JPWO2014174745A1 - Ｅｇ５阻害剤 - Google Patents

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Abstract

本発明の水溶性多環性化合物又はその薬理学的に許容される塩は、従来のＥｇ５（ＫＳＰ：キネシンスピンドルタンパク質）阻害剤と比較して、水性溶媒に対して大きな溶解度を有し、且つ従来のＥｇ５阻害剤と同等若しくはそれ以上のＥｇ５阻害活性を有する。さらに、これらの特性により種々の癌細胞に対し顕著な成長阻害活性を有し、癌等の治療に非常に有効である。

Description

本発明は、水溶性多環性化合物を有効成分として含有するＥｇ５阻害剤に関する。
Ｅｇ５（ＫＳＰ：キネシンスピンドルタンパク質）は、モータータンパクの一種であり、癌細胞の細胞***において重要な役割を果たしている。すなわちＥｇ５は、中心体の分離・移動、紡錘体の形成・維持及び紡錘体極の形成などに関与しており、Ｍ期における細胞***の進行を制御している（例えば、非特許文献１参照）。Ｅｇ５を阻害することにより、癌細胞はＭ期に停止され、アポトーシスが誘導されることが知られている（例えば、非特許文献２参照）。したがってＥｇ５阻害剤は、癌などの細胞増殖性疾患の治療薬として期待されている。
従来、天然物類似の骨格を有する化合物をはじめとして、種々のＥｇ５阻害剤が知られている（非特許文献３）。
これまでに本発明者らは、ｔｅｒｐｅｎｄｏｌｅ ＥやＨＲ２２Ｃ１６等のＥｇ５阻害剤の骨格の類似性をもとに、縮環インドール骨格がＥｇ５阻害活性に共通の骨格であることを見出し、その構造活性相関研究を通して、特にカルバゾール骨格を有する化合物がＥｇ５の阻害に必要な構造要素であることを明らかにした（非特許文献４、特許文献１）。
Figure 2014174745
その他にも、本発明者らは、ビフェニル型阻害剤がもつラクタム環等の修飾官能基をカルバゾール型阻害剤に付与した化合物が、強力なＥｇ５阻害活性を示すことを見出している（非特許文献５）。
この他にも、複数のグループが、カルバゾール型構造を有するＥｇ５阻害剤を報告している。例えば、下記式（Ａ）で表されるカルバゾール誘導体（式中、Ｘは、ＣＦ３又はＳ（Ｏ）ｎＲ１を表し、Ｙは、ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１ＣＯＲ２、ＮＲ１ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＮＲ１ＣＳＮＲ２Ｒ３又はＮＲ１（Ｓ）ｎＲ２を表し、Ａ及びＢは、炭素又は窒素を表す）が、ＫＳＰ阻害活性を有し、癌等の治療に有効であることが知られている（例えば、特許文献２参照）。
Figure 2014174745
また、テトラヒドロカルボリン化合物が、同じくＫＳＰ阻害活性を有することが知られている（例えば、特許文献３参照）。
カルバゾール型構造を有する化合物のみならず、以下に示すビフェニル型構造を有するＥｇ５阻害剤も報告されている（非特許文献６〜８）。
Figure 2014174745
この他にも、以下に示すフラボン又はイソフラボン構造を有するＥｇ５阻害剤（非特許文献９）や、Ｅｇ５阻害剤としてのトリメチルフェニル基を有するアミン誘導体（非特許文献１０）が報告されている。
Figure 2014174745
Figure 2014174745
特開２０１２−０５１８０４号公報 ＷＯ２００６／００５０６３号公報 特表２００７−５１８８２２号公報
Cell. 83, 1159-1169 (1995) Curr. Biol. 8, 903-913 (1998) Expert Opin. Ther. Pat. 18, 253-274 (2008) J. Med. Chem. 53, 5054-5058 (2010) J. Med. Chem. 54, 4839-4846 (2011) Nat. Chem. Biol. 33, 722-726 (2007) J. Med. Chem. 50, 4939-4952 (2007) Bioorg. Med. Chem. Lett. 19, 1058-1061 (2009) Eur. J. Med. Chem. 70, 427-433 (2013) J. Med. Chem. 56, 1878-1893 (2013)
従来、天然物類似の骨格を有するＥｇ５阻害剤は、多くの化合物が実用化の観点から活性が不十分であり、化学構造が複雑で、化学合成が容易でないことから、実用化に乏しかった。また、ビフェニル型構造又はカルバゾール型構造を有するＥｇ５阻害剤は、Ｅｇ５阻害活性は強いものの、その構造から水性溶媒への溶解性が著しく乏しいため、薬剤投与の過程において重大な問題を有していた。本発明の課題は、十分な細胞増殖抑制活性を有し、化学合成が容易な水溶性のＥｇ５阻害剤、該Ｅｇ５阻害剤を含有する抗癌剤等を提供することにある。
本発明者らは、これまでに報告されたカルバゾール型構造を有するＥｇ５阻害剤の難水溶性は、それらの構造の高い平面性に由来すると考え、中心部分のピロール環の炭素−炭素結合を切断した多環性化合物を製造した。この骨格の化合物の５０%水性エタノール溶液及びリン酸緩衝液中への溶解性は、従来のカルバゾール型及びビフェニル型と比較して、非常に大きいことが分かった。
従来、本発明者や他のグループのＥｇ５阻害の構造活性相関研究より、カルバゾール骨格を含む縮環インドール骨格又はビフェニル骨格が、Ｅｇ５の活性阻害には重要とされていた。ところが驚くべきことに、本発明者らは、本発明の水溶性多環性化合物が、従来のカルバゾール型阻害剤と比較して同等の強いＥｇ５阻害活性を有するため、Ｅｇ５阻害剤として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
（１）式（Ｉ）
Figure 2014174745
｛式中、
結合ａ−ｂ、ｃ−ｄ、ｅ−ｆは、それぞれ同時に又は異なって単結合又は二重結合を表し、
Ｘは、ＮＺ（式中Ｚは、水素、炭素数１〜４の置換若しくは非置換アルキル基、炭素数３又は４の置換若しくは非置換シクロアルキル基、炭素数２〜４の置換若しくは非置換アルケニル基、炭素数２〜４の置換若しくは非置換アルキニル基を表す）、Ｏ又はＳを表し、
Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素、ハロゲン原子、炭素数１〜４の置換若しくは非置換アルキル基、炭素数３又は４の置換若しくは非置換シクロアルキル基、炭素数２〜４の置換若しくは非置換アルケニル基、炭素数２〜４の置換若しくは非置換アルキニル基、ＯＺ１（式中Ｚ１は、前記Ｚと同義である）、ＯＣＯＺ２（式中、Ｚ２は、前記Ｚと同義である）、ＮＺ３ＣＯＯＺ４（式中、Ｚ３及びＺ４は、同一又は異なって、前記Ｚと同義である）、Ｓ（Ｏ）ｎＺ５（式中、ｎは、０〜３の整数を表し、Ｚ５は、前記Ｚと同義である）、ＳＯ２ＮＺ６Ｚ７（式中、Ｚ６及びＺ７は、同一又は異なって、前記Ｚと同義であるか、Ｚ６とＺ７が一緒になって、置換若しくは非置換含窒素複素環基を形成してもよい）、ＣＯＺ８（式中、Ｚ８は、前記Ｚと同義である）、ＣＯＯＺ９（式中、Ｚ９は、前記Ｚと同義である）、ＣＯＮＺ１０Ｚ１１（式中、Ｚ１０及びＺ１１は、それぞれ前記Ｚ６及びＺ７と同義である）、ＮＺ１２Ｚ１３（式中、Ｚ１２及びＺ１３は、それぞれ前記Ｚ６及びＺ７と同義である）、ニトロ基又はシアノ基を表し、
Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３は、同一又は異なって、窒素原子又は−Ｃ（Ｗ）＝（式中、Ｗは、前記Ｒ１と同義である）を表し、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、同一又は異なって、前記Ｒ１と同義であるか又は炭素数１〜４のアルキレン−ＣＯＯＺ１４（式中、Ｚ１４は、前記Ｚと同義である）であり、Ｙ１及びＹ２、Ｙ２及びＹ３、Ｙ３及びＹ４はそれぞれが結合した炭素を含む五〜七員環構造を形成していてもよい；
ただし、上記化合物において、ａ−ｂ、ｃ−ｄ、ｅ−ｆが同時に二重結合であり、ＸがＮＨであり、Ｒ１がトリフルオロメチルであり、Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３がＣＨであり、且つＹ１及びＹ４が水素である場合、
Ｙ２が水素且つＹ３がニトロ基、又は
Ｙ２とＹ３が一緒になって、Ｙ２−Ｙ３がＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨであるδ−ラクタム構造を形成している化合物を除く｝
で表される水溶性多環性化合物又はその塩や、
（２）式（Ｉ）で表される化合物が、下記式（II）
Figure 2014174745
（式中、
結合ａ−ｂ、ｃ−ｄ、ｅ−ｆは、それぞれ同時に又は異なって単結合又は二重結合を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＹ１〜Ｙ４は、前記と同義である）
で表される多環性化合物であることを特徴とする上記（１）記載の水溶性多環性化合物又はその塩や、
（３）式（II）で表される化合物が、下記式（III）
Figure 2014174745
（式中、
結合ａ−ｂ、ｃ−ｄ、ｅ−ｆは、それぞれ同時に又は異なって単結合又は二重結合を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＹ１、Ｙ２は、前記と同義である）
で表される多環性化合物であることを特徴とする上記（２）記載の水溶性多環性化合物又はその塩や、
（４）式（III）で表される化合物が、下記式（IV）
Figure 2014174745
（式中、
結合ａ−ｂ、ｃ−ｄ、ｅ−ｆは、それぞれ同時に又は異なって単結合又は二重結合を表し、
Ｒ１は、水素、ハロゲン原子、炭素数１〜４の置換若しくは非置換アルキル基、水酸基、炭素数１〜４の置換若しくは非置換アルコキシル基、ホルミル基、カルボキシル基、スルホン酸基、ニトロ基及びシアノ基から選ばれるいずれか一つであり、Ｙ１及びＹ２はそれぞれ同時に又は異なって、水素又はフッ素である）
で表される多環性化合物であることを特徴とする上記（３）記載の水溶性多環性化合物又はその塩や、
（５）結合ａ−ｂ、ｃ−ｄ、ｅ−ｆが同時に二重結合であることを特徴とする上記（１）〜（４）いずれかに記載の水溶性多環性化合物又はその塩や、
（６）Ｒ１が、トリフルオロメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリフルオロメトキシ基又はニトロ基であることを特徴とする上記（１）〜（５）いずれかに記載の水溶性多環性化合物又はその塩や、
（７）式（Ｉ）で表される化合物が、下記式（Ｖ）
Figure 2014174745
（式中、
結合ａ−ｂ、ｃ−ｄ、ｅ−ｆは、それぞれ同時に又は異なって単結合又は二重結合を表し、
Ｙ１〜Ｙ４は、前記と同義であり、
Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３の１又は２以上が窒素電子である）
で表される多環性化合物であることを特徴とする上記（１）記載の水溶性多環性化合物又はその塩や、
（８）結合ａ−ｂ、ｃ−ｄ、ｅ−ｆが同時に二重結合であることを特徴とする上記（７）記載の水溶性多環性化合物又はその塩や、
（９）式（Ｉ）で表される水溶性多環性化合物が式（Ｉ−３）〜（Ｉ−２５）
Figure 2014174745
で表される水溶性多環性化合物のいずれか一つであることを特徴とする上記（１）に記載の水溶性多環性化合物又はその塩に関する。
さらに本発明は、（１０）式（Ｉ）
Figure 2014174745
｛式中、
結合ａ−ｂ、ｃ−ｄ、ｅ−ｆは、それぞれ同時に又は異なって単結合又は二重結合を表し、
Ｘは、ＮＺ（式中Ｚは、水素、炭素数１〜４の置換若しくは非置換アルキル基、炭素数３又は４の置換若しくは非置換シクロアルキル基、炭素数２〜４の置換若しくは非置換アルケニル基、炭素数２〜４の置換若しくは非置換アルキニル基を表す）、Ｏ又はＳを表し、
Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素、ハロゲン原子、炭素数１〜４の置換若しくは非置換アルキル基、炭素数３又は４の置換若しくは非置換シクロアルキル基、炭素数２〜４の置換若しくは非置換アルケニル基、炭素数２〜４の置換若しくは非置換アルキニル基、ＯＺ１（式中Ｚ１は、前記Ｚと同義である）、ＯＣＯＺ２（式中、Ｚ２は、前記Ｚと同義である）、ＮＺ３ＣＯＯＺ４（式中、Ｚ３及びＺ４は、同一又は異なって、前記Ｚと同義である）、Ｓ（Ｏ）ｎＺ５（式中、ｎは、０〜３の整数を表し、Ｚ５は、前記Ｚと同義である）、ＳＯ２ＮＺ６Ｚ７（式中、Ｚ６及びＺ７は、同一又は異なって、前記Ｚと同義であるか、Ｚ６とＺ７が一緒になって、置換若しくは非置換含窒素複素環基を形成してもよい）、ＣＯＺ８（式中、Ｚ８は、前記Ｚと同義である）、ＣＯＯＺ９（式中、Ｚ９は、前記Ｚと同義である）、ＣＯＮＺ１０Ｚ１１（式中、Ｚ１０及びＺ１１は、それぞれ前記Ｚ６及びＺ７と同義である）、ＮＺ１２Ｚ１３（式中、Ｚ１２及びＺ１３は、それぞれ前記Ｚ６及びＺ７と同義である）、ニトロ基又はシアノ基を表し、
Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３は、同一又は異なって、窒素原子又は−Ｃ（Ｗ）＝（式中、Ｗは、前記Ｒ１と同義である）を表し、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、同一又は異なって、前記Ｒ１と同義であるか又は炭素数１〜４のアルキレン−ＣＯＯＺ１４（式中、Ｚ１４は、前記Ｚと同義である）であり、Ｙ１及びＹ２、Ｙ２及びＹ３、Ｙ３及びＹ４はそれぞれが結合した炭素を含む五〜七員環構造を形成していても良い｝
で表される水溶性多環性化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＥｇ５阻害剤や、
（１１）式（Ｉ）で表される化合物が、下記式（II）
Figure 2014174745
（式中、
結合ａ−ｂ、ｃ−ｄ、ｅ−ｆは、それぞれ同時に又は異なって単結合又は二重結合を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＹ１〜Ｙ４は、前記と同義である）
で表される多環性化合物であることを特徴とする上記（１０）記載のＥｇ５阻害剤や、
（１２）式（II）で表される化合物が、下記式（III）
Figure 2014174745
（式中、
結合ａ−ｂ、ｃ−ｄ、ｅ−ｆは、それぞれ同時に又は異なって単結合又は二重結合を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＹ１、Ｙ２は、前記と同義である）
で表される多環性化合物であることを特徴とする上記（１１）記載のＥｇ５阻害剤や、
（１３）式（III）で表される化合物が、下記式（IV）
Figure 2014174745
（式中、
結合ａ−ｂ、ｃ−ｄ、ｅ−ｆは、それぞれ同時に又は異なって単結合又は二重結合を表し、
Ｒ１は、水素、ハロゲン原子、炭素数１〜４の置換若しくは非置換アルキル基、水酸基、炭素数１〜４の置換若しくは非置換アルコキシル基、ホルミル基、カルボキシル基、スルホン酸基、ニトロ基及びシアノ基から選ばれるいずれか一つであり、Ｙ１及びＹ２はそれぞれ同時に又は異なって、水素又はフッ素である）
で表される多環性化合物であることを特徴とする上記（１２）記載のＥｇ５阻害剤や、
（１４）結合ａ−ｂ、ｃ−ｄ、ｅ−ｆが同時に二重結合であることを特徴とする上記（１０）〜（１３）のいずれかに記載のＥｇ５阻害剤や、
（１５）Ｒ１が、トリフルオロメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリフルオロメトキシ基又はニトロ基であることを特徴とする上記（１０）〜（１４）のいずれかに記載のＥｇ５阻害剤や、
（１６）式（Ｉ）で表される化合物が、下記式（Ｖ）
Figure 2014174745
（式中、
結合ａ−ｂ、ｃ−ｄ、ｅ−ｆは、それぞれ同時に又は異なって単結合又は二重結合を表し、
Ｙ１〜Ｙ４は、前記と同義であり、
Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３の１又は２が窒素電子である）
で表される多環性化合物であることを特徴とする上記（１０）記載のＥｇ５阻害剤や、
（１７）結合ａ−ｂ、ｃ−ｄ、ｅ−ｆが同時に二重結合であることを特徴とする上記（１６）記載のＥｇ５阻害剤や、
（１８）式（Ｉ）で表される水溶性多環性化合物が式（Ｉ−１）〜（Ｉ−２５）
Figure 2014174745
で表される水溶性多環性化合物のいずれか一つ、又はその薬理学的に許容される塩であることを特徴とする上記（１０）に記載のＥｇ５阻害剤や、
（１９）式（Ｉ）で表される水溶性多環性化合物の薬理学的に許容される塩が、下記式（VI）
Figure 2014174745
｛式中、
結合ａ−ｂ、ｃ−ｄ、ｅ−ｆは、それぞれ同時に又は異なって単結合又は二重結合を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１〜Ｑ３、Ｙ１〜Ｙ４及びＺは、前記と同義であり、
Ｌは、前記Ｚと同義であり、
Ｍは、ハロゲン原子、Ｚ１５ＣＯＯ（式中、Ｚ１５は、前記Ｚと同義である）、Ｚ１６ＳＯ３（式中、Ｚ１６は、前記Ｚと同義である）、ＢＦ４及びＰＦ６から選ばれるいずれか一つ｝
であることを特徴とする、上記（１０）〜（１８）のいずれかに記載のＥｇ５阻害剤や、
（２０）結合ａ−ｂ、ｃ−ｄ、ｅ−ｆが二重結合である上記（１０）〜（１７）、及び（１９）から選ばれるいずれか記載のＥｇ５阻害剤に関する。
そしてさらに、本発明は（２１）上記（１０）〜（２０）のいずれか記載のＥｇ５阻害剤を有効成分として含有する細胞増殖阻害剤もしくは抗癌剤や、
（２２）上記（１）〜（９）のいずれか記載の水溶性多環性化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とする医薬や、
（２３）上記（１）〜（９）のいずれか記載の水溶性多環性化合物又はその薬理学的に許容される塩と、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物に関する。
上記Ｅｇ５阻害剤に関する他の態様の発明としては、Ｅｇ５阻害剤の調製のための式（Ｉ）で表される水溶性多環性化合物又はその薬理学的に許容される塩の使用や、Ｅｇ５阻害剤として用いるための式（Ｉ）で表される水溶性多環性化合物又はその薬理学的に許容される塩を挙げることができる。また、上記抗癌剤に関する他の態様の発明としては、抗癌剤の調製のための式（Ｉ）で表される水溶性多環性化合物又はその薬理学的に許容される塩の使用や、抗癌剤として用いるための式（Ｉ）で表される水溶性多環性化合物又はその薬理学的に許容される塩や、式（Ｉ）で表される水溶性多環性化合物又はその薬理学的に許容される塩を対象に投与するがんの治療方法を挙げることができる。
本発明の水溶性多環性化合物又はその薬理学的に許容される塩を含有するＥｇ５阻害剤は、細胞増殖抑制活性を有し、各種の癌に対して抗癌剤等として使用することができる。
本発明のＥｇ５阻害剤として使用される化合物としては、二環或いはそれ以上の水溶性多環性化合物であることが好ましく、当該化合物としては、下記式（Ｉ）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）という。他の式番号の化合物についても同様である）であれば特に制限されない。
Figure 2014174745
（式中、
結合ａ−ｂ、ｃ−ｄ、ｅ−ｆはそれぞれ同時に又は異なって単結合又は二重結合を表し、
Ｑ１〜Ｑ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ１〜Ｙ４及びＺは、前記と同義である）
で表される多環性化合物が好ましい。
上記式（Ｉ）において、結合ａ−ｂ、ｃ−ｄ、ｅ−ｆはそれぞれ同時に又は異なって単結合又は二重結合を表す。結合ａ−ｂ、ｃ−ｄ、ｅ−ｆを含む環は、すべての結合が同時に単結合である場合にシクロヘキサン環であり、いずれか一つが二重結合である場合にシクロヘキセン環であり、いずれか一つが単結合である場合にジヒドロベンゼン環であり、すべての結合が同時に二重結合である場合にベンゼン環である。
上記式（Ｉ）において、ＸはＮＺ（式中Ｚは、水素、炭素数１〜４の置換若しくは非置換アルキル基、炭素数３又は４の置換若しくは非置換シクロアルキル基、炭素数２〜４の置換若しくは非置換アルケニル基、炭素数２〜４の置換若しくは非置換アルキニル基を表す）、Ｏ又はＳを表す。
前記、炭素数１〜４の置換若しくは非置換アルキル基は、直鎖又は分岐状のアルキル基であり、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。
前記、炭素数３又は４の置換若しくは非置換シクロアルキル基は、飽和又は一部不飽和結合が存在してもよい３又は４員のシクロアルキル基であり、具体的には、シクロプロピル基、シクロプロペニル基、シクロブチル基、シクロブテニル基、メチルシクロプロピル基、メチルシクロプロペニル基等が挙げられる。
前記、炭素数２〜４の置換若しくは非置換アルケニル基は、直鎖又は分岐状のアルケニル基であり、具体的には、ビニル基、１−プロペニル基、アリル基、イソプロぺニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１，３−ブタジエニル基、１-エチルビニル基、１-メチル−１−プロペニル基、２-メチル−１−プロペニル基、２-メチル−２−プロペニル基が挙げられる。
前記、炭素数２〜４の置換若しくは非置換アルキニル基は、直鎖又は分岐状のアルキニル基であり、具体的には、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１，３−ブタジイニル基、１-メチル−２−プロピニル基が挙げられる。
これら、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基は置換されていても良く、置換基としてはハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基等が挙げられる。
ここで、ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
これら置換基の置換数としては、同一又は異なって、最大各基に存在する水素原子の数まで可能である。
前記Ｚとしては、水素、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、シクロプロピル基、ｎ-ブチル基が好ましく、水素がより好ましい。
上記式（Ｉ）において、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素、ハロゲン原子、炭素数１〜４の置換若しくは非置換アルキル基、炭素数３又は４の置換若しくは非置換シクロアルキル基、炭素数２〜４の置換若しくは非置換アルケニル基、炭素数２〜４の置換若しくは非置換アルキニル基、ＯＺ１、ＯＣＯＺ２、ＮＺ３ＣＯＯＺ４、Ｓ（Ｏ）ｎＺ５（式中、ｎは、０〜３の整数を表す）、ＳＯ２ＮＺ６Ｚ７、ＣＯＺ８、ＣＯＯＺ９、ＣＯＮＺ１０Ｚ１１、ＮＺ１２Ｚ１３、ニトロ基又はシアノ基を表す。
Ｒ１及びＲ２において、炭素数１〜４の置換若しくは非置換アルキル基、炭素数３又は４の置換若しくは非置換シクロアルキル基、炭素数２〜４の置換若しくは非置換アルケニル基、炭素数２〜４の置換若しくは非置換アルキニル基及び前記Ｚの場合と同義であり、Ｚ１〜Ｚ１３はＺと同義である。前記Ｚ６とＺ７ 、Ｚ１０とＺ１１及びＺ１２とＺ１３はそれぞれが一緒になって、置換若しくは非置換含窒素複素環基を形成することができる。
前記、含窒素複素環としては、具体的にはピロリジニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾール基、イミダゾール基、オキサゾリジニル基、イソオキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、ピペリジニル基、ヘキサヒドロピラジニル基、ヘキサヒドロピリミジニル基、ピペラジニル基、ヘキサヒドロトリアジニル基、オキサジナニル基、モルホリノ基、チアジナニル基、チオモルホリノ基等が挙げられる。
前記、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基は１又は２以上の置換基で置換されていても良く、ハロゲン原子、ＯＺ２１、ＯＣＯＺ２２、ＮＺ２３ＣＯＯＺ２４、Ｓ（Ｏ）ｎＺ２５（ｎは、０〜３の整数を表す）、ＳＯ２ＮＺ２６Ｚ２７、ＣＯＺ２８、ＣＯＯＺ２９、ＣＯＮＺ３０Ｚ３１、ＮＺ３２Ｚ３３、ニトロ基又はシアノ基等から適宜選択される。ここで、Ｚ２１〜Ｚ３１は、同一又は異なって、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基等を表し、Ｚ２６及びＺ２７、Ｚ３０及びＺ３１、Ｚ３２及びＺ３３は、一緒になって含窒素複素環基を形成してもよい。
これら置換基の置換数としては、同一又は異なって、最大各基に存在する水素原子の数まで可能であるが、好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜６である。
前記Ｒ１又はＲ２としては、水素、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、ヘキサフルオロイソプロピル基、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、トリフルオロメトキシ基、アセトキシ基、メトキシカルボニルアミノ基、メチルチオ基、ホルミル基、アセチル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、アミノ基、ニトロ基が挙げられ、より好ましくは、水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、水酸基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、アミノ基、ニトロ基であり、さらに好ましくはエチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ニトロ基であり、最も好ましくはトリフルオロメチル基である。
前記Ｒ１又はＲ２は、同時に前記に示す基であっても構わないが、どちらか一方が水素であることが好ましく、好ましくはＲ１がエチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、又はニトロ基、且つＲ２が水素であるときであり、最も好ましくはＲ１がトリフルオロメチル基、且つＲ２が水素である。
上記式（Ｉ）において、Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３は、同一又は異なって、窒素原子又は−Ｃ（Ｗ）＝（式中、Ｗは、前記Ｒ１と同義である）を表す。Ｑ１〜Ｑ３が−Ｃ（Ｗ）＝である場合、Ｗとしては、水素、メチル基、トリフルオロメチル基が好ましく。最も好ましくは水素である。Ｑ１〜Ｑ３のうち１以上が窒素原子である場合、化合物（Ｉ）は、Ｑ１〜Ｑ３の全てが−Ｃ（Ｗ）＝である化合物（Ｉ）と比べて、水性溶媒に対する溶解性が増す。Ｑ１〜Ｑ３の組み合わせとしては、｛Ｑ１／Ｑ２／Ｑ３：Ｎ／ＣＨ／ＣＨ｝、｛Ｑ１／Ｑ２／Ｑ３：ＣＨ／Ｎ／ＣＨ｝、｛Ｑ１／Ｑ２／Ｑ３：ＣＨ／ＣＨ／Ｎ｝、｛Ｑ１／Ｑ２／Ｑ３：Ｎ／Ｎ／ＣＨ｝、｛Ｑ１／Ｑ２／Ｑ３：Ｎ／ＣＨ／Ｎ｝、｛Ｑ１／Ｑ２／Ｑ３：ＣＨ／ＣＨ／−ＣＨ｝、又は｛Ｑ１／Ｑ２／Ｑ３：Ｃ（ＣＦ３）／ＣＨ／ＣＨ｝であり、好ましくは｛Ｑ１／Ｑ２／Ｑ３：Ｎ／ＣＨ／ＣＨ｝、｛Ｑ１／Ｑ２／Ｑ３：ＣＨ／Ｎ／ＣＨ｝、｛Ｑ１／Ｑ２／Ｑ３：ＣＨ／ＣＨ／Ｎ｝、｛Ｑ１／Ｑ２／Ｑ３：Ｎ／ＣＨ／Ｎ｝、又は｛Ｑ１／Ｑ２／Ｑ３：ＣＨ／ＣＨ／ＣＨ｝であり、最も好ましくは｛Ｑ１／Ｑ２／Ｑ３：ＣＨ／ＣＨ／Ｎ｝又は｛Ｑ１／Ｑ２／Ｑ３：ＣＨ／ＣＨ／ＣＨ｝である。
上記式（Ｉ）において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、同一又は異なって、前記Ｒ１と同義であるか又は炭素数１〜４のアルキレン−ＣＯＯＺ１４である。ここでＺ１４は前記Ｚと同義である。Ｙ１及びＹ２、Ｙ２及びＹ３、Ｙ３及びＹ４はそれぞれが結合した炭素を含む五〜七員環構造を形成していても良い。
前記アルキレン基は、直鎖又は分岐状の炭素数２〜４の二価のアルキル基であり、具体的には、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、メチルメチレン基、ジメチルメチレン基、プロピルメチレン基、エチルメチルメチレン基、１−メチルエチレン基、２-メチルエチレン基、１−エチルエチレン基、２-エチルエチレン基、１，１-ジメチルエチレン基、１，２-ジメチルメチレン基、２，２-ジメチルメチレン基、１−メチルブチレン基、２-メチルブチレン基、３-メチルブチレン基が挙げられる。
これら、アルキレン基は置換されていても良く、置換基としてはハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基等が挙げられる。
前記、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４としては、水素、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ウレア基、ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ基、ニトロ基、カルボキシメチル基、２-カルボキシエチル基、１-ヒドロキシ−２−カルボキシエチル基、カルボキシメトキシ基であり、好ましくは水素、フッ素原子、水酸基、アミノ基、ウレア基、ニトロ基、２-カルボキシエチル基、１-ヒドロキシ−２−カルボキシエチル基、カルボキシメトキシ基であり、さらに好ましくは水素、フッ素原子、アミノ基、ウレア基、ニトロ基、最も好ましくは水素又はフッ素原子である。
前記、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４が、それぞれが結合した炭素を含む五〜七員環構造を形成する場合、それら環構造は下式（Ｙ１−４）で示される構造であり：
Figure 2014174745
（式中、ＣＡ及びＣＢはＹ１、Ｙ２、Ｙ３又はＹ４が結合した炭素であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３はＣＨ２、ＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれるいずれか一つであり、ｍは０〜２の整数であり、破線部は単結合又は二重結合を表す。ただし、破線部が二重結合である場合、ｍは０でなく、且つＸ１はＣＨ若しくはＮでありＳ及びＯではない。）
好ましくは、以下の化学式で表される構造
Figure 2014174745
であり、さらに好ましくは、結合ａ−ｂ、ｃ−ｄ、ｅ−ｆが全て二重結合であり、且つ、Ｙ２及びＹ３が上記環構造を形成する場合であり、より好ましくは結合ａ−ｂ、ｃ−ｄ、ｅ−ｆが全て二重結合であり、且つ、Ｙ３及びＹ４が上記環構造を形成する場合にＹ１及びＹ２はそれぞれ同時に又は異なって、水素又はフッ素である場合であり、さらに好ましくは化合物（Ｉ）の左側セグメントが以下の構造のいずれかである。
Figure 2014174745
また、Ｙ１及びＹ２、Ｙ２及びＹ３、Ｙ３及びＹ４はそれぞれが結合した炭素を含む芳香環であってもよい。該芳香環としては、化合物（Ｉ）が水溶性である限り、これに限られるものではないが、例えば、ベンゼン環、ピロール環、フラン環、チオフェン環、ピラゾール環、イミダゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、トリアジン環等が挙げられる。また、前記芳香環に芳香環が縮環したナフタレン環、インドール環、イソインドール環、ベンゾフラン環、イソベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、イソベンゾチオフェン環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾイソオキサゾール環、ベンゾチアゾール環、ベンゾイソチアゾール環、ベンゾオキサジアゾール環、ベンゾチアジアゾール環、ピロロピリジン環、ピロロピラジン環、キノリン環、イソキノリン環、シンノリン環、キナゾリン環、キノキサリン環等又はアズレンであってもよい。
化合物（Ｉ）が不斉炭素原子をもつとき、かかる化合物は、考えられ得るすべての光学異性体を含み、それら光学異性体は任意の比であってよい。例えば、ある光学活性化合物は、エナンチオマーでもラセミでも任意の割合のエナンチオマー混合物でもよく、不斉点が複数存在するときは、任意の割合のジアステレオマー混合物でもよい。
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩としては、酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩等が挙げられ、酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸等の各無機酸塩、及び、有機酸としてのギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、安息香酸等のカルボン酸類、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸類、グルタミン酸、アスパラギン酸等のアミノ酸類が挙げられる。金属塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等の各アルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウム等の各アルカリ土類金属塩、アルミニウム、亜鉛等の各金属塩が、アンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の各塩が、有機アミン塩としては、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、トルイジン等の各塩が挙げられる。
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩としては、化合物（Ｉ）のアンモニウム塩であっても良く、下記式（Ｖ）
Figure 2014174745
（式中、
結合ａ−ｂ、ｃ−ｄ、ｅ−ｆはそれぞれ同時に又は異なって単結合又は二重結合を表し、
Ｑ１〜Ｑ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ１〜Ｙ４、Ｚ、Ｌ及びＭは、前記と同義である）で表される多環性化合物が好ましい。
式（Ｖ）で表される化合物（Ｉ）のアンモニウム塩において、Ｌは、前記Ｚと同義であり、
Ｍは、ハロゲン原子、Ｚ１５ＣＯＯ、Ｚ１６ＳＯ３、ＢＦ４及びＰＦ６から選ばれる。ここで、Ｚ１５及びＺ１６は、前記Ｚと同義である。
式（Ｖ）で表される化合物（Ｉ）において、ＬとＭの組み合わせについては、これらに限られるものではないが、Ｍがハロゲン原子の場合、Ｌはアルキル基、シクロアルキル基、アルキレン基、アルケニル基、又はアルキニル基であることが好ましく、ＭがＺ１５ＣＯＯ、Ｚ１６ＳＯ３、ＢＦ４又はＰＦ６の場合、Ｌは水素であることが好ましい。
式（Ｖ）で表される化合物（Ｉ）において、Ｌは、水素、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基であり、好ましくは水素、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基であり。もっとも好ましくは水素、メチル基である。
式（Ｖ）で表される化合物（Ｉ）において、Ｍは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＣＨ３ＣＯＯ、ＣＦ３ＣＯＯ、ＣＣｌ３ＣＯＯ、ＣＢｒ３ＣＯＯ、ＣＨＢｒ２ＣＯＯ、ＣＨ３ＳＯ３、ＣＦ３ＳＯ３、ＣＣｌ３ＳＯ３、ＢＦ４及びＰＦ６であり、好ましくは塩素、臭素、ヨウ素、ＣＨ３ＣＯＯ、ＣＦ３ＣＯＯ、ＣＣｌ３ＣＯＯ、ＣＨ３ＳＯ３、ＣＦ３ＳＯ３、ＢＦ４及びＰＦ６であり、より好ましくは臭素、ヨウ素、ＣＨ３ＣＯＯ、ＣＦ３ＣＯＯ、ＣＣｌ３ＣＯＯ、ＣＨ３ＳＯ３、ＢＦ４及びＰＦ６であり、さらに好ましくは臭素、ヨウ素、ＣＨ３ＣＯＯ、ＣＣｌ３ＣＯＯ、ＣＨ３ＳＯ３、ＢＦ４及びＰＦ６である。
本発明のＥｇ５阻害剤として使用される化合物（Ｉ）の製造法の例について、以下に説明するが、これらの製造法に限定されるものではなく、また、試薬として入手可能な化合物もある。
製造法１．ジアリールアミンの製造
本発明で使用される化合物（Ｉ）のうちＸがＮＺである化合物（ＩＡ）は、文献（Chem. Comm. 2007, 4516-4518）記載のカップリング反応又はこれらの反応に準じて下記製造法によって製造することができる。
Figure 2014174745
（式中、Ｅは、脱離基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１〜Ｑ４、Ｙ１〜Ｙ４及びＺは、前記と同義である）
Ｅの定義における脱離基としては、ハロゲン原子、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルオキシ基、置換若しくは非置換のアリールスルホニルオキシ基等が挙げられる。ハロゲン原子は前記と同義である。アルキルスルホニルオキシ基は、そのアルキル部分は前記アルキル基と同義であり、例えば、炭素数１〜８のアルキルスルホニルオキシ基が、また、アリールスルホニルオキシ基は、そのアリール部分は前記アリール基と同義であり、例えば、炭素数６〜１４のアリールスルホニルオキシ基が挙げられ、置換基としては、ハロゲン原子、アルキル基、ニトロ基等が挙げられ、ハロゲン原子及びアルキル基は前記と同義である。具体的には、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等のアルキルスルホニルオキシ基や、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ等のアリールスルホニルオキシ基を例示することができる。
アリール化合物（Ｉａ）とアミン化合物（Ｉｂ）とを、遷移金属触媒、配位子、及び塩基存在下に、適当な不活性溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ−メチルモルホリン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の非プロトン性極性溶媒、これらの混合溶媒中、−７８℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で、５分〜４８時間反応させることにより、化合物（ＩＡ）を得ることができる。
遷移金属触媒の遷移金属としては、パラジウム、ニッケル、銅、鉄等が挙げられ、遷移金属触媒の具体例としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）等が挙げられる。これらの遷移金属触媒は、配位子存在下、対応する遷移金属塩等からin situで調製してもよく、配位子としてはトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、テトラフルオロホウ酸トリシクロヘキシルホスホニウム、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル等が挙げられ、遷移金属塩等としては塩化パラジウム、酢酸パラジウム、パラジウム−炭素、塩化ニッケル、塩化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、酸化銅（Ｉ）、塩化鉄（II）、塩化鉄（III）等が挙げられ、遷移金属触媒は、化合物（Ｉａ）に対して、５〜１０モル％、配位子は、化合物（Ｉａ）に対して、５〜２０モル％用いられる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
また、必要により、ピバル酸等の有機酸を添加してもよい。
なお、化合物（Ｉａ）及び（Ｉｂ）は、市販品として入手可能であるか、常法により製造することができる。
上記製造法においては、アミン化合物とアリール化合物とを入れ替えても、目的の化合物（ＩＡ）を製造することができる。
Figure 2014174745
（式中、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１〜Ｑ４、Ｙ１〜Ｙ４及びＺは、前記と同義である）
アリール化合物（Ｉａ）とアミン化合物（Ｉｂ）を、それぞれアミン化合物（Ｉｃ）とアリール化合物（Ｉｄ）した時も、前述の方法により、化合物（ＩＡ）を製造することができる。
また、前記カップリング反応時にＺは水素であっても良く、カップリング反応後に窒素上にＺを導入しても良い。具体的には、
Figure 2014174745
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１〜Ｑ４、Ｙ１〜Ｙ４及びＺは、前記と同義であり、Ｅ１は前記Ｅと同義である）
二級アミンの窒素を塩基でアニオン化した後に、Ｚ−Ｌ１と求核置換反応を行うことで、目的の化合物（ＩＡ）を製造することができる。
ここで、塩基としては、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属水素化物及びメチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、臭素化イソプロピルマグネシウム等の有機金属化合物を用いることができる。
反応溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）等のアミド系溶媒を用いることができる。反応条件としては、−７８℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で、５分〜４８時間反応させることにより、化合物（Ｉ）を得ることができる。
製造法２．アンモニウム塩の製造
化合物（Ｉ）のアンモニウム塩（Ｖ）は、下記製造法によって製造することができる。
Figure 2014174745
（式中、Ｑ１〜Ｑ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ１〜Ｙ４、Ｚ、Ｌ及びＭは、前記と同義である）
化合物（Ｉ）のアンモニウム塩（Ｖ）は、式（ＩＡ）で表されるジアリールアミンにＬ−Ｍで表される、臭化メチル、ヨウ化メチル、臭化エチル、ヨウ化エチル、臭化ブチル、ヨウ化ブチル等のハロゲン化アルキル、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、テトラフルオロホウ酸、ヘキサフルオロリン酸等の無機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸等のカルボン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等のスルホン酸等を反応させることで得ることができる。
ジアリールアミン（ＩＡ）とＬ−Ｍは、適当な不活性溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ−メチルモルホリン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の非プロトン性極性溶媒、これらの混合溶媒中、−７８℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で、５分〜４８時間反応させることにより、化合物（Ｖ）を得ることができる。
化合物（Ｖ）の精製方法としては、不溶性の溶媒から析出した化合物（Ｖ）を濾取することができる。また、Ｌ−Ｍが揮発性の化合物である場合、反応系を減圧下で濃縮することで望みの化合物を得ることができる。これら化合物はそのまま用いても良いし、また、カラムクロマトグラフィーを用いて精製した後に用いても良いし、さらに適当な溶媒を用いて再結晶を行った後に用いることもできる。
製造法３．ジアリールエーテルの製造
本発明で使用される化合物（Ｉ）のうちＸがＯである化合物（ＩＢ）は、文献（Org. Lett. 13, 1552-1555 (2011))に記載のカップリング反応又はこれらの反応に準じて下記製造法に従って製造することができる。
Figure 2014174745
（式中、Ｍ１は、前記Ｍと同義であり、Ｑ１〜Ｑ４、Ｙ１〜Ｙ４及びＺは、前記と同義である）又は、
Figure 2014174745
によって製造することができる。
超原子価ヨウ素化合物（Ｉｄ）又は（Ｉｅ）におけるＭ１は、塩素、臭素、ＣＦ３ＳＯ３、ＮＯ３、ＢＦ４及びＰＦ６から選ばれる、いずれか一つである。
フェノール化合物（Ｉｃ）又は（Ｉｆ）と超原子価ヨウ素化合物（Ｉｄ）又は（Ｉｅ）とを、塩基存在下に、適当な不活性溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ−メチルモルホリン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の非プロトン性極性溶媒、これらの混合溶媒中、０℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で、５分〜２４時間反応させることにより、化合物（ＩＢ）を得ることができる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
なお、化合物（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）及び（Ｉｆ）は、市販品として入手可能であるか、常法により製造することができる。超原子価ヨウ素化合物の合成法としては、文献（J. Org. Chem. 73, 4602-4607 (2008)）を参考に合成することができる。
製造法４．ジアリールスルフィドの製造
本発明で使用される化合物（Ｉ）のうちＸがＳである化合物（ＩＣ）は、文献（Org. Lett. 4, 3517-3520 (2002)）記載のカップリング反応又はこれらの反応に準じて下記製造法によって製造することができる。
Figure 2014174745
（式中、Ｅは、脱離基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１〜Ｑ４、Ｙ１〜Ｙ４及びＺは、前記と同義である）
Ｅの定義における脱離基としては、ハロゲン原子、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルオキシ基、置換若しくは非置換のアリールスルホニルオキシ基等が挙げられる。ハロゲン原子は前記と同義である。アルキルスルホニルオキシ基は、そのアルキル部分は前記アルキル基と同義であり、例えば、炭素数１〜８のアルキルスルホニルオキシ基が、また、アリールスルホニルオキシ基は、そのアリール部分は前記アリール基と同義であり、例えば、炭素数６〜１４のアリールスルホニルオキシ基が挙げられ、置換基としては、ハロゲン原子、アルキル基、ニトロ基等が挙げられ、ハロゲン原子及びアルキル基は前記と同義である。具体的には、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等のアルキルスルホニルオキシ基や、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ等のアリールスルホニルオキシ基を例示することができる。
アリール化合物（Ｉｇ）とチオフェノール化合物（Ｉｈ）とを、銅触媒、配位子、及び塩基存在下に、適当な不活性溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ−メチルモルホリン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の非プロトン性極性溶媒、これらの混合溶媒中、室温〜用いた溶媒の沸点の間の温度で、５分〜４８時間反応させることにより、化合物（ＩＣ）を得ることができる。
銅触媒としては、１価の銅塩であれば限定されないが、具体例としては、塩化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、シアン化銅（Ｉ）等が挙げられる。配位子としては、具体例としてはエチレングリコール、２，９−ジメチル−１，１０−フェナントロリン等が挙げられる。遷移金属触媒は、化合物（Ｉｇ）に対して、５〜４０モル％、配位子は、化合物（Ｉｇ）に対して、１００〜２００モル％用いられる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
なお、化合物（Ｉｇ）及び（Ｉｈ）は、市販品として入手可能であるか、常法により製造することができる。
上記製造法においては、化合物（ＩＡ）の製造と同様に、チオフェノール化合物とアリール化合物とを入れ替えても、目的の化合物（ＩＣ）を製造することができる。
Figure 2014174745
（式中、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１〜Ｑ４、Ｙ１〜Ｙ４及びＺは、前記と同義である）。
上記製造法において、定義した基が実施方法の条件下で変化するか又は方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入及び脱離方法等を用いることにより目的化合物を得ることができる。このような保護基については、Green&Wuts, “PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS” 3rded.John Wiley&Sons, Inc.を参照し、用いることができる。また、化合物（Ｉ）の中には、これを合成中間体としてさらに別の誘導体（Ｉ）へ導くことができるものもある。
上記製造法における中間体及び目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解若しくは懸濁させ、酸又は塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。
また、化合物（Ｉ）及びその薬理学的に許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明のＥｇ５阻害剤として使用することができる。
化合物（Ｉ）又はそれらの薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤とすることが望ましく、該医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種若しくは二種以上の担体と混合し、製剤学の常法により製造することができる。
投与経路としては、経口投与又は吸入投与、静脈内投与などの非経口投与が挙げられる。
投与形態としては、錠剤、注射剤などが挙げられ、錠剤は、例えば乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、界面活性剤、グリセリン等の、各種添加剤を混合し、常法に従い製造すればよく、吸入剤は、例えば乳糖等を添加し、常法に従い製造すればよい。注射剤は、水、生理食塩水、植物油、可溶化剤、保存剤等を添加し、常法に従い製造すればよい。
化合物（Ｉ）又はそれらの薬理学的に許容される塩の有効量及び投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、通常成人一人当たり、０．００１ｍｇ〜５ｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜１ｇ、より好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇを、一日一回ないし数回に分けて投与する。
本発明のＥｇ５阻害剤によって治療される細胞増殖性疾患は、悪性腫瘍と良性腫瘍に大別でき、浸潤がみられ、転移する腫瘍である悪性腫瘍としては、悪性黒色腫（メラノーマ）、皮膚がん、肺がん、気管及び気管支がん、口腔上皮がん、食道がん、胃がん、結腸がん、直腸がん、大腸がん、肝臓及び肝内胆管がん、腎臓がん、膵臓がん、前立腺がん、乳がん、子宮がん、卵巣がん、脳腫瘍等の上皮細胞などが悪性化したがん、骨肉腫、筋肉腫等の支持組織構成細胞が悪性化したがんや腫瘍を挙げることができる。他方、自律的に増殖するが、発生した場所でのみ増殖する腫瘍である良性腫瘍としては、乳頭腫、腺腫、嚢腺腫等の上皮性細胞から発生するものと、線維腫、粘液腫、脂肪腫、軟骨腫、骨腫、横紋筋腫、平滑筋腫、血管腫等の非上皮性細胞から発生するものを例示することができる。悪性腫瘍又は良性腫瘍の存在する組織としては特に限定されないが、脳、眼球、鼻道、鼻腔、気管、気管支、口腔、咽頭、食道、胃、***、結腸直腸、肺、卵巣、中枢神経系、肝臓、膀胱、尿道、尿管、膵臓、頚管、腹腔、肛門、子宮頚、生殖器、腎臓、前立腺、筋肉、骨、造血細胞を挙げることができる。
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの例示に限定されるものではない。
ジアリールアミン化合物調製のための一般的なＮ−アリール化
［製造例１］
６−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2014174745
アルゴン雰囲気下で、６−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（８００ｍｇ，３．５４ｍｍｏｌ），３−（トリフルオロメトキシ）アニリン（４８２μＬ，３．８９ｍｍｏｌ），Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（１８３ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ），２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１０４ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４７７ｍｇ，４．９６ｍｍｏｌ）が充填されたフラスコにトルエン（７．０ｍＬ）を加えた。この混合物を１００℃で６時間攪拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトのパッドを用いて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル−１：１）によって精製し、目的物である６−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの淡黄色固体（２９２ｍｇ，収率６８％）を得た。
ｍｐ １９０−１９１℃；
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：１６５２，３０４５，３３１７；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），１０．０（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２５．０，３０．４，１１０．５，１１４．０，１１５．８，１１７．６，１１８．８，１１９．７，１２４．３（ｑ），１２４．７，１３０．０（ｑ），１３０．２，１３３．２，１３６．１，１４５．９，１６９．８；
Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ：Ｃ，６２．７４；Ｈ，４．２８；Ｎ，９．１５．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６２．９４；Ｈ，４．３６；Ｎ，８．９１．
［製造例２］
７−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2014174745
製造例１と同様の方法で、７−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン及び３−（トリフルオロメチル）アニリンから７−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの白色固体（１．２７ｇ，収率６３％）を得た。
ｍｐ １６４−１６５℃；
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：１６７５，３２１９，３３３８；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），１０．０（ｓ，１Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２４．２，３０．７，１０５．１，１１１．４，１１２．０，１１４．９，１１６．４，１１８．８，１２４．３（ｑ），１２９．６，１３０．０（ｑ），１３０．２，１３９．１，１４１．０，１４４．８，１７０．２；
Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ：Ｃ，６２．７４；Ｈ，４．２８；Ｎ，９．１５．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６２．４７；Ｈ，３．９８；Ｎ，９．１４．
［製造例３］
６−（フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2014174745
製造例１と同様の方法で、６−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン及びアニリンから、６−（フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの白色固体（５７．５ｍｇ，収率２０％）を得た。
ｍｐ １５６−１５８℃；
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：１６６５，３２１６，３３１０；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２５．１，３０．５，１１５．４（２Ｃ），１１５．７，１１７．１，１１７．９，１１８．６，１２４．５，１２９．１（２Ｃ），１３１．８，１３７．６，１４４．５，１６９．７；
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１４Ｎ２Ｏ（Ｍ＋）２３８．１１０６；ｆｏｕｎｄ：２３８．１０９９．
［製造例４］
６−（（３−エチルフェニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2014174745
製造例１と同様の方法で、６−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン及び３-エチルアニリンから、６−（フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの白色固体（５７．５ｍｇ，収率２０％）を得た。
ｍｐ １７９−１８１℃；
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：１６６５，３１９５，３３０７；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５．６，２５．１，２８．３，３０．５，１１２．８，１１５．１，１１５．６，１１６．９，１１７．８，１１８．３，１２４．４，１２９．０，１３１．６，１３７．８，１４４．５，１４４．６，１６９．７；
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２Ｏ（Ｍ＋）２６６．１４１９；ｆｏｕｎｄ：２６６．１４１９．
［製造例５］
６−（（３−イソプロピルフェニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2014174745
製造例１と同様の方法で、６−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン及び３-イソプロピルアニリンから、６−（フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの淡黄色固体（６６．７ｍｇ，収率３６％）を得た。
ｍｐ １８０−１８１℃；
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：１６６７，３１９２，３３１１；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１．１７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７４−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２３．９（２Ｃ），２５．１，３０．５，３３．５，１１２．８，１１３．９，１１５．６，１１６．８，１１６．９，１１７．７，１２４．４，１２８．９，１３１．６，１３７．８，１４４．４，１４９．３，１６９．７；
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２Ｏ（Ｍ＋）２８０．１５７６；ｆｏｕｎｄ：２８０．１５６９．
［製造例６］
６−（（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2014174745
製造例１と同様の方法で、６−アミノ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン及び１−ブロモ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンから、６−（（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの白色固体（２２７ｍｇ，収率４２％）を得た。
ｍｐ １５１−１５２℃；
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：１６６７，３２１６，３３３０；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２５（ｓ，９Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．８１（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），９．８９（ｓ，１Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２５．１，３０．５，３１．１（３Ｃ），３４．３，１１２．４，１１３．２，１１５．６，１１５．９，１１６．５，１１７．５，１２４．５，１２８．７，１３１．５，１３８．０，１４４．０，１５１．５，１６９．７；
Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ：Ｃ，７７．５２；Ｈ，７．５３；Ｎ，９．５２．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７７．３９；Ｈ，７．４８；Ｎ，９．４６．
［製造例７］
６−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2014174745
製造例１と同様の方法で、６−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンと３−メトキシアニリンから６−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの淡黄色固体（８７０ｍｇ，収率４３％）を得た。
ｍｐ １６０−１６１℃；
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：１６６４，３２１４，３３２５；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），９．９３（ｓ，１Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２５．１，３０．５，５４．７，１００．９，１０４．０，１０７．９，１１５．７，１１７．５，１１８．４，１２４．５，１２９．８，１３２．０，１３７．４，１４５．９，１６０．２，１６９．７；
Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１６Ｎ２Ｏ２：Ｃ，７１．６２；Ｈ，６．０１；Ｎ，１０．４４．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７１．８６；Ｈ，５．９０；Ｎ，１０．３８．
［製造例８］
６−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2014174745
製造例１と同様の方法で、６−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンと３−（トリフルオロメトキシ）アニリンから６−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの淡黄色固体（２９２ｍｇ，収率６８％）を得た。
ｍｐ １６０−１６２℃；
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：１６６７，３２１９，３３１５；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．９６（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２５．０，３０．４，１０６．３，１０９．６，１１３．１，１１５．８，１１８．７，１１９．５，１２０．１（ｑ），１２４．７，１３０．７，１３３．１，１３６．１，１４６．９，１４９．４，１６９．８；
Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ２：Ｃ，５９．６３；Ｈ，４．０７；Ｎ，８．６９．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５９．５１；Ｈ，４．１２；Ｎ，８．５９．
［製造例９］
３−ニトロ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アニリン
Figure 2014174745
製造例１と同様の方法で、１−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン及び３−ニトロアニリンから、３−ニトロ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アニリンの橙色固体（３６５ｍｇ，収率９７％）を得た。
ｍｐ ６９−７１℃；
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：１５２６，３３７９；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１０．２，１１３．７，１１４．５，１１７．２，１２０．８，１２２．６，１２４．１（ｑ），１３０．２（ｑ），１３０．６，１３０．７，１４２．８，１４４．０，１４８．７；
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ９Ｆ３Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋）２８２．０６１６；ｆｏｕｎｄ：２８２．０６２１．
［製造例１０］
６−（（３−ニトロフェニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2014174745
製造例１と同様の方法で、６−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンと３−ニトロアニリンから６−（（３−ニトロフェニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの赤茶色固体（７０．７ｍｇ，収率２８％）を得た。
ｍｐ ２４３−２４４℃；
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：１５３６，１７０６，３１９８，３３８３；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），１０．０（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２４．９，３０．３，１０７．７，１１２．１，１１５．８，１１９．３，１２０．１，１２０．３，１２４．８，１３０．４，１３３．６，１３５．５，１４６．６，１４８．８，１６９．８；
Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３Ｏ３：Ｃ，６３．６０；Ｈ，４．６３；Ｎ，１４．８３．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６３．４４；Ｈ，４．５９；Ｎ，１４．５７．
［製造例１１］
３−（（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）アミノ）安息香酸メチル
Figure 2014174745
製造例１と同様の方法で、６−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンと３−アミノ安息香酸メチルから３−（（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）アミノ）安息香酸メチルの淡黄色固体（７０．７ｍｇ，収率２８％）を得た。
ｍｐ １６９−１７１℃；
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：１６６８，１７０６，３２２０，３２９５；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），９．９８（ｓ，１Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２５．０，３０．４，５２．０，１１５．２，１１５．８，１１８．２，１１８．８，１１９．１，１１９．１，１２４．６，１２９．５，１３０．５，１３２．７，１３６．６，１４５．３，１６６．４，１６９．８；
Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１６Ｎ２Ｏ３：Ｃ，６８．９１；Ｈ，５．４４；Ｎ，９．４５．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６８．６７；Ｈ，５．３９；Ｎ，９．６４．
［製造例１２］
６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2014174745
製造例１と同様の方法で、６−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン及び４−（トリフルオロメチル）アニリンから、６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの淡黄色固体（１２２ｍｇ，収率３０％）を得た。
ｍｐ ２９３−２９４℃；
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：１６５０，３３２０；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−７．０２（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），１０．０（ｓ，１Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２５．０，３０．４，１１３．６（２Ｃ），１１５．８，１１７．５（ｑ），１１９．５，１２０．２，１２４．６，１２５．０（ｑ），１２６．５（２Ｃ），１３３．５，１３５．５，１４８．６，１６９．８；
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ（Ｍ＋）３０６．０９８０；ｆｏｕｎｄ：３０６．０９８２．
［製造例１３］
６−（（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2014174745
製造例１と同様の方法で、６−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン及び２−（トリフルオロメチル）アニリンから、６−（（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの淡黄色固体（１０４ｍｇ，収率２６％）を得た。
ｍｐ １６７−１６９℃；
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：１６７１，３２０５，３４４０；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．９７（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１０．０（ｓ，１Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２４．９，３０．４，１１５．７，１１６．６（ｑ），１１８．６，１１９．３，１２０．０，１２０．８，１２４．５（ｑ），１２４．５，１２６．７，１３３．２，１３３．４，１３６．８，１４３．３，１６９．８；
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ（Ｍ＋）３０６．０９８０；ｆｏｕｎｄ：３０６．０９８２．
［製造例１４］
７−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
Figure 2014174745
製造例１と同様の方法で７−アミノ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン及び３−（トリフルオロメチル）アニリンから、７−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オンの白色固体（４３．６ｍｇ，収率４６％）を得た。
ｍｐ １１７−１１８℃；
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：１６８８，３２２４，３３３５；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．５５（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），１０．６（ｓ，１Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６６．８，１０７．２，１１０．９，１１３．１，１１４．７，１１６．４，１１８．３，１２１．５，１２４．３（ｑ），１３０．０（ｑ），１３０．３，１３７．４，１４３．９，１４５．１，１６４．２；
Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１１Ｆ３Ｎ２Ｏ２：Ｃ，５８．４５；Ｈ，３．６０；Ｎ，９．０９．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５８．２１；Ｈ，３．３５；Ｎ，９．０２．
［製造例１５］
７−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン
Figure 2014174745
製造例１と同様の方法で７−ブロモ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン及び３−（トリフルオロメチル）アニリンから、７−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンの淡黄色固体（３０３ｍｇ，収率６５％）を得た。
ｍｐ １６６−１６７℃；
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：１６７８， ３０７６， ３１９４；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．４６（ｓ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ），７．０４−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），１０．４７（ｓ，１Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２９．０，１１１．２，１１４．８，１１７．５，１１８．０，１１８．１，１１８．３，１２０．２，１２４．２（ｑ），１３０．０（ｑ），１３０．３，１３１．８，１３７．１，１４５．０，１６４．７；
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１１Ｆ３Ｎ２ＯＳ（Ｍ＋）３２４．０５４４；ｆｏｕｎｄ：３２４．０５４５．
［製造例１６］
６−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−オキシインドール
Figure 2014174745
製造例１と同様の方法で５−ブロモインドリン−２−オン及び３−（トリフルオロメチル）アニリンから、６−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−オキシインドールの黄色固体（２０．５ｍｇ，収率６％）を得た。
ｍｐ １４７−１５０℃；
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：１７００，３２０９，３３３０；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．４７（ｓ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），１０．２７（ｓ，１Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３６．１，１０９．６，１１０．０，１１３．７，１１７．２，１１８．０，１２０．０，１２４．３（ｑ），１２７．０，１２９．９（ｑ），１３０．１，１３５．４，１３８．９，１４６．４，１７６．１；
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１１Ｆ３Ｎ２Ｏ（Ｍ＋）２９２．０８２３；ｆｏｕｎｄ：２９２．０８２２．
［製造例１７］
６−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
Figure 2014174745
製造例１と同様の方法で６−ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン及び３−（トリフルオロメチル）アニリンから、６−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オンの白色固体（５９．３ｍｇ，収率２２％）を得た。
ｍｐ １６２−１６４℃；
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：１７５６，３２５８，３３５０；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），１１．５（ｂｒ，１Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０２．３，１１０．２，１１０．６，１１４．６，１１５．５，１１８．０，１２４．３（ｑ），１２５．１，１３０．０（ｑ），１３０．３，１３６．６，１４４．０，１４５．６，１５４．６；
Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ９Ｆ３Ｎ２Ｏ２：Ｃ，５７．１５；Ｈ，３．０８；Ｎ，９．５２．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５７．２２；Ｈ，３．３２；Ｎ，９．４３．
［製造例１８］
６−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン
Figure 2014174745
製造例１と同様の方法で６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン及び３−（トリフルオロメチル）アニリンから、６−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンの黄色固体（９．１ｍｇ，収率５％）を得た。
ｍｐ １２９−１３０℃；
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：１６７０，３３４８；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．０２−７．０９（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４１（ｍ，２Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），１１．７（ｓ，１Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１０．７，１１２．２，１１４．０，１１４．５，１１７．８，１１８．９，１２４．３（ｑ），１２４．４，１３０．０（ｑ），１３０．２，１３１．３，１３７．０，１４５．６，１６９．８；
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ９Ｆ３Ｎ２ＯＳ（Ｍ＋）３１０．０３８８；ｆｏｕｎｄ：３１０．０３９２．
［製造例１９］
６−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］キサジン−３（４Ｈ）−オン
Figure 2014174745
製造例１と同様の方法で６−ブロモ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン及び３−（トリフルオロメチル）アニリンから、７−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オンの淡黄色固体（２３．１ｍｇ，収率４３％）で得た。
ｍｐ １６７−１６８℃；
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：１６９５，３２１５，３３４１；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．５３（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），１０．７（ｓ，１Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６６．８，１０７．０，１１０．６，１１３．９，１１４．５，１１６．８，１１８．１，１２４．３（ｑ），１２８．０，１３０．０（ｑ），１３０．３，１３６．６，１３８．２，１４５．４，１６５．１；
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１１Ｆ３Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋）３０８．０７７３；ｆｏｕｎｄ：３０８．０７７６．
［製造例２０］
６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2014174745
製造例１と同様の方法で、６−アミノ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン及び２−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリジンから、６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの白色固体（２９４ｍｇ，収率６７％）を得た。
ｍｐ ２０２−２０４℃；
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：１６６３，３２０２，３３０６；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），１０．０（ｓ，１Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２５．３，３０．５，１０９．８，１１３．８，１１５．２，１１７．８，１１８．７，１２１．８（ｑ），１２３．９，１３２．８，１３５．１，１３８．４，１４４．３（ｑ），１５６．０，１６９．８；
Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１２Ｆ３Ｎ３Ｏ：Ｃ，５８．６３；Ｈ，３．９４；Ｎ，１３．６８．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５８．８１；Ｈ，４．０１；Ｎ，１３．５９．
［製造例２１］
６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2014174745
製造例１と同様の方法で、６−アミノ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン及び２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンから、６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの白色固体（１５４ｍｇ，収率５４％）を得た。
ｍｐ １７７−１７８℃；
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：１６６７，３２２４；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），９．９６（ｓ，１Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２５．２，３０．４，１０５．７，１０８．１，１１５．２，１１８．１，１１８．９，１２３．１（ｑ），１２３．９，１３２．９，１３５．０，１３７．５（ｑ），１４９．４，１５６．５，１６９．８；
Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１２Ｆ３Ｎ３Ｏ：Ｃ，５８．６３；Ｈ，３．９４；Ｎ，１３．６８．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５８．６１；Ｈ，３．８０；Ｎ，１３．４５．
［製造例２２］
６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2014174745
製造例１と同様の方法で、６−アミノ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン及び３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンから、６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの白色固体（１２４ｍｇ，収率２９％）を得た。
ｍｐ ２１３−２１５℃；
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：１６６９，３２０２，３２９１；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．０１（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，２Ｈ），１０．０（ｓ，１Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２４．９，３０．３，１１５．４，１１５．９，１１９．３，１２０．１，１２３．８（ｑ），１２４．９，１２５．４（ｑ），１３３．９，１３４．５，１３４．８，１４０．６，１４１．８，１６９．９；
Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１２Ｆ３Ｎ３Ｏ：Ｃ，５８．６３；Ｈ，３．９４；Ｎ，１３．６８．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５８．５８；Ｈ，３．８３；Ｎ，１３．６５．
［製造例２３］
６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2014174745
製造例１と同様の方法で、６−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン及び２−アミノ−（トリフルオロメチル）ピリミジンから、６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの白色固体（７５．３ｍｇ，収率２１％）を得た。
ｍｐ ２３０−２３１℃；
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：１６４６，３３９０；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ），１０．０（ｓ，１Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２５．２，３０．４，１０６．６，１１５．０，１１８．７，１１９．５，１２０．６（ｑ），１２３．７，１３３．５，１３３．８，１５４．６（ｑ），１６０．０，１６１．６，１６９．９；
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１１Ｆ３Ｎ４Ｏ（Ｍ＋）３０８．０８８５；ｆｏｕｎｄ：３０８．０８８０．
［製造例２４］
６−（（６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2014174745
製造例１と同様の方法で、６−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン及び６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミンから、６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの白色固体（７５．３ｍｇ，収率２１％）を得た。
ｍｐ ２７３−２７５℃；
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：１６６２，３３９９；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ），１０．０（ｓ，１Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２５．２，３０．４，１１５．３，１１８．０，１１８．８，１２１．５（ｑ），１２４．１，１２８．４，１３３．６，１３３．８，１３８．５（ｑ），１３９．２，１５１．５，１６９．８；
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１１Ｆ３Ｎ４Ｏ（Ｍ＋）３０８．０８８５；ｆｏｕｎｄ：３０８．０８９１．
［製造例２５］
７−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン
Figure 2014174745
製造例１と同様の方法で、７−ブロモ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン及び６−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンから、７−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンの白色固体（４８．５ｍｇ，収率１２％）を得た。
ｍｐ ２１７−２１８℃；
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：１６８８，３１９４；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．４５（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２９．１，１０６．２，１０８．６，１１７．１，１１７．５，１１７．７，１１９．３，１２３．０（ｑ），１３１．７，１３５．９，１３７．６（ｑ），１４９．３，１５６．１，１６４．８；
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１０Ｆ３Ｎ３ＯＳ（Ｍ＋）３２５．０４９７；ｆｏｕｎｄ：３２５．０４９７．
［製造例２６］
７−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンズアゼピン−２−オン
Figure 2014174745
製造例１と同様の方法で、７−ブロモ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンズアゼピン−２−オン及び２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンから、７−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンズアゼピン−２−オンの淡黄色固体（１６．７ｍｇ，収率１８％）を得た。
ｍｐ １８５−１８７℃；
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：１６８８，２９３６；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０９−２．１６（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２７．８，３０．１，３２．７，１０６．０，１０８．４，１１７．４，１１９．６，１２１．９，１２２．０，１２３．０（ｑ），１３２．７，１３４．１，１３７．４，１３７．５（ｑ），１４９．３，１５６．３，１７３．１；
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１４Ｆ３Ｎ３Ｏ（Ｍ＋）３２１．１０８９；ｆｏｕｎｄ：３２１．１０９２．
［製造例２７］
６−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2014174745
製造例１と同様の方法で、６−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン及び３，５−ビス（トリフルオロメチル）アニリンから、６−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの白色固体（１４４ｍｇ，収率５８％）を得た。
ｍｐ １８０−１８２℃；
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：１６６４，３２２９，３３１４；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），１０．１（ｓ，１Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２４．９，３０．３，１０９．５，１１２．９（２Ｃ），１１６．０，１２０．３，１２１．２，１２３．４（ｑ，２Ｃ），１２５．０，１３１．２（ｑ，２Ｃ），１３４．４，１３４．５，１４７．４，１６９．９；
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１２Ｆ６Ｎ２Ｏ（Ｍ＋）３７４．０８５４；ｆｏｕｎｄ：３７４．０８４７．
［製造例２８］
８−フルオロ−６−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2014174745
製造例１と同様の方法で、６−ブロモ−８−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン及び３−（トリフルオロメチル）アニリンから、８−フルオロ−６−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの白色固体（２７５ｍｇ，収率６９％）を得た。
ｍｐ １６６−１６７℃；
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：１６７０，３２１６，３３５５；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），９．９７（ｓ，１Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２５．２，３０．５，１０４．２（ｄ），１１１．６，１１３．８，１１５．１，１１８．６，１２０．２（ｄ），１２４．２（ｑ），１２７．８，１３０．０（ｑ），１３０．４，１３６．９（ｄ），１４４．７，１４９．７（ｄ），１６９．５；
Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１２Ｆ４Ｎ２Ｏ：Ｃ，５９．２６；Ｈ，３．７３；Ｎ，８．６４．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５９．０５；Ｈ，３．６４；Ｎ，８．４０．
［製造例２９］
７−フルオロ−６−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2014174745
製造例１と同様の方法で、６−ブロモ−７−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン及び３−（トリフルオロメチル）アニリンから、７−フルオロ−６−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの白色固体（２４６ｍｇ，収率６２％）を得た。
ｍｐ １７９−１８０℃；
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：１６７９，３３０１；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−７．０２（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），１０．１２（ｓ，１Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２４．２，３０．２，１０３．１（ｄ），１１０．０，１１４．０，１１７．３，１２０．１，１２２．２（ｄ），１２４．０，１２４．３（ｑ），１２９．８（ｑ），１３０．０，１３５．３（ｄ），１４６．２，１５４．５（ｄ），１６９．９；
Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１２Ｆ４Ｎ２Ｏ：Ｃ，５９．２６；Ｈ，３．７３；Ｎ，８．６４．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５９．１１；Ｈ，３．７９；Ｎ，８．６２．
［製造例３０］
７−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンズアゼピン−２−オン
Figure 2014174745
製造例１と同様の方法で、７−ブロモ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンズアゼピン−２−オン及び３−（トリフルオロメチル）アニリンから、７−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンズアゼピン−２−オンの淡黄色固体（５５．４ｍｇ，収率８３％）を得た。
ｍｐ １４０−１４１℃；
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：１６５７，３１９４，３３００；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０７−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９-７．０２（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２７．７，３０．０，３２．７，１１１．２，１１４．７，１１７．２，１１８．４，１１９．８，１２２．６，１２４．３（ｑ），１３０．０（ｑ），１３０．３，１３２．７，１３４．９，１３８．６，１４５．０，１７３．１；
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ（Ｍ＋）３２０．１１３６；ｆｏｕｎｄ：３２０．１１４４．
Ｎ−アリール化で製造した化合物を合成中間体とした分子変換
［製造例３１］
６−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−チオン
Figure 2014174745
製造例１で製造した６−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（５０．０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１．０ｍＬ）にＬａｗｅｓｓｏｎ’ｓ試薬（３３．０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気化で攪拌しながら加えた。１１０℃で３０分反応液を攪拌した後に、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル−３：１）によって精製し、目的物である６−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−チオンの黄色固体（５１．４ｍｇ，収率１００％）を得た。
ｍｐ １９５−１９６℃；
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：１４９９，３３６１；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．７７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），１２．１（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２４．０，３８．９，１１１．４，１１４．９，１１７．０，１１７．３，１１８．３，１１８．５，１２４．３（ｑ），１２６．６，１３０．０（ｑ），１３０．３，１３１．３，１３８．３，１４４．９，１９７．３；
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｓ（Ｍ＋）３２２．０７５２；ｆｏｕｎｄ：３２２．０７５８．
［製造例３２］
７−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2014174745
フラスコに製造例２で製造した７−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（８０．０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（２２．４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を入れ、酸素風船を取り付けた後に酢酸（１．０ｍＬ）を加えた。２時間反応を行った後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル−１：３−１：５）によって精製し、７−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−キノリン−２（１Ｈ）−オンの白色個体（３４．１ｍｇ，収率４３％）を得た。
ｍｐ １７７−１７９℃；
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：１６５５，３４５２；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．２４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），１１．５（ｓ，１Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９９．７，１１２．３，１１３．１，１１３．５，１１６．７，１１７．７，１２１．０，１２４．１（ｑ），１２９．０，１３０．０（ｑ），１３０．４，１３９．８，１４０．５，１４２．９，１４４．５，１６２．２；
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１１Ｆ３Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋３０５．０９０２；ｆｏｕｎｄ：３０５．０９０５．
［製造例３３］
６−（（３−ヒドロキシフェニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2014174745
製造例７で製造した６−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（５００ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液（５ｍＬ）を−７８℃に冷却し、１Ｍの三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（７．４５ｍＬ，７．４５ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で３０分攪拌した後に、冷浴を取り外し１８時間、反応液を攪拌した。その後、反応を１２ｍＬの水でクエンチし、ジクロロメタンを減圧し取り除いた。水溶液を、水酸化ナトリウム水溶液を加えることで中性とし、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後に硫酸ナトリウムで乾燥し、有機層を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル−１：３）によって精製し、目的物である６−（（３−ヒドロキシフェニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの茶色針状結晶（２３２ｍｇ，収率４９％）を得た。
ｍｐ ２１３−２１４℃；
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：１６５１，３２２２，３３２１；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），９．８９（ｓ，１Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２５．１，３０．５，１０２．２，１０６．０，１０６．６，１１５．６，１１７．４，１１８．２，１２４．４，１２９．７，１３１．７，１３７．７，１４５．８，１５８．１，１６９．７；
Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１４Ｎ２Ｏ２：Ｃ，７０．８５；Ｈ，５．５５；Ｎ，１１．０２．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７１．１１；Ｈ，５．５９；Ｎ，１０．８９．
［製造例３４］
６−（（３−アミノフェニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2014174745
製造例１０で製造した６−（（３−ニトロフェニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（６２．０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（２．２ｍＬ）に室温で亜鉛粉末（１０２ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応を室温で１時間行った後に、セライトのパッドを用いて濾過し、さらに酢酸で該パッドを洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル−１：８）によって精製し、目的物である６−（（３−アミノフェニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの淡黄色固体（４１．６ｍｇ，収率７５％）を得た。
ｍｐ １９６−１９８℃；
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：１６６２，３２２１，３３４４；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．９３（ｂｒ，２Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２５．２，３０．５，１０１．４，１０４．５，１０５．７，１１５．５，１１６．９，１１７．７，１２４．３，１２９．３，１３１．２，１３８．３，１４５．０，１４９．２，１６９．６；
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１５Ｎ３Ｏ（Ｍ＋）２５３．１２１５；ｆｏｕｎｄ：２５３．１２１３．
［製造例３５］
３−（（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）アミノ）安息香酸
Figure 2014174745
製造例１１で製造した３−（（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）アミノ）安息香酸メチル（４００ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）のメタノール／水（３：１ ｖ／ｖ）溶液（５．２ｍＬ）を０℃に冷却し、その溶液に水酸化リチウム一水和物（１７０ｍｇ，４．０５ｍｍｏｌ）を加え、その後、反応液を５０℃まで加温した。一時間後、反応溶液を１Ｍ塩酸を用いてｐＨ２以下とし、酢酸エチルと飽和食塩水を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出した有機層を合わせた後に飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮することで、３−（（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）アミノ）安息香酸の白色個体（３６６ｍｇ，収率９６％）を得た。
ｍｐ ２５９−２６１℃；
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：１６５６，１６８４，３２０３，３３２６；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），９．９８（ｓ，１Ｈ），１２．８（ｂｒ，１Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２５．１，３０．４，１１５．５，１１５．８，１１８．１，１１８．９，１１９．０，１１９．２，１２４．６，１２９．３，１３１．７，１３２．６，１３６．９，１４５．２，１６７．６，１６９．８；
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１４Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋）２８２．１００４；ｆｏｕｎｄ：２８２．１０１１．
［製造例３６］
１−（３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）ウレア
Figure 2014174745
Ｎ１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゼン−１，３−ジアミン（８０．０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌのＡｃＯＨ（４．０ｍＬ）溶液を攪拌しながら、シアン酸カリウム（７７．２ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）及び水（８０．０μＬ）を加えた。この混合液を室温で１８時間攪拌した後に、減圧化で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール−２０：１−１０：１）によって精製し、１−（３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）ウレアの黄色油状物（３１．９ｍｇ，収率３４％）を得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：１６６１，３２２５，３３５１；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．８２（ｂｒ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｂｒ，２Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０７．４，１１０．７，１１０．９，１１１．５，１１４．８，１１８．９，１２４．２（ｑ），１２９．３，１２９．８（ｑ），１３０．１，１４１．５，１４２．２，１４４．６，１５５．８；
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１２Ｆ３Ｎ３Ｏ（Ｍ＋）２９５．０９３２；ｆｏｕｎｄ：２９５．０９２６．
［製造例３７］
１−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）ウレア
Figure 2014174745
製造例２９と同様の方法で、Ｎ１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゼン−１，４−ジアミンから１−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）ウレアの白色固体（１０９ｍｇ，収率３７％）を得た。；
ｍｐ １６５−１６６℃；
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：１６６０，３２１７，３３３１，３４４５；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．８０（ｂｒ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．２８（ｂｒ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１０．０，１１３．８，１１７．５，１１９．２（２Ｃ），１２０．７（２Ｃ），１２４．４（ｑ），１３０．０（ｑ），１３０．２，１３５．２，１３５．４，１４６．１，１５６．１；
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１２Ｆ３Ｎ３Ｏ（Ｍ＋）２９５．０９３２；ｆｏｕｎｄ：２９５．０９３２．
ジアリールエーテル化合物調製のための一般的なエーテル化
［製造例３８］
６−（（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2014174745
ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（６０．５ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）懸濁液（２．１ｍＬ）に０℃で６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（８０．０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を加え、該温度で１５分攪拌した。ビス（３−トリフルオロメチルフェニル）ヨードニウムテトラフルオロボレート（２５９ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下し、４０℃で１時間攪拌した。反応を０℃に冷やした後に水でクエンチし、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル−１：１）によって精製し、目的物である６−（（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの白色個体（３９．９ｍｇ，収率２７％）を得た。
ｍｐ １５８−１５９℃；
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：１６８１，３２０３；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１０．１（ｓ，１Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２４．７，３０．０，１１３．６，１１６．３，１１８．７，１１９．１，１１９．５，１２１．０，１２３．７（ｑ），１２５．７，１３０．６（ｑ），１３１．２，１３５．３，１４９．６，１５８．４，１６９．９；
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１２Ｆ３ＮＯ２（Ｍ＋）３０７．０８２０；ｆｏｕｎｄ：３０７．０８２６．
ジアリールスルフィド化合物調製のための一般的なチオエーテル化
［製造例３９］
６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2014174745
アルゴン雰囲気下で、６−メルカプト−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（４０．０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ），４−トリフルオロメチルヨードベンゼン（３２．３μＬ，０．２２ｍｍｏｌ），ヨウ化銅（Ｉ）（８．５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ），エチレングリコール（２４．９μＬ，０．４５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７７．０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）が充填されたフラスコにイソプロパノール（１．０ｍＬ）を加えた。この混合物を８０℃で１２時間攪拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル−３：２）によって精製し、目的物である６−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの白色固体（１０．８ｍｇ，収率１５％）を得た。
ｍｐ １５８−１５９℃；
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：１６４６，３４０６；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．
４１（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１０．３（ｓ，１Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２４．４，３０．０，１１６．５，１２１．７，１２４．２（ｑ），１２５．５，１２５．８（ｑ），１２５．９（２Ｃ），１２６．５（２Ｃ），１３４．０，１３４．３，１３９．８，１４４．５，１７０．２；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１２Ｆ３ＮＯＳ（Ｍ＋）３２３．０５９２；ｆｏｕｎｄ：３２３．０５９６．
［製造例４０］
６−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2014174745
製造例３２と同様の方法で、６−メルカプト−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン及び３−トリフルオロメチルヨードベンゼンから６−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの白色固体（６．２ｍｇ，収率７％）を得た。
ｍｐ １０２−１０４℃；
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：１６７６，３３８７；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．５３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５９（ｍ，２Ｈ），１０．３（ｓ，１Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２４．４，３０．０，１１６．４，１２２．４，１２２．６，１２３．０，１２３．７（ｑ），１２５．４，１２９．９（ｑ），１３０．３，１３１．０，１３３．５，１３３．７，１３９．５，１４０．１，１７０．１；
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１２Ｆ３ＮＯＳ（Ｍ＋）３２３．０５９２；ｆｏｕｎｄ：３２３．０５９１．
［比較製造例１］
６−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2014174745
製造例１と同様の方法で、６−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン及び３−アミノビフェニルから、６−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの黄色固体（３７５ｍｇ，収率８６％）を得た。
ｍｐ １４３−１４５℃；
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：１６６６，３２１８，３３１６；
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．９８（ｍ，３Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），９．９４（ｓ，１Ｈ）；
１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２５．１，３０．５，１１３．７，１１４．２，１１５．７，１１７．２，１１７．４，１１８．３，１２４．６，１２６．５（２Ｃ），１２７．３，１２８．８（２Ｃ），１２９．７，１３２．０，１３７．４，１４０．７，１４１．３，１４５．１，１６９．７；
Ａｎａｌ． ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１８Ｎ２Ｏ：Ｃ，８０．２３；Ｈ，５．７７；Ｎ，８．９１．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，８０．２９；Ｈ，５．７１；Ｎ，８．７２．
［比較製造例２］
６−（（３−フェノキシフェニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2014174745
製造例１と同様の方法で、６−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン及び３−フェノキシアニリンから、６−（（３−フェノキシフェニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの白色固体（１７５ｍｇ，収率４８％）を得た。
ｍｐ １３０−１３２℃；
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：１６６１，３２０４，３３０９；
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ）；
１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２５．１，３０．４，１０４．７，１０８．３，１１０．０，１１５．７，１１７．９，１１８．７，１１８．８（２Ｃ），１２３．３，１２４．５，１２９．９（２Ｃ），１３０．４，１３２．３，１３６．９，１４６．４，１５６．５，１５７．８，１６９．７；
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１８Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋）３３０．１３６８；ｆｏｕｎｄ：３３０．１３７４．
水性溶媒への化合物の溶解性試験
本発明の化合物及び比較化合物をエタノールと１／１５Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）の等量混合液及び１／１５Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）に溶解させ、溶解度を求めた。比較化合物としては、文献に記載のカルバゾール型化合物及びビフェニル型化合物を用いた。
溶解度を以下の方法で求め、表１に示した。
１）バイアルに一定量の化合物を測りとり、溶媒を加え２５℃で４８時間攪拌した。
２）溶け残った化合物を濾取した。
３）濾取した化合物にｍ−クレゾールを内部標準として加え、ＤＭＦ溶液とした。
４）ＨＰＬＣ分析から化合物とｍ−クレゾールの比を求めた。
５）上記比から、検量線を用いて化合物の正確な溶解度を決定した。
Figure 2014174745
Figure 2014174745
表１に示された溶解度から、本発明の化合物が従来知られていたＥｇ５阻害剤と比較して、水性溶媒に対して大きな溶解度を有することが分かった。特にピリジン環を有する化合物は溶解性が大きく増すことが明らかになった。また、ピラジン環及びピリミジン環を有する化合物は、エタノールと１／１５Ｍのリン酸緩衝液の等量混合液への溶解度は従来化合物とほぼ同等であるが、１／１５Ｍのリン酸緩衝液への溶解度は従来化合物と比較して、顕著に向上していることが分かる。
Ｅｇ５阻害活性：Ｅｇ５のＡＴＰａｓｅ阻害試験
ＫＳＰ ＡＴＰアーゼ活性の測定は、大腸菌で発現させたＣ末端がヒスチジンタグで固定されたＫＳＰモータードメイン（３８ｎＭ）と微小管（３５０ｎＭ）を含む緩衝液中で、９６穴プレート上で行った。その後、各種濃度となるように調製した本発明の化合物のＤＭＳＯ溶液を加え、２５℃で３０分間プレインキュベーションした。ＡＴＰを加えることでＡＴＰ加水分解反応を開始し、２５℃で１５分間反応を行った。Ｋｉｎａｓｅ−Ｇｌｏ Ｐｌｕｓ試薬（プロメガ（Promega）社）を各ウェルに加え反応を停止した。ＡＴＰ消費量の定量を行うため、ルシフェラーゼによるＡＴＰ測定法を用いて測定した。各条件で少なくとも３回ずつ試験を行い、各条件の阻害率の平均値と標準偏差からＡＴＰの加水分解を５０％阻害する濃度（ＩＣ５０）を求めた。結果を表２に示す。
Figure 2014174745

Figure 2014174745
表２に示された結果化から、本発明の化合物は従来のＥｇ５阻害剤と同等若しくはそれ以上のＥｇ５阻害活性を有することが分かる。
ヒト肺胞基底上皮腺癌細胞（Ａ５４９細胞）に対する細胞毒性試験
ヒト肺胞基底上皮腺癌細胞（Ａ５４９細胞）を、１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含有したダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）を培養培地として、９６穴プレートで５００細胞／ウェルの密度で、５％ＣＯ２で満たされた３７℃の恒温室で６時間培養した。各ウェルに、各種濃度となるように調製した試験サンプル（ＤＭＳＯ溶液より調製）の１０％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ溶液を添加し、培養を継続した。３日間培養後の生細胞数を、ＭＴＳ法による細胞増殖試験キット（プロメガ（Promega）社）を用いて測定し、細胞増殖スコアを次式に従って算出した。
細胞増殖スコア（％）＝ １００ × ＭＳ / ＭＤ
ＭＳ：サンプルを添加した場合のＭＴＳ試薬による吸光度
ＭＤ：サンプル溶解用の溶媒のみを添加した場合のＭＴＳ試薬による吸光度
ヒト結腸腺癌細胞（ＨＣＴ−１１６細胞）に対する細胞毒性試験
ヒト結腸腺癌細胞（ＨＣＴ−１１６細胞）を、１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含有したＭｃＣｏｙ’ｓ ５Ａ Ｍｅｄｉｕｍを培養培地として、９６穴プレートで５０００細胞／ウェルの密度で、５％ＣＯ２で満たされた３７℃の恒温室で６時間培養した。各ウェルに、各種濃度となるように調製した試験サンプル（ＤＭＳＯ溶液より調製）の１０％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ溶液を添加し、培養を継続した。３日間培養後の生細胞数を、ＭＴＳ法による細胞増殖試験キット（プロメガ（Promega）社）を用いて測定し、細胞増殖スコアを次式に従って算出した。
細胞増殖スコア（％）＝ １００ × ＭＳ / ＭＤ
ＭＳ：サンプルを添加した場合のＭＴＳ試薬による吸光度
ＭＤ：サンプル溶解用の溶媒のみを添加した場合のＭＴＳ試薬による吸光度
ヒト乳腺癌細胞（ＭＣＦ−７細胞）に対する細胞毒性試験
ヒト乳腺癌細胞（ＭＣＦ−７細胞）を、１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含有したＥａｇｌｅ’ｓ ｍｉｎｉｍａｌ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｍｅｄｉｕｍ（ＥＭＥＭ）を培養培地として、９６穴プレートで５０００細胞／ウェルの密度で、５％ＣＯ２で満たされた３７℃の恒温室で６時間培養した。各ウェルに、各種濃度となるように調製した試験サンプル（ＤＭＳＯ溶液より調製）の１０％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ溶液を添加し、培養を継続した。３日間培養後の生細胞数を、ＭＴＳ法による細胞増殖試験キット（プロメガ（Promega）社）を用いて測定し、細胞増殖スコアを次式に従って算出した。
細胞増殖スコア（％）＝ １００ × ＭＳ / ＭＤ
ＭＳ：サンプルを添加した場合のＭＴＳ試薬による吸光度
ＭＤ：サンプル溶解用の溶媒のみを添加した場合のＭＴＳ試薬による吸光度
上記実施例３〜５の結果を表３に示す。
Figure 2014174745
以上の結果から、本願発明のＥｇ５阻害剤は、従来のＥｇ５阻害剤と比較して、水性溶媒に対して大きな溶解度を有し、且つ従来のＥｇ５阻害剤と同等若しくはそれ以上のＥｇ５阻害活性を有する。さらに、前記特性により種々の癌細胞に対し顕著な成長阻害活性を有し、癌等の治療に非常に有効である。
本発明は、Ｅｇ５阻害剤、及び該Ｅｇ５阻害剤を含有する抗癌剤等の分野に好適に利用することができる。

Claims (23)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2014174745
    ｛式中、
    結合ａ−ｂ、ｃ−ｄ、ｅ−ｆは、それぞれ同時に又は異なって単結合又は二重結合を表し、
    Ｘは、ＮＺ（式中Ｚは、水素、炭素数１〜４の置換若しくは非置換アルキル基、炭素数３又は４の置換若しくは非置換シクロアルキル基、炭素数２〜４の置換若しくは非置換アルケニル基、炭素数２〜４の置換若しくは非置換アルキニル基を表す）、Ｏ又はＳを表し、
    Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素、ハロゲン原子、炭素数１〜４の置換若しくは非置換アルキル基、炭素数３又は４の置換若しくは非置換シクロアルキル基、炭素数２〜４の置換若しくは非置換アルケニル基、炭素数２〜４の置換若しくは非置換アルキニル基、ＯＺ１（式中Ｚ１は、前記Ｚと同義である）、ＯＣＯＺ２（式中、Ｚ２は、前記Ｚと同義である）、ＮＺ３ＣＯＯＺ４（式中、Ｚ３及びＺ４は、同一又は異なって、前記Ｚと同義である）、Ｓ（Ｏ）ｎＺ５（式中、ｎは、０〜３の整数を表し、Ｚ５は、前記Ｚと同義である）、ＳＯ２ＮＺ６Ｚ７（式中、Ｚ６及びＺ７は、同一又は異なって、前記Ｚと同義であるか、Ｚ６とＺ７が一緒になって、置換若しくは非置換含窒素複素環基を形成してもよい）、ＣＯＺ８（式中、Ｚ８は、前記Ｚと同義である）、ＣＯＯＺ９（式中、Ｚ９は、前記Ｚと同義である）、ＣＯＮＺ１０Ｚ１１（式中、Ｚ１０及びＺ１１は、それぞれ前記Ｚ６及びＺ７と同義である）、ＮＺ１２Ｚ１３（式中、Ｚ１２及びＺ１３は、それぞれ前記Ｚ６及びＺ７と同義である）、ニトロ基又はシアノ基を表し、
    Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３は、同一又は異なって、窒素原子又は−Ｃ（Ｗ）＝（式中、Ｗは、前記Ｒ１と同義である）を表し、
    Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、同一又は異なって、前記Ｒ１と同義であるか又は炭素数１〜４のアルキレン−ＣＯＯＺ１４（式中、Ｚ１４は、前記Ｚと同義である）であり、Ｙ１及びＹ２、Ｙ２及びＹ３、Ｙ３及びＹ４はそれぞれが結合した炭素を含む五〜七員環構造を形成していてもよい；
    ただし、上記化合物において、ａ−ｂ、ｃ−ｄ、ｅ−ｆが同時に二重結合であり、ＸがＮＨであり、Ｒ１がトリフルオロメチルであり、Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３がＣＨであり、且つＹ１及びＹ４が水素である場合、
    Ｙ２が水素且つＹ３がニトロ基、又は
    Ｙ２とＹ３が一緒になって、Ｙ２−Ｙ３がＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨであるδ−ラクタム構造を形成している化合物を除く｝
    で表される水溶性多環性化合物又はその塩。
  2. 式（Ｉ）で表される化合物が、下記式（II）
    Figure 2014174745

    （式中、
    結合ａ−ｂ、ｃ−ｄ、ｅ−ｆは、それぞれ同時に又は異なって単結合又は二重結合を表し、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＹ１〜Ｙ４は、前記と同義である）
    で表される多環性化合物であることを特徴とする請求項１記載の水溶性多環性化合物又はその塩。
  3. 式（II）で表される化合物が、下記式（III）
    Figure 2014174745

    （式中、
    結合ａ−ｂ、ｃ−ｄ、ｅ−ｆは、それぞれ同時に又は異なって単結合又は二重結合を表し、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＹ１、Ｙ２は、前記と同義である）
    で表される多環性化合物であることを特徴とする請求項２記載の水溶性多環性化合物又はその塩。
  4. 式（III）で表される化合物が、下記式（IV）
    Figure 2014174745

    （式中、
    結合ａ−ｂ、ｃ−ｄ、ｅ−ｆは、それぞれ同時に又は異なって単結合又は二重結合を表し、
    Ｒ１は、水素、ハロゲン原子、炭素数１〜４の置換若しくは非置換アルキル基、水酸基、炭素数１〜４の置換若しくは非置換アルコキシル基、ホルミル基、カルボキシル基、スルホン酸基、ニトロ基及びシアノ基から選ばれるいずれか一つであり、Ｙ１及びＹ２はそれぞれ同時に又は異なって、水素又はフッ素である）
    で表される多環性化合物であることを特徴とする請求項３記載の水溶性多環性化合物又はその塩。
  5. 結合ａ−ｂ、ｃ−ｄ、ｅ−ｆが同時に二重結合であることを特徴とする請求項１〜４いずれかに記載の水溶性多環性化合物又はその塩。
  6. Ｒ１が、トリフルオロメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリフルオロメトキシ基又はニトロ基であることを特徴とする請求項１〜５いずれかに記載の水溶性多環性化合物又はその塩。
  7. 式（Ｉ）で表される化合物が、下記式（Ｖ）
    Figure 2014174745
    （式中、
    結合ａ−ｂ、ｃ−ｄ、ｅ−ｆは、それぞれ同時に又は異なって単結合又は二重結合を表し、
    Ｙ１〜Ｙ４は、前記と同義であり、
    Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３の１又は２以上が窒素電子である）
    で表される多環性化合物であることを特徴とする請求項１記載の水溶性多環性化合物又はその塩。
  8. 結合ａ−ｂ、ｃ−ｄ、ｅ−ｆが同時に二重結合であることを特徴とする請求項７記載の水溶性多環性化合物又はその塩。
  9. 式（Ｉ）で表される水溶性多環性化合物が式（Ｉ−３）〜（Ｉ−２５）
    Figure 2014174745
     で表される水溶性多環性化合物のいずれか一つであることを特徴とする請求項１に記載の水溶性多環性化合物又はその塩。
  10. 式（Ｉ）
    Figure 2014174745

    ｛式中、
    結合ａ−ｂ、ｃ−ｄ、ｅ−ｆは、それぞれ同時に又は異なって単結合又は二重結合を表し、
    Ｘは、ＮＺ（式中Ｚは、水素、炭素数１〜４の置換若しくは非置換アルキル基、炭素数３又は４の置換若しくは非置換シクロアルキル基、炭素数２〜４の置換若しくは非置換アルケニル基、炭素数２〜４の置換若しくは非置換アルキニル基を表す）、Ｏ又はＳを表し、
    Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素、ハロゲン原子、炭素数１〜４の置換若しくは非置換アルキル基、炭素数３又は４の置換若しくは非置換シクロアルキル基、炭素数２〜４の置換若しくは非置換アルケニル基、炭素数２〜４の置換若しくは非置換アルキニル基、ＯＺ１（式中Ｚ１は、前記Ｚと同義である）、ＯＣＯＺ２（式中、Ｚ２は、前記Ｚと同義である）、ＮＺ３ＣＯＯＺ４（式中、Ｚ３及びＺ４は、同一又は異なって、前記Ｚと同義である）、Ｓ（Ｏ）ｎＺ５（式中、ｎは、０〜３の整数を表し、Ｚ５は、前記Ｚと同義である）、ＳＯ２ＮＺ６Ｚ７（式中、Ｚ６及びＺ７は、同一又は異なって、前記Ｚと同義であるか、Ｚ６とＺ７が一緒になって、置換若しくは非置換含窒素複素環基を形成してもよい）、ＣＯＺ８（式中、Ｚ８は、前記Ｚと同義である）、ＣＯＯＺ９（式中、Ｚ９は、前記Ｚと同義である）、ＣＯＮＺ１０Ｚ１１（式中、Ｚ１０及びＺ１１は、それぞれ前記Ｚ６及びＺ７と同義である）、ＮＺ１２Ｚ１３（式中、Ｚ１２及びＺ１３は、それぞれ前記Ｚ６及びＺ７と同義である）、ニトロ基又はシアノ基を表し、
    Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３は、同一又は異なって、窒素原子又は−Ｃ（Ｗ）＝（式中、Ｗは、前記Ｒ１と同義である）を表し、
    Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、同一又は異なって、前記Ｒ１と同義であるか又は炭素数１〜４のアルキレン−ＣＯＯＺ１４（式中、Ｚ１４は、前記Ｚと同義である）であり、Ｙ１及びＹ２、Ｙ２及びＹ３、Ｙ３及びＹ４はそれぞれが結合した炭素を含む五〜七員環構造を形成していても良い｝
    で表される水溶性多環性化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＥｇ５阻害剤。
  11. 式（Ｉ）で表される化合物が、下記式（II）
    Figure 2014174745

    （式中、
    結合ａ−ｂ、ｃ−ｄ、ｅ−ｆは、それぞれ同時に又は異なって単結合又は二重結合を表し、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＹ１〜Ｙ４は、前記と同義である）
    で表される多環性化合物であることを特徴とする請求項１０記載のＥｇ５阻害剤。
  12. 式（II）で表される化合物が、下記式（III）
    Figure 2014174745

    （式中、
    結合ａ−ｂ、ｃ−ｄ、ｅ−ｆは、それぞれ同時に又は異なって単結合又は二重結合を表し、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＹ１、Ｙ２は、前記と同義である）
    で表される多環性化合物であることを特徴とする請求項１１記載のＥｇ５阻害剤。
  13. 式（III）で表される化合物が、下記式（IV）
    Figure 2014174745

    （式中、
    結合ａ−ｂ、ｃ−ｄ、ｅ−ｆは、それぞれ同時に又は異なって単結合又は二重結合を表し、
    Ｒ１は、水素、ハロゲン原子、炭素数１〜４の置換若しくは非置換アルキル基、水酸基、炭素数１〜４の置換若しくは非置換アルコキシル基、ホルミル基、カルボキシル基、スルホン酸基、ニトロ基及びシアノ基から選ばれるいずれか一つであり、Ｙ１及びＹ２はそれぞれ同時に又は異なって、水素又はフッ素である）
    で表される多環性化合物であることを特徴とする請求項１２記載のＥｇ５阻害剤。
  14. 結合ａ−ｂ、ｃ−ｄ、ｅ−ｆが同時に二重結合であることを特徴とする請求項１０〜１３のいずれかに記載のＥｇ５阻害剤。
  15. Ｒ１が、トリフルオロメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリフルオロメトキシ基又はニトロ基であることを特徴とする請求項１０〜１４のいずれかに記載のＥｇ５阻害剤。
  16. 式（Ｉ）で表される化合物が、下記式（Ｖ）
    Figure 2014174745
    （式中、
    結合ａ−ｂ、ｃ−ｄ、ｅ−ｆは、それぞれ同時に又は異なって単結合又は二重結合を表し、
    Ｙ１〜Ｙ４は、前記と同義であり、
    Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３の１又は２が窒素電子である）
    で表される多環性化合物であることを特徴とする請求項１０記載のＥｇ５阻害剤。
  17. 結合ａ−ｂ、ｃ−ｄ、ｅ−ｆが同時に二重結合であることを特徴とする請求項１６記載のＥｇ５阻害剤。
  18. 式（Ｉ）で表される水溶性多環性化合物が式（Ｉ−１）〜（Ｉ−２５）
    Figure 2014174745
    で表される水溶性多環性化合物のいずれか一つ、又はその薬理学的に許容される塩であることを特徴とする請求項１０に記載のＥｇ５阻害剤。
  19. 式（Ｉ）で表される水溶性多環性化合物の薬理学的に許容される塩が、下記式（VI）
    Figure 2014174745
    ｛式中、
    結合ａ−ｂ、ｃ−ｄ、ｅ−ｆは、それぞれ同時に又は異なって単結合又は二重結合を表し、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１〜Ｑ３、Ｙ１〜Ｙ４及びＺは、前記と同義であり、
    Ｌは、前記Ｚと同義であり、
    Ｍは、ハロゲン原子、Ｚ１５ＣＯＯ（式中、Ｚ１５は、前記Ｚと同義である）、Ｚ１６ＳＯ３（式中、Ｚ１６は、前記Ｚと同義である）、ＢＦ４及びＰＦ６から選ばれるいずれか一つ｝
    であることを特徴とする、請求項１０〜１８のいずれかに記載のＥｇ５阻害剤。
  20. 結合ａ−ｂ、ｃ−ｄ、ｅ−ｆが二重結合である請求項１０〜１７、及び１９から選ばれるいずれか記載のＥｇ５阻害剤。
  21. 請求項１０〜２０のいずれか記載のＥｇ５阻害剤を有効成分として含有する細胞増殖阻害剤もしくは抗癌剤。
  22. 請求項１〜９のいずれか記載の水溶性多環性化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とする医薬。
  23. 請求項１〜９のいずれか記載の水溶性多環性化合物又はその薬理学的に許容される塩と、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。
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