CN102127058A - 治疗异常细胞生长的嘧啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及结构式(I)的化合物，其中R1-R4如本文所定义。这种新的嘧啶衍生物可用于治疗哺乳动物异常细胞生长，如癌症。本发明还涉及将这种化合物用于治疗哺乳动物，尤其是人类的异常细胞生长的方法，并涉及含有这种化合物的药物组合物。

Description

治疗异常细胞生长的嘧啶衍生物
本申请是申请日为2005年5月2日、申请号为200580015530.2、发明名称为“治疗异常细胞生长的嘧啶衍生物”的专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及可用于治疗哺乳动物异常细胞生长如癌症的新的嘧啶衍生物。本发明还涉及使用这些化合物用于治疗哺乳动物尤其是人类的异常细胞生长的方法，并涉及含有这些化合物的药物组合物。
背景技术
已知细胞可以通过其一部分DNA转变成致癌基因(即，在活化时导致恶性肿瘤细胞形成的基因)变成癌细胞。许多致癌基因编码的蛋白是能引起细胞转化的异常酪氨酸激酶。另外一种情况是，具有正常原癌基因的酪氨酸激酶的过度表达也可引起增生性疾病，有时会导致恶性表型。
受体酪氨酸激酶是跨细胞膜的酶，具有生长因子如表皮细胞生长因子的细胞外结合结构域、跨膜结构域、和细胞内部分，该部分的作用是作为磷酸化蛋白质中特定酪氨酸残基的激酶，因此可引起细胞增殖。其他受体酪氨酸激酶包括c-erbB-2、c-met、tie-2、PDGFr、FGFr和VEGFR。已知这些激酶在常见的人类癌症如乳癌、胃肠癌(如结肠、直肠或胃癌)、白血病和卵巢癌、支气管癌或胰腺癌中经常表达异常。也已经显示，具有酪氨酸激酶活性的表皮生长因子受体(EGFR)在许多人类癌症(如脑、肺、鳞状细胞、膀胱、胃、乳、头颈部、食管、妇科和甲状腺肿瘤)中是突变和/或过度表达的。
因此，已经认识到，受体酪氨酸激酶抑制剂可用作哺乳动物癌细胞生长的选择性抑制剂。例如，酪氨酸激酶抑制剂制表霉素(erbstatin)选择性地抑制无胸腺裸鼠中移植的表达表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR)的人乳腺癌的生长，但对不表达EGF受体的另一种癌的生长无 影响。因此，某些受体酪氨酸激酶的选择性抑制剂可用于治疗哺乳动物的异常细胞生长，尤其是癌症。除受体酪氨酸激酶之外，某些非受体酪氨酸激酶如FAK(粘着斑激酶)、Ick、src、abl或丝氨酸/苏氨酸激酶(例如，依赖细胞周期蛋白的激酶)的选择性抑制剂也可用于治疗哺乳动物的异常细胞生长，尤其是癌症。FAK也称为蛋白-酪氨酸激酶2，PTK2。
有确切的证据表明，细胞质非受体酪氨酸激酶FAK在细胞-基质信号转导通路中发挥重要的作用(Clark和Brugge 1995，Science 268：233-239)，它的异常活化与肿瘤的转移潜能增加有关(Owens等人，1995， Cancer Research 55：2752-2755)。FAK最初在由v-Src转化的细胞中被鉴定为高度酪氨酸磷酸化的125kDa的蛋白。随后发现，FAK是集中于粘着斑上的酪氨酸激酶，该粘着斑是培养细胞和其下列的培养基之间的接触点，是密集的酪氨酸磷酸化位点。因此，FAK响应于细胞外基质(ECM)与整联蛋白的结合发生磷酸化并由此被活化。最近研究已经证明，FAK mRNA水平的增加伴随着肿瘤的侵袭性转化，降低FAK表达(通过使用反义寡核苷酸)诱导肿瘤细胞凋亡(Xu等人，1996，CellGrowthand Diff.7：413-418)。除在大多数组织类型中表达之外，发现在大多数人类癌症尤其是在高度侵袭性的转移灶中FAK的水平升高。
许多化合物，如苯乙烯衍生物，也已经显示具有酪氨酸激酶抑制特性。5件欧洲专利申请，即EP 0 566 226 A1(1993年10月20日公布)、EP 0 602 851 A1(1994年6月22日公布)、EP 0 635 507 A1(1995年1月25日公布)、EP 0 635 498 A1(1995年1月25日公布)和EP 0 520 722A1(1992年12月30日公布)，涉及某些二环衍生物，尤其是喹唑啉衍生物，具有抗癌特性，这些特性来自其酪氨酸激酶抑制特性。
此外，国际专利申请WO 92/20642(1992年11月26日公布)涉及某些双-单和二环芳基和杂芳基化合物作为用于抑制异常细胞增殖的酪氨酸激酶抑制剂。国际专利申请WO96/16960(1996年6月6日公布)、WO 96/09294(1996年3月6日公布)、WO 97/30034(1997年8月21日公布)、WO 98/02434(1998年1月22日公布)、WO 98/02437(1998年1月22日公布)和WO 98/02438(1998年1月22日公布)也提到了取代的二环杂芳族衍生物作为用于相同目的的酪氨酸激酶抑制剂。另外，下 列列举的出版物涉及可以任选地用作酪氨酸激酶抑制剂的双-单和二环芳基和杂芳基化合物：WO 03/030909、WO 03/032997、美国专利申请第2003/0181474号、美国专利申请第2003/0162802号、美国专利第5,863,924号、WO 03/078404、美国专利第4,507146、WO 99/41253、WO 01/72744、WO 02/48133、美国专利申请第2002/156087、WO02/102783和WO 03/063794。
2003年12月11日提交的美国专利申请第10/734,039号(代理卷号No.PC25339A)涉及范围很款的一类新的嘧啶衍生物，它们是激酶抑制剂，更具体地说，是FAK抑制剂。而且，2003年12月11日提交的美国专利申请第10/733,215号(代理卷号No.PC25937A)更具体地涉及嘧啶衍生物的亚组，即带有5-氨基羟基吲哚的衍生物，它们是酪氨酸激酶抑制剂，更具体地，是FAK抑制剂。这些化合物可用于治疗异常细胞生长。
因此，需要有某些受体和非受体酪氨酸激酶的其他选择性抑制剂，以用于治疗哺乳动物的异常细胞生长，如癌症。本发明提供了新的嘧啶衍生物，它们是激酶抑制剂和非受体酪氨酸激酶FAK的抑制剂，并可用于治疗异常细胞生长。
发明内容
因此，本发明提供结构式1的化合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物，或其前药(prodrug)：
Figure BDA0000044379980000031
其中n是1至3的整数；
每个R1是独立地选自下列基团的取代基：氢、羟基、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)环烷基、-O(C2-C9)杂环基、-NR5R6、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-CO2R12、-CONR5R6、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、和-NR12SO2R7；其中所述的R1取代基-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-O(C1-C6)烷 基、-O(C3-C7)环烷基、-O(C2-C9)杂环基、-NR5R6、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-CO2R12、-CONR5R6、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、和-NR12SO2R7任选地被独立地选自下列基团的1个至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CF3、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6和-CONR5R8；
每个R2是独立地选自下列基团的取代基：氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、和-CONR5R6；其中所述的R2取代基-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、和-CONR5R6任选地被独立地选自下列基团的1个至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C＝N-OH、-C＝N-O((C1-C6)烷基)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、和-NR12SO2R7，其中所述的-(C2-C6)烯基和-(C2-C6)炔基R2部分可以任选地被1至3个R12基团取代；
R1和R2可以与它们所连接的原子一起形成环状基团、-(C3-C10)环烷基或-(C2-C9)杂环基，其中所述的环状基团任选被选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C＝N-OH、-C＝N-O((C1-C6)烷基)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12，-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、和-NR12SO2R7，其中所述环状基团的所述-(C2-C6)烯基和-(C2-C6)炔基部分可以任选地被1至3个R12基团取代，所述的环状基团任选地被选自下列基团的1至3个单元中断：-(C＝O)、-SO2、-S-、-O-、-N-、-NH-和-NR12；
R3是选自下列基团的取代基：
(a)氢；
(b)-(C6-C10)芳基或-(C1-C9)杂环基，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：卤素、羟基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-P(O)(O(C1-C6)烷基)2、-(C3-G10)环烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂环基、-(C1-C9)杂芳基、-NR5R6、-NHSO2(C1-C6)烷基、 -NHSO2(C3-C6)环烷基、-N((C1-C6)烷基)(SO2-C1-C6)烷基)、-N((C1-C6)烷基)(SO2(C3-C6)环烷基)、-N((C3-C6)环烷基)(SO2-C1-C6)烷基)、-N((C3-C6)环烷基)(SO2(C3-C6)环烷基)、-O(C1-C6)烷基、-O-SO2(C1-C6)烷基、-O-SO2(C3-C6)环烷基、-(CO)(C1-C6)烷基、-(CO)CF3、-(CO)(C3-C10)环烷基、-(CO)(C6-C10)芳基、-(CO)(C2-C9)杂环基、-(CO)(C1-C9)杂芳基、-(CO)O(C1-C6)烷基、-(CO)O(C3-C10)环烷基、-(CO)O(C6-C10)芳基、-(CO)O(C2-C9)杂环基、-(CO)O(C1-C9)杂芳基、-(CO)(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C3-C6)环烷基、-SO2CF3、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6)烷基、-SO2NH(C3-C6)环烷基、-SO2N((C1-C6)烷基)2、-SO2N((C1-C6)烷基)((C3-C6)环烷基)、-SO2N((C3-C6)环烷基)2和-SO2NR5R6，其中所述的-(C6-C10)芳基或-(C1-C9)杂芳基任选地被选自下列基团的1至3个单元中断：-S-、-O-、-N-、-NH-和-NR12；
(c)-(C3-C10)环烷基、-(C2-C9)杂环基、和-(C1-C6)烷基-(C2-C9)杂环基，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：卤素、羟基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-P(O)(O(C1-C6)烷基)2、-(C3-C10)环烷基、-(C6-C10)芳基、-(C2-C9)杂环基、-(C1-C9)杂芳基、-NR5R6、-NSO2(C1-C6)烷基、-NHSO2(C3-C6)环烷基、-N((C1-C6)烷基)(SO2-C1-C6)烷基)、-N((C1-C6)烷基)(SO2(C3-C6)环烷基)、-N((C3-C6)环烷基)(SO2-C1-C6)烷基)、-N((C3-C6)环烷基)(SO2(C3-C6)环烷基)、-O(C1-C6)烷基、-O-SO2(C1-C6)烷基、-O-SO2(C1-C6)烷基、-O-SO2(C3-C6)环烷基、-(CO)(C1-C6)烷基、-(CO)CF3、-(CO)(C3-C10)环烷基、-(CO)(C6-C10)芳基、-(CO)(C2-C9)杂环基、-(CO)(C1-C9)杂芳基、-(CO)O(C1-C6)烷基、-(CO)O(C3-C10)环烷基、-(CO)O(C6-C10)芳基、-(CO)O(C2-C9)杂环基、-(CO)O(C1-C9)杂芳基、-(CO)(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C3-C6)环烷基、-SO2CF3、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6)烷基、-SO2NH(C3-C6)环烷基、-SO2N((C1-C6)烷基)2、-SO2N((C1-C6)烷基)((C3-C6)环烷基)、-SO2N((C3-C6)环烷基)2、和-SO2NR5R6，其中所述的-(C3-C10) 环烷基、-(C2-C9)杂环基、和-(C1-C6)烷基-(C2-C9)杂环基任选地被选自下列基团的1至3个单元中断：-(C＝O)、-SO2、-S-、-O-、-N-、-NH-和-NR12；
(d)-(C1-C6)烷基任选地被选自下列基团的1至3个部分取代：卤素、羟基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-P(O)(O(C1-C6)烷基)2、-(C3-C10)环烷基、-(C6-C10)芳基、-(C2-C9)杂环基、-(C1-C9)杂芳基、-NR5R6、-NHSO2(C1-C6)烷基、-NHSO2(C3-C6)环烷基、-N((C1-C6)烷基)(SO2-C1-C6)烷基)、-N((C1-C6)烷基)(SO2(C3-C6)环烷基)、-N((C3-C6)环烷基)(SO2-C1-C6)烷基)、-N((C3-C6)环烷基)(SO2(C3-C6)环烷基)、-O(C1-C6)烷基、-O-SO2(C1-C6)烷基、-O-SO2(C3-C6)环烷基、-(CO)(C1-C6)烷基、-(CO)CF3、-(CO)(C3-C10)环烷基、-(CO)(C6-C10)芳基、-(CO)(C2-C9)杂环基、-(CO)(C1-C9)杂芳基、-(CO)O(C1-C6)烷基、-(CO)O(C3-C10)环烷基、-(CO)O(C6-C10)芳基、-(CO)O(C2-C9)杂环基、-(CO)O(C1-C9)杂芳基、-(CO)(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C3-C6)环烷基、-SO2CF3、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6)烷基、-SO2NH(C3-C6)环烷基、-SO2N((C1-C6)烷基)2、-SO2N((C1-C6)烷基)((C3-C6)环烷基)、-SO2N((C3-C6)环烷基)2、和-SO2NR5R6，其中所述的-(C1-C6)烷基任选地被选自下列基团的1至3个单元中断：-(C＝O)、-SO2、-S-、-O-、-N-、-NH-和-NR12；
并且，其中所述的每个R3(b)-(d)取代基、部分或单元任选地被独立地选自下列基团的1至3个基团取代：氢、卤素、羟基、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C9)杂芳基、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)环烷基、-O(C2-C9)杂环基、-C＝N-OH、-C＝N-O(C1-C6烷基)、-NR5R6、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-CO2R12、-CONR5R6、-SO2NR5R6、-NHCOR5、-NR12CONR5R6、和-NR12SO2R7；
R4是选自下列基团的取代基：氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、和-(C2-C9)杂环基；其中所述的-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基和-(C2-C9)杂环基R4取代基任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代： 氢、卤素、羟基、-(C1-C6)烷基、-CN、-NR5R6、-OR5、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-SO2NR5R6、-NR12SO2R7、-SO2R7和-CONR5R8；其中所述-CONR5R8基团的R5和R8可以与它们所连接的原子一起形成-(C2-C9)杂环基；
R5和R6每个都是独立地选自下列基团的取代基：氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C9)杂芳基、-COR12和-SO2R12；其中所述的-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C9)杂芳基、-COR12和-SO2R12R5或R6取代基任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、-CF3、-CN、-(C1-C6)烷基、-NH(C1-C6)烷基、-NH(C3-C7)环烷基、-NH(C2-C9)杂环基、-NH(C6-C10)芳基、-NH(C1-C9)杂芳基、-N((C1-C6)烷基)2.-N((C3-C7)环烷基)2、-N((C2-C9)杂环基)2、-N((C6-C10)芳基)2、-N((C1-C9)杂芳基)2、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)环烷基、-O(C2-C9)杂环基、-O(C6-C10)芳基、-O(C1-C9)杂芳基、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R7、SO2NR5R6、NR12SO2R7、-SO2R7、-CONH2、-CONHR7、和-CONR7R8；其中所述-CONR7R8基团的R7和R8可以与它们所连接的氮原子一起形成-(C2-C9)杂环基；
R5和R6可以与它们所连接的原子一起形成-(C2-C9)杂环基，其中所述的-(C2-C9)杂环基任选地被选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CF3，-NO2，-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C＝N-OH、-C＝N-O((C1-C6)烷基)、-NR7R8、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR7R8、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR7R8、-NHCOR12、-NR12CONR7R8、和-NR12SO2R7，其中所述-(C2-C9)杂环基的所述-(C2-C6)烯基和-(C2-C6)炔基部分可以任选地被1至3个R7基团取代，所述的-(C2-C9)杂环基任选地被选自下列基团的1至3个单元中断：-(C＝O)、-SO2、-S-、-O-、-N-、-NH--和-NR12；
R7是选自下列基团的取代基：-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-(C6-C10)芳基、和-(C1-C9)杂芳基；其中所述的-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基R7取代基任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR12 2、和-O(C1-C6)烷基；
R8是选自下列基团的取代基：氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-(C6-C10)芳基、和-(C1-C9)杂芳基；其中所述的-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基R8取代基任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-NH2、-NHR9、-NR9 2、OR9、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R10、-CONH2、-CONHR10、和-CONR10R11；其中所述-CONR10R11的R10和R11可以与它们所连接的氮原子一起形成-(C2-C9)杂环基；
R9和R10均为-(C1-C6)烷基；
R11是氢或-(C1-C6)烷基；且
R12是选自下列基团的取代基：氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-(C6-C10)芳基、和-(C1-C9)杂芳基；其中所述的-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-(C6-C10)芳基、和-(C1-C9)杂芳基R12取代基任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、-CF3、-CN、-(C1-C6)烷基、-NH(C1-C6)烷基、-NH(C3-C7)环烷基、-NH(C2-C9)杂环基、-NH(C6-C10)芳基、-NH(C1-C9)杂芳基、-N((C1-C6)烷基)2、-N((C3-C7)环烷基)2、-N((C2-C9)杂环基)2、-N((C6-C10)芳基)2、-N((C1-C9)杂芳基)2、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)环烷基、-O(C2-C9)杂环基、-O(C6-C10)芳基、-O(C1-C9)杂芳基、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R7、-CONH2、-CONHR7、和-CONR7R8；其中所述-CONR7R8的R7和R8可以与它们所连接的原子一起形成-(C2-C9)杂环基。
本发明还包括同位素标记的化合物，其与结构式1显示的化合物相同，但是一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然界通常发现的原子量或质量数的原子所代替。可以引入到本发明化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如，分别地， 2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36C1。包含上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明化合物、其前药、和所述化合物或所述前药的药物可接受盐均包括在本发明的范围之内。本发明的某些同位素标记的化合物，例如其中引入放射性同位素如3H和 14C的化合物，可用于药物和/或底物组织分布测定中。特别优选氚代的，即3H和碳-14，即14C同位素，因为它们很容易制备和检测。另外，用更重的同位素如氘，即2H，由于代谢稳定性更高从而具有一些治疗上的优势，例如体内半衰期较长或剂量需求较低，因此在一些情况下是优选的。本发明的同位素标记的结构式1化合物及其前药通常可以通过实施下文中的合成路线和/或实例例和制备中公开的方法，通过用很容易得到的同位素标记的试剂对非同位素标记的试剂取代而进行制备。
本发明还涉及结构式1化合物的药物可接受的酸加成盐。用于制备上文所述本发明碱性化合物的药物可接受的酸加成盐的酸是这样的酸：形成无毒的酸加成盐，即含有药物可接受阴离子的盐，如氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸性磷酸盐、醋酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸性柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐[即，1，1′-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸盐)]盐。
本发明还涉及结构式1的碱加成盐。可以用作制备性质上是酸性的结构式1化合物的药物可接受碱性盐用的试剂的化学碱是与这些化合物形成无毒碱性盐的碱。这种无毒的碱性盐包括但不限于来源于这些药物可接受阳离子的盐类，如碱金属阳离子(例如，钾和钠)和碱土金属阳离子(例如，钙和镁)、铵或水溶性的胺加成盐如N-甲基葡糖胺-(葡甲胺)、和低级链烷醇铵以及其他的药物可接受有机胺的碱性盐。
本文所用的短语“药物可接受的盐”，除非另外说明，包括可以在本发明的化合物中存在的酸性或碱性基团的盐。性质上是碱性的本发明化合物能够与多种无机和有机酸形成范围很宽的盐类。可以用于制备这些碱性化合物的药物可接受酸加成盐的酸是形成无毒酸加成盐酸，无毒加成盐即含有药物可接受阴离子的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸性磷酸盐、异烟酸盐、醋酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸性柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、gentisinate、延胡索酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐[即，1，1′-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸盐)]盐。除了上述的酸以外，包括碱性部分如氨基的本发明化合物还可以与多种 氨基酸形成药物可接受的盐。
本发明还包括含有结构式1化合物的前药的药物组合物。具有游离氨基、酰胺基、羟基或羧基的结构式1化合物可以转变成前药。前药包括其中氨基酸残基或者两个或多个(例如，两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链与结构式1化合物的游离氨基、羟基或羧基通过肽键共价连接的化合物。氨基酸残基包括通常用三个字母符号表示的20种天然氨基酸，还包括4-羟脯氨酸、羟赖氨酸、demosine、isodemosine、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和蛋氨酸砜。前药还包括其中碳酸酯、氨基甲酸酯、酰胺和烷基酯通过羰基碳前药侧链与上述结构式1的取代基共价结合的化合物。
本发明还包括含有保护基团的结构式1化合物。本领域的专业技术人员会认识到，本发明的化合物还可以用某些保护基团进行制备，这些保护基团用于纯化或储存，可以在给予患者之前被去除。官能团的保护和脱保护见述于“Protective Groups in Organic Chemistry”，J.W.F.McOmie主编，Plenum Press(1973)和“Protective Groups in Organic Synthesis”，第三版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1999)。
本发明的化合物包括结构式1化合物的所有立体异构体(例如，顺式和反式异构体)和所有光学异构体(例如，R和S对映异构体)，以及这些异构体的外消旋、非对映体和其他混合物。
本发明的化合物、盐和前药可以几种互变异构的形式存在，包括烯醇和亚胺形式、酮和烯胺形式，几何异构体及其混合物。所有这些互变异构形式均包括在本发明的范围之内。互变异构体在溶液中作为一组互变异构体混合物存在。在固体形式下，通常一种互变异构体占优势。即使描述了一种互变异构体，但本发明包括本发明化合物的所有互变异构体。
本发明还包括本发明的阻转异构体。阻转异构体是指可以分离成旋转受限异构体的结构式1化合物。
本发明的化合物可以含有链烯类双键。当存在这种键时，本发明的化合物以顺式和反式构型及其混合物存在。
“合适的取代基”是指化学和药物可接受的官能团，即，不会抵消本发明化合物的生物学活性的部分。这些合适的取代基可以根据常规由本领域专业技术人员选择。合适的取代基的说明性例子包括但不限于：卤基、全氟烷基、全氟烷氧基、烷基、烯基、炔基、羟基、氧代基(oxo group)、巯基、烷基硫代基、烷氧基、芳基或杂芳基、芳氧基或杂芳氧基、芳烷基或杂芳烷基、芳烷氧基或杂芳烷氧基、HO-(C＝O)-基、氨基、烷基-和二烷基氨基、氨基甲酰基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基和类似取代基。本领域的专业技术人员会认识到，许多取代基可以被其他的取代基取代。合适取代基进一步的例子包括结构式1化合物的定义中所描述的取代基，包括如上所定义的R1至R12。
术语“被中断”是指化合物中的环碳原子被选自下列基团的单元代替：-(C＝O)、-SO2、-S-、-O-、-N-、-NH-、和-NR12。例如，如果取代基是-(C6-C10)芳基，如
Figure BDA0000044379980000111
该环可以被氮杂原子中断或代替，形成下列的环：
使得环碳原子被杂原子氮代替。本发明的化合物可以接纳多达三次这样的替换或中断。
如本文所用，术语“烷基”以及本文提到的其他基团(例如烷氧基)的烷基部分可以是支链的或支链的(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)；任选地被如上文定义的1至3个合适的取代基取代，所述的取代基如氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基。本文所用的术语“每一个所述的烷基”是指在如烷氧基、烯基或烷基氨基的基团内的任何前述的烷基部分。优选的烷基包括(C1-C6)烷基，更优选为(C1-C4)烷基，最优选为甲基和乙基。
如本文所用，术语“环烷基”是指单环、二环或三环的环状碳环(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环戊烯基、环己烯基、二环[2.2.1]庚基、二环[3.2.1]辛基和二环[5.2.0]壬基等)；任选地含1或2个双键，任选地被如上文所述的1至3个合适的取代基取代，所述的取代基如氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基。
如本文所用，术语“卤素”包括氟、氯、溴或碘、或氟化物、氯化物、溴化物或碘化物。
如本文所用，“烯基”是指直链或支链的具有2至6个碳原子的不饱和基团，包括但不限于：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基和类似基团；任选地被如上文定义的1至3个合适的取代基取代，所述的取代基如氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基。
如本文所使用，术语“炔基”是指直链或支链的具有一个叁键的烃链基团，包括但不限于：乙炔基、丙炔基、丁炔基和类似物；任选地被如上文定义的合适的取代基取代，所述的取代基如氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基。
如本文所使用，术语“羰基”或“(C＝O)”(例如在短语中使用烷基羰基、烷基-(C＝O)-、或烷氧基羰基)是指＞C＝O部分与另一部分如烷基或氨基(即酰胺基)的连接。烷氧基羰基氨基(即，烷氧基(C＝O)-NH-)是指氨基甲酸烷基酯基团。本文中羰基与(C＝O)定义相同。烷基羰基氨基是指例如乙酰胺的基团。
如本文所使用，术语“芳基”是指芳香族基团，例如苯基、萘基、四氢萘基、二氢化茚基和类似物；任选地被如上文定义的1至3个合适的取代基取代。
如本文所使用，术语“杂芳基”是指芳香族杂环基，其通常在环内具有一个选自O、S和N的杂原子。除所述杂原子之外，芳香基在环内可以任选地具有多至4个N原子。例如，杂芳基包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、噁唑基(例 如，1，3-噁唑基、1，2-噁唑基)、噻唑基(例如，1，2-噻唑基、1，3-噻唑基)、吡唑基、四唑基、***基(例如，1，2，3-***基、1，2，4-***基)、噁二唑基(例如，1，2，3-噁二唑基)、噻二唑基(例如，1，3，4-噻二唑基)、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、吲哚基和类似物；任选地被上文所定义的1至3个合适的取代基如氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基取代。
如本文所使用，术语“杂环基”是指含有1-9个碳原子和1至4个选自N、O、S(O)n或NR的杂原子的环基。这些环的例子包括氮杂环丁基(azetidinyl)、四氢呋喃基、咪唑烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、硫代吗啉基、四氢噻嗪基、四氢噻二嗪基、吗啉基、氧杂环丁基(oxetanyl)、四氢二嗪基(tetrahydrodiazinyl)、噁嗪基、噁噻嗪基(oxathiazinyl)、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、奎宁环基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、苯并噁嗪基和类似物。所述单环的饱和或部分饱和环体系的例子有四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、咪唑烷-1-基、咪唑烷-2-基、咪唑烷-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、1，3-噁唑烷-3-基、异噻唑烷基、1，3-噻唑烷-3-基、1，2-吡唑烷-2-基、1，3-吡唑烷-1-基、硫代吗啉基、1，2-四氢噻嗪-2-基、1，3-四氢噻嗪-3-基、四氢噻二嗪基、吗啉基、1，2-四氢二嗪-2-基、1，3-四氢二嗪-1-基、1，4-噁嗪-2-基、1，2，5-噁噻嗪-4-基和类似物；任选地含有1或2个双键，任选地被上文定义的合适的取代基如氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基取代。
如本文所使用，氮杂原子是指N＝、＞N和-NH；其中-N＝是指氮双键；＞N是指连接有两个键的氮，-N是指含有一个键的氮。
本文所使用的“实施方式”是指具体的化合物的组或用于具体的亚组。根据一个特定的取代基如具体的R1或R3基团可以识别这些亚组。根据多种取代基的组合可识别其他的亚属，如其中R2是氢，R1是(C1-C6)烷基的所有化合物。
因此，本发明提供了结构式1的化合物，其中R3是氢。
本发明还提供了结构式1的化合物，其中R3选自-(C6-C10)芳基和 (C1-C9)杂芳基，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：卤素、羟基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-P(O)(O(C1-C6)烷基)2、-(C3-C10)环烷基、-(C6-C10)芳基、-(C2-C9)杂环基、-(C1-C9)杂芳基、-NR5R6、-NHSO2(C1-C6)烷基、-NHSO2(C3-C6)环烷基、-N((C1-C6)烷基)(SO2-C1-C6)烷基)、-N((C1-C6)烷基)(SO2(C3-C6)环烷基)、-N((C3-C6)环烷基)(SO2-C1-C6)烷基)、-N((C3-C6)环烷基)(SO2(C3-C6)环烷基)、-O(C1-C6)烷基、-O-SO2(C1-C6)烷基、-O-SO2(C3-C6)环烷基、-(CO)(C1-C6)烷基、-(CO)CF3、-(CO)(C3-C10)环烷基、-(CO)(C6-C10)芳基、-(CO)(C2-C9)杂环基、-(CO)(C1-C9)杂芳基、-(CO)O(C1-C6)烷基、-(CO)O(C3-C10)环烷基、-(CO)O(C6-C10)芳基、-(CO)O(C2-C9)杂环基、-(CO)O(C1-C9)杂芳基、-(CO)(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C3-C6)环烷基、-SO2CF3、-SO2NH2、SO2NH(C1-C6)烷基、-SO2NH(C3-C6)环烷基、-SO2N((C1-C6)烷基)2、SO2N((C1-C6)烷基)((C3-C6)环烷基)、-SO2N((C3-C6)环烷基)2和-SO2NR5R6，其中所述的-(C6-C10)芳基或-(C1-C9)杂芳基任选被选自下列基团的1至3个单元中断：-S-、-O-、-N-、-NH-和-NR12。
本发明的另一个实施方式是结构式1的化合物，其中R3选自下-(C3-C10)环烷基和(C2-C9)杂芳基、和-(C1-C6)烷基-(C2-C9)杂环基，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：卤素、羟基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-P(O)(O(C1-C6)烷基)2、-(C3-C10)环烷基、-(C6-C10)芳基、-(C2-C9)杂环基、-(C1-C9)杂芳基、-NR5R6、-NSO2(C1-C6)烷基、-NHSO2(C3-C6)环烷基、-N((C1-C6)烷基)(SO2-C1-C6)烷基)、-N((C1-C6)烷基)(SO2(C3-C6)环烷基)、-N((C3-C6)环烷基)(SO2-C1-C6)烷基)、-N((C3-C6)环烷基)(SO2(C3-C6)环烷基)、-O(C1-C6)烷基、-O-SO2(C1-C6)烷基、-O-SO2(C1-C6)烷基、-O-SO2(C3-C6)环烷基、-(CO)(C1-C6)烷基、-(CO)CF3、-(CO)(C3-C10)环烷基、-(CO)(C6-C10)芳基、-(CO)(C2-C9)杂环基、-(CO)(C1-C9)杂芳基、-(CO)O(C1-C6)烷基、-(CO)O(C3-C10)环烷基、-(CO)O(C6-C10)芳基、-(CO)O(C2-C9)杂环基、-(CO)O(C1-C9)杂芳基、-(CO)(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C3-C6)环烷基、-SO2CF3、SO2NH2、SO2NH(C1-C6)烷基、-SO2NH(C3-C6)环烷基、-SO2N((C1-C6)烷基)2、-SO2N((C1-C6)烷基)((C3-C6)环烷基)、-SO2N((C3-C6)环烷基)2和-SO2NR5R6，其中所述的-(C3-C10)环烷基、 -(C2-C9)杂环基、和-(C1-C6)烷基-(C2-C9)杂环基任选地被选自下列基团的1至3个单元中断：-(C＝O)、-SO2、-S-、-O-、-N-、-NH-和-NR12。
本发明的进一个实施方式是结构式1的化合物，其中R3是任选地被选自下列基团的1至3个部分取代的-(C1-C6)烷基：卤素、羟基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-P(O)(O(C1-C6)烷基)2、-(C3-C10)环烷基、-(C6-C10)芳基、-(C2-C9)杂环基、-(C1-C9)杂芳基、-NR5R6、-NHSO2(C1-C6)烷基、-NHSO2(C3-C6)环烷基、-N((C1-C6)烷基)(SO2-C1-C6)烷基)、-N((C1-C6)烷基)(SO2(C3-C6)环烷基)、-N((C3-C6)环烷基)(SO2-C1-C6)烷基)、-N((C3-C6)环烷基)(SO2(C3-C6)环烷基)、-O(C1-C6)烷基、-O-SO2(C1-C6)烷基、-O-SO2(C3-C6)环烷基、-(CO)(C1-C6)烷基、-(CO)CF3、-(CO)(C3-C10)环烷基、-(CO)(C6-C10)芳基、-(CO)(C2-C9)杂环基、-(CO)(C1-C9)杂芳基、-(CO)O(C1-C6)烷基、-(CO)O(C3-G10)环烷基、-(CO)O(C6-C10)芳基、-(CO)O(C2-C9)杂环基、-(CO)O(C1-C9)杂芳基、-(CO)(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C3-C6)环烷基、SO2CF3、SO2NH2、SO2NH(C1-C6)烷基、-SO2NH(C3-C6)环烷基、-SO2N((C1-C6)烷基)2、-SO2N((C1-C6)烷基)((C3-C6)环烷基)、-SO2N((C3-C6)环烷基)2和-SO2NR5R6，其中所述的-(C1-C6)烷基任选地被选自下列基团的1至3个单元中断：-(C＝O)、-SO2、-S-、-O-、-N-、-NH-和-NR12。
再进一步，本发明提供结构式2的化合物：
Figure BDA0000044379980000151
其中A选自下列基团：
Figure BDA0000044379980000161
其中m是0至3的整数，R13是选自下列基团的取代基：氢、卤素、羟基、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C6-C10)-芳基、(C1-C9)杂芳基、(C2-C9)-杂环基、O-(C1-C6)-烷基、O-(C3-C7)-环烷基、SO2-(C1-C6)烷基、SO2(C3-C7)-环烷基、NHSO2(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)(SO2(C1-C6-烷基))、N((C3-C7)环烷基)(SO2(C1-C6-烷基))、N(C1-C6-烷基)(SO2(C3-C7)环烷基)、N((C3-C7)环烷基)(SO2(C3-C7)环烷基)、OSO2(C1-C6)烷基、SO2CF3、SO2NH2、SO2NH(C1-C6)烷基、SO2NH(C3-C7)环烷基、SO2NR5R6、SO2N((C1-C6)烷基)2、CF3、CO-(C1-C6)烷基、CO-(C3-C7)环烷基、COCF3、CO2(C1-C6)烷基、
本发明的另一个实施方式是结构式3的化合物：
Figure BDA0000044379980000172
其中B选自：
Figure BDA0000044379980000173
本发明还提供了结构式4的化合物：
其中所述的D选自：
Figure BDA0000044379980000191
其中q是1至2的整数。
本发明的进一个实施方式是结构式5的化合物：
Figure BDA0000044379980000192
其中E选自：
Figure BDA0000044379980000193
其中R14选自：(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、和(C2-C9)-杂环基，且R15选自氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、和(C2-C9)-杂环基。
因此，本发明提供了结构式1的化合物，其中R1选自氢、羟基、-(C1-C6)烷基，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6和-CONR5R8。
本发明进一步提供结构式1的化合物，其中R1是-(C1-C6)烷基，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6和-CONR5R8。
本发明还提供结构式1的化合物，其中R1选自-(C3-C7)环烷基和-(C2-C9)杂环基，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6和-CONR5R8。
本发明也还包括结构式1的化合物，其中R1选自-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)环烷基和-O(C2-C9)杂环基，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6和-CONR5R8。在一个优选的实施方式中，R1是-O(C1-C6)烷基，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6和-CONR5R8。
本发明的一个实施方式是结构式1的化合物，其中R1是-NR5R6，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6和-CONR5R8。
本发明进一步的实施方式是结构式1的化合物，其中R1选自-SR7、-SOR7、-SO2R7、和-SO2NR5R6，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6和-CONR5R8。在优选的实施方式中，R1是-SO2NR5R6，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6和 -CONR5R8。
本发明还提供结构式1的化合物，其中R1是-CO2R12、-CONR5R6，-NHCOR12、-NR12CONR5R6、或-NR12SO2R7，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6和-CONR5R8。在优选的实施方式中，R1是-NR12SO2R7，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6和-CONR5R8。
本发明还提供结构式1的化合物，其中R2是氢或-(C1-C6)烷基，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C＝N-OH、-C＝N-O((C1-C6)烷基)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、和-NR12SO2R7，其中所述的-(C2-C6)烯基和-(C2-C6)炔基R2部分可以任选地被1至3个R12基团取代。
本发明进一步提供结构式1的化合物，其中R2是-(C3-C7)环烷基或-(C2-C9)杂环基，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C＝N-OH、-C＝N-O((C1-C6)烷基)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12，-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、和-NR12SO2R7，其中所述的-(C2-C6)烯基和-(C2-C6)炔基R2部分可以任选地被1至3个R12基团取代。
本发明的另一个实施方式是结构式1的化合物，其中R2是-CO2R12和-CONR5R6，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C＝N-OH、-C＝N-O((C1-C6)烷基)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12，-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、和-NR12SO2R7，其中所述的-(C2-C6)烯基和-(C2-C6)炔基R2部分可以任选地被1至3个R12 基团取代。
本发明还提供结构式1的化合物，其中R1选自氢、羟基和-(C1-C6)烷基，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12，-CONR5R5、-CONR5R8；R2是氢或-(C1-C6)烷基，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C＝N-OH、-C＝N-O((C1-C6)烷基)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、和-NR12SO2R7，其中所述的-(C2-C6)烯基和-(C2-C6)炔基R2部分可以任选地被1至3个R12基团取代。
本发明进一步提供结构式1的化合物，其中R1选自氢、羟基和-(C1-C6)烷基，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12，-CONR5R6和-CONR5R8；且R2是氢。
本发明进一步提供结构式1的化合物，其中R1是-(C1-C6)烷基，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6和-CONR5R8；且R2是氢。
本发明还提供结构式1的化合物，其中R1选自-(C3-C7)环烷基和-(C2-C9)杂环基，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6和-CONR5R8；且R2是氢。
本发明还包括结构式1的化合物，其中R1选自-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)环烷基和-O(C2-C9)杂环基，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12，-CONR5R6和-CONR5R8；且R2是氢。
本发明的一个实施方式是结构式1的化合物，其中R1是-NR5R6，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂 环基、-CO2R12、-CONR5R6和-CONR5R8；且R2是氢。
本发明进一步的实施方式是结构式1的化合物，其中R1选自-SR7、-SOR7、-SO2R7、和-SO2NR5R6，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6和-CONR5R8；且R2是氢。
本发明还提供结构式1的化合物，其中R1是-CO2R12、-CONR5R6，-NHCOR12、-NR12CONR5R6、或-NR12SO2R7，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6和-CONR5R8；且R2是氢。
本发明还提供结构式1的化合物，其中R2是氢或-(C1-C6)烷基，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C＝N-OH、-C＝N-O((C1-C6)烷基)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12，-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、和-NR12SO2R7，其中所述的-(C2-C6)烯基和-(C2-C6)炔基R2部分可以任选地被1至3个R12基团取代；且R1是氢。
本发明进一步提供结构式1的化合物，其中R2是-(C3-C7)环烷基或-(C2-C9)杂环基，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C＝N-OH、-C＝N-O((C1-C6)烷基)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、和-NR12SO2R7，其中所述的-(C2-C6)烯基和-(C2-C6)炔基R2部分可以任选地被1至3个R12基团取代；且R1是氢。
本发明的另一个实施方式是结构式1的化合物，其中R2是-CO2R12和-CONR5R6，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C＝N-OH、-C＝N-O((C1-C6)烷基)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷 基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12，-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、和-NR12SO2R7，其中所述的-(C2-C6)烯基和-(C2-C6)炔基R2部分可以任选地被1至3个R12基团取代；且R1是氢。
本发明进一步提供结构式1的化合物，其中R1选自氢、羟基和-(C1-C6)烷基，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6和-CONR5R8；且R2是-(C1-C6)烷基。
本发明进一步提供结构式1的化合物，其中R1是-(C1-C6)烷基，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6和-CONR5R8；且R2是-(C1-C6)烷基。
本发明还提供结构式1的化合物，其中R1选自-(C3-C7)环烷基和-(C2-C9)杂环基，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6和-CONR5R8；且R2是-(C1-C6)烷基。
本发明还包括结构式1的化合物，其中R1选自-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)环烷基和-O(C2-C9)杂环基，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6和-CONR5R8；且R2是-(C1-C6)烷基。
本发明的一个实施方式是结构式1的化合物，其中R1是-NR5R6，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6和-CONR5R8；且R2是-(C1-C6)烷基。
本发明进一步的实施方式是结构式1的化合物，其中R1选自-SR7、-SOR7、-SO2R7、和-SO2NR5R6，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6和-CONR5R8； 且R2是-(C1-C6)烷基。
本发明还提供结构式1的化合物，其中R1是-CO2R12、-CONR5R6，-NHCOR12、-NR12CONR5R6、或-NR12SO2R7，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6和-CONR5R8；且R2是-(C1-C6)烷基。
本发明还提供结构式1的化合物，其中R2是氢或-(C1-C6)烷基，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C＝N-OH、-C＝N-O((C1-C6)烷基)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、和-NR12SO2R7，其中所述的-(C2-C6)烯基和-(C2-C6)炔基R2部分可以任选地被1至3个R12基团取代；且R1是-(C1-C6)烷基。
本发明进一步提供结构式1的化合物，其中R2是-(C3-C7)环烷基或-(C2-C9)杂环基，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C＝N-OH、-C＝N-O((C1-C6)烷基)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、和-NR12SO2R7，其中所述的-(C2-C6)烯基和-(C2-C6)炔基R2部分可以任选地被1至3个R12基团取代；且R1是-(C1-C6)烷基。
本发明的另一个实施方式是结构式1的化合物，其中R2是-CO2R12和-CONR5R6，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C＝N-OH、-C＝N-O((C1-C6)烷基)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、和-NR12SO2R7，其中所述的-(C2-C6)烯基和-(C2-C6)炔基R2部分可以任选地被1至3个R12基团取代；且R1是-(C1-C6)烷基。
本发明还提供结构式1的化合物，其中R1选自氢、羟基和-(C1-C6) 烷基，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6和-CONR5R8；R2是氢或-(C1-C6)烷基，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C＝N-OH、-C＝N-O((C1-C6)烷基)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、和-NR12SO2R7，其中所述的-(C2-C6)烯基和-(C2-C6)炔基R2部分可以任选地被1至3个R12基团取代；且n是1。
本发明进一步提供结构式1的化合物，其中R1选自氢、羟基和-(C1-C6)烷基，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6和-CONR5R8；R2是-(C1-C6)烷基；且n是1。
本发明进一步提供结构式1的化合物，其中R1是-(C1-C6)烷基，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6和-CONR5R8；R2是-(C1-C6)烷基；且n是1。
本发明还提供结构式1的化合物，其中R1选自-(C3-C7)环烷基和-(C2-C9)杂环基，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6和-CONR5R8；R2是-(C1-C6)烷基；n是1。
本发明还提供结构式1的化合物，其中R1选自-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)环烷基和-O(C2-C9)杂环基，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6和-CONR5R8；R2是-(C1-C6)烷基；且n是1。
本发明的一个实施方式是结构式1的化合物，其中R1是-NR5R6，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂 环基、-CO2R12、-CONR5R6和-CONR5R8；R2是-(C1-C6)烷基；且n是1。
本发明进一步的实施方式是结构式1的化合物，其中R1选自-SR7、-SOR7、-SO2R7、和-SO2NR5R6，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6和-CONR5R8；R2是-(C1-C6)烷基；且n是1。
本发明还提供结构式1的化合物，其中R1是-CO2R12、-CONR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、或-NR12SO2R7，任选被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6和-CONR5R8；R2是-(C1-C6)烷基；且n是1。
本发明还提供结构式1的化合物，其中R2是氢或-(C1-C6)烷基，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C＝N-OH、-C＝N-O((C1-C6)烷基)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、和-NR12SO2R7，其中所述的-(C2-C6)烯基和-(C2-C6)炔基R2部分可以任选地被1至3个R12基团取代；R1是-(C1-C6)烷基；且n是1。
本发明进一步提供结构式1的化合物，其中R2是-(C3-C7)环烷基或-(C2-C9)杂环基，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C＝N-OH、-C＝N-O((C1-C6)烷基)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、和-NR12SO2R7，其中所述的-(C2-C6)烯基和-(C2-C6)炔基R2部分可以任选地被1至3个R12基团取代；R1是-(C1-C6)烷基；且n是1。
本发明的另一个实施方式是结构式1的化合物，其中R2是-CO2R12和-CONR5R6，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C＝N-OH、-C＝N-O((C1-C6)烷基)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷 基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、和-NR12SO2R7，其中所述的-(C2-C6)烯基和-(C2-C6)炔基R2部分可以任选地被1至3个R12基团取代；R1是-(C1-C6)烷基；且n是1。
本发明进一步提供结构式1的化合物，其中R1选自氢、羟基和-(C1-C6)烷基，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6和-CONR5R8；R2是-(C1-C6)烷基；且n是1。
本发明进一步提供结构式1的化合物，其中R1是-(C1-C6)烷基，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6和-CONR5R8；R2是-(C1-C6)烷基；且n是1。
本发明还提供结构式1的化合物，其中R1选自-(C3-C7)环烷基和-(C2-C9)杂环基，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6和-CONR5R8；R2是-(C1-C6)烷基；且n是1。
本发明还包括结构式1的化合物，其中R1选自-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)环烷基和-O(C2-C9)杂环基，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6和-CONR5R8；R2是-(C1-C6)烷基；且n是1。
本发明的一个实施方式是结构式1的化合物，其中R1是-NR5R6，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6和-CONR5R8；R2是-(C1-C6)烷基；且n是1。
本发明进一步的实施方式是结构式1的化合物，其中R1选自-SR7、-SOR7、-SO2R7、和-SO2NR5R6，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6和-CONR5R8； R2是-(C1-C6)烷基；且n是1。
本发明还提供结构式1的化合物，其中R1是-CO2R12、-CONR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、或-NR12SO2R7，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6和-CONR5R8；R2是-(C1-C6)烷基；且n是1。
本发明还提供结构式1的化合物，其中R2是氢或-(C1-C6)烷基，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C＝N-OH、-C＝N-O((C1-C6)烷基)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、和-NR12SO2R7，其中所述的-(C2-C6)烯基和-(C2-C6)炔基R2部分可以任选地被1至3个R12基团取代；R1是-(C1-C6)烷基；且n是1。
本发明进一步提供结构式1的化合物，其中R2是-(C3-C7)环烷基或-(C2-C9)杂环基，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C＝N-OH、-C＝N-O((C1-C6)烷基)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、和-NR12SO2R7，其中所述的-(C2-C6)烯基和-(C2-C6)炔基R2部分可以任选地被1至3个R12基团取代；R1是-(C1-C6)烷基；且n是1。
本发明的另一个实施方式是结构式1的化合物，其中R2是-CO2R12和-CONR5R6，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C＝N-OH、-C＝N-O((C1-C6)烷基)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、和-NR12SO2R7，其中所述的-(C2-C6)烯基和-(C2-C6)炔基R2部分可以任选地被1至3个R12基团取代；R1是-(C1-C6)烷基；且n是1。
本发明还提供结构式1的化合物，其中R1选自氢、羟基和-(C1-C6) 烷基，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6和-CONR5R8；R2是氢或-(C1-C6)烷基，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C＝N-OH、-C＝N-O((C1-C6)烷基)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、和-NR12SO2R7，其中所述的-(C2-C6)烯基和-(C2-C6)炔基R2部分可以任选地被1至3个R12基团取代；且n是1。
本发明进一步提供结构式1的化合物，其中R1选自氢、羟基和-(C1-C6)烷基，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6和-CONR5R8；R2是氢；且n是1。
本发明进一步提供结构式1的化合物，其中R1是-(C1-C6)烷基，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6和-CONR5R8；R2是氢；且n是1。
本发明还提供结构式1的化合物，其中R1选自-(C3-C7)环烷基和-(C2-C9)杂环基，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6和-CONR5R8；R2是氢；n是1。
本发明还包括结构式1的化合物，其中R1选自-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)环烷基和-O(C2-C9)杂环基，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6和-CONR5R8；R2是氢；且n是1。
本发明的一个实施方式是结构式1的化合物，其中R1是-NR5R6，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6和-CONR5R8；R2是氢；且n是1。
本发明进一步的实施方式是结构式1的化合物，其中R1选自-SR7、 -SOR7、-SO2R7、和-SO2NR5R6，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6和-CONR5R8；R2是氢；且n是1。
本发明还提供结构式1的化合物，其中R1是-CO2R12、-CONR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、或-NR12SO2R7，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6和-CONR5R8；R2是氢；且n是1。
本发明还提供结构式1的化合物，其中R2是氢或-(C1-C6)烷基，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C＝N-OH、-C＝N-O((C1-C6)烷基)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、和-NR12SO2R7，其中所述的-(C2-C6)烯基和-(C2-C6)炔基R2部分可以任选地被1至3个R12基团取代；R1是氢；且n是1。
本发明进一步提供结构式1的化合物，其中R2是-(C3-C7)环烷基或-(C2-C9)杂环基，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C＝N-OH、-C＝N-O((C1-C6)烷基)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、和-NR12SO2R7，其中所述的-(C2-C6)烯基和-(C2-C6)炔基R2部分可以任选地被1至3个R12基团取代；R1是氢；且n是1。
本发明的另一个实施方式是结构式1的化合物，其中R2是-CO2R12和-CONR5R6，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C＝N-OH、-C＝N-O((C1-C6)烷基)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、和-NR12SO2R7，其 中所述的-(C2-C6)烯基和-(C2-C6)炔基R2部分可以任选地被1至3个R12基团取代；R1是氢；且n是1。
本发明还提供结构式1的化合物，其中R1选自氢、羟基和-(C1-C6)烷基，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6和-CONR5R8；R2是氢或-(C1-C6)烷基，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C＝N-OH、-C＝N-O((C1-C6)烷基)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、和-NR12SO2R7，其中所述的-(C2-C6)烯基和-(C2-C6)炔基R2部分可以任选地被1至3个R12基团取代；且n是2。
本发明进一步提供结构式1的化合物，其中R1选自氢、羟基和-(C1-C6)烷基，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6和-CONR5R8；R2是-(C1-C6)烷基；且n是2。
本发明进一步提供结构式1的化合物，其中R1是-(C1-C6)烷基，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6和-CONR5R8；R2是-(C1-C6)烷基；且n是2。
本发明还提供结构式1的化合物，其中R1选自-(C3-C7)环烷基和-(C2-C9)杂环基，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6和-CONR5R8；R2是-(C1-C6)烷基；且n是2。
本发明还提供结构式1的化合物，其中R1选自-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)环烷基和-O(C2-C9)杂环基，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6和-CONR5R8；R2是-(C1-C6)烷基；且n是2。
本发明的一个实施方式是结构式1的化合物，其中R1是-NR5R6，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6和-CONR5R8；R2是-(C1-C6)烷基；且n是2。
本发明进一步的实施方式是结构式1的化合物，其中R1选自-SR7、-SOR7、-SO2R7、和-SO2NR5R6，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6和-CONR5R8；R2是-(C1-C6)烷基；且n是2。
本发明还提供结构式1的化合物，其中R1是-CO2R12、-CONR5R6，-NHCOR12、-NR12CONR5R6、或-NR12SO2R7，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6和-CONR5R8；R2是-(C1-C6)烷基；且n是2。
本发明还提供结构式1的化合物，其中R2是氢或-(C1-C6)烷基，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C＝N-OH、-C＝N-O((C1-C6)烷基)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、和-NR12SO2R7，其中所述的-(C2-C6)烯基和-(C2-C6)炔基R2部分可以任选地被1至3个R12基团取代；R1是-(C1-C6)烷基；且n是2。
本发明进一步提供结构式1的化合物，其中R2是-(C3-C7)环烷基或-(C2-C9)杂环基，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C＝N-OH、-C＝N-O((C1-C6)烷基)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、和-NR12SO2R7，其中所述的-(C2-C6)烯基和-(C2-C6)炔基R2部分可以任选地被1至3个R12基团取代；R1是-(C1-C6)烷基；且n是2。
本发明的另一个实施方式是结构式1的化合物，其中R2是-CO2R12 和-CONR5R6，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C＝N-OH、-C＝N-O((C1-C6)烷基)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、和-NR12SO2R7，其中所述的-(C2-C6)烯基和-(C2-C6)炔基R2部分可以任选地被1至3个R12基团取代；R1是-(C1-C6)烷基；且n是2。
本发明进一步提供结构式1的化合物，其中R1选自氢、羟基和-(C1-C6)烷基，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6和-CONR5R8；R2是-(C1-C6)烷基；且n是2。
本发明进一步提供结构式1的化合物，其中R1是-(C1-C6)烷基，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6和-CONR5R8；R2是-(C1-C6)烷基；且n是2。
本发明还提供结构式1的化合物，其中R1选自-(C3-C7)环烷基和-(C2-C9)杂环基，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6和-CONR5R8；R2是-(C1-C6)烷基；n是2。
本发明还包括结构式1的化合物，其中R1选自-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)环烷基和-O(C2-C9)杂环基，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6和-CONR5R8；R2是-(C1-C6)烷基；且n是2。
本发明的一个实施方式是结构式1的化合物，其中R1是-NR5R6，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6和-CONR5R8；R2是-(C1-C6)烷基；且n是2。
本发明进一步的实施方式是结构式1的化合物，其中R1选自-SR7、 -SOR7、-SO2R7、和-SO2NR5R6，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6和-CONR5R8；R2是-(C1-C6)烷基；且n是2。
本发明还提供结构式1的化合物，其中R1是-CO2R12、-CONR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、或-NR12SO2R7，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6和-CONR5R8；R2是-(C1-C6)烷基；且n是2。
本发明还提供结构式1的化合物，其中R2是氢或-(C1-C6)烷基，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C＝N-OH、-C＝N-O((C1-C6)烷基)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、和-NR12SO2R7，其中所述的-(C2-C6)烯基和-(C2-C6)炔基R2部分可以任选地被1至3个R12基团取代；R1是-(C1-C6)烷基；且n是2。
本发明进一步提供结构式1的化合物，其中R2是-(C3-C7)环烷基或-(C2-C9)杂环基，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C＝N-OH、-C＝N-O((C1-C6)烷基)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、和-NR12SO2R7，其中所述的-(C2-C6)烯基和-(C2-C6)炔基R2部分可以任选地被1至3个R12基团取代；R1是-(C1-C6)烷基；且n是2。
本发明的另一个实施方式是结构式1的化合物，其中R2是-CO2R12和-CONR5R6，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C＝N-OH、-C＝N-O((C1-C6)烷基)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、和-NR12SO2R7，其 中所述的-(C2-C6)烯基和-(C2-C6)炔基R2部分可以任选地被1至3个R12基团取代；R1是-(C1-C6)烷基；且n是2。
本发明还提供结构式1的化合物，其中R1选自氢、羟基和-(C1-C6)烷基，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6和-CONR5R8；R2是氢或-(C1-C6)烷基，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C＝N-OH、-C＝N-O((C1-C6)烷基)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、和-NR12SO2R7，其中所述的-(C2-C6)烯基和-(C2-C6)炔基R2部分可以任选地被1至3个R12基团取代；且n是2。
本发明进一步提供结构式1的化合物，其中R1选自氢、羟基和-(C1-C6)烷基，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6和-CONR5R8；R2是氢；且n是2。
本发明进一步提供结构式1的化合物，其中R1是-(C1-C6)烷基，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6和-CONR5R8；R2是氢；且n是2。
本发明还提供结构式1的化合物，其中R1选自-(C3-C7)环烷基和-(C2-C9)杂环基，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6和-CONR5R8；R2是氢；且n是2。
本发明还包括结构式1的化合物，其中R1选自-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)环烷基和-O(C2-C9)杂环基，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6和-CONR5R8；R2是氢；且n是2。
本发明的一个实施方式是结构式1的化合物，其中R1是-NR5R6，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟 基、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6和-CONR5R8；R2是氢；且n是2。
本发明进一步的实施方式是结构式1的化合物，其中R1选自-SR7、-SOR7、-SO2R7、和-SO2NR5R6，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6和-CONR5R8；R2是氢；且n是2。
本发明还提供结构式1的化合物，其中R1是-CO2R12、-CONR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、或-NR12SO2R7，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6和-CONR5R8；R2是氢；且n是2。
本发明还提供结构式1的化合物，其中R2是氢或-(C1-C6)烷基，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C＝N-OH、-C＝N-O((C1-C6)烷基)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、和-NR12SO2R7，其中所述的-(C2-C6)烯基和-(C2-C6)炔基R2部分可以任选地被1至3个R12基团取代；R1是氢；且n是2。
本发明进一步提供结构式1的化合物，其中R2是-(C3-C7)环烷基或-(C2-C9)杂环基，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C＝N-OH、-C＝N-O((C1-C6)烷基)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、和-NR12SO2R7，其中所述的-(C2-C6)烯基和-(C2-C6)炔基R2部分可以任选地被1至3个R12基团取代；R1是氢；且n是2。
本发明的另一个实施方式是结构式1的化合物，其中R2是-CO2R5和-CONR5R6，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6) 炔基、-C＝N-OH、-C＝N-O((C1-C6)烷基)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、和-NR12SO2R7，其中所述的-(C2-C6)烯基和-(C2-C6)炔基R2部分可以任选地被1至3个R12基团取代；R1是氢；且n是2。
本发明还提供结构式1的化合物，其中R1和R2与它们所连接的(多个)原子一起形成-(C3-C10)环烷基，其任选地被选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C＝N-OH、-C＝N-O((C1-C6)烷基)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、和-NR12SO2R7，其中所述环状基团的所述-(C2-C6)烯基和-(C2-C6)炔基部分可以任选地被1至3个R12基团取代。
本发明进一步提供结构式1的化合物，其中R1和R2与它们所连接的(多个)原子一起形成-(C2-C9)杂环基，其任选地被选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C＝N-OH、-C＝N-O((C1-C6)烷基)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、和-NR12SO2R7，其中所述环状基团的所述-(C2-C6)烯基和-(C2-C6)炔基部分可以任选地被1至3个R12基团取代。
本发明还提供结构式1的化合物，其中R1和R2与它们所连接的(多个)原子一起形成-(C3-C10)环烷基，其任选地被选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C＝N-OH、-C＝N-O((C1-C6)烷基)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、和-NR12SO2R7，其中所述环状基团的所述-(C2-C6)烯基和-(C2-C6)炔基部分可以任选地被1至3个R12基团取代；且n是1。
本发明进一步提供结构式1的化合物，其中R1和R2与它们所连接的(多个)原子一起形成-(C2-C9)杂环基，其任选地被选自下列基团的1 至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C＝N-OH、-C＝N-O((C1-C6)烷基)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、和-NR12SO2R7，其中所述环状基团的所述-(C2-C6)烯基和-(C2-C6)炔基部分可以任选地被1至3个R12基团取代；且n是1。
在一个优选的实施方式中，R4是选自下列基团的取代基：氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、和-(C2-C9)杂环基；其中所述的-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基和-(C2-C9)杂环基R4取代基任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-(C1-C6)烷基、-CN、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12和-CONR5R8；其条件是上述R4取代基的杂原子可以不与结合于另一个杂原子的sp3碳原子结合；其中所述-CONR5R8基团的R5和R8可以与它们所连接的原子一起形成-(C3-C10)环烷基或-(C2-C9)杂环基。
在进一步优选的实施方式中，R4是氢。
本发明进一步提供结构式1的化合物，其中R5和R6各自均为独立地选自氢和-(C1-C6)烷基的取代基，其任选地如上文所述被取代。
本发明的具体实施方式是选自下列的化合物：
N-(1-甲基-1-苯基-乙基)-3-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯磺酰胺；
3-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯磺酰胺；
5-{4-[3-(三氟-甲磺酰基)-苄基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(哌啶-3-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(1-甲磺酰基-哌啶-3-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
N-(3-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-甲磺酰胺；
3-氧代-3-(3-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基- 嘧啶-4-基氨基]-甲基}-哌啶-1-基)-丙腈；
5-{4-[3-(1，1-二氧代-1N6-异噻唑烷-2-基)-丙基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-[4-(2-甲基-丁基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(1-甲磺酰基-哌啶-2-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
N-{2-[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-乙基}-甲磺酰胺；
N-{4-[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-丁基}-甲磺酰胺；
5-{4-[(1-甲磺酰基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
N-甲基-N-{2-[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-乙基}-甲磺酰胺；
3-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基甲磺酸酯；
N-{3-[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-丙基}-甲磺酰胺；
5-{4-[(4-甲磺酰基-吗啉-2-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
N-(4-氟-3-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-甲磺酰胺；
5-{4-[(5-氧代-吗啉-2-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
N-(4-甲氧基-3-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(4-甲基-3-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-甲磺酰胺；
5-[4-(3-甲磺酰基甲基-苄基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(4-三氟乙酰基-吗啉-2-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(1-甲磺酰基-氮杂环丁-3-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
N-甲基-N-(4-甲基-3-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基}-甲磺酰胺；
5-{4-[(1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
N-甲基-N-{3-[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-丙基}-甲磺酰胺；
5-{4-[2-(1-甲磺酰基-哌啶-2-基)-乙基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(4-甲磺酰基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
{2，2-二甲基-3-[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯；
5-[4-(3-异丙氧基-丙基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(1-甲基-哌啶-3-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-[4-(2-乙基-丁基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(四氢-呋喃-2R-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(四氢-呋喃-2S-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(1-甲磺酰基-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基 氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(金刚烷-2-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(金刚烷-2-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-[4-(2-甲氧基-2-甲基-丙基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(内-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
(3-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苄基)-膦酸二甲酯；
5-[4-(3-甲基-丁基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(2-羟基-环己基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
N-(4-甲氧基-3-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-N-甲基-甲磺酰胺；
5-{4-[(4-乙磺酰基-吗啉-2-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-(4-{[4-(丙-2-磺酰基)-吗啉-2-基甲基]-氨基}-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(4-乙酰基-吗啉-2-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(4-丙酰基-吗啉-2-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-(4-{[4-(2，2-二甲基-丙酰基)-吗啉-2-基甲基]-氨基}-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
2-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吗啉-4-羧酸甲酯；
5-{4-[(4-甲氧基乙酰基-吗啉-2-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-[4-(3-乙磺酰基-苄基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(4-甲磺酰基-吗啉-2R-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(4-甲磺酰基-吗啉-2S-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(嘧啶-2-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(吡嗪-2-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
N-(4-氟-3-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-N-甲基-甲磺酰胺；
5-{4-[(1-甲磺酰基-哌啶-3-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(4-异丁酰基-吗啉-2-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-[4-(1，2-二甲基-丙基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-[4-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(2-(1，1-二氧代-1D6-异噻唑烷-2-基)-乙基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-[4-(3-甲基氨基-丙基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(6-甲磺酰基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[3-(1，1-二氧代-1，1，6-异噻唑烷-2-基)-苄基氨基]-5-三氟甲基- 嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-[4-(1R-苯基-乙基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-(4-异丙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-(4R-仲丁基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-(4S-仲丁基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-[4-(2-甲基氨基-乙基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-[4-(1S-苯基-乙基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(2-甲磺酰基甲基-噻唑-4-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-(4-丙基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-[4-(2-羟基-1-甲基-乙基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-[4-(1-羟甲基-丙基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(5-甲磺酰基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-[4-(1，3-二甲基-丁基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
N-异丙基-N-{3-[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-丙基}-甲磺酰胺；
5-[4-(1S-羟甲基-2-甲基-丙基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
N-环己基-N-{3-[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-丙基}-甲磺酰胺；
5-[4-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(1-甲磺酰基-吡咯烷-2S-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(3-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(1-甲磺酰基-吡咯烷-3R-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-[4-(2-羟基-1S-苯基-乙基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-[4-(2-羟基-1S-甲基-乙基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-[4-(1R-羟甲基-丙基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-[4-(1-嘧啶-4-基-乙基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-[4-(1，1-二氧代-四氢-1-噻吩-3-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-[4-(2-哌啶-2-基-乙基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-[4-(异丁基-甲基-氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
N-甲基-N-(3-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-乙基-N-(3-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-甲磺酰胺；
5-[4-(2-甲磺酰基-苄基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
N-异丙基-N-(3-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲 基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-甲磺酰胺；
5-{4-[(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-3-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(1-嘧啶-2-基-哌啶-3-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(2R-(1-甲磺酰基-哌啶-2-基)-乙基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(2S-(1-甲磺酰基-哌啶-2-基)-乙基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(3-甲基硫烷基-丙基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮(硫烷基即sulfanyl)；
5-{4-[(1S-羟甲基-3-甲基硫烷基-丙基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-[4-(2-羟基-1R-甲基-乙基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-[4-(1R-羟甲基-2-甲基-丙基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
N-乙基-N-{3-[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-丙基}-甲磺酰胺；
5-{4-[(1-甲磺酰基-吡咯烷-3R-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-[4-(1S-羟甲基-丙基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-[4-(3，5-二硝基-苄基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
N-(2-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-异丙基-N-{2-[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-乙基}-甲磺酰胺；
5-[4-(2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-[4-(1R-羟甲基-3-甲基-丁基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-[4-(1S-羟甲基-3-甲基-丁基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(1-甲磺酰基-哌啶-2S-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(1-甲磺酰基-吡咯烷-2R-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-[4-(甲基-吡啶-2-基甲基-氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(3-甲磺酰基-苄基)-甲基-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
N-甲基-N-(2-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-甲磺酰胺；
5-[4-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(1-甲磺酰基-哌啶-3-基甲基)-甲基-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-[4-(甲基-吡啶-4-基甲基-氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-(4-环戊基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-[4-(2，6-二甲氧基-苄基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；h和
5-[4-(2-咪唑-1-基-乙基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
本发明的一些优选实施方式是选自下列的化合物：
5-{4-[(1-甲磺酰基-哌啶-3-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
N-甲基-N-{2-[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基- 嘧啶-4-基氨基]-乙基}-甲磺酰胺；
N-甲基-N-{3-[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-丙基}-甲磺酰胺；
5-{4-[2-(1-甲磺酰基-哌啶-2-基)-乙基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-[4-(3-甲基-丁基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(1-甲磺酰基-哌啶-3-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
N-异丙基-N-{3-[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-丙基}-甲磺酰胺；
N-环己基-N-{3-[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-丙基}-甲磺酰胺；
5-{4-[2-(1-甲磺酰基-哌啶-2-基)-乙基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
N-异丙基-N-{2-[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-乙基}-甲磺酰胺；
5-{4-[(1-甲磺酰基-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-(4-环戊基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
乙磺酸-甲基-{3-[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-丙基}-酰胺；
2，2，2-三氟-N-甲基-N-{3-[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-丙基}-乙酰胺；
N-甲基-N-{2-[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-乙基}-甲磺酰胺；
5-(4-环丁基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(2-羟基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-2-基)-乙基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-氧代-3-(3-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-哌啶-1-基}-丙腈；
5-{4-[(1-甲磺酰基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(4-甲磺酰基-吗啉-2-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(5-氧代-吗啉-2-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-[4-(3-异丙基-丙基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(金刚烷-2-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
N-{2，2-二甲基-3-[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-丙基}-甲磺酰胺；
5-{4-[(1-羟基-环戊基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(4-羟基-四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(2-羟基-环己基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-[4-(3-甲磺酰基-丙基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(1-嘧啶-2-基-哌啶-3-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-丙酸乙酯；
5-{4-[(1-乙基-5-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
2，N-二甲基-N-{2-[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲 基-嘧啶-4-基氨基]-乙基}-丁磺胺；
2-甲氧基-N-甲基-N-{3-[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-丙基}-乙酰胺；
5-{4-[(2-(1-乙酰基-哌啶-2-基)-乙基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(1-甲磺酰基-哌啶-2-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(1-嘧啶-2-基-哌啶-3-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯磺酰胺；
N-(3-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(4-甲氧基-3-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-甲磺酰胺；
5-[4-(3-甲磺酰基甲基-苄基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
N-甲基-N-(4-甲基-3-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-甲磺酰胺；
5-{4-[(4-甲磺酰基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
(3-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苄基)-膦酸二甲酯；
5-{4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-[5-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-苄基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮：
5-[4-(3-乙磺酰基-苄基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(嘧啶-2-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(吡嗪-2-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
N-(4-氟-3-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-N-甲基-甲磺酰胺；
5-{4-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(6-甲磺酰基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(2-甲磺酰基甲基-噻唑-4-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(5-甲磺酰基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(3-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
N-甲基-N-(3-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-甲磺酰胺；
5-[4-(2-甲磺酰基-苄基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
N-(2-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(2-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-甲磺酰胺；
5-{4-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-[4-(2-咪唑-1-基-乙基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-1，3-二氢- 吲哚-2-酮；
N-(5-甲基-2-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-甲磺酰胺；
5-{4-[(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-[4-(3-甲磺酰基-苄基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(异苯并二氢吡喃-1-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[2-(吡啶-3-基氧基)-丙基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烷-2-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[2-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-乙基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(5-苯基-4H-[1，1，4]***-3-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
N-甲基-N-(2-甲基-6-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(2-甲基-6-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(3-甲磺酰基氨基-5-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-甲磺酰胺；和
N-甲基-N-(3-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-甲磺酰胺。
本发明的优选实施方式选自：
5-[4-(3-甲磺酰基-苄基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
乙磺酸-甲基-{3-[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-丙基}-酰胺；
5-{4-[(异苯并二氢吡喃-1-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[2-(吡啶-3-基氧基)-丙基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯磺酰胺；
5-{4-[(1-甲磺酰基-哌啶-3-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
N-(3-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-{2-[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-乙基}-甲磺酰胺；
5-{4-[(4-甲磺酰基-吗啉-2-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-[4-(3-甲磺酰基甲基-苄基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
N-甲基-N-{3-[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-丙基}-甲磺酰胺；
5-{4-[(2-(1-甲磺酰基-哌啶-2-基)-乙基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(4-甲磺酰基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-[4-(3-异丙氧基-丙基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
N-(4-氟-3-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-N-甲基-甲磺酰胺；
5-{4-[(1-甲磺酰基-哌啶-3-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(6-甲磺酰基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(5-甲磺酰基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-[4-(2-甲磺酰基-苄基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(1-嘧啶-2-基-哌啶-3-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(2-(1-甲磺酰基-哌啶-2-基)-乙基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(2-(1-甲磺酰基-哌啶-2-基)-乙基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
N-(2-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-甲磺酰胺；
5-{4-[(1-甲磺酰基-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
N-甲基-N-(2-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(2-甲基-6-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-甲磺酰胺；
5-[4-(2-羟基-二氢化茚-1-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(1-羟基-环戊基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3- 二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[2-羟基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-2-基)-乙基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；和
N-甲基-N-(3-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-甲磺酰胺。
本发明的一些具体实施方式包括下列化合物：
N-甲基-N-{3-[({甲基-[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基]-氨基})-甲基]-苯基}-甲磺酰胺；
N-甲基-N-{4-甲基-3-[({甲基-2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基]-氨基})-甲基]-苯基}-甲磺酰胺；
N-(5-甲基-2-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(3-甲基-2-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(4-甲基-2-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(2-甲基-6-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-甲磺酰胺；
5-[4-(3-甲磺酰基-丙基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
N-甲基-N-(5-甲基-2-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(3-甲磺酰基氨基-5-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(4-甲基-2-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(2-甲基-6-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(3-甲基-2-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-甲磺酰胺；
5-{4-[((1S，2R)-2-羟基-环己基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨 基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-[4-((1R，2S)-2-羟基-二氢化茚-1-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-[4-((S)-1-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
N-(3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-5-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-N-甲基-甲磺酰胺；
5-{4-[(1-羟基-环戊基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
N-甲基-N-(3-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-甲磺酰胺；
N-(3-氟-2-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-N-甲基-甲磺酰胺；
5-{4-[2-((S)-1-甲磺酰基-吡咯烷-2-基)-乙基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(1-羟基-环丁基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[2-((R)-1-甲磺酰基-吡咯烷-2-基)-乙基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
N-(2-氟-6-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-N-甲基-甲磺酰胺；
N-(4-氟-2-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-N-甲基-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(4-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-甲磺酰胺；
N-{2，2-二甲基-3-[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-丙基}-N-甲基-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(6-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-甲磺酰胺；
N-(2，4-二氟-6-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-N-甲基-甲磺酰胺；
5-[4-((R)-1-甲磺酰基-哌啶-3-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
N-甲基-N-(6-甲基-3-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(5-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡啶-3-基)-甲磺酰胺；
5-[4-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[甲基-((R)-1-苯基-乙基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-(4-苄基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
N-(4，6-二甲基-3-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-N-甲基-甲磺酰胺；
5-(4-叔丁基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-[4-((1R，5S，6S)-3-甲磺酰基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
N-甲基-N-{3-甲基-3-[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-丁基}-甲磺酰胺；
N-(6-甲基-3-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-甲磺酰胺；
5-{4-[(2-甲磺酰基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
2-[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-乙磺酸酰胺；
N-(3-{甲基-[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基]-氨基}-丙基)-甲磺酰胺；
N-(2-{甲基-[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基]-氨基}-乙基)-甲磺酰胺；
5-[4-(2-甲磺酰基甲基-苄基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
2-[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨 基]-乙磺酸二甲酰胺；
N-甲基-N-(3-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡嗪-2-基)-甲磺酰胺；
乙磺酸-甲基-(2-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-酰胺；
乙磺酸-(2-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-酰胺；
N-乙基-N-(3-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-甲磺酰胺；
N-{1，1-二甲基-3-[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-丙基}-甲磺酰胺；
N-(5，6-二甲基-3-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡嗪-2-基)-N-甲基-甲磺酰胺；
5-{4-[((R)-4-甲磺酰基-吗啉-3-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
丙烷-1-磺酸-(2-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-酰胺；
5-{4-[2-((R)-4-甲磺酰基-吗啉-3-基)-乙基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
乙磺酸-甲基-(3-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺；
三氟-N-甲基-N-{3-[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-丙基}-甲磺酰胺；
环丙磺酸甲基-{3-[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-丙基}-酰胺；
N-乙基-N-(2-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-甲磺酰胺；
乙磺酸-甲基-(5-甲基-2-{[2-{2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-酰胺；
乙磺酸-乙基-(2-{[2-{2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-酰胺；
乙磺酸-乙基-(5-甲基-2-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-酰胺；
N-乙基-N-(5-甲基-2-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-甲磺酰胺；
乙磺酸-(5-甲基-2-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-酰胺；
乙磺酸-(3-甲基-2-{[2-{2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-酰胺；
乙磺酸-甲基-(3-甲基-2-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-酰胺；
2-[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-乙磺酸甲酰胺；
乙磺酸-{3-[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-丙基}-酰胺；
C-甲磺酰基-N-{3-[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-丙基}-甲磺酰胺；
乙磺酸-{2-[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-乙基}-酰胺；
C-甲磺酰基-N-{2-[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-乙基}-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(4-甲基-3-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-甲磺酰胺；
5-(4-{[1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-哌啶-3-基甲基]-氨基}-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
2，2，2-三氟-乙磺酸-{3-[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-丙基}-酰胺；
N-甲基-N-(4-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-嘧啶-2-基)-甲磺酰胺；
N-环丙基-N-(2-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(2-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基- 嘧啶-4-基氨基]-甲基}-嘧啶-4-基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(6-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡嗪-2-基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(2-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡啶-3-基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(3-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡啶-4-基)-甲磺酰胺；
N-环丙基-N-(3-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(6-甲基-3-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡嗪-2-基)-甲磺酰胺；
5-{4-[(2-甲磺酰基甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
N-甲基-N-(4-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡啶-3-基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(3-甲基-6-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(5-甲基-3-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(4-甲基-6-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(2-甲基-5-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡啶-3-基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(5-甲基-6-{[2-{2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(6-甲基-2-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡啶-3-基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(5-甲基-2-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-嘧啶-4-基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(5-甲基-2-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡啶-3-基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(4-甲基-2-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡啶-3-基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(3-甲基-4-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(5-甲基-4-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-嘧啶-2-基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(6-甲基-5-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡啶-3-基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(6-甲基-2-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-嘧啶-4-基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(5-甲基-4-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(2-甲基-3-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡啶-4-基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(6-甲基-4-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(5-甲基-3-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡啶-4-基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(5-甲基-6-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡啶-4-基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(5-甲基-4-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡啶-3-基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(6-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-嘧啶-4-基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(6-甲基-4-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-嘧啶-2-基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(2-甲基-4-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡啶-3-基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(5-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-嘧啶-4-基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(2-甲基-6-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三 氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-嘧啶-4-基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(6-甲基-4-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡啶-3-基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(4-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-嘧啶-5-基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(2-甲基-5-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-嘧啶-4-基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(4-甲基-6-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-嘧啶-5-基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(5-甲基-6-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡嗪-2-基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(5-甲基-3-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡嗪-2-基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(2-甲基-6-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-嘧啶-5-基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(3-甲基-6-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡嗪-2-基)-甲磺酰胺；和
N-甲基-N-(6-甲基-5-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-嘧啶-4-基)-甲磺酰胺。
本发明还涉及治疗哺乳动物(包括人类)异常细胞生长的方法，该方法包括将如上文定义的结构式1的化合物、或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药以有效治疗异常细胞生长的量给予所述的哺乳动物。在该方法的一个实施方式中，异常细胞生长是癌症，其包括但不限于：肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈癌、皮肤或眼内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、***区域癌、胃癌、结肠癌、乳癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、***、***癌、外阴癌、何杰金氏(Hodgkin’s)病、食道癌、小肠癌、内分泌***癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、***癌、***癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾细胞瘤、肾盂瘤、中枢神经***(CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊柱肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、或一种或多种上述癌症的组合。在一个实施方式中，该方 法包括将结构式1的化合物以有效治疗所述癌症实体肿瘤的量给予哺乳动物。在一个优选实施方式中，实体肿瘤为乳癌、肺癌、结肠癌、脑癌、***癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌、皮肤癌(黑色素瘤)、内分泌***癌症、子宫癌、睾丸癌和膀胱癌。
在所述方法的另一个实施方式中，所述的异常细胞生长是良性增殖性疾病，其包括但不限于牛皮癣、良性***肥大或再狭窄症。
本发明还涉及治疗哺乳动物异常细胞生长的方法，该方法包括将结构式1的化合物、或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药以有效治疗异常细胞生长的量与选自有丝***抑制剂、烷化剂、抗代谢物，嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶类、局部异构酶抑制剂、生物反应修饰剂、抗体，细胞毒剂、抗激素、和抗雄激素的抗肿瘤药物联合给予所述哺乳动物。
本发明还涉及用于治疗哺乳动物(包括人类)异常细胞生长的药物组合物，该组合物包括一定量的如上文定义的有效治疗异常细胞生长的结构式1的化合物、或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，和药物可接受的载体。在所述组合物的一个实施方式中，所述的异常细胞生长是癌症，其包括但不限于：肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈癌、皮肤或眼内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、***区域癌、胃癌、结肠癌、乳癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、***、***癌、外阴癌、何杰金氏病、食道癌、小肠癌、内分泌***癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、***癌、***癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经***(CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊柱肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、或一或多种上述癌症的组合。在所述药物组合物的另一个实施方式中，所述的异常细胞生长是良性增殖性疾病，其包括但不限于牛皮癣、良性***肥大或再狭窄症。
本发明还涉及治疗哺乳动物异常细胞生长的方法，该方法包括将结构式1的化合物、或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药以有效治疗异常细胞生长的量与选自有丝***抑制剂、烷化剂、抗代谢物、嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶类、局部异构酶抑制剂、生物反应修饰剂、抗体、细胞毒剂、抗激素、和抗雄激素的另一 种抗肿瘤药剂联合给予所述哺乳动物。本发明还包括用于治疗异常细胞生长的药物组合物，其中组合物包括一定量有效冶疗异常细胞生长的如上文定义的结构式1的化合物、或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，和选自有丝***抑制剂、烷化剂、抗代谢物、嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、局部异构酶抑制剂、生物反应修饰剂、抗体、细胞毒剂、抗激素、和抗雄激素的另一种抗肿瘤药剂。
本发明还涉及治疗哺乳动物(包括人类)的与血管生成有关的疾病的方法，该方法包括将如上文定义的结构式1的化合物、或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药以有效治疗所述疾病的量与一或多种上文所列的抗肿瘤药剂联合给予所述的哺乳动物。这些疾病包括癌性肿瘤如黑色素瘤；眼部疾病如年龄相关性黄斑变性、眼假组织胞浆菌病综合征、和增殖性糖尿病视网膜病变引起的视网膜新血管形成；类风湿性关节炎；骨质疏松疾病如骨质疏松症、佩吉特氏(Paget’s)病、恶性体液性高血钙症、肿瘤转移至骨引起的高血钙症、和糖皮质激素治疗诱发的骨质疏松症；冠状动脉再狭窄症；以及某些微生物感染，包括那些与选自腺病毒、汉坦病毒(hantavirus)、伯氏疏螺旋体菌(Borrelia burgdorferi)、耶尔森氏菌(Yersinia spp.)、百日咳杆菌(Bordetella pertussis)及A型链球菌(Streptococcus)的微生物病原有关的感染。
本发明还涉及治疗哺乳动物异常细胞生长的方法(及药物组合物)，该方法包括将一定量结构式1的化合物、或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药与一定量选自抗血管生成药剂、信号传导抑制剂、和抗增生药剂的一种或多种物质以有效治疗所述异常细胞生长的量联合给药。
本文所述的方法和药物组合物中可以将抗新血管生成药剂，如MMP-2(基质-金属蛋白酶2)抑制剂、MMP-9(基质-金属蛋白酶9)抑制剂、和COX-II(环氧化酶II)抑制剂与结构式1的化合物结合使用。有用的COX-II抑制剂的实例包括CELEBREXTM(塞来考昔)、Bextra(伐地考昔)、帕瑞考昔(paracoxib)、Vioxx(罗菲考昔)和Arcoxia(艾托考昔)。有用的基质金属蛋白酶抑制剂的例子见述于WO 96/33172(1996年10月24日公布)、WO 96/27583(1996年3月7日公布)、欧洲专利申请第97304971.1号(1997年7月8日提交)、欧洲专利申请第99308617.2号(1999年10月29日提交)、WO 98/07697(1998年2月26日公布)、WO 98/03516(1998年1月29日公布)、WO 98/34918(1998年8月13日公布)、WO 98/34915(1998年8月13日公布)、WO 98/33768(1998年8月6日公布)、WO 98/30566(1998年7月16日公布)、欧洲专利申请第606,046号(1994年7月13日公布)、欧洲专利申请第931,788号(1999年7月28日公布)、WO 90/05719(1990年5月31日公布)、WO99/52910(1999年10月21日公布)、WO 99/52889(1999年10月21日公布)、WO 99/29667(1999年6月17日公布)、PCT国际申请PCT/IB98/01113(1998年7月21日提交)、欧洲专利申请第99302232.1号(1999年3月25日提交)、英国专利申请第9912961.1(1999年6月3日提交)、美国临时申请第60/148,464号(1999年8月12日提交)、美国专利5,863,949号(1999年1月26日授权)、美国专利5,861,510(1999年1月19日授权)、和欧洲专利申请780,386(1997年6月25日公布)，在此并入所有这些文献的全部内容作为参考。优选的MMP-2和MMP-9抑制剂对MMP-1的抑制活性极小或没有活性。更优选地，这些抑制剂相对于其它的基质金属蛋白酶(即，MMP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12和MMP-13)来说选择性地抑制MMP-2和/或MMP-9。
可与本发明的化合物联合使用的MMP抑制剂的一些具体例子有AG-3340、RO 32-3555、RS 13-0830和以下列举的化合物：
3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨基甲酰基-环戌基)-氨基]-丙酸；
3-外-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-8-氧杂-二环[3.2.1]辛烷-3-羧酸羟基酰胺；
(2R，3R)1-[4-(2-氯-4-氟-苄氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基-哌啶-2-羧酸羟基酰胺；
4-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-吡喃-4-羧酸羟基酰胺；
3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨基甲酰基-环丁基)-氨基]-丙酸；
4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-吡喃-4-羧酸羟基酰胺；
3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-吡喃-3-羧酸羟基酰胺；
(2R，3R)1-[4-(4-氟-2-甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基-哌啶 -2-羧酸羟基酰胺；
3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨基甲酰基-1-甲基-乙基)-氨基]-丙酸；
3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(4-羟基氨基甲酰基-四氢-吡喃-4-基)-氨基]-丙酸；
3-外-3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-8-氧杂-二环[3.2.1]辛烷-3-羧酸羟基酰胺；
3-内-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-8-氧杂-二环[3.2.1]辛烷-3-羧酸羟基酰胺；和
3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-呋喃-3-羧酸羟基酰胺；
和所述化合物的药物可接受盐类、溶剂化物和前药。
VEGF抑制剂，例如SU-11248、SU-5416和SU-6668(Sugen Inc.of South San Francisco，California，USA)也可以与结构式1的化合物联合使用。VEGF抑制剂见述于，例如，WO 99/24440(1999年5月20公布)、PCT国际申请PCT/IB99/00797(1999年5月3日提交)、WO95/21613(1995年8月17日公布)、WO 99/61422(1999年12月2日公布)、美国专利5,834,504(1998年11月10日授权)、WO 98/50356(1998年11月12日公布)、美国专利5,883,113(1999年3月16日授权)、美国专利5,886,020(1999年3月23日授权)、美国专利5,792,783(1998年8月11日授权)、美国专利6,653,308(2003年11月25日授权)、WO99/10349(1999年3月4日公布)、WO 97/32856(1997年9月12日公布)、WO 97/22596(1997年6月26日公布)、WO 98/54093(1998年12月3日公布)、WO 98/02438(1998年1月22日公布)、WO 99/16755(1999年4月8日公布)和WO 98/02437(1998年1月22日公布)，在此并入所有这些文献的全部内容作为参考。一些具体的VEGF抑制剂的其他例子有IM862(Cytran Inc.of Kirkland，Washington，USA)；Avastin(Genentech，Inc.of South San Francisco，California的抗-VEGF单克隆抗体)；和angiozyme(Ribozyme(Boulder，Colorado)的合成核酶)和Chiron(Emeryville，California)。
ErbB 2受体抑制剂如GW-282974(Glaxo Wellcome plc)和单克隆抗体AR-209(Aronex Pharmaceuticals，The woodiands，Texas，USA)和 2B-1(Chiron)可以与结构式1化合物联合使用。这些erbB2抑制剂包括赫赛汀(Herceptin)、2C4和pertuzumab。这些erbB 2抑制剂还包括下述文献中所述的那些抑制剂：WO 98/02434(1998年1月22日公布)、WO99/35146(1999年7月15日公布)、WO 99/35132(1999年7月15日公布)、WO 98/02437(1998年1月22日公布)、WO 97/13760(1997年4月17日公布)、WO 95/19970(1999年7月27日公布)、美国专利5,587,458(1996年12月24日授权)、和美国专利5,877,305(1996年3月2日授权)，在此并入各个文献的全部内容作为参考。可用于本发明的erbB2受体抑制剂还见述于1999年1月27日提交的美国临时申请第60/117,341号、和1999年1月27日提交的美国临时申请第60/117,346号，在此并入两篇文献的全部内容作为参考。其它的erbB2受体抑制剂包括TAK-165(Takeda)和GW-572016(Glaxo-Wellcome)。
多种其他的化合物如苯乙烯衍生物也已经显示具有酪氨酸激酶抑制特性，一些酪氨酸激酶抑制剂已经被鉴定为erbB2受体抑制剂。最近，5项欧洲专利公开，即EP 0 566 226 A1(1993年10月20日公布)、EP 0 602 851 A1(1994年6月22日公布)、EP 0 635 507 A1(1995年1月25日公布)、EP 0 635 498 A1(1995年1月25日公布)、和EP 0 520 722A1(1992年12月30日公布)，涉及一些二环衍生物，尤其是喹唑啉衍生物，其具有来自其酪氨酸激酶抑制特性的抗癌特性。此外，国际专利申请WO 92/20642(1992年11月26日公布)也涉及某些双-单和二环芳基及杂芳基化合物，作为用于抑制异常细胞增殖的酪氨酸激酶抑制剂。国际专利申请WO 96/16960(1996年6月6日公布)、WO96/09294(1996年3月6日公布)、WO 97/30034(1997年8月21日公布)、WO 98/02434(1998年1月22日公布)、WO 98/02437(1998年1月22日公布)、和WO 98/02438(1998年1月22日公布)也涉及取代的二环杂芳族衍生物，作为用于相同的目的的酪氨酸激酶抑制剂。其它涉及抗癌化合物的专利申请有国际专利申请WO 00/44728(2000年8月3日公布)、EP 1029853A1(2000年8月23日公布)、和WO 01/98277(2001年12月12日公布)，在此并入所有这些专利文献的全部内容作为参考。
其他可以与本发明化合物一起使用的抗增殖药剂包括酶法呢基(famesyl)蛋白转移酶抑制剂和受体酪氨酸激酶PDGFr抑制剂，其包括 下列美国专利申请中所公开并要求保护的化合物：09/221946(1998年12月28日提交)；09/454058(1999年12月2日提交)；09/501163(2000年2月9日提交)；09/539930(2000年3月31日提交)；09/202796(1997年5月22日提交)；09/384339(1999年8月26日提交)；和09/383755(1999年8月26日提交)；以及下列美国临时专利申请中所公开并要求保护的化合物：60/168207(1999年11月30日提交)；60/170119(1999年12月10日提交)；60/177718(2000年1月21日提交)；60/168217(1999年11月30日提交)、和60/200834(2000年5月1日提交)。在此并入上述各专利申请和专利临时申请的全部内容作为参考。
结构式1的化合物还可以与其它用于治疗异常细胞生长或癌症的药剂一起使用，这些药剂包括但不限于：能够增强抗肿瘤免疫反应的药物如CTLA4(细胞毒淋巴细胞抗原4)抗体、和其它能够阻断CTLA4的药物；和抗增殖药物，如其它的法呢基蛋白转移酶抑制剂，例如“背景技术”部分引用的参考文献所述的法呢基蛋白转移酶抑制剂，见上文。可用于本发明中的特异性CTLA4抗体包括美国临时专利申请60/113,647(1998年12月23日提交)中所述的抗体，在此并入该文献的全部内容作为参考。(
结构式1化合物可以独立用于治疗，或者可以有一种或多种其它抗肿瘤物质参与，例如选自下列的药物：例如，有丝***抑制剂(例如长春碱)；烷化剂(例如顺铂(cis-platin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、卡铂(carboplatin)和环磷酰胺)；抗代谢物(例如5-氟尿嘧啶、卡培他滨(capecitabine)、胞嘧啶阿糖胞苷和羟基脲，或者诸如欧洲专利申请第239362号中所公开的优选抗代谢物之一，如N-(5-[N-(3，4-二氢-2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基甲基)-N-甲基氨基]-2-苏氨酰基)-L-谷氨酸)；生长因子抑制剂；细胞周期抑制剂；嵌入抗生素(例如阿霉素和博来霉素；酶(例如干扰素)及抗激素(例如抗***，如Nolvadex(他莫西芬))；或者例如抗雄激素，如卡索地司(Casodex)(4’-氰基-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基-3’-(三氟甲基)propionanilide))。
本发明的化合物可以单独使用，也可以与一种或多种不同的抗癌药剂或支持药剂联合使用。例如，本发明的化合物可以与细胞毒行药剂一起使用，例如，一种或多种选自下列的药剂：喜树碱(camptothecin)、 盐酸依立替康(irinotecan)(Camptosar)、edotecarin、SU-11248、表阿霉素(Epirubicin)(Ellence)、多烯紫杉醇(docetaxel)(Taxotere)、紫杉醇、美罗华(rituximab)(Rituxan)、贝伐单抗(bevacizumab)(Avastin)、甲磺酸伊马替尼)imatinib mesylate)(Gleevac)、爱必妥(Erbitux)、吉非替尼(gefitinib)(Iressa)及其组合。本发明还包括本发明的化合物与激素治疗的联合应用，例如依西美坦(exemestane)(Aromasin)、醋酸亮丙瑞林(Lupron)、阿纳托唑(anastrozole)(Arimidex)、他莫西芬(tamoxifen)柠檬酸盐(Nolvadex)、Trelstar及其组合。此外，本发明提供单独使用本发明化合物，或者本发明化合物与一或多种支持药品联合使用，例如，这些支持药品有选自非格司亭(filgrastim)(Neupogen)、奥坦西隆(Ondansetron)(Zofran)、法安明(Fragmin)、阿法依泊汀(Procrit)、阿乐喜(Aloxi)、Emend或其组合的药品。这些联合治疗可以通过每种成分同时、依次或独立地给药的方式来完成。
本发明的化合物可以与抗肿瘤药剂、烷化剂、抗代谢物、抗生素、源自植物的抗肿瘤药物、喜树碱衍生物、酪氨酸激酶抑制剂、抗体、干扰素、和/或生物反应修饰剂一起使用。就此而言，以下是可以与本发明的化合物一起使用的第二种药物的非限制性例子：
·烷化剂，其包括但不限于：氮芥N-氧化物、环磷酰胺、异环磷酰胺(ifosfamide)、美法兰(melphalan)、白消安(busulfan)、二溴甘露醇(mitobronitol)、卡波醌(carboquone)、噻替派(thiotepa)、雷莫司汀(ranimustine)、尼莫司汀(nimustine)、替莫唑胺(temozolomide)、AMD-473、六甲密胺(altretamine)、AP-5280、apaziquone、brostallicin、苯达莫司汀(bendamustine)、卡莫司汀(carmustine)、雌莫司汀(estramustine)、福莫司汀(fotemustine)、葡磷酰胺(glufosfamide)、异环磷酰胺、KW-2170、马磷酰胺(mafosfamide)、和二溴卫矛醇(mitolactol)；铂配位的烷基化化合物包括但不限于：顺铂、卡铂、依他铂(eptaplatin)、洛铂(lobaplatin)、奈达铂(nedaplatin)、奥沙利铂或沙铂(satraplatin)；
·抗代谢物包括但不限于：甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤核苷、巯基嘌呤、单独使用或与甲酰四氢叶酸联合使用的5-氟尿嘧啶(5-FU)、呋氟啶(tegafur)、UFT、去氧氟尿苷(doxifluridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、cytarabine ocfosfate、依诺他滨(enocitabine)、S-1、吉西 他滨(gemcitabine)、氟达拉滨(fludarabin)、5-阿扎胞苷(5-azactidine)、卡培他滨(capecitabine)、克拉曲滨(cladribine)、克罗拉滨(clofarabine)、地西他滨(decitabine)、依氟鸟氨酸(eflornithine)、乙炔基胞苷、胞嘧啶阿糖胞苷、羟基脲、TS-1、美法兰、奈拉滨(nelarabine)、诺拉曲塞(nolatrexed)、ocfosfate、培美曲唑二钠(disodium premetrexed)、喷司他汀(pentostatin)、pelitrexol、雷替曲赛(raltitrexed)、triapine、三甲曲沙(trimetrexate)、阿糖腺苷(vidarabine)、长春新碱、长春瑞滨(vinorelbine)；或者，例如欧洲专利申请第239362号公开的优选抗代谢物中的一种，如N-(5-[N-(3，4-二氢-2-甲基-4-氧基喹唑啉-6-基甲基)-N-甲基氨基]-2-苏氨酰基)-L-谷氨酸；
·抗生素包括但不限于：阿柔比星(aclarubicin)、放线菌素D(actionmycin D)、氨柔比星(amrubicin)、annamycin、博莱霉素、柔红霉素(daunorubin)、阿霉素(doxorubicin)、依沙芦星(elsamitrucin)、表阿霉素、加柔比星(galarubicin)、去甲氧基柔红霉素(idarubicin)、丝裂霉素C、奈莫柔比星(nemorubicin)、新制癌菌素(neocarzinostatin)、派来霉素(peplomycin)、吡柔比星(pirarubicin)、蝴蝶霉素(rebeccamycin)、净司他丁斯酯(stimalamer)、链脲菌素(streptozocin)、戊柔比星(valrubicin)或净司他丁(zinostatin)；
·激素治疗药剂，例如依西美坦(exemestane)(Aromasin)、醋酸亮丙瑞林(Lupron)、阿纳托唑(Arimidex)、度骨化醇(doxercalciferol)、法倔唑(fadrozole)、福美坦(formestane)、抗***(如他莫西芬柠檬酸盐(Nolvadex)和氟维司群(fulvestrant))、Trelstar、托瑞米芬(toremifene)、雷洛西芬(raloxifene)、拉索昔芬(lasofoxifene)、来曲唑(letrozole)(Femara)、或抗雄激素(如比卡鲁胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、米非司酮(mifepristone)、尼鲁米特(nilutamide)、Casodex
Figure BDA0000044379980000701
(4’-氰基-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基-3’-(三氟甲基)propionanilide)及其组合；
·源自植物的抗肿瘤药物包括，例如，选自有丝***抑制剂，例如长春碱、多烯紫杉醇(Taxotere)、和紫杉醇；
·细胞毒性局部异构酶抑制剂包括选自以下药剂的一种或多种药剂：阿柔比星、氨萘非特(amonafide)、belotecan、喜树碱、10-羟基 喜树碱、9-氨基喜树碱、氟替康(diflomotecan)、盐酸依立替康(Camptosar)、edotecarin、表阿霉素(Ellence)、依托泊甙(etoposide)、依沙替康(exatecan)、gimatecan、勒托替康(lurtotecan)、米托蒽醌(mitoxantrone)、吡柔比星、pixantrone、卢比替康(rubitecan)、索布佐生(sobuzoxane)、SN-38、tafluposide和拓扑替康(topotecan)、及其组合；
·免疫药物包括干扰素和多种其它免疫增强剂。干扰素包括干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a或干扰素γ-n1。其它药剂包括非格司亭(filgrastim)、蘑菇多糖(lentinan)、裂皱菌素(sizofilan)、TheraCys、乌苯美司(ubenimex)、WF-10、阿地白介素(aldesleukin)、阿仑单抗(alemtuzumab)、BAM-002、氮烯咪胺(dacarbazine)、达克珠单抗(daclizumab)、地尼白介素(denileukin)、吉妥单抗(gemtuzumab)、奥佐米星(ozogamicin)、替伊莫单抗(ibritumomab)、咪喹莫特(imiquimod)、来诺拉提(lenograstim)、蘑菇多糖、黑色素瘤疫苗(Corixa)、莫拉司亭(molgramostim)、OncoVAX-CL、沙莫司亭(sargramostim)、他索纳明(tasonermin)、tecleukin、thymalasin、托西莫单抗(tositumomab)、维鲁利秦(virulizin)、Z-100、依帕珠单抗(epratuzumab)、米妥莫单抗(mitumomab)、oregovomab、pemtumomab、Provenge；
·生物反应修饰剂为修饰活有机体或生物反应防御机制(如组织细胞的存活、生长或分化)的药物，使它们具有抗肿瘤活性。这些药物包括云芝多糖(krestin)、蘑菇多糖、西佐糖(sizofiran)、溶链菌(picibanil)或乌苯美司(ubenimex)；
·其它的抗癌药物包括阿利维A酸(alitretinoin)、聚肌胞(ampligen)、阿曲生坦(atrasentan)、贝沙罗汀(bexarotene)、波替单抗(bortezomib)、波生坦(Bosentan)、骨化三醇(calcitriol)、依昔舒林(exisulind)、非那司提(finasteride)、福莫司汀(fotemustine)、依班膦酸(ibandronic acid)、米替福新(miltefosine)、米托蒽醌(mitoxantrone)、1-天冬酰胺酶、丙卡巴肼(procarbazine)、氮烯咪胺、羟基脲、培加帕酶(pegaspargase)、喷司他汀(pentostatin)、tazarotne、TLK-286、万珂(Velcade)、它赛瓦(Tarceva)、维甲酸(tretinoin)；
·其它的抗血管生成化合物包括阿昔曲丁(acitretin)、芬维A胺 (fenretinide)、反应停(thalidomide)、唑来膦酸(zoledronic acid)、血管生长抑素(angiostatin)、aplidine、cilengtide、考布他汀(combretastatin)A-4、血管内皮抑素(endostatin)、溴氯哌喹酮(halofuginone)、rebimastat、removab、Revlimid、角鲨胺(squalamine)、ukrain和Vitaxin；
·铂配位化合物包括但不限于顺铂、卡铂、奈达铂(nedaplatin)或奥沙利铂；
·喜树碱衍生物包括但不限于喜树碱、10-羟基喜树碱、9-氨基喜树碱、依立替康、SN-38、edotecarin和拓扑替康；
·酪氨酸激酶抑制剂为爱诺沙(Iressa)或SU 5416；
·抗体包括赫赛汀(Herceptin)、爱必妥(Erbitux)、Avastin或利妥昔单抗(Rituximab)；
·干扰素包括干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a或干扰素γ-n1。
·生物反应修饰剂为修饰活有机体或生物反应的防御机制(如组织细胞的存活、生长或分化)，使它们具有抗肿瘤活性的药物。这些药物包括云芝多糖、蘑菇多糖、西佐糖(sizofiran)、溶链菌(picibanil)或乌苯美司(ubenimex)；和
其它抗肿瘤药物包括米托蒽醌、1-天冬酰胺酶、丙卡巴肼、氮烯咪胺、羟基脲、喷司他汀或维甲酸。
如本文所使用，除非另有说明，“异常细胞生长”是指不依赖于正常调节机制的细胞生长(例如接触抑制作用的丧失)。其包括下列细胞的异常生长：(1)通过表达突变的酪氨酸激酶或过度表达受体酪氨酸激酶而增殖的肿瘤细胞(肿瘤)；(2)其中发生异常酪氨酸激酶活化作用的其它增殖性疾病的良性及恶性细胞；(4)通过受体酪氨酸激酶增殖的任何肿瘤；(5)通过异常丝氨酸/苏氨酸激酶活化而增殖的任何肿瘤；和(6)其中发生异常丝氨酸/苏氨酸激酶活化的其它增殖性疾病的良性及恶性细胞。
本发明的化合物是FAK蛋白酪氨酸激酶的有效抑制剂，从而均适合用作哺乳动物尤其是人类的抗增生(例如，抗癌)药剂、抗肿瘤(例如，对实体肿瘤有效)药剂、抗新生血管形成(例如，阻止或防止血管增生)药剂。本发明的化合物尤其可用于预防和治疗多种人类增生性疾病， 如肝脏、肾脏、膀胱、***、胃、卵巢、结直肠、***、胰腺、肺、外阴、甲状腺的恶性和良性肿瘤，肝癌、肉瘤、成胶质细胞瘤、头颈部肿瘤，和其他增生性疾病如皮肤的良性增生(例如，牛皮癣)和***良性增生(例如，BPH)。此外，本发明的化合物预计可以对一定范围的白血病和淋巴恶性肿瘤有拮抗活性。
在本发明的一个优选实施方式中，癌症选自肺癌、骨癌、胰腺癌、胃癌、皮肤癌、头或颈癌、皮肤或眼内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、妇科肿瘤、直肠癌、***区域癌、胃癌、结肠癌、乳癌、子宫癌、输卵管癌，子宫内膜癌、***、***癌、外阴癌、何杰金氏病、食道癌、小肠癌、内分泌***癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、***癌、鳞状细胞癌、***癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经***(CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊柱肿瘤、脑癌、垂体腺瘤或一种或多种上述癌症的组合。
在更优选的实施方式中，癌症选自实体肿瘤，例如，但不限于：乳癌、肺癌、结肠癌、脑癌、***癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌、皮肤癌(黑色素瘤)、内分泌癌症、子宫癌、睾丸癌和膀胱癌。
本发明的化合物也可用于治疗其他的与多种蛋白酪氨酸激酶异常表达相关的配体/受体相互作用或活化或信号传导事件有关的疾病。这些疾病可以包括与erbB酪氨酸激酶的功能、表达、活化或信号传导异常有关的神经元、神经胶质细胞、星形胶质细胞、下丘脑和其他腺体、巨噬细胞、上皮细胞、***和囊胚腔细胞的疾病。此外，本发明的化合物可以在其中与本发明的化合物所抑制的已鉴定和尚未鉴定的酪氨酸激酶有关的炎症、血管原性和免疫性疾病中具有治疗作用。
本发明一个具体的方面是用于治疗或预防哺乳动物(包括人类)低骨量疾病的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患有低骨量疾病的哺乳动物治疗量的结构式1的化合物或所述化合物的药物可接受盐。
本发明具体地涉及这些方法，其中低骨量疾病是骨质疏松、骨质脆弱、骨质疏松性骨折、骨质缺损、儿童自发性骨质疏松、牙槽骨质疏松、下颌骨骨质疏松、骨折、截骨手术、牙周炎或假体长入。
本发明一个具体的方面涉及用于治疗哺乳动物(包括人类)的骨质 疏松症的方法，该方法包括给予需要治疗骨质疏松症的哺乳动物以治疗量的结构式1的化合物、或所述化合物的药物可接受盐。
本发明的另一个方面涉及针对治疗哺乳动物骨折或骨质疏松性骨折的方法，该方法包括给予需要治疗骨折或骨质疏松性骨折的哺乳动物以治疗量的结构式1的化合物、或所述化合物的药物可接受盐。
术语“骨质疏松症”包括原发性骨质疏松症，如老年性、绝经后和青少年骨质疏松症，以及继发性骨质疏松症，如由于甲状腺功能亢进或柯兴氏(Cushing)综合征(由于使用皮质类固醇)引起的骨质疏松症、肢端肥大症、性腺机能减退、骨发育不全和低磷酸盐血症。
如本文所使用，除非另外说明，术语“治疗(treating)”是指逆转、缓解、抑制该术语所应用的疾病或病情的进展或该疾病或病情的一种或多种症状，或者预防该疾病或病情或该疾病或病情的一种或多种症状。如本文所使用，除非另外说明，术语“治疗(treatment)”，是指如上定义的“治疗(treating)”的治疗行为。
本发明还提供一种药物组合物，其包括如上文所定义的结构式(1)的化合物、或其药物可接受的盐或溶剂化物，以及药物可接受的佐剂、稀释剂或载体。
本发明进一步提供了本发明的药物组合物的制备方法，该方法包括将如上文所定义的结构式(1)的化合物、或其药物可接受的盐或溶剂化物与药物可接受的佐剂、稀释剂或载体混合。
对于上文所提及的治疗用途，给药的剂量当然要根据所用的化合物、给药方式、所需的治疗和指定的疾病而变化。结构式(1)化合物/盐/溶剂化物的日用药剂量(活性成分)可以为1mg至1g，优选为1mg至250mg，更优选为10mg至100mg。
本发明还包括持续释放的组合物。
具体实施方式
结构式1的化合物可以使用在合成路线1中所描述的合成路线进行制备。合成路线1中的取代基与结构式1中的取代基定义相同。
合成路线1
结构式1的化合物可以从5-氨基-oxindole(6)和嘧啶(7)开始制备。将7与路易丝酸在-15至45℃的温度范围内在惰性溶剂(或溶剂混合物)中混合10-60分钟，然后加入6和合适的碱，1-24小时后得到高产量的中间产物4-氯嘧啶(8)。惰性溶剂的例子包括但不限于THF、1，4-二噁烷、n-BuOH、i-PrOH、二氯甲烷和1，2-二氯乙烷。所使用的合适的碱的例子包括但不限于：(i)非亲核性有机碱类，例如三乙胺或二异丙基乙胺；(ii)无机碱，如碳酸钾或碳酸铯；或(iii)结合在树脂上的碱，如MP-碳酸酯。
路易丝酸的例子包括但不限于镁、铜、锌、锡或钛的卤盐。在下一步反应中，中间产物8与结构式9的胺直接或者在惰性溶剂(或溶剂混合物)的存在下，在0至150℃的温度范围内反应，得到结构式1的化合物。该反应可以任选地在合适的碱的存在下进行。该反应合适的溶剂的例子包括但不限于THF、1，4-二噁烷、DMF、N-甲基-吡咯烷酮、EtOH、n-BuOH、i-PrOH、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、DMSO或乙腈。合适的碱类如上文所列。
本发明的化合物可以根据本领域专业技术人员公知的技术通过合成转变成本发明的其他化合物。仅尽为了进行说明而并非限制，这些方法包括：
a)通过T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)”，第二版，John Wiley and Sons，New York，1991中所概括的方法脱除保护基团；例如用如HCl或三氟乙酸 的酸源脱除BOG保护基。
b)用例如但不限于伯胺或仲胺、硫醇或醇的官能团取代离去基团(卤化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等)，分别形成仲胺或叔胺、硫醚或醚。
c)用伯胺或仲胺处理氨基甲酸苯酯(或取代的氨基甲酸苯酯)，形成相应的脲，如Thavonekham.B等人，Synthesis(1997)，10，p1189中所述；
d)用双(2-甲氧基乙氧基)铝氢化钠(Red-AI)处理，将炔丙基或高炔丙基(homopropargyl)醇或N-BOC保护的伯胺还原成相应的E-烯丙基或E-高烯丙基(E-homoallylic)衍生物，如Denmark，S.E.；Jones，T.K.J.Org.Chem.(1982)47，4595-4597或van Benthem.R.A.T.M.；Michels，J.J.；Speckamp，W.N.Synlett(1994).368-370中所述；
e)通过氢气和Pd催化剂处理，将炔烃还原成相应的Z-烯烃衍生物，如Tomassy，B.等人，Synth.Commun.(1998)，28，p1201中所述；
f)用异氰酸酯、酰基(或其他的活化羧酸衍生物)、氯甲酸烷基/芳基酯或磺酰氯处理伯胺和仲胺，得到相应的尿素、酰胺、氨基甲酸酯或磺酰胺；
g)使用醛或酮和合适的还原剂对伯胺或仲胺进行还原氨化。
h)用异氰酸酯、酰氯(或其他的活化羧酸衍生物)、氯甲酸烷基/芳基酯或磺酰氯处理醇，得到相应的氨基甲酸酯、酯、碳酸酯或磺酸酯。
结构式9的胺可以直接购买和使用，或者另外可选地由本领域专业技术人员使用普通的化学转化法进行制备。例如，芳基烷基胺或杂芳基烷基胺可以使用如Pd/C或雷内(Raney)镍的催化剂通过催化氢化制备，或者通过氢化铝锂还原从其相应的腈制备，(见Rylander，Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis，Academic Press，1979)。
腈起始原料可以购买或从相应的芳基/杂芳基溴、碘或三氟甲磺酸和Zn(CN)2使用Pd偶联条件进行制备，可见于Tschaen，D.M.等人，Synthetic Communications(1994)，24，6，pp 887-890。
Figure BDA0000044379980000771
另外可选地，苄基胺或杂芳基甲基胺可以通过以下方法制备：使适当的卤代芳烷基或杂芳基烷基和(BOC)2NH(参照物)的钾盐反应，然后用酸脱除BOC基团。
结构式9的胺、保护形式的胺、胺的前体和保护形式的胺的前体可以通过将适当的炔、或烯基锡烷、烯基硼烷、烯基硼酸、硼酸酯与适当的芳基或杂芳基溴、碘或三氟甲磺酸使用Pd偶联条件化合而进行制备，该方法可见于Tsuji，J.；Palladium Reagents and Catalysis，John Wiley and Sons 1999和在此引用的文献。
Figure BDA0000044379980000773
根据本领域本领域专业技术人员所熟知的方法，可以将适当保护的结构式9的胺转变成结构式9的不同的胺，这些方法例如但不限于：
(a)硫醚氧化成亚砜或砜。
(b)使用Brehme，R.“Synthesis”，(1976)，pp113-114中所述的条件，在相转移下完成sulfanilide的N-烷基化。
Figure BDA0000044379980000775
如本领域专业技术人员所理解，将芳基卤或三氟甲磺酸或杂芳基卤或三氟甲磺酸转变成芳族胺或杂芳族胺的化学转化可以使用下列文献中概括的条件来进行：参见Hartwig，J.F.；″Angew.Chem.Int.Ed.″(1998)，37.pp.2046-2067，Wolfe，J.P.；Wagaw，S.；Marcoux.J.F.；Buchwald，S.L.；″Acc.Chem.Res.″，(1998)，31，pp 805-818.Wolfe，J.P.；Buchwald.S.L.；″J.Org.Chem.″.(2000)，65，pp 1144-1157，Muci，A.R.；Buchwald，S.L；″Topics in Current Chemistry″(2002)，pp131-209和在此引用的参考文献。进一步，如本领域专业技术人员所理解，这些相同芳基或杂芳基氨化化学转化可以有选择地地在腈(或伯酰胺)前体上进行，在腈(或酰胺)还原后得到结构式5的胺。根据本领域专业技术人员所熟悉的方法，结构式5的保护的胺可以进一步转化成结构式5的不同胺。
结构式1的化合物的体外活性通过下列方法进行测定。更具体地，下列测定方法提供了测定结构式1化合物是否抑制催化性构建物FAK(410-689)的酪氨酸激酶活性的方法。该测定法基于ELISA，测量由FAK(410-689)poly-glu-tyr磷酸化的抑制作用。
该测定方法有三个部分：
I.His-FAK(410-689)的纯化和切割
II.FAK410-689(a.k.a.FAKcd)活化
III.FAKcd激酶ELISA
材料：
-Ni-NTA琼脂糖(Qiagen)
-XK-16柱(Amersham-Pharmacia)
-300mM咪唑
-Superdex 200HiLoad 16/60制备级柱(Amersham Biotech.)
-抗体：抗-磷酸酪氨酸HRP-交联的Py20(Transduction labs)
-FAKcd：从马中纯化和活化(in house)
-TMB微量滴定板过氧化物酶底物(Oncogene Research Products #CL07)
-BSA：Sigma#A3294
-Tween-20：Sigma#P1379
-DMSO：Sigma#D-5879
-D-PBS：Gibco#14190-037。
纯化试剂：
-缓冲液A：50mM HEPES pH 7.0，
500mM NaCl，
0.1mM TCEP
CompleteTM蛋白酶抑制剂混合片剂(Roche)
-缓冲液B：25mM HEPES pH 7.0，
400mM NaCl
400mM NaCl
0.1mM TCEP
-缓冲液C：10mM HEPES pH 7.5，
200mM硫酸铵
0.1mM TCEP。
活化试剂
-FAK(410-689)：3管冷冻的等量试剂(150μl/管)，共450μl，1.48mg/ml(660μg)
-His-Src(249-524)：10mM HEPES，200mM(NH4)2SO4中的母液，～0.74mg/ml
-Src反应缓冲液(Upstate Biotech)：
100mM Tris-HCI pH7.2，
125mM MgCl2，
25mM MnCl2，
2mM EDTA，
250μM Na3VO4，
2mM DTT
-Mn2+/ATP混合(Upstate Biotech)
75mM MnCl2
500μMATP
20mM MOPS pH7.2
1mM Na3VO4
25mM D-磷酸甘油酯
5mM EGTA
1mM DTT
-ATP：150mM母液
-MgCl2：1M母液
-DTT：1M母液
FAKcd激酶ELISA用试剂
-磷酸化缓冲液：
50mM HEPES，pH 7.5，
125mM NaCl，
48mM MgCl2
-冲洗缓冲液：TBS+0.1％Tween-20。
-封闭缓冲液：
Tris缓冲盐水，
3％BSA，
0.05％Tween-20，已过滤。
-测定板包被缓冲液：
50mg/ml poly-Glu-Tyr(Sigma #P0275)，磷酸缓冲盐水(DPBS)中。
-ATP：0.1MATP H2O或HEPES中，pH7。
备注：ATP测定缓冲液：
组成为PBS中75μM ATP/PBS，使得在120μl反应体积中的80μl＝50μM的最终ATP浓度。
I.His-FAKcd(410-689)的纯化
1.将含有过度表达的His-FAKcd410-689重组蛋白的130gbaculovirus细胞团(cell paste)重新悬浮在3体积(400ml)缓冲液A中，
2.在流化仪上溶解细胞一次。
3.在Sorval SLA-1500离心机上在40℃下以14,000rpm离心35分钟，去除细胞碎片。
4.将上清液转移至洁净的试管中，加入6.0ml Ni-NTA琼脂糖 (Qlagen)。
5.在40℃下孵育1小时，同时轻轻振荡悬液。
6.在水平转头离心机上以700x g离心悬液。
7.弃去上清液，并将琼脂糖珠重新悬浮在20.0ml缓冲液A中。
8.将珠子转移至与FPLCTM连接的XK-16柱(Amersham-Pharmacia)上。
9.用5倍柱体积的缓冲液A冲洗琼脂糖珠，并用不连续梯度的含有300nM咪唑的缓冲液将柱进行洗脱。
10.将洗脱的馏分的缓冲液交换成缓冲液B。
11.在缓冲液交换后，将馏分集中在一起，以1∶300(w/w)的比例加入凝血酶，并在13℃下孵育过夜，脱除N-端的His-标记(His-FAK410-698→FAK410-689(a.k.a.FAKcd))。
12.将反应混合物加回到用缓冲液A平衡的Ni-NTA柱上，收集流出物。
13.将流出物浓缩至1.7ml，将其直接装入到用缓冲液C平衡的Superdex 200 HiLoad 16/60制备级柱上。所需的蛋白在85-95ml之间洗脱。
14.将FAKcd蛋白等分，并在-80℃下冷冻保存。
II.FAK活化
1.向450μl 1.48mg/ml(660μg)的FAK(410-689)中加入下列试剂：
30μl 0.037mg/ml(1μM)His-Src(249-524)
30μl 7.5mM ATP
12μl 20mM MgCl2
10μl Mn2+/ATP混合物(UpState Biotech.)
4μl 6.7mM DTT
60μl Src反应缓冲液(UpState Biotech.)
2.室温下将反应孵育至少3小时
在t0时刻，几乎所有的FAK(410-689)都被单磷酸化。第二次磷酸化很缓慢。在t120(t＝120分钟)时刻，加入10μl 150mMATP。
T0＝(初始)90％单磷酸化FAK(410-689)(1PO4)
T43＝(43min)65％单磷酸化(1PO4)，35％双磷酸化(2PO4)
T90＝(90min)45％1PO4，55％2PO4
T160＝15％1PO4，85％2PO4
T210＝＜10％1PO4，＞90％2PO4脱盐样品
3.向NiNTA旋转柱中加入180μl等分的脱盐材料，并在旋转柱中孵育。
4.以10k rpm(microfuge)旋转5分钟，分离和收集流出物(活化的FAK(410-689))，去除His-Src(在柱上俘获)。
III.FAKcd激酶ELISA
1.用poly-glu-tyr(pGT)以10μg/孔包被96-孔Nunc MaxiSorp测定板：制备10μg/ml pGT/PBS，并以100μl孔等分。将测定板在37℃下孵育过夜，吸取上清液，用冲洗缓冲液冲洗测定板3次，并拍打至干燥，然后在4℃下储存。
2.在100％DMSO中制备2.5mM的化合物母液。然后将母液在100％DMSO中稀释成至60X的最终浓度，并用激酶磷酸化缓冲液以1∶5进行稀释。
3.在激酶磷酸化缓冲液中制备75μM ATP工作溶液。向每孔中加入80μl，使ATP终浓度为50μM。
4.将10μl已稀释的化合物(0.5log连续稀释)转移到pGT测定板的每个孔中，在同一测定板上每个化合物测定3个孔。
5.在冰上稀释后，FAKcd蛋白以1∶1000加入到激酶磷酸化缓冲液中。每孔加入30μl。
6.注意：对于每批次蛋白，必须预先确定线性度和合适的稀释度。选择的酶浓度应该使测定信号的强度在OD450处大约为0.8-1.0，并在反应速率的线性范围之内。
7.制备无ATP的对照物(本底)和无化合物的对照物(信号)：
8.(本底)向一排空的孔中加入10μl 1∶5稀释的化合物/DMSO、80μl磷酸化缓冲液(无ATP)、和30μl FAKcd溶液。
9.(信号)对照孔加入10μl 1∶5稀释的DMSO(无化合物)/激酶磷酸化缓冲液、80μl 75uMATP、和30μl 1∶1000FAKcd酶。
10.在室温下将反应孵育15分钟，同时在平板振动器上轻轻振动。
11.吸出反应混合物，终止反应，并用冲洗缓冲液冲洗3次。
12.将磷酸-酪氨酸HRP-交联的(pY20HRP)抗体在封闭缓冲液中稀释成0.250μg/ml(1∶1000母液)。每孔加入100μl，并在室温下孵育30分钟并振摇。
13.吸取上清液，用冲洗缓冲液冲洗测定板3次。
14.每孔加入100μl室温下的TMB溶液进行显色。大约15-30秒后每孔加入100μl 0.09M H2SO4，终止显色。
15.通过在BioRad自动定量酶标仪或能够在OD450处读数的微量酶标仪上在450nm处测定吸光度，对信号进行定量。
16.酪氨酸激酶活性抑制将使吸光度信号减小。信号典型地为0.8-1.0OD单位。数值报告为IC50sμM浓度。
基于FAK诱导性细胞的ELISA：最终方案
材料：
Reacti-Bind羊抗兔96孔测定板(Pierce Product#15135ZZ @115.00USD)
FAKpY397兔多克隆抗体(Biosource #44624 @315.00USD)
ChromePure兔IgG，全分子(Jackson Laboratories #001-000-003@60/25mg USD)
UBI αFAK克隆2A7小鼠单克隆抗体(Upstate#05-182 @ 289.00USD)
过氧化物酶交联的AffiniPure羊抗鼠IgG(Jackson Labs #115-035-146 @95/1.5mlUSD)
SuperBlock TBS(Pierce Product#37535ZZ @99 USD)
牛血清白蛋白(Sigma #A-9647 @117.95/100g USD)
TMB过氧化物酶底物(Oncogene Research Products #[email protected])
Na3VO4原钒酸钠(Sigma #56508 @43.95/50g USD)
MTT底物(Sigma # M-2128 @25.95/500mg USD)
生长培养基：DMEM+10％FBS、P/S、Glu、750μg/ml Zeocin、和50μg/m潮霉素(hygromycin，Zeocin InVitrogen #R250-05 @725 USD和Hygromycon InVitrogen #R220-05 @ 150USD)
米非司酮(Mifepristone)InVitrogen #H110-01 @ 125 USD
CompleteTM无EDTA-蛋白酶抑制剂片剂Boehringer Mannheim#1873580
基于FAK细胞的测定激酶依赖性磷酸FAKY397选择性的研究方案
步骤：
已开发了一种以ELISA形式基于诱导性FAK细胞的测定法来筛选化学物质以鉴定酪氨酸激酶特异性抑制剂。基于细胞的测定法采用了GeneSwitchTM system(InVitrogen)的机制，外源性地控制FAK和残基Y397处的激酶依赖性自磷酸化位点的表达和磷酸化。
在Y397处抑制激酶依赖性的自磷酸化使OD450的吸光信号减小。信号典型地为0.9至1.5OD450单位，本底范围为0.08至0.1OD450单位。数值报告为IC50sμM浓度。
在第1天，在T175培养皿中生长A431·FAKwt。在进行FAK细胞测定的前一天，将生长培养基中的A431·FAKwt细胞接种在96孔U形底培养板中。在FAK诱导之前细胞在37℃/5％CO2中静置6至8小时。在100％乙醇中制备10μM的米非司酮母液。然后将母液在生长培养基中稀释至10X的最终浓度。将10μl该稀释液(最终浓度为0.1nM米非司酮)加入至每个孔中。细胞在37℃、5％CO2中静置过夜(12至16小时)。另外，制备没有米非司酮诱导FAK表达和磷酸化的对照孔。
在第2天，将用SuperBlock TBS缓冲液中制备的3.5μg/ml磷酸特异性FAKpY397多克隆抗体包被羊抗兔测定板，并将测定板在测定板振动器上在室温下振荡2小时。对照孔可以任选地用在SuperBlock TBS中制备的3.5μg/ml对照俘获抗体(全兔IgG分子)进行包被。用缓冲液冲洗3次，洗去过量的FAKpY397抗体。在测定板振动器上将抗FAKpY397包被的测定板每孔用200μl 3％BSA/0.5％Tween封闭缓冲液在室温下封闭1小时。当封闭测定板时，在100％DMSO中制备5mM的化合物母液。然后将母液在100％DMSO中连续稀释至100X的最终浓度。使用100X溶液在生长培养基中制成1∶10的稀释液，并将10μl适当的化合物稀释液转移至每个含有FAK诱导的A431细胞或未诱导的对照A431细胞的孔中，在37℃、5％CO2中放置30分钟。制备RIPA溶解缓冲液(每50ml溶液中含50mM Tris-HCl，pH7.4，1％NP-40，0.25％ 脱氧胆酸钠，150mM NaCl，1mM EDTA，1mM Na3VO4，1mM NaF，和1片CompleteTM无EDTA蛋白酶抑制剂片剂)。对化合物处理30分钟结束时，使用TBS-T冲洗缓冲液冲洗3次，洗去化合物。每孔加入100μl RIPA缓冲液溶解细胞。
从包被的测定板中除去封闭缓冲液，用TBS-T冲洗缓冲液冲洗3次。使用96-孔自动微量移液器将100μl全细胞溶解物(来自步骤6)加入至羊抗兔FAKpY397包被的测定板中，以俘获磷酸FAKY397蛋白。在室温下振摇2小时。使用TBS-T冲洗缓冲液冲洗3次，洗去未结合的蛋白。制备0.5μg/ml(1∶2000稀释)3％BSA/0.5％Tween封闭缓冲液中的UBI αFAK检测抗体。在每孔中加入100μl UBIαFAK溶液，并在室温下振摇30分钟。使用TBS-T缓冲液冲洗3次，洗去过量的UBIαFAK抗体。制备0.08μg/ml(1∶5000稀释)的抗鼠过氧化物酶(抗-2MHRP)交联二抗。每孔加入100μl抗-2MHRP溶液，并在室温下振摇30分钟。使用TBS-T缓冲液冲洗3次，洗去过量的抗-2MHRP抗体。每孔加入100μl室温的TMB底物溶液进行显色。每孔加入TMB终止溶液(0.09MH2SO4)，终止TMB反应，并在BioRad全自动酶标仪上测定450nm处的吸光度，对信号进行定量。
在此并入Pfizer代理卷号No.PC 11699题为“Inducible Focal Adhesion Kinase Cell Assay(诱导性粘着斑激酶细胞测定法)”中的其他FAK细胞测定法作为参考。
在一个优选的实施方式中，通过激酶测定法测定本发明化合物所具有的体外活性，如本文所述，小于500nM。优选地，激酶测定中化合物的IC50小于25nM，更优选小于10nM。在进一步优选的实施方式中，化合物在基于FAK细胞的测定中显示出IC50，例如，如本文所述，小于1μM，更优选小于100nM，最优选小于25nM。
再进一步，使用以下测定来评价本发明的化合物抑制上文所述骨质疏松症和/或低骨量的能力。
(1)待测化合物对老年未去势和切除卵巢的雌性大鼠体重、机体组成和骨密度的作用
本测定可以用来在老年未去势的或切除卵巢(OVX)的雌性大鼠模 型中检测待测化合物的作用。
研究方案
Sprague-Dawley雌性大鼠在18月龄时进行假手术或OVX，同时一组大鼠在0天处死作为基线对照。手术后1天，大鼠用赋形剂或待测化合物进行处理。赋形剂或待测化合物每周皮下注射给药(s.c)两次(周二和周五)，待测化合物给药的平均剂量为每天每千克体重10毫克(10mg/kg/day)。
在处死前2和12天所有大鼠皮下注射10mg/kg钙黄绿素(Sigma.St.Louis，MO)进行荧光骨标记。在处死当天，所有大鼠在***/甲苯噻嗪麻醉下进行称重，并在装有大鼠全身扫描软件的双能X-线吸收仪(DXA，QDR-4500/W.Hologic Inc.，Waltham，MA)上进行无脂肪和脂肪体重测定。大鼠被处死，然后进行解剖，通过心脏穿刺采血。对每只大鼠通过外周骨定量计算机断层扫描(pQCT)对远端股骨干骺端和股骨干进行分析，并测定总体积骨、骨小梁和骨皮质矿含量和骨密度。
外周骨定量计算机断层扫描(pQCT)分析：切除的股骨通过装有5.40版本软件的pQCT X-线机(Stratec XCT Research M，Norland Medical Systems，Fort Atkinson，W1.)进行扫描。在从远端自近端在5.0mm处(股骨干骺端近端，主要的松质骨部位)和13mm处(骨干，皮质骨部位)以0.1mm的体素获取股骨干骺端的1毫米(mm)厚横切面。选定皮质骨，使用轮廓模式2和皮质模式4进行分析。外侧阈值设定为340mg/cm3，用以区分皮质骨壳和软组织，内侧阈值设定为529mg/cm3，用以区分沿皮质骨内表面的皮质骨。使用剥离模式4(peel mode 4)测定骨小梁，阈值为655mg/cm3，以区分皮质(下)骨和松质骨。从选定的松质骨中额外同心地去掉1％，以保证从分析中去除皮质(下)骨。对骨小梁和皮质骨都测定体积量、密度和面积(Jamsa T.等人，Bone 23：155-161，1998；Ke，H.Z.等人，Journal of Bone and Mineral Research.16：765-773，2001)。
***组织学：固定***组织并在石蜡中包埋。切下5微米切片，用阿辛蓝(Alcian Blule)染色。对***蔷上皮厚度和粘多糖(分泌细胞)进行组织学检查。
实验方案的实验分组如下：
I组：基线对照
II组：假手术+赋形剂
III组：OVX+赋形剂
IV组：OVX+10mg/kg/天的待测化合物(在赋形剂中)
(2)骨折愈合测定
(a)全身用药后对骨折愈合作用的测定
骨折技术：3月龄Sprage-Dawley大鼠用***麻醉。在右侧胫骨或股骨近心端的前内侧作1cm切口。下文对胫骨手术技术进行描述。切口直达骨面，在胫骨粗隆近端至远端4mm，内侧至前嵴2mm处钻1个1mm的孔。用0.8mm的不锈钢管(最大负荷36.3N，最大刚度61.8N/mm，在与骨骼相同的条件下进行检测)进行髓内钉固定术。不进行骨髓腔扩大。使用特别设计的具有钝爪的可调节钳通过三点弯曲在胫腓骨接合上2mm造成标准闭合性骨折。为了尽量减小软组织损伤，注意不要使骨折移位。用单纤丝尼龙缝线闭合皮肤。手术在无菌条件下进行。在***髓内钉后对所有骨折立即放射照相，骨折在规定骨干区域之外或髓内钉移位的大鼠被排除。剩余的动物随机分成下列几组以检测骨折愈合情况，每一时刻每个分组中有10-12只动物。第一组每天以1ml/大鼠的量管饲赋形剂(水∶100％乙醇＝95∶5)，其他组每天管饲以0.01至100mg/kg/天的待测化合物(1ml/大鼠)，一直进行10、20、40和80天。
在第10、20、40和80天，每组的10-12只大鼠用***麻醉，放血处死。解剖去掉两侧胫腓骨，并剥离所有软组织。每组5-6只大鼠的骨骼储存在70％乙醇中进行组织学分析，每组另外5-6只大鼠的骨骼储存在缓冲林格氏液(+4℃，pH 7.4)中进行放射照相，并进行生物力学测试。
组织学分析：骨折骨的组织学分析方法以前已由Mosekilde和Bak(The Effects of Growth Hormone on Fracture Healing in Rats：AHistological Description.Bone，14：19-27，1993)公开。简言之，距骨折线两侧8mm将骨折部位锯下，不脱钙包埋入甲基丙烯酸甲酯中，在Reichert-Jung Polycut切片机上切成8μm厚的额切片(frontals section)。 马森三色(masson-trichrome)染色的额中切片(包括胫骨和腓骨)用来显示处理和不处理时对骨折愈合的细胞和组织反应。天狼星红(sirius red)染色的切片用于证明骨痂结构的特征，并在骨折部位区分编织骨和板层骨。进行下列测量：(1)骨折断面-测量作为骨折中皮质骨末端之间的最短距离，(2)骨痂长度和骨痂直径，(3)骨痂区域的总骨体积，(4)骨痂区域内每个组织区域的骨组织，(5)骨痂内的纤维组织，和(6)骨痂中软骨面积。
生物力学分析：生物力学分析的方法以前已由Bak和Andreassen(The Effects of Aging on Fracture Healing in Rats.Calcif Tissue Int45：292-297，1989)公开。简言之，在生物力学测试之前对所有的骨折进行放射照相。愈合骨折的力学性能通过破坏性三或四点弯曲方法进行分析。测定最大负荷、刚度、最大负荷时的能量、最大负荷时的变形量和最大应力。
(b)局部给药后对骨折愈合作用的测定
骨折技术：在本研究中使用麻醉的大约2年龄的雌性或雄性比格犬。通过缓慢持续的负载以三点弯曲造成横断性桡骨骨折，该方法的描述见Lenehan等人的文章(Lenehan，T.M.；Balligand，M.；Nunamaker，D.M.；Wood，F.E.：Effects of EHDP on Fracture Healing in Dogs(EHDP对狗骨折愈合的作用).J Orthop Res 3：499-507；1985)。金属丝从骨折部位拉过以保证骨骼的解剖结构完全被破坏。之后，在骨折部位***素激动剂的局部输送通过将化合物缓慢释放来完成，上述化合物的输送通过缓释片剂或以化合物的合适剂型如糊状凝胶溶液或悬液持续给药10、15或20周。
组织学分析：骨折骨骼的组织学分析方法以前已由Peter等人(Peter，C.P.；Cook，W.O.；Nunamaker，D.M.；Provost，M.T.；Seedor，J.G.；Rodan，G.A.Effects of alendronate on fracture healing and bone remodeling in dogs(二膦酸盐对狗骨折愈合和骨再塑的作用).J.Orthop.Res.14：74-70，1996)以及Mosekilde和Bak(The Effects of Growth Hormone on Fracture Healing in Rats：A Histological Description(生长激素对大鼠骨折愈合的作用：组织学描述).Bone.14：19-27，1993)公开。简 言之，在处死后，距每侧骨折线3cm处锯下骨折部位，不脱钙包埋入甲基丙烯酸甲酯中，在Reichert-Jung Polycut切片机上切成8μm厚的额切片(frontals section)。马森三色染色的额中切片(包括胫骨和腓骨)用于显示处理和不处理时对骨折愈合的细胞和组织反应。天狼星红染色的切片用来证明骨痂结构的特征，并在骨折部位区分编织骨和板层骨。进行下列的测量：(1)骨折断面-测量作为骨折中皮质骨末端之间的最短距离，(2)骨痂长度和骨痂直径，(3)骨痂区域的总骨体积，(4)骨痂区域内每个组织区域的骨组织，(5)骨痂内的纤维组织，和(6)骨痂中软骨面积。
生物力学分析：生物力学分析的方法以前已由Bak和Andreassen(The Effects of Aging on Fracture Healing in Rats(衰老对大鼠骨折愈合的影响).Calcif Tissue Int 45：292-297，1989)和Peter等人(Peter，C.P.；Cook，W.O.；Nunamaker，D.M.；Provost，M.T.；Seedor，J.G.；Rodan，G.A.Effects of Alendronate On Fracture Healing And Bone Remodeling In Dogs(二膦酸盐对狗骨折愈合和骨再塑的作用).J.Orthop.Res.14：74-70，1996)公开。简言之，在生物力学测试之前对所有的骨折进行放射照相。愈合骨折的力学性能通过破坏性三或四点弯曲方法进行分析。测定最大负荷、刚度、最大负荷时的能量、最大负荷时的变形量和最大应力。
本发明化合物(下文中称为“活性化合物”)的给药可以通过能够使化合物输送至作用部位的任何方法来进行。这些方法包括口服途径、经十二指肠内途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、肌肉内、血管内或输注)、局部和直肠给药。
活性化合物的给药量将取决于被治疗的受试者、疾病或病情的严重性、给药的速度、化合物的处理和处方医生的判断。但是，有效剂量在每天每千克体重大约0.001至大约100mg的范围内，优选为大约1至大约35mg/kg/天，单次或分次给药。对于70kg的人，给药量的范围可以为大约0.05至大约7g/天，优选为大约0.2至大约2.5g/天。在一些情况下，在前述范围的低限之下的用药水平可能更合适，同时在其他的情况下，如果将这些较大剂量首先分成若干的小剂量在当天分几次给药，可能使用更大而不引起任何有害副作用的剂量。
活性化合物可作为单一治疗应用或者有一种或多种其他的抗肿瘤 物质参与，例如选自下列的物质：有丝***抑制剂，例如长春碱；烷化剂，例如顺铂、卡铂和环磷酰胺；抗代谢物，例如5-氟尿嘧啶、胞嘧啶阿糖胞苷和羟基脲，或者，例如在欧洲专利申请第239362中公开的优选抗代谢物中的一种，如N-(5-[N-(3，4-二氢-2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基甲基)-N-甲基氨基]-2-苏氨酰基)-L-谷氨酸；生长因子抑制剂；细胞周期抑制剂；嵌入抗生素，例如阿霉素和博来霉素；酶，例如干扰素；和抗激素，例如抗***如Nolvadex(他莫西芬)，或例如抗雄激素如Casodex(4′-氰基-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基-3′-(三氟甲基)propionanilide)。这种联合治疗可以通过将治疗的各个组分同时、连续或独立地给药来进行。
药物组合物可以是，例如，适合口服给药的剂型如片剂、胶囊、丸剂、散剂、持续释放的剂型、溶液、悬液；适合胃肠外注射的剂型如无菌溶液、悬液或乳液；适合局部给药的剂型如软膏或乳膏；或适合直肠给药的形式如栓剂。药物组合物可以是适合单次给予准确用药量的单位剂型。药物组合物包括常规的药物载体或赋形剂、和作为活性成分的根据本发明的化合物。另外，它可以包括其他的医学或药物药剂、载体、佐剂等等。
胃肠外给药剂型的例子包括无菌水溶液(例如丙二醇或葡萄糖水溶液)中的活性化合物的溶液或悬液。如果需要，这些剂型可以适当地进行缓冲。
合适的药物载体包括惰性稀释剂或填充剂、水和多种有机溶剂。如果需要，药物组合物可以含有其他的成分，如调味剂、粘合剂、赋形剂和类似物。因此，对于口服给药，含有多种赋形剂如柠檬酸的片剂可以与多种崩解剂如淀粉、海藻酸和某些复合硅酸盐，与粘合剂如蔗糖、明胶和***胶一起使用。另外，润滑剂如如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石常用于片剂中。相似类型的固体组合物还可以用于软和硬的填充式明胶胶囊中。其优选的材料包括乳糖或奶糖和高分子量聚乙二醇。当口服给药需要水性悬液或酏剂时，本文所述的活性化合物可以与多种甜味剂或调味剂、着色剂或染料混一起，如果需要，还可以与乳化剂或悬浮剂，以及稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油或其组合混在一起。
具有特定量活性化合物的各种药物组合物的制备方法是本领域专业技术人员公知或显而易见的。例如，参见Remington′s Pharmaceutical Sciences.Mack Publishing Company，Easter，Pa.，第15版(1975)。
以下提供的实施例和制备进一步说明和例证了本发明的化合物，以及这些化合物的制备方法。应当理解的是，本发明的范围不以任何方式受下列实施例和制备实施例的范围限制。在下列实施例中，除非特别说明，具有单个手性中心的分子以外消旋混合物的形式存在。除非特别说明，具有两个或多个手性中心的分子以非对映体外消旋混合物的形式存在。单一对映体/非对映体可以通过本领域专业技术人员已知的方法获得。
当下列制备实施例和实施例中提到HPLC色谱时，除非特别说明，所使用的通用条件如下。使用的柱为距离150mm、内径4.6mm的ZORBAXTM RXC18柱(Hewlett Packard制造)。样品在HewlettPackard-1100***中运行。使用梯度溶剂法，从100％乙酸铵/乙酸缓冲液(0.2M)至100％乙腈运转10分钟。然后***使用100％乙腈继续进行冲洗循环1.5分钟，然后以100％缓冲溶液运行3分钟。在此期间的流速恒定为3mL/分钟。
实施例
通法：
制备5-硝基-羟基吲哚：
在-15℃下向羟基吲哚(26g)在100mL浓硫酸的溶液中逐滴加入发烟硝酸(8.4mL)。注意将反应温度保持在-15℃。加入完毕后，将反应搅拌30分钟，然后倒入冰水中。形成了黄色沉淀物，通过过滤分离，得到34g(98％)的5-硝基羟基吲哚。
制备5-氨基-羟基吲哚(2)：
向Parr瓶中的5-硝基-羟基吲哚(25g)/120mL二甲乙酰胺溶液中加入10％Pd/C(0.5g)。将混合物氢化(40psi H2)16小时。过滤去除催化剂，滤液用醚(2L)稀释，得到5-氨基-羟基吲哚(10.5g；50％)。
制备2，4-二氯-5-三氟甲基嘧啶(3)：
将5-三氟甲基尿嘧啶(250g，1.39mol)和***(655mL，6.94mol， 5当量)投入到装有悬臂搅拌机、回流冷凝器、滴液漏斗和内部热电偶的3L 4颈烧瓶中。将浓磷酸(85wt％，9.5mL，0.1当量)分批加入至浆料中时，内容物保持在氮气中，产生适度放热。然后在15分钟内逐滴加入二异丙基乙胺(245mL，1.39mol，1当量)，在这样的速度下，加入完毕时反应的内部温度达到85-90℃。加入胺结束时，反应混合物是均质的浅橙色溶液。开始加热，橙色溶液在100℃保持20小时，此时反应混合物的HPLC分析表明起始原料已被消耗。撤去外部加热，使***内容物冷却至40℃，然后向冷却的混合物中逐滴加入3N HCI(5L，10当量)和二***(2L)，将淬火瓶的温度保持在10和15℃之间。分离混合物成多层，将含水层用醚(1L)萃取1次。将有机层合并，用水冲洗直至冲洗物呈中性(5x1.5L冲洗)，用MgSO4干燥并浓缩，得到288g(产率95％)纯度96％的浅黄-橙色油(HPLC)。该物质进一步通过蒸馏纯化(bp 109℃/79mmHg)。
制备5-(4-氯-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(4)：
向5-三氟甲基-2，4-二氯嘧啶(214.8g；0.921mol)在1∶1DCE/tBuOH(1.240L)中的溶液中加入氯化锌的1M醚溶液(1当量；0.921L)。0.5小时后，加入5-氨基-羟基吲哚(124g；0.837mol)，然后加入三乙胺(129.4ml；0.921mol)，将温度保持在25℃。反应在室温下搅拌过夜，然后浓缩，从甲醇中研磨出的产物为黄色固体(224.3g；82％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ3.29(s，2H)，6.76(d，J＝7.9Hz，2H)，7.39(d，J＝8.3Hz)，7.51(br s，1H)，8.71(s，1H)，10.33(s，1H)，10.49(s，1H)。13CNMR(DMSO-d6，100MHz)，δ177.0，161.3.158.7(br).140.7，132.8，126.9，123.7(q，J＝268Hz)，121.0，118.7，111.2(q，J＝32Hz)，109.6，36.7；HPLC保留时间：5.759min。LRMS(M+)329.1，331.1。
实施例1
5-[4-(R-1-苯基-乙基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
向1∶1DCE/t-BuOH醇(比例1∶1，4mL)和5-(4-氯-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.15g；0.456mmole)的溶液中加入 (+)α苯乙胺(0.071mL；0.547mmole)和二异丙乙胺(0.081mL，0.456mmole)。得到的溶液在氮气下搅拌，并加热至80℃16小时。反应冷却至室温，用约10mL二氯甲烷和甲醇的1∶1混合物稀释，然后加入0.5g MP-碳酸酯。将得到的混合物搅拌，过滤，浓缩，通过硅胶色谱纯化(氯仿/甲醇/浓氢氧化铵的比例为97∶2.8∶0.3)。获得白色固体状的所需标题化合物(0.021g；11％)。HPLC保留时间：6.46min。LRMS(M+)413.4。
本发明的下列化合物可以通过如实施例1中所示将氯嘧啶(4)与合适的胺一起加热而制备。些反应中使用的胺可以购得，并根据标准的使用方法使用，或者另外可选地通过本领域域专业技术人员所了解的胺的普通合成方法进行制备。除非特别说明，具有手性中心的化合物制成外消旋混合物。
表1通过实施例1的方法制备的化合物：
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本发明并不限于本文所述具体实施方式的范围。实际上，除本文所述的这些实施方案之外，从上文的描述和图表对本发明做出各种修改对本领域专业技术人员是显而易见的。这些修改包括在所附权利要求的范围之内。
在此并入所有所引用的专利、专利申请、出版物、检测方法、文献和其他材料的全部内容作为参考。

Claims (13)

1.一种结构式1的化合物或其药物可接受的盐，
其中n是1至3的整数；
每个R1是独立地选自下列基团的取代基：氢、羟基、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)环烷基、-O(C2-C9)杂环基、-NR5R6、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-CO2R12、-CONR5R6、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、和-NR12SO2R7；其中所述的R1取代基-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)环烷基、-O(C2-C9)杂环基、-NR5R6、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-CO2R12、-CONR5R6、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、和-NR12SO2R7任选地被独立地选自下列基团的1个至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CF3、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6和-CONR5R8；
每个R2是独立地选自下列基团的取代基：氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、和-CONR5R6；其中所述的R2取代基-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、和-CONR5R6任选地被独立地选自下列基团的一个至三个部分取代：氢、卤素、羟基、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C＝N-OH、-C＝N-O((C1-C6)烷基)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、和-NR12SO2R7，其中所述的-(C2-C6)烯基和-(C2-C6)炔基R2部分可以任选地被1至3个R12基团取代；
R1和R2可以与它们所连接的原子一起形成环状基团-(C3-C10)环烷基或-(C2-C9)杂环基，其中所述的环状基团任选地被选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C＝N-OH、-C＝N-O((C1-C6)烷基)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、和-NR12SO2R7，其中所述环状基团的-(C2-C6)烯基和-(C2-C6)炔基部分可以任选地被1至3个R12基团取代，所述的环状基团中的碳原子任选地被选自下列基团的1至3个单元代替：-(C＝O)、-SO2、-S-、-O-、-N-、-NH-和-NR12；
R3是选自下列基团的取代基：
(a)氢；
(b)-(C6-C10)芳基或-(C1-C9)杂环基，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：卤素、羟基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-P(O)(O(C1-C6)烷基)2、-(C3-C10)环烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂环基、-(C1-C9)杂芳基、-NR5R6、-NHSO2(C1-C6)烷基、-NHSO2(C3-C6)环烷基、-N((C1-C6)烷基)(SO2-C1-C6)烷基)、-N((C1-C6)烷基)(SO2(C3-C6)环烷基)、-N((C3-C6)环烷基)(SO2-C1-C6)烷基)、-N((C3-C6)环烷基)(SO2(C3-C6)环烷基)、-O(C1-C6)烷基、-O-SO2(C1-C6)烷基、-O-SO2(C3-C6)环烷基、-(CO)(C1-C6)烷基、-(CO)CF3、-(CO)(C3-C10)环烷基、-(CO)(C6-C10)芳基、-(CO)(C2-C9)杂环基、-(CO)(C1-C9)杂芳基、-(CO)O(C1-C6)烷基、-(CO)O(C3-C10)环烷基、-(CO)O(C6-C10)芳基、-(CO)O(C2-C9)杂环基、-(CO)O(C1-C9)杂芳基、-(CO)(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C3-C6)环烷基、-SO2CF3、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6)烷基、-SO2NH(C3-C6)环烷基、-SO2N((C1-C6)烷基)2、-SO2N((C1-C6)烷基)((C3-C6)环烷基)、-SO2N((C3-C6)环烷基)2和-SO2NR5R6，其中所述的-(C6-C10)芳基或-(C1-C9)杂芳基中的环碳原子任选地被选自下列基团的1至3个单元代替：-S-、-O-、-N-、-NH-和-NR12；
(c)-(C3-C10)环烷基、-(C2-C9)杂环基、和-(C1-C6)烷基-(C2-C9)杂环基，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：卤素、羟基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-P(O)(O(C1-C6)烷基)2、-(C3-C10)环烷基、-(C6-C10)芳基、-(C2-C9)杂环基、-(C1-C9)杂芳基、-NR5R6、-NSO2(C1-C6)烷基、-NHSO2(C3-C6)环烷基、-N((C1-C6)烷基)(SO2-C1-C6)烷基)、-N((C1-C6)烷基)(SO2(C3-C6)环烷基)、-N((C3-C6)环烷基)(SO2-C1-C6)烷基)、-N((C3-C6)环烷基)(SO2(C3-C6)环烷基)、-O(C1-C6)烷基、-O-SO2(C1-C6)烷基、-O-SO2(C1-C6)烷基、-O-SO2(C3-C6)环烷基、-(CO)(C1-C6)烷基、-(CO)CF3、-(CO)(C3-C10)环烷基、-(CO)(C6-C10)芳基、-(CO)(C2-C9)杂环基、-(CO)(C1-C9)杂芳基、-(CO)O(C1-C6)烷基、-(CO)O(C3-C10)环烷基、-(CO)O(C6-C10)芳基、-(CO)O(C2-C9)杂环基、-(CO)O(C1-C9)杂芳基、-(CO)(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C3-C6)环烷基、-SO2CF3、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6)烷基、-SO2NH(C3-C6)环烷基、-SO2N((C1-C6)烷基)2、-SO2N((C1-C6)烷基)((C3-C6)环烷基)、-SO2N((C3-C6)环烷基)2和-SO2NR5R6，其中所述的-(C3-C10)环烷基、-(C2-C9)杂环基、和-(C1-C6)烷基-(C2-C9)杂环基中的环碳原子任选地被选自下列基团的1至3个单元代替：-(C＝O)、-SO2、-S-、-O-、-N-、-NH-和-NR12；
(d)任选地被选自下列基团的1至3个部分取代的-(C1-C6)烷基：卤素、羟基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-P(O)(O(C1-C6)烷基)2、-(C3-C10)环烷基、-(C6-C10)芳基、-(C2-C9)杂环基、-(C1-C9)杂芳基、-NR5R6、-NHSO2(C1-C6)烷基、-NHSO2(C3-C6)环烷基、-N((C1-C6)烷基)(SO2-C1-C6)烷基)、-N((C1-C6)烷基)(SO2(C3-C6)环烷基)、-N((C3-C6)环烷基)(SO2-C1-C6)烷基)、-N((C3-C6)环烷基)(SO2(C3-C6)环烷基)、-O(C1-C6)烷基、-O-SO2(C1-C6)烷基、-O-SO2(C3-C6)环烷基、-(CO)(C1-C6)烷基、-(CO)CF3、-(CO)(C3-C10)环烷基、-(CO)(C6-C10)芳基、-(CO)(C2-C9)杂环基、-(CO)(C1-C9)杂芳基、-(CO)O(C1-C6)烷基、-(CO)O(C3-C10)环烷基、-(CO)O(C6-C10)芳基、-(CO)O(C2-C9)杂环基、-(CO)O(C1-C9)杂芳基、-(CO)(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C3-C6)环烷基、-SO2CF3、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6)烷基、-SO2NH(C3-C6)环烷基、-SO2N((C1-C6)烷基)2、-SO2N((C1-C6)烷基)((C3-C6)环烷基)、-SO2N((C3-C6)环烷基)2和-SO2NR5R6，其中所述的-(C1-C6)烷基的碳原子任选地被选自下列基团的1至3个单元代替：-(C＝O)、-SO2、-S-、-O-、-N-、-NH-和-NR12；
并且其中所述的每个R3(b)-(d)取代基、部分或单元任选地被独立地选自下列基团的1至3个基团取代：氢、卤素、羟基、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C9)杂芳基、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)环烷基、-O(C2-C9)杂环基、-C＝N-OH、-C＝N-O(C1-C6烷基)、-NR5R6、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-CO2R12、-CONR5R6、-SO2NR5R6、-NHCOR5、-NR12CONR5R6、和-NR12SO2R7；
R4是选自下列基团的取代基：氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、和-(C2-C9)杂环基；其中所述的R4取代基-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基和-(C2-C9)杂环基任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-(C1-C6)烷基、-CN、-NR5R6、-OR5、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-SO2NR5R6、-NR12SO2R7、-SO2R7和-CONR5R8；其中所述-CONR5R8基团的R5和R8可以与它们所连接的原子一起形成-(C2-C9)杂环基；
R5和R6均为独立地选自下列基团的取代基：氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C9)杂芳基、-COR12和-SO2R12；其中所述的R5或R6取代基-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C9)杂芳基、-COR12和-SO2R12任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、-CF3、-CN、-(C1-C6)烷基、-NH(C1-C6)烷基、-NH(C3-C7)环烷基、-NH(C2-C9)杂环基、-NH(C6-C10)芳基、-NH(C1-C9)杂芳基、-N((C1-C6)烷基)2、-N((C3-C7)环烷基)2、-N((C2-C9)杂环基)2、-N((C6-C10)芳基)2、-N((C1-C9)杂芳基)2、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)环烷基、-O(C2-C9)杂环基、-O(C6-C10)芳基、-O(C1-C9)杂芳基、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R7、SO2NR5R6、NR12SO2R7、-SO2R7、-CONH2、-CONHR7、和-CONR7R8；其中所述-CONR7R8基团的R7和R8可以与它们所连接的氮原子一起形成-(C2-C9)杂环基；
R5和R6可以与它们所连接的原子一起形成-(C2-C9)杂环基，其中所述的-(C2-C9)杂环基任选被选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CF3，-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C＝N-OH、-C＝N-O((C1-C6)烷基)、-NR7R8、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR7R8、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR7R8、-NHCOR12、-NR12CONR7R8、和-NR12SO2R7，其中所述-(C2-C9)杂环基的所述-(C2-C6)烯基和-(C2-C6)炔基部分可以任选地被1至3个R7基团取代，所述的-(C2-C9)杂环基的环碳原子任选地被选自下列基团的1至3个单元代替：-(C＝O)、-SO2、-S-、-O-、-N-、-NH-和-NR12；
R7是选自下列基团的取代基：-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-(C6-C10)芳基、和-(C1-C9)杂芳基；其中所述的R7取代基-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR12 2、和-O(C1-C6)烷基；
R8是选自下列基团的取代基：氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-(C6-C10)芳基、和-(C1-C9)杂芳基；其中所述的R8取代基-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-NH2、-NHR9、-NR9 2、OR9、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R10、-CONH2、-CONHR10，和-CONR10R11；其中所述-CONR10R11的R10和R11可以与它们所连接的氮原子一起形成-(C2-C9)杂环基；
R9和R10均为-(C1-C6)烷基；
R11是氢或-(C1-C6)烷基；且
R12是选自下列基团的取代基：氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-(C6-C10)芳基、和-(C1-C9)杂芳基；其中所述的R12取代基-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-(C6-C10)芳基、和-(C1-C9)杂芳基任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、-CF3、-CN、-(C1-C6)烷基、-NH(C1-C6)烷基、-NH(C3-C7)环烷基、-NH(C2-C9)杂环基、-NH(C6-C10)芳基、-NH(C1-C9)杂芳基、-N((C1-C6)烷基)2、-N((C3-C7)环烷基)2、-N((C2-C9)杂环基)2、-N((C6-C10)芳基)2、-N((C1-C9)杂芳基)2、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)环烷基、-O(C2-C9)杂环基、-O(C6-C10)芳基、-O(C1-C9)杂芳基、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R7、-CONH2、-CONHR7、和-CONR7R8；其中所述-CONR7R8基团的R7和R8可以与它们所连接的原子一起形成-(C2-C9)杂环基，
其中，所述杂环基是含有1-9个碳原子和1-4个选自N、O、S(O)n或NR的杂原子或含杂原子部分的环状基团，所述杂芳基是芳香性杂环基。
2.根据权利要求1的化合物，其中所述的R3是氢。
3.根据权利要求1的化合物，其中所述的R3选自-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：卤素、羟基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-P(O)(O(C1-C6)烷基)2、-(C3-C10)环烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂环基、-(C1-C9)杂芳基、-NR5R6、-NHSO2(C1-C6)烷基、-NHSO2(C3-C6)环烷基、-N((C1-C6)烷基)(SO2-C1-C6)烷基)、-N((C1-C6)烷基)(SO2(C3-C6)环烷基)、-N((C3-C6)环烷基)SO2-C1-C6)烷基)、-N((C3-C6)环烷基)(SO2(C3-C6)环烷基)、-O(C1-C6)烷基、-O-SO2(C1-C6)烷基、-O-SO2(C3-C6)环烷基、-(CO)(C1-C6)烷基、-(CO)CF3、-(CO)(C3-C10)环烷基、-(CO)(C6-C10)芳基、-(CO)(C2-C9)杂环基、-(CO)(C1-C9)杂芳基、-(CO)O(C1-C6)烷基、-(CO)O(C3-C10)环烷基、-(CO)O(C6-C10)芳基、-(CO)O(C2-C9)杂环基、-(CO)O(C1-C9)杂芳基、-(CO)(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C3-C6)环烷基、SO2CF3、SO2NH2、SO2NH(C1-C6)烷基、-SO2NH(C3-C6)环烷基、-SO2N((C1-C6)烷基)2、-SO2N((C1-C6)烷基)((C3-C6)环烷基)、-SO2N((C3-C6)环烷基)2和-SO2NR5R6，其中所述的-(C6-C10)芳基或-(C1-C9)杂芳基的环碳原子任选地被选自下列基团的1至3个单元代替：-S-、-O-、-N-、-NH-和-NR12。
4.根据权利要求1的化合物，其中所述的R3选自-(C3-C10)环烷基、-(C2-C9)杂环基和-(C1-C6)烷基-(C2-C9)杂环基，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：卤素、羟基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-P(O)(O(C1-C6)烷基)2、-(C3-C10)环烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂环基、-(C1-C9)杂芳基、-NR5R6、-NSO2(C1-C6)烷基、-NHSO2(C3-C6)环烷基、-N((C1-C6)烷基)(SO2-C1-C6)烷基)、-N((C1-C6)烷基)(SO2(C3-C6)环烷基)、-N((C3-C6)环烷基)(SO2-C1-C6)烷基)、-N((C3-C6)环烷基)(SO2(C3-C6)环烷基)、-O(C1-C6)烷基、-O-SO2(C1-C6)烷基、-O-SO2(C1-C6)烷基、-O-SO2(C3-C6)环烷基、-(CO)(C1-C6)烷基、-(CO)CF3、-(CO)(C3-C10)环烷基、-(CO)(C6-C10)芳基、-(CO)(C2-C9)杂环基、-(CO)(C1-C9)杂芳基、-(CO)O(C1-C6)烷基、-(CO)O(C3-C10)环烷基、-(CO)O(C6-C10)芳基、-(CO)O(C2-C9)杂环基、-(CO)O(C1-C9)杂芳基、-(CO)(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C3-C6)环烷基、SO2CF3、SO2NH2、SO2NH(C1-C6)烷基、-SO2NH(C3-C6)环烷基、-SO2N((C1-C6)烷基)2、-SO2N((C1-C6)烷基)((C3-C6)环烷基)、-SO2N((C3-C6)环烷基)2和-SO2NR5R6，其中所述的-(C3-C10)环烷基、-(C2-C9)杂环基和-(C1-C6)烷基-(C2-C9)杂环基的环碳原子任选地被选自下列基团的1至3个单元代替：-(C＝O)、-SO2、-S-、-O-、-N-、-NH-和-NR12。
5.根据权利要求1的化合物，其中所述的R3是任选地被选自下列基团的1至3个部分取代的-(C1-C6)烷基：卤素、羟基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-P(O)(O(C1-C6)烷基)2、-(C3-C10)环烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂环基、-(C1-C9)杂芳基、-NR5R6、-NHSO2(C1-C6)烷基、-NHSO2(C3-C6)环烷基、-N((C1-C6)烷基)(SO2-C1-C6)烷基)、-N((C1-C6)烷基)(SO2(C3-C6)环烷基)、-N((C3-C6)环烷基)(SO2-C1-C6)烷基)、-N((C3-C6)环烷基)(SO2(C3-C6)环烷基)、-O(C1-C6)烷基、-O-SO2(C1-C6)烷基、-O-SO2(C3-C6)环烷基、-(CO)(C1-C6)烷基、-(CO)CF3、-(CO)(C3-C10)环烷基、-(CO)(C6-C10)芳基、-(CO)(C2-C9)杂环基、-(CO)(C1-C9)杂芳基、-(CO)O(C1-C6)烷基、-(CO)O(C3-C10)环烷基、-(CO)O(C6-C10)芳基、-(CO)O(C2-C9)杂环基、-(CO)O(C1-C9)杂芳基、-(CO)(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C3-C6)环烷基、SO2CF3、SO2NH2、SO2NH(C1-C6)烷基、-SO2NH(C3-C6)环烷基、-SO2N((C1-C6)烷基)2、-SO2N((C1-C6)烷基)((C3-C6)环烷基)、-SO2N((C3-C6)环烷基)2和-SO2NR5R6，其中所述的-(C1-C6)烷基的碳原子任选地被选自下列基团的1至3个单元代替：-(C＝O)、-SO2、-S-、-O-、-N-、-NH-和-NR12。
6.根据前述权利要求中任意一项的化合物，其具有结构式2，
其中所述的A选自：
Figure FDA0000044379970000082
其中所述的m是0至3的整数，并且R13是选自下列基团的取代基：氢、卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)-环烷基、(C6-C10)-芳基、(C1-C9)杂芳基、(C2-C9)-杂环基、O-(C1-C6)-烷基、O-(C3-C7)-环烷基、SO2-(C1-C6)烷基、SO2(C3-C7)-环烷基、NHSO2(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)(SO2(C1-C6-烷基))、N((C3-C7)环烷基)(SO2(C1-C6-烷基))、N(C1-C6-烷基)(SO2(C3-C7)环烷基)、N((C3-C7)环烷基)(SO2(C3-C7)环烷基)、OSO2(C1-C6)烷基、SO2CF3、SO2NH2、SO2NH(C1-C6)烷基、SO2NH(C3-C7)环烷基、SO2NR5R6、SO2N((C1-C6)烷基)2、CF3、CO-(C1-C6)烷基、CO-(C3-C7)环烷基、COCF3、CO2(C1-C6)烷基、
7.根据权利要求1的化合物，其具有结构式3
Figure FDA0000044379970000101
其中所述的B选自：
Figure FDA0000044379970000102
8.根据权利要求1的化合物，其具有结构式4：
Figure FDA0000044379970000111
其中所述的D选自：
Figure FDA0000044379970000112
Figure FDA0000044379970000121
其中所述的q是1至2的整数。
9.根据权利要求1的化合物，其具有结构式5：
Figure FDA0000044379970000122
其中所述的E选自：
Figure FDA0000044379970000123
其中所述的R14选自：(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、和(C2-C9)-杂环基，且R15选自氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、和(C2-C9)-杂环基。
10.一种化合物，其选自：
N-甲基-N-{3-[({甲基-[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基]-氨基})-甲基]-苯基}-甲磺酰胺；
N-甲基-N-{4-甲基-3-[({甲基-2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基]-氨基})-甲基]-苯基}-甲磺酰胺；
N-(5-甲基-2-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(3-甲基-2-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(4-甲基-2-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(2-甲基-6-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-甲磺酰胺；
5-[4-(3-甲磺酰基-丙基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
N-甲基-N-(5-甲基-2-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(3-甲磺酰基氨基-5-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(4-甲基-2-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(2-甲基-6-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(3-甲基-2-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-甲磺酰胺；
5-{4-[((1S，2R)-2-羟基-环己基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-[4-((1R，2S)-2-羟基-二氢化茚-1-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-[4-((S)-1-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
N-(3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-5-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-N-甲基-甲磺酰胺；
5-{4-[(1-羟基-环戊基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
N-甲基-N-(3-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-甲磺酰胺；
N-(3-氟-2-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-N-甲基-甲磺酰胺；
5-{4-[2-((S)-1-甲磺酰基-吡咯烷-2-基)-乙基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[(1-羟基-环丁基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[2-((R)-1-甲磺酰基-吡咯烷-2-基)-乙基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
N-(2-氟-6-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-N-甲基-甲磺酰胺；
N-(4-氟-2-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-N-甲基-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(4-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-甲磺酰胺；
N-{2，2-二甲基-3-[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-丙基}-N-甲基-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(6-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-甲磺酰胺；
N-(2，4-二氟-6-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-N-甲基-甲磺酰胺；
5-[4-((R)-1-甲磺酰基-哌啶-3-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
N-甲基-N-(6-甲基-3-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(5-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡啶-3-基)-甲磺酰胺；
5-[4-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-{4-[甲基-((R)-1-苯基-乙基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-(4-苄基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
N-(4，6-二甲基-3-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-N-甲基-甲磺酰胺；
5-(4-叔丁基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-[4-((1R，5S，6S)-3-甲磺酰基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
N-甲基-N-{3-甲基-3-[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-丁基}-甲磺酰胺；
N-(6-甲基-3-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-甲磺酰胺；
5-{4-[(2-甲磺酰基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
2-[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-乙磺酸酰胺；
N-(3-{甲基-[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基]-氨基}-丙基)-甲磺酰胺；
N-(2-{甲基-[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基]-氨基}-乙基)-甲磺酰胺；
5-[4-(2-甲磺酰基甲基-苄基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
2-[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-乙磺酸二甲酰胺；
N-甲基-N-(3-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡嗪-2-基)-甲磺酰胺；
乙磺酸甲基-(2-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-酰胺；
乙磺酸(2-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-酰胺；
N-乙基-N-(3-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-甲磺酰胺；
N-{1，1-二甲基-3-[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-丙基}-甲磺酰胺；
N-(5，6-二甲基-3-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡嗪-2-基)-N-甲基-甲磺酰胺；
5-{4-[((R)-4-甲磺酰基-吗啉-3-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
丙烷-1-磺酸(2-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-酰胺；
5-{4-[2-((R)-4-甲磺酰基-吗啉-3-基)-乙基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
乙磺酸甲基-(3-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺；
三氟-N-甲基-N-{3-[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-丙基}-甲磺酰胺；
环丙磺酸甲基-{3-[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-丙基}-酰胺；
N-乙基-N-(2-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-甲磺酰胺；
乙磺酸甲基-(5-甲基-2-{[2-{2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-酰胺；
乙磺酸乙基-(2-{[2-{2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-酰胺；
乙磺酸乙基-(5-甲基-2-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-酰胺；
N-乙基-N-(5-甲基-2-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-甲磺酰胺；
乙磺酸(5-甲基-2-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-酰胺；
乙磺酸(3-甲基-2-{[2-{2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-酰胺；
乙磺酸甲基-(3-甲基-2-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-酰胺；
2-[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-乙磺酸甲酰胺；
乙磺酸{3-[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-丙基}-酰胺；
C-甲磺酰基-N-{3-[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-丙基}-甲磺酰胺；
乙磺酸2-[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-乙基}-酰胺；
C-甲磺酰基-N-{2-[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-乙基}-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(4-甲基-3-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-甲磺酰胺；
5-(4-{[1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-哌啶-3-基甲基]-氨基}-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
2，2，2-三氟-乙磺酸-{3-[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-丙基}-酰胺；
N-甲基-N-(4-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-嘧啶-2-基)-甲磺酰胺；
N-环丙基-N-(2-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(2-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-嘧啶-4-基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(6-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡嗪-2-基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(2-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡啶-3-基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(3-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡啶-4-基)-甲磺酰胺；
N-环丙基-N-(3-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(6-甲基-3-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡嗪-2-基)-甲磺酰胺；
5-{4-[(2-甲磺酰基甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
N-甲基-N-(4-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡啶-3-基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(3-甲基-6-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(5-甲基-3-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(4-甲基-6-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(2-甲基-5-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡啶-3-基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(5-甲基-6-{[2-{2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(6-甲基-2-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡啶-3-基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(5-甲基-2-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-嘧啶-4-基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(5-甲基-2-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡啶-3-基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(4-甲基-2-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡啶-3-基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(3-甲基-4-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(5-甲基-4-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-嘧啶-2-基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(6-甲基-5-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡啶-3-基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(6-甲基-2-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-嘧啶-4-基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(5-甲基-4-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(2-甲基-3-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡啶-4-基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(6-甲基-4-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(5-甲基-3-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡啶-4-基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(5-甲基-6-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-嘧啶-4-基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(5-甲基-4-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡啶-3-基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(6-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-嘧啶-4-基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(6-甲基-4-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-嘧啶-2-基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(2-甲基-4-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡啶-3-基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(5-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-嘧啶-4-基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(2-甲基-6-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-嘧啶-4-基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(6-甲基-4-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡啶-3-基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(4-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-嘧啶-5-基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(2-甲基-5-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-嘧啶-4-基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(4-甲基-6-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-嘧啶-5-基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(5-甲基-6-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡嗪-2-基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(5-甲基-3-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡嗪-2-基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(2-甲基-6-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-嘧啶-5-基)-甲磺酰胺；
N-甲基-N-(3-甲基-6-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡嗪-2-基)-甲磺酰胺；和
N-甲基-N-(6-甲基-5-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-嘧啶-4-基)-甲磺酰胺。
11.如权利要求1所述的化合物在制备用于治疗哺乳动物异常细胞生长的药物中的应用。
12.一种用于治疗哺乳动物异常细胞生长的药物组合物，其包括治疗异常细胞生长有效量的根据权利要求1的化合物、以及药物可接受的载体。
13.一种化合物，其为N-甲基-N-(3-{[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-甲磺酰胺。
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