32-1,0 | 0,32 | <0,32 |
F | o-fluor | p-FC6H4CH=CH-(CH2)2- p-CH3OC6H4CH=CH-(CH2)2- | 10 | 3,2-10 | 3,2-10 |
F | p-fluor | 1-3,2 | 1 | < 1 | |
F | p-fluor | p-ch3oc6h49H-(ch2) OH 2 | 0,1-0,32 | 0,1 | <0,32 |
8-Fluor-5-/p-fluor-fenil/-2-(4-hidroxi4-/p-fluor-fenil/-butil)-1,2,3,4-tetrahidro-gamma-karbolin (e) | 0,1-0,32 | 0,1-0,32 | 0,32-1,0 | ||
Navan (f), p. o. | 0,32-1,0 | >90 | >32 |
Lábjegyzet (a) A megfelelő 4a, 9b-cisz-analóg ED5Q értéke ~ 56 mg/kg az 1 órás időpontban.
(b) Az ED^q 48 órakor < 0,32, 72 órakor < 0,32.
(e) 4,001,263 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás.
(f) cisz-9-(3-/4-Metil-l-piperazinil/-propilidén)-2-/dimetil-szulfonamido/-tioxantén, 3,310,553 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás.
15. példa Tabletták
Tabletta-alapanyagot készítünk a következő alkotórészeknek a megadott súlyarányokban való elegyítése útján:
Szacharóz 80,3 40
Tápióka-keményítő 13,2
Magnézium-sztearát 6,5
E tabletta-alapanyagot annyi transz-8-flúor-5-/p-fluor-fenil/-2-(4-(p-fluor-fenil/-4-hidroxi-butil)-2,3,4,4a,5 ,-9b-hexahidro-l H-pirido(4,3-b)indol-hidrokloriddal keverjük össze, hogy 1,0, 2,5, 5,0 és 10 mg ható- 45 anyagot tartalmazó tablettákat kapjunk. A keveréket szokásos módszerekkel 360 mg súlyú tablettákká sajtoljuk.
anyagot tartalmazó kapszulákat kapjunk. A keveréket szokványos kemény zselatinkapszulákba töltjük, kapszulánként 350 mg mennyiségben.
17. példa Szuszpenzió tfaiisz-8-Fluor-5-/p-fluor-fenil/-2-(4-hidroxi4-/p-metoxi-fenil/-butil) 2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-lH-pirido(4,3-b)indol-acetátból a következő összetételű szuszpenziót állítjuk elő:
Hatóanyag 25,00 g
70%-os vizes szorbit 741,29g
Glicerin 185,35 g
Arabmézga (10% oldat) 100,00 ml
Polivinilpirrolidon 0,50 g
Desztillált víz 1 literig.
16. példa Kapszulák
Keveréket készítünk a következő Kalcium-karbonát dikalcium-foszfát Magnézium-triszilikát Laktóz
Burgonykeményítő Magnézium-sztearát E keverékhez további alkotórészekből: 17,6 18,8 5,2 53 53 0,8 magnézium-sztearátot (0,35
g) adunk és annyi transz-5-fenil-2-/4-hidroxi4-fenil-but 11/-2,3,4,4a ,5,9b-hexah idro-1 H-plri do(4,3-b)-indol-hidrokloridot, hogy 1,0, 2,5, 5,0 és 10 mg ható50
E szuszpenzióhoz különböző édesítő- és ízesítőszereket adunk a szuszpenzió ízének javítása céljából. A szuszpenzió milliliterenként körülbelül 25 mg hatóanyagot tartalmaz.
18. példa
Szezámolajat sterilezünk 120°C-on történő 2 órás melegítés útján. Ehhez az olajhoz annyi elporított transz-8-fluor-/p-fluor-fenil/-2-(4-/p-fluor-fenil/-4-hidroxi-butil)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-lH-pirido(4,3-b)-indol-hiárokloridot adunk, hogy 0,025 súly%-os szuszpenziót kapjunk.
A szilárd anyagot kolloid malom segítségével
185 009 diszpergáljuk az olajban, majd 100—250 mesh lyukbőségű szilán átszűrjük, steril ampullákba töltjük és leforrasztjuk.
Claims (4)
1. Eljárás VI és VII általános képlett! hexahidro-γ-karbolin-vegyiiletek - ahol a
4a- és 9b-helyzetű szénatomokhoz kapcsolódó hidrogénatomok egymáshoz képest transz-helyzetűek, X és Y azonos vagy különböző és hidrogénvagy fluoratomot jelentenek,
Z hidrogén-, fluoratomot vagy métoxicsoportot jelent - és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellem ez ve, hogy valamely általános képletű tetrahidro-y-karbolint, ahol X, Y és Z jelentése a fenti - a reakció szempontjából közömbös oldószerben boránnal reagáltatunk, majd sawak kezelünk, és a kapott elegyből a VI és VII általános képletű vegyületeket - előnyösen kromatográfiás eljárással - szétválasztjuk, és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületét gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sójává alakítunk.
5
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal j e 1 1 e m ez v e, hogy oldószerként dietil-étert vagy tetrahidro-furánt használunk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal j e 11 e m ez v e, hogy a boránnal való . _ reagáltatást -10°C és 80°C között hajtjuk végre. ιυ 4. Az 1-3 igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve , hogy a boránnal való reagáltatást Ö°C és 65°C között hajtjuk végre.
5. Áz 1-4. Igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy savként sósav és ecetsav keverékét használjuk.
6, Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal j e 11 e m e z v e , hogy azonos térfogatú ecetsavbóf és 5 mólos sósavból álló savkeveréket alkalmazunk.
20 7. Az 5. és 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciókeveréket visszafolyatás közben forraljuk.
4 db rajz
Kiadja: Országos Találmányi Hivatal Felelős kiadó: Himer Zoltán o.v.
KÓDEX
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US79939277A | 1977-05-23 | 1977-05-23 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU185009B true HU185009B (en) | 1984-11-28 |
Family
ID=25175793
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU822639A HU187782B (en) | 1977-05-23 | 1978-05-18 | Process for preparing trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido-/4,3-b/indole derivatives |
HU78PI626A HU185009B (en) | 1977-05-23 | 1978-05-18 | Process for preparing trans-2-substituted-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b,- hexahydro-1h-pyrido/4,3-b/ indole derivatives |
HU822638A HU188802B (en) | 1977-05-23 | 1978-05-18 | Process for preparing trans-2-substituted-5-aryl-2,3,4, 4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3-b/indole derivatives |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU822639A HU187782B (en) | 1977-05-23 | 1978-05-18 | Process for preparing trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido-/4,3-b/indole derivatives |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU822638A HU188802B (en) | 1977-05-23 | 1978-05-18 | Process for preparing trans-2-substituted-5-aryl-2,3,4, 4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3-b/indole derivatives |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS53144600A (hu) |
AR (2) | AR217688A1 (hu) |
AT (1) | AT368995B (hu) |
AU (1) | AU499618B1 (hu) |
BE (1) | BE867249A (hu) |
CA (1) | CA1094071A (hu) |
CH (1) | CH634321A5 (hu) |
CS (1) | CS207612B2 (hu) |
DD (4) | DD145536A5 (hu) |
DE (1) | DE2822465C2 (hu) |
DK (1) | DK226678A (hu) |
EG (1) | EG13590A (hu) |
FI (1) | FI63402C (hu) |
FR (1) | FR2392023A1 (hu) |
GB (1) | GB1586655A (hu) |
GR (1) | GR69985B (hu) |
HU (3) | HU187782B (hu) |
IE (1) | IE46975B1 (hu) |
IL (1) | IL54755A (hu) |
IT (1) | IT1096307B (hu) |
LU (1) | LU79684A1 (hu) |
NL (1) | NL7804210A (hu) |
NO (2) | NO150204C (hu) |
NZ (1) | NZ187333A (hu) |
PH (1) | PH13756A (hu) |
PL (5) | PL117107B1 (hu) |
PT (1) | PT68058B (hu) |
SE (2) | SE441448B (hu) |
SU (4) | SU873883A3 (hu) |
YU (4) | YU91478A (hu) |
ZA (1) | ZA782918B (hu) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4224329A (en) * | 1979-01-23 | 1980-09-23 | Pfizer Inc. | 2-Substituted-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indoles |
US4451655A (en) * | 1982-05-17 | 1984-05-29 | Pfizer Inc. | Process for preparing carboline derivatives and compounds used in their preparation |
RU2106864C1 (ru) * | 1995-10-23 | 1998-03-20 | Николай Серафимович Зефиров | Средство для лечения болезни альцгеймера |
SE9604786D0 (sv) | 1996-12-20 | 1996-12-20 | Astra Pharma Inc | New compounds |
US6974825B1 (en) | 1996-12-20 | 2005-12-13 | Astrazeneca Canada Inc. | Compounds with analgesic effect |
SE9904675D0 (sv) | 1999-12-20 | 1999-12-20 | Astra Pharma Inc | Novel compounds |
SE0101770D0 (sv) | 2001-05-18 | 2001-05-18 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0101773D0 (sv) | 2001-05-18 | 2001-05-18 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0101771D0 (sv) | 2001-05-18 | 2001-05-18 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0101769D0 (sv) | 2001-05-18 | 2001-05-18 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
DE20204239U1 (de) | 2002-03-16 | 2002-05-29 | Funke Kunststoffe GmbH, 48324 Sendenhorst | Universal-Rohrdichtung |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR205452A1 (es) * | 1973-12-06 | 1976-05-07 | Endo Lab | Metodo para preparar nuevos trans-2, 3, 4, 4a, 5, 9b-hexahidro-5-fenil-1h-pirido(4,3-b) indoles |
JPS50126699A (hu) * | 1974-03-20 | 1975-10-04 | ||
US4001263A (en) * | 1974-04-01 | 1977-01-04 | Pfizer Inc. | 5-Aryl-1,2,3,4-tetrahydro-γ-carbolines |
-
1978
- 1978-03-30 SE SE7803625A patent/SE441448B/sv unknown
- 1978-04-17 PH PH21013A patent/PH13756A/en unknown
- 1978-04-18 YU YU00914/78A patent/YU91478A/xx unknown
- 1978-04-20 NL NL7804210A patent/NL7804210A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-04-24 AU AU35377/78A patent/AU499618B1/en not_active Expired
- 1978-04-25 EG EG276/78A patent/EG13590A/xx active
- 1978-04-28 AR AR271956A patent/AR217688A1/es active
- 1978-05-18 PL PL1978215921A patent/PL117107B1/pl unknown
- 1978-05-18 PL PL1978215923A patent/PL116944B1/pl unknown
- 1978-05-18 HU HU822639A patent/HU187782B/hu unknown
- 1978-05-18 SU SU782615898A patent/SU873883A3/ru active
- 1978-05-18 PL PL1978215922A patent/PL114541B1/pl unknown
- 1978-05-18 PL PL1978206903A patent/PL114547B1/pl unknown
- 1978-05-18 HU HU78PI626A patent/HU185009B/hu unknown
- 1978-05-18 HU HU822638A patent/HU188802B/hu unknown
- 1978-05-18 CS CS783239A patent/CS207612B2/cs unknown
- 1978-05-18 GB GB20350/78A patent/GB1586655A/en not_active Expired
- 1978-05-19 CA CA303,710A patent/CA1094071A/en not_active Expired
- 1978-05-19 DD DD78215015A patent/DD145536A5/de unknown
- 1978-05-19 DD DD78215017A patent/DD145537A5/de unknown
- 1978-05-19 BE BE187842A patent/BE867249A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-05-19 DD DD215016A patent/DD146186A5/de unknown
- 1978-05-19 PT PT68058A patent/PT68058B/pt unknown
- 1978-05-19 DD DD78205479A patent/DD138321A5/xx unknown
- 1978-05-20 GR GR56281A patent/GR69985B/el unknown
- 1978-05-22 NZ NZ187333A patent/NZ187333A/en unknown
- 1978-05-22 JP JP6087278A patent/JPS53144600A/ja active Granted
- 1978-05-22 NO NO781770A patent/NO150204C/no unknown
- 1978-05-22 IT IT23673/78A patent/IT1096307B/it active
- 1978-05-22 FR FR7815029A patent/FR2392023A1/fr active Granted
- 1978-05-22 IE IE1013/78A patent/IE46975B1/en unknown
- 1978-05-22 AT AT0369678A patent/AT368995B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-05-22 DK DK226678A patent/DK226678A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-05-22 IL IL54755A patent/IL54755A/xx unknown
- 1978-05-22 CH CH552678A patent/CH634321A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-05-22 FI FI781612A patent/FI63402C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-05-22 LU LU79684A patent/LU79684A1/xx unknown
- 1978-05-22 ZA ZA00782918A patent/ZA782918B/xx unknown
- 1978-05-23 DE DE2822465A patent/DE2822465C2/de not_active Expired
-
1979
- 1979-04-16 AR AR276191A patent/AR221721A1/es active
- 1979-04-24 SU SU792753359A patent/SU843749A3/ru active
- 1979-04-26 SU SU792759902A patent/SU818484A3/ru active
- 1979-05-18 SU SU792763595A patent/SU841589A3/ru active
- 1979-05-18 PL PL20690379A patent/PL206903A1/xx unknown
-
1982
- 1982-10-01 YU YU02218/82A patent/YU221882A/xx unknown
- 1982-10-01 YU YU02216/82A patent/YU221682A/xx unknown
- 1982-10-01 YU YU2217/82A patent/YU40796B/xx unknown
-
1983
- 1983-05-20 NO NO831790A patent/NO151862C/no unknown
- 1983-10-27 SE SE8305917A patent/SE448459B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4929734A (en) | Tetrahydropyridine oxime compounds | |
US5100902A (en) | 1,2-benzisoxazole compounds | |
US4500525A (en) | Pharmacologically active pyrazolo/4,3-c/pyridines | |
US5294619A (en) | Arylpiperidine derivatives | |
EP0291673B1 (en) | Tetrahydropyridine oximes, a process for their preparation and use thereof as cholinergic agents | |
JPH04230362A (ja) | 新規なピペリジン、テトラヒドロピリジンおよびピロリジン誘導体およびこれらを含有する製薬組成物 | |
NO744397L (hu) | ||
JPH0680054B2 (ja) | ピペリジン誘導体 | |
HU185009B (en) | Process for preparing trans-2-substituted-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b,- hexahydro-1h-pyrido/4,3-b/ indole derivatives | |
DE3002292C2 (hu) | ||
JPS60258162A (ja) | 6‐酸素化‐1,3,4,5‐テトラヒドロベンズ[cd]インドール‐4‐アミン | |
DE3002367A1 (de) | 2-substituierte trans-5-aryl-2,3,4,4a,5, 9b-hexahydro-1h-pyrido eckige klammer auf 4,3-b eckige klammer zu indole | |
US4306067A (en) | Precursors of phenyl-quinolizidines | |
JP3872821B2 (ja) | 新規な置換テトラヒドロピリジン化合物、それらの調製方法及びそれらを含有する医薬組成物 | |
FI82054C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara furo/3,2-c/pyridiner. | |
DE1695228C2 (de) | 5-Hydroxy-5-phenyl-2,3-dihydro-5H-imidazo-[2,1-a]isoindole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
DE2817661A1 (de) | Neue isoindolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen | |
EP0233483A2 (de) | Pyrrolo[1,2-a][4,1]benzoxazepine, Verfahren zur ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen, sowie therapeutische Verwendung | |
US3985751A (en) | Benzocycloheptaisoquinoline derivatives | |
NO151861B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 5-substituert-10,11-dihydro-5h-dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5,10-iminer | |
DE2514084A1 (de) | Neue indolverbindungen | |
US5073561A (en) | Methods of treating depression and psychoses | |
EP0033797A1 (en) | 1-Hydroxyalkanamine tetrahydrocarbazoles, their preparation, pharmaceutical compositions containing same and their preparation, intermediates therefor and their preparation | |
DE2854014A1 (de) | 7,8,9,10-tetrahydrothieno eckige klammer auf 3,2-e eckige klammer zu pyrido eckige klammer auf 4,3-b eckige klammer zu indole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
AT375079B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen trans-2,3,4,4a ,5,9b-hexahydro-1h-pyrido(4,3-b)indolen und ihren pharmazeutisch annehmbaren salzen |