NO121040B - - Google Patents

Description

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme benzodiazepin-derivater.

Nærværende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte til fremstilling av nye 5-fenyl-l?2o^?5-tetrahydrobenzodiazepin-3-on-for-Mndelser med den generelle formel

hvor betegner hydrogen, halogen eller nitro. Fremgangsmåten etter nærværende oppfinnelse består i intramolekular kondensering av en forbindelse med formel

hvor har samme betydning som foran angitt og R betegner hydroxy, lavere alkoxy, aryloxy eller amino.

Slik som anvendt i nærværende beskrivelse henviser uttrykket "lavere alkyl" til både rette og forgrenete lavere hydrokarbon-radikaler slik som metyl, etyl, propyl, isppropyl og lignende med opp til 7 karbonatomer. Uttrykket "halogen" omfatter alle fire halogener, dvs. jod, brom, fluor og klor, og de sistnevnte tre er de foretrukne. "Lavere alkoxy" betegner eter-radikaler hvor den lavere alkylhalvdel er den samme som definert som lavere alkyl foran, f.eks. metoxy, etoxy etc. "Amino" betegner usubstituerte og substituerte aminogrupper, slik som -NH"2,

-NH(lavere-alkyl) og -N(lavere-alkyl)2). "Aryloxy" omfatter

eter-radikaler som bærer en aromatisk hydrokarbongruppe, f.eks. fenoxy og lignende.

Som angitt foran kan forbindelser med formel I fremstilles via intramolekular kondensasjon av forbindelser med formel II. Denne intramolekulare kondensasjon kan hensiktsmessig utfores ved å varme opp en forbindelse med formel II avhengig av om betydningen for R er enten aminoeddiksyrer, aminoacetater (dvs. estere) eller aminoacetamider. Skjont den intramolekulare kondensasjon kan utfores med enhver av disse, er det foretrukket å utfore den intramolekulare kondensasjon under anvendelse av forbindelser med formel I som er aminoeddiksyrer (dvs. R er hydroxy). I slike tilfeller er den intramolekulare kondensasjon en dehydratisering. Dehydratiseringsutforelsesform (dvs. hvor R er hydroxy) danner et spesielt eksempel på den intramolekulare kondensasjon. Denne dehydratisering kan utfores ved ethvert egnet middel, men utfores fortrinnsvis ved oppvarmning i et inert organisk opplosningsmiddel. Oppvarmningstemperaturen kan variere over et utstrakt område, men det er foretrukket å arbeide ved en temperatur innenfor området på ca. 25 - 300°C, og et temperaturområde mellom ca. 80-200°C er særlig foretrukket.

Representative organiske opplbsningsmidler som er anvendelige

i dette henseende, er hydrokarboner, f.eks. aromatiske hydrokarboner, slik som xylen og lignende, halogenholdige hydrokarboner, slik som etylendiklorid og lignende, etere slik som dioxan, etere av etylenglykol, tetrahydrofuran, diisobutyleter og lignende og basiske nitrogenholdige heterocykliske opplosningsmidler, slik som pyridin, piperidin og lignende. Blandinger av inerte organiske opplosningsmidler kan også

. brukes.

Den intramolekulare kondensasjonen av forbindelser med formel II som er estere eller amider, dvs. hvor R er lavere alkoxy, aryloxy eller amin kan utfores på mange måter. Estrene og amidene med formel II kan direkte cykliseres til de tilsvarende forbindelser med formel I. Cyklisering av estere eller amider med formel II utfores hensiktsmessig ved å oppvarme den egnede ester eller amid i et heterocyklisk opplosningsmiddel, slik som pyridin og fortrinnsvis i nærvær av en katalysator, slik som pyridinhydroklorid. Alternativt kan estrene og amidene med formel II hydrolyseres til de tilsvarende aminoeddiksyrer som er de foretrukne utgangsmaterialer for den intramolekulare kondensasjon.

Hydrolysen av aminoacetatesteren eller aminoacetamidet med formel II til den tilsvarende syre utfores hensiktsmessig via enten sur eller alkalisk hydrolyse og kan utfores enten ved værelsestemperatur eller over eller under værelsestemperatur. Fortrinnsvis utfores den ved over værelsestemperatur ved til-bakelopstemperatur av den egnede ester eller amidet i et surt eller basisk vandig medium.

Forbindelser tilsvarende formel II foran er nye forbindelser. De kan sammenfattes ved å omdanne et N-(2-benzoylfenyl)-glycin-derivat til dets oxim med hydroxylamin og i et neste trinn redusere oximet til den tilsvarende forbindelse med formel II.

Oxim-mellomproduktene etter nærværende oppfinnelse har formel

hvor R og R-^har den samme betydning som foran angitt. Oximene med formel IV fremstilles ved å behandle et N-(2-benzoylfenyl)-glycin med formel

hvor symbolene R og R-, har den samme betydning

som foran angitt,

med hydroxylamin eller et salt av hydroxylamin slik som hydroxylamin-hydroklorid i et organisk opplosningsmiddel. Ethvert organisk opplosningsmiddel, som er inert under reak-sjonsbetingelsene kan brukes, som anvendes. Det er imidlertid foretrukket å anvende et basisk nitrogenholdig opplosningsmiddel slik som pyridin. Skjont reaksjonstemperaturen ikke er kritisk i dette trinn av fremgangsmåten, er det blitt funnet hensiktsmessig å arbeide ved en forhdyet temperatur. En spesiell egnet temperatur er tilbakelopstemperaturen for reak-s jons blandingen.

Reduksjon av oximet til de tilsvarende forbindelser med formel II kan utfores enten kjemisk eller katalytisk slik som f.eks. ved behandling med sink og vandig alkoholisk ammoniakk eller ved katalytisk addisjon av hydrogen, f.eks. med en nikkel-katalysator eller en palladium/trekull-katalysator. I tilfeller hvor forbindelser med formel II er utilgjengelige ved reduksjon av det tilsvarende oxim kan det oppnås ved kjente metoder, f.eks. ved reaksjoner av Sandmeyer-type på de tilsvarende amino-forbindelser eller ved direkte innforing av substituenter slik som ved halogenering eller nitrering.

Forbindelsene med formel V foran kan fremstilles etter en rekke metoder. De kan f.eks. fremstilles fra kjente forbindelser med formel

hvor symbolet R-, har den samme betydning som foran angitt.

Representative forbindelser som tilfredsstiller denne beskrivelse, som kan hensiktsmessig anvendes som utgangsmaterialer ved denne utforelsesform for oppfinnelsen er, f.eks. 2-amino-5-klorbenzofenon og 2-amino-5-nitrobenzofenon.

De nye forbindelser med formel V fremstilles fra forbindelser med formel VI-a med behandling med et alkyleringsmiddel. Reaksjonen utfores hensiktsmessig i et inert organisk opplosningsmiddel, slik som lavere alifatisk alkohol, dioxan, tetrahydrofuran og lignende. Reaksjonen kan utfores over et utstrakt temperaturområde; imidlertid er det foretrukket å arbeide ved en forhoyet temperatur. En egnet reaksjonstemperatur er tilbakelopstemperaturen for reaksjons-blandingen. Egnede alkyleringsmidler for bruk ved denne fremgangsmåte er f.eks. haloeddik-syrer, haloeddiksyreestere og haloacetamider, som kan represen-teres med formel

hvor X betegner halogen, dvs. brom, klor jod eller fluor og

R har samme betydning som foran angitt.

Representative alkyleringsmidler er f.eks. bromeddiksyre, etylbromacetat og bromacetamider slik som a-brom-acetamid, N-lavere-alkyl-oc-bromacetamid og N,N-di-lavere-alkyl-a-bromacetamid. Haloderivater av de angitte forbindelser forskjellig fra brom kan også brukes; det er imidlertid foretrukket å anvende brom- eller klor-derivatene.

Eventuelt kan forbindelser med formel V fremstilles ved forst

å behandle en kjent forbindelse med formel

hvor X har samme betydning som foran angitt, med en forbindelse med formel

hvor R har samme betydning som foran angitt.

Forbindelser som tilsvarer foran angitte beskrivelse for formel VIII forbindelser er f.eks. glycin, lavere alkylestere av glycin slik som glycinetylester etc, og glycinamider, dvs. primære, sekundære og tertiære amider av glycin.

Reaksjonen av formel VI-b med en forbindelse med formel VIII utfores fortrinnsvis i et inert organisk opplosningsmiddel ved en forhoyet temperatur. Egnede opplosningsmidler er f.eks. dimetylformamid, alkoholer slik som n-butanol, etere slik som dioxan eller inerte organiske baser slik som pyridin, morfolin eller quinolin og lignende. Det er foretrukket å utfore reaksjonen ved en forhoyet temperatur, slik som f.eks. en temperatur mellom ca. værelsestemperatur og tilbakelopstemperaturen for reaksjonsblandingen. Den kan imidlertid, hvis onsket, utfores ved værelsestemperatur eller under. En hensiktsmessig temperatur, ved hvilken reaksjonen utfores, er tilbakelopstemperaturen for reaksjonsblandingen.

I et neste trinn kan substituenten som er betegnet i formel

V oppnås som forskjellig fra nitro ved å erstatte nitrogruppen i■5-stillingen i forbindelsen som oppnås som reaksjonsproduktet ved reaksjonen av en forbindelse med formel VIII med en forbindelse med formel VI-b. Således kan f.eks. nitrogruppen reduseres til amino og slik aminogruppe kan ytterligere erstat-tes med andre grupper, slik som hydrogen eller halogen og lignende ved utbyttingsreaksjoner som i og for seg er kjent, slik som f.eks. ved utbyttinger av Sandmeyer-type.

Som angitt foran kan en substituent innfores i fenylringen for den heterocykliske kjernen tilsvarende formel I dannes, dvs.

i enhver av de forskjellige mellomprodukt-forbindelser eller etter at den heterocykliske forbindelse med formel I er blitt dannet. Dessuten kan forbindelser med formel I eller enhver av de forskjellige mellomprodukter med formlene II, IV og V, som bærer en primær eller sekundær aminogruppe selvfølgelig acyleres eller alkyleres etter kjente arbeidsmåter. De forbindelser som inneholder en lactamgruppe kan likeledes N-alkyleres etter kjente metoder.

Alle forbindelser med formlene I, II, IV eller V, som bærer en basisk nitrogengruppe kan omdannes til de tilsvarende syreaddisjonssalter. Syreaddisjonssalter fremstilles fra organiske eller uorganiske syrer, slik som f.eks. hydrogenhalogensyrene, f.eks. saltsyre eller bromhydmgensyre, maleinsyre, sitronsyre og lignende.

De nye benzodiazepin-forbindelser etter nærværende oppfinnelse etter formel I foran har verdifulle medisinske egenskaper.

Mer spesielt er de anvendelige som antikonvulsiva. De er spesielt anvendelige som antikonvulsiva, da de gir minimale bieffekter. Spesielt foretrukket er forbindelser med formel I, hvor R-j^er klor.

Generelt kan forbindelsene formuleres med vanlige inerte hjelpemidler til doseringsformer som er egnet for oral eller parenteral administrasjon. Slike doseringsformer omfatter tabletter, kapsler, suppositorier, drageer, suspensjoner og lignende. De kan anvendes internt f.eks. oralt eller parenter-alt. Hurtigheten for administreringen varierer i alminnelig-het av pasientenes behov og krav.

De folgende eksempler tjener til å illustrere oppfinnelsen. Alle temperaturene er angitt i Celsiusgrader, og smeltepunktene er rettet.

EKSEMPEL 1

En blanding av 23,1 g (0,1 mol) 2-amino-5-klor-benzofenon,

150 ml etanol og 10,6 g (0,1 mol) natriumcarbonat rores og opp-varmes til tilbakelop. Etylbromacetatet (10,1 ml, 16,7 g>0,1 mol) tilsettes dråpevis i lopet av 10 minutter, og reak-

sjonsblandingen rores derpå og tilbakelopsbehandles i 30 timer. Den varme blanding filtreres gjennom en pute av filterhjelp og f,iltratet fordampes i vakuum. Resten rekrystalliseres to genger fra 100 ml etanol og gir N-(2-benzoyl-1+-klorfen<y>Dglycinetyl-ester, som smelter ved 103 - 105°. Det rene stoff omkrystalliseres fra etanol som smelter ved 10^ - 106°.

En opplbsning av N-(2-benzoyl-<1>+-klorfenyl)glycinetylester

(95A g? 0,300 mol) i vannfri pyridin (500 ml) behandles med hydroxylaminhydroklorid (23,1 g, 0,330 mol) og rores og tilbakelopsbehandles i 20 timer. Derpå destilleres ca. 200 -

250 ml av pyridinen fra gjennom en kort Vigreux-kolonne i lopet a.v 3'- h timer og til slutt konsentreres blandingen i vakuum til et lite volum. Konsentratet helles i 10 - 20 volum vann og rores inntil det resulterende bunnfall er fullstendig krystallint. Det rå produkt filtreres fra, vaskes med vann og rekrystalliseres fra vandig etanol og gir gule krystaller av N-(2-benzoyl-^-klorfenyl)glycin-etylesteroxim, som smelter ved 110 - 115°. Omkrystallisasjon fra benzen-hexan ga omtrent rent produkt som krem-fargede prismer, som smelter ved 132 - 13^°.

Til N-(2-benzoyl-<1>+-klorfenyl)glycin-etylesteroxim (83,2 g,

0,25 mol) i metanol (2 liter) tilsettes en suspensjon av 10$ palladium-på-trekull katalysator (12,5 g) i 6-n saltsyre (100 ml). Blandingen hydreres ved værelsestemperatur og atmosfæretrykk. Etter absorbsjon av 2 mol andeler hydrogen (6,5 timer) stoppes reduksjonen, katalysatoren filtreres fra på et lag av en filterhjelp og vaskes med metanol. Filtratene fordampes i vakuum under 30°C og det resulterte residu skilles mellom vann (sterkt siirt på grunn av overskudd av nærværende HC1) og eter. Det vandige sure lag kjoles, gjbres basisk med aatriumhydroxydopplosning og ekstraheres med metylenklorid og gir N-[2-(a-aminobenzyl)-if-klorfenyl]-glycin-etylester som et lyst gulbrunt krystallint residu, som etter omkrystallisasjon fra eterpentan ga fargelose prismer, som smelter ved 87 - 89<0.>Det vandige alkaliske lag nbytraliseres etter ekstraksjon med metylenklorid (pH 6) med fortynnet eddiksyre og gir et krystallint bunnfall av aminosyren N- [2- (oc-aminobenzyl) ->+-klor-fenyl]-glycin som smelter ved 183 - 185°.

N- (2-(a-aminobenzyl) -^f-klorfenyH glycin (M+,0 g, 0,151 mol) cykliseres ved å tilbakelopsbehandle det i xylen (880 ml) under en vann-separator. Etter 2-3 timer ble iakttatt at intet vann separerer, og opplosningen konsentreres langsomt ved å fjerne xylen fra separatoren inntil volumet av tilbakelopsopplosnings-midlet var blitt redusert til ca. M+0 ml. Denne oppløsning filtreres varm; ved avkjoling avsetter 7-klor-l,2,■+,5-tetra-hydro-J-fenyl-3H-l,^-benzodiazepin-3-on seg som svake krem-fargede prismer, som smelter ved 181 - 18^°. Fortynningen av moderlutene med hexan ga en ytterligere mengde av svakt brun-fargede prismer, som smelter ved 160 - 170°C. Disse renses ved å opplbse dem i metylenklorid, filtrering gjennom et lag av nbytralt aluminiumoxyd, aktivitet III, konsentrering av eluatene og tilsetning av hexan gir krem-fargede prismer, som smelter ved 179 - 182°.

EKSEMPEL 2

N- |2-(a-aminobenzyl)- k-klorfenyl]glycin-etylester (3»19 g>

10 millimol) i vannfri pyridin (60 ml) behandles, med pyridinhydroklorid (1,16 g, 10 millimol) og nesten pulverisert "Drierite" (1,36 g, 10 millimol). Blandingen rores og tilbake-lbpsbehandles i 18 timer med beskyttelse av atmosfærisk fuktig-het. Opplosningen fordampes så i vakuum, og residuet deles mellom metylenklorid og fortynnet eddiksyre (pH ca. h). "Drierite" filtreres fra, og metylenkloridlaget vaskes i rekke-folge med vann, natriumbicarbonatopplosning og vann; den torkes deretter over natriumsulfat og filtreres gjennom en kort kolonne som inneholder noytral aluminiumoxyd, aktivitet III

(50 g). Fordampningen av eluatene gir en lys brun olje. Om-krystallisas jon fra metylenklorid-hexan og fra aceton-hexan gir 7-klor-l,2, h,5-tetrahydro-5-fenyl-3H-l, h-benzodiazepin-3-on som fargelose prismer, som smelter ved 185 - 187°C.

EKSEMPEL 3

N- |2-(a-aminobenzyl)-lf-klorf enyl]glycin-etylester (5^57g>0,171 mol) hydreres under tilbakelbp til en blanding av etanol (<1>+00 ml) og N-natriumhydroxydopplosning (200 ml, 0,200 mol) i

3 timer. Blandingen konsentreres deretter i vakuum for å fjerne mesteparten av etanolen, fortynnes med vann og filtreres. Filtratet avkjoles, gjores sur med fortynnet saltsyre (pH 5-6)

og avkjoles for å gi N-[2-(a-aminobenzyl)-H-klorfenylJglycin som et fargelost krystallint bunnfall, som smelter ved 185 - 187°. Analyseproven omkrystalliseres fra metylenklorid-metanol-etanol-hexan og fra vann og oppnås som fargelose prismer, som smelter ved 178 - 180°.

Forbindelsen kan videre omdannes til tilsvarende benzodiazepin som beskrevet i eksempel 1.

EKSEMPEL k

N-(2-benzoyl-<L>t—klorfenyl)glycin-etylesteroxim (3,33 g, 10 millimol) i en blanding av etanol (35 ml) og 28% vandig ammoniakk (80 ml) behandles med ammoniumklorid (0,7 g) og rores og tilbakelopsbehandles under en porsjonsvis tilsetning av sinkstov (5 g) i 1,5 - 2 timer. Rbringen og tilbakelopsbehandlingen fortsettes videre i h timer, deretter filtreres blandingen, filtratene konsentreres i vakuum og helles i vann. Ekstraksjon med metylenklorid ga rått produkt som et gult skum. Dette hydrolyseres til aminosyren N- [2-(a-aminobenzyl)-^-klorfenyljglycin ved behandling med tilbakelopsblandingen av N-natriumhydroxyd-opplbsning (6 ml) og etanol (12 ml) i 3 timer. Blandingen avkjoles, fortynnes med vann og gjores sur med 3-n eddiksyre (pH 5-6) for å gi rå N- (2-(a-aminobenzyl) -^f-klorf enylj - glycin, som etter omkrystallisasjon fra metanol-metylenklorid-hexan, danner krem-fargede prismer, som smelter ved 176 - 179°C.

Forbindelsen som oppnås, kan videre omdannes til tilsvarende benzodiazepin som beskrevet i eksempel 1.

EKSEMPEL 5

En opplosning av 2-klor-5-nitrobenzofenon (52 g, 200 millimol)

og glycin-etylester ( hl g, ^00 millimol) i vannfri pyridin (50 ml) rores og tilbakelopsbehandles i h timer. En ytterligere

mengde av glycin-etylester (21 g) tilsettes og tilbakelopsbehandlingen fortsettes i ytterligere 6 timer, etter hvilken blandingen konsentreres i vakuum og helles i vann. Over-skytende natriumhydroxydopplosning tilsettes, og blandingen ekstraheres med metylenklorid. Ekstraktet vaskes, torkes over natriumsulfat og fordampes. Residuet opplbses i et lite volum metanol, og denne opplosning tilsettes langsomt til vel-rort . isavkjolt l-n saltsyre (<>>+50 ml) og rores deretter i 17 timer ved 25°. Blandingen konsentreres i vakuum ved 25° for å fjerne mesteparten av metanolen og avkjoles så og gjores basisk med fortynnet natriumhydroxydopplosning, fulgt av ekstraksjon med metylenklorid. Ekstraktet vaskes, torkes over natriumsulfat og fordampes for å gi rått produkt som en olje. Denne renses ved filtrering av en benzenopplosning gjennom en kort kolonne som inneholder 260 g aktivitet III noytral aluminiumoxyd. For-dampning av benzeneluatene, og omkrystallisasjon av residuet fra metylenklorid-hexan ga N-(2-benzoyl-lf-nitrofenyl) glycin-etylester som gule krystaller, som smelter ved 12^- - 127°. Analyseprbven omkrystalliseres videre fra metylenklorid-hexan, og oppnås som gule nåler, som smelter ved 128 - 130°.

En blanding av N-(2-benzoyl-)+-nitrofenyl)glycin-etylester (30,0 g, 91, h- mmol) og hydroxylaminhydroklorid (6,95 g>100 mmol) i vannfri pyridin (150 ml) rores og tilbakelopsbehandles i 21 timer. Opplosningen konsentreres så ved langsom destil-lasjon gjennom en kort Vigreux-kolonne inntil ca. 100 - 110 ml av distillatet er blitt samlet. Den konsentrerte opplosning helles i is-vann (500 ml) og det resulterende utfelte produkt filtreres fra og vaskes med vann. Omkrystallisasjon fra metanol gir N-(2-benzoyl-if-nitrofenyl)glycin-etylesteroxim, som smelter ved 167 - I69<0>. Ytterligere omkrystallisasjoner fra metylenklorid-hexan gir gule prismer av produktet, som smelter ved 173 - 175°- Reaksjonsproduktet kan videre omdannes til et benzodiazepinderivat som beskrevet i eksempel 1.

EKSEMPEL 6

En blanding av 2-klor-5-nitrobenzofenon (52 g, 0,2 mol) sarcosin (20 g, 0,22 mol), etanol (250 ml) og trietylamin (29 ml,<*>+0,5 g? 0, k mol) rores og tilbakelopsbehandles i 27

timer. Blandingen fordampes så i vakuum, og residuet deles mellom fortynnet natriumhydroxydopplosning og eter. Noe uopp-

lost materiale filtreres fra, og de to lag av filtratet separeres. Bunnfallet forenes med det vandige lag, og blanding-

en gjores sur med 3-n eddiksyre (til pH ca. h). Det resul-

terende utfelte produkt filtreres fra, vaskes med litt vann og torkes i vakuum. Omkrysballisasjon fra aceton-hexan gir gule prismer av N-(2-benzoyl-1+-nitrofenyl)-N-metyl-glycin, som smelter ved 161 - 163°, som videre kan omdannes til et benzo-

diazepinderivat som beskrevet i eksempel 1.

.EKSEMPEL 7

Til en opplosning av 7-klor-l, 2 , k, 5-tetrahydro-5-f enyl-3H-l ,>+-

benzodiazepin-3-on (27,2 g, 0,100 mol) i tetrahydrofuran (200

ml) tilsettes 10% palladium-trekull katalysator (2,7 g) og kaliumacetat (15 g, 0,153 mol). Blandingen rystes i en atmosfære av hydrogen ved 25° og atmosfæretrykk inntil absorb-

sjon opphorer (55 timer). Katalysatoren filtreres fra på et lag av filterhjelp, vaskes med metylenklorid og sendes bort.

De forenede filtrater fordampes i vakuum, idet de gir et rått

produkt, 1,2 , 5-tetrahydro-5-f enyl-3H-l ,Lf-benzodiazepin-3-on,

som et lys brunt fast residu. Omkrystallisasjon fra aceton-

eter'gir fargelose prismer, som smelter ved 187 - 188°.

Reaksjonsproduktet kan også oppnås ved å anvende 2-amino-

benzofenon som utgangsmateriale.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme benzodiazepindexivater med den generelle formel

hvor betegner hydrogen, halogen eller nitro,karakterisert veden intramolekylær kondensasjon av en forbindelse med den generelle formel hvor R-^har samme betydning som foran angitt og R betegner hydroxy, lavere alkoxy, aryloxy eller amino.

2. Fremgangsmåte ifolge krav 1,karakterisertved at N- [2-(a-aminobenzyl) -If-klorf enyl] -glycin anvendes som utgangsmateriale.