HU188802B - Process for preparing trans-2-substituted-5-aryl-2,3,4, 4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3-b/indole derivatives - Google Patents

Process for preparing trans-2-substituted-5-aryl-2,3,4, 4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3-b/indole derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU188802B
HU188802B HU822638A HU822638A HU188802B HU 188802 B HU188802 B HU 188802B HU 822638 A HU822638 A HU 822638A HU 822638 A HU822638 A HU 822638A HU 188802 B HU188802 B HU 188802B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
trans
hexahydro
formula
pyrido
hydrogen
Prior art date
Application number
HU822638A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Willard M Welch
Original Assignee
Pfizer Inc,Us
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc,Us filed Critical Pfizer Inc,Us
Publication of HU188802B publication Critical patent/HU188802B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új, VI általános képletű transz - 2 - szubsztituált - 5 - aril - 2,3,4,4a,5,9b
- hexahidro - 1H - pirido[4,3 - bjindol - származékok előállítására, mely vegyületek nyugtatószerek hatóanyagaként felhasználhatók.
Amikor az 1950-es évek elején a rezerpint és a klór-promazint pszichoterápiás gyógyszerként kezdték alkalmazni, attól kezdve nagy erőfeszítéseket tettek jobb biológiai tulajdonságokat mulató, egyéb nyugtatószerek kutatása terén; számos ilyen nyugtatószer gamrrta-karbolinszármazékok, más néven pirido[4,3-b]indol-származékok közé tartozik.
A 3,687,961 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a 8 - fluor -2-(3-(4fluor - fenil - anilino] - propil) - 1,2,3,4 - tetrahidro
- gamma - karboiint melegvérűek hatásos nyugtatójaként írják le. A 3,755,584 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírásban a 6- vagy a 8-helyzetben fluoratomot és a 2-helyzetben meghatározott p-szubsztituált fenil-alkil-csoportot tartalmazó, szerkezetileg rokon vegyületeknek tulajdonítanak hasonló hatást.
A 3,983,239 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás az I általános képletű hexahidro-gamma-karbolinokat közli, ahol R1 metilvagy etilcsoportot és R5 hidrogénatomot, metilvagy etilcsoportot jelent. E leírásban nem tesznek említést a 4a- és a 9b-pozíciójú szénatomokhoz kapcsolódó hidrogénatomok szetereokémiai helyzetéről. Azok azonban feltehetően cisz-helyzetűek annak a módszernek az alapján, mellyel a hexahidro-gamma-karbolinmagot az 1,2,3,4 - tetrahidro gamma - karbolin prekurzorbót előállítják katalitikus hidrogénezéssel platina jelenlétében; e módszer ugyanis jól ismert eljárás arra, hogy a C = C kettőskötésre hidrogénatomokat cisz-konligu rációban vigyenek be. A fenti vegyületek pszichózisok gyógyítására szolgáló szerek, amelyeket skizofrénia kezelésére használnak.
A 3,991,199 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás fájdalomcsillapítóként és nyugtatóként használható hexahidropirimido[4,3bjindolokat ír le, melyek közül egyek mint csillapítószerek, mások mint izomlazítók és némelyikük mint vérnyomáscsökkentő szerek fontosak; e vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik 2 általános képletűek, ahol a 4a- és a 9b-helyzetű szénatomokhoz kapcsolódó hidrogénatomok egymáshoz képest transz-helyzetüek és ha V hidrogénatomot jelent, akkor
Xa hidrogén-, klór-, brómatom, metil-, terc-butilvagy metoxicsoport; és ha
Y’ jelentése trifluor-metil-csoport, akkor Y’hidrogénatom; és
R“ hidrogénatomot, 3-klór-2-butenil-, 2-brómallil-, benzoiicsoportot, a gyűrűben metil-, metoxicsoporttal vagy klóratommal szubsztituált benzilcsoportot, fenelil-, 3-fenil-propil-, a gyűrűben klór-, brómatommal vagy metoxicsoporttal szubsztituált 3-fenil-propil-csoportot, furfuril-, 2-tienil-, 1-5 szénatomszámú alkil-, 3-5 szénatomszámú alkenil-, 3-5 szénatomszámú alkmil-, cinnamilcsoportot, a gyűrűben klór-, brómatommal vagy metoxicsoportta! szubsztituált cinnamilcsoportot, 3-fenil-2propinil-, 3-7 szénatomszámú cikloalkil-, 4-8 szénatomszámú cikloalkil-metil-, (metilciklopropil)-melil-, (cisz - 2,3 - dimetil - ciklopropil) - metil 6-8 szénatomszámú cikloalkeníl-metil-, 6-8 szénatomszámú cikloalkadienil-metil-, (2,3 - dimetil - cikloprop - 2 - en 1 - il) - metil exo - 7 - norkaríl - metil -, (cisz
- 1,6 - dimetil - endo - 3 - norkaren - 1 - il) metil (4 - metil - biciklo[2.2.2]okt - 1 - il) metil -, (4 - metil - biciklo[2.2.2]okt - 2 - en I - il) - metil -, (biciklo[2.2.2]hept - 2 - il) - metil biciklo - |2.2.2]hept - 2 - en - 5 - il) - metil 1 - adamantil - metil -, vagy 2 - adamantil
- metil - csoportot jelent.
Az újabb keletű 845,368 számú belga szabadalom (Derwcnt No. 00043Y) 5 - fenil - hexahidro béta - karbolinokat ir le, melyeket adott esetben a 2- és 4-he!yzetben metil- vagy etilcsoport és a 3helyzetben 1-3 szénatomszámú alkilcsoport. allilvagy propargilcsoport szubsztituál. E vegyületek depresszióellenes szerekként használhatók.
Az új keletű 2,631,836 számú német szövetségi köztársaság-bcli nyilvánosságra hozatali irat (Derwent No. 09738Y) szerkezetileg hasonló oktahidropirido[4’,3';2,3] indolo[I,7-ab]-[l(benzazepineket ír le, melyek a fenti 2 általános képlettel írhatók le, ahol
Y“ etilénhid a két benzolgyűrű között,
Xa hidrogénatom és
Ra -CHjCHjCOCHj vagy -CH2CHjCOO,H5 csoport.
E vegyületek fájdalomcsillapító és nyugtatószerek hatóanyagaként alkalmazhatók.
A 4,001,263 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 3 általános képletű 5 - aril 1,2,3,4 - tetrahidro - gamma - karbolin csillapítószerekről ír, ahol
Xh és Zb hidrogén- vagy fluoratom és Rb többek között magában foglalja az l általános képletnél megadott R szubsztituens jelentéseit.
188 802
Most váratlanul azt találtuk, hogy a találmány szerinti transz - 2,3,4,4a,5,9b - hexahidro - IH pirido[4,3 - b]indolok nyugtató hatása jelentősen felülmúlja a megfelelő 1,2,3,4 - tetrahidro - gamma
- karbolin vegyületeket.
A találmány szerinti eljárással előállítható értékes hatóanyagok a VI általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, ahol a 4a és 9b-helyzetű szénatomokhoz kapcsolódó hidrogénatomok egymáshoz képest transz-helyzetüek,
X és Y azonos vagy különböző és hidrogén- vagy fluoratomot jelentenek, n = 3 vagy 4, és
Z hidrogén-, fluoratomot vagy metoxicsoportot jelent.
A leírás emlősök skizofréniás kórtüneteinek kezelésére alkalmas eljárást is tartalmaz, mely szerint szükség esetén a VI általános képletű vegyület nyugtató hatású mennyiségét orálisan vagy parenterálísan adagoljuk az emlősöknek.
A leírásban azokat a gyógyszerkészítményeket is ismertetjük, amelyek a VI általános képletű vegyületet hatóanyagként tartalmazzák, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokkal együtt.
A találmány szerinti vegyületek mint nyugtatószerek jelentősen és váratlanul felülmúlják a korábbi, fentebb említett csillapítószereket.
Különösen előnyösek a következő vegyületek enantiomerjei és racém keverékei:
transz - 8 - fluor - 5 - (p - fluor - fenil) - 2 - [4 hidroxi - 4 - (p - fluor - fenil) - butil] - 2,3,4,4a,5,9b
- hexahidro - IH - pirido[4,3 - bjindol; transz - 5 - fenil - 2 - [4 - hidroxi - 4 - (p - metoxi 35
- fenil) - butil] - 2,3,4,4a, - 5,9b - hexahidro - IH pifido[4,3 - b]indol;
transz - 8 - fluor - 5 - (p - fluor - fenil) - 2 - [4 hidroxi - 4 - (p - metoxi - fenil) - butil] 2,3,4,4a,5,9b - hexahidro - 1H - pirido[4,3 - b]indol; 40 transz - 5 - fenil -2-(4- hidroxi - 4 - fenil - butil)
- 2,3,4,4a,5,9b - hexahidro - IH - pirido[4,3 - b]indol;
transz - 8 - fluor - 5 - (p - fluor - fenil) -2-(4hidroxi - 4 - fenil - butil) - 2,3,4,4a,5,9b - hexahidro 45
- IH - pirido[4,3 - b]indol;
transz - 8 - fluor - 5 - (o - fluor - fenil) - 2 - [4 hidroxi - 4 - [p - fluor - fenil] - butil] - 2,3,4,4a,5,9b
- hexahidro - IH - pirido[4,3 - bjindol;
transz - 5 - fenil - 2 - [4 - hidroxi - 4 - (p - fluor -50 fenil) - butil] - 2,3,4,4a,5,9b - hexahidro - IH pirido[4,3 - b]indol.
A X általános képletű szabad bázisok az új VI 55 általános képletű vegyületek prekurzoraiként szolgálnak, a reakcióvázlat szerint, ahol X, Y és Z jelentése a fenti.
A X általános képletű vegyületeket a XII általános képletű savakkal vagy a megfelelő savkloridok- 60 kai vagy savbromidokkal acilezhetjük XIII általános képlelíi közbenső termékké. Ha az acilezéshez XII általános képletű savakat használunk, a savat és a X általános képletű vegyületet mintegy ekvimoláris mennyiségben reagáltatjuk a reakcióra néz- 55 ve közömbös szerves oldószer, valamint a peptidkötések kialakítására alkalmas, ismert kondenzálószerek jelenlétében. Ilyen anyagok például a karbodiimidek, például a diciklohexil-karbodiimid és az 5 l-etil-3-(3-dimetil-amino-propiI)-karbodiimid és az l-etil-3-(3-dimetiI-amino-propil)-karbodíimid hidroklorid, és alkoxi-acetilének, például metoxi-acetilén és etoxi-acetilén. Előnyös kondenzálószer a diciklohexil-karbodiimid. Oldószerként például dik10 lór-metán, kloroform, tetrahidrofurán, etil-éter és benzol használható. Bár a reakció kielégítő eredménnyel megy végbe, mintegy - 10 és 50 °C között, előnyösen 0-30’C hőmérsékletet alkalmazunk. Ebben a hőmérséklettartományban a reakció álta15 lábar néhány óra alatt tökéletesen végbemegy. A XIII általános képletű termék izolálása céljából például az oldatlanul maradt anyagot szűréssel eltávolítjuk és az oldószert lepároljuk. A kapott termék általában elég tiszta a további feldolgozás szá20 mára.
A ΧΠ1 általános képletű közbenső terméket ezután a XI általános képletű 2-metilvegyületek előállításánál a 185.009 számú magyar szabadalmi le25 írásban ismertetett módon litium-alumíniumhidriddef reagáltatjuk. A VI általános képletű terméket például szilikagél-oszlopkromatográfia segítségével izoláljuk és tisztítjuk.
A X általános képletű szabad bázisokat, melye30 két a 185.009 számú magyar szabadalmi leírásban ismertettünk, az alábbiak szerint állítjuk elő.
A Vili általános képletű tetrahidro-gammakarbolinok IX általános képletű 4a,9b - transz hexahidro - vegyületekké való redukcióját - ahol X és Y a VI általános képletnél megadott és R2 redukcióval hasítható csoport - étcrjellegü oldószerben. általában tetrahidrofuránban hajtjuk végre. A teljes redukció biztosítása céljából a borán/ THF komplexet (BH3.THF) általában mólfeleslegben alkalmazzuk, előnyben részesítjük a 100 - 2ÜU /-os mólfelesleget. Bár a reakció — 10 ’C és 80 °C között végrehajtható, előnyösen 0-65 ’C hőmérsékletet alkalmazunk. Általában a Vili általános képletű kiindulóanyag tetrahidrofurános oldatát jéghideg BH3.THF oldathoz adjuk, majd a reakciókeveréket visszafölyásig melegítjük és 1-2 óráig vagy még tovább ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reakciót szokásosan közömbös gáz, mint N2 jelenlétében hajijuk végre. A reakció befejeződése után az oldószert lepároljuk és a maradékot feleslegben alkalmazott savval, például 2-12 mól sósavval megsavanyítjuk, előnyösen ecetsav/5 mólos sósav 1 : 1 keverékével. A megsavanyított keveréket általában visszafolyatás közben 1-2 óráig, vagy tovább melegítjük. A kívánt terméket ezután izoláljuk, például a maradék éter-oldószer és a savas keverék egy részének lepárlása útján, majd a kivált terméket szűréssel összegyűjtjük és mossuk. A IX általános képletű termék más módon való izolálásakor a visszafolyatás melletti forralás után a reakciókeveréket szűrjük, a szűrlelet lehűljük és meglúgosítjuk, például nátrium-hidroxid. kálium-hidroxid vagy nátrium-karbonát segítségével. A lúgos kev eréket vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel,
188 802 például kloroformmal, metilén-kloriddal vagy benzollal extraháljuk, a kivonatokat bepároljuk és a maradékot szilikagél-oszlopkromatográfiával tisztítjuk, például etil-acetáttai vagy hexán/etíl-acetát keverékkel eluálva. 5
A tetrahidro-gamma-karbolinokat BH3-THF komplex-szel redukálva, majd savval kezelve olyan hexahidro-gamma-karbolínokat kapunk, ahol a 4a- és 9b-helyzetű szénatomokhoz kapcsolódó hidrogénatomok egymáshoz képest transz-helyzetüek 10 (lásd például a 3,991,199 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírást).
A IX általános képletű 2-benzilvegyületeket azután a megfelelő X általános képletű 2-hidrogénvegyületté alakítjuk át, általában úgy, hogy a IX 15 általános képletű vegyületet kis szénatomszámú alkil-klór-formiát-észter, mint például metil-, etil-, propil- vagy izobutilészter mólfeleslegével kezeljük a reakcióra nézve közömbös, alkalmas oldószer jelenlétében, majd lúgos hidrolízist végzünk. Köny- 20 nyű hozzáférhetősége miatt és hatásossága alapján előnyös klór-formiát-észter az etil-klór-formiát.
A reakcióra nézve közömbös alkalmas oldószer alatt olyan oldószert értünk, mely a reakció körül- 2& ményei között jól oldja a reagenseket, melléktermékek képződése nélkül. Ilyen oldószerek például egyes aromás szénhidrogének, mint benzol, toluol és xilol, klórozott szénhidrogének, mint kloroform és 1,2-diklór-etán, dietilénglikol-dimetil-éter és di- 3Q metil-szulfoxid. Különösen előnyös oldószer a toluol.
A IX általános képletű kiindulóanyag és a fenti közömbös oldószer elegyéhez legfeljebb mintegy 10 mólfeleslegű klór-formiát-észtert adunk. Gazdasá- 35 gossági okokból előnyösen 3-5 mólfelesleget alkalmazunk. A kapott keveréket ezután körülbelül 80- 150 °C-on, jellemzően a keverék visszafolyási hőmérsékletén melegítjük, mintegy 6-24 óráig vagy ennél tovább. Általában a visszafolyatást ké- 40 nyelmi okokból éjszakán át hajtjuk végre. Utána a reakciókeveréket vákuumban bepároljuk és az alkohol/víz elegyben felvett maradékhoz lúgot, például nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot adunk körülbelül 10-30 mólfeleslegben (a IX álta- 45 lános képletű kiindulóanyag mennyiségéhez viszonyítva), és a keveréket visszafolyatás közben, általában egy éjszakán át forraljuk. Utána az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot vízzel és vízzel nem elegyedő oldószerrel, például kloroformmal, meti- 50 lén-kloriddal vagy etil-éterrel rázzuk össze, majd a szerves fázist szárazra pároljuk, A visszamaradó X általános képletű terméket a kapott formában, vagy ismert eljárásokkal, például oszlopkromatográliával való tisztítás után használjuk. 515
Mint már említettük, a találmány szerinti eljárással előállítható bázikus vegyületek savaddíciós sókat képezhetnek. E savaddíciós sók előállítása céljából a bázist savval reagáltatjuk vizes vagy nem vizes közegben. Hasonló módon a savaddíciós sókat ekvivalens mennyiségű vizes lúgoldalíal, például alkálifém-hidrokloridokkal, alkálifém-karbonátokkal és alkálifém-hidrogén-karbonátokkal, vagy a sav-anionnal oldhatatlan csapadékot képező, ekvivalens mennyiségű fém-kationnal kezelve újra szabad bázis-formához jutunk. Az így regenerált bázisok azonos vagy különböző savaddíciós sóvá alakíthatók át.
Ha a találmány szerinti eljárással előálliható vegyületek sóit kemoterápiás célokra alkalmazzuk, természetesen a gyógyszerészetileg elfogadható sókat részesítjük előnyben. Bár a vízben való oldhatatlanság, a nagyfokú mérgezőképesség, a kristályos természet hiánya egyes sóféleségeket alkalmatlanná vagy kedvezőtlenné tesz gyógyszerészeti alkalmazás céljaira, a vízben oldhatatlan vagy mérgező sók a megfelelő, gyógyszerészetileg elfogadható bázisokká alakíthatók át a sók fentebb leírt elbontása útján, vagy pedig bármilyen kívánt, gyógyszeészetileg elfogadható savaddíciós sóvá alakíthatók ít.
Gyógyszerészetileg elfogadható anionokat képező sav például a hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, salétromsav, kénsav, kénessav, foszforsav, ecetsav, tejsav, citromsav, borkősav borostyánkősav, maleinsav vagy glukonsav.
Mint említettük, a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek emlősöknél nyugtatószerekként használhatók.
A találmány szerinti eljárással előállítható hatóanyagot tartalmazó nyugatószerek embernél skizofréniás kórtünetek, mint hallucinációk, ellenséges magatartás, gyanakvás, érzelmi vagy társasági visszahúzódás, aggódás, nyugtalanság és feszültség enyhítésére alkalmasak. E vegyületcsoport nyugtató hatásának kimutatására és összehasonlítására szolgáló, az embernél való hatásossággal kiválóan párhuzamba hozható standard próba patkányon az amfetaminnal indukált tünetek gátlási tesztje (A. Weissman és munkatársai, J. Pharmacol. Exp. Ther. 131, 229 [1966] és Quinton és munkatársai, Natúré 200, 178 [1963]).
A nyugtátokként használható gamma-karbolirtok cs gyógyszerészetileg elfogadható sóik akár egyedül, akár más gyógyszerekkel kombinálva alkalmazhatók. Önmagukban is használhatók, de általában gyógyszerészeti hordozóval együtt adagoljuk őket, melyeket az alkalmazás módja és az általános gyógyszerészeti gyakorlat alapján választunk ki. Például orálisan vivőanyagokat, mint keményítőt, tejcukrot, egyes anyagokat és hasonlókat tartalmazó tabletták vagy kapszulák formájában adagolhatok. Elixirek vagy orális szuszpenziók formájában is használhatók, ahol a hatóanyagokat emulgeáló és/vagy szuszpendálószerekkel kombináljuk. Parenterálisan is injiciálhatók, ilyenkor a hatóanyagokat vagy alkalmas származékaikat steril vizes oldatokká dolgozzuk fel. E vizes oldatokat szükség esetén pufferoljuk és egyéb anyagok, mint só vagy glükóz segítségével izotóniássá tesszük őket.
Bár a szóbanforgó vegyületeket tartalmazó készítmények általában emlősök gyógyítására használhatók, mégis elsősorban emberi kezelés céljait szolgálják. Az egyén részére legmegfelelőbb dózist végső soron a kezelőorvos határozza meg. tekintetbe véve a beteg korát, súlyát, egyéni reagálását.
188 802 tüneteinek természetét és súlyosságát és a használt vegyület farmakodinamikai jellemzőit. Általában kezdetben kis dózisokat adunk, melyeket fokozatosan növelünk a megállapított optimális szint eléréséig. Gyakran megfigyelhető, hogy a készítmény 5 orális alkalmazása esetén nagyobb hatóanyagmennyiségek szükségesek ugyanazon hatás eléréséhez, mint parenterális adagolás esetében.
Figyelembe véve az említett tényezőket, úgy gondoljuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállt- to tott vegyületek embernél mintegy 0,5 - 100 mg, elsősorban 1 - 25 mg napi dózisban fejtenek ki megfelelő nyugtató hatást. Olyan egyének esetében, akiknél'a szóbanförgó vegyületek hosszabb ideig tartó hatást gyakorolnak, heti 5—125 mg-ot alkal-15 mazhatunk egy vagy két osztott dózis formájában.
A fenti értékek tájékoztató jellegűek és természetesen lehetnek olyan egyedi esetek, ahol alacsonyabb vagy magasabb dózistartományok szükségesek.
Minden VI általános képletü vegyület legalább20 két aszimmetriacentrummal rendelkezik a 4a,9bkettőskötés transz-konfigurációt tartalmazó rendszerré való redukciója következtében. A találmány magában foglalja a racemátokat, valamint az egyes enantíomereket. Ezenfelül ha a 2-helyzetű szubszti-_5 tuens (R) olyan csoportot tartalmaz, amely sztereoizomer formákban lehet jelen, az összes lehetséges diasztereomer is beletartozik a találmány körébe.
A következő példák a találmány bemutatására 3θ szolgálnak a találmány korlátozása nélkül, mivel abban számos változtatás eszközölhető anélkül, hogy a találmány szellemétől és hatókörétől eltérnénk.
- buti!] - 2,3,4,4a,5,9b - hexahidro - IH - pirido[4,3
- bjindolt 40 ml toluolban oldunk és hozzáadunk
5,3 ml (55,7 millimól) etil-klór-formiátot. A keveréket éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szárazra párolva gumiszerü anyagot kapunk. Ehhez hozzáadunk 200 ml 9 ; 1 térfogatarányú eíanol/víz elegyel. A gumiszerü anyag feloldása után 15 g kálium-hidroxidot adunk hozzá és a keveréket éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot vízzel és kloroformmal összerázzuk. A szerves kivonatokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradék olajat felvesszük etil-acetátban és szilikagél-oszlopon bocsátjuk át; először etil-acetáttal eluálunk a melléktermékek eltávolítása céljából, majd a kívánt terméket 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát/metanol eleggyel eluáljuk. A címben megnevezett vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és szárazra párolva 1,5 g (43 sárga gumiszerü anyagot kapunk, amely álláskor kikristályosodik; az olvadáspont 115-117’C.
B. Úgy is eljárhatunk, hogy dl - transz - 8 - fluor
- 5 - (p - fluor - fenil) - 2,3,4,4a,5,9b - hexahidro IH - pirido[4,3 - bjindol - hidrokloridot fölös mennyiségű elil-klór-formiát, vagy a megfelelő metil-, izopropil- vagy n - butil - klór - formiát - észter jelenlétében visszafolyatás közben forraljuk, majd hidrolizáljuk és a fent leírt eljárással feldolgozva a címben megnevezett vegyületet állítjuk elő.
1. példa dl - transz - 5 - Fenil - 2,3,4,4a,5,9b - hexahidro IH - pirido[4,3 - bjindol
4,17 g dl - transz - 2 - benzil - 5 - fenil 2,3,4,4a,5,9b - hexahidro - IH - pirido[4,3 - bjindol - hidrokloridot 150 ml abszolút etanolban szuszpendálva 3,5 kg/cm2 nyomáson, 60-70 °C hőmérsékleten, 1,0 g 10% Pd/C katalizátor jelenlétében 2 óráig hidrogénezünk. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrlethez annyi etil-étert adunk, hogy a kívánt termék hidrokloridja kicsapódjék.
A kitermelés 2,76 g (87 %); az olvadáspont 235-237 ’C.
A hidrokloridsót szabad bázissá alakítjuk át éterrel és híg nátrium-hidroxid-oldattal való összerázás útján. Az éteres réteget nátrium-szulfát felett szárítva és bepárolva a címben megnevezett vegyületet kapjuk (97 %); az olvadáspont 74-76 ’C. 55
2. példa dl - transz - 8 - Fluor - 5 - (p - fluor - fend) 2,3,4,4a,J,9b - hexahidro - IH - pirido[4,3 - bjindol
A. 5,6 g (12,4 mól) dl - transz - 8 - fluor - 5 - (p - fluor - fenil) - 2 - [4 - hidroxi - 4 - [p - fluor - fenil] dl - transz -2-(4- Hidroxi - 4 - fenil - hulil) - 5 -feni! - 2,3,4.4 a,5,9b - hexahidro - IH - pirido[4,3 bjindol - hidroklorid
A. 865 mg (4,20 millimól) diciklohexil-karbodiimid, 748 mg (4,20 millimól) 3-benz.oil-propionsav és 30 ml diklór-metán szuszpenziójához 0 °C-on 1,0 g (4,0 millimól) dl - transz - 5 - fenil - 2,3,4,4a,5,9b
- hexahidro - IH - pirido[4,3 - b]indolt adunk 10 ml diklór-metánban oldva. A keveréket keverjük és 2 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A reakciókeveréket ismét lehűtjük 0 C-ra, szűrjük, diklór-metánnal mossuk és a szürleteket bepárolva dl - transz - 2 - [(3 - benzoil) - propionil] - 5
- fenil - 2,3,4,4a.5,9b - hexahidro - IH - pirido[4,3
- bjindolt kapunk, melyet tisztítás nélkül használunk a következő műveletben.
H. A fenti terméket 50 ml tetrahidrofuránban oldjuk és visszafolyásig melegítjük. Telrahidrofuráiiban oldott, leszűrt lítium - alumínium - hidrid
- o datol adunk hozzá, amíg a gázfejlődés megszűnik (mólfelesleg), és a keveréket visszafolyatás közben 5-10 percig keverjük, majd lehűtjük. 17 g elporított vízmentes nátrium-szulfátot, majd 0,5 ml vizel adunk hozzá. A keveréket sz.obahőmérsékletér- 30 percig keverjük, szűrjük és a szürletet vákuumban szárazra pároljuk. Á maradékot 80 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk. elu, 188 8( ensként etil-acetát/metanol 4 : 1 elegyet használunk. Az oldószer lepárlása után a címben megnevezett vegyület szabad bázisát kapjuk. A szabad bázist hidrokloridsóvá alakítjuk át oly módon, hogy éterben oldva telített éteres hidrogén-klorid- 5 oldatot adunk hozzá, majd a kivált csapadékot leszűrve és megszántva 1,04 g 222-224 C-on olvadó terméket kapunk.
Infravörös spektrum (KBr), μ: 2,97; 3,43; 4,00 (széles); 6,25; 6,68; 6,88; 7,55; 10 7,96; 8,18; 8,45; 9,82.
Tömegspektrum, m/e: 398, 292, 263, 249,220,207,
192 (100%).
Ultraibolya spektrum (metanol), γ,υιν: 245 (ε = 0,653.104). 270 15 (ε = 0,914.104).
4. példa
Az 1. és a 2. példában előállított szabad bázisok közül kiválasztott megfelelő kiindulóanyagot és 25 megfelelő 3-benzoil-propionsavat használva a 4. példa eljárásával a következő XVI általános képletű d 1-transz-vegyületeket állítjuk elő. A termékeket hidrokloridsóik formájában izoláljuk, ha másként nem jelezzük.
XVI általános képletű vegyület
Ki-
X Y Z Olvadáspont, °C termelés, y /0
F F H 220-223 18
H H F 239-245 39
H H CHjO amorf szilárd (a) 54 4c,
F F CHjO 45-48,5 (b) 31
1' 2 (a) Tömegspektrum, m/e: 428, 411, 263 (100%),
220, 206, 204.
Infravörös spektrum (KBr), μ: 2,98; 3,42; 4,07; (széles); 6,20; 6,26; 6,70;
6,88; 8,04; 8,54; 9,77; 12,05.
(b) Az olvadáspontok és a kitermelési adatok a szabad bázisra vonatkoznak.
5. példa
Teszt-módszerek és eredmények
A találmány szerinti vegyületeknek amfetaminnal kiváltott kórtünetekre gyakorolt hatását patkányon tanulmányozzuk a Quinton és Halliwell, valamint Weissman által leírt vizsgálati módszer alapján. 5-5 patkányból álló csoportokat mintegy 26 x 42 x 16 cm méretű, lefedett plasztik ketrecekbe teszünk. A ketrecben való rövid akklimatizálódást idő után minden állatcsoportot szubkután (s.c.) kezelünk a vizsgálandó vegyülettel. Ezután 1, 2 és 24 óra múlva az állatokat intraperitoneálisan (i.p.) 5 mg/kg d-amfetamin-szulfáttal kezeljük. Az amfetamin beadása után 1 óra múlva megfigyeljük, hogy az állatok végzik-e az amfetaminhatásra jellemző köröző mozgást a ketrecekben. Az amfetaminkezelés után felvett dózis/hatás görbe alapján meghatározható a vizsgált vegyület azon hatásos dózisa, amely az amfetaminhatásra jellemző ketrecbeit viselkedést az állatok 50 %-ánál meggátolja (ED^). A választott vizsgálati időtartam egybeesik az amfetaminbatás maximumával, ami a szerrel való kezelés után 60-80 perc múlva következik be.
A fent leírt módszert alkalmazva a következő 1 általános képletű 4a, 9b-transz-vegyületeket vizsgáltuk meg abból a szempontból, hogy képesek-e blokkolni az állatok amfetaminhatásnak tulajdonítható viselkedésmódját. Az eredményeket ED50 5 mg/kg formában adjuk meg a jelzett időpontokban:
188 802
RDW (mg per kg) óra 5 óra 24 óra
H H C6H5CH-(CH2)3- 0,032-0,1 0,032-0,1 0,1-0,32
H OH p-FOeH4CH-(CH2)3- 0,1-0,32 0,1-0,32 0,1-0,32
H H OH p-CH3OC6H4CH-(CH2)3- 0,1-0,32 0,1-0,32 ~ 1,0
F p-fluor OH CeHsCH-(CH2)3- 0,1-0,32 0,1-0,32 <0,32
F o-fluor OH p-FO6H4CH-(CH2)3- 0,32 0,32 <0,32
F p-fluor Óh p-fc6h4ch-(ch2)3- 0,032-0,1 0,032-0,1 0,032-0,1
Óh 8-Fluor-5-(p-fluor-fenil)-2-[4hidroxi-4-(p-fluor-fenil)bu t il]-1,2,3,4,-tetrahidro- gamma-karbolin01 Navan(f), p.o. 0,1-0,32 0,32-1/0 0,1-0,32 >10 0,32-1,0 >32
Lábjegyzet (a) A megfelelő 4a,9b-cisz-analóg EDM értéke ~56 mg/kg az 1 órás időpontban.
4,001,263 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírás.
,ocisz - 9 - [3 - (4 - Metil - 1 - piperazinil) - propilidén] - 2 - (dimetil - szulfonamido) - lioxantén, 3,310,553 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírás.
6. péláa Tabletták
Tabletta-alapanyagot készítünk a következő alkotórészeknek a megadott súlyarányokban való elegyítése útján:
Szacharóz 80,3
Tápióka-keményítő 13,2
Magnézium-sztearát 6,5
E tabletta-alapanyagot annyi transz - 8 - fluor 5 - (p - fluor - fenil) - 2 - [4 - (p - fluor - fenil) - 4 - hidroxi - butil] - 2,3,4,4a,5,9b - hexahidro - IH pirido[4,3 - bjindol - hidrokloriddal keverjük össze, hogy 1,0; 2,5; 5,0 és 10 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat kapjunk. A keveréket szokásos módszerekkel 360 mg súlyú tablettákká sajtoljuk.
7. példa Kapszulák
Keveréket készítünk a következő alkatrészekből:
Kalcium-karbonát 17,6
Dikalcium-foszfát 18,8
Magnézium-triszilikát 5,2
Laktóz 5,2
Burgonyakeményítő 5,2
Magnézium-sztearát 0,8
F keverékhez további magnézium-sztearátot (0.35 g) adunk és annyi transz - 5 - fenil -2-(4hidroxi - 4 - fenil - butil) - 2,3,4,4a,5,9b - hexahidro - IH - pirido[4,3 - bjindol - hidrokloridot, hogy 1,0; 2,5, 5,0 és 10 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat kapjunk. A keveréket szokványos kemény zselatinkapszulákba töltjük, kapszulánként 350 mg mennyiségben.
188 802
8. példa Szuszpenzió transz - 8 - Fluor - 5 - (p - fluor - fenil) - 2 - [4
- hidroxi - 4 - (p - metoxi - fenil) - butil] 2,3,4,4a,5,9b - hexahidro - 1H - pirido[4,3 - bjindol
- acetátból a következő összetételű szuszpenziót állítjuk elő:
Hatóanyag 25,00 g %-os vizes szorbit 741,29 g
Glicerin 185,35 g
Arabmézga (10 % oldat) 100,00 ml
Polivínilpirrolidon 0,50 g
Desztillált víz 1 literig
E szuszpenzióhoz különböző édesítő és ízesítőszereket adunk a szuszpenzió ízének javítása céljából. A szuszpenzió milliliterenként körülbelül 25 mg hatóanyagot tartalmaz.
9. példa
Szezámolajat slerilezünk 120°C-on történő 2 órás melegítés útján. Ehhez az olajhoz annyi elporított transz - 8 - fluor - (p - fluor - fenil) - 2 - [4 - (p - fluor - fenil) - 4 - hidroxi - butil] - 2,3,4,4a,5,9b hexahidro - !H - pirido[4,3 - bjindol - hidrokioridot adunk, hogy 0,025 súly%-os szuszpenziót kapjunk.
A szilárd anyagot kolloid malom segítségével diszpergáljuk az olajban, majd 100-25 mesh lyukbőségű szitán átszűrjük, steril ampullákba töltjük és leforrasztjuk.

Claims (6)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás VI általános képletű hexahidrogamma-karbolin-vegyületek - ahol a
    4a- és 9b-he!yzet.ü szénatomokhoz csatlakozó hidrogénatomok egymáshoz képest transz-helyzetűek,
    X és Y azonos vagy különböző és hidrogén- vagy fiuoratomot jelentenek,
    5 n = 3 vagy 4 és
    Z hidrogén-, fluoratomot vagy metoxicsoportot jelent és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely X általános 10 képletű 4a, 9b - transz - hexahidro - gamma karbolin szabad bázist - ahol X és Y jelentése a fenti - egy XII általános képletű karbonsavval ahol Z és n jelentése a fenti - vagy a megfelelő savkloriddal vagy sabbromiddal acilezünk, és az 15 így kapott XIII általános képletű 4a,9b - transz hexahidro - gamma - karbolin - vegyületet - ahol X, Y, Z és n jelentése a fenti - a reakcióra nézve közömbös oldószer jelenlétében lítium-alumíniumhidriddel redukáljuk.
    20
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a redukciónál oldószerként etil-étert vagy tetrahidrofuránt használunk.
  3. 3. Az 1. és 2. igénypont szerinti eljárás foganatoö sítási módja, azzal jellemezve, hogy a redukciót szobahőmérsékleten hajtjuk végre.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az acilezési müveletnél a savat a reakció szempontjából közömbös szerves oldószer és egy kondenzálószer jelenlétében alkalmazzuk.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kondenzálószerként
    35 diciklohexil-karbodiimidet használunk.
  6. 6. Az 1 - 5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az acilezést 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
HU822638A 1977-05-23 1978-05-18 Process for preparing trans-2-substituted-5-aryl-2,3,4, 4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3-b/indole derivatives HU188802B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US79939277A 1977-05-23 1977-05-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU188802B true HU188802B (en) 1986-05-28

Family

ID=25175793

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU822639A HU187782B (en) 1977-05-23 1978-05-18 Process for preparing trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido-/4,3-b/indole derivatives
HU78PI626A HU185009B (en) 1977-05-23 1978-05-18 Process for preparing trans-2-substituted-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b,- hexahydro-1h-pyrido/4,3-b/ indole derivatives
HU822638A HU188802B (en) 1977-05-23 1978-05-18 Process for preparing trans-2-substituted-5-aryl-2,3,4, 4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3-b/indole derivatives

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU822639A HU187782B (en) 1977-05-23 1978-05-18 Process for preparing trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido-/4,3-b/indole derivatives
HU78PI626A HU185009B (en) 1977-05-23 1978-05-18 Process for preparing trans-2-substituted-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b,- hexahydro-1h-pyrido/4,3-b/ indole derivatives

Country Status (31)

Country Link
JP (1) JPS53144600A (hu)
AR (2) AR217688A1 (hu)
AT (1) AT368995B (hu)
AU (1) AU499618B1 (hu)
BE (1) BE867249A (hu)
CA (1) CA1094071A (hu)
CH (1) CH634321A5 (hu)
CS (1) CS207612B2 (hu)
DD (4) DD145536A5 (hu)
DE (1) DE2822465C2 (hu)
DK (1) DK226678A (hu)
EG (1) EG13590A (hu)
FI (1) FI63402C (hu)
FR (1) FR2392023A1 (hu)
GB (1) GB1586655A (hu)
GR (1) GR69985B (hu)
HU (3) HU187782B (hu)
IE (1) IE46975B1 (hu)
IL (1) IL54755A (hu)
IT (1) IT1096307B (hu)
LU (1) LU79684A1 (hu)
NL (1) NL7804210A (hu)
NO (2) NO150204C (hu)
NZ (1) NZ187333A (hu)
PH (1) PH13756A (hu)
PL (5) PL117107B1 (hu)
PT (1) PT68058B (hu)
SE (2) SE441448B (hu)
SU (4) SU873883A3 (hu)
YU (4) YU91478A (hu)
ZA (1) ZA782918B (hu)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4224329A (en) * 1979-01-23 1980-09-23 Pfizer Inc. 2-Substituted-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indoles
US4451655A (en) * 1982-05-17 1984-05-29 Pfizer Inc. Process for preparing carboline derivatives and compounds used in their preparation
RU2106864C1 (ru) * 1995-10-23 1998-03-20 Николай Серафимович Зефиров Средство для лечения болезни альцгеймера
SE9604786D0 (sv) 1996-12-20 1996-12-20 Astra Pharma Inc New compounds
US6974825B1 (en) 1996-12-20 2005-12-13 Astrazeneca Canada Inc. Compounds with analgesic effect
SE9904675D0 (sv) 1999-12-20 1999-12-20 Astra Pharma Inc Novel compounds
SE0101770D0 (sv) 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101773D0 (sv) 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101771D0 (sv) 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101769D0 (sv) 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
DE20204239U1 (de) 2002-03-16 2002-05-29 Funke Kunststoffe GmbH, 48324 Sendenhorst Universal-Rohrdichtung

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR205452A1 (es) * 1973-12-06 1976-05-07 Endo Lab Metodo para preparar nuevos trans-2, 3, 4, 4a, 5, 9b-hexahidro-5-fenil-1h-pirido(4,3-b) indoles
JPS50126699A (hu) * 1974-03-20 1975-10-04
US4001263A (en) * 1974-04-01 1977-01-04 Pfizer Inc. 5-Aryl-1,2,3,4-tetrahydro-γ-carbolines

Also Published As

Publication number Publication date
PL206903A1 (pl) 1979-10-22
SE7803625L (sv) 1978-11-24
SU818484A3 (ru) 1981-03-30
SU873883A3 (ru) 1981-10-15
SE8305917L (sv) 1983-10-27
GB1586655A (en) 1981-03-25
YU221782A (en) 1983-01-21
IT7823673A0 (it) 1978-05-22
DK226678A (da) 1978-11-24
DD146186A5 (de) 1981-01-28
PH13756A (en) 1980-09-17
HU185009B (en) 1984-11-28
FR2392023A1 (fr) 1978-12-22
SE8305917D0 (sv) 1983-10-27
AR221721A1 (es) 1981-03-13
DD145537A5 (de) 1980-12-17
NL7804210A (nl) 1978-11-27
IE781013L (en) 1978-11-23
IL54755A0 (en) 1978-07-31
AT368995B (de) 1982-11-25
YU40796B (en) 1986-06-30
AU499618B1 (en) 1979-04-26
PL117107B1 (en) 1981-07-31
DD145536A5 (de) 1980-12-17
FR2392023B1 (hu) 1980-11-07
YU91478A (en) 1983-01-21
FI63402C (fi) 1983-06-10
NO150204C (no) 1984-09-05
HU187782B (en) 1986-02-28
NZ187333A (en) 1984-05-31
BE867249A (fr) 1978-11-20
PL114541B1 (en) 1981-02-28
SU843749A3 (ru) 1981-06-30
LU79684A1 (fr) 1979-12-06
CA1094071A (en) 1981-01-20
CH634321A5 (en) 1983-01-31
PL114547B1 (en) 1981-02-28
JPS53144600A (en) 1978-12-15
IE46975B1 (en) 1983-11-16
JPS5711912B2 (hu) 1982-03-08
ZA782918B (en) 1979-06-27
SE448459B (sv) 1987-02-23
DE2822465A1 (de) 1978-11-30
EG13590A (en) 1982-03-31
YU221882A (en) 1983-01-21
PL116944B1 (en) 1981-07-31
SU841589A3 (ru) 1981-06-23
IT1096307B (it) 1985-08-26
ATA369678A (de) 1982-04-15
PT68058A (en) 1978-06-01
IL54755A (en) 1981-02-27
YU221682A (en) 1983-01-21
CS207612B2 (en) 1981-08-31
NO151862B (no) 1985-03-11
FI63402B (fi) 1983-02-28
NO781770L (no) 1978-11-24
FI781612A (fi) 1978-11-24
SE441448B (sv) 1985-10-07
NO831790L (no) 1978-11-24
AR217688A1 (es) 1980-04-15
NO151862C (no) 1985-06-19
NO150204B (no) 1984-05-28
PT68058B (en) 1979-10-24
DE2822465C2 (de) 1986-08-28
GR69985B (hu) 1982-07-22
DD138321A5 (de) 1979-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI98367C (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten trisyklisten, typpipitoisten yhdisteiden valmistamiseksi
HUT62891A (en) Process for producing 3-amino-2-arylquinuclidine compounds and pharmaceuticql composition comprising such compounds
EP0623621A1 (en) Oxazabicyclo derivatives and their use as 5-HT4 receptor agonists
EP0546181B1 (en) Indole derivatives and their use as serotonin antagonists
JPH04283587A (ja) 新規３環式化合物
DE69433148T2 (de) Tricyclische kondensierte heterocyclische Verbindungen zur Behandlung von seniler Demenz
HU188802B (en) Process for preparing trans-2-substituted-5-aryl-2,3,4, 4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3-b/indole derivatives
IE53034B1 (en) Anti-hypertensive 1-substituted spiro(piperidine-oxobenzoxazines)
IE46909B1 (en) Pyridobenzodiazepines
HU184712B (en) Process for producing dextrorotating trans-2-substituted-5-phenyl-2,3,4,4a,5,9b,hexahydro-h-pyrido-bracket-4,3,b-bracket closedindol derivatives
JPH08502283A (ja) ５−ｈｔ▲下４▼レセプターアンタゴニスト用の縮合環系ｎ−アルキルピペリジニル−４−メチルカルボン酸エステル／アミド
JPH04295476A (ja) ジヒドロベンゾフランカルボキサミド及びその製造方法
AU2006217540B2 (en) Ocaperidone salts and pharmaceutical compositions containing the same
FI65618C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5-ubstituerade 10,11-dihydro-5h-dibenso(a d)cyklohepten-5,1 0-miner
HU203889B (en) Process for producing heterocyclic lactame derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
US4843080A (en) 1,12-disubstituted octahydroindolo[2,3-]quinolizine derivatives, pharmaceutical compositions
EP0434202B1 (en) Azabicyclo amides and esters as 5-HT3 receptor antagonists
KR830001667B1 (ko) 페닐 퀴놀리지딘의 제조방법
US3499003A (en) 3-(2-(3-aminopyrrolidinyl)-ethyl)-indoles
HU203551B (en) Process for producing oxazino- and pyrimido-acridine derivatives and pharmaceutical compositions containing tem
KR820000103B1 (ko) 트랜스-2-치환된-5-아릴-2,3,4,4a5,9b-헥사하이드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 유도체의 제조방법
KR820000095B1 (ko) 트랜스-2-치환된-5-아릴-2,3,4,4a,5,9b-헥사하이드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 유도체의 제조방법.
JP3819759B2 (ja) 三環式縮合複素環誘導体、その製造法および用途
RU2043991C1 (ru) Дигидробензофурановые карбоксамиды или его фармацевтически приемлемые соли и способ их получения
DE2854014A1 (de) 7,8,9,10-tetrahydrothieno eckige klammer auf 3,2-e eckige klammer zu pyrido eckige klammer auf 4,3-b eckige klammer zu indole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel