CN109608444B - 含异吲哚啉酮的erk抑制剂及其制备方法与用途 - Google Patents

含异吲哚啉酮的erk抑制剂及其制备方法与用途 Download PDF

Info

Publication number
CN109608444B
CN109608444B CN201811424530.3A CN201811424530A CN109608444B CN 109608444 B CN109608444 B CN 109608444B CN 201811424530 A CN201811424530 A CN 201811424530A CN 109608444 B CN109608444 B CN 109608444B
Authority
CN
China
Prior art keywords
arh
compound
acid
dichloromethane
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201811424530.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109608444A (zh
Inventor
徐云根
纪德重
张灵芝
朱启华
柏英
吴尧尧
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
China Pharmaceutical University
Original Assignee
China Pharmaceutical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by China Pharmaceutical University filed Critical China Pharmaceutical University
Priority to CN201811424530.3A priority Critical patent/CN109608444B/zh
Publication of CN109608444A publication Critical patent/CN109608444A/zh
Priority to PCT/CN2019/104110 priority patent/WO2020107987A1/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109608444B publication Critical patent/CN109608444B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

本发明公开了一种异吲哚啉酮类衍生物，具体是一类含有6‑(2‑氨基嘧啶‑4‑基)异吲哚啉‑1‑酮结构的化合物。本发明还公开了所述异吲哚啉酮类衍生物的制备方法。本发明还公开了所述异吲哚啉酮类衍生物及其立体异构体、水合物、溶剂合物或结晶，以及含有所述异吲哚啉酮类衍生物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体的组合物在制备ERK激酶抑制剂中的应用，以及含有这些化合物的药物组合物在制备抗肿瘤药物方面的用途。

Description

含异吲哚啉酮的ERK抑制剂及其制备方法与用途
技术领域
本发明属于药物化学技术，具体涉及一类含有6-(2-氨基嘧啶-4-基)异吲哚啉-1-酮结构的ERK激酶抑制剂，它们的制备方法，以及含有这些化合物的药物组合物及其在制备抗肿瘤药物方面的用途。
技术背景
丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinases，MAPKs)信号转导通路是将细胞表面信号转导至细胞核的重要信号通路，该通路通过影响动物细胞内基因的转录和调控，从而引起细胞增殖、分化、转化以及凋亡等生物学反应。目前在哺乳动物细胞中共发现了5条MAPKs信号通路，包括细胞外信号调节激酶(ERK,Extracellular regulatedprotein kinases)、c-Jun N末端激酶(JNK/SAPK,c-Jun N-terminal kinase/stress-activated protein kinase)、p38激酶同工酶(p38A、p38B、p38C和p38D)、ERK3/ERK4以及ERK5。
RAS-RAF-MEK-ERK信号转导通路(ERK通路)是一个进化保守的信号级联反应通路，可以转到细胞表面受体信号，从而促进细胞增殖及存活。正常生理条件下ERK信号通路对于保持细胞稳定以及调节细胞生长具有重要作用，并且被多级反馈调节通路严格控制。
到目前为止，BRAF抑制剂以及MEK抑制剂在抗肿瘤领域取得了较大成功，但是随着临床应用的开展，发现无论是单独使用BRAF抑制剂，或者BRAF抑制剂与MEK抑制剂联合用药，多数患者在一年以内病情会再次恶化(获得性耐药)。除此以外，约10％～15％携带B-RafV600E突变的肿瘤患者对BRAF抑制剂以及MEK抑制剂不敏感(固有耐药)。因此，BRAF和MEK抑制剂耐药性的问题，成为目前需要解决的关键科学问题。
与BRAF和MEK抑制剂相比，ERK抑制剂首先会再次阻断由对BRAF和MEK抑制剂耐药的肿瘤细胞所表现出的MAPKs通路的再次活化，克服现有的耐药性问题。其次，长时间通过靶向激酶的药物治疗，肿瘤不可避免的会产生耐药性突变，如上文提到大量BRAF和MEK突变。但是到目前为止，肿瘤细胞中几乎没有观察到ERK1/2的突变。同时，ERK抑制剂的临床前实验结果显示出相比于BRAF和MEK抑制剂更好的效果。因此，抑制ERK相比于抑制其上游激酶更能有效的阻断ERK通路的信号传导，克服肿瘤细胞对BRAF抑制剂以及MEK抑制剂的耐药性。
发明内容
发明目的：本发明提供了一种含有6-(2-氨基嘧啶-4-基)异吲哚啉-1-酮结构的异吲哚啉酮类衍生物，并提供了该衍生物的具体制备方法和应用于制备ERK激酶抑制剂的制药应用。
技术方案：本发明公开了一种如通式I所示的异吲哚啉酮类衍生物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001881258540000011
其中：
R1选自
Figure BDA0001881258540000021
Figure BDA0001881258540000022
其中，X选自CH2、O、NH或CH-OH；R4选自H或C1～C6的烷基，R5选自H、CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH或-CH2CH2CH2CH2OH；Y选自CH2、O、NH或S；R6选自F、Cl、Br、CH3、NH2或NHCOCH3；
R2为H或-CH2OH；
R3选自
Figure BDA0001881258540000023
其中，R7为H、F、Cl、Br或OCH3，R7为单取代、双取代或三取代；R8为H或CH3。
作为优选，R1选自
Figure BDA0001881258540000024
Figure BDA0001881258540000025
作为优选，R3选自
Figure BDA0001881258540000026
需要说明的是，当R2为-CH2OH时，所述化合物I或其药学上可接受的盐包括手性异构体：
Figure BDA0001881258540000027
优选的，本申请所述所述异吲哚啉酮类衍生物选自I-1至I-28：
Figure BDA0001881258540000028
Figure BDA0001881258540000031
Figure BDA0001881258540000041
Figure BDA0001881258540000051
上述药学上可接受的盐为通式I化合物的酸加成盐，其中用于成盐的酸为：氯化氢、溴化氢、硫酸、碳酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或阿魏酸。
本发明通式(I)的化合物可用下列方法制备：
通式(I)化合物的制备方法一：
Figure BDA0001881258540000061
其中R1代表：
Figure BDA0001881258540000062
其中X代表CH2、O、CH-OH；R4代表H、C1～C6的烷基，R5代表H、CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH或-CH2CH2CH2CH2OH；R2代表：H或-CH2OH；R3代表：
Figure BDA0001881258540000063
Figure BDA0001881258540000064
当R2＝CH2OH时，化合物I构型包括：S构型、R构型及两构型的混合消旋体。
进一步的，所述的化合物IX为1-甲基-1H-吡唑-4-胺、1-甲基-1H-吡唑-3-胺、4-氨基四氢吡喃、4-氨基环己醇、4-氨基哌啶、3-氨基吡咯烷、乙醇胺、环己胺、3-氨基-1-丙醇、异丙胺、4-氨基吡啶；所用溶剂选自仲丁醇、叔丁醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇或其中任意两种或三种溶剂的混合溶剂，优选仲丁醇；反应温度选自90℃～150℃，优选110℃～130℃；反应时间为4h～48h，反应时间优选8h～24h。所述化合物VIII：化合物IX(摩尔比)配比为1:1～1:20，优选1:1.5～1:3。
通式(I)化合物的制备方法二，包括以下步骤：
Figure BDA0001881258540000065
由化合物VIII与叔丁基二甲基氯硅烷TBSCl反应制备化合物X；再由化合物X与IX经取代反应制备化合物XI；最后由化合物XI脱去羟基保护基后成盐制备化合物I·A。
其中R1代表：
Figure BDA0001881258540000066
R3代表：
Figure BDA0001881258540000067
Figure BDA0001881258540000068
化合物I·A构型包括：S构型、R构型及两构型的混合消旋体。
需要特别说明的是上述制备方法二也适用于R2＝H。
由化合物VIII与叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)反应制备化合物X的过程：所用碱选自三乙胺、4-二甲氨基吡啶、咪唑、碳酸钠或碳酸钾，优选咪唑；反应溶剂优选乙酸乙酯、四氢呋喃、氯仿、乙腈、二氯甲烷、甲苯或其中任意两种或三种溶剂的混合溶剂，优选二氯甲烷；应温度选自0℃～50℃，优选30℃～40℃；反应时间选自1h～12h，优选7h～9h；化合物VIII：叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)(摩尔比)配比选自1:1～1:10，优选1:1.5～1:2。
由化合物X与IX经取代反应制备化合物XI的过程，所述的化合物IX为2-氨基噻唑、2-氨基噁唑、1-甲基-5-氨基四氮唑、1-甲基-1H-3-氨基吡唑或1-甲基-1H-5-氨基吡唑；所用碱选自双(三甲基硅基)氨基锂、双(三甲基硅基)氨基钠或氢化钠，优选双(三甲基硅基)氨基锂；所用溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环、N-甲基吡咯烷酮或其中任意两种或三种溶剂的混合溶剂，优选四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺；反应温度选自-80℃～0℃，优选-80℃～-25℃；反应时间选自0.1h～10h，优选1h～3h；化合物X：化合物IX：碱(摩尔比)配比选自1:1:1～1:6:6，优选1:1.5:1.5～1:2:2。
由化合物XI脱去羟基保护基后成盐制备化合物I·A的过程，所用的脱保护试剂(A)选自氯化氢、溴化氢、硫酸或三氟乙酸；溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃或任意两者的混合溶剂；反应温度选自0℃～50℃，优选0℃～25℃；反应时间选自0.1h～6h，优选1h～3h。
本发明通式(I)制备方法中的关键中间体VIII的制备方法一，包括：
Figure BDA0001881258540000071
其中R2代表：H或-CH2OH；R3代表：
Figure BDA0001881258540000072
其中R7代表H、F、Cl、Br或OCH3，R7可以是单取代、双取代或三取代；R8代表H或CH3。当R2＝CH2OH时，化合物VIII构型包括：S构型、R构型及两构型的混合消旋体。
由化合物II和化合物III进行Suzuki偶联反应制备化合物IV的过程：所用的催化剂选自四三苯基膦钯(Pd(PPh3)4)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl2)、双三苯基磷二氯化钯(Pd(PPh3)2Cl2)、醋酸钯(Pd(OAc)2)或(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化镍(NiCl2(dppf))，优选四三苯基膦钯(Pd(PPh3)4)。碱选自乙醇钠、乙酸钠、乙酸钾、磷酸钾、碳酸钠或碳酸钾，优选碳酸钠；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲苯、乙醇、水或其中任意两种或三种溶剂的混合溶剂，优选甲苯/甲醇/水混合溶剂；反应温度选自60℃～120℃，优选70℃～80℃；反应时间选自4h～24h，优选7h～10h；化合物II：化合物III：催化剂：碱(摩尔比)配比选自1:1:0.02:1～6:1:0.2:6，优选1:1:0.03:1～1:1.05:0.1:2。
由化合物IV进行氧化反应制备化合物V的过程：所用的氧化剂选自间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)、双氧水、次氯酸钠、高碘酸、高碘酸钠、高锰酸钾或过氧叔丁醇，优选间氯过氧苯甲酸；反应溶剂选自四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、1,4-二氧六环或乙腈，优选二氯甲烷；反应温度选自10℃～80℃，优选20℃～30℃；反应时间选自0.5h～5h，优选1h～2h；化合物IV：氧化剂(摩尔比)配比选自1:1～1:10，优选1:1.5～1:3。
由化合物V经溴代反应制备化合物VI的过程：所用的溴代试剂选自N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)或液溴，优选N-溴代琥珀酰亚胺；溶剂选自苯、四氯化碳、氯仿、乙腈、二氯甲烷、甲醇或甲苯，优选四氯化碳；反应温度选自50℃～100℃，优选70℃～90℃；反应时间选自1h～18h，优选4h～7h；化合物V：溴代试剂(摩尔比)配比选自1:1～1:20，优选1:1～1:2。
由化合物VI与化合物VII经环合反应制备化合物VIII的过程：所用的碱选自三乙胺、六氟磷酸苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBop)、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、碳酸钠或碳酸钾，优选三乙胺；反应溶剂选自四氢呋喃、丙酮、乙腈、甲醇、二氯甲烷或任意两者的混合溶剂，优选乙腈；反应温度选自50℃～100℃，优选60℃～90℃；反应时间选自1h～24h，优选5h～9h；化合物VI:化合物VII:碱(摩尔比)配比选自1:1:1～1:4:8，优选1:1:1～1:1.5:1.5。
本发明通式(I)制备方法中的关键中间体VIII的制备方法二，包括：
Figure BDA0001881258540000081
其中R2代表：H；R3代表：
Figure BDA0001881258540000082
其中R7代表H、F、Cl、Br或OCH3，R7可以是单取代、双取代或三取代；R8代表H或CH3。
由化合物II和化合物XII进行Suzuki偶联反应制备化合物XIII的过程：反应是在加入催化剂、碱和反应溶剂条件下进行，其中催化剂选自双(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，优选四(三苯基膦)钯；碱选自乙醇钠、乙酸钠、乙酸钾、磷酸钾、碳酸钠或碳酸钾，优选碳酸钠；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲苯、甲醇、乙醇、水或其中任意两种或三种溶剂的混合溶剂，优选甲苯/甲醇/水的混合溶剂；反应温度选自50℃～120℃，优选60℃～80℃；反应时间选自3h～30h，优选7h～12h；化合物II：化合物XII：催化剂：碱(摩尔比)配比选自1:1:0.02:1～6:1:0.3:10，优选1:1:0.05:1～1:1.05:0.1:2。
由化合物XIII经脱保护反应制备化合物XIV的过程，所用的脱保护剂选自氯化氢、三氟乙酸或三氟化硼，优选三氟乙酸；反应溶剂选自四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、1,4-二氧六环或乙腈，优选二氯甲烷；反应温度选自0℃～50℃，优选20℃～30℃；反应时间选自0.5h～6h，优选1h～2h。
由化合物XIV和化合物XV进行取代反应制备化合物XVI的过程：所用的碱选自碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、醋酸钾、氢氧化钾、氢化钠或醋酸钠，优选氢化钠；反应溶剂选自甲苯、甲醇、水、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚或任意三者的混合溶剂，优选1,4-二氧六环；反应温度选自0℃～120℃，优选50℃～80℃；反应时间选自3h～24h，优选9h～12h；化合物XIV:化合物XV:碱(摩尔比)配比选自1:1:1～1:6:6，优选1:1:1～1:1.2:1.5。
由化合物XVI进行氧化反应制备化合物VIII的过程：所用的氧化剂选自间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)、双氧水、次氯酸钠、高碘酸、高碘酸钠、高锰酸钾或过氧叔丁醇，优选间氯过氧苯甲酸；反应溶剂选自四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、1,4-二氧六环或乙腈，优选二氯甲烷；反应温度选自10℃～80℃，优选20℃～30℃；反应时间选自0.1h～10h，优选1h～2h；化合物IV：氧化剂(摩尔比)配比选自1:1～1:6，优选1:1.5～1:3。
本发明还公开了一种药物组合物，其含有上述通式I化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。所述的化合物可以添加药学上可接受的载体制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、糖浆、悬浮剂，可以加入香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂等常用药用辅料。
本发明所述的通式I的异吲哚啉酮类衍生物及其立体异构体、水合物、溶剂合物或结晶在制备ERK激酶抑制剂药物中的应用也在本发明的保护范围内。
进一步的，其中ERK激酶抑制剂用于制备治疗恶性肿瘤的药物。
有益效果：本发明公开了一种新的通式(I)所示的异吲哚啉酮类衍生物，药理实验显示，本发明的化合物I可以对ERK激酶产生良好的抑制作用，可用于制备治疗ERK通路过度活化的恶性肿瘤的药物；本发明还公开了所述异吲哚啉酮类衍生物的制备方法。
附图说明
图1是化合物I-8的HCT116裸小鼠移植瘤实验结果。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本申请作出详细说明。
实施例1
2-(3-氯苄基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)异吲哚啉-1-酮(I-1)的合成
6-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(XIII)的合成
将4-氯-2-(甲硫基)嘧啶(XII)(6.14g,38.24mmol)，6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂-2-基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁基酯(II)(13.74g,38.24mmol)，碳酸钠(8.11g,76.48mmol)和四三苯基膦钯(2.21g,1.91mmol)溶于由甲苯(150mL)、乙醇(50mL)和水(50mL)组成的混合溶剂中，氮气保护下，85℃反应12h左右，待TLC(二氯甲烷：甲醇＝35:1)检测反应完全，冷却至室温，减压蒸干溶剂，残留物加入乙酸乙酯(300mL)打浆，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤后再经柱层析(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝100：1)分离，得土黄色固体12.3g，产率90.0％，m.p.197.7～199.2℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.60(d,J＝5.2Hz,1H,ArH),8.53(s,1H,ArH),8.47(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H,ArH),7.61(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.44(d,J＝5.3Hz,1H,ArH),4.84(s,2H,CH2),2.65(s,3H,SCH3),1.61(s,9H,3×CH3).
6-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)异吲哚啉-1-酮(XIV)的合成
将化合物XIII(8.0g,22.4mmol)溶于二氯甲烷(80mL)，加入三氟乙酸(20mL)，室温搅拌1h左右，待TLC(二氯甲烷：甲醇＝25:1)检测原料反应完全，停止反应，减压蒸干溶剂后，残留物中加入水(100ml)，用饱和氢氧化钠溶液调节pH6～7，析出白色固体，过滤，烘干得到白色固体5.5g，产率：95.5％，m.p.>250.0℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.69(s,2H,ArH),8.44(s,1H,ArH),7.88(s,1H,ArH),7.74(d,J＝7.8Hz,1H,ArH),4.47(s,2H,CH2),2.61(s,3H,CH3).
2-(3-氯苄基)-6-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)异吲哚啉-1-酮(XVI-1)的合成
将化合物XIV(2g,7.8mmol)溶于1,4-二氧六环(50mL)，加入60％氢化钠(376mg,9.4mmol)，室温搅拌1h，加入3-氯溴苄(2.4g,11.7mmol)，70℃搅拌反应12h左右，TLC(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)检测原料XIV反应完全后，减压蒸干溶剂，经柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝6：1)分离，得黄色固体1.93g，产率：64.8％，m.p.152.2～153.4℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.61(d,J＝5.3Hz,1H,ArH),8.55(d,J＝1.0Hz,1H,ArH),8.40(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H,ArH),7.55(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.47(d,J＝5.3Hz,1H,ArH),7.34-7.27(m,3H,ArH),7.25-7.17(m,1H,ArH),4.83(s,2H,CH2),4.37(s,2H,CH2),2.66(s,3H,SCH3).
2-(3-氯苄基)-6-(2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)异吲哚啉-1-酮(VIII-1)的合成
将化合物XVI-1(1.0g,2.6mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，冰浴下加入间氯过氧苯甲酸(1.31g,6.5mmol)，室温搅拌2h左右，TLC(二氯甲烷：甲醇＝35:1)检测原料XVI-1反应完全，向反应液中加入饱和硫代硫酸钠溶液(30mL)，剧烈搅拌10min，静置分层，水层继续用二氯甲烷(30mLx3)萃取，合并有机层，用饱和碳酸钠溶液(30mLx3)洗涤，再用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂，得白色固体890mg，产率：82.7％，m.p.145.3～146.1℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.99(d,J＝5.3Hz,1H,ArH),8.59(d,J＝0.6Hz,1H,ArH),8.53(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H,ArH),8.03(d,J＝5.3Hz,1H,ArH),7.62(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.36-7.28(m,3H,ArH),7.26-7.19(m,1H,ArH),4.83(s,2H,CH2),4.41(s,2H,CH2),3.46(s,3H,SO2CH3).
2-(3-氯苄基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)异吲哚啉-1-酮(I-1)的合成
将化合物VIII-1(200mg,0.48mmol)和4-氨基四氢吡喃(IX-1)(74mg,0.73mmol)溶于仲丁醇(3mL)，封管加热至125℃反应12h左右，待TLC(二氯甲烷：甲醇＝25：1)检测原料反应完全，将反应液冷却至室温，减压蒸干溶剂，经柱层析(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝200：1)分离，得黄色固体116mg，产率：55.6％，m.p.181.9～183.0℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.49(s,1H,ArH),8.37(d,J＝4.0Hz,1H,ArH),8.27(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.51(d,J＝7.9Hz,1H,ArH),7.35-7.25(m,3H,ArH),7.21(d,J＝3.4Hz,1H,ArH),7.06(d,J＝4.7Hz,1H,ArH),5.37-5.22(m,1H,NH),4.81(s,2H,CH2),4.35(s,2H,CH2),4.26-4.10(m,1H,NHCH),4.04-4.00(m,2H,OCH2 ),3.63-3.56(m,2H,OCH2 ),2.12-2.08(m,2H,NHCHCH2 ),1.66-1.56(m,2H,NHCHCH2 ).
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ(ppm):168.10,163.96,161.79,158.75,143.23,138.92,133.06,130.89,130.32,130.18,128.18,128.03,126.27,123.25,122.58,114.84,106.71,66.80,49.51,47.22,46.02,33.29.
HRMS(ESI):m/z[M+H]+.Calcd for C24H24ClN4O2:435.1582；Found:435.1590.
IR(cm-1):3434.79,3253.87,1703.98,1600.62,1572.80,1531.13,1415.70,1261.52,1197.50,1137.32,803.41,765.66,709.03,611.12.
实施例2
2-(3-氟-4-氯苄基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)异吲哚啉-1-酮(I-2)的合成2-(4-氯-3-氟苄基)-6-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)异吲哚啉-1-酮(XVI-2)的合成
将化合物XIV(1g,3.9mmol)溶于1,4-二氧六环(50mL)，加入60％氢化钠(188mg,4.7mmol)，室温搅拌1h，加入4-氯-3-氟溴苄(1.3g,5.85mmol)，70℃搅拌12h左右，待TLC(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)检测原料XIV反应完全，减压蒸干溶剂，残留物经柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝6：1)分离，得白色固体855mg，产率：54.8％，m.p.143.2～144.5℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.63(d,J＝5.2Hz,1H,ArH),8.57(s,1H,ArH),8.43(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H,ArH),7.58(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.49(d,J＝5.3Hz,1H,ArH),7.41(t,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.12(ddd,J＝9.5,8.9,1.6Hz,2H,ArH),4.83(s,2H,CH2),4.40(s,2H,CH2),2.70(s,3H,SCH3).
2-(4-氯-3-氟苄基)-6-(2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)异吲哚啉-1-酮(VIII-2)的合成
将化合物XVI-2(500mg,1.3mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，冰浴下加入间氯过氧苯甲酸(657mg,3.25mmol)，室温搅拌2h左右，待TLC(二氯甲烷：甲醇＝35:1)检测原料XVI-2反应完全，向反应液中加入饱和硫代硫酸钠溶液(20mL)剧烈搅拌10min，静置分层，水层继续用二氯甲烷(20mLx3)萃取，合并有机层用饱和碳酸钠(20mLx3)洗涤，再用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂，得白色固体447mg，产率：79.6％，m.p.153.8～155.2℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.99(d,J＝5.3Hz,1H,ArH),8.58(s,1H,ArH),8.53(d,J＝7.9Hz,1H,ArH),8.03(d,J＝5.3Hz,1H,ArH),7.62(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.38(t,J＝7.9Hz,1H,ArH),7.13(d,J＝9.1Hz,1H,ArH),7.07(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),4.81(s,2H,CH2),4.41(s,2H,CH2),3.45(s,3H,SO2CH3).
2-(3-氟-4-氯苄基)-6-(2-((四氢化-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)异吲哚啉-1-酮(I-2)的合成
将化合物VIII-2(207mg,0.48mmol)和4-氨基四氢吡喃(IX-1)(74mg,0.73mmol)溶于仲丁醇(3mL)，封管加热至125℃反应12h左右，待TLC(二氯甲烷：甲醇＝25：1)检测原料反应完全，将反应液冷却至室温，减压蒸干溶剂，经柱层析(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝200：1)分离，得白色固体115mg，产率：52.9％，m.p.180.4～181.9℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.49(s,1H,ArH),8.37(d,J＝3.8Hz,1H,ArH),8.28(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H,ArH),7.52(d,J＝7.9Hz,1H,ArH),7.37(t,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.19-6.99(m,3H,ArH),5.30(brs,1H,NH),4.80(s,2H,CH2),4.36(s,2H,CH2 ),4.26-4.11(m,1H,NHCH),4.04-4.00(m,2H,OCH2 ),3.63-3.56(m,2H,OCH2 ),2.12-2.08(m,2H,NHCHCH2 ),1.68-1.55(m,2H,NHCHCH2 ).
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ(ppm):168.11,164.03,160.77(d,J＝124.1Hz),158.52,156.63,143.19,137.86(d,J＝10.9Hz),133.16,132.92,131.04,130.45,124.39(d,J＝3.7Hz),123.29,122.64,116.26(d,J＝21.3Hz),115.00,106.65,66.78,49.50,47.25,45.66,33.26.
HRMS(ESI):m/z[M+H]+.Calcd for C24H23ClFN4O2:453.1488；Found:453.1494.
IR(cm-1):3427.73,3248.25,2922.60,2843.90,1701.76,1602.04,1570.09,1528.32,1414.52,1365.96,1162.42,1196.23,1055.28,867.41,802.31,768.02,612.67,535.91.
实施例3
2-(3-氯-4-氟苄基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)异吲哚啉-1-酮(I-3)的合成
2-(3-氯-4-氟苄基)-6-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)异吲哚啉-1-酮(XVI-3)的合成
将化合物XIV(1g,3.9mmol)溶于1,4-二氧六环(50mL)，加入60％氢化钠(188mg,4.7mmol)，室温搅拌1h，加入4-氟-3-氯溴苄(1.3g,5.85mmol)，70℃搅拌12h左右，待TLC(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)检测原料XIV反应完全，减压蒸干溶剂，经柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝6：1)分离，得橙色固体933mg，产率：59.8％，m.p.174.9～176.3℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.60(d,J＝5.0Hz,1H,ArH),8.54(s,1H,ArH),8.40(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.55(d,J＝7.9Hz,1H,ArH),7.46(d,J＝5.2Hz,1H,ArH),7.38(d,J＝6.8Hz,1H,ArH),7.21(brs,1H,ArH),7.12(t,J＝8.5Hz,1H,ArH),4.78(s,2H,CH2),4.37(s,2H,CH2),2.67(s,3H,SCH3).
2-(3-氯-4-氟苄基)-6-(2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)异吲哚啉-1-酮(VIII-3)的合成
将化合物XVI-3(500mg,1.25mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，冰浴下加入间氯过氧苯甲酸(657mg,3.25mmol)，室温搅拌2h左右，待TLC(二氯甲烷：甲醇＝35:1)检测原料XVI-3反应完全，向反应液中加入饱和硫代硫酸钠溶液(20mL)，剧烈搅拌10min，静置分层，水层继续用二氯甲烷(20mLx3)萃取，合并有机层，用饱和碳酸钠(20mLx3)洗涤，再用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂，得白色固体446mg，产率：82.6％，m.p.173.2～174.4℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.99(d,J＝5.3Hz,1H,ArH),8.57(s,1H,ArH),8.53(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H,ArH),8.02(d,J＝5.3Hz,1H,ArH),7.62(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.39(dd,J＝6.8,2.1Hz,1H,ArH),7.26-7.18(m,1H,ArH),7.13(t,J＝8.6Hz,1H,ArH),4.80(s,2H,CH2),4.40(s,2H,CH2),3.46(s,3H,SO2CH3).
2-(3-氯-4-氟苄基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)异吲哚啉-1-酮(I-3)的合成
将化合物VIII-3(207mg,0.48mmol)和4-氨基四氢吡喃(IX-1)(74mg,0.73mmol)溶于仲丁醇(3mL)，封管加热至125℃反应12h左右，待TLC(二氯甲烷：甲醇＝25：1)检测原料VIII-3反应完全，将反应液冷却至室温，减压蒸干溶剂，经柱层析(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝200：1)分离，得白色固体104mg，产率：47.8％，m.p.210.5～211.7℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.49(s,1H,ArH),8.37(d,J＝5.2Hz,1H,ArH),8.27(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H,ArH),7.52(d,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.38(dd,J＝6.8,1.9Hz,1H,ArH),7.23-7.19(m,1H,ArH),7.16-7.01(m,2H,ArH),5.30(s,1H,NH),4.78(s,2H,CH2),4.35(s,2H,CH2),4.26-4.09(m,1H,NHCH),4.04-4.00(m,2H,OCH2 ),3.63-3.56(m,2H,OCH2 ),2.12-2.08(m,2H,NHCHCH2 ),1.68-1.55(m,2H,NHCHCH2 ).
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ(ppm):168.07,164.00,163.26,160.49(d,J＝171.3Hz),158.58,143.19,137.92,134.01(d,J＝3.6Hz),132.99,130.40,130.29,127.95,127.86,123.28,122.62,116.99(d,J＝21.3Hz),106.65,66.78,49.45,47.24,45.49,33.27.
HRMS(ESI):m/z[M+H]+.Calcd for C24H23ClFN4O2:453.1488；Found:453.1492.
IR(cm-1):3469.03,3249.92,2924.39,2847.62,1701.05,1604.79,1571.85,1531.09,1493.95,1261.83,1238.03,868.32,803.01,761.81,628.16.
实施例4
2-(3-氯苄基)-6-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)异吲哚啉-1-酮(I-4)的合成
将化合物VIII-1(200mg,0.48mmol)和1-甲基-1H-吡唑-5-胺(IX-2)(71mg,0.73mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，冷却至-25℃，加入1N LiHMDS(0.73ml,0.73mmol)，于-25℃下反应3h左右，待TLC(二氯甲烷：甲醇＝25：1)检测原料VIII-1反应完全，减压蒸干溶剂，残留物经柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝150：1)，得白色固体52mg，产率：25.1％，m.p.167.9～169.2℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.58-8.46(m,2H,ArH),8.30(d,J＝7.3Hz,1H,ArH),7.61-7.46(m,2H,ArH),7.41-7.16(m,6H,ArH,NH),6.39(s,1H,ArH),4.81(s,2H,CH2),4.36(s,2H,CH2),3.84(s,3H,CH3).
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ(ppm):168.43,164.92,160.79,159.57,144.19,139.27,138.84,137.77,137.51,135.25,133.62,130.96,130.63-130.53(m),128.66,128.55,126.75,124.01,123.04,109.59,99.89,50.02,46.50,36.07.
HRMS(ESI):m/z[M+H]+.Calcd for C23H20ClN6O:431.1382；Found:431.1389.
IR(cm-1):3446.17,3227.14,1680.22,1581.58,1554.06,1446.36,1408.42,1263.38,1200.56,812.52,769.37,709.28,682.87,609.28.
实施例5
2-(3-氯苄基)-6-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)异吲哚啉-1-酮(I-5)的合成
将化合物VIII-1(200mg,0.48mmol)和1-甲基-1H-吡唑-4-胺(IX-3)(71mg,0.73mmol)溶于仲丁醇(3mL)，封管加热至125℃反应12h左右，待TLC(二氯甲烷：甲醇＝25：1)检测VIII-1反应完全，将反应液冷却至室温，减压蒸干溶剂，经柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝150：1)，得淡黄色固体107mg，产率：51.7％，m.p.160.1～161.3℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.56(s,1H,NH),8.5-8.47(m,2H,ArH),8.37(d,J＝8.1Hz,1H,ArH),7.90(s,1H,ArH),7.72(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.57(s,1H,ArH),7.45-7.34(m,4H,ArH),7.27-7.25(m,1H,ArH),4.77(s,2H,CH2),4.48(s,2H,CH2),3.82(s,3H,CH3).
13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):167.58,163.42,160.26,159.87,144.74,140.50,133.78,133.19,131.12,130.50,129.40,128.04,127.88,126.88,124.67,123.68,121.69,120.95,117.71,107.29,50.00,45.44,39.26.
HRMS(ESI):m/z[M+H]+.Calcd for C23H20ClN6O:431.1382；Found:431.1386.
IR(cm-1):3446.28,1682.78,1625.78,1573.42,1433.39,1199.84,798.84,769.01,710.30,611.06.
实施例6
2-(3-氯-4-氟苄基)-6-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)异吲哚啉-1-酮(I-6)的合成
将化合物VIII-3(207mg,0.48mmol)和1-甲基-1H-吡唑-5-胺(IX-2)(71mg,0.73mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，冷却至-25℃，加入1N LiHMDS(0.73mL,0.73mmol)，于-25℃下反应3h左右，TLC(二氯甲烷：甲醇＝25：1)检测原料VIII-3反应完全，减压蒸干溶剂，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝150：1)，得淡黄色固体62mg，产率：28.8％，m.p.108.1～109.2℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.55-8.45(m,2H,ArH),8.29(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.54-7.46(m,2H,ArH),7.38(d,J＝6.2Hz,1H,ArH),7.30(d,J＝4.7Hz,1H,ArH),7.20(brs,1H,NH),7.15-7.09(m,1H,ArH),7.02(s,1H,ArH),6.37(s,1H,ArH),4.78(s,2H,CH2),4.36(s,2H,CH2),3.83(s,3H,CH3).
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ(ppm):167.94,164.44,160.22,159.86(d,J＝92.7Hz),159.03,143.64,138.32,137.27,137.06,133.87(d,J＝3.8Hz),133.05,130.55,130.30,127.96,127.87,123.55,122.60,117.01(d,J＝21.3Hz),109.13,99.50,49.50,45.49,35.56.
HRMS(ESI):m/z[M+H]+.Calcd for C23H19ClFN6O:449.1287；Found:449.1290.
IR(cm-1):3431.63,1685.96,1583.06,1554.62,1499.00,1445.94,1405.63,1315.27,1247.74,1200.54,1133.99,816.71,764.94,609.57,541.08.
实施例7
2-(1-(3,4-二氯苯基)-2-羟基乙基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)异吲哚啉-1-酮(I-7)的合成
2-甲基-5-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)苯甲酸甲酯(IV)的合成
将4-氯-2-(甲硫基)嘧啶(XII)(19.8g,123.4mmol)，2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(III)(34.1g,123.4mmol)，四三苯基膦钯(7.1g,6.17mmol)和碳酸钠(26.2g,246.8mmol)溶于甲苯(90mL)、甲醇(30mL)和水(30mL)组成的混合溶剂中，氮气保护下，70℃反应8h左右，待TLC(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)检测原料反应完全，冷却至室温，加入乙酸乙酯(100mL)，静置分层后，减压蒸干溶剂得残留物，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝25：1)分离，得白色固体29.8g，产率：88.0％，m.p.66.2～67.3℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.58(d,J＝1.9Hz,1H,ArH),8.54(d,J＝5.3Hz,1H,ArH),8.16(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H,ArH),7.40-7.35(m,2H,ArH),3.92(s,3H,OCH3),2.65(s,3H,SCH3),2.64(s,3H,CH3).
2-甲基-5-(2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)苯甲酸甲酯(V)的合成
将化合物IV(24.2g,88.3mmol)溶于二氯甲烷(150mL)，冰浴下分批加入间氯过氧苯甲酸(38.1g,220.8mmol)，室温搅拌2h左右，待TLC(二氯甲烷：甲醇＝20:1)检测原料IV反应完全，加入二氯甲烷(100mL)稀释，加入饱和硫代硫酸钠溶液(100mL)搅拌20min，静置分层，水层用二氯甲烷萃取(100mL x3)，合并有机层，用饱和碳酸钠溶液(100mL)洗涤，再用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂，得淡黄色固体25.7g，产率：95.0％，m.p.121.8～123.3℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.91(d,J＝5.3Hz,1H,ArH),8.62(d,J＝1.9Hz,1H,ArH),8.23(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H,ArH),7.93(d,J＝5.3Hz,1H,ArH),7.41(d,J＝8.1Hz,1H,ArH),3.93(s,3H,OCH3),3.42(s,3H,SCH3),2.66(s,3H,CH3).
2-(溴甲基)-5-(2-(甲磺酰基基)嘧啶-4-基)苯甲酸甲酯(VI)的合成
将原料V(23.6g,77.0mmol)和NBS(15.1g,84.7mmol)溶于苯(150mL)，加入偶氮二异丁氰(2.5g,15.4mmol)，80℃反应3h左右，TLC(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)检测原料反应完全，冷却至室温，浓缩得红色油状物，不经处理直接投下一步。
2-(1-(3,4-二氯苯基)-2-羟基乙基)-6-(2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)异吲哚啉-1-酮(VIII-4)的合成
将化合物VI(1g,2.6mmol)，2-氨基-2-(3,4-二氯苯基)乙基-1-醇(VII-1)(533mg,2.6mmol)和三乙胺(540μL,3.9mmol)溶于甲醇(10mL)，回流反应6h左右，TLC(二氯甲烷：甲醇＝20:1)检测原料反应完全，冰浴冷却至10℃以下，搅拌30min，有固体析出，抽滤，得白色固体694mg，产率：55.8％，m.p.203.9～204.9℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.12(d,J＝5.1Hz,1H,ArH),8.59(s,1H,ArH),8.52(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),8.39(d,J＝4.8Hz,1H,ArH),7.87(d,J＝8.5Hz,1H,ArH),7.69-7.56(m,2H,ArH),7.39(d,J＝9.6Hz,1H,ArH),5.50-5.37(m,1H,HOCH2CH),4.82(d,J＝19.0Hz,1H,CONCH2 ),4.59(d,J＝18.4Hz,1H,CONCH2 ),4.24-4.02(m,2H,HOCH2 ),3.55(s,3H,SO2CH3 ).
2-(1-(3,4-二氯苯基)-2-羟基乙基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)异吲哚啉-1-酮(I-7)的合成
将化合物VIII-4(229mg,0.48mmol)和4-氨基四氢吡喃(IX-1)(74mg,0.73mmol)溶于仲丁醇(3mL)，封管加热至125℃反应12h左右，待TLC(二氯甲烷：甲醇＝25：1)检测反应完全，将反应液冷却至室温，减压蒸干溶剂，经柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝250：1～50：1)，得白色固体124mg，产率：51.7％，m.p.217.9～219.3℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.42(s,1H,ArH),8.39(d,J＝5.2Hz,1H,ArH),8.34(d,J＝8.3Hz,1H,ArH),7.72(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),7.64(d,J＝1.4Hz,1H,ArH),7.61(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.35(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H,ArH),7.31(s,1H,NH),7.26(d,J＝5.3Hz,1H,ArH),5.36(t,J＝6.6Hz,1H,HOCH2CH),4.72(d,J＝17.9Hz,1H,CONCH2 ),4.48(d,J＝18.2Hz,1H,CONCH2 ),4.12-3.96(m,3H,HOCH2 ,NHCH),3.91-3.88(m,2H,O(CH2)2 ),3.59-3.40(m,2H,O(CH2)2 ),1.61-1.57(m,2H,NHCH2 ),1.51-1.51(m,2H,NHCH2 ).
13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):167.41,163.63,161.62,158.95,144.38,139.78,137.03,132.67,131.16,130.66,130.07,129.86,129.50,128.02,123.92,120.96,105.66,66.09,60.84,55.84,47.28,46.77,32.46.
HRMS(ESI):m/z[M+H]+.Calcd for C25H25Cl2N4O3:499.1298；Found:499.1295.
IR(cm-1):3427.73,3298.57,2939.08,2839.35,1567.99,1524.11,1455.27,1411.81,1161.99,1137.06,1084.73,871.24,802.94,772.14,606.59,524.48.
实施例8
2-(1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)异吲哚啉-1-酮(I-8)的合成
2-(1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基)-6-(2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)异吲哚啉-1-酮(VIII-5)的合成
将化合物VI(9.63g,25.0mmol)，2-氨基-2-(3-氯苯基)乙基-1-醇(VII-2)(4.29g,25.0mmol)和三乙胺(10.4mL,74.9mmol)溶于甲醇(100mL)，回流反应6h左右，待TLC(二氯甲烷：甲醇＝20:1)检测原料反应完全，冰浴冷却至10℃以下，搅拌30min，有固体析出，抽滤，得白色固体7.2g，产率：64.9％，m.p.166.2～167.4℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):9.01(d,J＝5.3Hz,1H,ArH),8.49(s,1H,ArH),8.44(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H,ArH),8.01(d,J＝5.3Hz,1H,ArH),7.58(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.50-7.31(m,3H,ArH),7.28-7.26(m,1H,ArH),5.40(dd,J＝7.9,4.4Hz,1H,CHCH2OH),4.63(d,J＝17.8Hz,1H,CH2 ),4.43-4.32(m,2H,HOCH2 CH),4.28(dd,J＝11.9,4.4Hz,1H,CH2 ),3.49(s,3H,SO2CH3 ).
2-(1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)异吲哚啉-1-酮(I-8)的合成
将化合物VIII-5(213mg,0.48mmol)和4-氨基四氢吡喃(IX-1)(74mg,0.73mmol)溶于仲丁醇(3mL)，封管加热至125℃反应12h左右，待TLC(二氯甲烷：甲醇＝25：1)检测原料VIII-5反应完全，将反应液冷却至室温，减压蒸干溶剂，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝250：1～50：1)，得淡黄色固体117mg，产率：52.4％，m.p.141.0～142.3℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.47(s,1H,ArH),8.34-8.26(m,2H,ArH),7.54-7.51(m,1H,ArH),7.34-7.30(m.3H,ArH),7.24-7.21(m,1H,ArH),7.11-7.05(m,1H,ArH),5.30-5.24(m,1H,HOCH2CH),4.51(d,J＝17.0Hz,1H,CONCH2 ),4.37-4.19(m,4H,CONCH2 ,HOCH2 ,NHCH),4.04-4.01(m,2H,O(CH2)2 ),3.63-3.57(m,2H,O(CH2)2 ),2.11-2.08(m,2H,NHCH2 ),1.68-1.64(m,2H,NHCH2 ).
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ(ppm):169.71,165.54,162.32,159.43,143.86,139.89,138.43,135.35,133.52,130.93,130.75,128.89,128.09,126.24,123.60,122.91,107.12,67.31,63.65,60.08,49.66,47.68,33.76.
HRMS(ESI):m/z[M+H]+.Calcd for C25H26ClN4O3:465.1688；Found:465.1688.
IR(cm-1):3421.83,3266.10,2946.95,2851.70,1677.23,1571.70,1454.84,1454.84,1203.44,1084.97,802.24,771.67,521.54.
实施例9
2-(1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基)-6-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)异吲哚啉-1-酮(I-9)的合成
2-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-1-(3-氯苯基)乙基)-6-(2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)异吲哚啉-1-酮(X-1)的合成
将化合物VIII-5(1.0g,2.26mmol)和咪唑(0.31g,4.52mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，加入TBSCl(0.68g,4.52mmol)，于35℃搅拌反应8h左右，TLC(二氯甲烷:甲醇＝20：1)，检测原料VIII-5反应完全，用饱和碳酸氢钠(6mL)洗涤，再用饱和氯化钠溶液(6mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂，加入石油醚(6mL)打浆，过滤，得白色固体1.20g，收率95.1％，m.p.131.7～133.2℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.99(d,J＝5.3Hz,1H,ArH),8.58-8.49(m,2H,ArH),8.02(d,J＝5.4Hz,1H,ArH),7.63(d,J＝7.9Hz,1H,ArH),7.44(s,1H,ArH),7.29(d,J＝6.5Hz,3H,ArH),5.58(t,J＝5.4Hz,1H,CHCH2OSi),4.70(d,J＝17.9Hz,1H,CH2 ),4.36(d,J＝18.0Hz,1H,CH2 ),4.28-4.21(m,2H,SiOCH2 CH),3.46(s,3H,SO2CH3 ),0.84(s,9H,SiC(CH3)3 ),0.07(s,3H,SiCH3 ),0.05(s,3H,SiCH3 ).
2-(1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基)-6-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)异吲哚啉-1-酮(I-9)的合成
将化合物X-1(200mg,0.36mmol)和1-甲基-1H-吡唑-5-胺(IX-2)(52mg,0.54mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)，冷却至-25℃，加入1N LiHMDS(0.54ml,0.54mmol)，-25℃反应3h左右，待TLC(二氯甲烷：甲醇＝25：1)检测原料X-1反应完全，减压蒸干溶剂，加入乙酸乙酯(5mL)溶解，用HCl的乙酸乙酯溶液调节pH＝2～3，继续搅拌反应3h左右，TLC(二氯甲烷：甲醇＝25：1)检测中间体反应完全，减压蒸干溶剂，柱层析(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝200：1～50：1)分离，得白色固体35mg，产率：21.1％，m.p.118.2～119.4℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.45(d,J＝5.0Hz,1H,ArH),8.32(s,1H,ArH),8.07(d,J＝7.5Hz,1H,ArH),7.84(s,1H,ArH),7.41-7.35(m,3H,ArH),7.28(m,2H,ArH),7.17(d,J＝5.0Hz,1H,ArH),6.15(s,1H,ArH),5.41(s,1H,HOCH2CH),4.52(d,J＝17.4Hz,1H,CONCH2 ),4.47-4.12(m,3H,CONCH2 ,HOCH2 ),3.81(s,3H,CH3).
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ(ppm):169.37,165.04,161.12,159.75,144.28,139.92,138.64,137.93,137.60,135.33,133.56,130.91,130.71,128.84,128.18,126.33,123.75,122.87,109.67,100.15,63.15,59.25,49.13,36.09.
HRMS(ESI):m/z[M+H]+.Calcd for C24H22ClN6O2:461.1487；Found:461.1489.
IR(cm-1):3411.10,3233.04,2938.05,1673.72,1588.57,1554.41,1446.65,1406.90,1267.97,1202.18,815.17,770.16,610.50.
实施例10
2-(1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基)-6-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)异吲哚啉-1-酮(I-10)的合成
将化合物VIII-5(160mg,0.36mmol)和1-甲基-1H-吡唑-4-胺(IX-3)(52mg,0.54mmol)溶于仲丁醇(3mL)，封管加热至125℃反应12h左右，待TLC(二氯甲烷：甲醇＝25：1)检测反应完全，将反应液冷却至室温，减压蒸干溶剂，柱层析(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝200：1～50：1)分离，得土黄色固体93mg，产率：56.0％，m.p.218.2～219.4℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.59(s,1H,NH),8.82-8.20(m,3H,ArH),7.91(s,1H,ArH),7.75(s,1H,ArH),7.56(s,1H,ArH),7.50-6.91(m,5H,ArH),5.38(s,1H,OH),5.21(s,1H,HOCH2CH),4.73(d,J＝16.7Hz,1H,CONCH2 ),4.47(d,J＝17.8Hz,1H,CONCH2 ),4.01(s,2H,HOCH2 ),3.82(s,3H,CH3).
13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):167.88,163.44,160.25,159.86,144.96,141.58,133.72,133.36,130.96,130.52,130.45,127.96,127.73,126.74,124.61,123.68,121.57,120.93,111.49,107.28,61.41,56.74,47.67,39.27.
HRMS(ESI):m/z[M+H]+.Calcd for C24H22ClN6O2:461.1487；Found:461.1494.
IR(cm-1):3427.46,3261.74,3062.46,2920.09,1680.07,1626.00,1573.30,1451.93,1433.52,1333.65,1200.93,991.89,802.54,769.16,617.20.
实施例11
2-(1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基)-6-(2-(异丙基氨基)嘧啶-4-基)异吲哚啉-1-酮(I-11)的合成
将化合物VIII-5(200mg,0.45mmol)和异丙胺(IX-3)(40mg,0.68mmol)溶于仲丁醇(3mL)，封管加热至125℃反应12h左右，待TLC(二氯甲烷：甲醇＝25：1)检测原料VIII-5反应完全，将反应液冷却至室温，减压蒸干溶剂，柱层析(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝200：1～50：1)分离，得白色固体96mg，产率：50.4％，m.p.140.1～142.4℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.42(s,1H,ArH),8.36-8.32(m,1H,ArH),8.24(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.46-7.44(m,1H,ArH),7.33-7.29(m.3H,ArH),7.26-7.23(m,1H,ArH),6.98(d,J＝5.2Hz,1H,ArH),5.33-5.26(m,2H,HOCH2CH,NHCH),4.52(d,J＝17.5Hz,1H,CONCH2 ),4.31-4.25(m,4H,CONCH2 ,HOCH2 ,NHCH),1.30(d,J＝6.5Hz,6H,NHCH(CH3)2 ).
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ(ppm):158.27,142.81,138.92,137.47,134.37,132.40,130.01,129.79,127.91,127.10,125.28,122.86,122.56,122.05,121.86,110.05,105.54,62.46,58.94,48.58,42.33,22.40.
HRMS(ESI):m/z[M+H]+.Calcd for C23H24ClN4O2:423.1588；Found:423.1588.
IR(cm-1):3478.65,3245.37,1660.99,1597.27,1573.23,1537.51,1459.55,1408.28,1203.39,1178.35,1177.90,773.23.
实施例12
2-(1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基)-6-(2-(2-羟乙基氨基)嘧啶-4-基)异吲哚啉-1-酮(I-12)的合成
将化合物VIII-5(300mg,0.68mmol)和乙醇胺(IX-5)(124mg,2.03mmol)溶于仲丁醇(3mL)，封管加热至125℃反应12h左右，待TLC(二氯甲烷：甲醇＝25：1)检测原料VIII-5反应完全，将反应液冷却至室温，减压蒸干溶剂，柱层析(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝200：1～50：1)分离，得白色固体160mg，产率：55.7％，m.p.157.5～160.1℃。
1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ(ppm):8.51(s,1H,ArH),8.35-8.32(m,2H,ArH),7.66-7.64(m,1H,ArH),7.44-7.34(m.4H,ArH),7.17-7.16(m,1H,ArH),5.53-5.49(m,1H,HOCH2CH),4.80-4.72(m,1H,CONCH2 ),4.44(d,J＝18.1Hz,1H,CONCH2 ),4.27-4.17(m,2H,HOCH2 CH),3.77-3.76(m,2H,HOCH2 CH2NH),3.67-3.62(m,2H,HOCH2 CH2 NH).
13C-NMR(75MHz,CD3OD)δ(ppm):169.02,163.52,161.88,157.75,143.99,139.34,136.96,133.85,131.92,129.97,129.67,127.34,126.86,125.21,122.97,121.03,105.35,60.49,59.98,56.40,42.78,25.31.
HRMS(ESI):m/z[M+H]+.Calcd for C22H22ClN4O3:425.1380；Found:425.1376.
IR(cm-1):3253.11,1655.42,1624.36,1575.99,1545.27,1458.44,1403.24,1360.94,1272.46,1203.64,1201.80,1065.99.
实施例13
2-(1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基)-6-(2-(3-羟丙基氨基)嘧啶-4-基)异吲哚啉-1-酮(I-13)的合成
将化合物VIII-5(300mg,0.68mmol)和丙醇胺(IX-6)(152mg,2.03mmol)溶于仲丁醇(3mL)，封管加热至125℃反应12h左右，待TLC(二氯甲烷：甲醇＝25：1)检测原料VIII-5反应完全，将反应液冷却至室温，减压蒸干溶剂，柱层析(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝200：1～50：1)分离，得白色固体130mg，产率：43.6％，m.p.64.2～66.3℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.37(s,1H,ArH),8.28(s,1H,ArH),8.17(d,J＝7.7Hz,1H,ArH),7.46(d,J＝7.7Hz,1H,ArH),7.35-7.26(m,4H,ArH),6.98-6.96(m,1H,ArH),5.99(s,1H,HNCH2),5.44-5.40(m,1H,HOCH2 CH),4.59(d,J＝17.5Hz,1H,CONCH2 ),4.38-4.21(m,3H,CONCH2 ,HOCH2 CH),4.02(brs,2H,HOCH2CH,HOCH2CH2),3.75-3.68(m,4H,HOCH2 CH2 CH2 NH),1.88-1.85(m,2H,HOCH2 CH2 CH2NH).
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ(ppm):168.75,163.48,162.27,158.06,143.11,138.85,136.96,134.34,132.47,129.88,129.78,127.89,127.11,125.31,122.72,121.96,105.98,62.08,58.26,48.17,37.08,32.37,26.46.
HRMS(ESI):m/z[M+H]+.Calcd for C23H24ClN4O3:439.1537；Found:439.1532.
IR(cm-1):3439.85,1668.07,1572.74,1493.88,1454.98,1407.24,1342.27,1266.70,1201.84,1067.90,806.12,770.92,695.77,613.93.
实施例14
2-(1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基)-6-(2-(环己基氨基)嘧啶-4-基)异吲哚啉-1-酮(I-14)的合成
将化合物VIII-5(400mg,0.90mmol)和环己胺(IX-7)(268mg,2.70mmol)溶于仲丁醇(3mL)，封管加热至125℃反应12h左右，待TLC(二氯甲烷：甲醇＝25：1)检测原料VIII-5反应完全，将反应液冷却至室温，减压蒸干溶剂，柱层析(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝200：1～50：1)分离，得白色固体180mg，产率：43.2％，m.p.150.4～151.8℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.37(s,1H,ArH),8.25(d,J＝7.8Hz,1H,ArH),8.16(s,1H,ArH),7.56(d,J＝7.9Hz,1H,ArH),7.40(s,1H,ArH),7.32-7.29(m,3H,ArH),7.06(d,J＝5.7Hz,1H,ArH),5.50-5.46(m,1H,HOCH2 CH),4.73(d,J＝17.7Hz,1H,CONCH2 ),4.45-4.23(m,4H,CONCH2 ,HOCH2 CH,CH2 CHNH),4.02(s,1H,HOCH2CH),2.11-2.04(m,2H,cyclohexyl-H),1.91-1.83(m,2H,cyclohexyl-H),1.68-1.36(m,6H,cyclohexyl-H).
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ(ppm):168.08,164.51,157.71,143.69,138.87,135.44,134.33,132.83,130.25,129.78,128.51,127.89,127.16,125.29,123.00,122.35,104.63,61.86,57.74,49.82,47.92,32,02,25.02,24.07
HRMS(ESI):m/z[M+H]+.Calcd for C26H28ClN4O2:463.1901；Found:463.1896.
IR(cm-1):3297.74,2928.85,1673.28,1570.45,1524.32,1455.75,1419.22,1283.98,1205.37,798.16,770.61,709.39,682.87.
实施例15
2-(1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基)-6-(2-((4-羟基环己基)氨基)嘧啶-4-基)异吲哚啉-1-酮(I-15)的合成
将化合物VIII-5(400mg,0.90mmol)和4-氨基环己醇(IX-8)(311mg,2.70mmol)溶于仲丁醇(3mL)，封管加热至125℃反应12h左右，待TLC(二氯甲烷：甲醇＝25：1)检测原料VIII-5反应完全，将反应液冷却至室温，减压蒸干溶剂，柱层析(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝200：1～50：1)分离，得白色固体210mg，产率：48.7％，m.p.170.3～171.6℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.42(s,1H,ArH),8.32-8.31(m,1H,ArH),8.24(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.49(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.35(s,1H,ArH),7.32-7.26(m,3H,ArH),7.01(d,J＝5.4Hz,1H,ArH),5.73(brs,1H,HNCH),5.40-5.36(m,1H,HOCH2 CH),4.57(d,J＝17.5Hz,1H,CONCH 2),4.38-4.22(m,3H,CONCH 2,HOCH2 CH),3.99-3.96(m,1H,(CH2)2 CHOH),3.78-3.68(m,1H,(CH2)2 CHNH),2.23-2.05(m,4H,hydroxycyclohexyl-H),1.59-1.33(m,4H,hydroxycyclohexyl-H).
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ(ppm):168.57,153.71,143.49,138.88,136.74,134.34,132.54,130.03,129.78,128.51,127.89,127.13,127.03,125.29,122.75,122.01,105.55,69.32,62.17,58.21,48.94,48.13,33.39,30.13.
HRMS(ESI):m/z[M+H]+.Calcd for C26H28ClN4O3:479.1850；Found:479.1846.
IR(cm-1):3429.06,2929.86,2848.98,1654.59,1594.29,1575.12,1524.49,1495.10,1456.75,1414.30,1347.78,1203.31,1068.26,808.64,771.78,689.80,612.24.
实施例16
2-(1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基)-6-(2-((四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)异吲哚啉-1-酮(I-16)的合成
将化合物VIII-5(400mg,0.90mmol)和3-氨基四氢呋喃(IX-8)(48mg,1.35mmol)溶于仲丁醇(3mL)，封管加热至125℃反应12h左右，待TLC(二氯甲烷：甲醇＝25：1)检测原料VIII-5反应完全，将反应液冷却至室温，减压蒸干溶剂，柱层析(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝200：1～50：1)分离，得白色固体220mg，产率：54.2％，m.p.192.3～193.9℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.38-8.34(m,2H,ArH),8.20(d,J＝7.9Hz,1H,ArH),7.43(d,J＝7.7Hz,1H,ArH),7.32-7.28(m,3H,ArH),7.24-7.23(m,1H,ArH),7.03-7.02(m,1H,ArH),5.72(s,1H,NHCH),5.35-5.30(m,1H,HOCH2CH),4.70-4.68(m,1H,NHCH),4.54(d,J＝17.6Hz,1H,CONCH 2),4.34-4.20(m,3H,CONCH 2,HOCH2 ),4.05-4.01(m,2H,OCH2 ),3.91-3.89(m,1H,OCH 2),3.80-3.78(m,1H,OCH 2),2.40-2.34(m,1H,CHCH 2CH2O),1.98-1.94(m,1H,CHCH 2CH2O).
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ(ppm):169.04,163.03,161.58,158.33,142.98,138.89,137.27,134.35,132.41,129.94,129.78,127.89,127.10,125.29,122.59,121.83,106.20,73.27,66.61,62.23,58.43,51.51,48.27,32.81.
HRMS(ESI):m/z[M+H]+.Calcd for C24H24ClN4O3:451.1537；Found:451.1533.
IR(cm-1):3239.95,1669.85,1566.82,1532.89,1458.47,1426.89,1407.90,1334.69,1200.00,800.56,771.43,685.71,612.24.
实施例17
2-(1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基)-6-(2-(2-氨基噻唑)嘧啶-4-基)异吲哚啉-1-酮(I-17)的合成
将2-氨基噻唑(IX-10)(36mg,0.36mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)，冷却至-78℃，加入1N LiHMDS(0.36ml,0.36mmol)，搅拌30min后，将化合物X-1(100mg,0.18mmol)溶于无水四氢呋喃(3mL)，于-78℃下缓慢滴加入上述反应液，-78℃反应1h左右，待TLC(二氯甲烷：甲醇＝20：1)检测原料X-1反应完全，减压蒸干溶剂，加入乙酸乙酯(5mL)溶解，用HCl的乙酸乙酯溶液调节pH＝2～3，继续搅拌反应3h左右，待TLC(二氯甲烷：甲醇＝15：1)检测中间体反应完，减压蒸干溶剂，柱层析(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝200：1～30：1)分离，得金黄色固体目标化合物盐酸盐45mg，产率：50.0％，m.p.>220.1℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.73-8.72(m,1H,ArH),8.61(s,1H,ArH),8.55-8.52(m,1H,ArH),7.82-7.76(m,2H,ArH),7.55-7.50(m,1H,ArH),7.43-7.36(m,4H,ArH),7.23(s,1H,ArH),5.39-5.32(m,1H,HOCH2 CH),4.76(d,J＝17.9Hz,1H,CONCH 2),4.49(d,J＝18.2Hz,1H,CONCH 2),4.07-4.01(m,2H,HOCH2 CH).
13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):158.69,155.65,152.61,148.10,136.88,132.54,127.24,126.17,124.71,124.55,121.96,120.09,118.97,118.74,117.74,115.83,113.39,106.05,103.98,101.06,52.36,47.83,38.78.
HRMS(ESI):m/z[M+H]+.Calcd for C23H19ClN5O2S:464.0948；Found:464.0947.
IR(cm-1):3404.23,1666.47,1549.64,1453.87,1395.88,1203.23,1166.75,1072.97,771.35,691.31,614.43.
实施例18
2-(1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基)-6-(2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-4-基)异吲哚啉-1-酮(I-18)的合成
将N-甲基-3-氨基吡唑(IX-11)(35mg,0.36mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)，冷却至-78℃，加入1N LiHMDS(0.36mL,0.36mmol)，搅拌30min，将化合物X-1(100mg,0.18mmol)溶于无水四氢呋喃(3mL)，于-78℃下缓慢滴加入上述反应液，-78℃反应1h左右，待TLC(二氯甲烷：甲醇＝20：1)检测原料X-1反应完全，减压蒸干溶剂，加入乙酸乙酯(5mL)溶解，用HCl的乙酸乙酯溶液调节pH＝2～3，继续搅拌3h左右，待TLC(二氯甲烷：甲醇＝15：1)检测中间体反应完，减压蒸干溶剂，柱层析(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝200：1～30：1)分离，得白色固体目标化合物盐酸盐50mg，产率：55.8％，m.p.218.2～219.8℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.50-8.49(m,1H,ArH),8.44(s,1H,ArH),8.38-8.36(m,1H,ArH),7.75-7.72(m,1H,ArH),7.58(s,1H,ArH),7.46-7.35(m,5H,ArH),6.64(s,1H,ArH),5.38-5.33(m,1H,HOCH2 CH),5.24(s,1H,HNC),4.72(d,J＝18.7Hz,1H,CONCH 2),4.44(d,J＝18.6Hz,1H,CONCH 2),4.04-3.97(m,2H,HOCH2 CH),3.74(s,3H,CH3 N).
13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):159.21,154.35,151.09,150.89,139.21,135.97,132.21,128.26,124.74,124.10,122.47,122.05,121.59,119.06,118.61,117.53,115.67,112.53,99.15,88.07,83.25,52.13,47.79,38.66
HRMS(ESI):m/z[M+H]+.Calcd for C24H22ClN6O2:461.1493；Found:461.1483.
IR(cm-1):3416.33,1660.65,1569.89,1404.85,1204.08,1073.47,795.92,771.43,608.16.
实施例19
2-(1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基)-6-(2-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)异吲哚啉-1-酮(I-19)的合成
将化合物X-1(500mg,0.90mmol)和1-甲基-5-氨基四氮唑(IX-12)(228mg,2.30mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(4mL)，冷却至-70℃，加入1N LiHMDS(1.35mL,1.35mmol)，-70℃反应2h左右，待TLC(二氯甲烷：甲醇＝20：1)检测反应完全，减压蒸干溶剂，加入乙酸乙酯(5mL)溶解，用HCl的乙酸乙酯溶液调节pH＝2～3，继续搅拌3h左右，待TLC(二氯甲烷：甲醇＝15：1)检测中间体反应完全，减压蒸干溶剂，柱层析(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝200：1～30：1)分离，得淡黄色固体，目标产物盐酸盐180mg，产率：40.1％，m.p.86.3～88.0℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.62-8.60(m,1H,ArH),8.43(s,1H,ArH),8.35-8.32(m,1H,ArH),7.75-7.73(m,2H,ArH),7.42-7.32(m,4H,ArH),5.39-5.35(m,1H,HOCH2 CH),5.19(s,1H,HNCH),4.73(d,J＝18.2Hz,1H,CONCH 2),4.45(d,J＝18.2Hz,1H,CONCH 2),4.08-4.02(m,2H,HOCH2 CH),3.91(s,3H,NCH3 )
13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):159.11,154.89,151.34,150.70,142.71,136.40,132.10,127.27,124.75,124.16,122.04,121.62,119.08,118.58,117.51,115.78,112.65,101.76,52.09,47.78,38.66,25.12
HRMS(ESI):m/z[M+H]+.Calcd for C22H20ClN8O2:463.1398；Found:463.1397.
IR(cm-1):3417.98,1664.86,1626.84,1594.43,1556.37,1495.65,1439.49,1410.86,1372.67,1227.31,1204.91,1061.42,822.97,770.34,686.55.
实施例20
(R)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)异吲哚啉-1-酮(I-20)的合成
(R)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基)-6-(2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)异吲哚啉-1-酮(VIII-6)的合成
将化合物VI(1.57g,4.08mmol)，(R)-2-氨基-2-(3-氯苯基)乙基-1-醇(VII-3)(700mg,4.08mmol)和三乙胺(1.70mL,12.24mmol)溶于乙腈(30mL)，加热回流反应6h左右，待TLC(二氯甲烷：甲醇＝20:1)检测反应完毕，减压蒸干溶剂，加入甲醇(10mL)冰浴冷却至10℃以下，搅拌30min，有固体析出，抽滤，得白色固体1.03g，产率：56.9％，m.p.78.2～79.8℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.15(d,J＝5.3Hz,1H,ArH),8.60-8.55(m,3H,ArH),7.84(d,J＝8.0,1H,ArH),7.44(s,1H,ArH),7.38-7.32(m,3H,ArH),5.41-5.37(m,1H,CHCH2OH),5.22-5.19(m,1H,CHCH2 OH),4.78(d,J＝18.6Hz,1H,CH 2N),4.51(d,J＝18.6Hz,1H,CH 2N)4.08 4.01(m,2H,HOCH2 CH),3.51(s,3H,CH3 ).
(R)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)异吲哚啉-1-酮(I-20)的合成
将化合物VIII-6(400mg,0.90mmol)和4-氨基四氢吡喃(IX-1)(182mg,1.80mmol)溶于仲丁醇(5mL)，封管加热至125℃反应12h左右，待TLC(二氯甲烷：甲醇＝25：1)检测原料VIII-6反应完全，将反应液冷却至室温，减压蒸干溶剂，柱层析(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝200:1～50:1)分离，得白色固体208mg，产率：49.7％，m.p.83.8～85.7℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.47-8.37(m,3H,ArH),7.77(d,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.48(s,1H,ArH),7.42-7.37(m,3H,ArH),7.30-7.29(m,1H,ArH),5.45-5.41(m,1H,HOCH2 CH),5.27-5.24(m,1H,HOCH2CH),4.78(d,J＝18.3Hz,1H,CONCH2 ),4.50(d,J＝18.3Hz,1H,CONCH2 ),4.09-4.07(m,3H,NHCH,HOCH2 ),3.96-3.93(m,2H,O(CH2)2 ),3.56-3.47(m,2H,O(CH2)2 ),1.96-1.92(m,2H,NHCH(CH2)2 ),1.66-1.59(m,2H,NHCH(CH2)2 ).
13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):167.91,162.73,161.52,159.11,144.21,140.61,136.99,133.28,132.43,130.54,130.03,127.58,127.10,125.98,124.01,120.93,105.74,66.07,60.63,56.34,47.19,46.61,32.29.
HRMS(ESI):m/z[M+H]+.Calcd for C25H26ClN4O3:465.1693；Found:465.1687.
IR(cm-1):3415.44,2949.76,2359.85,1673.13,1573.18,1524.05,1454.41,1408.20,1201.03,1136.01,1077.26,806.04,767.72,605.57.
实施例21
(R)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基)-6-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)异吲哚啉-1-酮(I-21)的合成
将化合物VIII-6(400mg,0.90mmol)和1-甲基-1H-吡唑-4-胺(IX-3)(175mg,1.80mmol)溶于仲丁醇(5mL)，封管加热至125℃反应12h左右，待TLC(二氯甲烷：甲醇＝20：1)检测原料VIII-6反应完全，将反应液冷却至室温，减压蒸干溶剂，柱层析(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝200：1～50：1)分离，得金黄色固体100mg，产率：24.1％，m.p.229.7～231.6℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.61(s,1H,NH),8.58-8.56(m,1H,ArH),8.52(s,1H,ArH),8.45-8.43(m,1H,ArH),7.97(s,1H,ArH),7.83-7.80(m,1H,ArH),7.64(s,1H,ArH),7.49-7.39(m,5H,ArH),5.47-5.42(m,1H,HOCH2 CH),5.27-5.24(m,1H,HOCH2CH),4.79(d,J＝18.0Hz,1H,CONCH 2),4.52(d,J＝18.2Hz,1H,CONCH 2),4.14-4.07(m,2H,HOCH2 ),3.88(s,3H,NCH3 ).
13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):167.80,163.00,159.62,159.37,144.39,140.69,136.89,133.27,132.59,130.54,130.12,129.99,127.57,127.12,126.04,124.18,122.93,121.03,120.75,106.93,60.67,56.33,47.20,38.58.
HRMS(ESI):m/z[M+H]+.Calcd for C24H22ClN6O2:461.1493；Found:461.1492.
IR(cm-1):3421.26,3262.27,1674.63,1626.32,1572.86,1454.67,1433.10,1405.87,1333.36,1299.81,1201.52,1039.41,992.27,803.19,768.62,615.10.
实施例22
(S)-2-(2-羟基-1-苯乙基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)异吲哚啉-1-酮(I-22)的合成
(S)-2-(2-羟基-1-苯乙基)-6-(2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)异吲哚啉-1-酮(VIII-7)的合成
将化合物VI(2.81g,7.29mmol)，L-苯甘氨醇(VII-4)(1g,7.29mmol)和三乙胺(2.03mL,14.58mmol)溶于乙腈(30mL)，加热回流反应6h左右，TLC(二氯甲烷：甲醇＝20:1)检测原料反应完毕，减压蒸干溶剂，加入甲醇(10mL)冰浴冷却至10℃以下，搅拌30min，有固体析出，抽滤，得白色固体1.65g，产率：55.3％，m.p.154.2～155.8℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.13-9.12(m,1H,ArH),8.56-8.53(m,3H,ArH),7.81(d,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.34-7.26(m,5H,ArH),5.41-5.37(m,1H,CHCH2OH),5.16-5.14(m,1H,CHCH2 OH),4.75(d,J＝18.7Hz,1H,CH 2N),4.43(d,J＝18.5Hz,1H,CH 2N),4.06-3.95(m,2H,HOCH2 CH),3.48(s,3H,SO2 CH3 ).
(S)-2-(2-羟基-1-苯乙基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)异吲哚啉-1-酮(I-22)的合成
将化合物VIII-7(400mg,0.98mmol)和4-氨基四氢吡喃(IX-1)(198mg,1.96mmol)溶于仲丁醇(5mL)，封管加热至125℃反应12h左右，待TLC(二氯甲烷：甲醇＝20：1)检测原料VIII-7反应完全，将反应液冷却至室温，减压蒸干溶剂，柱层析(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝200：1～50：1)分离，得白色固体260mg，产率：61.6％，m.p.143.9～145.6℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.42-8.31(m,3H,ArH),7.71(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.35-7.24(m,6H,ArH),5.42-5.34(m,1H,HOCH2 CH),5.17-5.13(m,1H,HOCH2CH),4.71(d,J＝18.2Hz,1H,CONCH2 ),4.40(d,J＝18.1Hz,1H,CONCH2 ),4.09-3.98(m,3H,HOCH2 CH,HNCH),3.91-3.88(m,2H,CH2 CH 2OCH 2CH2),3.44-3.42(m,2H,CH2 CH 2OCH 2CH2),1.91-1.85(m,2H,CH2 CH 2CHCH 2CH2),1.57-1.53(m,2H,CH2 CH 2CHCH 2CH2).
13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):168.23,162.07,159.67,144.66,138.63,137.45,133.24,130.36,129.12,128.08,127.74,126.10,124.46,121.37,106.18,66.58,61.30,57.14,47.38,47.11,32.84.
HRMS(ESI):m/z[M+H]+.Calcd for C25H27N4O3:431.2083；Found:431.2073.
IR(cm-1):3376.06,3252.41,2932.72,2845.54,1676.71,1567.26,1526.08,1453.81,1410.60,1364.66,1305.55,1274.66,1201.98,1136.46,1088.16,769.49,703.07.
实施例23
(S)-2-(2-羟基-1-苯乙基)-6-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)异吲哚啉-1-酮(I-23)的合成
将化合物VIII-7(400mg,0.98mmol)和1-甲基-1H-吡唑-4-胺(IX-3)(190mg,1.96mmol)溶于仲丁醇(5mL)，封管加热至125℃反应12h左右，待TLC(二氯甲烷：甲醇＝20：1)检测原料VIII-7反应完全，将反应液冷却至室温，减压蒸干溶剂，柱层析(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝200：1～50：1)分离，得白色固体206mg，产率：49.3％，m.p.227.9～229.7℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.58(s,1H,HN),8.52-8.51(m,1H,ArH),8.46(s,1H,ArH),8.38(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.91(s,1H,ArH),7.76(d,J＝8.1Hz,1H,ArH),7.57(s,1H,ArH),7.41(d,J＝5.1Hz,1H,ArH),7.36-7.31(m,5H,ArH),5.43-5.38(m,1H,HOCH2 CH),5.18-5.14(m,1H,HOCH2),4.73(d,J＝18.2Hz,1H,CONCH 2),4.42(d,J＝18.4Hz,1H,CONCH 2),4.06-3.97(m,2H,HOCH2 CH),3.83(s,3H,NCH3 ).
13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):168.28,163.53,160.10,159.90,144.85,138.55,135.38,133.30,130.54,130.45,129.18,128.13,127.73,124.67,123.43,121.48,121.25,107.44,61.30,57.17,47.42,39.17.
HRMS(ESI):m/z[M+H]+.Calcd for C24H23N6O2:427.1882；Found:427.1871.
IR(cm-1):3409.61,3267.17,2920.35,1677.93,1627.82,1574.07 1493.34,1450.57,1435.03,1365.18,1335.15,1299.97,1201.55,805.63,763.49,707.73,605.10.
实施例24
(S)-2-(2-羟基-1-苯乙基)-6-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)异吲哚啉-1-酮(I-24)的合成
(S)-2-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-1-苯乙基)-6-(2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)异吲哚啉-1-酮(X-2)的合成
将化合物VIII-7(400mg,0.98mmol)和咪唑(133mg,1.96mmol)溶于二氯甲烷(4mL)，加入TBSCl(295mg,1.96mmol)，于35℃搅拌反应8h左右，待TLC(二氯甲烷:甲醇＝30：1)检测原料VIII-7反应完后，用饱和碳酸氢钠(4mL)洗涤，再用饱和氯化钠溶液(4mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂，加入石油醚(4mL)打浆，过滤，得白色固体480mg，收率93.6％，m.p.70.2～72.1℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6))δ(ppm):9.13(d,J＝5.4Hz,1H,ArH),8.58-8.52(m,3H,ArH),7.83(d,J＝7.92Hz,1H,ArH),7.38-7.30(m.5H,ArH),5.45-5.41(m,1H,HOCH2 CH),4.69(d,J＝18.5Hz,1H,CONCH 2),4.46(d,J＝18.4Hz,1H,CONCH 2),4.26-4.14(m,2H,OCH2 ),3.49(s,3H,SCH3 ),0.73(S,9H,C(CH3)3 ),0.01(d,J＝4.7Hz,6H,Si(CH3)2).
(S)-2-(2-羟基-1-苯乙基)-6-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)异吲哚啉-1-酮(I-24)的合成
将1-甲基-1H-吡唑-5-胺(IX-2)(74mg,0.76mmol)溶于无水四氢呋喃(3mL)，冷却至-78℃，加入1N LiHMDS(0.76mL,0.76mmol)，搅拌30min，将化合物X-2(200mg,0.38mmol)溶于无水四氢呋喃(3mL)，于-78℃下缓慢滴加入上述反应液，-78℃反应1h左右，TLC(二氯甲烷：甲醇＝20：1)检测原料X-2反应完全，减压蒸干溶剂，加入乙酸乙酯(5mL)溶解，用HCl的乙酸乙酯溶液调节pH＝2～3，继续搅拌反应3h左右，待TLC(二氯甲烷：甲醇＝15：1)检测中间体反应完全，减压蒸干溶剂，柱层析(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝200：1～30：1)分离，得金黄色固体目标化合物盐酸盐55mg，产率：31.3％，m.p.202.3～204.1℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.59(brs,1H,HN),8.61-8.60(m,1H,ArH),8.50(s,1H,ArH),8.40(d,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.80(d,J＝8.3Hz,1H,ArH),7.63-7.61(m,1H,ArH),7.42-7.34(m,6H,ArH),6.37-6.33(m,1H,ArH),5.48-5.43(m,1H,HOCH2 CH),5.22-5.18(m,1H,HOCH2),4.78(d,J＝18.3Hz,1H,CH 2NCO),4.47(d,J＝18.4Hz,1H,CH 2NCO),4.12-4.03(m,2H,HOCH2 CH),3.77(s,3H,NCH3 ).
13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):166.86,162.33,159.45,158.79,143.74,137.19,136.63,135.53,131.99,129.17,127.85,126.81,126.40,123.34,120.21,115.02,107.79,99.19,59.93,55.85,46.09,34.44.
HRMS(ESI):m/z[M+H]+.Calcd for C24H23N6O2:427.1882；Found:427.1867.
IR(cm-1):3396.69,3233.24,2923.20,1666.59,1558.09,1449.72,1407.88,1307.11,1269.59,1203.11,1062.83,1042.64,820.99,768.85,700.35,613.30.
实施例25
(S)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)异吲哚啉-1-酮(I-25)的合成
(S)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基)-6-(2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)异吲哚啉-1-酮(VIII-8)的合成
将化合物VI(2,25g,5.83mmol)，(S)-2-氨基-2-(3-氯苯基)乙基-1-醇(VII-5)(1g,5,83mmol)和三乙胺(1.6mL,11.65mmol)溶于乙腈(30mL)，加热回流反应6h左右，待TLC(二氯甲烷：甲醇＝20:1)检测原料反应完全，减压蒸干溶剂，加入甲醇(10mL)冰浴冷却至10℃以下，搅拌30min，有固体析出，抽滤，得白色固体1.72g，产率：66.5％，m.p.71.8～73.5℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.16-9.14(m,1H,ArH),8.60-8.55(m,3H,ArH),7.84(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.44-7.34(m,4H,ArH),5.41-5.38(m,1H,CHCH2OH),5.23-5.21(m,1H,CHCH2 OH),4.78(d,J＝19.1Hz,1H,CH 2N),4.51(d,J＝18.9Hz,1H,CH 2N),4.08-4.00(m,2H,HOCH2 CH),3.51(s,3H,SCH3 ).
(S)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)异吲哚啉-1-酮(I-25)的合成
将化合物VIII-8(400mg,0.90mmol)和4-氨基四氢吡喃(IX-1)(182mg,1.80mmol)溶于仲丁醇(3mL)，封管加热至125℃反应12h左右，待TLC(二氯甲烷：甲醇＝25：1)检测原料VIII-8反应完全，将反应液冷却至室温，减压蒸干溶剂，柱层析(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝200:1～50:1)分离，得淡黄色固体220mg，产率：52.6％，m.p.86.2～87.9℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.44(s,1H,ArH),8.40-8.39(m,1H,ArH),8.34(d,J＝7.9Hz,1H,ArH),7.73(d,J＝7.9Hz,1H,ArH),7.45(s,1H,ArH),7.38-7.30(m,3H,ArH),7.26-7.25(m,1H,ArH),5.42-5.38(m,1H,HOCH2 CH),5.24-5.23(m,1H,HOCH2CH),4.74(d,J＝18.3Hz,1H,CONCH 2),4.46(d,J＝18.0Hz,1H,CONCH 2),4.05-4.03(m,3H,HOCH2 ,NHCH),3.92-3.89(m,2H,O(CH2) 2),3.46-3.43(m,2H,O(CH2) 2),1.92-1.88(m,2H,NHCH(CH2) 2),1.62-1.51(m,2H,NHCH(CH2) 2).
13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):168.30,161.98,159.72,150.22,144.68,141.21,137.42,133.74,132.98,130.99,130.51,128.04,127.61,126.51,124.52,121.45,106.05,66.57,61.07,56.84,47.66,47.10,32.82.
HRMS(ESI):m/z[M+H]+.Calcd for C25H26ClN4O3:465.1693；Found:465.1681.
IR(cm-1):3324.61,2952.51,2843.82,1674.86,1573.21,1524.39,1492.66,1454.00,1410.36,1367.09,1248.13,1200.68,1138.06,1085.54,1011.43,979.63,868.32,807.30,770.97,613.89.
实施例26
(S)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基)-6-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)异吲哚啉-1-酮(I-26)的合成
以化合物VIII-8(400mg,0.90mmol)和1-甲基-1H-吡唑-4-胺(IX-3)(175mg,1.80mmol)为原料，溶于仲丁醇(3mL)，封管加热至125℃反应12h左右，待TLC(二氯甲烷：甲醇＝25：1)检测原料VIII-8反应完全，将反应液冷却至室温，减压蒸干溶剂，柱层析(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝200:1～50:1)分离，得金黄色固体126mg，产率：30.4％，m.p.207.8～209.6℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.58(s,1H,NH),8.53-8.51(m,1H,ArH),8.47(s,1H,ArH),8.39(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.92(s,1H,ArH),7.77(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.58(brs,1H,ArH),7.44-7.32(m,5H,ArH),5.41-5.37(m,1H,HOCH2 CH),5.24-5.20(m,1H,HOCH2CH),4.74(d,J＝17.9Hz,1H,CONCH 2),4.48(d,J＝18.0Hz,1H,CONCH 2),4.07-4.00(m,2H,HOCH2 ),3.83(s,3H,NCH3 ).
13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):168.27,163.47,160.10,159.89,144.91,141.20,137.36,133.76,133.09,131.06,130.61,130.45,128.08,127.62,126.55,124.70,123.44,121.52,121.21,107.41,61.16,56.80,47.68,39.09.
HRMS(ESI):m/z[M+H]+.Calcd for C24H22ClN6O2:461.1493；Found:461.1482.
IR(cm-1):3263.50,3064.40,1673.56,1626.77,1594.58,1573.68,1455.10,1434.10,1333.59,1300.77,1262.55,1201.99,1076.02,1040.00,803.48,768.99,691.89,616.86.
实施例27
2-(3-氯苄基)-6-(2-((4-氟苯基)氨基)嘧啶-4-基)异吲哚啉-1-酮(I-27)的合成
将化合物VIII-1(200mg,0.48mmol)和对氟苯胺IX-13(81mg,0.73mmol)溶于仲丁醇(5mL)，封管加热至125℃反应12h左右，待TLC(二氯甲烷：甲醇＝25：1)检测原料VIII-1反应完全，将反应液冷却至室温，减压蒸干溶剂，柱层析(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝200:1～50:1)分离，得灰色固体98mg，产率：45.9％，196.2～197.3℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.76(s,1H,NH),8.58(d,J＝5.2Hz,1H,ArH),8.52(s,1H,ArH),8.40(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H,ArH),7.83(dd,J＝8.8,4.8Hz,2H,ArH),7.74(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.54(d,J＝5.2Hz,1H,ArH),7.19-7.13(m,3H,ArH),7.28(d,J＝6.4Hz,1H,ArH),7.16(t,J＝8.9Hz,2H,ArH),4.78(s,2H,CH2),4.50(s,2H,CH2).
13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):167.05,162.88,161.41,159.71(d,J＝66.2Hz),159.22,144.36,139.97,136.79(d,J＝8.5Hz),136.71,132.72,130.60,130.02,128.80,127.54,127.37,126.38,124.18,121.32,120.62(d,J＝7.5Hz),114.96(d,J＝22.1Hz),108.11,49.53,44.96.
HRMS(ESI):m/z[M+H]+.Calcd for C25H19ClFN4O:445.1226；Found:445.1235.
IR(cm-1):3465.54,3265.05,1703.97,1570.27,1537.36,1507.27,1463.32,1453.48,1430.72,1303.10,1199.33,829.97,801.87,764.94,711.27,612.21,548.43.
实施例28
2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)异吲哚啉-1-酮(I-28)的合成
2-(溴甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(XVII)的合成
将化合物III(1g,3.6mmol)和NBS(765mg,4.3mmol)溶于四氯化碳(15mL)，加入过氧化苯甲酰(12mg,0.036mmol)，加热至80℃反应4h左右，TLC(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)检测原料III反应完全。冷却至室温，滤掉不溶物，滤液浓缩得红色油状物，不经处理直接投下一步。
2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异吲哚啉-1-酮(XVIII)的合成
将6-甲基-2-氨甲基吡啶(VII-5)(194mg,1.8mmol)和三乙胺(182mg,1.8mmol)溶于乙腈(10mL)，滴入化合物XVII(714mg,2mmol)，加热至80℃反应10h左右。TLC(二氯甲烷：甲醇＝20：1)检测原料XVII反应完全，减压蒸干溶剂，乙酸乙酯(15mL)溶解，水洗，干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残留物柱层析(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝75：1)分离，得深绿色油状物157mg，产率：23.9％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.40(s,1H,ArH),7.99(d,J＝7.6Hz,1H ArH),7.57(t,J＝7.7Hz,1H ArH),7.45(d,J＝7.6Hz,1H ArH),7.14(d,J＝7.8Hz,1H ArH),7.10(d,J＝7.6Hz,1H ArH),4.97(s,2H,CH2),4.49(s,2H,CH2),2.60(s,3H,CH3),1.39(s,12H,CH3).
6-(2-氯嘧啶-4-基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮(XIX)的合成
将XVIII(500mg,1.4mmol)，2,4-二氯嘧啶(XX)(207mg,1.4mmol),四三苯基膦钯(162mg,0.14mmol)和磷酸钾(890mg,4.2mmol)溶于二氧六环/水混合溶液(20/5mL)，氮气保护下加热至80℃反应12h左右。TLC(二氯甲烷：甲醇＝25：1)检测原料XVIII反应完全，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残留物柱层析(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝50：1)分离，得黄色固体272mg，产率：55.4％，m.p.208.3～209.2℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.74-8.72(m,1H,ArH),8.54(s,1H,ArH),8.47(d,J＝7.9Hz,1H,ArH),7.82-7.74(m,1H,ArH),7.65-7.57(m,2H,ArH),7.17(d,J＝7.1Hz,1H,ArH),7.12(d,J＝6.8Hz,1H,ArH),4.97(s,2H,CH2),4.60(s,2H,CH2),2.60(s,3H,CH3).
2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)异吲哚啉-1-酮(I-28)的合成
将XIX(50mg,0.14mmol)，4-氨基四氢吡喃(IX-1)(14mg,0.14mmol)，Pd(OAc)2(3mg,0.014mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(35mg,0.06mmol)和Cs2CO3(68mg,0.21mmol)溶于二氧六环(3mL)，氮气保护下加热至100℃反应12h左右，TLC(二氯甲烷：甲醇＝20：1)检测原料XIX反应完全，反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯稀释，分别用水洗(2mL)，饱和食盐水洗(2mL)，有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压蒸干溶剂，残留物柱层析(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝200：1～50：1)分离，得淡黄色固体24mg，产率：41.3％，m.p.186.1～187.2℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.48(s,1H,ArH),8.36(d,J＝5.3Hz,1H,ArH),8.27(d,J＝7.7Hz,1H,ArH),7.59-7.52(m,2H,ArH),7.15(d,J＝6.9Hz,1H,ArH),7.12-7.02(m,2H,ArH),5.32(s,1H,NH),4.95(s,2H,CH2),4.55(s,2H,CH2),4.29-4.10(m,1H,NHCH),4.04-4.00(m,2H,OCH2),3.63-3.56(m,2H,OCH2),2.58(s,3H,CH3),2.13-2.08(m,2H,NHCHCH2),1.67-1.57(m,2H,NHCHCH2).
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ(ppm):168.09,164.20,161.57,158.39,158.02,155.94,143.75,137.67,137.61,133.24,130.21,123.23,122.51,122.31,119.51,106.65,66.76,50.34,48.21,47.25,33.27,24.21.
HRMS(ESI):m/z[M+H]+.Calcd for C24H26N5O2:416.2087；Found:416.2081.
IR(cm-1):3437.25,3260.22,2959.37,2920.76,2839.89,1570.28,1593.93,1529.95,1462.49,1412.85,1369.02,1136.31,1109.76,872.80,822.00,773.29,612.73,531.56.
实施例29
上述制备所得部分化合物的药理学实验及结果如下：
一、ERK2酶抑制活性实验
①实验方法
将所有化合物用DMSO溶解，配置10mM母液，然后把化合物加到筛选体系中，化合物的检测浓度范围是0.05nM-1μM，按照3倍梯度进行稀释，每个浓度做两个复孔。实验结果换算成活性百分率，描绘量效曲线，用GRAPHPAD PEISM 5非线性回归计算得到抑制IC50值。
酶反应体系组成如下：20mM Hepes(pH 7.5),10mM MgCl2,1mM EGTA,0.02％Brij35,0.02mg/mL BSA,0.1mM Na3VO4,2mM DTT,10μM ATP，激酶，激酶底物；同时加入不同浓度的待筛选化合物，组成50μl的反应体系，在室温下反应2h，后用荧光素酶的方法检测体系内的ADP含量，再反应5min后，在MD-SpectraMax M5多功能酶标仪上检测化学发光信号，化学发光信号值强度与酶活性抑制成正比。检测到的化学发光信号值，代入公式：
酶活性百分率(％)＝{(Lu药物-Lu本底)/(Lu酶-Lu本底)}x100％
然后用Graphpad Prism 5软件处理，计算出化合物的IC50值。
②试验结果：
对本发明部分化合物进行体外ERK2激酶抑制活性的筛选，结果见表1。
表1.部分受试化合物对ERK2激酶的IC50值
Figure BDA0001881258540000251
Figure BDA0001881258540000261
表1结果显示，本发明化合物对ERK2激酶均有较好的抑制活性，其中化合物I-8和I-10的活性较好，对ERK2激酶的IC50分别为0.7nM和1.2nM。同时分别对比化合物I-8和I-10的S构型和R构型的药理活性可知，S构型的化合物活性远远优于R构型化合物。
二、人肿瘤细胞增殖抑制作用实验
①实验方法
试验分组情况及药物浓度选择
所有化合物浓度选择：1nM,10nM,100nM,500nM,1000nM。
细胞培养条件(Cell Culture)
细胞传代培养10-15代，培养条件为含有青霉素(终浓度为100U/mL)、链霉素(终浓度为100μg/mL)、10％FBS的培养基(CT26、Colo-205、WM-266-4：RPMI-1640；HCT116、HT29：McCoy's 5a；SW626：L-15)，当细胞融合至90％时，弃去旧培养基，用2mL PBS洗涤细胞2次，弃去PBS后加入2mL的0.25％(w/v)Trypsin-0.53mM EDTA混合消化液，置显微镜下观察，约30s，当细胞变圆后迅速加入2mL完全培养基终止消化，轻轻吹打，收集细胞。800rpm，4℃，离心5min，弃去上清，用完全培养基重悬细胞，分瓶培养，隔天换液。
MTT试验
将对数生长期细胞以1×105cells/孔接种于96孔板，置于37℃，5％CO2条件下培养，直至细胞90％融合后，用无血清的L-15培养基孵育2h使细胞同步化。随后，弃去上清液，分别加入含有各化合物(化合物加入后最终稀释浓度1nM,10nM,100nM,500nM,1000nM)的L-15培养基孵育72h，孵育结束前4h，每孔加入20μl MTT溶液(5mg/mL)。孵育结束后，弃去各孔上清液，每孔加入150μL DMSO，细胞振荡仪上振荡10min，待结晶物充分溶解后用酶标仪测定OD570。
增殖抑制活性百分率(％)＝(OD值给药-OD值本底)/(OD值对照-OD值本底)x100％
将药物浓度作为横坐标，各浓度对应的增殖抑制活性百分率为纵坐标，使用Graphpd Prism5做非线性回归，计算得各个化合物的IC50值。
②试验结果：
选取部分具有较好ERK2激酶抑制活性的化合物，测定其对含有RAS-RAF-MEK-ERK突变的肿瘤细胞系人结肠癌细胞Colo-205(BRAFV600E)、人黑色素瘤细胞WM-266-4(BRAFV600D)、人卵巢癌细胞SW-626(KRASG12V)和人结肠癌细胞HCT-116(KRASG13D)的抗增殖能力。实验结果显示(表2)，受试化合物对四种细胞系均表现出一定的增殖抑制能力，抑制活性与阳性药BVD-523相当。
表2部分化合物对四种ERK通路活化细胞系抗增殖作用
Figure BDA0001881258540000262
在此基础上，测定上述化合物对不含RAS-RAF-MEK-ERK突变的肿瘤细胞系人慢性髓系白血病细胞K562的增殖抑制能力(表3)。实验结果显示，受试化合物以及BVD-523对K562细胞增殖的抑制活性(IC50均大于1μM)明显弱于上述4个含有RAS-RAF-MEK-ERK突变的肿瘤细胞系，抗增殖活性大大减弱，说明受试化合物对激酶具有一定的选择性，可以选择性抑制ERK激酶。
表3部分化合物对ERK通路非活化细胞系抗增殖作用
Figure BDA0001881258540000271
三、NCM-460细胞毒性实验
①实验方法
试验分组情况及药物浓度选择
所有化合物浓度选择：10nM,100nM,500nM,1000nM,10000nM。
细胞培养条件(Cell Culture)
细胞传代培养，培养条件为含有青霉素(终浓度为100U/mL)、链霉素(终浓度为100μg/mL)、10％FBS的RPMI-1640培养基，当细胞融合至90％时，弃去旧培养基，用2mL PBS洗涤细胞2次，弃去PBS后加入2mL的0.25％(w/v)Trypsin-0.53mM EDTA混合消化液，置显微镜下观察，约30s，当细胞变圆后迅速加入2mL完全培养基终止消化，轻轻吹打，收集细胞。800rpm，4℃，离心5min，弃去上清，用完全培养基重悬细胞，分瓶培养，隔天换液。
MTT试验
将对数生长期细胞以1×105cells/孔接种于96孔板，置于37℃，5％CO2条件下培养，直至细胞90％融合后，用无血清的L-15培养基孵育2h使细胞同步化。随后，弃去上清，分别加入含有各化合物(10nM,100nM,1000nM,5000nM,10000nM)的RPMI-1640培养基孵育72h，孵育结束前4h，每孔加入20μL MTT溶液(5mg/mL)。孵育结束后，弃去各孔上清液，每孔加入150μL DMSO，细胞振荡仪上振荡10min，待结晶物充分溶解后用酶标仪测定OD570。
②试验结果：
表4部分化合物对NCM-460细胞的抗增殖作用
Figure BDA0001881258540000272
我们选取了化合物I-8和I-10，利用NCM-460细胞系测定其对正常细胞的抗增殖能力(表4)。结果表明两种化合物对NCM-460细胞生长均表现出极弱的增殖抑制作用，IC50值均＞10000nM。
通过以上数据我们发现，化合物I-8和I-10对NCM-460正常细胞生长无明显毒性。
四、HCT-116裸小鼠移植瘤抑制实验
①实验方法
试验动物分组情况：
阴性对照组(模型组)：10只，腹腔给予含5％DMSO的生理盐水；
I-8组：10只，给药剂量为50mg/kg；
BVD-523组：10只，给药剂量为50mg/kg；
给药方式：每日一次，灌胃给药。
移植瘤模型的建立与药物治疗：
HCT116细胞传代培养10-15代，培养条件为含有青霉素(终浓度为100U/mL)、链霉素(终浓度为100μg/mL)、10％FBS的1640培养基，当细胞融合至90％时，弃去旧培养基，用2mL PBS洗涤细胞2次，弃去PBS后加入2ml 0.25％胰蛋白酶-0.02％EDTA混合消化液，置显微镜下观察，约30s，当细胞变圆后迅速加入2ml完全培养基终止消化，轻轻吹打，收集细胞。800rpm，4℃，离心5min，弃去上清液，用完全培养基重悬细胞，分瓶培养，隔天换液。
取对数生长期的HCT116细胞，在无菌条件下用不含血清的培养基制备成5×106/mL细胞悬液，并选取健康的上述实验裸鼠30只，饲养一周，待体重约为20g，每只裸鼠左侧腋窝皮下注射0.2mL的细胞悬液，细胞浓度5×107/mL。裸鼠移植瘤用游标卡尺测量移植瘤直径，待肿瘤生长至100mm3左右后将动物随机分组记为第0天，然后开始按照分组方式中的给药方法给药。使用测量肿瘤直径的方法，动态观察被试化合物抗肿瘤的效应。肿瘤直径的测量次数为每3天一次。给药体积各组不同。30天后，小鼠处死，手术剥取瘤块称重。肿瘤体积(tumor volume,TV)的计算公式为：
TV＝1/2×a×b2
其中a、b分别表示长宽。
统计分析：
数据组间统计学差异采用one-way ANOVA和Tukey’s检验，P值小于0.05认为有显著性差异。
②试验结果：
我们选取化合物I-8，利用HCT-116肿瘤细胞的小鼠移植瘤模型评价化合物I-8的体内抗肿瘤活性，并与阳性药BVD-523进行了比较。
如图1所示，以50mg/kg/day连续灌胃给药30天，化合物I-8与BVD-523均能够显著抑制HCT-116裸鼠移植瘤体积及重量的增加(p<0.05)，I-8的肿瘤抑制率为71％，BVD-523的肿瘤抑制率为54％，两者均不会对小鼠体重产生影响。实验结果显示，I-8在灌胃给药50mg/kg剂量下的抗肿瘤作用优于阳性药BVD-523。

Claims (10)

1.一种如通式I所示的异吲哚啉酮类衍生物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003351074190000011
其中：
R1选自
Figure FDA0003351074190000012
Figure FDA0003351074190000013
其中，X选自CH2、O或CH-OH；R4选自H或C1～C6的烷基，R5选自H、CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH或-CH2CH2CH2CH2OH；Y选自O、NH或S；R6选自F、Cl、Br、CH3、NH2或NHCOCH3；
R2为H或-CH2OH；
R3选自
Figure FDA0003351074190000014
其中，R7为H、F、Cl、Br或OCH3，R7为单取代、双取代或三取代。
2.根据权利要求1所述的异吲哚啉酮类衍生物I或其药学上可接受的盐，其特征在于：
R1选自
Figure FDA0003351074190000015
Figure FDA0003351074190000016
3.根据权利要求1所述的异吲哚啉酮类衍生物I或其药学上可接受的盐，其特征在于：
R3选自
Figure FDA0003351074190000017
4.根据权利要求1-3中任一所述的异吲哚啉酮类衍生物I或其药学上可接受的盐，其特征在于：R2为-CH2OH时，所述化合物I或其药学上可接受的盐包括手性异构体：
Figure FDA0003351074190000018
5.根据权利要求1所述的异吲哚啉酮类衍生物I或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述异吲哚啉酮类衍生物选自I-1至I-26：
Figure FDA0003351074190000021
Figure FDA0003351074190000031
Figure FDA0003351074190000041
。
6.根据权利要求1所述的异吲哚啉酮类衍生物I或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐为通式I化合物的酸加成盐，其中用于成盐的酸为：氯化氢、溴化氢、硫酸、碳酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或阿魏酸。
7.一种权利要求1所述异吲哚啉酮类衍生物的制备方法，其特征在于，由化合物VIII与IX经取代反应制备化合物I：
Figure FDA0003351074190000051
8.根据权利要求1所述的异吲哚啉酮类衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
Figure FDA0003351074190000052
由化合物VIII与叔丁基二甲基氯硅烷TBSCl反应制备化合物X；再由化合物X与IX经取代反应制备化合物XI；最后由化合物XI脱去羟基保护基后成盐制备化合物I.A。
9.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1的通式I化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
10.权利要求1所述异吲哚啉酮类衍生物或其药学上可接受的盐在制备ERK激酶抑制剂药物中的用途。
CN201811424530.3A 2018-11-27 2018-11-27 含异吲哚啉酮的erk抑制剂及其制备方法与用途 Active CN109608444B (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811424530.3A CN109608444B (zh) 2018-11-27 2018-11-27 含异吲哚啉酮的erk抑制剂及其制备方法与用途
PCT/CN2019/104110 WO2020107987A1 (zh) 2018-11-27 2019-09-03 含异吲哚啉酮的erk抑制剂及其制备方法与用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811424530.3A CN109608444B (zh) 2018-11-27 2018-11-27 含异吲哚啉酮的erk抑制剂及其制备方法与用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109608444A CN109608444A (zh) 2019-04-12
CN109608444B true CN109608444B (zh) 2022-02-11

Family

ID=66005187

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201811424530.3A Active CN109608444B (zh) 2018-11-27 2018-11-27 含异吲哚啉酮的erk抑制剂及其制备方法与用途

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN109608444B (zh)
WO (1) WO2020107987A1 (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109608444B (zh) * 2018-11-27 2022-02-11 中国药科大学 含异吲哚啉酮的erk抑制剂及其制备方法与用途
TWI758999B (zh) * 2019-12-06 2022-03-21 大陸商南京明德新藥研發有限公司 作為erk抑制劑的噻唑并內醯胺類化合物及其應用
CN113248482B (zh) * 2020-02-10 2022-08-26 中国药科大学 含苯并五元杂环结构的化合物及其制备方法与用途
AU2021262977B2 (en) * 2020-04-30 2023-07-13 Medshine Discovery Inc. Compounds containing benzosultam
TWI809904B (zh) * 2021-06-02 2023-07-21 大陸商南京明德新藥研發有限公司 一種二甲基取代的噻唑並吡咯酮類化合物的晶型及其製備方法
CN117164597B (zh) * 2023-11-02 2024-02-09 深圳创元生物医药科技有限公司 一种smtp-0合成方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1494541A (zh) * 2001-02-09 2004-05-05 ��̩��˹ҩ��ɷ����޹�˾ Erk2的杂环抑制剂及其应用
CN1953974A (zh) * 2004-05-14 2007-04-25 辉瑞产品有限公司 治疗异常细胞生长的嘧啶衍生物
CN107922387A (zh) * 2015-06-15 2018-04-17 阿沙纳生物科学公司 Erk1与erk2的杂环抑制剂及其在癌症治疗中的应用
CN108617166A (zh) * 2015-10-21 2018-10-02 大冢制药株式会社 蛋白激酶抑制剂苯并内酰胺化合物
WO2018193410A1 (en) * 2017-04-20 2018-10-25 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 6-pyrimidin-isoindole derivative as erk1/2 inhibitor

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8338439B2 (en) * 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US9938269B2 (en) * 2011-06-30 2018-04-10 Abbvie Inc. Inhibitor compounds of phosphodiesterase type 10A
GEP20196983B (en) * 2014-01-14 2019-06-25 Millennium Pharm Inc Heteroaryls and uses thereof
CN109608444B (zh) * 2018-11-27 2022-02-11 中国药科大学 含异吲哚啉酮的erk抑制剂及其制备方法与用途

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1494541A (zh) * 2001-02-09 2004-05-05 ��̩��˹ҩ��ɷ����޹�˾ Erk2的杂环抑制剂及其应用
CN1953974A (zh) * 2004-05-14 2007-04-25 辉瑞产品有限公司 治疗异常细胞生长的嘧啶衍生物
CN107922387A (zh) * 2015-06-15 2018-04-17 阿沙纳生物科学公司 Erk1与erk2的杂环抑制剂及其在癌症治疗中的应用
CN108617166A (zh) * 2015-10-21 2018-10-02 大冢制药株式会社 蛋白激酶抑制剂苯并内酰胺化合物
WO2018193410A1 (en) * 2017-04-20 2018-10-25 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 6-pyrimidin-isoindole derivative as erk1/2 inhibitor

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Fragment-Based Discovery of a Potent, Orally Bioavailable Inhibitor That Modulates the Phosphorylation and Catalytic Activity of ERK1/2;Tom D，等;《Journal of Medicinal Chemistry》;20180518;第61卷(第11期);4978-4992 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN109608444A (zh) 2019-04-12
WO2020107987A1 (zh) 2020-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109608444B (zh) 含异吲哚啉酮的erk抑制剂及其制备方法与用途
EP2044051B1 (en) Pyridine and pyrazine derivatives as mnk kinase inhibitors
CN112608318B (zh) 一种作为蛋白质激酶抑制剂的化合物及其用途
JP2010523639A (ja) 医薬化合物
KR20100016431A (ko) 약학적 화합물
CN102112449A (zh) 苯基或吡啶基取代的吲唑衍生物
KR20100016432A (ko) Ｐｉ３ｋ 저해제로서 2-모르폴린-4-일-피리미딘
EP3536692B1 (en) Pyrazolopyrimidinyl inhibitors of ubiquitin-activating enzyme
CN114286818A (zh) 作为bet抑制剂的杂环化合物
CA2728408A1 (en) Substituted pyridazine carboxamide compounds as kinase inhibitor compounds
EP2933248A1 (en) Novel renin inhibitor
CN112457326A (zh) 一类芳香杂环并内酰胺类化合物、制备方法和用途
KR102649802B1 (ko) 피리미딘 유도체
CN115536656A (zh) 作为hpk1抑制剂的杂环化合物
WO2020057669A1 (zh) 一类具有激酶抑制活性的芳香杂环类化合物
CN111303128B (zh) 一种多环类化合物、其制备方法及应用
CN114763360A (zh) 手性大环化合物作为蛋白激酶抑制剂及其用途
CN113321645A (zh) 5-氨基异噁唑衍生物及其在制备多激酶抑制剂中的应用
EP3189060A1 (fr) Derives de n-aryl-2-amino-4-aryl-pyrimidines polyethers macrocycliques comme inhibiteurs de la ftl3 and jak
WO2020253458A1 (zh) Cdk激酶抑制剂
EP3697786A1 (en) Substituted pyrrolopyridines as inhibitors of activin receptor-like kinase
KR102344185B1 (ko) 신규한 Pim 키나아제 억제제 및 이의 용도
CN113004252B (zh) 一种芳基并咪唑类衍生物及其用途
EP4293019A1 (en) 4-substituted (1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1h-pyrazoles as bub1 inhibitors useful for treating cancers
CN117957219A (zh) 一种吡啶类衍生物及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant