NL2000375C2 - Pyrimidinederivaten voor de behandeling van abnormale celgroei. - Google Patents

Pyrimidinederivaten voor de behandeling van abnormale celgroei. Download PDF

Info

Publication number
NL2000375C2
NL2000375C2 NL2000375A NL2000375A NL2000375C2 NL 2000375 C2 NL2000375 C2 NL 2000375C2 NL 2000375 A NL2000375 A NL 2000375A NL 2000375 A NL2000375 A NL 2000375A NL 2000375 C2 NL2000375 C2 NL 2000375C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
alkyl
cycloalkyl
heterocyclyl
aryl
heteroaryl
Prior art date
Application number
NL2000375A
Other languages
English (en)
Other versions
NL2000375A1 (nl
Inventor
Michael Joseph Luzzio
Samit Kumar Bhattacharya
Donn Gregory Wishka
Joel Thomas Arcari
Arthur Douglas Brosius
Kendra Louise Nelson
Gonghua Pan
Jun Xiao
James Alfred Southers
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of NL2000375A1 publication Critical patent/NL2000375A1/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL2000375C2 publication Critical patent/NL2000375C2/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Pvrimidinederivaten voor de behandeling van abnormale celgroei Achtergrond van de uitvinding.
5 De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe pyrimidinederivaten die toepasbaar zijn bij de behandeling van abnormale celgroei, zoals bijvoorbeeld kanker in zoogdieren. De onderhavige uitvinding heeft tevens betrekking op een werkwijze voor het gebruik van deze verbindingen bij de behandeling van abnormale celgroei in zoogdieren in het bijzonder bij de mens en op farmaceutische samenstellingen die deze ver-10 bindingen bevatten.
Het is bekend dat een cel kankerachtig kan worden vanwege de transformatie van een deel van zijn DNA in een oncogeen (d.w.z. een gen dat bij activering tot de vorming leidt van kwaadaardige tumorcellen). Vele oncogenen coderen voor proteïnen die aberrante tyrosinekinasen zijn die celtransformatie kunnen veroorzaken. Op een andere 15 wijze kan de overexpressie van een normale proto-oncogene tyrosinekinase ook resulteren in proliferatieve aandoeningen, soms resulterende in een kwaadaardig fenotype.
Receptortyrosinekinasen zijn enzymen die in celmembranen voorkomen en bezitten een extracellulaire bindingdomein voor groeifactoren zoals de epidermale groeifactor, een transmembraan domein en een intracellulair gedeelte die functioneren als 20 een kinase met betrekking tot fosforylaat-specifieke tyrosineresiduen in proteïnen en derhalve celproliferatie beïnvloeden. Andere receptortyrosinekinasen omvatten c-erbB-2, c-met, tie-2, PDGFr, FGFr en VEGFR. Het is bekend dat dergelijke kinasen vaak afwijkend worden geëxprimeerd in gewone humane kankersoorten zoals borstkanker, gastroïntestinale kanker zoals colon, rectaal of maagkanker, leukemie en eilei-25 ders, bronchiaal of pancreaskanker. Ook is aangetoond dat epidermale groeifactor-receptor (EGFR) die een tyrosinekinaseactiviteit bezit, gemuteerd is en/of overgeëx-primeerd is in vele humane kankersoorten zoals hersen-, long, squameuze cel, blaas, maag, borst, hoofd en nek, slokdarm, gynaecologische en thyroïdetumoren.
Dientengevolge heeft men herkend dat inhibitoren of receptortyrosinekinasen 30 toepasbaar zijn als selectieve inhibitoren van de groei van zoogdierkankercellen. Bijvoorbeeld verzacht erbastatine, een tyrosinekinase-inhibitor, selectief de groei in athy-mische naakte muizen van een getransplanteerd humaan zoogdiercarcinoma die een epidermale groeifactorreceptortyrosinekinase (EGFR) tot expressie brengt maar zonder 2000375 2 effect is op de groei van een ander carcinoma die de EGFR-receptor niet exprimeert. Derhalve zijn selectieve inhibitoren van bepaalde receptortyrosinekinasen toepasbaar bij de behandeling van abnormale celgroei, in het bijzonder kanker, in zoogdieren. Behalve receptortyrosinekinasen zijn selectieve inhibitoren van bepaalde niet-receptor-5 tyrosinekinasen zoals bijvoorbeeld FAK (focaal adhesiekinase), lek, src, abl of serine/-treoninekinasen (b.v. cycline-afhankelijke kinasen), toepasbaar bij de behandeling van abnormale celgroei, in het bijzonder kanker, in zoogdieren. FAK is ook bekend als de proteïnetyrosinekinase 2, PTK2.
Hetgeen hierna volgt heeft betrekking op FAK-inhibitoren: 10 Overtuigend bewijs suggereert dat FAK een cytoplasmische niet-receptortyro- sinekinase een essentiële rol speelt in cel-matrixsignaaltransductiepaden (Clark en Brugge 1995, Science 268: 233-239) en zijn aberrante activering is geassocieerd met een toename in het metastatische potentiaal van tumoren (Owens et al. 1995, Cancer Research 55: 2752-2755). FAK was oorspronkelijk geïdentificeerd als een 125 kDa-15 proteïne die in hoge mate tyrosine-gefosforyleerd is in cellen getransformeerd door v-Src. FAK bleek hierna een tyrosinekinase te zijn die gelokaliseerd is aan focale adhe-sies die contactpunten zijn tussen gekweekte cellen en hun onderliggend substratum en locaties van intensie tyrosinefosforylering. FAK is gefosforyleerd en dus geactiveerd in respons op extracellulaire matrix (ECM)-binding aan integrinen. Recentelijk hebben 20 onderzoekingen gedemonstreerd dat een toename in FAK mRNA-niveaus invasieve transformatie van tumoren vergezelde en verzachting van de expressie van FAK (via het gebruik van antisens oligonucleotiden) apoptosis in tumorcellen induceert (Xu et al. 1996, Cell Growth and Diff. 7: 413-418). Behalve geëxprimeerd te zijn in de meeste typen weefsel wordt FAK gevonden in verhoogde niveaus in de meeste humane kan-25 kersoorten in het bijzonder in sterk invasieve metastasen.
Verschillende verbindingen zoals styreenderivaten bleken ook tyrosinekinase-remmende eigenschappen te bezitten. Vijf Europese octrooipublicaties, met name EP-0.566.226 Al (gepubliceerd op 20 oktober 1993), EP-0.602.851 Al (gepubliceerd op 22 juni 1994), EP-0.635.507 Al (gepubliceerd op 25 januari 1995), 30 EP-0.635.498 Al (gepubliceerd op 25 januari 1995) en EP-0.520.722 Al (gepubliceerd op 30 december 1992) hebben betrekking op bepaalde bicyclische derivaten in het bijzonder chinazolinederivaten en bezitten antikankereigenschappen welke resulteren uit tyrosinekinase-remmende eigenschappen.
3
Tevens wereldoctrooiaanvrage WO 92/20642 (gepubliceerd op 26 november 1992) heeft betrekking op bepaalde bis-mono en bicyclische aryl- en heteroarylverbin-dingen als tyrosinekinase-inhibitoren die toepasbaar zijn bij het remmen van abnormale celproliferatie. Wereldoctrooiaanvragen WO 96/16960 (gepubliceerd op 6 juni 1996), 5 WO 96/09294 (gepubliceerd op 6 maart, 1996), WO 97/30034 (gepubliceerd 21 augustus 1997), WO 98002434 (gepubliceerd op 22 januari 1998), WO 98/02437 (gepubliceerd op 22 januari 1998) en WO 98/02438 (gepubliceerd op 22 januari 1998) hebben tevens betrekking op gesubstitueerde bicyclische heteroaromatische derivaten als tyrosinekinase-inhibitoren die voor dezelfde doeleinden toepasbaar zijn. Bovendien 10 heeft de volgende lijst publicaties betrekking op bis-mono en bicyclische aryl- en hete-roarylverbindingen die eventueel gebruikt kunnen worden als tyrosinekinase-inhibitoren: WO 03/030909, WO 03/032997, Amerikaanse octrooiaanvragenr. 2003/0181474, Amerikaanse octrooiaanvragenr. 2003/0162802, Amerikaanse octrooinr. 5.863.924, WO 03/078404, Amerikaanse octrooinr. 4.507.146, WO 99/41253, WO 01/72744, 15 WO 02/48133, Amerikaans octrooiaanvragenr. 2002/156087, WO 02/102783 en WO 03/063794.
Amerikaanse octrooiaanvrage serienr. 10/734.039, ingediend op 11 december 2003 (Attorney Docket No. PC25339A) heeft betrekking op een brede klasse van nieuwe pyrimidinederivaten die kinase-inhibitoren zijn en meer specifiek inhibitoren 20 van FAK. Bovendien heeft Amerikaanse octrooiaanvrage serienr. 10/733.215, ingediend op 11 december 2003 (Attorney Docket No. PC25937A) meer specifiek betrekking op een subklasse van pyrimidinederivaten, d.w.z. die welke een 5-amino-oxindool dragen, die tyrosinekinase-inhibitoren zijn en meer in het bijzonder FAK-inhibitoren zijn. Verbindingen zoals deze zijn toepasbaar bij de behandeling van abnormale cel-25 groei.
De passage hieronder heeft betrekking op Aurora-2-inhibitoren:
Vele kinasen zijn betrokken in regulerende cascades voor cellen waarbij hun substraten andere kinasen kunnen omvatten waarvan de activiteiten gereguleerd zijn door middel van hun fosforyleringstoestand. Tenslotte is de activiteit van enige onderlig-30 gende effector gemoduleerd door fosforylering resulterende uit de activiteit uit een dergelijk pad.
De serine/treonine (S/T)-kinasefamilie omvat leden die gevonden worden op alle stappen van verschillende signaal afgevende cascades waaronder die betrokken bij het 4 regelen van celgroei, migratie, differentiatie en secretie van hormonen, fosforylering van transcriptiefactoren resulterende in een gewijzigde genexpressie, spiercontractie, glucosemetabolisme, controle van cellulaire proteïnesynthese en regulering van de cel-cyclus.
5 Eén familie van mitotische serine/treoninekinasen is de Aurora (AUR)-kinase- familie. De AUR-kinasefamilie bleek essentieel te zijn voor het verschaffen van signalen welke een vergevorderde mitosis initiëren. Gevonden werd dat de Aurora-kinasen overgeëxprimeerd zijn in tumortypen waaronder colonkanker, borstkanker en leukemie. Twee primaire isovormen van Aurora-kinasen zijn geïdentificeerd en aangeduid met 10 vorm A en B. Aurora A is ook bekend als Aurora-2 (AUR2), STK6, ARK1, Aurora/IPLl-geassocieerde kinase, terwijl Aurora B ook bekend is als Aurora 1 of AUR1. De Aurora-kinasen zijn gekenmerkt en geïdentificeerd in Amerikaans octrooi-schrift 5.962.312 en 5.972.676 (een afgesplitste aanvrage van het '312-patent) welke betrekking hebben op Aurora 1 (AUR-1) en Aurora-2 (AUR-2) polypeptiden, nucleïne-15 zuren coderende voor deze polypeptiden, cellen, weefsels en dieren die dergelijke nu-cleïnezuren bevatten, antilichamen tegen deze polypeptiden, tests gebruikmakend van dergelijke polypeptiden en methoden die betrekking hebben op al het bovenstaande.
De overexpressie van Aurora-kinasen, in het bijzonder Aurora-2 in tumorcellen verschaft een aantrekkelijke target voor geneesmiddelinterventie en het potentiaal voor 20 een significante gelegenheid voor het regelen van celdeling in vele typen kanker en in het bijzonder voor colonkanker en borstkanker. Aanvraagster heeft nu geïdentificeerd nieuwe heteroaromatische Aurora-kinase-inhibitoren die in staat zijn tot moduleren (reduceren) van deze activiteit van de Aurora-kinasen in kankercellen.
Dientengevolge bestaat er een behoefte aan additionele selectieve inhibitoren van 25 bepaalde receptor- en niet-receptortyrosinekinasen toepasbaar in de behandeling van abnormale celgroei zoals kanker in zoogdieren. De onderhavige uitvinding verschaft nieuwe pyrimidinederivaten die kinase-inhibitoren zijn en inhibitoren van niet-receptortyrosinekinasen, b.v. FAK, Pyk, HgK, Aurora-1 en Aurora-2 en zijn toepasbaar bij de behandeling van abnormale celgroei.
30
Samenvatting van de uitvinding
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een verbinding met formule 5 .K.
Ar waarin Ar is 5 ά (L'»e-> «om \V? yl y2 \l {W>p I» of een farmaceutisch aanvaardbaar zout hiervan, waarin Kis C(R') of N; 10 M is C(H) of N; Q is C(D) of N: D is een substituent gekozen uit de groep bestaande waterstof, halogeen, -CF3, -NO2, -CN, -(Ci-C6)alkyl, -(C2-C6)alkenyl, -(C2-C6)alkynyl, -(C2-C6)geperfluoreerd alkyl, -(C2-C6)geperfluoreerd alkenyl, -(C3-C6)geperfluoreerd alkynyl, -(C3-C7)cyclo-15 alkyl, -(Cs-Cio)cycloalkenyl, -(C6-Cio)bicycloalkyl, -(C6-Cio)bicycloalkenyl, -(C1-C9)-heterocyclyl, -(C1 -C1 o)heterocycloalkeny 1, -(Ce-C^heterobicycloalkyl, -(C6-C9)- heterobicycloalkenyl, -(C6-Cio)aryl, -(Ci-C9)heteroaryl, -(C6-Cio)geperfluoreerd aryl, -(Ci-C9)geperfluoreerd heteroaryl, -NR3R4, -OR5, -C(0)R5, -C02R5, -CONR3R4, -SR6, 6 -SOR6, -SO2R6, -SC>2NR3R4, -NHCOR5, -NR3CONR3R4, en -NR3S02R6, waarin voornoemde -(Ci-C6)alkyl, -(C2-Cé)alkenyl, -(C2-C6)alkynyl, -(C3-C7)cycloalkyl, -(C5-C10)-cycloalkenyl, -(C6-Cio)bicycloalkyl, -(C6-Cio)bicycloalkenyl, -(Ci-C9)heterocyclyl, -(Ci-Cio)heterocycloalkenyl, -(C6-C9)heterobicycloalkyl, -(C6-C9)heterobicycloalkenyl, 5 -(C6-C10)aryl, -(Ci-C9)heteroaryl, -NR3R4, -OR5, -C(0)R5, -C02Rs, -CONR3R4, -SR6, -SOR6, -SO2R6, -SO2NR3R4, -NHCOR5, -NR3CONR3R4 en -NR3S02R6 D-substituen-ten zijn die eventueel gesubstitueerd zijn door één tot drie substituenten onafhankelijk van elkaar gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, -CF3, -N02, -CN, -(C,-C6)alkyl, -(C2-C6)alkenyl, -(C2-C6)alkynyl, -CR3=N-NR3R4, -CR3=N-OR5, 10 -CR3=N-NR3C(0)R3, -CR3=N-NR3C(0)0R5, -NR3R4, -OR5, -(C3-C7)cycloalkyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -C02R5, -CONR3R4, -SR6, -SOR6, -S02R6, -S02NR3R4, -NHCOR5, -NR3CONR3R4 en -NR3S02R6 en waarin elke van voomoemde -(Ci-Có)-alkyl, -(C2-C6>alkenyl, -(C2-C6)alkynyl, -(C3-C7)cycloalkyl, -(C5-Cio)cycloalkenyl, -(C6-Cio)bicycloalkyl, -(C6-Cio)bicycloalkenyl, -(Ci-C9)heterocyclyl, -(C1-C10)-15 heterocycloalkenyl, -(C6-C9)heterobicycloalkyl, -(C6-C9)heterobicycloalkenyl, -(C6-Cio)aryl en -(Ci-C9)heteroaryl substituenten eventueel onderbroken is door één tot drie elementen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit -C(R3)=C(R3)-, -C(0)-, -(C=N-R3)-, -(C=N-NR3R4)-, -C=N-N-C(0)-R5, -C=N-N-C(0)0R3, -(C=CR3R4)-, -(C=C(R3)C(0)-NR3R4))-, -C=C(R3)C(0)OR6)-, 20 -S02-, -S-, -O- en -NR3-; R1 en R2 zijn gelijk of verschillend en zijn onafhankelijk van elkaar gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, -CF3, -N02, -CN, -(Ci-C6)alkyl, -(C2-Cö)-alkenyl, -(C2-C6)alkynyl, -(C2-C6)geperfluoreerd alkyl, -(C2-C6)geperfluoreerd alkenyl, -(C3-C6)geperfluoreerd alkynyl, -(C3-C7)cycloalkyl, -(C5-Cio)cycloalkenyl, -(Cö-Cio)-25 bicycloalkyl, 1 o)bicycloalkenyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -(C2-Cio)heterocycloalke- nyl, -(C6-C9)heterobicycloalkyl, -(Có-Cgjheterobicycloalkenyl, -(C6-Cio)aiyl, -(C1-C9)-heteroaryl, -(Ce-C 1 o)geperfluoreerd aryl, -(Ci-C9)geperfluoreerd heteroaryl, -OR5, -C(0)R5, -C02R5, -CONR3R4, -SR6, -SOR6, -S02R6, -S02NR3R4, -NHCORs, -NR3CONR3R4, waarin voomoemde -(Ci-C6)alkyl, -(C2-C6)alkenyl, -(C2-C6)alkynyl-, 30 -(C3-C7)cycloalkyl, -(Cs-Cio)cycloalkenyl, -(C6-Cio)bicycloalkyl, -(C6-Cio)bicycloalke- nyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -(C2-Cio)heterocycloalkenyl, -(C6-C9)heterobicycloalkyl, -(C6-C9)heterobicycloalkenyl, -(C6-Cio)aryl en -(Ci-C9)heteroaryl eventueel gesubstitu 7 eerd kunnen door één tot groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn R5 en R6 en V* (CRFR°)n
RH
5 waarin n een geheel getal van 0 tot 4 is; R is een substituent die gekozen is uit de groep bestaande uit waterstof, -(C2-C6)geperfluoreerd alkyl, -(C2-C6)geperfluoreerd alkenyl, -(C3-C6)geperfluoreerd alkynyl, -NR3R4, -OR5, -C(0)R5, -C02R5, -CONR3R4, -SR6, -SOR6, -S02R6, 10 -S02NR3R4, -NHCOR5, -NR3CONR3R4, -NR3S02R6, -(C3-C7)cycloalkyl, -(C5-Ci0>- cycloalkenyl, -(Cg-C i ojbicycloalkyl, -(Q-Cjojbicycloalkenyl, -(Ci-C9)heterocyclyl, -(C i -C i ojheterocycloalkenyl, -(C6-C9)heterobicycloalkyl, -(C6-C9)heterobicycloalkenyl, -(C6-Cio)aryl, -(Ci-C9)heteroaryl, -(C6-Cio)geperfluoreerd aryl, -(Ci-C9)geperfluoreerd heteroaryl; waarin voomoemde -(Ci-Cöjalkyl, -(C3-C7)cycloalkyl, -(Cs-Cio)cycloalke-15 nyl, -(C6-Ci0)bicycloalkyl, -(C6-Cio)bicycloalkenyl, -(CrC9)heterocyclyl, -(Ci-Cio)-heterocycloalkenyl, -(C6-C9)heterobicycIoalkyl, -(C6-C9)heterobicycloalkenyl, -(Cö-Cio)aryl en -(C]-C9) heteroaryl RE-substituenten zijn eventueel gesubstitueerd door één tot drie groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, -(Ci-C6)alkyl, -CN, -NR3R4, -OR5, -(C3-C7)cycloalkyl, -(C2-C9)-20 heterocyclyl, -C02R5, -S02NR3R4, -NR3S02R6, -S02R6 en -CONR3R4; elke RF is een substituent die onafhankelijk gekozen is uit de groep bestaande uit waterstof, -(Ci-Cejalkyl, -(C2-C6)geperfluoreerd alkyl, -(C2-C6)geperfluoreerd alkenyl, -(C3-C6)-geperfluoreerd alkynyl, -(C3-C7)cycloalkyl, -(C5-C1 ojcycloalkenyl, -(Cö-Cio)-bicycloalkyl, -(C6-Cio)bicycloalkenyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -(C2-Cio)heterocycloalke-25 nyl, -(C6-C9)heterobicycloalkyl, -(Ce-Cgjheterobicycloalkenyl, -0(Cj-C6)alkyl, -(C3-C7)cycloalkyl, -0(CrC9)heterocyclyl, -NR3R4, -SR6, -SOR6, -S02R6, -C02R5, -CONR3R4, -S02NR3R4, -NHCOR5, -NR3C0NR3R4, en -NR3S02R6; waarin voor- 8 noemde -(Ci-C6)alkyl, -(C3-C7)cycloalkyI, -(Cs-Cio)cycloalkenyl, -(Cö-Ciojbicyclo-alkyl, -(C6-Cio)bicycloalkenyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -(C2-Cio)heterocycloalkenyl, -(C6-C9)heterobicycloalkyl, -(C6-C9)heterobicycloalkenyl, -0(Ci-C6)alkyl, -0(C3-C7)-cycloalkyl, -0(C2-C9)heterocyclyl, -NR3R4, -SR6, -SOR6, -S02R6, -C02R5, -CONR3R4, 5 -S02NR3R4, -NHCOR5, -NR3CONR3R4 en -NR5S02R6 RF-substituenten zijn eventueel gesubstitueerd door één tot drie groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, -CF3, -CN, -(Ci-Cejalkyl, -NR3R4, -OR5, -(C3-C7)cycloalkyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -CO2R5 en -CONR3R4; elke R° is een substituent die onafhankelijk gekozen is uit de groep bestaande uit 10 waterstof, -(Ci-C6)alkyl, -(C2-C6)alkenyl, -(C2-C6)alkynyl, -(C2-C6)geperfluoreerd alkyl, -(C2-C6)geperfluoreerd alkenyl, -(Cs-Céjgeperfluoreerd alkynyl, -(C3-C7)cyclo-alkyl, -(C5-C io)cycloalkenyl, -(Cö-C 1 o)bicycloalkyI, -(C6-Cio)bicycloalkenyl, -(C2-C9)-heterocyclyl, -(C2-Cio)heterocycloalkenyl, -(Cé-Cgjheterobicycloalkyl, -(C6-C9)-heterobicycloalkenyl, -C02R5, en -CONR3R4, waarin voomoemde -(Ci-Céjalkyl, 15 -(C2-C6)alkenyl, -(C2-C6)alkynyl, -(C3-C7>cycloalkyl, -(C5-Cio)cycloalkenyl, -(C6-Cio)- bicycloalkenyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -(C2-Ci0)heterocycloalkenyl, -(C6-C9)heterobicy- /-» cloalkyl en -(C6-C9)heterobicycloalkenyl R -substituenten, zijn eventueel gesubstitueerd door één tot drie groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, -CF3, -N02, -CN, -(Ci-C6)alkyl, -(C2-C6)alkenyl, 20 -(C2-C6)alkynyl, -CR3=N-NR3R4, -CR3=N-OR5, - CR3=N-NR3C(0)R3, -CR3=N-NR3C(0)0R5, -NR3R4, -OR5, -(C3-C7)cycloalkyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -CO2R5, -CONR3R4, -SR6, -SOR6, -SO2R6, -S02NR3R4, -NHCOR5, -NR3CONR3R4 en -NR3S02R6, waarbij voomoemde -(Ci-C6)alkyl, -(C2-C6)alkenyl en -(C2-C6)alkynyl R°-groepen kunnen eventueel gesubstitueerd zijn door één tot drie R10-groepen; 25 Re en RH kunnen tezamen met één of meer atomen waarmee zijn verbonden zijn vormen: een -(C2-C9)heterocyclyl, -(C2-Cio)heterocycloalkenyl, -(C6-C9)heterobicyclo-alkyl, -(C6-C9)heterobicycloalkenyl, waarbij voomoemde -(C2-C9)heterocyclyl, -(C2-Cio)heterocycloalkenyl, -(Cs-Cio)heterobicycloalkyl en -(C6-Cio)heterobicyclo-alkenyl eventueel onderbroken zijn door één tot drie elementen die onafhankelijk geko-30 zen zijn uit de groep bestaande uit -C(R3)=C(R3)-, -C(O)-, -(C=N-R3)-, -(C=N-NR3R4)-, -C=N-N-C(0)-R5, -C=N-N-C(0)OR3, -(C=CR3R4)-, -(C=C(R3)C(0)-NR3R4))-, -(C=C(R3)C(0)0R6)-, -S02-, -o- en -NR3-, waarin voornoemde -(C2-C9)heterocyclyl, ~(C2-c io)heterocycloalkenyl, -(C5-Cio)heterobicycloalkyl 9 en -(Có-C i o)heterobicycloalkenyl eventueel gesubstitueerd is door één tot drie groepen die onafhankelijk van elkaar geselecteerd zijn uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, -CF3, -NO2, -CN, -(Ci-Cöjalkyl, -(C2-C6)alkenyl, -(C2-C6)alkynyl, -CR=N-NR3R4, -CR3=N-OR5, -CR3=N-NR3C(0)R3, -CR3=N-NR3(C(0)ORs, -nr3r4, 5 -OR5, -(C3-C7)-cycloalkyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -CO2R5, -CONR3R4, -SR6, -SOR6, -SO2R6, -S02NR3R4, -NHCOR5, -NR3CONR3R4, en -NR3S02R6; RH is een substituent gekozen uit de groep bestaande uit: (a) waterstof; (b) -(C6-C|0)aryl of -(C1 -C9)heteroaryl, eventueel gesubstitueerd door één tot 10 drie groepen die onafhankelijk gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, hy droxyl, -(C,-C6)alkyl, -(C,-C6)-alkyl-P(0)(0(C,-C6)alkyl)2, -(C3-C,0)cycloalkyl, -(C6-Cio)aryl, -(C2-C9)heterocyclyl, -(Ci-C9)heteroaryl, -NR3R4, -NHS02(Ci-C6)alkyl, -NHS02(C3-C6)eycloaIkyl, -N((C,-C6)alkyl)(S02(C3-C6)cycloalkyl), -N((C3-C6)-cycloalkyl)(S02-(C 1 -C6)alkyl, -N((C3-C6)cycloalky l)(S02(C3-C6)cycloalkyl), 15 -0(Ci-C6)alkyl, -0-S02(C,-C6)alkyl, -0-S02(C3-C6)cycloalkyl, -0(0)((^-C6)alkyl, -C(0)CF3, -C(0)(C3-Cio)cycloalkyl, -C(O)(C6-Ci0)aryl, -C(0)(C2-C9)heterocyclyl, -(C(0)(C 1 -C9)heteroaryl, -C(0)0(C,-C6)alkyl, -C(O)O(C3-Cl0)cycloalkyl, -C(0)0(C6-Cio)aryl, -C(0)0(C2-C9)heterocyclyl, -C(0)0(C,-C9>heteroaryl, -C(O)-(C1 -C6)alkyl-0(C, -C6)alky 1, -S02(C,-C6)alkyl, -S02(C3-C6)cycloalkyl, -S02CF3, 20 -S02NH2, -S02NH(Ci-C6)alkyl, -S02NH(C3-C6)cycloalkyl, -S02N((Ci-C6)alkyl)2, -S02N((C,-C6)alkyl)((C3-C6)eycloalkyl), -S02N((C3-C6)cycloalkyl)2 en -S02NR3R4, waarin voomoemde -(C6-Cio)aryl of -(Ci-C9)heteroaryl eventueel onderbroken zijn door één tot drie elementen gekozen uit de groep bestaande uit -S-, -O-, -N-, -NH- en -NR11 en waarin voomoemde -(Cfi-Ciojaryl of -(Ci-C9)heteroaryl eventueel gefuseerd 25 zijn aan een -(C3-Cio)cycloalkyl of -(C2-C9)heterocyclyIgroep en waarin voomoemde -(C3-Cio)cycloalkyl of -(C2-C9)heterocyclylgroepen eventueel gesubstitueerd zijn door één tot drie elementen die gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, hydroxyl, -(Ci-C6)alkyl, -(C,-C6)alkyl-0(0X0(CrC6)alkyl)2, -(C3-C10)cycloalkyl, -(C6-C10)aryl, -(C2-C9)heterocyclyl, -(Ci-C9)heteroaryl, -NR3R4, -NHS02(Ci-C6)alkyl, -NHSO2-30 (C3-C6)cycloalkyl, -N((Ci-C6)alkyl)(S02-(Ci-C6)alkyl, -N((C,-C6)alkyl(S02(C3-C6)- cycloalkyl, -N((C3-C6)cycloalkyl)(S02(Ci-C6)alkyl, -((C3-C6)cycloalkyl)(S02(C3-C6)-cycloalkyl), -0(C,-C6)alkyl, -0-S02(C,-C6)alkyl, -0-S02(C3-C6)cycloalkyl, -C(0)(C 1 -C6)alkyl, -C(0)CF3, -C(O)(C3-CI0)cycloalkyl, -C(O)(C6-C10)aryl, 10 -C(0)(C2-C9)heterocyclyl, -C(0)(Ci-C9)heteroaryl, -C(0)0(Ci-C6)alkyl, -C(0)0(C3-C i0)cycloalkyl, -C(O)O(C6-C10)aryl, -C(0)0(C2-C9)heterocyclyl, -C(0)0(Ci-C9)heteroaryl, -C(0)(C,-C6)alkyl-0(Ci-C6)alkyl, -S02(C,-C6)alkyl, -S02(C3-C6)cycloalkyl, -S02CF3, -S02NH2, -S02NH(C,-C6)alkyl, -S02NH(C3-C6>-5 cycloalkyl, -S02N((Ci-Chalky 1^, -S02N((Ci-C6)alkyl)((C3-C6)cycloalkyl), -S02N((C3-C6)cycloalkyl)2 en -S02NR3R4; (c) -(C3-C7)cycloalkyl, -(C5-Cio)cycloalkenyl, -C(C6-Cio)bicycloalkyl, -(C6-Cio)-bicycloalkenyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -(C2-Cio)heterocycloalkenyl, -(Ce-Cg)-heterobicycloalkyl, -(C6-C9)heterobicycloalkenyl en -(Ci-C6)alkyl-(C2-C9)heterocyclyl, 10 eventueel gesubstitueerd door één tot drie groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, hydroxyl, -(Ci-Cöjalkyl, -(Ci-Cöjalkyl-P(0)(0)Ci-C6)alkyl)2, -(C3-Ci0)cycloalkyl, -(C6-Cio)aryl, -(C2-C9)heterocyclyl, -(C i-C9)heteroaryl, -NR3R4, -NS02(Ci-C6)alkyl, -NHS02(C3-C6)cycloalkyl, -N ((C i -C6)alky 1)(S02-(C i -C6)alky 1), -N((C1-C6)alkyl)(S02(C3-C6)cycloalkyl), 15 -N((C3-C6)cycloalkyl)(S02-(Ci-C6)alkyl, -N((C3-C6)cycloalkyl)(S02(C3-C6)cycloalkyl, -0(C,-C6)alkyl, -0-S02(Ci-C6)alkyl, -0-S02(C,-C6)alkyl, -0-S02(C3-C6)cycloalkyl, -C(0)(C,-C6)alkyl, -C(0)CF3, -C(O)(C3-C10)cycloalkyl, -C(O)(C6-C,0)aryl, -C(0)(C2-C9)heterocyclyl, -C(0)(Ci -C9)heteroaryl, -C(0)0(C i -Cöjalkyl, -C(0)0(C3-Cio)cycloalkyl, -C(0)0(C6-Cio)aryl, -C(0)0(C2-C9)heterocyclyl, 20 -C(0)0(C i -C9)heteroaryl, -C(0)(C,-C6)alkyl-0(Ci-C6)alkyl, -S02(C,-C6)alkyl, -S02(C3-C6)cycloalkyl, -S02CF3, -S02NH2, -S02NH(Ci-C6)alkyl, -S02NH(C3-C6)-cycloalkyl, -S02N((C,-C6)alkyl)2, -S02N((C,-C6)alkyl)((C3-C6)-cycloalkyl), -S02N((C3-C6)cycloalkyl)2 en -S02NR3R4, waarin voomoemde -(C3-C7)cycloalkyl, -(C5-Cio)cycloalkenyl, -(Cö-Ciojbicycloalkyl, -(C6-Cio)bicycloalkenyl, -(C2-C9)-25 heterocyclyl, -(C2-Cio)heterocycloalkenyl, -(C6-C9)heterobicycloalkyl, -(Ce-Cg)· heterobicycloalkenyl en -(Ci-C6)alkyl-(C2-C9)heterocyclyl eventueel onderbroken zijn door één tot drie elementen die gekozen zijn uit de groep bestaande uit -C(R3)=C(R3)-, -C(O)-, -(C=N-R3)-, -(C=N-NR3R4)-, -C=N-N-C(0)R5, -C=N-N-C(0)0R3, -(C=CR3R4)-, -(C=C(R3)C(0)-NR3R4))-, -(C=C(R3)C(0)0R6)-, -S02-, -S-, -O- en 30 -NR3-, en waarin voomoemd -(C3-C7)cycloalkyl, -(C5-Cio)cycloalkenyl, -(Ce-Cio)- bicycloalkyl, -(C6-Cio)bicycloalkenyl, -((VCgjheterocyclyl, -(C2-Cio)heterocycloalke-nyl, -(C6-C9)heterobicycloaIkyl, -(C6-C9)heterobicycloalkenyIsubstituenten eventueel gefuseerd zijn aan een -(CöCiojaryl of -(Ci-C9)heteroaryl, eventueel gesubstitueerd 11 door één tot drie groepen die onafhankelijk gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, hydroxyl, -(Ci-C6)alkyl, -(Ci-C6)alkyl-P(0)(0(Ci-C6)alkyl)2, -(C3-C10)-cycloalkyl, -(C6*Cio)aryl, -(C2-C9)heterocyclyl, -(Ci-C9)heteroaryl, -NR3R4, -NHS02(C 1 -C6)alkyl, -NHS02(C3-C6)cycloalkyl, -N((Ci-C6)alkyl)(S02-(Ci-C6)alkyl, 5 -N((C,-C6)alkylXS02(C3-C6)cycloalkyl), -N((C3-C6)cycloalkyl)(S02-(Ci-C6), -N((C3-C6)cycloalkyl)(S02(C3-C6)cycloalkyl), -0(C,-C6)alkyl, -0-S02(Ci-C6)alkyl, -0-S02(C3-C6)cycloalkyl, -C(0)(C,-C6)alkyl, -C(0)CF3, -C(O)(C3-C10)cycloalkyl, -(0)(C6-Cio)aryl, -C(0)(C2-C9)heterocyclyl, -C(0)(C|-C9)heteroaryl, -C(0)0(Ci-Cö)-alkyl, -C(0)0(C3-Cio)cycloalkyl, -C(0)0(C6-Cio)aryl, -C(0)0(C2-C9)heterocyelyl, 10 -C(0)0(C i -C9)heteroaryl, -C(0)(C,-C6)alkyl-0(C,-C6)alkyl, -S02(Ci-C6)alkyl, -S02(C3-C6)cycloalkyl, -S02CF3, -SO2NH2, -S02NH(C,-C6)alkyl, -S02NH(C3-C6)-cycloalkyl, -SOzNftCVCejalkylX, -S02N((C,-C6)alkyl)((C3-C6)cycloalkyl), -S02N((C3-C6)cycloalkyl)2 en -S02NR3R4; (d) -(Ci-Ce)alkyl, -(C2-C6)geperfluoreerd alkyl, -(C2-C6)geperfluoreerd alkenyl, 15 en -(C3-C6)geperfluoreerd alkynyl, waarin voomoemd -(Ci-Cöjalkyl eventueel gesubstitueerd is door één tot drie groepen die gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, hydroxyl, -(Ci-C6)alkyl, -(C2-C6)alkenyl, -(C2-C6)alkynyl, -(Ci-C6)alkyl-P(0)(0(C 1 -C6)alkyl)2, -NR3R4, -NHS02(C,-C6)alkyl, -NHS02(C3-C6)cycloalkyl, -N((Ci-C6)alkyl)(S02-(Ci-C6)alkyl), -NCCCrCejalkyljCSOXCa-Cejcycloalkyl), 20 -N((C3-C6)cycloalkyl)(S02-(C 11-C6)alky 1), -N((C3-C6)cycloalky I)(S02(C3-C6)- cycloalkyl), -NHC(0)(Ct-C6)alkyl, -NHC(0)(C3-C6)cycloalkyl, -NHC(0)(C2-C9)-heterocyclyl, -NHC(O)(C6-Ci0)aryl, -NHC(0)(CrC9)heteroaryl, -N((Ci-C6)alkyl)C(0)-(CrCöjalkyl, -N((C,-C6)alkyl)C(0)(C3-C6)cycloalkyl, -N((C,-C6)alkyl)C(0)(C2-C9)-heterocyclyl, -N((C,-C6)alkyl)C(O)(C6-C10)ary'l, -N((C,-C6)alkyl)C(0)(C,-C9)- 25 heteroaryl, -0(Ci-C6)alkyl, -0-S02(Ci-C6>alkyl, -0-S02(C3-C6)cycloalkyl, -(C(0)(C,-C6)alkyl, -C(0)CF3, -C(0)(C3-C,o)cycloalkyl, -C(O)(C6-CI0)aryl, -C(0)(C2-C9)heterocyclyl, -C(0)(Ci-C9)heteroaryl, -C(0)0(C 1 -Cejalkyl, -(C(0)0(C3-C 10)cycloalkyl, -C(O)O(C6-CI0)aryl, -C(0)0(C2-C9)heterocyelyl, -C(0)0(C 1 -C9)heteroary 1, -C(0)(C,-C6)alkyl-0(C i-C6)alkyl, -S02(Ci-C6)alkyl, 30 -S02(C3-C6)cycloalkyl, -S02CF3, -S02NH2, -S02NH(C,-C6)alkyl, -S02NH(C3-C6)-cycloalkyl, -S02N((C,-C6)alkyl)2, -S02N((C,-C6)alkyl)((C3-C6)cycloalkyl), -S02N((C3-C6)cycloalkyl)2 en -S02NR3R4, waarbij voomoemde -(Ci-Céjalkyl eventu- 12 eel onderbroken is door één tot drie elementen die onafhankelijk gekozen zijn uit de groep bestaande uit-C(O), -SO2, -S-, -O- en -NR11; en waarin elke RH (b)-(d)-substituent, groep of element eventueel gesubstitueerd is door één tot drie groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep be-5 staande uit waterstof, halogeen, hydroxyl, -CF3, -N02, -CN, -(Ci-Cójalkyl, -(C2-Cö)-alkenyl, -(C2-C6)alkynyl, -(C3-C7)cycloalkyl, -(C5-Cio)cycloalkenyl, -(C6-Ci0)bicyclo-alkyl, -(C6-Ci0)bicycloalkenyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -(C2-C i0)heterocycloalkenyl, -(C6-Cs>)heterobicycloalkyl, -(C6-C9)heterobicycloalkenyl, -(C6-Cio)aryl, -(C1-C9)-heteroaryl, -(Ci-C$)alkyl, -0(C3-C7)cycloalkyl, -0(C2-C9)heterocyclyl, -CR3=N-NR3R4, 10 -CR3=N-OR5, -CR3=N-NR3C(0)R3, -CR3=N-NR3C(0)0R5, -NR3R4, -SR6, -SOR6, -S02R6, -C02Rs, -CONR3R4, -S02NR3R4, -NHCOR5, -NR3CONR3R4 en -NR3S02R6; A is een ringsysteem gekozen uit de groep bestaande uit -(C3-Cio)cycloalkyl, -(C5-Cio)cycloalkenyl, -(C2-Cio)heterocyclyl, -(C2-Cio)heterocycloalkenyl, -(Cé-Cio)-aryl en -(C2-C9)heteroaryl, waarbij voomoemd -(C3-Cio)cycloalkyl, -(Cs-Cio)cycloal-15 kenyl, -(C2-Cio)heterocyclyl, -(C2-Ci0)heterocycloalkenyl, -(Ce-Ciojaryl en -(C2-C9)-heteroaryl van voomoemde A-ring zijn eventueel onderbroken door één tot drie elementen, gekozen uit de groep bestaande uit -C(R3)=C(R3-, -C(O)-, -(C=N-R3)-, -(C=N-NR3R4)-, -C=N-N-C(0)-R5, -C=N-N-C(0)0R3, -(C=CR3R4)-, -C(C=C(R3)C(0)-NR3R4))-, -(C=C(R3)C(0)0R5)-, -S02-, -S-, -O- en -NR3-, waarin 20 voomoemd A-ringsysteem eventueel gesubstitueerd is door één tot drie substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, -CF3, -N02, -CN, -(Ci-C6)alkyl, -(C2-C6)alkenyl, -(C2-C6)alkynyl, -CR3=N-NR3R4, -CR3=N-OR5, -CR3=N-NR3C(0)R3, -CR3=N-NR3C(0)OR5, -NR3R4, -OR5, -(C3-C7)cycloalkyl, -(Cs-Ciojcycloalkenyl, -(Cö-Ciojbicycloalkyl, -(Cé-Cio)-25 bicycloalkenyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -(C2-Cio)heterocycloalkenyl, -(C6-C9)heterobicy-cloalkyl, -(C6-C9)heterobicycloalkenyl, -(C6-Cio)aryl, -(C|-C9)heteroaryl, -C(0)R5, -C02R5, -CONR3R4, -SR6, -SOR6, -S02R6, -S02NR3R4, -NHCOR5, -NR3CONR3R4 en -NR3S02R6; 7} en Z2 zijn gelijk of verschillend en zijn onafhankelijk gekozen uit de 30 groep bestaande uit -C-, -CR - en -N-, waarin elke R gelijk of verschillend is.
Y1 en Y2 zijn gelijk of verschillend en zijn onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit -CR7- en -N-, waarin elke R7 gelijk of verschillend is; 13 L en L zijn onafhankelijk van elkaar een linkergroep gekozen uit de groep bestaande uit -CR8R9-, -C(R3)=C(R3)-, -C(0)-, -(C=N-R3)-, -(C=N-NR3R4)-, -(C=N-NOR5)-, -C=CR3R4)-, -(C=C(R3)C(0)-NR3R4))-, -(C=C(R3)C(0)0R6)-, -N-C(0)R8-, -SO2, -S-, -O- en -NR3, waarin L1 geen -C(R8)=C(R8)- of -C=C- is wan-5 neer Z1 of Y1 N is en L2 is geen -C(R3)=C(R3)- of -C=C- wanneer Z2 of Y2 N is; q is een geheel getal van 0 tot 3; L1 en een substituent van A of L2 en een substituent van A kunnen tezamen -(C5-C7)cycloalkyl, -(Cs-Ciojcycloalkenyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -(C2-Cio)heterocyclo-alkenyl, -(C6-Cio)aryl en -(Ci-C9)heteroaryl vormen, waarin elke van voomoemde 10 -(C5-C7)cycloalkyl, -(Cs-Cio)cycloalkenyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -(C2-Cio)heterocyclo-alkenyl, -(Cé-Ciojaryl en -(Ci-Cgjheteroaryl eventueel onderbroken is door één tot drie elementen die onafhankelijk gekozen zijn uit de groep bestaande uit -C(R3)=C(R3)-, -C(O)-, -(C=N-R3)-, -(C=N-NR3R4)-, -(C=N-NOR5)-, -(C=CR3)-, -(C=C(R3)C(0)-NR3R4))-, -(C=C(r3)C(0)OR6)-, -S02-, -S-, -O- en -NR3-, en waarbij 15 elke van voomoemde -(C3-C7)cycloalkyl, -(C3-Cio)cycloalkenyl, -(C2-C9)heterocyclyl en -(C2-Cio)heterocycloalkenyl eventueel gesubstitueerd is door één tot drie substitu-enten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, -CF3, -CN, -NO2, -(C,-C6)alkyl, -OR16, -C(0)OR16, -OC(0)R16, -0C(0)0R16, -N(R16)2, -NR16C(0)R16, -SO2R16, -S02NR(R16)2 en -NR16S02R16; 20 X en W zijn gelijk of verschillend en zijn telkens onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit -CR8R9-, -NR12-, -C(O)-, -(C=NR3)-, -(ON-NR3R4)-, -(C=N-N-OR5), -(CCR3R4)-, -(C=C(R3)C(0)-NR3R4))-, -(C=C(R3)C(0)0R6)-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -S(0)(NR3R4)- en -O-, waarin één of meer aangrenzende koolstofato-men of heteroatomen gekozen zijn uit X, Y1, Y2 of W zijn eventueel gefuseerd aan een 25 ringsysteem gekozen uit de groep bestaande uit -(C3-C7)cycloalkyl, -(C2-C9)heterocy-clyl, -(Cé-Ciojaryl en -(Cj-C9)heteroaryl waarin elke van voomoemde -(C3-C7)cyclo-alkyl, -(C2-C9)heterocyclyI, -(C6-Cio)aryl eventueel onderbroken is door één tot drie elementen onafhankelijk gekozxen uit de groep bestaande uit -C(R3)=C(R3)-, -C(O)-, -(C=N-R3)-, -(C=N-NR3R4)-, -(C=N-NOR5)-, -(CCR3)-, -(C=C(R3)C(0)-NR3R4))-, 30 -C(C=C(R3)C(0)0R6)-, -S02-, -S-, -O- en -NR3-, en waarin van voomoemde -(C3-C7)- cycloalkyl-, -(C2-C9)heterocyclyl-, -(Cö-Ciojaryl- en -(Ci-C9)heteroarylringsysternen eventueel gesubstitueerd zijn door één tot drie substituenten die gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, hydroxyl, halogeen, -CF3, -CN, -N02, -(CpCójalkyl, 14 -NH(C,-C6)alkyl, -NH(C3-C7)cycloalkyl, -NH(C2-C9)heterocyclyl, -NH(C6-C,o)aryl, -NH(C i -C9)heteroary 1, -N((C,-C6)alkyl)2, -N((C3-C7)cycloalkyl)2, -N((C2-C9)- heterocyclyl)2, -N((C6-Ci0)aryl)2, -N((Ci-C9)heteroaryl)2, -0(Ci-C6)alkyl, -0(C3-C7)-cycloalkyl, -0(C2-C9)-heterocyclyl, -(C6-Cio)aryl, -0(Ci-C9)heteroaryl, -(C3-C7)-5 cycloalkyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -C02H, -C(0)((Ci-C6)alkyl, -S02H, -S02((Ci-C6)-alkyl, -S02NH2, -S02NH((C,-C6)alkyl), -S02N((Ci-C6)alkyl)2, -NHS02((Ci-C6)alkyl) en -N((Ci-C6)alkyl)S02((C,-C6)alkyl; Y1 vormt tezamen met W, Y2 tezamen met W, Y1 tezamen met X, Y2 tezamen met X, X tezamen met W, of L tezamen met Y kunnen een -(C5-C7)cycloalkyol, 10 -(C5-Cio)cycloalkenyl, -(C2-C9)heterocyclyl en -(C2-Cio)heterocycloalkenyl vormen, waarin elke van de -(Cs-C7)cycloalkyl, -(C5-Cio)cycloalkenyl, -(C2-C9)heterocyclyl en -(C2-Cio)heterocycloalkenyl eventueel onderbroken is door één tot drie elementen die onafhankelijk gekozen zijn uit de groep bestaande uit -C(R3)=C(R3)-, -C(O)-, -(C=N-R3)-, -(C=N-NR3R4)-, -C=N-N-C(0)-R5, -C=N-N-C(0)OR3, -(C-CR3R4)-, 15 -(C=C(R3)C(0)-NR3R4))-, -(C=C(R3)C(0)OR6)-, -S02-, -S-, -O- en -NR3- en waarin elke van voomoemde -(C3-C7)cycloalkyl, -(C3-Cio)cycloalkenyl, -(C2-C9)heterocyclyl en -(C2-Cio)heterocycloalkenyl eventueel gesubstitueerd is door één tot drie substitu-enten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, -CF3, -CN, -N02, -(Ci-C6)alkyl, -OR16, -C(0)0R16, -0C(0)R16, -0C(0)0R16, -N(R16)2, 20 -NR16C(0)R16, -S02R16, -S02N(R16)2 en -NR16S02R16; W tezamen met een andere W, X tezamen met een andere X, Ll tezamen met een andere L of L tezamen met een andere L kunnen een -(C3-C7)cycloalkyl, -(C5-C10)-cycloalkenyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -(Ci-Cio)heterocycloalkenyl, -(C6-Cio)aryl of -(Ci-C9)heteroaryl vormen waarin elk van voomoemde -(C3-C7)cycloalkyl, -(C5-C10)-25 cycloalkenyl, -(C2-C9)heterocyclyl en -(C2-Cio)heterocycloalkenyl eventueel onderbroken is door één tot drie elementen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit -C(R3)=C(R3)-, -C(O)-, -(C=N-R3)-, -(C=N-NR3R4)-, -C-N-N-N(0)-R5, -C=N-N-C(0)0R3, -(C=CR3R4)-, -(C=C(R3)C(0)-NR3R4)), -(C=C(R3)C(0)0R6)-, -S02-, -S-, -O- en -NR3- en waarin elke van voomoemde 30 -(C3-C7)cycloalkyl, -(C3-Cio)cycloalkenyl, -(Cö-C 1 o)bicycloalkyl, -(C6-Cio)bicycloalke-nyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -(C2-Cio)heterocycloalkenyl, -(Cs-Ciojheterobicycloalkyl, -(C6-Cio)heterobicycloalkenyl, -(C6-Cio)aryl en -(Ci-C9)heteroaryl eventueel gesubstitueerd is door één tot drie substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit 15 de groep bestaande uit halogeen, -CF3, -CN, -NO2, -(C|-C6)alkyl, -OR16, -C(0)0R16, -0C(0)R16, -0C(0)0R16, -NR(R16>2, -NR16C(0)Ri6, -S02R16, -S02N(R,6>2 en -NR16S02R16; R3 en R4 zijn onafhankelijk van elkaar een substituent gekozen uit de groep be-5 staande uit waterstof, -(Ci-C6)alkyl, -(C3-C7)cycloalkyl, -(C5-C1 i)bicycloalkyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -(C6-Cio)aryl, -(Ci-C9)heteroaryl, -C02H, -C(0)((Ci-C6)alkyl, -C(0)((C2-C9)heterocycloalkyl), -C(0)OR8, -C(0)NR8R9 en -S02((C,-C6)alkyl; waarin voomoemde -(Ci-Cé)alkyl, -(C3-C7)cycloalkyl, -(C5-Cn)bicycloalkyl, -(C2-C9)-heterocyclyl, -(C6-Cio)aryl, -(Ci-C9)heteroaryl, -C(0)((Ci-C6)alkyl), -C(0)((C2-C9))-10 heterocycloalkyl) en -S02((Ci-C6)alkylsubstituenten eventueel gesubstitueerd zijn door één tot drie groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit amino, waterstof, hydroxyl, halogeen, -CF3, -CN, -N02, =0, =S, =NR8, -C(0)NRsR6, -(CrC6)alkyl, -NH(Ci-C6)alkyl, -NR8C(0)R9, -NR8CONR3R9, -NH(C3-C7)cycloalkyl, -NH(C2-C9)heterocyclyl, -N(C6-Cio)aryl, -N(C]-C9)heteroaryl, 15 -N((CrC6)alkyl)2, -N((C3-C7)cycloalkyl)2, -N((C2-C9)heterocyclyl)2, -N((C6-C10)aryl)2, -N((Ci-C9)heteroaryl)2, -0(Ci-C6)alkyl, -0(C3-C7)cycloalkyl, -0(C2-C9)heterocyclyl, -0(C6-Cio)aryl, -0(Ci-C9)heteroaryl, -(C3-C7)cycloalkyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -C02H, -C(0)((C,-C6)alkyl, -S02H, -S02((C,-C6)alkyl, -S02NH2 , -S02NH((Ci-C6)alkyl), -S02N((C 1 -C6)alkyl)2, -NHS02((C,-C6)alkyl, -N((C,-C6)alkyl)S02((C,-C6)alkyl), 20 -NHS02NR8R9, waarin R3 en R4 wanneer zij verbonden zijn met hetzelfde stikstof atoom een -(C2-C9)heterocyclyl eventueel gesubstitueerd door één tot drie substituenten die onafhankelijk gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, -CF3, -N02, -CN, -(C|-C6)alkyl, -(C2-C6)alkenyl, -(C2yC6)alkynyl, -CR5=N-NR5R6, -CR5=N-OR10, -CR6=N-NRsC(0)R10, -CR5=N-NR5C(0)OR10, -NR5R6, -OR5, -(C3-C7)-25 cycloalkyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -C02R5, -CONR5R6, -SR6, -SOR6, -S02R6, -S02NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6 en -NR5S02R6; R5 is een substituent gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, -(Ci-Cójalkyl, -(C2-Ce)alkenyl, -(C3-C7)cycloalkyl, -(Cs-C7)cycloalkenyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -(C6-Cio)aryl, -(Ci-C9)heteroaryl, -C02H, -C(0)((Ci-C6)alkyl), en -P(0)(0R16)2, waarin 30 voomoemd -(Ci-C6)alkyl, -(C3-C7)cycloalkyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -(C6-Cio)aryl, -(Ci-C9)heteroaryl, -C(0)((Ci-C6)alkyl) en substituenten eventueel gesubstitueerd zijn door één tot drie gorepen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, hydroxyl, halogeen, -CF3, -CN, -N02, -(Ci-Cejalkyl, 16 -NH(Ci-C6)-alkyl, -NH(C3-C7)cycloalkyl, -NH(C2-C9>heterocyclyl, -NH(C6-Cio)aryl, -NH(C i -C9)heteroaryl, -N((Ci-C6)alkyl)2, -N((C3-C7)cycloalkyl)2, -N((C2-C9)- heterocyclyl)2, -N((C6-Cio)heteroaryl, -N((Cj-C6)alkyl, -0(C3-C7)cycloalkyl, -0(C2-C9)heterocyclyl, -0(C6-Cio)aryl, -0(C|-C9)heteroaryl, -(C3-C7)cycloalkyl, 5 -(C2-C9)heterocyclyl, -C02H, -C(0)((C,-C6)alkyl), -S02, -S02((Ci-C6)alkyl), -S02NH2, -S02NH((C,-C6)alkyl), -S02N((Ci-C6)alkyl)2, -NHS02((C,-C6)alkyl) en -N((C,-C6)-alkyl)SQ2((Ci-C6)alkyl; R6 is een substituent gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, -(Ci-Cö)alkyl, -(C3-C7)cycloalkyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -(C6-Cio)aryl, -(Ci-C9)heteroaryl, -C02H, 10 -C(0)((Ci-C6)alkyl) en -S02((Ci-C6)alkyl, waarin voomoemd -(Cj-C6)alkyl, -(C3-C7)- cycloalkyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -(Q-Ciojaryl, -(C]-C9)heteroaryl, -C(0)((Ci-C6)alkyl) en -S02((C]-C6)alkyl) substituenten eventueel gesubstitueerd zijn door één tot drie groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, hydroxyl, halogeen, -CF3, -CN, -N02, -(Ci-C6)alkyl, -NH(CrC6)-alkyl, -NH(C3-C7>-15 cycloalkyl, -NH(C2-C9)heterocyclyl, -NH(C6-Cio)aryl, -NH(C1-C9)heteroaryl, -N((C 1 -Cö)alky 1)2, -N((C3-C7)cycloalkyl)2, -N((C2-C9)heterocyclyl)2, -N((C6-Ci0)aryl)2, -N((Ci-C9)heteroaryl)2, -0(Ci-C6)alkyl, -0(C3-C7)cycloalkyl, -0(C2-C9)heterocyclyl, -0(C6-Cio)aryl, -0(C)-C9)heteroaryl, -(C3-C7)cycloalkyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -C02H, -C(0)((C,-C6)alkyl), -S02H, -S02((C,-C6)alkyl), -S02NH2, -S02NH((C,-C6)alkyl, 20 -S02N((C,-C6)alkyl)2, -NHS02((Ci-C6)alkyl) en -N((C,-C6)alkyl)S02((Ci-C6)alkyl; R7 is een substituent gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, -N02, -CF3, -CN, -NR10R10, -C(O)NR10R10, -OR10, -C02R10, -C(0)R10, -SR10, -SOR10, -S02R10, -SO2NR10R10, -NHCOR10, -NR10CONR10R10, -NR10SO2R10, -P(0)(0R16)2, -(Ci-C6)alkyl, -(CpCejalkyl, -(C2-C6)alkenyl, -(C2-C6)alkynyl, -C2-C6)geperfluoreerd 25 alkyl, -(C2-C6)geperfluoreerd alkenyl, -(C3-C6)geperfluoreerd alkynyl, -(C3-C7)cyclo- alkyl, -(C3-Cio)cycloalkenyl, -(C6-Cio)bicycloalkyl, -(C6-Cio)bicycloalkenyl, -(C2-C9)-heterocyclyl, -(C2-Cio)heterocycloalkenyl, -(C5-Cio)heterobicycloalkyl, -(Ce-Cio)-heterobicycloalkenyl, -(C6-Cio)aryl, -(Ci-C9)heteroaryl, -Cg-Cio)geperfluoreerd aryl, -(Ci-C9)geperfluoreerd heteroaryl, waarbij voomoemd -(Ci-C6)alkyl, -(C2-C6)alkenyl, 30 -(C2-C6)alkynyl, -(C3-C7)cycloalkyl, -(C3-Cio)cycloalkenyl, -(C6-Cio)bicycloalkyl, -(Ce-Cio)bicycloalkenyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -(C2-Cio)heterocycloalkenyl, -(C5-C10)-heterobicycloalkyl, -(C6-Cio)heterobicycloalkenyl en -(C6-Cio)-aryl, -(Ci-C9)heteroaryl substituenten zijn eventueel gesubstitueerd door één tot drie groepen die onafhankelijk 17 van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, hydroxyl, halogeen, -CF3, -CN, -NO2, -(C,-C6)alkyl, -NH(C,-C6)-alkyl, -NH(C3-C7)cycloalkyl, -NH(C2-C9)-heterocyclyl, -NH(C6-Cjo)aryl, -NH(Ci-C9)heteroaryl, -N((C|-C6)alkyl)2, -N((C3-C7)-cycloalkyl)2, -N((C2-C9)heterocyclyl>2, -N((C6-Ci0)aryl)2, -N((Ci-C9)heteroaryl)2, 5 -0(Ci-C6)alkyl, -0(C3-C7)cycloalkyl, -0(C2-C9)heterocyclyl, -0(C6-Cio)aryl, -0(Ci-C9)heteroaryl, -(C3-C7)cycloalkyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -C02H, -C(0)((Ci-C6)-alkyl), -S02H, -S02((C,-C6)alkyl), -S02NH2, -S02NH((C,-C6)alkyl, -S02N((C,-C6)-alkylK -NHS02((C|-C6)alkyl) en -N((Ci-C6)alkyl)S02((C,-C6)alkyl; R8 en R9 zijn onafhankelijk van elkaar een substituent gekozen uit de groep be-10 staande uit waterstof, halogeen, -(Ci-Cö)alkyl, -(C2-C6)geperfluoreerd alkyl, -(C3-C7)- cycloalkyl, -(C5-Cio)cycloalkenyl, -(C6-Cio)bicycloalkyl, -(C6-Ci0)bicycloalkenyl, -(C2-C9)hetrocyclyl, -(C2-Cio)heterocycloalkenyl, -(Cg-C9)heterobicycloalkyl, -(C6-C9)-heterobicycloalkenyl, -(Ce-Ciojaryl, -(Ci-C9)heteroaryl, -(C6-Cio)geperfluoreerd aryl, -(Ci-C9)geperfluoreerd heteroaryl, -C02H, -C(0)((C 1 -Cejalkyl), -OR10, -S02((Ci-Ce)-15 alkyl) en -P(0)(0R16)2, waarin voomoemd -(Ci-Céjalkyl, -(C3-C7)cycloalkyl, -(C3-Cio)cycloalkenyl, -(C6-Cio)bicycloalkyl, -(C6-Cio)bicycloalkenyl, -(C2-C9)-heterocyclyl, -(C2-Cio)heterocycloalkenyl, -(C6-C9)heterobicycloalkyl, -(Cg-C9)-heterobicycloalkenyl, -(C6-Cio)aryl, -(Ci-C9)heteroaryl, -C(0)((Ci-Cs)alkyl en -S02((Ci-C6)alkyl) substituenten eventueel gesubstitueerd zijn door één tot drie groe-20 pen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, hy droxyl, halogeen, -CF3, -CN, -N02, -(C,-C6)alkyl, -NH(C,-C6)-alkyl, -NH(C3-C7)-cycloalkyl, -NH(C2-C9)heterocyclyl, -NH(C6-Cio)aryl, -NH(Ci-C9)heteroaryl, -N((CrC6)alkyl)2, -N((C3-C7)cycloalkyl)2, ^((Cz-C^heterocyclyl^, -N((C6-C10)aryl)2, -N((Ci-C9)heteroaryl)2, -0(C|-C6)alkyl, -0(C3-C7)cycloalkyl, -0(C2-C9)heterocyclyl, 25 -0(C6-Cio)aryl, -0(Ci-C9)heteroaryl, -(C3-C7)cycloalkyl, -(C2-C9)heterocyclyI, -C02H, -CCOXCQ-Cejalkyl), -S02H, -S02((CrC6)alkyl), -S02NH2, -S02NH((C,-C6)alkyl, -S02N((C 1 -CöjalkyI)2, -NHS02((C,-C6)alkyl) en -N((C,-C6)alkyl)S02((CrC6)alkyl; R8 en R9 wanneer verbonden met hetzelfde koolstofatoom kunnen een verbinding aangaan ter vorming van een -(C3-C7)cycloalkyl, -(Cs-Cio)cycloalkenyl, -(C6-C10)-30 bicycloalkyl, -(C6-Cio)bicycloalkenyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -(C2-Cio)heterocycloalke- nyl, -(C6-C9)heterobicycloalkyl, -(C6-C9)heterobicycloalkenyl, -(C6-Cio)aryl of -(Ci-C9)heteroaryl, waarin elke van voomoemde -(C3-C7)cycloalkyl, -(Cs-Ciojcycloal-kenyl, -(C6-Cio)bicycloalkyl, -(C6-Cio)bicycloalkenyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -(C2-Cio)- 18 heterocycloalkenyl, -(Cö-C^heterobicycloalkyl, -(C6-C9)heterobicycloalkenyl, -(C6-Cjo)aryl en -(Ci-C9)heteroaryl is eventueel gesubstitueerd met één tot drie substi-tuenten die ona£hankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, -CF3, -CN, -N02, -(C,-C6)alkyl, -OR16, -C(0)0R16, -0C(0)R16, -0C(0)0R16, -N(R16)2, 5 -NR16C(0)R16, -S02R16, -S02N(R16)2 en -NR16S02R16 R10 en Rn zijn onafhankelijk van elkaar een substituent gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, -(Ci-C6)alkyl, -(C2-C6)geperfluoreerd alkyl, -(C3-C7)cycloalkyl, -(C5-Cio)cycloalkenyl, -(C6-Cio)bicycloalkyl, -(C6-Cio)bicycloalkenyl, *(C2yC9)-heterocyclyl, -(C2-Cio)heterocycloalkenyl, -(C6-C9)heterobicycloalkyl, -(C6-C9)-10 heterobicycloalkenyl, -(C6-Cio)aryl, -(Ci-C9)heteroary 1, -(C6-Cio)geperfluoreerd aryl, -(Ci-C9)geperfluoreerd heteroaryl, -C02H, -(C(0)((C|-C6)alkyl), -(S02((C|-C6)alkyl) en -P(0)(0Ri6)2, waarin voomoemd -(Ci-Chalky 1, -(C3-C7)cycloalkyl, -(C2yC9)-heterocyclyl, -(Cg-Cio)aryl, -(Ci-C9)heteroaryl, -C(0)((Ci-C6)alkyl en -S02((Ci-C6)-alkyl substituenten eventueel gesubstitueerd zijn door één tot drie groepen die onafhan-15 kelijk gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, hydroxy, halogeen, -CF3, -CN, -N02, (C,-C6)alkyl, -NH(Ci-C6)-alkyl, -NH(C3-C7)cycloalkyl, -NH(C2-C9)heterocy-clyl, -NH(C6-Cio)aryl, -NH(Ci-C9)heteroaryl, -N((Ci-C6)alkyl)2, -N((C3-C7)cyclo-alkyl)2, -N((C2-C9)heterocyclyl)2, -N((C6-Ci0)aryl)2, -N((Ci-C9)heteroaryl)2, -0(Ci-C6)-alkyl, -0(C3-C7)cycloalkyl, -0(C2-C9)heterocyclyl, -0(C6-Cio)aryl, -0(Ci-C9)heteroa-20 ryl, -(C3-C7)cycloalkyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -C02H, -C(0)((Ci-C6)alkyl), -S02H, -S02((C 1 -C6)alkyl), -S02NH2, -S02NH((Ci-C6)alkyl, -S02N((C,-C6)alkyl)2, -NHS02((C,-C6)alkyl) en -N((C,-C6)alkyl)S02((Ci-C6)alkyl;
1O
R is een substituent gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, -(Ci-Cé)alkyl, -(C3-C7)cycloalkyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -(C6-Cio)aryl, -(Ci-C9)heteroaryl, -C(0)R15, 25 -C(0)0R15, -C(0)N(R15)2, -C(0)NR15C(0)NR1s en -S02(R15)2, waarin voomoemde -(Ci-Cejalkyl, -(C3-C7)cycloalkyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -(C6-Ci0)aryl en -(Ci-C9)-heteroaryl substituenten eventueel gesubstitueerd zijn door één tot drie groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, -CF3, -CN, -N02, -(C,-C6)alkyl, -OR16, -C(0)0R16, -0C(0)R16, -OC(0)OR16, -N(R16)2, 30 -NR16C(0)R16, -S02R16, -S02N(R,6)2 en -NR16S02R16; R13 is een substituent gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, -(Ci-C6)alkyl, -C(0)H, -C(0)(CrC6)alkyl, -(Ci-C6)alkyl)OR14, -(C,-C6)alkyl)N(R,6)2 en -P(0)(0R16)2; 19 R14 is een substituent gekozen uit de groep bestande uit waterstof, -(Ci-C6)alkyl) en -P(0)(OR16>2; R15 is een substituent onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, -(Ci-Cö)alkyl, -(C3-C7)cycloalkyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -(C6-Cio)aryl en -(C1-C9)-5 heteroaryl, waarin voomoemd -(Ci-C6)alkyl, -(C3-C7)cycloalkyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -(C8-Cio)aryl en -(Ci-C9)heteroaryl eventueel gesubstitueerd zijn door één tot drie groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, -CF3, -CN, -NO2, -(Ci-C6)alkyl, -OR16, -C(0)(R16)2, -C(0)0R‘66, -OC(0)R16, -N(R16)2, -NR16C(0)R16, -S02R16, -SOnN(R126)2 en -NR16S02R16; 10 twee Ris-groepen zijn wanneer zij verbonden zijn met hetzelfde stikstofatoom kunnen een -(C2-C9)heterocyclyl eventueel gesubstitueerd door één tot drie substituen-ten vormen die onafhankelijk gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, -CF3, -N02, -CN, -(Cj-Céjalkyl, -(C2-C6)alkenyl, -(C2-C6)alkynyl, -CR16=N-N(R16)2, -CR16=N-OR16, -CRl6=N-NR16C(0)R16, -CR3=N-NR16C(0)0R16, 15 -N(R16)2, -OR16, -(C3-C7)cycloalkyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -C02R16, -CON(Rl6)2, -SR16, -SOR16, -S02R16, -S02N(R16)2, -NHCOR16, -NRi6CON(R,6)2 en -NR,6S02R16; R16 is een substituent die onafhankelijk gekozen is uit de groep bestaande uit waterstof, -(Ci-C6)alkyl, -(C3-C7)cycloalkyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -(C6-Cio)aryl en -(Ci -C9)heteroaryl; 20 twee Rie-groepen wanneer verbonden met hetzelfde stikstofatoom kunnen een -(C2-C9)heterocyclyl eventueel gesubstitueerd door één tot drie substituenten vormen die onafhankelijk gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, -CF3, -N02, -CN, -(Ci-C6)alkyl, -(C3-C7)cycloalkyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -(C6-Cio)aryl en -(C1-C9)-heteroaryl; 25 m is een geheel getal van 1 tot 4; en p is een geheel getal van 1 tot 4.
De onderhavige uitvinding heeft tevens betrekking op een verbinding met formule II
20 \ΛΑ, π waarin Ar een aangecondenseerd bicyclisch ringsysteem is omvattende ten minste één brugvormende ring aangecondenseerd aan ten minste één al dan niet verzadigde 5 of aromatische ring gekozen uit de groep bestaande uit -(C3-Cio)cycloalkyl, -(C5-C10)-cycloalkenyl, -(C2-C1 o)heterocyclyl, -(C2-Cio)heterocycloalkenyl, -(C6-C|o)aryl en -(C2-C9)heteroaryl, waarin Ar eventueel gesubstitueerd is door één tot vijf substituenten die onafhankelijk gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, -CF3, -NO2, -CN, -(Q-QOalkyl, -(C2-C6)alkenyl, -(C2-C6)alkynyl, -CR3=N-NR3R4, 10 -CR3=N-OR5, -CR3=N-NR3C(0)R3, -CR3=N-NR3C(0)0Rs, -NR3R4, -OR5, -(C3-C7)- cycloalkyl, -(C2-C9>heterocyclyl, -C(0(R5, -CO2R5, -CONR3R4, -SR6, -SOR6, -S02R6, -S02NR3R4, -NHCOR15, -NR3CONR3R4 en -NR3S02R6; en één of meer aangrenzende koolstof- of heteroatomen van voomoemde brugvormende ring of voomoemde al dan niet verzadigde of aromatische ring zijn eventueel 15 aangecondenseerd aan een ringsysteem gekozen uit de groep bestaande uit -(C3-C7)-cycloalkyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -(C6-Cio)aryl en -(Ci-C9)heteroaryl, waarin voor-noemd -(C3-C7)cycloalkyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -(Cé-Ciojaryl en -(Ci-C9)heteroaryl-ringsysternen eventueel gesubstitueerd zijn door één tot drie substituenten die gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, hydroxyl, halogeen, -CF3, -CN, -N02, 20 -(Ci-C6)alkyl, -NH(Ci-C6)-alkyl, -NH(C3-C7)cycloalkyl, -NH(C2-C9)heterocyclyl, -NH(C6-Cio)aryl, -NH(CrC9)heteroaryl, -N((Ci-C6)alkyl)2, -N((C3-C7)cycloalkyl)2, -N((C2-C9)heterocyclyl)2, -N((C6-Ci0)aryl)2, -N((Ci-C9)heteroaryl)2, -0(CrC6)alkyl, -0(C3-C7)cycloalkyl, -0(C2-C9)heterocyclyl, -0(C6-Cio)aryl, -0(Ci-C9)heteroaryl, -(C3-C7)cycloalkyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -C02H, -C(0)((Ci-C6)alkyl), -S02H, 25 -S02((C,-C6)alkyl), -S02NH2, -S02NH((Ci-C6)alkyl, -S02N((C,-C6)alkyl)2, -NHS02((C,-C6)alkyl) en -N((Ci-C6)alkyl)S02((Ci-C6)alkyl; en K, M en Q zijn zoals hierboven gedefinieerd; R1 tot R16 zijn zoals hierboven gedefinieerd; 21 Z1 en Z2 zijn zoals hierboven gedefinieerd; Y1 en Y2 zijn zoals hierboven gedefinieerd; L1 en L2 zijn zoals hierboven gedefinieerd; q is zoals hierboven gedefinieerd; 5 X is zoals hierboven gedefinieerd; W is zoals hierboven gedefinieerd; m is zoals hierboven gedefinieerd; n is zoals hierboven gedefinieerd; en p is zoals hierboven gedefinieerd.
10 Tenzij anders aangegeven worden de verbindingen met formule I en II hierna gezamenlijk als de "verbindingen volgens de uitvinding" genoemd.
In één uitvoeringsvorm is Μ N.
In een andere uitvoeringsvorm is Q C(D).
In een andere uitvoeringsvorm is ten minste één brugvormende ring gekozen uit 15 de groep bestaande uit 2.1.1,2.2.1,2.2.2, 3.2.1,3.2.2 en 3.3.2 ringsystemen.
In een andere uitvoeringsvorm is Q C(D) en D is gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, -OR5, -CF3, -N02, -CN -(Ci-C6)alkyl, -(C2-C6)alkenyl, -(C2-C6)alkynyl, -(C2-C6)geperfluoreerd alkyl, -(C2-C6)geperfluoreerd alkenyl, -(C3-C6)geperfluoreerd alkynyl, waarin voomoemd -(Ci-Cö)alkyl, -(C2-Cé)alkenyl, 20 -(C2-C6)alkynyl, D-substituenten eventueel gesubstitueerd zijn door één tot drie sub-stituenten die onafhankelijk gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, -CF3, -N02, -CN, -(Ci-Cö)alkyl, -(C2-C6)alkenyl, -(C2-C6)alkynyl, -CR3=N-NR3R4, -CR3=N-OR5, -CR3=N-NR3C(0)R3, -CR3=N-NR3C(0)OR5, -nr3r4, -OR5, -(C3-C7)cycloalkyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -C02R5, -CONR3R4, -SR6, -SOR6, 25 -S02R6, -S02NR3R4, -NHCOR5, -NR3CONR3R4 en -NR3S02R6.
In een andere uitvoeringsvorm is Q C(D) en D is gekozen uit de groep bestaande uit -(C3-C7)cycloalkyl, -(C5-Ci0)cycloalkenyl, -(C6-Ci0)bicycloalkyl, -(C6-Cio)bicyclo-alkenyl, -(C1 -C9)heterocyclyl, -(Ci-Cio)heterocycloalkenyl, -(C6-C9)heterobicycloalkyl, -(C6-C9)heterobicycloalkenyl, -(Q-Ciojaryl en -(C1 -C9)heteroary 1, waarbij voomoemd 30 -(C3-C7)cycloalkyl, -(C5-Ci0)cycloalkenyl, -(C6-Cio)bicycloalkyl, -(Ce-C 10)bicycloalke-nyl, -(Ci-C9)heterocyclyl, -(Ci-Cio)heterocycloalkenyl, -(C6-C9)heterobicycloalkyl, -(C6-C9)heterobicycloalkenyl, -(C6-Cio)aryl en -(Ci-C9)heteroaryl D-substituenten eventueel gesubstitueerd zijn door één tot drie substituenten die onafhankelijk van el- 22 kaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, -CF3, -NO2, -CN, -(C,-C6)alkyl, -(C2-C6)alkenyl, -(C2-C6)alkynyl, -CR3=N-NR3R4, -CR3=N-ORs, -R3=N-NR3C(0)R3, -CR3=N-NR3C(0)R3, -CR3=N-NR3C(0)OR5, -NR3R4, -OR5, -(C3-C7)cycloalkyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -C02R5, -CONR3R4, -SR6, -SOR6, -S02R6, 5 -S02NR3R4, -NHCOR5, -NR3CONR3R4 en -NR3S02R6.
In een andere uitvoeringsvorm is Q C(D) en D is gekozen uit de groep bestaande uit -NR3R4, -OR5, -C(0)R5, -C02R5, -CONR3R4, -SR6, -SOR6, -S02R6, -S02NR3R4, -NHCOR5, -NR3CONR3R4 en -NR3S02R6, waarbij voomoemd -NR3R4, -OR5, -C(0)R5, -C02R5, -CONR3R4, -SR6, -SOR6, -S02R6, -S02NR3R4, -NHCOR5, 10 -NR3CONR3R4 en -NR3S02R6 D-substituenten zijn eventueel gesubstitueerd door één tot drie substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, -CF3, -N02, -CN, -(Ci-C6)alkyl, -(C2-C6)alkenyl, -(C2-C6>-alkynyl, -CR3=N-NR3R4, -CR3=N-OR5, -R3=N-NR3C(0)R3, -CR3=N-NR3C(0)R3, -CR3=N-NR3C(0)0R5, -NR3R4, -OR5, -(C3-C7)cycloalkyl, -(C2-C9)heterocyclyl, 15 -CO2R5, -CONR3R4, -SR6, -SOR6, -S02R6, -S02NR3R4, -NHCOR5, -NR3CONR3R4 en -NR3S02R6.
In een andere uitvoeringsvorm is Q C(D) en D is gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CF3, -N02, -CN en -(Ci-C6)alkyl waarin voomoemd -(Ci-C6)alkyl D-substituent eventueel gesubstitueerd is door één tot drie substituenten 20 die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CF3, -N02, -CN en -(Ci-Cö)alkyl.
In een andere uitvoeringsvorm is Q C(D) en D is gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CF3, -N02 en -CN.
In een andere uitvoeringsvorm is Q C(D) en D is -(C1 -Cejalkyl eventueel gesub-25 stitueerd door één tot drie substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CF3, -N02, -CN en -(Ci-Céjalkyl.
In een andere uitvoeringsvorm is Q C(D) en D is gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, -CF3 en -N02.
In een andere uitvoeringsvorm is Q C(D) en D is -(Ci-Cejalkyl eventueel gesub-30 stitueerd door één tot drie halogeensubstituenten.
In een meer geprefereerde uitvoeringsvorm is Q C(D) en D is -CF3.
In een andere uitvoeringsvorm is K C(Rl).
23
In een andere uitvoeringsvorm is K C(R') en R1 is gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, -CF3, -NO2, -CN, -(Ci-C6)alkyl, -(C2-C6)alkenyl, -(C2-C6)alkynyl, -(C2-C6)geperfluoreerd alkyl, -(C2-C6)geperfluoreerd alkenyl, -(C3-C6)geperfluoreerd alkynyl, -(C3-C7)cycloalkyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -(Cö-Cjo)-5 aryl, -(C,-C9)heteroaryl, -OR5, -C02R5, -CONR3R4, -SR6, -SOR6, -S02R6, -S02NR3R4, -NHCOR5, -NR3CONR3R4 en -NR3S02R6 en
N
(CRFRG)n R" 10 In een andere uitvoeringsvorm is K C(R') en R1 is gekozen uit de groep be staande uit -(Ci-C6)alkyl, -(C2-C6)alkenyl, -(C2-C6)alkynyl, -(C2-C6)geperfluoreerd alkyl, -(C2-C6)geperfluoreerd alkenyl, -(C3-C6)geperfluoreerd alkynyl, -(C3-C7)cyclo-alkyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -(C6-Cio)aryl en -(Ci-C9)heteroaryl.
In een andere uitvoeringsvorm is K C(R') en R1 is gekozen uit de groep be- 15 staande uit -OR5, -C(0)R5, -C02R5, -CONR3R4, -SR6, -SOR6, -S02R6, -S02NR3R4, -NHCOR5, -NR3CONR3R4 en -NR3S02R6.
In een andere uitvoeringsvorm is K C(R') en R1 is
V
iCRFRG)n
Rh
In een andere uitvoeringsvorm is K C(R') en R1 is gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CF3, -N02 en -CN.
In een andere uitvoeringsvorm is K C(R') en R1 is waterstof.
20 24
In een andere uitvoeringsvorm is Μ N, K is C(H) en K is C(H).
In een andere uitvoeringsvorm is Μ N, K is C(H), Q is C(CF3) en K is C(H).
In een andere uitvoeringsvorm is R2 gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, -CF3, -N02, -CN, -(Ci-C6)alkyl, -(C2-C6)alkenyl, -(C2-C6)alkynyl, -(C3-C7)-5 cycloalkyl, -(C2yC9)heterocyclyl, -(C6-Cio)aryl, -(Ci-C9)heteroaryl, -NR3R4, -OR5, -C(0)R5, -C02Rs, -CONR3R4, -SR6, -SOR6, -S02R6, -S02NR3R4, -NHCOR5, -NR3CONR3R4, -NR3S02R6 en (CRFR®)n R* 10
In een uitvoeringsvorm is R2 gekozen uit de groep bestaande uit -(Ci-C6)alkyl, -(C2-C6)alkenyl, -(C2-C6>alkynyl, -(C3-C7)cycloalkyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -(C6-Cio)-aryl en -(Ci-C9)heteroaryl, waarbij voomoemd -(C[-C6)alkyl, -(C2-C6)alkenyl, -(C2yC6)alkynyl, -(C3-C7)cycloalkyl, -(C5-Cio)cycloalkenyl, -(C6-Cio)aryl en -(C1-C9)- 15 heteroaryl kan eventueel gesubstitueerd zijn met één tot drie groepen die onafhankelijk gekozen zijn uit R5 en R6.
In een andere uitvoeringsvorm is R2 gekozen uit de groep bestaande uit -NR3R4, -OR5, -C(0)R5, -C02R5, -CONR3R4, -SR6, -SOR6, -S02R6, -S02NR3R4, -NHCOR5, -NR3CONR3R4 en -NR3S02R6.
Λ
20 In een andere uitvoeringsvorm is R
V
(CR^n R» 25 Λ
In een meer geprefereerde uitvoeringsvorm is R
^κ"·
N
R« Λ
5 In een andere geprefereerde uitvoeringsvorm is R
^Χκ"·
N
,{CRFRG)n R* c R is waterstof en n is 0.
10 In een andere geprefereerde uitvoeringsvorm is R2 X re /\/
N
JCRFRG)n R»
Re is waterstof, n is 0 en RH is -(C3-C7)cycloalkyl.
15 In een andere geprefereerde uitvoeringsvorm is R2 26
Y
(CR^n rt R is waterstof, n is 0 en R is gekozen uit de groep bestaande uit -cyclopropyl, -cyclobutyl, -cyclopentyl en -cyclohexyl.
5 In een andere uitvoeringsvorm is A een -(C6-Cio)aryl, eventueel gesubstitueerd door één tot drie substituenten die onafhankelijk gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, -CF3, -N02, -CN, -(Ci-C6)alkyl, -(C2-C6)alkenyl, -(C2-C6)alkynyl, -CR3=N-NR3R4, -CR3=N-OR5, -CR3=N-NR3C(0)R3, -CR3=N-NR3C(0)0Rs, -nr3r4, -OR5, -(C3-C7)cycloalkyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -C(0)R5, -C02R5, -CONR3R4, -SR6, 10 -SOR6, -S02R6, -S02NR3R4, -NHCOR5, -NR3CONR3R4 en -NR3S02R6.
In een andere uitvoeringsvorm is A -(C3-Ci0)cycloalkyl, eventueel gesubstitueerd door één tot drie substituenten die onafhankelijk gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, -CF3, -N02, -CN, -(Ci-C6>alkyl, -(C2-C6)alkenyl, -(C2-C6)alkynyl, -CR3=N-NR3R4, -CR3=N-OR5, -CR3=N-NR3C(0)R3, -CR3=N-NR3C(0)0R5, -nr3r4, 15 -OR5, -(C3-C7)cycloalkyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -C(0)R5, -C02R5, -CONR3R4, -SR6, -SOR6, -S02R6, -S02NR3R4, -NHCOR5, -NR3CONR3R4 en -NR3S02R6.
In een andere uitvoeringsvorm is A gekozen uit de groep bestaande uit cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclo-octyl, cyclononyl en cy-clodecyl, eventueel gesubstitueerd met één tot drie substituenten onafhankelijk gekozen 20 uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, -CF3, -N02, -CN, -(C|-C6)alkyl, -(C2-C6)alkenyl, -(C2-C6)alkynyl, -CR3=N-NR3R4, -CR3=N-OR5, -CR3=N-NR3C(0)R3, -CR3=N-NR3C(0)0R5, -NR3R4, -OR5, -(C3-C7)cycloalkyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -C(0)R5, -C02R5, -CONR3R4, -SR6, -SOR6, -S02R6, -S02NR3R4, -NHCOR5, -NR3CONR3R4 en -NR3S02R6.
25 In een andere uitvoeringsvorm is A -(C5-Cio)cycloalkenyl, eventueel gesubstitu eerd door één tot drie substituenten die onafhankelijk gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, -CF3, -N02, -CN, -(Ci-C6)alkyl, -(C2-C6)alkenyl, -(C2-C6)alkynyl, -CR3=N-NR3R4, -CR3=N-OR5, -CR3=N-NR3C(0)R3, 27 -CR3=N-NR3C(0)0R5, -NR3R4, -OR5, -(C3-C7)cycloalkyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -C(0)R5, -CO2R5, -CONR3R4, -SR6, -SOR6, -S02R6, -S02NR3R4, -NHCOR5, -NR3CONR3R4 en -NR3S02R6.
In een andere uitvoeringsvorm is A gekozen uit de groep bestaande uit cyclopen-5 tyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclo-octenyl, cyclononenyl en cyclodecenyl, eventueel gesubstitueerd door één tot drie substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, -CF3, -N02, -CN, -(Ci-Cöjalkyl, -(C2-C6)alkenyl, -(C2-C6)alkynyl, -CR3=N-NR3R4, -CR3=N-OR5, -CR3=N-NR3C(0)R3, -CR3=N-NR3C(0)0R5, -NR3R4, -OR5, -(C3-C7)cycloalkyl, -(C2-C9)heterocyclyl, 10 -C(0)R5, -C02R5, -CONR3R4, -SR6, -SOR6, -S02R6, -S02NR3R4, -NHCOR5, -NR3CONR3R4 en -NR3S02R6.
In een andere uitvoeringsvorm is A -(C2-Cio)heterocyclyl, eventueel gesubstitueerd door één tot drie substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, -CF3, -N02, -CN, -(Ci-C6)alkyl, -(C2-Ce)-15 alkenyl, -(C2-C6)alkynyl, -CR3=N-NR3R4, -CR3=N-OR5, -CR3=N-NR3C(0)R3, -CR3=N-NR3C(0)0R5, -NR3R4, -OR5, -(C3-C7)cycloalkyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -C(0)R5, -C02R5, -CONR3R4, -SR6, -SOR6, -S02R6, -S02NR3R4, -NHCOR5, -NR3CONR3R4 en -NR3S02R6.
In een andere uitvoeringsvorm is A -(C2-Cio)heterocycloalkenyl, eventueel ge-20 substitueerd door één tot drie substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, -CF3, -N02, -CN, -(Ci-Qjalkyl, -(C2-C6)alkenyl, -(C2-C6)alkynyl, -CR3=N-NR3R4, -CR3=N-OR5, -CR3=N-NR3C(0)R3, -CR3=N-NR3C(0)0R5, -NR3R4, -OR5, -(C3-C7)cycloaIkyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -C(0)R5, -C02R5, -CONR3R4, -SR6, -SOR6, -S02R6, -S02NR3R4, -NHCOR5, 25 -NR3CONR3R4 en -NR3S02R6.
In een andere uitvoeringsvorm is A -(Ci-C9)heteroaryl, eventueel gesubstitueerd door één tot drie substituenten die onafhankelijk gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, -CF3, -N02, -CN, -(Ci-C6)alkyl, -(C2-C6)alkenyl, -(C2-C6)alkynyl, -CR3=N-NR3R4, -CR3=N-0R5, -CR3=N-NR3C(0)R3, -CR3=N-NR3C(0)0R5, -nr3r4, 30 -OR5, -(C3-C7)cycloalkyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -C(0)R5, -C02R5, -CONR3R4, -SR6, -SOR6, -S02R6, -S02NR3R4, -NHCOR5, -NR3C0NR3R4 en -NR3S02R6.
In een andere uitvoeringsvorm is A gekozen uit de groep bestaande uit oxazool, imidazoo, thiazool, furyl, thienyl, pyrrolo, pyridyl, pyrazyl, pyrimidinylchinoline, iso- 28 chinoline, chinazoline, benzimidazool en pyridopyrimidine waarin elk van voomoemde oxazool-, imidazool-, thiazool-, furyl-, thienyl-, pyrrolo-, pyridyl-, pyrazyl-, pyrimidyl-, chinoline-, isochinoline-, chinazoline-, benzimidazool en pyridopyrimidinegroepen eventueel onderbroken is door één tot drie elementen die onafhankelijk van elkaar ge-5 kozen zijn uit de groep bestaande uit -C(R3)=C(R3)-, -(O)-, -(C=N-R3)-, -(C=N-NR3R4)-, -(C=N-NOR5)-, -(C=CR3)-, -(C=C(R3)C(0)-NR3R4))-, -(C=C(R3)C(0)0R6-, -SO2, -S-, -O- en -NR3-.
In een andere uitvoeringsvorm is A gekozen uit de groep bestaande uit fenyl en naftyl eventueel gesubstitueerd doo9r één tot drie substituenten die onafhankelijk van 10 elkaar gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, -CF3, -NO2, -CN, -(Ci-C6)alkyl, -(C2-C6)alkenyl, -(C2-C6)alkynyl, -CR3=N-NR3R4, -CR3=N-OR5, -CR3=N-NR3C(0)R3, -CR3=N-NR3C(0)0Rs, -NR3R4, -OR5, -(C3-C7)cycloalkyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -C(0)R5, -C02R5, -CONR3R4, -SR6, -SOR6, -S02R6, -S02NR3R4, -NHCOR5, -NR3CONR3R4 en -NR3S02R6.
15 In een meer geprefereerde uitvoeringsvonn is A fenyl
In een uitvoeringsvorm zijn Z1 en Z2 -CR7-.
In een andere uitvoeringsvorm zijn Y enY telkens-CH-.
1 'y o q
In een andere uitvoeringsvorm zijn L en L onafhankelijk van elkaar -CR R -.
In een meer geprefereerde uitvoeringsvorm is q 0.
20 In een meer geprefereerde uitvoeringsvorm zijn X en W gelijk of verschillend en zijn telkens onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit -CR8R9- en -NR12-.
In een andere uitvoeringsvorm is X gekozen uit de groep bestaande uit -S-, -S(O)-, -S(0)2- en -S(0)NR3-.
In een andere uitvoeringsvorm is X -CR8R9-.
25 In een andere uitvoeringsvorm is X -C(O)-.
In een andere uitvoeringsvorm is X -C(=NR3)-.
In een andere uitvoeringsvorm is X -O-.
In een andere uitvoeringsvorm is X -NR12-.
In een andere geprefereerde uitvoeringsvorm is X -NR12- en m is 1.
30 In een andere uitvoeringsvorm is R -C(0)R .
In een andere geprefereerde uitvoeringsvorm is is X -NR12, m is 1, R12 is -C(0)R15 en R15 is een -(Ci-Cöjalkyl eventueel gesubstitueerd door één tot drie groepen onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit halogeen -CF3, -N02, -CN, -(Ci-Ce)- 29 alkyl, -OR16, -C(0)(R16>2, -C(0)OR16, -0C(0)R16, -N(R16)2, -NR16C(0)R16, -S02R16, -S02N(R16)2 en -NR126S02R16.
In een andere geprefereerde uitvoeringsvorm is X -NR , m is 1, R is -C(0)R en R15 is -(Ci-Cöjalkyl eventueel gesubstitueerd door één tot drie groepen onafhankelijk 5 gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, -CF3, -CN en -N02.
In een andere geprefereerde uitvoeringsvorm is X -NR12, m is 1, R12 is -C(0)R15 en R15 is een -(Ci-Cö)alkyl eventueel gesubstitueerd door één tot drie groepen onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit -OR16, -C(0)(R16)2, -C(0)OR16 en -0C(0)R16.
10 In een andere geprefereerde uitvoeringsvorm is X -NR12, m is 1, R12 is -C(0)R15 en R15 is een -(Ci-Cö)alkyl eventueel gesubstitueerd door één tot drie groepen onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit -N(R16)2, -NR16C(0)R16, -S02R16, -S02N(R16)2 en -NR16S02R16.
In een andere geprefereerde uitvoeringsvorm is X -NR12, m is 1, R12 is -C(0)R15 15 en R15 is een -(Ci-Cöjalkyl gesubstitueerd door -N(R16)2.
In een andere geprefereerde uitvoeringsvorm is X -NR12, m is 1, R12 is -C(0)R15 en R15 is een -(Ci-Céjalkyl gesubstitueerd door -NR16C(0)R16.
In een andere geprefereerde uitvoeringsvorm is X -NR12, m is 1, R12 is -C(0)R15 en R15 is een -(Ci-Cejalkyl gesubstitueerd door -S02R16.
20 In een andere geprefereerde uitvoeringsvorm is X -NR12, m is 1, R12 is -C(0)R15 en R15 is een -(C]-C6)alkyl gesubstitueerd door -S02N(R16)2.
In een andere geprefereerde uitvoeringsvorm is X -NR12, m is 1, R12 is -C(0)R15 en R15 is een -(Ci-Cö)alkyl gesubstitueerd door -NRT16S02R16.
In een andere uitvoeringsvorm is W gekozen uit de groep bestaande uit -S-, 25 -S(O)-, -S(0>2- en -S(0)NR3-.
In een andere uitvoeringsvorm is W -CR8R9-.
In een andere uitvoeringsvorm is W -C(O)-.
In een andere uitvoeringsvorm is W -C=NR3.
In een andere uitvoeringsvorm is W -O-.
30 In een andere geprefereerde uitvoeringsvorm is W -NR12-.
In een meest geprefereerde uitvoeringsvorm is W - R8R9- en p is 2.
In een andere uitvoeringsvorm is W -CH2- en p is 2.
In een andere uitvoeringsvorm is Ar gekozen uit de groep bestaande uit -(Cé-Cio)- aryl en -(Ci-C9)heteroaryl.
In een andere uitvoeringsvorm is Ar gekozen uit de groep bestaande uit: 30
In een andere uitvoeringsvorm is Ar gekozen uit de groep bestaande uit: 10
In een andere uitvoeringsvorm is Ar gekozen uit de groep bestaande uit 15 In een andere uitvoeringsvorm is Ar gekozen uit de groep bestaande uit: 31 %> %> ^
In een andere geprefereerde uitvoeringsvorm zijn Z1 en Z2 telkens -CR7-.
In een meer geprefereerde uitvoeringsvorm zijn Y1 en Y2 elke -CR7- en elke R7 is 5 gelijk of verschillend en elke R7 is onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, -CF3, -NO2, -CN, -(Ci-Cejalkyl, -(C2-C6)alkenyl, -(C2-C6>alkynyl, -CR3=N-NR3R4, -CR3=N-OR5, -CR3=N-NR3C(0)R3, -CR3=N-NR3C(0)OR5, -nr3r4, -OR5, -(C3-C7)cycloalkyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -C(0)R5, -C02R5, -CONR3R4, -SR6, -SOR6, -SO2R6, -S02NR3R4, -NHCOR5, -NR3CONR3R4 en -NR3S02R6.
10 In één uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op een verbinding gekozen uit de groep bestaande uit verbindingen 1 tot 490 zoals beschreven in het hoofdstuk Voorbeelden van deze aanvrage.
In een geprefereerde uitvoeringsvorm is de verbinding gekozen uit de groep bestaande uit: 15 N-(3- {[2-( 12,12-dioxo-12λ6-0ιΪ3ίι^ο1ο[6.3.1.027]dodeca-2(7),3,5-trieen-4-yl- amino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}pyridine-2-yl)-N-methylme-thaansulfonamide; 32 N-(3-{[2-(10-methaansulfonyl-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieen-4-ylamino)-5 -trifluormethy lpyrimidine-4-yIamino] methyl} pyridine-2-yl)-N-methy lme-thaansulfonamide; N-methyl-N-(3-{[2-(10-trifluoracetyl-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-5 trieen-4-ylammo)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}pyridine-2-yl)-N-methylmethaansulfonamide; N-(3-{[2-( 10-azatricyclo[6.3.1.02’7]dodeca-2(7),3,5-trieen-4-ylamino)-5-trifluor-methylpyrimidine-4-ylamino]methyl}pyridine-2-yl)-N-methylmethaansulfonamide; N-methyl-N-(3 - {2-(9-trifluoracetyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-6-10 ylamino)5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}pyridine-2-yl)methaansulfon-amide; N-methyl-N-(3-{[2-(l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-6-ylamino)-5-tri- fluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}pyridine-2-yl)methaansulfonamide; N-(3- {[2-(9-methaansulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-6-yl-15 amino)-5-trifluormethy lpyrimidine-4-ylamino]methyl} pyridine-2-yl)-N -methylme- thaansulfonamide; en farmaceutisch aanvaardbare zouten hiervan van elke van de bovenstaande verbindingen.
In een andere geprefereerde uitvoeringsvorm is de verbinding volgens de uitvin-20 ding gekozen uit de groep bestaande uit: N- {(1 R,2R)-2-[2-(9-acetyl-( 1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4,-epiazanonaftaleen-6-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]cyclopentyl}aceetamide, (+/-)-6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-l,2,3,4-tetra-hydro-1,4-epiazanonafitaleen-9-carbonzuurisopropylamide, 25 [(I S,4R)-6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-1,2,3,4- tetrahydro- 1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]cyclopropylmethanon, N-{2-[6-(4-cyclopropylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-(lS,4R)- 1.2.3.4- tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-9-yl]-2-oxoethyl}-N-methylaceetamide, 1 -[6-(4-methylammo-5-trifluormethylpyriinidine-2-ylamino)-( 1 R,4S)-1,2,3,4-30 tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]ethanon, (+/-)-1 -[6-(4-methoxy-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-1,2,3,4-tetrahydro- 1.4- epiazanonaftaleen-9-yl]ethanon, 33 (+/-)-1 -[6-(4-cyclopropylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylainino)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaIeen-9-yl]ethanon, (+/-)-N4-cyclobutyl-N2-(9-methaansulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-l ,4-epiazano-naftaleen-6-yl)-5-trifluormethylpyrimidine-2,4-diamine, 5 (+/-)-1 -[6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-l ,2,3,4- tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-y l]-2-methylaminoethanon, cyclopropyl-[6-(4-cyclopropylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-(1 R,4S)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-y ljmethanon, 1 -[6-(4-cyclopropylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-( 1 S,4R)-10 1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]-2-methoxyethanon, (+/-)-N2-(9-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-6-yl)-N4-methyl-5-trifluormethylpyrimidine-2,4-diamine, (+/-)-N4-cyclopropyl-N2-(9-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-6-yl)-5 -trifluormethylpyrimidine-2,4-diamine, 15 (+/-)-azijnzuur-2-[6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)- 1.2.3.4- tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]-2-oxoethylester, 2-methyl-1 -[6-(4-propylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-( 1 S,4R)- 1.2.3.4- tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]propaan-1 -on, (+/-)-N4-cyclobutyl-N2-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazano-6-yl-5-trifluormethyl- 20 pyrimidine-2,4-diamine, 6-(cyclopropylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-( 1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro- 1,4-epiazanonaftaleen-9-carbonzuurisopropylamide, (+/-)-1 - [6-(4-cy clobuty lamino-5 -trifluormethy lpyrimidine-2 -ylamino)-1,2,3,4-tetrahydro- 1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]ethanon, 25 2-hydroxy-1 -[6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)- (1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro-l ,4-epiazanonaftaleen-9-yl]ethanon, 1 -[6-(4-ethylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-(l S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro- 1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]-2-methylaminoethanon, 1 -6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-( 1 S,4R)-1,2,3,4-30 tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]-2-methylaminoethanon, l-[6-(4-cyclopropylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylainino)-(lS,4R)-l ,2,3,4-tetrahydro-l ,4-epiazanonaftaleen-9-yl]-2-methylaminoethanon, 34 (+/-)-2-amino-l-[6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)- 1.2.3.4- tetrahydro-1,4-epiazanonaftaieen-9-yl]ethanon, 2-fluor-1 - {6-[4-cyclopropylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-(1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]ethanon, 5 N-{2-[6-(4-cyclobutylamino-5-trifluonnethylpyrimidine-2-ylamino)-(lS,4R)- 1.2.3.4- tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]ethanon, 2-hydroxy-1 -[6-(4-cyclobutylamino-5 -trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-1 R,4S)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yI]ethanon, N-{2-[6-(4-ethylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-(lS,4R)-1,2,3,4-10 tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]ethanon, 2-amino-1 - [6-(4-ethylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-( 1 S,4R)- 1.2.3.4- tetrahydro-1,4-epiazanonaftaIeen-9-y l]ethanon, 2-amino-1 -[6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-(1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro-l ,4-epiazanonaflaleen-9-yl]ethanon, 15 (+/-)-2-hydroxy-1 -[6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)- (1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro-l ,4-epiazanonaftaleen-9-yl]ethanon, 2-fluor-1 -[6-(4-ethylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-(l S,4R)- 1.2.3.4- tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]ethanon, 6-[4-(2-methoxyethylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-(lS,4R)- 20 1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-carbonzuurisopropylamide, 2-fluor-l-{6-[4-(2-methoxyethylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-(1 S,4R)-l,2,3,4-tetrahydro-l ,4-epiazanonaftaleen-9-yl]ethanon, 6-(4-cyclopropylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-(lR,4S)-l,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-carbonzuurisopropylamide, 25 2-amino-1 -[6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)- (1 R,4S)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]ethanon, 1 -[6-(4-ethylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-( 1 S,4R)-1,2,3,4-tetra-hydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]methoxyethanon, l-[6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-(lS,4R)-l,2,3,4-30 tetrahydro- l,4-epiazanonaftaleen-9-yl]methoxyethanon, (+/-)-1 -(6-(4-(1,3 -dihydropyrrolo[3,4-c]pyridine-2-yl)-5-trifluormethylpyrimi-dine-2-ylamino]-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]ethanon, 35 6-(4-methylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylaniino)-(lS,4R)-l,2,3,4-tetra-hydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]ethanon, 6-(4-ethylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylaminoM 1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahy-dro-1,4-epiazanonaflaleen-9-yI]ethanon, 5 (+/-)-1 - [6-(4-cyclopropylamino-5-methylpyrimidine-2-y lamino)-1,2,3,4-tetrahy- dro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]ethanon, 1- {6-[4-(2-methoxyethylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-(lS,4R)- 1.2.3.4- tetrahydro-l ,4-epiazanonaftaleen-9-yl]ethanon, 1 [-6-(4-ethylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-(l S,4R)-1,2,3,4-tetra-10 hydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]ethanon, 2- methyl-1 -[6-(4-methylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-y lamino)-( 1 S,4R)- 1.2.3.4- tetrahydro-l ,4-epiazanonaftaleen-9-yl]propaan-l -on, 6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-(lS,4R)-l,2,3,4- tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-carbonzuurmethylester, 15 2-methoxy-1 -[6-(4-methylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)- (1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro-l ,4-epiazanonaftaleen-9-yl]ethanon, 2-methoxy-l-{6-[4-(2-methoxyethylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylami-no]-(l S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]ethanon, en farmaceutisch aanvaardbare zouten hiervan van elke van de bovenstaande ver-20 bindingen.
In een andere geprefereerde uitvoeringsvorm is de verbinding volgens de uitvinding gekozen uit de groep bestaande uit: 1 -[6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-(l S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro- 1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]hydroxyethanon, 25 2-amino-l -[6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)- (1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro-l ,4-epiazanonaftaleen-9-yl]ethanon, 1 -[6-(5-chloor-4-cyclobutylaminopyrimidine-2-ylamino)-(l S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro- 1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]ethanon, N- {2-[6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-( 1 S,4R)-30 1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-y ljoxoethyl} aceetamide, 6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-( 1 S,2R)-1,2,3,4-tetrahydro- 1,4-epiazanonaftaleen-9-carbonzuurethylamide, 36 1 - [6-(4-cyclobuty lamino-5-trifluonnethylpyrimidine-2-ylamino)-( 1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]methoxyethanon, [6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylaniino)-(lS,4R)-l,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]cyclopropylmethanon, 5 1 -[6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-(l S,4R)-1,2,3,4- tetrahydro-1,4-epiazanonafitaleen-9-yl]ethanon, N4-cyclobutyl-N2-[( 1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-6-yl)-5-trifluormethylpyrimidine-2,4-diamine, (+/-)-1 -[6-(4-cyclopropylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-1,2,3,4-10 tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]ethanon, 1 -[6-(4-cyclopropylamino-5-methylpyrimidine-2-ylamino)-( 1 S,4R)-1,2,3,4-tetra-hydro-1,4-epiazanonafialeen-9-yl]ethanon, 1 -[6-(4-cyclopropylamino-5-fluorpyrimidine-2-ylamino)-(l S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro- 1,4-epiazanonaftaleen-9-y 1] ethanon, 15 1 -[6-(4-ethylamino-5-methylpyrimidine-2-ylamino)-( 1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro- 1.4- epiazanonaftaleen-9-yl]ethanon, 1 -[6-(4-ethylarmno-5-fluorpyrimidine-2-ylamino)-( 1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro- 1.4- epiazanonaftaleen-9-yl] ethanon, 1 -[6-(4-ethylamino-5-chloorpyrimidine-2-ylamino)-(l S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro-20 1,4-epiazanonaftaleen-9-yl] ethanon, 1 - {6-[5-fluor-4-((S)-2-methoxymethylpyrrolidine-2-yl)pyrimidine-2-ylamino] -(1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]ethanon, N4-cyclobutyl-N2-[( 1 R,4S)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-6-yl]-5-trifluormethylpyrimidine-2,4-diamine, 25 l-[6-(4-cyclobutylamino-5-methylpyrimidine-2-ylamino)-lR,4S)-l,2,3,4-tetrahy- dro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]ethanon, 1 -[6-(4-cyclobutylamino-5-fluorpyrimidine-2-ylamino)-(l R,4S)-1,2,3,4-tetrahy-dro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]ethanon, N-{2-[6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-(lR,4S)-30 1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]oxoethyl) aceetamide, [6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylammo)-( 1 R,4S)-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-9-yl]azijnzuurmethylester, 37 6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-( 1 R,4S)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yI]-(R)-pyTroIidine-2-ylmethanon, [6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-( 1 R,4S)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]cyclopropylmethanon, 5 1 -[6-(4-cyclobutylamino-5-trifluonnethylpyriinidine-2-ylamino)-( 1 R,4S)-1,2,3,4- tetrahydro-1,4-epiazanonaftaIeen-9-yl]methoxyethanon, 6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-(lR,4S)-l,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-carbonzuurisopropylamide, 1 -[6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-(l R,4S)-1,2,3,4-10 tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]-2-methylaminoethanon, l-[6-(5-chloor-4-cyclobutylaminopyrimidine-2-ylamino)-(lR,4S)-l,2,3,4-tetrahy-dro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]ethanon, 1 -[6-(4-cyclobutylamino-5-fluorpyrimidine-2-ylamino)-( 1 R,4S)-1,2,3,4-tetrahy-dro-1,4-epiazanonafltaleen-9-yl]ethanon, 15 1 -[6-(4-cyclobutylamino-5-ethylpyrimidine-2-ylamino)-(lR,4S)-l ,2,3,4-tetrahy- dro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]ethanon, 1 -[6-(4-cyclobutylamino-5-methylpyrimidine-2-ylamino)-( 1 R,4S)-1,2,3,4-tetra-hydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]ethanon, N4-cyclopropyl-N2-(lR,4S)-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-6-yl-5-20 trifluormethylpyrimidine-2,4-diamine, N4-cyclopropyl-N2-[( 1 R,4S)-9-methaansulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiaza-nonaftaIeen-6-yl]-5-trifluormethylpyrimidine-2,4-diamine, l-[6-(4-cyclopropylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-(lR,4S)- 1.2.3.4- tetrahydro-l ,4-epiazanonaftaleen-9-yl]-2-methoxyethanon, 25 (+/-)-1 - {6-[4-(2-methoxyethylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]- 1.2.3.4- tetrahydro-l ,4-epiazanonaftaleen-9-yl]ethanon, (+/-)-2-[6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-1,2,3,4- tetrahydro- 1,4-epiazanonaftaIeen-9-yl]-N,N-dimethylaceetamide, en farmaceutisch aanvaardbare zouten hiervan van elke van de bovenstaande ver-30 bindingen.
De onderhavige uitvinding omvat tevens radioactief gelabelde verbindingen die identiek zijn met die beschreven in de formules 1 en 2 maar voor het feit dat één of meer astomen vervangen zijn door een atoom met een atoommassa of massanummer 38 verschillend van de atoommassa of massanummer die men gewoonlijk in de natuur vindt. Voorbeelden van isotopen die opgenomen kunnen zijn in verbindingen volgens de uitvinding omvatten isotopen van waterstof, koolstof, stikstof, zuurstof, fosfor, fluor en chloor zoals maar niet beperkt tot 2H, 3H, 13C, l4C, 1SN, 180,170,31P, 32P, 35S, ,8F en 5 36C1 respectievelijk. Verbindingen van de onderhavige uitvinding, voorgeneesmiddelen hiervan en farmaceutisch aanvaardbare zouten van deze verbindingen of van voornoemde voorgeneesmiddelen die de bovenvermelde isotopen bevatten en/of andere isotopen of andere atomen bevatten zijn binnen de beschermingsomvang van de onderhavige uitvinding. Bepaalde met isotoop gelabelde verbindingen van de onderhavige 10 uitvinding bijvoorbeeld die waarin radioactieve isopen zoals 3H en 14C zijn opgenomen zijn toepasbaar in geneesmiddelen en/of substraatweefselverdelingstests. Getritieerd oftewel 3H en koolstof-14 ofwel 14C, isotopen zijn in het bijzonder geprefereerd vanwege het gemak van hun bereiding en detecteerbaarheid. Verder substitutie met zwaardere isotopen zoals deuterium of 2H kunnen bepaalde therapeutische voordelen ver-15 schaffen welke resulteren uit een grotere metabolische stabiliteit, bijvoorbeeld een verhoogde in vivo halfwaardetijd of gereduceerde doseringseisen en derhalve kunnen zij geprefereerd zijn onder bepaalde omstandigheden. Met isotoop gelabelde verbindingen van de onderhavige uitvinding en voorgeneesmiddelen hiervan kunnen in het algemeen worden bereid door uitvoering van de procedures beschreven in de schemata en/of in de 20 voorbeelden en bereidingen hieronder door een niet isotoop gelabeld reagens te vervangen door een gemakkelijk verkrijgbaar met isotoop gelabeld reagens.
De onderhavige uitvinding heeft tevens betrekking op de farmaceutisch aanvaardbare zuur-additiezouten van verbindingen volgens de uitvinding. De zuren die gebruikt zijn voor de bereiding van de farmaceutisch aanvaardbare zuur-additiezouten van bo-25 venvermelde basische verbindingen volgens de uitvinding zijn die die niet-toxische zuur-additiezouten vormen ofwel zouten die farmacologisch aanvaardbare anionen bevatten zoals bijvoorbeeld maar niet beperkt tot het chloride, bromide, jodide, nitraat, sulfaat, bisulfaat, fosfaat, zuurfosfaat, acetaat, lactaat, citraat, zuurcitraat, tartraat, bitartraat, succinaat, maleaat, fumaraat, gluconaat, sacharaat, benzoaat, methaansulfo-30 naat, ethaansulfonaat, benzeensulfonaat, p-tolueensulfonaat en pamoaat [d.w.z. 1,1'-methyleen-bis-(2-hydroxy-3-naftoaat)]zouten.
De uitvinding heeft tevens betrekking op de basische additiezouten van de verbindingen volgens de uitvinding. De chemische basen die gebruikt kunnen worden als 39 reagentia ter bereiding van farmaceutisch aanvaardbare basische zouten van deze verbindingen van de verbindingen volgens de uitvinding die zuur van aard zijn die welke niet-toxische basische zouten met dergelijke verbindingen vormen. Dergelijke niet-toxische basische zouten omvatten maar zijn niet beperkt tot die afgeleid van de farma-5 cologisch aanvaardbare kationen zoals alkalimetaalkationen (b.v. kalium en natrium) en aardalkalimetaalkationen (b.v. calcium en magnesium), ammonium of in water oplosbare amine-additiezouten zoals bijvoorbeeld N-methylglucamine-(meglumine) en de klcin-alkanolammonium en andere basische zouten van farmaceutisch aanvaardbare organische aminen.
10 De uitdrukking "farmaceutisch aanvaardba(a)r(e) zout(en)", zoals in de beschrij ving wordt gebruikt omvat tenzij anders wordt aangegeven zouten van zure of basische groepen die aanwezig kunnen zijn in de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding. De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding die basisch van aard zijn, zijn in staat tot vorming van een mime verscheidenheid van zouten met verscheidene anor-15 ganische en organische zuren. De zuren die toegepast kunnen worden ter bereiding van farmaceutisch aanvaardbare zuur-additieozuten van deze basische verbindingen zijn die welke niet-toxische zuur-additiezouten vormen, d.w.z. zouten die farmacologisch aanvaardbare anionen zoals het hydrochloride, hybrobromide, hydrojodide, nitraat, sulfaat, bisulfaat, fosfaat, zuurfosfaat, isonicotinaat, acetaat, lactaat, salicylaat, citraat, zuurci-20 traat, tartraat, pantothenaat, bitartraat, ascorbaat, succinaat, maleaat, gentisinaat, fiima-raat, gluconaat, glucuronaat, sacharaat, formiaat, benzoaat, glutamaat, methaansulfo-naat, ethaansulfonaat, benzeensulfonaat, paratolueensulfonaat en pamoaat [d.w.z. 1,1'-methyleen-bis-(2-hydroxy-3-naftoaat)]zouten omvatten. De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding die een basische groep omvatten zoals bijvoorbeeld een amino-25 groep, kunnen farmaceutisch aanvaardbare zouten met verscheidene aminozuren behalve de hierboven beschreven zuren vormen.
De onderhavige uitvinding omvat tevens farmaceutische samenstellingen die voorgeneesmiddelen van verbindingen van de verbindingen volgens de uitvinding omvatten. Verbindingen van verbindingen volgens de uitvinding met vrije amino-, amido-, 30 hydroxy- of carbonzuurgroepen kunnen in voorgeneesmiddelen worden omgezet. Voorgeneesmiddelen omvatten verbindingen waarbij een aminozuurgroep of een poly-peptideketen met twee of meer (b.v. twee, drie of vier) aminozuurgroepen die via pep-tidebindingen covalent verbonden zijn met vrije amino-, hydroxy- of carbonzuurgroe- 40 pen van de verbindingen volgens de uitvinding. De aminozuurresten omvatten de 20 in de natuur voorkomende aminozuren die gewoonlijk aangeduid worden met drie letter-symbolen en tevens omvatten 4-hydroxyproline, hydroxylysine, demosine, isodemo-sine, 3-methylhistidine, norvaline, beta-alanine, gamma-aminoboterzuur, citrulline, 5 homocysteine, homoserine, ornithine en methioninesulfon. Voorgeneesmiddelen omvatten tevens verbindingen waarbij carbonaten, carbamaten, amiden en alkylesters covalent verbonden zijn met bovenstaande substituenten van de verbindingen volgens de uitvinding via een carbonylkoolstofVoorgeneesmiddelzijketen.
De onderhavige uitvinding omvat tevens verbindingen volgens de uitvinding die 10 beschermende groepen bevatten. Een deskundige zal tevens begrijpen dat verbindingen volgens de uitvinding tevens bereid kunnen worden met bepaalde beschermende groepen die toepasbaar zijn voor de zuivering of opslag en kunnen voorafgaande aan de toediening aan een patiënt worden verwijderd. De bescherming en verwijdering van de functionele groepen is beschreven in "Protective Groups in Organic Chemistry", uitge-15 geven door J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) en "Protective Groups in Organic Synthesis", 3e editie, T.W. Greene en P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999).
De verbindingen volgens de uitvinding omvatten alle stereo-isomeren (b.v. eisen trans-isomeren) en alle optische isomeren van verbindingen volgens de uitvinding (b.v. R- en S-enantiomeren) alsmede racemische, diastereomere en andere mengsels 20 van deze isomeren.
De verbindingen, zouten en voorgeneesmiddelen van de onderhavige uitvinding kunnen in verscheidene tautomere vormen bestaan, waaronder de enol- en iminevorm en de keto- en enaminevorm en geometrische isomeren en mengsels hiervan. Alle dergelijke tautomere vormen zijn binnen de beschermingsomvang van de onderhavige 25 uitvinding mede omvat. Tautomeren bestaan als mengsels van een tautomeer paar in oplossing. In vaste vorm overheerst gewoonlijk één tautomeer. Ofschoon één tautomeer kan worden beschreven omvat de onderhavige uitvinding alle tautomeren van de verbindingen van de onderhavige uitvinding.
De onderhavige uitvinding omvat tevens atropisomeren van de onderhavige uit-30 vinding. Atropisomeren hebben betrekking op verbindingen volgens de uitvinding die in rotationeel beperkte isomeren gescheiden kunnen worden.
41
De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen alkeenachtige dubbele bindingen bevatten. Wanneer deze bindingen aanwezig zijn bestaan de verbindingen volgens de uitvinding als cis- en trans-configuraties en als mengsels hiervan.
Een "geschikte substituent" betekent een chemisch en farmaceutisch aanvaard-5 bare functionele groep oftewel een groep die de biologische activiteit van de verbindingen volgens de uitvinding niet nadelig beïnvloedt. Dergelijke geschikte substituenten kunnen routinematig worden gekozen door de deskundigen. Illustratieve voorbeelden van geschikte substituenten omvatten maar zijn niet beperkt tot halogeengroepen, per-fluoralkylgroepen, perfluoralkoxygroepen, alkylgroepen, alkenylgroepen, alkynylgroe-10 pen, hydroxygroepen, oxogroepen, mercaptogroepen, alkylthiogroepen, alkoxygroepen, aryl- of heteroarylgroepen, aryloxy- of heteroaryloxygroepen, aralkyl- of hetero-aralkylgroepen, aralkoxy- of heteroaralkoxygroepen, HO-C(0)-groepen, aminogroe-pen, alkyl- en dialkylaminogroepen, carbamoylgroepen, alkylcarbonylgroepen, alkoxy-carbonylgroepen, alkylaminocarbonylgroepen, dialkylaminocarbonylgroepen, arylcar-15 bonylgroepen, aryloxycarbonylgroepen, alkylsulfonylgroepen, arylsulfonylgroepen en dergelijker. De deskundigen zullen begrijpen dat veel substituenten door verdere substituenten vervangen kunnen worden. Verdere voorbeelden van geschikte substituenten omvatten die welke in de definitie van verbindingen volgens de uitvinding vermeld zijn waaronder R totR zoals hierboven gedefinieerd.
20 De term "onderbroken door" heeft betrekking op verbindingen waarin een ele ment gekozen uit de groep bestaande uit -C(R3)=C(R3)-, -C(O)-, -(C=N-R3)-, -(C=N-NR3R4)-, -C=N-N-C(0)-R5, -C=N-C(0)0R3, -(C=CR3R4)-,-S-, -(C=C(R3)C(0)-NR3R4))-, -(OC(R3)C(0)OR6)-, -S02-, -S-, -O- en -NR3- tussengevoegd wordt in b.v. een acyclisch systeem of een ringsysteem. Bijvoorbeeld indien een 25 substituent een heterocyclische groep is zoals een azetidinegroep: kan de ring onderbroken worden door b.v. een -C(O)- ter vorming van een pyrrolidi-30 nongroep: 42 yQo zodanig dat twee ringatomen van de azetidinegroep onderbroken zijn door de 5 -C(0)-groep. Verbindingen volgens de uitvinding kunnen tot drie van deze vervangingen of onderbrekingen krijgen.
Zoals in de beschrijving gebruikt wordt betekent de term "alkyl" tevens de alkyl-groepen van andere groepen waarnaar in de beschrijving gerefereerd wordt (b.v. al-koxy), deze kunnen al dan niet vertakt zijn (zoals bijvoorbeeld methyl, ethyl, n-propyl, 10 isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl); eventueel gesubstitueerd met 1 tot 3 geschikte substituenten zoals hierboven gedefinieerd zoals bijvoorbeeld fluor, chloor, trifluormethyl, -(Ci-Cö)alkoxy, -(C6-Cio)aryloxy, trifluormethoxy, difluormethoxy of -(Cj-Cöjalkyl. De uitdrukking "elke van voomoemd alkyl" zoals dit in de beschrijving wordt gebruikt heeft betrekking op één of meer van de voorafgaande alkylgroepen bin-15 nen een groep zoals bijvoorbeeld alkoxy, alkenyl of alkylamino. Voorkeursalkylgroe-pen omvatten (Ci-Cöjalkyl, meer de voorkeur verdienen (Ci-C4)alkyl en het meest geprefereerd zijn methyl en ethyl.
Zoals in de beschrijving wordt gebruikt betekent de term "halogeen" fluor, chloor, broom of jood of fluoride, chloride, bromide of jodide.
20 Zoals deze in beschrijving wordt gebruikt betekent de term "alkenyl" onverza digde groepen die al dan niet vertakt zijn en 2 tot 6 koolstofatomen bevatten, waaronder maar niet beperkt tot ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl (allyl), isopropenyl, 2-methyl-l-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl en dergelijke; eventueel gesubstitueerd met 1 tot 3 geschikte substituenten zoals hierboven gedefinieerd zoals bijvoorbeeld fluor, chloor, 25 trifluormethyl, -(Ci-Ce)alkoxy, -(Ce-Ciojaryloxy, trifluormethoxy, difluormethoxy of -(C,-C6)alkyl.
Zoals deze in de beschrijving wordt gebezigd betekent de term "alkynyl" een rest met een al dan niet vertakte koolwaterstofketen die een drievoudige binding hebben waaronder, maar niet beperkt tot, ethynyl, propynyl, butynyl en dergelijke; eventueel 30 gesubstitueerd met 1 tot 3 geschikte substituenten zoals hierboven gedefinieerd zoals 43 fluor, chloor, trifluormethyl, -(Ci-C6)alkoxy, -(C6-Cio)aryloxy, trifluormethoxy, di-fluormethoxy of -(Ci-C6)alkyl.
De term "geperfluoreerd" heeft betrekking op een verbinding met 4 of meer fluor-groepen.
5 Zoals deze in de beschrijving wordt gebruikt betekent de term "carbonyl" of "C(O)" (zoals deze in zinnen wordt gebruikt zoals alkylcarbonyl, alkyl-C(O)- of al-koxycarbonyl) heeft betrekking op de verbinding van de >C=0-groep met een tweede groep zoals een alkyl- of aminogroep (b.v. een amidogroep). Alkoxycarbonylamino (ofwel alkoxy-C(O)-NH-) heeft betrekking op een alkylcarbamaatgroep. De carbonyl-10 groep is tevens op gelijkwaardige wijze gedefinieerd in de beschrijving als C(O). Alkylcarbonylamino heeft betrekking op groepen zoals aceetamide.
Zoals deze in de beschrijving wordt gebezigd betekent de term "cycloalkyl" een monocarbocyclische ring (b.v. cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclo-heptyl, cyclo-octyl, cyclononyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl); eventueel gesubstitueerd 15 met 1 tot 3 geschikte substituenten zoals hierboven gedefinieerd zoals fluor, chloor, trifluormethyl, -(Ci-Cé)alkoxy, -(Ce-Ciojaryloxy, trifluormethoxy, difluormethoxy of -(CrC6)alkyl.
Zoals deze in de beschrijving wordt gebezigd betekent de term "cycloalkenyl" een cycloalkyl zoals hierboven gedefinieerd en die 1 tot 2 dubbele bindingen bevat.
20 Zoals deze in de beschrijving wordt gebruikt betekent de term "bicycloalkyl" een cycloalkylgroep zoals hierboven gedefinieerd die een brug vormt met een tweede car-bocyclische ring (b.v. bicyclo[2.2.1]heptanyl, bicyclo[3.2.1]octanyl en bicyclo[5.2.0]-nonanyl, enz.).
Zoals deze in de beschrijving wordt gebruikt betekent de term "bicycloalkenyl" 25 een bicycloalkyl zoals hierboven gedefinieerd die verder 1 of 2 dubbele bindingen bevat.
Zoals deze in de beschrijving wordt gebezigd betekent de term "aryl" aromatische resten zoals fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indanyl en dergelijke; eventueel gesubstitueerd met 1 tot 3 geschikte substituenten zoals hierboven gedefinieerd.
30 Zoals in de beschrijving wordt gebruikt betekent de term "heteroaryl" een aroma tische heterocyclische groep gewoonlijk tezamen één heteroatoom gekozen uit O, S en N in de ring. Behalve het heteroatoom kan de aromatische groep eventueel ten hoogste vier stikstofatomen in de ring hebben. Bijvoorbeeld omvat de heteroarylgroep pyridyl, 44 pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, thienyl, furyl, imidazolyl, pyrrolyl, oxazolyl (b.v.
1,3-oxazolyl, 1,2-oxazolyl), thiazolyl (b.v. 1,2-thiazolyl, 1,3-thiazolyl), pyrazolyl, tetrazolyl, triazolyl (b.v. 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl), oxadiazolyl (b.v. 1,2,3-oxadia-zolyl), thiadiazolyl (b.v. 1,3,4-thiadiazolyl), chinolyl, isochinolyl, benzothienyl, benzo-5 furyl, indolyl en dergelijke; eventueel gesubstitueerd met 1 tot 3 geschikte substituen-ten zoals hierboven gedefinieerd zoals bijvoorbeeld fluor, chloor, trifluormethyl, -(Ci-Céjalkoxy, -(Q-Cio)aryloxy, trifluormethoxy, difluormethoxy of -(Ci-Ce)alkyl.
Zoals deze in de beschrijving wordt gebruikt betekent de term heteroatoom een atoom of groep gekozen uit N, O, S(0)„ of NR, waarin n een geheel getal van 0 tot 2 is 10 en R een gesubstitueerde groep is.
De term "heterocyclisch" zoals in de beschrijving wordt gebruikt heeft betrekking op een cyclische groep die 1-9 koolstofatomen en 1 tot 4 heteroatomen bevat. Voorbeelden van deze ringen omvatten azetidinyl, tetrahydrofuranyl, imidazolidinyl, pyrro-lidinyl, piperidinyl, piperazinyl, oxazolidinyl, thiazolidinyl, pyrazolidinyl, thiomorfoli-15 nyl, tetrahydrothiazinyl, tetrahydrothiadiazinyl, morfolinyl, oxetanyl, tetrahydrodiazi-nyl, oxazinyl, oxathiazinyl, indolinyl, isoïndolinyl, chinuclidinyl, chromanyl, isochro-manyl, benzoxazinyl en dergelijke. Voorbeelden van voomoemde monocyclische verzadigde of ten dele verzadigde ringsystemen zijn tetrahydrofuran-2-yl, tetrahydrofuran- 3-yl, imidazolidine-l-yl, imidazolidine-2-yl, imidazolidine-4-yl, pyrrolidine-l-yl, pyr-20 rolidine-2-yl, pyrrolidine-3-yl, piperidine- 1-yl, piperidine-2-yl, piperidine-3-yl, pipera-zine-l-yl, piperazine-2-yl, piperazine-3-yl, l,3-oxazolidine-3-yl, isothiazolidine, 1,3-thiazolidine-3-yl, l,2-pyrazolidine-2-yl, 1,3-pyrazolidine-l-yl, thiomorfolinyl, 1,2-te-trahydrothiazine-2-yl, l,3-tetrahydrothiazine-3-yl, tetrahydrothiadiazinyl, morfolinyl, 1,2-tetrahydrodiazine-2-yl, 1,3 -tetrahydrodiazine- 1-yl, 1,4-oxazine-2-yl, 1,2,5-oxathia-25 zine-4-yl en dergelijke; die eventueel 1 of 2 dubbele bindingen bevatten en eventueel gesubstitueerd zijn met 1 tot 3 geschikte substituenten zoals hierboven gedefinieerd zoals bijvoorbeeld fluor, chloor, trifluormethyl, -(Ci-C$)alkoxy, -(C6-Cio)aryloxy, trifluormethoxy, difluormethoxy of -(C|-C6)alkyl.
Zoals deze in de beschrijving wordt gebruikt betekent de term "heterobicyclo-30 alkyl een bicycloalkyl zoals hierboven gedefinieerd waarin ten minste één van de kool-stofringatomen vervangen is door ten minste één heteroatoom (b.v. tropaan).
45
Zoals deze in de beschrijving wordt gebruikt betekent de term "heterobicyclo-alkenyl" een heterobicycloalkyl zoals hierboven gedefinieerd die verder 1 of 2 dubbele bindingen bevat.
Stikstofheteroatomen zoals deze in de beschrijving wordt gebruikt heeft betrek-5 king op N=, >N en -NH; waarin -N= betrekking heeft op een stikstof-dubbele binding; >N heeft betrekking op een stikstof die twee bindingen bevat en -N heeft betrekking op een stikstof die één binding bevat.
De term "uitvoeringsvorm" zoals deze in de beschrijving wordt gebruikt heeft betrekking op specifieke groepen verbindingen of toepassingen in afzonderlijke subge-10 nera. Deze subgenera kunnen herkenbaar zijn volgens één bijzondere substituent zoals bijvoorbeeld een specifieke R1- of R3-groep. Andere subgenera zijn te herkennen vol-gens combinaties van verschillende substituenten zoals alle verbindingen waarin R waterstof is en R1 -(Ci-Cé)alkyl is.
De term "geperfluoreerd" of "peril uor" heeft betrekking op een verbinding met 4 15 of meer fluoratomen.
De uitvinding heeft tevens betrekking op werkwijzen voor de productie van verbindingen volgens de uitvinding.
In één uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op een werkwijze ter productie van een verbinding met formule 1 die een verbinding met formule 20 XX\* (CtfR0),, R* omzet met een verbinding met formule NHz R’i/Ty 46 waarbij de verbindingen volgens de uitvinding worden verkregen; waarin R17 gekozen is uit de groep bestaande uit R12 zoals hierboven gedefinieerd en een beschermende groep.
5 In een andere uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op een werkwijze ter productie van de verbindingen volgens de uitvinding welke omvat het laten reageren van een verbinding met formule 1¾0
HN^N'XI
Rl^w' 10 met een verbinding met formule v* rh 15 waarbij de verbindingen volgens de uitvinding waarin R17 zoals hierboven gedefinieerd is, verschaft worden.
Bij de bereiding van verbindingen volgens de uitvinding is het mogelijk voor een deskundige om routinematig de vorm van de tussenproductverbinding te selecteren welke de beste combinatie van kenmerken voor dit doel verschaft. Dergelijke kenmer- 20 ken omvatten het smeltpunt, de oplosbaarheid, bewerkbaarheid en opbrengst van de intermediaire vorm en het verkregen gemak waarmee het product tijdens isolatie kan gezuiverd kan worden.
47
De uitvinding heeft tevens betrekking op werkwijzen ter bereiding van tussenpro-ductverbindingen die toepasbaar zijn voor het produceren van de verbindingen volgens de uitvinding.
Zoals reeds opgemerkt heeft de uitvinding betrekking op de farmaceutisch aan-5 vaardbare zouten van de verbindingen volgens de uitvinding. Farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen volgens de uitvinding omvatten de zuur-additie- en basische zouten ervan. Geschikte zuur-additiezouten zijn uit zuren gevormd die geen toxische zouten vormen. Niet-beperkende voorbeelden van geschikte zuur-additiezou-ten omvatten het acetaat-, adipaat-, aspartaat-, benzoaat-, besylaat-, bicarbo-10 naat/carbonaat-, bisulfaat/sulfaat-, boraat-, camsylaat-, citraat-, cyclamaat-, edisylaat-, esylaat-, formiaat-, iumaraat-, gluceptaat-, gluconaat-, glucuronaat-, hexafluorfosfaat-, hibenzaat-, hydrochloride/chloride-, hydrobromide/bromide-, hydrojodide/jodide-, isethionaat-, lactaat-, malaat-, maleaat-, malonaat-, mesylaat-, methylsulfaat-, nafty-laat-, 2-napsylaat-, nicotinaat-, nitraat-, orotaat-, oxalaat-, palmitaat-, pamoaat-, fos-15 faat/waterstof-, fosfaat/diwaterstoffosfaat-, pyroglutamaat-, sacharaat-, stearaat-, succi-naat-, tannaat-, tartraat-, tosylaat-, trifluoracetaat- en xinofoaatzouten.
Geschikte basische zouten zijn gevormd uit basen die geen toxische zouten vormen. Niet-beperkende voorbeelden van geschikte basische zouten omvatten de aluminium-, arginine-, benzathine-, calcium-, choline-, diethylamine-, diolamine-, glycine-, 20 lysine-, magnesium-, meglumine, olamine-, kalium-, natrium-, tromethamine- en zink-zouten.
Hemizouten van zuren en basen kunnen eveneens worden gevormd, bijvoorbeeld hemisulfaat en hemicalciumzouten.
Voor een overzicht van geschikte zouten zie Handbook of Pharmaceutical Salts: 25 Properties, Selection, and Use door Stahl en Wermuth (Wiley-VCH, 2002). Methoden voor de productie van farmaceutisch aanvaardbare zouten of van verbindingen volgens de uitvinding zijn de deskundigen bekend.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen eveneens bestaan in niet-gesolva-teerde en in gesolvateerde vormen. Dientengevolge heeft de uitvinding tevens betrek-30 king op de hydraten en solvaten van de verbindingen volgens de uitvinding.
De term "solvaat" wordt in de beschrijving gebruikt om een moleculair complex te omschrijven die de verbinding volgens de uitvinding en één of meer farmaceutisch aanvaardbare oplosmiddelmoleculen, bijvoorbeeld ethanol, omvat.
48
De term "hydraat" wordt gebruikt wanneer voomoemd oplosmiddel water is. Een tegenwoordig aanvaard classificatiesysteem van organische hydraten is er één die geïsoleerde locatie, kanaal of metaalion gecoördineerde hydraten definieert - zie Polymorphism in Pharmaceutical Solids door K.R. Morris (red. H.G. Brittain, marcel Dek-5 ker, 1995). Geïsoleerde locatiehydraten zijn die waarin de watermoleculen geïsoleerd zijn uit een rechtstreeks contact met elkaar door middel van de inwerking van organische moleculen. In kanaalhydraten liggen de waterstofmoleculen in matrixkanalen waar zij naast andere watermoleculen liggen. In metaalion gecoördineerde hydraten zijn de watermoleculen aan het metaalion gebonden.
10 Wanneer het oplosmiddel of water sterk gebonden is zal het complex een goed gedefinieerde stoichiometrie hebben die onafhankelijk van vocht is. Wanneer echter het oplosmiddel of water zwak gebonden is zoals het geval in kanaalsolvaten en hygrosco-pische verbindingen, zal het water/oplosmiddelgehalte afhankelijk zijn van vocht en droogomstandigheden. In dergelijke gevallen zal de afwezigheid van stoichiometrie de 15 norm zijn.
De uitvinding heeft tevens betrekking op voorgeneesmiddelen van de verbindingen volgens de uitvinding. Dus bepaalde derivaten van verbindingen volgens de uitvinding die weinig of geen farmacologische activiteit op zichzelf hebben kunnen wanneer toegediend in of aangebracht op het lichaam omgezet worden in verbindingen volgens 20 de uitvinding met de gewenste activiteit bijvoorbeeld door middel van hydrolytische splitsing. Deze derivaten verdienen de voorkeur als "voorgeneesmiddelen". Verdere informatie over de toepassing van voorgeneesmiddelen kan worden gevonden in Pro-drugs as Novel Delivery Systems, vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi en W. Stella) en Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (red. E.B. 25 Roche, American Pharmaceutical Association).
Voorgeneesmiddelen volgens de uitvinding kunnen bijvoorbeeld geproduceerd worden door vervanging van geschikte functionaliteiten die aanwezig zijn in de verbindingen volgens de uitvinding door bepaalde groepen die de deskundigen bekend zijn als "pro-groepen" zoals deze bijvoorbeeld in Design of Prodrugs door H. Bundgaard 30 (Elsevier, 1985) beschreven zijn.
Enkele niet-beperkende voorbeelden van voorgeneesmiddelen volgens de uitvinding omvatten 49 (i) het geval waarbij de verbinding volgens de uitvinding een carbonzuurfunc-tionaliteit (-COOH), een ester hiervan, bevat, bijvoorbeeld een verbinding waarbij de waterstof van de carbonzuurfunctionaliteit van de verbinding met formule (I) door (Ci-Cö)alkyl vervangen is; 5 (ii) het geval waarbij de verbinding volgens de uitvinding een alcoholfunctio- naliteit (-OH), een ether hiervan, bevat, bijvoorbeeld een verbinding waarin de waterstof van de alcoholfimctionaliteit van de verbinding volgens de uitvinding vervangen is door (Ci-C6)alkanoyloxymethyl; en (iii) het geval waarbij de verbinding volgens de uitvinding een primaire of se-10 cundaire amino functionaliteit (-NH2 of -NHR waarin R/= H), een amide hiervan, bevat, bijvoorbeeld een verbinding waarbij eventueel één of beide waterstofatomen van de aminofunctionaliteit van de verbinding volgens de uitvinding vervangen is door (Ci-Cö)alkanoyl.
Verdere voorbeelden van vervangende groepen volgens de bovenstaande voor-15 beelden en voorbeelden van andere voorgeneesmiddeltypen kunnen in bovenvermelde referenties worden gevonden.
Bovendien kunnen bepaalde verbindingen volgens de uitvinding zelf als voorge-neesmiddelen van andere verbindingen volgens de uitvinding fungeren.
Tevens mede omvat binnen het kader van de onderhavige uitvinding zijn metabo-20 lieten van verbindingen volgens de uitvinding, dat wil zeggen verbindingen die in vivo worden gevormd na toediening van het geneesmiddel. Enkele voorbeelden van meta-bolieten volgens de uitvinding omvatten: (i) het geval waarbij de verbinding volgens de uitvinding een methylgroep, een hydroxymethylderivaat hiervan (b.v. -CH3->-CH20H) omvat; 25 (ii) het geval waarbij de verbinding volgens de uitvinding een alkoxygroep, een hydroxyderivaat hiervan (b.v. -OR7->-OH) omvat; (iii) het geval waarbij de verbinding volgens de uitvinding een tertiaire amino-groep, een secundaire aminogroepderivaat hiervan (b.v. -NR3R4->-NHR3 of -NHR4) bevat.
30 (iv) het geval waarbij de verbinding volgens de uitvinding een secundaire ami- nogroep, een primaire derivaat hiervan (b.v. -NR ->-NH2) bevat; (v) het geval waarbij de verbinding volgens de uitvinding een fenylgroep, een fenolderivaat hiervan (b.v. -Ph->-PhOH) bevat; en 50 (vi) het geval waarbij de verbinding volgens de uitvinding een amidegroep, een carbonzuurderivaat hiervan (b.v. -CONH2->COOH) bevat.
Verbindingen volgens de uitvinding die één of meer asymmetrische koolstofato-men bevatten kunnen bestaan als twee of meer stereo-isomeren. Het geval waarbij een 5 verbinding volgens de uitvinding een alkenyl- of alkenyleengroep, geometrische cis/trans- (of Z/E-) isomeren bevat zijn mogelijk. Daar waar structurele isomeren in elkaar kunnen worden omgezet via een lage energiebarrière, kan tautomere isomerisme ("tautomerisme”) optreden. Dit kan de vorm aannemen van protontautomerisme in verbindingen volgens de uitvinding die bijvoorbeeld een imino-, keto- of oximgroep be-10 vatten of zogenoemde valentietautomerisme in verbindingen die een aromatische groep bevatten. Hieruit volgt dat een enkele verbinding meer dan één type isomerisme kan vertonen.
Mede omvat binnen de beschermingomvang van de onderhavige uitvinding zijn alle stereo-isomeren, geometrische isomeren en tautomere vormen van de verbindingen 15 volgens de uitvinding waaronder verbindingen die meer dan één type isomerisme ver tonen en mengsels van één of meer hiervan. Tevens mede omvat zijn zuur-additie- of basische zouten waarin het tegenion optisch actief is, bijvoorbeeld het d-lactaat of 1-lysine of racemisch is, bijvoorbeeld dl-tartraat of dl-arginine.
Cis/trans-isomeren kunnen onder toepassing van bekende conventionele technie-20 ken worden gescheiden, bijvoorbeeld onder toepassing van chromatografie en geffac-tioneerde kristallisatie.
Conventionele technieken voor de bereiding/isolatie van de afzonderlijke enantio-meren omvatten de chirale synthese uitgaande van een geschikte optisch zuivere precursor of scheiding van het racemaat (of het meemaat van een zout of derivaat) onder 25 toepassing van bijvoorbeeld de chirale hogedruk-vloeistofchromatografie (HPLC).
Op een andere wijze kan het racemaat (of een racemische precursor) worden omgezet met een geschikte optisch actieve verbinding, bijvoorbeeld een alcohol, dan wel in het geval waarbij de verbinding volgens de uitvinding een zure of basische groep, een base of zuur zoals 1-fenylethylamine of wijnsteenzuur bevat. Het verkregen diaste-30 reomere mengsel kan door toepassing van chromatografie en/of gefractioneerde kristallisatie worden gescheiden en één of beide diastereo-isomeren kunnen worden omgezet in één of meer overeenkomstige zuivere enantiomeren door middel van methoden die de deskundige bekend zijn.
51
Chirale verbindingen volgens de uitvinding (en chirale precursors hiervan) zijn verkrijgbaar in enantiomeer-verrijkte vorm gebruikmakend van chromatografie, gewoonlijk HPLC, op een asymmetrische hars met een mobiele fase bestaande uit een koolwaterstof, gewoonlijk heptaan of hexaan, dat 0 tot 50 vol.% van een alcoholische 5 oplosmiddel zoals isopropanol, gebruikelijk in een hoeveelheid van 2 tot 20% en van 0 tot 5% op volumebasis van een alkylamine, gewoonlijk 0,1% diethylamine bevat. Het concentreren van het eluaat leidt tot het verrijkte mengsel.
Wanneer eventueel een racemaat uitkristalliseert, zijn kristallen van twee verschillende typen mogelijk. Het eerste type is de racemische verbinding (echte racemaat) 10 waarnaar hierboven gerefereerd wordt waarin één homogene vorm van kristal geproduceerd wordt die beide enantiomeren in equimolaire hoeveelheden bevat. Het tweede type is het racemische mengsel of conglomeraat waarbij twee vormen van kristallen in equimolaire hoeveelheden geproduceerd worden die elk een enkel enantiomeer bevast.
Hoewel beide kristalvormen aanwezig in een racemisch mengsel identieke che-15 mische eigenschappen beziten kunnen zij verschillende fysische eigenschappen bezitten vergeleken met het echte racemaat. Racemische mengsels kunnen onder toepassing van conventionele technieken die de deskundigen bekend zijn worden gescheiden - zie bijvoorbeeld Stereochemistry of Organic Compounds door E.L. Eliel en S.H. Wilen (Wiley, 1994).
20 De uitvinding heeft tevens betrekking op methoden voor de behandeling van ab normale celgroei in een zoogdier. In één uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op een methode voor de behandeling van abnormale celgroei in een zoogdier welke omvat het toedienen aan voomoemd zoogdier van een hoeveelheid verbinding volgens de uitvinding die werkzaam is bij de behandeling van abnormale celgroei.
25 In een andere uitvoeringsvorm is de abnormale celgroei kanker.
In een andere uitvoeringsvorm is de kanker gekozen uit de groei bestaande uit longkanker, beenderkanker, pancreaskanker, huidkanker, kanker van het hoofd of van de nek, huidkanker of intraoculaire melanoma, uteruskanker, eileiderkanker, rec-taalkanker, kanker van het anale gebied, maagkanker, colonkanker, borstkanker, ute-30 ruskanker, carcinoma van de eileiders, carcinoma van het endometrium, carcinoma van de vagina, carcinoma van de vulva, ziekte van Hodgkin, kanker van de slokdarm, kanker van de kleine darm, kanker van het endocrine systeem, kanker van de thyroïdeklier, kanker van de parathyroïdeklier, kanker van de adrenale klier, sarcoma van zacht weef- 52 sel, kanker van de urethra, kanker van de penis, prostaatkanker, chronische of acute leukemie, lymfocytische lymfoma's, kanker van de blaas, kanker van de nier of ureter, renale celcarcinoma, carcinoma van de renale pelvis, neoplasmen van het centrale zenuwstelsel (CNS), primaire centrale zenuwstellymfoma, ruggenmergtumoren, hersèn-5 stamglioma, hypofyse-adenoma of een combinatie van één of meer van bovenstaande kankersoorten.
De onderhavige uitvinding heeft tevens betrekking op methoden voor de behandeling van kankerachtige vaste tumoren in een zoogdier. In een uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op de behandeling van een kankerachtige vaste tumor in een 10 zoogdier welke omvat het toedienen aan voomoemd zoogdier van een hoeveelheid van een verbinding volgens de uitvinding die werkzaam is bij de behandeling van voornoemde kankerachtige vaste tumor.
In een andere uitvoeringsvorm is de kankerachtige vaste tumor een tumor aan de borst, long, colon, hersen, prostaat, maag, pancreas, eileiders, huid (melanoma), endo-15 crine klieren, uterus, zaadballen of blaas.
In een andere uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op een werkwijze voor de behandeling van abnormale celgroei in een zoogdier welke omvat het toedienen aan voomoemd zoogdier van een hoeveelheid van een verbinding volgens de uitvinding die werkzaam is bij de behandeling van abnormale celgroei in combinatie met 20 een antitumormiddel gekozen uit de groep bestaande uit mitotische inhibitoren, alkyle-ringsmiddelen, anti-metabolieten, intercalerende antibiotica, groeifactorinhibitoren, bestraling, celcyclusinhibitoren, enzymen, topoïsomerase-inhibitoren, biologische respons, modifïceermiddelen, antilichamen, cytotoxische midelen, antihormonen en anti-androgenen.
25 In nog een andere uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op een farma ceutische samenstelling welke een effectieve hoeveelheid van de verbinding volgens de uitvinding en een farmaceutisch aanvaardbare drager omvat.
In een andere uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op een farmaceutische samenstelling die toepasbaar is bij de behandeling van abnormale celgroei in een 30 zoogdier, welke omvat een effectieve hoeveelheid van een verbinding volgens de uitvinding en een farmaceutisch aanvaardbare drager.
Een bijzonder aspect van de onderhavige uitvinding is gericht op werkwijzen voor de behandeling of preventie van een aandoening die zich manifesteert in de vorm 53 van een lage beendermassa in een zoogdier (waaronder een mens), welke omvat het toedienen aan voomoemd zoogdier dat behoefte heeft aan een dergelijke behandeling, van een hoeveelheid van een verbinding die voldoende is om een lage beendermassa te behandelen dan wel een hoeveelheid van een farmaceutisch aanvaardbaar zout van 5 voomoemde verbinding volgens de uitvinding.
De onderhavige uitvinding is in het bijzonder gericht op dergelijke methoden waarbij de aandoening die zich manifesteert in de vorm van lage beendermassa osteoporose is, brosheid, een osteoporotische fractuur, een beenderdefect, idiopathisch beenderverlies in de kindetjaren, alveolaire beenderverlies, mandibulair beenderverlies, 10 beenderfractuur, osteotomie, periodontitis of prosthetische ingroei.
Een bijzonder aspect van de onderhavige uitvinding is gericht op methoden voor de behandeling van osteoporose in een zoogdier (waaronder de mens) welke omvat het toedienen aan een zoogdier dat behoefte heeft aan een dergelijke behandeling van een hoeveelheid van een verbinding volgens de uitvinding die voldoende is voor de behan-15 deling van osteoporose, dan wel een voldoende hoeveelheid van een farmaceutisch aanvaardbaar zout van voomoemde verbinding.
Een ander aspect van de onderhavige uitvinding is gericht op methoden voor de behandeling van een beenderfractuur of een osteoporotische fractuur in een zoogdier, welke omvatten het toedienen aan een zoogdier dat behoefte heeft aan een dergelijke 20 behandeling van een hoeveelheid van een verbinding volgens de uitvinding of van een farmaceutisch aanvaardbaar zout van deze verbinding die geschikt is voor de behandeling van een beenderfractuur of voor de behandeling van een osteoporotische fractuur.
De term "osteoporose" omvat primaire osteoporose zoals bijvoorbeeld seniele, postmenopausale en juveniele osteoporose alsmede secundaure osteoporose zoals bij-25 voorbeeld osteoporose die te wijten is aan hyperthyroïdisme of Cushing-syndroom (vanwege het gebruik van corticosteroïden), acromegalie, hypogonadisme, dysosteoge-nese en hypofospatasemie.
Gedetailleerde beschrijving van de uitvinding 30 De verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden bereid door toepassing van de volgende algemene methoden en door toepassing van methoden die gedetailleerd in het experimentele hoofdstuk beschreven zijn.
54
Synthese van 2.4-diaminopvrimidinen
Twee niet-beperkende methoden voor de bereiding van 2,4-diaminopyrimidinen volgens de uitvinding zijn in de schemata 1 en 2 weergegeven. Schema 1 laat zien een methode voor de bereiding van 2,4-diaminopyrimidinen waarin D een groep is anders 5 dan een trifluormethylgroep.
Schema 1 NH,
Cl^iAc» tCRfROfc, Jij) L
I (iff/ T " A * Off 10
Schema 2 laat een methode zien voor de bereiding van 2,4-diamino-5-trifluor-methylpyrimidinen waarin de C-5-pyrimidinepositie gesubstitueerd is met een trifluormethylgroep.
15 Schema 2 NW, C " Λ*
rV _fjZ - Λ —* „ X
Cr'ir'CI Lewis-zuur XsJ* In waarin voomoemde "R17" hetzij een R12-groep zoals hierboven gedefinieerd hetzij een 20 beschermende groep is. Niet-beperkende voorbeelden voor beschermende groepen zoals tert-butoxycarbonyl- (BOC), benzyloxycarbonyl- (CBZ), trifluoraceetamido- (TFA) of benzyl (Bn) kunnen als beschermende groepen worden toegepast zoals beschreven door Green en Wutts, "Protective Groups in Organic Synthesis" derde druk, Wiley Interscience. De beschermende groep kan worden verwijderd op een geschikt tijdstip 55 binnen de synthesesequentie zodanig dat het onbeschermde blootgestelde atoom verder geflmctionaliseerd kan worden ter bereiding van de verbindingen weergegeven in schema 3 waarin R een R -groep zoals hierboven gedefinieerd of een andere groep kan zijn die verder gemodificeerd kan worden waarbij R12 verkregen wordt.
5
Schema 3 jcc- "Λ- >Pr Λ <?*"·». ία*'**»» rn
I |l | verwijdering van de I || | herfuncuonaliseren II
fp beschermende groep ^ βΗ ----- ^ iil' "V
R17 H R" 10 De verbindingen met de algemene formule A, B en C zijn in de handel verkrijg baar of kunnen zij worden bereid onder toepassing van bekende methoden (zie b.v. WO 2004056786, WO 20040556807; WO 2005023780; Angewandte Chemie, International Edition, 41(22), (2002); Angewandte
Chemie, International Edition, 43(33), 4364-4366 (2004); Archiv der Phanmarie (Wekiheim, Germany), 314(1), 26-34 (1981); Bulletin of the Chemical Society of Japan, 59(12), 3988-90 (1988); Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 33(6), 2313-22 (1985); Chemical Communications, 5, 143 (1966); Journal of Medicinal Chemistry, 31(2), 433-44 (1988); Journal of Organic Chemistry, 49(21), 4025-9 (1984); Journal of Organic Chemistry, 87(23), 8043 (2002); Journal of Organic Chemistry. 55(2), 405-8 (1990k Journal of Organic Chemistry, 60(21), 6904-11 (1995); Journal of the American Chemical Society, 109(18), 5393-403 (1987); Journal of tl» American Chemical Society, 125(49), 15191-15199 (2003); Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999), (15), 1647-54 (1976); Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999), (8), 2013-18; (1979); Journal of the Chemical Society, Perkins Transactor» I, 1981, 1848; March and Smith, Text Book on Organic Chemistry; Monatshefte fuer Chemie, 128(3), 271-280 (1997); New Journal of Chemistry 29(1), 42-56 (2005), Organic & Biomoiecular Chemistry. 1(21), 3787-3798 (2003); Syntett, (1), 58-60 (1998); SynteB, (7), 1103-1105 (1999k Synthesis. (11), 1755-1758 (2004); Synthetic Communications, 20(12), 1877-84 (1990k Tetrahedron. 60 (18), 3811 (2004); U.S. Patent 4,761.413; U.S. Patent 8,805,610; Journal of the American Chemical Society 91(24), 6775-8 (1969): Journal of the American Chemical Society, 91(5). 1170-5 (1969); Journal of the American Chemical Society, 68(18), 4289-00 (1966) 56 en referenties die in de bovenstaande referenties genoemd worden.
Deze verbindingen die in schemata 1-3 weergegeven zijn zijn tevens toepasbaar voor de bereiding van andere vergelijkbare ringsystemen en tevens zowel grotere als kleinere ringen voor de verbindingen met formule C die hieronder beschreven zijn.
5 [2.2.1] Ringsystemen waarin X (CH2) is: 1,4-dihydro-1,4-methanonaftaleen 10 waarin X zuurstof: 11 -oxatricyclo[6.2.1.02’7]undeca-2,4,6,9-tetraeen waarin X N-H is: 1,4-dihydro-1,4-epiazanonaftaleen waarin X zwavel is: 11 -thiatricyclo[6.2.1.02‘7]undeca-2,4,6,9-tetraeen [2.2.2] Ringsystemen 15 waarin zowel X enA CH2 zijn: tricyclo[6.2.2.02,7]dodeca-2,4,6,9-tetraeen waarin X N-Boc is, A CH2: 9-azatricyclo[6.2.2.02’7]dodeca-2,4,6,11 - tetraeen-9-carbonzuurmethylester 20 waarin X N is, A C=0 is: 9-aza-tricyclo[6.2.2.02’7]dodeca-2,4,6,11- tetraeen-10-on
Zoals hierboven wordt opgemerkt kunnen verbindingen met de algemene formule C worden bereid door toepassing van bekende methoden volgens de algemene 25 procedure weergegeven in schema 4. Gebaseerd op chemie die bekend is en in de literatuur kan een deskundige op het gebied van organische chemie elk van de verbindingen met de algemene formule C bereiden.
57
Schema 4 g*. “ 800 CF, JO, f* nitre ren vernpen jfj CBoehO jOl H^PdopC ^ jOl $ J& 5
Uitgaande van een tussenproduct uit de hierboven aangegeven sequentie, kan de volgende reactiesequentie (schema 5) worden toegepast voor de productie van de gewenste op verschillende wijze gefunctionaliseerde aminen.
10 Schema 5 ιω, hoi J«2
Af "itreren ^ jó-®2Sh2^ JÖ *ypd »p JCI
Op een andere wijze kan de arylring reeds gefunctionaliseerd zijn en opgenomen 15 zijn in de cyclo-additiesequentie ter bereiding van verbindingen met de algemene formule C zoals in schema 6 is weergegeven.
58
Schema 6 NO2 Grignard-
As reagens l|^J
'T Q - <& sQsAryl
D
NO* NO, NO*
JL Grignard- JL
JQ reagcns r 12 12 1 I i^x Α.αΓ /v*f s** m <iy <<y
D
5 waarin A is b.v. -CR8R9-, -C(O)-, -N(C02-R5)- of -N((C(0)R12)-; en X is b.v. -N(C02-R5) (b.v. -N-Boc), -N((C(0)R12)-, -(TFA)- of -O-, Verbindingen met formule D en de andere reagentia zijn in de handel verkrijgbaar, ook kunnen we onder toepassing van bekende methoden worden bereid (zie de hierboven opgesomde 10 referenties).
Op een andere wijze kunnen de volgende reactieschemata (schemata 7a en 7b) worden gebruikt ter bereiding van verbindingen met de algemene formule C (zie de hierboven vermelde referenties): 59
Schema 7a NO, NO* HO, alkeen/alkyn 4¾12 l^jj III)
8AyJ ^ AvJ
R1T R17 5 Schema 7b NO, MO, NO, ^Tl) alkeen/alkyn .R12 Cj 8-^ AH ^ AI7 J / waarin een "alkeen" gedefinieerd is als een groep die hetzij een dubbele binding hetzij een driedubbele binding gedefinieerd is en R17 zoals hierboven gedefinieerd is. Het 10 aantal groepen op de alkeen kan van 1 tot 4 variëren in afhankelijkheid van het gebruikte diënofiel. Niet-beperkende voorbeelden van toepasbare ethylenische alkenen zijn acyclische niet-gefunctionaliseerde alkenen, cyclische gefunctionaliseerde alkenen, cyclische niet-gefunctionaliseerde alkenen en cyclische gefunctionaliseerde alkenen. Niet-beperkende voorbeelden van geschikte acetylenische alkenen omvatten gesubsti-15 tueerde acetylen en niet-gesubstitueerde acetylenen.
Verbindingen met de algemene formule C kunnen eveneens worden bereid door ringuitbreiding uitgaande van een heterocyclus onder toepassing van bekende methoden (zie de hierboven vermelde referenties) zoals weergegeven in schema 8: 60
Schema 8 ft Μβ - jO O3 ^ NaBHt ^ jJQ CHjSOjCi^ Ύ1y4j °^ï — Ho^f "
X ^ O OH
Lg vCr PEAP/TPP^
OH
ft ft
/C**r Reductieve aminering K T Ha/ Pd op C
^ nr- ^iy .
5 waarin X = N-Boc, N-TFA of zuurstof is; "Y" = Na2S of H2N-benzyl is; Y = zwavel of N-R; Lg = afsplitsbare groep (zoals bijvoorbeeld mesylaat, tosylaat); O = zuurstof; DEAD = diethylazodicarboxylaat; en TPP = trifenylfosfine.
Op een andere wijze kunnen de verbindingen met de algemene formule C onder 10 toepassing van bekende methoden (zie de hierboven vermelde referenties) worden bereid, uitgaande van een heteroalkaan door middel van ringuitbreiding volgens bekende methoden zoals weergegeven in schema 9.
61
Schema 9 if^l Mg _ w«BH4 CH^pgCi^ F O 0s/V^| ho-A'^ ^=-
Vg Y
«οΛ^Γ .—!>%. X1 OH °~^ tf*] Λ Λ reductieve aminering Hjl Pd op C _ /(*~2sr °=/iy (gr*"* frj 5 waarin X = N-Boc, N-CO2R of N-TFA; A - CH2, C=0 of N-CO2R; "Y" = Na2S of F^N-benzyl; Y = zwavel of N-R; Lg = afsplitsbare groep (zoals mesylaat, tosylaat); O = zuurstof; DEAD = diethylazodicarboxylaat; en TPP = trifenylfosfine.
Niet-limiterende methoden voor het functionaliseren van alkenen omvatten 2-3 10 dipool cycloadditiereactie, aziridinering, cyclopropanering, decarboxyleringsreacties, Dieckmann-condensatie, Diels-Alder-reactie, een-reactie, epoxidatie, Favorskii-reactie, Friedel-Crafts-reactie, halogenering, Heck-reactie (om een additonele koolstoffunctio-naliteit toe te voegen), hetero-een-reactie, hydridereducties (b.v. van aldehyden, ketenen, esteramiden), hydroboreringsreactie van het alkeen (om een hydroxylgroep te in-15 troduceren), Michael-reactie, alkeenmetathase, osmylering van het alkeen om cisdiolen ste introduceren, oxidatie van de geïntroduceerde hydroxylgroep op ketenen, en reductieve aminering van ketenen met behulp van aminen. De algemene methode voor het functionaliseren van de alkenische groepen zijn weergegeven in schema 10 (waarin FG een functionele groep is) en zijn beschreven in b.v. in de hierboven vermelde referen-20 ties.
62
Schema 10 NOj /K)j herfunctionaliseren ^ herfunctionaliseren Xyjy 5
Op een andere wijze kunnen verbindingen volgens de uitvinding waarin L1 een atoomlinker is en L2 een binding is en L1 een binding is en L2 een atoomlinker is, worden bereid door vorming van een verbinding met de algemene formule C gevolgd door een reactie met het geschikte 5-gesubstitueerde2,4-diaminopyrimidine zoals weergege-10 ven in schemata 11 of 12 63
Schema 11 «^9 /? Y " fxj rxj
SrOiCt V
λ NV
ίΐ Ί U/Ι JO Λ gt wiA»iAr L J f T (ci^r0^ t£l -► (^) -** Jfp «„ 5 waarin X -S-, -SO2-, -O-, -NR17- of-CR8R9- als hierboven gedefinieerd kan zijn.
Schema 12 J? ,4? 4? ^-CX rCX ~£X - '-COjCt V/ «•'V0 ff*) w’*1 hAA"* ^ — — Λ t~ 10 waarin X -S-, -S02-, -O-, -NR12 - of -CR8R9- als hierboven gedefinieerd kan zijn.
In vitro en in vivo tests 15 Zoals hierboven werd opgemerkt, zijn de verbindingen volgens de uitvinding toepasbaar als inhibitoren van receptortyrosinekinasen zoals b.v. FAK, Aurora-1, Aurora-2, HgK en Pyk. Methoden voor de bepaling van de in vitro en in vivo activiteit van deze verbindingen inhibitoren van receptyrosinekinasen zijn hieronder beschreven: 64
In vitro activiteit van FAK:
De in vitro activiteit van de verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden bepaald door toepassing van de volgende procedure. Meer in het bijzonder verschaft de volgende test een methode ter bepaling of verbindingen volgens de uitvinding de tyro-5 sinekinase-activiteit van het katalyseconstruct FAK(410-689) remmen. De test is een ELlSA-gebaseerd format waarbij de inhibitie gemeten wordt van poly-glu-tyr-fosfory-lering door middel van FAK(410-689).
Het testprotocol omvat drie delen: I. Zuivering en afsplitsing van His-FAK(410-689) 10 II. FAK410-689 (a.k.a. FAKcd) activering
III. FAKcd kinase ELISA
Materialen: -Ni-NTA-agarose (Qiagen) 15 -XK-16-kolom (Amersham-Pharmacia) -300 mM imidazool -Superdex 200 HiLoad 16/60 prep grade kolom (Amersham Biotech.) -Antilichaam: Anti-fosfotyrosine HRP-geconjugeerde Py20 (Transduction labs) -FAKcd: gezuiverd en geactiveerd binnenshuis 20 -TMB Microwell Peroxidase Substrate (Oncogene Research Products #CL07) -BS: Sigma #3294 -Tween-20: Sigma #P1379 -DMSO: Sigma #D-5879 -D-PBS:Gibco #14190-037 25
Reagentia voor de zuivering:
-Buffer A: 50 mM HEPES pH 7,0 500 mM NaCl 0,1 mMTCEP
30 Complete TM-protease-inhibitor cocktailtabletten (Roche)
-Buffer B: 25 mM HEPES pH 7,0 400 mM NaCl 0,1 mM TCEP
65
-Buffer C: 10 mM HEPES pH 7,5 200 mM ammoniurnsulfaat 0,1 mM TCEP
5 Reagentia voor activering -FAK (410-689): 3 buizen van bevroren porties in een hoeveelheid van 150 μΐ/buis voor een totaal van 450 μΐ bij 1,48 mg/ml (660 pg) -His-Src(249-524): -0,74 smg/ml stock in 10 mM HEPES, 200 mM (NH^SC^ -Src-reactiebuffer (Upstate Biotech): 10 100 mM Tris-HCl, pH 7,2
125 mM MgCl2 25 mM MnCl2 2 mM EDTA 250 μΜ Na3V04 15 2 mM DTT
-Mn2+/ATP-cocktail (Upstate Biotech) 75 mM MnCl2 500 μΜ ATP 20 mM MOPS, pH 7,2 20 lmMNa3V04 25 mM -glycerolfosfaat 5 mM EGTYA 1 mM DTT -ATP: 150 mM stock 25 -MgCl2: 1 M stock -DTT: 1 M stock
Reagentia voor FAKcd-kinase ELISA
-fosforyleringsbuffer: 30 50 mM HEPES, phy 7,5 125 mMNaCl 48 mM MgCl2 -wasbuffer: TBS + 0,1% Tween-20.
66 -Blokkerende buffer:
Trisbuffer-zoutoplossing 3% BSA
0,05% Tween-20, gefiltreerd 5 -Plaatbekledingsbuffer: 50 mg/ml Poly-Glu-Tyr (Sigma #P0275) in fosfaatbuffer-zoutoplossing (DBPS).
-ATP: 0,1M ATP in H20 of HEPES, pH 7 Opmerking: ATP-testbuffer 10 Bereiden als 75 μΜ ATP in PBS zodat 80 μΐ in 120 μΐ reactievolume=50 μΜ eind-ATP-concentratie.
I. Zuivering van His-FAKcd(410-689) 1. Suspendeer opnieuw 130 g baculovirus-celpasta die de overgeëxprimeerde 15 His-FAKcd410-689 recombinantproteme bevat in 3 volumina 400 ml) buffer A.
2. Lysecellen met één doorgang op een microfluïdisator.
3. Verwijder celdebris door middel van centrifugeren bij 4°C gedurende 35 minuten bij 14.000 rpm in een Sorval SLA-1500 rotor.
4. Breng de supernatant over naar een schone buis en voeg 6,0 ml Ni-NTA- 20 agarose (Qiagen) toe.
5. Incubeer de suspensie onder zacht schudden bij 4°C gedurende 1 uur.
6. Centrifugeer de suspensie bij 700 x g in een geschudde mandrotor.
7. Verwijder de supernatant en suspendeerd opnieuw de agarosepareltjes in 20,0 ml buffer A.
25 8. Breng de parels over naar een XK-16-kolom (Amersham-Pharmacia) aan gesloten op een FPLCTM.
9. Was de agaroseparels met 5 kolom volumina buffer A en elueer van de kolom met behulp van een getrapte gradiënt van buffer A die 300 mM imidazool bevat.
10. Voer een bufferuitwisseling van de geëlueerde fracties in buffer B uit.
30 11. In aansluiting op de bufferuitwisseling, pool de fracties en voeg trombine toe in een verhouding van 1:300 (gew./gew.) en incubeer gedurende één nacht bij 13°C ter verwijdering van de N-terminale His-tagb (His-FAK410-698 FAK410-689 (a.k.a. FAKcd)).
67 12. Voer het reactiemengsel terug op de Ni-NTA-kolom geëquilibreerd met buffer A en verzamel de doorgestroomde hoeveelheid.
13. Concentreer de doorgestroomde hoeveelheid tot 1,7 ml en breng rechtstreeks op een Superdex 200 HiLoad 16/60 preparatieve grade kolom geëquilibreerd 5 met buffer C. De gewenste proteïne elueert tussen 85 en 95 ml.
14. Verdeel de FAKcd-proteïne in porties en bewaar in bevroren toestand bij -80°C.
II. FAK-activering 10 1. Aan 450 μΐ FAK(410-689) aanwezig in een concentratie van 1,48 mg/ml (660 pg), voeg het volgende toe: 30 μΐ 0,037 mg/ml (1 μΜ) His-Src(249-524) 30 μΐ 7,5 mM ATP 12 μΐ 20 mM MgCl2 15 10 μΐ Mn2/ATP-cocktail (UpState Biotech.)
4 μΐ 6,7 mM DTT
60 μΐ Scr-reactiebuffer (UpState Biotech.) 2. Incubeer het reactiemengsel gedurende ten minste 3 uur bij kamertemperatuur.
20 Op het tijdstip to is nagenoeg al het FAK(410-689) enkelvoudig gefosforyleerd.
De tweede fosforylering is langzaam. Op tijdstip ti2o (t = 120 minuten), voeg 10 μΐ 150 mM ATP toe.
To - (start) 90% enkelvoudig gefosforyleerd FAK(410-689) (1 P04) T43 = (43 min) 65% enkelvoudig gefosforyleerd (1 P04), 35% dubbel gefosfory-25 leerd (2 P04) T90 = (90 min) 45% 1 P04, 55% 2 P04
Ti so = 15% 1 P04, 85% 2 P04 T210 = >10% 1 P04, >90% 2 P04 ontzout monster 3. Voeg 180 μΐ porties van het ontzoute materiaal aan NiNTA-spinkolom toe 30 en incubeer op de spinkolom 4. Centrifugeer bij 10k rpm (microfuge) gedurende 5 minuten ter isolatie en verzamel de doorgestroomde hoeveelheid (geactiveerd FAK(410-689)) en verwijder His-Src (aan de kolom gebonden).
68
III FAKcd-kinase ELISA
1. Bekleed platen met 96 putjes Nunc MaxiSorp met poly-glu-tyr (pGT) in een hoeveelheid van 10 pg/putje: Bereid 10 pg/ml pGT in PBS en portie 100 μΐ/putje.
5 Incubeer de platen bij 37°C gedurende één nacht, zuig de supernatant op, was de platen 3 maal met wasbufFer en droog voorafgaande aan de opslag bij 4°C.
2. Bereid verbindingstockoplossingen van 2,5 mM in 100% DMSO. De stocks worden hierna verdund tot 60X van de eindconcentratie in 100% DMSO en worden verdund 1:5 in kinasefosforyleringsbuffer.
10 3. Bereid een 75 μΜ werk-ATP-oplossing in kinasefosforyleringsbuffer. Voeg 80 μΐ aan elk putje tot een eind-ATP-concentratie van 50 μΜ.
4. Breng 10 μΐ van de verdunde verbindingen (0,5 log serie verdunningen) over naar elk putje van de pGT-testplaat waarbij elke verbinding in triplo op dezelfde plaat gedaan wordt.
15 5. Verdun op ijs, FAKcd-proteïne tot 1:1000 in kinasefosforyleringsbuffer.
Doseer 30 μΐ per putje.
6. Opmerking: Lineariteit en de geschikt verdunning dient vooraf bepaald te worden voor elke batch proteïne. De gekozen enzymconcentratie dient zodanig te zijn dat kwantificering van het testsignaal ongeveer 0,8-1,0 bij OD450 zal zijn en in het 20 lineaire gebied van de reactiesnelheid zal zijn.
7. Bereid zowel een ATP afwezige controle (achtergrond) en een zonder verbinding controle (Signal): 8. (Achtergrond) Eén blanco rij putjes ontvangt 10 μΐ van 1:5 verdunde verbindingen in DMSO, 80 μΐ fosforyleringsbuffer (minus ATP) en 30 μΐ FAKcd-oplos- 25 sing.
9. (Signal) Controleputjes ontvangen 10 μΐ 1:5 verdund DMSO (minus de verbinding) in kinasefosforyleringsbuffer, 80 μΐ van 75 μΜ ATP en 30 μΐ 1:1000 FAKcd-enzym.
10. Incubeer het reactiemengsel bij kamertemperatuur gedurende 15 minuten 30 onder zacht schudden op een plaatschudinrichting.
11. Beëindig de reactie door het reactiemengsel op te zuigen en door 3 maal met wasbufFer te wassen.
69 12. Verdun fosfotyrosine HRP-geconjugeerd (pY20HRP) antilichaam tot 0,250 μg/ml (1:1000 van stock) in blokkerende buffer. Doseer 100 μΐ per putje en incubeer onder schudden gedurende 30 minuten bij kamertemperatuur.
13. Zuig de supernatant op en was de plaat 3 maal met wasbuffer.
5 14. Voeg 100 μΐ per putje bij kamertemperatuur TMB-oplossing toe ter initië- ring van de kleurontwikkeling. Kleurontwikkeling wordt beëindigd na ongeveer 15-30 s door de toevorging van 100 μΐ 0,09M H2SO4 per putje.
15. Het signaal wordt gekwantificeerd door meting van de absorptie bij 450 nm op de BioRad-microplaataflezer of een microplaataflezer die bij OD450 kan aflezen.
10 16. De inhibitie van tyrosinekinase-activiteit zou resulteren in een gereduceerd absorptiesignaal. Het signaal is gewoonlijk 0,8-1,0 OD-eenheden. De waarden zijn gerapporteerd als IC50S, μΜ concentratie.
FAK induceerbare op cel gebaseerde ELISA: uitemdelijk protocol 15 Materialen:
Reacti-Bind geiten-anti-konijnenplaten 96 putjes (Pierce Product#15135ZZ @115.00 USD) FAKpY397 konijnen polyklonale antilichaam (Biosource #44624 @315.00 USD) ChromePure konijnen-IgG, gehele molecuul (Jackson Laboratories #001-000-003 20 @60/25 mg USD) UBI aFAK kloon 2A7 muizen monoklonaal antilichaam (Upstate#05-182 @ 289.00 USD)
Peroxide-geconjugeerde AffiniPure geiten anti-muis IgG (Jackson Labs #115-035-146 @95/1,5 ml USD) 25 SuperBlock TBS (Pierce Product#37535ZZ @99 USD)
Runderserumalbumine (Sigma #A-9647 @117.95/100 g USD) TMB-peroxidasesubstraat (Oncogene Research Products #CL07-100 ml @40.00 USD)
Na3VÜ4 natriumorthovanadaat (Sigma #S6508 @43.95/50 g USD) 30 MTT-substraat (Sigma # M-2128 @25.95/500 mg USD)
Groeimedium: DMEM+10%FBS, P/S, Glu, 750 μg/ml zeocine en 50 μg/ml hy-gromycine (zeocine InVitrogen #R250-05 @ 7225 USD en Hygromycon InVitrogen #R220-05 @ 150 USD) 70
Mifepristone InVitrogen #H110-01 @ 125 USD
Complete TM EDTA-vrije protease-inhibitorpellet Boehringer Mannheim #1873580 FAK op cel gebaseerde protocol voor selectiviteit van kinase-afhankelijke fosfo-5 FAKY397.
Procedure:
Een induceerbaar FAK op cel gebaseerde test in ELISA-formaat voor screenen van chemische stoffen ter identificatie van tyrosinekinase-specifieke inhibitoren werd ontwikkeld. De op cel gebaseerde test exploiteert het mechanisme van het GeneSwitch 10 TM-systeem (InVitrogen) teneinde de expressise en fosforylering van FAK en de kinase-afhankelijke autofosforyleringslocatie op residu Y397 exogeen te regelen.
Remming van de kinase-afhankelijke autofosforylering op Y397 resulteert in een gereduceerd absorptiesignaal bij OD450. Het signaal is gewoonlijk 0,9 tot 1,5 OD450 eenheden waarbij de achtergrond valt binnen het gebied van 0,08 tot 0,1 OD450 eenhe-15 den. De waarden worden gerapporteerd als IC50s, μΜ-concentratie.
Op dag 1, kweek A431»FAKwt in T175-kolven. Op de dag voorafgaande aan de uitvoering van de FAK-celtest, zaai A431 «FAKwt-cellen in groeimedia op U-vormige platen met 96 putjes. Laat de cellen zich afzetten bij 37°C, 5% C02 gedurende 6 tot 8 uur voorafgaande aan de FAK-inductie. Bereidt de Mifepristone-stockoplossing van 10 20 μΜ in 100% ethanol. De stockoplossing wordt hierna verdund tot 10 X de uiteindelijke concentratie in groeimedia. Brengt 10 μΐ van deze verdunning (eindconcentratie van 0,1 nM Mifepristone) over in elk putje. Laat de cellen staan bij 37°C, 5% C02 gedurende één nacht (12 tot 16 uur). Bereid tevens controleputjes zonder Mifepristone-in-ductdie van FAK-expressie en fosforylering.
25 Op dag 2, bekleed geiten-antikonijnenplaten met 3,5 pg/ml fosfo-specifïek FAKpY397 polyklonaal antilichaam bereid in SuperBlock TBS-buffer en laat de platen schudden op een plaatschudinrichting bij kamertemperatuur gedurende 2 uur. Eventueel kunnen controleputjes bekleed worden met 3,5 pg/ml controle Capture-antilichaam (gehele konijnen-IgG-moleculen) bereid in SuperBlock TBS. Spoel de overmaat F 30 AKpY3979-antilichaam 3 maal af gebruikmakend van buffer. Blokkeer anti-FAKpY397 beklede platen met 200 μΐ per putje 3% BSA/0,5%Tween blokbufifer gedurende 1 uur bij kamertemperatuur op de plaatschudinrichting. Terwijl de platen aan het blokkeren zijn bereid verbinding-stockoplossingen van 5 mM in 100% DMSO. De 71 stockoplossingen worden hierna in serie verdund tot 100X van de uiteindelijke concentratie in 100% DMSO. Maak een 1:10-verdunning gebruikmakend van de 100X oplossing in groeimedia en breng 10 μΐ van de geschikte verbinding verdunningen over naar elk putje dat hetzij de FAK-geïnduceerde dan wel de niet-geïnduceerde controle A431-5 cellen bevat gedurende 30 minuten bij 37°C, 5% C02. Bereid RIPA-lysebuffer (50 mM Tris-HCl, pH 7,4, 1% NP-40, 0,25% Na-deoxycholaat, 150 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1 mM Na3VC>4, 1 mM NaF, en één complete CompleteTM EDTA-vrije protease-inhibi-torpellet per 50 ml oplossing). Aan het einde van 30 minuten verbindingbehandeling, was de verbinding 3 maal af gebruikmakend van TBS-T-wasbuffer. Lyseer cellen met 10 behulp van 100 μΐ/putje RIPA-buffer.
Verwijder de blokbuffer van de beklede plaat en was 3 maal gebruikmakend van TBS-T-wasbuffer. Gebruikmakend van een geautomatiseerde microdoseerapparaat met 96 putjes, breng over 100 μΐ hele cellysaat (uit trap 6) naar de geiten-anti-konijnen FAKpY397 beklede platen om fosfoFAKY397-proteïnen te vangen. Bereid Schud bij 15 kamertemperatuur gedurende 2 uur. Spoel eraf niet-gebonden proteïnen 3 maal gebruikmakend van TBS-T-wasbuffer. Bereid 0,5 pg/ml (1:2000 verdunning) van UBI aFAK-detectie-antilichaam in 3% BSA/0,5% Tween-blokbuffer. Doseer 100 μΐ UBI aFAK-oplossing per putje en schud gedurende 30 minuten bij kamertemperatuur. Spoel eraf de overmaat UBI a-FAK-antilichaam 3 maal gebruikmakend van TBS-T-20 wasbuffer. Bereid 0,08 pg/ml (1:5000 verdunning) van een secundaire anti-muizen-peroxidase (anti-2MHRP) geconjugeerd antilichaam. Doseer 100 μΐ per putje van de anti-2MHRP-oplossing en schud gedurende 30 minuten bij kamertemperatuur. Spoel eraf de overmaat anti-2MHRP-antilichaam 3 maal gebruikmakend van TBS-T-wasbuffer. Voeg 100 μΐ per putje van een TMB-substraat op kamertemperatuur teneinde de 25 kleurontwikkeling mogelijk te maken. Beëindig de TMB-reactie met 100 μΐ per putje van de TMB-stoplossing (0,09M H2SO4) en kwantificeer het signaal door meting van de absorptie bij 450 nm op de BioRad-microplaataflezer.
Additonele FAK-celtests zijn hierbij opgenomen door te refereren naar Pfizer Attorney Docket No. PC11699 getiteld "INDUCIBLE FOCAL ADHESION KINASE 30 CELL ASSAY".
In een geprefereerde uitvoeringsvorm hebben de verbindingen volgens de uitvinding een in vitro activiteit zoals bepaald door middel van een kinasetest, b.v. zoals die beschreven in de beschrijving van minder dan 500 nM. Bij voorkeur hebben de verbin- 72 dingen een IC50 van minder dan 25 nM in de kinasetest en meer bij voorkeur minder dan 10 nM. In een verdere uitvoeringsvorm vertonen de verbindingen een IC50 in een op een FAK-cel gebaseerde test, b.v. zoals die beschreven in de beschrijving ,van minder dan 1 μΜ, meer bij voorkeur minder dan 100 nM en het meest bij voorkeur minder 5 dan 25 nM.
In vitro-activiteit van Aurora-2
De in vitro-activiteit van de verbindingen volgens de uitvinding kunnen door middel van de volgende procedure worden bepaald.
10 Deze test meet de activiteit van recombinant Aurora-2 (AUR2)-kinase, specifiek de fosforylering van een peptidesubstraat en de potentie van inhibitoren van Aurora-2-kinase. Product (gefosforyleerd peptide) wordt gemeten door toepassing van een scin-tillatie-proximity-test (SPA). Het peptidesubstraat wordt geïncubeerd met gamm 33P-ATP en en het enzym en na de aangegeven tijd wordt het peptide gevangen op een 15 staptavidine-SPA-parel en de mate van fosforylering wordt gemeten door scintillatie-telling. Inhibitie wordt geëvalueerd op basis van het vermogen van de inhibitor om de fosforylering vergeleken met de reactie zonder inhibitor te reduceren.
De in de test gebruikte Aurora-2-kinase is een complete humane proteïne waarin is opgenomen een His6-sequentie aan het N-terminale uiteinde teneinde de zuivering te 20 vergemakkelijken. Het gen dat deze sequentie codeert werd opgenomen in een baculo-virus en het virus werd gebruikt om SF9-insectencellen in kweek te infecteren. De re-combinantproteïne werd gezuiverd door middel van nikkel-agarose-afFiniteitschroma-tografie door middel van standaardmethoden.
De reacties werden uitgevoerd in een volume van 50 μΐ bestaande uit 25 ng 25 Aurora-2-proteïne, 50 mM Tris pH 8, 10 mM magnesiumchloride, 1 mM dithiotreïtol, 0,1 mM NaVC>4, 0,02% runderserumalbumine, 10 μΜ ATP, 0,03 μΟ 33P-ATP en 2 μΜ biotine-(LRRWSLG)4 in putjes van een microplaat met 96 putjes met een helder bodemoppervlak dat geen binding aangaat (Wallac Isoplate Cat 1450-514). Verbindingen worden aanvankelijk opgelost in DMSO en vervolgens verdund in 50 mM Tris pH 30 8, 10 mM MgCl2, 1 mM dithiotreïtol, 0,1 mM NaVC>4, 0,02% runderserumalbumine zodanig dat 5 μΐ toevoeging aan elk putje de gewenste eindconcentratie oplevert. De reactie wordt uitgevoerd bij kamertemperatuur gedurende 45 min onder zacht schudden en wordt vervolgens beëindigd door toevoeging van 30 μΐ stopbuffer (0,3 mg 73 streptavidine SPA-parels (Amersham), 1:1 watenfosfaat-gebufferde zoutoplossing (0,2 g g/1 KC1, 0,2 g/1 KH2P04, 8 g/1 NaCl, 1,15 g/1 Na2HP04), 0,5% Triton-X, 75 mM EDTA, 375 μΜ ATP). Cesiumchloride (100 μΐ, 7,5 M) wordt aan elk putje toegevoegd, men laat de pareltjes gedurende één nacht zakken en scintillatietellingen worden uitge-5 voerd op een Wallac Microbeta Trilux-teller. Een achtergrondcorrectie wordt gemaakt voor elke gebaseerd op een nultijdreactie. De potentie van een verbinding wordt bepaald als de concentratie inhibitor die 50% inhibitie produceert vergeleken met de con-trolereactie (zonder verbinding), d.w.z. IC50.
10 In vitro-activiteit ten opzichte van HgK:
De in vitro-activiteit van de verbindingen volgens de uitvinding ten opzichte van HgK kan bepaald worden door toepassing van de volgende procedure gebruikmakend van gezuiverd recombinant GST-HGK (geproduceerd via baculovirusexpressie in insectencellen) en met peptide #1345, KRTLRRKRTLRRKRTLRR geproduceerd door 15 Sugen en New England Peptide (zonder biotinetag) als een substraat. De volgende reagentia werden eveneens gebruikt: 100 mM Tris 5 mM MnCl2 5 mM MgCh 20 200 mM NaCl 0,3 mM CHAPS 1 mMDTT 10 mM NaF 10% glycerol 25 ATP/peptidemix in HGK-buffer: ATP 2 μΜ (1 μΜ eindtestconcentratie)
Peptide 1345A 40 μΜ (20 μΜ eindtestconcentratie) 30 1. Voeg 10 μΐ/putje van een Whatman 384-putje witte plaat (#7701-3100) gebruikmakend van een Titertek Multidrop.
2. Voeg 0,5 μΐ geneesmiddel toe vanuit een HTS samengeperst geneesmiddel-plaat gebruikmakend van een Tomtec-vloeistofdoseerapparaat.
74 3. Bereid het HGK-enzym in HGK-buffer, 400 nM (eindtestconcentratie 200 nm). Voeg 10 μΐ per putje gebruikmakend van 4. Apricot Soken. (Voeg slechts blancobuffer aan controleputjes G en H 13-18) 5 5. Incubeer bij 37°C gedurende één uur of totdat de test voor 70% gevorderd was bij kamertemperatuur. Voeg 10 μΐ Pro-mega toe.
6. Luciferacereagens verdund 1:3 in 100 mM Tris, 5 mM magnesiumchloride-buffer op kamertemperatuur.
7. Lees luminescentie in een LJL-analysator (Molecular Devices, Sunnyvale, 10 CA).
In vitro-activiteit voor het remmen van osteoporose en/of lage beendermassa:
Verder kunnen de volgende tests worden gebruikt om het vermogen van een verbinding volgens de uitvinding tot het remmen van osteoporose en/of lage beendermassa 15 zoals hierboven beschreven te beoordelen.
(11 Effect van de testverbinding op lichaamsgewicht, lichaamssamenstelline en been-derdichtheid in de verouderde intacte en eileidervrije vrouweliike ratten
Deze test kan worden gebruikt om de effecten te beoordelen van een testverbin-20 ding in ouder intacte of eileidervrije (OVX) vrouwelijke rattenmodel.
Studieprotocol
Spraque-Dawley vrouwelijke ratten worden onderworpen aan een schijnoperatie of aan OVX op de leeftijd van 18 maanden terwijl een groep ratten aan necropsie wordt 25 onderworpen op dag 0 om als basislijncontrole te dienen. Eén dag na de chirurgische ingreep worden de ratten behandeld met de drager of met de testverbinding. De drager of testverbinding wordt tweemaal per week toegediend (dinsdag en vrijdag) door middel van subcutane injectie (s.c.) terwijl de testverbinding toegediend wordt in een gemiddelde dosering van 10 milligram per kilogram lichaamsgewicht per dag 30 (10 mg/kg/dag).
Alle ratten kregen een s.c.-injectie van 10 mg/kg calceïne (Sigma, St. Louis, MO) voor fluorescerende beenderlabel 2 en 12 dagen voorafgaande aan de necropsie. Op de dag van de necropsie worden alle ratten onder ketamine/xylazine-anesthesie gewogen 75 en ondergaan een tweeledige energie röntgenstraalabsorptiometrie (DXA, QDR-4500/W, Hologic Inc., Waltham, MA) voorzien van een ratten-gehele scan-software voor de bepaling van de magere en vette lichaamsmassa. De ratten worden aan necropsie onderworpen en worden vervolgens aan een autopsie onderworpen en bloed 5 wordt verkregen door middel van een hartprik. De distale femorale metafyse en femo-rale schachten van elke rat worden geanalyseerd door middel van een perifere kwantitatieve gecomputeriseerde tomografie (pQCT) en een volumetrische totale, trabeculaire en corticale beendermineraalgehalte en dichtheid worden bepaald.
Perifere kwantitatieve gecomputeriseerde tomografie (pQCT) analyse: Uitgepre-10 pareerde dijbenen worden gescand door middel van een pQCT-röntgenstraalapparaat (Stratec XCT Research M, Norland Medical Systems, Fort Atkinson, WI.) met software versie 5.40. Een 1 millimeter (mm) dikke dwarsdoorsnede van het dijbeenmetameta-fyse wordt genomen op 5,0 mm (proximale femorale metafyse, een primaire poreuze beenlocatie) en 13 mm (femorale schachten, een corticale beenderlocatioe) proximaal 15 ten opzichte van het distale einde met een voxelafineting van 0,10 mm. Corticaal been wordt gedefinieerd en geanalyseerd gebruikmakend van een contourmodus 2 en corticale modus 4. Een uitwendige drempelafstelling van 340 mg/cm3 wordt gebruikt om de corticale omhulling van zacht weefsel te onderscheiden en een inwendige drempel van 529 mg/cm3 om het corticale been langs het endocorticale oppervlak te onderscheiden. 20 Trabeculair been wordt bepaald onder toepassing van de peel modulus 4 met een drempelwaarde van 655mg/cm3 ter onderscheiding van (sub)corticaal van poreus bot.
Een verdere concentrische schil van 1% van het gedefinieerde poreuze been wordt ge-25 bruikt om te waarborgen dat subcorticaal been geëlimineerd is uit de analyse. Volume-gehalte, dichtheid en oppervlak worden bepaald voor zowel trabeculair als corticaal been (Jamsa T. et al., Bone 23:155-161, 1998; Ke, H.Z. et al., Journal of Bone and Mineral Research, 16:765-773,2001).
Vaginale histologie:Vaginaal weefsel wordt gefixeerd en in paraffine ingebed. 30 Vijf micron secties worden gesneden en gekleurd met Alcian Blue-kleur. Histologie-onderzoek van vaginaal luminaal epitheliale dikte en mucopolysacharide (afgescheiden cellen) wordt uitgevoerd.
76
De experimentele groepen voor het protocol zijn als volgt:
Groep I: basislijncontroles
Groep II: schijnbehandeling + drager
Groep III: OVX + drager 5 Groep IV: OVX + testverbinding bij 10 mg/kg/dag (in drager).
(21 Test met betrekking tot het genezen van een breuk (al Test op effecten op helen van een breuk na svstemische toediening Fractuurtechni ek: Spraque-Dawley-ratten die 3 maanden oud waren werden 10 verdoofd met ketamine. Een incisie van 1 cm wordt gemaakt op het anteromediale aspect van het proximale gedeeltev an het rechter scheenbeen of dijbeen. Het volgende beschrijft de tibiale chirurgische techniek. De incisie wordt uitgevoerd door het been en een 1 mm gat wordt geboord 4 mm proximaal ten opzichte van het distale aspect van de scheenbeentuberositeit 2 mm mediaal ten opzichte van de achterrand. Intramedullaire 15 bevestiging wordt uitgevoerd met behulp van een 0,8 mm roestvrijstalen buis (maximale belasting 36,3 N, maximale stijfheid 61,8 N/mm, getest onder dezelfde omstandigheden als de beenderen). Er wordt geen verruiming van het medullaire kanaal uitgevoerd. Een gestandaardiseerde afgesloten breuk wordt geproduceerd 2 mm boven de tibiofibulaire verbinding door middel van een driepuntsbuiging gebruikmakend van 20 speciaal ontworpen instelbare forceps met botte kaken. Teneinde zacht weefselschade te minimaliseren wordt ervoor gezorgd dat de breuk niet verplaatst wordt. De huid wordt afgesloten met monofilamente nylonhechtingen. De bewerking wordt uitgevoerd onder steriele omstandigheden. Röntgen fotos van alle fracturen worden genomen onmiddellijk na het vastbinden en latten met breuken buiten het gespeficeerde diafysiale 25 oppervlak dan wel met verdrongen nagels zijn uitgesloten. De overgebleven dieren worden willekeurig verdeeld in de volgende groepen met 10-12 dieren per elke subgroep per tijdstip voor het testen van het genezen van de breuk. De eerste groep ontvangt dagelijks gavage vam drager (water : 100% ethanol = 95 : 5) in een hoeveelheid van 1 ml/rat terwijl de andere dagelijks cavage ontvangen van 0,01 tot 100 mg/kg/dag 30 van de te testen verbindingen (1 ml/rat) gedurende 10, 20,40 en 80 dagen.
Na 10, 20, 40 en 80 dagen werden 10-12 ratten uit elke groep verdoofd met ketamine en werden door aderlating opgeofferd. Beide tibiofibulaire beenderen worden verwijderd door dissectie en al het zachte weefsel eraf getrokken. Beenderen van 5-6 Γ Sr»* _ 77 ratten voor elke groep worden opgeslagen in 70% ethanol voor histologische analyse en beenderen van andere 5-6 ratten voor elke groep worden opgeslagen in een gebufferde Ringers oplossing (+4°C, pH 7,4) voor radiografen en biomechanisch testen dat uitgevoerd wordt.
5 Histologische analyse: De methoden voor histologische analyse van gefractu- reerd been zijn eerder gepubliceerd door Mosekilde en Bak (The Effects of Growth Hormone on Fracture Healing in Rats: A Histological Description. Bone, 14:19-27, 1993). In het kort wordt de plaats van de breuk 8 mm aan elke zijde van de breuklijn doorgezaagd, ingebed ontkalkt in methylmethacrylaat en frontale secties worden op een 10 Reichert-Jung Polycut-microtoom in een dikte van 8 pm gesneden. Masson-trichroom gekleurde frontaal in het midden gelegen secties/coupes (waaronder zowel tibia als fibula) worden gebruikt voor het visualiseren van de cellulaire en weefselrespons op breukgenezing met en zonder behandeling. Met Sirius-rood gekleurde coupes worden gebruikt om de kenmerken van de callusstructuur aan te tonen en om tussen geweven 15 been en lamellair been aan de breuklocatie te differentiëren. De volgende metingen worden uitgevoerd: (1) breukruimte - gemeten als de kortste afstand tussen de corticale beenderuiteinden in de breuk, (2) de calluslengte en de callusdiameter, (3) het totale beendervolumegebied van callus, (4) beenachtig weefsel per weefselgebied binnen het callusgebied, (5) fibreus weefsel in het callus en (6) kraakbeengebied in het callus.
20 Biomechanische analyse: De methoden voor biomechanische analyse zijn eerder gepubliceer door Bak en Andreassen (The Effect of Aging on Fracture Healing in Rats. Calcif Tissue Int 45:292-297, 1989). In het kort worden radiografen van breuken van genomen voorafgaande aan de biomechanische test. De mechanische eigenschappen van de helende breuken worden geanalyseerd door middel een destructieve 25 drie- of vierpuntsbuigprocedure. Maximale belasting, stijfheid, energie bij maximale belasting, deflectie bij maximale belasting en maximale stress worden bepaald.
(a) Test op effecten op breukgenezing na lokale toediening
Fractuurtechniek: Mannelijke of vrouwelijke beaglehonden die ongeveer 2 30 jaar zijn worden onder verdoving in dit onderzoek gebruikt. Transversale radiale breuken worden geproduceerd door een langzame continue belading in driepuntsbuiging zoals beschreven door Lenehan et al. (Lenehan, T.MJ.; Balligand, M.; Nunamaker, D.M.; Wood, F.E.: Effects of EHDP on Fracture Healing in Dogs, J. Orthop Res 78 3:499-507; 1985). Een draad wordt getrokken door de breuklocatie om een volledige anatomische vernietiging van het been te verzekeren. Hierna wordt plaatselijke afgifte van prostaglandine-agonisten aan de breuklocatie tot stand gebracht door langzame afgifte van een verbinding die afgegeven wordt door pellets met een vertraagde afgifte 5 dan wel door middel van toediening van de verbindingen in een geschikte formulering zoals een pastageloplossing of suspensie gedurende 10,15 of 20 weken.
Histoloeische analyse: De methoden voor histologische analyse van gefractureerd been zijn eerder gepubliceerd door Peter et al. (Peter, C.P.; Cook, W.O.; Nunamaker, D.M.; Provost, M.T.; Seedor, J.G.; Rodan, G.A. Effects of alendronate on 10 fracture healing and bone remodelling in dogs. J. Orthop. Res. 14:74-70, 1996) en Mosekilde en Bak (The Effects of Growth Hormone on Fracture Healing in Rats: A Histological Description. Bone, 14:19-27, 1993). In het kort, na het opofferen van het dier wordt de plaats van de breuk door gezaagd 3 cm aan elke zijde van de breuklijn, ingebed en ontkalkt in methylmethacrylaat en gesneden op een Reichert-Jung Polycut-15 microtoom in frontale coupes met een dikte van 8 pm. Met Masson-trichroom gekleurde middel-frontale coupes (waaronder zowel tibia als fibula) worden gebruikt voor het visualiseren van de cellulaire en weefselrespons op de breukgenezing met en zonder behandeling. Met Sirius-rood gekleurde coupes worden gebruikt om de kenmerken van de callusstructuur aan te tonen en om tussen geweven been en lamellair 20 been aan de breuklocatie te differentiëren. De volgende metingen worden uitgevoerd: (1) breukruimte - gemeten als de kortste afstand tussen de corticale beenderuiteinden in de breuk, (2) de calluslengte en de callusdiameter, (3) het totale beendervolumegebied van callus, (4) beenachtig weefsel per weefselgebied binnen het callusgebied, (5) fibreus weefsel in het callus en (6) kraakbeengebied in het callus.
25 Biomechanische analyse: De methoden voor biochemische analyse zijn eerder gepubliceerd door Bak en Andreassen (The Effects of Aging on Fracture Healing in Rats. Calcif Tissue Int 45:292-297, 1989) en Peter et al. (Peter, C.P.: Cook, W.O.: Nunamaker, D.M., Provost, M.T.; Seedor, J.G.; Rodan, G.A. Effects of Alendronate On Fracture Healing And Bone Remodeling in Dogs. J. Orthop. Res. 14:74-70, 1996). In 30 het kort worden radiografen van alle fracturen voorafgaande biomechanische test genomen. De mechanische eigenschappen van de genezende fracturen worden geanalyseerd door middel van een destructieve drie- of vierpuntsbuigprocedure.
79
Maximale belasting, stijfheid, energie bij maximale belading, deflectie bij maximale belading en maximale belasting worden bepaald.
Methoden voor de behandeling van abnormale celgroei in een zoogdier 5 De onderhavige uitvinding heeft tevens betrekking op een werkwijze voor de behandeling van abnormale celgroei in een zoogdier waaronder een mens, welke omvat het toedienen aan voomoemd zoogdier van een hoeveelheid van een verbinding volgens de uitvinding zoals hierboven gedefmineerd of van een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of voorgeneesmiddel hiervan die werkzaam is bij de 10 behandeling van abnormale celgroei. In één uitvoeringsvorm van deze methode is de abnormale celgroei kanker waaronder, maar niet beperkt tot, longkanker, beenderkanker, pancreaskanker, huidkanker, kanker van het hoofd of van de nek,, cutaankanker of intraoculair melanoma, uteruskanker, eileiderkanker, rectaalkanker, kanker van het anale gebied, maagkanker, colonkanker, borstkanker, uteruskanker, 15 carcinoma van de eileiders, carcinoma van het endometrium, carcinoma van de cervix, carcinoma van de vagina, carcina van de vulva, de ziekte van Hodgkin, kanker van de slokdarm, kanker van de kleine darm, kanker van het endrocrine systeem, kanker van de thyroïdeklier, kanker van de parathyroïdeklier, kanker van de bijnieren, sarcoma van zacht weefsel, kanker van de ureter, kanker van de penis, prostaatkanker, chronische of 20 acute leukemie, lymfocytische lymfoma's, kanker van de blaas, kanker van de nieren of ureter, renale celcarcinoma, carcinoma van de renale pelvis, neoplasmen van het centrale zenuwstelsel (CNS), primaire centrale zenuwstelsellymfoma, spinale astumoren, hersenstamglioma, adenoma van de hypofyse, of een combinatie van één of meer van de bovenstaande kankersoorten. ïn één uitvoeringsvorm omvat de methode 25 het toedienen aan een zoogdier van een hoeveelheid van een verbinding volgens de uitvinding die werkzaam is bij de behandeling van voomoemde kankerachtige vaste tumor. In één voorkeursuitvoeringsvorm is de vaste tumor borst-, long-, colon-, hersen-, prostaat-, maag-, pancreas-, eileider-, huid (melanoma)-, endocrine klieren-, uterus-, zaadballen- en blaaskanker.
30 In een andere uitvoeringsvorm van voomoemde methode is voomoemde abnor male celgroei een goedaardige prolilferatieve ziekte waaronder, maar niet beperkt tot, psoriasis, goedaardige prostaathypertrofie of restinose.
80
De onderhavige heeft tevens betrekking op een methode voor de behandeling van abnormale celgroei in een zoogdier welke omvat het toedienen aan voomoemd zoogdier van een hoeveelheid van een verbinding volgens de uitvinding of van een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of voorgeneesmiddel hiervan die werkzaam is bij 5 de behandeling van abnormale celgroei in combinatie met een antitumormiddel gekozen uit de groep bestaande uit mitotische inhibitoren, alkyleringsmiddelen, antimetabo-lieten, intercalerende antibiotica, groeifactorinhibitoren, celcyclusinhibitoren, enzymen, top-isomerase-inhibitoren, biologische responsmodificeermiddelen, antilichamen, cy-totoxica, antihormonen en anti-androgenen.
10 De onderhavige uitvinding heeft tevens betrekking op een farmaceutische samen stelling voor de behandeling van abnormale celgroei in een zoogdier waaronder de mens, welke omvat een hoeveelheid van een verbinding volgens de uitvinding zoals hierboven gedefinieerd of van een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of voorgeneesmiddel hiervan die werkzaam is bij de behandeling van abnormale celgroei, en een 15 farmaceutisch aanvaardbare drager omvat. In één uitvoeringsvorm van voomoemde samenstelling is voomoemde abnormale celgroei kanker, waaronder maar niet beperkt tot longkanker, beenderkanker, pancreaskanker, huidkanker, kanker van het hoofd of van de nek, cutane of intraoculair melanoma, uteruskanker, eileiderkanker, rectaalkan-ker, kanker van het anale gebied, maagkanker, colonkanker, borstkanker, uteruskanker, 20 carcinoma van de eileiders, carcinoma van het endometrium, carcinoma van de cervix, carcinoma van de vagina, carcina van de vulva, de ziekte van Hodgkin, kanker van de slokdarm, kanker van de kleine darm, kanker van het endrocrine systeem, kanker van de schildklier, kanker van de parathyroïdeklier, kanker van de bijnierklier, sarcoma van zacht weefsel, kanker van de ureter, kanker van de penis, prostaatkanker, chronische of 25 acute leukemie, lymfocytische lymfoma's, kanker van de blaas, kanker van de nieren of ureter, renale celcarcinoma, carcinoma van de renale pelvis, neoplasma van het centrale zenuwstelsel, primaire centrale zenuwstelsellymfoma, spinale astumoren, hersenstam-glioma, adenoma van de hypofyse, of een combinatie van één of meer van de bovenvermelde kankersoorten. In een andere uitvoeringsvorm van voomoemde farmaceuti-30 sche samenstelling is voomoemde abnormale groei een goedaardige proliferatieve ziekte waaronder, maar niet beperkt tot, psoriasis, goedaardige prostatische hypertrofie of restinose.
81
De onderhavige uitvinding heeft tevens betrekking op een werkwijze voor de behandeling van abnormale celgroei in een zoogdier welke omvat het toedienen aan voemoemd zoogdier van een hoeveelheid van een verbinding volgens de uitvinding of van een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of voorgeneesmiddel hiervan die 5 werkzaam is bij de behandeling van abnormale celgroei in combinatie met andere an-titumormiddelen gekozen uit de groep bestaande uit mitotische inhibitoren, alkyle-ringsmiddelen, antimetabolieten, intercalerende antibiotica, groeifactorinhibitoren, cel-cyclusinhibitoren, enzymen, topo-isomerase-inhibitoren, biologische responsmodifi-ceermiddelen, antilichamen, cytotoxica, antihormonen en anti-androgenen. De uitvin-10 ding omvat tevens een farmaceutische samenstelling voor de behandeling van abnormale celgroei waarbij de celgroei omvat een verbinding volgens de uitvinding zoals hierboven gedefinieerd dan wel een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of voorgeneesmiddel hiervan die werkzaam is bij de behandeling van abnormale celgroei en een ander antitumormiddel gekozen uit de groep bestaande uit mitotische inhibitoren, 15 alkyleringsmiddelen, antimetabolieten, intercalerende antibiotica, groeifactorinhibitoren, celcyclusinhibitoren, enzymen, topo-isomerase-inhibitoren, biologische respons-modificeermiddelen, antilichamen, cytotoxica, antihormonen en anti-androgenen.
De onderhavige uitvinding heeft tevens betrekking op een werkwijze voor de behandeling van een ziekte geassocieerd met angiogenese in een zoogdier waaronder 20 een mens, welke omvat het toedienen aan voomoemd zoogdier van een hoeveelheid van een verbinding volgens de uitvinding zoals hierboven gedefinieerd of van een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of voorgeneesmiddel hiervan die werkzaam is bij de behandeling van de ziekte in combinatie met één of meer antitumormiddelen die hierboven vermeld zijn. Dergelijke aandoeningen omvatten kankerachtige tumoren 25 zoals melanoma; oculaire aandoeningen zoals aan leeftijd gerelateerde maculaire degeneratie, vermoedelijke oculaire histoplasmosesyndroom en retinale neovascularisatie uitgaande van proliferatieve diabetische retinopathie; reumatoïde artritis; beenderver-liesaandoeningen zoals osteoporose, de ziekte van Paget, humorale hypercalcemie van kwaadaardige, hypercalcemie van tumoren metastatisch met betrekking tot het been en 30 osteoporose geïnduceerd door glucocorticoïdebehandeling; coronaire restenose; en bepaalde microbiële infecties waaronder die welke geassocieerd zijn met microbiële pa-thogenen gekozen uit adenovirus, hantavirussen, Borrelia burgdorferi. Yersinia spp., Bordetella pertussis en groep A Streptococcus.
82
De onderhavige uitvinding heeft tevens betrekking op een werkwijze voor (en op een farmaceutische samenstelling voor) de behandeling van abnormale celgroei in een zoogdier welke omvat een hoeveelheid van een verbinding volgens de uitvinding of van een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of voorgeneesmiddel hiervan in 5 combinatie met een hoeveelheid van één of meer stoffen gekozen uit anti-angiogene-semiddelen, signaaltransductie-inhibitoren en antiproliferatieve middelen welke hoeveelheden tezamen werkzaam zijn bij de behandeling van voomoemde abnormale celgroei.
Anti-angiogenesemiddelen zoals MMP-2 (matrix-metalloproteïnase 2) inhibito-10 ren, MMP-9 (matrix-metalloproteïnase 9) inhibitoren en COX-II (cyclo-oxygenase II) inhibitoren kunnen worden gebruikt tezamen met de verbinding volgens de uitvinding bij de methoden en farmaceutische samenstellingen die in de beschrijving beschreven zijn. Voorbeelden van nuttige COX-II-inhibitoren omvatten CELEBREX™ (cele-coxib), Bextra (valdecoxib), paracoxib, Vioxx (rofecoxib) en Arcoxia (etoricoxib). 15 Voorbeelden van nuttige matrixmetalloproteïnese-inhibitoren zijn beschreven in WO 96/33172 (gepubliceerd op 24 oktober 1996), WO 906/27583 (gepubliceerd op 7 maart 1996), Europese octrooiaanvrage nr. 97304971.1 (ingediend op 8 juli 1997), Europese octrooiaanvrage nr. 99308617.2 (ingediend op 29 oktober 1999), WO 98/07697 (gepubliceerd op 26 februari 1998), WO 98/03516 (gepubliceerd op 29 20 januari 1998), WO 989/34918 (gepubliceerd op 13 augustus 1998), WO 98/34915 (gepubliceerd op 13 augustus 1998), WO 98/33768 (gepubliceerd op 6 augustus 1998), WO 98/30566 (gepubliceerd op 16 juli 1998), Europese octrooiaanvrage 606.046 (gepubliceerd op 13 juli 1994), Europese octrooiaanvrage 931.788 (gepubliceerd op 28 juli 1999), WO 90/05719 (gepubliceerd op mei 31 1990), WO 99/52910 (gepubliceerd op 25 21 oktober 1999), WO 99/52889 (gepubliceerd op 21 oktober 1999), WO 99/29667 (gepubliceerd op 17 juni 1999), OCT internationale aanvrage nr. PCT/IB98/01113 (gepubliceerd op 21 juli 1998), Europese octrooiaanvrage nr. 99302232.1 (gepubliceerd op 25 maart 1999), Britse octrooiaanvrage nummer 9912961.1 (gepubliceerd op 3 juni 1999), Amerikaanse provisionele aanvrage nr. 60/148.464 (gepubliceerd op 12 augus-30 tus 1999), Amerikaans octrooischrift 5.863.949 (verleend op 26 januari 1999), Amerikaans octrooischrift 5.861.510 (verleend op 19 januari 1999) en Europese octrooiaanvrage 780.386 (gepubliceerd op 25 juni 1997) die alle geheel in de beschrijving als referentie zijn opgenomen. Voorkeurs MMP-2- en MMP-9-inhibitoren zijn die welke 83 weinig of geen remmende MMP-1-activiteit bezitten. Meer geprefereerd zijn die welke MMP-2 en/of MMP-9 selectief remmen met betrekking tot de andere matrixmetal-loproteïnasen (d.w.z. MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-11, MMP-12 EN MMP-13).
5 Enkele specifieke voorbeelden MMP-inhibitoren die nuttig zijn in combinatie met de verbindingen van de onderhavige uitvinding zijn AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830 en de verbindingen die in de volgende lijst vermeld zijn: 3- [[4-(4-fluorfenoxy)benzeensulfonyl]-(l-hydroxycarbamoylcyclopentyl)amino]-propionzuur; 10 3-exo-3-[4-(4-fluorfenoxy)benzxeensulfonylamino]-8-oxabicyclo[3.2.1 ]octaan-3- carbonzuurhy droxamide; (2R,3R)-l-[4-(2-chloor-4-fluorbenzyloxy)benzeensulfonyl]-3-hydroxy-3-methyl- piperidine-2-carbonzuurhydroxamide; 4- [4-(4-fluorfenoxy)benzeensulfonylamino]tetrahydropyran-4-carbonzuurhy-15 droxamide; 3-[[4-(4-fluorfenoxy)benzeensulfonyl]-(l-hydroxycarbamoylcyclobutyl)amino]- propionzuur; 4-[4-(4-chloorfenoxy)benzeensulfonylamino]tetrahydropyran-4-carbonzuurhydrox- amide; 20 3-[4-(4-chloorfenoxy)benzeensulfonylamino]tetrahydropyran-3-carbonzuurhy- droxamide; (2R,3R)-l-[4-(4-fluor-2-methylbenzyloxy)benzeensulfonyl]-3-hydroxy-3-methyl- piperidine-2-carbonzuurhydroxamide; 3 - [[4-(4-fluorfenoxy)benzeensulfonyl] -(1 -hydroxycarbamoyl-1 -methylethyljamino] -25 propionzuur; 3 - [ [4-(4-fluorfenoxy)benzeensulfonyl] -(4-hydroxycarbamoy ltetrahy dropyran-4-yl)amino]propionzuur; 3-exo-3-[4-(4-chloorfenoxy)benzeensulfonylamino]-8-oxabicyclo[3.2.1]octaan-3-carbonzuurhydroxamide; 30 3-endo-3-[4-(4-fluorfenoxy)benzeensulfonylamino]-8-oxabicycIo[3.2.1 ]octaan-3- carbonzuurhydroxamide; en 3-[4-(4-fluorfenoxy)benzeensulfonylamino]tetrahydrofuran-3-carbonzuurhy- droxamide; 84 en farmaceutisch aanvaardbare zouten, solvaten en voorgeneesmiddelen van deze verbindingen.
VEGF-inhibitoren, bijvoorbeeld SU-11248, SU-5416 en SU-6668 (Sugen Ine. of South San Francisco, Califomië, USA) kunnen eveneens worden gecombineerd met 5 een verbinding volgens de uitvinding. VEGF-inhibitoren zijn bijvoorbeeld beschreven in WO 99/24440 (gepubliceerd op 20 mei 1999), PCT internationale aanvrage PCT/IB99/00797 (ingediend op 3 mei 1999), in WO 95/21613 (gepubliceerd op 17 augustus 1995), WO 99/61422 (gepubliceerd op 2 december 1999), Amerikaans oc-trooischrift 5.834.504 (verleend op 10 november 1998), WO 98/50356 (gepubliceerd 10 op 12 november ber 1998), Amerikaans octrooischrift 5.883.113 (verleend op 16 maart 1999), Amerikaans octrooischrift 5.886.020 (verleend 23 maart 1999), Amerikaans octrooischrift 5.792.783 (verleend 11 augustus 1998), Amerikaans octrooischrift nr. US-6.653.308 (verleend op 25 november 2003), WO 99/10349 (gepubliceerd op 4 maart 1999), WO 97/32856 (gepubliceerd op 12 september 1997), WO 97/22596 (ge-15 publiceerd op 26 juni 1997), WO 98/54093 (gepubliceerd op 3 december 1998), WO 98/02438 (gepubliceerd op 22 januari 1998), WO 99/16755 (gepubliceerd op 8 april 1999) en WO 98/02437 (gepubliceerd op 22 januari 1998), die alle geheel in de beschrijving als referentie zijn opgenomen. Andere voorbeelden van enkele specifieke VEGF-inhibitoren zijn IM862 (Cytran Inc. van Kirkland, Washington, USA); Avastin, 20 een anti-VEGF monoklonaal antilichaam van Genentech, Inc. van South San Francisco, Califomië; en angiozym, een synthetisch ribozym van Ribozyme (Boulder, Colorado) en Chiron (Emeryville, Califomië).
ErbB2-receptorinhibitoren zoals GW-282974 (Glaxo Wellcom plc) en de mono-klonale antilichamen AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. van The Woodlands, 25 Texas, USA) en 2B-1 (Chiron) kunnen worden toegediend in combinatie met een verbinding volgens de uitvinding. Dergelijke erbB2-inhibitoren omvatten Herceptin, 2C4, en pertuzumab. Dergelijke erbB2-inhibitoren omvatten die welke beschreven zijn in WO 98/02434 (gepubliceerd op 22 januari 1998), WO 99/35146 (gepubliceerd op 15 juli 1999), WO 98/02437 (gepubliceerd op 22 januari 1998), WO 97/13760 (gepubli-30 ceerd op 17 april 1997),WO 95/19970 (gepubliceerd op 27 juli 1995), Amerikaans oc-trooischritt 5.587.458 (verleend op 24 december 1996) en Amerikaans octrooischrift 5.877.305 (verleend op 2 maart 1999), die alle in de beschrijving geheel als referentie worden opgenomen. ErbB2-receptorinhibitoren die toepasbaar zijn in de onderhavige 85 uitvinding zijn tevens beschreven in Amerikaanse provisionele aanvrage nr. 60/117.341, ingediend op 27 januari 1999, en in Amerikaanse provisionele aanvrage nr. 60/117.346, ingediend op 27 januari 1999, die beide als referentie geheel in deze beschrijving zijn opgenomen. Andere erbB2-receptorsinhibitoren omvatten TAK-165 5 (Takeda) en GW-572016 (Glaxo-Wellcome).
Van verscheidene andere verbindingen zoals styreenderivaten is reeds aangetoond dat zij tyrosinekinase-remmende eigenschappen bezitten en enkele tyrosineki-nase-inhibitoren zijn geïdentificeerd als erbB2-receptorinhibitoren. Meer recentelijk refereren vijf Europese octrooipublicaties namelijk EP-0.566.226 Al (gepubliceerd op 10 20 oktober 1993), EP-0.602.851 Al (gepubliceerd op 22 juni 1994), EP-0.635.507 Al (gepubliceerd op 25 januari 1995), EP-0.635.498 Al (gepubliceerd op 25 januari 1995) en EP-0.520.722 Al (gepubliceerd op 30 december 1992), refereren naar bepaalde bi-cyclische derivaten, in het bijzonder chinazolinederivaten die antikankereigenschappen bezitten welke resulteren uit hun tyrosinekinase-remmende eigenschappen. Tevens re-15 fereert wereldoctrooiaanvrage WO 92/20642 (gepubliceerd op 26 november 1992) aan bepaalde bismono- en bicyclische aryl- en heteroarylverbindingen zoals tyrosinekinase-inhibitoren die toepasbaar zijn bij de inhibitie van abnormale celproliferatie. Wereldoctrooiaanvrage WO 96/16960 (gepubliceerd op 6 juni 1996), WO 96/09294 (gepubliceerd op 6 maart, 1996), WO 97/30034 (gepubliceerd op 21 augustus 1997), 20 WO 98/02434 (gepubliceerd op 22 januari 1998), WO 98/02437 (gepubliceerd op 22 januari 1998) en WO 98/02438 (gepubliceerd op 22 januari 1998), refereren tevens aan gesubstitueerde bicyclische heteroaromatische derivaten als tyrosinekinase-inhibitoren die voor hetzelfde doel toepasbaar zijn. Andere octrooiaanvragen die refereren aan an-tikankerverbindingen zijn wereldoctrooiaanvrage WO 00/44728 (gepubliceerd op 3 25 augustus 2000), EP-1.029.853 Al (gepubliceerd op 23 augustus 2000) en WO 01/98277 (gepubliceerd op 12 december 2001) die alle als referentie geheel in deze beschrijving opgenomen zijn.
Andere antiproliferatieve middelen die tezamen met de verbindingen volgens de uitvinding gebruikt kunnen worden omvatten inhibitoren van de enzymfamesylproteï-30 netransferase en inhibitoren van de receptortyrosinekinase PDGFr, waaronder de verbindingen geopenbaard en geclaimd in de volgende Amerikaanse octrooiaanvragen: 09/221946 (ingediend op 28 december 1998); 09/454058 (ingediend op 2 december 1999); 09/501163 (ingediend op 9 februari 2000); 09/539930 (ingediend op 21 maart 86 2000); 09/202796 (ingediend op 22 mei 1997); 09/384339 (ingediend op 26 augustus 1999); en 09/383755 (ingediend op 26 augustus 1999); en de verbindingen geopenbaard en geclaimd in de volgende Amerikaanse provisionele octroooiaanvragen: 60/168207 (ingediend op 30 november 1999); 60/170119 (ingediend op 10 december 5 1000); 60/177718 (ingediend op 21 januari 2000); 60/168217 (ingedien op 30 novem ber 1999) en 60/200834 (ingediend op 1 mei 2000). Elk van de bovenstaande octrooiaanvragen en provisionele octrooiaanvragen is als referentie geheel in de beschrijving opgenomen.
Een verbinding volgens de uitvinding kan eveneens worden gebruikt met andere 10 middelen die nuttig zijn bij de behandeling van abnormale celgroei of kanker waaronder maar niet beperkt tot middelen die in staat zijn tot het bevorderen van antitumor-immune responses zoals CTLA4 (cytotoxisch lymfocytantigen 4) antilichamen, en andere middelen die in staat zijn tot blokkeren van CTLA4; en antiproliferatieve middelen zoals andere famesylproteïnetransferase-inhibitoren, bijvoorbeeld de famesylpro-15 teïnetransferase-inhibitoren beschreven in de referenties geciteerd in het "achtergrond"-hoofdstu khierboven. Specifieke CTLA4-antilichamen die in de onderhavige uitvinding gebruikt kunnen worden omvatten die beschreven in Amerikaanse provisionele aanvrage 60/113.647 (ingediend op 23 december 1998) en die als referentie geheel in deze beschrijving is opgenomen.
20 Een verbinding volgens de uitvinding kan worden toegepast als de enige therapie of kan één of meer andere antitumorstoffen, bijvoorbeeld die gekozen uit bijvoorbeeld mitotische inhibitoren, bijvoorbeeld vinblastine; alkyleringsmiddelen, bijvoorbeeld cisplatine, oxaliplatine, carboplatine en cyclofosfamide; antimetabolieten, bijvoorbeeld 5-fluoruracil, capecitabine, cytosine-arabinoside en hydroxyureum, dan wel één van de 25 geprefereerde antimetabolieten geopenbaard in Europese octrooiaanvrage 239.362 zoals bijvoorbeeld N-(5-[N-(3,4-dihydro-2-methyl-4-oxochinazoline-6-ylmethyl)-N-me-thylamino]-2-thenoyl)-L-glutaminezuur; groeifactorinhibitoren; celcyclusinhibitoren; intercalerende antibiotica, bijvoorbeeld adriamycine en bleomycine; enzymen zoals bijvoorbeeld interferon; en antihormonen zoals bijvoorbeeld anti-estrogenen zoals Nol-30 vadex (tamoxifen) fan wel bijvoorbeeld anti-androgenen zoals Casodex (4'-cyaan-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,-(trifluormethyl)propionanilide) omvatten.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen alleen of in combinatie met één of meer van een verscheidenheid van antikankermiddelen of ondersteunende zorgmidde- 87 len worden toegepast. Bijvoorbeeld kunnen de verbindingen volgens de uitvinding worden gebruikt met cytotoxische middelen b.v. één of meer die gekozen zijn uit de groep bestaande uit camptothecine, irinotecan HC1 (Camptosar), edotecarine, SU-11248, epirubicine (Ellence), dodectaxel (Taxotere), paclitaxel, rituximab (Ri-5 tuxan), bevacizumab (Avastin), imatinibmesylaat (Gleevac), Erbitux, gefitinib (Iressa) en combinaties hiervan. De uitvinding omvat tevens de toepassing van de verbindingen volgens de uitvinding tezamen met een hormonale therapie, b.v. exemestaan (Aroma-sin), Lupron, anastrazool (Arimidex), tamoxifeencitraat (Nolvadex), Trelstar en combinaties hiervan. Verder omvat de uitvinding een verbinding volgens de onderhavige uit-10 vinding alleen of in combinatie met één of meer ondersteunende geneesmiddelen, b.v. een product gekozen uit de groei bestaande uit Filgrastim (Neupogen), ondansetron (Zofiran), Fragmin, Procrit, Aloxi, Emend, of combinaties hiervan. Dergelijke combinatiebehandeling kan tot stand worden gebracht door de simultane, sequentiële of afzonderlijke dosering van de afzonderlijke componenten van de behandeling.
15 De verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden gebruikt met antitumor- middelen, alkyleringsmiddelen, antimetabolieten, antibiotica, van planten afgeleide antitumormiddelen, camptothecinederivaten, tyrosinekinase-inhibitoren, antilichamen, interferonen, en/of modificeermiddelen van de biologische respons. In dit opzicht is de volgende een niet-beperkende lijst van voorbeelden van secundaire middelen die met 20 de verbindingen volgens de uitvinding gebruikt kunnen worden.
• Alkyleringsmiddelen omvatten maar zijn niet beperkt tot stikstofmosterd-N-oxide cyclofosfamide, ifosfamide, melfalaan, busulfaan, mitobronitol, carboquone, thiotepa, ranimustine, nimustine, temozolomide, AMD-473, altretamien, 25 AP-5280, apaziquone, brostallicine, bendamustine, carmustine, estramustine, fo- temustine, glufosfamide, ifosfamide, KW-2170, mafosfamide en mitolactol; pla-tina-gecoördineerde alkyleringsverbindingen omvatten maar zijn niet beperkt tot cisplatine, carboplatine, eptaplatine, lobaplatine, nedaplatine, oxaliplatine of satr-platine; 30 · antimetabolieten omvatten maar zijn niet beperkt tot methotrexaat, 6-mercapto- purineriboside, mercaptopurine, 5-fluorouracil (5-FU) alleen of in combinatie met leucovorine, tegafur, UFT, doxiflurudine, carmofur, cytarabine, cytarabine-ocfos-faat, enocitabine, S-l, gemcitabine, fludarabine, 5-azacitidine, capecitabine, cla- 88 dribine, clofarabine, decitabine, eflomithine, ethynylcytidine, cytosine-arabino-side, hydroxyurea, TS-1, melfalaan, nelarabine, nolatrexed, ocfosfaat, dinatrium-premetrexed, pentostaine, pelitrexol, raltitrexed, triapine, trimetrexaat, vidara-bine, vincristine, vinorelbine; of bijvoorbeeld één van de geprefereerde antimeta-5 bolieten geopenbaard in Europese octrooiaanvrage nr. 239.362 zoals N-(5-[N- (3,4-dihydro-2-methyl-4-oxochinazoline-6-ylmethyl)-N-methylamino]-2-thenoyl)-L-glutaminezuur; • antibiotica omvatten maar zijn niet beperkt tot; aclarubicine, actinomycine D, amrubicine, annamycine, bleomycine, daunorubicine, doxorubicine, elsamitru- 10 cine, epirubicine, galarabucine, idarubicine, mitocmycine C, nemorubicine, neo- carzinostatine, peplomycine, pirarubicine, rebeccamycine, stimalamer, streptozo-cine, valrubicine of zinostatine; • hormonale therapiemiddelen, b.v. exemestaan (Aromasin), Lupron, anastrazool (Arimidex), doxercalciferol, fadrozool, formestaan, anti-estrogenen zoals bij- 15 voorbeeld tamoxifencitraat (Nolvadex) en vulstrant, Trelstar, toremifeen, raloxi- feen, lasofoxifeen, letrozool (Femara), of anti-androgenen zoals bicalutamide, flutamide, mifepriston, nilutamide, Casodex® (4'-cyaan-3-(4-fluorfenylsulfonyl)- 2-hydroxy-2-methyl-3'-(trifluormethyl)propionanilide) en combinaties hiervan; • van planten afgeleide antitumorstoffen omvatten bijvoorbeeld die gekozen uit 20 mitotische inhibitoren, bijvoorbeeld vinblastine, docetaxel (Taxotere) en pacli- taxel; • cytotoxische topoïsomerase-remmende middelen omvatten één of meer middelen gekozen uit de groep bestaande uit aclarubicine, amonafide, belotecan, campto-thecine, 10-hydroxycamptothecine, 9-aminocamptothecine, diflomotecaan, iri- 25 notecaan-HCl (Camptostar), edotecarine, epirubicine (Ellence), etoposide, exate- can, gimatecan, lurtotecan, mitoxantron, pirabucine, pixantron, rubitecaan, sobu-zoxaan, SN-38, tafluposide en topotecaan en combinaties hiervan.
• immunologische middelen omvatten interferonen en talrijke andere immune bevorderende middelen. Interferonen omvatten interferon alfa, interferon alfa-2a, 30 interferon alfa-2b, interferon beta, interferon gamma-la of interferon gamma-nl.
Andere middelen opmvatten PF3512676, filgrastim, lentinan, sizofilan, Thera-Cys, ubenimex, WF-10, aldesleukine, alemtuzumab, BAM-002, dacarbazine, da-clizumab, denileukine, gemtuzumabozogamicine, ibritumomab, imiquimod, le- 89 nograstim, lentinan, melanomavaccine (Corixa), molgramomstim, Onco-VAX-CL, sargramostim, tasonermine, tecleukine, thymalasine, tositumomab, Vi-ruzilin, Z-100, epratuzumab, mitumomab, oregovomab, pemtumomab, Provenge; • biologische responsmodificeermiddelen zijn middelen die afweermechanismen 5 van levende organismen of biologische responsen zoals overleving, groei, of dif ferentiatie van weefselcellen om deze te richten op het hebben van een antitumor-activiteit, modificeren. Dergelijke middelen omvatten krestine, lentinaan, sizofi-raan, picibanil of ubenimex; • andere antikankermiddelen omvatten alitretinoïne, ampligen, atrasentanbexaro- 10 teen, bortezomib, Bosentan, calcitriol, exisulind, finasteride, fotemustine, ibandronzuur, miltefosine, mitoxantron, 1-asparaginase, procarbazine, dacarba-zine, hydroxycarbamide, pegaspargase, pentostatine, tazarotne, TLK-286, Vel-cade, Tarceva of tretinoïne; • andere anti-angiogene verbindingen omvatten acitretine, fenretinide, thalidomide, 15 zoledronzuur, angiostatine, aplidine, cilengtide, combretastatine A-4, endostatine, halofuginose, rebimastaat, removab, Revlimid, squamine, ukrain en Vitaxin; • platina-gecoördineerde verbindingen omvatten maar zijn niet beperkt tot cispla-tine, carboplatine, nedaplatine of oxaliplatine; • camptothecinederivaten imvatten maar zijn niet beperkt tot camptothecine, 10- 20 hydroxycamptothecine, 9-aminocamptothecine, irinotecan, SN-38, edotecarine en topotecan; • tyrosinekinase-inhibitoren zijn Iressa of SU5416; • antilichamen omvatten Herceptin, Erbitux, Avastin of Rituximab; • interferonen ovmatten interfon alfa, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interfe- 2 5 ron beta, interferon gamma-1 a of interferon gamma-n 11 • Biologische responsmodificeermiddelen zijn middelen die afweermechanismen van levende organismen of biologische responses zoals overleving, groei of differentiatie van weefselcellen om deze te richten op het hebben van een antitumor-activiteit, modificeren. Dergelijke middelen omvatten krestine, lentinan, sizofi- 30 ran, picibanil of ubenimex; en
Andere antitumormiddelen omvatten mitoxantron, I-asparaginase, procarbazine, dacarbazine, hydroxycarbamide, pentostatine of tretinoïne.
90 "Abnormale celgroei", de term zoals deze in de beschrijving wordt gebruikt tenzij anders wordt aangegeven heeft betrekking op de celgroei die onafhankelijk is van normale regulerende mechanismen (b.v. verlies aan contactinhibitie). Dit omvat de abnormale groei van: (1) tumorcellen (tumoren) die prolifereren door het exprimeren van een 5 gemuteerde tyrosinekinase of de overexpressie van een receptortyrosinekinase; (2) goedaardige en kwaadaardige cellen van andere proliferatieve ziekten waarin aberrante tyrosinekinase-activering optreedt; (4) één of meer tumoren die prolifereren door middel van receptortyrosinekinasen; (5) één of meer tumoren die prolifereren door aberrante serine/treoninekinase-activering; en (6) goedaardige en kwaadaardige cellen van 10 andere proliferatieve ziekten waarbij aberrante serine/treonine-kinase-activering optreedt.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding zijn potente inhibitoren van de FAK, Aurora-1, Aurora-2 en HgK-tyrosinekinasen en zijn dus alle aangepast aan therapeutisch gebruik als antiproliferatieve middelen (b.v. antikanker), antitumor (b.v. ef-15 fectief tegen vaste tumoren), antiangiogenese (b.v. het stoppen of voorkomen van proli feratie van bloedvaten) in zoogdieren, in het bijzonder de mens. In het bijzonder zijn de verbindingen volgens de uitvinding toepasbaar bij de proventie en behandeling van een verscheidenheid van humane hyperproliferatieve aandoeningen zoals kwaadaardige en goedaardige tumoren van de lever, nier, blaas, borst, maag, eileier, colorectaal, prostaat, 20 pancreas, long, vulvaal, thyroïde, heptatische carcinoma's, sarcoma's, glioblastoma's, hoofd en nek, en andere hyperplastische ziekten zoals goedaardige hyperplasia van de huid (b.v. psoriasis) en goedaardige hyperplasia van de prostaa (b.v. BPH). Bovendien wordt verwacht dat de verbinding van de onderhavige uitvinding een activiteit bezit tegen een reeks leukemieën en lymfoïde kwaadaardige tumoren.
25 In een voorkeursuitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is kanker geko zen uit longkanker, beenderkanker, pancreaskanker, maagkanker, huidkanker, kanker van het hoofd of de nek, cutane of intraoculaire melanoma, uteruskanker, eileiderkan-ker, gynaecologische kanker, rectale kanker, kanker van het anale gebied, maagkanker, colonkanker, borstkanker, uteruskanker, carcinoma van de eileiders, carcinoma van het 30 endometrium, carcinoma van de cervix, carcinoma van de vagina, carcinoma van de vulva, ziekte van Hodgkin, kanker van de slokdarm, kanker van de kleine darm, kanker van het endocrinesysteem, kanker van de thyroïdeklier, kanker van de parathyroïde-klier, kanker van de bijnierklier, sarcoma van zacht weefsel, kanker van de uretra, kan- 91 ker van de penis, squameuze cel, prostaatkanker, chronische of acute leukemie, lymfo-cytische lymfoma's, kanker van de blaas, kanker van de nier of ureter, niercelcarci-noma, carcinoma van de renale pelvis, neoplasma van het centrale zenuwstelsel (CNS), primaire lymfoma, ruggenmergtumoren, hersenen, hypofyse adenoma of een combina-5 tie van één of meer van bovenstaande kankersoorten.
In een meer geprefereerde uitvoeringsvorm is kanker gekozen uit een vaste tumor zoals bijvoorbeeld maar niet beperkt tot borst-, long-, colon-, hersen- (b.v. glioblastoma), prostaat-, maag-, pancreas-, eileider-, huid- (melanoma), endocrine-, uterus-, zaadballen- en blaaskanker.
10 De verbindingen van de onderhavige uitvinding zijn eveneens toepasbaar bij de behandeling van verdere aandoeningen waarin aberrante expressieli-gand/receptorinteracties of activering of signaal afgevende gebeurtenissen gerelateerd aan verscheidene proteïnetyrosinekinasen betrokken zijn. Dergelijke aandoeningen kunnen die omvatten van neurale, gliale, astrocytale, hypothalamus en andere klier, 15 macrofagaal, epitheliaal, stromaal en blastocoeli in aard waarin aberrante functie, expressie, activering of signaal afgeven van de erb-tyrosinekinasen betrokken zijn. Bovendien kunnen de verbindingen van de onderhavige uitvinding een therapeutisch nut hebben bij inflammatoire, angiogene en immunologische aandoeningen welke zowel geïdentificeerde als niet-geïdentificeerde tyrosinekinasen omvatten die door de verbin-20 dingen volgens de uitvinding geremd worden.
Een bijzonder aspect van deze uitvinding is gericht op methoden voor de behandeling of preventie van een aandoening die zich manifesteert met een lage beender-massa in een zoogdier (waaronder de mens) welke omvat het toedienen aan een zoogdier dat aan een dergelijke behandeling behoefte heeft van een hoeveelheid die geschikt 25 is voor de behandeling van een lage beendermassa, van een verbinding volgens de uitvinding of van een farmaceutisch aanvaardbaar zout van deze verbinding.
De onderhavige uitvinding is in het bijzonder gericht op dergelijke methoden waarbij de aandoening die zich manifesteert met een lage beendermassa osteoporose, brosheid, een osteoporotische breuk, een beendergebrek, een idiopathisch beenderver-30 lies in de kindeqaren, alveolaire beenderverlies, mandibulair beenderverlies, beenfrac-tuur, osteotomie, periodontitis of prosthetische ingroei is.
Een bijzonder aspect van de onderhavige uitvinding is gericht op de methoden voor de behandeling van osteoporose in een zoogdier (waaronder de mens) welke om 92 vat het toedienen aan een zoogdier ,dat behoeft heeft aan een dergelijke behandeling ,van een hoeveelheid die geschikt is voor de behandeling van osteoporose, van een verbinding volgens de uitvinding of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van voomoemde verbinding.
5 Een ander aspect van de onderhavige uitvinding is gericht op methoden voor de behandeling van een beenbreuk of een osteoporotische fractuur in een zoogdier welke omvat het toedienen aan een zoogdier dat behoefte heeft aan een dergelijke behandeling van een hoeveelheid die geschikt is voor de behandeling van beenderbreuk of een osteoporotische fractuur, van een verbinding volgens de uitvinding of van een farma-10 ceutisch aanvaardbaar zout van deze verbinding.
De term "osteoporose" omvat primaire osteoporose zoals seniele, postmenopau-zale en jeugtosteoporose alsmede secundaire osteoporose zoals bijvoorbeeld osteoporose die te wijten is aan hyperthyroïdisme of het Cushing-syndroom (te wijten aan het gebruik van corticosteroïde), acromegalie, hypogonadisme, dysosteogenese en hypo-15 fospatasemie.
De term "behandeling" zoals deze in de beschrijving wordt gebruikt betekent tenzij anders wordt aangegeven, het omkeren, verzachten, remmen van de progressie van of de preventie van een aandoening of ziekte waarop deze term van toepassing is of één of meer symptomen van een dergelijke aandoening of ziekte. De term "behandeling" 20 zoals deze wordt gebruikt in de beschrijving refereert tenzij anders wordt aangegeven aan de "behandeling" zoals hierboven gedefinieerd is.
De onderhavige uitvinding verschaft tevens een farmaceutische samenstelling welke omvat een verbinding met formule (I),l of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat hiervan, zoals hiervan gedefinieerd tezamen met een farmaceutisch aan-25 vaardbaard adjuvans, verdunningsmiddel of drager.
De uitvinding verschaft verder een werkwijze voor de bereiding van een farmaceutische samenstelling volgens de uitvinding welke omvat het mengen van een verbinding met formule (I), of van een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat hiervan, zoals hierboven gedefinieerd met een farmaceutisch aanvaardbaar adjuvans, 30 verdunningsmiddel of drager.
Voor de bovenvermelde therapeutische toepassingen zal de toegediende dosering vanzelfsprekend variëren met de toegepaste verbinding, de wijze van toediening, de gewenste behandeling en de geïndiceerde aandoening. De dagelijke dosering van de 93 verbinding met formule (I) zout/solvaat (actieve ingrediënt) kan binnen het gebied van 1 mg tot 1 gram, bij voorkeur 1 mg tot 250 mg, nog meer bij voorkeur 10 tot 100 mg liggen.
De onderhavige uitvinding omvat tevens samenstellingen met een duurzame af- 5 gifte.
Methoden van toedieningen van de verbindingen volgens de uitvinding
Toediening van de verbindingen volgens de uitvinding (hierna aangeduid met "actieve verbindingen") kan tot stand worden gebracht door toepassing van één of meer 10 methoden die de afgifte in staat stellen van de verbindingen op de locatie van inwerking. Deze methoden omvatten orale routes, intraduodenale routes, parenterale injectie (waaronder intraveneus, subcutaan, intramusculair, intravasculair of infusie), topische en rectale toediening.
De toegediende heoveelheid van de actieve verbinding zal afhankelijk zijn van de 15 te behandelen patiënt, de ernst van de aandoening of stoornis, de snelheid van toediening, de beschikbaarheid van de verbinding en de deskundigheid van de voorschrijvende arts. Echter ligt een werkzame dosering binnen het gebied van ongeveer 0,001 tot ongeveer 100 mg per kg lichaamsgewicht per dag, bij voorkeur ongeveer 1 tot ongeveer 35 mg/kg/dag in enkelvoudige of verdeelde doseringen. Voor een persoon van 20 70 kg be tekent dat ongeveer 0,05 tot ongeveer 7 g/dag, bij voorkeur ongeveer 0,2 tot ongeveer 2,5 g/dag. In enkele gevallen kunnen doseringsniveaus onder de lagere grens van bovengenoemd gebied meer dan adequaat zijn terwijl in andere gevallen nog grotere doseringen kunnen worden toegepast zonder een schadelijke bijwerking te veroorzaken vooropgesteld dat dergelijke grotere doseringen eerst verdeeld worden in ver-25 scheidene kleine doseringen voor toedieningen over de gehele dag.
De actieve verbinding kan worden toegepast als enige therapie of kan één of meer andere antitumorstoffen, bijvoorbeeld die gekozen uit bijvoorbeeld mitotische inhibito-ren, bijvoorbeeld vinblastine; alkyleringsmiddelen, bijvoorbeeld cisplatine, carbopla-tine en cyclofosfamide; antimetabolieten, bijvoorbeeld 5-fluoruracil, cytosine, arabino-30 side en hydroxyureu, dan wel bijvoorbeeld één van de geprefereerde antimetabolieten geopenbaard in Europese octrooiaanvrage 239.362 zoals N-(5-[N-(3,4-dihydro-2-me-thyl-4-oxochinazoline-6-ylmethyl)-N-methylamino]-2-thenoyl)-L-glutaminezuur; groeifactorinhibitoren; celcyclusinhibitoren; intercalerende antiobiotica, bijvoorbeeld 94 adriamycine en bleomycine; enzymen, bijvoorbeeld interferon; en antihormonen zoals bijvoorbeeld anti-estrogenen zoals Nolvadex® (tamoxifen) of bijvoorbeeld anti-androgenen zoals Casodex® (4'-cyaan-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methyl-3'-(trifluormethyl)propionanilide); omvatten. Dergelijke gecombineerde behandeling kan 5 tot stand worden gebracht door middel van de simultane, sequentiële of afzonderlijke dosering van de afzonderlijke componenten van de behandeling.
De farmaceutische samenstelling kan bijvoorbeeld in een vorm zijn die geschikt is voor orale toediening als tablet, capsule, pil, poeder, formuleringen met duurzame afgifte, oplossing, suspensie, voor parenterale injectie zoals een steriele oplossing, sus-10 pensie of emulsie voor topische toediening als een zalf of crème of voor rectale toediening als zetpil. De farmaceutische samenstellingen kan in eenheidsdoseringsvormen voorkomen die geschikt zijn voor enkelvoudige toediening van nauwkeurige doseringen. De farmaceutische samenstelling zal een conventionele farmaceutische drager of excipiënt omvatten en een verbinding volgens de onderhavige uitvinding als actieve 15 ingrediënt. Bovendien kunnen deze andere medicinale of farmaceutische middelen, dragers, adjuvans enz. omvatten.
Voorbeelden van parenterale toedieningsvormen omvatten oplossingen of suspensies van actieve verbindingen in steriele waterige oplossingen, bijvoorbeeld, waterig propyleenglycol of dextroseoplossingen. Dergelijke doseringsvormen kunnen op ge-20 schikte wijze desgewenst worden gebufferd.
Geschikte farmaceutische dragers omvatten inerte verdunningsmiddelen of vulmiddelen, water en verscheidene organische oplosmiddelen. De farmaceutische samenstellingen kunnen desgewenst additionele ingrediënten zoals smaakstoffen, bindmiddelen, excipiënt en dergelijke omvatten. Dus voor orale toediening kunnen tabletten die 25 verscheidene excipiënten bevatten zoals bijvoorbeeld citroenzuur, tezamen met verscheidene desintegreermiddelen zoals zetmeel, alginezuur en bepaalde complexsilica-ten tezamen met bindmiddelen zoals bijvoorbeeld sucrose, gelatine en acacia, worden toegepast. Bovendien glijmiddelen zoals magnesiumstearaat, natriumlaurylsulfaat en talk worden vaak voor tabletteerdoeleinden gebruikt. Vaste samenstellingen van een 30 vergelijkbaar type kunnen eveneens worden gebruikt in de zachte en harde gelatinecap-sules die gevuld zijn. Voorkeursmaterialen omvatten derhalve lactose of melksuiker en polyethyleenglycolen met een hoog molecuulgewicht. Wanneer waterige suspensies of elixers gewenst zijn voor orale toediening kan de actieve verbinding worden gecombi- 95 neerd met verscheidene zoetstoffen of smaakstoffen, kleurstoffen en desgewenst emul-geermiddelen of suspendeermiddelen tezamen met verdunningsmiddelen zoals water, ethanol, propyleenglycol, glycerol of combinaties hiervan.
Methoden voor de bereiding van verscheidene farmaceutische samenstellingen 5 met een specifieke hoeveelheid actieve verbinding zijn bekend of zullen de deskundigen duidelijk worden. Voor voorbeelden zie Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15e uitgave (1975).
De voorbeelden en bereidingswijzen die hieronder verschaft worden illustreren de verbindingen volgens de uitvinding en methoden voor de bereiding van dergelijke 10 verbindingen. Begrepen dient te worden dat de beschermingsomvang van de onderha vige uitvinding niet beperkt is om enigerlei wijze door de omvang van de volgende voorbeelden en bereidingswijze. In de volgende voorbeelden bestaan moleculen met een enkel chiraal centrum tenzij anders wordt aangegeven, als een racemisch mengsel. Deze moleculen met twee of meer chirale centra bestaan tenzij anders wordt aangege-15 ven als een racemisch mengsel van diastereomeren. Enkelvoudige enantiome-ren/diastereomeren kunnen door toepassing van de deskundigen bekende methoden worden verkregen.
Voorbeelden 20 Wanneer aan HPLC-chromatografie wordt gerefereerd in de bereidingen en voor beelden hieronder zijn de algemene omstandigheden die toegepast worden tenzij anders aangegeven wordt als volgt. De gebruikte kolom is een ZORBAX RCX18-kolom (vervaardigd door Hewlett Packard) met een lengte van 150 mm en een inwendige diameter van 4,6 mm. De monsters worden behandeld op een Hewlett Packard-1100-25 systeem. Een gradiënt oplosmiddelmethode wordt toegepast waarbij gebruik gemaakt wordt van 100% ammoniumacetaat/azijnzuurbuffer (0,2 M) tot 100% acetonitril over een tijdsperiode van 10 minuten. Het systeem gaat verder op een wascyclus met 100% acetonitril gedurende 1,5 minuten en vervolgens 100% bufferoplossing gedurende 3 minuten. De stroomsnelheid over deze periode is constant 3 ml/minuut.
30 96
Voorbeelden Algemene methoden: HPLC-methoden
Daar waar aan HPLC-chromatografie gerefereerd wordt in de bereidingen en in 5 de voorbeelden zijn de algemene omstandigheden die toegepast worden tenzij anders aangegeven wordt als volgt. De gebruikte kolom is een ZORBAX™ Eclipse XDB-C8-kolom (vervaardigd door Agilent) met een lengte van 150 mm en een inwendige diameter van 4,6 mm. De monsters worden behandeld op een Agilent 1100-seriesysteem. Een gradiëntoplosmiddelmethode wordt toegepast waarbij gebruik gemaakt wordt van 10 100% ammoniumacetaat/azijnzuurbuffer (0,2 M) tot een mengsel van 15% ammoni- umacetaat/azijnzuurbuffer (0,2 M) en 85% acetonitril over een tijdsperiode van 8 minuten en vervolgens tot 100% acetonitril over een tijdsperiode van 1 minuut. Het systeem verloopt verder op een wascyclus waarbij gebruik wordt gemaakt van 100% acetonitril tot 100% bufferoplossing gedurende 2 minuten. De stroomsnelheid over deze 15 tijdsperiode is een constante 3 ml/minuut.
Andere gespecificeerde me thoden volgen.
Methode Al HPLC-analyses werden verkregen gebruikmakend van een Reliasil BDX-C18-20 kolom (4,6 x 100 mm) met een UV-detectie bij 223 nm (methode A) of een Symmetrie-C18-kolom (4,6 x 250 mm) met UV-detectie bij 254 nm (methode B) gebruikmakend van een standaard oplosmiddelgradiëntprogramma.
Tijd (min) Stroomsnelheid %A %B
(ml/min) οβ ΰ ööjo m 25]Ö Ê5 ÏÖS 9Ö^Ö 3Ö]Ö Ü5 ÏÖft 90iÖ 25 A = water met 0,05% vol./vol. trifiuorazijnzuur, B = acetonitril met 0,05% vol./vol. trifiuorazijnzuur.
97
Methode BI
Tijd (min) Stroomsnelheid %A %B
(ml/min) Öfi hÖ 90^0 ÏÖfi 2Ö^Ö Π0 ÏÖfi 90^0 35^0 Ü> ÏÖiÖ 90^0 A = water met 0,05% vol./vol. trifluorazijnzuur, B = acetonitril met 0,05% 5 vol./vol. trifluorazijnzuur.
Methode A: Kolom: Xterra MS C 18 (4,6 X 50 mm, 3,5 μπι). Gradiënt: H20/CH3CN/2% NH4OH in H2O van 85:10:5 bij 0 min tot 0:95:5 bij 5 min met een snelheid van 2 ml/min.
10 Methode B: Kolom: Atlantis dC18 (4,6 X 50 mm, 5 μπι). Gradiënt: H20/CH3CN/1% TFA in H2O van 85/10/5 tot 27/70/5 binnen 5 min met een snelheid van 2 ml/min.
Methode C: Kolom: Xterra MS C8 (4,6 X 50 mm, 3,5 μπι). Gradiënt: H20/CH3CN/2% NH4OH in H2O van 90/5/5 tot 35/60/5 binnen 5 min met een snelheid 15 van 2 ml/min.
Methode D: Kolom: Waters Symmetrie C8 (4,6 X 50 mm, 4,6 μιη). Gradiënt: H20/CH3CN/1% TFA in H2O van 94:5:1 bij 0 min tot 4:95:1 bij 3,5 min van 4:95:1 bij 3,5 min tot 4:95:1 bij 4 min met een snelheid van 2 ml/min.
Methode E: Wanneer aan HPLC-chromatografie wordt gerefereerd in de bereidin- 20 gen en voorbeelden zijn de algemene omstandigheden die toegepast worden tenzij anders wordt aangegeven als volgt. De gebruikte kolom is een ZORBAX™ Eclipse XDB-C8-kolom (vervaardigd door Agilent) met een lengte van 150 mm en een inwendige diameter van 4,6 mm. De monsters worden behandeld op een Agilent 1100-serie-systeem. Een gradiëntoplosmiddelmethode wordt gebruikt waarbij gebruik wordt ge-25 maakt van 100% ammoniumacetaat/azijnzuurbuffer (0,2 M) tot een mengsel van 15% ammoniumacetaat/azijnzuurbuffer (0,2 M) en 85% acetonitril over een tijdsperiode van 8 minuten en vervolgens tot 100% acetonitril over een tijdsperiode van 1 minuut. Het systeem gaat verder op een wascyclus gebruikmakend van 100% acetonitril tot 100% 98 bufferoplossing gedurende 2 minuten. De stroomsnelheid over deze tijdsperiode is een constante van 3 ml/minuut.
Methode F: Wanneer aan LCMS-chromatografie gerefereerd wordt in de berei dingen en in de voorbeelden zijn de toegepaste algemene omstandigheden tenzij anders 5 wordt aangegeven als volgt. De Gilson™ 215-vloeistofbehandelingsapparaat wordt gebruikt voorzien van een Varian C8-kolom en een Gilson HPLC-pomp. Het chroma-tografïesysteem maakt gebruik van een binair oplosmiddelsysteem bestaande uit een zure oplossing (samengesteld uit 98% water, 1,99% acetonitril en 0,01% mierenzuur) en een acetonitriloplossing (samengesteld uit 99,995% acetonitril en 0,005% mieren-10 zuur). Een gradiëntoplosmiddelmethode wordt gebruikt waarbij gebruik wordt gemaakt van een mengse lvan 95% van de zure oplossing en 5% van de acetonitriloplossing tot een mengsel van 80% zure oplossing en 20% acetonitriloplossing over een tijdsperiode van 1 minuut, waarbij men doorgaat tot een mengsel van 50% zure oplossing en 50% acetonitriloplossing over een tijdsperiode van 1,3 minuten en voortzetting tot 100% 15 acetonitriloplossing over een tijdsperiode van 1,2 minuten. Het systeem gaat verder met
een equilibreercyclus waarbij gebruik wordt gemaakt van 100% acetonitriloplossing tot een mengsel van 95% zure oplossing en 5% acetonitril over een tijdsperiode van 0,2 minuten. De stroomsnelheid over deze tijdsperiocde is een constante van 1 ml/minuut. Methode G: De reactiemengsels werden gezuiverd op een Shimadzu prep HPLC
20 gebruikmakend van een Waters SunFire Cl8, 5 pm, 3,0x5,0 mm stalen kolom. De mobiele fase, stroomsnelheid 18,0 ml/min, water (gradiënt 95 - 0%) en acetonitril (gradiënt 5 - 100%) gebruikmakend van 1% trifluorazijnzuur in water (2,0 ml/min) als een modifïceermiddel.
99
Voorbeeld 1 (+/-) N-(3- {[2-( 12,12-Dioxo-12X6-thiatricy clo[6.3.1.02,7] dodeca-2(7),3,5 -trieen-4-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}pyridine-2-yl)-N-methylme-5 thaansulfonamide (1) n*
HN M NH
jó) ch3.^P
foisy SO2CH3
Trap 1. (+/-) 4-Nitro-12-thiatricyclo[6.3.1.02’7]dodeca-2(7),3,5-trieen-12,12- 10 dioxide (C4): 12-thiatricyclo[6.3.1.02’7]dodeca-2(7),3,5-trieen-12,12-dioxide (C3) (zie J. Chem. Soc., Perk. Trans. I, 1981(7), 1846) (407 mg, 1,96 mmol) werd zorgvuldig opgelost in 6,00 ml koud H2SO4 en de verkregen oplossing werd gekoeld tot -10°C, (NaCl/ijsbad). De verkregen bruine oplossing werd behandeld portiegewijs met KNO3 (198 mg, 1,96 mmol) zodanig dat de inwendige reactietemperatuur nooit -8°C over-15 schreed. Het reactiemengsel werd geroerd bij ongeveer -10°C gedurende nog vijf minuten en werd op ijs gegoten. Het verkregen troebele ijs bevattende mengsel werd geroerd tot al het ijs was gesmolten en het verkregen waterige mengsel werd met EtOAc gewassen. De gecombineerde organische lagen werden op magnesiumsulfaat gedroogd en onder verminderde druk geconcentreerd waarbij C4 als een lichtgele vaste stof werd 20 verkregen (397 mg, 1,56 mmol, 80% opbrengst). C11H11NO4S. GC/MS r.t. = 5,07 min; m/z 237, 189 (bp), 174, 161, 141, 128, 115. ‘HNMR (CDC13) δ 8,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 10,7, 4,9 Hz, 2H), 2,68-2,60 (m, 2H), 2,11-2,03 (m, 2H), 1,57-1,52 (m, 1H), 0,87-0,74 (m, 1H) ppm.
Trap 2. (+/) 12,12-Dioxo-12 XI6thiatricyc lo [6.3.1.02’7]dodeca-2(7),3,5-trieen- 25 4-ylamino (C5): Een mengsel van C4 (397 mg (1,56 mmol)), EtOH (3,00 ml) en cyclo-hexaan (790 ml, 780 mmol) werd zorgvuldig behandeld met palladium op koolstof (832 100 mg, 0,780 mmol) en tot 60°C verhit. Na drie uur liet men het reactiemengsel tot 25°C afkoelen en het werd onder verminderde druk geconcentreerd. Het verkregen residu werd gezuiverd op silica (40% EtOAc in hexanen) teneinde CS als een witte vaste stof te verschaffen (78 mg, 0,358 mmol, 23%). C11H13NO2S. GC/MS r.t. = 2,94 min. m/z 5 159 (bp), 144, 130; *HNMR (CDC13) 6 6,69-6,67 (m, 2H), 4,06 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 2,56-2,51 (m, 2H), 2,00-1,95 (m, 2H), 1,84-1,44 (m, 1H), 1,00-0,93 (m, 1H) ppm.
Trap 3. (+/-) (4-Chloor-5-trifluormethylpyrimidine-2-yl)-( 12,12-dioxo-12λ6- “y *7
thiatricyclo[6.3.1.0 ’ ]dodeca-2(7),3,5-trieen-4-yl)amine. (C6): Een oplossing van 2,4-10 dichloor-5-trifluormethylpyrimidine (78 mg, 0,358 mmol) en 1/1 (voltvol) mengsel van t-BuOH en dichloorethaan (400 ml) werd tot 0°C gekoeld en behandeld met een oplossing van ZnCb (715 ml (0,715 mmol, 1,0 molair in Et2Ü) en werd bij 0°C gedurende 30 minuten geroerd. Het mengsel werd behandeld met een opslibbing van C5 in 1/1 t-BuOH/CH2Cl2 (800 ml) en werd vervolgens druppelsgewijs met diisopropylethyl-15 amine (125 ml, 0,715 mmol) behandeld. Na vijf minuten werd het mengsel tot 50°C verhit. Na 4 uur liet men het reactiemengsel afkoelen tot een omgevingstemperatuur van 25°C en het werd onder verminderde druk geconcentreerd. Het verkregen residu werd getritureerd met MeOH en het verkregen materiaal werd door middel van filtratie verkregen waarbij C6 als een witte vaste stof werd verschaft (52 mg, 0,129 mmol, 20 36%). Ci6H13C1F3N302S LC/MS (methode F) m/z 402/404 (MH4); ‘HNMR
(D6-DMSO) δ 10,8 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,42-4,37 (m, 2H), 2,39-2,24 (m, 2H), 1,94-1,90 (m, 2H), 1,38-1,34 (m, 1H), 0,79-0,60 (m, 1H) ppm.
Trap 4. Een mengsel van C6 (51 mg/ 0,126 mmol) en 1:1 (vol:vol) 25 t-BuOH/dichloorethaan (500 μΐ) werd toegevoegd aan een mengsel van N-(3-amino-methylpyridine-2-yl)-N-methaansulfonamide (38 mg, 0,139 mmol) en diisopropyl-ethylamine (66 μΐ, 0,378 mmol). Het reactiemengsel werd tot 85°C in een afgesloten fles verhit. Na twee uur werd het reactiemengsel rechtstreeks op silica onder verminderde druk opgebracht en gezuiverd via chromatografie (99:1:0,1 30 CHC13:CH30H:NH40H) en het werd geconcentreerd onder verminderde druk waarbij 1 als een witte vaste stof werd verschaft (13 mg, 0,0223 mmol, 18%). LC/MS (methode F) r.t. = 2,26 min; m/z 583,2. HPLC r.t. = 6,40 min.
101
Voorbeeld 2 N-(3-{ [2-(10-Methaansulfonyl-10-azathiatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieen-4-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}pyridine-2-yl)-N-methylmethaansulfonamide (2) 5 Trapl. (+/-)-10-MethaansuIfonyl-4-nitro-10-azathiatricyclo- [6.3.1.02’7]dodeca-2,4,6-trieen (C7): 4-nitro-l0-azathiatricyclo[6.3.1.02’7]dodeca-2,4,-trieen (150 mg, 0,734 mmol) (zie internationale publicatie nr. WO 01/062736) werd gecombineerd met pyridine (3,00 ml) en werd tot -10°C in een NaCl/ijsbad gekoeld. Methaansulfonylchloride (74 μΐ, 0,954 mmol) werd langzaam toegevoegd en het meng-10 sel liet men tot omgevingstemperatuur equilibreren. Een kleurverandering tot oranje werd opgemerkt. Na twee uur werd het reactiemengsel tot 0°C gekoeld en water (500 μΐ) werd zorgvuldig toegevoegd. Het mengsel werd onder gereduceerde druk geconcentreerd en de verkregen oranje vaste stof werd gecombineerd met een minimale hoeveelheid van 99:1:0,1 CHCl3:CH30H:NH40. Het verkregen oranje mengsel werd ge-15 filtreerd en de vaste fase werd verzameld waarbij C7 als een kristallijne witte vaste stof werd verkregen (56 mg, 0,230 mmol, 31% opbrengst). De filtraten werden op silicagel gezuiverd (99:1:0,1 CHCl3:CH30H:NH40H) waarbij een verdere hoeveelheid C7 verschaft werd. C12H14N2O4S GC/MS r.t. = 5,53 min, m/z 282 (MI), 128, 122 (bp). ‘H NMR (D6-DMSO) 8 8,16 (s, 1H), 8,10 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 20 3,48-3,38 (m, 5H), 3,24-3,19 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,27-2,21 (m, 1H) ppm.
Trap 2. (+/-)-10-Methaansulfonyl-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2,4,6- trieen-4-ylamine (C8): Een mengsel van C7 (207 mg, 0,734 mmol) en 5:4:3 (vol:vol) dioxaan/EtOH/H20 (5,00 ml) werd sequentieel behandeld met NH4CI (157 mg, 2,94 mmol) en poedervormig ijzer (205 mg, 3,67 mmol). Het verkregen mengsel werd tot 25 80°C onder een zachte stroom van stikstof verhit. Na drie uur liet men het reactiemeng sel tot 25°C afkoelen, het werd verdund met EtOAc en H2O en het werd door diato-meeënaarde gefiltreerd. De verkregen organische fase werd verzameld, op magnesium-sulfaat gedroogd en onder verminderde druk geconcentreerd waarbij C8 werd verkregen. Deze verbinding werd zonder enige zuivering verder toegepast. C12H16N2O2S 30 LC/MS (methode F) 253,1 (MtT); ‘HNMR (D6-DMSO) δ 6,89 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,36 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,92 (bs, 2H), 3,40-3,31 (m, 2H), 3,18-3,13 (m, 2H), 3,02 (bs, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,10-2,08 (m, 1H), 1,72-1,67 (d, J = 10,9 Hz, 1H) ppm.
102
Trap 3: N-{3-[(2-Chloor-5-trifhiormethylpyrimidine-4-ylamino)methyl]pyri- dine-2-yl}-N-methylmethaansulfonamide (247 mg, 0,624 mmol) zie WO 2005023780) werd gecombineerd met dioxaan (1,00 ml) en C8 (158 g, 0,624 mmol) en diisopropyl-ethylamine (255 ml, 1,47 mmol) en het werd tot 110°C onder een zachte stroom van 5 stikstof verhit. Na zestien uur werd het mengsel onder verminderde druk geconcentreerd en het verkregen residu werd gezuiverd op silica (95:5:0,5 CHCl3:CH30H:NH40H) tot 2 als een wit schuim (61 mg, 0,0997 mmol, 16%). C2sH28F3N704S2 LC/MS (methode F) m/z 612,3 (MH+); ‘HNMR (D6-DMSO) δ 8,22 (s, 1H) ppm.
10
Voorbeeld 3 (+/-)-N-Methyl-N-(3- {[2-(l 0-trifluoracetyl-l 0-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieen-4-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}pyridine-2-yl)methaansulfonamide (3) 15 Een mengsel van 1 -(4-amino-l0-azatricyclo[6.3.1.02’7]dodeca-2,4,6-trieen-10-yl)- 2,2,2-trifluorethanon (158 g, 0,624 mmol) (zie internationale publicatie nrs WO 01/076576A1, WO 01/062736A1, W0 99/;35131 en Europees octrooi nr. EP-1.078.637), 1,4-dioxaan (1,0 ml), N-{3-[(2-chloor-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino)methyl]pyridine-2-yl}-N-methylmethaansulfonamide (247 mg, 0,624 mmol) 20 en DIAE (255 ml, 1,47 mmol) werd verhit tot 110°C onder een zachte stikstofstroom. Na zestien uur werd het mengsel geconcentreerd en het verkregen residu werd op silica gezuiverd (95:5:0,5 CHC^CHsOFPNFLtOH) waarbij (+/-) N-methyl-N-(3-{[2-(10-trifluoracetyl-10-azatricyclo [6.3.1.02’7]dodeca-2(7),3,5-trieen-4-ylamino)-5 -trifluor-methylpyrimidine-4-ylamino]methyl}pyridine-2-yl)methaansulfonamide (3) als een wit 25 schuim (78 mg, 0,124 mmol, 20%) werd verkregen. C26H25F6N7O3S LC/MS (methode F) 630,3 (MH+); 19F NMR (D6-DMSO) δ -60,38, -67,99 (1:1-verhouding) ppm.
Voorbeeld 4 (+/-)-N-(3- {[2-( 10-Azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieen-4-ylamino)-5-30 trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl-pyridine-2-yl)-N-methylmethaansulfon-amide (4)
Een oplossing van 3 en tetrahydrofuran (2,0 ml) werd behandeld met drie kristallen van benzyltriethylammoniumchloride en 40% waterig NaOH (2,00 ml) en het ver- 103 kregen bifasische reactiemengsel werd onder stikstof tot 70°C verhit. Na zestien uur werd het mengsel tot 25°C gekoeld. De organische werd verzameld en de waterige laag werd met EtOAc gewassen. De gecombineerde organische fasen werden op magnesi-umsulfaat gedroogd, onder verminderde druk geconcentreerd en op silica gezuiverd 5 (92:8:0,8 CHCl3:CH30H:NH40H) waarbij 32 g 4 als een geel schuim werd verkregen.
Het gele schuim werd opgelost in een minimale hoeveelheid CH2CI2 bij ??????????°C en 15 μΐ (0,0600 mmol) 4,0 M HC1 in 1,4-dioxaan werd langzaam toegevoegd. De verkregen witte opslibbing werd onder een zachte stroom van stikstof gedurende één uur geroerd en gefiltreerd waarbij de hydrochloridezoutvorm van 4 als een witte vaste stof 10 werd verschaft (25 mg, 0,0474 mmol, 38%). C24H26F3N7O2S HPLC r.t. = 5,10 min; LC/MS (methode F) m/z 534,4 (MH+).
Voorbeeld 5 N-Methyl-N-(3- {[2-(9-trifluoracetyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-6-15 ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl }pyridine-2-yl)methaansulfon- amide (5)
Trap 1. 2,2,2-Trifluor-1-(1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-y l)etha- non (Cll): Een oplossing van l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen (zie JOC, 1966 (31), 764) in droog CH2CI2 (40,0 ml) en DIAE (1,92 ml, 11,0 mmol) werd tot 0°C ge-20 koeld en behandeld met trifluorazijnzuuranhydride (1,55 ml, 11,0 mmol). Men liet het reactiemengsel langzaam equilibreren tot 25°C onder een stikstofatmosfeer. Na vijf uur werd het verkregen groene reactiemengsel tot 0°C gekoeld en behandeld met 2,0 ml water teneinde eventueel overgebleven anhydride te blussen. Waterig NaOH (IN) werd toegevoegd en de fasen werden gescheiden. De waterige laag werd met CH2CI2 gewas-25 sen en de gecombineerde organische laag werd op magnesiumsulfaat gedroogd en onder verminderde druk geconcentreerd. De verkregen donkere olie werd behandeld met EtOAc, met actieve kool geroerd en door diatomeeënaarde gefiltreerd en onder verminderde druk geconcentreerd teneinde Cll als een bruine olie te verschaffen (1,65 g, 6,80 mmol, 68% opbrengst). GC/MS r.t. = 2,22 min, m/z 241 (MI), 2,13 (bp), 116; 30 19F NMR (D6-DMSO) δ -71,50 ppm.
Trap 2. (+/-)-2,2,2-Trifluor-1 -(6-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonafta- leen-9-yl)ethanon (02): Een oplossing van trifluormethaansulfonzuur (1,20 ml, 13,6 mmol) en dichloormethaan (7,00 ml) werd gekoeld tot 0°C en zorgvuldig behandeld 104 met een oplossing van HNO3 (300 ml, 6,80 mmol), gedurende welke tijdsperiode werden rookontwikkeling en vorming van een vaste stof waargenomen. Het verkregen mengsel werd geroerd gedurende vijftien minuten bij 0°C tot -78°C gekoeld, en behandeld druppelsgewijs met een oplossing van Cll (1,65 g, 6,80 mmol) in droog CH2CI2 5 (10,0 ml). Na roeren gedurende 1 uur bij -78°C werd het mengsel tot 0°C opgewarmd en men liet het mengsel gedurende 1 uur bij -0°C staan. Het reactiemengsel werd vervolgens zorgvuldig gegoten op flink geroerd ijswater en CH2CI2 werd toegevoegd nadat het ijs gesmolten was. De verkregen organische fase werd verzameld en de waterige laag werd met CH2CI2 gewassen. De gecombineerde organische fasen werden op mag-10 nesiumsulfaat gedroogd en onder verminderde druk geconcentreerd. Het overgebleven olieachtige residu werd gezuiverd op silica (20% EtOAc in hexanen) waarbij C12 als een geel schuim werd verkregen (1,05 g, 3,69 mmol, 54% opbrengst). C12H10F3NO APCI m/z 286,1 (M*), 19F NMR (D6-DMSO) δ -71,55 ppm.
Trap 3: (+/l)-l-(6-Amino-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-9-yl)- 15 2,2,2-trifluorethanol (C13): Verbinding C13 werd op een vergelijkbare wijze bereid als de werkwijze beschreven voor C8 in trap 2 van voorbeeld 2 behalve dat 2,2,2-trifluor- l-(6-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-9-yl)ethanon (570 mg, 1,99 mmol) in plaats van C7 werd gebruikt teneinde C13 als een beige tot geel schuim (430 mg, 1,67 mmol, 84%) te verkrijgen. C12H11F3N2O LC/MS (methode F) m/z 257,1 (ΜΗ4). 20 ‘H NMR (D6-DMSO) δ 6,98 (m (F-koppeling), 1H), 6,57 (s (F-koppeling), 1H), 6,31 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,15 (bs, 2H) ppm.
Trap 4. Verbinding 5 werd bereid op dezelfde wijze als die beschreven voor 3 in voorbeeld 3 behalve dat l-(6-amino-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-9-y 1)- 2,2,2-trifluorethanon (180 mg, 0,700 mmol) werd gebruikt in plaats van l-(4-amino-10-25 azatricyclo[6.3.1.02’7]dodeca-2,4,6-trieen-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon ter verkrijging van 5 als een lichtgeel schuim (180 mg, 0,700, 53% opbrengst). C25H23F6N7O3S HPLC r.t. = 7,31 min, LC/MS (methode F) m/z 616,3 (ΜΗ*).
Voorbeeld 6 30 (+/-)-N-Methy 1-(3 - {[2-( 1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-6-ylamino)-5- trifluormethy lpyrimidine-4-y laminojmethyl} pyridine-2-yl)methaansulfonamide (6)
Verbinding 6 werd op een wijze vergelijkbaar met die van 4 in voorbeeld 4 bereid behalve dat 5 (8 mg, 0,0153 mmol) werd gebruikt in plaats van 3 ter verschaffing van 6 105 als een witte vaste stof (8 mg, 0,0153 mmol, 7% opbrengst). C23H24F3N7O2S HPLC r.t. = 4,80 min; LC/MS (methode F) m/z 520,3 (MH+).
Voorbeeld 7 5 N-(3 - {[2-(9-Methaansulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-6-ylami- no)-5-trifluormethylpyrimdiine-4-ylamino]methyl}pyridine-2-yl)-N-methylmethaansul-fonamide (7)
Trap 1: (+/-)-6-Nitro-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen (C14): Verbin ding C14 werd bereid op een wijze die vergelijkbaar is met die beschreven voor 4 in 10 voorbeeld 4 behalve dat C12 (480 mg, 1,68 mmol) werd gebruikt in plaats van 3 waarbij C14 als een witte vaste stof (250 mg, 1,31 mmol, 78% opbrengst) werd verkregen. C10H10N2O2 LC/MS (methode F) m/z 191,1 (MH+); 'HNMR (CD3OD) δ 8,08 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,43 (d, J = 7,9 Hz, 1H) ppm.
Trap 2. (+/-)-9-Methaansulfonyl-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaf- 15 taleen (C15): Verbinding C15 werd bereid op een wijze die vergelijkbaar is met die beschreven voor C7 in trap 2 van voorbeeld 2 behalve dat C14 (250 mg, 1,31 mmol) in plaats van 4-nitro-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2,4,6-trieen werd gebruikt. Het reactiemengsel verschaft C15 als een kristallijne beige vaste stof (350 mg, 1,30 mmol, 99% opbrengst). CnH^C^S 'H-NMR (CD3OD) δ 8,24 (s, 1H), 8,19 (d, J = 7,7 Hz, 20 1H), 7,58 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 2,48 (s, 3H) ppm.
Trap 3. (+/-)-9-Methaansulfony 1-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-6- ylamine (C16): Verbinding C16 werd bereid op een wijze die vergelijkbaar is met die beschreven voor C8 in trap 1 van voorbeeld 2, behalve dat C15 (350 mg, 1,30 mmol) werd gebruikt in plaats van C7 waarbij Ci6 ais een beige vaste stof werd verkregen 25 (269 mg, 1,12 mmol, 86% opbrengst). C11H14N2O2S GC/MS r.t. = 4,72 min; m/z 238 (MI), 210, 131 (bp); *H NMR (D6-DMSO) δ 6,94 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,29 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,06 (bs, 2H), 2,18 (s, 3H) ppm.
Trap 3. Verbinding 7 werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor 3 in voorbeeld 3 bereid behalve dat C16 (269 mg, 1,12 mmol) in plaats van l-(4-30 amino- 10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2,4,6-trieen-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon werd gebruikt waarbij 7 als een beige schuim werd verkregen (0,570 mmol, 342 mg, 61% opbrengst). C24H26F3N2O4S2 HPLC r.t. = 6,43 min.
106
Voorbeeld 9 N-(3- {[2-(9-Methaansulfonyl-l ,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-6-ylami-no)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}pyridine-2-yl)-N-methylmethaansul-fonamide (enantiomeer 2) (9) 5 Verbinding 7 (racemaat) van voorbeeld 7 werd gescheiden op een 10 x 50 cm
Chiralpak AS préparatoire HPLC-kolom gebruikmakend van een 3:2 (vol:vol) mengsel van heptaan/ethanol als de mobiele fase met een snelheid van 275 ml/min. Het elutie-middel bevattende langzaam eluerende enantiomeer werd onder verminderde druk geconcentreerd waarbij 9 als een wit schuim werd verkregen. C24H26F3N2O4S2 Prep. 10 HPLC r.t. = 12,59 min; LC/MS (methode F) m/z 598,2 (MH+).
Voorbeeld 10 1 -[4-(4-Cyclopropylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieen-10-yl]-2-methoxyethanon (10) (methode 15 A)
MN N NH
Λ Δ \ 10
Trap 1. (+/-)-2,2,2-Trifluor-l-(4-nitro-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca- 20 2(7),3,5-trieen-10-yl)ethanon (C17): Een oplossing van l-(10-azatricyclo[6.3.1.02,7]-dodeca-2(7),3,5-trieen-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (49,9 g, 196 mmol) (4) (zie O'Donnell et al., JOC, 2004 (69,7), 5756-59 en internationale publicatie nrs. WO 04/063164 en WO 99/35131) en in trifluorazijnzuur (TFA) (100 ml) werd in een aceton/ijsbad gekoeld en druppelsgewijs behandeld met rokend HNO3 over een tijdsperiode van 10 25 minuten. Het verkregen reactiemengsel werd gedurende 1 uur geroerd terwijl de ijs- 107 badtemperatuur tot 0°C steeg en het werd vervolgens gedurende nog 1 uur geroerd. Het ijsbad werd verwijderd, de overmaat NO2 werd onder een stikstofstroom verwijderd en TFA werd onder verminderde druk verwijderd. Het verkregen residu werd op 300 ml ijswater gegoten en werd met 3 x 200 ml CH2CI2 geëxtraheerd. De gecombineerde or-5 ganische fasen werden met verzadigd NaCl (1 x 100 ml) en met verzadigd NaHCC>3 (1 x 100 ml) gewassen. De organische fase werd op magnesiumsulfaat gedroogd en op een 200 g plug silicagel (230-400 mesh) gebracht waarbij geëlueerd werd met CH2CI2 (2000 ml). Het resulterende elutiemiddel werd onder verminderde druk geconcentreerd waarbij Cl7 als een lichtgele vaste stof werd verkregen (55,4 g, 184 mmol, 94% op-10 brengst). 'H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,1 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,3 (dd, J = 10,8, 5,4 Hz, 1H), 3,2 (dd, J = 12,9, 4,6 Hz, 1H), 3,4 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 3,7 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 4,1 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 7,5 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 8,1 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,2 (dd, J = 10,8,2,1 Hz, 1H) ppm.
Trap 2. (+/-)-4-Nitro-10-azatricyclo[6.3.1.027]dodeca-2(7),3,5-trieen (C18): 15 Een oplossing van C17 (45,4 g, 157 mmol) in tetrahydrofuran (THF) (300 ml) werd druppelsgewijs behandeld met lithiumhydroxide-monohydraat (9,4 g, 224 m,mol) in H2O (75 ml) over een tijdsperiode van 10 minuten. Het mengsel werd gedurende 1 uur bij 25°C geroerd en het mengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd. Het verkregen residu werd behandeld met 250 ml van 1:1 (vol:vol) water verzadigd met 20 NaCl: geconcentreerd NH4OH en werd geëxtraheerd met CH2CI2 (2 x 200 ml). De gecombineerde organische laag werd op kaliumcarbonaat gedroogd en onder verminderde druk geconcentreerd waarbij C18 als een oranje vaste stof werd verkregen (32 g, 155 mmol, 99% opbrengst). C18 werd zonder verdere zuivering gebruikt. *H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,7 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 1,9 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,3 (m, 1H), 25 2,6 (dd, J = 12,3, 1,9 Hz, 2H), 2,9 (m, 2H), 3,0 (d, J = 13,7 Hz, 2H), 7,4 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,0 (s, 1H), 8,0 (dd, 1 J = 8,1, 2,3 Hz, 1H) ppm.
Trap 3. (+/-)-4-Nitro-10-azatricyclo [6.3.1.02,7] dodeca-2(7),3,5 -trieen-10-car- bonzuur-tert-butylester (Cl9): Aan een oplossing van C18 (2,00 g, 9,78 mmol) in 10 ml acetonitril werd di-tert-butyldicarbonaat (2,12 g, 9,78 mmol) toegevoegd en het ver-30 kregen mengsel werd bij 25°C gedurende 2 uur geroerd. Het mengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd en het verkregen residu werd opnieuw in ethylacetaat (50 ml) opgelost en met verzadigd natriumbicarbonaat (2 x 25 ml) en pekel (2 x 25 ml) gewassen. De gecombineerde waterige fasen werden met ethylacetaat (50 ml) geëxtra- 108 heerd en de gecombineerde organische fasen werden op natriumsulfaat gedroogd en onder verminderde druk geconcentreerd. Het verkregen gele residu werd gechromato-grafeerd op silicagel (25% EtOAc:hexanenO en het werd geconcentreerd onder verminderde druk waarbij C19 als een kleurloze olie werd verkregen (2,7 g, 9,3 mmol, 95% 5 opbrengst). HPLC r.t. 7,085 minuten; LC/MS (methode F) m/z 305,3 (MH^); *H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,1 (s, 9H), 1,9 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,2 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,2 (d, J = 16,2 Hz, 3H), 3,8 (m, 2H), 7,5 (dd, J - 11,4, 8,1 Hz, 1H), 8,1 (ddd, J = 15 ,3,8,1,7,8 Hz, 2H) ppm.
Trap 4. (+/-)-4-Amino-10-azatricyclo[6.3.1.02’7]dodeca-2(7),3,5-trieen-10- 10 carbonzuur-tert-butylester (C20): Een mengsel van C19 (1,34 g, 4,27 mmol), ethanol (50 ml) en 10% Pd/C (134 mg) werd gebracht op een Parr-hydrogeneringsschudvat en het verkregen mengsel werd geschud onder een druk van 45 psi H2 gedurende 2 uur bij ongeveer 25°C. Het verkregen mengsel werd gefiltreerd door Celite® en werd onder een verminderde druk geconcentreerd waarbij C20 als een heldere olie werd verkregen 15 (1,2 g, 3,8 mmol, 89%). HPLC r.t. 5,88; LC/MS (methode F) m/z 275,3 (MH+); 'H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,2 (d, J = 4,2 Hz, 9H), 1,7 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,0 (m, 1H), 2,9 (m, 3H), 3,1 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 3,6 (m, 2H), 4,8 (s, 2H), 6,3 (dd, J = 3,9,2,3 Hz, 1H), 6,4 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 6,8 (t, J = 7,5 Hz, 1H) ppm.
Trap 5. 4-(4-Chloor-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-10-azatricyclo- 20 [6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieen-10-carbonzuur-tert-butylester (C21): Een mengsel van 5-trifluormethyl-2,6-dichloorpyrimidine (9,6 g, 44,4 mmol) en 180 ml t-buOH/DCE (1:1) werd tot 0°C onder stikstofatmosfeer gekoeld en werd met ZnC^ 953,3 ml, 1 M in Et20 behandeld en gedurende 1 uur bij 0°C geroerd. Het mengsel werd druppelsgewijs behandeld met een oplossing van C20 (11,6 g, 42,3 mmol) in 40 25 ml 1:1 (vol.vol) t-BuOH/DCE en men liet het mengsel roeren gedurende nog 45 minuten bij 0°C. Het verkregen mengsel werd vervolgens druppelsgewijs behandeld bij 0°C met een oplossing van Et3N (7,4 ml, 53,3 mmol) in 10 ml 1:1 (vol:vol) t-BuOH/DCE en men liet het tot 25°C opwarmen. Het mengsel werd geroerd gedurende nog 2 uur en werd onder verminderde druk geconcentreerd. Het verkregen groene schuim werd in 30 CH2CI2 opgelost, op 500 g silicagel (230-400 mesh) gechromatografeerd onder elutie met 17% EtOAc/hexaan en werd onder verminderde druk geconcentreerd. De verkregen stroperige lichtgele olie (17 g) werd in 60 ml hexaan opgelost en werd gedurende 2 uur geroerd, binnen deze periode trad sterilisatie op. De verkregen vaste stoffen wer- 109 den door filtratie verzameld, met koud hexaan gewassen en gedroogd waarbij C21 als een witte vaste stof werd verkregen (15,3 g, 33,8 mmol, 80% opbrengst). HPLC r.t. 9,5 minuten; LC/MS (methode F) m/z 455,3 (MH+); *H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,2 (s, 9H) 1,8 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,1 (m, 1H), 3,0 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 3,1 (s, 5 1H), 3,1 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 3,7 (m, 2H), 7,2 (dd, J = 11,0, 8,1 Hz, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,5 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 10,6 (s, 1H) ppm.
Trap 6. (+/-)-(10-Azatricyclo[6.3.1.02’7]dodeca-2(7),3,5-trieen-4-yl)-(4- chloor-5-trifluormethylpyrimidine-2-yl)amine-hydrochloride (C22): Een oplossing van C21 (1,0 g, 2,2 mmol) in 12 ml HC1 in 1,4 dioxaan (4N) werd gedurende ongeveer 30 10 minuten bij 25°C geroerd gedurende welke tijdsperiode een wit precipitaat gevormd werd. De verkregen vaste stof werd door filtratie verzameld, met 1,4-dioxaan (2 x 25 ml) gewassen onder verminderde druk gedroogd waarbij C22 als een witte vaste stof werd verkregen (912 mg, 2,0 mmol, 91% opbrengst). HPLC r.t. 5,2 minuten; LC/MS (methode F) m/z 355,3 (MH4); 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 1,98 (d, J = 11 Hz, 15 2H), 2,0 (m, 2H), 2,9 (m, 4H), 3,17 (d, J = 9 Hz, 3H), 3,2 (m, 4H), 7,29 (m, 2H), 7,30 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,66 (bs, 2H), 8,1 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 9,45 (bs, 2H), 10,75 (s, 1H) ppm.
Trap 7. (+/-)-l-[4-(4-Chloor-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-10-aza- tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieen-10-yI]-2-methoxyethanon (C23): Een mengsel 20 van methoxyacetylchloride (140 mg, 1,53 mmol), methoxyazijnzuur (120 mg, 1,53 mmol), DIEA (1,3 ml, 7,65 mmol) en 5 ml 1,4-dioxaan werd gedurende 10 minuten bij 25°C geroerd teneinde het in situ genereren van methyoxyazijnzuuranhydride tot stand te brengen. Aan het vooraf gevormde anhydride werd C22 toegevoegd (460 mg, 1,17 mmol) en het mengsel werd gedurende 1 uur bij 25°C geroerd. Het reactiemengsel werd 25 vervolgens verdeeld tussen EtOAc (10 ml) en verzadigd NaHCC>3 (10 ml) en de lagen werden gescheiden. De verkregen organische fase wrd met pekel (2 x 20 ml) gewassen, op natriumsulfaat gedroogd en onder verminderde druk geconcentreerd. Het verkregen residu werd gezuiverd op silicagel gebruikmakend van een gradiënt 10-30% EtOAc/hexanen waarbij C23 als een witte vaste stof wordt verkregen (480 mg, 1,12 30 mmol, 96% opbrengst). HPLC r.t. 6,39 minuten; LC/MS (methode F) m/z 427,8 (MH+).
Trap 8. Verbinding C23 (100 mg, 234 pmol) werd behandeld met cyclopro-pylamine (26 mg, 468 pmol) en DIEA (74 μΐ, 468 pmol) in 2 ml 1,4-dioxaan in een 110 onder druk staand vat. De inhoud van de reactor werd bij 90°C gedurende 1 uur geroerd en de verkregen bruine oplossing werd verdund met 5 ml EtOAc en werd met water gewassen. De organische fase werd verzameld, onder verminderde druk geconcentreerd en op silicagel gezuiverd (50% EtOAc/hexanen) waarbij 10 als een witte vaste stof 5 werd verkregen (52,3 mg, 0,117 mmol, 50% opbrengst). HPLC r.t. 6,5 minuten; LC/MS (methode F) m/z 448,1 (MH*).
Voorbeeld 11 (+/-)-l-[4-(4-Cyclopropylamino-5-trifluorrnethylpyrimidine-2-ylamino)-10-aza-10 tricyclo[6.3.1.02'7]dodeca-2(7),3,5-trieen-10-yl]-2,2-difluorethanon (11)
Trap 1. (+/-)-l-[4-(4-Chloor-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-10-aza-tricyclo[6.3.L02’7]dodeca-2(7),3,5-trieen-10-yl]-2,2-difluorethanon (C24): Een oplossing van C22 (1 g, 2,55 mmol) in DMF (5 ml) werd behandeld met diisopropylethyl-amine (880 μΐ, 5,00 mmol) en difluorazijnzuur (200 μΐ, 3,06 mmol) en werd bij ka-15 mertemperatuur gedurende 5 minuten geroerd. 0-(7-Azabenzotriazool-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfaat (HATU) (970 mg, 2,55 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd bij 25°C g edurende 30 minuten geroerd. Het mengsel werd op water (50 ml) gegoten en het verkregen witte precipitaat werd door filtratie verzameld, met MeHO (20 ml) gewassen en onder verminderde druk gedroogd waarbij C24 als een 20 wit poeder werd verkregen (920 mg, 1,94 mmol, 76% opbrengst). HPLC r.t. 6,55 minuten; LC/MS (methode F) m/z 433,3, 434,6,435,3 (MH*).
Trap 2. Verbinding 11 werd bereid op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor 10 in trap 8 van voorbeeld 10 behalve dat C24 (125 mg, 289 pmol) in plaats van C23 werd gebruikt voor het bereiden van 11 in de vorm van een witte vaste 25 tof (53 mg, 116 mol,.% opbrengst). HPLC r.t. 6,76; APCI m/z 454,1 (MH+).
Voorbeeld 12 (+/-)- l-[4-(4-Cyclopropylmethylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-10-azatricyclo[6.3.1.02’7]dodeca-2(7),3,5-trieen-l 0-yl]-2,2,2-trifluorethanon (12) 30 Trap 1. (+/-)-l-[4-(4-Chloor-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-10-aza- tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieen-10-yl]-2,2,2-trifluorethanon (C25): Een suspensie van C22 (1 g, 2,55 mmol) in CHCI3 (5 ml) werd met DIEA (1,33 ml, 7,65 mmol) behandeld en trifluorazijnzuuranhydride (500 μΐ, 3,06 mmol) en de verkregen
Ill oplossing werd bij kamertemperatuur gedurende 1 uur geroerd. Het reactiemengsel werd met EtOAc (5 ml) verdund, met verzadigd NaHCC>3 (2x10 ml) en met pekel (2 x 10 ml) gewassen en op natriumsulfaat gedroogd en onder verminderde druk geconcentreerd. Het verkregen bruine residu werd op silicagel gezuiverd (30% EtOAc/hexanen) 5 waarbij C25 als een witte vaste stof werd verkregen (460 mg, 102 mmol, 40% opbrengst). HPLC r.t. 7,7 minuten; APCI m/z 451,2; ‘HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,98 (d, J = 11 Hz, 1H), 2,22 (m, 1H), 3,17 (d, J = 12 Hz, 2H), 3,23 (m, 2H), 3,59 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,65 (s, 1H), 4,04 (d, J = 13 Hz, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,6 (bs, 1H), 8,75 (d, J = 8 Hz, 1H), 10,6 (s, 1H) ppm.
10 Trap 2. Verbinding 12 werd op een vergelijkbare wijze bereid als beschreven voor 10 in trap 8 van voorbeeld 10 door omzetting van C25 (153 mg, 324 μιηοΐ) met cyclopropylmethylamine (46 mg, 648 pmol) waarbij 12 als een witte vaste stof werd verkregen (99 mg, 0,204 mmol, 63%). HPLC r.t. 7,735; APCI m/z 486,4 (MH+).
15 Voorbeeld 13 (+/-)-N2-( 10-Azatricyclo [6.3.1.02,7]dodeca-(7)3,5 -trieen-4-y l)-N4-cyclopropyl-5-trifluormethylpyrimidine-2,4-diamine-dihydrochloridezout (13)
Verbinding 13 werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor 10 in voorbeeld 10 bereid door omzetting van C21 (2,0 g, 4,4 mmol) met cyclopropylamine 20 (410 μΐ, 5,9 mmol) gevolgd door verwijdering van de BOC-groep onder zure omstan digheden gebruikmakend van 3N MeOH chloorwaterstofzuur waarbij 13 als een beige vaste stof werd verkregen (1,89 mg, 4,22 mmol, 96% opbrengst). LC/MS (methode F) m/z 376,3 (MH*); 'H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0,8 (m, 4H), 2,0 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,2 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,0 (d, J = 10,4 Hz, 4H), 3,2 (t, J = 9,3 Hz, 4H), 7,3 (d, 25 J = 7,9 Hz, 2H), 7,8 (s, 2H), 8,5 (s, 1H), 9,7 (s, 1H), 11,3 (s, 1H) ppm.
Voorbeeld 14 (+/-)-Cyclopropyl-N2-(10-pyridine-2-yl-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieen-4-yl)-5-trifluormethylpyrimidine-2,4-diamine (14) 30 Verbinding 13 (290 mg, 645 pmol) werd in DMSO (2 ml) opgelost in een druk- buis voorzien van een schroefdop van 15 ml en de verkregen oplossing werd met DIEA behandeld (431 μΐ, 2,48 mmol) en 2-fluorpyride (125 mg, 1,29 mmol). Het reactievat werd dichtgesmolten en bij 130°C gedurende 14 uur geroerd. De reactorinhoud werd tot 112 25°C gekoeld, op H2O (30 ml) gegoten en gedurende 1 uur geroerd waarbij een oranje rubberachtig residu werd geproduceerd. H2O werd eraf gedecanteerd en het residu werd op silicagel gezuiverd (40% EtOAc/hexanen) waarbij 14 als een beige poeder werd verkregen (143 mg, 49% opbrengst). HPLC r.t. 6,57 minuten; LC/MS (methode F) m/z 5 453,3 (MH*).
Voorbeeld 15 (+/-)-[4-(4-Cyclopropylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-10-azatricyclo[6.3.1.02’7]dodeca-2(7),3,5-trieen-10-yl]pyridine-3-ylmethanon (15) 10 Een oplossing van 13 (200 mg, 446 pmol) en DIEA (124 μΐ, 880 μπιοί) in 1,4- dioxaan (2 ml) werd behandeld met één portei van nicotinoylchloridehydrochloride (80 mg, 446 μπιοί). Het mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 4 uur geroerd en onder verminderde druk geconcentreerd. Het verkregen residu werd op sililca (3% CH3OH/CH2CI2) gezuiverd waarbij 15 als een beige vaste stof werd verkregen (52 mg, 15 20% opbrengst). HPLC r.t. 5,7 minuten; LC/MS (methode F) m/z 427 (MH*).
Voorbeeld 16 (+/-)-1-[4-(4-Cyclopropylainino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7)3,5-trieen-l 0/yl]-2-dimethylaminothanon (16) 20 Verbinding 16 werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor 15 in voorbeeld 15 bereid door omzetting van 13 (150 mg, 337 μπιοί) met N,N-dimethylgly-cinehydrochloride (127 mg, 337 pmol) waarbij 16 als een witte vaste stof (62 mg, 0,135 mmol, 40% opbrengst) werd verkregen LC/MS (methode F) r.t. 1,4 minuten; OLC/MS (methode F) m/z 461,3 (MFT).
25
Voorbeeld 17 (+/-)-4-(4-Cyclopropylammo-5-trifluormethy lpyrimidine-2-ylamino)-10-azatricy-clo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7)3,5-trieen-10-carbonzuurethylamide (17'
Verbinding 17 werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor 15 in 30 voorbeeld 15 bereid behalve dat ethylisocyanaat (42 μΐ, 337 μπιοί) in plaats van nicoti-noylchloridehydrochloride werd gebruikt waarbij 17 als een beige vaste stof werd verkregen (120 mg, 0,270 mmol, 80% opbrengst). HPLC r.t. 6,1 minuten; LC/MS (methode F) m/z 447,3.
113
Voorbeeld 18 (+/-)- (4-[4-(3-Morfoline-4-ylazetidine-1 -yl)-5-trifluormethylpyrimidine-2-yl-amino]-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7)3,5-trieen-10-yl]ethanon (18) 5 Trap 1. (+/-)-1 -[4-(4-Chloor-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)- 10-aza- tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7)3,5-trieen-10-yl]ethanon (C26): Verbinding C26 werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor 10 in trap 7 van voorbeeld 10 bereid door omzetting van C22 (460 mg, 1,17 mmol) met azijnzuuranhydride (91 μΐ, 1,17 mmol) waarbij C26 als een lichtgele vaste stof (309 mg, 0,725 mmol, 62% opbrengst) 10 werd verkregen. HPLC r.t. 6,5 minuten; LC/MS (methode F) m/z 427,3 (MH*); lH NMR (400 MHz, DMSO-d*) 6 1,65 (s, 3H), 1,84 (d, J = 11 Hz, 1H), 2,18 (m, 1H), 2,86 (d, J = 3 Hz, 1H), 3,127 (bs, 2H), 3,4 (d, J = 6 Hz, 1H), 3,57 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 12 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,8 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 19 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 10,58 (s, 1H) ppm.
15 Trap 2. l-Azetidine-3-ylmorfoline-dihydrochloridezout (C27): Een dichtge- smolten drukbuis werd gevuld met 3-methaansulfonyloxyazetidine-l-carbonzuur-tert-butylester (5,00 g, 19,9 mmol) (zie Anderson, et al, JOC, 1972, 37, 3953), DMSO (10 ml), morfoline (5,4 g, 59,7 mmol) en DIEA (3,4 ml, 19,9 mmol). Het mengsel tot 103°C verhit. Na 12 uur werd EtOAc (50 ml) toegevoegd en het verkregen megnsel 20 werd gefiltreerd. Het fïltraat werd met 2 x 100 ml water, 2 x 100 ml pekel gewassen, op kaliumcarbonaat gedroogd en geconcentreerd. Het verkregen residu werd op silicagel (75% EtOAc/hexanen) gezuiverd en werd geconcentreerd waarbij een heldere olie (2,8 g) werd verkregen. De olie werd in 1,25 N HC1 in MeOH opgelost en gedurende 3 uur onder terugvloeikoeling verhit. Het mengsel werd onder verminderde druk geconcen-25 treerd en het verkregen residu werd getritureerd met pentaan (20 ml) waarbij C27 (2,0 g, 10,05 mmol, 50,5% opbrengst) werd verkregen. *HNMR (400 MHz, DMSO-d^) δ 1,91 (d, J = 41 Hz, 4H), 2,93 (bs, 2H), 3,41 (bs, 3H), 4,04 (m, 3H), 4,32 (m, 4H) ppm.
Trap 3. Een mengsel van verbinding C26 (200 mg, 503 pmol), DIEA (350 μΐ, 2,0 mmol) en C27 (154 mg, 503 μιηοΐ) in 1,4-dioxaan (2 ml) werd bij 90°C gedurende 30 1 uur tot omzetting gebracht. Het mengsel werd onder verminderde druk geconcen treerd en het verkregen residu werd op silicagel (2% CH3OH/CH2CI2) gezuiverd waarbij 18 als een beige vaste stof (120 mg, 0,236 mmol, 47% opbrengst) werd verkregen. LC/MS (methode F) r.t. 1,7 minuten, LC/MS (methode F) m/z 503,3 (MH+) 114
Voorbeeld 19 N^Ethyl-N2-^ 0-ethyl-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7)3,5-trieen-4-yl)-5-trifluormethylpyrimidine-2,4-diamine (19) 5 Trap 1. (+/-)-10Ethyl-4-nitro-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7)3,5-trieen- hydrojodidezout (C28): Ethyljodide (165 μΐ, 2,43 mmol) werd bij 25°C druppelsgewijs toegevoegd aan een geroerde oplossing van C18 (500 mg, 2,43 mmol) in acetonitril (10 ml). Het reactiemengsel werd gedurende 12 uur bij 25°C geroerd en het verkregen gele precipitaat werd verzameld door filtratie en gedroogd waarbij C28 (540 mg, 1,38 10 mmol, 57% opbrengst) werd verkregen. HPLC r.t. 3,11 minuten; LC/MS (methode F) m/z 231,3 (MH'); ‘H NMR (400 MHz, DMSO-d*) δ 1,04 (t, J = 7 Hz, 3H), 2,09 (d, J = 11 Hz, 1H), 2,23 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 3,35 (m, 4H), 3,51 (bs, 2H), 7,62 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,2 (m, 2H) ppm.
Trap 2. (+/-)-10-Ethyl-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7)3,5-trieen-4- 15 ylamine (C29): Een Parr®-schud-hydrogeneringsvat werd gevuld met C28 (1,2 g, 5,14 mmol), MeOH (15 ml), NaOH-vlokken (200 mg, 5,14 mmol) en 10% Pd/C (120 mg) en de inhoud van de reactor werd onder een druk van 50 psi waterstof gedurende 14 uur bij ongeveer 25°C geschud. Het reactiemengsel werd door Celite® gefiltreerd en werd geconcentreerd waarbij C29 als een witte vaste stof (860 mg, 83% opbrengst) werd 20 verkregen. HPLC r.t. 2,12 minuten; LC/MS (methode F) m/z 202,1; *H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 0,77 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,49 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 2,01 (m, 1H), 2,17 (t, J = 9,3 Hz, 2H), 2,23 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,85 (s, 2H), 4,7 (s, 2H), 6,23 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,71 (d, J = 7,9 Hz, 1H) ppm.
Trap 3. (+/-)-(4-Chloor-5-trifluormethylpyrimidine-2-y 1)-( 10-ethyl-10-azatri- 25 cyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7)3,5-trieen-4-yl)amine-hydrochloridezout (C30): Verbinding C30 werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven in trap 5 van voorbeeld 10 bereid behalve dat C29 (860 mg, 4,27 mmol) in plaats van C20 werd gebruikt waarbij de vrije-basevorm van C30 (600 mg, 1,58 mmol, 37% opbrengst) werd verkregen. De vrije-basevorm van C30 werd in IN HC1 in MeOH (5 ml) opgelost, gedurende 1 30 uur geroerd en geconcentreerd waarbij C30 (718 mg, 1,58 mmol, 100% opbrengst) werd verkregen. LC/MS (methode F) r.t. 2,4 min; LC/MS (methode F) m/z 383,2 (MH4).
115
Trap 4. Een mengsel van C30 (173 mg, 412 μπιοί), 1,4-dioxaan (2 ml), DIEA (215 μΐ, 1,23 mmol) en 2M ethylamine in THF werd bij 90°C gedurende 12 uur geroerd en geconcentreerd. Het verkregen residu werd op silicagel (6-8% CH3OH/CH2CI2) gezuiverd waarbij 19 als een lichtgele vaste stof (30 mg, 18% opbrengst) werd verkregen.
5 HPLC r.t. 5,48 minuten; LC/MS (methode F) m/z 392,3 (MH*).
Voorbeeld 20 (-)-2-Methoxy-1 - {4-[4-(2-methoxyethylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-( 1 R,8S)-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7)3,5-trieen-10-yl} ethanon (20) 10 Trap 1. (-)-4-Nitro-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7)3,5-trieen (C31):
Racemisch C18 (13,68 g, 67 mmol) werd gescheiden door chirale chromatografie gebruikmakend van een oplossing van 50/50 ethanol/heptaan over een ChiralPak AD-kolom (10 cm x 50 cm), 450 ml stroomsnelheid, 6,84 g per injectie. De optische rotatie van elk geïsoleerd enantiomeer werd berekend gebruikmakend van een JASCO®-pola-15 rimeter:
Piek 1: r.t. = 14,44 min [a]D =12,93° (c=0,0117, CH2C12), (-)-4-Nitro-10-aza- tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7)3,5-trieen (C31) (6,5 g, 32,1 mmol, 96% opbrengst)
Piek 2: r.t. = 20,56 min [a]o +12,85° (c = 0,0115, CH2CI2), (+)-4-nitro-10- azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7)3,5-trieen (C32) (6,5 g, 32,1 mmol, 96% opbrengst). 20 Trap 2. (-)-(4-Joodfenyl)-(lR,8S)-4-nitro-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca- 2(7)3,5-trieen-10-yl)methanon (C33): Een mengsel van C31 ((1,3 g, 4,89 mmol) en 4-joodbenzoylchloride (1,0 g, 4,89 mmol) in MeCN (10 ml) werd bij 25°C gedurende 2 uur geroerd. Het verkregen precipitaat werd door filtratie verzameld, met koud MeCN (10 ml) gewassen en onder verminderde druk gedroogd waarbij C33 als een witte vaste 25 stof (1,35 g, 2,88 mmol, 59% opbrengst) werd verkregen. Een 100 mg portie van C33 werd uit warme ethanol opnieuw gekristalliseerd. De verkregen orthorhombische kristallen onderzocht door middel van enkelvoudige kristalröntgenkristallografïe en de resultaten bevestigden de structuur zoals weergegeven voor C33. *HNMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,0 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 2,2 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 3,1 (dd, J = 12,0, 30 5,0 Hz, 1H), 3,2 (s, 1H), 3,4 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 4,4 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,6 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 7,4 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,5 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,7 (t, J - 8,1 Hz, 4H), 8,0 (s, 1H), 8,1 (m, 3H) ppm. HPLC r.t. 6,9 minuten; [<x]D21 -59,4° (c=0,011, CH2C12); LC/MS (methode F) m/z 435 (MH+).
116
Trap 3. (-)-2-Methoxy-l-((lR,8S)-4-nitro-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7)3,5-trieen-10-yl)ethanon (C34): Verbinding 34 werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor C23 in trap 7 van voorbeeld 10 bereid behalve dat C31 (2,00 g, 9,79 mmol) in plaats van C22 werd gebruikt waarbij C34 als een witte vaste stof 5 werd verkregen (1,68 g, 62% opbrengst). 'HNMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,0 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,2 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 2,9 (m, 3H), 3,0 (dd, J = 12,7, 3,9 Hz, 2H), 3,4 (m, 2H), 3,7 (m, 3H), 4,1 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 7,5 (dd, J = 16,6, 7,9 Hz, 1H), 8,1 (m, 2H) ppm. HPLC r.t. 4,56 minuten; [<x]d = 12,27° (c=0,010, CH2CI2); LC/MS (methode F) m/z 277,3 (MH4).
10 Trap 4. (-)-((lR,8S)-4-Amino-10-azatricyclo[6.3.1.02’7]dodeca-2(7)3,5-trieen- 10-yl)-2-methoxyethanon (C35): Verbinding 35 werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor C21 in trap 5 van voorbeeld 10 bereid behalve dat C34 (1,68 g, 6,07 mmol) in plaats van C20 werd gebruikt waarbij C35 als een witte vaste stof (1,5 g, 6 mmol, 99%) werd verkregen. *H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,8 (d, J = 10,4 15 Hz, 1H), 2,1 (m, 1H), 2,8 (dd, J = 11,4,6,9 Hz, 1H), 3,0 (s, 3H), 3,0 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,3 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,7 (m, 2H), 4,0 (m, 1H), 4,8 (s, 2H), 6,3 (m, 1H), 6,4 (dd, J = 23,2 Hz, 1H), 6,8 (dd, J = 19,9, 7,9 Hz, 1H) ppm. HPLC r.t. 3,054 minuten; [a]D -11,3° (c=0,009, CH2CI2); LC/MS (methode F) m/z 248,3 (MH+).
Trap 5. (-)-1 -[4-(4-Chloor-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-( 1 R,8S)- 20 10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7)3,5-trieen-10-yl]-2-methoxyethanon (C36): Een mengsel van 5-trifluormethyl-2,6-dichloorpyrimidine (1,3 g, 6,12 mmol) en (1:1) (vol:vol) t-BuOH/DCE 22 ml werd gekoeld tot 0°C onder een stikstofatmosfeer en werd met ZnC^ (12,24 ml, 1 M in Et20) behandeld. Het mengsel werd gedurende 1 uur bij 0°C geroerd en werd behandeld met C35 (1,5 g, 6,12 mmol). De reactorinhoud werd 25 geroerd gedurende nog 45 minute nbij 0°C en werd druppelsgewijs behandeld met Et3N (940 μΐ, 6,73 mmol). Het reactiemengsel liet men tot 25°C opwarmen, het werd gedurende 2 uur geroerd en werd onder verminderde druk geconcentreerd. Het verkregen residu werd getritureerd met CH3OH, gefiltreerd en het filtraat werd tot droog geconcentreerd waarbij C36 als een witte vaste stof (1,6 g, 3,06 mmol, 50% opbrengst) werd 30 verkregen. HPLC r.t. 6,39 minuten; LC/MS (methode F) m/z 427,8 (ΜΗ*); [a]o = -10,2°.
Trap 6. Verbinding 20 werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor 10 in trap 8 van voorbeeld 10 bereid door omzetting van C36 (250 mg, 585 μπιοί) 117 met 2-methoxy-l-ethylamine (104 mg, 1,17 mmol) waarbij 20 als een witte vaste stof (66 mg, 24% opbrengst) werd verkregen. MS (methode F) r.t. 1,9 minuten; LC/MS (methode F) m/z 466,3 (MH+).
5 Voorbeeld 21 (+)-2-Methoxy-l-{4-[4-(2-methoxyethylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-( 1 S,8R)-10-azatricyclo[6.3.1.02’7]dodeca-2(7),3,5-trieen-10-yl }ethanon (21)
Trap 1. (+)-2-Methoxy-1 -((1 S,8R)-4-nitro-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca- 2(7),3,5-trieen-10-yl)ethanon (C37): Verbinding C37 werd op een wijze vergelijkbaar 10 met die beschreven voor C34 in trap 7 van voorbeeld 10 bereid behalve dat C32 (2,00 g, 9,79 mmol) in plaats van C22 werd gebruikt waarbij C37 als een lichtgele vaste stof (1,68 g, 62%) opbrengst werd verkregen. *H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 2,0 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,2 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 2,9 (m, 3H), 3,0 (dd, J = 12,7, 3,9 Hz, 2H), 3,4 (m, 2H), 3,7 (m, 3H), 4,1 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 7,5 (dd, J = 16,6, 7,9 Hz, 1H), 8,1 (m, 15 2H) ppm. HPLC r.t. 4,56 minuten; LC/MS (methode F) m/z 277,3 (MH+).
Trap 2. (+)-1 -((1 S,8R)-4-Amino-10-azatricyclo[6.3.1.02>7]dodeca-2(7),3,5- trieen-10-yl)-2-methoxyethanon (C38): Verbinding C38 werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor C21 in trap 4 van voorbeeld 10 bereid behalve dat C37 (1,68 g, 6,07 mmol) in plaats van C19 werd gebruikt waarbij C38 als een witte vaste 20 stof (1,5 g, 6,0 mmol, 99% opbrengst) werd verkregen. 'HNMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,8 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,1 (m, 1H), 2,8 (dd, J = 11,4, 6,9 Hz, 1H), 3,0 (s, 3H), 3,0 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,3 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,7 (m, 2H), 4,0 (m, 1H), 4,8 (s, 2H), 6,3 (m, 1H), 6,4 (dd, J = 23,2 Hz, 1H), 6,8 (dd, J = 19,9, 7,9 Hz, 1H) ppm. HPLC r.t. 3,05 minuten; [a]o +12,05°; LC/MS (methode F) m/z 248,3 (MH+).
25 Trap 3. (+)-l-[4-(4-Chloor-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-(lS,8R)- 10-azatricyclo [6.3.1.02’7]dodeca-2(7),3,5 -trieen-10-yl] -2-methoxyethanon (C39):
Verbinding C39 werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor C21 in trap 5 van voorbeeld 10 bereid behalve dat C38 1,5 g, 6,12 mmol) in plaats van C20 werd gebruikt waarbij C39 als een witte vaste stof (1,7 g, 51% opbrengst) werd verkregen. 30 HPLC r.t. 6,39 minuten; LC/MS (methode F) m/z 427,8 (ΜΗ*); [a]o = +12,04°.
Trap 4. Verbinding 21 werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor 10 in trap 8 van voorbeeld 8 bereid door omzetting van C39 (250 mg, 585 pmol) met 2-methoxy-l-ethylamine (104 mg, 1,17 mmol) waarbij 21 als een witte vaste stof 118 (110 mg, 0,234 mmol, 40% opbrengst) werd verkregen. LC/MS (methode F) r.t. 1,9 minuten; LC/MS (methode F) m/z 466,3 (MFT).
Voorbeeld 22 5 (+/-)-N4-Cyclobutyl-N2-(9-methaansulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaf- taleen-6-yl)-5-trifluormethylpyrimidine-2,4-diamine (22)
Trap 1. (+/-) 6-Nitro-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-9-carbonzuur- tert-butylester (C40): Een oplossing van LiOH-monohydraat (5,4 g, 128,6 mmol) in 50 ml water werd druppelsgewijs toegevoegd aan een oplossing van (+/-) 6-nitro-l,2,3,4-10 tetrahydro-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-trifluoraceetamide (16,65 g, 64,3 mmol) in 200 ml THF. Het verkregen mengsel werd bij 25°C gedurende 1 uur geroerd en werd behandeld met di-tert-butyldicarbonaat (21,1 g, 96,5 mmol). De verkregen suspensie werd gedurende 2 uur bij 25°C geroerd en werd onder verminderde druk geconcentreerd. Het verkregen residu werd vervolgens verdeeld tussen 100 ml verzadigd 15 NaCl en 3 x 100 ml CHCI3. De gecombineerde organische lagen werden op magnesi-umsulfaat gedroogd en onder verminderde druk geconcentreerd. De verkregen oranje vaste stof werd geleid door een 250 g plug van silicagel (230-400 mesh) onder elutie met 5% EtOAc/hexanen onder verzameling van 250 ml fracties. De fracties die C40 bevatten werden gecombineerd en geconcentreerd waarbij het racemaat C40 werd ver-20 kregen als een lichtgele vaste stof (14,4 g, 50,2 mmol, 78%). ‘H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 1,18 (m, 2H), 1,29 (s, 9H), 2,04 (m, 2H), 5,20 (m, 2H), 7,56 (m, 1H), 8,08 (m, 1H), 8,18 (m, lH)ppm.
Trap 2. Een hoeveelheid van 200 g (0,685 mol) van C40 werd opnieuw opgelost gebruikmakend van preparatieve chirale chromatografie onder de volgende om· 25 standigheden: kolom: ChiralCel OJ 10 x 50 cm; deeltjesgrootte: 20 pm; stroomsnelheid: 400 ml/min; detectie: UV 300 nm; voedingconcentratie: 20 mg/ml in IPA/heptaan 50/50; injectievolume: 106 ml/injectie; mobiele fase: IPA/heptaan 15/85; looptijd: 17 min/injectie. Injecties werden verzameld en twee fracties werden verzameld voor elke injectie, één voor enantiomeer 1 (-)-isomeer en de ander voor enantiomeer 2 (+)-iso-30 meer. De scheiding leverde volgende enantiomeren: 93,5 g 6-nitro-(lS,4R)-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-9-carbonzuur-tert-butylester (C41) (het enantiomeerzuivere (-)-isomeer van de racemische verbinding C40). 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,21 (m, 2H), 1,29 (s, 9H), 2,04 (m, 2H), 5,19 119 (m, 2H), 7,56 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,08 (m, 1H), 8,18 (d, J = 3 Hz, 1H) ppm. [a]D (CH2C12) = -14,0°.
93,5 g 6-nitro-(lR,4S)-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-9-carbonzuur-tert-butylester (C42) (het enantiomeerzuivere (+)-isomeer van het racemaat C40).
5 'H NMR (400 MHz, DMSO-d*) δ 1,21 (m, 2H), 1,30 (s, 9H), 2,02 (m, 2H), 5,19 (m, 2H), 7,56 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,07 (m, 1H), 8,18 (d, J = 3 Hz, 1H) ppm. [a]D (CH2C12) = +12,9°.
Trap 3. (+/-)-6-Amino-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-9-carbon- zuur-tert-butylester (C43): Verbinding C43 werd bereid op een wijze die vergelijkbaar 10 is met die beschreven voor C20 in trap 4 van voorbeeld 10 behalve dat C40 (5,0 g, 17,2 mmol) werd gebruikt in plaats van C19 waarbij C43 als een grijze vaste stof werd verkregen (4,4 g, 17,0 mmol, 99% opbrengst). 'H NMR (400 MHz, DMSO) δ 6,89 (d, J = 7,75 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = 7,75 Hz, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,84 (t, J = 3 Hz, 1H), 1,92 (d, J = 7,26 Hz, 2H), 1,33 (s, 9H), 1,13 (d, J = 6,22 Hz, 2H); MS: 15 261,3 (MH+); HPLC r.t.: 5,9 min; HPLC-zuiverheid: 100%.
Trap 4. (+/-)-6-(4-Chloor-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-l,2,3,4-te- trahydro-l,4-epiazanonaftaleen-9-carbonzuur-tert-butylester (C44): Verbinding C44 werd bereid op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor C21 in trap 5 van voorbeeld 10 behalve dat C43 (1,5 g, 5,76 mmol) in plaats van C20 werd gebruikt 20 waarbij C44 als een witte vaste stof (2,14 g, 84%) werd verkregen. De regiochemie werd bevestigd door middel van röntgenkristallografie. *H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10,6 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 3,95 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,31'Hz, 1H), 4,99 (d, J = 8,68 Hz, 2H), 1,97 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 1,29 (s, 9H), 1,16 (d, J = 7,0 Hz, 2H). MS: 441,0/443,0 (MH+); HPLC r.t.: 8,50 min; HPLC-zuiverheid: 100%.
25 Trap 5. (+/-)-6-((4-Cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)- 1,2,3,4-tetrahydro-1,4,epiazanonaftaleen-9-carbonzuur-tert-butylester (C45): Verbinding C44 werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor 10 in trap 8 van voorbeeld 10 bereid door omzetting van C44 (0,4 g, 0,9 mmol) met cyclobutylamine (0,16 g, 2,72 mmol) waarbij C45 als een witte vaste stof werd verkregen (2,88 g, 89%). 30 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,6 (s, 1H), 8,179 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,38-7,37(m, 1H), δ 7,2 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,985 (t, J = 4 Hz, 2H), 4,616 (m, 1H), 2,28-2,14 (m, 4H), 2,01 (m, 2H), 1,71-1,62 (m, 2H), 1,33 (s, 9H), 1,20 (m, 2H); MS: 476,3 (MH+); HPLC r.t.: 8,8 min; HPLC-zuiverheid: 100%.
120
Trap 6. (+/-)-N4-Cyclobutyl-N2-( 1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-6- yl)-5-trifluormethylpyriinidine-2,4-diamine-dihydrochloride (C46): Een oplossing van C45 (2,73 g, 5,74 mmol) en HC1 (3 M in MeOH, 20 ml) werd tot 50°C verhit. Na 2 uur werd het mengsel onder verminderde druk geconcentreerd, met EtOAc verdund en de 5 verkregen vaste stof werd verzameld door filtratie waarbij C46 als een witte vaste stof (2,4 g, 93%) werd verkregen. lH NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 10,9 (br, 1H), 9,6 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 9,37 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,10 (br, 1H), 7,77 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,52-7,50 (m, 1H), 7,42 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,6 (br, 1H), 5,21-5,18 (m, 2H), 4,58-4,52 (m, 1H), 2,27-2,14 (m, 6H), 1,7-1,61 (m, 2H), 1,37 (d, J = 8,3 Hz, 2H); MS: 10 376,1 (MH+); HPLC r.t.: 5,3 min; HPLC-zuiverheid: 100%.
Trap 7. Methaansulfonylchloride (24 mg, 0,21 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van C46 (75 mg, 0,17 mmol) en DIEA (65 mg, 0,5 mmol) in dichloor-methaan (4 ml). Na 20 min werd het reactiemengsel onder verminderde druk geconcentreerd en het verkregen residu werd gezuiverd door middel van flashkolomchromato-15 grafie op silicagel (CHiCb/MeOH 99:1) waarbij 22 als een witte vaste stof (65 mg, 86%) werd verkregen. *HNMR (500 MHz, DMSO-d*) δ 9,7 (br, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,2 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,61 (m, 1H), 2,3 (s, 3H), 2,25-2,12 (m, 6H), 1,7 (m, 2H), 1,3 (m, 2H); MS 454,0 (MH+); HPLC r.t.: 7,11 min; HPLC-zuiverheid: 100%.
20
Voorbeeld 23 (+/-)-1 -[6-(4-Cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-1,2,3,4-tetrahydro-1 ,4-epiazanonaftaleen-9-yl]ethanon (23)
Acetylchloride (13,1 mg, 0,17 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van 25 C46 (75 mg, 0,17) en DIEA (65 mg, 0,5 mmol) in CH2CI2 (4 ml). Na 20 min werd het mengsel onder verminderde druk geconcentreerd en het verkregen residu werd gezuiverd door middel van flashchromatografie op silicagel (C^Ch/MeOH 98:2) waarbij 23 als een witte vaste stof (44 mg, 107 mmol, 63%) werd verkregen. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d*) δ 9,6 (br, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,0 30 (m, 1H), 5,3-5,2 (m, 2H), 4,6 (m, 1H), 2,26-1,97 (m, 6H), 1,9 (s, 3H), 1,72-1,62 (m, 2H), 1,3-1,16 (m, 2H); MS: 418,1 (MH+); HPLC r.t.: 6,71 min; HPLC-zuiverheid: 100%.
c 121
Voorbeelden 24 tot 28
De verbindingen van voorbeelden 24 tot 28 (tabel 1) werden op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor 23 in voorbeeld 23 bereid.
5 Voorbeeld 29 (+/-)-[6-(4-Cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-l,2,3,4-te-trahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]pyrrolidine-1 -ylmethanon (29)
Trap 1. (+/-)-6-(4-Cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)- 1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-carbonzuur-4-nitrofenylester (47): Verbin-10 ding C47 werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor 24 in voorbeeld 24 bereid behalve dat 4-nitrofenylchloorformiaat (0,45 g, 2,23 mmol) in plaats van me-thylchloorformiaat werd gebruikt waarbij C47 als een witte vaste stof (1,0 g, 83%) werd verkregen. 'H NMR (500 MHz, DMSO-dé) δ 9,6 (br, 1H), 8,26-8,23 (m, 2H), 8,18 (s, 1H), 7,88 (br, 1H), 7,43 (br, 1H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 7,7 Hz, 15 1H), 7,036 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 5,44 (br, 1H), 5,22 (br, 1H), 4,6 (m, 1H), 2,24-2,10 (m, 6H), 1,64 (br, 2H), 1,33 (br, 2H) ppm. MS: 541,4 (MH+); HPLC k.t.: 8,5 min; HPLC-zuiverheid: 100%.
Trap 2. Een oplossing van C47 (90 mg, 0,17 mmol), pyrrolidine (18 mg, 0,25 mmol) en DIE A (43 mg, 0,33 mmol) in DMF (2 ml) werd tot 50°C verhit. Na 2 uur 20 werd het mengsel verdund met H2O en werd met EtOAc geëxtraheerd .De gecombineerde organische lagen werden met water gewassen, op natriumsulfaat gedroogd en onder verminderde druk geconcentreerd. Het verkregen residu werd gezuiverd op een Biotage® flash 12S (C^C^/MeOH 98:2) waarbij 29 als een witte vaste stof (34 mg, 43%) werd verkregen. 'HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,5 (br, 1H), 8,16 (s, 1H), 25 7,74 (s, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,0 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,6 (br, 1H), 3,2 (br, 4H), 2,25-2,11 (m, 4H), 2,04-2,03 (m, 2H), 1,74-1,60 (m, 6H), 1,17-1,15 (m, 2H) ppm. MS: 473,5 (MH+).
Voorbeeld 30 30 (+/-)-6-(4-Cyclobutylamino-5-trifluormethyIpyrimidine-2-ylamino)-1,2,3,4-tetra- hydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-carbonzuurcyclopropylamine (30)
Trap 1. Cyclopropylcarbaminezuur-4-nitrofenylester (C48): 4-Nitrofenyl- chloorformiaat (1,7 g, 8,7 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van cyclopro- 122 pylamine (0,5 g, 8,7 mmol) en DIEA (2,2 g, 17,1 mmol) in THF (25 ml). Na 20 min werd het reactiemengsel geblust met H2O en de lagen werden gescheiden. De waterige laag werd met EtOAc geëxtraheerd en de gecombineerde organische lagen werden op natriumsulfaat gedroogd en onder verminderde druk geconcentreerd. Het verkregen re-5 sidu werd gekristalliseerd uit hexanen/EtOAc waarbij C48 als een lichtgele vaste stof werd verkregen (0,2 g, 0,87 mmol, 10% opbrengst). *H NMR (400 MHz, DMSO-cU) δ 8,2 (m, 3H), 7,3 (m, 2H), 2,5 (m, 1H), 0,6 (m, 2H), 0,4 (m, 2H) ppm. HPLC r.t.: 5,20 min; HPLC-zuiverheid: 100%.
Trap 2. Een oplossing van C46 (0,1 g, 0,22 mmol), C48 (75 mg, 0,34 mmol) 10 en DIEA (115 mg, 0,15 ml) in DMF (1 ml) werd bij 25°C gedurende 2 uur geroerd. Het mengsel werd verdeeld tussen EtOAc en H2O en de lagen werden gescheiden. De organische laag werd met water gewassen, op natriumsulfaat gedroogd en onder verminderde druk geconcentreerd. Het verkregen residu werd gezuiverd op een Biotage® flash 12S (CH2Cl2/MeOH 99:1) waarbij 30 als een witte vaste stof werd verkregen (73 mg, 15 71%). *H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,5 (br, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,15 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,0 (1, J = 6,7 Hz, 1H), 6,8 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,6 (br, 1H), 2,4 (m, 1H), 2,28-2,13 (m, 4H), 1,9 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,1 (m, 2H), 0,5 (m, 2H), 0,3 (m, 2H) ppm. MS: 459,5 (MH+); HPLC r.t.: 6,63 min; HPLC-zuiverheid: 100%.
20
Voorbeeld 31 (+/-)-l-[6-(4-Cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-l, 2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]-2-morfoline-4-ylethanon (31)
Morfoline (38 mg, 0,22 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van 28 (50 25 mg, 0,11 mmol) en DIEA (29 mg, 0,22 mmol) in THF (2 ml) en het verkregen mengsel werd gedurende 2 dagen bij ongeveer 25°C geroerd. Het mengsel werd vervolgens verdeeld tussen EtOAc en H20 en de lagen werden gescheiden. De organische laag werd op natriumsulfaat gedroogd en onder verminderde druk geconcentreerd. Het verkregen residu werd gezuiverd op Biotage® flash 12M (CH2CVCH3OH 98:2) waarbij 31 als 30 een witte vaste stof werd verkregen (30 mg, 55%). 'H NMR (500 MHz, DMSO-dé) δ 9,6 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,82 (d, J = 23 Hz, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 5,5 (s, 1H), 5,34 (s, 1H), 4,6 (br, 1H), 3,5 (s, 4H), 3,1-3,0 (m, 2H), 2,36-2,11 (m, 123 9H), 1,95 (m, 1H), 1,66 (m, 2H), 1,25 (m, 2H) ppm. MS: 503,2 (MH+); HPLC r.t.: 6,3 min; HPLC-zuiverheid: 100%,
Voorbeeld 32 5 (+/-)-N4-Cyclopropyl-N2-(l ,2,3,4-tetrahydro-l ,4-epiazanonaftaleen-6-yl)-5- trifluormethylpyrimidine-2,4-diamine-dihydrochloride (32)
Trap 1. (+/-)-6-(4-Cyclopropylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)- 1.2.3.4- tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-carbonzuur-tert-butylester (C49): Verbin-ding C49 werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor C45 in trap 5 van 10 voorbeeld 2 bereid door omzetting van C44 (0,5 g, 1,13 mmol) met cyclopropylamine (77 mg, 1,36 mmol) waarbij C49 als een witte vaste stof (0,41 g, 80%) werd verkregen. ‘H NMR (400 MHz, DMSO-d*,) δ 9,6 (br, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,52 (d, J - 8 Hz, 1H), 7,15 (m, 2H), 4,92 (d, J = 6 Hz, 2H), 2,8 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,28 (s, 9H), 1,14 (d, J = 8 Hz, 2H), 0,74 (d, J = 7 Hz, 2H), 0,65 (d, J = 3 Hz, 2H) ppm. MS: 462,1 15 (MH+); HPLC r.t.: 8,2 min; HPLC-zuiverheid: 100%.
Trap 2. Verbinding 32 werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor C46 in trap 6 van voorbeeld 22 bereid behalve dat C49 (0,38 g, 0,83 mmol) in plaats van C45 werd gebruikt waarbij 32 als een witte vaste stof (0,36 g, 100%) werd verkregen. 'HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,8 (br, 1H), 9,47 (d, J = 8 Hz, 1H), 20 9,31 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,03 (s, 2H), 7,7 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,22 (m, 2H), 4,8 (br, 1H), 2,9 (m, 1H), 2,2 (m, 2H), 1,4 (m, 2H), 0,83 (m, 2H), 0,74 (m, 2H) ppm. MS: 362,1 (MH+).
Voorbeeld 33 25 (+/-)-N4-Cyclopenty l-N2-( 1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-6-yl)-5-tri- fluormethylpyrimidine-2,4-diamine-dihydrochloride (33)
Trap 1. (+/-)-6-(4-Cyclopentylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)- 1.2.3.4- tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-carbonzuur-tert-butylester (C50): Verbinding C50 werd bereid op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor C44 in trap 4 30 van voorbeeld 22 door omzetting van C44 met cyclopentylamine (119 mg, 1,35 mmol) waarbij C50 als een witte vaste stof (0,38 g, 70%) werd verkregen. 'H NMR (400 MHz, DMSO-dö) δ 9,5 (br, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 6,51 (m, 1H), 4,93 (m, 2H), 4,4 (m, 1H), 1,9 (m, 4H), 1,7 (m, 2H), 1,54 (m, 4H), 1,29 124 (s, 9H), 1,15 (m, 2H) ppm. MS: 490,1 (MH+); HPLC r.t.: 9,1 min; HPLC-zuiverheid: 100%.
Trap 2. Verbinding 33 werd bereid op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor C46 in voorbeeld 22 behalve dat C50 (341 mg, 0,697 mmol) in plaats 5 van C45 werd gebruikt waarbij 33 als een witte vaste stof (0,32 g, 100%) werd verkregen. 'H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 10,7 (br, 1H), 9,54 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 9,4 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,48 (m, 1H), 2,27 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 1,75-1,62 (m, 4H), 1,59-1,54 (m, 2H), 1,39 (m, 2H) ppm. MS: 390,1 (MH+).
10
Voorbeeld 34 (+/-)-N4-Methyl-N2-( 1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-6-yl)-5-trifluorme-thylpyrimidine-2,4-diamine-dihydrochloride (34)
Trap 1. (+/-)-6-(4-Methylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-15 l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-9-carbonzuur-tert-butylester (C51): Verbinding C51 werd bereid op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor C45 in trap 5 van voorbeeld 22 door omzetting van C44 (1,0 g, 2,27 mmol) met methylamine (2,0 M oplossing in THF, 2,2 ml, 4,54 mmol) waarbij C51 als een witte vaste stof (0,85 g, 86%) werd verkregen. 'HNMR (500 MHz, DMSO-dé) δ 9,6 (br, 1H), 8,16 (s, 1H), 20 7,76 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 4,98 (s, 2H), 2,92 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,33 (s, 9H), 1,19 (m, 2H); MS: 436,5 (MH+) ppm. HPLC r.t.: 7,7 min; HPLC-zuiverheid: 100%.
Trap 2. Verbinding 34 werd bereid op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor C46 in trap 6 van voorbeeld 22 behalve dat C51 (0,85 g, 1,95 mmol) in 25 plaats van C45 werd gebruikt waarbij 34 als een witte vaste stof (0,79 g, 99%) werd verkregen. 'HNMR (500 MHz, DMSO-d*) δ 11,02 (br, 1H), 9,62 (m, 1H), 9,37 (m, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,25 (br, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 5,22 (m, 2H), 2,98 (d, J = 4 Hz, 3H), 2,26 (m, 2H), 1,40 (m2, H) ppm. MS: 336,5 (MH+).
125
Voorbeeld 35 (+/-)-N4-(2-Methoxyethyl)-N%4&?-methyl-N2-(l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiaza-nonaftaleen-6-yl)-5-trifluormethylpyrimidine-2,4-diamine-dihydrochloride (35)
Trap 1. (+/-)-6-{4-[(2-Methoxyethyl)methylamino]-5-trifluormethylpyrimi- 5 dine-2-ylamino )-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-carbonzuur-tert-butylester (C52): Verbinding C52 werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor C45 in trap 5 van voorbeeld 22 bereid door omzetting van C44 (1,0 g, 2,27 mmol) met (2-methoxyethyl)methylamine (0,4 g, 4,54 mmol) waarbij C52 als een witte vaste stof (1,0 g, 89%) werd verkregen. ‘H NMR (500 MHz, DMSO-d*) δ 9,67 (br, 1H), 8,35 (s, 1H), 10 7,7 (br, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 4,99 (s, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 2,00 (m, 2H), 1,33 (s, 9H), 1,19 (m, 2H) ppm. MS: 494,5 (MH+); HPLC r.t.: 8,4 min; HPLC-zuiverheid: 100%.
Trap 2. Verbinding 35 werd bereid op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor C46 in trap 6 van voorbeeld 22 behalve dat C52 (0,85 g, 1,95 mmol) in 15 plaats van C45 werd gebruikt waarbij 35 als een witte vaste stof (0,95 g, 100%) werd verkregen. ‘H NMR (500 MHz, DMSO-d*) δ 10,6 (br, 1H), 9,67 (m, 1H), 9,37 (m, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 5,2 (s, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 2,28 (m, 2H), 1,49 (m, 2H) ppm. MS: 394,5 (MH+).
20 Voorbeeld 36 (+/-)-N4-Ethyl -N2-( 1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-6-yl)- 5 -trifluormethylpyrimidine-2,4-diamine-dihydrochloride (36)
Trap 1. (+/-)-Ethylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-1,2,3,4-te trahydro- l,4-epiazanonaftaleen-9-carbonzuur-tert-butylester (C53): Verbinding C53 25 werd bereid op een wijze die vergelijkbaar is met die beschreven voor C45 in trap 5 van voorbeeld 22 door omzetting van C44 (1,0 g, 2,27 mmol) met ethylamine (4,54 mmol, 2,27 ml, 2,0 M oplossing in THF) waarbij C53 wordt verkregen als een witte vaste stof (0,86 g, 84%). ‘H NMR (500 MHz, DMSO-dé) δ 9,6 (br, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,17 (m, 2H), 4,96 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 1,32 30 (s, 9H) 1,17 (m, 5H) ppm. MS: 450,5 (MH+); HPLC r.t.: 8,11 min; HPLC-zuiverheid: 100%.
Trap 2. Verbinding 36 werd bereid op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor C46 in trap 6 van voorbeeld 22 behalve dat C53 (0,86 g, 1,9 mmol) in 126 plaats van C45 werd gebruikt waarbij 36 als een witte vaste stof (0,8 g, 99%) werd verkregen. JHNMR (500 MHz, DMS0-d6) δ 11,0 (br, 1H), 9,64 (m, 1H), 9,38 (m, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,2 (br, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 5,23 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 1,39 (m, 2H), 1,17 (m, 3H) ppm. MS: 350,5 (MH+).
5
Voorbeeld 37 (+/-)-N4-(2-Methoxyethyl)-N2-( 1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-6-yl)-5-trifluormethylpyrimidine-2,4-dianiine-dihydrocliloride (37)
Trap 1. (+/-)-6-[4-(2-Methoxyethylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-2-yl-10 amino]-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-carbonzuur-tert-butylester (C54):
Verbinding C54 werd bereid op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor C45 in trap 5 van voorbeeld 22 door omzetting van C44 (1,0 g, 2,27 mmol) met 2-methoxy-ethylamine (341 mg, 4,5 mmol) waarbij C54 als een witte vaste stof (1,0 g, 93%) wordt verkregen. ‘HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,6 (br, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,8 (br, 1H), 15 7,37 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 4,98 (s, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 1,98 (m, 2H), 1,33 (s, 9H), 1,19 (m, 2H) ppm: MS: 480,5 (MH+): HPLC r.t.: 7,8 min; HPLC-zuiverheid: 100%.
Trap 2. Verbinding 37 werd bereid op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor C46 in trap 6 van voorbeeld 22 behalve dat C54 (1,0 g, 2,1 mmol) in 20 plaats van C45 werd gebruikt waarbij 36 als een witte vaste stof (0,92 g, 98%) werd verkregen. 'HNMR (500 MHz, DMSO-dé) δ 10,5 (br, 1H), 9,4 (m, 1H), 9,3 (m, 1H), 8,3 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,3 (br, 1H), 3,63 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,25 (m, 2H), 1,40 (m, 2H) ppm. MS: 380,5 (MH+).
127
Voorbeeld 38 (+/-)-N4-Isopropyl-N2-( 1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-6-y l)-5-trifluor-methylpyrimidine-2,4-diamine-dihydrochloride (38) Π
HN N
5 38
Trap 1. (+/-)-6-(4-Isopropylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)- 1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-carbonzuur-tert-butylester (C55): Verbinding C55 werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor C45 in trap 5 in 10 voorbeeld 22 bereid door omzetting van C44 (1,0 g, 2,27 mmol) met isopropylamine (0,27 g, 4,5 mmol) waarbij C55 als een witte vaste stof (0,73 g, 69%) werd verkregen. 'HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,58 (BR, 1H), 8,17 (S, 1H), 7,73 (S, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 6,47 (m, 1H), 4,9 (m, 2H), 4,4 (m, 1H), 2,0 (m, H), 1,33 (s, 9H), 1,23 (m, 6H), 1,2 (m, 2H) ppm. MS: 464,5 (MH+); HPLC r.t.: 8,62 min; HPLC-zuiver-15 heid: 100%.
Trap 2. Verbinding 38 werd bereid op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor C46 in trap 6 van voorbeeld 22 behalve dat C55 (0,72 g, 1,55 mmol) in plaats van C45 werd gebruikt waarbij 38 als een witte vaste stof (0,67 g, 99%) werd verkregen. 'HNMR (500 MHz, DMSO-dö) δ 11,0 (br, 1H), 9,7 (m, 1H), 9,4 (m, 1H), 20 8,4 (s, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 5,25 (m, 2H), 4,4 (m, 1H), 2,3 (m, 2H), 1,4 (m, 2H), 1,24 (m, 6H) ppm. MS: 364,5 (MH+).
128
Voorbeeld 39 (+/-)-(4-Methoxy-5-trifluormethylpyrimidine-2-yl)-( 1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epia-zanonaflaleen-6-yl)amine (39)
Verbinding 39 werd bereid op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor 5 46 in trap 6 van voorbeeld 22 behalve dat C44 (1,0 g, 2,23 mmol) in plaats van C45 werd gebruikt waarbij 39 als een witte vaste stof (0,9 g, 98%) werd verkregen. ‘HNMR (400 MHz, DMSO-do) δ 10,3 (br, 1H), 9,58 (m, 1H), 9,31 (m, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 5,18 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 2,23 (m, 2H), 1,35 (m, 2H); MS: 335,6 (MH-) ppm. HPLC r.t.: 4,72 min; HPLC-zuiverheid: 10 100%.
Voorbeeld 40 N4-Cyclobutyl-N2-(l S,4R)-(1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-6-yl)-5-tri-fluormethylpyrimidine-2,4-diamine-dihydrochloride (40) 15 Trap 1. 6-Amino-(lS,4R)-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-9-carbon- zuur-tert-butylester (C56): Verbinding 56 werd bereid op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor C20 in trap 4 van voorbeeld 10 behalve dat C41 (4,5 g, 15,5 mmol) in plaats van C19 werd gebruikt waarbij C56 als een beige vaste stof (3,95 g, 98%) werd verkregen. 'HNMR (400 MHz, DMSO-φ,) δ 1,10 (m, 2H), 1,29 (s, 9H), 20 1,89 (m, 2H), 4,81 (m, 2H), 4,95 (bs, 2H), 6,24 (m, 1H), 6,48 (m, 1H), 6,86 (m, 1H) ppm. HPLC r.t. = 5,95, HPLC-zuiverheid = 100%. [cc], C(0,01165) = -7,02°.
Trap 2. 6-(4-Chloor-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-(lS,4R)-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-9-carbonzuur-tert-butylester (C57): Verbinding C57 werd bereid op een wijze die vergelijkbaar is met die beschreven voor C21 in trap 5 25 van voorbeeld 10 behalve dat C56 (3,8 g, 14,6 mmol) in plaats van C20 werd gebruikt waarbij C57 als een witte vaste stof (4,76 g, 74%) werd verkregen. 'HNMR (400 MHz, DMSO-dé) δ 1,17 (m, 2H), 1,30 (s, 9H), 1,97 (m, 2H), 4,99 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,61 (bs, 1H), 8,76 (s, 1H), 10,6 (s, 1H) ppm. HPLC r.t. = 8,49, HPLC-zuiverheid = 100%. [cc], C (0,01035) = -14,8°.
30 Trap 3. 6-(4-Cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)- (1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro-l ,4-epiazanonaftaleen-9-carbonzuur-tert-butylester (C58): Verbinding 58 werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor 10 in trap 8 van voorbeeld 12 bereid door omzetting van C57 (1,1 g, 2,5 mmol) met cyclobutyl- 129 amine (288 μΐ, 3,4 mmol) waarbij C58 als een witte vaste stof (998 mg, 84%) werd verkregen. 'H NMR (400 MHz, DMSO-cfc) δ 1,17 (m, 2H), 1,30 (s, 9H), 1,66 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 2,20 (m, 4H), 4,50 (m, 1H), 4,95 (m, 2H), 6,99 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,78 (bs, 1), 8,15 (s, 1H), 9,59 (bs, 1H) ppm. HPLC r.t. = 8,77, HPLC-5 zuiverheid = 100%.
Trap 4. Verbinding 40 werd bereid op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor C46 in trap 6 van voorbeeld 22 behalve dat C58 (938 mg, 1,98 mmol) in plaats van C45 werd gebruikt waarbij 40 werd verkregen als een bruin gekleurde vaste stof (911 mg, 82%). 'HNMR (400 MHz, DMSO-d*) δ 1,37 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 10 2,20 (m, 6H), 4,55 (m, 1H), 5,18 (m, 2H), 6,65 (bs, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,89 (bs, 1H), 8,34 (s, 1H), 9,31 (m, 1H), 9,48 (m, 1H), 10,63 (bs, 1H) ppm. HPLC r.t. = 5,63, HPLC-zuiverheid = 100%.
Voorbeeld 41 15 1 -[6-(4-Cyclopropylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-(l S,4R)- 1.2.3.4- tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]-2-methylamino-ethanon (41)
Trap 1. (4-Chloor-5-trifluormethylpyrimidine-2-yl)- {(1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahy- dro-l,4-epiazanonaftaleen-6-yl}amine-dihydrochloride (C59): Verbinding C59 werd bereid op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor C22 in trap 6 van voorbeeld 20 10 behalve dat C57 (1,0 g, 2,26 mmol) in 1,4-dioxaan (2 ml) in plaats van C21 werd gebruikt waarbij C59 als een witte vaste stof (0,93 g, 100%) werd verkregen. *H NMR (500 MHz, DMSO-dé) δ 10,84 (s, 1H), 9,27 (br, 2H), 8,8 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 5,24 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 1,41 (m, 2H) ppm. MS: 339,4 (MH+); HPLC r.t.: 4,98 min; HPLC-zuiverheid = 100%.
25 Trap 2. {2-[6-(4-Chloor-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-(lS,4R)- 1.2.3.4- tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl] -2-oxoethyl} methylcarbaminezuur-tert-butylester (C60): 1,3-diisopropylcarbodiimide (0,14 g, 1,1 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van N-methyl-N-tert-Boc-sarcosine (0,41 g, 2,20 mmol) in CH2CI2 (5 ml). Na 1 uur werd C59 (0,46 g, 1,10 mmol) toegevoegd gevolgd door de toevoeging 30 van DIEA (0,43 g, 3,30 mmol). Na 30 min werd het mengsel geconcentreerd en het verkregen residu werd verdeeld tussen EtOAc en een verzadigde waterige oplossing van natriumbicarbonaat. De lagen werden gescheiden en de waterige laag werd met EtOAc geëxtraheerd. De gecombineerde organische lagen werden op natriumsulfaat 130 gedroogd en onder verminderde druk geconcentreerd. Het verkregen residu werd gezuiverd op Biotage® Flash 40M (hexanen/EtOAc =1:1) waarbij C60 als een witte vaste stof (0,55 g, 98%) werd verkregen. *HNMR (400 MHz, DMSO-dé) δ 10,65 (br, 1H), 8,7 (s, 1H), 7,6 (br, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 5,4-5,34 (m, 2H), 4,02-3,94 5 (m, 2H), 2,7-2,67 (m, 3H), 2,92-1,92 (m, 2H), 1,34, 1,17 (rotameren) (s,s, 9H), 1,25-1,1 (m, 2H) ppm. MS: 512,4/412,3 (MH+); HPLC r.t.: 7,4 min; HPLC-zuiverheid = 100%.
Trap 3. Een oplossing van C60 (0,1 g, 0,2 mmol), cyclopropylamine (0,23 mg, 0,40 mmol) en DIEA (78 mg, 0,60 mmol) werd tot 90°C in een dichtgesmolten buis verhit. Na 5 uur werd het mengsel onder verminderde druk geconcentreerd en ver-10 kregen residu werd verdeeld tussen EtOAc en H2O. De lagen werden gescheiden en de organische laag werd met water gewassen. De organische laag werd vervolgens op na-triumsulfaat gedroogd en onder verminderde druk geconcentreerd. Het verkregen residu werd gezuiverd op Biotage® Flash 12M (hexanen/EtOAc =1:1) waarbij een witte vaste stof werd verkregen. De vaste stof werd in CH2CI2 opgelost en TFA (0,23 g, 2,0 15 mmol) werd toegevoegd. Na 20 min werd het mengsel onder verminderde druk gecon centreerd. Het verkregen residu werd in EtOAc opgelost en werd met een verzadigde waterige oplossing van natriumbicarbonaat gewassen. De organische laag werd op na-triumsulfaat gedroogd en onder verminderde druk geconcentreerd waarbij 41 als een witte vaste stof (60 mg, 70%) werd verkregen. 'HNMR (500 MHz, DMSO-dé) δ 9,71 20 (br, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 5,34 (m, 2H), 3,32-3,12 (m, 3H), 2,85 (m, 1H), 2,2 (s, 3H), 2,06-1,93 (m, 2H), 1,23 (m, 2H), 0,80 (m, 2H), 0,68 (m, 2H) ppm. MS: 433,0 (MH+); HPLC r.t.: 5,0 min; HPLC-zuiverheid = 100%.
25 Voorbeeld 42 N-{2-[6-(4-Cyclopropylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-(lS,4R)- l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-9-yl]-2-oxoethyl}-N-methylaceetamide (42)
Azijnzuuranhydride (12 mg, 0,12 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van 41 (50 mg, 0,12 mmol) en DIEA (45 mg, 0,35 mmol) in THF (5 ml). Na 20 min werd 30 het mengsel onder verminderde druk geconcentreerd en het verkregen residu werd gezuiverd op Biotage® Flash 12M (CH2CI2/CH3OH = 98:2) waarbij 42 als een witte vaste stof (38 mg, 69%) werd verkregen. *H NMR (500 MHz, DMSO-d^) δ 9,7 (br, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,2 (m, 2H), 5,36-5,29 (m, 2H), 4,01 (m, 2H), 2,89, 131 2,69 (s,s, 3Η), 2,85 (BR, 1H), 2,09-1,9 (m, 2H), 1,98 (S, 3H), 1,2 (Μ, 2H), 0,8 (Μ, 2H), 0,68 (Μ, 2H), ppm. MS: 475,0 (MH+); HPLC r.t.: 5,54 min; HPLC-zuiverheid = 100%.
Voorbeeld 43 5 1 -[6-(4-Cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-( 1 S,4R)- 1,2,3,4-tetrahydro-l ,4-epiazanonaftaleen-9-yl]-2-methylaminoethanon (43)
Trap 1. {2-[6-(4-Cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-(lS,4R)-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-9-yl]-2-oxoethyl}methylcarbamine-zuur-tert-butylester (C61): Verbinding C61 werd bereid op een wijze die vergelijkbaar 10 is met die beschreven voor C60 in voorbeeld 41 door omzetting van 40 (0,1 mg, 0,223 mmol) en N-methyl-N-tert-Boc-sarcosine (84 mg, 0,45 mmol) waarbij C61 als een witte vaste stof (0,1 g, 98%) werd verkregen. 'H NMR (500 MHz, DMSO-de) δ 9,6 (br, 1H), 8,2 (s, 1H), 7,8 (br, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 5,34 (m, 2H), 4,6 (br, 1H), 4,0 (m, 1H), 3,86 (m, 2H), 2,6 (m, 3H), 2,25-1,9 (m, 6H), 1,7 (m, 2H), 1,37, 15 1,2 (rotameren) (m, 9H), 1,3 (m, 2H); MS: 547,5/447,4 (MH+); HPLC r.t.: 7,7 min; HPLC-zuiverheid = 100%.
Trap 2. TFA (0,15 g, 1,3 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van C61 (0,18 g, 0,33 mmol) in CH2CI2 (5 ml). Na 1 uur werd het mengsel geconcentreerd, het verkregen residu werd verdeeld tussen EtOAc en een verzadigde waterige oplossing 20 van natriumbicarbonaat en de lagen werden gescheiden. De organische laag werd met H2O gewassen, op natriumsulfaat gedroogd en onder verminderde druk geconcentreerd waarbij 43 als een witte vaste stof (0,12 g, 82%) werd verkregen. 'H NMR (500 MHz, DMSO-dó) δ 9,61 (br, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 5,3 (m, 2H), 4,6 (br, 1H), 3,28 (m, 2H), 2,25-1,95 (m, 6H), 2,2 (s, 3H), 1,6 (m, 25 2H), 1,2 (m, 2H) ppm. MS: 447,4 (MH+); HPLC r.t.: 5,5 min; HPLC-zuiverheid = 100%.
Voorbeeld 44 N- {2-[6-(4-Cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-( 1 S,4R)-30 l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-9-yl]-2-oxoethyl}-N-methylaceetamide (44) Verbinding 44 werd bereid op een wijze die vergelijkbaar is met die beschreven voor 42 in voorbeeld 42 behalve dat 40 (70 mg, 0,16 mmol) in plaats van 41 werd gebruikt waarbij 44 als een beige vaste stof werd verkregen (60 mg, 78%). 'H NMR (500 132 MHz, DMSO-d*) δ 9,6 (br, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 5,36 (m, 2H), 4,6 (br, 1H), 4,1 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 2,9, 2,7 (rotameren) (s,s, 3H), 2,2 (m, 6H), 1,99 (m, 3H), 1,69 (m, 2H), 1,2 (m, 2H); MS: 489,0 (MH+) ppm. HPLC r.t.: 6,0 min; HPLC-zuiverheid = 100%.
5
Voorbeeld 45 N-{2-[6-(4-Cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-(lS,4R)- 1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]-2-oxoethyl} aceetamide (45)
Trap 1. N- {2-[6-(4-Chloor-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-( 1 S,4R)- 10 1,2,3,4-tetrahydro-l ,4-epiazanonaftaleen-9-yl]-2-oxoethyl} aceetamide (C62):
Methode A. Verbinding C62 werd bereid op een wijze die vergelijkbaar is met die beschreven voor C60 in voorbeeld 41 door omzetting van C59 (0,92 mg, 2,23 mmol) en N-acetylglycine (0,6 g, 2,25 mmol) waarbij C62 als een beige vaste stof werd verkregen. ),54 g, 55%). 'HNMR (500 MHz, DMSO-d*) 6 10,68 (m, 1H), 8,79 (s, 1H), 15 8,03 (br, 1H), 7,68 (br, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 5,48-5,36 (m, 2H), 3,93 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,82 (s, 3H), 1,28-1,11 (m, 2H) ppm. MS: 442,0/439,9 (MH+); HPLC r.t.: 5,6 min; HPLC-zuiverheid = 100%.
Methode B. Op een andere wijze kan verbinding C62 werden bereid door toevoeging van een oplossing van C41 (37,9 g, 0,13 mol) in methanol (38 ml) aan een oplos-20 sing van thionylchloride (47,4 ml, 0,650 mol, 5 eq) in methanol (380 ml) onder stikstof bij 25°C, gedurende 18 uur gemengd en onder verminderde druk geconcentreerd waarbij 6-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-HCl (Cl 13) als een vaste stof (33,1 g, 0,145 mol, 112% opbrengst (overmaat opbrengst te danken aan residueel methanol) werd verkregen: 25 Een mengsel van n-acetylglycine (3,26 g, 0,028 mol, 1 eq), 6-chloor-2,4-dime- thoxy-s-triazine (CDMT) (4,69 g, 0,027 mol, 0,97 eq) en acetonitril (50 ml) werd tot 0°C gekoeld en druppelsgewijs behandeld met N-methylmorfoline (3,03 ml, 0,028 mol, 1 eq). Na 2 uur werd het mengsel behandeld met vast Cl 13 (5,00 g, 0,028 mol) en het reactiemengsel liet men tot kamertemperatuur opwarmen. Na ongeveer 18 uur werd het 30 mengsel gefiltreerd, geconcentreerd tot ongeveer de helft van het volume en met water onder sroeren behandeld. Het verkregen mengsel werd gefiltreerd en onder verminderde druk geconcentreerd waarbij N-[2-((lS,4R)-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epia- 133 zanonaflaleen-9-yl)-2-oxoethyl]aceetamide (CAB) (5,30 g, 0,018 mol, 83% opbrengst) werd verkregen.
Verbinding Cl 14 (4,2 g, 0,015 mol) 10% palladium op koolstof 50% water nat (400 mg) en ethanol (40 ml) werd gebracht in een Parr-reactor en de inhoud van het de 5 reactor werd behandeld met 50 psi waterstof bij 40°C. Na 1 uur werd het mengsel door Celite bij 40°C gefiltreerd en tot droog geconcentreerd waarbij N-[2-(lS,4R)-6-amino- l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-9-yl)-2-oxoethyl]aceetamide (Cl 15 (3,43 g, 0,013 mol, 91% opbrengst) werd verkregen.
Een mengsel van Cl 15 (0,44 g, 17 mmol), zinkdibromide (0,43 g, 18 mmol, 1,1 10 eq) tert-butanol (1,3 ml) en dichloorethaan (1,32 ml) werd bij kamertemperatuur gedurende 30 minuten geroerd, het mengsel werd vervolgens behandeld met 2,4-dichloor-5-trifluormethylpyrimidine (0,42 g, 18 mmol 1,1 eq) gevolgd door triethylamine (0,26 ml, 18 mmol, 1,1 eq). Na 3 uur werd het mengsel geconcentreerd en het verkregen residu werd met hexanen gedurende één nacht getritureerd. De verkregen vaste stof werd 15 door filtratie verzameld waarbij C62 werd verkregen (0,33 g, 0,75 mmol, 44% opbrengst).
Trap 2. Verbinding 45 werd bereid op een wijze vergelijkbaar met die beschreven in trap 8 van voorbeeld 10 door omzetting van C62 (0,10 g, 0,23 mmol) met cyclobutylamine (32 mg, 0,45 mmol) waarbij 45 als een witte vaste stof (39 mg, 62%) 20 werd verkregen. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d*,) δ 9,6 (b4, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,0 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 5,39-5,3 (m, 2H), 4,6 (m, 1H), 3,9-3,8 (m, 1H), 3,7-3,6 (m, 1H), 2,21-2,0 (m, 5H(, 1,9-1,8 (m, 1H), 1,8 (s, 3H), 1,67-1,63 (m, 2H), 1,2-1,1 (m, 2H) ppm. HPLC r.t.: 8,82 min; HPLC-zuiverheid = 100%.
25
Voorbeeld 46 N4-Isopropyl-N2- {(1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-6-yl} -5-tri-fluormethylpyrimidine-2,4-diamine-dihydrochloride (46)
Trap 1. 6-(4-isopropylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-(lS,4R)-30 l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-9-carbonzuur-tert-butylester (C63): Verbinding C63 werd bereid op een wijze die vergelijkbaar is met die beschreven voor C58 in trap 3 van voorbeeld 40 behalve dat isopropylamine (0,16 g, 2,27 mmol) in plaats van cyclobutylamin werd gebruikt waarbij C63 als een beige vaste stof werd verkregen 134 (0,78 g, 74%). 'HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,5 (br, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 6,44 (m, 1H), 4,94 (m, 2H), 4,4 (m, 1H), 1,9 (m, 2H), 1,29 (s, 9H), 1,2 (m, 6H), 1,1 (m, 2H); MS: 464,6 (MH+) ppm. HPLC r.t.: 8,6 min; HPLC-zuiverheid = 100%.
5 Trap 2. Verbinding 46 werd bereid op een wijze vergelijkbaar met die be schreven voor 40 in trap 4 van voorbeeld 40 behalve dat C63 (70 mg, 0,16 mmol) in plaats van C58 werd gebruikt waarbij 46 als een witte vaste stof (0,73 g, 99%) werd verkregen. 'H NMR (500 MHz, DMSO-dé) δ 10,8 (br, 1H), 9,62 (m, 1H), 9,36 (m, 1H), 8.4 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,6 (br, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 5,23 (m, 2H), 4,4 (m, 10 1H), 4,4 (br, 1H), 2,27 (m, 2H), 1,39 (m, 2H), 1,24 (m, 6H) ppm. MS: 364,5 (MH+).
Voorbeeld 47 N^-Ethyl-N2- {(1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-6-yl} -5-trifluor-methylpyrimidine-2,4-diamine-dihydrochloride (47) 15 Trap 1. 6-(4-Ethylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-(lS,4R)- 1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-carbonzuur-tert-butylester (C64): Verbinding C64 werd bereid op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor C58 in trap 3 van voorbeeld 40 behalve dat ethylamine (2,0 M oplossing in tetrahydrofuran, 2,27 ml, 4.5 mmol) in plaats van cyclobutylamine werd gebruikt waarbij C64 als een witte vaste 20 stof (1,0 g, 98%) werd verkregen. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d<0 δ 9,6 (br, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 4,97 (m , 2H), 3,48 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,32 (s, 9H), 1,17 (m, 5H); MS: 450,5 (MH+) ppm. HPLC r.t.: 8,0 min; HPLC-zuiverheid = 100%.
Trap 3. Verbinding 47 werd bereid op een wijze die vergelijkbaar is met die 25 beschreven voor 40 in trap 4 van voorbeeld 40 behalve dat C64 (1,0 g, 2,22 mmol) in plaats van C58 werd gebruikt waarbij 47 als een witte vaste stof (0,87 g, 93%) werd verkregen. ‘H NMR (500 MHz, DMSO-d*) δ 10,8 (br, 1H), 9,55 (m, 1H), 9,35 (m, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,21 (br, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 5,22 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 1,4 (m, 2H), 1,17 (m, 3H); MS: 350,5 (MH+).
30 135
Voorbeeld 48 2-Amino-l-[6-(4-ethylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-(lS,4R)- 1.2.3.4- tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-ethyl]ethanon (48)
Verbinding 48 werd bereid op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor 5 43 in trap 2 van voorbeeld 43 door omzetting van 47 (0,15 g, 0,35 mmol) met tert-bu- toxycarbonylaminoazijnzuur (0,12 g, 0,71 mmol) waarbij 48 als een amberkleurige vaste stof (45 mg, 31 %) werd verkregen. *H NMR (500 MHz, DMSO-dö) δ 9,6 (br, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,2 (m, 2H), 5,32 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 2,06-1,94 (m, 2H), 1,23-1,17 (m, 5H); MS: 407,0 (MH+) 10 ppm. HPLC r.t.: 4,7 min; HPLC-zuiverheid = 100%.
Voorbeeld 49 N^Propyl-N2- {(1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-6-yl} -5-trifluor-methylpyrimidine-2,4-diamine-dihydrochloride (49) 15 Trap 1. 6-(4-Propylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-(lS,4R)- 1.2.3.4- tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-carbonzuur-tert-buty lester (C65): Verbin-ding C65 werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor C58 in trap 3 van voorbeeld 40 bereid behalve dat propylamino (0,2 g, 3,4 mmol) in plaats van cyclobu-tylamine werd gebruikt waarbij C65 als een witte vaste stof (1,0 g, 2,27 mmol) werd 20 verkregen. 'HNMR (500 MHz, DMSO-d*) δ 9,6 (br, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 4,97 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 1.32 (s, 9H), 1,17 (m, 2H), 0,91 (m, 3H); MS: 463,5 (MH+) ppm. HPLC r.t.: 8,35 min; HPLC-zuiverheid = 100%.
Trap 2. Verbinding 49 werd bereid op een wijze vergelijkbaar met die be-25 schreven voor 40 in trap 4 van voorbeeld 40 behalve dat C65 (0,96 g, 2,1 mmol) in plaats van C58 gebruikt werd waarbij 49 als een beige vaste stof (0,88 g, 98%) werd verkregen, ‘h NMR (500 MHz, DMSO-d*) δ 11,0 (br, 1H), 9,62 (m, 1H), 9,37 (m, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,3 (br, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 5,2 (s, 2H), 3,42 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,4 (m, 2H), 0,89 (m, 3H) ppm. MS: 364,5 (MH+).
30 136
Voorbeeld SO
N4-(2-Methoxyethyl)-N2- [(1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-6-yl]-5-trifhiormethylpyrimidine-2,4-diamine-dihydrochloride (50)
Trap 1. 6-[4-(2-Methoxyethylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-5 (1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-carbonzuur-tert-butylester (C66):
Verbinding C66 werd bereid op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor C58 in trap 3 van voorbeeld 40 behalve dat 2-methoxyethylamine (256 mg, 3,4 mmol) in plaats van cyclobutylamine werd gebruikt waarbij C66 als een gele stroop (1,02 g, 94%) werd verkregen. ‘H NMR (500 MHz, DMSO-d*) 6 9,6 (br, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,8 10 (br, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 4,98 (s, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 1,99 (m, 2H), 1,33 (s, 9H), 1,19 (m, 2H); MS: 480,5 (MH+); HPLC r.t.: 7,76 min; HPLC-zuiverheid = 100%.
Trap 2. Verbinding 50 werd bereid op een wijze vergelijkbaar met die be-15 schreven voor 40 in trap 4 van voorbeeld 40 behalve dat C66 (1,0 g, 2,08 mmol) in plaats van C58 werd gebruikt waarbij 50 als een beige vaste stof (0,88 g, 94%) werd verkregen. lH NMR (500 MHz, DMSO-φ,) δ 10,8 (br, 2H), 9,57 (m, 1H), 9,36 (m, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,07 (br, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 5,2 (s, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,27 (m, 2H), 1,4 (m, 2H) ppm. MS: 380,5 (MH+).
20
Voorbeeld 51 N4-Cyclobutyl-N2-( 1 R,4S)-( 1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-6-yl)-5 -trifluormethylpyrimidine-2,4-diamine-dihydrochloridezout (51)
Trap 1. 6-Amino-(lR,4S)-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonafitaleen-9-carbon- 25 zuur-tert-butylester (C67): Verbinding C67 werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven in C20 in trap 4 van voorbeeld 10 bereid behalve dat C42 (4,5 g, 15,5 mmol) in plaats van C19 werd gebruikt waarbij C67 als een beige vaste stof (3,59 g, 89%) werd verkregen. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,10 (m, 2H), 1,29 (s, 9H), 1,89 (m, 2H), 4,81 (m, 2H), 4,95 (bs, 2H), 6,24 (m, 1H), 6,48 (m, 1H), 6,86 (m, 1H) 30 ppm. [a], C(0,01165) = + 58,2°.
Trap 2. 6-(4-Chloor-5-trifhiormethylpyrimidine-2-ylamino)-(lR,4S)-l,2,3,4- tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-9-carbonzuur-tert-butylester (C68): Verbinding C68 werd bereid op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor C21 in trap 5 van 137 voorbeeld 10 behalve dat C67 (3,4 g, 13,1 mmol) in plaats van C20 werd gebruikt waarbij C68 als een witte vaste stof werd verkregen (4,68 g, 81%). 'H NMR (400 MHz, DMSO-d*) 8 1,17 (m, 2H), 1,30 (s, 9H), 1,97 (m, 2H), 5,00 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,61 (bs, 1H), 8,75 (s, 1H), 10,6 (s, 1H) ppm. HPLC r.t. = 8,49, 5 HPLC-zuiverheid = 100%. [a], C(0,01015) = + 14,1°.
Trap 3. 6-(4-Cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-(1 R,4S)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonafitaleen-9-carbonzuur-tert-buty lester (C69): Verbinding C69 werd bereid op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voorbeeld C45 in trap 5 van voorbeeld 22 behalve dat C68 (1,1 g, 2,5 mmol) in plaats van C44 10 werd gebruikt waarbij C69 als een witte vast stof (1,17 g, 98%) werd verkregen. 'HNMR (400 MHz, DMSO-dé) δ 1,17 (m, 2H), 1,30 (s, 9H), 1,66 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 2,20 (m, 4H), 4,50 (m, 1H), 4,95 (m, 2H), 6,99 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,78 (bs, 1), 8,15 (s, 1H), 9,59 (bs, 1H) ppm. HPLC r.t. = 8,78, HPLC-zuiverheid = 100%.
15 Trap 4. Verbinding 51 werd bereid op een wijze die vergelijkbaar is met die beschreven voor C46 in trap 6 van voorbeeld 22 behalve dat C69 (938 mg, 1,98 mmol) in plaats van C45 werd gebruikt waarbij 51 als een vaste stof met de kleur van been werd verkregen (1,08 g, >100%). *H NMR (400 MHz, DMSO-d*) δ 1,38 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 2,22 (m, 6H), 4,58 (m, 1H), 5,19 (m, 2H), 7,05 (bs, 1), 7,39 (m, 1H), 7,52 (m, 20 1H), 7,70 (bs, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 9,29 (m, 1H), 9,42 (m, 1H), 10,25 (bs, 1H) ppm. [et], C(0,0059) CH2C12 = -8,3°. HPLC r.t. = 5,10, HPLC-zuiverheid = 100%.
Voorbeeld 52 N4-Cyclopropyl-N2-( 1 R,4S)-(1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-6-yl)-5-25 trifluormethylpyrimidine-2,4-diamine-dihydrochloride (52)
Verbinding 52 werd bereid op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor C45 en C46 in trappen 5 en 6 van voorbeeld 22 door omzetting van C68 (2,0 g, 4,5 mmol) met cyclopropylamine (425 μΐ, 6,1 mmol) gevolgd door behandeling met me-thannolische HC1 waarbij 52 als een witte vaste stof (1,95 g, 99%) werd verkregen. 30 'H NMR (400 MHz, DMSO-d*) δ 0,70 (m, 2H), 0,79 (m, 2H), 1,36 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,87 (m, 1H), 5,18 (m, 2H), 5,82 (bs, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,93 (bs, 1H), 8,01 (m, 1H), 8,34 (s, 1H), 9,26 (m, 1H), 9,42 (m, 1H), 10,65 (bs, 1H) ppm. HPLC r.t. = 4,70, HPLC-zuiverheid = 100%.
138
Voorbeelden 53 tot 87
Voorbeelden 53 tot 87 (tabel 1) werden volgens de methoden beschreven in voorbeeld 23 of 52 bereid.
5
Voorbeeld 88 N-(2-{6-[4-(2-Methoxyethylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-(1 R,4S)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl} -2-oxoethy l)aceetamide-me-thaansul fonzuurzout (88) 10 Een suspensie van N-acetylglycine (182 mg, 1,56 mmol) in 10 ml CH2CI2 werd behandeld met diisopropylcarbodiimide (eDIC) (140 μΐ, 0,9 mmol) onder stikstofat-mosfeer en het mengsel werd gedurende 1 uur bij 25°C geroerd. De verkregen suspensie werd behandeld met 57 (300 mg, 0,664 mmol) gevolgd door DIEA (787 μΐ, 452 mmol) geroerd gedurende één nacht bij 25°C. Het mengsel werd onder verminderde 15 druk geconcentreerd en het verkregen residu werd verdeeld tussen 1 x 25 ml EtOAc en 3 x 20 ml 50% verzadigd NaHC03. De organische laag werd op natriumsulfaat gedroogd en onder verminderde druk geconcentreerd. De verkregen pasta-achtige vaste stof werd opgelost in 3 ml isopropanol, met methaansulfonzuur (43 μΐ, 0,664 mmol) behandeld en geconcentreerd. Het verkregen lichtkleurige schuim werd gesuspendeerd 20 in 10 ml EtOAc en het mengsel werd bij 65°C gedurende 1 uur geroerd. De verkregen fijne witte vaste stof werd verzameld, met Et2Ü gewassen en gedroogd. De vaste stof werd een tweede keer getritureerd met warm EtOAc ter verwijdering van residueel di-isopropylureum waarbij 88 als een witte vaste stof (302 mg, 79% werd verkregen. (302 mg , 79%). HPLC r.t. = 4,98, HPLC-zuiverheid = 100%. MS voor C22H25F3N6O3: [M + 25 H] = 479,2.
Voorbeeld 89 N- {2-[6-(4-Cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-( 1 R,4S)- 1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]-2-oxoethyl} aceetamide-methaansulfon-30 zuurzout (89)
Verbinding 89 werd bereid op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor 88 in voorbeeld 88 door omzetting van 51 (500 mg, 1,13 mmol) en N-acetylglycine (311 mg, 2,65 mmol) waarbij 89 als een witte vaste stof (490 mg, 76%) werd verkre- 139 gen. HPLC r.t. = 5,84, HPLC-zuiverheid = 100%. MS voor C23H25F3N6O2: [M + H] = 475,3.
Voorbeeld 90 5 N- {2-[6-(4-Ethylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-(l S,4R)-1,2,3,4-tetra- hydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]-2-oxoethyl} -N-methylaceetamide-hydrochloride-zout(90)
Trap 1. N- {2-[6-(4-Ethylamino-5 -trifluormethy lpyrimidine-2-ylamino)- (1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]-2-oxoethyl}-N-methylaceet-10 amide (C70): Een oplossing van C60 (0,37 g, 0,73 mmol) in HC1 (4,0 M in 1,4-di-oxaan, 5 ml) werd bij 25°C gedurende 20 min geroerd en geconcentreerd. De verkregen witte vaste stof werd in CH2CI2 (5 ml) opgelost en met azijnzuuranhydride (75 mg, 0,73 mmol) en DIEA (0,28 g, 2,19 mmol) opgelost. Na 20 min werd het reactiemengsel met water geblust, de lagen werden gescheiden en de waterige laag werd met EtOAc 15 geëxtraheerd. De gecombineerde organische lagen werden op natriumsulfaat gedroogd en geconcentreerd waarbij C70 als een witte vaste stof (0,27 g, 82%) werd verkregen. MS: 454,0 (MH+); HPLC r.t.: 5,84 min; HPLC-zuiverheid = 100%.
Trap 2. Verbinding C70 (125 mg, 0,276 mmol) werd gecombineerd met ethylamine (96 μΐ, 0,52 mmol) en DIEA (250 μΐ, 1,44 mmol) in 3 ml dioxaan in een 20 drukbuis voorzien van een schroefdop van 15 ml onder stikstofatmosfeer. Het mengsel werd tot 90°C opgewarmd, gedurende 4 uur geroerd en tot 25°C gekoeld. Het mengsel werd verdund met 10 ml CHCI3 voor het oplossen van gesuspendeerde vaste stoffen en de oplossing werd onder verminderde druk geconcentreerd. Het verkregen residu werd gechromatografeerd op 15 g silicagel (230-400 mesh) onder elutie met 4% 25 MeOH/CH2Cl2 en onder verzameling van fracties van 9 ml. De fracties die 90 bevatten werden gecombineerd en geconcentreerd. Het verkregen witte schuim (132 mg) werd opgelost in 3 ml EtOAc en werd behandeld met 0,35 ml IN HC1 in Et20. De vaste stoffen werden verzameld en gedroogd waarbij 90 een beige vaste stof werd verkregen (110 mg, 80%). HPLC r.t. = 5,46, HPLC-zuiverheid = 100%. MS voor C22H25F3N6O2: 30 [M + H]= 463,3.
140
Voorbeeld 91 6-(4-Cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-(l S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-carbonzuurmethylester (91)
Verbinding 91 werd bereid op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor 5 24 in voorbeeld 24 door omzetting van 40 (140 mg, 0,313 mmol) en methylchloorfor- miaat (26 μΐ, 0,340 mmol) waarbij 91 als een witte vaste stof (101 mg, 74%) werd verkregen. 'HNMR (400 MHz, DMSO-dé) δ 1,18 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 2.21 (m, 4H), 3,49 (s, 3H), 4,58 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 6,98 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 9,57 (s, 1H) ppm. HPLC r.t. = 7,66, HPLC- 10 zuiverheid = 100%.
Voorbeeld 92 6-(4-Cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-(lR,4S)-l,2,3,4-te-trahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-carbonzuurmethylester (92) 15 Verbinding 92 werd bereid op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor 24 in voorbeeld 24 door omzetting van 51 (140 mg, 0,313 mmol) en methylchloorfor-miaat (26 μΐ, 0,340 mmol) waarbij 92 als een witte vaste stof (58 mg, 37%) werd verkregen. ’HNMR (400 MHz, DMSO-d*) δ 1,18 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 2.21 (m, 4H), 3,49 (s, 3H), 4,58 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 6,98 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,35 20 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 9,57 (s, 1H) ppm. HPLC r.t. = 7,66, HPLC- zuiverheid = 100%.
Voorbeeld 93 N4-Cyclobutyl-N2-(9-methaansulfonyl-( 1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazano-25 naftaleen-6-yl)-5-trifhiormethylpyrimidine-2,4-diamine (93)
Verbinding 93 werd bereid op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor 22 in voorbeeld 22 door omzetting van 40 (140 mg, 0,313 mmol) en methaansulfonyl-chloride (26 μΐ, 0,340 mmol) waarbij 93 als een witte vaste stof (61 mg, 43%) werd verkregen. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d*,) δ 1,26 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 2,22 (m, 6H), 30 2,26 (s, 3H), 4,58 (m, 1H), 5,01 (S, 2H), 7,01 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 9,64 (bs, 1H) ppm. HPLC r.t. = 7,11, HPLC-zuiverheid = 100%.
141
Voorbeeld 94 N4-Cyclobutyl-N2-(9-methaansulfonyl-( 1 R,4S)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazano-naftaleen-6-yl)-5 -trifluormethylpyrimidine-2,4-diamine (94)
Verbinding 94 werd bereid op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor 5 22 in voorbeeld 22 door omzetting van 51 (140 mg, 0,313 mmol) en methaansulfonyl- chloride (26 μΐ, 0,340 mmol) waarbij 94 als een witte vaste stof (61 mg, 43%) werd verkregen. ]H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 1,26 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 2,22 (m, 6H), 2,26 (s, 3H), 4,58 (m, 1H), 5,01 (S, 2H), 7,01 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 9,64 (bs, 1H) ppm. HPLC r.t. = 7,11, HPLC-zuiverheid = 100%.
10
Voorbeeld 95 (+/-)-1 -[6-(4-Isopropylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]ethanon (95)
Trap 1. 6-Nitro-l ,2,3,4-tetrahydro-l ,4-epiazanonaftaleen-hydrochloride 15 (C71): Een oplossing van C40 (3,67 g, 12,6 mmol) in HC1 (1,25 M in MeOH, 10 ml) werd tot 50°C gedurende 30 min verhit en geconcentreerd waarbij C71 als een rose vaste stof werd verkregen (2,84 g, 100%). 'H NMR (400 MHz, DMSO-dö) δ 9,89-9,71 (br, 2H), 8,31 (d, J = 2,07 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 2,07, 8,31 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,34 (t, J = 3 Hz, 2H), 2,35-2,24 (m, 2H), 1,46-1,33 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, 20 DMSO-dé) δ 148,0, 147,8, 142,6, 124,8, 123,0, 117,3, 60,7,23,9 ppm.
Trap 2. (+/-)-1 -(6-Nitro-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl)- ethanon (C72): Azijnzuuranhydride (2,1 g, 20,5 mmol) werd aan een oplossing van C71 (3,0 g, 15,8 mmol) toegevoegd in EtOAc (30 ml). Na 30 min werd het witte precipitaat gevormd. De vaste stof werd geïsoleerd door filtratie waarbij C72 als een 25 witte vaste stof (3,3 g, 90%) werd verkregen. 'H NMR (500 MHz, DMSO-cU) δ 8,21 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,61-7,58 (m, 1H), δ 5,54-5,51 (m, 2H), 2,17-2,12 (m, 1H), 2,03-1,96 (m, 1H), 1,93 (s, 3H), 1,35-1,18 (m, 2H) ppm. HPLC r.t.: 4,58 min; HPLC-zuiverheid = 100%. MS: 232,3 (MH-) ppm.
Trap 3. (+/-)-1 -(6-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl)etha- 30 non (C73): Een suspensie van C72 (3,3 g, 14,2 mmol) in EtOH (100 ml) werd geschud op 10% Pd/C (0,33 g) met waterstof onder een druk van 45 psi en bij ongeveer 25°C. Na 2 uur werd het mengsel gefiltreerd door diatomeeënaarde en het filtraat werd geconcentreerd waarbij C73 als een witte vaste stof werd verkregen (2,83 g, 97%).
142 ‘H NMR (500 MHz, DMSO-dé) δ 6,90 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,53 (br, 1H), 6,28 (d, J - 7,3 Hz, 1H), 5,75-5,10 (m, 2H), 4,97 (br, 2H), 1,99-1,95 (m, 2H), 1,87 (s, 3H), 1,23-1,18 (m, 1H), 1,13-1,10 (m, 1H); HPLC r.t.: 3,0 min; HPLC-zuiverheid = 100%. MS: 203,2 (MH+) ppm.
5 Trap 4. (+/-)-l-[6-(4-Chloor-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-l,2,3,4- tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-9-yl)ethanon (C74): ZnCb (1,0 M in Et20, 30,3 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een oplossing van 2,4-dichloor-5-(tri-fluormethyl)pyrimidine (5,5 g, 25,2 mmol) in tert-BuOH/DCE (1:1 (vol.:vol.), 200 ml) bij 0°C. Na 1 uur werd C73 (1,5 g, 5,76 mmol) toegevoegd gevolgd door druppelsge-10 wijs toevoegen van TEA (27,7 mmol, 3,8 ml). Na 2 uur werd het mengsel onder verminderde druk geconcentreerd en het verkregen residu werd verdeeld tussen EtOAc en water. De lagen werden gescheiden en de organische laag werd met water gewassen. De organische laag werd vervolgens op natriumsulfaat gedroogd en onder verminderde druk geconcentreerd. Het verkregen residu werd gekristalliseerd uit EtOAc/hexanen 15 waarbij C74 als een witte vaste stof (6,15 g, 64%) werd verkregen. De regiochemie werd door middel van röntgenkristallografie bevestigd. 'H NMR (500 MHz, DMSO-tk) δ 10,6 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 7,68-7,65 (br, 1H), 7,44-7,41 (m, 1H), 7,9 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,37-5,31 (m, 2H), 2,1-2,05 (m, 1H), 1,98-1,93 (m, 1H), 1,9 (d, J = 3,6 Hz, 3H), 1,3-1,21 (m, 1H), 1,20-1,15 (m, 1H), ppm. HPLC r.t.: 6,4 min; HPLC-zuiver-20 heid = 100%. Ms: 383,4 (MH+).
Trap 5. Een oplossing van C74 (0,15 g, 0,39 mmol), isopropyl (28 mg, 0,47 mmol) en DIEA (0,1 g, 0,78 mmol) in 1,4-dioxaan (2 ml) werd tot 90°C gedurende 1 uur verhit. Het reactiemengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd. Het verkregen residu werd verdeeld tussen EtOAc en H2O en de lagen werden gescheiden. De 25 organische laag werd met H2O gewassen, op natriumsulfaat gedroogd en onder verminderde druk geconcentreerd. Het verkregen residu werd gekristalliseerd uit EtOAc waarbij 95 als een witte vaste stof (90 mg, 56%) werd verkregen. !H NMR (500 MHz, DMSO-dé) δ 9,58 (br, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,74 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,2 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,30-5,26 (m, 2H), 4,46-4,43 (m, 1H), 30 2,08-2,03 (m, 1H), 1,96-1,92 (m, 1H), 1,9 (s, 3H), 1,29-1,14 (m, 8H) ppm. HPLC r.t.: 6,55 min; HPLC-zuiverheid = 100%. MS: 406,3 (MH+).
143
Voorbeeld 96 q(+/-)-6-[4-(l-Ethylcarbamoylazetidine-3-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-2-yl-amino]-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaflaleen-9-carbonzuur-ethylamide (96)
Trap 1. (+/-)-3 -[2-(9-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-6-y 1- 5 amino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-y lamino] azetidine-1 -carbonzuur-tert-butylester
(C88): Een oplossing van C74 (2,47 g, 6,81 mmol) en 1,4-dioxaan (15 ml) werd behandeld met DIEA (2,36 ml, 13,62 mmol) gevolgd door de toevoeging van 3-amino-azetidine-1-carbonzuur-tert-butylester (1,4 g, 8,18 mmol). Het mengsel werd tot 90°C verhit en werd gedurende 12 uur geroerd, het mengsel werd met EtOAc (25 ml) ver-10 dund en H2O (25 ml) ter vorming van een basisch mengsel. De organische fase werd verzameld, op natriumsulfaat gedroogd en onder verminderde druk geconcentreerd. Het verkregen gele residu werd gezuiverd op silicagel (60% EtOAc/hexanen) waarbij C88 als een witte vaste stof (3,0 g, 85%) werd verkregen. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d$) δ ppm 1,2 (m, 2H), 1,3 (s, 9H), 1,9 (m, 4H), 2,0 (m, 1H), 3,9 (m, 2H), 4,0 (d, J = 17,0 Hz, 15 2H), 4,7 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,3 (m, 2H), 7,2 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,4 (d, J
= 5,4 Hz, 1H), 7,7 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 9,6 (s, 1H) ppm. HPLC r.t. = 6,55 minuten.
OLC/MS (methode F) m/z 519 (MH+).
Trap 2. (+/-)-N4-Azetidine-3-yl-N2-(l ,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen- 6-yl)-5-trifluormethylpyrimidine-2,4-diamine-dihydrochloride (C89): Verbinding C88 20 (2,72 g, 5,25 mmol) en 3N HC1 in MeOH (15 ml) werd gecombineerd en het mengsel werd gedurende 12 uur onder terugvloeikoeling verhit. Het mengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd en onder vacuüm gedroogd waarbij C89 als een witte vaste stof (2,33 g, 99%) werd verkregen. HPLC r.t. = 2,92 minuten. LC/MS (methode F) m/z 377 (MH+).
25 Trap 3. C89 (125 mg, 2,54 pmol) en 1,4-dioxaan (1 ml) werden gecombineerd en het mengsel werd met ethylisocyanaat (36 mg, 508 pmol) en DIEA (176 μΐ, 1,01 mmol) behandeld. Het mengsel werd bij 25°C gedurende 125 uur geroerd met EtOAc (4 ml) verdund en met H2O (3x4 ml) verdeeld. De organische fase werd verzameld, op natriumsulfaat gedroogd en geconcentreerd. Het verkregen residu werd op 30 silicagel (5% CH3OH/CH2CI2) gezuiverd waarbij 96 als een gele vaste stof (35 mg, 26% opbrengst) werd verkregen. HPLC r.t. = 4,92 minuten. LC/MS (methode F) m/z 519 (MH+).
144
Voorbeeld 97 (+/-)-3-[2-9-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-6-ylamino)-5-tri-fluormethylpyrimidine-4-ylainino]azetidine-1 -carbonzuurisopropylamide (97)
Trap 1. l-{6-[4-Azetidine-3-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylami-5 no]-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl)ethanon-trifluoracetaatzout (C90):
Verbinding C74 (1,5 g, 2,89 mmol) en 15 ml 20% TFA in CHCI3 werden gedurende 15 uur bij ongeveer 25°C omgezet en geconcentreerd waarbij C90 als een stroperige bruine olie (1,5 g, 98% opbrengst) werd verkregen. *H NMR (400 MHz, DMSO-d$) δ 1,2 (m, 2H), 1,9 (m, 4H), 2,0 (m, 1H), 3,9 (m, 2H), 4,0 (d, J = 17,0 Hz, 2H), 4,7 (d, J = 10 5,8 Hz, 1H), 5,3 (m, 2H), 7,2 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,4 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,7 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 9,6 (s, 1H) ppm. HPLC r.t. = 3,9 minuten. LC/MS (methode F) m/z419(MH+).
Trap 2. Een mengsel van C90 (208 mg, 400 pmol), 1,4-dioxaan (1 ml), DIEA (140 μΐ, 800 pmol) en isopropylisocyanaat (60 mg) werd bij 25°C gedurende 2 uur ge-15 roerd. Het mengsel werd met 4 ml EtOAc verdund en met verzadigd NaHCC>3 (2x4 ml) en pekel (2x4 ml) gewassen. De organische fase werd verzasmeld, op natriumsul-faat gedroogd en geconcentreerd waarbij 97 als een beige vaste stof werd verkregen (50 mg, 25% opbrengst). LC/MS (methode F) r.t. = 2,0 minuten. LC/MS (methode F) m/z 504,3 (MH+).
20
Voorbeeld 998 (+/-)-3 -[2-(9-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-6-ylamino)-5-tri-fluormethylpyrimidine-4-ylamino]azetidine-1 -carbonzuurethylester (98)
Verbinding 98 werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor 97 in 25 trap 2 van voorbeeld 97 bereid door omzetting van C90 (208 mg, 400 pmol) 1,4-dioxaan (1 ml), DIEA (140 μΐ, 800 pmol) en ethylchloorformiaat (28 μΐ, 800 pmol) waarbij 98 als een beige vaste stof (50 mg, 25% opbrengst) werd verkregen. HPLC r.t. = 5,78 minuten. LC/MS (methode F) m/z 491,3 (MH1).
145
Voorbeeld 99 (+/-)-1 -[6-(4-Cyclobutyloxy-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-1,2,3,4-tetrahydro- 1.4- epiazanonaftaleen-9-yl)ethanon (99)
Verbinding C74 (125 mg, 326 μτηοΐ) werd behandeld met DIEA (113 μΐ, 652 5 μπιοί) en cyclobutanol (47 mg, 652 μπιοί) en het zuivere mengsel werd tot 130°C gedurende 16 uur verhit. Het mengsel werd tot 25°C gekoeld, met EtOAc (5 ml) verdund en met H2O (2x5 ml) gewassen. De organische fase werd op natriumsulfaat gedroogd en op silicagel (30% EtOAc/hexanen) gezuiverd waarbij 99 als een beige vaste stof (38 mg, 28% opbrengst) werd verkregen. HPLC r.t. 7,1 minuten. LC/MS (methode F) m/z 10 419,2 (MH+).
Voorbeeld 100 (-)-(4-Ethylsulfanyl-5-trifluormethylpyrimidine-2-yl)-( 1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro- 1.4- epiazanonaftaleen-6-yl)amine-hydrochloridezout (100) 15 Trapl. (-)-6-(4-Ethylsulfanyl-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)- (1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-carbonzuur-tert-butylester (C91): Een met een vlam gedroogde dichtgesmolten drukbuis werd gevuld met 1,4-dioxaan (5 ml) en C57 (700 mg, 1,59 mmol). Het mengsel werd voorbehandeld met ethaanthiol (118 mg, 1,9 mmol) gevolgd door toevoeging van een 60% natriumhydridedispersie in 20 minerale olie (82 mg, 2,06 mmol). Het mengsel werd vervolgens bij 50°C gedurende 1,5 uur geroerd en werd met EtOAc (10 ml) verdund en gewassen met verzadigd NH4CI (2x10 ml) en pekel (2x10 ml). De organische fase werd verzameld, op natriumsulfaat gedroogd en geconcentreerd. Het verkregen residu werd gezuiverd op silicagel (20% EtOAc/hexanen) waarbij C91 als een witte vaste stof werd verkregen (730 25 mg, 98% opbrengst). 'H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 1,2 (m, 3H), 1,27 (m, 2H), 1,3 (m, 9H), 2,0 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 3,2 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 5,0 (s, 2H), 7,2 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,3 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,7 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 10,1 (s, 1H) ppm. HPLC r.t. = 9,0 minuten; LC/MS (methode F) m/z 467,3 (MH+).
Trap 2. Een mengsel van C91 (730 mg, 1,56 mmol) en 4N HC1 in 1,4-di-30 oxaan werd bij 25°C gedurende 1 uur geroerd, binnen deze periode werd een geel pre-cipitaat gevormd. De vaste stof werd door filtratie verzameld, met 1,4-dioxaan gewassen en onder verminderde druk gedroogd waarbij 100 als een gele vaste stof (554 mg, 95%) werd verkregen. 'H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 1,3 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,4 (d, J
146 = 9,6 Hz, 2H), 2,2 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 3,2 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 5,2 (d, J = 14,1 Hz, 2H), 7,4 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,5 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 10,3 (s, 1H) ppm. HPLC r.t. = 6,6 minuten. LC/MS (methode F) m/z 367,3 (MH+).
5
Voorbeeld 101 (-)-1 -[6-(4-Ethylsulfanyl-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-( 1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]ethanon (101)
Een suspensie van 100 (250 mg, 620 pmol) en CH2CI2 (5 ml) werd met DIEA 10 behandeld (270 μΐ, 1,55 mmol) gevolgd door toevoeging van azijnzuuranhydride (126 μΐ, 1,24 mmol). Het mengsel werd bij 25°C gedurende 1 uur geroerd en werd onder verminderde druk geconcentreerd. Het verkregen residu werd op silicagel (20% EtOAc/hexanen) gezuiverd waarbij 101 als een witte vaste stof (110 mg, 43% opbrengst) werd verkregen. HPLC r.t. = 7,0 minuten. LC/MS (methode F) m/z 409,3 15 (MH+).
Voorbeeld 102 N4-(( 1 R,2R)-2-Dimethylaminocyclopentyl)-N2-[( 1 R,4S)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-6-yl]-5-trifluormethylpyrimidine-2,4-diamine (102) 20 Trap 1. (lR,4S)-6-[4-((lR,2R)-2-dimethylaminocyclopentylamino)-5-trifluor- methylpyrimidine-2-ylamino]-1,2,3,4-tetrahydro-l ,4-epiazanonaftaleen-9-carbonzuur-tert-butylester (C92): Verbinding C68 (1,83 g, 4,15 mmol) werd toegevoeg aan een suspensie van C93 (918 mg, 4,56 mmol) en natriumcarbonaat (2,20 g, 20,74 mmol) in l-methyl-2-pyrrolidon (30 ml, watervrij). Het mengsel werd bij 70°C gedurende 16 uur 25 geroerd, gekoeld en op ijswater (150 ml) gegoten. Het precipitaat werd door filtratie verwijderd, met water gewassen en aan de lucht gedroogd. De verkregen witte vaste stof werd door middel van flashkolomchromatografie gezuiverd (geëlueerd met CHCh/MeOH/NILtOH, 90:9:1) waarbij C92 als een schuimachtige witte vaste stof (1,9 g, 86%) werd verkregen. LC/MS (methode F) r.t.: 1,8 min, HPLC-zuiverheid (254 nM, 30 > 95%) M+H= 533,5.
Trap 2. HCl(g) werd doorgeleid door EtOAc (10 ml) totdat rookverschijnse-len waargenomen werden. De verkregen oplossing werd toegevoegd aan een oplossing van C92 (1,9 g, 3,57 mmol) in EtOH (10 ml, absoluut) en het mengsel werd bij 25°C
147 gedurende ongeveer 14 uur geroerd. Het mengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd waarbij 102 als een beige vaste stof werd verkregen (1,67 g, 3,30 mmol). LC/MS (methode F) r.t. 1,0 min; HPLC-zuiverheid (254 nm, 90%). M+H = 433,5.
5 Voorbeeld 103 1 _{6-[4-((l R,2R)-2-dimethylaminocyclopentylamino)-5-trifluormethylpyrimidi-ne-2-ylamino]-( 1 R,4S)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl)ethanon-dihydro-chloridezout (103)
Een suspensie van verbinding 102 (1,67 g, 3,30 mmol) in CH2CI2 (30 ml) werd 10 behandeld met TEA (2,30 ml, 16,52 mmol) en azijnzuuranhydride en werd bij 25°C gedurende 1 uur geroerd. Het mengsel werd met CH2CI2 verdund en met H2O, NaHCC>3 (waterige oplossing verzadigd) en met pekel gewassen. De organische laag werd verzameld, op natriumsulfaat gedroogd en geconcentreerd waarbij een schuim werd verkregen. 'HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,29-1,49, 1,5-1,8, 1,95-2,3, 2,0, 2,25, 15 2,65-2,9, 4,6-4,7, 5,3-5,35, 5,45-5,50, 7,21-7,26, 7,31-7,37, 7,69-7,73, 8,1 LC/MS
(methode F) r.t. 2,2 min; HPLC-zuiverheid (254 nm, > 95%) M+H = 475,4. Het schuim werd omgezet in het dihydrochloridezout door middel van de methode beschreven in trap 2 van voorbeeld 2 waarbij 103 als een wit poeder (1,7 g, 94%) werd verkregen. LC/MS (methode F) r.t. 1,5 min, HPLC-zuiverheid > 90%, M+H = 475,3 20
Voorbeeld 104 N4-(( 1 R,2R)-2-Dimethylaminocyclopentyl)-N2-( 1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazano-naftaleen-6-yl)-5-trifluormethylpyrimidine-2,4-diamine (104)
Trap 1. 6-[4-(( 1 R,2R)-2-Dimethylaminocyclopentylamino)-5-trifluormethyl- 25 pyrimidine-2-ylamino]-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-9-carbonzuur-tert-bu-tylester (C94): Verbinding C94 werd bereid op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor C92 in trap 1 van voorbeeld 102 door omzetting van C44 (200 mg, 0,45 mmol) en (lR,2R)-N,N-dimethylcyclopentaan-l,2-diamine (63 mg, 0,49 mmol) waarbij C94 werd verkregen in de vorm van een mengsel van diastereomeren in de vorm 30 van een beige vaste stof (193 mg, 80%). LC/MS (methode F) r.t. 2,17 min, HPLC-zuiverheid (254 nm, > 95%) M+H = 533,3.
Trap 2. Verbinding 104 werd op bereid op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor 102 in trap 2 van voorbeeld 102 behalve dat C94 (90 mg, 1,69 mmol) 148 in plaats van C92 werd gebruikt. Zuivering door middel van preparatieve HPLC leverde 104 als een mengsel van diastereomeren in de vorm van een witte vaste stof (55 mg, 75% opbrengst). LC/MS (methode F) r.t. 1,2 min; HPLC-zuiverheid (254 nm, > 95%) M+H = 433,3.
5
Voorbeeld 105 1 - {6-[4-(( 1 R,2R)-2-Dimethylaminocyclopentylamino)-5-trifluormethylpyrimidi-ne-2-ylamino]-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-9-yl}ethanon (105)
Verbinding 105 werd bereid op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor 10 103 in voorbeeld 103 behalve dat 104 (50 mg, 0,12 mmol) in plaats van 102 gebruikt werd. Zuivering door middel van flashchromatografie (Biotage) onder elutie met CH2Cl2/MeOH/NH40H leverde 105 als een mengsel van diastereomeren in de vorm van een helder glas (25 mg, 44% opbrengst). 'HNMR (400 MHz, CD3OD) 1,2-1,5, 1,5-1,8, 2,0-2,2, 2,0, 2,25, 2,8-2,9, 4,6-4,7, 5,3-5,4, 5,4-5,5, 7,2, 7,3-7,4, 7,7, 8,1, 15 LC/MS (methode F) r.t. 11,1 min; HPLC-zuiverheid (254 nm, > 95%) M+H = 475,3.
Voorbeeld 106 N4-(( 1 R,2R)-2-Dimethylaminocy clopentyl)-N2-(9-methaansulfony 1-1,2,3,4-tetra-hydro-1,4-epiazanonaftaleen-6-yl)-5-trifluormethylpyrimidine-2,4-diamine (106) 20 Een oplossing van 104 (50 mg, 0,12 mmol) in DMF (1 ml) werd behandeld met TEA (64 ml, 0,14 mmol) en methaansulfonylchloride (11 ml, 0,14 mmol) en werd bij 25°C gedurende 3 uur geroerd. Het mengsel werd op H2O gegoten en werd met EtOAc geëxtraheerd. De gecombineerde organische lagen werden met water en pekel gewassen, op natriumsulfaat gedroogd en onder verminderde druk geconcentreerd. Het ver-25 kregen residu werd gezuiverd door middel van flashkolomchromatografie (Biotage) waarbij 106 wordt verkregen als een mengsel van diastereomeren in de vorm van een helder glas (25 mg, 44% opbrengst). LC/MS (methode F) r.t. 1,6 min; HPLC-zuiverheid (254 nm, > 95%) M+H = 511,2.
149
Voorbeeld 107 1^-((1 R,2R)-2-Dimethylaminocyclopentyl)-N2-(1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-6-yl-5-trifluormethylpyrimidine-2,4-diamine (107)
Trap 1. (lS,4R)-6-[4-((lR,2R)-2-Dimethylaminocyclopentylamino)-5-tri-5 fluormethyIpyrimidine-2-ylamino]-l ,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-carbon- zuur-tert-butylester (C95): Verbinding C95 werd bereid op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor C92 in trap 1 van voorbeeld 102 behalve dat C57 (200 mg, 0,45 mmol) in plaats van C68 werd gebruikt waarbij C95 als een mengsel van diastereome-ren in de vorm van een geelbruine vaste stof (126 mg, 52,5%) werd verkregen. LC/MS 10 (methode F) r.t. 1,8 min, HPLC-zuiverheid (254 nm, > 95%) M+H = 533,3.
Trap 2. Verbinding 107 werd bereid op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor 102 in trap 2 van voorbeeld 102 behalve dat C95 (126 mg, 0,236 mmol) in plaats van C92 werd gebruikt waarbij 107 werd verkregen als een mengsel van dia-stereomeren in de vorm van een witte vaste stof (125 mg, > 100%). LC/MS (methode 15 F) r.t. <0,9, M+H = 433,3.
Voorbeeld 108 1 - {(1 S,4R)-6-[4-(( 1 R,2R)-2-Dimethylaminocyclopentylamino)-5-trifluormethylpyrimi-dine-2-ylamino]-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl} ethanon-dihydrochlori-20 dezout (108)
Verbinding 108 werd bereid op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor 103 in voorbeeld 103 behalve dat 107 (125 mg, 0,288 mmol) in plaats van 102 werd gebruikt. Zuivering door middel van flashchromatografie (Biotage) onder elutie met CHiCh/MeOH/NRjOH leverde een beige schuim. Het schuim werd omgezet in het 25 dihydrochloridezout door toepassing van de in trap 2 van voorbeeld 102 beschreven methode waarbij 108 als een witte vaste stof (121 mg, 77%) werd verkregen. ‘H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1,1-1,3, 1,5-1,8, 1,8-2,2, 2,6-2,8, 3,8-4,0, 4,6-4,8, 5,3-5,4, u,2-7,4, 7,6, 7,8, 8,3 ppm. LC/MS (methode F) r.t. 1,5 min, HPLC-zuiverheid (254 nm, > 95%) M+H = 475,2.
30 150
Voorbeeld 109 N- {(1 R,2R)-2-[2-( 1,2,3,4-Tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-6-ylamino)-5-trifluorme-thylpyrimidine-4-ylamino]cyclopentyl} aceetamide (109)
Trap 1. ((lR,2R)-2-Aminocyclopentyl)carbaminezuurbenzylester (C96): Ver- 5 binding C96 werd bereid op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor 103 in voorbeeld 103 behalve dat ((lR,2R)-2-benzyloxycarbonylaminocyclopentyl)carbami-nezuur-tert-butylester (100 mg, 0,299 mmol) in plaats van 102 werd gebruikt waarbij C96 als een witte vaste stof (92 mg, 100%) werd verkregen.
Trap 2. ((lR,2R)-2-AcetyIaminocycIopentyl)carbaminezuurbenzylester 10 (C97): Verbinding C97 werd bereid op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor 103 in voorbeeld 103, behalve dat C96 (92 mg, 0,299 mmol) in plaats van 102 werd gebruikt waarbij C97 als een witte vaste stof (82 mg, 100%) werd verkregen. LC/MS (methode F) r.t. 1,8 min; HPLC-zuiverheid (254 nm, > 95%) M+H = 277,3.
Trap 3. N-((lR,2R)-2-Aminocyclopentyl)aceetamide (C98): Een mengsel van 15 C97 (82 mg, 0,3 mmol), MeOH en palladium op koolstof (10%, katalytisch) werd op een Parr®-schudmachine geschud onder een druk van 45 psi waterstof gedurende 16 uur bij ongeveer 25°C. Het mengsel werd gefiltreerd door Celite en de vaste stof werd met flinke hoeveelheden MeOH gewassen. De gecombineerde Altraten werden onder verminderde druk geconcentreerd waarbij C98 als een beige vaste stof werd verkregen 20 (40 mg, 94%).
Trap 4. 6-[4-((lR,2R)-2-Acetylaminocyclopentylamino)-5-trifluormethyl-pyrimidine-2-y 1 amino]-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-carbonzuur-tert-bu-tylester (C99): Verbinding C99 werd bereid op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor 102 in trap 2 van voorbeeld 102 behalve dat C44 (144 mg, 0,321 mmol) 25 in plaats van C92 werd gebruikt waarbij C99 als een mengsel van diastereomeren in de vorm van een beige vaste stof (55 mg, 36%) werd verkregen. LC/MS (methode F), r.t.
2,6 min; HPLC-zuiverheid (254 nm, > 95%) M+H = 547,3.
Trap 5. Verbinding 109 werd bereid op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor 102 in trap 2 van voorbeeld 102 door afsplitsing van C99 (55 mg, 0,100 30 mmol) met HC1 waarbij 109 als een mengsel van diastereomeren in de vorm van een witte vaste stof (50 mg, 96%) werd verkregen. LC/MS (methode F) r.t. 1,0 min, HPLC-zuiverheid (254 nm, > 95%) M+H = 447,3.
151
Voorbeeld 110 N- {(1 R,2R)-2-[2-(9-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-6-ylamino)-5 -trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]cyclopentyl}aceetamide (110)
Verbinding 110 werd bereid op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor 5 103 in voorbeeld 103, behalve dat 109 (50 mg, 0,096 mmol) in plaats van 102 werd gebruikt waarbij 110 als een mengsel van diastereomeren in de vorm van een witte vaste stof (37 mg, 78%) werd verkregen. LC/MS (methode F), r.t. 1,8 min, HPLC-zui-verheid (254 nm, > 93%) M+H = 489,4.
10 Voorbeeld 111 N- {(1 R,2R)-2-[2-( 1,2,3,4-T etrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-6-ylamino)-5-trifluorme-thylpyrimidine-4-ylamino]cyclohexy 1} aceetamide (111)
Trap 1. N-((lR,2R)-2-Aminocyclohexyl)aceetamide (Cl00): Een oplossing van (lR,2R)-l,2-cyclohexaandiamine (10,0 g, 87,9 mmol) en ethylaceetimidaat (11,0 g, 15 88,8 mmol) in EtOH (350 ml) werd gedurende 18 uur onder terugvloeikoeling verhit onder een droge stikstofatmosfeer. Het reactiemengsel werd tot 25°C gekoeld en geconcentreerd. De verkregen witte vaste stof werd in 1:1 (vol.rvol.) mengsel van EtOH/H20 gebufferd tot pH=7 opgelost en werd gedurende 2 dagen onder terugvloeikoeling verhit. Het mengsel werd gekoeld tot ongeveer 25°C en 12 N HC1 werd toege-20 voegd onder koeling en onder roeren. De verkregen stroperige olie werd opnieuw opgelost in 50 ml MeOH en werd bij ongeveer 25°C gedurende 1 uur geroerd. Het verkregen mengsel werd gefiltreerd en geconcentreerd. De verkregen schuimachtige vaste stof werd met Et20 gedurende één nacht getritureerd. De verkregen vaste stof werd door filtratie verzameld, met Et20 (3 x 50 ml) gewassen en onder verminderde druk 25 gedroogd waarbij C100 als een vaste stof werd verkregen met een zuiverheid van ongeveer 80% (17,2 g). Verbinding Cl00 werd zonder verdere zuivering gebruikt. LC/MS (methode F), r.t. 0,3 min, M+H = 157,1, M (ber.) 156,13.
Trap 2. 6-[4-((lR,2R)-2-Acetylaminocyclohexylamino)-5-trifluormethylpyri-midine-2-ylamino]-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-carbonzuur-tert-butyles-30 ter (C101): Verbinding C101 werd bereid op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor C92 in trap 1 van voorbeeld 102 door omzetting van C44 (100 mg, 0,223 mmol) en C100 (49 mg, 0,250 mmol) waarbij C101 als een mengsel van diastereome- 152 ren in de vorm van een witte vaste stof (91 mg, 0,163%), LC/MS (methode F) r.t. 2,8 min, HPLC-zuiverheid (254 nm, > 85%) M+H = 561,4, werd verkregen.
Trap 3. Verbinding 111 werd bereid op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor 102 in trap 2 van voorbeeld 102 behalve dat C101 (91 mg, 73 mmol) in 5 plaats van C92 werd gebruikt ter vorming van 111 in de vorm van een mengsel van diastereomeren in de vorm van een gele vaste stof (92 mg, 100%). LC/MS (methode F) r.t. 1,2 min, HPLC-zuiverheid (254 nm, > 95%) M+H = 461,3.
Voorbeeld 112 10 N4-(( 1 R,2R)-2-Dimethylaminocyclopentyl)-N2-(9-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,4- epiazanonaftaleen-6-yl)-5-trifluormethylpyrimidine-2,4-diamine (112)
Een oplossing van 111 (38 mg, 0,08 mmol) en MP-carbonaat (xs) (op polymeer aangebracht carbonaat) in MeOH (2 ml, watervrij) werd bij 25°C gedurende 2 uur geroerd. Het verkregen mengsel werd gefiltreerd en de vaste stof werd met MeOH gewas-15 sen. De gecombineerde filtraten werden toegevoegd aan paraformaldehyd (7 mg, 0,08 mmol) en de verkregen oplossing werd bij 25°C gedurende 3 uur geroerd. De oplossing werd met NaBFLj (9 mg, 0,23 mmol) behandeld, bij ongeveer 25°C gedurende 16 uur geroerd en onder verminderde druk geconcentreerd. Het verkregen residu werd gezuiverd door middel van flashchromatografie (elutie met C^CL/MeOH/NFLOH) waarbij 20 112 als een mengsel van diastereomeren in de vorm van een witte vaste stof (6 mg, 17%) werd verkregen. LC/MS (methode F) r.t. 1,0 min, HPLC-zuiverheid (254 nm, >95%) M+H = 447,4.
Voorbeeld 113 25 N- {(1 R,2R)-2-[2-(9-Methaansulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen- 6-ylamino)-5 -trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]cyclopenty 1} aceetamide (113)
Verbinding 113 werd bereid op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor 106 in voorbeeld 106 behalve dat 111 (30 mg, 0,056 mmol) in plaats van 104 werd gebruikt waarbij 113 als een mengsel van diastereomeren in de vorm van een witte vaste 30 stof (21 mg, 71%) werd verkregen. LC/MS (methode F) r.t. 2,0 min, HPLC-zuiverheid (254 nm, > 92%) M+H = 525,3.
153
Voorbeeld 114 6-[4-(l,3-Dihydropyrrolo[3,4-c]pyridine-2-yl)-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-carbonzuur-tert-butylester (114) Trap 1. 6-[4-( 1,3-Dihydropyrroilo[3,4-c]pyridine-2-yl)-5-trifluormethylpyri- 5 midine-2-ylamino]-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-carbonzuur-tert-butyles- ter (C103): Verbinding C103 werd bereid op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor C92 in trap 1 van voorbeeld 102 door omzetting van C44 (105 mg, 0,234 mol) en (lR,2R)-N,N-dimethylcyclopentaan-l,2-diamine (C102) (zie Amerikaans oc-trooischrift 5.371.090) (28 g, 0,234mmol) waarbij 003 als een witte vaste stof (108 10 mg, 88%) werd verkregen. LC/MS (methode F) r.t. 2,8 min, HPLC-zuiverheid (254 nm, > 84%) M+H = 525,4.
Trap 2. Verbinding 114 werd bereid op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor C92 in trap 1 van voorbeeld 102 behalve dat 003 (108 mg, 0,206 mmol) in plaats van C68 werd gebruikt waarbij 114 als een witte vaste stof (105 mg, 15 96%) werd verkregen. LC/MS (methode F) r.t. 1,8 min (polaire methode), HPLC-zui- verheid (254 nm, > 95%) M+H = 425,3.
Voorbeeld 115 l-{6-[4-(l,3-Dihydropyrrolo[3,4-c]pyridine-2-yl)-5-trifluormethylpyrimidine-2-20 ylamino]-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-9-yl}ethanon (115)
Verbinding 115 werd bereid op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voorbeeld 103 in voorbeeld 103 behalve dat 114 (105 mg, 0,196 mmol) in plaats van 102 werd gebruikt waarbij 115 als een witte vaste stof (65 mg, 71%) werd verkregen. LC/MS (methode F) r.t. 1,9 min, HPLC-zuiverheid (254 nm, > 95%) M+H = 467,3.
25
Voorbeeld 116 N4 -((1 R,2R)-2-Morfoline-4-ylcyclopentyl)-N2-( 1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazano-naftaleen-6-yl)-5-trifluormethylpyrimidine-2,4-diamine (116)
Trap 1. 6-[4-(l R,2R)-2-Morfoline-4-ylcyclopentylamino)-5-trifluormethylpy- 30 rimidine-2-ylamino]-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-carbonzuur-tert-butyl- ester (004): Verbinding 004 werd bereid op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor C92 in trap 1 van voorbeeld 102 behalve dat 2-morfoline-4-ylcyclopen-tylamine (38 mg, 0,223 mmol) in plaats van C68 werd gebruikt ter omzetting met C44 154 (100 mg, 0,223 mmol) ter verkrijging van Cl04 als een mengsel van diastereomeren in de vorm van een witte vaste stof (130 mg, 100%). LC/MS (methode F) r.t. 1,9 min, HPLC-zuiverheid (254 nm, > 95%) M+H = 575,5.
Trap 2. Verbinding 116 werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven 5 voor 102 in trap 2 van voorbeeld 102 behalve dat 004 (130 mg, 0,223 mmol) in plaats van C92 werd gebruikt waarbij 116 als een mengsel van diasteromeren in de vorm van een witte vaste stof (13 mg, 10%) werd verkregen. LC/MS (methode F) r.t.0,8 min, HPLC-zuiverheid (254 nm, > 95%) M+H = 475,3.
10 Voorbeeld 117 1 -[6-(4-Ethylamino-5-merthylpyrimidine-2-ylamino)-(l S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro- l,4-epiazanonaftaleen-9-yl]ethanon (117)
Trap 1. 6-Nitro-(lS,4R)-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-hydrochlo- ride (005): Een mengsel van C41 (2,50 g, 8,61 mmol) en 4 N waterstofchloride in 15 1,4-dioxaan (100 ml, 400 mmol) werd bij 25°C gedurende 40 min geroerd. Het mengsel werd geconcentreerd en het verkregen residu werd onder verminderde druk gedroogd waarbij 005 als een bruine stroop werd verkregen (1,99 g, 100%). *H NMR (500 MHz, DMSO-do) δ 9,68 (br s, 2H), 8,36 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 3,36 (s, 2H), 2,32 (m, 2H), 1,45 (m, 2H).
20 Trap 2. l-(6-Nitro-(lS,4R)-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-9-yl)- ethanon (006): Een mengsel van 005 (1,99 g, 8,61 mmol) en DIEA (2,22 g, 17,2 mmol) in CH2CI2 (110 ml) werd behandeld met acetylchloride (1,01 g, 12,9 mmol) en werd bij 25°C gedurende één nacht geroerd. Het reactiemengsel werd verdund met CH2CI2 (100 ml) en werd gewassen met een verzadigde waterige oplossing van natri- 25 umbicarbonaat (150 ml) en vervolgens met pekel (150 ml). De organische laag werd verzameld, gedroogd op Na2S04, gefiltreerd en tot droog geconcentreerd waarbij 006 als een bruine stroop werd verkregen (1,82 g, 91%). 'H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 8,13 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 5,66 (m, 1H), 5,21 (m, 1H), 2,21 (m, 2H), 2,04 (m, 3H), 1,40 (m, 2H).
30 Trap 3. l-(6-Amino-(lS,4R)-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-9-yl)- ethanon (007): Een mengsel van 006 (1,82 g, 7,84 m,mol) en 10% palladium op koolstof (0,750 g, 50% water op gewichtsbasis) in MeOH (55 ml) werd onder water-stofatmosfeer (50 psi) sgedurende 1,5 uur bij 25°C geschud. Het reactiemengsel werd 155 vervolgens gefiltreerd door diatomeeënaarde en het fikraat werd tot droog geconcentreerd waarbij 007 als een witte vaste stof (1,60 g, 100%) werd verkregen, 'h NMR (500 MHz, CDC13) δ 7,00 (m, 1H), 6,62 (dd, J = 14,0 2,0 Hz, 1H), 6,44 (m, 1H), 5,44 (m, 1H), 4,97 (m, 1H), 3,65 (br s, 2H), 2,06 (m, m2H), 1,909 (m, 3H), 1,40 (m, 1H), 5 1,29 (m,lH).
Treap 4. Een mengsel van 007 (0,196 g, 0,969 mmol), (2-chloor-5-methylpy-rimidine-4-yl)ethylamine (0,168 g, 0,969 mmol), tris(dibenzilidineaceton)dipalla-dium(O) (0,088 g, 0,097 mmol) en 2-(dicyclohexylfosfino)bifenyl (0,034 g, 0,097 mmol) in THF (1 ml) werd behandeld met een 1 M oplossing van lithiumbis(trimethyl-10 silyl)amide in THF (2,13 ml, 2,13 mmol). Het verkregen mengsel werd verhit in een microgolfreactor bij 140°C gedurende 20 min. Het mengsel werd vervolgens tot kamertemperatuur gekoeld, met MeOH (2 ml) verdund en tot droog geconcentreerd. Het verkregen residu werd gezuiverd door middel van preparatieve HPLC gevolgd door chromatografie (silica, 1:9 MeOH/EtOAc). De geëlueerde vloeistof bevatte 117 en 15 werd bij elkaar verzameld en geconcentreerd. Het verkregen residu werd gelyofiliseerd van het acetonitril/water waarbij 117 als een witte vaste stof (0,134 g, 41%) werd verkregen. HPLC (methode BI) r.t. = 4,21, HPLC-zuiverheid = 100%. MS voor C19H23N5O: [M + H] = 388.
20 Voorbeelden 118 tot 125
De verbindingen van voorbeelden 118 tot 125 (tabel 1) werden bereid op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor 117 in trap 4 van voorbeeld 117.
Voorbeeld 126 25 l-[6-(4-Ethylamino-5-fluorpyrimidine-2-ylamino)-(lS,4R)-l,2,3,4-tetrahydro- 1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]ethanon (126)
Trap 1. (2-Chloor-5-fluorpyrimidine-4-yl)ethylamine (008): Een mengsel van 2,4-dichloor-5-fluorpyrimidine (4,95 g, 29,6 mmol), DIEA (7,64 g, 59,2 mmol) en een 2,0 M oplossing van EtNH2 in MeOH (14,8 ml, 29,6 mmol) werd bij 50°C in een 30 dichtgesmolten vat gedurende 20 uur geroerd. Het reactiemengsel werd vervolgens tot 25°C gekoeld en geconcentreerd. Het verkregen residu werd opgelost in EtOAc (200 ml) en werd met H2O (150 ml) en met pekel (150 ml) gewassen. De organische fase werd op natriumsulfaat gedroogd en onder verminderde ruk geconcentreerd. Het ver- 156 kregen residu werd getritureerd met hexanen waarbij 008 als een beige vaste stof werd verkregen (4,02 g, 77%). Snip.: 56-58°C. *H NMR (500 MHz, CDC13) δ 7,86 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 5,20 (br s, 1H), 3,57 (m, 1H), 1,29 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ppm.
Trap 2. Een mengsel van 007 (0,200 g, 1,00 mmol), 008) (0,187 g, 1,00 5 mmol), tris(dibenzylidineaceton)dipalladium(0) (0,090 g, 0,100 mmol) en 2-(dicyclo-hexylfosfino)bifenyl (0,035 g, 0,100 mmol) in THF (1 ml) werd gedurende 1 min bij 25°C geroerd. Een 1 M oplossing van lithiumbis(trimethylsilyl)amide in THF (2,20 ml, 2,20 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd in een microgolfreactor bij 140°C gedurende 20 min verhit. Het verkregen mengsel werd vervolgens tot kamertempera-10 tuur gekoeld, met MeOH (2 ml) verdund en tot droog geconcentreerd. Het verkregen residu werd gezuiverd door middel van chromatografie (silica, 1:1 EtOAc/hexanen tot EtOAc) en vervolgens preparatieve HPLC waarbij 126 als een witte vaste stof (0,112 g, 33%) werd verkregen. Smp.: 201-203°C. 'HNMR (500 MHz, CDC13) δ 7,66 (m, 1H), 7,65 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 6,80 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 5,52 (m, 15 1H), 5,04 (m, 1H), 4,91 (br s, 1H), 3,53 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 1,43 (m, 1H), 1,29 (m, 4H) ppm.
Voorbeeld 127 1 -[6-(5-Fluor-4-isopropylaminopyrimidine-2-ylamino)-( 1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahy-20 dro-l,4-epiazanonaftaleen-9-yl]ethanon (127)
Trap 1. (2-Chloor-5-fluorpyrimidine-4-yl)isopropylamino (009): Een mengsel van 2,4-dichloor-5-fluorpyrimidine (5,01 g, 30,0 mmol), DIEA (7,93 g , 60 mmol) en isopropylamine (1,77 g, 30,0 mmol) in EtOH (15 ml) werd bij 50°C in een dichtge-smolten vat gedurende 21 uur geroerd. Het mengsel werd vervolgens tot 25°C gekoeld 25 en geconcentreerd. Het verkregen residu werd opgelost in EtOAc (200 ml) en werd met H2O (200 ml) en met pekel (200 ml) gewassen. De organische fase werd op natriumsul-faat gedroogd en onder verminderde druk geconcentreerd. Het verkregen residu werd gezuiverd door middel van chromatografie (silica, hexanen tot 3:1 C^C^/hexanen) waarbij 009 als een gele vaste stof (4,67 g, 82%) werd verkregen. Smp.: 55-57°C. 30 'H NMR (500 MHz, CDC13) δ 7,85 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 5,31 (br s, 1H), 3,34 (m, 1H), 1,29 (d, J = 6,5 Hz, 6H) ppm.
Trap 2. Verbinding 127 werd bereid op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor 126 in trap 2 van voorbeeld 1226 behalve dat 009 (0,199 g, 1,0 mmol) in plaats van C108 werd gebruikt ter vorming van 127 als een witte vaste stof (0,138 g, 39%). HPLC (methode BI), r.t. = 3,81, HPLC-zuiverheid = 99%. MS voor C19H22FIN5O: [M + H] = 356.
157 5 Voorbeeld 128 1 -[6-(4-Cyclopropylamino-5-fluorpyrimidine-2-ylamino)-(l S,4R)-1,2,3,4-tetra-hydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]ethanon (128)
Trap 1. (2-Chloor-5-fluorpyrimidine-4-yl)cyclopropylamine (Cl 10): Een mengse lvan 2,4-dichloor-5-fluorpyrimidine (4,96 g, 29,7 mmol), DIEA (7,64 g, 59,4 10 mmol) en cyclopropylamine (1,69 g, 29,7 mmol) in EtOH (15 ml) werd bij 50°C in een dichtgesmolten vat gedurende 25 uur geroerd. Het mengsel werd tot 25°C gekoeld en geconcentreerd. Het verkregen residu werd in EtOAc (200 ml) opgelost en met H2O (150 ml) en met pekel (150 ml) gewassen. De organische fase werd verzameld, op na-triumsulfaat gedroogd en onder verminderde druk geconcentreerd. Het verkregen re-15 sidu werd met hexanen getritureerd waarbij C110 als een beige vaste stof (4,97 g, 89%) werd verkregen. Smp.: 83-85°C. 'HNMR (500 MHz, CDCI3) δ 7,89 (m, 1H), 5,42 (br s, 1H), 2,90 (m, 1H), 0,93 (m, 2H), 0,63 (m, 2H) ppm.
Trap 2. Verbinding 128 werd bereid op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor 126 in trap 2 van voorbeeld 126 behalve dat Cl 10 (0,197 g, 1,0 mmol) 20 in plaats van 008 werd gebruikt waarbij 128 als een witte vaste stof (0,033 g, 8%) werd verkregen. HPLC (methode BI), r.t. = 10,1, HPLC-zuiverheid = 85%. MS voor C129H20FIN5O: [M + H] = 354.
Voorbeeld 129 25 l-[6-(4-Cyclobutylamino-5-fluorpyrimidine-2-ylamino)-(l S,4R)-1,2,3,4-tetrahy- dro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]ethanon (129)
Trap 1. (2-Chloor-5-fluorpyrimidine-4-yl)cyclobutylamine (Clll): Een mengsel van 2,4-dichloor-5-fluorpyrimidine (4,89 g, 29,3 mmol), DIEA (7,79 g, 58,6 mmol) en cyclobutylamine (2,08 g, 29,3 mmol) in EtOH (15 ml) werd bij 50°C in een 30 dichtgesmolten vat gedurende 21 uur geroerd. Het mengsel werd tot 25°C gekoeld en geconcentreerd. Het verkregen residu werd in EtOAc (200 ml) opgelost en met H2O (200 ml) en met pekel (200 ml) gewassen. De organische fase werd verzameld, op na-triumsulfaat gedroogd en onder verminderde druk geconcentreerd. Het verkregen re- 158 sidu werd gezuiverd door middel van chromatografie (silica, hexanen tot 3:1 CH^Ch/hexanen waarbij Cl 11 als een gele vaste stof (4,57 g, 82%) werd verkregen. Smp.: 63-65°C. ^NMR (500 MHz, CDC13) δ 7,87 (m, 1H), 5,33 (br s, 1H), 4,61 (m, 1H), 2,46 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,81 (m, 2H) ppm.
5 Trap 2. Verbinding 129 werd bereid op een wijze vergelijkbaar met die be schreven voor 126 in trap 2 van voorbeeld 126 behalve dat Cl 11 (0,210 g, 1,0 mmol) in plaats van 008 werd gebruikt waarbij 129 als een beige vaste stof (0,125 g, 38%) werd verkregen. HPLC (methode BI), r.t. = 11,1, HPLC-zuiverheid = 99%. MS voor C20H22FIN5O: [M + H] = 368.
10
Voorbeelden 130 tot 355
Voorbeelden 130 tot 355 (tabel 2) werden bereid door toepassing van specifieke methoden van de in het voorgaande beschreven voorbeelden of door methoden die de deskundigen bekend zijn.
15
Voorbeeld 356 (+/-)-[6-(4-Cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-l,2,3,4-te-trahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]propaan-2-on (356)
Een oplossing van C46 (92 mg, 0,22 mmol) en DIEA (115 mg, 0,89 mmol) in 20 DMF (2 ml) werd bij 29°C gedurende 12 uur geroerd. Het reactiemengsel werd verdeeld tussen EtOAc en H2O en de lagen werden gescheiden. De organische laag werd verzameld, met water gewassen, gedroogd op natriumsulfaat en geconcentreerd onder verminderde druk. Zuivering van het verkregen residu op Biotage® Flash 12S (CH2CI2/CH3OH = 99:1) leverde 356 als een bruine vaste stof (50 mg, 52%). 'H NMR 25 (500 MHz, DMSO-d*) δ 9,5 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,1 (d, J = 8
Hz, 1H), 7,0 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,6 (br, 1H), 4,17 (t, J = 4 Hz, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,90 (m, 2H), 1,7-1,6 (m, 2H), 1,09 (m, 2H) ppm. MS: 432,5 (MH+).
159
Voorbeeld 357 (+/-)-[6-(4-Cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-l,2,3,4-te-trahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]azijnzuurdihydrochloride (357)
Trap 1. (+/-)-[6-(4-Cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-5 1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]azijnzuur-tert-butylester (C112): Broom- azijnzuur-tert-butylester (0,48 g, 2,45 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van C46 (1,0 g, 2,23 mmol) en DIEA (0,86 g, 6,7 mmol) in THF (10 ml) en DMF (10 ml). Na 2 uur werd het reactiemengsel verdeeld tussen EtOAc en H2O en de laag werd gescheiden. De organische laag werd verzameld en de waterige laag werd met EtOAc 10 geëxtraheerd. De gecombineerde organische lagen werden met H2O gewassen, op na-triumsulfaat gedroogd en onder verminderde druk geconcentreerd. Zuivering van het verkregen residu op Biotage® Flash 40M (CH2CI2/CH3OH = 97:3) leverde Cl 12 als een witte vaste stof (0,93 g, 85%). 'H NMR (400 MHz, DMSO-dö) δ 9,54 (br, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,12 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,9 (m, 1H), 4,5 (br, 1H), 15 4,2 (t, J = 4 Hz, 2H), 2,7 (m, 2H), 2,18-2,12 (m, 4H), 1,97 (m, 2H), 1,67-1,58 (m, 2H), 1,33 (s, 9H), 1,0 (m, 2H); MS: 490,3 (MH+).
Trap 2. Een oplossing van HC1 (4N in dioxaan, 10 ml) en 012 (0,19 g, 0,388 mmol) werd bij ongeveer 25°C gedurende 4 uur geroerd. Het mengsel werd vervolgens geconcentreerd waarbij 357 als een witte vaste stof (0,19 g, 100%) werd ver-20 kregen. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d*) δ 1,63 (br, 1H), 8,3 (s, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,81 (br, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 5,3 (m, 2H), 4,5 (m, 1H), 4,0 (s, 1H), 3,6 (m, 2H), 2,4 (m, 2H), 2,1 (m, 4H), 1,7 (m, 2H), 1,47 (m, 2H) ppm. HPLC r.t.: 4,72 min; HPLC-zuiverheid = 100%. MS: 434,2 (MH+).
25 Voorbeeld 361 (+/-)-2-[6'(4-Cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-l,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]-N-methylaceetamide (358)
Een oplossing van 357 (0,19 g, 0,37 mmol) in thionylchloride (0,22 g, 1,86 mmol) werd tot 50°C verhit. Na 2 uur werd het mengsel geconcentreerd en het residu 30 werd in THF (5 ml) opgelost. De verkregen oplossing werd met DIEA (0,15 g, 1,12 mmol) behandeld en methylamine (2,0 M in THF, 0,37 ml, 0,75 mmol) werd toegevoegd en gedurende 2 uur bij ongeveer 25°C geroerd. Het reactiemengsel werd met water geblust en met EtOAc geëxtraheerd. De organische laag werd op natriumsulfaat 160 gedroogd en onder verminderde druk geconcentreerd. Zuivering van het verkregen residu op Biotage® Flash 12S (CH2CI2/CH3OH = 98:2) leverde 358 als een bruine vaste stof (45 mg, 27%). 'HNMR (500 MHz, DMSO-dé) δ 9,6 (br, 1H), 8,1 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,6 (br, 1H), 7,4 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 6 Hz, 5 1H), 4,6 (br, 1H), 4,2 (br, 2H), 2,7 (br, 2H), 2,6 (d, J = 5 Hz, 3H), 2,24-2,11 (m, 6H), 1,64-1,60 (m, 2H), 1,15 (br, 2H) ppm. HPLC r.t.: 5,6 min; HPLC-zuiverheid = 100%. MS: 447,3 (MH+).
Voorbeelden 359 tot 362 10 Voorbeelden 359 tot 362 (tabel 3) werden op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor 356 in voorbeeld 356 bereid.
Voorbeelden 363-417
Voorbeelden 363-417 (tabel 4) werden bereid door toepassing van de algemene 15 methode die hieronder beschreven is:
Een oplossing van het geschikte arylchloride (0,2 mmol), het geschikte amine (0,3 mmol) en DIEA (0,4 mmol) in 1,40-dioxaan (1 ml) werd bij 90°C gedurende één nacht geschud. Het reactiemengsel werd geconcentreerd en het verkregen residu werd in DCE (2 ml) opgelost. De verkregen oplossing werd behandeld met polystyreenbenz-20 aldehydhars (2 eq.) en werd geschud gedurende één nacht. Het mengsel werd gefiltreerd en geconcentreerd. Het verkregen residu werd in DMSO (1 ml) opgelost, gefiltreerd en geconcentreerd waarbij de producten verkregen werden.
161
Voorbeeld 418 5-Chloor-N4-cyclobutyl-N2-9-methaansulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazano-naftaleen-6-yl)pyrimidine-2,4-diamine-trifluorazijnzuurzout (418)
aT
m N NH
5 418 2,4,5-Trichloorpyrimidine (0,5 M in DMSO) cyclobutyl (0,5 M in DMSO, 160 μΐ) en DIEA (puur, 30 μΐ) werden aan een 8 ml reactievat toegevoegd. Het vat werd afgesloten en de inhoud werd bij 25°C gedurende 22 uur geschud. Het reactiemengsel 10 werdin Genevac geconcentreerd waarbij 3,3-cyclobutylamino-2,5-dichloorpyrimidine werd verkregen. De vaste stof werd behandeld met C76 (0,5 M in DMSO, 160 μΐ), in Genevac geconcentreerd en het verkregen residu werd behandeld met EtOAc (160 μΐ). Het vat werd afgesloten en de inhoud werd bij 75°C gedurende 22,5 uur geschud. Het reactiemengsel werd vervolgens in Genevac geconcentreerd. Het verkregen ongezui-15 verde product werd in DMSO opgelost en door middel van HPLC gezuiverd waarbij 418 (11,9 mg, 35%) werd verkregen. APCI LCMS : retentietijd: 3,00 min (methode A), waargenomen massa: 419,99 [M+H].
Voorbeelden 419-482 20 Voorbeelden 419-482 (tabel 5) werden op een wijze vergelijkbaar met die be schreven voor 421 in voorbeeld 421 uitgevoerd.
162
Voorbeelden 483-490
Voorbeelden 483-490 (tabel 6) werden door de algemene procedure beschreven hieronder bereid.
Verbinding C74 (1 ml, 0,05 M in NMP, 50 pmol), azetidine-3-carbonzuur (300 5 μΐ, 0,5M in NMP, 150 pmol) en puur DIEA werden aan een flesje van 8 ml toegevoegd en de inhoud van het flesje werd bij 80°C gedurende één nacht geschud. Het mengsel werd in Genevac geconcentreerd en de inhoud van de fles werd met DCE (3 ml) en een verzadigde NFLjCl-oplossing (2 ml) behandeld. De flesjes werden door de vortex behandeld en werden gecentrifugeerd en de bovenlaag (2 ml) werd verwijderd, en afge-10 voerd. Een verzadigde oplossing van natriumbicarbonaat (2 ml) werd aan de fles toegevoegd. De fles werd aan de vortex onderworpen en werd gecentrifugeerd en 2700 μΐ portie werd uit het mengsel verwijderd en overgebracht naar een schone fles. De inhoud van de schone fles werd geconcentreerd waarbij het ongezuiverde product werd verkregen. LC/MS (methode F) product: r.t. = l,96s. Exacte massa 447,1. De inhoud 15 van de fles werd behandeld met het geschikte amine (0,5 M in DMF, 200 μΐ), HBTU (0,25 M in DMF, 400 μΐ) en puur DIPEA (50 μΐ) en werd gedurende één nacht bij 25°C geschud. Het ongezuiverde product werd opgelost in DCE, met een verzadigde oplossing van NH4CI en een verzadigde oplossing van natriumbicarbonaat gewasssen en geconcentreerd. Het verkregen residu werd vervolgens door middel van HPLC gezui- 20 verd waarbij het product werd verkregen.
* * *
De onderhavige uitvinding is niet beperkt qua omvang door de specifieke uitvoeringsvormen die in de beschrijving beschreven zijn. Inderdaad verschillende modificaties van de uitvinding naast die beschreven in de beschrijving zullen de deskundigen 25 duidelijk zijn uitgaande van de bovenstaande beschrijving en de begeleidende figuren. Deze modificaties zijn bedoeld om binnen de omvang van de aangehechte conclusies te vallen.
Alle onctrooien, aanvragen, publicaties, testmethoden, literatuur en andere materialen die in de beschrijving geciteerd zijn worden geheel als referentie in de beschrij-30 ving opgenomen.
163
Tabel 1. Voorbeelden 24 tot 28, 53 tot 87 en 118 tot 125.
Vb. IUPAC-naam Reagentia Ber. Opbrengst methode % 24 (+/-)-6-(4-cyclobutylamino-5-trifluor- C46 en methyl- 23 81 'H NMR (4( methylpyrimidine-2-ylamino)-l,2,3,4- chloorformiaat 8,14 (s, 1H), tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-9- 1H), 7,18 (c carbonzuurmethylester 5,0 (s, 2H) 2,24-2,08 (n 1,58 (m, 21 (MH+); HP: heid = 100°Λ 25 (+/-)-6-(4-cyclobutylamino-5-trifluor- C46 en isopro- 23 64 'H NMR (5( methylpyrimidine-2-ylamino)-l,2,3,4- pylisocyanaat 8,17 (s, 1H) tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9- (d, J - 7,7 1 carbonzuur-isopropylamide 6,54 (d, J = 1H), 3,6 (m, 2H), 1,6 (m 0,98 (d, J = HPLC, r.t.: 100%.
164
Vb. IUPAC-naam Reagentia Ber. Opbrengst methode % 26 (+/-)-1 -[6-(4-cyclobutylamino-5-tri- C48 en ethyl- 23 51 'HNMR (5 fluormethylpyrimidine-2-ylamino)- isocyanaat 1H), 8,1 (s, 1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonafta- Hz, 1H), 1,1
leen-9-yl]-2-methylpropaan-l-on 6,7 Hz, 1H
1 (br, 1H), 2,1 (m, 1H), 1,< 1H), 1,0 (n 446,5 (MH zuiverheid = 27 (+/-)-cyclobutyl-[6-(4-cyclobutylami- C46 en cyclo- 23 65 'H NMR (5 no-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylami- butylcarbonyl- 1H), 8,18 (i no)-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazano- chloride 7,38 (d,J = naftaleen-9-yl]methanon J - 6,9 Hz, (br, 1H), 3,: 1,7 (m, 2H; (MH+); HP heid = 100°/ 165
Vb. IUPAC-naam Reagentia Ber. Opbrengst methode % 28 (+/-)-2-chloor-l-[6-(4-cyclobutylami- C46 en chloor- 23 85 'HNMR (5 no-5-trifluormethylpyrimidine-2-yl- azijnzuuranhy- 1H), 8,18 (s.
amino)-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiaza- dride 7,2 (m, 1H), nonaftaleen-9-yl]ethanon 1H), 5,37 (n 2,25-2,1 (m, 1,29 (m, 2H r.t.: 7,0 min; ~53 N4-methyl-N2-(l S,4R)-(1,2,3,4-tetra- C57 en 52 99 HPLC r.t. = hydro-l,4-epiazanonaftaleen-6-yl)-5- methylamine MS voor Ck trifluormethylpyrimidine-2,4-diamine-dihydrochloride ~~54 N4-bicyclo[1.1.1 ]pent-1 -yl-Nz-( 1S,4R)- C57en 1-ami- 52 68 HPLC r.t. = (1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonafta- nobicyclo-1.1.1- MS voor C2i leen-6-yl)-5-trifluormethylpyrimidine- pentaanhydro- 2,4-diamine-dihydrochloride chloride 166
Vb. IUPAC-naam Reagentia Ber. Opbrengst methode % “55 N4-methyl-N2-(l R,4S)-1,2,3,4-tetrahy- 68 en 52 99 lH NMR (4
dro-l,4-epiazanonaftaleen-6-yl)-5-tri- methylamine 2,38 (m,2K
fluormethylpyrimidine-2,4-diamine- (m, 2H), 7 dihydrochloridezout HPLC r.t. = MS voor Ci 56 N4-ethyl-N2-(l R,4S)-(1,2,3,4-tetrahy- C68 en 52 96 HPLC r.t. =
dro-l,4-epiazanonaftaleen-6-yl)-5-tri- ethylamine MS17H18F3I
fluormethylpyrimidine-2,4-diamine-dihydrochloridezout ~S7 N4-(2-methoxyethyl)-Ni-( 1 R,4S)- C68 en 2- 52 98 HPLC r.t. = (l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonafita- methoxyethyl- MS voor Cj leen-6-yl)-5-trifluormethylpyrimidine- amine 2,4-diamine-dihydrochloridezout 167
Vb. IUPAC-naam Reagentia Ber. Opbrengst methode % 58 N4-cyclopropyl-N2-( 1 S,4R)-( 1,2,3,4- C57encyclo- 52 99 'HNMR (41 tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-6- propylamine 2H), 0,79 (ι yl)-5-trifluormethylpyrimidine-2,4- 2H), 2,86 (n
diamine-dihydrochloride 7,38 (m, 1F
8,01 (m, IK; (m, 1H), 10 4,62, HPLC- 59 6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethyl- 40 en ethyl- 23 99 'H NMR (4( pyrimidine-2-ylamino)-(lS,4R)- isocyanaat 7 Hz, 3H), ' l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaf- (m, 4H), 1,9 taleen-9-carbonzuurethylamide 1H), 5,06 (s.
(d, J = 7 H: 7,32 (q, J = Hz, 1H), 8, HPLC r.t. = 168
Vb. IUPAC-naam Reagentia Ber. Opbrengst methode % 60 6-(4-cyclopropylamino-5-trifluorme- 58 en isopropyl- 23 91 HPLC r.t. = thylpyrimidine-2-ylamino)-(lS,4R)- isocyanaat MS voor C2 1.2.3.4- tetrahydro-l ,4-epiazanonafla-leen-9-carbonzuurisopropylamide-hydrochloridezout 61 6-(4-cyclobutylamino-5-trifluorme- 51 en ethyl- 23 69 *H NMR (4 thylpyrimidine-2-ylamino)-(lR,4S)- isocyanaat 7 Hz, 3H), 1.2.3.4- tetrahydro-l,4-epiazanonafta- (m, 2H), 2,1 leen-9-carbonzuurethylamide 1H), 5,06 (s (d, J = 7 Hz (q, J = 2 H 1H), 8,14 ( r.t. = 6,64,1 169
Vb. IUPAC-naam Reagentia Ber. Opbrengst methode % 62 6-(4-cyclopropylamino-5-trifluorme- 52enisopro- 23 97 'HNMR (4( thylpyrimidine-2-ylamino)-(lR,4S)- pylisocyanaat 0,90 (m, 21 l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonafta- 2,12 (m, 21
leen-9-carbonzuurisopropylamide- 3,29 (m, 1H
mesylaatzout (m, 1H), 8,1 HPLC-zuiv< 63 6-(4-cyclobutylamino-5-trifluorme- 51 en isopro- 23 97 HPLC r.t. = thylpyrimidine-2-ylamino)-(lR,4S)- pylisocyanaat MS voor C2: (1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaf- taleen-9-carbonzuurisopropylamide- hydrochloridezout 64 6-(4-ethylamino-5-trifluormethylpyri- 56 (140 mg, 23 99 HPLC r.t. = midine-2-ylamino)-(lR,4S)-1,2,3,4- 0,033 mmol) en MS voor C2 tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9- isopropyliso- carbonzuurisopropylamide-hydrochlo- cyanaat ridezout 170
Vb. IUPAC-naam Reagentia Ber. Opbrengst methode % 65 6-[4-(2-methoxyethylamino)-5-tri- 57enisopro- 23 97 HPLC r.t. = fluormethylpyrimidine-2-ylamino]- pylisocyanaat MS voor C2; (1 R,4S)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiaza- nonaftaleen-9-carbonzuurisopropyl- amide-hydrochloridezout 66 l-[6-(4-cyclopropylamino-5-trifluor- 58 en azijnzuur- 23 72 'HNMR (4 methylpyrimidine-2-ylamino)-(lS,4R)- anhydride 2H), 0,76 ( l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonafta- 4H), 2,02 (1 leen-9-yl]ethanon 2H), 7,16 ( 1H), 8,15 (1 r.t. = 6,10, l· 67 2-chloor-l-[6-(4-cyclopropylamino-5- 58 en chloor- 23 60 *H NMR (5! trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)- azijnzuuranhy- 0,89 (m, 21 I” (lS,4R)-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiaza- dride 2,28 (m, 11 nonaftaleen-9-yl]ethanon 5,51 (m, 21 8,16 (bs, lt zuiverheid = 171
Vb. IUPAC-naam Reagentia Ber. Opbrengst methode % 68 l-[6-(4-cyclopropylamino-5-trifluor- 58 en pivaline- 23 89 'HNMR (4 methylpyrimidine-2-ylamino)-(lS,4R)- zuuranhydride 2H), 0,79 ( 1.2.3.4- tetrahydro-l,4-epiazanonafta- 2H), 2,00 (] leen-9-yl]-2,2-dimethylpropaan-l-on- 2H), 7,26 (: hydrochloridezout 1H), 8,08 (l 1H) ppm. } heid = 100S H] = 446,3.
69 l-[6-(4-cyclopropylamino-5-trifluor- 58 en isobutyl- 23 89 HPLC r.t. = methylpyrimidine-2-ylamino)-(lS,4R)- anhydride MS voor C2 1.2.3.4- tetrahydro-l ,4-epiazanonafta-leen-9-yl]-2-methylpropaan-1 -on 70 l-[6-(4-cyclopropylamino-5-trifluor- 58eniso- 23 91 HPLC r.t. = methyl-yrimidine-2-ylamino)-(lS,4R)- valeriaanzuur- MS voor C2 1.2.3.4- tetrahydro-l ,4-epiazanonafta- anhydride leen-9-yl]-3-methylbutaan-1 -on-hydrochloridezout 172
Vb. IUPAC-naam Reagentia Ber. Opbrengst methode % 71 l-[6-(4-methylamino-5-trifluormethyl- 53 (120 mg, 23 62 'H NMR (4 pyrimidine-2-ylamino)-(lS,4R)- 0,35mmol)en 1H), 1,24 (i 1.2.3.4- tetrahydro-l,4-epiazanonafta- azijnzuur- 1H), 2,47 (i leen-9-yl]ethanon anhydride 1H), 7,15 (i
1H), 8,13 (n r.t. = 5,57, F
72 l-{6-[4-(bicyclo[l.l.l]pent-l-ylami- 54 en azijnzuur- 23 67 HPLC r.t. = no)-5-trifluormethylpyrimidine-2-yl- anhydride MS voor Cz amino]-( 1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro- 1.4- epiazanonaftaleen-9-yl]ethanon-hydrochloridezout 73 l-[6-(4-cyclopropylamino-5-trifluor- 58enmethoxy- 23 89 HPLC r.t. = methylpyrimidine-2-ylamino)-(lS,4R)- azijnzuuranhy- MS voor C2 1.2.3.4- tetrahydro-l,4-epiazanonafta- dride leen-9-yl]-2-methoxyethanon-hydro- ;r t chloridezout 173
Vb. lUPAC-naam Reagentia Ber. Opbrengst methode % 74 cyclobutyl-[6-(4-cyclopropylamino-5- 58 en cyclobu- 23 89 HPLC r.t. = trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)- taancarbonzuur- MS voor Cz.
(1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epia- anhydride zanonaftaleen-9-yl]methanon 75 l-[6-(4-cyclobutylamino-5-trifluorme- 51enN,N-di- 23 17 JHNMR (4 thylpyrimidine-2-ylamino)-(lR,4S)- methylamino- 4H), 1,66 (i l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonafta- acetylchloride- 2H), 4,58 ( leen-9-yl]-2-dimethylaminoethanon hydrochloride 1H), 7,00 ( 1H), 7,78 1H) ppm. I heid = 100°/ 76 (5-broomthiofeen-2-yl)-[6-(4-cyclobu- 51 en 5-broom- 23 17 !HNMR (4 tylamino-5-trifluormethylpyrimidine- thiofeencarbo- 2H), 1,66 ( 2-ylamino)-(lR,4S)-l,2,3,4-tetrahy- nylchloride 1H), 5,23 ( dro-l,4-epiazanonaftaleen-9-yl]metha- 1H), 7,28 ( non 1H), 7,82 (s
ppm. HPLC
100%.
174
Vb. IUPAC-naam Reagentia Ber. Opbrengst methode % 77 l-[6-(4-cyclobutylamino-5-trifluorme- 51 en acetyl- 23 56 'HNMR (4 thylpyrimidine-2-ylamino)-(lR,4S)- chloride 1H), 1,24 ( 1.2.3.4- tetrahydro-l,4-epiazanonafta- 3H), 2,22 ( leen-9-yl]ethanon 2H), 6,98 ( 1H), 7,76 (r ppm. HPLC 100%.
78 l-[6-(4-cyclobutylamino-5-trifluorme- 51 en methoxy- 23 97 HPLC r.t. = thylpyrimidine-2-ylamino)-(lR,4S)- azijnzuuranhy- MS voor Ci 1.2.3.4- tetrahydro-l,4-epiazanonafta- dride leen-9-yl]-2-methoxyethanon-hydro-chloridezout 79 l-[6-(4-cyclopropylamino-5-trifluor- 52 en azijnzuur- 23 62 JHNMR (4 methylpyrimidine-2-ylamino)-(lR,4S)- anhydride 2H), 0,77 ( 1.2.3.4- tetrahydro-l,4-epiazanonafta- 4H), 2,02 ( leen-9-yl]ethanon 2H), 7,16 (
1H), 8,15 0 r.t. = 610, H
175
Vb. IUPAC-naam Reagentia Ber. Opbrengst methode % 80 l-[6-(4-cyclopropylamino-5-trifluor- 52 en methoxy- 23 93 'H NMR (4 methylpyrimidine-2-ylamino)-(lR,4S)- azijnzuuranhy- 2H), 0,78 (i 1.2.3.4- tetrahydro-l,4-epiazanonafta- dride 1H), 2,05 ( leen-9-yl]-2-methoxyethanon-hydro- 3H), 3,97 (i chloridezout 1H), 7,25 (i 1H), 7,96 (1 1H) ppm. 1 heid = 100^1 81 l-[6-(4-cyclopropylamino-5-trifluor- 52 en isoboter- 23 94 HPLC r.t. = methylpyrimidine-2-ylamino)-(lR,4S)- zuuranhydride MS voor Cx 1.2.3.4- tetrahydro-1,4-epiazanonafta-leen-9-yl]-2-methylpropaan-1 -on-hydrochloridezout 82 cyclopropyl-[6-(4-cyclopropylamino- 52 en cyclopro- 23 93 HPLC r.t. = 5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)- paancarbon- MS voor C2 (1 R,4S)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiaza- zuuranhydride nonaflaleen-9-yl]methanon-hydro- chloridezout 176
Vb. IUPAC-naam Reagentia Ber. Opbrengst methode % 83 l-[6-(4-ethylamino-5-trifluormethyl- 53 en methoxy- 23 99 HPLC r.t. = pyrimidine-2-ylamino)-(lR,4S)- azijnzuuranhy- MS voor C2 1.2.3.4- tetrahydro-1,4-epiazanonafta- dride leen-9-yl]-2-methoxyethanon-hydro-chloridezout 84 2-methoxy-l-{6-[4-(2-methoxyethyl- 57 en methoxy- 23 99 HPLC r.t = amino)-5-trifluormethylpyrimidine-2- azijnzuuranhy- MS voor C2 ylamino]-(1 R,4S)-1,2,3,4-tetrahydro- dride 1.4- epiazanonaftaleen-9-yl} ethanon-hydrochloridezout 85 2-methoxy-l-[6-(4-methylamino-5- 55 en methoxy- 23 65 HPLC r.t. = trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)- azijnzuuranhy- MS voor Ci (lR,4S)-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epia- dride zanonaftaleen-9-yl] ethanon 177
Vb. IUPAC-naam Reagentia Ber. Opbrengst methode % 86 l-[6-(4-methylamino-5-trifluormethyl- 55 (120 mg, 23 70 *H NMR (4 pyrimidine-2-ylamino)-(lR,4S)- 0,35mmol)en 2H), 1,87 ( l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonafta- azijnzuuranhy- 3H), 5,27 ( leen-9-yl]ethanon dride 1H), 7,46 ( 1H), 9,59 ( HPLC-zuiv< 87 cyclopropyl-[6-(4-methylamino-5- 55 en cyclo- 23 48 HPLC r.t. = trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)- propaancarbon- MS voor C2 (1 R,4 S)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epia- zuuranhydride zanonafitaleen-9-yl]methanon-hydro- chloridezout 118 l-[6-(4-isopropylamino-5-methylpyri- C107en(2- 117 45 HPLC (met midine-2-ylamino)-(lS,4R)-l,2,3,4- chloor-5-me- (trap 4) verheid = 1 tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-9- thylpyrimidine- H] = 352 yl]ethanon 4-yl)isopropyl- amine 178
Vb. IUPAC-naam Reagentia Ber. Opbrengst methode % 119 l-[6-(4-cyclopropylamino-5-methylpy- 007 en (2- 117 20 smp.: 108-1 rimidine-2-ylamino)-( 1S ,4R)-1,2,3,4- chloor-5-me- (trap 4) H] = 350 tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9- thylpyrimidine- yljethanon 4-yl)cyclopro- pylamine 120 l-[6-(4-cyclobutylamino-5-methylpy- 007 en (2- 117 45 HPLC (mei rimidine-2-ylamino)-(l S,4R)-1,2,3,4- chloor-5-me- (trap 4) verheid = 1 tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-9- thylpyrimidine- H] = 365 yl]ethanon 4-yl)cyclobutyl- amine 121 l-[6-(4-ethylamino-5-chloorpyrimidi- 007 en (2,5- 117 27 HPLC (mei ne-2-ylamino)-(lS,4R)-l,2,3,4-tetra- dichloorpyrimi- (trap 4) verheid = 1 hydro-l,4-epiazanonaftaleen-9-yl] dinyl-4-yl)- +H] = 352 ‘ ethanon ethylamine k- 179
Vb. IUPAC-naam Reagentia Ber. Opbrengst methode % 122 l-[6-(4-isopropylamino-5-chloorpyri- 007 en (2,5- 117 23 HPLC (met! midine-2-ylamino)-(lS,4R)-l,2,3,4- dichloorpyrimi- (trap 4) verheid = 1( tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9- dine-4-yl)iso- +H] = 352.
yl]ethanon propylamine HPLC (metl verheid = 1( + H] = 372 123 l-[6-(4-cyclopropylamino-5-chloorpy- 007 en (2,5- 117 26 HPLC (metl rimidine-2-ylamino)-(lS,4R)-l,2,3,4- dichloorpyrimi- (trap 4) verheid = 1 tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-9- dine-4-yl)cyclo- +H]=370 yl]ethanon propylamine 124 l-[6-(4-cyclobutylamino-5-chloorpy- 007 en (2,5- 117 7 HPLC (metl
rimidine-2-ylamino)-(lS,4R)-l,2,3,4- dichloorpyrimi- (trap 4) verheid = II
tetrahydro- l,4-epiazanonaftaleen-9- dine-4-yl)cyclo- +H] = 384 yljethanon butylamine 125 l-[6-(4-methylamino-5-chloorpyrimi- 007 en [(2,5- 117 25 HPLC (metl dine-2-ylammo)-(lS,4R)-l,2,3,4-tetra- dichloorpyrimi- (trap 4) verheid = l· hydro-l,4-epiazanonaftaleen-9-yl]- dine-4-yl)- +H] = 344 ethanon methylamine
Vb. Verbinding Ber. MS H
methode 180
Tabel 2. Voorbeelden 130-355.
130 (+/-)-1-4-(4-cyclopropylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2- 12 472,4 ylamino)-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieen-10-yl]- 2.2.2- trifluorethanon 131 (+/-)-l-[4-(4-ethylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-10- 12 460,4 aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieen-10-yl]-2,2,2-trifluor- ethanon 132 l-[4-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-10- 20 462,2 aza-(l S,8R)tricyclo[6.3.1.02’7]dodeca-2,4,6-trieen-10-yl]-2-methoxy- ethanon 133 (+/-)-l-{4-[4-(cyclopropylmethylamino)-5-trifluormethylpyrimidine- 12 486,4 2-ylamino]-10-aza-tricyclo[6.3.1.02’7]dodeca-2(7),3,5-trieen-10-yl}- 2.2.2- trifluorethanon 134 l-[4-(4-ethylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-10-aza- 20 436,19 (1 S,8R)tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2,4,6-trieen-10-yl]-2-methoxy- ethanon 181
Vb. Verbinding Ber. MS H' methode 135 2-methoxy-l-[4-(4-propylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylami- 20 450,2 no)-10-aza-(lS,8R)tricyclo[6.3.1.02’7]dodeca-2,4,6-trieen-10-yl]- ethanon 136 l-[4-(4-isopropylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-10- 20 450,2 aza-(l S,8R)tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2,4,6-trieen-10-yl]-2-methoxy- ethanon 137 2-methoxy-l-{4-[4-(2-methoxyethylamino)-5-trifluormethylpyrimi- 20 466,2 dine-2-ylamino]-l 0-aza-(l S,8R)tricyclo[6.3.1.02’7]dodeca-2,4,6- trieen-10-yl} ethanon 138 l-[4-(4-cyclopropylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-10- 20 448,19 aza-( 1 S,8R)tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2,4,6-trieen-10-yl] -2-methoxy- ethanon 139 l-[4-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-10- 20 462,2 aza-(l S,8R)tricyclo[6.3.1.02’7]dodeca-2,4,6-trieen-10-yl]-2-methoxy- ethanon 140 N-{2-[4-(4-ethylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-10- 20 463,2 aza-(l S,8R)tricyclo[6.3.1.02’7]dodeca-2,4,6-trieen-l 0-yl]-2-oxo- ethyl}aceetamide
Vb. Verbinding Ber. MS H
methode 182 141 N-{2-oxo-2-[4-(4-propylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-yl- 20 477,21 amino)-10-aza-(lS,8R)tricyclo [6.3.1.02,7]dodeca-2,4,6-trieen-10-yl]-ethyl}aceetamide 142 N-{2-[4-(4-isopropylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)- 20 477,21 10-aza-(lS,8R)tricyclo[6.3.1.02’7]dodeca-2,4,6-trieen-10-yl]-2-oxo-ethyl}aceetamide 143 (+/-)-N4-cyclopropyl-N2( 10-pyridine-2-yl-10-aza-tricyclo [6.3.1.02,7]- 14 453,19 dodeca-2(7),3,5-trieen-4-yl)-5-trifluormethylpyrimidine-2,4-diamine 144 (+/-)-1 -[4-(4-cyclopropylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-yl- 11 454,16 amino)-l 0-aza-tricyclo[6.3.1.02’7]dodeca-2(7),3,5-trieen-l 0-yl]-2,2- difluorethanon 145 (+/-)-1 -[4-(4-ethylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-10- 11 442,16 aza-tricyclo[6.3.1.02’7]dodeca-2(7),3,5-trieen-10-yl]-2,2-difluor- ethanon 146 (+/-)-1-{4-[4-(cyclopropylmethylamino)-5-trifluormethylpyrimidine- 11 468,17 2-ylamino]-l 0-aza-tricyclo[6.3.1.02’7]dodeca-2(7),3,5-trieen-l 0-yl} - 2,2-difluorethanon
Vb. Verbinding Ber. MS H
methode 183 147 N-(2-{(lS,8R)-4-[4-(2-methoxyethylamino)-5-trifluormethylpyrimi- 20 493,21 dine-2-ylamino]-10-aza-tricyclo[6.3.1.02’7]dodeca-2,4,6-trieen-l 0- yl} -2-oxoethyl)aceetamide 148 N-{2-[(lS,8R)-4-(4-cyclopropylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2- 20 475,2 ylamino)-10-aza-tricyclo [6.3.1.02’7]dodeca-2,4,6-trieen-10-yl]-2-oxo-ethyljaceetamide 149 N-{2-[4-(4-ethylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-10- 20 463,2 aza-(lR,8S)tricyclo[6.3.1.02’7]dodeca-2,4,6-trieen-10-yl]-2-oxo- ethyl}aceetamide 150 N-{2-oxo-2-[4-(4-propylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-yl- 20 477,21 amino)-10-aza-(lR,8S)tricyclo[6.3.1.02’7]dodeca-2,4,6-trieen-10-yl]-ethyl}aceetamide 151 N-{2-[4-(4-isopropylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)- 20 477,21 10-aza-( 1 R,8S)tricyclo [6.3.1.02,7]dodeca-2,4,6-trieen-10-yl] -2-oxo-ethyl}aceetamide 152 N-(2-{4-[4-(2-methoxyethylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-2-yl- 20 493,21 amino]-10-aza-( 1 R,8S)tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2,4,6-trieen-10-yl]- 2-oxoethyl)aceetamide
Vb. Verbinding Ber. MS H
methode 184 153 N-{2-[4-(4-cyclopropylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylami- 20 475,2 no)-10-aza-(lR,8S)tricyclo[6.3.1.02’7]dodeca-2,4,6-trieen-10-yl]-2- oxoethyl} aceetamide 154 N-{2-[4-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)- 20 489,21 10-aza-( 1 R,8S)tricyclo[6.3.1.02’7]dodeca-2,4,6-trieen-10-yl]-2-oxo- ethyl} aceetamide 155 (+/-)-4-(4-cyclopropylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)- 17 447,2 10-aza-tricyclo[6.3.1.02’7]dodeca-2(7),3,5-trieen-l 0-carbonzuur- ethylamide 156 (+/-)-1-[4-(4-cyclopropylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-yl- 23 418,18 amino)-10-aza-tricyclo[6.3.1.02’7]dodeca-2(7),3,5-trieen-10-yl]- ethanon 157 (+/-)-1 -[4-(4-cyclopropylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-yl- 10 448,19 amino)-10-aza-tricyclo[6.3.1.02’7]dodeca-2(7),3,5-trieen-10-yl]-2- methoxyethanon 158 (+/-)-l-[4-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylami- 23 432,19 no)-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieen-10-yl]ethanon 185
Vb. Verbinding Ben MS pH
methode 159 (+/-)-1 -(4- {4-[(l-hydroxycyclobutylmethyl)amino]-5-trifluormethyl- 23 462,2 pyrimidine-2-ylamino} -1 -aza-tricyclo[6.3.1.02’7]dodeca-2(7),3,5- trieen-10-yl)ethanon 160 l-{4-[4-(3-morfoline-4-ylazetidine-l-yl)-5-trifluormethylpyrimidine- 23 503,23 2-ylamino]-10-azatricyclo[6.3.1.02’7]dodeca-2(7),3,5 -trieen-10-yl}- ethanon 161 (+/-)-1-[4-(4-hydroxy-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-10-aza- 23 379,13 tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieen-10-yl]ethanon 162 (+/-)-l-[4-(4-methylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)- 23 392,16 10-aza-tricyclo [6.3.1.02,7] dodeca-2(7),3,5 -trieen-10-yl] ethanon 163 (+/-)-4-(4-methylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-10- 17 435,2 aza-tricyclo[6.3.1.02,7] dodeca-2(7),3,5-trieen-10-carbonzuurisopro- pylamide 164 l-[4-(4-ethylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-10-aza- 20 436,19 (lR,8S)tricyclo[6.3.1.02’7]dodeca-2,4,6-trieen-10-yl]-2-methoxy- ethanon 165 2-methoxy-l-[4-(4-propylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-yl- 20 450,2 amino)-10-aza-(lR,8S)tricyclo[6.3.1.02’7]dodeca-2,4,6-trieen-10-yl]- ethanon
Vb. Verbinding Ber. MS H
methode 186 166 l-[4-(4-isopropylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-10- 20 450,2 aza-(lR,8S)tricyclo[6.3.1.02’7]dodeca-2,4,6-trieen-10-yl]-2-methoxy- ethanon 167 2-methoxy-l-{4-[4-(2-methoxyethylamino)-5-trifluormethylpyrimi- 20 466,2 dine-2-ylamino]-10-aza-( 1 R,8S)tricyclo[6.3.1.02’7]dodeca-2,4,6- trieen-10-y 1} ethanon 168 l-[4-(4-cyclopropylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-10- 20 448,19 aza-( 1 R,8S)tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2,4,6-trieen-10-yl]-2-methoxy- ethanon 169 (+/-)-1-[4-(4-cyclopropylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylami- 69 446,21 no)-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieen-10-y;]-2-methyl- propaan-l-on 170 (+/-)-[4-(4-cyclopropylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)- 15 481,19 10-aza-t5ricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieen-10-yl]pyridine-3- ylmethanon 171 (+/-)-l-[4-(4-ethylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-10- 23 406,18 aza-tricyclo[6.3.1.02’7]dodeca-2(7),3,5-trieen-10-yl]ethanon
Vb. Verbinding Ber. MS H
methode 187 172 (+/-)- {4-[4-(cyclopropylmethylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-2- 23 432,19 ylamino]-10-aza-tricyclo[6.3.1,02’7]dodeca-2(7),3,5-trieen-l 0-yl }- ethanon 173 (+/-)-N4-ethyl-N2-( 10-ethyl-10-aza-tricyclo [6.3.1.02,7]dodeca- 19 392,2 2(7),3,5-trieen-4-yl)-5-trifluormethylpyrimidine-2,4-diamine 174 (+/-)-N4-cyclobutyl-N2-(10-ethyl-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca- 19 418,21 2(7),3,5-trieen-4-yl}-5-trifluormethylpyrimidine-2,4-diamine 175 (+/-)-N4-cyclopropyl-N2-( 10-ethyl-10-aza-tricyclo[6.3.1.02,7]dodeca- 19 404,2 2(7),3,5-trieen-4-yl)-5-trifluonnethylpyrimidine-2,4-diamine 176 (+/-)-[6-(4-piperidine-l-yl-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)- 95 432,2 1.2.3.4- tetrahydro-l ,4-epiazanonaftaleen-9-yl]ethanon 177 (+/-)-l-[6-(4-cyclohexylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylami- 95 446,3 no)-l ,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]ethanon 178 (+/-)-1-[6-(4-isopropylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)- 95 406,3 1.2.3.4- tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]ethanon 179 (+/-)-1-[6-(4-dimethylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)- 95 392,3 1.2.3.4- tetrahydro-l ,4-epiazanonaftaleen-9-yl]ethanon
Vb. Verbinding Ber. MS H
methode 188 180 (+/-)-1 -[6-(4-methylamino-5'trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)- 95 378,3 1.2.3.4- tetrahydro-l ,4-epiazanonaftaleen-9-yl]ethanon 181 (+/-)-1-{6-[4-(2-morfoline-4-ylethylamino)-5-trifluormethylpyrimi- 95 477,3 dine-2-ylamino]-l ,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl}- ethanon 182 (+/-)-1-{6-[4-(3-morfoline-4-ylpropylamino)-5-trifluormethylpyrimi- 95 491,3 dine-2-ylamino]-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9- yl)ethanon 183 (+/-)-l-[6-(4-azetidine-l-yl-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)- 95 404,3 1.2.3.4- tetrahydro-1,4-epiazanonaflaleen-9-yl]ethanon 184 (+/-)-1-[6-(4-pyrrolidine-2-yl-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)- 95 417,4 1.2.3.4- tetrahydro-l ,4-epiazanonaftaleen-9-yl]ethanon 185 (+/-)-1 -[6-(4-morfoline-4-yl-5-trifluorrnethylpyrimidine-2-ylamino)- 95 434,3 1.2.3.4- tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]ethanon 186 (+/-)-l-{6-[4-(4-methylpiperazine-l-yl)-5-trifluormethylpyrimidine- 95 447,3 2-ylamino] -1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl} ethanon 189
Vb. Verbinding Ber. MS H' methode 187 (+/-)-1-{6-[4-(3-(S)-hydroxypyrrolidine-l-yl)-5-trifluormethylpyri- 95 434,3 midine-2-y lamino] -1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonafitaleen-9-yl} - ethanon 188 (+/-)-l-{6-[4-(2-(R)-hydroxymethylpyrrolidine-l-yl)-5-trifluorme- 95 448,3 thylpyrimidine-2-ylamino]-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen- 9-yl} ethanon 189 (+/-)-1-{6-[4-(2-(S)-hydroxymethylpyrrolidine-l-yl)-5-trifluorme- 95 448,3 thylpyrimidine-2-y lamino]-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen- 9-yl} ethanon 190 (+/-)-l-{6-[4-(2-(R)-methoxymethylpyrrolidine-l-yl)-5-trifluonne- 95 462,3 thylpyrimidine-2-ylamino] -1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen- 9-yl} ethanon 191 (+/-)-l-{6-[4-(2-(S)-methoxymethylpyrrolidine-l-yl)-5-trifluorme- 95 462,3 thylpyrimidine-2-ylamino]-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen- 9-yl} ethanon 192 (+/-)-1-{6-[4-(3-(S)-morfoline-4-ylpyrrolidine-l-yl)-5-trifluormethyl- 95 503,3 pyrimidine-2-ylamino]-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-9- yl} ethanon
Vb. Verbinding Ber. MS H
methode 190 193 (+/-)-l-{6-[4-(3-pym>lidine-l-ylazetidine-l-yl)-5-trif]uormethylpy- 95 473,3 rimidine-2-ylamino]-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9- yl}ethanon 194 (+/-)-N-{l-[2-(9-acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-6- 95 461,3 y]amino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-yl]azetidine-3-yI}aceetamide 195 (+/-)-1 -{6-[4-(l-acetylazetidine-3-ylamino)-5-trifluormethylpyrimi- 95 406,5 dine-2-ylamino]-l ,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl}- ethanon 196 (+/-)-l-[6-(4-propylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)- 95 406,5 1,2,3,4-tetrahydro-l ,4-epiazanonaflaleen-9-yl]ethanon 197 (+/-)-(9-methaansulfonyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-6- 96 468,2 yl)-(4-morfoline-4-yl-5-trifluormethylpyrimidine-2-yl)amine 198 (+/-)-(9-methaansulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-6- 93 539,3 yl)-[4-(3 -(S)-morfoline-4-ylpyrrolidine-1 -yl)-5 -trifluormethylpyrimi-dine-2-yl]amine 199 ^+/-)-N2-(9-methaansulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonafïa- 93 428,2 leen-6-yl)-N4,N4-dimethyl-5-trifluormethylpyrimidine-2,4-diamine
Vb. Verbinding Ber. MS H
methode 191 200 (+/-)-(4-azetidine-l-yI-5-trifluormethylpyrimidine-2-yl)-(9-methaan- 93 440,2 sulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-l ,4-epiazanonaftaleen-6-yl)amine 201 (+/-)-(9-methaansulfonyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonafitaleen-6- 93 454,2 yl)-(4-pyrrolidine-1 -yl-5-trifluormethylpyrimidine-2-yl)amine 202 (+/-)-(9-methaansulfonyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonafitaleen-6- 93 468,2 yl)-(4-piperidine-1 -yl-5-trifluormethylpyrimidine-2*yl)amine 203 (+/-)-(9-methaansulfonyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-6- 93 483,2 yl)-[4-(4-methylpiperazine-1 -yl)-5-trifluormethylpyrimidine-2-yl]- amine 204 (+/-)-1-[2-(9-methaansulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonafta- 93 470,2 leen-6-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-yl]pyrrolidine-3-(S)-ol 205 (+/-)-(9-methaansulfonyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonafitaleen-6- 93 498,2 yl)-[4-(2-(R)-methoxymethylpyrrolidine-1 -yl)-5-trifluormethylpyri-midine-2-yl]amine 206 (+/-)-(9-methaansulfonyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-6- 93 498,2 yl)-[4-(2-(S)-methoxymethylpyrrolidine-1 -yl)-5-trifluormethylpyri- midine-2 -yljamine \
Vb. Verbinding Ber. MS H
methode 192 207 (+/-)-N4-cyclohexyl-N2-(9-methaansulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,4- 95 482,2 epiazanonaftaleen-6-yl)-5-trifluormethylpyrimidine-2,4-diamine 208 (+/-)-N2-(9-methaansulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonafta- 93 527,31 leen-6-yl)-N4-(3 -morfoline-4-ylpropyl)-5-trifluormethylpyrimidine- 2,4-diamine 209 (+/-)-N4-isopropyl-N2-(9-methaansulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,4- 95 442,2 epiazanonaftaleen-6-yl)-5-trifluormethylpyrimidine-2,4-diamine 210 (+/-)-Nz-(9-methaansulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonafta- 93 414,2 leen-6yl)-N2-methyl-5-trifluormethylpyrimidine-2,4-diamine 211 (+/-)-{l-[2-(9-methaansulfonyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonafta- 93 484,2 leen-6-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-yl]pyrrolidine-2-(R)- yl} methanol 212 (+/-)-{l-[2-(9-methaansulfonyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonafta- 93 484,2 leen-6-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-yl]pyrrolidine-2-(S)- yl} methanol 213 (+/-)-(9-methaansulfonyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-6- 93 512,2 yl)-[4-(3-(S)-methoxymethylmorfoline-4-yl)-5-trifluormethylpyrimi-dine-2-yl]amine
Vb. Verbinding Ber. MS H
methode 193 214 (+/-)-N-{l-[2-(9-methaansulfonyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazano- 93 497,2 naftaleen-6-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-yl]azetidine-3- yl} aceetamide 215 (+/-)-l-{3-[2-(9-methaansulfonyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazano- 93 497,2 naftaleen-6-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino}azetidi-ne-l-yl}ethanon 216 N-{2-[6-(4-cyclopropylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylami- 45 461,1 no)-(l S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]-2-oxo-ethyl}aceetamide 217 N-{2-[6-(4-isopropylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)- 45 463,2 (1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro-l ,4-epiazanonaftaleen-9-yl]-2-oxoethyl} - aceetamide 218 N-{2-oxo-2-[6-94-propylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylami- 45 463,2 no)-( 1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]ethyl} - aceetamide 219 N-(2-{6-[4-(2-methoxyethylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-2-yl- 45 479,2 amino]-(l S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro-l ,4-epiazanonaftaleen-9-yl}-2-oxoethyl)aceetamide 194
Vb. Verbinding Oer. MS pH
methode 220 l-A6-{4-[(l-isopropyl-lH-pyrazool-4-ylmethyl)methylamino]-5-tri- 95 500,4 fluormethylpyrimidine-2-ylamino} -1,4-dimethyl-( 1 S,4R)-1,2,3,4- tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl)ethanon 221 l-(l,4-dimethyl-6-{4-[methyl-(2-fenoxyethyl)amino]-5-trifluorme- 95 498,4 thylpyrimidine-2-ylamino}-(lS,4R)-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazano-naftaleen-9-yl)ethanon 222 4-{l-[2-(9-acetyl-l,4-dimethyl-(lS,4R)-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epia- 95 565,3 zanonaftaleen-6-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-yl]azetidine- 3 -yloxy} benzonitril 223 N-{l-[2-(9-acetyl-l,4-dimethyl-(lS,4R)-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epia- 951 503,3 zanonaftaleen-6-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-yl]pyrrolidi- ne-3 -yl} -N-ethylaceetamide 224 3-[2-(9-acetyl-l,4-dimethyl-(lS,4R)-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazano- 95 515,3 naftaleen-6-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]cyclo-pentaancarbonzuurcyclopropylamide 225 3-[2-(9-acetyl-(lR,4S)-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-6- 95 529,3 ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]cyclohexaancarbon-zuurcyclopropylamide
Vb. Verbinding Ber. MS H
methode 195 226 l-[2-(9-acetyl-(lR,4S)-l,2.3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-6- 95 517,3 ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-yl]piperidine-3-carbonzuur-isopropylamide 227 l-[2-(9-acetyl-(lR,4S)-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaflaleen-6- 95 515,3 ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-yl]piperidine-3-carbonzuur-cyclopropylamide 228 2-[2-(9-acetyl-(lR,4S)-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-6- 95 531,3 ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]cyclohexaancarbon-zuurisopropylamide 229 2-[2-(9-acetyl-(lR,4S)-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-6- 95 529,3 ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]cyclohexaancarbon-zuurcyclopropylamide 230 (+/-)-[6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)- 28 480,5 1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]fenylmethanon 231 (+/-)-l-[6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylami- 28 460,6 no)-l ,2,3,4-tetrahydro-l ,4-epiazanonaftaleen-9-yl]-2,2-dimethyl- propaan-l-on
Vb. Verbinding Ber. MS H
methode 196 232 (+/-)-1 -[6-(4-cyclobutylammo-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylami- 28 460,5 no)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]-3-methylbutaan-1 - on 233 (+/-)-1-[6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylami- 28 446,5 no)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]butanon-1 -on 234 (+/-)-l-[6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylami- 28 494,5 no)-l ,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonafitaleen-9-yl]-2-fenylethanon 235 (+/-)-[6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)- 28 481,5 1.2.3.4- tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]pyridine-4-yl-metha-non 236 l-[6-(4-propylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-(lS,4R)- 28 406,5 1.2.3.4- tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]ethanon 237 l-[6-(4-isopropylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)- 28 406,5 (1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]ethanon 238 l-[6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)- 28 418,5 (1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]ethanon 239 l-[6-(4-ethylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-(lS,4R)- 28 392,5 1.2.3.4- tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]ethanon
Vb. Verbinding Ber. MS H
methode 197 240 l-{6-[4-(2-methoxyethylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-2-yl- 28 422,5 amino]-(l S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl} - ethanon 241 l-{6-[4-(2-methoxyethylajnino)-5-trifluormethylpyrimidine-2-yl- 28 450,5 amino]-(l S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl} -2- methylpropaan-1 -on 242 2-methyl-l-[6-(4-methylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-yl- 28 406,5 amino)-(lS,4R)-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-9-yl]- propaan-l-on 243 2-methyl-l-[6-(4-propylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylami- 28 434,5 no)-( 1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]propaan- 1-on 244 l-[6-(4-ethylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-(lS,4R)- 28 420,5 1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]-2-methylpropaan- 1-on 245 l-[6-(4-isopropylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)- 28 434,5 (1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]-2-methyl- propaan-l-on 198
Vb. Verbinding Ber. MS t methode 246 l-[6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)- 28 446,5 (1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro-l ,4-epiazanonaftaleen-9-yl]-2-methyl- propaan-l-on 247 (+/-)-cyclobutyl-[6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine- 28 458,5 2-ylamino)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]methanon 248 (+/-)-[6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)- 28 444,5 1.2.3.4- tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]cyclopropylmethanon 249 (+/-)-l-[6-(4-cyclobutylamino-5-trifluromethylpyrimidine-2-ylami- 29 448,5 no)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]methoxyethanon 250 (+/-)-[6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)- 29 486,5 1.2.3.4- tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]cyclohexylmethanon 251 (+/-)-1-[6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylami- 29 486,5 no)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]-2-cyclopentyl- ethanon 252 (+/-)-[6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)- 29 472,5 1.2.3.4- tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]cyclopentylmethanon 253 (+/-)-1-[6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylami- 29 432,5 no)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]propaan-1 -on
Vb. Verbinding Ber. MS H
methode 199 254 2-methoxy-l-[6-(4-methylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-yl- 29 408,5 amino)-(l S,4R)1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]ethanon 255 2-methoxy-l-{6-[4-(2-methoxyethylamino)-5-trifluormethylpyrimi- 29 452,5 dine-2-ylamino]-( 1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9- yl]ethanon 256 2-methoxy-l-[6-(4-propylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylami- 29 436,5 no)-(lS,4R)-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaIeen-9-yl]ethanon 257 l-[6-(4-ethylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-(lS,4R)- 29 422,5 1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]-2-methoxyethanon 258 l-[6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)- 29 448,5 (1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]-2-methoxy- ethanon 259 cyclopropyl-[6-(4-methylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylami- 29 404,5 no)-(l S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]-methanon 260 cyclopropyl-{6-[4-(2-methoxyethylamino)-5-trifluormethylpyrimidi- 29 448,5 ne-2-ylamino]-(l S,4R)-1,2.,3,4-tetrahydro-l ,4-epiazanonaftaleen-9- yl}methanon ________
Vb. Verbinding Ber. MS H
methode 200 261 cyclopropyl-[6-[4-propylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylami- 29 432,5 no)-( 1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]methanon 262 cyclopropyl-[6-(4-ethylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylami- 29 418,5 no)-(lS,4R)-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-9-yl]methanon 263 [6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)- 29 444,5 (1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro-l ,4-epiazanonaftaleen-9-yl]cyclopropyl- methanon 264 cyclopropyl-[6-(4-isopropylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-yl- 29 432,5 amino)-(l S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro-l ,4-epiazanonaftaleen-9-yI]- methanon 265 l-[6-(4-isopropylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)- 29 436,5 (1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]-2-methoxy- ethanon ^ 266 [6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)- 29 444,4 (1 R,4)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]cyclopropyl-methanon 267 cyclopropyl-{6-[4-(2-methoxyethylamino)-5-trifluormethylpyrimi- 29 448,4 dine-2-ylamino] -(1 R,4S)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yljmethanon £
Vb. Verbinding Ber. MS H
methode 201 268 (+/-)-6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)- 25 447,5 1.2.3.4- tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-carbonzuurethylamide 269 (+/-)-6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)- 25 461,5 1.2.3.4- tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-carbonzuurisopropyl-amide 270 (+/-)-6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)- 25 487,5 1.2.3.4- tetrahydro-l ,4-epiazanonaftaleen-9-carbonzuurcyclopentyl-amide 271 (+/-)-6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)- 25 475,5 1.2.3.4- tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-carbonzuur-tert-butyl-amide 272 6-(4-methylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-(lS,4R)- 25 421,5 1.2.3.4- tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-carbonzuurisopropyl-amide 273 6-(4-ethylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-(lS,4R)- 25 435,51 1.2.3.4- tetrahydro-l ,4-epiazanonaftaleen-9-carbonzuurisopropyl-amide
Vb. Verbinding Ber. MS H
methode 202 274 6-(cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-(lS,4R)- 25 461,5 1.2.3.4- tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-carbonzuurisopropyl-amide 275 6-(4-propylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-(lS,4R)- 25 449,4 1.2.3.4- tetrahydro-l ,4-epiazanonaftaleen-9-carbonzuurisopropyl-amide 276 6-(4-isopropylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-(lS,4R)- 25 465,4 1.2.3.4- tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-carbonzuurisopropyl-amide 277 6-[4-(2-methoxyethylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]- 25 465,4 (1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro-l ,4-epiazanonaftaleen-9-carbonzuuriso- propylamide 278 6-(4-methylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-(lS,4R)- 25 407,5 1.2.3.4- tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-carbonzuurethylamide 279 6-[4-(2-methoxyethylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]- 25 451,5 (1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-carbonzuur- ethylamide 280 6-(4-propylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-(lS,4R)- 25 435,5 1.2.3.4- tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-carbonzuurethylamide ------- 203
Vb. Verbinding Ber MS Γη methode 281 6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)- 25 447,5 (1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-carbonzuur- ethylamide 282 6-(4-isopropylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-(lS,4R)- 25 435,5 1.2.3.4- tetrahydro-1,4-epiazanonafitaleen-9-carbonzuurethylamide 283 (+/-)-[6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)- 26 473,5 1.2.3.4- tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]pyrrolidine-1 -yl-methanon 284 (+/-)-6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)- 26 447,5 1.2.3.4- tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-carbonzuurdimethylamide 285 (+/-)-azetidine-l-yl-[6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimi- 26 459,5 dine-2-ylamino)-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-9-yl]- methanon 286 (+/-)-6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)- 26 433,5 1.2.3.4- tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-carbonzuurmethylami de
Vb. Verbinding Ber. MS H
methode 204 287 (+/-)-[6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylainino)- 26 489,5 1.2.3.4- tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]-(4-ethylpiperazine-l -yl)methanon 288 (+/-)-[6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)- 26 489,5 1.2.3.4- tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]morfoline-4-yl-methanon 289 (+/-)-6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)- 26 475,5 1.2.3.4- tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-carbonzuurdiethylamide 290 (+/-)-[6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylanuno)- 26 505,5 1.2.3.4- tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]thiomorfoline-4-yl-methanon 291 (+/-)-6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)- 26 '473,5 1.2.3.4- tetrahydro-l ,4-epiazanonaftaleen-9-carbonzuurcyclobutyl-amide 292 (+/-)-l-[6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylami- 31 503,2 no)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]-2-morfoline-4-yl- ethanon
Vb. Verbinding Ber. MS H
methode 205 293 (+/-)-1-[6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylami- 31 447,5 no)-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-9-yl]-2-methylamino- ethanon 294 (+/-)-2-azetidine-l-yl-l-[6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyri- 31 473,5 midine-2-ylamino)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl] - ethanon 295 (+/-)-l-[6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylami- 31 487,5 no)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]-2-pyrrolidine-2- yl-ethanon 296 (+/-)-[6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)- 31 530,6 1,2,3,4-tetrahydro-l ,4-epiazanonaftaleen-9-yl]-2-(4-ethylpiperazine- 1 -yl)ethanon 297 (+/-)-2-tert-butylamino-l-[6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethyl- 31 489,5 pyrimidine-2-ylamino)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9- yl] ethanon 298 (+/-)-1-[6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylami- 31 475,5 no)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]-2-isopropyl- aminoethaan
Vb. Verbinding Ber. MS H
methode 206 299 (+/-)-1-[6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylami- 31 461,5 no) 1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]-2-ethylamino- ethanon 300 (+/-)-1-[6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylami- 31 551,5 no)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]-2-( 1,1 -dioxo-l$%6&?????????????-thiomorfoline-4-yl)ethanon 301 (+/-)-1-[6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylami- 31 519,5 no)-l,2,3,4-tetrahydro-l ,4-epiazanonafitaleen-9-yl]-2-thiomorfoline- 4-ylethanon 302 (+/-)-l-[6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylami- 31 489,5 no)-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonafitaleen-9-yl]-2-diethylamino- ethanon 303 (lR,4S)-l-[6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-yl- 31 447,5 amino)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl] -2-methyl- ’ aminoethanon 30 l-[6-(4-ethylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-l,2,3,4- 11 428,14 tetrahydro-1,4-epiazanonafitaleen-9-yl]-2,2-difluorethanon
Vb. Verbinding Ber. MS H
methode 207 305 2,2-difluor-l-[6-(4-propylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-yl- 11 442,16 amino)-(l S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro-l ,4-epiazanonafitaleen-9-yl]- ethanon 306 2,2-difluor-l-[6-(4-isopropylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2- 11 442,16 ylamino)-( 1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl] - ethanon 307 2,2-difluor-l-{6-[4-(2-methoxyethylamino)-5-trifluormethylpyrimi- 11 458,15 dine-2-ylamino]-(l S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro-l ,4-epiazanonaftaleen-9- yl] ethanon 308 l-[6-(4-cyclopropylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)- 11 440,14 (1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro-l ,4-epiazanonaftaleen-9-yl]-2,2-difluor- ethanon 309 l-[6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)- 11 454,16 (1S ,4R)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]-2,2-difluor- ethanon 310 2-fluor-l-[6-(4-ethylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)- 23 410,15 (1 R,4S)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]ethanon 311 2-[6-(4-amino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-l,2,3,4- 95 364,4 tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]ethanon
Vb. Verbinding Ber. MS H
methode 208 312 l-(6-{4-[(l-hydroxycyclobutylmethyl)aimno]-5-trifluormethylpyri- 95 448,4 midine-2-ylamino}-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-9-yl]- ethanon 313 l-[6-(4-methylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-l,2,3,4- 95 378,15 tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]ethanon 314 l-(6-{4-[(l-hydroxycyclopentylmethyl)amino]-5-trifluormethylpyri- 95 462,2 midine-2-ylamino} -1,2,3,4-tetrahy dro-1,4-epiazanonaftaleen-9- yl)ethanon 315 l-[6-(4-pyrrolidine-l-yl-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)- 95 418,18 1.2.3.4- tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]ethanon 316 l-[6-(4-cyclopentyloxy-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)- 99 433,18 1.2.3.4- tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]ethanon * 317 2,2-difluor-l-[6-(4-{[(S)-l-(tetrahydrofuran-2-yl)methyl]amino}-5- 11 484,17 trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-(l S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro-l ,4-epiazanonaftaleen-9-yl]ethanon 318 2,2-difluor-l-[6-(4-{[(R)-l-(tetrahydrofuran-2-yl)methyl]amino}-5- 11 484,17 trifluormethy]pyrimidine-2-ylamino)-( 1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonafitaleen-9-yl]ethanon
Vb. Verbinding Ber. MS H
methode 209 319 l-[6-(4-ethylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-(lS,4R)- 12 446,13 1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]-2,2,2-trifluorethanon 320 2,2,2-trifluor-l-[6-(4-propylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-yl- 12 460,15 amino)-( 1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl] - ethanon 321 2,2,2-trifluor-l-[6-(4-isopropylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2- 12 460,15 ylaminoH 1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]- ethanon 322 2,2,2-trifluor-l-{6-[4-(2-methoxyethylamino)-5-trifluormethylpyri- 12 476,14 midine-2-ylamino] -(1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen- 9-yl] ethanon 323 l-[6-(4-cyclopropylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)- 12 458,13 (1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]-2,2,2-trifluor- ethanon 324 l-[6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)- 12 472,15 (1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl] -2,2,2-trifluor- ethanon
Vb. Verbinding Ber. MS H
methode 210 325 2-fluor-l-{6-[4-(2-methoxyethylamino)-5-trifluormethylpyrimidine- 23 440,16 2-ylamino]-(lR,4S)-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-9-yl]- ethanon 326 l-{6-[4-(l,3-dihydropyrrolo[3,4-c]pyridine-2-yl)-5-trifluormethyl- 95 467,17 pyrimidine-2-ylamino]-(l S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonafta-leen-9-yl]ethanon 327 2-fluor-l-[6-(4-ethylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)- 23 410,15 (1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]ethanon 328 N-(2-{6-[4-(l,3-dihydropyrrolo[3,4-c]pyridine-2-yl)-5-trifluorme- 95 524,19 thylpyrimidine-2-ylamino]-(l S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro-l ,4-epiazano- naftaleen-9-yl} -2-oxoethyl)aceetamide 329 l-[6-(4-fenylsulfanyl-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)- 100 457,3 (1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonafitaleen-9-yl]ethanon 330 3-[2-(9-acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaflaleen-6-ylamino)- 97 490,3 f 5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]az;etidine-1 -carbonzuurethyl- amide 331 l-{6-[4-(cyclopentylmethylamino)-5-trifluormethylpyrimidme-2-yl- 95 446,3 amino]-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-9-yl}ethanon
Vb. Verbinding Ber. MS H
methode 211 332 l-{6-[4-(cyclopropylmethylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-2-yl- 95 418,3 amino]-1,2,3,4-tetrahydro-l ,4-epiazanonaftaleen-9-yl}ethanon 333 l-[6-(4-ethylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-l,2,3,4- 95 392,4 tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]ethanon 334 l-{6-[4-(3-morfoline-4-ylazetidine-l-yl)-5-tri£luonnethylpyrimidine- 18 489,3 2-ylamino]-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]ethanon 335 l-[6-(4-{[(S)-l-(tetrahydrofuran-2-yl)methyl]amino}-5-trifluorme- 95 448,3 thylpyrimidine-2-ylamino)-l ,2,3,4-tetrahydro-l ,4-epiazanonaftaleen- 9-yl]ethanon 336 2-fluor-l-[6-(4-propylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)- 23 424,17 (1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro-l ,4-epiazanonaftaleen-9-yl]ethanon 337 2-fluor-l-[6-(4-isopropylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylami- 23 424,17 no)-( 1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]ethanon 338 2-fluor-l-{6-[4-(2-methoxyethylamino)-5-trifluormethylpyrimidine- 23 440,16 2-ylamino]-(l S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]- ethanon 212
Vb. Verbinding Ber. MS £ methode 339 2-fluor-l-{6-[4-cyclopropylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-yl- 23 422,15 amino]-(l S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-9-yl]- ethanon 340 2-fluor-l-{6-[4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-yl- 23 436,17 amino]-(l S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl} - ethanon | 341 (+/-)-N4-cyclopropyl-N2-(9-methaansulfony 1-1,2,3,4-tetrahydro-1,4- 93 440,0 ' epiazanonaftaleen-6-yl)-5-trifluormethylpyrimidine-2,4-diamine 342 (+/-)-1 - [6-(4-cyclopropylamino-5-trifluonnethylpyrimidine-2-ylami- 23 404,2 no)-l ,2,3,4-tetrahydro-l ,4-epiazanonaftaleen-9-yl]ethanon 343 (+/-)-N4-cyclopentyl-N2-(9-methaansulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,4- 93 468,0 epiazanonaftaleen-6-yl)-5-trifluormethylpyrimidine-2,4-diamine l 344 (+/-)-l-[6-(4-cyclopentylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylami- 23 432,2 no)-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-9-yl]ethanon 345 (+/-)-1-[6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethy]pyrimidine-2-ylami- 23 461,3 no)-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-9-yl]-2-aminoethanon
Vb. Verbinding Ber. MS H
methode 213 346 (+/-)-azijnzuur-2-[6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine- 23 476,3 2-ylamino)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl] -2-oxo- ethylester 347 (+/-)-azijnzuur-2-[6-(4-(4-c.yclobutylamino-5-trifluormethylpyrimi- 23 504,5 dine-2-ylamino)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]-1,1-dimethyl-2-oxoethylester 348 N-{2-[6-(4-ethylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)- 45 449,1 (lS,4R)-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-9-yl]-2-oxoethyl]- aceetamide 349 N-{2-[6-(4-methylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)- 45 435,0 (1S ,4R)-1,2,3,4-tetrahydro -1,4-epiazanonaftaleen-9-yl] -2-oxoethy 1} - aceetamide 350 (+/-)-N-{2-[6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-yl- 45 475,5 amino)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]-2-oxoethyl}- aceetamide 351 (+/-)-{2-[6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylami- 45 533,5/4 no)-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-9-yl]-2-oxoethyl}- 33,5 carbaminezuur-tert-butylester
Vb. Verbinding Ber. MS H
methode 214 352 l-{6-[4-(2-methoxyethylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylami- 41 451,0 no]-( 1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-y 1}-2-methylaminoethanon 353 l-[6-(4-ethylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-(lS,4R)- 41 421,0 1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]-2-methylamino- ethanon 354 l-[6-(4-isopropylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)- 41 435,0 (1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl] -2-methyl- aminoethanon 355 2-methylamino-l-[6-(4-propylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2- 41 435,0 ylamino)-(l S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]- ethanon 215
Tabel 3. Voorbeelden 359-362.
Vb. Verbinding Ber. MS H
methode 359 (+/-)-1-[6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylami- 359 474 no)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]-3,3-dimethyl- butaan-2-on 360 (+/-)-2-[6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylami- 359 494,3 no)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]-1 -fenylethanon 361 (+/-)-2-[6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylami- 359 461,4 no)-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-9-yl]-N,N-dimethyl- aceetamide 362 (+/-)-2-[6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylami- 359 433,3 no)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]aceetamide 216
Tabel 4. Voorbeelden 363-417
Vb. Verbinding MS Zuiverheid (HPLC),% 363 (+/-)-N-(3-{[2-(9-ethyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-6- 562,46 89 ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl} -6-methyl-pyridine-2-yl)-N-methylmethaansulfonamide 364 (+/-)-N2-(9-ethyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-6-yl)-N4- 518,38 86 (2-methoxyethyl)-5-trifluormethylpyrimidine-2,4-diamine 365 (+/-)-N-(3-{[2-(9-methaansulfonyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazano- 547,43 80 nafitaleen-6-ylamino)-5-trifluormethylpyriimdine-4-ylamino]me- thyl} -6-methylpyridine-2-yl)-N-methylmethaansulfonamide 366 (+/-)-N4-(9-methaansulfonyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazano- 548,43 94 naftaleen-6-yl)-N4-(2-methoxyethyl)-5-trifluormethylpyrimidine-2,4- diamine 367 (+/-)-N-(3-{[2-(9-acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-6- 561,49 85 ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-6-methyl-pyridine-2-yl)-N-methylmethaansulfonamide 368 (+/-)-{6-[4-(2-methoxyethylamino)-5-trifluonnethylpyrimidine-2- 561,49 83 y 1 amino] -1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl} ethanon 217
Vb. Verbinding MS Zuiverheid (HPLC),% 369 (+/-)-6-(4-{[2-(methaansulfonylmethylamino)-6-methylpyridine-3- 408,49 89 ylmethyl]amino}-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-l,2,3,4- tetrahydro-1,4-epiazanonaflaleen-9-carbonzuurmethylester 370 (+/-)-6-[4-(2-methoxyethylamino)5-trifluormethylpyrimidine-2-yl- 448,46 95 amino]-l ,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-carbonzuur- methylester 371 (+/-)-N2-(9-ethyl-l ,2,3,4-tetrahydro-l ,4-epiazanonafitaleen-6-yl)-N4- 422,47 83 (3-methaansulfonylbenzyl)-5-trifluormethylpyrimidine-2,4-diamine 372 (+/-)-4-[2-(9-ethyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonafitaleen-6-yl- 461,47 95 amino]-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]cyclohexanol 373 (+/-)-4-[2-(9-methaansulfonyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonafta- 449,33 96 leen-6-amino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]cyclohexanol 374 (+/-)-1-{6-[4-(3-methaansulfonylbenzylamino)-5-trifluormethylpy- 456,38 84 rimidine-2-ylamino] -1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl}- ethanon 375 (+/-)- l-{6-[4-(4-hydroxycyclohexylamino)-5-trifluormethylpyrimi- 416,46 82 dine-2-ylamino] -1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl} - ethanon 218
Vb. Verbinding MS Zuiverheid (HPLC),% 376 (+/-)-6-[4-(4-hydroxycyclohexylamino)-5-trifluormethylpyrimidine- 568,35 95 2-ylamino]-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-carbonzuur- ethylamide 377 (+/-)-6-[4-(3-methaansulfonylbenzylamino)-5-triufluormethylpyri- 597,38 94 midine-2-ylamino]-l ,2,3,4-tetrahydro-l ,4-epiazanonaftaleen-9-carbonzuurmethylester 378 (+/-)-6-[4-(4-hydroxycyclohexylamino)-5-trifluormethylpyrimidine- 598,37 100 2-ylamino] -1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-carbonzuur- methylester 379 (+/-)-N2-(9-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-6-yl)-N4- 611,44 81 (2-methoxy-1 -methylethyl)-5 -trifluormethylpyrimidine-2,4-diamine 380 (+/-)-N-(3 - {[2-(9-methaansulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazano- 599,37 100 naftaleen-6-ylamino)-5 -trifluormethylpyrimidine-4-ylamino] - methyl} -fenyl)-N-methylmethaansulfonamide 381 (+/-)-N2-(9-methaansulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonafta- 615,40 89 leen-6-yl)-N4-(2-methoxy-l-methylethyl)-5-trifluormethylpyrimidi-ne-2,4-diamine 219
Vb. Verbinding MS Zuiverheid (HPLC),% 382 (+/-)-N-(3 - {[2-(9-acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaIeen-6- 458,36 100 ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl} fenyl)-N-methylmethaansulfonamide 383 (+/-)-1-{6-[4-(2-methoxy-l-methylethylamino)-5-trifluormethylpy- 498,36 96 rimidine-2-ylamino]-l ,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl}- ethanon 384 (+/-)-6-{4-[3-(methaansulfonylmethylamino)benzylamino]-5-tri- 472,35 100 fluormethylpyrimidine-2-ylainino}-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazano-naftaleen-9-carbonzuurethylamide 385 (+/-)-6-[4-(2-methoxy-l-methylethylamino)-5-trifluomiethylpyrimi- 499,40 71 dine-2-ylamino]-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-carbon-zuurmethylester 386 (+/-)-N-(3-{[2-(9-ethyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-6- 506,33 100 ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}pyridine-2-yl)-N-methylmethaansulfonamide 387 (+/-)-N4-(l -ethylpyrrolidine-2-ylmethyl)-N2-(9-ethyl-1,2,3,4-tetra- 466,34 100 hydro-1,4-epiazanonaftaleen-6-yl)-5-trifluormethylpyrimidine-2,4- diamine 220
Vb. Verbinding MS Zuiverheid (HPLC),% 388 (+/-)-N-(3-{[2-(9-methaansulfonyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazano- 5676,44 100 naftaleen-6-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]me-thyl}-pyridine-2-yl)-N-methylmethaansulfonamide 389 (+/-)-N4-( 1 -ethylpyrrolidine-2-ylmethyl)-N2-(9-methaansulfonyl· 532,39 91 1.2.3.4- tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-6-yl)-5-trifluormethyl-pyrimidine-2,4-diamine 390 (+/-)-N-(3-{[2-(9-acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-6- 561,42 94 ylamino)-5 -trifluormethy lpyrimidine-4-ylamino] methyl} pyridine-2- y 1)-N-methy lmethaansulfonamide 391 (+/-)-l-(6-{4-[(l-ethylpyrrolidine-2-ylmethyl)amino]-5-trifluorme- 562,41 92 thylpyrimidine-2-ylamino )-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonafta-leen-9-yl)ethanon 392 (+/-)-6-(4-{[2-(methaansulfonylmethylamino)pyridine-3-ylmethyl]- 575,20 100 amino} -5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-1,2,3,4-tetrahydro- 1.4- epiazanonaftaleen-9-carbonzuurethylamide 393 (+/-)-6-(4-{[2-(methaansulfonylmethylamino)pyridine-3-ylmethyl]- 563,40 95 amino} -5-trifluormethylpyrimidine-2-y lamino)-1,2,3,4-tetrahydro- 1.4- epiazanonaftaleen-9-carbonzuurmethylester 221
Vb. I Verbinding MS Zuiverheid (HPLC),% 394 (+/-)-N-(2- {[2-(9-ethy 1-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-6- 422,40 97 ylamino)-5 -trifluormethy lpyrimidine-4-y lamino]methy 1} -5 -methyl- feny 1)-N -methy lmethaansulfonamide 395 (+/-)-N-(2-{[9-acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-6- 449,39 96 ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylainino]methyl}-5-methyl-fenyl)-N-methylmethaansulfonamide 396 (+/-)-6-{4-[2-(methaansulfonylmethylamino)-4-methylbenzylami- 470,37 100 no]-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino} -1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-carbonzuurethylamide 397 (+/-)-N-(2-{[2-(9-ethyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonafitaleen-6- 590,12 73 ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-3-methyl- fenyl)-N -methylmethaansulfonamide 398 (+/-)-2-{[2-(9-ethyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaflaleen-6- 591,44 79 ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-yl]methylamino} -N,N-dimethylaceetamide 399 (+/-)-N-(2-{[2-(9-methaansulfonyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazano- 604,51 85 naftaleen-6-ylamino)-5-triflujormethylpyrimidine-4-ylamino]me-thyl}-3-methylfenyl)-N-methylmethaansulfonamide 222
Vb. Verbinding MS Zuiverheid (HPLC),% 400 (+/-)-N-(2-{[2-(9-acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-6- 592,43 92 ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-3-methyl-fenyl)-N-methylmethaansulfonamide 401 (+/-)-6-{4-[2-(methaansulfonylmethylamino)-6-methylbenzylami- 465,42 42 no]-5-triufluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-9-carbonzuurmethylester 402 (+/-)-N-(3-{[2-(9-ethyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-6- 478,44 29 ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}pyrazine-2-yl)-N-methylmethaansulfonamide 403 (+/-)-Nz-(9-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-l ,4-epiazanonaftaleen-6-yl)-N4- 492,43 44 (2-methaansulfonylethyl)-5-trifluormethylpyrimidine-2,4-diamine 404 (+/-)-N-(3-{[2-(9-methaansulfonyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazano- 499,40 47 naftaleen-6-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]me- thyl} -pyrazine-2-yl)-N -methylmethaansulfonamide 405 (+/-)-N4-(2-methaansulfonylethyl)-N2-(9-methaansulfonyl-1,2,3,4- 459,42 80 tetrahydro-1,4-epiazanonaflaleen-6-yl)-5 -trifluormethylpyrimidine- 2,4-diamine 223
Vb. Verbinding MS Zuiverheid (HPLC),% 406 (+/-)-N-(3-{[2-(9-acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-6- 592,43 88 ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}pyrazine-2-yl)-N-methylmethaansulfonamide 407 (+/-)-l-{6-[4-(2-methaansulfonylethylamino)-5-trifluormethylpyri- 548,38 97 midine-2-ylamino]-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-9-yl]- ethanon 408 (+/-)-6-(4-{[3-(methaansulfonylmethylamino)pyrazine-2-ylmethyl]- 577,44 90 amino} -5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-1,2,3,4-tetrahydro- 1.4- epiazanonaftaleen-9-carbonzuurethylamide 409 (+/-)-6-(4-{[3-(methaansulfonylmethylamino)pyrazine-2-ylmethyl]- 591,44 88 amino}-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-l,2,3,4-tetrahydro- 1.4- epiazanonaftaleen-9-carbonzuurmethylester 410 (+/-)-6-[4-(2-methaansulfonylethylamino)-5-trifluormethylpyrimi- 591,44 87 dine-2-ylamino]-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-carbon-zuurmethylester 411 (+/-)-N-(3-{[2-(9-ethyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonafialeen-6- 579,15 100 ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylamino]methyl}-4-fluor-fenyl)-N-methylmethaansulfonamide 224 v£ Verbinding MS Zuiverheid (HPLC),% ' 4J2 (+/-)-N4-bicycIo[I.1.1 ]pent-1 -yI-N2-(9-ethyI-1,2,3,4-tetrahydro-1,4- 595,40 96 epiazanonaftaleen-6-yl)-5-trifluormethylpyrimidine-2,4-diamine 4Ï3 (+/-)-N-(4-fluor-3-{[2-(9-methaansulfonyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4- 438,40 100 epiazanonaftaleen-6-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-4-ylami-no]methyl} feny 1)-N-methylmethaansulfonamide 414 (+/-)-N4-bicyclo[l .1 .l]pent-l -yl-N5-(9-methaansulfonyl-1,2,3,4- 478,42 96 tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-6-yl)-5 -trifluormethylpyrimidine- 2,4-diamine 415 (+/-)-6- (4- [2-fluor-5-(methaansulfonylmethylamino)benzylamino]- 465,41 96 5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino} -1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-carbonzuurethylamide 416 (+/-)-6-{4-[2-fluor-5-(methaansulfonylmethylamino)benzylamino)- 486,33 100 5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino}-l,2,3,4-tetrahydro-l ,4-epiazanonaftaleen-9-carbonzuurmethylester 417 (+/-)-6-[4-(bicyclo[l.l.l]pent-l-ylamino)-5-trifluormethylpyrimidi- 446,41 100 ne-2-ylamino]-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-9-carbon- zuurmethylester 225
Tabel 5. Voorbeelden 419-482.
Vb. IUPAC-naam MS
419 (+/-)-N4-cyclobutyl-6,7-dimethoxy-N2-[9-(methylsulfönyl)-l,2,3,4-tetrahydro- 496,06 1.4- epiazanonaflaleen-6-yl]chinazoline-2,4-diamine 420 (+/-)-N4-cyclobutyl-N2-[9-(methylsulfonyl)-l ,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazano- 436,00 naftaleen-6-yl]chinazoline-2,4-diamine 421 (+/-)-N4-cyclobutyl-6,7-difluor-N2-[9-(methylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l,4- 472,03 epiazanonaftaleen-6-yl]china2oline-2,4-diamine 422 (+/-)-N4-cyclobutyl-7,8-dimethoxy-N2-[9-(methylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydro- 496,04 1.4- epiazanonaftaleen-6-yl]chinazoline-2,4-diamine 423 (+/-)-N4-cyclobutyl-5-methyl-N2-[9-(methylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l,4- 400,03 epiazanonaftaleen-6-yl]pyrimidine-2,4-diamine 424 (+/-)-N4-cyclobutyl-N2- [9-(methylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazano- 444,12 naftaleen-6-yl]-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidine-2,4-diamine 425 (+/-)-N4-cyclobutyl-5,6-dimethyl-N2-[9-(methylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydro- 413,95 1.4- epiazanonaftaleen-6-yl]pyrimidine-2,4-diamine 426 (+/-)-N4-cyclobutyl-N2-[9-(methylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazano- 425,98 naftaleen-6-yl]-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidine-2,4-diamine
Vb. IUPAC-naam MS
226 427 (+/-)-N4-cyclobutyl-N2-[9-(methylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaf- 440,04 taleen-6-yl]-5,6,7,8-tetrahydrochinazoline-2,4-diamine 428 (+/-)-N4-cyclobutyl-5-ethyl-N2-[9-(methylsulfony])-l,2,3,4-tetrahydro-l,4- 414,00 epiazanonaftaleen-6-yl]pyrimidine-2,4-diamine 429 (+/-)-5-chloor-N4-cyclobutyl-N2-[9-(methylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4- 419,99 epiazanonaftaleen-6-yl]pyrimidine-2,4-diamine 430 (+/-)-N4-cyclobutyl-N2-[9-(methylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazano- 386,02 naftaleen-6-yl]pyrimidine-2,4 -diamine 431 (+/-)-N2- [9-acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-6-yl]-N4-cyclo- 354,21 propyl-5-fluorpyrimidine-2,4-diamine 432 (+/-)-N2-[9-acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-6-yl]-N4-cyclo- 350,27 propyl-5-methylpyrimidine-2,4-diamine 433 (+/-)-N2- [9-acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-6-yl] -N4-cyclo- 364,22 propyl-5-ethylpyrimidine-2,4-diamine 434 (+/-)-N2-[9-acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-6-yl]-N4-cyclo- 350,22 butylpyrimidine-2,4-diamine 435 (+/-)-N2- [9-acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-6-yl]-N4-cyclo- 368,23 butyl-5-fluorpyrimidine-2,4-diamine
Vb. IUPAC-naam MS
227 436 (+/-)-N2-[9-acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-6-yl]-N4-cyclo- 364,22 butyl-5-methylpyrimidine-2,4-diamine 437 (+/-)-N2- [9-acety 1-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-6-yl] -N4-cyclo- 378,27 butyl-5-ethylpyrimidine-2,4-diamine 438 (+/-)-N2-[9-acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaflaleen-6-yl]-N4-cyclo- 364,24 pentylpyrimidine-2,4-diamine 439 (+/-)-N2-[9-acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-6-yl]-N4-cyclo- 382,24 pentyl-5-fluorpyrimidine-2,4-diamine 440 (+/-)-N2-[9-acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-6-yl]-N4-cyclo- 378,25 pentyl- 5 -methylpyrimidine-2,4-diamine 441 (+/-)-N2-[9-acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-6-yl]-N4-cyclo- 392,3 pentyl-5-ethylpyrimidine-2,4-diamine 442 (+/-)-N2-[9-acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonafitaleen-6-yl]-N4-isopro- 338,24 pylpyrimidine-2,4-diamine 443 (+/-)-Ni-[9-acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-6-yl]-5-fluor-N4- 356,24 isopropylpyrimidine-2,4-diamine 444 (+/-)-N2-[9-acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-6-yl]-N4-isopro- 352,25 pyl-5-methylpyrimidine-2,4-diamine
Vb. IUPAC-naam MS
228 445 (+/-)-N2-[9-acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-6-yl] -5-ethyl-N4- 366,26 isopropylpyrimidine-2,4-diamine 446 (+/-)-trans-4-[(2-{[9-acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-6-yl]- 412,25 amino}-5-fluorpyrimidine-4-yl)amino]cyclohexanol 447 (+/-)-trans-4-[(2-{ [9-acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-l ,4-epiazanonafitaleen-6-yl]- 408,29 amino}-5-methylpyrimidine-4-yl)amino]cyclohexanon 448 (+/-)-trans-4-[(2- {[9-acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-l ,4-epiazanonaftaleen-6-yl]- 422,29 amino} -5-ethylpyrimidine-4-yl)amino]cyclohexanon 449 (+/-)-N2-[9-acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-6-yl] -N4-(cyclo- 350,23 propylmethyl)pyrimidine-2,4-diamine 450 (+/-)-N2-[9-acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-6-yl]-N4-(cyclo- 364,23 propylmethyl)-5-methylpyrimidine-2,4-diamine , 451 (+/-)-N2-[9-acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-6-yl]-5-chloor-N4- 384,15 cyclobutylpyrimidine-2,4-diamine 452 (+/-)-N2-[9-acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-6-yl] -5 -chloor-N4- 398,22 cyclopentylpyrimidine-2,4-diamine 453 (+/-)-N2-[9-acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonafitaleen-6-yl]-5-chloor-N4- 372,18 isopropylpyrimidine-2,4-diamine
Vb. IUPAC-naam MS
229 454 (+/-)-trans-4-[(2-{[9-acetyl-l ,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-6-yl]- 428,22 amino}-5-chloorpyrimidine-4-yl)amino]cyclohexanon 455 (+/-)-N2-[9-acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-6-yl]-5-chloor-N4- 384,22 (cyclopropylmethyl)pyrimidine-2,4-diamine 456 (+/-)-N2-[9-acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-6-yl]-N4-[3-(3,5- 450,28 dimethyl-1 H-pyrazool-1 -yl)propyl] -5-fluorpyrimidine-2,4-diamine 457 (+/-)-{1 -[(2-{ [9-acetyl-l ,2,3,4-tetrahydro-l ,4-epiazanonaftaleen-6-yl]amino}-5- 412,24 fluorpyrimidine-4-yl)amino]cyclopentyl} methanol 458 (+/-)-N2-[9-acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaflaleen-6-yl]-5-fluor-N4-[2- 423,25 (5-methyl-4H-l,2,4-triazool-3-yl)ethyl]pyrimidine-2,4-diamine 459 (+/-)-Nz-[9-acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-6-yl]-5-fluor-N4-(2- 3862,25 methoxy-l-methylethyl)pyrimidine-2,4-diamine 460 (+/-)-9-acetyl-N-{5-fluor-4-[(2S)-2-(methoxymethyl)pyrrolidine-l -yl]pyrimi- 412,24 dine-2-yl} -1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-6-amine 461 (+/-)-9-acetyl-N-{4-[(3aS,6aR)-l ,l-dioxidohexahydro-5H-pyrrolo[3,4-d]iso- 459,19 thiazool-5-yl]-5-fluorpyrimidine-2-yl}-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazano-naftaleen-6-amine
Vb. IUPAC-naam MS
230 462 (+/-)-N2-[9-acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-6-yl]-5-fluor-N4- 386,25 [(1 S)-2-methoxy-1 -methylethyl]pyrimidine-2,4-diamine 463 (+/-)-N2-[9-acetyI-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-6-yl]-5-fluor-N4- 461,28 {3-[methyl(fenyl)amino]propyl}pyrimidine-2,4-diamine 464 (+/-)-9-acetyl-N-{5-fluor-4-[3-(methylsulfonyl)pyrrolidine-l-yl]pyrimidine-2- 446,18 yl} -1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-6-amine 465 (+/-)-N2-[9-acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epïazanonaftaleen-6-yl]-N4-cyclo- 467,33 hexyl-N4-[2-(dimethylamino)ethyl]-5-fluorpyrimidine-2,4-diamine 466 (+/-)-N2- [9-acety 1-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-6-yl] -5 -fluor-N4- 426,25 [(1 R,2 S)-2-(methoxymethyl)cyclopentyl]pyrimidine-2,4-diamine 467 (+/-)-N2-[9-acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-6-yl]-N4-bicyclo- 380,2 [1.1.1 ]pent-1 -yl-5 -fluorpyrimidine-2,4-diainine 468 (+/-)-N2-[9-acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-6-yl]-5-fluor-N4-[l- 479,24 (2,2,2-trifluorethyl)piperidine-4-yl]pyrimidine-2,4-diamine 469 (+/-)-(3S)-l-(2-{ [9-acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-6-yl] ami- 425,23 no} -5-fluorpyrimidine-4-yl)piperidine-3-carboxamide 470 (+/-)-N2-[9-acetyI-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-6-yl]-5-chloor-N4- 466,24 [3 -(3,5-dimethyl-1 H-pyrazool-1 -yl)propyl]pyrimidine-2,4-diamine
Vb. IUPAC-naam MS
231 471 (+/-)-N2-[9-acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-6-yl]-N4-[(3R)-l- 489,24 benzylpyrrolidine-3-yl]-5-chloorpyrimidine-2,4-diamine 472 (+/-)-N2-[9-acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-l ,4-epiazanonaftaleen-6-yl]-5-chloor-N4- 439,21 [2-(5-methyl-4H-1,2,4-triazool-3-yl]ethyl]pyrimidine-2,4-diamine 473 (+/ -)-N2-[9-acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-6-yl]-5-chloor-N4- 402,19 (2-methoxy-1 -methylethyl)pyrimidine-2,4-diamine 474 (+/-)-9-acetyl-N - {5 -chloor-4- [(2S)-2-(methoxymethyl)pyrrolidine-1 -yl]pyri- 428,22 midine-2-yl} -1,2,3,4-tetrahydro-l ,4-epiazanonaftaleen-6-amine 475 (+/-)-9-acetyl-N-{5-chloor-4-[(3aS,6aR)-l,l-dioxidohexahydro-5H-pyrrolo- 475,16 [3,4-d]isothiazool-5-yl]pyrimidine-2-yl}-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazano-naftaleen-6-amine 476 (+/-)-N2-[9-acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-6-yl]-5-chloor-N4- 402,18 [(1 S)-2-methoxy-1 -methylethyl]pyrimidine-2,4-diamine 477 (+/-)-N2-[9-acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-6-yl]-5-chloor-N4- 477,25 {3 - [methyl(feny l)amino] propyl} pyrimidine-2,4-diamine 478 (+/-)-9-acetyl-N-{5-chloor-4-[3-(methylsulfonyl)pyrrolidine-l-yl]pyrimidine-2- 462,17 yl} -1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-6-aniine
Vb. IUPAC-naam MS
232 479 (+/-)-N2-[9-acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-l ,4-epiazanonaftaleen-6-yl]-5-chloor-N4- 442,23 [(1 R,2S)-2-(methoxymethyl)cyclopentyl]pyrimidine-2,4-diamine 480 (+/-)-N2- [9-acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-6-yl] -N4-bicyclo- 396,19 [1.1.1 ]pent-1 -yl-5-chloorpyrimidine-2,4-diamine 481 (+/-)-N2-[9-acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-6-yl]-5-chloor-N4- 495,22 [ 1 -(2,2,2-trifluorethyl)piperidine-4-yl]pyrimidine-2,4-diamine 482 (+/-)-(3S)-1 -(2- {[9-acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-l ,4-epiazanonaftaleen-6-yl]- 441,21 amino} -5-chloorpyrimidine-4-yl)-piperidine-3 -carboxamide 233
Tabel 6. Voorbeelden 483-490.
Vb. IUPAC-naam MS
483 (+/-)-9-acetyl-N-[4-(3- {[(2S)-2-(methoxymethyl)pyrrolidine-1 -yljcarbonyl} - 544,241 azetidine-1 -yl)-5-(trifluormethyl)pyrimidine-2-yl] 1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-6-amine 484 (+/-)-1 -[2-{ [9-acetyl-l ,2,3,4-tetrahydro-l ,4-epiazanonaftaleen-6-yl]amino}-5- 518,225 (trifluormethyl)pyrimidine-4-yl]-N-[(lS)-2-methoxy-l-methylethyl]azetidine-3-carboxamide 485 (+/-)-1 -[2-{ [9-acetyl-l ,2,3,4-tetrahydro-l ,4-epiazanonaftaleen-6-yl]amino}-5- 504,21 (trifluormethyl)pyrimidine-4-yl]-N-(2-methoxyethyl)azetidine-3-carboxamide 486 (+/-)-1 -[2-{ [9-acetyl-l ,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-6-yl]amino}-5- 500,215 (trifluormethyl)pyrimidine-4-yl]-N-cyclobutylazetidine-3-carboxamide 487 (+/-)-l-[2-{[9-acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-6-yl]amino}-5- 486,199 (trifluormethyl)pyrimidine-4-yl]-N-cyclopropylazetidine-3-carboxamide 488 (+/-)-9-acetyl-N-{4-[3-(morfoline-4-ylcarbonyl)azetidine-l-yl]-5-(trifluorme- 516,21 thyl)pyrimidine-2-yl} -1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-6-amine 489 (+/-)-1 -[2- {[9-acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-6-yl]amino} -5- 474,199 (trifluormethyl)pyrimidine-4-yl]-N,N-dimethylazetidine-3-carboxamide ΓΟ ο 234 CM Vb. IUPAC-naam Μ "si CJI___ 490 (+/-)-1 -[2- {[9-acetyl-l ,2,3,4-tetrahydro-l,4-epiazanonaftaleen-6-yl]amino}-5- 500.
(trifluormethyl)pyrimidine-4-yl]-N-(cyclopropylmethyl)azetidine-3-carbox- amide

Claims (21)

1. Verbinding met formule I: 1 i <Kn^X^'t^r^'R2 Ar 5 waarin Ar is (5 (L'iqV'Kl (X)m \X yl y2 V (W}p III 10 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout hiervan, waarin K is C(R’) of N; M is C(H) of N; Q is C(D) of N: 15. is een substituent gekozen uit de groep bestaande waterstof, halogeen, -CF3, -NO2, -CN, -(Ci-C6)alkyl, -(C2-C6)alkenyl, -(C2-C6)alkynyl, -(C2-C6)geperfluoreerd alkyl, -(C2-C6)geperfluoreerd alkenyl, -(C3-C6)geperfluoreerd alkynyl, -(C3-C7)cy— cloalkyl, -(C5-C10)cycloalkenyl, -(C6-Ci0)bicycloalkyl, -(C6-Ci0)bicycloalkenyl, -(CrC9)- 2000375 heterocyclyl, -(Ci-Cio)heterocycloalkenyl, -(Ce-C^heterobicycloalkyl, -(Cö-Cgjhetero-bicycloalkenyl, -(C6-Cio)aryl, -(Ci-C9)heteroaryl, -(C6-Cio)geperfluoreerd aryl, -(C1-C9)-geperfluoreerd heteroaryl, -NR3R4, -OR5, -C(0)R5, -C02R5, -CONR3R4, -SR6, -SOR6, -SO2R6, -S02NR3R4, -NHCOR5, -NR3CONR3R4, en -NR3S02R6, waarin voomoemde 5 -(Ci-C6)alkyl, -(C2-C6)alkenyl, -(C2-C6)alkynyl, -(C3-C7)cycloalkyl, -(Cs-Cio)cyclo-alkenyl, -(C6-Cio)bicycloalkyl, -(C(,-Cio)bicycloalkenyl, -(Ci-C9)heterocyclyl, -(C1-C10)-heterocycloalkenyl, -(C6-C9)heterobicycloalkyl, -(C6-C9)heterobicycloalkenyl, -(Cé-Cio)-aryl, -(Ci-C9)heteroaryl, -NR3R4, -OR5, -C(0)R5, -CO2R5, -CONR3R4, -SR6, -SOR6, -S02R6, -S02NR3R4, -NHCOR5, -NR3CONR3R4 en -NR3S02R6 D-substituenten 10 eventueel gesubstitueerd zijn door één tot drie substituenten onafhankelijk van elkaar gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, -CF3, -N02, -CN, -(Ci-C6)alkyl, -(C2-C6)alkenyl, -(C2-C6)alkynyl, -CR3=N-NR3R4, -CR3=N-OR5, -CR3=N-NR3C(0)R3, -CR3=N-NR3C(0)0R5, -NR3R4, -OR5, -(C3-C7)cycloalkyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -C02R5, -CONR3R4, -SR6, -SOR6, -S02R6, -S02NR3R4, -NHCOR5, -NR3CONR3R4 en 15 -NR3S02R6 en waarin elke van voomoemde -(Ci-Q)alkyl, -(C2-C6)alkenyl, -(C2-Cö)al- kynyl, -(C3-C7)cycloalkyl, -(Cs-Ciojcycloalkenyl, -(C6-Cio)bicycloalkyl, -(C6-Cio)bicy-cloalkenyl, -(Ci-C9)heterocyclyl, -(Ci-Cio)heterocycloalkenyl, -(C6-C9)heterobicyclo-alkyl, -(C6-C9)heterobicycloalkenyl, -(C6-Cio)aryl en -(Ci-C9)heteroaryl substituenten eventueel onderbroken is door één tot drie elementen die onafhankelijk van elkaar geko-20 zen zijn uit de groep bestaande uit -C(R3)=C(R3)-, -C(O)-, -(C=N-R3)-, -(C=N-NR3R4)-, -C=N-N-C(0)-R5, -C=N-N-C(0)0R3, -(C=CR3R4)-, -(C=C(R3)C(0)-NR3R4))-, -C=C(R3)C(0)0R6)-, -S02-, -S-, -O- en -NR3-; R1 en R2 zijn gelijk of verschillend en zijn onafhankelijk van elkaar gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, -CF3, -N02, -CN, -(Ci-Cójalkyl, -(C2-C6)alke-25 nyl, -(C2-C6)alkynyl, -(C2-C6)geperfluoreerd alkyl, -(C2-C6)geperfluoreerd alkenyl, -(C3-C6)geperfluoreerd alkynyl, -(C3-C7)cycloalkyl, -(Cs-Cio)cycloalkenyl, -(Ce-Cio)-bicycloalkyl, -(C6-Cio)bicycloalkenyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -(C2-Cio)heterocycloalkenyl, -(C6-C9)heterobicycloalkyl, -(C6-C9)heterobicycloalkenyl, -(Cö-Cio)aryl, -(Ci-C9)hetero-aryl, -(C6-Cio)geperfluoreerd aryl, -(C1 -Cgjgeperfluoreerd heteroaryl, -OR5, -C(0)R5, 30 -C02R5, -CONR3R4, -SR6, -SOR6, -S02R6, -S02NR3R4, -NHCOR5, -NR3CONR3R4, waarin voomoemde -(Ci-C6)alkyl, -(C2-C6)alkenyl, -(C2-Cö)alkynyl-, -(C3-C7)cycloalkyl, -(C5-Cio)cycloalkenyl, -(C6-Cio)bicycloalkyl, -(C6-Cio)bicycloalkenyl, -(C2-C9)hetero-cyclyl, -(C2-Cio)heterocycloalkenyl, -(C6-C9)heterobicycloalkyl, -(C6-C9)heterobicyclo- alkenyl, -(Q-Ciojaryl en -(Ci-C9)heteroaryl eventueel gesubstitueerd kunnen door één tot groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn R5 en R6 en v (CRFR°)n RH 5 waarin n een geheel getal van 0 tot 4 is; R is een substituent die gekozen is uit de groep bestaande uit waterstof, -(C2-C6)-geperfluoreerd alkyl, -(C2-Q)geperfluoreerd alkenyl, -(C3-Cöjgeperfluoreerd alkynyl, -NR3R4, -OR5, -C(0)R5, -CO2R5, -CONR3R4, -SR6, -SOR6, -S02R6, -S02NR3R4, -NHCOR5, -NR3CONR3R4, -NR3S02R6, -(C,-C6)alkyl, -(C3-C7)cycloalkyl, -(C5-C,0)-10 cycloalkenyl, -(C6-Cio)bicycloalkyl, -(C6-Cio)bicycloalkenyl, -(Ci-C9)heterocyclyl, -(Ci-Cio)heterocycloalkenyl, -(C6-C9)heterobicycloaIkyl, -(C6-C9)heterobicycloalkenyl, -(Cö-Ciojaryl, -(Ci-C9)heteroaryl, -(Ce-C 1 o)geperfluoreerd aryl, -(C1 -Cg)geperfluoreerd heteroaryl; waarin voomoemde -(Ci-C6)alkyl, -(C3-C7)cycloalkyl, -(C5-Ci0)cycloalkenyl, -(C6-Cio)bicycloalkyl, -(C6-Ci0)bicycloalkenyl, -(C j -C9)heterocy clyl, -(C1-C10)- 15 heterocycloalkenyl, -(C6-C9)heterobicycloalkyl, -(Cé-Cgjheterobicycloalkenyl, -(Có-Cio)-aryl en -(C1-C9) heteroaryl RE-substituenten eventueel gesubstitueerd zijn door één tot drie groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, -(Ci-C6)alkyl, -CN, -NR3R4, -OR5, -(C3-C7)cycloalkyl, -(C2-C9)-heterocyclyl, -C02R5, -S02NR3R4, -NR3S02R6, -S02R6 en -C-ONR3R4; waarin R3 en R4 20 van de -CONR3R4 samen genomen kunnen worden met de atomen waaraan ze zijn gebonden om een -(C2-C9)heterocyclyl te vormen elke Rf is een substituent die onafhankelijk gekozen is uit de groep bestaande uit waterstof, -(CpCójalkyl, -(C2-C6)geperfluoreerd alkyl, -(C2-C6)geperfluoreerd alkenyl, -(C3-C6)-geperfluoreerd alkynyl, -(C3-C7)cycloalkyl, -(Cs-Cio)cycloalkenyl, -(Cö-Cio)-25 bicycloalkyl, -(C6-Ci0)bicycloalkenyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -(C2-Cio)heterocycloalkenyl, -(Cö-Cgjheterobicycloalkyl, -(C6-C9)heterobicycloalkenyl, -0(Ci-C6)alkyl, -0(C3-C7)-cycloalkyl, -0(C,-C9)heterocyelyl, -NR3R4, -SR6, -SOR6, -S02R6, -C02R5, -CONR3R4, -S02NR3R4, -NHCOR5, -NR3CONR3R4, en -NR3S02R6; waarin voomoemde -(Ci-C6)- alkyl, -(C3-C7)cycloalkyl, -(C5-C]o)cycloalkenyl, -(C6-Cio)bicycloalkyl, -(C6-Ci0)-bicycloalkenyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -(C2-Cio)heterocycloalkenyl, -(Ce-Cgjheterobicy-cloalkyl, -(Cö-Cgjheterobicycloalkenyl, -0(Ci-C6)alkyl, -0(C3-C7)cycloalkyl, -0(C2-C9)-heterocyclyl, -NR3R4, -SR6, -SOR6, -S02R6, -C02R5, -CONR3R4, -S02NR3R4, 5 -NHCOR5, -NR3CONR3R4 en -NR5S02R6 RF-substituenten eventueel zijn gesubstitueerd door één tot drie groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, -CF3, -CN, -(Ci-Cöjalkyl, -NR3R4, -OR5, -(C3-C7)cyclo-alkyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -CO2R5 en -CONR3R4; elke R° is een substituent die onafhankelijk gekozen is uit de groep bestaande uit 10 waterstof, -(Ci-Cöjalkyl, -(C2-C6)alkenyl, -(C2-C6)alkynyl, -(C2-C6)geperfluoreerd alkyl, -(C2-C6)geperfluoreerd alkenyl, -(C3-C6)geperfluoreerd alkynyl, -(C3-C7)cycloalkyl, -(Cj-Cio)cycloalkenyl, -(C6-Cio)bicycloalkyl, -(Cö-C 1 ojbicycloalkenyl, -(C2-C9)heterocy-clyl, -(C2-Cio)heterocycloalkenyl, -(C6-C9)heterobicycloalkyl, -(C6-C9>heterobicyclo-alkenyl, -CO2R5, en -CONR3R4, waarin voomoemde -(Ci-Cöjalkyl, -(^-Qjalkenyl, 15 -(C2-C6)alkynyl, -(C3-C7)cycloalkyl, -(C5-C1 ojcycloalkenyl, -(C6-Cio)bicycloalkenyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -(C2-Cio)heterocycloalkenyl, -(C6-C9)heterobicycloalkyl en -(C6-C9)heterobicycloalkenyl R -substituenten, eventueel gesubstitueerd zijn door één tot drie groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, -CF3, -NO2, -CN, -(Ci-Céjalkyl, -(C2-C6)alkenyl, -(C2-C6)alkynyl, 20 -CR3=N-NR3R4, -CR3=N-OR5, - CR3=N-NR3C(0)R3, -CR3=N-NR3C(0)0R5, -nr3r4, -OR5, -(C3-C7)cycloalkyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -C02R5, -CONR3R4, -SR6, -SOR6, -SO2R6, -S02NR3R4, -NHCOR5, -NR3CONR3R4 en -NR3S02R6, waarbij voomoemde p -(C2-C6)alkenyl en -(C2-Ce)alkynyl R -groepen eventueel gesubstitueerd zijn door één tot drie R,0-groepen;
25 RE en RH kunnen tezamen met één of meer atomen waarmee zij verbonden zijn vormen: een -(C2-C9)heterocyclyl, -(C2-Cio)heterocycloalkenyl, -(C6-C9)heterobicyclo-alkyl, -(C6-C9)heterobicycloalkenyl, waarbij voomoemde -(C2-C9)heterocyclyl, -(C2-Cio)heterocycloalkenyl, -(Cs-Ciojheterobicycloalkyl en -(Ce-C 1 ojheterobicycloalke-nyl eventueel onderbroken zijn door één tot drie elementen die onafhankelijk gekozen 30 zijn uit de groep bestaande uit -C(R3)=C(R3)-, -C(O)-, (C=N-R3)-, -(C=N-NR3R4)-, -C=N-N-C(0)-R5, -C=N-N-C(0)0R3, -(C=CR3R4)-, -(C=C(R3)C(0)-NR3R4))-, -(C=C(R3)C(0)0R6)-, -S02-, -O- en -NR3-, waarin voomoemde -(C2-C9)heterocyclyl, -(C2-cio)heterocycloalkenyl, -(C5-C1 ojheterobicycloalky 1 en -(C6-Cio)heterobicycloalke- nyl eventueel gesubstitueerd is door één tot drie groepen die onafhankelijk van elkaar geselecteerd zijn uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, -CF3, -NO2, -CN, -(C,-C6)alkyl, -(C2-C6)alkenyl, -(C2-C6)alkynyl, -CRJ=N-NR3R4, -CR3=N-OR5, -CR3=N-NR3C(0)R3, -CR3=N-NR3(C(0)0Rs, -NR3R4, -OR5, -(C3-C7)-cycloalkyl, 5 -(C2-C9)heterocycIyl, -C02R5, -CONR3R4, -SR6, -SOR6, -S02R6, -S02NR3R4, -NHCOR5, -NR3CONR3R4, en -NR3S02R6; Rh is een substituent gekozen uit de groep bestaande uit: (a) waterstof; (b) -(C6-Cio)aryl of -(C1 -CgjheteroaryI, eventueel gesubstitueerd door één tot drie 10 groepen die onafhankelijk gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, hydroxyl, -(Ci-Q)alkyl, -(C,-C6)-alkyl-P(0)(0(CrC6)alkyl)2, -(C3-C10)cycloalkyl, -(C6-CI0)aryl, -(C2-C9)heterocyclyl, -(Q-C^heteroaryl, -NR3R4, -NHS02(Ci-C6)alkyl, -NHS02(C3-C6)-cycloalkyl, -N((C,-C6)alkyl)(S02-Ci-C6-alkyl), -N((Ci-C6)alkyl)(S02(C3-C6)cycloalkyl), -N((C3-C6)cycloalkyl)(S02-(C, -C6)alkyl, -N((C3-C6)cycloalkyl)(S02(C3-C6)cycloalkyl), 15 -0(Ci-C6)alkyl, -0-S02(C,-C6)alkyl, -0-S02(C3-C6)cycloalkyl, -C(0)(Ci-C6)alkyl, -C(0)CF3, -C(0)(C3-Cio)cycloalkyl, -C(O)(C6-Ci0)aryl, -C(0)(C2-C9)heterocyclyl, -(C(0)(C 1 -C9)heteroaryl, -C(0)0(Ci-C6)alkyl, -C(O)O(C3-C10)cycloalkyl, -C(0)0(C6-Cio)aryl, -C(0)0(C2-C9)heterocycIyl, -C(0)0(Ci-C9)heteroaryl, -C(O)-(Ci-C6)alkyl-0(Ci-C6)alkyl, -S02(Ci-C6)alkyl, -S02(C3-C6)cycloalkyl, -S02CF3, 20 -S02NH2, -S02NH(Ci-C6)alkyl, -S02NH(C3-C6)cycloalkyl, -S02N((C,-C6)alkyl)2, -S02N((C,-C6)alkyl)((C3-C6)cycloalkyl), -S02N((C3-C6)cycloalkyl)2 en -S02NR3R4, waarin voomoemde -(C6-Cio)aryl of -(Ci-C9)heteroaryl eventueel onderbroken zijn door één tot drie elementen gekozen uit de groep bestaande uit -S-, -O-, -N-, -NH- en -NR11 en waarin voomoemde -(Cé-Ciojaryl of -(Ci-C9)heteroaryl eventueel gefuseerd zijn aan een 25 -(C3-Cio)cycloalkyl of -(C2-C9)heterocyclylgroep en waarin voomoemde -(C3-Cio)- cycloalkyl of -(C2-C9)heterocyclylgroepen eventueel gesubstitueerd zijn door één tot drie elementen die gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, hydroxyl, -(Ci-Cejalkyl, -(CrCéjalkyl-PCOXOCC.-Cöjalkyl),, -(C3-C10)cycloalkyl, -(C6-C,0)aiyl, -(C2-C9)- heterocyclyl, -(Ci-C9)heteroaryl, -NR3R4, -NHS02(Ci-C6)alkyl, -NHS02(C3-C6)-30 cycloalkyl, -N((C,-C6)alkyl)(S02-(Ci-C6)alkyl), -N((C,-C6)alkyl(S02(C3-C6)cycloalkyl), -N((C3-C6)cycloalkyl)(S02(C,-C6)alkyl, -N((C3-C6)cycloalkyl)(S02(C3-C6)cycloalkyl), -0(C,-C6)alkyl, -0-S02(C,-C6)alkyl, -0-S02(C3-C6)cycloalkyl, -C(0)(C,-C6)alkyl, -C(0)CF3, -C(0)(C3-C i o)cycloalkyl, -C(O)(C6-Ci0)aryl, -C(0)(C2-C9)heterocyclyl, -C(0)(C]-C9)heteroaiyl, -C(0)0(Ci-C6)alkyl, -C(O)O(C3-Ci0)cycloalkyl, -C(0)0(C6-Cio)aryl, -C(0)0(C2-C9)heterocyclyl, -C(0)0(Ci-C9)heteroaryl, -C(0)(Ci-C6)alkyl-0(Ci-C6)alkyl, -S02(CrC6)alkyl, -S02(C3-C6)cycloalkyl, -S02CF3, -S02NH2, -S02NH(Ci-C6)alkyl, -S02NH(C3-C6)cycloalkyl, -S02N((CrC6)alkyl)2,
5 -S02N((Ci-C6)alkyl)((C3-C6)cycloalkyl), -S02N((C3-C6)cycloaIkyl)2 en -S02NR3R4; (c) -(C3-C7>cycloalkyl, -(Cs-Cio)cycloalkenyl, -C(C6-Cio)bicycloalkyl, -(C6-Cio)-bicycloalkenyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -(C2-Cio)heterocycloalkenyl, -(C6-C9)-heterobicycloalkyl, -(C6-C9)heterobicycloalkenyl en -(Ci-C6)alkyl-(C2-C9)heterocyclyl, eventueel gesubstitueerd door één tot drie groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen 10 zijn uit de groep bestaande uit halogeen, hydroxyl, -(Ci-C6)alkyl, -(Ci-Cé)alkyl-P(0)(0(Ci-C6)alkyl)2, -(C3-Ci0)cycloalkyl, -(C6-C]0)aryl, -(C2-C9)heterocyclyl, -(C1-C9)-heteroaryl, -NR3R4, -NS02(Ci-C6)alkyl, -NHS02(C3-C6)cycloalkyl, -N((Ci-C6>-alkyl)(S02-C1-C6)alkyl), -N((C,-C6)alkyl)(S02(C3-C6)cycloalkyl), -N((C3-C6> cycloalkyl)(S02-C 1 -Cöjalkyl, -N((C3-C6)cycloalkyl)(S02(C3-C6)cycloalkyl, -0(C 1 -Cö)-15 alkyl, -0-S02(Ci-C6)alkyl, -0-S02(Ci-C6)alkyI, -0-S02(C3-C6)cycloalkyl, -C(0)(Ci-C6)- alkyl, -C(0)CF3, -C(0)(C3-Cio)cycloalkyl, -C(0)(C6-Cio)aryl, -C(0)(C2-C9)heterocyclyl, -C(0)(C 1 -C9)heteroaryl, -C(0)0(CrC6)alkyl, -C(O)O(C3-Ci0)cycloalkyl, -C(0)0(C6-Cio)aryl, -C(0)0(C2-C9)heterocyclyl, -C(0)0(C]-C9)heteroaryl, -C(0)(Ci-C6)alkyl-0(Ci-C6)alkyl, -S02(C,-C6)alkyl, -S02(C3-C6)cycloalkyl, -S02CF3, 20 -S02NH2, -S02NH(C 1 -C6)alkyl, -S02NH(C3-C6)cycloalkyl, -SC^NftCi-Qjalkylk, -S02N((C1-C6)alkyl)((C3-C6)-cycloalkyl), -S02N((C3-C6)cycloalkyl)2 en -S02NR3R4, waarin voomoemde -(C3-C7)cycloalkyl, -(C5-Ci0)cycloalkenyl, -(Cö-C 1 ojbicycloalky 1, -(C6-C]o)bicycloalkenyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -(C2-Cio)heterocycloalkenyl, -(C6-C9)he-terobicycloalkyl, -(C6-C9)heterobicycloalkenyl en -(Ci-C6)alkyl-(C2-C9)heterocyclyl 25 eventueel onderbroken zijn door één tot drie elementen die gekozen zijn uit de groep bestaande uit -C(R3)=C(R3)-, -C(0)-, -(C=N-R3)-, -(C=N-NR3R4)-, -ON-N-C(0)R5, -C=N-N-C(0)0R3, -(C=CR3R4)-, -(C=C(R3)C(0)-NR3R4))-, -(C=C(R3)C(0)OR6)-, -S02-, -S-, -O- en -NR3-, en waarin voomoemd -(C3-C7)cycloalkyl, -(C5-Cio)cycloalke-nyl, -(Cö-Ciojbicycloalkyl, -(C6-Cio)bicycloalkenyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -(C2-Cio)-30 hyeterocycloalkenyl, -(C6-C9)heterobicycloalkyl, -(C6-C9)heterobicycloalkenylsubstitu- enten eventueel gefuseerd zijn aan een -(CöCiojaryl of -(Ci-C9)heteroaryl, eventueel gesubstitueerd door één tot drie groepen die onafhankelijk gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, hydroxyl, -(Ci-Cójalkyl, -(Ci-C6)alkyl-P(0)(0(Ci-C6)alkyl)2, -(C3-C]o)cycloalkyl, -(C6-Ci0)aryl, -(C2-C9)heterocyclyl, -(Ci-C9)heteroaryl, -NR3R4, -NHS02(C,-C6)alkyl, -NHS02(C3-C6)cycloalkyl, -N((C,-C6)alkyl)(S02-C,-C6)alkyl, -N((Ci-C6)alkyl)(S02(C3-C6)cycloalkyl), -N((C3-C6)cycloalkyl)(S02-C,-C6), -N((C3-C6)-cycloalkyl)(S02(C3-C6)cycloalkyl), -0(Ci-C6)alkyl, -0-S02(Ci-C6)alkyl, -0-S02(C3-C6)-5 cycloalkyl, -C(0)(Ci-C6)alkyl, -C(0)CF3, -C(0)(C3-Cio)cycloalkyl, -C(0)(C6-Cio)aryl, -C(0)(C2-C9)heterocyclyl, -C(0)(C i-C9)heteroaryl, -C(0)0(Ci -C6)alkyl, -C(0)0(C3-Cio)cycloalkyl, -C(0)0(C6-Cio)aryl, -C(0)0(C2-C9)heterocyclyl, -C(0)0(C i -C9)heteroaryl, -C(0)(C i -Cejalkyl -0(C i -C6)alkyl, -S02(C i -Cejalkyl, -S02(C3-C6)cycloalkyl, -S02CF3, -S02NH2, -S02NH(C,-C6)alkyl, -S02NH(C3-C6)cyclo-10 alkyl, -S02N((C,-C6)alkyl)2, -S02N((C,-C6)alkyl)((C3-C6)cycloalkyl), -S02N((C3-C6)cy- cloalkyl)2 en -S02NR3R4; (d) -(Ci-C6)alkyl, -(C2-C6)geperfluoreerd alkyl, -(C2-C6>geperfluoreerd alkenyl, en -(C3-Cé)geperfluoreerd alkynyl, waarin voomoemd -(C]-C6)alkyl eventueel gesubstitueerd is door één tot drie groepen die gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, 15 hydroxyl, -(Ci-Cejalkyl, -(C2-C6)alkenyl, -(C2-C6)alkynyl, -(Ci-C6)alkyl-P(0)(0(Ci-C6)- alkyl)2, -NR3R4, -NHS02(CrC6)alkyl, -NHS02(C3-C6)cycloalkyl, -N((C,-C6)alkyl)(S02-(Ci-C6)alkyl), -N((Ci-C6)alkyl)(S02(C3-C6)cycloalkyl), -N((C3-C6)cycloalkyl)(S02-(CrC6)alkyl), -N((C3-C6)cycloalkyl)(S02(C3-C6)cycloalkyl), -NHC(0)(C,-C6)alkyl, -NHC(0)(C3-C6)cycloalkyl, -NHC(0)(C2-C9)heterocyclyl, -NHC(O)(C6-Ci0)aryl, 20 -NHC(0)(C]-C9)heteroaryl, -N((C,-C6)alkyl)C(0)(C,-C6)alkyl, -N((CrC6)alkyl)C(0)- (C3-C6)cycloalkyl, -N((C i -C6)alkyl)C(0)(C2-C9)heterocyclyl, -N((C i -C6)alkyl)C(0)-(C6-Ci0)aryl, -N((C,-C6)alkyl)C(0)(C,-C9)heteroaryl, -0(CrC6)alkyl, -0-S02(Ci-C6)-alkyl, -0-S02(C3-C6)cycloalkyl, C(0)(C,-C6)alkyl, -C(0)CF3, -C(O)(C3-C10)cycloalkyl, -C(0)(C6-Cio)aryl, -C(0)(C2-C9)heterocyclyl, -C(0)(Ci-C9)heteroaryl, -C(0)0(Ci-C6)-25 alkyl, -(C(0)0(C3-Cio)cycloalkyl, -C(0)0(C6-Cio)aryl, -C(0)0(C2-C9)heterocyclyl, -C(0)0(C i -C9)heteroaryl, -C(0)(C,-C6)alkyl-0(Ci-C6)alkyl, -S02(Ci-C6)alkyl, -S02(C3-C6)cycloalkyl, -S02CF3, -S02NH2, -S02NH(Ci-C6)alkyl, -S02NH(C3-C6)-cycloalkyl, -S02N((Ci-C6)alkyl)2, -S02N((Ci-C6)alkyl)((C3-C6)cycloalkyl), -S02N((C3-C6)cycloalkyl)2 en -S02NR3R4, waarbij voomoemde -(Ci-C6)alkyl eventueel 30 onderbroken is door één tot drie elementen die onafhankelijk gekozen zijn uit de groep bestaande uit-C(O), -S02, -S-, -O- en -NR11; en waarin elke RH (b)-(d)-substituent, groep of element eventueel gesubstitueerd is door één tot drie groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep be- staande uit waterstof, halogeen, hydroxyl, -CF3, -NO2, -CN, -(C]-C6)alkyl, -(C2-C6)-alkenyl, -(C2-C6)alkynyl, -(C3-C7)cycloalkyl, -(C5-Cio)cycloalkenyl, -(C6-Cio)bicyclo-alkyl, -(Cö-Ciojbicycloalkenyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -(C2-Cio)heterocycloalkenyl, -(Cö-CsOheterobicycloalkyl, -(C6-C9)heterobicycloalkenyl, -(C6-Cio)aryl, -(C1-C9)-5 heteroaryl, -(Ci-C6)alkyl, -0(C3-C7)cycloalkyl, -0(C2-C9)heterocyclyl, -CR3=N-NR3R4, -CR3=N-OR5, -CR3=N-NR3C(0)R3, -CR3=N-NR3C(0)0Rs, -NR3R4, -SR6, -SOR6, -S02R6, -CO2R5, -CONR3R4, -S02NR3R4, -NHCOR5, -NR3CONR3R4 en -NR3S02R6; A is een ringsysteem gekozen uit de groep bestaande uit -(C3-Cio)cycloalkyl, -(C5-Cio)cycloalkenyl, -(C2-C|o)heterocyclyl, -(C2-Cio)heterocycloalkenyl, -(C6-Cio)aryl 10 en -(C2-C9)heteroaryl, waarbij voomoemd -(C3-Cio)cycloalkyl, -(Cs-Cio)cycloalkenyl, -(C2-Cio)heterocyclyl, -(C2-Cio)heterocycloalkenyl, -(C6-Cio)aryl en -(C2-C9)heteroaryl van voomoemde A-ring eventueel onderbroken zijn door één tot drie elementen, gekozen uit de groep bestaande uit -C(R3)=C(R3-, -C(O)-, -(C=N-R3)-, -(C=N-NR3R4)-, -C=N-N-C(0)-R5, -C=N-N-C(0)0R3, -(C=CR3R4)-, -C(C=C(R3)C(0)-NR3R4))-, 15 -(C=C(R3)C(0)0R6)-, -S02-, -S-, -O- en -NR3-, en waarin voomoemd A-ringsysteem eventueel gesubstitueerd is door één tot drie substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, -CF3, -N02, -CN, -(Ci-Cö)-alkyl, -(C2-C6)alkenyl, -(C2-C6)alkynyl, -CR3=N-NR3R4, -CR3=N-OR5, -CR3=N-NR3C(0)R3, -CR3=N-NR3C(0)0R5, -NR3R4, -OR5, -(C3-C7)cycloalkyl, 20 -(Cs-Ciojcycloalkenyl, -(C6-Cio)bicycloalkyl, -(C6-Cio)bicycloalkenyl, -(C2-Cgjheterocy-clyl, -(C2-Cio)heterocycloalkenyl, -(C6-C9)heterobicycloalkyl, -(C6-C9)heterobicycloal-kenyl, -(C6-Ci0)aryl, -(Ci-C9)heteroaryl, -C(0)R5, -C02R5, -CONR3R4, -SR6, -SOR6, -S02R6, -S02NR3R4, -NHCOR5, -NR3CONR3R4 en -NR3S02R6; Z1 en Z2 zijn gelijk of verschillend en zijn onafhankelijk gekozen uit de groep 25 bestaande uit -C-, -CR7- en -N-, waarin elke R7 gelijk of verschillend is. Y en Y zijn gelijk of verschillend en zijn onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit -CR7- en -N-, waarin elke R7 gelijk of verschillend is; L1 en L2 zijn onafhankelijk van elkaar gekozen uit de groep bestaande uit -CR8R9-, -C(R3)=C(R3)-, -C(O)-, -(C=N-R3)-, -(C=N-NR3R4)-, -(C=N-NOR5)-, -C=CR3R4)-, 30 -(C=C(R3)C(0)-NR3R4))-, -(C=C(R3)C(0)OR6)-, -N-C(0)R8-, -S02, -S-, -O- en -NR3, waarin L1 geen -C(R8)=C(R8)- of -C=C- is wanneer Z1 of Y1 N is en L2 is geen -C(R3)=C(R3)- of -C=C- wanneer Z2 of Y2 N is; q is een geheel getal van 0 tot 3; L1 en een substituent van A of L2 en een substituent van A kunnen tezamen -(Cs-C7)cycloalkyl, -(C5-Ci0)cycloalkenyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -(C2-Ci0)heterocyclo-alkenyl, -(C6-C10)aryl en -(Ci-C9)heteroaryl vormen, waarin elke van voomoemde -(C5-C7)cycloalkyl, -(C5-C10)cycloalkenyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -(C2-Ci0)heterocyclo-5 alkenyl, -(C6-Ci0)aryl en -(Ci-C9)heteroaryl eventueel onderbroken is door één tot drie elementen die onafhankelijk gekozen zijn uit de groep bestaande uit -C(R3)=C(R3)-, -C(O)-, -(ON-R3)-, -(C=N-NR3R4)-, -C=N-N-C(0)-R5, -C=N-N-C(0)0R3, -(C=CR3)R4-, -(C=C(R3)C(0)-NR3R4))-, -(C=C(R8 3)C(0)0R6)-, -S02-, -S-, -O- en -NR3-, en waarbij elke van voomoemde -(C3-C7)cycloalkyl, -(C3-Cio)cycloalkenyl, 10 -(C2-C9)heterocyclyl en -(C2-Cio)heterocycloalkenyl eventueel gesubstitueerd is door één tot drie substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, -CF3, -CN, -N02, -(C,-C6)alkyl, -OR16, -C(0)0R16, -0C(0)R16, -0C(0)0R16, -N(RI6)2, -NR16C(0)R16, -S02R16, -S02N(RI6>2 en -NR16S02R16; X en W zijn gelijk of verschillend en zijn telkens onafhankelijk gekozen uit de 15 groep bestaande uit -CR8R9-, -NR12-, -C(0)-, -(C=NR3)-, -(C=N-NR3R4)-, -(ON-N-OR5), -(C=CR3R4)-, -(C=C(R3)C(0)-NR3R4))-, -(C=C(R3)C(0)0R6)-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -S(0)(NR3R4)- en -O-, waarin één of meer aangrenzende koolstofatomen of heteroatomen gekozen zijn uit X, Y1, Y2 of W eventueel gefuseerd zijn aan een ring-systeem gekozen uit de groep bestaande uit -(C3-C7)cycloalkyl, -(C2-C9)heterocyclyl, 20 -(Cö-Cio)aryl en -(C i -C9)heteroary 1 waarin elke van voomoemde -(C3-C7)cycloalkyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -(C6-Cio)aryl eventueel onderbroken is door één tot drie elementen onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit -C(R3)=C(R3)-, -C(O)-, -(C=N-R3)-, -(C=N-NR3R4)-, -(C=N-NOR5)-, -(C=CR3)-, -(C=C(R3)C(0)-NR3R4))-, -C(C=C(R3)C(0)OR6)-, -S02-, -S-, -O- en -NR3-, en waarin elk van voomoemde 25 -(C3-C7)cycloalkyl-, -(C2-C9)heterocyclyl-, -(C6-C,0)aryl- en -(C,-C9)-heteroarylringsystemen eventueel gesubstitueerd zijn door éen tot dne substituenten die gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, hydroxyl, halogeen, -CF3, -CN, -N02, -(C,-C6)alkyl, -NH(C,-C6)alkyl, -NH(C3-C7)cycloalkyl, -NH(C2-C9)heterocyclyl, -NH(C6-Ci0)aryl, -NH(CrC9)heteroaryl, -N((C,-C6)alkyl)2, -N((C3-C7)cycloalkyl)2, 30 -N((C2-C9)heterocyclyl)2, -N((C6-C,o)aryl)2, -N((C,-C9)heteroaryl)2, -0(C,-C6)alkyl, -0(C3-C7)cycloalkyl, -0(C2-C9)-heterocyclyl, -0(C6-Cio)aryl, -0(CrC9)heteroaryl, -(C3-C7)cycloalkyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -C02H, -C(0)((C 1 -Cójalky 1), -S02H, -S02((C,-C6)alkyl, -S02NH2, -S02NH((C,-C6)alkyl), -S02N((C,-C6)alkyl)2, -NHS02((C,-C6)alkyl) en -N((C,-C6)alkyl)S02((C,-C6)alkyl); Y1 tezamen met W, Y2 tezamen met W, Y1 tezamen met X, Y2 tezamen met X, X tezamen met W, of L tezamen met Y een -(Cs-C7)cycloalkyol, -(Cs-Ciojcycloalkenyl, 5 -(C2-C9)heterocyclyl en -(C2-Cio)heterocycloalkenyl kunnen vormen, waarin elke van de -(C5-C7)cycloalkyl, -(C5-Cio)cycloalkenyl, -(C2-C9)heterocyclyl en -(C2-Cio)-heterocycloalkenyl eventueel onderbroken is door één tot drie elementen die onafhankelijk gekozen zijn uit de groep bestaande uit -C(R3)=C(R3)-, -C(O)-, -(C=N-R3)-, -(C=N-NR3R4)-, -C=N-N-C(0)-R5, -C=N-N-C(0)0R3, -(C=CR3R4)-, 10 -(C=C(R3)C(0)-NR3R4))-, -(C=C(R3)C(0)0R6)-, -S02-, -S-, -o- en -NR3- en waarin elke van voomoemde -(C3-C7)cycloalkyl, -(C3-Cio)cycloalkenyl, -(C2-C9)heterocyclyl en -(C2-Cio)heterocycloalkenyl eventueel gesubstitueerd is door één tot drie substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, -CF3, -CN, -N02, -(Ci-C6)alkyl, -OR16, -C(0)0R16, -0C(0)R16, -OC(0)OR16, -N(R16)2, 15 -NR16C(0)R16, -S02R16, -S02N(R16)2 en -NR16S02R16; W tezamen met een andere W, X tezamen met een andere X, L1 tezamen met een andere L1 of L2 tezamen met een andere L2 een -(C3-C7)cycloalkyl, -(C5-C10)-cycloalkenyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -(C2-Cio)heterocycloalkenyl, -(Cé-Cio)aiyl of -(Ci-C9)heteroaryl kunnen vormen waarin elk van voomoemde -(C3-C7)cycloalkyl, 20 -(C5-C io)cycloalkenyl, -(C2-C9)heterocyclyl en -(C2-Cio)heterocycloalkenyl eventueel onderbroken is door één tot drie elementen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit -C(R3)=C(R3)-, -C(0>-, -(C=N-R3)-, -(C=N-NR3R4)-, -C-N-N-C(0)-R5, -C=N-N-C(0)0R3, -(C=CR3R4)-, -(C=C(R3)C(0)-NR3R4)), -(C=C(R3)C(0)0R6)-, -S02-, -S-, -O- en -NR3- en waarin elke van voomoemde -(C3-C7)-25 cycloalkyl, -(C3-C1 ojcycloalkenyl, -(C6-Cjo)bicycloalkyl, -(Có-C (0)bicycloalkenyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -(C2-Cio)heterocycloalkenyl, -(C5-Cio)heterobicycloalkyl, -(C6-Cio)heterobicycloalkenyl, -(C6-Cio)aryl en -(C1 -Cgjheteroaryl eventueel gesubstitueerd is door één tot drie substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, -CF3, -CN, -N02, -(Ci-C6)alkyl, -OR16, 30 -C(0)0R16, -0C(0)R16, -0C(0)0R16, -NR(R16)2, -NR16C(0)R16, -S02R16, -S02N(R16)2 en -NR16S02R16; R en R zijn onafhankelijk van elkaar een substituent gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, -(Ci-C6)alkyl, -(C3-C7)cycloalkyl, -(Cs-Cn)bicycloalkyl, -(C2-C9)- heterocyclyl, -(C6-Cio)aryl, -(C|-C9)heteroaryl, -CO2H, -C(0)((Ci-C6)alkyl, -C(0)((C2-C9)heterocycloalkyl), -C(0)OR8, -C(0)NR8R9 en -S02((Ci-C6)alkyl; waarin voomoemde -(C|-C6)alkyl, -(C3-C7)cycIoalkyI, -(C5-Cn)bicycloaIkyl, -(C2-C9)heterocy-clyl, -(C6-Cio)aryl, -(C1 -C9)heteroaryl, -C(0)((Ci-C6)alkyl), -C(0)((C2-C9))heterocyclo-5 alkyl) en -S02((Ci-C6>alkylsubstituenten eventueel gesubstitueerd zijn door één tot drie groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit amino, waterstof, hydroxyl, halogeen, -CF3, -CN, -N02, =0, =S, =NR8, -C(0)NR5R6, -(Ci-C6)alkyl, -NH(C|-C6)alkyl, -NR8C(0)R9, -NR8CONR8R9, -NH(C3-C7)cycloalkyl, -NH(C2-C9)-heterocyclyl, -N(C6-Cio)aryl, -N(Ci-C9)heteroaryl, -N((C|-C6)alkyl)2, -N((C3-C7)- 10 cycloalkyl)2, -N((C2-C9)heterocyclyl)2, -N((C6*Cio)aryl)2, -N((Ci-C9)heteroaryl)2, -0(Ci-C6)alkyl, -0(C3-C7)cycloalkyl, -0(C2-C9)heterocyclyl, -0(C6-Cio)aryl, -0(Ci-C9)-heteroaryl, -(C3-C7)cycloalkyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -C02H, -C(0)((Ci-C6)alkyl, -S02H, -S02((C1-C6)alkyl, -S02NH2, -SOzNH^CrQjalkyl), -S02N((C,-C6)alkyl)2, -NHS02((C 1 -C6)alkyl, -N((C,-C6)alkyl)S02((Ci-C6)alkyl), en -NHS02NR8R9, waarin R3 15 en R4 wanneer zij verbonden zijn met hetzelfde stikstofatoom een -(C2-C9)heterocyclyl eventueel gesubstitueerd door één tot drie substituenten die onafhankelijk gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, -CF3, -N02, -CN, -(C]-C6)alkyl, -(C2-Ce)-alkenyl, -(C2yC6)alkynyl, -CR5=N-NR5R6, -CRs=N-OR10, -CR5=N-NR5C(0)R10, -CR5=N-NR5C(0)OR10, -NR5R6, -ORs, -(C3-C7)cycloalkyl, -(C2-C9)heterocyclyl,
20 -C02R5, -CONR5R6, -SR6, -SOR6, -SO2R6, -S02NRsR6, -NHCOR5, -NRsCONR5R6 en -NR5S02R6 kunnen vormen; R5 is een substituent gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, -(Ci-Ce)alkyl, -(C2-C6)alkenyl, -(C3-C7)cycloalkyl, -(C5-C7)cycloalkenyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -(Cé-Cio)aryl, -(C|-C9)heteroaryl, -C02H, -C(0)((Ci-C6)alkyl), en -P(0)(ORl6)2, waarin 25 voomoemd -(C|-C6)alkyl, -(C3-C7)cycloalkyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -(C6-Cio)aryl, -(Ci-C9)heteroaryl, -C(0)((Ci-C6)alkyI) en substituenten eventueel gesubstitueerd zijn door één tot drie gorepen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, hydroxyl, halogeen, -CF3, -CN, -N02, -(Ci-Cé)alkyl, -NH(Ci-C6)-alkyl, -NH(C3-C7)cycloalkyl, -NH(C2-C9)heterocyclyl, -NH(C6-CI0)aryl, 30 -NH(Ci-C9)heteroaryl, -N((Ci-C6)alkyl)2, -N((C3-C7)cycloalkyl)2, -N((C2-C9)heterocy- clyl)2, -N((C6-Cio)heteroaryl, -0((Ci-C6)alkyl, -0(C3-C7)cycloalkyl, -0(C2-C9)heterocy-clyl, -0(C6-Cio)aryl, -0(Ci-C9)heteroaryl, -(C3-C7)cycloalkyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -C02H, -C(0)((C! -C6)alkyl), -S02H, -SO^CrCejalkyl), -S02NH2, -S02NH((C,-C6), -S02N((C,-C6)alkyl)2, -NHS02((Ci-C6)alkyl) en -N((CrC6)alkyl)S02((C,-C6)alkyl; R6 is een substituent gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, -(Ci-C6)alkyl, -(C3-C7)cycloalkyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -(C6-Ci0)aryl, -(Ci-C9)heteroaryl, -C02H, 5 -C(0)((Ci-Cö)alkyl) en -S02((Ci-C6)alkyl, waarin voomoemd -(Ci-C6)alkyl, -(C3-C7)cy- cloalkyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -(C6-Ci0)aryl, -(Ci-C9)heteroaryl, -C(0)((Ci-C6)alkyl) en -S02((Ci-Cö)alkyl) substituenten eventueel gesubstitueerd zijn door één tot drie groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, hydroxyl, halogeen, -CF3, -CN, -NO,, -(Ci-C6)alkyl, -NH(Ci-C6)-alkyl, -NH(C3-C7)cycloalkyl, 10 -NH(C2-C9)heterocyclyl, -NH(C6-Cio)aryl, -NH(Ci-C9)heteroaryl, -N ((C, -C6)alkyl)2, -N((C3-C7)cycloalkyl)2, -N((C2-C9)heterocyclyl)2, -N((C6-Ci0)aryl)2, -N((Ci-C9> heteroaryl)2, -0(Ci-C6)alkyl, -0(C3-C7)cycloalkyl, -0(C2-C9)heterocyclyl, -O(Cé-Cio)-aryl, -0(Ci-C9)heteroaryl, -(C3-C7)cycloalkyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -C02H, -C(0)((C i -C6)alkyl), -S02H, -S02((C,-C6)alkyl), -S02NH2, -S02NH((Ci-C6)alkyl, 15 -S02N((Ci-C6)alkyl)2, -NHS02((C,-C6)alkyl) en -N((C1-C6)alkyl)S02((Ci-C6)alkyl; n R is een substituent gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, -N02, -CF3, -CN, -NR10R10, -C(O)NR10R10, -OR10, -C02R1°, -C(0)R10, -SR10, -SOR10, -S02R10, -SO2NR10R10, -NHCOR10, -NR10CONR,0R10, -NRioS02R10, -P(0)(0R16)2, -(Ci-C6)alkyl, -(Ci-C6)alkyl, -(C2-C6)alkenyl, -(C2-C6)alkynyl, -C2-C6)geperfluoreerd alkyl, -(C2-C6)ge-20 perfluoreerd alkenyl, -(C3-C6)geperfluoreerd alkynyl, -(C3-C7)cycloalkyl, -(C3-Cio)-cycloalkenyl, -(C6-Cio)bicycloalkyl, -(C6-Ci0)bicycloalkenyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -(C2-Cio)heterocycloalkenyl, -(C5-Cio)heterobicycloalkyl, -(C6-Cio)heterobicycloalkenyl, -(C6-Cio)aryl, -(Ci-C9)heteroaryl, -Cg-Cio)geperfluoreerd aryl, -(Ci-C9)geperfluoreerd heteroaryl, waarbij voomoemde -(Ci-Cé)alkyl, -(C2-C6)alkenyl, -(C2-C6)alkynyl, 25 -(C3-C7)cycloalkyl, -(C3-C, 0)cycloalkeny 1, -(C6-Cio)bicycloalkyl, -(Cö-Cio)- bicycloalkenyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -(C2-Cio)heterocycloalkenyl, -(C5-C10)-heterobicycloalkyl, -(C6-Cio)heterobicycloalkenyl en -(C6-C,o)-aryl, -(Ci-C9)heteroaryl substituenten eventueel gesubstitueerd zijn door één tot drie groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, hydroxyl, halogeen, -CF3, 30 -CN, -N02, -(C,-C6)alkyl, -NH(Ci-C6)-alkyl, -NH(C3-C7)cycloalkyl, -NH(C2-C9)-heterocyclyl, -NH(C6-C,o)aryl, -NH(Ci-C9)heteroaryl, -N((C,-C6)alkyl)2, -N((C3-C7)-cycloalkyl)2, -N((C2-C9)heterocyclyl)2, -N((C6-Cio)aryl)2, -N((C 1 -Cgjheteroaryl),, -0(Ci-C6)alkyl, -0(C3-C7)cycloalkyl, -0(C2-C9)heterocyclyl, -O(C6-Ci0)aryl, -0(Ci-C9)- heteroaryl, -(C3-C7)cycloalkyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -C02H, -C(0)((Ci-C6)alkyl), -S02H, -S02((C,-C6)alkyl), -S02NH2, -S02NH((CrC6)alkyl, -S02N((C,-C6)alkyl)2, -NHS02((C, -C6)alky 1) en -N((C,-C6)alkyl)S02((C,-C6)alkyl; R8 en R9 zijn onafhankelijk van elkaar een substituent gekozen uit de groep be-5 staande uit waterstof, halogeen, -(Ci-C6)alkyl, -(C2-C6)geperfluoreerd alkyl, -(C3-C7)- cycloalkyl, -(Cs-Ciojcycloalkenyl, -(C6-Cio)bicycloalkyl, -(C6-Ci0)bicycloalkenyl, -(C2-C9)hetrocyclyl, -(C2-Cio)heterocycloalkenyl, -(Cs-C^jheterobicycloalkyl, -(Q-C9)-heterobicycloalkenyl, -(C6-Ci0)aryl, -(Ci-C9)heteroaryl, -(C6-Ci0)geperfluoreerd aryl, -(C1 -C9)geperfluoreerd heteroaryl, -C02H, -C(0)((C,-C6)alkyl), -OR10, -S02((C,-C6)-10 alkyl) en -P(0)(ORI6)2, waarin voomoemde -(Ci-Cöjalkyl, -(C3-C7)cycloalkyl, -(C3-C10)- cycloalkenyl, -(C6-Cio)bicycloalkyl, -(C6-Cio)bicycloalkenyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -(C2-Cio)heterocycloalkenyl, -(C6-C9)heterobicycloalkyl, -(C8-C9)heterobicycloalkenyl, -(C6-Cio)aryl, -(Ci-C9)heteroaryl, -C(0)((Ci-C5)alkyl en -S02((C]-C6)alkyl) substituenten eventueel gesubstitueerd zijn door één tot drie groepen die onafhankelijk van elkaar ge-15 kozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, hydroxyl, halogeen, -CF3, -CN, -N02, -(Ci-Céjalkyl, -NH(C,-C6)-alkyl, -NH(C3-C7)cycloalkyl, -NH(C2-C9)heterocyclyl, -NH(C6-C10)aryl, -NH(C,-C9)heteroaryl, -N((CrC6)alkyl)2, -N((C3-C7)cycloalkyl)2, -N((C2-C9)heterocyclyl)2, -N((C6-Cio)aryl)2, -N((Ci-C9)heteroaryl)2, -0(Cj-C6>alkyl, -0(C3-C7)cycloalkyl, -0(C2-C9)heterocyclyl, -0(C6-Cio)aryl, -0(C]-C9)heteroaryl, 20 -(C3-C7)cycloalkyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -C02H, -C(0)((Ci-C6)alkyl), -S02H, -S02((Ci-C6)alkyl), -S02NH2, -S02NH((C,-C6)alkyl, -S02N((C,-C6)alkyl)2, ~NHS02((C 1 -C6)alkyl) en -N((C,-C6)alkyl)S02((C, -C6)alkyl; R8 en R9 wanneer verbonden met hetzelfde koolstofatoom een verbinding kunnen aangaan ter vorming van een -(C3-C7)cycloalkyl, -(Cs-Cio)cycloalkenyl, -(Cé-Cio)-25 bicycloalkyl, -(C6-Cio)bicycloalkenyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -(C2-Cio)heterocycloalkenyl, -(C6-C9)heterobicycloalkyl, -(C6-C9)heterobicycloalkenyl, -(C6-Cio)aryl of -(C1-C9)-heteroaiyl, waarin elke van voomoemde -(C3-C7)cycloalkyl, -(C5-C1 o)cycloalkeny 1, '(C6-Cio)bicycloalkyl, -(C6-Cio)bicycloalkenyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -(C2-Cio)heterocy-cloalkenyl, -(C6-C9)heterobicycloalkyl, -(C6-C9)heterobicycloalkenyl, -(C6-Cio)aryl en 30 -(C|-C9)heteroaryl eventueel gesubstitueerd is met één tot drie substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, -CF3, -CN, -N02, -(Ci-C6)alkyl, -OR16, -C(0)0R16, -0C(0)R16, -OC(0)OR16, -N(R16)2, -NR16C(0)R16, -S02R16, -S02N(R16)2 en -NR,6S02R16. R10 en R11 onafhankelijk van elkaar een substituent zijn gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, -(Ci-Cöjalkyl, -(C2-C6)geperfluoreerd alkyl, -(C3-C7)cycloalkyl, -(C5-Cio)cycloalkenyl, -(C6-Cio)bicycloalkyl, -(C6-Cio)bicycloalkenyl, -(C2yC9)-heterocyclyl, -(C2-Cio)heterocycloalkenyl, -(Cé-C^heterobicycloalkyl, -(Cö-C^heterobi-5 cycloalkenyl, -(Cé-Cio)aryl, -(Ci-Cgjheteroary 1, -(C6-Cio)geperfluoreerd aryl, -(Ci-C9)ge- perfluoreerd heteroaryl, -CO2H, -(C(0)((Ci-C6)alkyl), -(S02((C|-C6)alkyl) en -P(0)(0R16)2, waarin voomoemde -(Ci-C6)alkyl, -(C3-C7)cycloalkyl, -(C2yC9)heterocy-clyl, -(Cg-Ciojaryl, -(Ci-C9)heteroaryl, -C(0)((Ci-C6)alkyl en -SC>2((Ci-C6)alkyl substituenten eventueel gesubstitueerd zijn door één tot drie groepen die onafhankelijk 10 gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, hydroxy, halogeen, -CF3, -CN, -NO2, -(Ci-C6)alkyl, -NH(Ci-C6)-alkyl, -NH(C3-C7)cycloalkyl, -NH(C2-C9)heterocyclyl, -NH(C6-Cio)aryl, -NH(Ci-C9>heteroaryl, -N((C1-C6)alkyl)2, -N((C3-C7)cycloalkyl)2, -N((C2-C9)heterocyclyl)2, -N((C6-Cio)aryl)2, -N((Ci-C9)heteroaryl)2, -0(Ci-C6)alkyl, -0(C3-C7)cycloalkyI, -0(C2-C9)heterocyclyl, -0(C6-Cio)aryl, -0(Ci-C9)heteroaryl, 15 -(C3-C7)cycloalkyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -CO2H, -C(0)((Ci-C6)alkyl), -SO2H, -S02((C 1 -Qjalky 1), -S02NH2, -S02NH((C1-C6)alkyl, -S02N((C,-C6)alkyl)2, -NHS02((C 1 -C6)alky 1) en -N((C1-C6)alkyl)S02((C1-C6)alkyl; ΙΛ R is een substituent gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, -(Ci-Cejalkyl, -(C3-C7)cycloalkyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -(C6-C]0)aryl, -(Ci-C9)heteroaryl, -C(0)R15, 20 -C(0)0R15, -C(0)N(R,5)2, -C(0)NR15C(0)NR15 en -S02(R15)2, waarin voomoemde -(C,- Ce)alkyl, -(C3-C7)cycloalkyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -(Ce-Ciojaryl en -(Ci-C9)heteroaryl substituenten eventueel gesubstitueerd zijn door één tot drie groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, -CF3, -CN, -NO2, -(Ci-Ce)-alkyl, -OR16, -C(0)0R16, -0C(0)R16, -OC(0)OR16, -N(R16>2, -NR16C(0)R16, -SO2R16, 25 -S02N(Rl6)2 en -NR16S02R16; R13 is een substituent gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, -(Ci-Cejalkyl, -C(0)H, -C(0)(Ci-C6)alkyl, -(C,-C6)alkyl)OR14, -(CrC6)alkyl)N(R16)2 en -P(0)(0R,6)2; R14 is een substituent gekozen uit de groep bestande uit waterstof, -(Ci-Céjalkyl) en -P(0)(0R16)2;
30 R1S is een substituent onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, -(Ci-C6)alkyl, -(C3-C7)cycloalkyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -(C6-Cio)aryl en -(C1-C9)-heteroaryl, waarin voomoemd -(Ci-Cejalkyl, -(C3-C7)cycloalkyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -(Ce-Cio)aiyl en -(Ci-C9)heteroaryl eventueel gesubstitueerd zijn door één tot drie groe- pen die onafhankelijk van elkaar gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, -CF3, -CN, -N02, -(C,-C6)alkyl, -OR16, -C(0)(R16)2, -C(0)0R'66, -OC(0)R16, -N(Ri6)2, -NRi6C(0)R16, -S02R16, -SOnN(R'26)2 en -NR,6S02R16; twee Ri5-groepen zijn wanneer zij verbonden zijn met hetzelfde stikstofatoom kun-5 nen een -(C2-C9)heterocyclyl eventueel gesubstitueerd door één tot drie substituenten vormen die onafhankelijk gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, -CF3, -N02, -CN, -(C,-C6)alkyl, -(C2-C6)alkenyl, -(C2-C6)alkynyl, -CR16=N-N(R16)2, -CR16=N-OR16, -CR16=N-NR16C(0)R16, -CR3=N-NR‘6C(0)0R16, -N(RI6)2, -OR16, -(C3-C7)cycloalkyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -C02R16, -CON(Rl6)2, -SR16, -SOR16, -S02R16, 10 -S02N(Ri6)2, -NHCOR16, -NR^CONCR16^ en -NRl6S02R16; R16 is een substituent die onafhankelijk gekozen is uit de groep bestaande uit waterstof, -(Ci-Céjalkyl, -(C3-C7)cycloalkyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -(C6-Cio)aryl en -(C1-C9)-heteroaryl; twee Ri6-groepen wanneer verbonden met hetzelfde stikstofatoom kunnen een 15 -(C2-C9)heterocyclyl eventueel gesubstitueerd door één tot drie substituenten vormen die onafhankelijk gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, -CF3, -N02, -CN, -(Ci-Cójalkyl, -(C3-C7)cycloalkyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -(C6-Cio)aryl en -(Ci-C9)-heteroaryl; m is een geheel getal van 1 tot 4; en 20 p is een geheel getal van 1 tot 4.
2. Verbinding volgens conclusie 1 waarin Μ N is.
3. Verbinding volgens één of meer der voorafgaande conclusies waarin Q C(D) is 25 en D gekozen is uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CF3, -N02, -CN en -(Ci-Cö)-a]kyl, waarin voomoemde -(Ci-Cö)-alkyl D substituent eventueel gesubstitueerd is door één tot drie substituenten die onafhankelijk gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CF3, -N02, -CN en -(Ci-Cöj-alkyl.
4. Verbinding volgens één of meer der voorafgaande conclusies waarin K C(R*) is en R1 gekozen is uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CF3, -N02 en -CN.
5. Verbinding volgens één of meer der voorafgaande conclusies waarin M N is, K C(H) is en Q C(CF3) is.
6. Verbinding volgens één of meer der voorafgaande conclusies waarin R2 5 Y <CRFRG)n Rm^ is waarin RE waterstof is, n 0 is en RH -(C3-Cio)-cycloalkyl is.
7. Verbinding volgens één of meer der voorafgaande conclusies, waarin A een 10 -(C6-Cio)-aryl is die eventueel gesubstitueerd is door één tot drie substituenten die onafhankelijk gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, -CF3, -NO2, -CN, -(Ci-C6)alkyl, -(C2-C6)alkenyl, -(C2-C6)alkynyl, -CR3=N-NR3R4, -CR3=N-OR5, -CR3=N-NR3C(0)R3, -CR3=N-NR3C(0)0R5, -NR3R4, -OR5, -(C3-C7)cycloalkyl, -(C2-C9)heterocyclyl, -C(0)R5, -C02R5, -CONR3R4, -SR6, -SOR6, -S02R6, -S02NR3R4,
15 -NHCOR15, -NR3CONR3R4 en -NR3S02R6.
8. Verbinding volgens één of meer der voorafgaande conclusies waarin Z1 en Z2 -CR7- zijn, Y1 en Y2 elk -CH- zijn en L1 en L2 onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit -CR8R9-. 20
9. Verbinding volgens één of meer der voorafgaande conclusies waarin W -CR1 2R9 is en p 2 is. Verbinding volgens conclusie 1, waarin X -NR3- is en m 1 is. 25 2 Verbinding volgens één of meer der voorafgaande conclusies waarin X -NR4- 3 is en R3 een substituent is die gekozen is uit de groep bestaande uit -C(0)R15, 4 -C(0)0R15, -C(0)N(R15)2, -C(0)NR,5C(0)R15 en -S02R152.
12. Verbinding volgens één of meer der voorafgaande conclusies, waarin R -C(0)R15 is.
13. Verbinding gekozen uit de groep bestaande uit: 1 -[6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-(l S,4R)-1,2,3,4-tetra-hydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]hydroxyethanon, 2-amino-1 -[6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-( 1 S,4R)- 1.2.3.4- tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]ethanon, 10 1 -[6-(5-chloor-4-cyclobutylaminopyrimidine-2-ylamino)-(l S,4R)-1,2,3,4-tetrahy dro-l ,4-epiazanonaftaleen-9-yl]ethanon, N-{2-[6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-(lS,4R)- 1.2.3.4- tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]oxoethyl} aceetamide, 6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethyIpyrimidine-2-ylamino)-( 1 S,2R)-1,2,3,4-te- 15 trahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-carbonzuurethylamide, 1 -[6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-( 1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro- 1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]methoxyethanon, [6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-(lS,4R)-l,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]cyclopropylmethanon, 20 1 -[6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-(l S,4R)-1,2,3,4- tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]ethanon, N4-cyclobutyl-N2-[(l S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonafitaleen-6-yl)-5-tri-fluormethylpyrimidine-2,4-diamine, (+/-)-1 -[6-(4-cyclopropylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-1,2,3,4-25 tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]ethanon, 1 -[6-(4-cyclopropylamino-5-methylpyrimidine-2-ylamino)-( 1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro- 1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]ethanon, 1 -6-(4-cyclopropylamino-5-fluorpyrimidine-2-ylamino)-(l S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro- 1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]ethanon, 30 1 -[6-(4-ethylamino-5-methylpyrimidine-2-ylamino)-( 1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro- 1.4- epiazanonaftaleen-9-yl]ethanon, l-[6-(4-ethylamino-5-fluorpyrimidine-2-ylamino)-(lS,4R)-l,2,3,4-tetrahydro-l,4- epiazanonaftaleen-9-yl]ethanon, 1 -[6-(4-ethylamino-5-chloorpyrirnidine-2-ylamino)-( 1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]ethanon, l-{6-[5-fluor-4-((S)-2-methoxymethylpyrrolidine-2-yl)pyrimidine-2-ylamino]-(1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaflaleen-9-yl]ethanon,
5 N4-cycIobutyI-N2-[(l R,4S)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-6-yl]-5-tri- fluormethylpyrimidine-2,4-diamine, 1 -[6-(4-cyclobutylamino-5-methylpyrimidine-2-ylamino)-1 R,4S)-1,2,3,4-tetrahy-dro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]ethanon, l-[6-(4-cyclobutylamino-5-fluorpyrimidine-2-ylamino)-(lR,4S)-l,2,3,4-tetrahydro-10 l,4-epiazanonaftaleen-9-yl]ethanon, N-{2-[6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-(lR,4S)- 1.2.3.4- tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]oxoethyl} aceetamide, [6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylaniino)-( 1 R,4S)-1,2,3,4- tetrahydro- 1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]azijnzuurmethylester, 15 6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-(lR,4S)-l,2,3,4-te- trahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]-(R)-pyrrolidine-2-ylmethanon, [6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-( 1 R,4S)-1,2,3,4-tetrahydro- 1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]cyclopropylmethanon, 1 -[6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-(l R,4S)-1,2,3,4-20 tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]methoxyethanon, 6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-(lR,4S)-l,2,3,4-te-trahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-carbonzuurisopropylamide, 1 -[6-(4-cyclobutylamino-5-trifluonnethylpyrimidine-2-ylamino)-( 1 R,4S)-1,2,3,4-tetrahydro- 1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]-2-methylaminoethanon, 25 1 -[6-(5-chloor-4-cyclobutylaminopyrimidine-2-ylamino)-( 1 R,4S)-1,2,3,4-tetrahy dro- 1,4-epiazanonaftaleen-9-yl] ethanon, 1 -[6-(4-cyclobutylamino-5-fluorpyrimidine-2-ylamino)-(l R,4S)-1,2,3,4-tetrahydro- 1.4- epiazanonaftaleen-9-yl]ethanon, 1 -[6-(4-cyclobuty lamino-5-ethylpyrimidine-2-ylamino)-( 1 R,4S)-1,2,3,4-tetrahy-30 dro-l,4-epiazanonaflaleen-9-yl]ethanon, 1 -[6-(4-cyclobutylamino-5-methylpyrimidine-2-ylamino)-( 1 R,4S)-1,2,3,4-tetrahydro- 1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]ethanon, N4-cyclopropyl-N2-( 1 R,4S)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonafitaleen-6-yl-5-tri-fluormethylpyrimidine-2,4-diamine, N4-cyclopropyl-N2-((lR,4S)-9-methaansulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazano-naftaleen-6-yl]-5-trifluormethylpyrimidine-2,4-diamine, 5 1 -[6-(4-cyclopropylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-( 1 R,4S)-1,2,3,4- tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl] -2-methoxyethanon, (+/-)-1 - {6-[4-(2-methoxyethylamino)-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino]- 1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]ethanon, (+/-)-2-[6-(4-cyclobutylamino-5-trifluormethylpyrimidine-2-ylamino)-l,2,3,4-te-10 trahydro-1,4-epiazanonaftaleen-9-yl]-N,N-dimethylaceetamide, en farmaceutisch aanvaardbare zouten hiervan ,van elke van de bovenstaande verbindingen.
14. Werkwijze voor de behandeling van abnormale celgroei in een zoogdier, welke 15 het toedienen aan het zoogdier van een hoeveelheid van een verbinding volgens één of meer der voorafgaande conclusies,die werkzaam is bij de behandeling van abnormale celgroei, omvat.
15. Farmaceutische samenstelling die een werkzame hoeveelheid van een verbin-20 ding volgens één of meer der voorafgaande conclusies, en een farmaceutisch aanvaardbare drager omvat.
16. Verbinding volgens één of meer der voorafgaande conclusies 1-13 voor toepassing als geneesmiddel. 25
17. Toepassing van een verbinding volgens één of meer der voorafgaande conclusies 1-13 voor de productie van een geneesmiddel voor de behandeling van abnormale celgroei in een zoogdier. ******** 2000375
NL2000375A 2005-12-21 2006-12-14 Pyrimidinederivaten voor de behandeling van abnormale celgroei. NL2000375C2 (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75270805P 2005-12-21 2005-12-21
US75270805 2005-12-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NL2000375A1 NL2000375A1 (nl) 2007-06-25
NL2000375C2 true NL2000375C2 (nl) 2008-01-03

Family

ID=38038639

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL2000375A NL2000375C2 (nl) 2005-12-21 2006-12-14 Pyrimidinederivaten voor de behandeling van abnormale celgroei.

Country Status (30)

Country Link
US (1) US7820648B2 (nl)
EP (1) EP1966207A2 (nl)
JP (1) JP4332590B2 (nl)
KR (1) KR101060051B1 (nl)
CN (1) CN101346380B (nl)
AP (1) AP2008004488A0 (nl)
AR (1) AR058399A1 (nl)
AU (1) AU2006327871A1 (nl)
BR (1) BRPI0620324A2 (nl)
CA (1) CA2634646C (nl)
CR (1) CR10095A (nl)
DO (1) DOP2006000289A (nl)
EA (1) EA014551B1 (nl)
EC (1) ECSP088563A (nl)
GT (1) GT200600517A (nl)
HN (1) HN2006042221A (nl)
IL (1) IL191555A0 (nl)
MA (1) MA30075B1 (nl)
ME (1) MEP0908A (nl)
NL (1) NL2000375C2 (nl)
NO (1) NO20082338L (nl)
PE (1) PE20071138A1 (nl)
RS (1) RS20080272A (nl)
SV (1) SV2008002969A (nl)
TN (1) TNSN08270A1 (nl)
TW (1) TW200736258A (nl)
UA (1) UA89123C2 (nl)
UY (1) UY30051A1 (nl)
WO (1) WO2007072158A2 (nl)
ZA (1) ZA200804488B (nl)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0413018B8 (pt) 2003-07-30 2021-05-25 Rigel Pharmaceuticals Inc composto, e, uso de um composto
US20070032514A1 (en) * 2005-07-01 2007-02-08 Zahn Stephan K 2,4-diamino-pyrimidines as aurora inhibitors
EP2041132A2 (en) * 2006-07-06 2009-04-01 Boehringer Ingelheim International GmbH New compounds
WO2008051547A1 (en) 2006-10-23 2008-05-02 Cephalon, Inc. Fused bicyclic derivatives of 2,4-diaminopyrimidine as alk and c-met inhibitors
EA016679B1 (ru) 2007-04-18 2012-06-29 Пфайзер Продактс Инк. Сульфониламидные производные для лечения аномального роста клеток
BRPI0814432A2 (pt) * 2007-07-17 2017-05-09 Rigel Pharmaceuticals Inc pirimidinadiaminas substituídas por amina cíclica como inibidores de pkc
EP2231620A1 (en) * 2007-12-03 2010-09-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Diaminopyridines for the treatment of diseases which are characterised by excessive or anomal cell proliferation
JP2011515372A (ja) * 2008-03-20 2011-05-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 置換ピリミジン類の位置選択的製造法
UY31714A (es) * 2008-03-20 2009-11-10 Boehringer Ingelheim Int Preparación selectiva de pirimidinas sustituidas
ES2472323T3 (es) 2008-06-17 2014-06-30 Astrazeneca Ab Compuestos de piridina
EP2161259A1 (de) 2008-09-03 2010-03-10 Bayer CropScience AG 4-Halogenalkylsubstituierte Diaminopyrimidine als Fungizide
US20110071158A1 (en) * 2009-03-18 2011-03-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh New compounds
TW201100441A (en) * 2009-06-01 2011-01-01 Osi Pharm Inc Amino pyrimidine anticancer compounds
US8933227B2 (en) 2009-08-14 2015-01-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selective synthesis of functionalized pyrimidines
US8729265B2 (en) 2009-08-14 2014-05-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Regioselective preparation of 2-amino-5-trifluoromethylpyrimidine derivatives
US8466155B2 (en) 2009-10-02 2013-06-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidines
TWI513694B (zh) 2010-05-11 2015-12-21 Amgen Inc 抑制間變性淋巴瘤激酶的嘧啶化合物
EP2571867B1 (en) 2010-05-21 2015-11-04 Noviga Research AB Novel pyrimidine derivatives
US20120244141A1 (en) 2010-09-28 2012-09-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Stratification of cancer patients for susceptibility to therapy with PTK2 inhibitors
PL2646448T3 (pl) 2010-11-29 2017-12-29 OSI Pharmaceuticals, LLC Makrocykliczne inhibitory kinazy
EP2688883B1 (en) 2011-03-24 2016-05-18 Noviga Research AB Pyrimidine derivatives
WO2013083206A1 (en) 2011-12-09 2013-06-13 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Derivatives of 4-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphtalen-1-yl urea and their use in the treatment of, inter alia, diseases of the respiratory tract
KR20140114344A (ko) 2011-12-23 2014-09-26 셀좀 리미티드 키나제 억제제로서의 피리미딘-2,4-디아민 유도체
CN103655577A (zh) * 2012-09-20 2014-03-26 杨育新 一类治疗创伤性脑损伤疾病的化合物及其用途
CN103664957A (zh) * 2012-09-25 2014-03-26 杨子娇 一类治疗房角狭窄的化合物及其用途
CN105130907B (zh) * 2015-07-29 2018-10-16 沈阳药科大学 嘧啶类化合物及其用途
EP3484528B1 (en) 2016-07-18 2020-11-25 Janssen Pharmaceutica NV Tau pet imaging ligands
WO2020023851A1 (en) * 2018-07-26 2020-01-30 Yale University Bifunctional substitued pyrimidines as modulators of fak proteolyse
JP2024502174A (ja) * 2021-01-07 2024-01-17 オンタリオ・インスティテュート・フォー・キャンサー・リサーチ（オーアイシーアール） Ｎｕａｋキナーゼの阻害剤としてのチエニル及びシクロアルキルアミノピリミジン化合物、その組成物及び使用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004056786A2 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Products Inc. Pyrimidine derivates for the treatment of abnormal cell growth
WO2005111023A1 (en) * 2004-05-14 2005-11-24 Pfizer Products Inc. Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
WO2005111016A1 (en) * 2004-05-14 2005-11-24 Pfizer Products Inc. Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB0004887D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
WO2003030909A1 (en) 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
TWI329105B (en) * 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
WO2003095448A1 (en) 2002-05-06 2003-11-20 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridinyl amino pyrimidine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders
WO2004048343A1 (en) * 2002-11-28 2004-06-10 Schering Aktiengesellschaft Chk-, pdk- and akt-inhibitory pyrimidines, their production and use as pharmaceutical agents
WO2004067516A1 (en) * 2003-01-30 2004-08-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2,4-diaminopyrimidine derivatives useful as inhibitors of pkc-theta

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004056786A2 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Products Inc. Pyrimidine derivates for the treatment of abnormal cell growth
WO2005111023A1 (en) * 2004-05-14 2005-11-24 Pfizer Products Inc. Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
WO2005111016A1 (en) * 2004-05-14 2005-11-24 Pfizer Products Inc. Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth

Also Published As

Publication number Publication date
EA200801287A1 (ru) 2008-10-30
AP2008004488A0 (en) 2008-06-30
RS20080272A (en) 2009-07-15
AR058399A1 (es) 2008-01-30
BRPI0620324A2 (pt) 2011-11-08
UY30051A1 (es) 2007-07-31
US7820648B2 (en) 2010-10-26
JP4332590B2 (ja) 2009-09-16
SV2008002969A (es) 2010-08-17
WO2007072158A8 (en) 2008-08-14
TW200736258A (en) 2007-10-01
UA89123C2 (ru) 2009-12-25
GT200600517A (es) 2007-09-13
WO2007072158A2 (en) 2007-06-28
TNSN08270A1 (fr) 2009-10-30
CN101346380A (zh) 2009-01-14
CA2634646A1 (en) 2007-06-28
PE20071138A1 (es) 2007-12-29
WO2007072158A3 (en) 2007-12-27
US20080234303A1 (en) 2008-09-25
EA014551B1 (ru) 2010-12-30
ZA200804488B (en) 2009-05-27
NL2000375A1 (nl) 2007-06-25
MEP0908A (xx) 2010-02-10
EP1966207A2 (en) 2008-09-10
JP2009520807A (ja) 2009-05-28
NO20082338L (no) 2008-06-25
HN2006042221A (es) 2010-01-18
CA2634646C (en) 2012-04-10
CR10095A (es) 2008-07-17
KR20080077026A (ko) 2008-08-20
KR101060051B1 (ko) 2011-08-29
AU2006327871A1 (en) 2007-06-28
MA30075B1 (fr) 2008-12-01
DOP2006000289A (es) 2007-07-31
CN101346380B (zh) 2012-02-29
ECSP088563A (es) 2008-07-30
IL191555A0 (en) 2008-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL2000375C2 (nl) Pyrimidinederivaten voor de behandeling van abnormale celgroei.
CA2651363C (en) Triazolopyrazine derivatives useful as anti-cancer agents
JP5031760B2 (ja) プロテインキナーゼインヒビターとしてのイミダゾピラジン
AU2009313198B2 (en) Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
US7109337B2 (en) Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
NL1031845C2 (nl) Pyrimidinederivaten voor de behandeling van abnormale celgroei.
MXPA06011658A (es) Derivados de pirimidina para el tratamiento del crecimiento celular anormal.
AU2012311184A1 (en) Pyrrolopyrimidine and purine derivatives
WO2005111022A1 (en) Pyrimidines derivatives for the treatment of abnormal cell growth
EP3313834A1 (en) Tbk/ikk inhibitor compounds and uses thereof
KR20200072519A (ko) 피리미딘 TBK/IKKε 억제제 화합물 및 이의 용도
WO2017009751A1 (en) Pyrimidine derivatives
JP7284161B2 (ja) ピリミジンＴＢＫ／ＩＫＫεインヒビター化合物およびそれらの使用
MX2008007036A (en) Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth

Legal Events

Date Code Title Description
AD1A A request for search or an international type search has been filed
RD2N Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report)
PD2B A search report has been drawn up
V1 Lapsed because of non-payment of the annual fee

Effective date: 20100701