NL1031845C2 - Pyrimidinederivaten voor de behandeling van abnormale celgroei. - Google Patents

Pyrimidinederivaten voor de behandeling van abnormale celgroei. Download PDF

Info

Publication number
NL1031845C2
NL1031845C2 NL1031845A NL1031845A NL1031845C2 NL 1031845 C2 NL1031845 C2 NL 1031845C2 NL 1031845 A NL1031845 A NL 1031845A NL 1031845 A NL1031845 A NL 1031845A NL 1031845 C2 NL1031845 C2 NL 1031845C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
ylamino
methyl
trifluoromethylpyrimidine
dihydro
oxo
Prior art date
Application number
NL1031845A
Other languages
English (en)
Other versions
NL1031845A1 (nl
Inventor
Michael Joseph Luzzio
John Charles Kath
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34966230&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NL1031845(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of NL1031845A1 publication Critical patent/NL1031845A1/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL1031845C2 publication Critical patent/NL1031845C2/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Description

5 10
PYRIMIDINEDERIVATEN VOOR DE BEHANDELING VAN ABNORMALE CEL-GROEI
Verwin zing naar verwante aanvragen 15 Er wordt verwezen naar Amerikaanse octrooiaanvrage serieno. 60/435.670, ingediend op 20 december 2002 (Attor-ney Docket no. PC25339) en Amerikaanse octrooiaanvrage serieno. 60/500.742, ingediend op 5 september 2003 (Attorney Docket no. PC25937).
20
Achtergrond van de uitvinding
De onderhavige uitvinding betreft nieuwe pyrimidine-derivaten die nuttig zijn bij de behandeling van abnormale celgroei, zoals kanker, bij zoogdieren. De onderhavige 25 uitvinding betreft eveneens een werkwijze voor het gebruik van dergelijke verbindingen bij de behandeling van abnormale celgroei bij zoogdieren, in het bijzonder bij menselijke personen, en farmaceutische preparaten die dergelijke verbindingen bevatten.
30 Bekend is dat een cel kankerachtig kan worden door de transformatie van een gedeelte van haar DNA in een oncogen (dat wil zeggen een gen dat, na activering, tot de vorming van maligne tumorcellen leidt). Vele oncogenen coderen voor eiwitten die afwijkende tyrosinekinasen zijn, en cel-35 transformatie kunnen veroorzaken. Ook overexpressie van een normaal proto-oncogeen tyrosinekinase kan tot prolife- 1 03184 5 j 2 ratieve stoornissen leiden, die soms een maligne fenotype tot gevolg hebben.
Receptortyrosinekinasen zijn enzymen die zich uitstrekken over het celmembraan, en bezitten een extracellu-5 lair bindingsdomein voor groeifactoren zoals · epidermale groeifactor, een transmembraandomein, en een intracellulair gedeelte dat als een kinase voor de voor fosforylaat specifieke tyrosineresten ±n eiwitten fungeert, en dus de celproliferatie beïnvloedt. Andere receptortyrosinekinasen 10 omvatten c-erbB-2, c-met, tie-2, PDGFr, FGFr en VEGFR. Het is bekend dat dergelijke kinasen vaak tot afwijkende expressie worden gebracht in algemene menselijke kankers, zoals borstkanker, gastro-intestinale kanker zoals van co-lon, rectum of maag, leukemie, en kanker van ovaria, bron-15 chi en pancreas. Ook is aangetoond dat epidermale groei-factorreceptor (EGFR), die tyrosinekinaseactiviteit bezit, gemuteerd en/of tot overexpressie is gebracht in vele menselijke kankers, zoals van hersenen, longen, schubcellen, blaas, maag, borst, hoofd en hals, slokdarm, alsmede bij 20 gynaecologische en schildkliertumoren.
Aldus is men gaan inzien dat remmers van receptortyrosinekinasen nuttig zijn als selectieve remmers van de · groei van kankercellen bij zoogdieren. Erbstatine,. een ty-rosinekinaseremmer, verzwakt bijvoorbeeld in athymische 25 naakte muizen selectief de groei van een getransplanteerd menselijk borstkliercarcinoom dat tyrosinekinase van epidermale groeifactorreceptor (EGFR) tot expressie brengt, maar geen effect heeft op de groei van een ander carcinoom dat de EGF-receptor niet tot expressie brengt. Selectieve 30 remmers van bepaalde receptortyrosinekinasen zijn dus nuttig bij de behandeling van abnormale celgroei, in het bijzonder van kanker, bij zoogdieren. Behalve van receptortyrosinekinasen, zijn selectieve remmers van bepaalde non-receptortyrosinekinasen, zoals FAK (fokaal adhesiekinase) 35 lek, src, abl of serine/threoninekinasen (bijv. cyclin de-pendent kinases) , nuttig bij de behandeling van abnormale 3 celgroei, met name van kanker bij zoogdieren. FAK staat ook bekend als Protein-Tyrosine Kinase 2, PTK2.
Overtuigende aanwijzingen doen vermoeden dat FAK, een _ . cytoplasmisch, non-receptortyrosinekinase, een vitale rol 5 speelt bij signaaltransductieroutes in de celmatrix (Clark en Brugge, 1995, Science 268: 233-239) en de afwijkende activering ervan een verband kent met een stijging in het metastatische potentieel van tumoren (Owens et al., 1995, Cancer Research 55: 2752-2755). FAK werd oorspronkelijk 10 geïdentificeerd als een 125 kDa eiwit met sterk gefosfory-leerde tyrosine in cellen die zijn getransformeerd door v-Src. FAK bleek vervolgens een tyrosinekinase dat zich op fokale adhesies bevindt, die contactpunten zijn tussen kweekcellën en hun onderliggende substraat, en plaatsen 15 met een intense fosforylering van tyrosine. FAK is gefos-foryleerd en dus geactiveerd als reactie op de binding van dé extracellulaire matrix (ECM) aan integrinen. Onlangs hebben studies aangetoond dat een stijging van de mRNA-niveaus van FAK gepaard gaat met een invasieve transforma-20 tie van tumoren, en dat verzwakking van de expressie van FAK (door het gebruik van antisense-oligonucleotiden) apoptose in tumorcellen veroorzaakt (Xu et al., 1996, (Cell Growth and Diff. 7; 413-418). Behalve dat het in de meeste weefseltypen tot expressie wordt gebracht, wordt 25 FAK in de. meeste menselijke kankers in hogere concentraties aangetroffen, met name bij sterk invasieve metasta-sen. ·'
Van diverse verbindingen, zoals styreenderivaten, is eveneens aangetoond dat deze remmende eigenschappen op ty-30 rosinekinase bezitten. Vijf Europese octrooischriften, namelijk EP 0 566 226 Al (gepubliceerd op 20 oktober 1993), EP 0 602 851 Al (gepubliceerd op 22 juni 1994), EP 0 635 507 Al (gepubliceerd op 25 januari 1995), EP 0 635 498 Al (gepubliceerd op 25 januari 1995) en EP 0 520 722 Al (ge-35 publiceerd op 30 december 1992) noemen bepaalde bicycli-sche derivaten, met name chinazolinederivaten, als bezit- 4 ters .van eigenschappen tegen kanker die voortvloeien uit hun remmende eigenschappen op tyrosinekinase.
Wereldoctrooiaanvrage WO 92/20642 (gepubliceerd op 26 november 1992) noemt ook bepaalde bis-mono- en bicyclische 5 aryl- en heteroaryl verbindingen als remmers van tyrosinekinase die nuttig zijn bij het remmen van abnormale celproliferatie. Wereldoctrooiaanvrage W096/16960 (gepubliceerd op 6 juni 1996), WO 96/09294 (gepubliceerd op 6 maart 1996), WO 97/30034 (gepubliceerd op 21 augustus 10 1997), WO 98/02434 (gepubliceerd op 22 januari 1998), WO
98/02437 (gepubliceerd op 22 januari 1998) en WO 98/02438 (gepubliceerd op 22 januari 1998) noemen eveneens gesubstitueerde bicyclische heteroaromatische derivaten als . remmers van tyrosinekinase die voor hetzelfde doel nuttig. 15' zijn. Bovendien betreft de volgende lijst van publicaties bis-mono- en bicyclische aryl- en heteroarylverbindingen die eventueel kunnen worden gebruikt als remmers van tyrosinekinase: WO 03/030909, ,*WO 03/032997, Amerikaanse oc trooiaanvrage no. 2003/0181474, Amerikaanse octrooiaanvra-20 ge no. 2003/0162802, Amerikaans octrooischrift no. 5.863.924, WO 03/0784904, Amerikaans octrooischrift no. 4.507.146, WO 99/41253, WO 01/72744, WO 02/48133, Amerikaanse octrooiaanvrage no. 2002/156087, WO 02/102783 en WO 03/063794.
25 Amerikaanse, octrooiaanvrage serieno. 10/734.039, in gediend op 11 december 2003 (Attorney Docket no. PC25339A) betreft een uitgebreide klasse van nieuwe pyrimidinederi-vaten die kinaseremmers zijn, en meer in het bijzonder remmers van FAK. Bovendien noemt Amerikaanse octrooiaan-30 vrage serieno. 10/733.215, ingediend op 11 december 2003 (Attorney Docket no. PC25937A) meer in het bijzonder een subreeks van pyrimidinederivaten, dat wil zeggen die welke een 5-aminooxindoolgroep dragen, die tyrosinekinaseremmers en meer in het bijzonder FAK-remmers zijn. Verbindingen 35 zoals deze zijn nuttig bij de behandeling van abnormale celgroei.
5
Er bestaat dus een behoefte aan nieuwe selectieve remmers van bepaalde receptor- en non-receptor-tyrosinekinasen die nuttig zijn bij de behandeling van abnormale celgroei, zoals kanker, bij zoogdieren. De onder-5 havige uitvinding voorziet in nieuwe pyrimidinederivaten die kinaseremmers en remmers van het non-receptortyrosinekinase, FAK, zijn, en bovendien nuttig zijn bij de behandeling van abnormale celgroei.
.10 Samenvatting van de uitvinding
De onderhavige uitvinding voorziet dus in een verbin-" ding met de formule 1 ·.
H R3^CR1R2)n 1 ' f .
20 of een farmaceutisch aanvaardba(a)r(e) zout, solvaat, hydraat of prodrug daarvan, 25 waarbij n een geheel getal van 1 tot 3 is, elke R1 een substituent is die onafhankelijk wordt gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, hydroxy, - (Ci-C6) alkyl, - (C3-C7) cycioalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -O (Ci-C6> alkyl, -O (C3-C7) cycioalkyl, -O (C2-Cg) heterocyclyl, 30 -NR5R6, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -C02R12, -CONR5R6, -S02NRsR6, - NHCOR12, -NR12CONR5R6 en -NR12S02R7, waarbij de R1-substituenten - (Cx-C6) alkyl, - (C3-C7) cycioalkyl, -(C2-Cg) heterocyclyl, -O(Cx-Cg) alkyl, -O (C3-C7) cycioalkyl, -0(C2-C9) heterocyclyl, -NR5R6, -SR7, -SOR7, -S02R7, -C02R12, - 35 CONR5R6, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 en -NR12S02R7 eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit 6 waterstof, halogeen, hydroxy, -CF3, -CN, - (Ci-Cö) alkyl, - ·, NR5R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, C02R12, -CONR5R6 en -CONR5R8, 5 elke R2 een substituent is die onafhankelijJc wordt ge kozen uit de groep die bestaat uit waterstof, — {Ci— C6) alkyl, - (C2-C6) alkenyl, - (C2-C6) alkynyl, -(C3-C7)- cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12 en -CONR5R6, waarbij de R2-substituenten -(C1-C6) alkyl, - (C2-C6) alkenyl, 10 - (C2—Cg) alkynyl, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12 en -CONR5R6 eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CF3, -N02, -CN, - (Ci-Cö) alkyl, - (C2-C6) alkenyl, - (C2-Cs) alkynyl, 15 -C=N-OH, -C=N-0( (Ci-C6) alkyl), -NRSR6, -OR12, - (C3-C7) cyclo alkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR1,' -SOR7, -S02R7, -S02NRsR6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 en . -NR12S02R7, waarbij de R2-resten - (C2-Cg) alkenyl en -(C2-Ce) alkynyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met een •20 tot drie R12-groepen, R1 en R2 kunnen worden samengenomen met het (de) ato(o)m(en) . waaraan deze gebonden zijn, zodat een cyclische groep, - (C3-C10) cycloalkyl of - (C2-C9) heterocyclyl, wordt gevormd, waarbij de cyclische groep eventueel gesub-25 stitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CF3, -N02, -CN, -'(Ci-Ce) alkyl, -(C2-C6)- alkenyl, - (C2-C6) alkynyl, -C=N-OH, -C=N-0( (Ci-C6) alkyl), -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9)heterocyclyl, 30 -C02R12, -CONR5R6, -CONR5Re, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 en -NR12S02R7, waarbij de - (C2-C6) alkenyl- en - (C2-C6) alkynylresten van de cyclische groep even-• tueel gesubstitueerd kunnen zijn met een tot drie Rugroepen, en de cyclische groep eventueel wordt onderbroken 35 door een tot drie elementen die worden gekozen uit de groep die bestaat uit -(C=0), -S02/ -S-, -O-, -N-, -NH- en NR12, ! 7 R3 een substituent is die wordt gekozen uit de groep die bestaat uit: (a) waterstof, (b) - (C6-Cio) aryl of - (Ci-C9) heteroaryl, die eventueel 5 gesubstitueerd is met een tot drie resten die., onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit halogeen, hydroxy, - (Ci-C6) alkyl, - (Ci-Cg) alkyl-P (0) (0 (Ci-C6) alkyl) 2, - (C3-C10) cycloalkyl, (C6-Cio) aryl, (C2-C9) heterocyclyl, - (Ci- C9) heteroaryl,. -NR5R6, -NHS02 (Ci-C6) alkyl, -NHS02 (C3-C6) - 10 cycloalkyl, -N ( (Ci-C6) alkyl) (S02) - (Ci-C6) alkyl) , -N((Ci-C6)- alkyl) (S02) (C3-C6) cycloalkyl, . -N ((C3-C6) cycloalkyl) (S02-Ci-C6) alkyl), -N ( (C3-C6) cycloalkyl) (S02 (C3-C6) cycloalkyl), -0 (Ci-C6) alkyl, -0-S02 (Ci-C6) alkyl,. -0-S02 (C3-C6) cycloalkyl, -(CO) (Ci-C6)alkyl, -(C0)CF3, - (CO) (C3-Ci0) cycloalkyl, -(CO)- 15 (Ce-Cio) aryl, - (CO) (C2-C9) heterocyclyl, - (CO) (Ci-C9) hetero aryl, - (CO) O (Ci-Ce) alkyl, - (CO) O (C3-Ci0) cycloalkyl, - (CO)0(C6-Cio) aryl, - (CO) O (C2-C9) heterocyclyl, -(CO)O(Ci- C9) heteroaryl, - (CO) (Ci-C6) alkyl-0 (Ci-Ce) alkyl, -S02(Ci-C6)-alkyl, -S02 (C3-C6) cycloalkyl, -S02CF3, -S02NH2, -S02NH(Ci- 20 C6) alkyl, -S02NH (C3-C6) cycloalkyl, -S02N ((Ci-C6) alkyl) 2, . - S02N ((Ci-C6) alkyl) ( (C3-C6) cycloalkyl), -S02N ( (C3-C6) cyclo- . alkyl) 2 en -S02NR5R6, waarbij de - (C6-Ci0) aryl of -(Cj-Cg)-heteroaryl eventueel worden onderbroken door een tot drie elementen die worden gekozen uit de groep die bestaat uit 25 -S-, -O-, -N-, -NH- en -NR12, (c) - (C3-Cio) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl en -(Ci- C6) alkyl (C2-C9) heterocyclyl, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit halogeen, hydroxy, 30 -(Cx-Ce) alkyl, - (Ci-C6) alkyl-P (O) (0 (Ci-C6) alkyl) 2, - (C3-Cio) cycloalkyl, (Cg-Cio) aryl, (C2-C9) heterocyclyl, -(Ci- C9) heteroaryl, -NR5R6, -NS02 (Cx-Ce) alkyl, -NHS02 (C3-C6j - cycloalkyl, -N ( (Ci-C6) alkyl) (S02-Ci-C6) alkyl, -N((Ci-C6)-alkyl) (S02) (C3-C6) cycloalkyl, -N ( (C3—Ce) cycloalkyl) (S02-Ci- 35 CöJalkyl), -N ( (C3-C6) cycloalkyl) (S02-C3-C6) cycloalkyl), -0 (Ci-C6) alkyl, -0-SÓ2 (Ci-C6) alkyl, -0-S02 (C3-Ce) cycloalkyl), - (CO) (Ci-C6) alkyl, -(C0)CF3, - (CO) C3-Ci0) cycloalkyl, - (CO)- 8 (C6-Cio) aryl, - (CO) (C2-Cg) heterocyclyl, - (CO) (C1-C9) heteroaryl, - (CO) O(Ci-C6) alkyl, - (CO) O(C3-C10) cycloalkyl, - (CO) O (C6-C10) aryl, - (CO) O (C2-C9) heterocyclyl, -(CO)O(Cj-C9) heteroaryl, - (CO) (Ci-Ce) alkyl-0 (Ci-Ce) alkyl, -S02(Ci-C6)- 5 alkyl, -S02 (C3-C6) cycloalkyl, -S02CF3, -S02NH2,. -S02NH(Ci- C«) alkyl, -S02NH (C3-C6) cycloalkyl, -S02N ( (Ci-C6) alkyl) 2, - S02N ( (Ca-C6) alkyl) ( (C3-C6) cycloalkyl) , -S02N ( (C3-C6) cyclo alkyl )2 en -S02NR5R6, waarbij de - (C3-C10) cycloalkyl, -(C2-C9) heterocyclyl en - (C1-C6) alkyl (C2-C9) heterocyclyl eventu-10 eel worden onderbroken door een tot drie elementen die worden gekozen uit de groep die bestaat uit -S-, -O-, -N-, -NH- en -NR12, (d) - (Ca-Cg) alkyl die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die worden gekozen uit de groep die 15 bestaat uit halogeen, hydroxy, - (Cr*C6) alkyl, -(Ci- C6)alkyl-P(0) (0(Ci-C6)alkyl)2f - (C3-Ci0) cycloalkyl, (C6-Cio)aryl, (C2-Cg) heterocyclyl, - (C1-C9)heteroaryl, -NR5R6, -NHS02 (C!-C6)-alkyl, -NHS02(C3-C6) cycloalkyl, -N ( (Cr-C6) alkyl) (S02-Ci-C6) -alkyl, -N ((Ci-C6) alkyl) (S02 (C3-C6) cycloal-20 kyl) , -N ((C3-C6)-cycloalkyl) (S02-Ci-C6) alkyl), -N((C3- C6) cycloalkyl) S02 (C3-C6) cycloalkyl), -0(Ci-C6) alkyl, -0- . S02(Ci-C6) alkyl, -0-S02 (C3-C6) cycloalkyl) , - (CO) (Ci-C6) alkyl, -(C0)CF3, .-(CO) C3-Ci0) cycloalkyl, - (CO) (C6-Ci0) aryl, -(CO)-(C2-Cg) heterocyclyl, - (CO) (Ci-C&) heteroaryl, - (CO) O (Ci-C6)-25 alkyl, - (CO) 0 (C3-C10) cycloalkyl, - (CO) 0 (C6-Ci0) aryl, -(CO)O-(C2-Cg)heterocyclyl, - (CO) O (C1-C9) heteroaryl, - (CO) (Ci-Cö)-alkyl-0 (Ca-C6) alkyl, -S02 (Ci-C6) alkyl, -S02 (C3-C6) cycloalkyl, -S02CF3, -S02NH2, -S02NH(Ci-C6) alkyl, -S02NH (C3-C6) -cycloalkyl, -S02N( (Ci-C6)alkyl)2, -S02N ((Ci-C6) alkyl) ( (C3-C6) cyclo-30 alkyl), -S02N ((C3-C6) cycloalkyl) 2 en -S02NR5R6, waarbij de - (C1-C6) alkyl eventueel wordt onderbroken door een tot drie elementen die worden gekozen uit de groep die bestaat uit -(C=0), -S02/ -S-, -O-, -N-, -NH- en -NR12, en waarbij elk(e) R3-substituent, -rest of -element 35 (b)-(d) eventueel gesubstiteerd is met een tot drie groe pen die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CF3, -NO2, -CN, 9 - (Ci-Ce)-alkyl, - (C2^C6) alkenyl, - (C2-C6) alkynyl, -(C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, - (C6-Cio) aryl, - (Ci— C9) heteroaryl, -0-(Ci-C6) alkyl, -0 (C3-C7) cycloalkyl, -0(C2-C9) heterocyclyl, ' 5 -C=N-0H, -C=N-0(Ci-C6 alkyl) , -NRSR6, -SR7, -SOR7, -S02R7, -C02R12, -CONR5R6, -S02NR5R6, -NHCOR5, -NR12CONR5R6 en -nr12so2r\ R* een substituent is die wordt gekozen uit de groep j die bestaat uit waterstof, - (Ci-Cê) alkyl, - (C3-C7) cyclo-10 alkyl en - (C2-C9) heterocyclyl, waarbij de R4-substituenten - (Ci-Ce) alkyl,. - (C3-C7) cycloalkyl en - (C2-C9) heterocyclyl eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxyl, - (Ci-Cê) alkyl, -GN, -NR5R6, 15 -OR5, - (C3-C7) cycloalkyl, -(C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -S02NR5R6, -NR12S02R7, -SO2R7 en -CONR5R8, waarbij R5 en R8 van de -C0NRsRe-groep kunnen worden samengenomen met de atomen waaraan deze gebonden zijn, zodat een -(C2- .
C9)heterocyclyl wordt gevormd, .
20 R5 en R6 elk substituenten zijn die onafhankelijk wor den gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, — (Ci—
Ce) alkyl, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-Cg) heterocyclyl, -(C6-C10) aryl, - (C1-C9) heteroaryl, -OOR12 en. -S02R12, waarbij de R5- of R6-substituenten - (Ci-Cö) alkyl, - (C3-C7) cycloalkyl, 25 - (C2-C9) heterocyclyl, - (C6-C10) aryl, - (Ci~Cg) heteroaryl, COR12 en -S02R12 eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit. waterstof, halogeen, -CF3, -CN, -(Ci-Cg)-alkyl, -NHiCx-Cg) alkyl, -NH (C3-C7) cycloalkyl, -NH{C2-C9)-30 heterocyclyl, -NH (C6-C10) aryl, -NH (C1-C9) heteroaryl, -N ( (C1-C6) alkyl) 2, -N ( (C3-C7) cycloalkyl) 2, -N ((C2-Cg) hetero-cyclyl)2, -N ( (C6-Ci0) aryl)2, -N{ (Ci-Cg)heteroaryl)2, -0(Ci- C6)alkyl, -0(C3-C7) cycloalkyl, -0(C2-Cg)heterocyclyl, -0(C6-Cio)aryl, -O(C1-C9) heteroaryl, - (C3-C7) cycloalkyl, -(C2-C9)- 35 heterocyclyl, -C02R7, S02NRsR6, NR12S02R7, -S02R7, -C0NH2, -CONHR7. en -CONR7R8, waarbij R7 en R8 van de -CONR7R8-groep kunnen, worden samengenomen met het stikstofatoom waaraan 10 deze gebonden zijn, zodat een - (C2-C9) heterocyclyl wordt gevormd, R5 en R6 kunnen worden samengenomen met het (de) ato(o)m(en) waaraan deze gebonden zijn, zodat een -(C2-5 C9) heterocyclyl wordt gevormd, waarbij de — (C2—C9) — heterocyclylgroep eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CF3, -N02, -CN, -(Ci-Ce)alkyl, - (C2-C6) alkenyl, - (C2-C6) alkynyl, -ON-OH, 10 -C=N-0( (Ci~C6)alkyl) , -NR7R8, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -C02R12, -CONR7R8, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR7R8, -NHCOR12, -NR12CONR7Rb en -NR12S02R7, waarbij de - (C2—Ce) alkenyl- en - (C2-C6) alkynylresten van de - (C2-C9)heterocyclylgroep eventueel gesubstitueerd kunnen 15 zijn met een tot drie R7-groepen, en de - (C2-Cg) heterocyclylgroep eventueel wordt onderbroken door een tot drie elementen die worden gekozen uit de groep die bestaat uit ! - (C=0) , -S02, -S-, -O-, -N-, -NH- en -NR12, j R7 een substituent is die wordt gekozen uit de. groep 20 die bestaat uit - (Cx-Cö) alkyl, - (C3-C7) cycloalkyl, -(C2-C9)-heterocyclyl, - (C6-Cxo) aryl en - (Ci~C9) heteroaryl, waarbij de R7-substituenten - (C1-C6) alkyl, - (C3-C7) cycloalkyl, — (C2— C9) heterocyclyl, - (Cö-Cio) aryl en - (Cx-C9) heteroaryl even- . tueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die on-25 afhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Cx-Cg) alkyl, -NR122 en -0(Ci-C6) alkyl, R8 een substituent is die wordt gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, - (Ci-C6) alkyl, - (C3-C7) cyclo-30 alkyl, - (C2-Cs) heterocyclyl, - (C6-C10) aryl en -(Ci-C9)-heteroaryl, waarbij de Re-substituenten - (Οχ-Οε) alkyl, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, - (C6-Cio) aryl en - (Ci-C9) heteroaryl eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de 35 groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-Cg) alkyl, -NH2, -NHR9, —NR92, OR9, - (.C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R10, -CONH2, -CONHR10 en 11 -CONR10RU, waarbij R10 en R11 van -CONR10RU kunnen worden samengenomen met het stikstofatoom waaraan deze gebonden zijn, zodat een - (C2-C9) hetero-cyclyl wordt gevormd, R9 en R10 elk - (Ci_C6) alkyl zijn, 5 R11 waterstof of - (C1-C6) alkyl is en R12 een substituent is die wordt gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, - (Cj-Ce) alkyl, -(C3-C7)- cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, - (C6-C10) aryl en - (Ci-Cg) heteroaryl, waarbij de R12-substituenten - (C1-C6) alkyl, 10 - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, - (C6-Cio) aryl en - (C1-C9)heteroaryl eventueel 'gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof,, halogeen, -CF3, -CN, -(Ci-C6) alkyl, NH.(Ci-C6) alkyl, -NH (C3-C7) cycloalkyl, -NH(C2-15 Cg) heterocyclyl, -NH (Cö-Cio) aryl, -NH (C1-C9) heteroaryl, -N ( (C1-C6) alkyl) 2f -N ( (C3-C7) cycloalkyl) 2, -N ( (C2-C9) hetero-cyclyl)2, -N ( (Cg-Cio) aryl) 2, -N ( (C1-C9) heteroaryl) 2/ -0(Ci- C6) alkyl, -O (C3-C7) cycloalkyl, -0 (C2-Cg) heterocyclyl, -0(C6-Cio)aryl, -0 (C1-C9) heteroaryl, - (C3-C7) cycloalkyl, -(C2-C9)-20 heterocyclyl, -C02R7, -C0NH2, -CONHR7 en -CONR7R8, waarbij R7 en R8 van de -CONR7R8-groep kunnen worden samengenomen met de atomen waaraan deze gebonden zijn, zodat een - (C2-Cg)heterocyclyl wordt gevormd. .
De onderhavige uitvinding omvat ook van een isotoop-25 label voorziene verbindingen die identiek zijn met die met de formule 1, behalve dat één of meer atomen zijn vervangen door een atoom met een atoommassa of massagetal die resp. dat verschilt van de atoommassa of het massagetal die resp. dat doorgaans in de natuur wordt aangetroffen. 30 Voorbeelden van isotopen die kunnen worden opgenomen in de verbindingen van de onderhavige uitvinding omvatten isotopen van waterstof, koolstof, stikstof, zuurstof, fosfor, zwavel, fluor en chloor, zoals resp. zoals 2H, 3H, l3C, UC, . 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F en 36C1. Verbindingen van de 35 onderhavige uitvinding, prodrugs. daarvan en farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen of van de prodrugs die de voornoemde isotopen en/of andere isotopen van ande- 12 re atomen bevatten, vallen .binnen de strekking van de onderhavige uitvinding. Bepaalde van een isotooplabel voorziene verbindingen van de onderhavige uitvinding, bijvoorbeeld die waarin radioactieve isotopen zoals 3H en 14C zijn 5 opgenomen, zijn nuttig bij assays voor de verdeling van geneesmiddel en/of substraat in de weefsels. Getritieerde, dus 3H, en koolstof-14, dus 14C-isotopen, verdienen met name de voorkeur van deze gemakkelijke bereiding en detec-teerbaarheid. Bovendien kan substitutie met zwaardere iso-10 topen zoals deuterium, dus 2H, bepaalde therapeutische voordelen opleveren die het resultaat zijn van een grotere | metabolische stabiliteit, bijvoorbeeld een langere in vivo halfwaardetijd of lagere doseereisen, en dus in bepaalde omstandigheden de voorkeur verdienen. Van een isotooplabel 15 voorziene verbindingen met de formule 1 van de onderhavige uitvinding en prodrugs daarvan kunnen in het algemeen worden bereid door uitvoeren van de procedures die worden beschreven in de schema's en/of in de voorbeelden en bereidingen hierna, door vervangen van een niet van een iso-20 tooplabel voorzien reagèns door een gemakkelijk verkrijgbaar van een isotooplabel voorzien reagens.
De onderhavige uitvinding betreft eveneens de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van de verbindingen met de formule 1. De zuren die worden gebruikt voor 25 het bereiden van de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van de voornoemde baseverbindingen van de onderhavige uitvinding zijn die welke niet-toxische zuuradditiezouten vormen, dat wil zeggen zouten die farmacologisch aanvaardbare anionen bevatten, zoals de chloride-, bromi-30. de-, jodide-, nitraat-, sulfaat-, bisulfaat-, fosfaat-, .
zure fosfaat-, acetaat-, lactaat-, citraat-, zure citraat-, tartraat-, bitartraat-, succinaat-, maleaat-, fumaraat-, gluconaat-, saccharaat-, benzoaat-, methaansulfonaat-, ethaansulfonaat-, benzeensulfonaat-, p-tolueensulfonaat-35 en pamoaat [dus 1,1'-methyleenbis(2-hydroxy-3-naftoaat) ]-zouten.
13
De onderhavige uitvinding betreft eveneens baseaddi-tiezouten met de formule 1. De chemische basen die als reagentia kunnen worden gebruikt voor het bereiden van farmaceutisch aanvaardbare basezouten van die verbindingen 5 met de formule 1 die een zuur karakter ' dragen, zijn die welke niet-toxische. basezouten met dergelijke verbindingen vormen. Dergelijke niet-toxische basezouten omvatten, maar zijn niet beperkt tot die welke zijn afgeleid van dergelijke farmacologisch aanvaardbare kationen zoals alkalime-10 taalkationen (bijv. kalium en natrium) en aardalkalime- taalkationen (bijv. calcium en magnesium), ammonium- of in water oplosbare amineadditiezouten zoals N-methyl- · glucamine(meglumine), en de lagere alkanolammonium- en andere basezouten van farmaceutisch aanvaardbare organische 15 aminen. .
De frase "farmaceutisch aanvaardba(a)r(e) zout (en)",· zoals hierin gebruikt, omvat, tenzij anderszins wordt aangegeven, zouten van zure of basische groepen die in de verbindingen van de onderhavige uitvinding aanwezig kunnen 20 zijn. De verbindingen van de onderhavige uitvinding die een basisch karakter dragen, kunnen met diverse anorganische en organische zuren een grote verscheidenheid van zouten vormen. De zuren die kunnen worden gebruikt voor het bereiden van de farmaceutisch aanvaardbare zuuraddi-. 25 tiezouten van dergelijke basische verbindingen zijn die welke niet-toxische zuuradditiezouten vormen, dat wil zeggen zouten die farmacologisch aanvaardbare anionen bevatten, zoals de hydrochloride-, hydrobromide-, hydrojodide-, nitraat-, sulfaat-, bisulfaat-, fosfaat-, zure fosfaat-, 30 isonicotinaat-, acetaat-, lactaat-, salicylaat-, citraat-, zure citraat-, tartraat-, pantothenaat-, bitartraat-, as-, corbaat-, succinaat, maleaat-, gentisinaat-, fumaraat-, gluconaat-, . glucuronaat-, saccharaat-, formiaat-, ben-zoaat-, glutamaat-, methaansulfonaat-, ethaansulfonaat-, 35 benzeensulfonaat-, p-tolueensulfonaat- en pamoaat [dat wil zeggen 1,1'-methyleenbis(2-hydroxy-3-naftoaat)]zouten. De verbindingen van de onderhavige uitvinding die een basi 14 sche rest bevatten, zoals een aminogroep, kunnen behalve met de hierboven genoemde zuren met diverse aminozuren farmaceutisch aanvaardbare zouten vormen.
De onderhavige uitvinding omsluit ook farmaceutische 5 preparaten die prodrugs van de verbindingen met. de formule 1 bevatten. Verbindingen met de formule 1 met vrije amino-, amido-, hydroxy- of carbonzuurgroepen kunnen in prodrugs worden omgezet. Prodrugs omvatten verbindingen waarin een aminozuurrest, of een polypeptideketen van twee of meer 10 (bijv. twee, drie of vier) aminozuurresten door middel van peptidebindingen covalent gebonden zijn aan vrije amino-, hydroxy- of carbonzuurgroepen van verbindingen met de formule 1. De aminozuurresten omvatten de 20 in de natuur voorkomende aminozuren die gewoonlijk worden aangeduid 15 door drie lettersymbolen, maar omvatten eveneens . 4- hydroxyproline, hydroxylysine, demosine, isodemosine, 3- ; methylhistidine, norvaline, . bèta-alanine, gamma-amino-boterzuur, citrulline, homocysteine, homoserine, ornithine en methioninesulfon. Prodrugs omvatten ook verbindingen 20 waarin carbonaten, carbamaten, amiden en alkylesters door middel van de carbonylkoolstof in de zij keten van de pro-drug covalent gebonden zijn aan de bovenstaande substitu-enten met de formule 1. · ·
De onderhavige uitvinding omsluit eveneens verbindin-25 gen met. de formule 1 dié beschermende groepen bevatten.
' Een deskundige zal inzien dat de verbindingen van de on-, derhavige uitvinding ook kunnen worden bereid met bepaalde beschermende groepen die nuttig zijn voor zuivering of bewaren en voorafgaand aan toediening aan een patiënt kunnen 30 worden verwijderd. De. bescherming en ontscherming van functionele groepen wordt beschreven in "Protective Groups in Organic Chemistry", onder redactie van J.W.F. McOmie,
Plenum Press (1973), en "Protective Groups in Organic Syn-thesis", 3e editie, T.W. Greene. en P.G.M., Wuts, Wiley-35 Interscience (1999).
De verbindingen van de onderhavige uitvinding omvatten alle stereo-isomeren (bijv. cis- en trans-isomeren) en 15 alle optische isomeren van de verbindingen met de formule 1 (bijv. R- en S-enantiomeren), alsmede de racemische, di-astereomere en andere mengsels van dergelijke isomeren.
De verbindingen, . .zouten en prodrugs van de onderhavi- _ 5 ge uitvinding kunnen in verscheidene tautomere vormen bestaan, waaronder de enol- en iminevorm, en de keto- en eenaminevorm en geomtrische isomeren en mengsels daarvan.
Alle dergelijke tautomere vormen zijn vervat in de strekking van de onderhavige uitvinding. Tautomeren bestaan als 10 mengsels van een tautomeer stel in oplossing. In vaste vorm overheerst doorgaans een tautomeer. Hoewel slechts een tautomeer kan worden beschreven, omvat de onderhavige uitvinding alle tautomeren van de onderhavige verbindingen.
15 De onderhavige uitvinding omvat eveneens atroopisome- ren van de onderhavige uitvinding. Atroopisomeren betreffen verbindingen, met de formule 1 die in rotationeel beperkte isomeren kunnen worden gescheiden.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen 20 olefineachtige dubbele bindingen bevatten. Wanneer dergelijke bindingen aanwezig zijn., kunnen de verbindingen van de onderhavige uitvinding als cis- en trans-configuraties, en als mengsels daarvan bestaan.
Een "geschikte substituent" betekent een chemisch en 25 farmaceutisch aanvaarbare functionele groep, dus een rest die.de biologische activiteit van de inventieve verbindingen niet opheft. Dergelijke geschikte substituenten kunnen door de deskundigen routinematig worden gekozen. Illustratieve voorbeelden van geschikte substituenten omvatten, 30 maar zijn niet beperkt tot, halogeengroepen, perfluoral- kylgroepen, perfluoralkoxygroepen, alkylgroepen, alkenyl-groepen, alkynylgroepen, hydroxygroepen, oxogroepen, mer-captogroepen, alkylthiogroepen, alkoxygroepen, aryl- of heteroarylgroepen, aryloxy- of heteroaryloxygroepen, 35 aralkyl- of heteroaralkylgroepen, aralkoxy- of heteroaral-koxygroepen, HO-(C=0)-groepen, aminogroepen, alkyl- en di-alkylaminogroepen, carbamoylgroepen, alkylcarbonylgroepen, 16 alkoxycarbonylgroepen, alkylaminocarbonylgroepen, dial-. kylaminocarbonylgroepen, arylcarbonylgroepen, aryloxycar-bonylgroepen, alkylsulfonylgroepen, arylsulfonylgroepen en dergelijke. Deskundigen zullen inzien dat vele substituen-5 ten met extra substituenten gesubstitueerd kunnen zijn. Verdere voorbeelden van geschikte substituenten omvatten die welke worden genoemd in de definitie van de verbindingen met de formule 1, waaronder R1 tot en met R12 als hierboven worden gedefinieerd.
10 De uitdrukking "onderbroken door", heeft betrekking op verbindingen waarin een ringkoolstofatoom wordt vervangen door een element dat wordt gekozen uit de groep die bestaat uit -(C=0), -S02, -S-, -O-, -N-, -NH- en -NR12. Als een substituent -(Cg-Cio) aryl is, zoals 15.
ajG
20 kan de ring bijvoorbeeld worden onderbroken of vervangen door een stikstof-heteroatoom, zodat de volgende 25 . ring: 30 wordt gevormd, waarin een ringkoolstof is vervangen 35 door een stikstof-heteroatoom. Verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen tot drie van dergelijke vervangingen of onderbrekingen bevatten.
j ~^^— j i I .
17 i
Zoals hierin gebruikt, kan de uitdrukking "alkyl", I alsmede de alkylresten van andere hierin genoemde groepen | (bijv. alkoxy) lineair of vertakt zijn (zoals methyl, ethyl-, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, secundai-i 5 re-butyl/ tertiaire-butyl); eventueel zijn deze gesubsti- ; tueerd met een tot drie geschikte substituenten als hier boven gedefinieerd, zoals fluor, chloor, trifluormethyl, (Ci-C6) -alkoxy, (C6-C10) aryloxy, trifluormethoxy, difluorme-thoxy of (Ci-Cö) alkyl. De frase "elk van de alkyl" zoals 10 hierin gebruikt, heeft betrekking op één van de voorgaande alkylresten in een groep, zoals alkoxy, alkenyl of alkyla-mino. Voorkeursalkylen omvatten (C1-C6) alkyl, meer voorkeur verdient (C1-C4) alkyl en de meeste voorkeur verdienen methyl en ethyl.
15 Zoals hierin gebruikt, betekent de uitdrukking. "cy- cloalkyl". een mono-, bicyclische of tricyclische carbocy-clische ring (bijv. cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclopen-| tenyl, cyclohexenyl, bicyclo[2.2.1]heptanyl, bicy- 20 clo[3.2.1]octanyl en bicyclo[5.2.0]nonanyl, enz.); eventueel bevat deze een of twee dubbele bindingen en eventueel is deze gesubstitueerd met een tot drie geschikte substituenten als hierboven gedefinieerd, zoals fluor, chloor, trif luormethyl, (Ci-Cö) alkoxy, (C6-C10) aryloxy, trifluorme-25 thoxy, difluormethoxy of (Ci-Ce) alkyl.
Zoals hierin gebruikt, omvat de uitdrukking "halogeen" fluor, chloor, broom of jood, of fluoride, chloride, bromide of jodide.
Zoals hierin gebruikt, betekent de uitdrukking "alke-30 nyl" onverzadigde groepen met rechte of vertakte keten van 2 tot 6 koolstof atomen, waaronder, maar niet beperkt tot, ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl (allyl), iso-propenyl, 2-methyl-l-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl en dergelijke; eventueel zijn deze gesubstitueerd met een tot drie ge- .
35 schikte substituenten als hierboven gedefinieerd, zoals fluor, chloor, trif luormethyl, (Cj-Ce) alkoxy, (Ce- 18 i Cio)aryloxy, trif luormethoxy, dif luormethoxy of (Ci~ C6)alkyl.
Zoals hierin gebruikt, betekent de uitdrukking "alky-nyl" koolwaterstofgroepen met rechte of vertakte keten met 5 een drievoudige binding, waaronder, maar niet beperkt tot, ethynyl, propynyl, butynyl en dergelijke; eventueel zijn deze gesubstitueerd met een tot drie geschikte substituen-ten als hierboven gedefinieerd, zoals fluor, chloor, trif-luormethyl, (Ci-Cö) alkoxy, (C6-Cio) aryloxy, trifluormethoxy, 10 dif luormethoxy of (Ci-Cg) alkyl.
Zoals hierin gebruikt, betekent de uitdrukking "car-bonyl" of "(C=0)" (zoals gebruikt in frasen zoals alkyl-carbohyl, alkyl-(6=0)- of alkoxycarbonyl) de koppeling van de >C=0-rest aan een tweede rest zoals een alkyl- of ami-15 nogroep (dus een amidogroep). Alkoxycarbonylami.no (dus alkoxy (C=0)-NH-) betekent een alkylcarbamaatgroep. De carbo-nylgroep wordt hierin op equivalente wijze gedefinieerd als (C=0). Alkylcarbonylamino betekent groepen zoals aceet amide...
20 Zoals hierin gebruikt, betekent de uitdrukking "aryl" aromatische groepen zoals fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indanyl en dergelijke; eventueel zijn deze gesubstitueerd met een tot drie geschikte substituenten als hierboven gedefinieerd.
25 Zoals hierin gebruikt, betekent de uitdrukking "hete- roaryl" een aromatische heterocyclische groep die doorgaans een heteroatoom in de ring bevat dat wordt gekozen uit 0, S en N. Behalve het heteroatoom kan de aromatische groep eventueel tot vier N-atomen in de ring hebben.
30 Een heteroarylgroep omvat bijvoorbeeld pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, thienyl, furyl, imdazolyl, pyr- j rolyl, oxazolyl (bijv. 1,3-oxazolyl, 1,2-oxazolyl), thia-zolyl (bijv. 1,2-thiazolyl, 1,3-thiazolyl), pyrazolyl, tetrazolyl, triazolyl (bijv. 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-35 triazolyl), oxadiazolyl (bijv. 1,2,3-oxadiazolyl) , thiadi-azolyl (bijv. 1,3,4-thiadiazo.lyl) , chinolyl, isochinolyl, benzothienyl, benzofuryl, indolyl en dergelijke; eventueel 19 zijn deze gesubstitueerd met 1 tot 3 geschikte substituen-ten als hierboven gedefinieerd, zoals fluor, chloor, tri-fluormethyl, (Ci-C6) alkoxy, (Cg-Cio) aryloxy, trifluorme- thoxy,_ difluormethoxy of (Ci-Ce) alkyl. _ 5 De uitdrukking "heterocyclisch" zoals hierin ge bruikt, betekent een cyclische groep die 1-9 koolstofato-men en 1-4 heteroatomen bevat, die worden gekozen uit N, 0, S(0)n of NR. Voorbeelden van dergelijke ringen omvatten azetidinyl, tetrahydrofuranyl, imidazolidinyl, pyrrolidi-10 nyl, piperidinyl, piperazinyl, oxazolidinyl, thiazolidi-nyl, pyrazolidinyl, thiomorfolinyl, tetrahydrothiazinyl, tetrahydrothiadiazinyl, morfolinyl, oxetanyl, tetrahydro-diazinyl, oxazinyl, oxathiazinyl, indolinyl, isoindolinyl, chinuclidinyl, chromanyl, isochromanyl, benzoxazinyl en 15 dergelijke. Voorbeelden van de monocyclische verzadigde of gedeeltelijk verzadigde ringsystemen zijn tetrahydrofuran- 2-yl, tetrahydrofuran-3-yl, imidazolidine-l-yl, imidazoli-dine-2-yl, imdazolidine-4-yl, pyrrolidine-l-yl, pyrrolidi-ne-2-yl, pyrrolidine-3-yl, piperidine-l-yl, piperidine-2-20 yl, piperidine-3-yl, piperazine-l-yl, piperazine-2-yl, pi-perazine-3-yl, 1,3-oxazolidine-3-yl, isothiazolidine, 1,3-thiazolidine-3-yl, 1,2-pyrazolidine-2-yl, 1,3-pyrazoli-dine-l-yl, thiomorfolinyl, 1,2-tetrahydrothiazine-2-yl, 1,3-tetrahydrothiazine-3-yl, tetrahydrothiadiazinyl, mor-25 folinyl, . 1,2-tetrahydrodiazine-2-yl, 1,3-tetrahydro- diazine-l-yl, 1,4-oxazine-2-yl, 1,2,5-oxathiazine-4-yl en dergelijke; eventueel bevatten deze 1 of 2 dubbele bindingen en eventueel zijn deze gesubstitueerd met 1 tot 3 geschikte substituenten als hierboven gedefinieerd, zoals 30 fluor, chloor, trifluormethyl, (Ci-Ce) alkoxy, (C6-Cio)aryloxy, trif luormethoxy, difluormethoxy of (Ci-Ce)-alkyl.
Stikstofheteroatomen zoals hierin gebruikt, hebben betrekking op N=, >N en -NH, waarin -N= een stikstof-35 dubbele binding betekent, >N een stikstof met twee bindingen betekent en -N een stikstof met een binding betekent.
20 "Uitvoeringsvorm" zoals hierin gebruikt, heeft betrekking op specifieke groepen van verbindingen of toepassingen in afzonderlijke subgenera. Dergelijke subgenera zijn kenbaar aan een bepaalde substituent, zoals een spe-5 cifieke R1- of R3-groep. Andere subgenera zijn kenbaar aan combinaties van diverse substituenten, zoals alle verbindingen waarin R2 waterstof is en R1 (Ci-C6)alkyl is.
Derhalve voorziet de onderhavige uitvinding in een verbinding met de formule 1, waarin R3 waterstof is.
10 De onderhavige uitvinding voorziet ook in een verbin ding met de formule 1, waarbij R3 wordt gekozen uit de groep die bestaat uit - (Ce-Cio) aryl en - (C1-C9) heteroaryl, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat 15 uit halogeen, hydroxy, - (Ci-C6) alkyl, - (Cj-Ce) alkyl -P (G) (O (Ci-C6) alkyl) 2, - (C3-C3.0) cycloalkyl, (C6-Cio) aryl, (C2-Cg) heterocyclyl, - (C1-C9) heteroaryl, -NR5R6, -NHS02(Ci- C6) alkyl, -NHS02 {C3-C6) cycloalkyl, -N ( (Ci-C6) alkyl) (S02-Cr-C6) alkyl, -N ( (Ci-C6) alkyl) (S02) (C3-C6) cycloalkyl, -N((C3-20 Ce) cycloalkyl) (SO2-C1-C6) alkyl) , -N ((C3-C6) cycloalkyl) (S02-(C3-C6) cycloalkyl) , -O (Ci-C6) alkyl, -0-S02 (Ci-C6) alkyl, -0-S02(C3-C6)cycloalkyl), - (CO) (Ci-C6) alkyl, - {CO)CF3, -(CO)C3- C10) cycloalkyl, . -(CO) (Cg-Cio) aryl, -(CO) (C2-C9) heterocyclyl, - (CO) (C1-C9) heteroaryl, - (CO) O (Ci-C6) alkyl, . . 25 -(CO) O (C3-Cio) cycloalkyl, - (CO) O (C6-Ci0) aryl, - (CO) O(C2-C9) - heterocyclyl, - (CO) O (C1-C9) heteroaryl, - (CO) (Ci-Cê) alkyl- ; O (Cx-Ce) alkyl, -S02 (Ci-C6) alkyl, -SO2 (C3-C6) cycloalkyl, -S02CF3, -SO2NH2, .-S02NH (Ci-C6) alkyl, -S02NH (C3-C6) cycloalkyl, -S02N( (Ci-C6) alkyl) 2f .-S02N ( (Ci-C6) alkyl) ((C3-C6) -30 cycloalkyl), -S02N ( (C3-Ce) cycloalkyl) 2 en -S02NR5R6, waarbij de - (C6-C10) aryl of -(Ci-C9) heteroaryl eventueel worden onderbroken door een tot drie elementen die worden gekozen uit de groep die bestaat uit -S-, -O-, -N-, -NH- en -NR12.
Een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvin-35 ding is een verbinding met de formule 1, waarbij R3 wordt gekozen uit dé groep die bestaat uit - (C3-Ci0) cycloalkyl, -(C2-C9) heterocyclyl en -C1-C6) alkyl-(C2-C9) heterocyclyl, die 21 eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit halogeen, hydroxy, - (Cx-Cö)alkyl, -(Cx-C6)alkyl-P(0)(0(Cx-C6) alkyl )2, - (C3-C10) cycloalkyl, (C6-Cx0) aryl, (C2-C9.)- 5 heterocyclyl, - (C1-C9) heteroaryl, -NR5R6, -NS02 (Cx-Cg) - alkyl, -NHS02 (C3-C6) cycloalkyl, -N ((Cx-Cg) alkyl) (S02-Cx-Cg)-alkyl, -N ((Cx-Cg) alkyl) (S02 (C3-Cg) cycloalkyl, -N( (C3-C6)-cycloalkyl) (S02-Cx-C6) alkyl) , -N ((C3-Cg) cycloalkyl) (S02(C3-C6) cycloalkyl), -0 (Ci-C6) alkyl, -0-S02 (Cx-Cg) alkyl, -0-S02- j 10 (Cx-Cg) alkyl, -0-S02 (C3-Cg) cycloalkyl, - (CO) Cx-Ce) alkyl, -(C0)CF3, -(CO) (C3-C10) cycloalkyl, - (CO) (C6-Ci0) aryl, - (CO) (C2-C9) heterocyclyl, - (CO) (C1-C9) heteroaryl, -(CO)O(Ci-Cg) alkyl, - (CO) 0 (C3-C10) -cycloalkyl, - (CO) 0 (C6-Cio) aryl, (CO) O (C2-C9) heterocyclyl, - (CO) O (Ci-C9) heteroaryl, -{CO)(Cx-15 C6)alkyl-0(Ci-C6) alkyl, -S02 (Ci-C6) alkyl, -S02(C3- C6) cycloalkyl, -S02CF3, -S02NH2, -S02NH (Ci-C6) alkyl, - S02NH(C3-C6) cycloalkyl, -S02N ( (Cx-C6)-alkyl) 2/ -S02N ((Cx-
Cg) alkyl) ( (C3-Cg) cycloalkyl) , -S02N ( (C3-C6) cycloalkyl) 2 en - S02NR5R6, waarbij de - (C3-C10) cycloalkyl, -(C2~ 20 C9) heterocyclyl en - (Cx-Cg) alkyl-(C2-C9) heterocyclyl even tueel worden onderbroken door een tot drie elementen die worden gekozen uit de groep die bestaat uit -(C=0), -S02, -S-, -O-, -N-, -NH- en -NR12.
Een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvin-25 ding is een verbinding met de formule 1, waarbij R3 -(Cx-
Cg) alkyl is die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die worden gekozen uit de groep die bestaat uit halogeen, hydroxy, - (Cx-Cg) alkyl, - (Cx-Cg) alkyl-P(O) (0(Cx-C6)alkyl)2, - (C3-C10) cycloalkyl, (C6-Cx0) aryl, (C2- 30 C9) heterocyclyl, - (Ci-C9j heteroaryl, -NR5R6, -NHS02 (Cx-C6) - alkyl, -NHS02 (C3-C6) cycloalkyl, -N ( (Ci-C6) alkyl) (S02-Cx-C6) -alkyl, -N ( (Ci~C6) alkyl) (S02 (C3-C6) cycloalkyl, -N((C3-Cg)-cycloalkyl) (S02-Ci-C6) alkyl) , -N ( (C3-C6) cycloalkyl) (S02 (C3-C6) cycloalkyl), -O (Cx-C6) alkyl, -0-S02 (Cx-Cg) alkyl, -0-S02-35 (C3-C6) cycloalkyl) , - (CO) (Cx-Cg) alkyl, -(C0)CF3, -(C0)(C3-
Cxo) cycloalkyl, - (CO) (Cg-Cxo) aryl, - (CO) (C2-C9) heterocyclyl, -(CO) (Cx-C9) heteroaryl,, - (CO) 0 (Cx-Cg) alkyl, 22 - (CO) O (C3-C10) cycloalkyl, - (CO) O (Cö-Cio) aryl, - (CO) O(C2-C9) -heterocyclyl, - (CO)O (C1-C9) heteroaryl, -(CO) (Ci-C6) alkyl-0(Ci-C6) alkyl, -S02 (Ci-C6) alkyl, -S02 (C3-C6) cycloalkyl, -S02CF3, -S02NH2, -S02NH (Ci-C6) alkyl, -S02NH (C3-C6) cyclo- 5 alkyl, -S02N ((Ci~C6) alkyl) 2, -S02N ( (Ci-C6) alkyl) ((C3-C6) - cycloalkyl), -S02N ( (C3-Ce) cycloalkyl) 2 en -S02NR5R6, waarbij de - (Ci-C6) alkyl eventueel wordt onderbroken door een tot drie elementen die. worden gekozen uit de groep die bestaat uit .-(C=0), -S02, -S-, -0-, -N-, -NH- en -NR12.
10 Bovendien voorziet de onderhavige uitvinding nog in een verbinding met de formule 2 H -c n-vCF3 15 =CULaXa..
H
2 20 waarbij A wordt gekozen uit de groep die bestaat uit: .</ X/* X/·
N N ~ N
^ —(R’V ** —(R'V ^ -j—(R1SU
V xy
V X/' V
<v 'ΐΎ^ ' "'Xi'Vv ' V ; ; _ 23 5 r1'/S^/QN> * . T 3"Λ * * \jr··^ x/* . ^ . . γ .10 .n r1· / '7Y ** * 1_χ·|Β”*· '—s
' ^ ' M
r4v^ ‘ :.-: . - 20 ...
25 waarbij m een geheel getal van 0 tot .3 is en R13 een substituent is die wordt gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, - (Ci-Ce) alkyl, -(C3-C7)-cycloalkyl, - (Ce-Cio) aryl, (C1-C9)hetèroaryl, (C2-C9)-heterocyclyl, O- (Ci-C6) alkyl, O- (C3-C7) cycloalkyl, S02- (Cj— 30 C«) alkyl, S02 (C3-C7) cycloalkyl, NHS02 (Ci-CG) alkyl, N((Ci-C6)- alkyl) (S02 (Ci-C6-alkyl)), . N {(C3-C7) cycloalkyl) (S02 (C1-C6-alkyl)), N (Ci-C6-alkyl) (S02 (C3-C7) cycloalkyl) , N ((C3-C7) cycloalkyl) (S02 (C3-C7) cycloalkyl), 0S02 (Ci-C6) alkyl, S02CF3, S02NH2, S02NH (Ci-C6) alkyl, S02NH (C3-C7) cycloalkyl, 35 S02NR5R6, S02N( (Ci-C6)alkyl)2, CF3, CO(Ca-C6) alkyl, CO(C3- C7) cycloalkyl, COCF3, C02 (Ci~C6) alkyl, 24 Λ. Λ _
Qn"^\ en / /
02S J
5
Een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is een verbinding met de formule 3 10 N|^yCF3
H
3 15 waarbij B wordt gekozen uit de groep die bestaat uit: _ i (R1SXn R2 ^ -/-[R\ ^ ^ Y . Y . Y .
r2 (R13U R2 7 -A-(R13)m R2 /</ ·
N r N r N
1^^Txv^(r»)B ^ YY YY —\ ·/ /r4 YY yy r,^YN r,^y\ r2 l! Υ-λ r2 \ —/-(Rn)m ^ \ ~/~(Rl3)m \ y 5 25 X/· X/* β X/"
Ook wordt voorzien in een verbinding met formule 4
10 °=(T\ fYCH
H
4 15 waarbij D wordt gekozen uit de groep die bestaat uit: X/· V /X . 1 „(rwL ’ ^R’CK^/N · 20 F · T I 13l -i—(r«u XX X/"· ^ ’ „(^Q^^cx * ^R,(KX^ ^ * „(tfR’CK/N ,(RRC\X\
\ -y-(R13U \ -j-l R,aL X_-rtfX
XX </' ’V' x\/ \ \ \ ^R’CK/N · ,(R=R'cx-
,(R=R'CX.C> T X ffA
k0x ^ 26 j / \ . \ ^R’C)^ I -j-Λ |X\t-(r13)- 5 ^ v \ . " . Λ · \ q^R’C)·^^^. q(R^R CK^/s. „(R^C)·^ \ -J-&\ | ~j <R,3)m VT 'Y Λ/'
Tj-Λ ν_-ζ·Λ ν-Λ
Λ*. *£> Λ* 'V
Cjs^ 0-(Ri3)” ζτΛ 20 Yr. ''V· ^V* Λ®4
[jK>" C^!R’V- C^(R,3)m v (R’V
S/fNR4 v/NR4 '/NR4 V/fNR4 25 (r-(R13)m <V(Rl3)m <V(R13)m <v (Rl3)m S02 O N % u2 waarin q een geheel getal uit 1 of 2 is.
Een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is een verbinding met de formule 5: 30 η=/"Ύ^ N'^V01"3 °ΛΛΛνλνΧε
H
5 j 27 waarbij E wordt gekozen uit de groep die bestaat uit: KS . '
5 I
R1 R2^ ^(CR1R2)q ^R14 .*“ 5 10 waarbij R14 wordt gekozen uit de groep die bestaat uit (Ci-Ce) alkyl, (C3-C7) cycloalkyl en (C2-C9) heterocyclyl, en R15 wordt gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, (Ci-Ce) alkyl, (C3-C7) cycloalkyl en (C2-C9) heterocyclyl.
15 De onderhavige uitvinding voorziet dus in een verbin ding met de formule 1, waarbij R1 wordt gekozen uit waterstof, hydroxy en - (C1-C6) alkyl, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, 20 hydroxy, -CN, - (Ci-C6) alkyl, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)- cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -CO2R12, -CONR5R6 en -CONR5R8.
De onderhavige uitvinding voorziet bovendien in een verbinding met. de formule 1,. waarbij R1 - (Ci-Ce) alkyl is, 25 die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-C6) alkyl, -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-Cg) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en -CONR5R8.
30 De onderhavige uitvinding voorziet ook in een verbin ding met de formule 1, waarbij R1 wordt gekozen uit de groep die bestaat uit - (03~0η) cycloalkyl en - (C2-C9) heterocyclyl, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die worden gekozen uit de groep die bestaat uit wa-35 terstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-Ce) alkyl, -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en -CONR5R8.
28
De onderhavige uitvinding, beschouwt eveneens verbindingen met de formule 1, waarbij R1 wordt gekozen uit -O (Ci~Cs) alkyl, -0 (C3-C7) cycloalkyl en -0 (C2-C9) heterocyclyl, die eventueel gesubstitueerd zijn met een.tot drie resten 5 die onafhankelijk worden gekozen uit.de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-C6) alkyl, -NR5R6, -0R12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -C0NRsR6 en -C0NRsR8. In een voorkeursuitvoeringsvorm is R1 10 -0(Ci-Cö) alkyl, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die -onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, — (Ci— 'C6) alkyl, -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) -cycloalkyl, ,-(C2-C9)-.
heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en -CONR5R8.
15 Een uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is een verbinding met de formule 1, waarbij R1 -NR5R6 is, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Cx-C6) alkyl, -NR5R€, 20 -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en -CONRsR8.
Een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is een verbinding met de formule 1, waarbij R1 wordt gekozen uit -SR7, -SOR7, -S02R7 en -S02NR5R6, die eventueel 25 gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, -(C1-C6) alkyl, -NR5R6, -0R12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en -CONR5R8. In een voorkeuxsuitvoeringsvorm is R1 -S02NR5R6 30 die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-Cg) alkyl, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en -CONRsR8.
35 . De onderhavige uitvinding voorziet ook in verbindin gen met de formule 1, waarbij R1 is -C02R12, -CONR5R6, 29 ί -NHCOR12, -NR12CONR5R6 of NR12S02R7, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (C;-C6) alkyl, -NR5R6, -0R12, -(C3-C7)- 5 cycloalkyl, - (C2-Cg) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en -CONR5R8. In een voorkeursuitvoeringsvorm is R1 -NR12S02R7, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-C6) alkyl, 10 -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONRsR6 en -CONRsR8.
Ook wordt voorzien in een verbinding met de formule 1, waarbij R2 is waterstof of - (Ci-C6) alkyl, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhanke-15 lijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -N02, -CN, - (Ci-C6) alkyl, -(C2-C6)-alkenyl, - (C2-C6) alkynyl, -C=N-OH, -C=N-0 ( (Ci-C6) alkyl), -NR5R6, -OR12, - {C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9)heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, 2 0 -NHCOR12, -NR12CONR5R6 en -NR12S02R7, waarbij de R2-resten -(C2-C6)“alkenyl en. - (C2-C6) alkynyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met een tot drie R12-groepen.
Bovendien wordt voorzien in een verbinding met de formule 1, waarbij R2 is - (C3-C7) cycloalkyl of -(C2-25 C9)heterocyclyl, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -N02, -CN, - (Ci-C6) alkyl, - (C2-C6) alkenyl, - (C2-C6) alkynyl, -C=N-OH, -C=N-0( (Cx-Ce) alkyl), -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, 30 - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6, -C0NR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12,. -NR12CONR5R6 en -NR12S02R7, waarbij de R2-resten - (C2-C6) alkenyl en . - (C2-C6) alkynyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met een tot drie Rugroepen.
35 Een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvin ding is een verbinding met de formule 1, waarbij R2 is -C02R12 en -CONR5R6, die eventueel gesubstitueerd zijn met 30 een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -NO2, -CN, - (Ci—Ce) alkyl, - (C2-C6) alkenyl, - (C2-C6) alkynyl, -C=N-OH, -C=N-0( (Ci-C6) alkyl) , -NR5R6, -OR12, -(C3-C7) cyclo- 5 alkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 en -NR12S02R7/ waarbij de R2-resten - (C2-C6) alkenyl en — (C2— 0ε)alkynyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met een tot drie R12-groepen.
10 Ook wordt voorzien in een verbinding met de formule 1, waarbij R1 wordt gekozen uit waterstof, hydroxy en —(Οχ— C6)alkyl, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, -(Ci-15 C6) alkyl, -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -CO2R12, -CONR5R6 en -C0NR5R8 en R2 is waterstof of — (Ci—Ce) — • alkyl, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die 20 bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -NO2, -CN, -(Ci-C6) alkyl, - (C2-C6) alkenyl, - (C2-C6) alkynyl, -C=N-OH, -C=N-0( (Ci-C6) alkyl), -NRSR6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, -(C2-C9)- heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R% -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NRsR6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 en -NR12S02R7, waar-25 bij de R2-resten - (C2-C6) alkenyl en - (C2-C6) alkynyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met een tot drie Rugroepen.
De onderhavige uitvinding voorziet bovendien in een verbinding met de formule 2L, waarbij R1 wordt gekozen uit ! 30 waterstof, hydroxy en -(Ci-Cö) alkyl, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-C6) alkyl, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)-cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -CO2R12, -C0NR5R6 en 35 -CONRsR8, en R2 waterstof is.
De onderhavige uitvinding voorziet bovendien in een verbinding met de formule 1, waarbij R1 - (Ci-C6) alkyl is, 31 die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-Cö) alkyl, -NR5R6, -0R12, - (C3-C7) cycloalkyl,.. - {C2-C9) heterocyclyl, 5 -C02R12, -CONRsR6 en -CONR5Rb en R2 waterstof is. ,
De onderhavige uitvinding voorziet ook in een verbinding met de formule 1, waarbij R1 wordt gekozen uit de groep die bestaat uit - (C3-C7) cycloalkyl en -(C2-Cg) heterocyclyl, die eventueel gesubstitueerd zijn met een 10 tot drie resten die. onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-C6) alkyl, -NRSR6, -0R12, - (C3-C7) cycloalkyl, -(C2-C9)- heterocyclyl, -C02R12, -CONRsR6 en -C0NRsR8, en R2 waterstof is.
15 De onderhavige uitvinding beschouwt ook verbindingen met de formule 1, waarbij R1 wordt gekozen uit -0(Ci- Οδ) alkyl, -0 (C3-C7) cycloalkyl en -0 (C2—Cg) heterocyclyl, die eventueel gesubstitueerd zijn met een. tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit 20 waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-Cê) alkyl, -NR5R6, -0R12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2—Cg) heterocyclyl, -C02R12, -C0NR5R6 en -CONR5R8, en R2 waterstof is.
Een uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is een verbinding met de formule. 1, waarbij R1 -NR5R6 is, die 25 eventgeel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de. groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci—Cg) alkyl, -NR5R6, -0R12,. - {C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en -CONR5R8, en R2 waterstof is.
30 Een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvin ding is een verbinding met de formule 1, waarbij R1 wordt gekozen uit -SR7, -SOR7, -S02R7 en -S02NR5R6, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit water- 35 stof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci—Ce) alkyl, -NR5R6, -0R12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en -C0NRsR8, en R2 waterstof is.
32 !
De onderhavige uitvinding voorziet ook in verbindingen met de formule 1, waarbij R1 is -C02R12, -CONR5R6, NHCOR12, NR12CONR5R6 of -NR12S02R7, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden 5 gekozen uit de groep 'die bestaat uit waterstof., halogeen, hydroxy, -CN, - (Ca-C6) alkyl, -NRSR6, -OR12, -(C3-C7)- cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en -CONR5R8, en R2 waterstof is.
Ook wordt voorzien in een verbinding met de formule 10 1, waarbij R2 is waterstof of - (Ci—Ce) alkyl, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -N02, -CN, - (C1-C6) alkyl, -(C2-C.6)-. alkenyl, - (C2-C6) alkynyl, -ON-OH, -C=N-0 ( (Cx-Ce) alkyl), 15 -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12C0NR5R6 en -NR12S02R7, waarbij de R2-resten - (C2-C6) alkenyl en - (C2-Cq) alkynyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met een tot drie R12-groepen, en R1 waterstof 20 is.
Bovendien wordt voorzien in een verbinding met formule 1, waarbij R2 is - (C3-C7) cycloalkyl of -(C2-C$)-heterocyclyl, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de 25 groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -N02, -CN, - (C1-C6) alkyl, - (C2-C6) alkenyl, - (C2-C6) alkynyl, -C=N-OH, -C=N-0( (Ci-C6) alkyl), -NR5R6, -OR12, -(C3-C7) cycloalkyl, -(C2-C9) -heterocyclyl, -C02R12, -C0NR5R6, -C0NR5R8, -SR7, - SOR7, -S02R7, -S02NRsR6, -NHCOR12, -NR12C0NR5R6 en -NR12S02R7, 30 waarbij de R2-resten - (C2-C6) alkenyl en - (C2-C6) alkynyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met een tot drie Rugroepen, en R1 waterstof is.
Een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is een verbinding met de formule 1, waarbij R2 is -35 C02R12 en -C0NR5R6, die eventueel gesubstitueerd zijn met i een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, 33 -N02, -CN, - (Ci—Ce) alkyl, - (C2-C6) alkenyl, - (C2~C6) alkynyl, -C=N-OH, -C=N-0( (Ci-C6) alkyl) , -NRSR6, -OR12, -(C3-C7)- cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, . -S02NR5R6, -NHCOR12, 5 -NR12CONR5R6 en -NR12S02R7, waarbij de ' R2-resten -(C2-Cg) alkenyl en - (C2-C6) alkynyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met een tot drie R12-groepen, en R1 waterstof is.
De onderhavige uitvinding voorziet bovendien in een verbinding met de formule 1, waarbij R1 wordt gekozen uit 10 waterstof, hydroxy en - (Ci-C6) alkyl, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelikk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-Cg) alkyl, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)-cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en 15 -CONR5R8, en R2 - (Cr-Cg) alkyl is.
De onderhavige uitvinding voorziet bovendien in een verbinding met de formule 1, waarbij R1 - (C1-C6) alkyl is, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat 20 uit waterstof , halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-Cg) alkyl, -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - {C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -C0NRsR6 en -C0NR5RB, en R2 - (Ci~C6) alkyl is.
De onderhavige uitvinding voorziet ook in een verbinding met de formule 1, waarbij. R1 wordt gekozen uit de 25 groep die bestaat uit - (C3-C7) cycloalkyl en -(C2- Cg) heterocyclyl, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, -(Ci-Ce) -alkyl,. -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, -(C2- 30 Cg) hetero-cyclyl, -C02R12, -CONRsRe en -CONRsR®, en R2 - (Ci-όβ) alkyl is.
De onderhavige uitvinding beschouwt ook verbindingen met de formule 1, waarbij R1 wordt gekozen uit -0(Ci-C6)-alkyl, -O (C3-C7) cycloalkyl en -O (C2-C9) heterocyclyl, die 35 eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit. waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-Cö) alkyl, -NR5R6, 34 -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, *-CONR5R6 en -CONR5R8, en R2 - (Ci-C6.) alkyl is.
Een uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is een verbinding met de formule 1, waarbij R1 -NR5R6 is, die 5 eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-C6) alkyl, -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-Cg) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en -CONR5R8, en R2 - (C\-C6) alkyl is.
10 Een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvin ding is een verbinding met de formule 1, waarbij R1 wordt gekozen uit -SR7, -SOR7, -S02R7, en -S02NR5R6, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit water- 15 stof, halogeen, hydroxy, -CN, - (C1-C6) alkyl, -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en -CONR5R8, en R2 - (Οι-Οβ) alkyl is.
De onderhavige uitvinding voorziet ook in ver bindingen met de formule 1, waarbij R1 is -C02R12, -CONR5R6, 20 -NHCOR12, -NR12CONR5R6 of -NR12S02R7, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen . uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-Cö) alkyl, -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-Cg) heterocyclyl, -C02R12, 25 -CONR5R6 en -C0NRsR8, en R2 - (Cx-C6) alkyl is.
Ook wordt voorzien in een verbinding met de formule 1, waarbij R2 is waterstof of - (Cj-C6) alkyl, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit water-30 stof, halogeen, hydroxy, -N02, -CN, - (Ci-C6) alkyl, -(C2-C6)-alkenyl, - {C2-C$) alkynyl, -C=N-OH, -C=N-0 ( (Ci-Cö) alkyl), -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6, -CONRsR8, -SR7, -SOR7, -so2r7, -so2nr5r6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 en -NR12S02R7, waarbij de R2-resten 35 - (C2-C6) alkenyl en - (C2-C6) alkynyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met een tot drie R12-groepen, en R1 -[C\-Ce) alkyl is.
35
Bovendien wordt voorzien in een verbinding met de formule 1, waarbij R2 is - (C3-C7) cycloalkyl of (C2-C9)- i heterocyclyl, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot· drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de 5 groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydxoxy, -N02, -CN, - (Ci-C6) alkyl, - (C2-C6) alkenyl, - (C2-C6) alkynyl, -C=N-OH, -C=N-0( (Ci-C6) alkyl) , -NRSR6, -0R12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5RB, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 en -NR12S02R7, 10 waarbij de R2-resten - (C2-C6) alkenyl en - (C2-C6) alkynyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met een tot drie Rugroepen, en R1 - (C1-C6) alkyl is.
Een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is een verbinding met de formule 1, waarbij R2 is -15 CO2R12 en . -CONR5R6, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -NO2, -CN, - (C1-C6) alkyl, - (C2—C6) alkenyl, - (C2-C6) alkynyl, -C-N-OH, -C=N-0 ( (Ci-C6) alkyl) , -NRSR6, -OR12, - (C3-C7)- 20 cycloalkyl, - (C2-C9)-heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 en -NR12S02R7, waarbij de R2-resten -(C2-Cs) alkenyl en - (C2-Ct) alkynyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met een tot drie R12-groepen, en R1 - (Ci-Ce) alkyl 25 is.
Ook wordt voorzien in een verbinding met de formule 1, waarbij R1 wordt gekozen uit waterstof, hydroxy en -(Ci-Cö)alkyl, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die 30 bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, -(C1-C6)-alkyl, -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, -(C2-C9)- heterocyclyl, -C02R12, -CONRsR6 en -CONR5Re, R2 is waterstof óf - (Ci-Ce) alkyl, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de 35 groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -N02, -CN, - (C1-C6) alkyl, - (C2-C6) alkenyl, - (C2-Ce) alkynyl, -C=N- 36 OH, -C=NT0( (Ci-C6)alkyl) , -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) -cycloalkyl, - (C2-C9)-heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 en -NR12S02R7, waarbij de R2-resten - (C2-C6) alkenyl en - (C2-C6) alkynyl 5 eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met een tot drie Rugroepen, en η 1 is.
De onderhavige uitvinding voorziet bovendien in een verbinding met de formule 1, waarbij R1 wordt gekozen uit waterstof, hydroxy en - (Οι-Οε)alkyl, die eventueel gesub- j 10 stitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk i worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (C1-C6) alkyl, -NRSR6, -OR12, -(C3-C7)-cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONRsR6 en -CONR5R8, R2 - (C1-C6) alkyl is, en η 1 is.
15 De onderhavige uitvinding voorziet bovendien in een ; verbinding met de formule 1, waarbij R1 - (Ci-C6) alkyl is, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-Cê) alkyl, 20 -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en -CONR5R8, R2 - (Cx-C6) alkyl is, en η 1 is.
De onderhavige uitvinding voorziet ook in een verbinding met de formule 1, waarbij R1 wordt gekozen uit de 25 groep die bestaat uit - (C3-C7) cycloalkyl en -(C2-C9)heterocyclyl, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-C6) alkyl, -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, -(C2-C9)- j 30 heterocyclyl, -C02R12, -C0NRsR6 en -CONR5R8, R2 - (Cx-C6) alkyl is, en η 1. is.
De onderhavige uitvinding beschouwt ook verbindingen met de formule 1, waarbij R1 wordt gekozen uit -OfCi-Ce)-alkyl, -O(C3-C7) cycloalkyl en -O(C2-C9) heterocyclyl, die 35 eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (C1-C6) alkyl, -NR5R6, 37 -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en -CONR5R8, R2 - (Cx-C6) alkyl is, en η 1 is.
Een uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is een" verbinding met de formule 1, waarbij R1 -NR5R6 is, die — 5 eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-Cö) alkyl, -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en -CONR5Re, R2 - (Ci-C6) alkyl is, en η 1 is.
10 Een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvin ding is een verbinding met de formule 1, waarbij R1 wordt gekozen uit -SR7, -SOR7, -S02R7 en -S02NR5R6, die eventueel gesubstitueerd zijn met,een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit water-15 stof , halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-Cö) alkyl, -NR5R6, -OR12, - (¢3-07) cycloalkyl, - (C2-Cg) heterocyclyl, -C02R12, -CONRsR6 en -CONR5R8, R2 - (Οι-Οε) alkyl is, en η 1 is.
De onderhavige uitvinding voorziet ook in verbindingen met de formule 1, waarbij R1 is -C02R12, -CONRsR6, NH-20 COR12, -NR12CONR5R6 of -NR12S02R7, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-C6) alkyl, -NRSR6, -OR12, -(C3-C7)- cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONRsR6 en 25 -CONR5R8, R2 - (Ci-Cö) alkyl is, en η 1 is.
Ook wordt voorzien in een verbinding met formule waarbij R2 is waterstof of - (Οι-Οβ) alkyl, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, ha-30 logeen, hydroxy, -N02, -CN, - (C1-C6) alkyl, - (C2-C6) alkenyl, -(C2-C6)alkynyl, -C=N-OH, -C=N-0 ((Ci-C6) alkyl), -NRSR6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -C0NR5R6, -C0NR5Rb, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12C0NR5R6 en -NR12S02R7, waarbij de R2-resten -(C2-35 Οε) alkenyl en - (C2-C6)alkynyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met een tot drie R12-groepen, R1 - (Ci~C$) alkyl is, en η 1 is.
38
Bovendien wordt voorzien in een verbinding met de formule 1, waarbij R2 is - (C3-C7) cycloalkyl of -(C2-C9)-heterocyclyl, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de.
5 groep die bestaat uit waterstof, halogeeri, hydroxy, -N02, -CN, - (C1-C6) alkyl, - (C2-Ce) alkenyl, - (C2-C6) alkynyl, -C=N-OH, -C=N-0( (Cx-Ce) alkyl) , -NR5R6, -OR12, - (C3-C7)-cycloalkyl, - (C2-C9)heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 en -NR12S02R7, 10 waarbij de R2-resten - (C2-C6) alkenyl en - (C2-C6) alkynyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met een tot drie Rugroepen, R1 - (Ci-C6) alkyl is, en η 1 is.
Een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is een verbinding met de formule 1, waarbij R2 is 15 -C02R12 en -CONRsR6, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit .de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -N02, -CN, - (Ci—C6) alkyl., - (C2-C6) alkenyl, - (C2-C6) alkynyl, -C=N-OH, -C=N-0( (Ci-C6) alkyl) , -NR5R6, -OR12, - (C3-C7)- 20 cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONRsR6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONRsR6 en -NR12S02R7, waarbij de R2-resten -(C2-j 0e) alkenyl en - (02-Οβ) alkynyl eventueel gesubstitueerd kun- ! nen zijn met een tot drie R12-groepen, R1 - (Cy-Ce) alkyl is, | 25 en η 1 is.
De onderhavige uitvinding voorziet bovendien in een | verbinding met de formule 3L, waarbij R1 wordt gekozen uit J waterstof, hydroxy en -(C1-C6) alkyl, die eventueel gesub stitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk 30 worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ca—Ce) alkyl, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)-! cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en I -C0NR5R8, R2-(Ci-Ce) alkyl is, en η 1 is.
1 De onderhavige uitvinding voorziet bovendien in een 35 verbinding met de formule 1, waarbij R1 - (Ci-Cö) alkyl is, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten !
39 I
die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Cj-Cg) alkyl, -NR5rV -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -CO2R12, -=CONRsR6 en --CONR5R8, R2 - (Cx-C6) alkyl is en η 1 is.
5 De onderhavige uitvinding voorziet ook in een verbin ding met de formule 1, waarbij R1 wordt gekozen uit de groep die bestaat uit - (C3-C7) cycloalkyl en -(C2-C9)-heterocyclyl, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de 10 groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-Ce) alkyl, -NRSR6, -OR12, - (C3-C7) -cycloalkyl., -(C2-Cs)- heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en -CONR5R8, R2- (Ci-C6) alkyl is, en η 1 is.
De onderhavige uitvinding beschouwt ook verbindingen 15 met de formule 1, waarbij R1 wordt gekozen uit -O(Cx-Ce)-alkyl, -0 (C3-C7) cycloalkyl en -0 (C2-C9) heterocyclyl, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-C6) alkyl, -NR5R6, -20 OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -CO2R12, -CONR5R6 en -C0NRsRB, R2 - (Cx-C6) alkyl is, en η 1 is.
Een uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is een verbinding met de formule 1, waarbij R1 -NR5R6 is, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die 25 onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-Cö) alkyl, -NRSR6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-Cg) heterocyclyl, -CO2R12, -CONR5R6 en -C0NRsR8, R2 - (Ci-C6) alkyl is, en η 1 is.
Een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvin-30 ding is een verbinding met de formule 1, waarbij R1 wordt gekozen uit -SR7, -SOR7, -SO2R7 en -S02NR5R6, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-C6) alkyl, -NR5R6, -OR12, 35 - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -COR2R12, -CONR5R6 en -CONR5R8, R2 - (Cx-Ce) alkyl is, en η 1 is.
40
De onderhavige uitvinding voorziet ook in verbindingen met de formule 1, waarbij R1 is -C02R12, -CONR5R6, -• NHCOR12, -NR12CONR5R6 of -NR12S02R7, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk wor-5 den gekozen uit de groep die bestaat uit' waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-Cö) alkyl, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)- cycloalkyl, - (C2-C9)heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en -CONRsR8, R2 - (Ci-C6) alkyl is en η 1 is.
Ook wordt voorzien in een verbinding met de formule 10 1, waarbij R2 is waterstof of - (Ci-Cê) alkyl, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -N02, -CN, - (C1-C6) alkyl, — (C2—Ce) ~ alkenyl, - (C2-C6) alkynyl, -C=N-OH, -C=N-0 ( (Ci-Cê) alkyl) , •15 -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -CO2R12, -CONRsR6, -C0NR5Rb, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 en -NR12S02R7, waarbij de R2-resten -(C2r-C6)-alkenyl en - (C2-C6) alkynyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met een tot drie R12-groepen, R1 - (C1-C6) alkyl 20 is, en η 1 is.
Bovendien wordt voorzien in een verbinding met de formule 1, waarbij R2 is - (C3-C7) cycloalkyl of -(C2-C9)-heteröcyclyl, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de 25 groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -N02, -CN, - (Ci-Cê) alkyl, - (C2-C6) alkenyl, - (C2-C6) alkynyl, -C=N-OH, -C=N-0{ (Cx-C6) alkyl), -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5RB, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 en -NR12S02R7, 30 waarbij de R2-resten - (C2-C6) alkenyl en - (C2-C6) alkynyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met een tot drie R12- j groepen, ^1 - (Ci-Cö) alkyl is, en η 1 is. |
Een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvin- j ding is een verbinding met de formule 1, waarbij R2 is - j 35 C02R12 en -CONR5R6, die eventueel gesubstitueerd zijn met j een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, j ’ 41 -N02/ -CN, - (Ci-Ce) alkyl, - (C2-C6) alkenyl, - (C2-C6) alkynyl, -C=N-OH, -C=N-0( (Ci-C6) alkyl) , -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)- cycloalkyl/ - (C2-C9)heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6, -CÓNR5Re, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, ' 5 -NR12CONR5R6 en -NR12S02R7, waarbij de R2-resten -{C2-C6) alkenyl en - (C2-C$) alkynyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met een tot drie R12-groepen, R1 - (Ci-C6) alkyl is, en η 1 is.
Ook wordt voorzien in een verbinding met de formule 10 1, waarbij R1 wordt gekozen uit waterstof, hydroxy en -{Ci- C6)alkyl, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, -(Ci-C6)-alkyl, -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, -(C2-C9)- 15 heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en -CONR5R8, R2 is waterstof of - (Ci-Cê) alkyl, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -N02, -CN, - (Ca-C6) alkyl, - (C2-C6) alkenyl, - (C2-C6) alkynyl, -C=N-20 OH, -C=N-0( (Cx-Ce) alkyl) , -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -Cp2R12, -CONR5R6, -CONR5RB, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NRsR6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 en -NR12S02R7, waarbij de Rz-resten - (C2-C6) alkenyl en - (C2-C6) alkynyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met een tot drie R12-25 groepen, en η 1 is.
De onderhavige uitvinding voorziet bovendien in een verbinding met de formule 1, waarbij R1 wordt gekozen uit waterstof, hydroxy en - (C1-C6) alkyl, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk 30 worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-C6) alkyl, -NRSR6, -OR12, -(C3-C7)-cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en CONR5R8, R2 waterstof is, en η 1 is.
De onderhavige uitvinding voorziet bovendien in een 35 verbinding met de formule 1, waarbij R1 (C1-C6) alkyl is, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat 42 uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-Cö) alkyl, -NR5R6, -0R12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, C02R12, -CONR5R6 en -CONR5R8, R2 waterstof is, en η 1 is.
De onderhavige uitvinding voorziet ook in een verbin-5 ding met de formule 1, waarbij R1 wordt gekozen uit de groep die bestaat uit - (C3-C7) cycloalkyl en -(C2-C9)-heterocyclyl, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, 10 - (Ci-C6) alkyl, -NR5R6, -OR12, - {C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) - heterocyclyl, -C02R12, -C0NR5R6 en -CONRsR8, R2 waterstof is, en η 1 is.
De onderhavige uitvinding beschouwt ook verbindingen met de formule 1, waarbij R1 wordt gekozen uit -0(Ci-15 Cê) alkyl, -O (C3-C7) cycloalkyl en -O (C2-C9) heterocyclyl, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-C6) alkyl, -NRSR6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, 20 CONR5R6 en -CONR5R8, R2 waterstof is, en η 1 is.
Een uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is een verbinding met de formule 1, waarbij R1 -NRSR6 is, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit 25 waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (C1-C6) alkyl, -NR5R6, -OR12, - {C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en -CONR5R8, R2 waterstof is, en η 1 is.
Een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is een verbinding met de formule 1, waarbij R1 wordt 30 gekozen uit -SR7, -SOR7, -SO2R7 en -S02NR5R6, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (C1-C6) alkyl, -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, 35 -CONR5R6 en -CONR5R8, R2 waterstof is, en η 1 is.
De onderhavige uitvinding voorziet ook in verbindingen met de formule 1, waarbij R1 is -C02R12, -CONR5R6, 43 -NHCOR12, -NR12CONR5R6 of -NR12S02R7, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Cr-Ce) alkyl, -NRSR6, -OR12, -(C3-C7)- 5 cycloalkyl, - (C2-Cs) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en -CONRsR8, R2 waterstof is, en η 1 is.
Ook wordt voorzien in een verbinding met de formule 1, waarbij R2 is waterstof of - (Ci-Cö) alkyl, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhanke-10 lijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit water stof, halogeen,· hydroxy, -N02, -CN, - (Ci-C6) alkyl, -(C2-C6)-alkenyl, - (C2-C6) alkynyl, -C-N-OH, -C=N-0 ( (Ci-C6) alkyl), -NRSR6, -OR12, - (C3-C7) -cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -so2r\ -S02NR5R6, 15 -NHCOR12, -NR12C0NR5R6 en -NR12S02R7, waarbij de R2-resten - (C2-C6) alkenyl en - (C2-C6) alkynyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met een tot drie R12-groepen, R1 waterstof is, en η 1 is.
Bovendien wordt voorzien in een verbinding met de 20 formule 1, waarbij R2 is - (C3-C7) cycloalkyl of - (C2-
“ I
C9)heterocyclyl, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de j groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -N02, -CN, - (Ci-C6) alkyl, - (C2-Ce) alkenyl, - {C2-Ce) alkynyl,. -C=N-25' OH, -C=N-0( (Ci-C6) alkyl), -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SI^7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 en -NR12S02R7, waarbij de R2-resten - (C2-C6) alkenyl en - (C2-C6) alkynyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met een tot drie R12- 30 groepen, R1 waterstof is, en η 1 is.
Een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is een verbinding met de formule 1, waarbij R2 is -C02R12 en -CONRsR6, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit 35 de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -N02, -CN, - (Ci-Ce) alkyl, - (C2-Ce) alkenyl, - (02-0β) alkynyl, -C=N-OH, -C«N-0( (Ci-C6) alkyl) , -NR5R6, -OR12, - (C3-C7)- 44 cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -CO2R12, -CONR5R6, CONR5R8, -SR7, -SOR7, -so2r7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 en -NR12S02R7, waarbij de R2-resten - (C2-C6) alkenyl en -(C2-C«) alkynyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met een 5 tot drie R12-groepen, R1 waterstof is, en η 1 is.
Ook wordt voorzien in een verbinding met de formule 1, waarbij R1 wordt gekozen uit waterstof, hydroxy en -(Ci-C6)alkyl, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die 10 bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, -(Οι-Οβ)-alkyl, -NR5R6, -0R12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) hetero cyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en -CONR5RB, R2 is waterstof of -(Οι-Οβ) alkyl, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep 15 die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -N02, -CN, - (Ci-C6) alkyl, - (C2-C6) alkenyl, - (C2-C6) alkynyl, -C=N-OH, -C=N-0.( (Ci-C6) alkyl), -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6, -CONRsR8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12C0NR5R6 en -NR12S02R7, 20 waarbij de R2-resten - (C2-C6) alkenyl en - (C2-C6) alkynyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met een tot drie Rugroepen, en n 2 is.
De onderhavige uitvinding voorziet bovendien in een verbinding met de formule 3L, waarbij R1 wordt gekozen uit .25 waterstof, hydroxy en - (Ci-Ce) alkyl, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (C1-C6) alkyl, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)-cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en 30 -CONR5Rb, R2 - (Ci-C$) alkyl is, en n 2 is.
De onderhavige uitvinding voorziet bovendien in een verbinding met de formule 1, waarbij R1 - (C1-C6) alkyl is, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat 35 uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Cj-Ce) alkyl, -NR5R6, -OR12,(C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, i 45 -C02R12, -CONR5Rs en -CONR5R8, R2 - (C^-Ce) alkyl is, en n 2 IS.
De onderhavige uitvinding voorziet ook in een verbinding met de formule 1, waarbij R1 wordt gekozen uit de 5 groep die bestaat uit - (C3-C7) cycloalkyl en -(C2-C9)-heterocyclyl, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-C6) alkyl, -NRSR6, -0R12, - (C3-C7) cycloalkyl, -(C2-C9)- 10 heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en -C0NRsR8, R2 - (Ci-C6) alkyl is, en n 2 is.
De onderhavige uitvinding beschouwt ook verbindingen met de formule 1, waarbij R1 wordt gekozen uit -0(Ci-C6) alkyl, -0(C3~C7) cycloalkyl en -O(C2-C9)heterocyclyl, die 15 eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-Cê) alkyl, -NR5R6, -0R12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -C0NRsR6 en -CONRsR8, R2 - (Ci-C6) alkyl is, en n 2 is.
20 Een uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is een verbinding met de formule 1, waarbij R1 -NR5R6 is, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Cj-Ce) alkyl, -NRSR6, 25 -0R12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, CONR5R6 en -CONRsR8, R2 - (Ci~C6) alkyl is, en n 2 is.
I Een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvin ding is een verbinding met de formule 1, waarbij R1 wordt gekozen uit -SR7, -SOR7, -S02R7 en -S02NR5R6, die eventueel 30 gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-Cö) alkyl, -NR5R6, -OR12, “ (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en -CONRsR8, R2 - (C1-C6) alkyl is, en n 2 is.
35 De. onderhavige uitvinding voorziet ook in verbindin gen met de formule 1, waarbij R1 is -C02R12, -CONR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 of -NR12S02R7, die eventueel gesubsti- 46 tueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-C6) alkyl, -NR5R6, -ÖR12, -(C3-C7)- cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -CO2R12, -CONRsR6 en 5 -CONR5R8, R2 - (Cx-Ce) alkyl is, en n 2 is.
Ook wordt voorzien in een verbinding met de formule 1, waarbij R2 is waterstof of - (Οχ-Οβ) alkyl, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit water-10 stof , halogeen, hydroxy, -NO2, -CN, - (Ci-Cg) alkyl, — (C2—Ce) alkenyl, - (C2-Cis) alkynyl, -C=N-OH, -C=N-0 ( (Ci-C6) alkyl), -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12,. -CONR5R6,^-CONRsR8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 en -NR12S02R7, waarbij de R2-resten ' 15 - (C2-C6)-alkenyl en - (C2-C6) alkynyl eventueel gesubstitu eerd kunnen zijn met een tot drie R12-groepen, R1 — (Ci—
Ce) alkyl is, en n 2 is. j
Bovendien wordt voorzien in een verbinding met de formule 1, waarbij R2 is - (C3-C7) cycloalkyl of -(C2-20 Cg) heterocyclyl, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de i groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -N02, . j . -CN, - (C1-C6) alkyl, - (C2—Ce) alkenyl, - (C2-C6) alkynyl, -C=N-ÓH, -C=N-0( (Ci-C6) alkyl) , -NRSR6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, 25 - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6, -CONRsR8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 en -NR12S02R7, waarbij de R2-resten - (C2-C6) alkenyl en - (C2-Cg) alkynyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met een tot drie Rugroepen, R1 - (Ci—Ce) alkyl is, en n 2 is.
30 Een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvin ding is een verbinding met de formule 1, waarbij R2 is -CO2R12 en -CONR5R6, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, 35 -NO2, -CN, - (C1-C6) alkyl, - (C2-C6) alkenyl, - (C2-C6) alkynyl, -C=N-OH, -C=N-0(.(Ci-C6) alkyl) , -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)- cycloalkyl, - (C2-C9)heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6, 47 CONR5R8, -SR7, -SOR7, -so2r7, -sq2nr5r6, -NHCOR12, -NR12CONRsR6 en -NR12S02R7, waarbij de R2-resten - (C2-C6) alkenyl en - (C2-C6)alkynyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met een tot drie R12-groepen, R1 - (Οι-Ce) alkyl is, en n 2 is.
5 De onderhavige uitvinding voorziet bovendien in een verbinding met de formule 1, waarbij R1 wordt gekozen uit waterstof, hydroxy en - (Ci-Cö) alkyl, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, ha-10 logeen, hydroxy, -CN, - (Cj-Ce) alkyl, -NR5R6, -OR12, - (C3- C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl·, -C02R12, -CONR5R6 en -CONR5R8, R2 - (Cx-Ce) alkyl is, en n 2 is.
De onderhavige uitvinding voorziet bovendien in een verbinding met de formule 1, waarbij R1 - (Ci-Cg) alkyl is, 15 die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (C1-C6) alkyl, -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en -CONR5R8, R2 -(Ci-C6) alkyl is, en n 2 20 is.
De onderhavige uitvinding voorziet ook in een verbinding met de formule 1, waarbij R1 wordt gekozen uit de groep die bestaat uit . - (C3-C7) cycloalkyl en - (C2- C9)heterocyclyl, die eventueel gesubstitueerd zijn met een 25 tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-C6) alkyl, -NRSR6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2- C9)heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en -CONR5R8, R2 -(Ci-C6)-alkyl is, en n 2 is.
30 De onderhavige uitvinding beschouwt ook verbindingen met de formule 1, waarbij R1 wordt gekozen uit ~0{C\-Cs) alkyl, -0(C3-C7) cycloalkyl en -0(C2-Cg) heterocyclyl, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit 35 waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci~C6) alkyl, -NRSR6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en -CONR5R8, R2 - (Ci-C6) alkyl is, en n 2 is.
48
Een uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is een verbinding met de formule 1, waarbij R1 -NR5R6 is, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit 5 waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-Cê) alkyl, -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en -CONR5R8, R2 - (Ci-C6) alkyl is, en n 2 is.
Een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is een verbinding met de formule 1, waarbij R1 wordt 10 gekozen uit -SR7, -SOR7, -S02R7 en -S02NR5R6, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-C6) alkyl, -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 15 en -CONR5R8, R2 - (Ci-C6) alkyl is, en n 2 is.
De onderhavige uitvinding voorziet ook in verbindingen met de formule 1, waarbij R1 is -C02R12, -CONR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R8 of -NR12S02R7, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk wor-20 den gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-C6) alkyl, -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)- cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en -C0NR5R8, R2 - (Ci-C6) alkyl is, en n 2 is.
Ook wordt voorzien in een verbinding met de formule 25 1, waarbij R2 is waterstof of - (Cx-C6) alkyl, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -N02, -CN, ' - (C'i-Ce) alkyl, -(C2-C6)-alkenyl, - (C2-C6) alkynyl, -C=N-OH, -C=N-0 ( (Cx-C6) alkyl), 30 -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2—Cg) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, . -NHCOR12, -NR12CONR5R6 en -NR12S02R7, waarbij de R2-resten -'(C2—C6) alkenyl en - (C2-Cg) alkynyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met een tot drie R12-groepen, R1 35 - (Ci-Cê) alkyl is, en n 2 is.
Bovendien wordt voorzien in een verbinding met . de formule 1, waarbij R2 is - (C3-C7) cycloalkyl of -(C2- 49
Cg) heterocyclyl, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -N02, -CN, ~-:(c7~C6) alkyl, - (C2-C6) alkenyl, - (C2-C6) alkynyl, -C=N-5 OH, -C=N-0( (Ci-C6) alkyl) , -NRSR6, -0R12, -(C3-C7.) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, - SOR7, -S02R7, -S02NRsR6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 en -NR12S02R7, waarbij de R2-resten - (C2-C6) alkenyl en - (02-0ε) alkynyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met een tot drie R12-10 groepen, R1 - (C1-C6) alkyl is, en n 2 is.
Een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is een verbinding met de formule 1, waarbij R2 is -C02R12 en -CONR5R6, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit 15 de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -N02,. -CN, - {Ci—Ce) alkyl, - (C2-C6) alkenyl, - (C2-C6) alkynyl, -C=N-OH, -C«N-0( (Ci-C«) alkyl) , -NRSR6, -OR12, - (C3-C-,)- cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONRsR6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, 20 -NR12CONR5R6 en -NR12S02R7, waarbij de R2-resten - (C2-C6) alkenyl en - (C2-C6) alkynyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met een tot drie R12-groepen, R1 - (Ci-C6) alkyl is, en n 2 is.
Ook wordt voorzien in een verbinding met de formule 25 1, waarbij R1 wordt gekozen uit waterstof, hydroxy en —(Ci— C6)alkyl, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -N02, -CN, - (Ci-C6) alkyl, -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, .-(C2-C9)- 30 heterocyclyl, -C02R12, -C0NRsR6 en -CONR5R8, R2 is waterstof of - (Ci-Cö) alkyl, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -N02, -CN, - (C1-C6) alkyl, - (C2-C6) alkenyl, - (C2-Cg) alkynyl, 35 -C=N-OH, -C=N-0( (Ci-C6) alkyl) , -NR5R6, -OR12, - (C3-C·,)- cycloalkyl, - (C2-Cg)heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, 50 -NR12CONR5R6 en -NR12S02R7, waarbij de R2-resten — (C2— Cê) alkenyl en - (C2-C6) alkynyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met een tot drie R12-groepenf en n 2 is.
De onderhavige uitvinding voorziet bovendien in een 5 verbinding met de formule 1, waarbij R1 wordt gekozen uit waterstof, hydroxy en - (Ci-Cg) alkyl, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-Cg) alkyl, -NR5R6,. -OR12, -(C3-C7)-10 cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -CO2R12, -CONR5R6 en -CONR5R8, R2 waterstof is, en n 2 is.
De onderhavige uitvinding voorziet bovendien in een verbinding met de formule 1, waarbij R1 - (Ci-Cg) alkyl is, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten 15 die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-C6) alkyl, -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en -CONR5RB, R2 waterstof is, en n 2 is.
De onderhavige uitvinding voorziet ook in een verbin-20 ding met de formule 1, waarbij R1 wordt gekozen uit de groep die bestaat uit - (C3-C7) cycloalkyl en - (C2-C9)heterocyclyl, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, .25 -(Ci-Cg) alkyl, -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, -(C2- C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en -CONR5R8, R2 waterstof is, en n 2 is.
De onderhavige uitvinding beschouwt ook verbindingen met de formule 1, waarbij R1 wordt gekozen uit -0(Ci~ 30 Cö) alkyl, . -O (C3-C7) cycloalkyl en -O (C2-C9) heterocyclyl, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-C6) alkyl, -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, 35 -CONR5R6 en -CONR5R8, R2 waterstof is, en n 2 is.
Een uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is een verbinding met de formule 1, waarbij R1 -NR5R6 is, die 51 eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-Ce) alkyl, -NR5R6, -0R12', - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, 5 -CONR5R6 en -C0NR5R8, R2 waterstof is, en n 2 is..
Een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is een verbinding met de formule 1, waarbij R1 wordt gekozen uit -SR7, -SOR7, -S02R7 en -S02NR5R6, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhanke-10 lijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (C1-C6) alkyl, -NR5R6, -0R12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONRsR6 en -CONR5R8,. R2 waterstof is, en n 2 is.
De onderhavige uitvinding voorziet ook in verbindin-15 gen met de formule 1, waarbij R1 is -C02R12, -CONRsR6, - NHCOR12, -NR12C0NR5R.6 of -NR12S02R7, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de. groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, - (Ci-Cg) alkyl, -NR5R6, -OR12,. -(C3-C7)-20 cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6 en -CONR5R8, R2 waterstof is, en n 2 is.
Ook wordt voorzien in een verbinding met de formule 1, waarbij R2 is waterstof of -(C1-C6) alkyl, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhanke-25 lijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -NQ2, -CN, - (Ci-Cs) alkyl, -(C2-C6)alkenyl, - (C2-C6) alkynyl, -C-N-OH, -C=N-0 ( (Ci-Ce) alkyl), , -NRSR6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, 30 -NHCOR12, -NR12CONR5R6 én -NR12S02R7, waarbij de R2-resten -(C2-C6)alkenyl en - (C2-Ce) alkynyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met een tot drie R12-groepen, R1 waterstof is, en n 2 is.
Bovendien wordt voorzien in een verbinding met de 35 formule 1, waarbij R2 is - (C3-C7) cycloalkyl of -(C2-C9)heterocyclyl, die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de 52 ! j groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -N02, -CN, - (Ci-C6) alkyl, - (C2-C6) alkenyl, - (C2—Ce) alkynyl, -C-N-OH, -C=N-0( (Ci-C6) alkyl) , -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-Cs)heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, 5 -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 en -NR12SÖ2R7, waarbij de R2-resten - (C2-Ce) alkenyl en - (C2-C6) alkynyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met een tot drie Rugroepen, R1 waterstof is, en n 2 is.
Een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvin- 10 ding is een verbinding met de formule 1, waarbij R2 is -. C02R5 en -CONRsR6, die eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit- waterstof, halogeen, hydroxy, -N02, -CN, - (C1-C6) alkyl, - (C2-Cg) alkenyl, - (C2-Ce)-alkynyl, 15 -C=N-OH, -C=N-0( (Ci-C6) alkyl) , -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)- cycloalkyl, - (C2-C9)heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6, -CONRsR8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 en -NR12S02R7, waarbij de R2-resten -(C2-Οε) alkenyl en - (C2-C6) alkynyl eventueel gesubstitueerd kun-20 nen zijn met een tot drie R12-groepen, R1 waterstof is, en n 2 is.
De onderhavige uitvinding voorziet ook in een verbinding met de formule 1, waarbij R1 en R2 worden samengenomen met het. (de) ato(o)m(en) waaraan deze gebonden zijn, zodat 25 een - (C3-C10) cycloalkyl wordt gevormd die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -N02, -CN, - (Ci-Ce) alkyl, - (C2-C6) alkenyl, - (C2-C6) alkynyl, -C=N-OH, -C=N-0( (Cx-C6) alkyl) , -NR5R6, -OR12, -(C3-C7)- 30 cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6, -CONRsR8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 en -NR12S02R7, waarbij de - (C2-C6) alkenyl- en - (C2-C6) alkynylresten van de cyclische groep eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met een tot drie R12-groepen.
35 De onderhavige uitvinding voorziet bovendien in een verbinding met de formule 1, waarbij R1 en R2 worden samengenomen met het (de) ato(o)m(en) waaraan deze gebonden . 53 zijn, zodat een - (C2—Cg) heterocyclyl wordt gevormd die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, ha-~ logeen, hydroxy', '-N02, '~-CN , -'(Ci-C6j'alky 1, - (Ci-Cê) alkenyl 5 -(C2-C6)alkynyl, -C=N-OH, -C=N-0 ( (Cr-C6) alkyl) , -NR5R6, -OR12, - (C3-C7) cycloalkyl, - (C2-C9)heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6, -CONRsR8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 en -NR12S02R7, waarbij de - (C2-C6) alkenyl- en - (C2-C6) alkynylresten van de cyclische groep eventueel ge-10 substitueerd kunnen zijn met een tot drie R12-groepen.
De onderhavige uitvinding .voorziet ook in een verbinding met de formule 1, waarbij R1 en R2 worden samengenomen met het (de) ato(o)m(en) waaraan deze gebonden zijn, zodat een - (C3-C10) cycloalkyl wordt gevormd die eventueel gesub-15 stitueerd is met een tot drie resten die worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -N02, -CN, -(Ci-C6) alkyl, - (C2-C6) alkenyl, - (C2-C6) alkynyl, -ON-OH, -C=N-0( (Ci-Ce) alkyl), -NR5R6, -OR12, - (C3-C7)- cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -CONR5R6, 20 -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12C0NRsR6 en -NR12S02R7, waarbij de - (C2-C6) alkenyl- en - (C2—Ce)alkynylresten van de cyclische groep eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met een tot drie R12-groepen, en n 1 is.
25 De onderhavige uitvinding vóórziet bovendien in een verbinding met de formule 1, waarbij R1 en R2 worden samengenomen met het (de) ato(o)m(en) waaraan deze gebonden zijn, zodat een - (C2-C9) heterocyclyl wordt gevormd die . eventueel gesubstitueerd is met een tot drie resten die 30 worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxy, -N02, -CN, - (Ci-C6) alkyl, - (C2-Ce) alkenyl, -(C2-C6) alkynyl, -C=N-OH, -C=N-0 ((Ci-C6) alkyl) , -NR5R6, -OR12, - (C3-Ct) cycloalkyl, - (C2-C9) heterocyclyl, -C02R12, -C0NR5R6, -CONRsR8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, 35 -NR12CONR5R6 en -NR12S02R7, waarbij de - (C2-C6) alkenyl- en 54 - (Cz-Ce) alkynylresten van de cyclische groep eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met een tot drie R12-groepen, en n 1 is.
In een voorkeursuitvoeringsvorm is R4 een substituent 5 die wordt gekozen uit de groep die bestaat uit. waterstof, (Ci-C6) alkyl, - (C3-C7) cycloalkyl en - (C2-C9) heterocyclyl, waarbij de R4-substituenten (Ci-C6) alkyl, - (C3-C7) cycloalkyl en -(C2-C9) heterocyclyl eventueel gesubstitueerd zijn met een tot drie resten die onafhankelijk worden gekozen uit 10 de groep die bestaat uit waterstof, halogeen, hydroxyl, -(Cx-Ce) alkyl,. -CN, -NR5R6, -OR12, - (C3-C7)-cycloalkyl, - (C2- C9) heterocyclyl, -C02R12 en -CONR5R8, met dien verstande, dat een heteroatoom van de voorgaande R4-substituenten niet gebonden kan zijn aan een sp3-koolstofatoom dat aan 15 een ander heteroatoom gebonden is, en waarbij R5 en R8 van de -CONR5R8-groep kunnen worden samèngenomen met de atomen waaraan deze gebonden zijn, zodat een - (C3-C10) cycloalkyl of - (C2-C9) heterocyclyl wordt gevormd.
In een verdere voorkeursuitvoeringsvorm is R4 water- 20 stof.
Bovendien voorziet de onderhavige uitvinding in een verbinding met de formule 1, waarbij R5 en R6 elk substitu-enten zijn die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit waterstof en - (Ci-Οβ) alkyl, die eventueel 25 gesubstitueerd is als hierboven wordt beschreven.
Specifieke uitvoeringsvormen van de onderhavige uitvinding zijn verbindingen die worden gekozen uit: 1 N-(1-Methyl-l-fenylethylj-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-30 lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-yl-amino]methyl}benzeensulfonamide, 3-{[2-(2-0xo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormetylpyrimidine-4-ylamino]methyl}benzeensulfonamide, 35 5 — {4 —13-(Trifluormethaansulfonyl)benzylamino]-5- trifluormetylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on, 55 5- {4- [ (Piperidine-3-ylmethyl) amino] -5-trifluormethyl-pyrimidine-2-ylamino)-l, 3-dihydroindool-2-on, (5) 5-{4-[(l-Methaansulfonylpiperidine-3-ylmethyl) - amino]-5-tri£luormetylpyriinidine-2-ylamino}-l,3-dihydro-5 indool-2-on, N-(3-{[2-(2-Oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}fenyl)methaan-sulfonamide, 3-Oxo-3-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-10 ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-piperidine-l-yl)propionitril, 5-{4-[3-(l,l-Dioxo-lN6-isothiazolidine-2-yl)propyl-amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-l,3-dihydroindool-2-on, 15 5-[4-(2-Methylbutylamino)-5-trifluormethylpyrimidine- 2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, (10) 5-{4-[(l-Methaansulfonylpiperidine-2-ylmethyl)amino]- 5-trifluormethylpyrimidine-2-ylainino}-l,3-dihydroindool-2-on, 20 N-{2-[2-(2-Oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5- trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]ethyl}methaansulfon-amide, N-{4- [2- (2-Oxo-2# 3-dihydro-lH-indool-5-ylamino) -5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino] butylJmethaansulfon-25 amider 5— {4 — [ (l-Methaansulfonylpiperidine-4-ylmethyl)amino]- 5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l,3-dihydroindool-2-on, N-Methyl-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indöol-5-30 ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]ethyl}-methaansulfonamide, (15) Methaansulfonzure 3-{ [2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool- 5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl)-fenylester 35 N-{3-[2-(2-Oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5- trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]propyljmethaansulfonamide, 56 5- {4- [ (4-Methaansulfonylmorfoline-2-ylmethyl)amino]- 5-trifluormethylpyrimidine-2~ylamino)-l, 3-dihydroindool-2-on, N-(4-Fluor-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-5 ylamino) -5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl }-fenyl)methaansulfonamide, 5-{4-[ (5-0xomorfoline-2-ylmethyl)amino]-5-trifluor-methylpyrimidine-2-ylamino} -1,3-dihydroindool-2-on, (20) N-(4-Methoxy-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-yl-10 amino) -5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl} fenyl)-methaansulfonamide, N-(4-Methyl-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-yl-amino) -5-trif luormethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} f enyl) -methaansulfonamide, 15 5-[4-(3-Methaansulfonylmethylbenzylamino)-5-trifluor- methylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 5-{4-[(4-Trifluoracetylmorfoline-2-ylmethyl)amino]-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-l,3-dihydroindool-2- ! i on, 20 5-(4 — [ (l-Methaansulfonylazetidine-3-ylmethyl) amino]- 5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l,3-dihydroindool-2-on, (25) N-Methyl-N-(4-methyl-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino) -5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino] -25 methyl Jfenyl) methaansulf onamide, 5-(4-[(l-Methaansulfonylpyrrolidine-3-ylmethyl)-amino] -5-trif luormethylpyrimidine-2-ylamino }-l, 3-dihydro~ indool-2-on, N-Methyl-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-yl-30 amino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]propyl}-methaansulfonamide, 5-{4-[2-(1-Methaansulfonylpiperidine-2-yl)ethyl-amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-l,3-dihydro-indool-2-on, 35 5-(4-[(4-Methaansulfonylpyridine-2-ylmethyl)amino]-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-1,3-dihydroindool-2-on, 57 (30) (2,2-Dimethyl-3-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino) -5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino] propyl} -carbaminezure tert-butylester, 5-[4-(3-Isopropoxypropylamino)-5-trifIüormethyl- ~ 5 pyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 5-{4-[(l-Methylpiperidine-3-ylmethyl)amino]-5-tri-fluormethylpyrimidine-2-ylainino}-l,3-dihydroindool-2-on, 5—{4 —[(Tetrahydropyran-4-ylmethyl)amino]-5-trifluor-methylpyrimidine-2-ylamino} -1,3-dihydroindool-2-on, 10 5-[4-(2-Ethylbutylamino)-5-trifluormethylpyrimidine- 2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, (35) 5-{4-[(Tetrahydrofuran-2R-ylmethyl)amino]-5-trifluor-methylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on, 5—{4 —[(Tetrahydrofuran-2S-ylmethyl)amino]-5-trifluor-15 methylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on, 5-{4-[(5-Methylfuran-2-ylmethyl)amino]-5-trifluor-methylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on, 5-{4-[(1-Methaansulfonylpyrrolidine-2-ylmethyl)-amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydro-20 indool-2-on, 5—{4—[(Adamantaan-2-ylmethyl)amino]-5-trifluormethyl-pyrimidine-2-ylamino}-l, 3-dihydroindool-2-on, (40) 5-(4-[(Adamantaan-2-ylmethyl)amino]-5-trifluormethyl-pyrimidine-2-ylamino}-l, 3-dihydroindool-2-on, 25 5-[4-(2-Methoxy-2-methylpropylamino)-5-trifluor- methylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 5-(4-((endo-Bicyclo[2.2.l]hept-5-een-2-ylmethyl)-amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l,3-dihydroindool-2-on, 30 (3-( [2-(2-0xo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylanu.no)-5- trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methylJbenzyl)fosfonzure dimethylester, 5-[4-(3-Methylbutylamino)-5-trifluormethylpyrimi-dine-2-ylamino] -1,3-dihydroindool-2-on, 35 (45) 5-{4-[(2-Hydroxycyclohexylmethyl)amino]-5-trifluor- methylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on, i 58 N-(4-Methoxy-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl)-fenyl)-^N-methylmethaansul f onamide, 5-{4-[(4-Ethaansulfonlylmorfoline-2-ylmethyl)amino] -5 5-trifluormethylpyriinidine-2-ylamino}-l, 3-dihydroindool-2-on, 5-(4-{[4-(Propaan-2-sul£onyl)morfoline-2-ylmethyl]-amino}-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-1,3-dihydro-indool-2-on, 10 5-{4-[(4-Acetylmorfoline-2-ylmethyl)amino]-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l,3-dihydroindool-2-on, (50) 5-{4-[ (4-Propionylmorf ol.ine-2-ylmethyl) amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2-15 on, 5-(4-{[4-(2,2-Dimethylpropionyl)morfoline-2-ylmethyl]amino}-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-1,3-dihydroindool-2-on, 2-{[2-(2-Oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-20 trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}morfoline-4-carbonzure methylester, 5-{4-[(4-Methoxyacetylmorfoline-2-ylmethyl)amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-1,3-dihydroindool-2-on, 25 5-[4-(3-Ethaansulfonylbenzylamino)-5-trifluormethyl- pyrimidine-2-ylamino]-1, 3-dihydroindool-2-on, (55) 5—{4 —[(4-Methaansulfonylmorfoline-2R-ylmethyl)amino]- 5-triflüormethylpyrimidine-2-ylaminó}-1,3-dihydroindool-2-on, 30 5-{4-((4-Methaansulfonylmorfoline-2S-ylmethyl)amino]- 5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l,3-dihydroindool-2-on, 5-{4-[(Pyrimidine-2-ylmethyl)amino]-5-trifluormethyl-pyrimidine-2-ylamino}-l, 3-dihydroindool-2-on, 35 5-{4-[(Pyrazine-2-ylmethyl)amino]-5-trifluormethyï- pyrimidine-2-ylamino}-l, 3-dihydroindool-2-on·, 59 N-(4-Fluor-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydoro-lH-indool-5-ylamino) -5~trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-fenyl)-N-methylmethaansulfonamide, (60) 5-{ 4- [(1-Methaansulfonylpiperidine-3-ylmethyl) amino)-5 5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on, 5-{4-[(4-Isobutyrylmorfoline-2-ylmethyl)aminoj-5-t ri f luormethylpyriinidine-2-ylamino} -1,3-dihydroindool*-2-on, 10 5-[4-(3,3-Dimethyl-2-oxobutylamino)-5-trifluormethyl- pyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 5-[4-(1,2-Dimethylpropylamino]-5-trifluormethyl-pyrimidine-2-ylamino]-1, 3-dihydroindool-2-on, 5-[4-(2-Methoxy-l-methylethylamino]-5-trifluormethyl-15 pyrimidine-2-ylamino]-1, 3-dihydroindool-2-on, (65) 5-{4-[2-(l,l-Dioxo-lD6-isothiazolidine-2-yl)ethyl-amino]-5-trifluormethylpyriinidine-2-ylamino}-l, 3-dihydro-indool-2-on, 5-[4-(3-Methylaminopropylamino)-5-trifluormethyl-20 pyrimidine-2-ylamino]-1, 3-dihydroindool-2-on, 5-{ 4-[ (Pyridine-3-ylmethyl) amino]-5-trifluormethyl-pyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on, 5-{4-[(6-Methaansulfonylpyridine-2-ylmethyl)amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2-25 on, 5-{4-[3-(1,1-Dioxo-l, 1,6-isothiazolidine-2-yl)-benzylamino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l, 3- i dihydroindool-2-on, (70) 5-[4-(IR-Fenylethylarrd.no)-5-trifluormethylpyrimi-30 dine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 5- (4-Isopropylamino-5-trifluormethylpyriinidine-2-ylamino) -1,3-dihydroindool-2-on,.
5- (4R-sec-Butylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-i,3-dihydroindool-2-on, 35 5-(4S-sec-Butylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2- ylamino)-1,3-dihydroindool-2-on, L _ ____^—__ 60 5- [4- (2-Methylaminoethylamino) -5-trifluormethyl-pyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, (75) 5- [4- (lS-Fenylethylamino)-5-trifluormethylpyrimidine- 2-ylamino] -1, 3-dihydroindool-2-on, 5 5-{4-[(2-Methaansulfonylmethylthiazool-4-ylmethyl)- amino] -5-trif luormethylpyrimidine-2-ylamino)-1,3-dihydroindool-2-on, 5- (4-Propylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-1,3-dihydroindool-2-on, 10 5- [4-(2-Hydroxy-l-methylethylamino)-5-trifluormethyl- pyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 5- [4- (1-Hydroxymethylpropylamino) -5-trifluormethyl-pyrimidine-2-ylamino] -1,3-dihydroindool-2-on, (80) 5— {4— [ (5-Methaansulfonylpyridine-3-ylmethyl) amino]-5-15· trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-l, 3-dihydroindool-2-on, 5-{4-[(Pyridine-4-ylmethyl)amino]-5-trifluormethyl-pyrimidine-2-ylamino)-1,3-dihydroindool-2-on, 5- [4- (1,3-Dimethylbutylamino)-5-trifluormethyl-20 pyrimidine-2-ylamino] -1, 3-d±hydroindool-2-on, N-isopropyl-N-(3-(2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino) -5-1ri f luormethylpyrimidine-4 -ylamino] propyl) -methaansulfonamide, 5- [4-(lS-Hydroxymethyl-2-methylpropylamino)-5-25 trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, (85) N-Cyclohexyl-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trif luormethylpyrimidine-4-ylamino] propyl}-methaansulfonamide, 30 5-[4-(1,2,3,4-Tetrahydronaftaleen-l-ylamino)-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 5—{4 —[(l-Methaansulfonylpyrrolidine-2S-ylmethyl)-amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-1,3-dihydro-35 indool-2-on, 5-{4-[(3-Methylthiofeen-2-ylmethyl)amino]-5-trifluor-methylpyrimidine-2-ylamino)-1,3-dihydroindool-2-on, 61 i / 5-{4-[(l-Methaansulfonylpyrrolidine-3R-ylmethyl)-amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-1,3-dihydro-indool-2-on, (9ΌΤ 5-[4-T2-Hydröxy-lS-fenylethylaminö)-5-trifluormetfryl-5 pyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 5-[4-(2-Hydroxy-lS-methylethylamino)-5-trifluor-methylpyrimidine-2-ylamino] -1,3-dihydroindool-2-on, .5-[4-(IR-Hydroxymethylpropylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 10 5-[4-(l-Pyrimidine-4-ylethylamino)-5-trifluormethyl- pyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 5- [4- (1,l-Dioxotétrahydro-l-thiofeen-3-ylamino)-5-trifluormethylpyriinidine-2-ylaini.no] -1/3-dihydroindool-2-on, 15 (95) 5-(4-[(lH-Imidazool-2-ylmethyl)amino]-5-trifluor- methylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on, 5-[4-(2-Piperidine-2-ylethylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidine-2-ylaminoj-1,3-dihydroindool-2-on, 5-[4-(Isobutylmethylamino) τ-5-trifluormethylpyrimi-20 dine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, N-Methyl-N-(3-([2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-fenyl)methaansulfonamide, N-Ethyl-N-(3 —{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-25 ylamino)-5-trifl·uorInethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-fenyl)methaansulfonamide, (100)5-[4-(2-Methaansulfonylbenzylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, N-Isopropyl-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-30 ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-fenyl)methaansulfonamide, 5—{4 —[(3,4,5,6-Tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-3-ylmethyl)amino]-5-tri£luormethylpyrimidine-2-ylamino)-1,3-dihydroindool-2-on, 35 5—{4 —[(l-Pyrimidine-2-ylpiperidine-3-ylmethyl)amino]- 5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on, 62 5-{4-[2R-(l-Methaansulfonylpiperidine-2-yl)ethyl-amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-lf3-dihydro- | indool-2-on, (105)5-{4-[2S-(l-Methaansulfonylpiperidine-2-yl)ethyl-5 amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-1,3-dihydro- indool-2-on, 5-[4-(3-Methylsulfanylpropylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 5-(4-(lS-Hydroxymethyl-3-methylsulfanylpropylamino)-10 5-trifluorme.thylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-•on, 5- [4- (2-Hydroxy-lR-methylethylamino) -5-trifluor-methylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 5-[4-(lR-Hydroxymethyl-2-methylpropylamino)-5-15 trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, (110)N-Ethyl-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-yl-amino)-5-trifluormethylpyriinidine-4-ylamino]propyl}-methaansulfonamide, 20 5—{4 —[(l-Methaansulfonylpyrrolidin-3R-ylmethyl)- amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydro-indool-2-on, 5-[4-(lS-Hydroxymethylpropylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 25 5-[4-(3,5-Dinitrobenzylamino)-5-trifluormethyl- pyrimidine-2-ylamino]-1, 3-dihydroindool-2-on, N- (2— {.£2— (2-Oxo-2, 3-dihydro-lH-indool-5-ylamino) -5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino] methyl) f enyl)methaan-sulfonamide, 30 (115)N-isopropyl-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]ethyl}-methaansulfonamide, 5-[4-(2-Hydroxy-l-fenylethylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 35 5-[4-(lR-Hydroxymethyl-3-methylbutylamino)-5-tri- fluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 63 5-[4-(lS-Hydroxymethyl-3-methylbutylamino)-5-tri-fluorinethylpyriinidine-2-ylainino] -1, 3-dihydroindool-2-on, 5-{4-[(1-Methaansulfonylpiperidine-2S-ylmethyl)-amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydro-5 indool-2-on, - (120)5-{4-[(l-Methaansulfonylpyrrolidine-2R-ylmethyl)-amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l,3-dihydro-indool-2-on, 5- [4-(Methylpyridine-2-ylmethylamino)-5-trifluor-10 methylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 5-{4-[(3-Methaansulfonylbenzyl)methylainiho]-5-tri-fluormethylpyrimidine-2-ylainino}-l,3-dihydroindool-2-on, N-Methyl-N-(2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylaminb)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-15 fenyl)methaansulfonamide, 5-[4-(Methylpyridine-3-ylmethylamino)-5-trifluor-methylpyrimidine-2-ylaraino]-1,3-dihydroindool-2-on, (125)5-{4-'[ (l-Methaansulfonylpiperidine-3-ylmethyl)methyl-amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydro-20 indool-2-on, 5- [4-(Methylpyridine-4-ylmethylamino)-5-trifluor-methylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 5-(4-Cyclopentylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-1,3-dihydroindool-2-on, 25 5-[4-(2,6-Dimethoxybenzylamino)-5-trifluormethyl- pyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 5—(4—[(1,5-Dimethyl-lH-pyrazool-3-ylmethyl)amino)-5-trifluormiethylpyrimidine-2-ylaminó]-1,3-dihydroindool-2-on en 30 (130)5-[4-(2-Imidazool-l-ylethylamino)-5-trifluormethyl- pyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on.
Bepaalde voorkeursuitvoeringsvormen van de onderhavige uitvinding zijn verbindingen die worden gekozen uit: 35 (1) 5-{4-[(l-Methaansulfonylpiperidine-3-ylmethyl)amino]- 5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, ! i .
64 i N-Methyl-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino] ethyl}-methaansulfonamide, N-Methyl-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5- 5 ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]propyl}-methaansulfonamide, 5-{4-[2-(l-Methaansulfonylpiperidine-2-yl)ethyl-amino]-5-trif luormethylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydro-indool-2-on, 10 (5) 5-{4-[(Bicyclo[2.2.1]hept-5-een-2-ylmethyl)amino]-5- .trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l,3-dihydroindool-2-on, 5— {4 — [ (3-Methylbutylamino)-5-trifluormethylpyrimi-dine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 15 5-{4-[(l-Methaansulfonylpiperidine-3-ylmethyl)amino]- 5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, N-Isopropyl-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino) -5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]propyl}-20 methaansulfonamide, N-Cyclohexyl-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino) -5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]propyl}-methaansulfonamide, (10) 5- {4-[2- (1-Methaansulf onylpiperidine-2-yl) ethyl-25 amino) -5-trifluorméthylpyrimidine-2-ylamino)-l, 3-dihydro-indool-2-on, N-Isopropyl-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino3 ethyl}- ! methaansulfonamide, 30 5-{4-[(1-Methaansulfonylpyrrolidine-2-ylmethyl)- amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydro-indool-2-on, 5-(4-Cyclopentylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-1,3-dihydroindool-2-on, .
35 Ethaansulfonzuurmethyl{3-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino) -5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino] -propyl}amide, 65 (15) 2,2,2-Trifluor-N-methyl-N- {3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino) -5-trif luormethylpyrimidine-4-ylamino] propyl J.aceetamide, ____ . ^ N-Methyl-N- {2- [2- (2-oxo-2, 3-dihydro-lH-indool-5- · 5 ylamino)-5-trif luormethylpyrimidine-4-ylamino] ethyl}-methaansulfonamide, 5- (4-Cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino) -1, 3-dihydroindool-2-on, 5-{4-[2-Hydroxy-2- (l-methaansulfonylpiperidine-2-10 yl) ethylamino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 3-Oxo-3-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trif luormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-piperidine-l-yl)propionitril, 15 (20) 5-{4”[(l~Methaansulfonylpiperidine-4-ylmethyl)amino]- 5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino} -1,3-dihydroindool-2-on, 5-{4-[(4-Methaansulfonylmorfoline-2-ylmethyl)amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l, 3-dihydroindool-2-20 on, 5-{4-[ (S-Oxomorfoline^-ylmethylJaminoJ-S-trifluor-methylpyrimidine^-ylamino}-1, 3-dihydroindool-2-on, 5-{4-[ (l-Methaansulfonylpyrrolidine-3-ylmethyl) -amino] -5-trif luormethylpyrimidine-2-ylamino} -1,3-dihydro-25 indool-2-on, 5-[4-(3-Isopropoxypropylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, (25) 5-{ 4-[ (Adamantaan-2-ylmethyl) amino]-5-trif luormethyl-30 pyrimidine-2-ylamino}-l, 3-dihydroindool-2-on, N-{2,2-Dimethyl-3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino) -5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]propyl}-methaansulfonamide, 5-{4-[ (1-Hydroxycyclopentylmethyl) amino]-5-trifluor-35 methylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on, 66 5-{4-[(l-Hydroxytetrahydropyran-4-ylmethyl)amino]-5-trif luormethylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on, 5- { 4- [ (2-r.Hydroxycyclohexylmethyl) amino] -5-trifluor-5 methylpyrimidine-2-ylamino} -1,3-dihydroindool-2-ron, (30) 5 [4- (3-Methaansulfonylpropylamino)-5-trifluormethyi-pyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 5—{4 —[(l-Pyrimidine-2-ylpiperidine-3-ylmethyl)amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-lf3-dihydroindool-2-10 on, 3-[2-(2-Oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-tri£luormethylpyrimidine-4-ylamino]propionzure ethylester, 5-{4-[(l-Ethyl-5-oxopyrrolidine-3-ylmethyl)amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2-15 on, 2,N-Dimethyl-N-{2-[2-{2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]ethylJbutyr-amide, (35) 2-Methoxy-N-methyl-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-20 indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-propyl}aceetamide, 5-{4-[2-(l-Acetylpiperidine-2-yl)ethylamino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on, 25 5—{4 —[(l-Methaansulfonylpiperidine-2-ylmethyl)amino]- 5-trifluormethylpyrimidine-2-ylaminó]-1,3-dihydroindool-2-on, j 5-{4-[(l-Methaansulfonylpyrrolidine-3-ylmethyl)- j amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydro-30 indool-2-on, 5—{4—[(l-Pyrimidine-2-ylpiperidine-3-ylmethyl)amino]- | 5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l,3-dihydroindool-2-on, (40) 3-([2-(2-Oxo-2,3-dihydxo-lH-indool-5-ylamino)-5- j 35 trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methylJbenzeensulfon-amide, 67 N- (3-{ [2- (2-Oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino) -5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} fenyl)methaan- sulfonamide, _ . . _____ .. ......._ N-(4-Methoxy-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-5 ylamino)-5-trif luormethylpyrimidine-4-ylamino] methyl)-fenyl)methaansulfonamide, 5- [4-(3-Methaansulfonylmethylbenzylaird.no)-5-trifluor-methylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, N-Methyl-N-(4-methyl-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-10 indool-5-ylamino)-5-trifluorrnethylpyrimidine-4-ylami.no] -methyl}fenyl)methaansulfonamide, (45) 5-{4-[(4-Methaansulfonylpyridine-2-ylmethyl)amino]-5-trif luormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 15 5—{4 —[(5-Methylfuran-2-ylmethyl)amino]-5-trifluor- methylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on, (3-{[2-(2-Oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}benzyl)fosfonzure dimethylester, 20 5-{4-[(Pyridine-2-ylmethyl)amino]-5-trifluormethyi- pyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on, 5-[5-Trifluormethyl-4-(2-trifluormethylbenzylamino) -pyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, (50) 5-[4-(3-Ethaansulfonylbenzylamino)-5-trifluormethyl-, 25 pyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 5-{4-[(Pyrimidine-2-ylmethyl)amino]-5-trifluormethyl-pyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on, 5-{4-[(Pyrazine-2-ylmethyl)amino]-5-trifluormethyl-pyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on, 30 N- (4-Fluor-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5- ylamino) -5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-fenyl)-N-methylmethaansulfonamide, 5-{4-[(Pyridine-3-ylmethyl)amino]-5-trifluormethyl-pyrimidine-2-ylamino}-l, 3-dihydroindool-2-on, 35 (55) 5-{4-[(6-Methaansulfonylpyridine-2-ylmethyl)amino]-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-l,3-dihydroindool-2-on, 68 5-{4-[(2-Methaansulfonylmethylthiazool-4-ylmethyl)-amino] -5-trif luormethylpyriniidine-2-ylamino} -1,3-dihydro-indool-2-on, 5-{4-[(5-Methaansulfonylpyridine-3-ylmethyl)amino]-5-5 trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l,3-dihydroindool-2-on, 5—{4 —[(3-Methylthiofeen-2-ylmethyl)amino]-5-tri-flμormethylpyrimidine-2-ylaInino}-1,3-dihydroindool-2-on, ' 5—{4 —[(lH-Imidazool-2-ylmethyl)amino]-5-trifluor- 10 methylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on, (60) N-Methyl-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-fenyUmethaansulfonamide, 5- (4- (2-Methaansulf onylbenzylamino) -5-trifluormethyl-15 pyrimidiné-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, N-(2-{[2-(2-Oxo-2, 3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}fenyl)methaan-sulfonamide, N-Methyl-N-(2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-20 ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-fenyl)methaansulfonamide, 5-{4-[ (1,5-Dimethyl-lH-pyrazool-3-ylmethyl) amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-1,3-dihydroindool-2-on, 25 (65) 5-[4-(2-Imidazool-l-ylethylamino)-5-trifluormethyl- pyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-onf N-(5-Methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-fenyl)methaansulfonamide, 30 5-{4-[(3-Methylpyridine-2-ylmethyl)amino]-5-trifluor- methylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 5-[4-(3-Methaansulfonylbenzylamino)-5-trifluor-methylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 5-(4-((Isochroman-l-ylmethyl)amino]-5-trifluor-35 methylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on, (70) 5-{4-[2-(Pyridine-3-yloxy)propylamino]-5-trifluor-methylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 69 5— {4— [2- (6-Methylpyridine-2-yl) ethylamino] -5-tri-fluor-methylpyrimidine-2-ylamino}-l,3-dihydroindool-2-on, — 5 —4 — [ {2,3-Dihydrobenzo[l,4]dioxine-2-ylmethyl)-amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l,3-dihydro-5 indool-2-on, 5-{4-[2-(4-Methyl-lH-imidazool-2-yl)ethylamino] -5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l,3-dihydroindool-2-on, 5-{4-[2-(lH-Benzoimidazool-2-yl)ethylamino]-5-10 trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, ' (75) 5—{4 —[(5-Fenyl-4H-[1,2,4]triazool-3-ylmethyl)amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l,3-dihydroindool-2-on, 15 5-{4-[(3-Methylimidazo [2,1-b]thiazool-6-ylmethyl)- amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydro-indool-2-on, N-Methyl-N-(2-methyl-6-([2- (2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trif luormethylpyrimidine-4-ylamino] -20 methyl}fenyl)methaansulfonamide, N-(2-Methyl-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-fenyl)methaansulfonamide, N-(3-Methaansulfonylamino-5-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-25 lH-indool-5-ylamino) -5-trifluormethylpyrimidine-4-yl-amino]methyl}fenyl)methaansulfonamide en (80) N-Methyl-N-{3—{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino) -5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl} -pyridine-2-yl) methaansulf onamide .
30
Voorkeursuitvoeringsvormen van. de onderhavige uitvinding worden gekozen uit: (1) 5-[4-(3-Methaansulfonylbenzylamino)-5-trifluor- methylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 35 Ethaansulfonzuurmethyl{3-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino] -propyljamide, 70 j 5—{4 —[(Isochroman-l-ylmethyl)amino]-5-trifluormethyl- j pyrimidine-2-ylamino]-l, 3-dihydroindool-2-on, | 5-{4-[2-(Pyridine-3-yloxy)propylamino]-5-trifluor-methylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on, 5 (5) 3-{[2-(2-Oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5- trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}benzeensulfon-amide, 5-{4-[(l-Methaansulfonylpiperidine-3-ylmethyl)amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l,3-dihydroindool-2-10 on, N-(3-{[2-(2-Oxo-2,3-d±hydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4—ylamino]methyl}fenyl)methaan-sulfonamide, ' N-Methyl-N-{2-[2-(2-OXO-2,3-dihydro-lH-indooi-5-15 ylaxnino)-5-trif luormethylpyrimidine-4-ylamino] ethyl }-methaansulfonamide, 5—{4 —[(4-Methaansulfonylmorfoline-2-ylmethyl)amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l,3-dihydroindool-2-on, 20 (10) 5-[4-(3-Methaansulfonylmethylbenzylamino)-5-trifluor- methylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 5-{4-((1-Methaansulfonylpyrrolidine-3-ylmethyl)-amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l,3-dihydro-indool-2-on, 25 N-Methyl-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5- ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]propyl}-methaansulfonamide, 5-{4-[2-(1-Methaansulfonylpiperidine-2-yl)ethyl-amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-l,3-dihydro-30 indool-2-on, 5-{4-[(4-Methaansulfonylpyridine-2-ylmethyl)amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-l,3-dihydroindool-2-on, 1 j (15) 5-[4-(3-Isopropoxypropylamino)-5-trifluormethylpyri-35 midine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 5—{4 —[(5-Methylfuran-2-ylmethyl)amino]-5-trifluor-methylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 71
5-{4-[(Bicyclo[2.2.1]hept-5-een-2-ylmethyl)amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l, 3-dihydroindool-2-on,_ _ ____ . _ J
N~(4-Fluor-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-5 ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-fenyl)-N-methylmethaansulfonamide, 5—{4 —[(l-Methaansulfonylpiperidine-3-ylmethyl)amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l,3-dihydroindool-2-on, 10 (20) 5-{4-[(6-Methaansulfonylpyridine-2-ylmethyl)amino]-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l,3-dihydroindool-2-on, 5-{4-t(5-Methaansulfonylpyridine-3-ylmethyl)amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}”lf 3-dihydroindool-2-15 on, 5-[4-(2-Methaansulfonylbenzylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 5—{4 —[(l-Pyrimidine-2-yl(piperidine-3-ylmethyl) amino] -5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l,3-20 dihydroindool-2-on, 5-{4-[2-(1-Methaansulfonylpiperidine-2-yl)ethyl-amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l,3-dihydro-indool-2-on, (25) 5—{4 —[2-(1-Methaansulfonylpiperidine-2-yl)ethyl-25 amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l,3-dihydrö-indool-2-on, N-(2-{[2-(2-Oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl)fenyl)methaan-sulfonamide, 30 5-{4-[(l-Methaansulfonylpyrrolidine-2-ylmethyl)- amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydro-indool-2-on, N-Methyl-N-(2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-35 fenyl)methaansulfonamide, -- - _-__-_ 72 N-Methyl-N-(2-methyl-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino) -5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino] -methyl}fenyl)methaansulfonamide, (30) 5- [4- (2-Hydroxyindan-l-ylamino) -5-trifluormethyl-5 pyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 5-{4-[ (1-Hydroxycyclopentylmethyl) amino]-5-trifluoir-methylpyrimidine-2-ylamino} -1,3-dihydroindool-2-on, 5-{4-[2-Hydroxy-2-(1-methaansulfonylpiperidine-2-yl) ethylamino] -5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l, 3-10 dihydroindool-2-on en (33) N-Methyl-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino] -methyl}pyridine-2-yl) methaansulfonamide.
15 Bepaalde specifieke uitvoeringsvormen van de onderha vige uitvinding omvatten de volgende verbindingen: (1) N-Methyl-N-{3-[({methyl[2-(2-oxo-2f3-dihydro-lH-indool-5-ylamino) -5-trifluormethylpyrimidine-4-yl] amino) )-methyl]fenyl)methaansulfonamide, 20 . N-Methyl-N-{4-methyl-3-[({methyl[2-(2-oxo-2,.3- dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-yl] amino)) methyl ] f enyl) methaansulf onamide, N-(5-Methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-25 fënyljmethaansulfonamide, N- (3-Methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-fenyl)methaansulfonamide, (5) N-(4-Methyl-2-{[2-(2-ΟΧΟ-2,3-dihydro-lH-indool-5-30 ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-fenyl) methaansulfonamide, N-(2-Methyl-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino) -5-trif luormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-fenyl)methaansulfonamide, 35 5-[4-(3-Methaansulfonylpropylamino)-5-trifluormethyl- pyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 73 N-Methyl-N-(5-methyl-2-{ [2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino) -5-trifluormethylpyrimidine-4-ylainino]-methyl) fenyl) methaansulfonamide, . . . . _ N- (3-Methaansulf onylamino-5-{ [2-(2-oxo-2,3-dihydro-5 lH-indool-5-ylamino)-5-trif luormethylpyrimidine-?4-yl- amino] methyl} fenyl) methaansulfonamide, (10) N-Methyl-N-(4-methyl-2--{ [2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino] -methyl} fenyl) methaansulfonamide, 10 N-Methyl-N-(2-methyl-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- · indool-5-ylamino)-5-trifluo'rmethylpyrimidine-4-ylamino] -methyl} fenyl) methaansulf onamide, N-Methyl-N-(3-methyl-2-{ [2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino) -5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino] -15 methyl) fenyl) methaansulfonamide, 5—{4 —[((1S,2R)-2-Hydroxycyclohexylmethyl)amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-l,3-dihydroindool-2-on, .
5-{4-[((IR, 2S)-2-Hydroxyindan-l-ylamino)-5-20 trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, (15) 5-[4-((S)-l-Hydroxymethyl-2-fenylethylamino)-5-tri-fluormethylpyrimidine-2-ylamino)-1,3-dihydroindool-2-on, N-(3-(Methaansulfonylmethylamino) ~5-{ [2-(2-oxo-2,3-25 dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl)fenyl)-N-methylmethaansulfonamide, 5-{4-[(1-Hydroxycyclopentylmethyl)amino]-5-trifluor-methylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on, N-Methyl-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-30 ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-pyridine-2-yl) methaansulf onamide, N-(3-Fluor-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino) -5-trif luormethylpyrimidine-4-ylamino)methyl} -fenyl) -N-methylmethaansulfonamide, 35 (20) 5— {4 — [2- ((S) -1-Methaansulfonylpyrrolidine-2-yl) - ethylamino] -5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-1, 3-dihydroindool-2-on, 74 5—{4 —[(1-Hydroxycyclobutylmethyl)amino]-5-trifluor-methylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on, 5-{4-[2-((R)-l-Methaansulfonylpyrrolidine-2-yl)-ethylamino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l, 3-5 dihydroindool-2-on, N-(2-Fluor-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino) -5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-f enyl) -N-methylmethaansulf onamide, N-(4-Fluor-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-10 ylamino)-5“trifluormethylpyrimidine-4-ylainino]inethyl}-fenyl)-N-methylmethaansulfonamide, (25) N-Methyl-N-(4-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-pyridine-2-yl)methaansulfonamide, 15 N-{2,2-Dimethyl-3-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5- ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]propyl}-N-methylmethaansulfonamide, N-Methyl-N-(6-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-20 pyridine-2-yl)methaansulfonamide, N-(2,4-Difluor-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-fenyl)-N-methylmethaansulfonamide, 5-[4-((R)-l-Methaansulfonylpiperidine-3-ylamino)-5-25 trifluormethylpyrimidine-2—ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on, (30) N-Methyl-N-(6-methyl-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyridine-2-yl)methaansulfonamide, 30 N-Methyl-N-(5-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5- ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-pyridine-3-yl)methaansulfonamide, 5-[4-(l-Methaansulfonylpiperidine-4-ylamino)-5-tri-fluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 35 5-{4-[Methyl-((R)-1-fenylethyl)amino]-5-trifluor- methylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydroindopl-2-on, 75 5- (4-Benzylamino-5-trif luormethylpyrimidine-2-yl-amino)-1,3-dihydroindool-2-on, (35)_N-(4,6-Dimethyl-3-{ [2- (2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino) -5-trifluorinethylpyrimidine-4-ylamino]methyl} -5 pyridine-2-yl) -N-methylmethaansulfonamide, 5-(4-tert-Butylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-1, 3-dihydroindool-2-on, 5-[4-((lR,5S,6S)-3-Methaansulfonyl-3-azabicyclo- [3.1.0] hex-6-ylamino)-5-tx:,if luormethylpyrimidine-2-10 ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, N-Methyl-N-{3-methyl-3-[2-(2-oxo-2,3-dihydrö-lH-indool-5-ylamino) -5-trif luormethylpyrimidine-4-ylamino]-butyl}methaansulfonamide, N-(6-Methyl-3-{ [2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-15 ylamino)-^5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-pyridine-2-yl) methaansulf onamide, (40) 5— {4— [ (2-Methaansulfonylpyridine-4-ylmethyl) amino] -5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l, 3-dihydroindool-2- on, 20 2-[2-(2-Oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-tri- fluormethylpyrimidine-4-ylamino]ethaansulfonzuuramide, N-(3-{Methyl-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-yl)amino}propyl) -methaansulfonamide, 25 N-(2-{Methyl[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5- ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-yl]amino)ethyl) -methaansulfonamide, 5-[4-(2-Methaansulfonylmethylbenzylamino)-5-tri-fluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 30 (45) 2-[2-(2-Oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-tri- fluormethylpyrimidine-4-ylamino] ethaanulf onzuurdimethyl-amide, N-Methyl-N-(3—{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino) -5-trif luormethylpyrimidine-4-ylamino] methyl} -35 pyrazine-2-yl) methaansulf onamide, 76
Ethaansulfonzuurmethyl(2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}fenyl)amide,
Ethaansulfonzuur(2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5 5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-fenyl)amide, N-Ethyl-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-yl-amino) -5-trifluormethylpyrimidihe-4-ylamino] methyl}-pyridine-2-yl)methaansulfonamide, 10 (50) N-{l,l-Dimethyl-3-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5- ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]propyl}-methaansulfonamide, N-(5/6-Dimethyl-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino) -5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino)methyl}-15 pyrazine-2-yl)-N-methylmethaansulfonamide, 5-{4-[((R)-4-Methaansulfonylmorfoline-3-ylmethyl) -amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on,
Propaan-l-sulfonzuur (2-{ [2-(2-oxo.-2,3-dihydro-lH-20 indool-5-ylamino)-5-tri£luormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}fenyl)amide, 5-{4-[2-((R)-4-Methaansulfonylmorfoline-3-yl)ethyl-amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydro-indool-2-on, ,25 (55) Ethaansulfonzuurmethyl (3-{ [2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyridine-2-yl) amide,
Trifluor-N-methyl-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-30 propyljmethaansulfonamide,
Cyclopropaansulfonzuurmethyl{3-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]propyl}amide, · N-Ethyl-N-(2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-35 ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-fenyl)methaansulfonamide, 77
Ethaansulfonzuurmethyl(5-methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}fenyl)amide, (60) Ethaansulfonzuurethyl(2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-5 . indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-yl- amino]methyl}fenyl)amide,
Ethaansulfonzuurethyl(5-methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}fenyl)amide, 10 Ethyl-N-(5-methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool- 5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-fenyl)methaansulfonamide,
Ethaansulfonzuur(5-methyi-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-15 ylamino]methyl}fenyl)amide,
Ethaansulfonzuur(3-methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}fenyl)amide, (65) Ethaansulfonzuurmethyl (3-methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3-20 dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}fenyl)amide, 2-[2-(2-Oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-tri-fluormethylpyrimidine-4-ylamino]ethaansulfonzuurmethyl-amide, 25 Ethaansulfonzuur{3-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5- ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]propyl}amide, C-Methaansulfonyl-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino}-30 propylJmethaansulfonamide,
Ethaansulfonzuur(2-[2—(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]ethyl}amide, (70) C-Methaansulfonyl-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-35 ethylJmethaansulfonamide, 78 N-Methyl-N-(4-methyl-3-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino) -5-trif luormethylpyrimidine-4-ylamino) -methyl }pyridine-2-yl) methaansulfonamide, 5- (4-{ [1- (2,2,2-Trifluoracetyl) piperidine-3-yl-5 methyl] amino}-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino) -1,3-dihydroindool-2-on, 2,2,v2-Trifluorethaansulfonzuur{3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino) -5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]propyl}amide, 10 N-Methyl-N-(4-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5- ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-pyrimidine-2-yl)methaansulf onamide, (75) N-Cyclopropyl-N-(2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trif luormethylpyrlmi.dine-4-ylamino] methyl }-15 fenyl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trif luormethylpyrimidine-4-ylamino] methyl}-pyrimidine-4-yl)methaansulf onamide, N-Methyl-N-(6-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-20 ylamino)-5-trifluormethylpyximidine-4-ylamino]methyl}-pyrazine-2-yl) me thaansulf onamide, N-Methyl-N-(2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino) -5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl} -pyridine-3-yl) methaansulf onamide, 25 N-Methyl-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5- ylamino) -5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-pyridine-4-yl) methaansulfonamide, (80) N-Cyclopropyl-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino] methyl}-30 pyridine-2-yl) methaansulfonamide, N-Methyl-N-(6-methyl-3-{ [2- (2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino) -5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino) -methyl }pyrazine-2-yl) methaansulf onamide, 5-{4-[ (2-Methaansulfonylmethylpyridine-3-ylmethyl)-35 amino] -5-trif luormethylpyrimidine-2-ylamino} -1,3-dihydro-indool-2-on, 79 N-Methyl-N-(4-{ [2-(2-oxo-2, 3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-- - . pyridine-3-yl) methaansulfonamide, . . . . — - — N-Methyl-N-(3-methyl-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-5 indool-5-ylamino)-5-trifluoxmethylpyrimidine-4-ylamino]- methyl}pyridine-2-yl)methaansulfonamide, (85) N-Methyl-N-(5-methyl-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino)-methyl}pyridine-2-yl)methaansulfonamide/ 10 N-Methyl-N-(4-methyl-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylarriino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyridine-2-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(2-methyl-5-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-15 methyl}pyridine-3-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(5-methy1-6-([2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyridine-2-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(6-methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-20 indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino)-methyl}pyridine-3-yl)methaansulfonamide, (90) N-Methyl-N-(5-methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino)-methyl)pyrimidine-4-yl)methaansulfonamide, 25 N-Methyl-N-(5-methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyridine-3-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(4-methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]- 30,, methyl}pyridine-3-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(3-methyl-4-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyridine-2-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(5-methyl-4-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-35 indool-5-ylamino)-5-trif luormethylpyrimidine-4-ylamino]- methyl}pyrimidine-2-yl)methaansulfonamide, 80 (95) N-Methyl-N-(6-methyl-5-{[2-(2-öxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino) -5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino] -methyl }pyridine-3-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(6-methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-5 indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino)-methyl}pyrimidine-4-yl) methaansulfonamide, N-Methyl-N-(5-methyl-4-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyridine-2-yl) methaansulfonamide, 10 N-Methyl-N-(2-methyl-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl)pyridine-4-yl) methaansulfonamide, N-Methyl-N-(6-methyl-4-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indoöl-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-15 methyl}pyridiné-2-yl) methaansulfonamide, (100)N-Methyl-N-(5-methyl-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyridine-4-yl) methaansulfonamide, N-Methyl-N-(5-methyl-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-20 indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyrimidine-4-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(5-methyl-4-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyridine-3-yl)methaansulfonamide, 25 N-Methyl-N-(6-{[2-(2-OXO-2,3-dihydró-lH-indool-5- ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-pyrimidine-4-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(6-methyl-4-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-30 methyl}pyrimidine-2-yl)methaansulfonamide, (105)N-Methyl-N-(2-methyl-4-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl)pyridine-3-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(5-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-35 ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-pyrimidine-4-yl)methaansulfonamide, 81 N-Methyl-N-(2-methyl-6-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino) -5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino] -methyl}pyrimidine-4-yl)methaansulfonamide, - N-Methyl-N-(6-methyl-4-{ [2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-5 indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino] -methyl} pyridine-3-yl) methaansulfonamide, N-Methyl-N-(4-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino) -5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino)methyl}-pyrimidine-5-yl) methaansulfonamide, 10 (110)N-Methyl-N-(2-methyl-5-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trif luormethylpyrimidine-4-ylamino] -methyl} pyrimidine-4-yl) methaansulfonamide, N-Methyl-N-(4-methyl-6-{[2- (2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino) -5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-15 methyl }pyrimidine-5-yl) methaansulfonamide, N-Methyl-N-(5-methyl-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino) -5-trifluoxmethylpyrimidine-4-ylamino) -methyl} pyrazine-2-yl) methaansulf onamide, N-Methyl-N-(5-methyl-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-20 indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]“ methyl} pyrazine-2-yl) methaansulf onamide, N-Methyl-N-(2-methyl-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino) -methyl}pyrimidine-5-yl)methaansulfonamide, 25 (115)N-Methyl-N-(3-methyl-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyrazine-2-yl)methaansulfonamide en (116)N-Methyl-N-(6-methyl-5-{ [2- (2-oxo-2,’3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-30 methyl}pyrimidine-4-yl)methaansulfonamide.
De onderhavige uitvinding betreft eveneens een werkwijze voor de behandeling van abnormale celgroei bij een zoogdier, met inbegrip van een menselijke persoon, die om-35 vat het toedienen aan het zoogdier van een hoeveelheid van een verbinding met de formule 1, als hierboven gedefinieerd, of een farmaceutisch aanvaardba(a)r(e) zout, solvaat 82 of prodrug daarvan, die effectief is in het behandelen van abnormale celgroei. In een uitvoeringsvorm van deze werkwijze is de abnormale celgroei kanker, met inbegrip van, maar niet beperkt tot, longkanker, botkanker, pancreaskan-5 ker, huidkanker, kanker van hoofd of hals, cutaan of in-traoculair melanoom, kanker van de uterus, kanker van de ovaria, rectale kanker, kanker van het anale gebied, maagkanker, colonkanker, borstkanker, kanker van. de uterus, carcinoom van de eileiders, carcinoom van het endometrium, 10 carcinoom van de cervix, carcinoom van de vagina, carcinoom van de vulva, ziekte van Hodgkin, kanker van de slokdarm, kanker van de dunne darm, kanker van het endocrien-systeem, kanker van de schildklier, kanker van de bij-schildklier, kanker van de bijnier, sarcoom van zachte 15 weefsels, kanker van de urethra, kanker van de penis, prostaatkanker, chronische of acute leukemie, lymfocyti-sche lymf omen, kanker van de. blaas, kanker van de nier of de ureter, niercelcarcinoom, carcinoom van het nierbekken, neoplasmen van het centrale zenuwstelsel (CZS), primair 20 lymf oom van het CZS, tumoren van het ruggenmerg, glioom van de hersenstam, adenoom van de hypofyse, of een combinatie van één of meer van de voorgaande kankers. In een uitvoeringsvorm omvat de werkwijze het toedienen aan een zoogdier van een hoeveelheid van een verbinding met de 25 formule 1 die effectief is in het behandelen van de vaste kankertumor. In een voorkeursuitvoeringsvorm is de vaste tumor borst-, long-, colon-, hersen-, prostaat-, maag-, pancreas-, ovarium-, huid (melanoom)-, endocrien-, baarmoeder-, testis- en blaaskanker.
30 In een andere uitvoeringsvorm van deze werkwijze is de abnormale celgroei een goedaardige proliferatieve ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, psoriasis, goedaardige hypertrofie of restenose van de prostaat.
De onderhavige uitvinding betreft eveneens een werk-35 wijze voor de behandeling van abnormale celgroei bij een zoogdier, die omvat het toedienen aan het zoogdier van een hoeveelheid van een verbinding met de formule 1, of een 83 farmaceutisch aanvaardba(a)r(e) zout, solvaat of prodrug daarvan, die effectief is in het behandelen van abnormale celgroei in combinatie met een anti-tumormiddel, dat wordt gekozen uit de groep die bestaat uit mitoseremmers, alky-5 leringsmiddelen, anti-metabolieten, intercalerende antibiotica, remmers van de groeifactor, remmers van de celcy-clus, enzymen, topoisomeraseremmers, modificatoren van de biologische respons, antilichamen, cytotoxica, anti-hormonen en anti-androgenen.
10 De onderhavige uitvinding betreft ook een farmaceu tisch preparaat voor de. behandeling van abnormale celgroei bij een zoogdier, met inbegrip van een menselijke persoon, dat een hoeveelheid van een verbinding met de formule 1, als hierboven gedefinieerd, of een farmaceutisch aanvaard-15 ba(a)r(e) zout, solvaat of prodrug daarvan, die effectief is in het behandelen van abnormale celgroei, en een farmaceutisch aanvaardbare drager omvat. In een uitvoeringsvorm van het preparaat is de abnormale celgroei kanker, waaronder, maar niet beperkt tot, longkanker, botkanker, pancre-20 askanker, huidkanker, kanker van hoofd of hals, cutaan of intraoculair melanoom, kanker van de uterus, kanker van de ovaria, rectale kanker, kanker van het anale gebied, maagkanker, colonkanker, borstkanker, kanker van de uterus, carcinoom van de eileiders, carcinoom van het endometrium, 25 carcinoom' van de cervix, carcinoom van de vagina, carcinoom van de vulva, ziekte van Hodgkin, kanker van de slokdarm, kanker van de dunne darm, kanker van het endocrien-systeem, kanker van de schildklier, kanker van de bij-schildklier, kanker van de bijnier, sarcoom van zachte 30 weefsels, kanker van de urethra, kanker van de penis, prostaatkanker, chronische of acute leukemie, lymfocyti-' sche lymf omen, kanker van de blaas, kanker van de nier of de ureter, niercelcarcinoom, carcinoom van het nierbekken, neoplasmen van het centrale zenuwstelsel (CZS) , primair 35 lymf oom van het CZS, tumoren van het ruggenmerg, glioom van de hersenstam, adenoom van de hypofyse, of een combinatie van één of meer van de voorgaande kankers. In een 84 andere uitvoeringsvorm van het farmaceutische preparaat is de abnormale celgroei een goedaardige proliferatieve ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, psoriasis, goedaardige hypertrofie of restenose van de prostaat.
5 De onderhavige uitvinding, betreft ook een werkwijze voor de behandeling van abnormale celgroei bij een zoogdier, die omvat het toedienen aan het zoogdier van een hoeveelheid van een verbinding met de formule 1, of een farmaceutisch aanvaardba(a)r(e) zout, solvaat of prodrug 10 daarvan, die effectief is in het behandelen van abnormale celgroei in combinatie met een ander anti-tumormiddel dat wordt gekozen uit de groep die bestaat uit mitoseremmers, alkyleringsmiddelen, anti-metabolieten, intercalerende antibiotica, remmers van de groeifactor, remmers van de cel-15 cyclus, enzymen, topoisomeraseremmers, modificatoren van de biologische respons, antilichamen, cytotoxica, anti-hormonen en anti-androgenen. De onderhavige uitvinding beschouwt ook een farmaceutisch prepraat voor het behandelen van abnormale celgroei waarbij het preparaat omvat een 20 verbinding met de formule 1, als hierboven gedefinieerd, of een farmaceutisch aanvaardb(a)r(e) zout, solvaat of prodrug daarvan, dat effectief is in het behandelen van abnormale celgroei, en een ander anti-tumormiddel dat wordt gekozen uit de groep die bestaat uit mitoseremmers, 25 alkyleringsmiddelen, anti-metabolieten, intercalerende antibiotica, remmers van de groeifactor, remmers van de cel-cyclus, enzymen, topoisomeraseremmers, modificatoren van de biologische respons, antilichamen, cytotoxica, anti-hormonen en anti-androgenen.
30 De onderhavige uitvinding betreft ook een werkwijze voor de behandeling van een stoornis die verband houdt met angiogenese bij een zoogdier, waaronder een menselijke persoon, die omvat het toedienen aan het zoogdier van een hoeveelheid van een verbinding met de formule 1, als hier-35 boven gedefinieerd, of een farmaceutisch aanvaardba(a)r(e) . zout, solvaat of prodrug daarvan, die effectief is in het behandelen van de stoornis in combinatie met één of meer 85 anti-tumormiddelen als hierboven opgesomd. Dergelijkë stoornissen omvatten kankerachtige tumoren zoals melanoom; oculaire stoornissen zoals maculaire degeneratie door ouderdom, verondersteld oculair histoplasmosesyndroom, en 5 neovascularisatie van het netvlies door proliferatieve di-abetische retinopathie; reumatoïde artritis; stoornissen die voortvloeien uit verlies van botweefsel, zoals osteoporose, ziekte van Paget, humorale hypercalciëmie door maligniteit, hypercalcemie uit tumoren die metastasen in 10 botweefsel vormen, en osteoporose die wordt veroorzaakt door behandeling met glucocorticoïden; coronaire resteno-se, en bepaalde microbiële infecties, waaronder die welke verband houden met microbiële pathogenen die worden gekozen uit adenovirus, hantavirussen, Borrelia burgdorferi, 15 Yersinia spp., Bordetella pertussis, en groep A Strepto-coccus.
De onderhavige uitvinding betreft ook een werkwijze voor (en een farmaceutisch preparaat voor) het behandelen van abnormale celgroei bij een zoogdier, die omvat een 20 hoeveelheid van een verbinding met de formule 1, of een farmaceutisch aanvaardba(a)r(e) zout, solvaat of prodrug daarvan, in combinatie met een hoeveelheid van één of meer stoffen die worden gekozen uit anti-angiogenetische middelen, remmers van de signaaltransductie en antiprolifera-25 tieve middelen, waarvan de hoeveelheden tezamen effectief zijn bij het behandelen van de abnormale celgroei.
Anti-angiogenetische middelen, zoals MMP-2 (matrixme-talloproteïnase 2) remmers, MMP-9 (matrix-metallo-proteïnase 9) remmers en COX-II (cyclooxygenase II) rem-30 mers kunnen samen met een verbinding met de formule 1 worden gebruikt in de werkwijzen en farmaceutische preparaten die hierin worden beschreven. Voorbeelden van nuttige COX- II-remmers omvatten CELEBREX™ (celecoxib) , Bextra (valde-coxib), paracoxib, Vioxx (rofecoxib) en Arcoxia (etori-35 coxib). Voorbeelden van nuttige matrixmetalloproteïnase- remmers worden beschreven in WO 96/33172 (gepubliceerd op 24 oktober 1996), WO 96/27583 (gepubliceerd op 7 maart 86 1996) , Europese octrooiaanvrage no. 97304971.1 (ingediend op 8 juli 1997), Europese octrooiaanvrage no. 99308617.2 (ingediend op 29 oktober 1999), WO 98/07697 (gepubliceerd op 26 februari 1998), WO 98/03516 (gepubliceerd op 29 ja-5 nuari 1998), WO 98/34918 (gepubliceerd op 13 augustus 1998) , WO 98/34915 (gepubliceerd op 13 augustus 1998), WO 98/33768 (gepubliceerd op 6 augustus 1998), WO 98/30566 (gepubliceerd op 16 juli 1998), Europese octrooi-publicatie 606.046 (gepubliceerd op 13 juli 1994), Europe- 10 se octrooipublicatie 931.788 (gepubliceerd op 28 juli 1999) , WO 90/05719 (gepubliceerd op 31 mei 1990), WO 99/52919 (gepubliceerd op 21 oktober 1999), WO 99/52889 (gepubliceerd op 21 oktober 1999), WO 99/29667 (gepubliceerd op 17 juni 1999), PCT Internationale octrooiaanvrage 15 no. PCT/IB98 01113 (ingediend op 21 juli 1998), Europese octrooiaanvrage no. 99302232.1 (ingediend op 25 maart 1999), Britse octrooiaanvrage no. 9912961.1 (ingediend op 3 juni 1999), Amerikaanse voorlopige octrooiaanvrage no. 60/148.464 (ingediend op 12 augustus 1999), Amerikaans oc- 20 trooischrift 5.863.949 (gepubliceerd op 26 januari 1999), Amerikaans octrooischrift 5.861.510 (gepubliceerd op 19 januari 1999) en Europese octrooipublicatie 780.386 (gepubliceerd op 25 juni 1997), die hierin alle door referentie in hun geheel worden opgenomen. Voorkeursremmers van MMP-2 25 en MMP-9 zijn die welke weinig of geen remmende activiteit op MMP-1 hebben. Meer voorkeur verdienen die welke MMP-2 en/of MMP-9 selectief remmen ten opzichte van de andere matrix-metalloproteïnasen (dus MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 en MMP-13).
30 Enkele specifieke voorbeelden van MMP-remmers die nuttig zijn in combinatie met de verbindingen van de onderhavige uitvinding zijn AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830, en de verbindingen die in de volgende opsomming worden genoemd : 35 (1) 3-[[4-(4-fluorfenoxy)benzeensulfonyl]-(l-hydroxy- carbamoylcyclopentyl)amino]propionzuur 87 3- exo-3-[4-(4-fluorfenoxy)benzeensulfonylamino]-8-oxabicyclo[3.2.1]octaan-3-carbonzuurhydroxyamide, (2R, 3R)-1-[4-(2-chloor-4-fluorbenzyloxy)benzeen-sulfonyl]-3-hydroxy-3-methylpiperidine-2-carbonzuur-5 hydroxyamide, 4- [4-(4-fluorfenoxy) benzeensulfonylamino]tetrahydro-pyran-4-carbonzuurhydroxyamide, (5) 3-[[4-(4-fluorfenoxy)benzeensulfonyl]-(1-hydroxy- carbamoylcyclobutyl)amino]propionzuur, 10 4- [4- (4-chloorfenoxy) benzeensulfonylamino]tetrahydro-..
pyran-4-carbonzuurhydroxyamide, 3-[4-(4-chloorfenoxy) benzeensulfonylamino]tetrahydro-pyran-3-carbonzuurhydroxyamide, (2R,3R)-1-[4-(4-fluor-2-methylbenzyloxy)benzeen-15 sulfonyl]-3-hydroxy-3-methylpiperidine-2-carbonzuur-hydroxyamide, 3-[[4-(4-fluorfenoxy)benzeensulfonyl]-(1-hydroxy-carbamoyl-l-methylethyl) amino]propionzuur, (10) 3-[[4-(4-fluorfenoxy) benzeensulfonyl]-(4-hydroxy-20 carbamoyltetrahydropyran-4-yl)amino]propionzuur, 3-exo-3-[4-(4-chloorfenoxy)benzeensulfonylamino]-8-oxabicyclo[3.2.1]octaan-3-carbonzuurhydroxyamide, 3-endo-3-[4-(4-fluorfenoxy)benzeensulfonylamino]-8-öxabicyclo[3.2.1]octaan-3-carbonzuurhydroxyamide en 25 (13) 3-[4-(4-fluorfenoxy)benzeensulfonylamino]tetra- hydrofuran-3-carbonzuurhydroxyamide, .
en de farmaceutisch aanvaardbare zouten, solvaten en prodrugs van de verbindingen.
30 VEGF-remmers, bijvoorbeeld SU-11248, SU-5416 en SU- 6668 (Sugen Ine. uit South San Francisco, Californië, VS) kunnen ook worden gecombineerd met een verbinding met de formule 1. VEGF-remmers worden bijvoorbeeld beschreven in WO 99/24440 (gepubliceerd op 20 mei 1999), PCT Internatio-35 nale octrooiaanvrage PCT/IB99/00797 (ingediend op 3 mei 1999), in WO 95/21613 (gepubliceerd op 17 augustus 1995), WO 99/61422 (gepubliceerd op 2 december 1999}, Amerikaans — 88 octrooischrift 5.834.504 (gepubliceerd op 10 november 1998), WO 98/50356 (gepubliceerd op 12 november 1998), Amerikaans octrooischrift 5.883.113 (gepubliceerd op 16 maart 1999), Amerikaans octrooischrift 5.886.020 (gepubli-5 ceerd op 23 maart 1999), Amerikaans octrooischrift 5.792.783 (gepubliceerd op 11 augustus 1998), Amerikaans octrooischrift no. US 6.653.308 (gepubliceerd op 25 november 2003), WO 99/10349 (gepubliceerd op 4 maart 1999), WO 97/32856 (gepubliceerd op 12 september 1997), WO 97/22596 10 (gepubliceerd op 26 juni 1997), WO 98/54093 (gepubliceerd op 3 secember 1998), WO 98/02438 (gepubliceerd op 22 januari 1998), WO 99/16755 (gepubliceerd op 8 april 1999) en WO 98/02437 (gepubliceerd op 11 januari 1998), die hierin alle door referentie in hun geheel worden opgenomen. Ande-15 re voorbeelden van enkele specifieke VEGF-remmers zijn IM862 (Cytran Ine. uit Kirkland, Washington, VS); Avasti-ne, een anti-VEGF monoklonaal antilichaam van Genentech,
Ine. uit South San Francisco, Californië, VS, en angiozym, een synthetisch ribozym van Ribozyme (Boulder, Colorado, 20 VS) en Chiron (Emeryville, Californië, VS).
ErbB2-receptorremmers, zoals GW-282974 (Glaxo Wellcome plc) en de monoklonale antilichamen AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Ine. uit The Woodlands, Texas, VS) en 2B-1 (Chiron) kunnen worden toegediend in combinatie met een 25 verbinding met de formule 1. Dergelijke erbB2-remmers omvatten Herceptine, 2C4 en pertuzumab. Dergelijke erbB2-remmers omvatten die welke worden beschreven in WO 98/02434 (gepubliceerd op 22 januari 1998), WO 99/35146 (gepubliceerd op 15 juli 1999), WO 99/35132 (gepubliceerd 30 op 15 juli 1999) , WO 98/02437 (gepubliceerd op 22 januari 1998), WO 97/13760 (gepubliceerd op 17 april 1997), WO 95/19970 (gepubliceerd op 27 juli 1995), Amerikaans octrooischrift 5.587.458 (gepubliceerd op 24 december 1996) en Amerikaans octrooischrift 5.877.305 (gepubliceerd op 2 35 maart 1999) , die elk hierin door referentie in hun geheel worden .opgenomen. ErB2-receptorremmers die nuttig zijn in de onderhavige uitvinding worden eveneens beschreven in .89
Amerikaanse voorlopige octrooiaanvrage no. 60/117.341, ingediend op 27 januari 1999, en in Amerikaanse voorlopige octrooia-anvrage no. 60/117.346, ingediend op 27 -j-anuari 1999, die hierin beide door referentie in hun geheel wor-5 den opgenomen. Andere erbB2-receptorremmers omvatten TAK-165 (Takeda) en GW-572016 (Glaxo-Wellcome).
Van diverse andere verbindingen, zoals styreenderiva-ten, is ook aangetoond dat deze remmende eigenschappen op i tyrosinekinase bezitten, en sommige tyrosinekinaseremmers 10 zijn geïdentificeerd als erbB2-receptorremmers. Van recenter datum zijn vijf Europese octrooipublicaties, namelijk EP 0 566 226 Al (gepubliceerd op 20 oktober 1993), EP 0 602 851 Al (gepubliceerd op 22 juni 1994), EP 0 635 507 Al (gepubliceerd op 25 januari 1995), EP 0 635 498 Al (gepu-15 bliceerd op 25 januari 1995) en EP 0 520 722 Al (gepubliceerd op 30 december 1992) die verwijzen naar bepaalde bicyclische derivaten, in het bijzonder chinazolinederivaten, als bezitters van eigenschappen tegen kanker die voortvloeien uit hun remmende eigenschappen op tyrosineki-20 nase. Ook Wereldoctrooiaanvrage WO 92/20642 (gepubliceerd op 26 november 1992) verwijst naar bepaalde bis-mono- en bicyclische aryl- en -heteroarylverbindingen als tyrosinekinaseremmers die nuttig zijn bij het remmen van abnormale celproliferatie. Wereldoctrooiaanvrage WO 96/16960 (gepu-25 bliceerd op 6 juni 1996), WO 96/09294 (gepubliceerd op 6 maart 1996), WO 97/30034 (gepubliceerd op 21 augustus 1997), WO 98/02434 (gepubliceerd op 22 januari 1998), WO 98/02437 (gepubliceerd op 22 januari 1998) en WO 98/02438 (gepubliceerd op 22 januari 1998) verwijzen ook naar ge-30 substitueerde bicyclische heteroaromatische derivaten als tyrosinekinaseremmers die nuttig zijn voor hetzelfde doel. Andere octrooiaanvragen die verwijzen naar anti-kankerverbindingen zijn wereldoctrooiaanvrage WO 00/44728 (gepubliceerd op 3 augustus 2000), EP 1029853A1 (gepubli-35 ceerd op 23 augustus 2000) en WO 01/98277 (gepubliceerd op 12 december 2001), die hierin alle door referentie in hun geheel worden opgenomen.
90
Andere proliferatieve middelen die kunnen worden gebruikt met de verbindingen van de onderhavige uitvinding omvatten remmers van het enzym farnesyloproteïnetransfera-, se en remmers van de tyrosinekinasereceptor PDGFr, met in- 5 begrip van de verbindingen die worden besproken en waarop aanspraak wordt gemaakt in de volgende Amerikaanse octrooiaanvragen: 09/221946 (ingediend op 28 december 1998); 09/454058 (ingediend op 2 december 1999); 09/501163 (ingediend op 9 februari 2000) ; 09/539930 (ingediend op 31 10 maart 2000); 09/202796 (ingediend op 22 mei 1997); 09/384339 (ingediend op 26 augustus 1999) en 09/383755 (ingediend op 26 augustus 1999), en de verbindingen die worden besproken en waarop aanspraak wordt gemaakt in de volgende Amerikaanse . voorlopige octrooiaanvragen: 15 60/168207 (ingediend op 30 november 1999); 60/170119 (in gediend op 10 december 1999); 60/177718 (ingediend op 21 januari 2000); 60/168217 (ingediend op 30 november 1999) en 60/200834 (ingediend op 1 mei 2000) . Elk van de voorgaande octrooiaanvragen en voorlopige octrooiaanvragen 20 wordt hierin opgenomen door referentie in haar geheel.
Een verbinding met de formule 1 kan ook worden gebruikt met andere middelen die nuttig zijn bij het behandelen van abnormale celgroei of kanker, waaronder, maar niet beperkt tot, middelen die de immuunresponsen tegen 25 tumoren kunnen versterken, zoals CTLA4 (cytotoxisch lymfo-ciet antigen 4) antilichamen, en andere middelen die CTLA4 kunnen blokkeren, en anti-proliferatieve middelen zoals andere farnesylproteïnetransferaseremmers, bijvoorbeeld de farnesylproteïnetransferaseremmers die worden beschreven 30 in de referenties die worden genoemd in het gedeelte "Achtergrond" hiervoor. Specifieke CTLA4-antilichamen die in de onderhavige uitvinding kunnen worden gebruikt, omvatten die welke worden beschreven in Amerikaanse voorlopige octrooiaanvrage 60/113.647 (ingediend op 23 december 1998). 35 die hierin wordt opgenomen door referentie in haar geheel.
Een verbinding met de formule 1 kan worden toegepast als een enkele therapie, of er kunnen één of meer andere 91 stoffen tégen tumoren bij betrokken zijn, bijvoorbeeld die welke worden gekozen uit bijvoorbeeld mitoseremmers, bijvoorbeeld vinblastine; alkyleringsmiddelen, bijvoorbeeld cis-platine, oxaliplatine, carboplatine en cyclofosfamide; 5 anti-metabolieten, bijvoorbeeld 5-fluoruracil, -capecitabi-ne, cytosinearabinoside en hydroxyureum, of, bijvoorbeeld, één van de voorkeursanti-metabolieten die worden besproken in Europese octrooiaanvrage no. 239362, zoals N-(5-[N-(3,4-dihydro-2-methyl-4-oxochinazoline-6-ylmethyl)-N-10 methylamino]-2-thenoyl)-L-glutaminezuur; remmers van de groeifactor; remmers van de celcyclus; intercalerende antibiotica, bijvoorbeeld adriamycine en bleomycine; enzymen, bijvoorbeeld interferon, en anti-hormonen, bijvoorbeeld anti-estrogenen zoals Nolvadex (tamoxifen) of, bij-15 voorbeeld, anti-androgenen zoals Casodex (4'-cyano-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methyl-3'-(trifluor-methyl))propionanilide).
De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen alleen of in combinatie worden gebruikt met één of meer 20 anti-kankermiddelen of middelen die dienen voor ondersteunende zorg. De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen bijvoorbeeld worden gebruikt met cytotoxische middelen, bijv. één of meer die worden gekozen uit de groep die bestaat uit camptothecine, irinotecan. HC1 (Campto-25 sar), edotecarine, SU-11248, epirubicine (Ellence), doce-taxel (Taxotere), paclitaxel, rituximab (Rituxan), bevaci-zumab (Avastine) , imatinibmesylaat (Gleevac), Erbitux, ge-fitinib (Iressa), en combinaties daarvan. De onderhavige uitvinding beschouwt ook het gebruik van de verbindingen 30 van de onderhavige uitvinding tezamen met een hormonale therapie, bijv. exemestaan (Aromasine), Lupron, anastro-zool (Arimidex), tamoxifencitraat (Nolvadex), Trelstar, en combinaties daarvan. Bovendien voorziet de onderhavige uitvinding in een verbinding van de onderhavige uitvin-35 ding, alleen of in combinatie met één of meer producten voor ondersteunende zorg, bijv. een product dat wordt gekozen uit de groep die bestaat uit Filgrastim (Neupogen), 92 ondansetron (Zofran), Fragmin, Procrit, Aloxi, Emend, of combinaties daarvan. Een dergelijke gezamenlijke behandeling kan worden gerealiseerd bij wijze van de gelijktijdige, opeenvolgende of afzonderlijke toediening van de apar-5 te bestanddelen van de behandeling.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen worden gebruikt met antitumormiddelen, alkyleringsmidde-len, antimetabolieten, antibiotica, uit planten afkomstige antitumormiddelen, camptothecinederivaten, tyrosinekina-10 seremmers, antilichamen, interferonen en/of modificatoren van de biologische respons. In dit opzicht is het volgende een niet-beperkende lijst van voorbeelden van secundaire middelen die met de verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen worden gebruikt.
15 - alkyleringsmiddelen omvatten, maar zijn niet be perkt tot, stikstofmosterd-N-oxide, cyclofosfa-mide, ifosfamide, melfalan, busulfan, mitobroni-tol, carboquon, thiotepa, ranimustine, nimusti-ne, temozolomide, AMD-473, altretamine, AP-5280, 20 apaziquon, brostallicine, bendamustine, carmus- tine, estramustine, fotemustine, glufosfamide, ifosfamide, KW-2170, mafosfamide en mitolactol; met platina gecoördineerde alkyleringsverbindin-gen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, cis-25 . platine, carboplatine, eptaplatine, lobaplatine, nedaplatine, oxaliplatine of satrplatine; Antimetabolieten omvatten, maar zijn niet beperkt tot, methotrexaat, 6-mercaptopurineribo-side, mercaptopurine, 5-fluoruracil (5-FU), 30 alleen of in combinatie met leucovorine, tegafur, ÜFT, doxifluridine, carmofur, cytarabine, cytarabineocfosfaat, enocitabine, S-1, gemcitabine, fludarabine, 5-azacitidine, capecitabine, cladribine, clofarabine, 35 decitabine, eflornithine, ethynylcytidine, cytosinearabinoside, hydroxyureum, TS-1, melfalan, nelarabie, nolatrexed, ocfosfaat, dinatri- 93 umpremetrexed, pentostatine, pelitrexol, ralti-trexed, triapine, trimetrexaat, vidarabine, vin-cristine, vinorelbine, of bijvoorbeeld één van de voorkeursanti-metabolieten die worden bespro-5 ken in Europese octrooiaanvrage no. 239362, zo als N-(5- [N-(3,4-dihydro-2-methyl-4-oxochinazo-line-6-ylmethyl) -N-methylamino]-2-thenoyl) -L-glutaminezuur;
Antibiotica omvatten, maar zijn niet beperkt 10 tot: aclarubicine, actinomycine D, amrubicine,.
annamycine, bleomycine, daunorubicine, doxorubi-cine, elsamitrucine, epirubicine, galarubicine, idarubicine, mitomycine C, nemorubicine, neocar-zinostatine, peplomycine, pirarubicine, rebec-.
15 camycine, stimalamer, streptozocine, valrubicine of zinostatine;
Middelen voor hormonale therapie, bijv. exe-mestaan (Aromasine), Lupron, anastrozool (Ariini-dex), doxercalciferol, fadrozool, formestaan, 20 anti-oestrogenen zoals tamoxifencitraat (Nolva- dex) en fulvestrant, Trelstar, toremifeen, ra-loxifeen, lasofoxifeen, letrozool (Femara), of anti-androgenen zoals bicalutamide, flutamide, mifepriston, nilutamide, Casodex® (4,-cyano-3-25 (4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methyl-3'- (trifluormethyl) propionanilide), en combinaties daarvan;
Uit planten afkomstige stoffen tegen tumoren omvatten bijvoorbeeld die welke worden gekozen uit 30 mitoseremmers, bijvoorbeeld vinblastine, doce- taxel (Taxotere) en paclitaxel;
Cytotoxische middelen die topoisomerase remmen omvatten één of meer middelen die worden gekozen uit de groep die bestaat uit aclarubicine, 35 amonafide,belotecan, camptothecine, 10-hydroxy- camptothecine, 9-aminocamptothecine, diflomote- can, irinotecan. HC1 (Camptosar), edotecarine, ! | 94 epirubicine (Ellence), etoposide, exatecan, gi-matecan, lurtotecan, mitoxantron, pirarubicine, pixantron, rubitecan, sobuzoxaan, SN-38, taflu-poside en topotecan, en combinaties daarvan; 5 - Immunologische middelen omvatten interferonen en talrijke andere middelen die de immuunrespons versterken. Interferonen omvatten interferon-alfa, interferon-alfa-2a, interferon-alfa-2b, interferon-bèta, interferon-gamma-la of interfe-10 ron-gamma-nl. Andere middelen omvatten filgras- tim, lentinan, ' sizofilan, TheraCys, ubenimex, WF-10, aldesleukine, alemtuzumab, BAM-002, da-carbazine, daclizumab, denileukine, gemtuzumab, ozogamicine, ibritumomab, imiquimod, lenogras-15 tim, lentinan, melanoomvaccin (Corixa), mol- gramostim, OncoVAX-CL, sargramostim, tasonermi-ne, tecleukine, thymalasine, tositumomab, Viru-lizine, Z-100, epratuzumab, mitumomab, oregovo-mab, pemtumomab, Provenge; 20 - Modificatoren van de biologische respons zijn middelen die de defensiemechanismen van levende organismen of de biologische reeponsen modificeren, zoals de overleving, groei of differentiatie van weefselcellen, die zodanig worden ge-25 ... richt dat deze een anti-tumoractiviteit hebben.
Dergelijke middelen omvatten krestine, lentinan, sizofiran, picibanil of ubenimex; !
Andere middelen tegen kanker omvatten alitreti-noïne, ampligen, atrasentanbexaroteen, bortezo-30 mib, Bosentan, calcitriol, exisulind, finasteri- de, fotemustine, ibandronzuur, miltefosine, mitoxantron, 1-asparaginase, procarbazine, dacar- bazine, hydroxycarbamide, pegaspargase, pento- statine, tazarotne, TLK-286, Velcade, Tarceva of 35 tretinoïne;
Andere anti-angiogene verbindingen omvatten aci-tretine, fenretinide, thalidomide, zoledronzuur, 95 angiostatine, aplidine, cilengitide, combreta-statine A-4, endostatine, halofuginon, rebi- ____ __ _________ _____ _mastat,__ removab, Revlimid, squalamine, ukraïne en Vitaxine; 5 - Verbindingen die met platina zijn gecoördineerd, omvatten, maar zijn niet beperkt tot, cisplati-ne, carboplatine, nedaplatine of oxaliplatine; Camptothecinederivatebn omvatten, maar zijn niet beperkt tot, camptothecine, 10-hydroxy-10 camptothecine, 9-aminocamptothecine, irinotecan, SN-38, edotecarine en topotecan; Tyrosinekinaseremmers zijn Iressa of SÜ-5416; Antilichamen omvatten Herceptine, Erbitux, Avas-tine of Rituximab; i ' 15 - Interferonen omvatten interferon-alfa, interfe- ron-alfa-2a, interferon-alfa-2b, interferon-bèta, interferon-gamma-la of interferon-gamma-n; Modificatoren van de biologische respons zijn middelen die de defensiemechanismen van levende 20 organismen of de biologische -responsen verster ken, zoals de overleving, groei of differentiatie van weefselcellen, zodat deze een anti-tumoractiviteit hebben. Dergelijke middelen omvatten krestine, lentinan, sizofiran, picibanil 25 of ubenimex en
Andere antitumormiddelen omvatten mitoxantron, 1-asparaginase, procarbazine, dacarbazine, hy-droxycarbamide, pentostatine of tretinoïne. "Abnormale celgroei", zoals hierin gebruikt, bete-30 kent, tenzij anderszins wordt aangegeven, celgroei die onafhankelijk is van normale regulerende mechanismen (bijv. verlies van contactremming) . Deze omvat de abnormale groei van: (1) tumorcellen (tumoren) die prolifereren door de expressie van een gemuteerd tyrosinekinasé of overexpres- 35 sie van een receptortyrosinekinase; (2) goedaardige en kwaadaardige . cellen van andere proliferatieve ziekten waarbij afwijkende activering van tyrosinekinase optreedt; 96 (4) tumoren die prolifereren door receptortyrosinekinasen; (5) tumoren die prolifereren door afwijkende activering van serine/threoninekinase en (6) goedaardige en kwaadaardige cellen van andere proliferatieve ziekten waarbij af- 5 wijkende activering van serine/threoninekinase optreedt.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding zijn krachtige remmers van de FAK-eiwittyrosinekinasen, en zijn dus alle aangepast aan therapeutisch gebruik als anti-proliferatieve middelen (bijv. tegen kanker), anti-10 tumormiddelen (bijv. effectief tegen vaste tumoren), anti-angiogenetische middelen (stoppen of voorkomen bijv. de proliferatie van bloedvaten) bij zoogdieren, in het bijzonder bij mensen. In het bijzonder zijn de verbindingen van de onderhavige uitvinding nuttig bij de preventie en 15 behandeling van diverse menselijke hyperproliferatieve stoornissen zoals kwaadaardige en goedaardige tumoren van de lever, nier, blaas, borst, maag, ovaria, colon-rectum, prostaat, pancreas, long, vulva, schildklier, levercarci-nomen, sarcomen, glioblastomen, hoofd en hals, en andere 20 hyperplastische aandoeningen zoals goedaardige hyperplasie van de huid (bijv. psoriasis) en goedaardige hyperplasie van de prostaat (bijv. BPH). Bovendien is de verwachting dat een verbinding van de onderhavige uitvinding activiteit zou kunnen bezitten tegen een reeks van leukemieën en 25 lymfoïde maligniteiten.
In een voorkeursuitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding wordt de kanker gekozen uit longkanker, bot-kankter, pancreaskanker, maagkanker, huidkanker, kanker van hoofd of hals, cutaan of intraoculair melanoom, kanker 30 van de uterus, kanker van de ovaria, gynaecologische kanker, rectale kanker, kanker van het anale gebied, maagkanker, colonkanker, borstkanker, kanker van de uterus, carcinoom van de eileiders, carcinoom van het endometrium, carcinoom van de cervix, carcinoom van de vagina, carci-35 noom van de vulva, ziekte van Hodgkin, kanker van de slokdarm, kanker van de dunne darm, kanker van het endocrien-systeem, kanker van de schildklier, kanker van de bij- 97 .
schildklier, kanker van de bijnier, sarcoom van zachte weefsels, kanker van de urethra, kanker van de penis, schubcelcarcinoom, prostaatkanker, chronische of acute leukemie, lymfocytische lymfomen, kanker van de blaas, 5 kanker van de nier of de ureter, niercelcarcinoom, kanker van het nierbekken, neoplasmen van het centrale zenuwstelsel (CZS) , primair lymfoom van het CZS, tumoren van het ruggenmerg, hersentumoren, adenoom van de hypofyse, of een combinatie van één of meer van de voorgaande kankers.
10 In een uitvoeringsvorm die meer voorkeur verdient, wordt de kanker gekozen uit een vaste tumor, zoals, maar niet beperkt tot, die van borst, long, colon, hersenen, prostaat, maag, pancreas, ovarium, huid (melanoom), het endocriensysteem, uterus, testis en blaas.
15 De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen ook nuttig zijn bij de behandeling van bijkomende stoornissen waarbij, afwijkende interacties van expressieli-gand/receptor of activering of signalering met betrekking tot diverse proteïnetyrosinekinasen zijn betrokken. Derge-20 lijke stoornissen kunnen die van neuronale, gliale, astro-cytale, hypothalamische en andere glandulaire, macrofaga-le, epitheliale, stromale en blastocoële aard omvatten waarbij afwijkende functie, expressie, activering of signalering van de erbB-tyrosinekinasen zijn betrokken. Bo-25 vendien kunnen de verbindingen van de onderhavige uitvinding therapeutische bruikbaarheid hebben bij ontstekings-, angiogene en immunologische stoornissen waarbij zowel geïdentificeerde als vooralsnog ongeïdentificeerde tyrosine-kinasen betrokken zijn, die worden geremd door de verbin-30 dingen van de onderhavige uitvinding.
Een bijzonder aspect van de onderhavige uitvinding richt zich op werkwijzen voor het behandelen of voorkomen van een aandoening die zich uit door een geringe soorte-. lijke massa van het botweefsel bij een zoogdier (met inbe-35 grip van een menselijke persoon), die omvat het toedienen aan een zoogdier dat aan een dergelijke behandeling behoefte heeft van een hoeveelheid van een verbinding met de 98 formule 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van een dergelijke verbinding die de geringe soortelijke massa van het botweefsel behandelt.
De onderhavige uitvinding richt zich in het bijzonder 5 op dergelijke werkwijzen waarbij de aandoening die zich uit door een geringe soortelijke massa van het botweefsel is osteoporose, broosheid, een fractuur ten gevolge van osteoporose, een botdefect, idiopathisch verlies van botweefsel op jeugdige leeftijd, alveolair verlies van bot-10 weefsel, verlies van mandibulair botweefsel, botfractuur, osteotomie, periodontitis of prosthetische ingroei.
Een bijzonder aspect van de onderhavige uitvinding richt zich op werkwijzen voor het behandelen van osteoporose bij een zoogdier (met inbegrip van een menselijke 15 persoon) die omvatten het toedienen aan een zoogdier dat aan een dergelijke behandeling behoefte heeft van een hoeveelheid van een verbinding met de formule 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding die osteoporose behandelt.
20 Een ander aspect van de onderhavige uitvinding richt zich op werkwijzen voor het behandelen van een botfractuur of een fractuur ten gevolge van osteoporose bij een zoogdier, die omvat het toedienen aan een zoogdier dat aan een dergelijke behandeling behoefte heeft van een hoeveelheid 25 van een verbinding met de formule 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding die de botfractuur behandelt of de fractuur ten gevolge van osteoporose behandelt.
De uitdrukking "osteoporose" omvat primaire osteopo-30 rosé, zoals seniele, post-menopausale en juveniele osteoporose, alsmede secundaire osteoporose, zoals osteoporose ten gevolge van hyperthyroïdisme of syndroom van Cushing (ten gevolge van het gebruik van corticosteroïden), acro-megalie, hypogonadisme, dysosteogenese en hypofosfatate-35 mie.
De uitdrukking . "behandelen" betekent, zoals hierin wordt gebruikt, tenzij anderszins wordt aangegeven, het 99 terugdringen, verlichten of remmen van de voortgang van, of het voorkomen van de stoornis of aandoening waarop een dergelijke uitdrukking van toepassing is, of van één of. meer symptomen van de stoornis of aandoening. De uitdruk-5 king "behandeling" betekent, zoals hierin wordt gebruikt, tenzij anderszins wordt aangegeven, de daad van het behandelen, zoals "behandelen" onmiddellijk hiervoor wordt gedefinieerd.
De onderhavige uitvinding voorziet ook in een farma-10 ceutisch preparaat dat een verbinding met de formule (I), of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, als hiervoor gedefinieerd, in associatie met een farmaceu^-tisch aanvaardba(a)r(e) adjuvans, verdunningsmiddel of drager omvat.
15 De onderhavige uitvinding voorziet bovendien in een werkwijze voor de bereiding van een farmaceutisch preparaat van de onderhavige uitvinding, die omvat het mengen van een verbinding met de formule (I), of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, als hiervoor j 20 gedefinieerd, met een farmaceutisch aanvaardba(a)r(e) ad juvans, verdunningsmiddel of drager.
Voor de bovengenoemde therapeutische toepassingen zal de toegediende dosering uiteraard variëren met de gebruikte verbinding, de wijze van toediening, de gewenste behan-25 deling en de geïndiceerde stoornis. De dagelijkse dosering van de verbinding met de formule (I)/het zout/het solvaat (actief bestanddeel) kan in het bereik van 1 mg tot 1 g, en bij voorkeur van 1 mg tot 250 mg, en liever van 10 mg tot 100 mg zijn.
30 De onderhavige uitvinding omsluit eveneens preparaten voor ononderbroken afgifte.
100 '
Uitvoerige beschrijving van de uitvinding De verbindingen met de formule 1 kunnen worden bereid j met behulp van de synthetische route die wordt geschetst in schema 1. De substituenten in schema 1 hebben dezelfde 5 betekenis als de substituenten die worden gedefinieerd voor de formule 1.
HzNW^_ · JL X 7 N^rCFs
II J >=° CI^N^CI o=< l ll η T
10 8
H
. tf'^ScR’R^.FP
9 - 15 μ ®=\ jL II II -I d4 ;
H r^cR’RV
i 20
Schema 1 25 De verbindingen met de formule 1 kunnen worden bereid door uit te gaan van het 5-aminooxindool (6) en het pyri-midine (7) . Combineren van 7 met een Lewiszuur bij tempe- ! raturen die variëren van -15 tot 45°C gedurende een periode van 10-60 minuten in een inert oplosmiddel (of oplos- 30 middelmengsel) , gevolgd door toevoeging van 6 en een geschikte base bezorgt na een periode van 1-24 uur het tus- . senproduct 4-chloorpyrimidine (8) in hoge opbrengsten. Voorbeelden van inerte oplosmiddelen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, THF, 1,4-dioxaan, n-BuOH, i-PrOH, 35 dichloormethaan en 1,2-dichloorethaan. Voorbeelden van geschikte basen die kunnen worden gebruikt, omvatten, maar zijn niet beperkt tot, (i) niet-nucleofiele organische ba- 101 sen, bijvoorbeeld triethylamine of diisopropylethylamine, (ii) anorganische basen, zoals kaliumcarbonaat of cesium-carbonaab _of (iii) aan een ..kunsthars gebonden basen, zoals MP-carbonaat.
5 Voorbeelden van Lewiszuren omvatten, maar zijn niet beperkt tot, halogenidezouten van magnesium, koper, zink, tin of titaan. In de volgende reactie wordt het tussenpro-duct 8 in reactie gebracht met een amine met de formule 9, hetzij onverdund, hetzij in aanwezigheid van een inert op-10 losmiddel (of oplosmiddelmengsel) bij temperaturen die uiteenlopen van 0 tot 150°C, hetgeen de verbindingen met de formule 1 bezorgt. Eventueel kan deze reactie worden gedaan in aanwezigheid van een geschikte base. Voorbeelden van geschikte oplosmiddelen voor deze reactie omvatten, 15 maar zijn niet beperkt tot, THF, 1,4-dioxaan, DMF, N-methylpyrrolidinon, EtOH, n-BuOH, i-PrOH, dichloormethaan, 1,2-dichloorethaan, DMSO of acetonitril. Geschikte basen zijn als hierboven genoemd.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen 20 synthetisch worden omgezet in andere verbindingen van de onderhavige uitvinding, waarbij technieken worden gebruikt die voor de deskundigen bekend zijn. Louter voor illustratieve doeleinden, en zonder beperking, omvatten dergelijke werkwijzen: 25 a) verwijdering van een beschermende groep door mid del van werkwijzen die worden geschetst door T.W. Greene en P.G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthe-sis", tweede druk, John Wiley and Sons, New York, VS, 1991; bijv. verwijdering van een beschermende BOC-groep 30 met een zuurbron zoals HC1 of trifluorazijnzuur.
b) verdringing van een vertrekkende groep (haloge-nide, mesylaat, tosylaat, enz.) door functionele groepen, zoals, maar niet beperkt tot, een primair of secundair amine, thiol of alcohol, hetgeen resp. een secundair of 35 tertiair amine, thiolether of ether vormt.
c) behandeling, van fenyl (of gesubstitueerde fenyl) carbamaten met primaire of secundaire aminen, hetgeen de 102 l ί overeenkomstige ureumverbindingen vormt; zie Thavonekham, B. et al. in Synthesis (1997), Π), blz. 1189.
d) reductie van propargyl- of homopropargylalcoholen of op het N-atoom met een BOC-groep beschermde aminen in 5 de overeenkomstige E-allyl- of E-homoallylderivaten door behandeling met natriumbis(2-methoxyethoxy)aluminium-hydride (Red-Al); Denmark, S.E.; Jones, T.K., J. Org.
Chem., (1982) 47, 4595-4597, of Van Benthem, R.A.T.M.; Mi- chels, J.J.,; Speckamp, W.N. , Synlett, (1994), 368-370.
10 e) reductie van alkynen in de overeenkomstige Z- alkeenderivaten door behandeling met waterstofgas én een Pd-katalaysator; Tomassy, B. et al., Synth. Commun., (1998), 28, blz. 1201.
f) behandeling van primaire en secundaire aminen met 15 een isocyanaat, zuurchloride (of een ander geactiveerd carbonzuurderivaat), alkyl-/arylchloorformiaat of sulfo-nylchloride, hetgeen het overeenkomstige ureum, amide, carbamaat of sulfonamide bezorgt.
g) reductieve aminering van een primair of secundair .20 amine met een aldehyd of keton en een geschikt reductie- middel.
h) behandeling van alcoholen met een isocyanaat, zuurchloride (of een ander geactiveerd carbonzuurderivaat), alkyl-/arylchloorformiaat of sulfonylchloride, het- 25 geen het overeenkomstige carbamaat, de overeenkomstige ester, het overeenkomstige carbonaat of de overeenkomstige sulfonzure ester bezorgt.
De aminen met de formule 9 kunnen worden aangeschaft of direct worden gebruikt, of als alternatief door een 30 deskundige worden bereid, waarbij de gewone chemische omzettingen worden gebruikt. Arylalkylaminen of heteroa-rylalkylaminen kunnen bijvoorbeeld worden bereid uit het overeenkomstige nitril door katalytische hydrogenering met katalysatoren zoals Pd/C of Raneynikkel, of door reductie 35 met lithiumaluminiumhydride (zie Rylander, Catalytic Hy-drogenation in Organic Synthesis, Academie Press, 1979), 103 · 3 H9/Pd op koolstof f ' * ~ ncV^V'Nsso2ch3 -?-'-Y^YN'S02CH3 .
inert oplosmiddel
De nitril-uitgangsmaterialen kunnen worden aange- 10 schaft of worden bereid uit het overeenkomstige aryl-/h.eteroarylbromide, -jodide of -triflaat en Zn(CN)2,. waarvoor koppelingscondities kunnen worden aangetroffen bij Tschaen, D.M., et al.» Synthetic Communications, (1994), 24, 6, bl. 887-890.
15 Ί
Br^Y^v-SOjCHa Zn(CN)2/Pd ? NC^^^SOjCHa
inert oplosmiddel (j T
20
Als alternatief kunnen benzylaminen of heteroarylme-thylaminen worden bereid door in reactie brengen van het 25 geschikte arylalkyl- of. heteroarylalkylhalogenide en het kaliumzout van (BOO2NH (referentie) en vervolgens verwijdering van. de BOC-groepen met zuur.
α B0Cx „Boe BOC^BOC
k^WCH3 η Base
II Λ inert oplosmiddel Jj J
Aminen, beschermde vormen van aminen, precursors van aminen en precursors van de beschermde vormen van aminen 35 104 met de formule 9 kunnen worden bereid door combineren van het geschikte alkyn of alkenylstannaan, alkenylboraan, al-kenylboronzuur, boronzure ester, met het geschikte aryl-of heteroarylbromide, -jodide of -triflaat met koppelings-5 condities met Pd zoals worden aangetroffen bijTsuji, J.;
Palladium Reagents and Catalysis, John Wiley and Sons, 1999., en de daarin aangehaalde referenties.
B“'r , «, yv '
inert oplosmiddel- jJ^J
15 0p geschikte wijze beschermde aminen met de formule 9 j kunnen worden omgezet in verschillende aminen met de formule 9 volgens werkwijzen die bekend zijn voor de deskundigen; voorbeelden zijn beperkt tot: 20 (a) oxidatie van een thioether tot een sulfoxide of sulfon.
hn'Boc hn'Boc o [ Λ s ch, _mcpba_ I o2 Ύ' inert oplosmiddel 'γ' 3 25 CHa CHa (b) N-alkylering van een sulfanilide kan worden gerealiseerd onder condities voor phase transfer, zoals be-30 . schreven door Brehme, R. , "Synthesis", (1976), blz. 113-114.
inert oplosmiddel N'S°2CH3 105
Zoals voor de deskundigen duidelijk is, kan de chemische transformatie voor het omzetten van een arylhaloge-nide of -triflaat of hetexoarylhalogenide of -triflaat in een aromatisch of heteroaromatisch amine worden uitgevoerd 5 met behulp van condities die in algemene zin in de literatuur worden geschetst; zie Hartwig, J.F. : "Angew. Chem.
Int. Ed." (1998), 37,, blz. 2046-2067, Wolfe, J.P.; Wagaw, S.; Marcoux, J.F.; Buchwald, S.L.'"Acc. Chem. Res.", (1998), 31, blz. 805-818, Wolfe, J.P.; Buchwald, S.L.; "J. 10 Org. Chem.", (2000), 65, blz. 1144-1157, Muci, A.R.; Buchwald, S.L.; "Topics in Current Chemistry", (2002), blz. 131-209, en de daarin aangehaalde referenties. Zoals voor de deskundigen duidelijk is kunnen dezelfde chemische transformaties voor de aminering van aryl- of heteroaryl-15 groepen als alternatief worden uitgevoerd met nitril (of primaire amide)-precursors die aminen met de formule 5 na reductie van het nitril (of amide) geven! Beschermde aminen met de formule 5 kunnen verder worden Omgezet in verschillende aminen met de formule 5 volgens werkwijzen die 20 bekend zijn voor de deskundigen.
NH
«y** 0M0 Μ «γγγΟ
25 N inert oplosmiddel N
De in. vitro activiteit van de verbindingen met de 30 formule 1 kan worden vastgesteld door middel van de volgende procedure. Meer in het bijzonder voorziet de volgende assay in een werkwijze om vast te stellen of de verbindingen met de formule 1 de tyrosinekinaseactiviteit van de katalytische constructie FAK(410-689) remmen. De assay is 35 op basis van ELISA, en meet de remming van poly-glu-tyr-fosforylering door FAK. (410-689) .
Het assay-protocol bestaat uit drie gedeelten: 106 I. Zuivering en splitsing van His-FAK(410-689) II. Activering van FAK410-689 (a.k.a. FAKcd) III. ELISA van FAKcd-kinase 5 Materialen: -Ni-NTA -agarose (Qiagen) -XK-16-kolom (Amersham-Pharmacia) -300 mM imidazool -Superdex 200 HiLoad 16/60 prep grade-kolom (Amersham 10 Biotech.) -Antilichaam: anti-fosfotyrosine HRP-geconjugeerd
Py20 (Transduction labs.) -FAKc: Zelf gezuiverd en geactiveerd.
-TMB Microwell Peroxidase-substraat (Oncogene Re-15 search Products #CL07) -BSA: Sigma #A3294 -Tween-20: Sigma #P1379 -DMSO: Sigma #D-5879 -D-PBS: Gibco #14190-037.
20
Reagentia voor zuivering: -Buffer A: 50 mM HEPES, pH = 7,0, 500 mM NaCl, 0,1 mM TCEP, 25 Complete TM protease-remmercocktailtabletten (Roche) -Buffer B: 25 mM HEPES, pH = 7,0, 400 nM NaCl, 0,1 mM TCEP.
. -Buffer C: 10 mM HEPES, pH = 7,5, 30 200 mM ammoniumsulfaat .
0,1 mM TCEP.
Reagentia voor activering -FAK (410-689) : 3 buizen van ingevroren volumina, 150 35 μΐ/buis, in totaal 450 μΐ van 1,48 mg/ml (660 μg) -His-Src (249-524): ~0,74 mg/ml voorraadoplossing in 10 mM HEPES, 200 mM (NH4)2SQ4 107 -Src-reactiebuffer (üpstate Biotech): 100 mM Tris-HCl, pH = 7,2, 125 mM MgCl2, 25 mM. MnCl2, 5 2 mM EDTA, 250 μΜ Na3V04,
2 mM DTT
-Mn2+/ATP-cocktail (üpstate Biotech) :
75 mM MnCl2 10 .500 μΜ ATP
20 mM MOPS, pH = 7,2 1 mM Na3V04 25 mM -glycerolfosfaat
5 mM EGTA
15 1 mM DTT
-ATP: 150 mM voorraadoplossing -MgCl2: 1 M voorraadoplossing -DTT: 1M voorraadoplossing
20 Reagentia voor FAKcd kinase ELI SA
-Fosforyleringsbuffer: 50 mM HEPES, pH - 7,5 125 mM NaCl, 48 mM MgCl2 25 -Wasbuffer: TBS + 0,1 % Tween-20 -Blokkeerbuffer:
Trisbuffer-zoutoplossing, 3 % BSA, 0,05 % Tween-20, gefiltreerd.
30 -Plaatbekledingsbuffer: 50 mg/ml Poly-Glu-Tyr (Sigma #P0275) in fosfaat-buffer-zoutoplossing (DPBS) .
! -ATP: 0,1 M ATP in H20 of HEPES, pH = 7.
Opmerking: ATP-assaybuffer: 35 Bereid als 75 μΜ ATP in PBS, zodat 80 μΐ in 120 μΐ reactievolume = eindconcentratie ATP 50 μΜ.
108 I. Zuivering van His-FAKcd(410-689) 1. Suspendeer opnieuw 130 g celpasta van baculovi-rus die het tot overexpressie gebrachte His-FAKcd410-689 ,recombinanteiwit bevat in 3 volumina (400 ml) buffer A.
5 ml) buffer A.
i 2. Lyseer de cellen eenmaal in een microschudder.
3. Verwijder de celresten door centrifugatie gedurende 35 min bij 40 °C en 14.000 rpm in een Sorval SLA-1500-rotor.
10 4. Breng de supernatant over in een schone buis en voeg 6,0 ml Ni-NTA-agarose (Qiagen) toe.
5. Incubeer de suspensie gedurende 1 uur bij 40°C onder voorzichtig schommelen.
6. Centrifugeer de suspensie bij 700 x g in een 15 slingerrotor.
7. Verwijder de supernatant en suspendeer de agaro-separels opnieuw in 20,0 ml buffer A.
8. Breng' de parels over op een XK-16-kolom (Amers-ham-Pharmacia) die is· verbonden met een FPLCTM.
20 9. Was de agaroseparels met 5 kolomvolumina buffer A en elueer de kolom met een gradiëntstap van buffer A.die 300 mM imidazool bevat.
10. Wissel de buffer van de .geëlueerde fracties uit met buffer B..
25 11. Vóeg de fracties na bufferuitwisseling samen en voeg trombine toe in een verhouding van 1:300 (gew./gew.) en incubeer gedurende de nacht bij 13°C om de N-terminale His-tag te verwijderen (His-FAK410-698 FAK 410-689 (a.k.a. FAKcd)).
30 12. Voeg het reactiemengsel weer toe aan de Ni-NTA- kolom waarin men een evenwicht heeft, laten instellen met j buffer A en verzamel de doorgelopen vloeistof.
13. Concentreer de doorgelopen vloeistof tot 1,7 ml en breng rechtstreeks op een Superdex 200 HiLoad 16/60 ! 35 prep grade-kolom waarin men een evenwicht heeft laten instellen met buffer C. Het gewenste eiwit elueert tussen 85-95 ml.
109 14. Verdeel het FAKcd-eiwit in kleine volumina en bewaar ingevroren bij -80°C.
II. FAK-activering 5 1. Voeg aan 450 μΐ FAK (410-689) van 1,48 mg/ml (660 pg) het volgende toe: 30 μΐ van 0,037 mg/ml (1 μΜ) His-Src (249-524) 30 μΐ van 7,5 mM ATP 12 μΐ van 20 mM MgCl2 10 10 μΐ Mn2+/ATP-cocktail (UpState Biotech.)
4 μΐ van 6,7 mM DTT
60 μΐ Src-reactiebuffer (UpState Biotech.) 2. Incubeer reactiemengsel gedurende ten minste 3 uur bij kamertemperatuur.
15 Op tijdstip t0 is nagenoeg alle FAK(410/689) enkelvou dig gefosforyleerd. De tweede fosforylering verloopt langzaam. Voeg op ti2o (t = 120 minuten) 10 μΐ van 150 mM ATP toe.
To = (Start) 90 % enkelvoudig gef osforyleerde FAK
20 (410-689) (1 P04) .
T43 = (43 min.) 65 % enkelvoudig gefosforyleerd' (1 PO4) , 35 % dubbel gefosforyleerd (2 PO4) .
T90 - (90 min.) 45 % 1 P04, 55 % 2 PO4 T150 = 15 % 1 PO4, 85 % 2 PO4 25 T2io = <1.0 % 1 PO4, >90 % 2 PO4, ontzouten monster.
3. Voeg volumina van 180 μΐ van het ontzouten materiaal toe aan NiNTA-spinkolom en incubeer op spinkolom.
4. Draai rond bij 10.000 rpm (microfuge), gedurende 5 min., voor het isoleren en verzamelen van de doorgelopen 30 vloeistof (geactiveerde FAK (410-689)) en verwijder His-Src (ingevangen op kolom).
III. FAKcd-kinase ELISA
1. Bekleed Nunc MaxiSorp-platen met 96 putjes met 35 Poly-Glu-Tyr (pGT) met 10 pg/putje:
Bereid 10 pg/ml pGT in PBS en verdeel in volumina van 100 μΐ/putje. Incubeer de platen gedurende de nacht bij 37°C, 110 zuig de supernatant af, was de platen driemaal met wasbuffer en schud droog voordat wordt bewaard bij 4°C.
2. Bereid voorraadoplossingen van de verbinding van 2,5 mM in 100 % DMSO. De voorraadoplossingen worden ver- 5 volgens verdund tot 60x de eindconcentratie in 100 % DMSO, en 1:5 verdund in kinasefosforyleringsbuffer.
3. Bereid een werkoplossing van 75 μΜ ATP in kinasefosforyleringsbuf fer . Voeg aan elk putje 80 μΐ toe voor een eindconcentratie van ATP van 50 μΜ.
10 4. Breng 10 μΐ van de verdunde verbindingen (half- logaritmische reeksverdunningen) over in elk putje van de pGT-assayplaat, met elke verbinding in drievoud op dezelfde plaat.
5. Verdun in ijs FAKcd-eiwit 1:1000 in kinasefosfory- 15 leringsbuffer. Verdeel in hoeveelheid van 30 μΐ per putje.
6. Opmerking: de lineariteit en de juiste verdun ning dienen van tevoren voor elke partij eiwit te worden bepaald. De gekozen enzymconcentratie dient zodanig te zijn dat bij meting van het assay-signaal dit bij OD450 on- 20 geveer 0,8-1,0 zal bedragen en in het lineaire bereik van de reactiesnelheid zal liggen.
7. Bereid zowel een geen-ATP-controle (ruis) als een geen-verbinding-controle (signaal).
8. (Ruis) Een blanco rij putjes ontvangt 10 μΐ van 25 1:5 Verdunde verbindingen in DMSO, 80 μΐ fosforylerings- buffer (minus ATP) en 30 μΐ FAKcd-oplossing.
9. (Signaal) Controleputjes ontvangen 10 μΐ van 1:5 verdunde DMSO (minus verbinding) in kinasefosforyleringsbuf fer, 80 μΐ 75 μΜ ATP en 30 μΐ van 1:1000 FAKcd-enzym.
30 10. Incubeer het réactiemengsel gedurende 15 min.
bij kamertemperatuur onder voorzichtig schudden op een platenschudder.
11. Beëindig de reactie door af zuigen van het reac-tiemengsel en was driemaal met wasbuffer.
35 12.Verdun fosfo-tyrosine-HRP-geconjugeerd (pY20HRP)- antilichaam tot 0,250 pg/ml (1:1000 van voorraadoplossing) 111 in blokkeerbuffer. Verdeel in hoeveelheid van 100 μΐ per putje en incubeer onder schudden gedurende 30 min. bij kt.
. ^______13. Zuig de supernatant af en was de plaat driemaal met wasbuffer.
5 14. Voeg bij kamertemperatuur 100 μΐ TMB-oplossing per putje toe om de kleurontwikkeling te doen beginnen. De kleurontwikkeling wordt na ongeveer 15-30 sec beëindigd door de toevoeging van 100 μΐ 0,09M H2SO4 per putje.
15. Het signaal wordt bepaald door meting van de ab-10 sorptie bij 4 50 nm op de BioRad-microplaataflezer of een microplaataf lezer die kan af lezen bij OD45o.
16. Remming van de tyrosinekinaseactiviteit zou resulteren in een lager absorptiesignaal. Het signaal is in een typisch geval 0,8-1,0 OD-eenheden. De waarden worden 15 weergegeven als ICso-waarden, met de concentratie in μΜ.
FAK ELISA op basis van induceerbare cellen: eindprotocol Materialen:
Reacti-Bind - geit-anti-konijn-platen met 96 putjes 20 (Pierce Product #1135ZZ @115,00USD) FAKpY397-konijnen-polyklonaal antilichaam (Biosource #44624 @315,00 USD)
ChromePure konijnen-IgG, volledig molecuul (Jackson Laboratories #001-000-003 @60/125 mg USD) 25 UBI aFAK-kloon 2A7-muizen-monoklonaal antilichaam (Upstate #05-182 @ 289,00 USD)
Peroxidase-geconjugeerd AffiniPure geit-anti-muizen-IgG (Jackson Labs #115-035-146 @95/1,5 ml USD).
SuperBlock TBS (Pierce Product #37535ZZ @99 USD) 30 Runderserumalbumine (Sigma #A-9647 @117,95/100 g USD) TMS-peroxidasesubstraat (Oncogene Research Products #CL07-100 ml @40,00 USD)
Na3V04, natriumorthovanadaat (Sigma #S6508 @43,95/50 g USD) 35 MTT-substraat (Sigma #M-2128 @25,95/500 mg USD) 112
Groeimedium: DMEM+10 % FBS, P/S, Glu, 750 pg/ml Zeo-cin en 50 pg/ml Hygromycin (Zeocin InVitrogen #R250-05 @ 725 USD en Hygromycon InVitrogen #R220-05 @ 150 USD)
Mifepriston InVitrogen #H110-01 @ 125 USD.
5 Pilletje van volledige TM EDTA-vrije proteaseremmer;
Boehringer Mannheim #1873580, FAK cel-based Protocol voor selectiviteit van van ki-nase afhankelijke fosfoFAKY397.
10 Procedure:
Er werd een induceerbare FAK cel-based assay (ELISA) voor het onderzoek van chemische stof ter indificatie van voor tyrosinekinase specifieke remmers ontwikkeld. De assay op basis van cellen maakt gebruik van het mechanisme 15 van het GeneSwitch TM-systeem (InVitrogen) voor de exogene controle van de expressie en fosforylering van FAK en de van kinase afhankelijke autofösforyleringsplaats op rest Y397.
Remming van de van kinase afhankelijke autofosforyle-20 ring op Y397 resulteert in een zwakker absorptiesignaal bij OD45o. Het signaal bedraagt in een typisch geval 0,9 tot 1,5 OD45o“eenheden, waarbij de ruis. in het bereik van 0,08 tot 0,1 OD45o-eenheden valt. De waarden worden weergegeven als ICso-eenheden, met de concentratie in μΜ.
25 Op dag 1 laat men A431'FAKwt in T175-kolven groeien.
Ent op de dag die voorafgaat aan de FAK-cel-assay A431'FAKwt-cellen in groeimedium in platen met 96 putjes met een U-bodem. Laat dë cellen gedurende 6 tot 8 uur verblijven bij 37 °C en 5 % CO2 voorafgaand aan de FAK-30 inductie. Bereid 10 μΜ voorraadoplossing van Mifepriston in 100 % ethanol. De voorraadoplossing wordt vervolgens verdund tot lOx de eindconcentratie in groeimedium. Breng 10 μΐ van deze verdunning (eindconcentratie van 0,1 nM Mifepriston) in elk putje. Laat de cellen gedurende de nacht 35 (12 tot 16 uur) verblijven bij 37°C en 5 % CO2. Bereid eveneens controleputjes zonder Mifepriston-inductie van FAK-expressie en fosforylering.
113
Bekleed op dag 2 (een) geit-anti-konijnen-pla(a)t(en) met 3,5 pg/ml fosfospecifiek FAKpY397-polyklonaal antili-chaam dat is bereid in SuperBlock-TBS-buffer en laat de pla(a)t(en) gedurende 2 uur bij kamertemperatuur schudden 5 in een platenschudder. De controleputjes kunnen eventueel worden bekleed met 3,5 pg/ml Capture-antilichaam ter con- j trole (volledige konijnen-IgG-moleculen) die zijn bereid in SuperBlock TBS. Was de overmaat van FAKpY397-antilichaam driemaal af met buffer. Blokkeer de met anti-10 FAKpY397 beklede pla(a)t(en) met 200 μΐ per putje van 3 % BSA/0,5 % Tween blokkeerbuffer gedurende 1 uur bij kamertemperatuur in de platenschudder. Bereid terwijl de pla(a)t(en) worden geblokkeerd 5 mM voorraadoplossingen van de verbindingen in 100 % DMSO. De voorraadoplossingen 15 ondergaan vervolgens een reeksverdunning tot lOOx de eind-concentratie in 100 % DMSO. Maak een 1:10-verdunning met de lOOx oplossing in groeimedium en breng 10 μΐ van de geschikte verdunningen van de verbinding in elk putje dat de door FAK geïnduceerde of de on-geïnduceerde controle A431-20 cellen bevat, gedurende 30 min bij 37°C en 5 % C02. Bereid RIPA-lyseringsbuffer (50 mM Tris-HCl, pH = 7,4, 1 % NP-40, 0,25 % Na-desoxycholaat, 150 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1 mM Na3V04, 1 mM NaF en een pilletje van volledig TM EDTA-vrije proteaseremmer per 50 ml oplossing) . Was aan het 25 eind van de 30 min. durende behandeling met verbinding de verbinding driemaal af met TBS-T-wasbuffer. Lyseer de cellen met 100 μΐ RIPA-buf f er/.putje.
Verwijder van de beklede plaat de blokkeerbuffer en was driemaal met TBS-T-wasbuffer. Breng met behulp van een 30 automatische microdistributeur voor 96 putjes 100 μΐ van lysaat van volledige cellen (uit stap 6) over op de met geit-anti-konijnen-FAKpY397 beklede pla(a)t(en) om fosfo-FAKY397-eiwitten in te vangen. Schud gedurende 2 uur bij kamertemperatuur. Was de ongebonden eiwitten driemaal af 35 met TBS-T-wasbuffer. Bereid 0,5 pg/ml (verdunning 1:2000) van ÜBI aFAK-detectie-antilichaam in 3 % BSA/0,5 % Tween-blokkeerbuffer. Verdeel in 100 μΐ van de ÜBI aFAK- 114 oplossing per putje en schud gedurende 30 min bij kamertemperatuur. Was de overmaat UBI aFAK-antilichaam driemaal af met TBS-T-wasbuffer. Bereid 0,08 pg/ml (verdunning 1:5000) van secundair anti-muizen-peroxidase (anti-2MHRP) 5 geconjugeerd antilichaam. Verdeel in 100 μΐ per putje van | de anti-2MHRP-oplossing en schud gedurende 30 min. bij ka- 1 mertemperatuur. Was de overmaat anti-2MHRP-antilichaam ; driemaal af met TBS-T-wasbuf fer. Voeg bij kamertemperatuur 100 μΐ TMB-substraatoplossing per putje toe om de kleur te 10 laten ontwikkelen. Beëindig de TMB-reactie met 100 μΐ TMB stopoplossing · (0,09 M H2S04) per putje en bepaal het signaal door meting van de absorptie bij 450 nm op de BioRad-microplaataflezer.
15 Meer FAK-celassays worden hierin opgenomen door referentie naar Pfizer Attorney Docket no. PC11699 met de titel "IN-DUCIBLE FOCAL AD BES ION KINASE CELL ASSAY"
In een voorkeursuitvoeringsvorm hebben de verbindingen van de onderhavige uitvinding een in vitro activiteit 20 zoals vastgesteld door een kinase-assay, bijv. zoals die hierin wordt beschreven, van minder dan 500 nM. Bij voorkeur hebben de verbindingen een IC50 van minder dan 25 nM . in de kinase-assay, en liever van minder dan 10 nM. In een andere voorkeursuitvoeringsvorm vertonen de verbindingen 25 een IC50 in een FAK-cel-assay, bijv. zoals die hierin wordt beschreven, van minder 1 μΜ, liever van minder dan 100 nM en liefst van minder dan 25 nM.
Bovendien kunnen de volgende assay(s) nog worden gebruikt voor het vaststellen van het vermogen van een ver-30 binding van de onderhavige uitvinding tot het remmen van osteoporose en/of een lage soortelijke dichtheid van bot-weefsel, zoals hiervoor wordt beschreven.
Effect van proefverbindinq op lichaamsgewicht, li-35 chaamssamenstelling en soortelijke dichtheid van botweef-sel in oudere, intacte vrouwelijke ratten die ovariectomie hebben ondergaan 115
Deze assay kan worden gebruikt, om de effecten te testen van een proefverbinding in een model van oudere intacte.. _yrouwel_ijke ratten die ovariëctomie (OVX) hebben ondergaan.
5
Studieprotocol
Vrouwelijke Sprague-Dawley-ratten ondergaan op de leeftijd van 18 maanden een schijnoperatie of OVX, terwijl bij een groep ratten op dag 0 een autopsie wordt gedaan om 10 als basislijncontroles te dienen. Een dag na de operatie worden de ratten behandeld met vehiculum of proefverbinding. Het vehiculum of de proefverbinding wordt tweemaal in de week toegediend (dinsdag en vrijdag) door subcutane injectie (s.c.j, waarbij de proefverbinding wordt toege-15 diend in een gemiddelde dosis van 10 mg/kg lichaamsgewicht per dag (10 mg/kg/dag),
Alle ratten wordt een s.c. injectie van 10 mg/kg cal-ceïne (Sigma, St. Louis, MO, VS) gegeven voor een fluorescerend botlabel op dag 2 en 12 voor. de autopsie. Op de dag 20 van de autopsie worden alle ratten onder anesthesie van ketamine/xylazine gewogen en ondergaan ze een röntgenab-sorptiometrie (DXA, QDR-45O0/W, Hologic Ine., Waltham, MA, VS), waarbij wordt gebruikgemaakt van Rat Whole Body Scan-software voor de bepaling van de vetmassa van het lichaam. 25 Bij de ratten wordt een autopsie gedaan en bloed wordt verzameld door hartpunctie. De distale metafyse en de schachten van de dijbeenderen van elke rat worden geanalyseerd door perifere kwantitatieve gecomputeriseerde tomografie (pQCT) , en het totale volume en het mineraal-30 gehalte van het trabeculaire en corticale botweefsel, en de soortelijke dichtheid ervan, worden bepaald.
Peifere kwantitatieve gecomputeriseerde tomografie (pQCT)-analyse: Uitgenomen dijbeenderen worden doorgemeten met behulp van een pQCT Röntgenapparaat (Stratec XCT Re-35 search M, Norland Medical Systems, Fort Atkinson, WI, VS) met softwareversie 5.40. Een 1 millimeter (mm) dikke dwarsdoorsnede van de metafyse van het dijbeen wordt geno- 116 men op een plaats 5,0 mm (proximale metafyse van het dijbeen, een primaire trabeculaire plaats van botweefsel) en 13 mm (schachten van het dijbeen, een corticale plaats van het botweefsel) proximaal vanaf het distale uiteinde met 5 een voxelafmeting van 0> 10 mm. Corticaal botweefsel wordt gedefinieerd en geanalyseerd met behulp van contour mode 2 en cortical mode 4. Een buitengrens van 340 mg/cm3 wordt gebruikt ter onderscheiding van de corticale mantel van zacht weefsel en een binnengrens van 529 mg/cm3 ter onder-10 scheiding van corticaal botweefsel langs het endocorticale oppervlak. Trabeculair botweefsel wordt bepaald met behulp van peel mode 4 met een drempelwaarde van 655 mg/cm3 ter onderscheiding van (sub)corticaal botweefsel van trabecu- j lair botweefsel. Bovendien wordt concentrisch 1 % van het 15 gedefinieerde trabeculaire botweefsel afgeschild om te waarborgen dat het (sub)corticale botweefsel van de analyse wordt uitgesloten. Het volume, de soortelijke dichtheid en het oppervlak worden voor zowel trabeculair als corticaal botweefsel bepaald (Jamsa, T. et al., Bone, 23:155-20 161, Ke, H.Z., et al., Journal of Bone and Mineral Re search, 16:765-773, 2001).
Vaginale histologie: Vaginaal weefsel wordt gefixeerd en ingesloten in paraffine. Vijf micron dikke secties worden afgesneden en gekleurd met Alcian Blue. Er wordt een 25 . histologisch onderzoek uitgevoerd van de dikte van het lu-minale epitheel van de vagina, alsmede van mucopolysaccha-ride (afgescheiden cellen) .
De experimentele groepen voor het protocol zijn als volgt: 30 Groep I: Basislijncontroles
Groep II: Schijnoperatie + vehiculum
Groep III: OVX + vehiculum
Groep IV: OVX + proef verbinding in 10 mg/kg/dag (in vehiculum) 35 117 (2) Assays voor genezing, van fracturen (a) Assay voor effecten op genezing van fractuur na — syst em-i sche toedi en in g
Fractuurtechniek: Sprague-Dawley-ratten van 3 maanden 5 oud worden geanesthetiseerd met Ketamine.' Een incisie van 1 cm lengte wordt gemaakt in het anteromediale aspect van het proximale gedeelte van het rechter scheenbeen of het rechter dijbeen. Het volgende beschrijft de operatietechniek op het scheenbeen. De incisie wordt in het botweefsel 10 gemaakt, en een gat van 1 mm wordt geboord op een afstand van 4 mm proximaal vanaf het distale aspect van de dij-beenknobbel, en 2 mm mediaal vanaf de voorste rand. Intra- i ' medullair wordt een roestvrij stalen buis van 0,8 mm ingébracht (maximale belasting 36,3 N, maximale starheid 61,8 15 N/mm, beproefd onder dezelfde condities als de botten).
Het mergkanaal wordt niet verruimd. Een gestandaardiseerde gesloten breuk wordt 2 mm boven de tibiofibulaire junctie aangebracht door op drie punten te buigen met behulp van een speciaal ontworpen instelbare tang met een stompe bek.
20 Om de schade aan het zachte weefsel te beperken zorgt men j ervoor dat de fractuur zich niet verplaatst. De huid wordt j
gesloten met eenvezelige nylon rijgdraden. De operatie wordt uitgevoerd onder steriele omstandigheden. Van alle fracturen wordt onmiddellijk na het vastzetten een radio-25 gram gemaakt, en ratten met fracturen buiten het aangegeven gebied van de diafysen of. met een hechting die zich heeft verplaatst, worden uitgesloten. De overgebleven dieren worden willekeurig onderverdeeld in de volgende groe- I
pen met 10-12 dieren voor elke subgroep per tijdstip waar- i 30 op de genezing van de fractuur wordt getest. De eerste groep ontvangt dagelijks voeding in de bek van vehiculum (water:100 % ethanol — 95:5) in een hoeveelheid van 1 ml/rat, terwijl de andere een dagelijkse voeding in de bek van 0,01 tot 100 mg/kg/dag van de te testen verbinding (1 35 ml/rat) gedurende 10, 20, 40 en 80 dagen ontvangen.
Na .10, 20, 40 en 80 dagen worden 10-12 ratten uit elke groep geanesthetiseerd met Ketamine en gedood door mid- 118 del van uitbloeding. Beide scheen- en kuitbenen worden verwijderd door dissectie en ontdaan van alle zachte weefsels. Voor elke groep worden van 5-6 ratten de beenderen voor histologische analyse bewaard in 70 % ethanol, en" 5 worden voor elke groep de beenderen van de andere 5-6 ratten bewaard in een gebufferde Ringeroplossing (+4°C, pH = 7,4) voor radiogrammen en uit te voeren biomechanische proeven.
10 Histologische analyse: De werkwijzen voor histologi sche analyse . van botten met een fractuur zijn eerder gepubliceerd door Mosekilde en Bak (The Effects of Growth Hor-mone on Fracture Healing in Rats: A Histological Descrip-tion. Bone, 14:19-27, 1993). In kort bestek: de plaats van 15 de fractuur wordt 8 mm vanaf elke zijde van de breuklijn uitgezaagd, zonder ontkalking ingesloten in methylmetha-crylaat, en met een Reichert-Jung Polycut-microtoom worden frontale secties van 8 pm dikte afgesneden. Voor het zichtbaar maken van de cel- en weefselrespons op de gene-20 zing van de fractuur met en zonder behandeling worden de mid-frontale gedeelten (zowel het scheenbeen als het kuitbeen) gekleurd met Masson-Trichrome. Met Siriusrood gekleurde gedeelten worden gebruikt om de kenmerken van de callusstructuur te laten zien en onderscheid te maken tus-.25 sen. geweven botweefsel en· lamellair botweefsel. op de plaats van de fractuur. De volgende metingen worden uitgevoerd: (1) tussenruimte in de fractuur - gemeten als de kortste afstand tussen de corticale botuiteinden in de breuk, (2) callusleng.te en callusdoorsnede, (3) totaal 30 botweefselvolume van callus, (4) botachtig weefsel per weefseloppervlak binnen het callusoppervlak, (5) fibreus weefsel in callus en (6) kraakbeenoppervlak in callus.
Biomechanische analye: . De werkwijzen voor biomechani-35 sche analyse zijn eerder gepubliceerd door Bak en Andreas-: sen (The Effects of Aging on Fracture Healing in Rats. Calcif. Tissue Int.,. 45:292-297, 1989). In kort bestek: 119 van alle fracturen worden voorafgaand aan de biomechanische proef radiogrammen genomen. De mechanische eigenschappen van de genezende fracturen worden geanalyseerd door middel van een destructieve buigprocedüre die op drie 5 of vier punten plaatsvindt. De maximale belasting, starheid, energie bij maximale belasting, deflectie bij maxi- -Λ* male belasting en maximale spanning worden bepaald.
(b) Assay voor effecten op genezing van fractuur na lokale 10 toediening
Fractuurtechniek; Vrouwelijke of mannelijke beagle-honden met een leeftijd van ongeveer 2 jaar worden onder anesthesie in de studie gebruikt. Transversale radiale fracturen worden veroorzaakt door langzame continue belas-15 ting door buiging op drie punten, zoals beschreven door Lenehan et al. (Lenehan, T.M.; Balligand, M.; Nunamaker, D.M.; Wood, F.E.: Effects of EHDP on Fracture Healing in Dogs, J. Orthop. Res.,. 3:499-507; 1985). Een draad wordt door de plaats van de breuk getrokken om een volledige 20 anatomische ontwrichting van het bot te waarborgen. Daarna wordt lokale afgifte van prostaglandineagonisten op de plaats van de breuk verkregen door de langzame afgifte van een verbinding door pilletjes-voor-langzame-afgifte of door toediening van de verbindingen in een geschikt prepa- j 25 raat, zoals een pasta, .gel,, oplossing of suspensie, gedurende 10, 15 of 20 weken. 1
Histologische analyse: De werkwijzen voor de histolo-gische analyse van botweefsel met een fractuur zijn eerder 30 gepubliceerd door Peter et al. (Peter, C.P.; Cook, W.O.;
Nunamaker, D.M.; Provost, M.T.; Seedor, J.G.; Rodan, G.A.
Effects of Alendronate on Fracture Healing and Bone Remo-deling in Dogs. J. Orthop. Res., 14:74-70, 1996) en Mose-kilde en Bak (The Effects of Growth Hormone on Fracture 35 Healing in Rats: A Histological Description.Bone, 14:19-27, 1993) . In kort bestek: na het doden van het dier wordt de plaats van de fractuur 3 cm vanaf elke kant van de 120 breuklijn uitgezaagd, zonder ontkalking ingesloten in me-thylmethacrylaat, en met een Reichert-Jung Polycut-microtoom in frontale secties 'met een dikte van 8 μπι gesneden. Voor het zichtbaar maken van de cel- en weefsel-5 respons op het genezen van de fractuur met en zonder behandeling worden de mid-frontale secties (zowel scheenbeen als kuitbeen) gekleurd met Masson-Trichrome. Met Sirius-rood gekleurde gedeelten worden gebruikt om de kenmerken van de callusstructuur te laten zien en onderscheid te ma-10 ken tussen geweven botweefsel en lamellair botweefsel op de plaats van de fractuur.' De volgende metingen worden · uitgevoerd: (1) tussenruimte, in de fractuur - gemeten als de kortste afstand tussen de corticale botuiteinden in de breuk, (2) calluslengte en callusdoorsnede, (3) totaal 15 weefselvolume van callus, (4) botachtig weefsel per weef-seloppervlak binnen het callusoppervlak, (5) fibreus weefsel in callus, (6) kraakbeenoppervlak in callus.
Biomechanische analyse: De werkwijzen voor biomecha- 20 nische analyse zijn eerder gepubliceerd door Bak en Andre-assen (The Effects of Aging on Fracture Healing in Rats. Calcif. Tissue Int., 45:292-297, 1989) en Peter et al.
(Peter, C.P.; Cook, W.O.; Nunamaker, D.M.; Provost, M.T.; Seedor, J.G.; Rodan, G.A. Effects of Alendronate on Frac-25 ture Healing and Bone Remodeling in Dogs. J. Orthop. Res., 14:74-70, 1996). In kort bestek: van alle fracturen worden voorafgaand aan de biomechanische proef radiogrammen genomen. De mechanische eigenschappen van de genezende fracturen worden geanalyseerd door middel van een destructieve 30 buigprocedure die op drie of vier punten plaatsvindt. De maximale belasting, starheid, energie bij maximale belasting, deflectie bij maximale belasting en maximale spanning worden bepaald.
De toediening van de verbindingen van de onderhavige 35 uitvinding (hierna de "actieve verbinding(en)") kan worden verwezenlijkt door middel van elke werkwijze die de afgifte van de verbindingen op de plaats van de werking moge- 121 lijk maakt. Deze werkwijzen omvatten orale routes, intra-duodenale routes, parenterale injectie (waaronder intraveneuze, subcutane, intramusculaire, intravasculaire of infusie), topicale en rectale toediening.
5 De toegediende hoeveelheid van de actieve· verbinding zal afhankelijk zijn van de patiënt die wordt behandeld, de ernst van de stoornis of aandoening, de snelheid van de toediening, de aard van de verbinding en het oordeel van de voorschrijvende arts. Een effectieve dosering ligt ech-10 ter in het bereik van ongeveer 0,001 tot ongeveer 100 mg per kg lichaamsgewicht per dag, en bij voorkeur van ongeveer 1 tot ongeveer 35 mg/kg/dag, in enkele of verdeelde doses. Voor een menselijke persoon van 70 kg zal dit gelijkstaan met ongeveer 0,05 tot ongeveer 7 g/dag, en bij 15 voorkeur met ongeveer 0,2 tot ongeveer 2,5 g/dag. In sommige gevallen kunnen doseerniveaus beneden de ondergrens van het voornoemde bereik meer dan toereikend zijn, terwijl ih andere gevallen nog grotere doses kunnen worden gebruikt . zonder enige schadelijke bijwerking te veroorza-20 ken, mits dergelijke grotere doses eerst worden onderverdeeld in verscheidene kleine doses voor toediening gedurende de dag.
De actieve verbinding kan . worden toegepast als een enkele, therapie, of kan één of meer andere stoffen tegen 25 tumoren betreffen, bijvoorbeeld, die welke worden gekozen uit, bijvoorbeeld, mitoserenuners, bijvoorbeeld vinblasti-ne; alkyleringsmiddelen, bijvoorbeeld cis-platine, carbo-platine en cyclofosfamide; antimetabolieten, bijvoorbeeld 5-fluoruracil, cytosinearabinoside en hydroxyureum, of, 30 bijvoorbeeld, één van de voorkeurs-antimetabolieten die worden beschreven in Europese octrooiaanvrage no. 239362,. zoals N-(5-[N-(3,4-dihydro-2-methyl-4-oxochinazoline-6-yl-methyl)-N-methylamino]-2-thenoyl)-L-glutaminezuur; remmers van de groeifactor; remmers van de celcyclus; intercale-35 rende antibiotica, bijvoorbeeld adriamycine en bleomycine; enzymen, bijvoorbeeld interferon, en anti-hormonen, bijvoorbeeld anti-estrogenen zoals Nolvadex (tamoxifen) of, 122 bijvoorbeeld, anti-androgenen zoals Casodex (4’-cyano-3-(4-fluorfenylsulfonyl) -2-hydroxy-2-methyl-3'-(trifluor-methyl)propionanilide). Een dergelijke samengevoegde behandeling kan worden gerealiseerd bij wijze van gelijktij-5 dige, opeenvolgende of afzonderlijke dosering van de aparte bestanddelen van de behandeling.
Het farmaceutische preparaat kan, bijvoorbeeld, in een vorm zijn die geschikt is voor orale toediening als een tablet, capsule, pil, poeder, preparaten voor ononder-10 broken afgifte, oplossing, suspensie, voor parenterale injectie als een steriele oplossing, suspensie of emulsie, | voor topicale toediening als een zalf of crème of voor rectale toediening als een suppositorium. Het farmaceutische preparaat kan in doseereenheidvormen zijn die ge-15 schikt zijn voor enkelvoudige toediening van nauwkeurige doseringen. Het farmaceutische preparaat zal een gebruikelijke farmaceutische drager of excipiënt en een verbinding volgens de onderhavige uitvinding als een actief bestanddeel omvatten. Bovendien kan dit andere geneeskundige of 20 farmaceutische middelen, dragers, adjuvantia, enz. bevatten.
Voorbeelden van parenterale toedieningsvormen omvatten oplossingen of suspensies van de actieve verbindingen in steriele waterige oplossingen, bijvoorbeeld waterige 25 propyleenglycol- of dextroseoplossingen. Dergelijke do-seervormen kunnen desgewenst op geschikte wijze gebufferd zijn.
Geschikte farmaceutische dragers omvatten inerte ver-dunningsmiddelen of vulmiddelen, water en diverse organi-30 sche oplosmiddelen. De farmaceutische preparaten kunnen desgewenst extra bestanddelen als geur- en smaakstoffen, bindmiddelen, excipiënten en dergelijke bevatten. Voor orale toediening kunnen tabletten die diverse excipiënten bevatten, zoals citroenzuur, worden gebruikt tezamen met 35 diverse desintegreermiddelen zoals zetmeel, alginezuur en bepaalde complexe silicaten, en met bindmiddelen zoals sa-ccharose, gelatine en acacia. Bovendien zijn smeermiddelen 123 zoals magnesiumstearaat, natriumlaurylsulfaat en talk vaak zeer nuttig voor tabletteerdoeleinden. Vaste preparaten -----van een gelijksoortig type kunnen ook worden gebruikt in _ __ zachte en harde gevulde gelatinecapsules. Voorkeursmateri-5 alen daarvoor omvatten lactose of melksuiker en polyethy-leenglycolen met een hoog molecuulgewicht. Wanneer voor orale toediening waterige suspensies of elixirs worden gewenst, kan de actieve verbinding daarin worden gecombineerd met diverse zoet- of geur- en smaakstoffen, kleur-10 stoffen of verven, en, desgewenst, emulgatoren of suspen-deermiddelen, alsmede verdunningsmiddelen zoals water, ethanol, propyleenglycol, glycerine, of combinaties daarvan .
Werkwijzen voor het bereiden van de diverse farmaceu-15 tische preparaten met een specifieke hoeveelheid actieve verbinding zijn bekend, of zullen duidelijk zijn voor de deskundigen op dit vakgebied. Zie voor voorbeelden Reming-ton's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company,
Easter, Pa., VS, 15* druk (1975).
20 De hierna gegeven voorbeelden en bereidingen vormen een verdere toelichting en voorbeelden van de verbindingen van de onderhavige uitvinding en de werkwijzen voor het bereiden van dergelijke verbindingen. Het zal duidelijk zijn dat de strekking van de onderhavige uitvinding op ge-25 nerlei wijze wordt beperkt door de strekking van de volgende voorbeelden en bereidingen. In de volgende voorbeelden bestaan moleculen met een enkel chiraal centrum, tenzij anderszins wordt aangegeven, als een racemisch mengsel. Moleculen met twee of meer chirale centra, bestaan, 30 tenzij anderszins wordt aangegeven, als een racemisch mengel van diastereomeren. Enkelvoudige enantiomeren/dia-stereomeren kunnen worden verkregen door werkwijzen die voor de deskundigen op dit gebied bekend zijn.
Wanneer in de onderstaande bereidingen en voorbeelden 35 HPLC-chromatografie wordt genoemd, zijn de algemene omstandigheden die worden gebruikt, tenzij anderszins wordt aangegeven, als volgt. De gebruikte kolom is een ZORBAX™ 124 RXC18-kolom (gefabriceerd door Hewlett Packard) met een lengte van 150 mm en een binnendoorsnede van 4,6 mm. De monsters worden gemeten met behulp van een Hewlett
Packard-llOO-systeem. Er wordt gebruikgemaakt van een 5 werkwijze met een oplosmiddelgradiënt die gedurende 10 min. verloopt van 100 % ammoniumacetaat/azijnzuurbuffer (0,2 M) tot 100 % acetonitril. Het systeem gaat vervolgens over in een wascyclus met 100 % acetonitril gedurende 1,5 min. en vervolgens 100 % bufferoplossing gedurende 3 min. 10 De stroomsnelheid gedurende deze periode is een constante van 3 ml/minuut.
Voorbeelden
Algemene werkwijzen: 15 Bereiding van 5-nitrooxindool:
Aan een oplossing van oxindool (26 g) in 100 ml geconcentreerd zwavelzuur werd bij -15°C rokend salpeterzuur . (8,4 ml) druppelsgewijs toegevoegd. Er werd zorgvuldigheid betracht om de reactietemperatuur op -15°C te houden. Na-20 dat de toevoeging was voltooid, werd het reactiemengsel gedurende 30 min geroerd en vervolgens uitgegoten in ijswater. Er vormde zich een geel neerslag dat werd geïsoleerd door filtratie, hetgeen 34 g (98 %) 5-nitrooxindool . bezorgde.
25
Bereiding van 5-aminooxindool (2):
Aan een oplossing van 5-nitrooxindool (25 g) in 120 ml dimethylaceetamide in een Parrkolf werd 10 % Pd/C (0,5 g) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 16 uur gehydro-30 geneerd (4 0 psi H2) . De katalysator werd verwijderd door affiltreren en het filtraat verdund met ether (2 1), hetgeen 5-aminooxindool (10,5 g, 50 %) bezorgde.
Bereiding van 2,4-dichloor-5-trifluormethylpyrimidine (3): 35 5-Trifluormethyluracil (250 g, 1,39 mol) en fos- foroxychloride (655 ml, 6,94 mol, 5 equiv.) werden in een vierhalskolf van 3 1 gebracht die was uitgerust met een 125 mechanische roerder, een terugvloeikoeler, een druppel-trechter en een inwendig thermokoppel. De inhoud werd onder een stikstofatmosfeer gehouden terwijl vervolgens geconcentreerd fosforzuur (85 gew.%, 9,5 ml, 0,1 eguiv.) in 5 een portie aan de slurrie wérd toegevoegd, hetgeen in een matig exotherme reactie resulteerde. Diisopropylethylamine (245 ml, 1,39 mol, 1 equiv.) werd vervolgens gedurende 15 min. druppelsgewi js toegevoegd in een zodanige snelheid dat de binnentemperatuur van het reactiemengsel aan het 10 einde van de toevoeging 85-90°C bereikte. Aan het eind van de toevoeging van het amine was het reactiemengsel een homogene, lichtoranje oplossing. Er werd met verwarmen begonnen en de oranje oplossing werd gedurende 20 uur op 100°C gehouden, waarna HPLC-analyse van het reactiemengsel 15 aangaf dat het uitgangsmateriaal was verbruikt. De buitenverwarming werd verwijderd en de inhoud van de kolf gekoeld tot 40°C en vervolgens druppelsgewijs toegevoegd aan een gekoeld mengsel van 3N HC1 (5 1, 10 equiv.) en di-ethylether (2 1), waarbij de temperatuur van het mengsel 20 van de afgebroken reactie tussen 10 en 15°C werd gehouden. De lagen werden gescheiden en de waterlaag werd eenmaal geëxtraheerd met ether (1 1) . De gecombineerde organische lagen werden gecombineerd, gewassen met water tot de wasvloeistof f en neutraal waren (5 wasbeurten van 1,5 1), ge-25 droogd met MgS04 en geconcentreerd, hetgeen 288 g (95 % opbrengst) van een lichtgele-oranje olie met een zuiverheid van 96 % (HPLC) bezorgde. Dit materiaal kon verder worden gezuiverd door middel van destillatie (k.p. = 109°C bij 79 mm Hg).
30
Bereiding van 5-(4-chloor-5-trifluormethylpyrimidine-2- ylamino)-1,3-dihydroindool-2-on (4):
Aan een oplossing van 5-trifluormethyl-2,4- dichloorpyrimidine (214,8 g; 0,921 mol) in 1:1 =? DCE/tBuOH 35 (1,240 1) werd een 1M oplossing van zinkchloride in ether (1 eq.; 0,921 1) toegevoegd. Na 0,5 uur werd 5- aminooxindool (124 g; 0,837 mol) toegevoegd, gevolgd door 126 triethylamine (129,4 ml; 0,921 mol), waarbij de temperatuur op 25 °C werd gehouden. Men liet het reactiemengsel gedurende de nacht roeren bij kamertemperatuur, vervolgens werd het geconcentreerd en het product in methanol fijnge-5 wreven tot een gele, vaste stof (224,3 g; 82 %).
XH-NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: 3,29 (s, 2H), 6,76 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,3 Hz), 7,51 (br s, 1H), 8,71 (s, 1H), 10,33 (s, 1H), 10,49 (s, 1H) .
13C-NMR (DMSO-de, 100 MHz) δ: 177,0, 161,3, 158,7 (br), 10 140,7, 132,8, 126,9, 123,7 (k, J = 268 Hz), 121,0, 118,7, 111,2 (k, J = 32 Hz), 109,6, 36,7.
HPLC, ret. tijd: 5,759 min.
LRMS (M+): 329,1, 331,1.
15 Voorbeeld 1 5-[4-(R)-1-Fenylethylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on n^Vcf3 20 %ΑΛν-η .
ö Ή 25
Aan een oplossing van 1:1-DCE/t-BuOH-alcphol (1:1— verhouding, 4 ml) en 5- (4-chloor-5-trifluormethylpyrimi-dine-2-ylamino)-1,3-dihydroindool-2-on (0,15 g; 0,456 30 mmol) werden (R)-(+)-alfa-fenethylamine (0,071 ml; 0,547 mmol) en diisopropylethylamine (0,081 ml.; 0,4 56 mmol) toegevoegd. De ontstane oplossing werd gedurende 16 uur geroerd onder stikstof en verhit tot 80°C. Men liet het reactiemengsel afkoelen tot kamertemperatuur, het werd ver-35 dund met ~10 ml van een 1:1-mengsel van dichloormethaan en methanol, waarna de toevoeging van 0,5 g MP-carbonaat volgde. Het ontstane mengsel wérd geroerd, gefiltreerd, 127 i j geconcentreerd en gezuiverd door chromatografie over sili-cagel (97:2,8:0,3-verhouding van chloroform/metha-nol/geconcentreerde ammoniumhydroxide) . De gewenste titel-verbindingen werden verkregen als een witte, vaste stof 5 (0,021 g; 11 %), HPLC: ret. tijd: 6,46 min.
LRMS (M+) : 413,4.
De volgende verbindingen van de onderhavige uitvinding werden bereid door verhitten van chloorpyrimidine (4) 10 met een geschikt amine als in voorbeeld 1. De in deze reacties gebruikte aminen werden commercieel verkregen en gebruikt zoals deze werden ontvangen, of als alternatief bereid door middel van gebruikelijke synthetische werkwijzen voor aminen die voor de deskundigen op dit gebied be-15 kend zijn. Tenzij anderszins wordt vermeld, werden de verbindingen met chirale centra als racemische mengsels bereid.
20 25 i 128
Tabel 1: Verbindingen bereid door middel van de werkwijze van voorbeeld 1: HPLC MS,
Naam van verbinding retentie- Gegevens tijd (M+H) ___(min)__ N-(1-Methyl-l-fenylethyl)-3-{[2-(2-OXO-2,3- dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluor- 6, 46 597,5 methylpyrimidine-4-ylamino) methyl Jbenzeen- . sulfonamide____~__ 3-{ [2-(2-0xo-2, 3-dihydro-lH-indool-5-yl- amino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-yl- 4,87 479,1 amino] methyl}benzeensulfonami de 5-{4-[3-(Trifluormethaansulfonyl)benzyl- amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-yl- 6,35. 532,1 amino}-!, 3-dihydroindool-2-on___.__ ' 5-{4-[(Piperidine-3-ylmethyl)amino]-5-tri- fluormethylpyrimidine-2-ylamino)-1,3- 3,74 407,3 dihydroindool-2-on____ 5-{4-[ (l-Methaansulfonylpiperidine-3-yl- methyl) amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2- 5,21 485,2 ylamino} -1,3-dihydroindool-2-on______ N-(3-{ [2-(2-Oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5- ylamino)-5-trifluormethylpyr.imidine-4- 5,22 493,3 ylamino]methyl} fenyl)methaansulfonamide___ 3-Oxo-3-(3-{[2-(2-OXO-2, 3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimi- 4,92 474,3 dine-4-ylamino] methyl} piperidine-l-yl) pro- pionitril____ 5-{4- [3- (1, l-Dioxo-lN6-isothiazolidine-2- yl)propylamino]-5-trifluormethylpyrimidine- 4, 89 471,1 2-ylamino}-l, 3-dihydroindool-2-on____ 5- [4 - (2-Methylbutylamino) -5-trifluormethyl- pyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2- 6,53 380,3 on_^_;__^____ 129 5-{4-[(l-Methaansulfonylpiperidine-2-yl- methyl) amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2- 5,17 485,3 ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on N-{2-[2-(2-Oxo-2,3-dihydro-lH—indool-5- ylamino) )-5-trifluormethylpyrimidine-4- 4,38 431,2 ylamino]ethyl}methaansulfonamide___ N-{4-[2-(2-Oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-yl- amino) -5-trifluormethylpyrimidine-4-yl- 4,78 459,3 amino ] but yl) me thaansul fonamide____ 5-{4-[(l-Methaansulfonylpiperidine-4-yl- methyl) amino]-5-trif luormethylpyrimidine-2-'; 5,22 485,3 ylamino}-!, 3-dihydroindool-2-c>n___' N-Methyl-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimi- 4,81 445,1 dine-4-ylamino] ethyl}methaansulfonamide___
Methaansulfonzure 3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpy- 5,67 494,1 rimidine-4-ylamino] methyl} fenylester N-{3-[2-(2-Oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-yl- amino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-yl- 4,58 445,1 amino] propyl }methaansulf onamide___- ' 5- (4--[ (4-Methaansulfonylmorfoline-2-yl- methyl) amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2- 4,87 487,2 . ylamino}-!, 3-dihydroindool-2^On__;__ N-(4-Fluor-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimi- 5,29 511,1 dine-4-ylamino] methyl} fenyl) me tha.ansulfon- amide_______ 5-{4-[ (5-Oxomorfoline-2-ylmethyl)amino]-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l,3- 4,12 423,3 dihydroindool-2-on___ N-(4-Methoxy-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimi- 5,38 523,2 dine-4-ylamino]methyl}fenyl) methaansulfonamide .___ 130 N-(4-Methyl-3-{[2-(2-oxo-2, 3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimi- 5,30 507,2 dine-4-ylamino] methyl} fenyl) methaansulfon- amide_:___ 5-[4-(3-Methaansulfonylmethylbenzylamino) - 5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1, 3- 5,14 492,2 dihydroindool-2-on___ 5—{4 —[(4-Trifluoracetylmorfoline-2-yl- methyl) amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2- 5,64 505,1 ylamino}-!,3-dihydroindool-2-on___ 5—{4 — [ (l-Methaansulfonylazetidine-3-yl- methyl) amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2- 4,7 6 457,2 ylamino}-!, 3-dihydroindool-2-on____ N-Methyl-N-(4-methyl-3-{[2-(2-oxo-2,3- dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluor- 6,66 521,3 methylpyrimidine-4-ylamino] methyl} fenyl) - methaansulfonamide___ 5-{4-[(l-Methaansulfonylpyrrolidine-S-yl- methyl) amino] -5-trifluormethylpyrimidine-2- 4,97 471,2 ylamino}-!, 3-dihydroindool-2-on__'__ N-Methyl-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-in- dool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimi- 5,02 459,2 dine-4-ylamino]propyl }methaansulfonamide 5-{4-[2-(1-Methaansulfonylpiperidine-2-yl)- ethylamino]-5-trifluormethylpyrimidine-2- 5,71 499,4 ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on___ 5-{4-[(4-Methaansulfonylpyridine-2-yl- methyl) amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2- 4,68 479,1 ylamino}-!, 3-dihydroindool-2-on____ {2,2-Dimethyl-2-[2-oxo-2, 3-dihydro-lH-in- dpol-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimi- 7,01 495,0 dine-4-ylamino]propyl}carbaminezure tert- butylester_______ 5-[4-(3-Isopropoxypropylamino)-5-yltri- fluormethylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-di- 6,27 410,4 hydroindool-2-on___ 131 5- {4- [ (l-Methylpiperidine-3-ylmethyl) - amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-yl- 3,71 421,0 amino}-!,3-dihydroindool-2-on___ 5-{4-[(Tetrahydropyran-4-ylmethyl) amino] -5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3- 5, 16 408,3 dihydroindool-2-on___ 5- [4-(2-Ethylbutylamino)-5-trifluormethyl- pyrimidine-2-ylamino]-1, 3-dihydroindool-2- 6,95 394,3 on_'___ 5-{4-[ (Tetrahydrofuran-2R-ylmethyl) amino] - 5-trifluormethylpyriinidine-2-ylamino}-l, 3- 5,30 394,3 dihydroindool-2-on_ '·_______ 5— {4 — [ (Tetrahydrofuran-2S-ylmethyl) amino] - 5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-1,3- 5,30 394,3 dihydroindool-2-on_;___ 5-{4-[(5-Methylfuran-2-ylmethyl)amino]-5- trifluormethylpyrimidine--2-ylamino]-1,3- 5,98 404,2 dihydroindool-2-on_'____ 5-{4-[ (l-Methaansulfonylpyrrolidine-2- ylmethyl) amino]-5-trifluormethylpyrimidine- 5,08 471,3 2-ylamino) -1,3-dihydroindool-2-on___ 5-{4-[(Adamantaan-2-ylmethyl)amino]-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1, 3- 7,89 458,3 dihydroindool-2-on_'_____ 5-{4-[(Adamantaan-2-ylmethyl)amino]-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l, 3- 5,20 473,3 dihydroindool-2-on___ 5- {4- (2-Methoxy-2-methylpropylairu.no ] -5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3- 5,87 396,3 dihydroindool-2-on___ 5-{4-[(endo-Bicyclo[2,2,1]hept-5-een-2-yl- methyl) amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2- 6,74 416,3 ylamino}-!,3-dihydroindool-2-on___ (3-{ [2-(2-Oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-yl- amino)-5-trifluorraethylpyrimidine-4-yl-ami- 5,03 522,2 no]-methylJbenzyl)fosforzure dimethylester 132 5- [4- (3-Methylbutylamino) -5-trifluormethyl-pyrimidine-2-ylamino]-1, 3-dihydroindool-2- 6,87 380,2 on ____ 5-{4-[(2-Hydroxycyclohexylmethyl)amino]-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylainino}-1,3- 6,66 422,2 dihydroindool-2-on____ N- (4-Methoxy-3~{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trif luormethylpyrimi- 5, 69 537,2 dine-4-ylaminoJmethyl}fenyl) -N-methyl-
Methaansulfonamide ______ 5—{4— [ (4-Ethaansulfonylmorfoline-2-yl- methyl) amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2- 5,11 501,3 ylamino}-!,3-dihydroindool-2-on____ 5- (4 — {[4- (Propaan-2-sulfonyl)morfoline-2- ylmethyl] amino}-5-trifluormethylpyrimidine- 5,35 515,2 2-ylamino)-1,3-dihydroindool-2-on 5-{4-[ (4-Acetylmorfoline-2-ylmethyl)- amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-yl- 4,43 451,2 amino}-!,3-dihydroindool-2-on___ 5-{4-[ (4-(Propionylmorfoline-2-ylmethyl)- amino] -5-trifluormethylpyrimidine-2-yl- 4,74 465,2 amino}-1,3-dihydroindool-2-on___ 5-(4-{[4-(2,2-DimethylpropiOnyl)morfoline- 2-ylmethyl] amino}-5-trifluormethylpyrimi- 5,43 493,2 dine-2-ylamino)-1,3-dihydroindool-2-on 2-{[2-(2-Oxo-2, 3-dihydro-lH-indool-5-yl- amino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-yl- 5,04 467,2 amino]methyl}morfoline-4-carbonzure methyl- ester___ 5-{4-[(4-Methoxyacetylmorfoline-2-yl- methyl) amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2- 4,44 481,2 ylamino} -1,3-dihydroindool-2-on___.
5-[4-(3-Ethaansulfonylbenzylamino)-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3- 5,36 492,3 dihydroindool-2-on_;___ 133 5— {4— [ (4-Methaansulfonylmorfoline-2R-yl- methyl) amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2- 4,84 487,3 ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on____ _____ 5— {4— [ (4-Methaansulfonylmorfoline-2S-yl- methyl) amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2- 4,86 487,3 ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on___ 5-{4-[(Pyrimidine-2-ylmethyl)amino]-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l, 3- 4,53 402,3 dihydroindool-2-on _.____ 5-{4-[(Pyrazine-2-ylmethyl)amino]-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l, 3- 4,42 .402,1 dihydroindool-2-on_____ N- (4-Fluor-3-{ [2- (2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino) -5-trifluormethylpyrimi- 5,55 523,3 I dine-4-ylamino]methyl} fenyl) -N-methyl- methaansulfonamide ______ 5-{4-[(l-Methaansulfonylpiperidine-3-yl- methyl) amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2- 5,17 485,3 ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on ______-_ 5 — {4 — E (4-Isobutyrylmorfoline-2-ylmethyl) - amino] A5-trifluormethylpyrimidine-2-yl- 5,03 479,2 amino} -1,3-dihydroindool-2-on_____ . 5- [4-(3, 3-Dimet.hyl-2-oxobutylamino)-5-tri- fluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3- 6,00 408,2 dihydroindool-2-on____' · 5-14- (1,2-Dimethylpropylamino) -5-trifluor- methylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydro- 6,65 380,3 indool-2-on_.___ 5-[4-(2-Methoxy-l-methylethylamino)-5-tri- fluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3- 5,57 382,3 dihydroindool-2-on___ 5-{4~[2-(l,l-Dioxo-lD6-isothiazolidine-2- yl) ethylamino]-5-trifluormethylpyrimidine- 4,59 457,3 2-ylamino} -1,3-dihydroindool-2-on____ 5- f 4-(3-Methylaminopropylamino)-5-trif luor-methylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydro- 3,47 381,3 indool-2-on_;____ _ _ 134 5—{4 —[(Pyridine-3-ylmethyl)amino]-5-tri- fluormethylpyrimidine-2-ylamino}-1,3- 4, 62 401,3 dihydroindool-2-on____ 5—.{4 — [ (6-Methaansulfonylpyridine-2-yl- methyl) amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2- 4,89 479,3 ylamino} -1,3-dihydroindool-2-on____ 5-{4-[3-(1,1-Dioxo-l,|,6-isothiazolidine-2- yl) benzylamino]-5-trifluormethylpyrimidine- 5,45 519,2 2-ylamino)-l,3-dihydroindool-2-on___ 5- [4- (ÏR-Fenylethylamino)-5-trifluor- methylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-di'hydroin-, 6,42 414,4 dool-2-on_;___ 5-(4-Isopropylamino-5-trifluormethylpyri- 5, 84 352,2 midine-2-ylamino) -1,3-dihydroindool-2-on___ 5-(4R-sec-Butylamino-5-trifluormethylpyri- 6,22 366,2 midine-2-ylamino) -1, 3-dihydroindool-2-on___ 5- (4S-sec-Butylamino-5-trifluormethylpyri- 6,23 366,2 midine-2-ylamino) -1,3-dihydroindool-2-on______ 5-[4-(2-Methylaminoethylamino)-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3- 3,29 367,3 dihydroindool-2-on _____ 5-[4-(lS-Fenylethylamino-5—trifluormethyl- pyrimidine-2-ylamino)-1,3-dihydroindool-2- 6, 42 414,3 on_;____ 5-{4-[(2-Methaansulfonylmethylthiazool-4- ylmethyl) amino]-5-trifluormethylpyrimidine- 4,72 499,3 2-ylamino}-l, 3-dihydroindool-2-on___ 5- (4-Propylamino)-5-trifluormethylpyri- 5,91 352,2 midine-2-ylamino)-1,3-dihydroindool-2-on___ 5-[4-(2-Hydroxy-l-methylethylamino)-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3- 4,49 368,2 dihydroindool-2-on_ 5-[4-(1-Hydroxymethylpropylamino)-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1, 3- 4,85 382,2 dihydroindool-2-on 135 5— {4 — [ (5-Methaansulfonylpyrid±ne-3- ylmethyl) amino]-5-trifluormethylpyrimidine- 4,55 479,4 .. „ 2j^ylaminp} -l, 3-dihydroindool-2“gn___ 5— {4— [ (Pyridine-4-ylmethyl) amino] -5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l, 3- 4,49 401,2 dihydroindool-2-on___ 5- [4- (1,3-Dimethylbutylamino) -5-trifluor- methylpyrimidine-2-ylamino]-1, 3-dihydro- 6, 99 394,3 indool-2-on_^___ N-Isopropyl-N-{3- [2-(2-oxo-2, 3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimi- "5,12 487,3 dine-4-ylamino] propyl }methaansulf onamide__;__ 5- [4- (lS-Hydroxymethyl-2-ethylpropylamino) - 5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3- 5,23 396,3 dihydroindool-2-on____ N-Cyclohexyl-N-{3-[2-(2-oxo-2, 3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimi.- 6,24 527,2 dine-4-ylamino] propyl }methaansulf onamide__ 5- [4- (1,2,3,4-Tetrahydronaftaleen-l-yl- amino)-5-trifluormethylpyrimidine-2-yl- 440, 4 7, 17 amino]-1, 3-dihydroindool-2-on _____ 5-.{4-[(l-Methaansulfonylpyrrolidine-2S“ ylmethyl) amino] -5-trifluormethylpyrimidine- 5,07 471,2 2-ylamino}-l, 3-dihydroindool-2-on___'_' 5-{4-[(3-Methylthiofeen-2S-ylmethyl)amino]- 5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-1,3- 6, 18 420,4 dihydroindool-2-on___ 5- {4- [ (1-Methaansulfonylpyrrolidine-3R- ylmethyl) amino]-5-trifluormethylpyrimidine- 4,95 471,2 2-ylamino}-l, 3-dihydroindool-2-on_ _ 5-[4-(2-Hydroxy-lS-fenylethylamino)-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3- 5,28 430,3 dihydroindool-2-on_ 5- [4- (2-Hydroxy-lS-methylethylamino) -5-. trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3- 4,49 368,3 dihydroindool-2-on _,_J__ 136 5- [4- (ÏR-Hydroxymethylpropylainino) -5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1, 3- 4,85 382,2 dihydroindool-2-on____ 5-[4- (l-Pyrimidine-4-ylethylamino)-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylainino]-1,3- 4, 84 416,3 dihydroindool-2-on____ 5- [4-(1,l-Dioxotetrahydro-l-thiofeen-3- ylamino)-5-trif luormethylpyrimidine-2-yl- 4,67 426,3 amino]-1,3-dihydroindool-2-on___ 5-{4-[ (lH-Imidazool-2-ylmethyl) amino]-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3- 3,27. . 390,3 dihydroindool-2-on_'___ 5-[4-(2-Piperidine-2-ylethylamino)-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylaniino]-1,3- 3,79 421,4 dihydroindool-2-on_________ 5- [4-(Isobutylmethylamino)-5-trifluor- methylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydro- 6,82 380,3 indool-2-on_^___ N-Methyl-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trif luormethylpyrimi- 5,49 507,4 dine-4-ylamino]methyl}fenyl) methaansulfon- amide____ N-Ethyl-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trif luormethylpyrimi- 5,67 521,3 dine-4-ylamino] methyl} f enyl) methaansulf on- amide__·__ 5-[4-(2-Methaansulfonylbenzylamino]-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3- 5,47 478,2 dihydroindool-2-on_______ N-Isopropyl-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trif luormethylpyrimi- 5,81 535,3 dine-4-ylamino]methyl}fenyl)fenylmethaan- sulfonamide____ 5-{4-[(3,4,5,6-Tetrahydro-2H-[1,2']bipyri- dinyl-3-ylmethyl)amino]-5-trifluormethyl- 5,79 484,3 pyrimidine-2-ylamino] -1,3-dihydroindool-2-on______-_ 137 5-{ 4- [ (l-Pyrimidine-2-ylpiperidine-3- ylmethyl) amino]-5-trifluormethylpyrimidine- 6, 17 485,3 2-ylamino] -1,3-dihydroindool-2-on ___ _______ _______ 5-{4-[2R-(l-Methaansulfonylpiperidine-2- yl) ethylamino]-5-trifluormethylpyrimidine- 5,70 4 99,4 i 2-ylaittino} -1,3-dihydroindool-2-on___ 5-{4- [2S- (l-Methaansulfonylpiperidine-2- yl) ethylamino]-5-trifluormethylpyrimidine- 5,70 499,4 2-ylamino)-1, 3-dihydroindool-2-on___ 5-[4-[3-Methylsulfanylpropylamino) -5- trifïuormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3- 5,83 398,2 dihydroindool-2-on___ 5-[4-(lS-Hydroxymethyl-3-methylsulfanyl- propylamino) -5-trifluormethylpyrimidine-2- 5,02 428,2 ylamino] -1, 3-dihydroindool-2-on____ 5- [4- (2-Hydroxy-lR-methylethylamino) -5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3- 4,49 . 368,3 dihydroindool-2-on____ 5-[4-(lR-Hydroxymethyl-2-xnethylpropyl- amino)-5-trifluormethylpyrimidine-2-yl- 5,23 396,4 amino] -1, 3-dihydroindool-2-on______ N-Ethyl-N- {3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimi- 5,31 473,3 dine-4-ylamino]propyl}methaansulfonantide__ 5-{4-[(l-Methaansulfonylpyrrolidine-3R- ylmethyl) amino] -5-trifluormethylpyrimidine- 4, 94 471,4 2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on___ 5-[4-(lS-Hydroxymethylpropylamino)-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3- 4,86 382,3 dihydroindool-2-on___ 5-[4-(3,5-Dinitrobenzylamino)-5-trifluor- methylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroin- 6,04 490,1 dool-2-on____ N- (2-{ [2-(2-Oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5- ylamino) -5-trifluormethylpyrimidine-4- 5, 84 493,1 ylamino] methyl} fenyl) methaansulfonamide 138 N-Isopropyl-N- {2- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimi- 5,37 473,3 dine-4-ylamino] ethyl }methaansulfonamide___ 5-[4-(2-Hydroxy-l-fenylethylamino)-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3- 5,29 430,3 .. dihydroindool-2-on___ 5- [4- (lR-Hydroxymethyl-3-methylbutylamino) - 5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3- 5, 59 410,4 dihydroindool-2-on___ 5- [4- (lS-Hydroxymethyl-3-methylbutylamino) - 5-trifluormethylpyrimidine-2-ylaminp]-1, 3- 5,59 410, 4 dihydroindool-2-on___ 5-{4-£(l-Methaansulfonylpiperidine-2S-yl- methyl) amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2- 5, 16 485,3 ylamino}-!, 3-dihydroindool-2-on____ 5-{4-[(l-Methaansulfonylpyrrolidine-2R- ylmethyl) amino]-5-trifluormethylpyrimidine- .5,08 471,3 2-ylamino)-l,3-dihydroindool-2-on___ 5-[4-(Methylpyridine-2-ylmethylamino)-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-l, 3- 5,37 415,3 dihydroindool-2-on____ 5—{4—[(3-Methaansulfonylbenzyl)methyl- amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-yl- 5,66 492,3 amino) -1,3-dihydroindool-2-on_:___ N-Methyl-N-(2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimi- 5, 63 507,3 dine-4-ylamino]methyl}fenyl)methaansulfon- amide___ 5- [4- (Methylpyridine-3-ylmethylamino)-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-l,. 3- 5,25 415,4 dihydroindool-2-on_|___ 5-{4-[(l-Methaansulfonylpiperidine-3-yl- methyl) methyl amino]-5-trif luormethylpyri- 5,69 499,4 midine-2-ylamino)-1,3-dihydroindool-2-on___ 5-[4-(Methylpyridine-4-ylmethylamino)-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3- 5,12 415,3 dihydroindool-2-on____ 139 --- l 5-(4-Cyclopentylammo)-5-tnf luormethylpy- 6,47 378,3 rimidine-2-ylamino) -1,3-dihydroindool-2-on___ 5- [4- (2,6-Dimethoxybenzylamino)-5-trifluor-methylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydro- 6,78 460,3 indool-2-on__;_·__ 5-{4-[(l,5-Dimethyl-lH-pyrazool-3-yl- methyl)amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2- 4,99 418,3 ylamino}-!, 3-dihydroindool-2-on____· 5-[4-(2-Imidazool-lH-ylethylamino)-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino] -1, 3- 3, 58 404,2 dihydroindool-2-on_-___ 5—{4— t(Pyridine-2-ylmethyl) amino]-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l, 3- 4,95 401,4 dihydroindool-2-on___ 5-[5-Trifluormethyl-4-(2-trif luormethyl- benzylamino)pyrimidine-2-ylamino]-1,3- 6,57 468,2 dihydroindool-2-on___ 5-{4-[ (3-Methylpyridine-2-ylmethyl) amino] - 5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-1,3- 6,07 415,3 dihydroindool-2-on_ ____ 5- [4- (3-Methaansulfonylbenzylamino)-5-yl- trifluormethyipyrimidine-2-ylamino]-1, 3- 5,16 478,2 dihydroindool-2-on_____ 5-{4-[2-(l-Acetylpiperidine-2-)ethylamino)- 5-itrifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l, 3- 5,22 463,4 dihydroindool-2-on___ 5— {4 — [2- (l-Propionylpiperidine-2-yl) - ethylamino]-5-trifluormethylpyrimidine-2- 5,65 477,4 ylamino)-1,3-dihydroindool-2-on___ 5-{4-[2-(l-Cyclopropaancarbonylpiperidine- 2-yl) ethylamino]-5-trifluormethylpyrimi- 5, 86 489,4 dine-2-ylamino)-1, 3-dihydroindool-2-on 5-{4- [2~(l-Isobutyrylpiperidine-2-yl)- ethylamino] -5-trifluormethylpyrimidine-2- 6,07 491,3 ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on 140 " " " “ ' I I 1 1 5- {4- [2- (l-Butyrylpiperidine-2-yl) ethylami- no]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino} - 5, 99 491,4 1.3- dihydroindool-2-on___ 5- {4- [2- {l-Methoxyacetylpiperidine-2-yl) - ethylamino]-5-trif luormethylpyrimidine-2~ 5,19 493,4 ylamino}-!, 3-dihydroindool-2-on____ 5-{4-[2-(l-Cyclobutaancarbonylpiperidine-2- yl) ethylamino]-5-trif luormethylpyrimidine- 6,31 503,4 2-ylamino)-l, 3-dihydroindool-2-on___ N-Methyl-N-(3-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trif luormethylpyri- 4,47' 423,3.
midine-4-ylamino]propyl}aceetamide___ N-Methyl-N-(3-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- i indool-5-ylamino)-5-trif luormethylpyri- midine-4-ylamino] propyl }propionamide__4,89__437,45
Cyclopropaancarbonzuurmethyl{ 3-[2-(2-oxo- 2, 3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-tri- 5, 07 449,3 fluormethylpyrimidine-4-ylamino] propyl }- amide____ N-Methyl-N-{3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyri- 5,24 451,3 midine-4-ylamino] propyl} isobutyramide____ N-Methyl-N-(3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyri- 5,25 451,4 midine-4-ylamino] propyl }butyramide ____ 2-Methoxy-N-methyl-N-{3-[2-(2-oxo-2,3- dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trif luor- 4,47 453,3 xnethylpyrimidine-4-ylamino] propyl} - aceetamide______
Cyclobutaancarbonzuurmethyl{3-[2-(2-oxo- 2.3- dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-tri- 5,48 463,4 fluormethylpyrimidine-4-ylamino]propyl} - amide __;___ 2,2, N-Trimethyl-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihydro- lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyri- 5,80 4 65,3 midine-4-ylamino]propyl}propionamide 141 2, N-Dimethyl-N- {3- [ 2- (2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimi- 5,55 465,3 dine-4-ylamino] propyl} butyramide___ N-Methyl-N-{3- [2- (2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyri- 5,38 485,3 mi dine-4-ylamino] propyl }benzamide___
Isoxazool-5-carbonzuurmethyl {3- [2- (2-oxo- 2.3- dihydro-lH-indool-5-ylamino) -5-tri- 4,91 47 6,2 fluormethylpyrimidine-4-ylamino] propyl} - amide____’____ •. Morfoline-4-carbonzuurmethyl {3-[2-(2-oxo- 2, 3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-tri- 4,78 494,3 fluormethylpyrimidine-4-ylamino] propyl} - amide____
Ethaansulfonzuurmethyl{3- [2- (2-oxo-2,3- dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluor- 5,29 473,3 me thylpyrimidine-4-ylamino J propyl} amide____
Propaan-l-sulfonzuurmethyl{3-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluor- 5,71 487,3 methylpyrimidine-4-ylamino3 propyl} amide___ 1.1.3- Trimethyl-3-{3-[2-(2-oxo-2, 3-dihydro- lH-indool-5-ylamino) -5-trifluormethylpyri- 5,53 488,3 mi dine-4-ylamino3 propyl} sulfonylureum____ 2,2,2-Trifluor-N-methyl-N-{3-[2-(2-oxo-2, 3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluor- 5,80 477,2 methylpyrimidine-4-ylamino] propyl} aceet- amide___ N-Methyl-N-{2- (2- (2-oxo-2, 3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyri- 4,23 409,2 midine-4-ylamino3 ethyl} aceetamide___ N-Methyl-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyri- 4,61 423,2 midine-4-ylamino] ethyl} propionamide___
Cyclopropaancarbonzuurmethyl {2-[2-(2-oxo- 2.3- dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-tri- 4,77 435,2 fluormethylpyrimidine-4-ylamino] ethyl} amide 142 N-Methyl-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyri- 4,94 437,2 midine-4-ylamino] ethyl} isobutyramide___ N-Methyl-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyri- 4,95 437,2 midine-4-ylamino]ethyl}butyramide 2-Methoxy-N-methyl-N-{2-[2-(2-oxo-2,3- dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluor- 4,21 439,2 methylpyrimidine-4-ylamino]ethyl}aceetamide__
Cyclobutaancarbonzuurmethyl{2-[2-(2-oxo- 2.3- dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-tri- 5,17 449,3 fluormethylpyrimidine-4-ylamino] ethyl} amide____ 2,2,N-Trimethyl-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihydro- lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyri- 5,57 451,4 midine-4-ylamino] ethyl }propionamide____ 2,N-Dimethyl-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyri- 5,26 451,4 midine-4-ylamino]ethyl}butyramide___ N-Methyl-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyri- 4,80 471,3 midine-4-ylamino] ethyl }benzamide____
Isoxazool-5-carbonzuurmethyl{2-[2-(2-oxo- 2.3- dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-tri- 4,51 462,3 fluormethylpyrimidine-4-ylamino] ethyl} amide____
Morfoline-4-carbonzuurmethyl{2-[2-(2-oxo- 2.3- dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-tri- 4,41 480,3 fluormethylpyrimidine-4-ylamino]ethyl)amide___ N-Methyl-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyri- 4,77 445,1 midine-4-ylamino] ethyl }methaansulfonamide____
Ethaansulfonzuurmethyl{2-[2-(2-oxo-2,3- dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluor- 5,03 459,2 methylpyrimidine-4-ylamino] ethyl}amide___'
Propaan-l-sulfonzuurmethyl{2-[2-(2-oxo-2,3- dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-tri- 5,44 473,3 fluormethylpyrimidine-4-ylamino]ethyl}amide 143 1,1, 3-Trimethyl-3-{2- [2- (2-oxo-2,3-dihydro- lH-indool-5-ylamino)-5-trif luormethyl- 5, 49 474,2 pyrimidine-4-ylamino] ethyl)sulfonylureum___ 2,272-Trifiuor-N-inethyl-N-{2= [2-(2-oxo-2,3- dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluor- 5,49 463,2 methylpyrimidine-4-ylamino] ethyl} aceetamide___ 5- [4- (2-Hydroxyethylamino) -5-trifluor- methylpyrimidine-2-ylamino]-1, 3-dihydro- 4,05 354,3 indool-2-on _:_’___ 5-(4-Cyclopropylainino-5-trifluormethylpy- 5,41 350,3 rintidine-2-ylamino) -1,3-dihydroindool-2-on___· 5-(4-Cyclobutylamino-5-trifluormethylpy- 6, 01 364,3 rlmidine-2-ylamino) -1,3-dihydroindool-2-on __ 5- [4- (1, 4-Dimethylpentylamino) -5-trifluor- methylpyrimidine-2-ylamino]-1, 3-dihydro- 7,45 408,4 indool-2-on_;_____ 5- [4- (3-Imidazool-l-ylpropylamino) -5- trifluomethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3- 3,77 418,3 dihydroindool-2-on_____ 5-[4-(2-Fenoxyethylamino)-5-trifluor- methylpyrimidine-2-ylamino]-1, 3-dihydro- 6,34 430,3 indool-2-on_ _;____ 5- [4- (1-Cyclohexylethylamino)-5-trifluor- iaethylpyrimidine-2-ylamino]-1, 3-dihydro- 7,61 420,4 indool-2-on __.___· 5- [4- (l-Hydroxyxnethyl-2,2-dimethylpropyl- amino)-5-trifluormethylpyrimidine-2-yl- 5,64 410,4 amino]-1,3-dihydroindool-2-on___ 5-[4-(l-Methoxymethylpropylamino)-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylainino]-1,3- 5, 96 396,3 I dihydroindool-2-on____ 5- [4- (Indan-2-ylamino)-5-trifluormethylpy- 6,78 426,4 rimidine-2-ylamino] -1,3-dihydroindool-2-on____ 5- [4-(1,2,3,4-Tetrahydronaftaleen-l-yl- amino)-5-trifluonnethylpyrixnidine-2-yl- 7,16 440,3 amino]-1,3-dihydroindool-2-on___ 144 5-(4-Cycloheptylamino-5-trifluormethylpy- 7,21 406,3 rimidine-2-ylamino)-1,3-dihydroindooI-2-on___ 5-{ 4- [2-(2-Oxoimidazolidine-l-yl) ethyl- amino] -5-trifluormethylpyrimidine-2-yl- 4,04 422,3 amino}-!, 3-dihydroindool-2-on__'_;__ 4- [2- (2-Oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5- ylamino) -5-trifluorxnethylpyriniidine-4-yl- 5,65 424,2 amino]boterzure ethylester___ 5- [4- (2-Hydroxy-l-hydroxymethylethylamino) - 5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1, 3- 3,72 384,2 dihydroindool-2-on_^__ 5-[4-{3-Hydroxy-2,2-dimethylpropylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3- 5,09 396,3 dihydroindool-2-on___ 5-{4-[ (Isochroman-l-ylmethyl) amino]-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l, 3- 6,36 45.6,3 dihydroindool-2-on___ 5-[4-(4-Hydroxy-l, 1-dioxotetrahydro-l- thiofeen-3-ylamino)-5-trifluormethylpyri- 4,42 442,2 midine-2-ylamino] -1,3-dihydroindool-2-on____ 5- [4- (2-Methoxy-l-methylethylamino) -5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3- 5,58 382,3 dihydroindool-2-on____ 5-[4-(trans-4-Methylsulfanyltetrahydro- furan-3-ylamino)-5-trif luormethylpyrimi- 5,37 426,3 dine-2-ylamino]-1, 3-dihydroindool-2-on___ 5-{4-[trans-2-(Pyrimidine-2-ylsulfanyl)- cyclopentylamino]-5-trifluormethylpyrimi- 6,32 488,3 dine-2-ylamino]-1, 3-dihydroindool-2-on___ 5-[4-(Indan-l-ylamino)-5-trifluormethyl-py- 6,86 426,3 rimidine-2-ylamino] -1,3-dihydroindool-2-on 5-{4-[2-(2-Hydroxyethylsulfanyl)ethyl- amino]-5-trif luormethylpyrimidine-2- 4,66 414,3 ylamino} -1,3-dihydroindool-2-on___.
5~{4~[2-(Pyridine-3-yloxy)propylamino]-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-l, 3- 5,20 445,3 dihydroindool-2-on_^__'__ 145 _;ƒ·_______ 5- {4- [2- (6-Methylpyridine-2-yl) ethyl- amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2- 5,00 429,3 ylamino}-!,3-dihydroindool-2-on___ 5-{4-[(2,3-Dihydrobenzo[l,4]dioxine-2- ylmethyl) amino]-5-trifluormethylpyrimidine- 5, 01 458,2 2-ylamino)-l, 3-dihydroindool-2-on____ 5-{4-[ (l-Methyl-lH-pyrazool-4-ylmethyl)- amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2- 4,60 404,3 ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on___ 5— {4— [ (4, 5, 6, 7-Tetrahydrobenzothiazool-2- ylmethyl) amino] -5-trifluormethylpyrimidine- 5,93 „461,2 i 2-ylamino)-1,3-dihydroindool-2-on___ 5-[4-(l-Fenyl-3-[1,2,4]triazool-l-yl- propylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-2- 5,24 495,2 ylamino] -1,3-dihydroindool-2-on_________ 5- (4-Isobutylamino-5-trifluormethylpyrimi- dine-2-ylamino) -1, 3-dihydroindool-2-on__6,12 366,4 5-[4-(2-Cyclohexyl-l-hydroxymethylethyl- amino)-5-trifluormethylpyrimidine-2-yl- 6,41 450,4 amino] -1, 3-dihydroindool-2-on__^____ 2- [2- (2-0XO-2, 3-dihydro-lH-indool-5- ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-yl- 5,26 396,3 amino] propionzure methylester___— _ 5- (4-Cyclohexylamino-5-trifluormethylpyri- midine-2-ylamino) -1,3-dihydroindool-2-on__6, 82__392, 3 5-[4-(3-Hydroxypropylamino)-5-trifluor- methylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydro- 4,24 368,3 indool-2-on____ 5-{4-[2-(4-Methyl-lH-imidazool-2-yl)ethyl)- amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-yl- 3,54 418,3 amino}-!,3-dihydroindool-2-on___ 5-[4-(Tetrahydrofuran-3-ylamino)-5-tri- fluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3- 4,89 380,3 dihydroindool-2-on_'___~ 5- [ 4 - (Dicyclopropylmethylamino) -5-tri- fluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3- 6,59 404,3 dihydroindool-2-on_____ 146 5-{4-[2-(5-Methyl-4H-[1,2,4] triazool-3-yl) - ethylamino]-5-trif luormethylpyrimidine-2- 4,00 419,3 ylamino}-!,3-dihydroindool-2-on___ 5-[4-(2-Ethylsulfanylethylamino)-5-tri- fluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3- 5,99 398,3 dihydroindool-2-on______ 5-[4-(2-Fenoxypropylamino)-5-trifluor- methylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydro- 6,57 444,2 indool-2-on_____ 5—{4 — [ (l-Ethyl-5-oxopyrrolidine-3-ylmethyl) amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-yl- 4,57 435,2 amino} -1,3-dihydroindool-2-on____ 5-(4-{[l-(2-Methoxyethyl)-5-oxopyrrolidine- 3-ylmethyl]-amino}-5-trifluormethylpyrimi- 4, 44 465,2 dine-2-ylamino)-1, 3-dihydroindool-2-on 5-[4-(Benzhydrylamino)-5-trifluormethylpy- 7,26 476,2 rimidine-2-ylamino}-1, 3-dihydroindool-2-on__'____ 5-{4-[2-(l-Methyl-lH-pyrazool-4-yl)ethylamino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-yl- 4,90 418,3 amino} -1,3-dihydroindool-2-on______ 5-{4-[(4-Methyl-lH-imidazool-2-ylraethyl)- amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-yl- 3,40 404,2 amino}-1,3-dihydroindool-2-on__' -___ 5-{4-[(5-Cyclopropyl-lH-pyrazool-3~yl- methyl) amino]-5-trif luormethylpyrimidine-2- 5,00 430,2 ylamino}-!,3-dihydroindool-2-on___ 5-{4-[2-(4-Methylthiazool-5-yl)ethylamino]- 5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-1,3- 5,18 435,2 dihydroindool-2-on_____ 5-{4-[2-(lH-Benzoimidazool-2-yl)ethylamino] -5-trifluormethylpyrimidine-2-yl- 4,39 454,2 amino} -1,3-dihydroindool-2-on____ 5-{4-[(5-Methyl[l,3,4]oxadiazool-2-yl- methyl)amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2- 4,25 406,3 ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on___ j 147 5-{4-[(5-Fenyl-4H-[l,2,4]triazool-3-yl- methyl)amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2- 4,92 467,3 J ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on _____ i___.
5-{4-[(lH-Indool-2-ylmethyl)amino]-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l,3- 6,10 439,3 dihydroindool-2-on____ 5—{4— t(1/5-Dimethyl-lH-pyrazool-4-yl- methyl)amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2- 4,77 418,3 ylamino)-!, 3-dihydroindool-2-on_____ 5—{4 —[(Benzothiazool-2-ylmethyl)amino]-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-l,3- 5,77 457,2 dihydroindool-2-on_·___ 5—{4 —[(3-Methylisoxazool-5-ylmethyl)amino]- 5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-l, 3- 5,02 405,3 dihydroindool-2-on _.____.
5—{4 —[(4-Methylthiazool-2-ylmethyl)amino]- 5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-1,3- 5,12 421,2 . dihydroindool-2-on_____ 5-{4-[1-(4-Methylthiazool-2-yl)ethylamino]- 5-tr.ifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l, 3- 5,62 435,2 dihydroindool-2-on____ 5-{5-Trifluormethyl-4-[(1,3,5-trimethyl-lH- pyrazool-4-ylmethyl)amino]pyrimidine-2- 4,95 432,2 ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on___ 5-{4-[1-(2-Methylthiazool-4-yl)ethylamino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1, 3- 5,69 435,3 dihydroindool-2-on ! *--- 5-{4-[(3-Methylimidazo[2,l-b]thiazool-6- ylmethyl)amino]-5-trifluormethylpyrimidine- 5,03 460,3 2-ylamino)-1,3-dihydroindool-2-on___ 5-{4-[l-(5-Methyl-4H-[l,2,4]triazool-3- yl)ethylamino]-5-trifluormethylpyrimidine- 4,20 419,3 2-ylamino) -1,3-dihydroindool-2-on____ 5-{4-[1-(3,5-Dimethyl-lH-pyrazool-4-yl)- ethylamino]-5-trifluormethylpyrimidine-2- 5,02 432,3 ylamino)-l,3-dihydroindool-2-on 148 5-{4-[2-(3,5-Dimethyl-lH-pyrazool-4-yl)- ethylamino]-5-trifluormethylpyrimidine-2- 4,85 432,4 ylamino}-!,3-dihydroindool-2-on___ 5—{4—[2-(4,6-Dimethylpyrimidine-2-yl)- ethylamino]-5-trifluormethylpyrimidine-2- 5,17 444,4 ylamino}-!, 3-dihydroindool-2-on____ 5-{4-[2- (4-Methyl-5,6, 7, 8-tetrahydrochina- zoline-2-yl)ethylamino]-5-trifluormethyl- 5,88 484,4 pyrimidine-2-ylamino}~l,3-dihydroindool-2- on _:___ 5-[4-(2-Thiazool-4-ylethylamino)-5-tri- fluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3- 5,18 421,3 dihydroindool-2-on _·___ 5-(4-Dimethylamino-5-trifluormethylpyrimi- 5,60 338,3 dine-2-ylamino) -1, 3-dihydroindool-2-on_____ 5-{4-[{l-Pyrimidine-2-ylpiperidine-3- ylmethyl)amino]-5-trifluormethylpyrimidine- 6,17 485,4 2-ylamino)-1,3-dihydroindool-2-on___ 5- [4-(Indan-l-ylamino)-5-trifluormethyl- pyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2- 6, 85 426,3 on _._.___ N-Methyl-N-{3-[({methyl[2-(2-oxo-2,3- dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluor- 6,08 521,3 methylpyrimidine-4-yl]amino})methyl]fenyl}- methaansulfonamide______ N-Methyl-N-{4-methyl-3-[({methyl[2-(2-oxo- 2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-tri- 6,24 535,8 fluormethylpyrimidine-4-yl]^mino])methyl]- fenyl{methaansulfonamide___ N-(5-Methyl-2-{[2-{2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidi- 6,23 507,2 ne-4-ylamino]methyl}fenyl)methaansulfonamide_|____ N-(3-Methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidi- 6,28 507,2 ne-4-ylamino]methyl}fenyl)methaansulfonamide___ j 149 N- (4-Methyl-2-{ [2- (2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidi- 6, 12 507,3 ne-4-ylamino] methyl} fenyl) methaansulfon- amide____'___' N- (2-Methyl-6- { [2- (2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidi- 5,71 507,3 ne-4-ylamino] methyl} fenyl) methaansulfon- amide_____ 5- [4- (3-Methaansulfonylpropylamino) -5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1, 3- 4,42 430,4 dihydroindool-2-on ____-__ N-Methyl-N-(5-methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3- dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluor- 5,95 521,2 methylpyrimivdine-4 -ylamino] methyl} fenyl) - methaansulfonamide_·______ N- (3-Methaansulfonylamino-5- { [2-(2-oxo-2,3- dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluor- 4,85 586,2 methylpyrimidine-4-ylamino]methyl} fenyl) - methaansulfonamide______2___ N-Methyl-N-(4-methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3- dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluor- 5,87 521,3 methylpyrimidine-4-ylamino]methyl} fenyl) - methaansulfonamide____ N-Methyl-N-(2-methyl-6-{ [2-(2-oxo-2,3- dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluor- 5,86 521,3 methylpyrimidine-4-ylamino] methyl} fenyl)- methaansulfonamide_'___ N-Methyl-N-(3-methyl-2-{[2-(2-ΟΧΟ-2,3- dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluor- 5,97 521,3 methylpyrimidine-4-ylamino] methyl} fenyl) - methaansulfonamide____ 5— {4 — f ( (IS, 2R)-2-Hydroxycyclohexylmethyl)- amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2- 5,56 422,3 ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on___ 5- [4- ( (IR, 2S) -2-Hydroxyindan-l-ylamino) -5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3- 5,66 442,4 dihydroindool-2-on,_.___ 150 5-[4- ((S)-l-Hydroxymethyl-2-fenylethylami- no) -5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino] - 5,54 444,3 1,3-dihydroindool-2-on N- (3- (Methaansulfonylmethylami.no) -5-{ [2- (2- oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5- 5,36 614,2 trifluormethylpyrimidine-4-ylamino] methyl }- fenyl)-N-methylmethaansulfonamide____ 5—{4 — [ (1-Hydroxycyclopentylmethyl)amino]-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-1,3- 5,2 408,2 dihydroindool-2-on_-___' N-Methyl-N-(3-{[2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimi- 5,26 508,2 dine-4-ylamino]methyl }pyridine-2-yl) - methaansulfonamide_____ N-(3-Fluor-2-{[2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool- 5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4- 5,86 525,2 ylamino]methyl}fenyl)-N-methylmethaansul- } fonamide _’_;_;____ 5-{4-[2-((S)-1-Methaansulfonylpyrrolidine- 2-yl)ethylamino]-5-trifluormethylpyrimi- 5,32 485,4 dine-2-ylamino}-1, 3-dihydroindool-2-on____ 5-{4-[(1-Hydroxycyclobutylmethyl)amino]-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-1,3- 4,91 394,3 dihydroindool-2-on___- 5—{4—[2—((R)-l-Methaansulfonylpyrrolidine- 2-yl)ethylamino]-5-trifluormethylpyrimi- 5,32 485,4 dine-2-ylamino)-l, 3-dihydroindool-2-on___ N-(2-Fluor-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimi- 5,92 525,2 dine-4-ylamino]methyl}fenyl)-N-methyl- methaansul fonamide____ N-(4-Fluor-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indöol-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimi- 5,78 525,3 dine-4-ylamino]methyl}fenyl)-N-methyl- methaansulfonamide 151 N-Methyl-N- (4 — { [2- (2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimi- 5, 17 508,1 dine-4-ylamino]methyl}pyridine-2-yl)- methaansulfonamide_'__.__ N-{2,2-Dimethyl-3-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trif luormethylpyrimi- 5,7 487,3 dine-4-ylamino] propyl} -N-methylmethaan- sulfonamide___ N-Methyl-N- (6- { [2- (2-oxo-2,3-dihydro-lH- , indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimi- 5,61 508,2 dine-4-ylamino]methyl}pyridine-2-yl) - methaansulfonamide____ N-{2, 4-Difluor-6-{ [2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimi- 5, 98 543,2 dine-4-ylamino]methyl} fenyl) -N-methyl- methaansulfonamide_____ 5-[4-((R)-l-Methaansulfonylpiperidine-3- ' ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-2- 5,24 471,3 ylamino] -1,3-dihydroindool-2-on____ N-Methyl-N-(6-methyl-3-{[2-(2-oxo-2,3- dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluor- 5,58 522,2 methylpyrimidine-4-ylamino] methyl Jpyridine- 2-yl) methaansulfonamide_____ N-Methyl-N-(5-{[2-(2-ΟΧΟ-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyri- 4,79 508,2 midine-4-ylamino]methyl}pyridine-3-yl) - methaansulfonamide_____ 5-[4-(l-Methaansulfonylpiperidine-4- ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-2- 5,26 471,2 ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on 5—{4— [Methyl-((R)-1-fenylethyl)amino]-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l, 3- 7,23 428,3 dihydroindool-2-on___ 5-(4-Benzylamino-5-trifluormethylpyrimi- 6,05 400,3 dine-2-ylamino)-1,3-dihydroindool-2-on 152 N-(4,6-Dimethyl-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro- lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethyl- 6,1 536,3 pyrimidine-4-ylamino]methyl}pyridine-2-yl)- N-methylmethaansulfonamide__·__ 5-(4-tert-Butylamino-5-trifluormethylpyri- 6,49 366,2 midine-2-ylamino)-1,3-dihydroindool-2-on___ 5-[4-((IR,5S,6S)-3-Methaansulfonyl-3-aza- bicyclo[3,1,0]hex-6-ylamino)-5-trifluor- 4,99 469,3 methylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydro- indool-2-on___ N-Methyl-N-{3-methyl-3-[2-oxo-2,3-dihydro- lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyri- 5,7 487,2 midine-4-ylamino] butyl )methaansulfonamide___ N-(6-Methyl-3-{[2- (2-oxo-2, 3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimi- 5,27 508,2 dine-4-ylamino]methyl}pyridine-2-yl) - methaansulfonamide____ 5-{4-[(2-Methaansulfonylpyridine-4-yl- methyl)amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2- 4,79 479 ylamino}-!, 3-dihydroindool-2-on_____ 2-[2-42-Oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-yl- amino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-yl- 4,19 417,1 amino] ethaansulfonzuuramide_.____ N-(3-{Methyl[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimi- 5,07 459,3 dine-4-yl] amino}propyl) methaansulfonamide____ N-(2-{Methyl[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimi- 4,89 445,3 dine-4-yl]amino)ethyl)methaansulfonamide 5-[4-(2-Methaansulfonylmethylbenzylamino)- 5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3- 5,38 492,3 dihydroindool-2-on____ 2-[2-(2-Oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-yl- amino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-yl- 5,09 445,2 amino]ethaansulfonzuurdimethylamide 153 N-Methyl-N-(3-{[2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimi- 5,49 509,2 dine-4-ylamino]methyl}pyra2ine-2-vl)- methaansulfonamide ____^___
Ethaansulfonzuurmethyl(2-{[2-(2-oxo-2,3- dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluor- 5,96 521,3 methylpyrimidine-4-ylamino]methyl}fenyl)- amide____
Ethaansulfonzuur(2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro- lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyri- 6,23 507,2 midine-4-ylamino]methyl}fenyl)amide ' — ·“ . ——————— j N-Ethyl-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimi- 5,54 522,2 dine-4-ylamino]methyl}pyridine-2-yl)- methaansulfonamide_____ N-{1,l-Dimethyl-3-[2-(2-oxo-2, 3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimi- 5,18 473,1 dine-4-ylamino]propyl}methaansulfonamide____ N-(5, 6—Dimethyl-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro- lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyri- 6,31 537,1 midine-4-ylamino]methyl}pyrazine-2-yl)-N- methylmethaansulfonamide___ 5-{4-[ ( (R)-4-Methaansulfonylmorfoline-3- ylmethyl)amino]-5-trifluormethylpyrimidine- 4,62 487,2 2-ylamino}-l, 3-dihydroindool-2-on_______ .
Propaan-l-sulfonzuur(2-{(2-(2-oxo-2,3-di- hydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluorme- 6,6 521,2 thylpyrimidine-4-ylamino3methyl} fenylamide____ 5-{4-[2- ( (R)-4-Methaansulfonylmorfoline-3- yl)ethylamino]-5-trifluormethylpyrimidine- 4,99 501,1 2-ylamino}-l, 3-dihydroindool-2-on___
Ethaansulfonzuurmethyl(3-{[2-(2-oxo-2,3- dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluor- 5,64 522,2 methylpyrimidine-4-ylamino]methylJpyridine- 2-yl)amide___ 154
Trifluor-N-methyl-N-{3-[2-(2-oxo-2,3- dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluor- 6,42 513,3 methylpyrimidine-4 -ylamino] pr opyl} methaan- sulfonamide
Cyclopropaansulfonzuurmethyl-{3-[2-(2-oxo- 2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-tri- 5, 5 485,3 f luormethylpyrimidine-4-ylamino] propyl} - amide___ N-Ethyl-N-(2- { [2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-in- dool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidi- 5,94 521,2 ne-4-ylamino]methyl} fenyl)methaansulfon- amide_._____
Ethaansulfonzuurmethyl (5-methyl-2-{ [2-(2-oxo-2, 3-dihydro-lH-indool-5-ylamino) -5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}- fenyl) amide_____
Ethaansulfonzuurethyl(2—{[2-(2-oxo-2,3- dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluorme- 6,22 535 thylpyrimidine-4-ylamino]methyl) fenyl) amide__
Ethaansulfonzuurethyl(5-methyl-2-{ [2-(2- oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5- 6,55 549 trif luormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl} - fenyl) amide______ N-Ethyl-N-(5-methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3- dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluor- 6,27 535,1 methylpyrimidine-4-ylamino]methyl}fenyl)- methaansulfonamide _'· ·____
Ethaansulfonzuur(5-methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3- dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluorme- 6,59 521,1 thylpyrimidine-4-ylamino3methyl)fenyl)amide___
Ethaansulfonzuur(3-methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3- dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluorme- 6,7 521,3 thylpyrimidine-4-ylamino]methyl}fenyl)amide___
Ethaansulfonzuurmethyl(3-methyl-2-{[2- (2- oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5- 6,33 535,2 trif luormethylpyrimidine-4-ylamino] methyl) - fenyl) amide____ 155 2-[2-(2-Oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-yl- amino) -5-trifluormethylpyrimidine-4-yl- 4,6 431,1 amino]ethaansulfonzuurmethylamide___
Ethaansulfonzuur{3-[2-(2-oxo-2,3-dihydro- lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethyl- 4,87 459,1 pyrimidine-4-ylainino] propyl} amide___ C-Methaansulfonyl-N-{3-[2-(2-oxo-2,3- dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluor- 4,84 523 methylpyrimidine-4-ylamino]propylJmethaan- sulfonamide___
Ethaansulfonzuur{2-[2-(2-oxo-2,3-dihydro- lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethyl- 4,65 445,2 pyrlmidine-4-ylamino]ethyl} amide_____ C-Methaansulfonyl-N-{2-[2-(2-oxo-2,3- dihydro-lH-iridool-5-ylamino)-5-trifluor- 4,62 509 methylpyrimidine-4-ylamino]ethyl}methaan- sulfonamide _.___ N-Methyl-N-(4-methyl-3-{[2-(2-oxo-2,3- dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluor- 5,63 522,1 methylpyrimidine-4-ylamino]methy1}pyridine- 2- yl)methaansulfonamide___ 5—(4—{[1—(2,2,2-Trifluoracetyl)piperidine- 3- ylmethyl]amino}-5-trifluormethylpyri- 6,04 503,1 midine-4-ylamino)-1,3-dihydroindool-2-on___ 2,2,2-Trifluorethaansulfonzuur{3-[2-(2-oxo- 2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-tri-. 5,56 513,2 fluormethylpyrimidine-4-ylamino]propyl}- amide____ N-Methyl-N-(4-{[2-(2-oxo-2, 3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyri- 5,21 509,3 midine-4-ylamino]methyl}pyridine-2-yl)- methaansulfonamide____ N-Cyclopropyl-N-(2-{[2-(2-oxo-2,3- dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluor- 6,01 533,3 methylpyrimidine-4-ylamino]methyl}fenyl)-methaansulfonamide 156 N-Methyl-N-(2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyri- 4,95 509,2 midine-4-ylamino]methyl}pyriinidine-4-yl)- methaansulfonamide__.____ N-Methyl-N-(6-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyri- 5, 3 509,4 midine-4-ylamino3methyl}pyrazine-2-yl)- methaansulfonamide___ N-Methyl-N-(2-{[2-(2-oxo-2, 3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyri- 5,54 508,3 midine-4-ylamino]methyl}pyridine-3-yl)- methaansulfonamide___ N-Methyl-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyri- 5,55 508,4 midine-4-ylamino]methyl}pyridine-4-yl)- methaansulfonamide___ N-Cyclopropyl-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3- dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluor- 5,6 534,1 methylpyrimidine-4-ylamino].methyl}pyridine- 2-yl) methaansulfonamide____ N-Methyl-N-(6-methyl-3-{[2-(2-oxo-2,3- dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluor- 5,93 523,4 methylpyrimidine-4-ylamino]methylJpyrazine- 2-yl) methaansulfonamide___ 5-{4-[(2-Methaansulfonylmethylpyridine-3- ylmethyl) amino]-5-trifluormethylpyri- 5,4 493,2 ittidine-2-ylamino] -1,3-dihydroindool-2-on___ N-Methyl-N-(4-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyri- 4,77 508,2 midine-4-ylamino)methyl)pyridine-3-yl)- methaansulfonamide I i — .....- I — - * » * * *
De onderhavige uitvinding wordt niet in haar strek-5 king beperkt door de specifieke uitvoeringsvormen die hierin worden beschreven. Uit de voorgaande beschrijving
J
157 en de begeleidende figuren zullen de diverse modificaties van de onderhavige uitvinding, behalve die hierin worden beschreven, inderdaad duidelijk worden voor de deskundigen ; op dit vakgebied. Dergelijke modificaties worden beschouwd , 5 als te vallen binnen de strekking van de aangehechte con- | clusies.
| Alle octrooischriften, aanvragen, publicaties, proef- werkwijzen, literatuur en andere materialen die hierin J worden aangehaald, worden hierin opgenomen door referentie 10 in hun geheel.
j .
i .
i ! * i · ' ' .
i 1031845.

Claims (34)

  1. 5 10
  2. 1. Gebruik van een verbinding die wordt gekozen uit de groep die bestaat uit: N-Methyl-N-{3-[({methyl[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-15 indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-yl]amino})-methyl]fenyl}methaansulfonamide, N-Methyl-N-{4-methyl-3-[({methyl[2-(2-oxo-2,3-dihydro-ΙΗ-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-yl] amino})methyl]fenylJmethaansulfonamide,
  3. 20 N-(5-Methyl-2 -{[2 -(2-oxo-2,3-dihydro-1H-indool-5- ylamino)-5-trifluormet hy1pyrimidine-4 -y1ami no]me t hy1}-fenyl)methaansulfonamide, N-(3-Methyl-2-{(2 -(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-25 fenyl)methaansulfonamide, N-(4-Methyl-2-{[2 -(2-oxo-2,3-dihydro-1H-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-fenyl)methaansulfonamide, N- (2-Methyl-6-{ [2 -(2-oxo-2,3-dihydro-1H-indool-5-30 ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-fenyl)methaansulfonamide, 5-[4-(3-Methaansulfonylpropylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, N-Methyl-N-(5-methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-35 indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]- methyl}fenyl)methaansulfonamide, 1031845 N-(3-Methaansulfonylamino-5-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-yl-. amino]methyl}fenyl)methaansulfonamide, - - — N-Methyl-N-(4-methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-5 indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}fenyl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(2-methyl-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}fenyl)methaansulfonamide,
  4. 10 N-Methyl-N-(3-methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}fenyl)methaansulfonamide, 5-{4-[((IS,2R)-2-Hydroxycyclohexylmethyl)amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2-15 on, 5-{4-[((lR,2S)-2-Hydroxyindan-1-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 5-[4-((S)-l-Hydroxymethyl-2-fenylethylamino)-5-tri-20 fluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, N-(3-(Methaansulfonylmethylamino)-5-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-ΙΗ-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}fenyl)-N-methylmethaansulfonamide, 5-{4-[(1-Hydroxycyclopentylmethyl)amino]-5-trifluor-25 methylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on, N-Methyl-N-(3-{ [2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-pyridine-2-yl)methaansulfonamide, N-(3-Fluor-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-30 ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-fenyl)-N-methylmethaansulfonamide, 5 -{4 -[2-((S)-l-Methaansulfonylpyrrolidine-2-yl)-ethylamino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2 -on, 35 5-{4-[(l-Hydroxycyclobutylmethyl)amino]-5-trifluor- methylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on, 5-{4-[2-((R)-l-Methaansulfonylpyrrolidine-2-yl)-ethylamino]-5-tri fluormethylpyrimidine-2-ylamino} -1,3 -dihydroindool-2-on, N-(2-Fluor-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-5 ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-fenyl)-N-methylmethaansulfonamide, N-(4-Fluor-2-{ [2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-fenyl)-N-methylmethaansulfonamide,
  5. 10 N-Methyl-N-(4-{[2 -(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5- ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-pyridine-2-yl)methaansulfonamide, N-{2,2-Dimethyl-3- [2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]propyl}-N-15 methylmethaansulfonamide, N-Methyl-N-(6-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-pyridine-2-yl)methaansulfonamide, N-(2,4-Difluor-6-{ [2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-20 ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-f eny1)-N-methy1methaansulfonamide, 5-[4-((R)-1-Methaansulfonylpiperidine-3-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on,
  6. 25 N-Methyl-N-(6-methyl-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyridine-2-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(5-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-3 0 pyridine-3-yl)methaansulfonamide, 5-[4-(1-Methaansulfonylpiperidine-4-ylamino)-5-tri-fluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 5-{4-[Methyl-((R)-1-fenylethyl)amino]-5-trifluor-methylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on, 35 5-(4-Benzylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-yl amino) -1,3-dihydroindool-2-on, N-(4,6-Dimethyl-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-pyridine-2-y1)-N-methy1methaansulfonamide, 5 -(4-tert-Butylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-5 ylamino)-1,3-dihydroindool-2-on, 5-[4-((IR,5S,6S)-3-Methaansulfonyl-3-azabicyclo- [3.1.0]hex-6-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, N-Methyl-N-(3-methyl-3 -[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-10 indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-butyl}methaansulfonamide, N-(6-Methyl-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-pyridine-2-yl)methaansulfonamide, 15 5-{4-[(2-Methaansulfonylpyridine-4-ylmethyl)amino]-5- trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on, 2-[2-(2-Oxo-2,3-dihydro-ΙΗ-indool-5-ylamino)-5-tri-fluormethylpyrimidine-4-ylamino]ethaansulfonzuuramide,
  7. 20 N-(3-{Methyl-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5- ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-yl]amino}propyl)-methaansulfonamide, N-(2-{Methyl[2-(2-OXO-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-yl]aminojethyl)-25 methaansulfonamide, 5-[4-(2-Methaansulfonylmethylbenzylamino)-5-tri-fluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 2 -[2 -(2-Oxo-2,3-dihydro-ΙΗ-indool-5-ylamino)-5-tri -fluormethylpyrimidine-4-ylamino]ethaanulfonzuurdimethyl-30 amide, N-Methyl-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-pyrazine-2-yl)methaansulfonamide, Ethaansulfonzuurmethyl(2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-35 indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}fenyl)amide, Ethaansulfonzuur(2-{ [2-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-fenyl)amide, N-Ethyl-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-indool-5-yl-5 amino)- 5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-pyridine-2-yl)methaansulfonamide, N-{l,1-Dimethyl-3 -[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]propyl}-methaansulfonamide,
  8. 10 N-(5,6-Dimethyl-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-indool-5- ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-pyrazine-2-yl)-N-methylmethaansulfonamide, 5-{4-[((R)-4-Methaansulfonylmorfoline-3-ylmethyl)-amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-15 dihydroindool-2-on, Propaan-1-sulfonzuur(2 -{[2-(2-oxo-2,3 -dihydro-1H-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}fenyl)amide, 5-{4-[2 -((R)-4-Methaansulfonylmorfoline-3-yl)ethyl-20 amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l,3-dihydro-indool-2-on, (55) Ethaansulfonzuurmethyl(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyridine-2-yl)amide,
  9. 25 Trifluor-N-methyl-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-1H- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-propyl}methaansulfonamide, Cyclopropaansulfonzuurmethyl{3-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-30 ylamino]propyl}amide, N-Ethyl-N-(2 -{ [2 -(2-oxo-2,3-dihydro-1H-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-fenyl)methaansulfonamide, Ethaansulfonzuurmethyl(5-methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3-35 dihydro-ΙΗ-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}fenyl)amide, Ethaansulfonzuurethyl(2-{[2 -(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-1ri fluormethylpyrimidine-4-ylamino] methyl } fenyl) amide, Ethaansulfonzuurethyl(5-methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3-5 dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}fenyl)amide, Ethyl-N-(5-methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-y1amino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-y1amino]methyl}-fenyl)methaansulfonamide,
  10. 10 Ethaansulfonzuur(5-methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro- 1H-indool-5-ylamino)-5 -1rifluormethylpyrimidine-4 -ylamino]methyl}fenyl)amide, Ethaansulfonzuur(3-methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-15 ylamino]methyl}fenyl)amide, Ethaansulfonzuurmethyl(3-methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-.ylamino]methyl}fenyl)amide, 2-[2-(2-Oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-tri-20 fluormethylpyrimidine-4-ylamino]ethaansulfonzuurmethyl- amide, Ethaansulfonzuur{3-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-tri fluormethylpyrimidine-4-ylamino]propyl}amide,
  11. 25 C-Methaansulfonyl-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino] -propyl}methaansulfonamide, Ethaansulfonzuur{2-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]ethyl}amide, 30 C-Methaansulfonyl-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-ethyl}methaansulfonamide, N-Methyl-N-(4-methyl-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino] -35 methylJpyridine-2-yl)methaansulfonamide, 5-(4-{[1-(2,2,2-Trifluoracetyl)piperidine-3-yl-methyl]amino}-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-1,3-dihydroindool-2-on, 2,2,2-Trifluorethaansulfonzuur{3-[2-(2-oxo-2,3-5 dihydro-1H-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4- ylamino]propyl}amide, N-Methyl-N-(4-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-pyrimidine-2-yl)methaansulfonamide,
  12. 10 N-Cyclopropyl-N-(2-{ [2-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-indool- 5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-fenyl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-15 pyrimidine-4-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(6-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}- j pyrazine-2-y1)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(2 -{[2 -(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-20 ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-pyridine-3-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-pyridine-4-yl)methaansulfonamide,
  13. 25 N-Cyclopropyl-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-indool- 5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-pyridine-2-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(6-methyl-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-30 methyl}pyrazine-2-yl)methaansulfonamide, 5-{4-[(2-Methaansulfonylmethylpyridine-3-ylmethyl)-amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l,3-dihydro-indool-2-on, N-Methyl-N-(4-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-35 ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-pyridine-3-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(3-methyl-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino] -. methyl}pyridine-2-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(5-methyl-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-5 indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino] -methyl}pyridine-2-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(4-methyl-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyridine-2-yl)methaansulfonamide,
  14. 10 N-Methyl-N-(2-methyl-5-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino] -methyl}pyridine-3-yl)methaansulfonamide; N-Methyl-N-(5-methyl-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino] -15 methyl}pyridine-2-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(6-methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino] -methyl}pyridine-3-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(5-methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-20 indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino] -methylJpyrimidine-4-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(5-methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyridine-3-yl)methaansulfonamide,
  15. 25 N-Methyl-N-(4-methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino] -methyl}pyridine-3-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(3-methyl-4-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino] -3 0 methyl}pyridine-2-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(5-methyl-4-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino] -methylJpyrimidine-2-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(6-methyl-5-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-35 indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyridine-3-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(6-methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methylJpyrimidine-4-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(5-methyl-4-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-5 indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]- methylJpyridine-2-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(2-methyl-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methylJpyridine-4-yl)methaansulfonamide,
  16. 10 N-Methyl-N-(6-methyl-4-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methylJpyridine-2-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(5-methyl-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-15 methylJpyridine-4-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(5-methyl-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methylJpyrimidine-4-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(5-methyl-4-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-20 indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methylJpyridine-3-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(6-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methylJ- i pyrimidine-4-yl)methaansulfonamide,
  17. 25 N-Methyl-N-(6-methyl-4-{[2-(2-OXO-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methylJ pyrimidine-2-yl)methaansulf onamide, N-Methyl-N-(2-methyl-4-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-3 0 methyl}pyridine-3-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(5-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methylJ-pyrimidine-4-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(2-methyl-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-35 indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyrimidine-4-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(6-methyl-4 -{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino] -methyl}pyridine-3-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(4-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-5 ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-pyrimidine- 5-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(2-methyl-5-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyrimidine-4-yl)methaansulfonamide,
  18. 10 N-Methyl-N-(4-methyl-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyrimidine-5-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(5-methyl-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-triflüormethylpyrimidine-4-ylamino]-15 methyl}pyrazine-2-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(5-methyl-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyrazine-2-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(2-methyl-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-20 indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]- methyl}pyrimidine-5-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(3-methyl-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyrazine-2-yl)methaansulfonamide en 25 N-Methyl-N-(6-methyl-5-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyrimidine-4-yl)methaansulfonamide voor de bereiding van een geneesmiddel voor de behandeling van abnormale celgroei bij een zoogdier, waarbij de 3 0 behandeling het toedienen aan het zoogdier van een hoeveelheid van de verbinding die effectief is bij het behandelen van abnormale celgroei, omvat.
  19. 2. Farmaceutisch preparaat voor de behandeling van abnormale celgroei bij een zoogdier, dat een hoeveelheid 35 van een verbinding die wordt gekozen uit de groep die bestaat uit: N-Methyl-N-{3-[({methyl[2-(2-oxo-2, 3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-yl]amino})-methyl]fenyl}methaansulfonamide, N-Methyl-N-(4-methyl-3-[({methyl[2-(2-oxo-2,3-5 dihydro-1H-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4- yl]amino})methyl]£enyl}methaansulfonamide, N-(5-Methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-fenyl)methaansulfonamide,
  20. 10 N-(3-Methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5- ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-fenyl)methaansulfonamide, N-(4-Methyl-2 -{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-15 fenyl)methaansulfonamide, N-(2-Methyl-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-fenyl)methaansulfonamide, 5-[4-(3-Methaansulfonylpropylamino)-5-trifluormethyl-20 pyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, N-Methyl-N-(5-methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}fenyl)methaansulfonamide, N-(3-Methaansulfonylamino-5-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-25 lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino] methyl}fenyl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(4-methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}fenyl)methaansulfonamide,
  21. 30 N-Methyl-N-(2-methyl-6-{[2-(2-OXO-2,3-dihydro-1H- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}fenyl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(3-methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-35 methyl}fenyl)methaansulfonamide, 5-{4-[((1S,2R)-2-Hydroxycyclohexylmethyl)amino] -5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2- ----- on, · 5-{4 -[((IR,2S)-2-Hydroxyindan-l-ylamino)-5-5 trif luormethylpyrimidine-2-ylamino] -1,3-dihydroindool-2-on, 5-[4-((S)-l-Hydroxymethyl-2-fenylethylamino)-5-tri-fluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, N-(3-(Methaansulfonylmethylamino)-5-{[2-(2-oxo-2,3-10 dihydro-ΙΗ-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4- ylamino]methyl}fenyl)-N-methylmethaansulfonamide, 5-{4-[(1-Hydroxycyclopentylmethyl)amino]-5-trifluor-methylpyrimidine-2-ylamino)-1,3-dihydroindool-2-on, N-Methyl-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-15 ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-pyridine-2-yl)methaansulfonamide, N-(3-Fluor-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimi di ne-4 -y1amino]methyl}-fenyl)-N-methylmethaansulfonamide, 20 5-{4-[2-((S)-l-Methaansulfonylpyrrolidine-2-yl) - ethylamino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-1,3-dihydroindool-2-on, 5-{4-[(1-Hydroxycyclobutylmethyl)amino]-5-trifluor-methylpyrimidine-2-ylamino)-1,3-dihydroindool-2-on, 25 5-{4-[2-((R)-l-Methaansulfonylpyrrolidine-2-yl)- ethylamino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-1, 3-dihydroindool-2-on, N-(2-Fluor-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-30 fenyl)-N-methylmethaansulfonamide, N-(4-Fluor-2-{[2-(2-OXO-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-fenyl)-N-methylmethaansulfonamide, N-Methyl-N-(4-{[2-(2-ΟΧΟ-2,3-dihydro-1H-indool-5-35 ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-pyridine-2-yl)methaansulfonamide, i N-{2,2-Dimethyl-3-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]propyl}-N-methylmethaanaulfonamide, N-Methyl-N-(6-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-5 ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-pyridine-2-yl)methaansulfonamide, N-(2,4-Difluor-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-fenyl)-N-methylmethaansulfonamide, 10 5-[4-((R)-1-Methaansulfonylpiperidine-3-ylamino)-5- tri fluormethylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on, N-Methyl-N-(6-methyl-3 -{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-15 methyl}pyridine-2-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(5-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-pyridine-3-yl)methaansulfonamide, 5-[4-(l-Methaansulfonylpiperidine-4-ylamino)-5-tri-20 fluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 5-{4-[Methyl-((R)-1-fenylethyl)amino]-5-trifluor-methylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on, 5-(4-Benzylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-yl-amino)-1,3-dihydroindool-2-on,
  22. 25 N-(4,6-Dimethyl-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5- ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-pyridine-2-yl)-N-methylmethaansulfonamide, 5-(4-tert-Butylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-1,3-dihydroindool-2-on, 30 5-[4-((IR,5S,6S)-3-Methaansulfonyl-3-azabicyclo- [3.1.0]hex-6-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, N-Methyl-N-{3-methyl-3-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino] -35 butyl}methaansulfonamide, N-(6-Methyl-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-ΙΗ-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}- -----py r idine-2-yl)methaansulf onami de, -- - ------- 5-{4-[(2-Methaansulfonylpyridine-4-ylmethyl)amino]-5-5 trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydroindool-2-on, 2-[2-(2-Oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-tri-fluormethylpyrimidine-4-ylamino]ethaansulfonzuuramide, N-(3-{Methyl-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-10 ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-yl]aminojpropyl)-methaansulfonamide, N-(2 -{Methyl[2 -(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-yl]amino}ethyl)-methaansulfonamide, 15 5-[4-(2-Methaansulfonylmethylbenzylamino)-5-tri- fluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,3-dihydroindool-2-on, 2-[2-(2-Oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-tri-fluormethylpyrimidine-4-ylamino]ethaanulfonzuurdimethyl-amide,
  23. 20 N-Methyl-N-(3-{[2-(2-OXO-2,3-dihydro-lH-indool-5- ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-pyrazine-2-yl)methaansulfonamide, Ethaansulfonzuurmethyl(2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-25 methyl}fenyl)amide, Ethaansulfonzuur(2 -{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-ΙΗ-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-fenyl)amide, N-Ethyl-N-(3 -{ [2-(2-oxo-2,3 -dihydro-ΙΗ-indool-5-yl-30 amino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-pyridine-2-yl)methaansulfonamide, N-{1, l-Dimethyl-3-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]propyl}-methaansulfonamide,
  24. 35 N-(5,6-Dimethyl-3 -{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5- ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-pyrazine-2-yl)-N-methylmethaansulfonamide, 5-{4-[((R)-4-Methaansulfonylmorfoline-3-ylmethyl)-amino]-5-1 ri fluormethylpyrimidine-2-ylamino} -1,3 -dihydroindool-2-on, Propaan-1-sulfonzuur(2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-5 indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino3- methyl}fenyl)amide, j 5-{4-[2-((R)-4-Methaansulfonylmorfoline-3-yl)ethyl- ! amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l,3-dihydro- indool-2-on, 10 (55) Ethaansulfonzuurmethyl(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- i indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino] - methyl}pyridine-2-yl)amide, Trifluor-N-methyl-N-(3-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-15 propy1}methaansulfonamide, Cyclopropaansulfonzuurmethyl{3-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4- y1ami no]propy1}ami de, ' N-Ethyl-N-(2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5- j 20 ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}- j fenyl)methaansulfonamide, Ethaansulfonzuurmethyl(5-methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}fenyl)amide,
  25. 25 Ethaansulfonzuurethyl(2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino] methyl}fenyl)amide, Ethaansulfonzuurethyl(5-methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-30 ylamino]methyl}fenyl)amide, Ethyl-N-(5-methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-ΙΗ-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-fenyl)methaansulfonamide, Ethaansulfonzuur(5-methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-35 1H-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}fenyl)amide, Ethaansulfonzuur(3-methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-indool-5-ylamino)-5-1ri fluormethylpyrimidine-4- ylamino]methyl}fenyl)amide, --- Ethaansulfonzuurmethyl(3-methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3-5 dihydro-ΙΗ-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}fenyl)amide, 2-[2-(2-Oxo-2,3-dihydro-ΙΗ-indool-5-ylamino)-5-tri-fluormethylpyrimidine-4-ylamino]ethaansulfonzuurmethyl-amide,
  26. 10 Ethaansulfonzuur{3-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5- ylamino)-5-1 ri fluormethylpyrimidine- 4 -ylamino]propyl}amide, C-Methaansulfonyl-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino] -15 propyl}methaansulfonamide, Ethaansulfonzuur{2 -[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]ethyl}amide, C-Methaansulfonyl-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-20 ethyl}methaansulfonamide, N-Methyl-N-(4-methyl-3 -{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyridine-2-yl)methaansulfonamide, 5 - (4 - { [1-(2,2,2-Trifluoracetyl)piperidine-3-yl-25 methyl] amino}-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-1,3-dihydroindool-2 -on, 2,2,2-Trifluorethaansulfonzuur{3-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-indool-5-ylamino)-5 -tri fluormethylpyrimidine-4-ylamino]propyl}amide,
  27. 30 N-Methyl-N-(4-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5- ylamino) - 5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-pyrimidine-2-yl)methaansulfonamide, N-Cyclopropyl-N-(2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-ΙΗ-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-35 fenyl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-pyrimidine-4-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(6-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-5 ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-pyrazine-2-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-pyridine-3-yl)methaansulfonamide,
  28. 10 N-Methyl-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5- ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-pyridine-4-yl)methaansulfonamide, N-Cyclopropyl-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-ΙΗ-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-15 pyridine-2-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(6-methyl-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyrazine-2-yl)methaansulfonamide, 5-{4-[(2-Methaansulfonylmethylpyridine-3-ylmethyl)-20 amino]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-1,3-dihydro-indool-2-on, N-Methyl-N-(4-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-pyridine-3-yl)methaansulfonamide,
  29. 25 N-Methyl-N-(3-methyl-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyridine-2-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(5-methyl-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-30 methyl}pyridine-2-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(4-methyl-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyridine-2-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(2-methyl-5-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-35 indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyridine-3-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(5-methyl-6-{ [2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino) - 5-trifluormethylpyrirnidine-4-ylamino] - methyl}pyridine-2-yl)methaansulfonamrde,- .......- N-Methyl-N-(6-methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-5 indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyridine-3-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(5-methyl-2-{ [2- (2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyrimidine-4-yl)methaansulfonamide,
  30. 10 N-Methyl-N-(5-methyl-2 -{[2 -(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino) -5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino] -methyl}pyridine-3-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(4-methyl-2 -{[2 -(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino) -5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino] -15 methyl}pyridine-3-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(3-methyl-4-{ [2 -(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino] -methyl}pyridine-2-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(5-methyl-4-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-20 indool-5-ylamino) -5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino] - methyl}pyrimidine-2-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(6-methyl-5-{ [2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino) -5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino] -methyl}pyridine-3-yl)methaansulfonamide,
  31. 25 N-Methyl-N-(6-methyl-2-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino) -5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino] -methyl}pyrimidine-4-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(5-methyl-4-{ [2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino) -5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino] -3 0 methyl}pyridine-2-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(2-methyl-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino] -methyl}pyridine-4-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(6-methyl-4-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-35 indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyridine-2-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(5-methyl-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino) -5-trifluormethylpyrimidine-4-ylaniino] -methyl}pyridine-4-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(5-methyl-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-5 indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]- methyl}pyrimidine-4-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(5-methyl-4-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyridine-3-yl)methaansulfonamide,
  32. 10 N-Methyl-N-(6-{ [2 -(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5- ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-pyrimidine-4-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(6-methyl-4-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-15 methyl}pyrimidine-2-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(2-methyl-4-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyridine-3-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(5-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-20 ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-pyrimidine-4-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(2-methyl-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyrimidine-4-yl)methaansulfonamide,
  33. 25 N-Methyl-N-(6-methyl-4-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyridine-3-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(4-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-30 pyrimidine-5-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(2-methyl-5-{[2-(2-OXO-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyrimidine-4-yl)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(4-methyl-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- j 35 indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]- ! methyl}pyrimidine-5-yl)methaansulfonamide, ! i N-Methyl-N-(5-methyl-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino] -methyl}pyrazine-2-yl)methaansulfonamide, - N-Methyl-N-(5-methyl-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-5 indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methy1}pyrazine-2-y1)methaansulfonamide, N-Methyl-N-(2-methyl-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino] -methyl}pyrimidine-5-yl)methaansulfonamide,
  34. 10 N-Methyl-N-(3-methyl-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-methyl}pyrazine-2-yl)methaansulfonamide en N-Methyl-N-(6-methyl-5-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]-15 methyl}pyrimidine-4-yl)methaansulfonamide, die effectief is bij het behandelen van abnormale cel-groei, en een farmaceutisch aanvaardbare drager omvat. 1031845
NL1031845A 2004-05-14 2006-05-19 Pyrimidinederivaten voor de behandeling van abnormale celgroei. NL1031845C2 (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US57131204P 2004-05-14 2004-05-14
US57131204 2004-05-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NL1031845A1 NL1031845A1 (nl) 2006-07-31
NL1031845C2 true NL1031845C2 (nl) 2006-11-23

Family

ID=34966230

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1029045A NL1029045C2 (nl) 2004-05-14 2005-05-13 Pyrimidinederivaten voor de behandeling van abnormale celgroei.
NL1031845A NL1031845C2 (nl) 2004-05-14 2006-05-19 Pyrimidinederivaten voor de behandeling van abnormale celgroei.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1029045A NL1029045C2 (nl) 2004-05-14 2005-05-13 Pyrimidinederivaten voor de behandeling van abnormale celgroei.

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP1751143A1 (nl)
JP (1) JP4099212B2 (nl)
KR (1) KR100886990B1 (nl)
CN (2) CN1953974A (nl)
AP (1) AP2241A (nl)
AR (1) AR049097A1 (nl)
AU (2) AU2005243397A1 (nl)
BR (1) BRPI0511138A (nl)
CA (1) CA2566707A1 (nl)
CR (1) CR8749A (nl)
EA (1) EA200601796A1 (nl)
EC (1) ECSP066997A (nl)
GE (1) GEP20104875B (nl)
GT (1) GT200500113A (nl)
IL (1) IL178828A0 (nl)
MA (1) MA28583B1 (nl)
MX (1) MXPA06011890A (nl)
NL (2) NL1029045C2 (nl)
NO (1) NO20064576L (nl)
NZ (1) NZ550448A (nl)
PA (1) PA8632601A1 (nl)
PE (1) PE20060240A1 (nl)
TN (1) TNSN06370A1 (nl)
TW (1) TWI303635B (nl)
UY (1) UY28894A1 (nl)
WO (1) WO2005111023A1 (nl)
ZA (1) ZA200608394B (nl)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1763514A2 (en) * 2004-05-18 2007-03-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Cycloalkyl substituted pyrimidinediamine compounds and their uses
US20070032514A1 (en) * 2005-07-01 2007-02-08 Zahn Stephan K 2,4-diamino-pyrimidines as aurora inhibitors
UA89123C2 (ru) * 2005-12-21 2009-12-25 Пфайзер Продактс Инк. Производные пиримидина для лечения абнормального роста клеток
WO2008129380A1 (en) * 2007-04-18 2008-10-30 Pfizer Products Inc. Sulfonyl amide derivatives for the treatment of abnormal cell growth
BRPI0814432A2 (pt) * 2007-07-17 2017-05-09 Rigel Pharmaceuticals Inc pirimidinadiaminas substituídas por amina cíclica como inibidores de pkc
CA2707653A1 (en) * 2007-12-03 2009-06-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Diaminopyridines for the treatment of diseases which are characterised by excessive or anomal cell proliferation
DK2300013T3 (en) * 2008-05-21 2017-12-04 Ariad Pharma Inc PHOSPHORUS DERIVATIVES AS KINASE INHIBITORS
US8410126B2 (en) * 2009-05-29 2013-04-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidine inhibitors of PKTK2
EP2464633A1 (en) 2009-08-14 2012-06-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Regioselective preparation of 2-amino-5-trifluoromethylpyrimidine derivatives
US8933227B2 (en) 2009-08-14 2015-01-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selective synthesis of functionalized pyrimidines
US20120244141A1 (en) 2010-09-28 2012-09-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Stratification of cancer patients for susceptibility to therapy with PTK2 inhibitors
JPWO2014174745A1 (ja) * 2013-04-26 2017-02-23 国立大学法人京都大学 Ｅｇ５阻害剤
CN109608444B (zh) * 2018-11-27 2022-02-11 中国药科大学 含异吲哚啉酮的erk抑制剂及其制备方法与用途
CN111732548B (zh) * 2020-06-11 2022-06-17 浙江大学 N2-氨甲酰芳环-2-氨基嘧啶类衍生物及其医药用途

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9721437D0 (en) * 1997-10-10 1997-12-10 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic compounds and their use in medicine
AR042586A1 (es) 2001-02-15 2005-06-29 Sugen Inc 3-(4-amidopirrol-2-ilmetiliden)-2-indolinona como inhibidores de la protein quinasa; sus composiciones farmaceuticas; un metodo para la modulacion de la actividad catalitica de la proteinquinasa; un metodo para tratar o prevenir una afeccion relacionada con la proteinquinasa
WO2003030909A1 (en) * 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
PL379330A1 (pl) * 2002-12-20 2006-08-21 Pfizer Products Inc. Pochodne pirymidyny dla leczenia nienormalnego wzrostu komórek
UA80767C2 (en) * 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth

Also Published As

Publication number Publication date
CR8749A (es) 2006-12-05
NL1029045A1 (nl) 2005-11-15
AP2241A (en) 2011-06-01
CN1953974A (zh) 2007-04-25
NL1029045C2 (nl) 2006-06-02
AU2009238255A1 (en) 2009-12-03
AP2006003790A0 (en) 2006-10-31
GEP20104875B (en) 2010-01-11
JP4099212B2 (ja) 2008-06-11
AR049097A1 (es) 2006-06-28
MA28583B1 (fr) 2007-05-02
KR100886990B1 (ko) 2009-03-04
GT200500113A (es) 2006-01-10
WO2005111023A1 (en) 2005-11-24
MXPA06011890A (es) 2006-12-14
ECSP066997A (es) 2007-02-28
JP2007537234A (ja) 2007-12-20
PE20060240A1 (es) 2006-04-01
CA2566707A1 (en) 2005-11-24
ZA200608394B (en) 2008-05-28
NZ550448A (en) 2010-11-26
KR20070012477A (ko) 2007-01-25
TW200539871A (en) 2005-12-16
EP1751143A1 (en) 2007-02-14
TNSN06370A1 (fr) 2008-02-22
NO20064576L (no) 2006-11-07
IL178828A0 (en) 2007-03-08
BRPI0511138A (pt) 2007-11-27
EA200601796A1 (ru) 2007-04-27
NL1031845A1 (nl) 2006-07-31
UY28894A1 (es) 2005-12-30
CN102127058A (zh) 2011-07-20
TWI303635B (en) 2008-12-01
AU2005243397A1 (en) 2005-11-24
PA8632601A1 (es) 2006-06-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL1031845C2 (nl) Pyrimidinederivaten voor de behandeling van abnormale celgroei.
US7109337B2 (en) Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
AU2003285614B2 (en) Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
NL2000375C2 (nl) Pyrimidinederivaten voor de behandeling van abnormale celgroei.
US7145008B2 (en) Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
WO2005111024A1 (en) Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
KR20090130248A (ko) 비정상적인 세포 성장의 치료를 위한 술포닐 아미드 유도체
MXPA06013165A (es) Derivados de pirimidina para el tratamiento de crecimiento de celulas anormal.
US20060205945A1 (en) Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
NO334841B1 (no) Pyrimidinderivater, fremgangsmåte for deres fremstilling, farmasøytisk preparater omfattende slike samt slike forbindelser for behandling av unormal cellevekst

Legal Events

Date Code Title Description
AD1A A request for search or an international type search has been filed
PD2A A request for search or an international type search has been filed