MXPA06006210A - Esteres de acido hidroxamico y uso farmaceutico de los mismos. - Google Patents

Esteres de acido hidroxamico y uso farmaceutico de los mismos.

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Abstract

La invencion se refiere a compuestos de formula general I (ver formula (I)) en donde D, E, F, G, W, Y, R1, A, R9, X, B, R8 son como se definen en la presente, y sales, hidratos o solvatos de los mismos farmaceuticamente aceptables, para utilizarse-solos o en combinacion con uno o mas de otros compuestos farmaceuticamente activos - en terapia, para tratar enfermedades asociadas con angiogenesis desregulada, tal como cancer.

Description

ESTERES DE ACIDO HIDROXAMICO Y USO FARMACÉUTICO DE LOS MISMOS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a nuevos derivados de éster de ácido hidroxámico, a compuestos intermediarios y procedimientos para la preparación de los mismos, a tales compuestos para su uso en terapia, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, métodos para tratar enfermedades que comprenden administrar a un paciente que necesita de este tratamiento, una cantidad efectiva del compuesto, y al uso de estos compuestos en la manufactura de un medicamento.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a nuevos compuestos que pueden inhibir la angiogénesis, es decir que pueden inhibir la generación o maduración de nuevos vasos sanguíneos. Se cree que tales compuestos pueden ser beneficiosos en el tratamiento de una variedad de enfermedades, tales como enfermedades neoplásicas y en particular cáncer. En la actualidad, es ampliamente aceptado que el bloqueo de la angiogénesis alrededor de los tumores podría ser una forma viable para tratar el cáncer posiblemente como tratamiento adyuvante. Esto se refleja también en .la gran cantidad de proyectos de desarrollo y pruebas clínicas con REF. NO. 173099 inhibidores de angiogénesis, con diferentes modalidades inhibitorias. Se estima que más de 300 fármacos experimentales están actualmente en varias etapas de ensayo [Matter, DDT, 6, 1005-1024, 2001] . La formación de nuevos vasos sanguíneos es un proceso muy complejo, que puede ser enfocado en una variedad de formas diferentes. Los fármacos experimentales, en consecuencia, incluyen inhibidores metaloproteasa, inhibidores de la formación del factor de crecimiento endotrial vascular (VEGF) , inhibición de los receptores VEGF, antagonistas de integrina, anticuerpos del factor de crecimiento, etc. Los inhibidores del receptor VEGF son de interés particular para la presente invención, particularmente los inhibidores del receptor VEGFR-2 (KDR) . El inhibidor del receptor VEGF clínicamente más avanzado es semaxanib de Sugen, el cual fue recientemente discontinuado en estudios de Fase III. Los análogos de semaxanib, sin embargo continúan siendo desarrollados. Otro inhibidor del receptor VEGF en pruebas clínicas es el PTK-787 de Novartis, que recientemente ha entrado en estudios de Fase III. Bilodeau ha revisado tales inhibidores en pruebas clínicas en Expert Opin . Investig. Drugs . , 11, 737-745, 2002. Las publicaciones WO 01/29009 y WO 01/58899 describen derivados piridina como inhibidores de la tirosina cinasa del receptor VEGF y la proliferación de células que depende de VEGF. La publicación WO 02/090346 describe derivados ftalazina como inhibidores de la tirosina cinasa del receptor VEGF con actividad inhibidora de angiogénesis. La publicación WO 04/056806 describe compuestos de 2- (l-H-indazol-6-ilamino) -benzamida como inhibidores de proteínas cinasas que pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades oftálmicas . Las publicaciones de PCT WO 00/27819, WO 00/27820, WO 01/55114, WO 01/81311, WO 01/85671, WO 01/85691, WO 01/85715, WO 02/055501, WO 02/066470, WO 02/090349, WO 02/090352, WO 03/000678, WO 02/068406, WO 03/040101, y WO 03/040102 se refieren en su totalidad a derivados amida de ácido antranílíco que incluyen compuestos que tienen la estructura general A, su preparación y su uso como inhibidores de tirosina cinasa del receptor VEGF para el tratamiento de enfermedades asociadas, proliferación de células que dependen de VEGF.
El uso de derivados amida de ácido antranílico para otros propósitos terapéuticos, ha sido previamente descrito en por ejemplo la Patente Norteamericana 3,409,668 (analgésico, anti-infla atorío, anti-úlcera) , y en la EP 564,356 (antagonista de angiotensina II). Las publicaciones PCT WO 02/06213 y WO 99/01426 describen derivados de ácido benzhidroxá ico fenilamino-sustitituido e incluyen compuestos que tienen la estructura general B como inhibidores MEK, composiciones farmacéuticas y métodos de uso de los mismos.
La Patente Norteamericana 5.155.110 describe derivados de ácido hidroxámico que tienen propiedades inhibidoras de cicloxigenasa y 5-lipoxigenasa y composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades ventajosamente afectadas por la inhibición. La referencia falla en describir la actividad inhibidora de la tirosina cinasa de los derivados de éster del ácido hidroxámico descritos .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los presentes inventores han descubierto sorprendentemente que una nueva clase de esteres de ácido hidroxámico exhiben una alta actividad inhibidora del receptor tirosina cinasa en un receptor VEGF particular, específicamente el VEGFR-2, denominado frecuentemente receptor KDR. Los nuevos esteres de ácido hidroxámico de la presente invención pueden tener una variedad de ventajas en comparación con las amidas de ácido antranílico estructuralmente relacionados conocidas. Los compuestos de la presente invención pueden tener propiedades fár acocinéticas y farmacodinámicas mejoradas tales como mejor solubilidad, estabilidad metabólica y de absorción, en comparación con la amidas ácido antranílico estructuralmente relacionadas conocidas. Por consiguiente, la invención se refiere a compuestos de fórmula general I ß [l] en la cual Ri representa hidrógeno o un radical hidrocarbonado saturado o insaturado, de cadena lineal, ramificada y/o cíclica, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, amino, nitro, y ciano; D representa nitrógeno o C-R2; E representa nitrógeno o C-R3; F representa nitrógeno o C-R4; G representa nitrógeno o C-R5; R2, R3, R4, y R5 son iguales o diferentes e individualmente representan hidrógeno, halógeno, hidroxilo, amino, nitro, carboxi, ciano, alcoxi, alquiltio, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, alquilcarbonilo, alcoxisulfoniloxi, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino, formilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, o un radical hidrocarbonado saturado o insaturado lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, amino, nitro, carboxi, ciano, alcoxi, alquiltio, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, alquilcarbonilo, alcoxisulfoniloxi, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino, formilo, aminocarbonilo, y alquilcarbonilamino, o R2 y R3, o R3 y R , o R y R5 conjuntamente con los átomos de C a los cuales están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5- ó 6- miembros; W representa oxígeno, azufre, dos átomos de hidrógeno, =CH2, =N-0-R6 o el grupo =N (R6) ; R6 representa hidrógeno, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, o alquilo; X e Y independientemente representan un radical de la fórmula - (CH2) a-NH-C (0) - (CH2) 3- , - (CH2) k-C (0) - (CH2)m-, -(CH2)n-, -(CH2)p-CH=CH~(CH2)q-, - (CH2) r-0- (CH2) s-, -(CH2)t-NH- (CH2)U-, -(CH2)w-C(0)-NH-(CH2)z- donde i, j, k, , n, p, q, r, s, t, u, w, y z son números enteros de 0-6, donde tales radicales están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en R; R7 representa hidrógeno, oxo, tioxo, halógeno, hidroxilo, amino, imino, nitro, carboxi, carbamoilo, ciano, cicloalquilo, alquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquil-heteroarilo, heterocicloalquilcarbonilamino, cicloalquenilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcoxiimino, alquiltio, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquenilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, alquilureído, alquiltioureído, alquilcarbonilo, alcoxisulfoniloxi, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, formilo, aminocarbonilo, y alquilcarbonilamino, donde tal amino, imino, cicloalquilo, alquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquil-heteroarilo, heterocicloalquilcarbonilamino, cicloalquenilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcoxiimino, alquiltio, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquenilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, alquilureído, alquiltioureído, alquilcarbonilo, alcoxisulfoniloxi, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, aminocarbonilo, y alquilcarbonilamino están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, oxo, tioxo, hidroxilo, amino, imino, nitro, carboxi, ciano, alcoxi, alquiltio, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, alquilcarbonilo, alcoxisulfoniloxi, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, aminocarboniloxi, heteroarilsulfonilamino, formilo, aminocarbonilo, trifluorometilo, alquilcarbonilamino, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, alquilureído, alquiltioureído, heteroarilo, cicloalquilo, alquilo, cicloalquenilo, alquenilo, alquinilo, y alquilaminocarbonilo; B representa arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, cicloalquilo, o cicloalquenilo, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en Re; Rs representa hidrógeno, halógeno, hidroxilo, amino, imino, oxo, tioxo, nitro, carboxi, ciano, alcoxi, fenoxi, alquiltio, alcoxicarbonilo, alcoxicarbamoilo, alquilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, alquilcarbonilo, alcoxisulfoniloxi, aminosulfonilo, arilosulfonilo, alquilsulfonilamino, formilo, aminocarbonilo, alquilureído, alquiltioureído, aminocarboniloxi, alquilcarbonilamino, heterocicloalquilocarbonilamino, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, alquila inocarbonilo, y un radical hidrocarbonado saturado e insaturado, de cadena lineal o ramificada, donde tal amino, alcoxi, fenoxi, alquiltio, alcoxicarbonilo, alcoxicarbamoilo, alquilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, alquilcarbonilo, alcoxisulfoniloxi, aminosulfonilo, arilosulfonilo, alquilsulfonilamino, aminocarbonilo, alquilureído, alquiltioureído, aminocarboniloxi, alquilcarbonilamino, heterocicloalquilcarbonilamino, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, alquilaminocarbonilo, y un radical hidrocarbonado saturado o insaturado, lineal o ramificado están opcionalmente sustituidos con uno o. más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en R7; A representa un radical hidrocarbonado saturado o insaturado, lineal o ramificado y/o cíclico, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, o heteroarilo, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en R9; Rg representa hidrógeno, oxo, halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, amino, nitro, carboxi, ciano, alcoxi, alquiltio, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, alquilureído, alquiltioureído, alquilcarbonilo, alcoxisulfoniloxi, aminosulfonilo, arilosulfonilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilsulfonilo, formilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, alquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heteroarilo y un radical hidrocarbonado lineal o ramificado, saturado o insaturado, donde tal amino, alcoxi, alquiltio, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, alquilureído, alquiltioureído, alquilcarbonilo, alcoxisulfoniloxi, aminosulfonilo, arilosulfonilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilsulfonilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, alquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heteroarilo y un radical hidrocarbonado lineal o ramificado, saturado o insaturado están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en R ; y sales, hidratos o solvatos de éstos farmacéuticamente aceptables; con la condición de que los compuestos no sean 2- [ (2-cloro-4-yodofenil) amino] -4-fluoro-N- (2-hidroxietoxi) -N-metil-benzamida, 2- [ (2, ß-dicloro-3-metilfenil) amino] -N-metoxi) -N-metil-benzamida, 2- [ (2, 6-diclorofenil) amino] -N-hidroxi-N-metil-benzamida, N-metoxi-2- [3- ( (E) -2-hidroxi-2-il-vinil) -1H-indazol-6-ilamino] -benzamida, N-isopropoxi-2- [3- ( (E) -2-hidroxi-2-il-vinil ) -1H-indazol-6-ilamino] -benzamida, o N-aliloxi-2- [3- ( (E) -2-hidroxi-2-il-vinil) -1H-indazol-6-ilamino] -benzamida . En otro aspecto, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable de éstos, conj ntamente con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención se refiere al método para prevenir, tratar o mejorar enfermedades o trastornos asociados con angiogénesis desregulada, donde tal método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula I a un paciente que necesita tal tratamiento. En otro aspecto, la invención se refiere al uso de compuestos de acuerdo con la fórmula I para la manufactura de un medicamento para la profilaxis, tratamiento o mejoramiento de enfermedades o trastornos asociados con angiogénesis desregulada tal como cáncer. En un aspecto más, la invención se refiere a compuestos intermediarios que son útiles para la síntesis de los compuestos de acuerdo con la fórmula I, y a los procedimientos para la preparación de los compuestos de la fórmula I y para tales intermediarios.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Figuras 1A-1B: La estructura de la proteína de fusión GST-KDR-cyt y el GST-PLC?.
Fig. 1A. Se construyó una proteína de fusión que contenía el dominio intracelular (aminoácidos 793 a 1357) de KDR y rotulado N-terminalmente a GST, para la expresión en células de insectos Sf9. Fig. IB. Se construyó una proteína de fusión que contenía los dos dominios SH2 y dos sitios de fosforilaciones (aminoácidos 541 a 797) y N-terminalmente rotulados a GST, y se expresaron en E. colí .
TM: dominio de transmembrana, GST: glutationa-S-transferasa; SH2 : Src dominio 2 de homología; SH3 : Src dominio 3 de homología.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones El término "radical hidrocarbonado" indica un radical que contiene únicamente átomos de hidrógeno y carbono, puede contener uno o más enlaces de carbono dobles y/o triples, y puede comprender porciones cíclicas en combinación con porciones ramificadas o lineales. Tal hidrocarburo comprende 1-20 átomos de carbono preferiblemente comprende 1-12, por ejemplo 1-6, por ejemplo 1-4, por ejemplo 1-3, por ejemplo 1-2 átomos de carbono. El término incluye alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquinilo y arilo, tal como se indica a continuación. En el presente contexto, el término "alquilo" indica el radical obtenido cuando un átomo de hidrógeno es removido de un hidrocarburo. Tal alquilo comprende 1-20, preferiblemente 1-12, tal como 2-6, tal como 3-4 átomos de carbono. El término incluye la subclases alquilo normal (n-alquilo) , alquilo secundario y terciario, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-builo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo y isohexilo. El término "cicloalquilo" indica un radical cicloalcano saturado, incluyendo radicales policíclicos tales como radicales bicíclicos o tricíclicos, que comprenden 3-20 átomos de carbono, preferiblemente 3-10 átomos de carbono, en particular, 3-8 átomos de carbono, tal como 3-6 átomos de carbono, tal como 4-5 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, biciclo [2.2.1] heptilo y adamantilo. El término "cicloalquenilo" indica radicales hidrocarbonados cíclicos no aromáticos mono-, di- tri- o tetrainsaturados, incluyendo radicales policíclicos que comprenden 3-20 átomos de carbono, que comprenden típicamente 3-10 átomos de carbono, tal como 3-6 átomos de carbono, tal como 4-5- átomos de carbono, por ejemplo ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, biciclo [2.2.1] eptenilo, o biciclo [4.1.0] heptenilo . El término "alquenilo" indica un radical hidrocarbonado mono-, di-, tri-, tetra- o pentainsaturados que comprenden 2-10 átomos de carbono, en particular 2-6 átomos de carbono, tal como 2-4 átomos de carbono, por ejemplo etenilo, alilo, propenilo, butenilo, pentenilo, nonenilo, o hexenilo. El término "alquinilo" indica un radical hidrocarbonado que comprende 1-5 triples enlaces C-C y 2-20 átomos de carbono, donde la cadena alcano comprende típicamente 2-10 átomos de carbono, en particular 2-6 átomos de carbono, tal como 2-4 átomos de carbono, por ejemplo etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo o hexinilo. El término "heteroarilo" incluye radicales de anillos aromáticos heterocíclicos opcionalmente fusionados con anillos carbocíclicos o anillos heterocíclicos que comprenden 1-6 heteroátomos (seleccionados de 0, S y N) y 1- 20 átomos de carbono, tales como 1-5 heteroátomos y 1-10 átomos de carbono, tales como 1-5 heteroátomos y 1-6 átomos de carbono, tales como 1-5 heteroátomos y 1-3 átomos de • carbono, en particular anillos de 5- o 6- miembros con 1-4 heteroátomos o 1-2 heteroátomos seleccionados de 0, S y N, o anillos bicíclicos opcionalmente fusionados con 1-4 heteroátomos, y donde por lo menos un anillo es aromático, por ejemplo piridilo, quinolilo, isoquinolilo, indolilo, tetrazolilo, tiazolilo, imidazolilo, imidazo [1,2- a] pirimidinilo, pirazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiofenilo, 1, 2, 4-triazolilo, isoxazolilo, pirrolidinilo, tienilo, pirazinilo, pirimidinilo, [1, 2, 3] triazolilo, isotiazolilo, tetrahidrofuranilo, imidazo [2, 1-b] tiazolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, 2H-cromenilo, o benzofurañilo . El término "heterocicloalquilo" indica un radical cicloalquilo tal como han definido anteriormente, que incluye radicales policíclicos, opcionalmente fusionados con anillos carbocíclicos, que comprenden 1-6 heteroátomos, preferiblemente 1-3 heteroátomos, seleccionados de 0, N, o S, por ejemplo tetrahidropiranilo, morfolina, imidazolidinilo, benzo [1, 3] dioxolilo, o piperidinilo.
El término "heterocicloalquenilo" indica un radical cicloalquenilo tal como el definido anteriormente, que incluye radicales policíclicos opcionalmente fusionados con anillos carbocíclicos, que comprenden 1-6 heteroátomos, preferiblemente 1-3 heteroátomos, seleccionados de 0, N, o S, por ejemplo 1, 6-dihidropiridinilo, 2, 3-dihidrobenzofuranilo, 4, 5-dihidro-lH- [1, 2, 4] -triazolilo, 4, 5-dihidro-oxazolilo, 1H-indazolilo, 1-H-pirazolilo, ó 4, 5-dihidro-isoxazolilo. El término "arilo" indica un radical de anillos carbocíclicos aromáticos que comprenden 6-20 átomos de carbono, tales como 6-14 átomos de carbono, preferiblemente 6-10 átomos de carbono, en particular anillos de 5- o 6- iembros, anillos carbocíclicos opcionalmente fusionados con por lo menos un anillo aromático, tal como fenilo, naftilo, antracenilo, indenilo o indanilo. El término "carbocíclico" incluye arilo, cicloalcanilo, y cicloalquenilo tal como se indicó anteriormente . El término "heterocíclico" incluye heteroarilo, heterocicloalquilo, y heterocicloalquenilo tal como se indicó anteriormente . El término "halógeno" indica una forma sustituyente del séptimo grupo principal de la tabla periódica, preferiblemente flúor, cloro y bromo. El término "alquenilcarboniloxi" indica un radical de la fórmula -0-C (O) -R, donde R es alquenilo tal como se indicó anteriormente, por ejemplo acriloiloxi. El término "amino" indica un radical de la fórmula -NR2, donde cada R representa independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, o arilo tal como se indicó anteriormente, por ejemplo -NH2, aminofenilo, metilamino, dietilamino, ciclo exilamino, -NH-fenilo, terc-butilamino o etilamino . El término "imino" indica un radical de la fórmula =N-R, donde R representa hidrógeno o alquilo tal como se indicó anteriormente. El término "alcoxi" indica un radical de la fórmula -OR, donde R es alquilo o alquenilo tal como se indicó anteriormente, por ejemplo metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, butoxi, etc. El término "alquiltio" indica un radical de la fórmula -S-R, donde R es alquilo tal como se indicó anteriormente . El término "alcoxicarbonilo" indica un radical de la fórmula -C (O) -O-R, donde R es alquilo tal como se indicó anteriormente, por ejemplo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, etc. El término "alquilcarboniloxi" indica un radical de la fórmula -0-C(0)-R, donde R es alquilo tal como se indicó anteriormente, por ejemplo metilcarboniloxi, o etilcarboniloxi . El término "alcoxicarboniloxi" indica un radical de la fórmula -0-C(0)-0-R, donde R es alquilo tal como se indicó anteriormente . El término "alquilcarbonilo" indica un radical de la fórmula "~C(0)-R, donde R es alquilo tal como se indicó anteriormente, por ejemplo acetilo. El término "alquilureído" indica un radical de la fórmula "-NR' -C (0) -NH-R, donde R' es hidrógeno o alquilo tal como se indicó anteriormente, y R es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo tal como se indicó anteriormente, por ejemplo -NH-C (0) -NH2, metilureído, etilureído, terc-butilureído, ciclohexilureído, metiltioureído, isopropilureído, o n-propilureído . El término "alquiltioureído" indica un radical de la fórmula "-NR' -C (S) -NH-R, donde R' es hidrógeno o alquilo tal como se indicó anteriormente, y R es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo tal como se indicó anteriormente, por ejemplo -NH-C(S)-NH2. El término "alcoxisulfoniloxi" representa un radical de la fórmula -0-S (0) 2-0-R, donde R es alquilo tal como se indicó anteriormente. El término "aminosulfonilo" indica un radical de la fórmula -S(0)2-NR2, donde cada R independientemente representa hidrógeno, alquilo o arilo tal como se indicó anteriormente.
El término "aminocarboniloxi" indica un radical de la fórmula -NR' -C (0) -0-R, donde R' es hidrógeno o alquilo tal como se indicó anteriormente, y R es alquilo tal como se indicó anteriormente, por ejemplo aminocarbonil-terc-butoxi . El término "alquilsulfonilamino" indica un radical de la fórmula -NR' -S (0) 2-R, donde R es alquilo tal como se indicó anteriormente, y R' es hidrógeno o alquilo tal como se indicó anteriormente, por ejemplo metilsulfonilamino. El término "arilsulfonilamino" indica un radical de la fórmula -NR' -S (0) 2-R, donde R es arilo tal como se indicó anteriormente, y R' es hidrógeno o alquilo tal como se indicó anteriormente, por ejemplo fenilsulfonilamino. El término "heteroarilsulfonilamino" indica un radical de la fórmula -NR' -S (0) 2-R, donde R es heteroarilo tal como se indicó anteriormente, y R' es hidrógeno o alquilo tal como se indicó anteriormente, por ejemplo tiazolsulfonilamino . El término "alcoxiimino" indica un radical de la fórmula =N-0-R, donde R es alquilo tal como se indicó anteriormente, por ejemplo metoxiimino. El término "alcoxicarbamoilo" indica un radical de la fórmula -C (0) NR' -0-R, donde R' es hidrógeno o alquilo tal como se indicó anteriormente, y R es alquilo tal como se indicó anteriormente. El término "aminocarbonilo" indica un radical de la fórmula -C(0)-NR'2, donde cada R' es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, o arilo tal como se indicó anteriormente, por ejemplo carbamoilo, metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, propila inocarbonilo, o butilaminocarbonilo. El término "alquilcarbonilamino" indica un radical de la fórmula -NR'-C(0)-R, donde R' es hidrógeno o alquilo tal como se indicó anteriormente, y R es alquilo tal como se indicó anteriormente, por ejemplo acetilamino. El término "heterocicloalquilcarbonilamino" indica un radical de la fórmula -NR'-C(0)-R, donde R' es hidrógeno o alquilo tal como se indicó anteriormente, y R es heterocicloalquilo tal como se indicó anteriormente, por ej emplo pirrolidinilcarbonilamino . El término "arilsulfonilamino" indica un radical de la fórmula -NR' -S (O) 2-R, donde R' es hidrógeno o alquilo tal como se indicó anteriormente, y R es arilo tal como se indicó anteriormente . El término "ariisulfonilo" indica un radical de la fórmula -S(0)2-R, donde R es arilo tal como se indicó anteriormente . El término "alquilsulfonilo" indica un radical de la fórmula -S(0)2-R, donde R es alquilo tal como se indicó anteriormente, por ejemplo metiisulfonilo. El término "sal farmacéuticamente aceptable" indica sales preparadas mediante la reacción de un compuesto de la fórmula I con un ácido inorgánico u orgánico apropiado tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, fórmico, acético, 2, 2-dicloroacético, adípico, ascórbico, L-aspártico, L-glutámico, galactárico, láctico, maleico, L-málico, ftálico, cítrico, propiónico, benzoico, glutárico, glucónico, D-glucurónico, metansulfónico, salicílico, succínico, malónico, tartárico, bencensulfónico, etan-1, 2-disulfónico, ácido-2 hidroxi etansulfónico, ácido toluensulfónico, sulfámico o fumárico. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I pueden prepararse también por reacción con una base apropiada tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio, hidróxido de plata, amoníaco o similares. El término "solvato" indica una especie formada por interacción entre un compuesto, por ejemplo un compuesto de fórmula I, y un solvente, por ejemplo alcohol, glicerol o agua, donde tales especies están en forma sólida. Cuando el solvente es agua, tales especies se denominan como un hidrato.
Modalidades preferidas de los compuestos de la fórmula I En una modalidad preferida de la invención W representa oxígeno.
En otra modalidad preferida de la invención Ri representa hidrógeno. En otra modalidad preferida de la invención D es C-R2, E es C-R3, F es C-R4, y G es C-R5. En otra modalidad preferida de la invención R2, R3, R , y R5 son hidrógeno, cloro, bromo, flúor, metoxi, o metilo. En otra modalidad preferida de la invención D es nitrógeno, E es C-R3, F es C-R , y G es C-R5. En otra modalidad preferida de la invención R3, R4, y R5 son hidrógeno. En otra modalidad preferida de la invención D es C-R2, E es nitrógeno, F es C-R4, y G es C-R5. En otra modalidad preferida de la invención R2, R4 y R5 son hidrógeno. En otra modalidad preferida de la invención B representa fenilo o piridilo, tal como 2-piridilo, 3-piridilo, o 4-piridilo, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en Re. En otra modalidad B representa, naftilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, benzofuranilo, 2H-cromenilo, tiazolilo, 4, 5-dihidro-lH- [1, 2, 4] -triazolilo, tetrahidropiranilo, 1,6-dihidropiridinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, imidazo [2,1-b] tiazolilo, imidazo [1, 2-a] pirimidinilo, 1, 2, 4-triazolilo, piperidinilo, pirrolidinilo, 4, 5-dihidro-oxazolilo, isoxazolilo, 4, 5-dihidro-isoxazolilo, pirimidinilo, 1-H-pirazolilo, lH-indazol-6-ilo, quinolinilo o isoquinolinilo, todos los--cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyéntes independientemente seleccionados del grupo que consiste en Re. En otra modalidad B representa lH-indazol-6-ilo sustituido en la posición 3 con un sustituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste en Rs, estando tal lH-indazol-6-ilo opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en Rs . En otra modalidad preferida, Rs es hidrógeno, halógeno, alcoxi, fenoxi, alcoxicarbonilo, carboxi, aminocarbonilo, ciano, alquilo, oxo, hidroxi, amino, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, alquilosulfonilamino, alquilsulfonilo, alquilureído, alquiltioureído, alquilcarbonilamino, heterocicloalquilcarbonilamino, o aminocarboniloxi, donde tal alcoxi, fenoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbamoilo, aminocarbonilo, alquilo, amino, heterocicloalquilo, alquilsulfonilamino, alquilsulfonilo, alquilureído, alquiltioureído, alquilcarbonilamino, heterocicloalquilcarbonilamino, o aminocarboniloxi están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en R7.
En aún otra modalidad preferida R8 es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, carboxi, -oxo, -NH2, hidroxi, metoxi, fenoxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, metoxicarbamoilo, metilaminocarbonilo, pirrolidinilcarbonilamino, etilaminocarbonilo, propilaminocarbonilo, butilaminocarbonilo, metilo, etilo, propilo, morfolina, pirrolidinilo, metilsulfonilamino, metiisulfonilo, metilureído, etilureído, terc-butilureído, ciclohexilureído, metiltioureído, isopropilureído, n-propilureído, etilamino, o etilamino, donde tal metoxi, fenoxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, metoxicarbamoilo, terc-butoxicarbonilo, metilaminocarbonilo, pirrolidinilcarbonilamino, etilaminocarbonilo, propilaminocarbonilo, butilaminocarbonilo, metilo, etilo, propilo, morfolina, pirrolidinilo, metilsulfonilamino, metiisulfonilo, metilureído, etilureído, terc-butilureído, ciclohexilureído, metiltioureído, isopropilureído, n-propilureído, metilamino, o etilamino están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en R . En una modalidad más, X e Y representan independientemente un radical de la fórmula - (CH2) i-NH-C (O) -(CH2)j-, -(CH2)k-C(0)-(CH2)m-, -(CH2)n-, - (CH2) p-CH=CH- (CH2) q-, -(CH2)r-0-(CH2)s-, -(CH2)t-NH-(CH2)u-, - (CH2) „-C (0) -NH- (CH2) z-donde i, j, k, m, n, p, q, r, s, t, u, w, y z son números enteros de 1-5, tales como 2-4 ó 3, donde tales radicales están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en R; En otra modalidad preferida X es un enlace, -CH2-, ~(CH2)2-, -CH(CH3)-, -C(0)-, -C(0)-CH2-, - (CH2) 2-0-CH2-, o -CH=CH- . En otra modalidad preferida Y es un radical de la fórmula - (CH2) i-NH-C (0) - (CH2) j-, donde i es un número entero de 1-4 y j es 0; o Y es un radical de la fórmula -(CH2)n-, en la cual n es un número entero de 0-6; o Y es radical de la fórmula - (CH2)P-C (O) -NH- (CH2) q, donde p es un número entero de 0-6 y q es 0; o Y es un radical de la fórmula - (CH2) r-0- (CH2) s, donde r es un número entero de 0-6 y s es un número entero de 0-1; o Y es un radical de la fórmula - (CH2) t-NH- (CH2) u-, donde t es un número entero 0-4 y u es un número entero 0-1; donde tales radicales están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en R . En particular, Y es un enlace, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-0-, - (CH2) 2-0-CH2-, - (CH2) 3-0-CH2-, -(CH2)3- NH-C(O)-, -(CH2)4-NH-C(0)-, -CH2-CH (OH) -CH2-0-, - (CH2) 2-NH-CH2-, -(CH2)4-NH-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-C(0)-, -CH2-C (O) -NH-, o - CH(CH2NHS02CH3)-. En otra modalidad preferida A representa arilo (Cß-Cio) , heterocicloalquilo (C3-10) , cicloalquilo (C3-C10) , cicloalquenilo (C3-C6) , alquenilo (C2-C5) , alquilo (C?-C6) , heteroarilo (C2-C?0) , heterocicloalquenilo, o toluilo, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en Rg. En otra modalidad preferida A representa metilo, etilo, arilo (C5) , arilo (C9) , arilo (Cío) r arilo (Ci ) , alquilo (C3) , alquilo (C4) , (alquilo C5) , alquenilo (C2) , alquenilo (C3) , alquenilo (C4) , alquenilo (C5) , cicloalquilo (C3) , cicloalquilo (C4) , cicloalquilo (C5) , cicloalquilo (C6) , cicloalquilo (C7) , cicloalquilo (C8) , cicloalquilo (Cío) , cicloalquenilo (Ce) , heteroarilo (C3) , heteroarilo (C ) , heteroarilo (C5) , heteroarilo (Ce) , heteroarilo (C ) , heteroarilo (C9) , heterocicloalquilo (C ) , heterocicloalquilo (C5) , heterocicloalquenilo (C3) , heterocicloalquenilo (C ) , heterocicloalquenilo (C5) , o toluilo, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en Rg. En particular, A representa metilo, etilo, alilo, butenilo, fenilo, tiazolilo, piridilo, tere-butilo, propilo, pentilo, isobutilo, benzo [1, 3] dioxolilo, indanilo, naftilo, antracenilo, tiazolilo, tiofenilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, ciclopropilo, ciclobutilo, [1, 2, 3] triazolilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclohexenilo, adamantilo, biciclo [2.2.1] heptenilo, biciclo [2.2.1] heptilo, biciclo [4.1.0] heptenilo, cicioheptilo, cicloctilo, quinolinilo, tetrahidrofuranilo, 4, 5-dihidroxazolilo, o tetrahidropiranilo, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en Rg. En otra modalidad preferida Rg es hidrógeno, nitro, halógeno, oxo, ciano, trifluorometilo, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alquiltio, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heteroarilo, amino, arilsulfonilamino, alquiltioureído, alquiloureído, heteroarilsulfonilamino, alquilsulfonilamino, aminocarbonilo, aminocarboniloxi, arilo, donde tal alcoxicarbonilo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alquiltio, heterocicloalquilo, heteroarilo, amino, arilsulfonilamino, alquiltioureído, alquiloureído, heteroarilsulfonilamino, alquilsulfonilamino, aminocarbonilo, aminocarboniloxi, o arilo, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en R . En particular Rg es hidrógeno, nitro, flúor, cloro, bromo, yodo, oxo, ciano, carboxi, etenilo, etinilo, propinilo, butinilo, metoxi, a inometilo, aminoetilo, a inofenilo, morfolina, carbometoxi, ciano, trifluorometilo, metilo, terc-butoxi, etilo, propilo, butilo, pentilo, ciclopentilo, nonenilo, metilsulfañilo, aminocarbonil-terc- butoxi, métilsulfonilamino, tiazolsulfonilamino, fenilsulfonila ino, -NH-C (S) -NH2, -NH-C (O) -NH2, morfolinilo, etilaminocarbonilo, tiofeno, amino, o fenilo, donde tales etenilo, etinilo, propinilo, butinilo, metoxi, etoxi, aminometilo, aminoetilo, morfolina, carbometoxi, ciano, trifluorometilo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, ciclopentilo, nonenilo, metilsulfanilo, metilsulfonilamino, tiazolsulfonilamino, fenilsulfonilamino, -NH-C (S) -NH2, -NH-C(0)-NH2, morfolinilo, etilaminocarbonilo, tiofeno, amino, o fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en R . En otra modalidad preferida B-Rg representa 4-piridilo, 4-fluorofenilo, o 4-metoxifenilo. En otra modalidad preferida A-Rg representa 2-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 3-trifluorometilfenilo, 2-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3-metoxifenilo, 3, 4, 5-trimetoxifenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-bromofenilo, 2, -diclorofenilo, 3 , 4-diclorofenilo, 2, 6-diclorofenilo, 3, 5-diclorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 3, 6-diclorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 6-fluoro-2-clorofenilo, 4-fluoro-2-clorofenilo, 2-fluoro-3-clorofenilo, 4-carbometoxifenilo, 4-cianofenilo, quinolin-2-ilo, fenilo, 2-metiltiazol-4-ilo, o 4-metoxifenilo.
En otra modalidad preferida R7 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, carboxi, carbamoilo, ciano, oxo, tioxo, arilo, alquilo, alquilo, alcoxi, ariisulfonilo, aminocarbonilo, heterocicloalquil-heteroarilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquenilo, alcoxicarbonilo, alcoxi, imino, alcoxiimino, alquilcarboniloxi, alquenilcarboniloxi, cicloalquilo, o amino, donde tal arilo, alquilo, alquilo, alcoxi, alcoxiimino, arilosulfonilo, aminocarbonilo, heterocicloalquilo-heteroarilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquenilo, alcoxicarbonilo, alcoxi, imino, alquilcarboniloxi, alquenilcarboniloxi, cicloalquilo, o amino están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alqueniloxi, hidroxi, ciano, amino, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, alquilo, alcoxi, arilo, u oxo. En particular R7 es hidrógeno, hidroxi, amino, -NH2, dietilamino, ciclohexilamino, terc-butilamino, oxo, tioxo, fenilo, piridilo, acetilamino, flúor, metilo, etilo, propilo, butilo, morfolina, metoxi, terc-butoxi, ciclopropilo, hidroxietilo, metoxiimino, -NH-fenilo, trifluoracetilo, acetilo, etoxi, 2-acetilamino-4-metil-tiazol, tere-butilo, metilpiperazina, 2-hidroxietilpiperazinilo, metiltiazol, hidroxipirrolidina, dimetilamino, toluilo, trifluorometilo, metilamino, pirrolidina, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carboxi, carbamoilo, ciano, metilcarboniloxi, etilcarboniloxi, acriloiloxi, ciclopropilo, o 2,5-dioxoimazolidinilo . En otra modalidad A-R9 representa 2-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 3-trifluorometilfenilo, 2-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3-metoxifenilo, 3,4,5-tri etoxifenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-bromofenilo, 2, 4-diclorofenilo, 3, 4-diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 3, 5-diclorofenilo, 2, 3-diclorofenilo, 3,6-diclorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 6-fluoro-2-clorofenilo, 4-fluoro-2-clorofenilo, 2-fluoro-3-clorofenilo, 4-carbometoxifenilo, 4-cianofenilo, quinolin-2-ilo, fenilo, 2-metiltiazol-4-ilo, o 4-metoxifenilo. En aún otra modalidad preferida B representa 4-piridilo opcionalmente sustituido en la posición 2 con Rg o B representa fenilo opcionalmente sustituido con hasta dos Rs, iguales o diferentes. En aún otra modalidad preferida A representa 1-fenilo sustituido en la posición 4 con bromo, flúor, metilo o cloro, opcionalmente adicionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo gue consiste en R9. En aún otra modalidad preferida A representa un radical hidrocarbonado que . comprende un anillo carboxíclico de 5 ó 6 miembros donde tal radical hidrocarbonado está opcionalmente sustituido con uno o ' más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en Rg. En aún otra modalidad preferida A representa fenilo sustituido con por lo menos un flúor, opcionalmente sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en R9. En aún otra modalidad actualmente preferida, los compuestos de la fórmula general I tienen un peso molecular por debajo de 1300 Dalton, tal como por debajo de 900 Dalton, por ejemplo por debajo de 800 Dalton, por ejemplo por debajo de 700 Dalton, por ejemplo por debajo de 600 Dalton, por ejemplo por debajo de 500 Dalton. En aún otra modalidad actualmente preferida A está sustituido con no más de dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en R9 distintos de hidrógeno . En aún otra modalidad actualmente preferida la modalidad B está sustituida con no más de dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en Rg, distintos de hidrógeno. En particular, los compuestos de la fórmula I pueden seleccionarse entre la lista que consiste en: N-Benciloxi-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 1) , N- (4-Nitro-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 2) , N- (2-Nitro-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 3) , 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (3-trifluorometil-benciloxi) -benzamida (compuesto 4), 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (2-trifluorometil-benciloxi) -benzamida (compuesto 5) , N2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (4-trifluorometil-benciloxi) -benzamida (compuesto 6), N- (4-Metoxi-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 7), N- (3-Metoxi-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 8), 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (3,4, 5-trimetoxi-benciloxi) -benzamida (compuesto 9) , N- (4-Cloro-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 10) , N- (3-Cloro-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 11) , N- (2-Cloro-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 12) , N- (2-Bromo-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 13) , N- (2, -Dicloro-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] - benzamida (compuesto 14), N- (3, 4-Dicloro-benciloxi) -2- [ (piridina-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 15) , N- (2, 6-Dicloro-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 16) , N- (3, 5-Dicloro-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 17), N- (2 , 3-Dicloro-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 18), N- (2, 5-Dicloro-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 19) , N- (2-fluoro-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 20) , N- (3-fluoro-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 21) , N- (4-fluoro-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 22), N- (2-Cloro-6-fluoro-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] benzamida (compuesto 23) , N- (2-Cloro-4-fluoro-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] benzamida (compuesto 24), N- (3-Cloro-2-fluoro-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 25) , éster metílico de ácido 4-{2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] - benzoilaminooximetil} -benzoico (compuesto 26), N- (4-ciano-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 27) , 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (quinolin-2-ilmetoxi) -benzamida (compuesto 28), N-Fenoxi-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 29), N- (2-Fenoxi-etoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 30) , N- (3-Fenil-propoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 31) , N- (2-metil-tiazol-4 ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 32), N-Benciloxi-2-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida (compuesto 33) , 2- (4-fluoro-bencilamino) -N- (4-metoxi-benciloxi) -nicotinamida (compuesto 34) , 2- (4- etoxi-bencilamino) -N- (4-metoxi-benciloxi) -nicotinamida (compuesto 35) , N- (4-Ciano-fenoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 36) , N- (4-Bromo-fenoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 37) , N- (4-fluoro-2, 6-dimetil-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 38), N- (4-fluoro-2-metoxi-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) - amino] -benzamida (compuesto 39), N- (2, 3-Difluoro-4-metil-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) - amino] -benzamida (compuesto 40), N- (3-fluoro-4-metil-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 41) , N- (5-fluoro-2-metil-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 42), 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (2,3,5.6-tetrafluoro-4-metoxi-benciloxi) -benzamida (compuesto 43), N- (4-Bromo-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 44) , N- (2-Iodo-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 45) , N- (3-Iodo-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 46) , N- (4-Metil-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 47) , N- [2- (3, 3-Dimetil-but-l-enil) -benciloxi] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 48), 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (2-estiril-benciloxi) -benzamida (compuesto 49) , N- [3- (3-Hidroxi-prop-l-inil) -benciloxi] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 50), N- [3- (5-Ciano-pent-l-inil) -benciloxi] -2- [ (piridin-4-ilmetil) - amino] -benzamida (compuesto 51), N- [2- (3-Hidroxi-prop-l-inil) -benciloxi] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 52), éster 2- [3- (2-{2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoilaminooximetil}-fenil) -prop-2-iniloxi] -etílico de ácido acético (compuesto 53) , N- [2- (3-Metil-3H-imidazol-4-iletinil) -benciloxi] -2- [ (piridin- 4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 54), N- [3- (3-Metil-3H-imidazol-4-iletinil) -benciloxi] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 55), N- (2-Cianometil-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 56) , N- (2-Bencensulfonilmetil-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 57), N- (4-Hidroximetil-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 58), N- (4-fluoro-2-trifluorometil-benciloxi) -2- [ (piridin-4-il etil) -amino] -benzamida (compuesto 59), N- (2-fluoro-6-trifluorometil-benciloxi) -2- [ (piridin-4-il etil) -amino] -benzamida (compuesto 60), N- (4-fluoro-3-trifluorometil-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 61), N- (4-Metil-3~trifluorometil-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 62), N- (4-Metoxi-3-trifluorometil-benciloxi) -2- [ (piridin-4- ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 63), N- (2-Metoxi-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 64), N- (4-Pentiloxi-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 65) , 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (2-trifluorometoxi-benciloxi) -benzamida (compuesto 66), 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (3-trifluorometoxi-benciloxi) -benzamida (compuesto 67), 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (4-trifluorometoxi-benciloxi) -benzamida (compuesto 68), N- (2-Difluorometoxi-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 69) , 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (2-trifluorometilsulfanil-benciloxi) -benzamida (compuesto 70), N- ( 6-Cloro-benzo [1,3] dioxol-5-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 71), N- (Benzo [1,3] dioxol-5-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 72), N- (Indan-5-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 73) , N- (3-Ciano-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 74 ) , N- (2-Ciano-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 75) , N- (4-Ciano-2-fluoro-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 76) , N- (3-Bromo-4-ciano-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 77), N- (2-Cloro-4-ciano-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 78), N- (4-Ciano-2-metoxi-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 79) , N- (4-Ciano-2-iodo-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 80) , N- (2-Bromo-5-ciano-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 81) , N- (4-Ciano-naftalen-l-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 82), N- (4-Morfolin-4-il-benciloxi) -2- [ (piridin~4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 83) , N- (2-Morfolin-4-il-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 84), N- (2-Amino-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 85) , N- (2-Bencensulfonilamino-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 86), éster metílico de ácido 3-{2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoilaminooximetil} -benzoico (compuesto 87), ácido 3-{2-[ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoilaminooximetil}- benzoico (compuesto 88), ácido 4-{2-[ (Piridin-4-ílmetil) -amino] -benzoilaminooximetil }-benzoico (compuesto 89) , N- [4- (Morfolina-4-carbonil) -benciloxi] -2- [ (piridin-4- ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 90), N-{ 3- [4- (3-Ciano-piridin-2-il) -piperazina-1-carbonil] -benciloxi } -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 91), N- [3- (4-Metil-piperazina-l-carbonil) -benciloxi] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 92), N- [3- (Morfolina-4-carbonil) -benciloxi] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 93), N- [3- (3-Hidroxi-pirrolidina-l-carbonil) -benciloxi] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 94), N- [4- (4-Metil-piperazina-l-carbonil) -benciloxi] -2- [ (piridin- 4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 95), N- [3- (2-dimetilaminoetilcarbamoil) -benciloxi] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 96), N- [3- (2-pirrolidin-l-il-etilcarbamoil) -benciloxi] -2- [ (piridin-4-ilmetil)'-amino] -benzamida (compuesto 97), 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (2-tiofen-2-il-benciloxi) -benzamida (compuesto 98), N- (4' -Metoxi-bifenil-2-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 99), N- (Naftalen-1-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] - benzamida (compuesto 100) , N- (1-Fenil-etoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 101) , 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -N- [1- (2-trifluorometil-fenil) - etoxi] -benzamida (compuesto 102), N- (Piridin-2-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 103) , N- (2, 6-Dicloro-piridin-4-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 104), 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (tiazol-4-ilmetoxi) -benzamida (compuesto 105) , N- (2-Cloro-tiazol-5-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 106) , N- (2-Fenil-tiazol-4-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 107), N- (5-Metil-isoxazol-3-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 108), N- (3, 5-Dimetil-isoxazol-4-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 109), N- (3-Propil-isoxazol-5-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 110), N- (5-Cloro-tiofen-2-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 111) , N- [2- (4-Ciano-fenil) -etoxi] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 112), N-Ciclopentilmetoxi-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 113) , N-Ciclopropilmetoxi-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 114) , N-Metoxi-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 115), N- (2, 2-Dimetil-propoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 116) , N- (2-Etil-butoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 117), N- (3~Metil-butoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 118), N-Ciclobutilmetoxi-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 119) , N-Ciclohexilmetoxi-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 120) , N-Cicloheptilmetoxi-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 121) , N-Ciclooctilmetoxi-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 122) , N- (1-Ciclopentil-etoxi) -2- [ (piridin- -ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 123) , .N-Ciclohexiloxi-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida ( compuesto 124 ) , N- ( 2-Ciclopropil-etoxi ) -2- [ (piridin-4-ilmetil ) -amino] - benzamida (compuesto 125) , N- (2-Ciclopentil-etoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 126) , N- (3-Ciclopentil-propoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 127), N- (Ciclohex-3-enilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 128), N- (6-Metil-ciclohex-3-enilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 129), N- (trans-4-Hidroximetil-ciclohexilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 130), N- (3-Metoxi-ciclohexilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 131) , N- (Adamantan-1-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 132) , N- (Biciclo [2.2.1] hept-2-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 133), N- (6, 6-Dimetil-biciclo [3.1.1] hept-2-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-il etil) -amino] -benzamida (compuesto 134), 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (tetrahidro-furan-2-ilmetoxi) -benzamida (compuesto 135), 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (tetrahidro-furan-3-ilmetoxi) -benzamida (compuesto 136) N- (3-Metil-4, 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 137), N- (3-Etil-4, 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4- ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 138), N- (3-Butil-4, 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 139), 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -benzamida (compuesto 140) , 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (tetrahidro-piran-4-ilmetoxi) -benzamida (compuesto 141), 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (tetrahidro-piran-2-ilmetoxi) -benzamida (compuesto 142), 4-fluoro-N- (2~metil-tiazol-4-ili?ietoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 143), 2-fluoro-N- (2-metil-tiazol-4-ilmetoxi) -6- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 144), 5-fluoro-N- (2-metil-tiazol-4-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 145), 3-Metoxi-N- (2-metil-tiazol-4-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 146), N- (4-Cloro-benciloxi) -3-metoxi-2~ [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 147), 4, 5-Dimetoxi-N- (2-metil-tiazol-4-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 148), N-Benciloxi-4, 5-dimetoxi-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 149) , 2-Metil-N- (2-metil-tiazol-4-ilmetoxi) -6- [ (piridin-4-ilmetil) - amino] -benzamida (compuesto 150), N-Benciloxi-2-metil-6- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 151) , 5-Metil-N- (2-metil-tiazol-4-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) - amino] -benzamida (compuesto 152), N-Benciloxi-5-metil-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 153) , 5-Bromo-N- (4-ciano-2-metoxi-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 154), N-Benciloxi-5-bromo-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida ' (compuesto 155) , N- (4-Ciano-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida (compuesto 156) , N- (2-Cloro-4-ciano-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida (compuesto 157), N- (4-Ciano-2-fluoro-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida (compuesto 158), N- (3-Bromo-4-ciano-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida (compuesto 159) , N- (2-Iodo-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida (compuesto 160) , N- (2-Bromo-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida (compuesto 161) , N- (4-Ciano-2-metoxi-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida (compuesto 162), N- (2-Metil-tiazol-4-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida (compuesto 163) , N-Ciclopentilmetoxi-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida (compuesto 164), N-Benciloxi-2- (4-fluoro-bencilamino) -nicotinamida (compuesto 165), N-Benciloxi-2- (4-cloro-bencilamino) -nicotinamida (compuesto 166) , N-Benciloxi-2- (4-metoxi-bencilamino) -nicotinamida (compuesto 167), N-Benciloxi-2- (isoquinolin-5-ilamino) -nicotinamida (compuesto 168) , N- (4-Ciano-2-metoxi-benciloxi) -3- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -isonicotinamida (compuesto 169) , N-Benciloxi-3- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -isonicotinamida (compuesto 170) , N- (2-Metil-tiaz'ol-4~ilmetoxi) -3- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -isonicotinamida (compuesto 171) , N-Benciloxi-2- (4-fluoro-bencilamino) -benzamida (compuesto 172), N- (4-Ciano-benciíoxi) -2- (4-fluoro-bencilamino) -benzamida (compuesto 173) , 2- (4-fluoro-bencilamino) -N- (2-metil-tiazol-4-ilmetoxi) -benzamida (compuesto 174), N-Benciloxi-2- (3-ciano-4-fluoro-bencilamino) -benzamida (compuesto 175) , N- (2-Bromo-benciloxi) -2- (3-ciano-4-fluoro-bencilamino) - benzamida (compuesto 176) , Éster metílico de ácido 5- [ (2-benciloxicarbamoil-fenilamino) -metil] -2-fluoro-benzoico (compuesto 177), Éster metílico de ácido 5- [ (2-ciclopentilmetoxicarbamoil- fenilamino) -metil] -2-fluoro-benzoico (compuesto 178), Éster metílico de ácido 2-fluoro-5-{ [2- (4-fluoro-benciloxicarbamoil) -fenilamino] -metil} -benzoico (compuesto 179), Éster metílico de ácido 5-{ [2- (4-ciano-benciloxicarbamoil) -fenilamino] -metil } -2-fluoro-benzoico (compuesto 180), Ácido 5- [ (2-ciclopentilmetoxicarbamoil-fenilamino) -metil] -2-fluoro-benzoico (compuesto 181) , Ácido 2-fluoro-5-{ [2- (4-fluoro-benciloxicarbamoil) -fenilamino] -metil} -benzoico (compuesto 182), ácido 5- [ (2-Benciloxicarbamoil-fenilamino) -metil] -2-fluoro-benzoico (compuesto 183) , 5- [ (2-Benciloxicarbamoil-fenilamino) -metil] -2-fluoro-N- (2- idroxi-etil) -benzamida (compuesto 184), 5- [ (2-Benciloxicarbamoil-fenilamino) -metil] -2-fluoro-N- (3-hidroxi-propil) -benzamida (compuesto 185), 5- [ (2-Benciloxicarbamoil-fenilamino) -metil] -2-fluoro-N- (4-hidroxi-butil) -benzamida (compuesto 186), 5- [ (2-Benciloxicarbamoil-fenilamino) -metil] -N- (3- dimetilamino-propil) -2-fluoro-benzamida (compuesto 187), 5- [ (2-Ciclopentilmetoxicarbamoil-fenilamino) -metil] -2-fluoro-N- (3-hidroxi-propil) -benzamida (compuesto 188), N-Ciclopentilmetoxi-2- [4-fluoro-3- (4-metil-piperazina-l-carbonil) -bencilamino] -benzamida (compuesto 189), N-Ciclopentilmetoxi-2- [4-fluoro-3- (morfolina-4-carbonil) -bencilamino] -benzamida (compuesto 190), N-Benciloxi-2- (4-metoxi-bencilamino) -benzamida (compuesto 191 ) , 2- (4-Metoxi-bencilamino) -N- (2-metil-tiazol-4-ilmetoxi) -benzamida (compuesto 192), N-Benciloxi-2- [ (4-metoxi-naftalen-l-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 193) , N- (4-Ciano-benciloxi) -2- [ (4-metoxi-naftalen-1-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 194), 2- [ (2, 3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetil) -amino] -N- (4-fluoro-benciloxi) -benzamida (compuesto 195), N- (4-Ciano-benciloxi) -2- [ (2, 3-dihidro-benzofuran-5-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 196), 2- [ (Benzofuran-5-ilmetil) -amino] -N- (4-ciano-benciloxi) -benzamida (compuesto 197), 2- [ (Benzofuran-5-ilmetil) -amino] -N-benciloxi-benzamida (compuesto 198), 2- [ (Benzofuran-5-ilmetil) -amino] -N- (4-fluoro-benciloxi) -benzamida (compuesto 199) , N- (4-Ciano-benciloxi) -2- [ (2-oxo-2H-cromen-6-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 200.) , N- (4-Cloro-benciloxi) -2- (4-ciano-bencilamino) -benzamida (compuesto 201) , 2- [ (3, 5-Dicloro-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (2-metil-tiazol- 4-ilmetoxi) -benzamida (compuesto 202), N-Benciloxi-2- [ (3, 5-dicloro-piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 203) , 2- [ (2-Bromo-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (4-fluoro-benciloxi) -benzamida (compuesto 204), N- (4-Ciano-2-metoxi-benciloxi) -2- [ (2-hidroxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 205), 2- [ (2-Amino-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (4-ciano-benciloxi) -benzamida (compuesto 206) , N- (4-fluoro-benciloxi) -2- [ (2-morfolin-4-il-piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 207), N-Ciclopentilmetoxi-2- [ (2-metansulfonílamino-píridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 208), N- (4-Ciano-benciloxi) -2- [ (2-metansulfonilamino-piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 209), N- (4-Ciano-benciloxi) -2-{ [2- (3-metil-ureido) -piridin-4-ilmetil] -amino} -benzamida (compuesto 210), N- (4-Ciano-2-metoxi-benciloxi) -2-{ [2- (3-metil-ureido) -piridin-4-ilmetil] -amino} -benzamida (compuesto 211), N-Ciclopentilmetoxi-2-{ [2- (3-metil-ureido) -piridin-4- ilmetil] -amino} -benzamida (compuesto 212), N- (2, 3-Difluoro-4-metil-benciloxi) -2-{ [2- (3-metil-ureido) -piridin-4-ilmetil] -amino} -benzamida (compuesto 213) éster etílico de ácido [3- (4-{ [2- (4-Ciano-benciloxicarbamoil) -fenilamino] -metil }-piridin-2-il) -ureido] -acético (compuesto 214), éster etílico de ácido (3-{ 4- [ (2-Ciclopentilmetoxicarbamoil-fenilamino) -metil] -piridin-2-il } -ureido) -acético (compuesto 215), ácido [3- (4-{ [2- (4-Ciano-benciloxicarbamoil) -fenilamino] -metil }-piridin-2-il) -ureido] -acético (compuesto 216), ácido (3-{4-[ (2-Ciclopentilmetoxicarbamoil-fenilamino) -metil] -piridin-2-il}-ureido) -acético (compuesto 217), éster 2- [3- (4-{ [2- (4-ciano-benciloxicarbamoil) -fenilamino] -metil}-piridin-2-il) -ureido] -etílico de ácido 2-metil-acrílico (compuesto 218), éster 2-(3-{4-[ (2-ciclopentilmetoxicarbamoil-fenilamino) -metil] -piridin-2-il}-ureido) -etílico de ácido 2-metil-acrílico (compuesto 219) , N- (4-Ciano-benciloxi) -2- ( {2- [3- (2-hidroxi-etil) -ureido] -piridin-4-ilmetil} -amino) -benzamida (compuesto 220), N-Ciclopentilmetoxi-2- ( {2- [3- (2-hidroxi-etil) -ureido] -piridin-4-ilmetil} -amino) -benzamida (compuesto 221), éster (4-{ [2- (4-ciano-benciloxicarbamoil) -fenilamino] - etil}-piridin-2-ilcarbamoil) -metílico de ácido acético (compuesto 222) , éster {4-[ (2-ciclopentilmetoxicarbamoil-fenilamino) -metil] -piridin-2-ilcarbamoil} -metílico de ácido acético (compuesto 223) , N- (4-Ciano-benciloxi) -2-{ [2- (2-hidroxi-acetilamino) -piridin-4-ilmetil] -amino} -benzamida (compuesto 224), éster etílico de ácido 4-{ [2- (4-Ciano-benciloxicarbamoil) -fenilamino] -metil }-piridin-2-il) -carbámico (compuesto 225), N- (4-Ciano-benciloxi) -2-{ [2- (ciclopropancarbonil-amino) -piridin-4-ilmetil] -amino} -benzamida (compuesto 226), N-Ciclopentilmetoxi-2-{ [2- (ciclopropancarbonil-amino) -piridin-4-ilmetil] -amino} -benzamida (compuesto 227), N-Ciclopentilmetoxi-2- ( {2- [2- (2, 5-dioxo-imidazolidin-4-il) -acetilamino] -piridin-4-ilmetil } -amino) -benzamida (compuesto 228), 2- [ (2-Amino-piridin-4~ilmetil) -amino] -N-ciclopentilmetoxi-benzamida (compuesto 229) , N-Benciloxi-2- [ (quinolin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 230) , N- (4-Ciano-benciloxi) -2- [ (quinolin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 231) , N- (2-Metil-tiazol-4-ilmetoxi) -2- [ (quinolin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 232) , N-Ciclopentilmetoxi-2- [ (quinolin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 233) , 2- [ (Quinolin-4-ilmetil) -amino] -N- (tetrahidro-piran-4-ilmetoxi) -benzamida (compuesto 234), N- ( 4-Ciano-2-metoxi-benciloxi ) -2- [ ( 6-metoxi~piridin-3-il etil) -amino] -benzamida (compuesto 235), N-Benciloxi-2- [ ( 6-metoxi-piridin-3-ilmetil ) -amino] -benzamida (compuesto 236) , N- (4-Ciano-benciloxi) -2- [ ( 6-metoxi-piridin-3-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 237), N-Benciloxi-2- [ (tiazol-5-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 238), N- (2, 4-Dicloro-benciloxi) -2- [ (tiazol-5-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 239) , N- (2-Metil-tiazol-4-ilmetoxi) -2- [ (5-oxo-4, 5-dihidro-lH- [1, 2, 4] triazol-3-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 240), N-Benciloxi-2- [ (5-oxo-4, 5-dihidro-lH- [1, 2, 4] triazol-3-il etil) -amino] -benzamida (compuesto 241), N-Benciloxi-2- (2-imidazol-l-il-etilamino) -benzamida (compuesto 242) , N-Ciclopentilmetoxi-2- (2-imidazol-l-il-etilamino) -benzamida (compuesto 243) , N- (4-Ciano-benciloxi) -2- (l-piridin-4-il-etilamino) -benzamida (compuesto 244), 2-{ [2- (3-Metil-ureido) -piridin-4-ilmetil] -amino}-N- (tetrahidro-piran-2-ilmetoxi) -benzamida (compuesto 245), N-Ciclopentilmetoxi-2-{ [2- (2-metoxi-acetilamino) -piridin-4- ilmetil] -amino} -benzamida (compuesto 246), N- (4-Ciano-benciloxi) -2- [ ( 6-oxo-l, 6-dihidro~piridin-3- ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 247), N-Ciclopentilmetoxi-2- [ (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 248), N- (3-Iodo-4-metil-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 250) , N- (4-Etil-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 251) , N- (4-Isopropil-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 252), N- (4-terc-Butil-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 253) , N- (2-Etil-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetíl) -amino] -benzamida (compuesto 254), N- (2-Non-l-enil-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 255) , N- (4-Fenilaminometil-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 256), N- (4-Dietilaminometil-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 257), N- (2-Carbamoilmetil-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 258), N- [4-Ciano-2- (2-metoxi-etoxi) -benciloxi] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 259), N- ( 4-Cianometil-2-metoxi-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 260), N- (5-Ciano-2-metoxi-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 261) , éster terc-butílico de ácido 2-{2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoilaminooximetil } -fenil) -carbámico (compuesto 262) , N- (2-Acetilamino-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 263) , N- (2-Benzoilamino-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 264), N- (2-Metansulfonilamino-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 265), N- (4-Acetilamino-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 266) , N- (Bifenil-4-ilmetoxi ) -2- [ (piridin-4-ilmetil ) -amino] -benzamida (compuesto 267), N- (Bifenil-2-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 268), N- (3'-Metoxi-bifenil-2-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 269), N- (2' -Metoxi-bifenil-2-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 270), N- (3' -Hidroximetil-bifenil-2-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 271), N- (3-Fenoxi-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] - benzamida (compuesto 272) , N- (Antracen-9-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] - benzamida (compuesto 273) , N- [4- (2-Metil-tiazol-4-il) -benciloxi] -2- [ (piridin-4-ilmetil) - amino] -benzamida (compuesto 274), N- (2-Metansulfonilamino-l-fenil-etoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 275), 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -N- [2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -benzamida (compuesto 276), 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (3-p-tolil-isoxazol-5-ilmetoxi) -benzamida (compuesto 277), N- (3-Metil-isoxazol-5-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 278), N- (3-Etil-isoxazol-5-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 279) , N- (3-Butil-isoxazol-5-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 280), N- (3-Pentil-isoxazol-5-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 281), 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -N- [5- (3-trifluorometil-fenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-ilmetoxi] -benzamida (compuesto 282), N- (1-Bencil-1H- [1, 2, 3] triazol-4-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 283), N- (1-Ciclopentil-lH- [1, 2, 3] triazol-4-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4- ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 284), N- (5-Oxo-4, 5-dihidro-lH- [1, 2, 4] triazol-3-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 285), N- (3-Fenoxi-propoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 286), N- (3-Benciloxi-propoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 287), N- (2-Benciloxi-etoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 288), N- [2-Hidroxi-3- (4-metoxi-fenoxi) -propoxi] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 289), N- (3-Benzoilamino-propoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 290), N- (4-Benzoilamino-butoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 291) , N- (2-Metansulfonilamíno-etoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 292), N- (4-Bencensulfonilamino-butoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 293), N- (3-Bencensulfonilamino-propoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 294), N- [2- (4-Ciano-bencensulfonilamino) -etoxi] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 295), N- [3- (4-Ciano-bencensulfonilamino) -propoxi] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 296), N- (3-Fenilmetansulfonilamino-propoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) - amino] -benzamida (compuesto 297), N- (2-Fenilmetansulfonilamino-etoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) - amino] -benzamida (compuesto 298), N- [3- (2-Acetilamino-4-metil-tiazol-5-sulfonilamino) -propoxi] - 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 299), N- [2- (2-Acetilamino-4-metil-tiazol-5-sulfonilamino) -etoxi] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 300), N- (2-Bencilamino-etoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 301) , N- (4-Bencilamino-butoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 302), Éster terc-butílico de ácido (2-{ 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoilaminooxi } -etil) -carbámico (compuesto 303), Éster terc-butílico de ácido (3-{2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoilaminooxi} -propil) -carbámico (compuesto 304), Éster terc-butílico de ácido (4-{ 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoilaminooxi-butil) -carbámico (compuesto 305), N- [2- (3-Fenil-tioureido) -etoxi] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 306), N- [4- (3-Fenil-tioureido) -butoxi] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 307), N- [2- (3-Fenil-ureido) -etoxi] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 308), N- [3- (3-Fenil-ureido) -propoxi] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] - benzamida (compuesto 309) , N- [4- (3-Fenil-ureido) -butoxi] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 310), N- (2-Amino-etoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 311) , N- (3-Amino-propoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 312), N- (4-Amino-butoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 313) , N- (2-Morfolin-4-il-2-oxo-etoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 314), N- [ (2-Metoxi-fenilcarbamoil) -metoxi] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 315), N-terc-Butoxi-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 316) , N-Isobutoxi-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 317), N- (2-Metil-aliloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 318), N- (3-Metil-but-2-eniloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 319) , N- (4-Hidroxi-pent-2-eniloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 320) , N-Ciclopentiloxi-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 321) , N-Ciclooctiloxi-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 322), N- (2-Ciclohexil-etoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 323) , N- (2-Metil-ciclohexilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 324), N- (4-Metil-ciclohexilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 325) , N- (4-Metoxi-ciclohexilmetoxi) -2- [(piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 326) , N- (3-Metil-biciclo [2.2.1] ept-2-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 327), N- (Biciclo [2.2.1] hept-5-en-2-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 328), Éster terc-butílico de ácido bencil- (2-{2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoilaminooximetil }-ciclohexil) -carbámico (compuesto 329) , N- (2-Bencilamino-ciclohexilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 330), N- (3-Propil-4, 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 331), N- (3-Pentil-4, 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 332), 4-Metil-N- (2-metil-tiazol-4-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 333), N- (5-Ciano-2-metoxi-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] - nicotinamida (compuesto 334), 2-Bencilamino-N-benciloxi-nicotinamida (compuesto 335) , 2-Bencilamino-N- (4-metoxi-benciloxi) -nicotinamida (compuesto 336), N-Benciloxi-2- (2-cloro-bencilamino) -nicotinamida (compuesto 337), 2- (2-Cloro-bencilamino) -N- (4-metoxi-benciloxi) -nicotinamida (compuesto 338), N-Benciloxi-2- (2, -dicloro-bencilamino) -nicotinamida (compuesto 339) , 2- (3, 5-Dicloro-bencilamino) -N- (4-metoxi-benciloxi) -nicotinamida (compuesto 340) , N-Benciloxi-2- (2-metoxi-bencilamino) -nicotinamida (compuesto 341), 2- (2-Metoxi-bencilamino) -N- (4-metoxi-benciloxi) -nicotinamida (compuesto 342), N-Benciloxi-2- (2-piridin-4-il-etilamino) -nicotinamida ( compuesto 343 ) , N- (2-Bromo-benciloxi ) -2- ( [1, 2 , 4] triazol-4-ilamino) -nicotinamida (compuesto 344), Éster terc-butílico de ácido 4-{ [3- (4-metoxi-benciloxicarbamoil ) -piridin-2-ilamino] -metil } -piperidina-1-carboxílico (compuesto 345) , N-Benciloxi-5- [ (2-benciloxicarbamoil-fenilamino) -metil] -2- fluoro-benzamida (compuesto 346), N- (2-Bromo-benciloxi) -2- (3-ciano-4-metoxi-bencilamino) -benzamida (compuesto 347), N- (2-Bromo-benciloxi) -2- (4-metansulfonil-bencilamino) -benzamida (compuesto 348), 2- [4- (Metoxiimino-metil) -bencilamino] -N- (2-metil-tiazol-4- ilmetoxi) -benzamida (compuesto 349), N- (2-Bromo-benciloxi) -2- [ (2, 6-dicloro-piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 350), N-Benciloxi-2- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 351) , N- (2~Metil-tiazol-4-ilmetoxi) -2- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 352), N- (2-Metil-tiazol-4-ilmetoxi) -2- [ (piridin-2-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 353) , N-Benciloxi-2- [ (piridin-2-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 354), N-Benciloxi-2- [ (3-bromo-piridin-2-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 355) , 2- [ (3-Bromo-piridin-2-ilmetil) -amino] -N- (2-metil-tiazol-4-ilmetoxi) -benzamida (compuesto 356), N- (2, 4-Dicloro-benciloxi) -2- [ (2, 6-dimetoxi-pirimidin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 357), N-Benciloxi-2- [ (1,3, 5-trimetil-lH-pirazol-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 358), N- (2, 4-Dicloro-bencil) -2- [ (1,3, 5-trimetil-lH-pirazol-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 359), N-Benciloxi-2- [ (l-metil-lH-imidazol-2-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 360) , 2- [ (?-Metil-lH-imidazol-2-ilmetil) -amino] -N- (2-metil-tiazol- 4-ilmetoxi) -benzamida (compuesto 361), N-Benciloxi-2- [ (3-metil-3H-imidazol-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 362) , 2- [ (3-Metil-3H-imidazol-4-ilmetil) -amino] -N- (2-metil-tiazol-4-ilmetoxi) -benzamida (compuesto 363), N-Benciloxi-2- [ (5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 364), 2- [ (5-Metil-3H-imidazol-4-ilmetil) -amino] -N- (2-metil-tiazol- 4-ilmetoxi) -benzamida (compuesto 365), 2- [ (2-Etil-3H-imidazol-4-ilmetil) -amino] -N- (2-metil-tiazol-4-ilmetoxi) -benzamida (compuesto 366), N-Benciloxi-2- [ (2-etil-3H-imidazol-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 367), N- (2, 5-Dicloro-benciloxi) -2- [ (5-oxo-pirrolidin-2-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 368), N-Benciloxi-2- [ (3-etil-4, 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 369), N-Benciloxi-2- [ (3-propil-4, 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 370), éster etílico de ácido 5- [ (2-Benciloxicarbamoil-fenilamino) - metil] -3-metil-4 , 5-dihidro-isoxazol-5-carboxílico (compuesto 371 ) , Éster etílico de ácido 5- [ (2-benciloxicarbamoil-fenilamino) -metil] -3-etil-4, 5-dihidro-isoxazol-5-carboxílico (compuesto 372), Éster etílico de ácido 5- [ (2-benciloxicarbamoil-fenilamino) -metil] -3-propil-4, 5-dihidro-isoxazol-5-carboxílico (compuesto 373), N- (4-Ciano-benciloxi) -2- [ (3-metil-4, 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 374), N- (4-Ciano-benciloxi) -2- [ (3-etil-4, 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 375), N- (4-Ciano-benciloxi) -2- [ (3-propil-4, 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 376), Éster etílico de ácido 5-{ [2- (4-ciano-benciloxicarbamoil) -fenilamino] -metil } -3-metil-4 , 5-dihidro-isoxazol-5-carboxílico (compuesto 377), Éster etílico de ácido 5-{ [2- (4-ciano-benciloxicarbamoil) -fenilamino] -metil}-3-etil-4, 5-dihidro-isoxazol-5-carboxílico (compuesto 378), Éster etílico de ácido 5-{ [2- (4-ciano-benciloxicarbamoil) -fenilamino] -metil } -3-propil-4 , 5-dihidro-isoxazol-5-carboxílico (compuesto 379) , N- (4-Ciano-benciloxi) -2- [ (3-metil-isoxazol-5-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 380) , N- (4-Ciano-benciloxi) -2- [ (3-etil-isoxazol-5-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 381) , N- (4-Ciano-benciloxi) -2- [ (3-propil-isoxazol-5-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 382), N- (4-Ciano-benciloxi) -2- [ (3, 5-dimetil-4, 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 383), N- (4-Ciano-benciloxi) -2- [ (3-etil-5-metil~4, 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 384), N- (4-Ciano-benciloxi) -2- [ (5-metil-3-propil-4, 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 385), N-Benciloxi-2- [ (3-metil-4, 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 386), N- (4-Ciano-benciloxi) -2- [2- (3-metil-4, 5-dihidro-isoxazol-5-il) -etilamino] -benzamida (compuesto 387), N-Ciclopentilmetoxi-2- [2- (3-metil-4, 5-dihidro-isoxazol-5-il) -etilamino] -benzamida (compuesto 388), N- (4-Ciano-benciloxi) -2- [2- (3-etil-4, 5-dihidro-isoxazol-5-il) -etilamino] -benzamida (compuesto 389), N-Ciclopentilmetoxi-2- [2- (3-etil-4, 5-dihidro-isoxazol-5-il) -etilamino] -benzamida (compuesto 390), N- (4-Ciano-benciloxi) -2- [2- (3-propil-4, 5-dihidro-isoxazol-5-il) -etilamino] -benzamida (compuesto 391), N-Ciclopentilmetoxi-2- [2- (3-propil-4, 5-dihidro-isoxazol-5-il) -etilamino] -benzamida (compuesto 392), N-Benciloxi-2- [2- (2, 4-dioxo-imidazolidin-l-il) -etilamino] - benzamida (compuesto 393), N-Benciloxi-2- [ (6-cloro-imidazo [2, 1-b] tiazol-5-ilmetil) - amino] -benzamida (compuesto 395), N-Benciloxi-2- [ (2-metil-imidazo [1, 2-a] piri idin-3-ilmetil) - amino] -benzamida (compuesto 396), N-Benciloxi-2- (2-benciloxi-etilamino) -benzamida (compuesto 397), N- (2-Benciloxicarbamoil-fenil) -isonicotinamida (compuesto 398), N-Benciloxi-2- (2-piridin-4-il-acetilamino) -benzamida (compuesto 399) , N-Benciloxi-N-metil-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 400), N- (5-Oxo-pirrolidin-2-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 402), éster butílico de ácido 4-{2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoilaminooximetil } ~piperidina-l-carboxílico ( compuesto 403), N-Ciclopentilmetoxi-2-{ [6- (ciclopropancarbonil-amino) -piridin-3-ilmetil] -amino} -benzamida (compuesto 404), N-Ciclopentilmetoxi-2- [ (6-pirrolidin-l-il-piridin-3-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 405), 2- [ ( 6-Amino-piridin-3-ilmetil) -amino] -N- (4-ciano-benciloxi) -benzamida (compuesto 406) , N- (4-Ciano-benciloxi) -2- [ ( 6-pirrolidin-l-il-piridin-3- ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 407), N-Ciclopentilmetoxi-2-{ [2- (ciclopropancarbonil-amino) -4-metil-tiazol-5-ilmetil] -amino}-benzamida (compuesto 408), 2- [ ( 6-Amino-piridin-3-ilmetil) -amino] -N-ciclopentilmetoxi-benzamida (compuesto 409) , N- [3- (2, 2-Dibromo-vinil) -ciclopentilmetoxi] -2- [ (piridin-4- ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 410), N- (3-Hidroximetil-ciclopentilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 411), N- (2-Hidroximetil-ciclohexilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 412), N- [4- (4-Metil-piperazin-l-ilmetil) -benciloxi] -2- [ (piridin-4-il etil) -amino] -benzamida (compuesto 413), N-{4- [4- (2-Hidroxi-etil) -piperazin-1-ilmetil] -benciloxi} -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 414), N- (4-Ciano-benciloxi) -2-{ [2- (3-isopropil-ureido) -piridin-4-ilmetil] -amino} -benzamida (compuesto 415), N- (4-Ciano-benciloxi) -2-{ [2- (3-etil-ureido) -piridin-4-il etil] -amino} -benzamida (compuesto 416), N-Ciclopentilmetoxi-2-{ [2- (3-isopropil-ureido) -piridin-4-il etil] -amino} -benzamida (compuesto 417), N-Ciclopentilmetoxi-2-{ [2- (3-propil-ureido) -piridin-4-il etil] -amino} -benzamida (compuesto 418), N-Ciclopentilmetoxi-2-{ [2- (3-etil-ureido) -piridin-4-ilmetil] -amino}-benzamida (compuesto 419) , N- (3-Hidroxi-ciclopentilmetoxi) -2- [ (piridin- -ilmetil) - amino] -benzamida (compuesto 420), N-Ciclopentilmetoxi-2-{ [2- (3-metil-tioureido) -piridin-4- ilmetil] -amino} -benzamida (compuesto 421), 2-{ [2- (3-terc-Butil-ureido) -piridin-4-ilmetil] -amino}-N- ciclopentilmetoxi-benzamida (compuesto 422), N- (4-Ciano-benciloxi) -2-{ [2- (3-ciclohexil-ureido) -piridin-4- ilmetil] -amino} -benzamida (compuesto 423), 2-{ [2- (3-Ciclohexil-ureido) -piridin-4-ilmetil] -amino}-N- ciclopentilmetoxi-benzamida (compuesto 424), N-{ 4- [ (2-Ciclopentilmetoxicarbamoil-fenilamino) -metil] -piridin-2-il} -isonicotinamida (compuesto 425), { 4- [ (2-ciclopentilmetoxicarbamoil-fenilamino) -metil] -piridin- 2-il}-amida de ácido 1- (2, 2, 2-trifluoro-acetil) -pirrolidina-2-carboxílico (compuesto 426) , (4-{ [2- (4-ciano-benciloxicarbamoil) -fenilamino] -metil }-piridin-2-il) -amida de ácido 1- (2, 2, 2-trifluoro-acetil) -pirrolidina-2-carboxílico (compuesto 427), { 4- [ (2-ciclopentilmetoxicarbamoil-fenilamino) -metil] -piridin-2-il} -amida de ácido l-acetil-piperidina-4-carboxílico (compuesto 428), (4-{ [2- (4-ciano-benciloxicarbamoil) -fenilamino] -metil}-piridin-2-il) -amida de ácido l-acetil-piperidina-4-carboxílico (compuesto 429) , N-Ciclopentilmetoxi-2- [ (2, 4-dihidroxi-pirimidin-5-ilmetil) - amino] -benzamida (compuesto 430), (4-{ [2- (4-ciano-benciloxicarbamoil) -fenilamino] -metil }-piridin-2-il) -amida de ácido pirrolidina-2-carboxílico (compuesto 431) , { 4- [ (2-ciclopentilmetoxicarbamoil-fenilamino) -metil] -piridin-2-il}-amida de ácido pirrolidina-2-carboxílico (compuesto 432), y 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (4-vinilbenciloxi) enzamida (compuesto 433) .
Los compuestos de fórmula I pueden obtenerse en forma cristalina ya sea directamente por concentración a partir del solvente orgánico o mediante cristalización o recristalización a partir de un solvente orgánico o una mezcla de tal solvente y un co-solvente que puede ser orgánico o inorgánico tal como agua. Los cristales pueden aislarse en una forma esencialmente libre de solvente o como solvato, tal como un hidrato. La invención cubre todas las modificaciones y formas cristalinas y también las mezclas de las mismas. Los compuestos de la fórmula I pueden comprender átomos de carbono asimétricamente sustituidos (quirales) y dobles enlaces de carbono a carbono que pueden dar lugar a la existencia de formas isoméricas, por ejemplo enantiómeros, diastereómeros e isómeros geométricos. La presente invención se refiere a todos tales isómeros, ya sea en forma pura o como mezclas de los mismos. La invención se refiere también a todos los posibles tautómeros de los compuestos de fórmula I. Los compuestos útiles como intermediarios para la síntesis de los compuestos de acuerdo con la fórmula I, pueden seleccionarse en particular de la lista que consiste en 0- (3, 4, 5-Trimetoxi-bencil) -hidroxilamina (preparación 8), 0- (4-Cloro-bencil) -hidroxilamina (preparación 9), 4-Aminooximetil-benzonitrilo (preparación 10) , O-Quinolin-2-ilmetil-hidroxilamina (preparación 11) , 0- (2-Metil-tiazol-4-ilmetil) -hidroxilamina (preparación 12), 0- (4-fluoro-2, 6-dimetil-bencil) -hidroxilamina (preparación 13), 0- (4-fluoro-2-metoxi-bencil) -hidroxilamina (preparación 14), 0- (2, 3-Difluoro-4-metil-bencil) -hidroxilamina (preparación 15), 0- (3-fluoro-4-metil-bencil) -hidroxilamina (preparación 16), 0- (5-fluoro-2-metil-bencil) -hidroxilamina (preparación 17), 0- (2, 3, 5.6-Tetrafluoro-4-metoxi-bencil) -hidroxilamina (preparación 18), 0- (4-Bromo-bencil) -hidroxilamina (preparación 19), 0- (2-Iodo-bencil) -hidroxilamina (preparación 20), 0- (3-Iodo-bencil) -hidroxilamina (preparación 21), (2-Aminooximetil-fenil) -acetonitrilo (preparación 22), O- (2-Bencensulfonilmetil-bencil) -hidroxilamina (preparación 23), (4-Aminooximetil-fenil) -metanol (preparación 24), 0- (4-fluoro-2-trifluorometil-bencil) -hidroxilamina (preparación 25) , 0- (2-fluoro-6-trifluorometil-bencil) -hidroxilamina (preparación 26) , 0- (4-fluoro-3-trifluorometil-bencil) -hidroxilamina (preparación 27), 0- (4-Metil-3-trifluorometil-bencil) -hidroxilamina (preparación 28), 0- (4-Metoxi-3-trifluorometil-bencil) -hidroxilamina (preparación 29) , 0- (2-Metoxi-bencil) -hidroxilamina (preparación 30), 0- (4-Pentiloxi-bencil) -hidroxilamina (preparación 31), 0- (2-Trifluorometoxi-bencil) -hidroxilamina (preparación 32), 0- (3-Trifluorometoxi-bencil) -hidroxilamina (preparación 33), 0- (4-Trifluorometoxi-bencil) -hidroxilamina (preparación 34), 0- (2-Difluorometoxi-bencil) -hidroxilamina (preparación 35), 0- (2-Trifluorometilsulfanil-bencil) -hidroxilamina (preparación 36) , 0- ( 6-Cloro-benzo [1,3] dioxol-5-ilmetil) -hidroxilamina (preparación 37), O-Benzo [1, 3] dioxol-5-ilmetil-hidroxilamina (preparación 38), 0-Indan-5-ilmetil-hidroxilamina (preparación 39) , 3-Aminooximetil-benzonitrilo (preparación 40) , 2-Aminooximetil-benzonitrilo (preparación 41) , 4-Aminooximetil-3-fluoro-benzonitrilo (preparación 42) , 4-Aminooximetil-2-bromo-benzonitrilo (preparación 43) , 4-Aminooximetil-3-cloro-benzonitrilo (preparación 44), 4-Aminooximetil-3-metoxi-benzonitrilo (preparación 45) , 4-Aminooximetil-3-iodo-benzonitrilo (preparación 46) , 3-Aminooximetil-4-bromo-benzonitrilo (preparación 47) , 4-Aminooximetil-naftalen-l-carbonitrilo (preparación 48), O- (4-Morfolin-4-il-bencil) -hidroxilamina (preparación 49), O- (2-Morfolin-4-il-bencil) -hidroxilamina (preparación 50), O- (2-Amino-bencil) -hidroxilamina (preparación 51), éster metílico de ácido 3-Aminooximetil-benzoico (preparación 52), O-Naftalen-1-ilmetil-hidroxilamina (preparación 53), O- (1-Fenil-etil) -hidroxilamina (preparación 54), O- [1- (2-Trifluorometil-fenil) -etil] -hidroxilamina (preparación 55) , O-Piridin-2-ilmetil-hidroxilamina (preparación 56) , O- (2, 6-Dicloro-piridin-4-ilmetil) -hidroxilamina (preparación 57), O-Tiazol-4-ilmetil-hidroxilamina (preparación 58), O- (2-Cloro-tiazol-5-ilmetil) -hidroxilamina (preparación 59), O- (2-Fenil-tiazol-4-ilmetil) -hidroxilamina (preparación 60), O- (5-Metil-isoxazol-3-ilmetil) -hidroxilamina (preparación 61), O- (3, 5-Dimetil-isoxazol-4-ilmetil) -hidroxilamina (preparación 62), 0- (3-Propil-isoxazol-5-ilmetil) -hidroxilamina (preparación 63) , 0- (5-Cloro-tiofen-2-ilmetil) -hidroxilamina (preparación 64), 4- (2-Aminooxi-etil) -benzonitrilo (preparación 65), O-Ciclopentilmetil-hidroxilamina (preparación 66) , O-Ciclopropilmetil-hidroxilamina (preparación 67), 0- (2, 2-Dimetil-propil) -hidroxilamina (preparación 68), 0- (2-Etil-butil) -hidroxilamina (preparación 69), O-Isobutil-hidroxilamina (preparación 70) , O-Ciclobutilmetil-hidroxilamina (preparación 71) , O-Ciclohexilmetil-hidroxilamina (preparación 72) , O-Cicloheptilmetil-hidroxilamina (preparación 73) , O-Ciclooctilmetil-hidroxilamina (preparación 74) , 0- (1-Ciclopentil-etil) -hidroxilamina (preparación 75), O-Ciclohexil-hidroxilamina (preparación 76) , 0- (2-Ciclopropil-etil) -hidroxilamina (preparación 77), 0- (2-Ciclopentil-etil) -hidroxilamina (preparación 78), 0- (3-Ciclopentil-propil) -hidroxilamina (preparación 79), 0-Ciclohex-3-enilmetil-hidroxilamina (preparación 80) , 0- ( 6~Metil-ciclohex-3-enilmetil) -hidroxilamina (preparación 81), (4-Aminooximetil-ciclohexil) -metanol (preparación 82), O- (3-Metoxi-ciclohexilmetil) -hidroxilamina (preparación 83), O-Adamantan-1-ilmetil-hidroxilamina (preparación 84), O-Biciclo [2.2.1] hept-2-ilmetil-hidroxilamina (preparación 85), 0- (6, 6-Dimetil-biciclo [3.1.1] hept-2-ilmetil) -hidroxilamina (preparación 86), 0- (Tetrahidro-furan-2-ilmetil) -hidroxilamina (preparación 87), 0- (Tetrahidro-furan-3-ilmetil) -hidroxilamina (preparación 88), 0- (3-Metil-4, 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil) -hidroxilamina (preparación 89) , 0- (3-Etil-4, 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil) -hidroxilamina (preparación 90), 0- (3-Butil-4, 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil) -hidroxilamina (preparación 91) , 0- (Tetrahidro-piran-4-ilmetil) -hidroxilamina (preparación 92), 0- (Tetrahidro-piran-2-ilmetil) -hidroxilamina (preparación 93), 0- (3-Iodo-4-metil-bencil) -hidroxilamina (preparación 94), 0- (4-Etil-bencil) -hidroxilamina (preparación 95), 0- (4-Isopropil-bencil) -hidroxilamina (preparación 96), 0- (4-terc-Butil-bencil) -hidroxilamina (preparación 97) , 0- (2-Etil-bencil) -hidroxilamina (preparación 98), O- (2-Non-l-enil-bencil) -hidroxilamina (preparación 99), 0- (4-Fenilaminometil-bencil) -hidroxilamina (preparación 100), 0- (4-Dietilaminometil-bencil) -hidroxilamina (preparación 101), 2- (2-Aminooximetil-fenil) -acetamida (preparación 102), 4-Aminooximetil-3- (2-metoxi-etoxi) -benzonitrilo (preparación 103), (4-Aminooximetil-3-metoxi-fenil) -acetonitrilo (preparación 104), 3-Aminooximetil-4-metoxi-benzonitrilo (preparación 105) , éster terc-butílico de ácido (2-Aminooximetil-fenil) -carbámico (preparación 106) , N- (2-Aminooximetil-fenil) -acetamida (preparación 107), N- (2-Aminooximetil-fenil) -benzamida (preparación 108), N- (2-Aminooximetil-fenil) -metansulfonamida (preparación 109), N- (2-Aminooximetil-fenil) -acetamida (preparación 110), O-Bifenil-4-ilmetil-hidroxilamina (preparación 111) , O-Bifenil-2-ilmetil-hidroxilamina (preparación 112) , 0- (3' -Metoxi-bifenil-2-ilmetil) -hidroxilamina (preparación 113), 0- (2' -Metoxi-bifenil-2-ilmetil) -hidroxilamina (preparación 114), (2' -Aminooximetil-bifenil-3-il) -metanol (preparación 115), 0- (3-Fenoxi-bencil) -hidroxilamina (preparación 116), O-Antracen-9-ilmetil-hidroxilamina (preparación 117), O- [4- (2-Metil-tiazol-4-il) -bencil] -hidroxilamina (preparación 118), N- (2-Aminooxi-2-fenil-etil) -metansulfonamida (preparación 119), 0- [2- (4-Trifluorometil-fenil) -tiazol-4-ilmetil] -hidroxilamina (preparación 120) , 0- (3-p-Tolil-isoxazol-5-ilmetil) -hidroxilamina (preparación 121), 0- (3-Metil-isoxazol-5-ilmetil) -hidroxilamina (preparación 122), 0- (3-Etil-isoxazol-5-ilmetil) -hidroxilamina (preparación 123), 0- (3-Butil-isoxazol-5-ilmetil) -hidroxilamina (preparación 124), 0- (3-Pentil-isoxazol-5-ilmetil) -hidroxilamina (preparación 125), 0- [5- (3-Trifluorometil-fenil) - [1, 2,4] oxadiazol-3-ilmetil] -hidroxilamina (preparación 126) , 0- (1-Bencil-1H- [1,2, 3] triazol-4-ilmetil) -hidroxilamina (preparación 127), 0- (1-Ciclopentil-lH- [1,2,3] triazol-4-ilmetil) -hidroxilamina (preparación 128), 5-Aminooximetil-2, 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona (preparación 129), 0- (3-Fenoxi-propil) -hidroxilamina (preparación 130), O- (3-Benciloxi-propil) -hidroxilamina (preparación 131), 0- (2-Benciloxi-etil) -hidroxilamina (preparación 132), N- (3-Aminooxi-propil) -benzamida (preparación 133), N- (4-Aminooxi-butil) -benzamida (preparación 134), N- (2-Aminooxi-etil) -metansulfonamida (preparación 135), N- (4-Aminooxi-butil) -bencensulfonamida (preparación 136), N- (3-Aminooxi-propil) -bencensulfonamida (preparación 137), N- (2-Aminooxi-etil) -4-ciano-bencensulfonamida (preparación 138), N- (3-Aminooxi-propil) -4-ciano-bencensulfonamida (preparación 139), N- (3-Aminooxi-propil) -C-fenil-metansulfonamida (preparación 140), N- (2-Aminooxi-etil) -C-fenil-metansulfonamida (preparación 141), N- [5- (3-Aminooxi-propilsulfamoil) -4-metil-tiazol-2-il] -acetamida (preparación 142), N- [5- (2-Aminooxi-etilsulfamoil) -4-metil-tiazol-2-il] -acetamida (preparación 143) , O- (2-Bencilamino-etil) -hidroxilamina (preparación 144), O- (4-Bencilamino-butil) -hidroxilamina (preparación 145), Éster terc-butílico de ácido (2-aminooxi-etil) -carbámico (preparación 146) , Éster terc-butílico de ácido (3-aminooxi-propil) -carbámico (preparación 147), Ester terc-butílico de ácido (4-aminooxi-butil) -carbámico (preparación 148) , O-Isobutil-hidroxilamina (preparación 149) , 0- (2-Metil-alil) -hidroxilamina (preparación 150), 5-Aminooxi-pent-3-en-2-ol (preparación 151) , O-Ciclopentil-hidroxilamina (preparación 152), O-Ciclooctil-hidroxilamina (preparación 153) , 0- (2-Ciclohexil-etil) -hidroxilamina (preparación 154), 0- (2-Metil-ciclohexilmetil) -hidroxilamina (preparación 155), 0- (4-Metil-ciclohexilmetil) -hidroxilamina (preparación 156), 0- (4-Metoxi-ciclohexilmetil) -hidroxilamina (preparación 157), 0- (3-Metil-biciclo [2.2.1] ept-2-ilmetil) -hidroxilamina (preparación 158), 0-Biciclo [2.2.1] hept-5~en-2-ilmetil-hidroxilamina (preparación 159) , Éster terc-butílico de ácido (2-aminooximetil-ciclohexil) -bencil-carbámico (preparación 160), 0- (3-Propil-4, 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil) -hidroxilamina (preparación 161) , 0- (3-Pentil-4, 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil) -hidroxilamina (preparación 162) , 5-Aminooximetil-pirrolidin-2-ona (preparación 163) , éster terc-butílico de ácido 4-Aminooximetil-piperidina-l-carboxílico (preparación 164), 0- [3- (2 , 2-Dibromo-vinil) -ciclopentilmetil] -hidroxilamina (preparación 165) , (3-Aminooximetil-ciclopentil) -metanol (preparación 166), (2-Aminooximetil-ciclohexil) -metanol (preparación 167), 0- [4- (4-Metil-piperazin-l-ilmetil) -bencil] -hidroxilamina (preparación 168), 2- [4- (4-Aminooximetil-bencil) -piperazin-1-il] -etanol (preparación 169) , y 3-Aminooximetil-ciclopentanol (preparación 170) ; y sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, o ácidos sulfúricos de los mismos.
Otros compuestos útiles como intermediarios para la síntesis de compuestos de acuerdo con la fórmula I, pueden seleccionarse entre la lista que consiste en ácido 4-fluoro-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (preparación 1A) , ácido 2-fluoro-6- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (preparación IB) , ácido 5-fluoro-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (preparación 1C) , ácido 3-Metoxi-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (preparación ID) , ácido 4, 5-Dimetoxi-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (preparación 1E) , ácido 2-Metil-6- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (preparación 1F) , ácido 5-Metil-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (preparación 1G) , ácido 5-Bromo-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (preparación 1H) , ácido 3- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -isonicotínico (preparación II) , ácido 2- (4-fluoro-bencilamino) -benzoico (preparación 1J) , ácido 2- (3-Ciano-4-fluoro-bencilamino) -benzoico (preparación 1K) , éster metílico de ácido 5- [ (2-Carboxi-fenilamino) -metil] -2-fluoro-benzoico (preparación 1L) , ácido 2- (4-Metoxi-bencilamino) -benzoico (preparación 1M) , ácido 2- [ (4-Metoxi-naftalen-l-ilmetil) -amino] -benzoico (preparación 1N) , ácido 2- [ (2, 3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetil) -amino] -benzoico (preparación 10) , ácido 2- [ (Benzofuran-5-ilmetil) -amino] -benzoico (preparación 1P), ácido 2- [ (2-Oxo-2H-cromen-6-ilmetil) -amino] -benzoico (preparación 1Q) , ácido 2- [ (3, 5-Dicloro-piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (preparación IR) , ácido 2- [ (2-Bromo-piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (preparación 1S) , ácido 2- [ (2-Hidroxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (preparación 1T) , ácido 2- [ (2-Morfolin-4-il-piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (preparación 1U) , ácido 2- [ (Quinolin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (preparación IV), ácido 2- [ ( 6-Metoxi-piridin-3-ilmetil) -amino] -benzoico (preparación 1W) , ácido 2- [ (Tiazol-5-ilmetil) -amino] -benzoico (preparación IX), ácido 2- [ (Tetrahidro-piran-4-ilmetil) -amino] -benzoico (preparación 1Y) , ácido 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotínico (preparación 2), ácido 2- (4-fluoro-bencilamino) -nicotínico (preparación 3), ácido 2- (4-Cloro-bencilamino) -nicotínico (preparación 3A) , ácido 2- (Isoquinolin-5-ilamino) -nicotínico (preparación 3B) , ácido 2- (4-Metoxi-bencilamino) -nicotínico (preparación 4), 2- [ (Piridin-4-ilmetil-amino] -nicotinonitrilo (preparación 5), 2- (4-fluoro-bencilamino) -nicotinonitrilo (preparación 6), 2- (4-Metoxi-bencilamino) -nicotinonitrilo (preparación 7), 2- (isoquinolin-5-ilamino) -nicotinonitrilo (preparación 3B) , l-Piridin-4-ilmetil-lH-benzo [d] [1, 3] oxazina-2, 4-diona (preparación 7A) , 1- (2-Amino-piridin-4-ilmetil) -lH-benzo [d] [1, 3] oxazina-2, 4-diona (preparación 7B) , éster pentafluorofenílico de ácido 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (preparación 7C) , 4- (2, 4-Dioxo- y 4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-1-ilmetil) -benzonitrilo (preparación 7D) , 1- (5-Oxo-4, 5-dihidro-lH- [1,2,4] triazol-3-ilmetil) -1H-benzo [d] [1, 3] oxazina-2, 4-diona (preparación 7E) , 1- (2-Imidazol-l-il-etil) -lH-benzo [d] [1, 3] oxazina-2, 4-diona (preparación 7F) , 1- (l-Piridin-4-il-etil) -IH-benzo [d] [1, 3] oxazina-2, 4-diona (preparación 7G) , 1- (6-Oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-ilmetil) -lH-benzo [d] [1, 3] oxazina-2, 4-diona (preparación 7H) , y 1- ( 6-Oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-ilmetil) -lH-pirido [2, 3-d] [1, 3] oxazina-2, 4-diona (preparación 71).
La formación de nuevos vasos sanguíneos se produce en un equilibrio entre factores que trabajan para y contra esta formación, es decir en un equilibrio entre compuestos pro-angiogénicos y anti-angiogénicos . Durante el desarrollo, la proliferación y diferenciación de las células endoteliales forman vasos en un tejido previamente avascular.
La primera etapa es un retículo que gotea que debe ser remodelado para llegar a ser un vaso maduro. Este proceso se denomina vasculogénesis. La formación de un nuevo vaso sanguíneo puede ocurrir también a partir de un vaso sanguíneo en un proceso que denominaremos brote angiogénico. Aquí, el vaso "viejo" es inicialmente desestabilizado en un sitio localizado, y que forma el nuevo vaso a partir de aquel, y subsiguientemente madura. Los procesos precedentes involucran comúnmente el endotelio vascular, que es un tipo particular de endotelio compuesto de una sola capa de células lisas que cubren el lumen de los vasos sanguíneos. Se han identificado una variedad de factores de crecimiento específicos que actúan sobre tales endotelios, e incluyen cinco miembros de la familia de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) , cuatro miembros de la familia de angiopoyetina, y un miembro de la gran familia efrina. El VEGF, sin embargo, mantiene la posición como el impulsor de formación vascular más crítico, debido a que requiere iniciar la formación de vasos inmaduros tanto por vasculogénesis como por brote angiogénico [Yancopoulos, Na ture, 407, 242-248, 2000]. El VEGF, denominado originalmente "Factor de Permeabilidad Vascular" (VPF) es el factor angiogénico que está en el centro del retículo que regula el crecimiento y la diferenciación del sistema vascular y sus componentes durante el desarrollo embriónico, el desarrollo normal y en un amplio número de anomalías patológicas junto con sus receptores celulares [G. Breier et al., Trends in Cell Biology 6 , 454-6, 1996]. El VEGF es una glicoproteína dimérica, de 46-kDa, ligada a disulfuro relacionada con el "Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas" (PDGF) ; es producido por líneas de células normales y por líneas de células tumorales; es un mitógeno específico de células endoteliales; muestra actividad angiogénica en los sistemas de ensayo in vivo (por ejemplo en cornea de conejo); es quimiotáctico para las células endoteliales y monocitos; e induce activadores de plasminógeno en las células endoteliales, que están involucrados en la degradación protiolítica de la matriz extracelular durante la formación de los capilares. Se conocen una variedad de isoformas de VEGF que muestran actividad biológica comparable, pero que difieren del tipo de células que las secretan, y de su capacidad de unión a heparina. Además existen otros miembros de la familia de VEGF, tales como el "Factor de Crecimiento de Placenta" (P1GF) y VEGF-C. Los VEGF son excepcionales porque son los únicos factores de crecimiento angiogénico conocidos que contribuyen a la hiper-permeabilidad vascular y a la formación de edema. En realidad, la hiper-permeabilidad vascular y el edema están asociaciones con la expresión o administración de muchos otros factores de crecimiento, parecen ser intermediados a través de la producción de VEGF. Las citoquinas inflamatorias estimulan la producción de VEGF. La hipoxia da como resultado una hiper-regulación marcada del VEGF en numerosos tejidos, y como consecuencia situaciones que involucran infartos, oclusiones, isquemia, anemia, o daños circulatorios que invocan típicamente las respuestas intermediadas por VEGF/VPF, hiper-permeabilidad vascular, edema asociado, intercambio trans-endotelial alterado, y extravasación macromolecular, que va frecuentemente acompañada de diapédesis, lo cual puede dar como resultado un exceso de deposición en la matriz, una proliferación de estroma aberrante, fibrosis, etc. Por consiguiente, la hiper-permeabilidad intermediada por VEGA puede contribuir significativamente a desórdenes con estas características etiológicas. Por lo tanto, los reguladores de angiogénesis se han convertido en un importante agente terapéutico. Tres receptores VEGF son conocidos, el VEGFR-1 (o el receptor tirosina cinasa de tipo (Flt-1) ) , VEGFR-2 y VEGFR-3, y están expresados casi exclusivamente en las células endoteliales. El VEGFR-2 se denominó previamente KDR (receptor que contiene el dominio de inserto cinasa) , y este receptor parece tener una función crucial en la inducción de la proliferación de células por VEGF [Ellis, Seminars in Oncology, 28, 94-104, 2001]. Los receptores de VEGF pertenecen al grupo de receptores de tirosina cinasa y están compuestos por siete dominios extracelulares de tipo Ig, que comprenden el sitio de unión a VEGF, y un dominio intracelular de tirosina cinasa. Los dominios intra y extracelulares están conectados por un corto segmento de trans-membrana [Shawver, DDT, 2 , 50-63, 1997] . Como otras quirosinas cinasa receptoras, y VEGFR-2 se dimeriza mediante unión a VEGF, y el dominio tirosina cinasa se convierte en auto-fosforilado . Esta forma activada, se une, a su vez, a otras moléculas las cuales son activadas, por ejemplo por otra fosforilización más. Esta cascada eventualmente desencadena la proliferación de células endoteliales, y por lo tanto la formación de nuevos vasos sanguíneos. Las células tumorales requieren oxígeno para crecer y metatizarse. El oxígeno tiene un rango de difusión muy limitado, de manera que para que el tumor se desarrolle más halla de un tamaño muy limitado, no pueden confiar en un transporte de oxígeno pasivo, sino que deben establecer un transporte de oxígeno activo, es decir deben atraer los vasos sanguíneos del huésped. Nutrientes, necesarios para el tumor, son también suministrados a través de los vasos sanguíneos. Un tumor se iniciará o eventualmente se expandirá dentro de un área avascular lo cual tiene como resultado un bajo p02 y pH, y estos factores desencadenan una hiper-regulación de por ejemplo VEGF en células tumorales. Sin suficiente oxígeno y suministro de nutrientes, las células tumorales se convierten en necróticas o apoptóticas, y el tumor deja de desarrollarse, y puede incluso tener una regresión. La antiogénesis se considera en pre-requisito absoluto para los tumores que se desarrollan más allá de un diámetro de aproximadamente 1-2 mm; hasta este límite, pueden suministrarse oxígeno y nutrientes a las células tumorales por difusión. Cada tumor, independientemente de su origen y su causa, depende por lo tanto de la angiogénesis para su desarrollo después de haber alcanzado cierto tamaño. Una gran cantidad de tumores humanos, especialmente los gliomas y carcinomas, expresan altos niveles de VEGF. Esto ha conducido a la hipótesis de que el VEGF liberado por las células tumorales estimula el desarrollo de los capilares sanguíneos, y la proliferación del endotelio tumoral en una manera paracrínica y a través de un suministro de sangre mejorado, aceleran el crecimiento del tumor. El aumento de la expresión de VEGF podría ser la explicación sobre el hecho de que ocurran edemas cerebrales en pacientes con glioma. La evidencia directa del rol del VEGF, factor de angiogénesis tumoral in vivo se mostró en estudios en los cuales la expresión de VEGF o la actividad de VEGF fue inhibida. Esto se logró con anticuerpos anti-VEGF, con mutantes VEGFR-2 negativos dominantes que inhibían la transducción de señales, y con técnicas de ARN de VEGF anti-sentido. Todas las modalidades condujeron a una reducción del desarrollo de líneas de células de glioma u otras líneas de células tumorales in vivo como resultado de la angiogénesis tumoral inhibida. Ya en 1971 Folkman sugirió que la inhibición de la angiogénesis podría ser una estrategia para el tratamiento de cánceres que se manifiestan como tumores sólidos [Folkman, in Cáncer Medicine, (Eds Holland et al) , 132-152, Decker Ontario, Canadá, 2000] . La noción se basaba en observaciones incluso anteriores en el sentido que la angiogénesis ocurre alrededor de los tumores, y en la hipótesis de que se producía un principio de "angiogénico" causado por los tumores . Tres mecanismos principales constituyen una importante parte de la actividad de los inhibidores de angiogénesis contra tumores: 1) inhibición del crecimiento de los vasos, especialmente los capilares, dentro de los tumores vasculares en reposo, con el resultado de que no hay un crecimiento neto del tumor debido al equilibrio que se logra entre la apoptosis y la proliferación; 2) prevención de la migración de las células tumorales debido a la ausencia del flujo sanguíneo hacia y desde los tumores; y 3) inhibición de la proliferación de células endoteliales, lo cual evita el efecto estimulador de crecimiento paracrínico ejercido sobre el tejido circundante por las células endoteliales que normalmente recubren los vasos [R. Connell et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 11, 77-114, 2001] . Tal como se mencionó anteriormente, los compuestos de la presente invención inhiben el VEGFR-2 (KDR) , y por lo tanto evitan la angiogénesis, es decir la formación de nuevos vasos sanguíneos y harán que el tumor deje de desarrollarse y quizás incluso experimente una regresión. Los compuestos de la invención serían útiles para profilaxis, tratamiento o mejoramiento de una enfermedad o trastorno asociado con angiogénesis desregulada, tal como la profilaxis, tratamiento o mejoramiento de tumores o enfermedades neoplásicas incluyendo cáncer y metástasis, incluyendo pero sin limitarlo a: carcinoma tal como cáncer de la vejiga, del tracto urinario, de mama, de intestino, de colon, de riñon, de hígado, de carcinoma de pulmón de células pequeñas y no pequeñas, de esófago, de vesícula biliar, de ovario, de páncreas, de estómago, del cuello uterino, de la tiroides, próstata, cabeza, cerebro, cuello, útero, y piel (incluyendo carcinoma de células escamosas) ; tumores hematopoyéticos de linaje linfoideo (incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de la enfermedad de Hodgkin, linfoma no-Hodgquiniano, linfoma de tricoleucocitos y linfoma de Burkett) ; tumores hematopoyéticos de linaje mieloideo (incluyendo leucemias mielogeneas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia proraielocítica) ; tumores de origen mesenquimatoso (incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma, y otros sarcomas, por ejemplo de tejidos blandos y óseos); tumores del sistema nervioso central y periférico (incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas) ; y otros tumores (que incluyen melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentoso, queratoctantorna, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi) . Preferiblemente, los compuestos pueden ser útiles para el tratamiento de neoplasia, seleccionada de cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer renal y cáncer de mama. Los vasos sanguíneos son también de importancia primordial cuando los tumores se metatizan, debido a que las metástasis son transportadas en la corriente sanguínea. Una cantidad reducida de vasos sanguíneos en y alrededor del tumor reduce el potencial metastático de un tumor. La invención provee por lo tanto un método para reducir el potencial metastático de un tumor. Los tumores muy pequeños pueden sobrevivir incluso con falta de vasculatura adecuada, y tales tumores pueden comenzar a crecer e inducir angiogénesis si se interrumpe el tratamiento anti-antiogénico . Por lo tanto se cree que el tratamiento con los compuestos de la presente invención puede incluir beneficiosamente la co-administración o la terapia de combinación de otros compuestos terapéuticamente activos usados típicamente en el tratamiento de tumores o cáncer, tales como agentes quimioterapéuticos, agentes citotóxicos, y agentes anti-cáncer. Los otros compuestos terapéuticamente activos incluyen también otros inhibidores de proteína cinasas, tales como tirosina cinasas útiles en el tratamiento de tumores o cáncer. Los otros compuestos terapéuticamente activos pueden administrarse concomitantemente o secuencialmente, y está dentro de la capacidad de un médico o veterinario experto decidir el régimen de dosificación que se ajusta mejor a las necesidades del paciente. Los agentes terapéuticos pueden administrarse también como una composición única tal como en una sola cápsula o tableta que tiene una relación fija de agentes activos. La invención no se limita a la secuencia de administración; los compuestos de la invención pueden administrarse antes simultáneamente, con o después de la administración del agente quimioterapéutico, citotóxico, o anticanceroso conocido. Los compuestos terapéuticamente activos usados típicamente en el tratamiento de tumores o cáncer incluyen derivados S-triazina tales como altretamina; enzimas tales como asparaginasa; agentes antibióticos tales como bleomicina, dactinomicina, daunorubicina, doxorubicina, idarubicina, mitomicina, epirubicina y plicamicina; agentes alquilantes tales como busulfan, carboplatino, carmustina, clorambucilo, cisplatina, ciclofosfamida, dacarbazina, ifosfa ida, lo ustina, mecloretamina, melpalan, procarbazina y tiotepa; antimetabolitos tales como cladribina, citarabina, floxuridina, fludarabina, fluoruracilo, hidroxiurea, mercaptopurina, metotrexato, gemcitabina, pentostatina y tioguanina; agentes anti icóticos tales como etoposida, paclitaxel, teniposida, vinblástina, vinorelbina y vincristina; agentes hormonales, por ejemplo inhibidores de aromatasa tales como a inoglutetimida, corticosteroides, tales como dexametasona y prednisona, y hormona liberadora de la hormona luteinizante (LH-RH) ; anti-estrógenos tales como tamoxifen, formestan y letrozol; anti-andrógenos tales como flutamida; modificadores de la respuesta biológica, por ejemplo linfoquinas tales como aldesleuquinas y otras interleuquinas; interferón tal como interferón-a; factores de crecimiento tales como eritropoyetina, filgrastim y sagramostim; agentes diferenciadores tales como derivados de vitamina D y todos los ácidos trans retinoicos; inmuno-reguladores tales como leva isol; y anticuerpos monoclonales, factor de necrosis tumoral a e inhibidores de angiogénesis. Finalmente, la radiación ionizante (terapia de radiación) , aunque no se define fácilmente como un compuesto, se usa frecuentemente en el tratamiento de tumores, y puede combinarse con los compuestos de la presente invención. Debido a los graves defectos secundarios experimentados frecuentemente por pacientes que reciben tratamiento antitumoral, frecuentemente es conveniente administrar también productos terapéuticos que por si mismo no traten al tumor, sino que ayuden a aliviar los efectos secundarios. Tales compuestos incluyen amifostin, leucovorin y mesna.
La angiogénesis patológica o desregulada no está solamente conectada con tumores, sino que ha sido implicada también en una variedad de otras enfermedades o trastornos patológicos (ver P. Carmeliet & R.K. Jain, Nature, Vol. 407, 2000, pp. 249-257; A.H. Vagnucci & W.W. Li, The Lancet, Vol. 361, 2003, 605-608; B. Xuan et al., J. Ocular Pharmacology & Therapeutics, Vol. 15(2), 1999, pp. 143-152) asociada con angiogénesis desregulada. Los compuestos de la presente invención serían útiles, pero no están limitados a, la prevención, profilaxis, tratamiento o mejoramiento de una enfermedad o trastorno asociado o relacionado con angiogénesis desregulada. Estos trastornos o enfermedades incluyen trastornos o enfermedades caracterizados por una angiogénesis anormal o disfunción vascular, rosácea, aterosclerosis, hemangioma, hemangioendotelioma, verrugas, granulomas piogénicos, crecimiento del vello, queloides cicatriciales, edema alérgico, sangrado uterino disfuncional, quistes foliculares, hiperestimulación del ovario, endometriosis, obesidad, artritis, artritis reumatoidea, sinovitis, destrucción de huesos y cartílagos, osteomielitis, panículo adiposo, formación de osteofitos, enfermedades inflamatorias e infecciosas (hepatitis, neumonía, glomerulonefritis) , asma, pólipos nasales, transplantes, regeneración hepática, retinopatía, retinopatía diabética, glaucoma neovascular, endometriosis, soriasis, desórdenes linfoproliferativos, tiroiditis, agrandamiento de la tiroides, enfermedad pulmonar obstructiva, o lesiones por reperfusión isquémica cerebral, enfermedad de Alzheimer y enfermedades oculares tales como degeneración macular aguda, degeneración macular relacionada con la edad, neovascularización coroidal, retinitis, retinitis por citomegalovirus, edema macular y retinopatía isquémica. Además de ser útiles para el tratamiento humano, los compuestos de la presente invención pueden ser también útiles para el tratamiento veterinario de animales que incluyen mamíferos tales como caballos, ganado, ovinos, porcinos, perros y gatos. Para ser usados en terapia los compuestos de la presente invención tienen típicamente la forma de una composición farmacéutica o una formulación farmacéutica. La invención se refiere por lo tanto a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, opcionalmente conjuntamente con uno o más compuestos terapéuticamente activos, tales como agentes guimioterapéuticos, agentes anticáncer, agentes citotóxicos, conjuntamente con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de tales otros compuestos terapéuticamente activos incluyen aquellos que se usan típicamente en el tratamiento de tumores o cáncer enumerados anteriormente. El excipiente debe ser "aceptable" en el sentido de que puede ser compatible con los otros ingredientes de la composición y no debe ser perjudicial para el receptor de los mismos. Si el tratamiento involucra la administración de otro compuesto terapéuticamente activo, se recomienda consultar Goodman & Gilman ' s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Ed. , J.G. Hardman and L.E. Limbird (Eds.), McGraw-Hill 1995, para dosificar en forma útil tales compuestos . Convenientemente, el ingrediente activo comprende desde 0.1-99.9% en peso de la composición. Mediante el término "unidad de dosificación" indica una dosis unitaria, es decir simple, la cual es apta para ser administrada a un paciente, y que puede ser fácilmente manipulada y empaquetada, permaneciendo como una dosis unitaria física y químicamente estable ya sea como material activo o como mezcla del mismo con diluyentes o portadores líquidos o sólidos farmacéuticos . En forma de una unidad de dosificación, el compuesto puede administrarse una vez o más veces por día a intervalos apropiados, dependiendo siempre, sin embargo, del estado del paciente y de acuerdo con la prescripción efectuada por el médico de cabecera. También se considera que en ciertos regímenes de tratamiento la administración a intervalos más prolongados, por ejemplo, día por medio, una vez por semana o incluso a intervalos más prolongados puede ser beneficiosa. Convenientemente, la dosificación unitaria de una formulación contiene entre 0.01 mg y 10000 mg, preferiblemente entre 100 mg y 3000 mg, tal como entre 200 mg y 1000 mg de un compuesto de la fórmula I. Las formulaciones incluyen por ejemplo aquellas que tienen una forma apropiada para administración oral (incluyendo liberación sostenida o programada) , rectal, parenteral (incluyendo subcutánea, intraperitoneal, intramuscular, intra-articular e intravenosa) , transdérmica, oftálmica, tópica, nasal o bucal. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en una forma de dosificación unitaria y pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos que son bien conocidos en el arte farmacéutico, por ejemplo los descritos en Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed. , 2000. Todos los métodos incluyen la etapa de poner el ingrediente activo en asociación con el portador, que constituyente uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan asociando uniforme e íntimamente el ingrediente activo con un portador líquido o con un portador sólido finamente dividido o con ambos, y luego, si es necesario, configurando el producto en la formulación deseada. Las formulaciones de la presente invención apropiadas para administración oral pueden tener la forma de unidades discretas tales como cápsulas, sachets, tabletas o pastillas, conteniendo cada una cantidad predeterminada del ingrediente activo; en forma de un polvo o granulos; en forma de una solución o una suspensión en un líquido acuoso o en un líquido no acuoso, tal como etanol o glicerol; o en forma de una emulsión de aceite en agua o una emulsión de agua en aceite. Tales aceites pueden ser aceites comestibles tales como, por ejemplo, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de maní. Los agentes dispersantes o suspendedores apropiados para la suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas o naturales tales como goma tragacanto, alginato, acacia, dextrano, carboximetilcelulosa de sodio, gelatina, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carbómeros y polivinilpirrolidona. Los ingredientes activos pueden administrarse también en forma de un bolo, electuario o una pasta. Puede prepararse una tableta por compresión o moldeo del ingrediente activo opcionalmente con uno o más ingredientes complementarios. Pueden prepararse tabletas comprimidas mediante compresión de los ingredientes activos, en una máquina apropiada, en forma fluida tal como polvo o granulos, mezclados opcionalmente con un aglutinante, tal como por ejemplo, lactosa, glucosa, almidón, gelatina, goma acacia, goma tragacanto, alginato de sodio, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol, ceras o similares; un lubricante tal como por ejemplo oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio o similares; un agente desintegrante tal como por ejemplo, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, croscarmelosa de sodio, glicolato de almidón de sodio, crospovidona o similares o un agente dispersante, tal como polisorvato 80. Pueden prepararse tabletas moldeadas por moldeo en una máquina apropiada, de una mezcla del ingrediente activo en forma pulverulenta y un portador apropiado humedecido con un diluyente líquido inerte. Las formulaciones para administración rectal pueden tener la forma de supositorios en los cuales el compuesto de la presente invención se mezcla con sólidos solubles o insolubles en agua, de bajo punto de fusión, tales como manteca de cacao, aceites vegetales hidrogenados, polietilenglicol o esteres de ácidos grasos de polietilenglicoles, mientras que los elixires pueden prepararse usando palmitato de miristilo. Las formulaciones apropiadas para administración parenteral comprenden convenientemente un aceite estéril o una preparación acuosa de los ingredientes activos, que son preferiblemente isotónicos con la sangre del que los recibe, por ejemplo, solución salina isotónica, solución de glucosa isotónica o solución amortiguador. La formulación puede esterilizarse convenientemente por ejemplo mediante filtración a través de un filtro que retiene las bacterias, adición de un agente esterilizante a la formulación, irradiación de la formulación o calentamiento de la formulación. También son apropiadas para administración parenteral las formulaciones liposomales descritas en por ejemplo, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 9, 1994. Alternativamente, el compuesto de la fórmula I pueden presentarse en forma de una preparación estéril sólida, por ejemplo, un polvo secado por congelación, que puede ser fácilmente disuelto en un solvente estéril inmediatamente antes de su uso. Las formulaciones transdérmicas pueden tener la forma de yeso o un parche. Las formulaciones apropiadas para administración oftálmica pueden tener la forma de una preparación acuosa estéril de los ingredientes activos, que pueden estar en forma microcristalina, por ejemplo, en forma de una suspensión microcristalina acuosa. Las formulaciones liposomales o los sistemas poliméricos biodegradables por ejemplo, los descritos en Encyclopedia of Pharmaceutical Tehcnology, vol. 2, 1989, pueden usarse también para presentar el ingrediente activo para administración oftálmica. Las formulaciones apropiadas para administración tópica u oftálmica incluyen preparaciones líquidas o semi-líquidas tales como linimentos, lociones, geles, aplicaciones, emulsiones de aceite en agua o agua en aceite tales como cremas, ungüentos o pastas; o soluciones o suspensiones tales como gotas. Las formulaciones apropiadas para administración nasal o bucal incluyen polvos, formulaciones de rocío. y auto-propulsoras tales como aerosoles y atomizadores. Tales formulaciones han sido descritas en forma más detallada por ejemplo en Modern Pharmaceutics, 2nd ed. , G.S. Banker and C.T. Rhodes (Éds.), pag. 427-432, Marcel Dekker, New York; Modern Pharmaceutics , 3th ed., G.S. Banker and C.T. Rhodes (Eds.), pag. 618-619 and 718-721, Marcel Dekker, New York and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology vol. 10, J Swarbrick and J.C. Boylan (Eds), pag. 191-221, Marcel Dekker, New York. Además de los ingredientes antes mencionados, las formulaciones de un compuesto de la fórmula I pueden incluir uno o más ingredientes adicionales tales como diluyentes, amortiguadors, agentes saborizantes, colorantes, agentes tensoactivos, espesantes, preservadores, por ejemplo hidroxibenzoato de metilo (incluyendo antioxidantes) , agentes emulsionantes y similares. Cuando el ingrediente activo se administra en forma de sales con bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, las sales preferidas son por ejemplo sales fácilmente solubles en agua o ligeramente solubles en agua, para obtener un régimen de absorción particular y apropiado.
MÉTODOS DE PREPARACIÓN Los compuestos de la presente invención pueden prepararse en una variedad de formas que son bien conocidas por los expertos en la materia de la síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse usando los métodos señalados a continuación, conjuntamente con métodos conocidos en el arte de la química orgánica sintética, o variaciones de los mismos como podrán apreciar los expertos en la materia. Los métodos preferidos incluyen, pero no están limitados a, los que se describen a continuación . Los nuevos compuestos de la fórmula (I) pueden prepararse usando las reacciones y técnicas descritas en esta sección. Las reacciones se llevan a cabo en solventes apropiados para los reactivos y los materiales empleados y apropiados para las transformaciones que se efectúan. Asimismo, los métodos de síntesis que se describen a continuación, debe entenderse que todas las condiciones de reacción propuestas, incluyendo la elección del solvente, la atmósfera de reacción, la temperatura de reacción, la duración del experimento y los procedimientos de elaboración, se eligen de modo que sean condiciones convencionales para esta reacción, que deberían ser fácilmente reconocidas por un experto en la materia. Un experto en la materia de síntesis orgánica comprenderá que la funcionalidad presente en varias porciones de la molécula de inicio en una reacción debe ser compatible con los reactivos y las reacciones propuestas. No todos los compuestos de la fórmula (I) que entran dentro de una clase determinada, pueden ser compatibles con algunas de las condiciones de reacción requeridas en algunos de los métodos descritos. Tales restricciones en lo que se refiere a los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción, resultarán fácilmente aparentes para un experto en la materia, y podrá usar métodos alternativos. Los compuestos de la fórmula (I) pueden prepararse por técnicas y procedimientos fácilmente obtenibles por un experto en la materia, por ejemplo siguiendo los procedimientos indicados en los Esquemas de reacción siguientes. Estos Esquemas de reacción no se dan con el propósito de limitar el alcance de la invención en ninguna de sus formas. Todos los sustituyentes, a menos que se indique lo contrario, son tal como se han definido previamente. Los reactivos y materiales de inicio son fácilmente obtenibles por un experto en la materia. Los compuestos de la fórmula (I) generalmente se obtienen por condensación de los ácidos de la fórmula general (II) e hidroxilaminas O-sustituidas (Y-A-Rg) que tienen la fórmula general (III) por acción de un agente de acoplamiento, tal como un agente de acoplamiento peptídico, opcionalmente en presencia de una base, en un solvente apropiado tal como se muestra en el Esquema de reacción 1. Los agentes de acoplamiento preferidos incluyen N,N'-carbonildiimidazol (CDI) , cloruro de difenilfosfínico (DPP-Cl) , hexafluorofosfato de benzotriazol-iloxi-tripirrolidinofosfonio (PyBOP) , hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris (dimetilamino) fosfonio (BOP) , N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), o clorhidrato de l-etil-3-(3-di etila inopropil) carbodiimida (EDCI) . Las bases preferidas incluyen diisopropiletila ina, trietilamina, 4-metilmorfolina, 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU) , o piridina o una piridina sustituida, por ejemplo, 4-di etilaminopiridina o 2, 6-dimetilpiridina. Los solventes preferidos son solventes apróticos polares, tales como diclorometano, tetrahidrofurano, l-metil-2-pirrolidinona, o dimetilformamida. Las reacciones se llevan a cabo generalmente a una temperatura comprendida entre aproximadamente -78 °C hasta aproximadamente 60°C y normalmente se completan dentro de aproximadamente 2 horas -hasta aproximadamente 5 días. El producto, esteres de ácido hidroxámico de estructura general (I), puede aislarse por extracción con un solvente orgánico apropiado, preferiblemente un solvente que no es miscible en agua tal como acetato de etilo, después de dilución de la mezcla de reacción con agua. La evaporación del solvente bajo presión reducida provee los productos que pueden purificarse adicionalmente, si se desea, por métodos convencionales tales como cromatografía, cristalización o destilación. Alternativamente, los productos pueden aislarse por remoción del solvente usados para efectuar la reacción, por ejemplo por evaporación bajo presión reducida y purificados Esquema de reacción 1: Método general para la preparación de benzamidas de la fórmula general (I) a partir de ácidos de la fórmula general (II) Los compuestos descritos pueden prepararse en general tal como se muestra en el Esquema de reacción 2 mediante la reacción de hidroxilaminas O-sustituidas (Y-A-Rg) de la fórmula general (III) con ácidos "activados" de la fórmula general IV, en los cuales "LG" es un grupo saliente. Los compuestos de la estructura general IV incluyen, pero no están limitados a, haluros ácidos, anhídridos, anhídridos mixtos o esteres activados, por ejemplo esteres de pentafluorofenilo, esteres o tioésteres de nitrofenilo. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de una base tal como diisopropiletilamina, trietilamina, 4-metilmorfolina, o piridina o una piridina sustituida, por ejemplo, 4-dimetilaminopiridina o 2, 6-dimetilpiridina. Los solventes preferidos incluyen solventes apróticos polares tales como diclorometano, tetrahidrofurano, l-metil-2-pirrolidinona, o dimetilformamida. La síntesis de esteres de ácido hidroxámico a partir de esteres de pentafluorofenilo de derivados de ácido benzoico ha sido descrita previamente en la publicación WO 02/06213.
Esquema de reacción 2: Método general para la preparación de benza idas de la fórmula general (I) a partir de ácidos "activados" de la fórmula general (IV) Además, los compuestos descritos pueden prepararse generalmente tal como se muestra en el Esquema de reacción 2a mediante la reacción de hidroxila inas O-sustituidas (Y-A-Rg) de la fórmula general (III) con anhídridos de la fórmula general (XV) . La reacción se lleva a cabo generalmente en solventes tales como diclorometano, tetrahidrofurano, 1-metil-2-pirrolidinona, dimetilformamida o piridina. Las reacciones se llevan a cabo generalmente a una temperatura comprendida entre aproximadamente 20 °C hasta aproximadamente 100 °C, y normalmente se completan dentro de aproximadamente 2 horas hasta aproximadamente 5 días. El producto, esteres de ácido hidroxámico de la estructura general (I) , puede aislarse por extracción con un solvente orgánico apropiado preferiblemente un solvente no miscible en agua tal como acetato de etilo después de dilución de la mezcla de reacción con agua. La evaporación del solvente bajo presión reducida provee los productos que pueden purificarse adicionalmente si se desea por métodos convencionales tales como cromatografía, cristalización o destilación. Alternativamente, los productos pueden aislarse removiendo el solvente usado para llevar a cabo la reacción, por ejemplo por evaporación bajo presión reducida y purificándolos adicionalmente tal como se mencionó anteriormente .
Esquema de reacción 2a: Método general para la preparación de benzamidas de la fórmula general (I) a partir de los anhídridos de la fórmula general (XV) . Los anhídridos sustituidos con nitrógeno de la fórmula general XV pueden prepararse a partir de anhídridos de la fórmula general XI tal como se describió en el Esquema de reacción 2b. Tratamiento de los anhídridos de la fórmula general XIII con alcoholes (LG-X-B-R8, LG = OH) en una reacción de tipo Mitsunobu, tal como con trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo (DEAD) o azodicarboxilato diisopropílico en un solvente apropiado no están limitados a, pero pueden ser solventes tales como tetrahidrofurano o éter dietílico. Alternativamente, los anhídridos N-alquilados de la fórmula general XV pueden prepararse por tratamiento de XIIII con una base apropiada tal como carbonato de sodio o hidruro de sodio seguido de alquilación con un haluro de alguilo apropiado (LG-X-B-R8, LG = Cl, Br, I) . Ejemplos no limitativos de tales preparaciones han sido descritos por ejemplo por G.M. Coppola: Synthetic Communications (2002), 32, 1009-1013 y las referencias presentes y de la publicación WO 00/27819. Los anhídridos de la fórmula general XIIII son comercialmente obtenibles o bien pueden prepararse fácilmente usando procedimientos bien conocidos por los expertos en la material. Ejemplos no limitativos de tales preparaciones han sido descritos por G.M. Coppola: Synthesis (1980), 505-536; S. Jonsson et . al . : J. Med. Chem . (2004), 47, 2075-2088; J. Clews et al . : Tetrahedron (2000), 56, 8735-8746 y la Patente Norteamericana 3,887,550.
LG = OH Esquema de reacción 2b: Método general para la preparación de anhídridos sustituidos con nitrógeno de fórmula general XV a partir de anhídridos de la fórmula general XIIII. Los materiales de inicio, hidr.oxilaminas 0-sustituidas (Y-A-Rg) de la fórmula general (III) son comercialmente obtenibles o bien pueden prepararse fácilmente usando procedimientos que son bien conocidos por un experto en la materia. Ejemplos no limitativos de tales preparaciones han sido descritos en por ejemplo J.N. Ki et al . : Synthetic Communications, (1992) 22, 1427-1432, M. Arimoto et al . : The Journal of Antibiotics (1988) XLI, 12, 1795-1811, H.M. Petrassi et ai.: Organic Letters (2001), 3, 139-142, E. Grochowski, J. Jurczak: Synthesis (1976), 682-684, y en la publicación WO 02/06213. Vías de síntesis típicas pero no limitativas para obtener las hidroxilaminas O-sustituidas (Y-A-Rg) de la fórmula general (III) se ilustran en el Esquema de reacción 3: La reacción de N-hidroxiftalimida o N-hidroxicarbamato de ter-butilo con un agente alquilante, por ejemplo un haluro de alquilo (LG-Y-A-Rg) , en un solvente apropiado en presencia de una - base tal como trietilamina, 1, 8-diazabiciclo [5.4, 0] -undec-7-eno (DBU) , carbonato de potasio, o carbonato de cesio, provee los intermediarios de la fórmula general V o VI respectivamente. Alternativamente un alcohol (LG en LG-Y-A-Rg = OH) puede hacerse reaccionar con N-hidroxiftalimida en una reacción de tipo Mitsunobu en presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo (DEAD) o azodicarboxilato de diisopropilo en un solvente apropiado tal como tetrahidrofurano o éter dietílico, para proporcionar los compuestos de la fórmula general V. La reacción de V con hidrazina provee las hidroxilaminas 0-sustituidas deseadas (Y-A-Rg) de la fórmula general (III) . El tratamiento de VI con ácido, por ejemplo ácido trifluoracético o ácido clorhídrico provee también la hidroxilaminas O-sustituidas deseadas (Y-A-Rg) de la fórmula general (III) . Las hidroxilaminas O-sustituidas (Y-A-R9) d la fórmula general (III) pueden aislarse y usarse como aminas libres o bien como las sales correspondientes, por ejemplo, sales de ácido clorhídrico, sales de ácido bromhídrico o sales de ácido sulfúrico.
(Ph)3P, Dr??D [VI] Esquema de reacción 3: Métodos para la preparación de hidroxilaminas O-sustituidas (Y-A) de la fórmula general (III) (Rl = H) . Los ácidos de fórmula (II) (en los cuales W es oxígeno) pueden prepararse a partir de esteres de la fórmula general (VII) (en los cuales Q por ejemplo representa alquilo o alquilo sustituido) por hidrólisis, tal como hidrólisis catalizada por base, catalizada por ácido, o hidrólisis intermediada por enzimas tal como se muestra en el Esquema de reacción 4. Ejemplos no-limitativos de bases que pueden usarse son hidróxido de litio, hidróxido de sodio, o hidróxido de potasio.
[Vil] Esquema de reacción 4 : Método General para la preparación de ácidos de la fórmula general II a partir de los esteres de la fórmula general (VII) Alternativamente, los ácidos de fórmula (II) (en los cuales W es oxígeno) pueden prepararse por hidrólisis de nitrilos de la fórmula general (VIII) tal como se muestra en el Esquema de reacción 5, tal como por hidrólisis básica, ácido o enzimática.
[Vlll] 00 Esquema de reacción 5: Método General para la preparación de ácidos de la fórmula general II a partir de nitrilos de la general fórmula (VIII) Los esteres de la fórmula general (VII) pueden prepararse a partir de las aminas correspondientes de la fórmula general (IX) y los aldehidos de la fórmula general (X) (obtenibles de fuentes comerciales o preparados por ejemplo tal como se describe en la WO 02/090352) por ejemplo por afinación reductiva, (ver por ejemplo A.F. Abdel-Magid et al . : J. Org. Chem . (1996), 61, 3849-3862, WO 00/27819, y WO 02/090352) tal como se muestra en el Esquema de reacción 6. Los agentes reductores apropiados son por ejemplo cianoborohidruro de sodio, borohidruro de sodio, o triacetoxiborohidruro de sodio. Las aminas de la fórmula general IX son fácilmente preparadas por un experto en la material o bien son comercialmente obtenibles. m [VI!] Esquema de reacción 6: Método general para la preparación de esteres de la fórmula General (VII) a partir de aminas de la fórmula general (IX) Los nitrilos de la fórmula (VIII) (por ejemplo, en los cuales D representa nitrógeno) pueden prepararse por ejemplo por reacción de los compuestos del a fórmula general (XI) (en los cuales LG' ' representa un grupo saliente apropiado tal como halógeno, por ejemplo flúor o cloro) con aminas de la fórmula general (XII) (por ejemplo ver R. Kwok. J. Heterocyclic Chem . (1978) 15, 877-880; S. Brunel et al . J. Heterocyclic Chem . (1980) 17, 235-240) tal como se muestra en el Esquema de reacción 7. Los compuestos de la fórmula general XI son rápidamente preparados por un experto en la material o son comercialmente obtenibles.
Esquema de reacción 7 : Preparación general de nitrilos de la fórmula general (VIII) a partir de nitrilos de la fórmula general (XI) PROCEDIMIENTOS, PREPARACIONES Y EJEMPLOS GENERALES Los compuestos ejemplificados de la fórmula general (I) se enumeran en la Tabla 1. Para los expertos de resonancia magnética nuclear 1H (RMN), con valores (300 MHz) y 13C NMR (75.6 MHz) (d) (en ppm) se citan para soluciones de sulfóxido de dimetil-d6 (DMSO-d6) en relación al patrón de tetra etilsilano interno (d = 0) . Se da el valor de un multiplote, definido como "doblete (d), triplete (t), cuartete (q)) o no (m) a menos que se indique un rango, (bs) indica un singlete ancho. Los solventes orgánicos usados son anhidros a menos que se especifiquen lo contrario. Las reacciones se llevan a cabo preferiblemente bajo atmósfera inerte tal como bajo nitrógeno o argón. La cromatografía se llevó a cabo sobre gel de sílice (de Merck, 0.040-0.063 mm) . Los compuestos o intermediarios seleccionados son comercialmente obtenibles, por ejemplo en Aldrich, SPECS, Bionet research intermediates , Matrix, o Lancaster. Las siguientes abreviaturas se usaron a través de todo el texto: Salmuera cloruro de sodio acuoso saturadp Boc ter-Butoxicarbonilo DMF ,N'-Dimetilformamida EtOAc Acetato de etilo eq. equivalente M Molar (mol/L) NMP l-Metil-2-pirrolidinona NMR Resonancia magnética nuclear THF Tetrahidrofurano Tabla 1: Compuestos de la fórmula general (I) (W=oxígeno; compuesto 1-399 y 402-432 Rt= hidrógeno, compuesto 400 R?= metilo) [i] 268 582 CH CH CH CH -CH2 4-piridilo -CH2- 269 583 CH CH CH CH -CH, 4-piridilo -CH2- 270 584 CH CH CH CH -CH2- 4-pirídilo -CH2 271 585 CH CH CH CH -CH2- 4-piridilo -CH2 272 586 CH CH CH CH -CH2 4-piridilo -CH2- 273 587 CH CH CH CH -CH, 4-piridilo -CH2- 274 588 CH CH CH CH -CH2- 4-piridilo -CH2 275 589 CH CH CH CH -CH2- 4-piridiio fenilo 276 590 CH CH CH CH -CH2 4-piridilo -CH,- 277 I 591 I CH I CH I CH CH I -CH2- I 4-piridílo -CH2- 278 592 CH CH CH CH -CH, 4-piridiío -CH2- 279 593 CH CH CH CH -CH2- 4-piridilo -CH, 280 594 CH CH CH CH -CH2 4-píridilo -CH, 281 595 CH CH CH CH -CH, 4-piridilo -CH, 282 596 CH CH CH CH -CH2- 4-piridilo -CH2- 283 597 CH CH CH CH -CH2- 4-píridilo -CH2- 284 598 CH CH CH CH -CH, 4-piridilo -CH, 285 599 CH CH CH CH -CH2- 4-piridilo -CH2- H .,-N X >=° 286 600 CH CH CH CH -CH, 4-píridilo -(CH2)2- fenilo O- 376 690 .CH CH CH CH -CH, -CH2 377 691 CH CH CH CH -CH2 -CH2- 378 692 CH CH CH CH -CH2 379 693 CH CH CH CH -CH2- 380 694 CH CH CH CH -CH2 -CH2- 381 695 CH CH CH CH -CH2- -CH2 382 696 CH CH CH CH -CH2 -CH2 383 697 CH CH CH CH -CH2- -CH2 384 698 CH CH CH CH -CH2 -CH2- 416 729 CH CH CH CH -CH, -CH2- NH o=< NH 417 730 CH CH CH CH -CH2 -CH, *D 418 731 CH CH CH CH I -CH2- -CH, -X> ° 419 732 CH CH CH CH -CH2 -CH, NH ~x> ° NH . 20 733 CH CH CH CH -CH, 4-piridilo -CH, HO 21 734 CH CH CH CH -CH2- -CH,- -X> 22 735 CH CH CH CH -CH, -CH, -X> NI- X Tabla 2: Intermediarios E emplificados de la fórmula general II 8 [ll] Tabla 3 Intermediarios Ejemplificados de la fórmula general VIII [VIH] Tabla 4 Anhídridos E emplificados de nitrógeno sustituido de la fórmula general XV Tabla 5: Hidroxilaminas Ejemplificadas de O-sustituidas (Y-A) de la fórmula general III ,R [lll] 10 15 20 25 10 15 20 25 Procedimiento General 1 : Síntesis de esteres de ácido hidroxámico de la fórmula general (I) a partir de ácidos carboxílicos de la fórmula general (II) . Método 1 : Se disolvió un ácido carboxílico de la fórmula general (II) (1.0 eq.) en DMF seco o en NMP seco bajo argón para obtener una solución o suspensión 0.2M. Se agregó N,N'-Carbonildiimidazol (1.0 eq. ) en una sola porción y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 45-60 min. Se agregó hidroxilamina O-sustituida (III) o el clorhidrato correspondiente (1.0 eq. ) y la agitación se continuó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se agregó agua, y en caso que precipitara el producto, se aislaba por filtración y se recristalizaba (típicamente a partir de etanol) . Si el producto crudo no precipitaba en forma de un material sólido, la mezcla era extraída con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgS04) y evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cristalización o bien por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo) para proporcionar los esteres de ácido hidroxámico de la fórmula general (I) . Método 2 : Se disolvió ácido carboxílico de la fórmula general (II) (1.0 eq.) en DMF seco o en NMP seco bajo argón para obtener una solución o suspensión 0.1M a 0.2M. Hidroxilamina O-Sustituida (III) o el clorhidrato correspondiente (1.0-1.05 eq. ) , hidrato de 1-hidroxi-benzotriazol (1.0-1.05 eq. ) , N-metilmorfolina (2.0 e.q) y clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (1.0-1.3 eq. ) se agregaron en ese orden. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15-20 horas. Se agregó agua a la mezcla y el producto se extrajo varias veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgS04 o Na2S04) y se evaporaron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (típicamente usando EtOAc/éter de petróleo como eluyente) o por cristalización y recristalización a partir de un solvente apropiado a partir como etanol o EtOAc, para obtener esteres de ácido hidroxámico de la fórmula general (I) .
Procedimiento General 1A: Síntesis de esteres de ácido hidroxámico de la fórmula general (I) a partir de anhídridos N-alquilados de la fórmula general (XV) .
Una mezcla del anhídrido de la fórmula general (XV) (1.0 eq.) e hidroxilamina O-sustituida (III) o el clorhidrato de amina correspondiente (1.1 eq. ) en piridina (1 a 2 ml/moles de anhídridos) se agitó a temperatura ambiente durante 1 a 20 horas o hasta que la LC/MS o TLC indicaran una conversión completa del material de inicio. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc. La mezcla se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS0 o Na2S0 ) y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (usando EtOAc/éter de petróleo como solvente típicamente) o bien por cristalización o re-cristalización a partir de un solvente apropiado tal como etanol o EtOAc, para obtener esteres de ácidos hidroxámico de la fórmula general (I) .
Procedimiento General 2: Síntesis de ácidos carboxílicos de la fórmula general (II) a partir de los esteres correspondientes de la fórmula general ( ID . A una - solución agitada 0.25 M de éster con la fórmula general (VII) (1.0 eq.) en THF/agua (3:1, v/v) se le agregó hidróxido de litio (6-8 eq. ) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 min. Luego se calentó a 60°C y se continuó la agitación a esta temperatura durante 20 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó la mayor parte del solvente THF bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se ajustó el pH de la mezcla 5-6 por adición de ácido clorhídrico 4 M. el material resultante precipitado se aisló por filtración y se aisló con agua. La cristalización a partir de etanol proporciona el ácido carboxílico de la fórmula general (II) .
Procedimiento General 3: Síntesis del ácido carboxílico de la fórmula general (II) a partir de los nitrilos correspondientes de la fórmula general (VIII) . Una suspensión del nitrilo de la fórmula general (VIII) en 27.65% hidróxido de sodio (2.5 ml/mmoles de nitrilo) y metanol (1 ml/mmoles de nitrilo) se calentaron a reflujo y se agitaron a esta temperatura durante 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua.
El pH de la mezcla se ajustó a 5-6 por adición de ácido clorhídrico 4M. Si se formaba un precipitado, se aislaba por filtración y se lavaba con agua y se secaba bajo alto vacío, proporcionando el ácido carboxílico de la fórmula general (II) . Si el producto ácido no precipitaba, se concentraba la mezcla acuosa neutralizada bajo presión reducida y se extraía cuidadosamente con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se pesaron (MgS04) y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se recristalizó a partir de etanol o metanol y proporcionó el ácido carboxílico de la fórmula general (II) .
Preparación 1: Ácido 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico Procedimiento general 2. (La preparación alternativa se describe en la publicación WO 00/27819) . Material de inicio: éster metílico de ácido 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (Manley P.W. et al . J. Med. Chem . (2002), 45, 5687-5693). 13C-RMN (DMSO-d6) d 169.69, 150.05, 149.35, 148.64, 134.03, 131.47, 121.70, 114.54, 111.30, 110.45, 44.41.
Preparación 1A: Ácido 4-fluoro-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico A una mezcla agitada de ácido 2-amino-4-fluorobenzoico (Aldrich, 2.0 g) y piridina-4-carbaldehído (1.21 ml) en 1, 2-dicloroetano (20 ml) se le agregó triacetoxi-borohidruro de sodio (4.1 g) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agregó gel de sílice y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con EtOAc/ etanol 19/1, v/v) y proporcionó al compuesto del título (1.04 g) . 13C-RMN (DMSO-dg) d 169.1, 166.2, 152.5, 149.6, 148.2, 134.6, 121.9, 107.6, 102.1, 97.7, 44.6.
Preparación IB: Ácido 2-fluoro-6- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico Se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación 1A, a partir del ácido 2-amino- 6-fluorobenzoico (Aldrich) y piridin-4-carbaldehído. 13C-RMN (DMSO-dg) d 167.7, 162.7, 150.6, 149.5, 148.6, 133.8, 121.9, 107.3, 102.6, 101.9, 45.0.
Preparación 1C: Ácido 5-fluoro-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico Se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación 1A, a partir de ácido 2-amino-5-fluorobenzoico (Aldrich) y piridina-4-carbaldehído. 13C-RMN (DMSO-d6) d 168.9, 152.4, 149.6, 148.8, 147.2, 121.9, 121.6, 116.6, 113.0, 110.7, 44.9.
Preparación ID: Ácido 3-metoxi-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico Etapa 1: A una solución agitada de ácido 3-metoxi- 2-nitro-benzoico (11,50 g) en DMF (100 ml) se le agregó N,N'- carbonildiimidazol (11.35 g) y La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se agregó metanol (18.6 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 60 minutos. La mezcla se vertió en agua (800 ml) que contenía algo de hielo y el material precipitado se aisló por filtración y cristalizó a partir de etanol caliente y proporcionó éster metílico de ácido 3-metoxi-2-nitro-benzoico. Etapa 2: El éster metílico obtenido anteriormente (11.81 g) se suspendió en agua (45 ml) y etanol (60 ml) . Se agregó cloruro de amonio (12.26 g) seguido de adición de hierro en polvo (11.86 g) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo y se agitó durante 1 hora. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y luego se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se re-disolvió en una cantidad mínima de EtOAc y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice, lavando con EtOAc. Los filtrados combinados se evaporaron bajo presión reducida. El aceite remante se disolvió en EtOAc (40 ml) y se agregó hexano hasta que se formó un precipitado. El material sólido se aisló por filtración y se secó bajo alto vacío y proporcionó éster metílico de ácido 2-amino-3-metoxi-benzoico. Etapa 3: La amina anterior obtenida (7.5 g) se disolvió en 1, 2-dicloroetano (125 ml) y se agregó piridina-4-carbaldehído (6.65 g) seguido de adición de triacetoxi- borohidruro de sodio (17.5 g) . La mezcla de reacción se calentó a 50°C y se agitó durante 2.5 horas. Se agregó más piridina-4-carbaldehído (1.5 ml) y triacetoxi-borohidruro de sodio (5.0 g) y se continuó la agitación a 50°C durante 15 horas. Se agregó cuidadosamente bicarbonato de sodio acuoso saturado y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y salmuera, se secó (MgS0 ) y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (elusión con 0 a 50% de EtOAc en diclorometano) y proporcionó éster metílico de ácido 3-metoxi-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico en forma de un aceite de color amarillo pálido. Etapa 4: El compuesto obtenido en la etapa 3 (8 g) se disolvió en metanol (100 ml) y se agregó hidróxido de sodio 2M (50 ml) . La mezcla de reacción se calentó a 45°C y se agitó durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 18 horas. La mezcla se concentró hasta casi 50 ml bajo presión reducida. Se agregó agua (200 ml) y se ajustó el pH de la mezcla a 6 con HCl 4M. El material precipitado se aisló por filtración y se secó al vacío y proporcionó el compuesto del título. 13C-RMN (DMSO-de) d 170.1, 150.3, 149.8, 149.3, 141.8, 123.4, 122.0, 117.0, 116.4, 114.8, 55.6, 48.4.
Preparación 1E: Ácido 4 , 5-dimetoxi-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la preparación 1A, a partir de ácido 2-amino-4,5-dimetoxibenzoico (Aldrich) y piridina-4-carbaldehído . 13C-RMN (DMSO-de) d 169.4, 154.8, 149.6, 149.0, 147.5, 138.9, 122.1, 114.6, 101.4, 95.5, 56,1, 55.2, 45.0.
Preparación 1F: Ácido 2-metil-6- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la preparación 1A, a partir de ácido 2-amino-6-metilbenzoico (Fluka) y piridina-4-carbaldehído . 13C-RMN (DMSO-de) d 170.4, 149.5, 149.3, 147.8, 138.5, 131.2, 121.9, 118.7, 115.8, 109.1, 45.1, 22.1.
Preparación 1G: Ácido 5-metil-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la preparación 1A, a partir ácido 2-amino-5-metilbenzoico (Aldrich) y piridina-4-carbaldehído. 13C-RMN (DMSO-de) d 169.9, 149.5, 149.1, 148.3, 135.1, 131.5, 123.2, 121.9, 111.7, 110.5, 44.7, 19.6.
Preparación 1H: Ácido 5-bromo-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la preparación 1A, a partir de ácido 2-amino-5-bromobenzoico (Aldrich) y piridina-4-carbaldehído . 13C-RMN (DMSO-de) d 170.4, 149.4, 149.4, 148.7, 133.9, 132.3, 123.2, 122.0, 112.2, 104.9, 44.9. Preparación II: Ácido 3- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -isonicotínico Etapa 1: A una solución agitada de ter-butóxido de potasio (29.8 g) en DMSO (100 ml) se le agregó 3-amino-piridina (10.0 g) . La mezcla de reacción de color rojo oscuro se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se agregó una solución de dicarbonato de di-ter-butilo (30.14 g) en DMSO (50 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. La mezcla se vertió en agua helada y el pH de la mezcla se ajustó a 6-7 por adición de ácido acético glacial. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se evaporó bajo presión reducida. El aceite remanente se hizo pasar a través de una almohadilla de gel de sílice, lavando primero con diclorometano y luego con EtOAc/diclorometano 1/1. Las fracciones que contenían el compuesto se evaporaron bajo presión reducida. El aceite remanente se disolvió en éter dietílico (10 ml) y por adición de hexano (100-150 ml) se obtuvo un material sólido, el cual fue aislado por filtración y proporcionó éster terbutílico de ácido piridin-3-il-carbámico. Etapa 2: El carbamato obtenido en la etapa 1 (6.71 g) se disolvió en THF (70 ml) y la mezcla se enfrió a -77°C. Se agregó por goteo ter-Butillitio (45 ml de una solución 1.7 M en pentano) , y se continuó la agitación a -75°C durante 2.5 horas. Se hizo burbujear gas C02 seco a través del a mezcla a -75°C durante 30 minutos. Luego la mezcla se dejó calendar a temperatura ambiente y se vertió en agua helada. La mezcla se extrajo con EtOAc y el pH de la capa acuosa se ajustó a 7-8 y se llevó a cabo otra extracción con EtOAc. El pH de la capa acuosa se ajustó a 5-6 con ácido acético glacial y el material precipitado resultante se aisló por filtración y se secó bajo alto vacío lo cual proporcionó ácido 3-ter-butoxicarbonilamino-isonicotínico (4.96 g) . Etapa 3: El ácido (4.96 g) obtenido en la etapa 2 se disolvió en DMF (70 ml) y se agregó N,N' -carbonildiimidazol (4.04 g) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos y se agregó metanol (9.5 ml) y 4-dimetilaminopiridina (cantidad catalítica) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó agua y el material precipitado se aisló por filtración y proporcionó éster metílico de ácido 3-ter-butoxi-carbonilamino-isonicotínico (5.1 g) . Etapa 4: El éster metílico (5.1 g) obtenido en la etapa 3 se calentó a 185°C durante 5 minutos. El material de color marrón resultante se suspendió en EtOAc y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice, lavándolo con EtOAc. Se agregó gel de sílice a filtrados combinados y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El compuesto que contenía sílice se calentó a 160°C durante 10 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y luego se re-calentó a 160°C durante 10 minutos más. La sílice fue luego lavada con 5% de metanol en EtOAc. Las lavazas combinadas se evaporaron baja presión reducida y le aceite resultante se trató con éter dietílico (10 ml) y hexano (70 ml) y proporcionó éster metílico de ácido 3-amino-isonicotínico en forma de un material sólido. Etapa 5: La amina (2.27 g) obtenida en la etapa 4 se disolvió en 1, 2-dicloroetano (100 ml) y se agregó piridina-4-carbaldehído (1.92 g) seguido de adición de triacetoxi-borohidruro de sodio (6.32 g) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se agregó bicarbonato de sodio acuoso saturado. La mezcla se extrajo con diclorometano y la capa orgánica se secó (MgS0 ) y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con 5% de metanol en EtOAc) y proporcionó éster etiílico de ácido 3- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -isonicotínico. Etapa 6: El compuesto (577 mg) obtenido en la etapa 5 se disolvió en metanol (10 ml) y se agregó hidróxido de sodio 2M (10 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. El pH de la mezcla se ajustó a 6 y el material precipitado se aisló por centrifugación y se removió el solvente por succión. Después de secado bajo alto vacío se obtuvo el compuesto del título en forma de un polvo fino blanco. ""?-RMN (DMSO-de) d 8.54 (d,2H), 8.08 (s,lH), 7.88 (d,lH), 7.64 (d,lH), 7.36 (d,2H), 4.68 (s,2H).
Preparación 1J: Ácido 2- (4-fluoro-bencilamino) -benzoico A una solución agitada de éster metílico de ácido antranílico (5.0 g) y 4-fluorobenzaldehído (3.55 ml) en 1,2-dicloroetano (50 ml) se le agregó triacetoxi-borohidruro de sodio (10.5 g) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Se agregó bicarbonato de sodio acuoso saturado. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con 1, 2-dicloroetano . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04) y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (elusión con EtOAc/éter de petróleo 1/9) y proporcionó éster metílico de ácido 2- (4-fluoro-bencilamino) -benzoico (6.22 g) . El éster obtenido se convirtió al compuesto del título usando el compuesto general 2. 13C-RMN (DMSO-de) d 169.9, 161.1, 150.4, 135.5, 134.3, 131.6, 128.9, 115.2, 114.5, 111.6, 110.4, 45.0.
Preparación 1K: Ácido 2- (3-ciano-4-fluoro-bencilamino) -benzoico Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la preparación 1A, a partir de ácido antranílico y 2-fluoro-5-formilbenzonitrilo (Aldrich) . 13C-RMN (DMSO-d6) d 172.1, 161.3, 149.5, 138.7, 134.6, 131.9, 130.2, 121.4, 116.6, 114.2, 114.0, 110.0, 99.8, 44.8.
Preparación 1L: Éster metílico de ácido 5- [ (2-carboxi-fenilamino) -metil] -2-fluoro-benzoico Se disolvió ácido 2-fluoro-5-formilbenzoico (ABCR, 1.0 g) en benceno (10 ml) y metanol (5 ml) y se enfrió a 0-5°C. Se agregó por goteo (trimetilsilil) diazo etano (6.0 ml de una solución 2M en hexano) durante 20 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 5°C y el solvente se evaporó bajo presión reducida, lo cual proporcionó éster metílico de ácido 2-fluoro-5-formil-benzoico que se usó sin purificación adicional. El éster crudo obtenido convirtió al compuesto del título usando un procedimiento similar al descrito para la preparación 1A, por aminación reductiva con ácido antranílico. 13C-RMN (DMS0-d6) d 169.9, 163.9, 159.8, 150.3, 136.1, 134.3, 133.5, 131.7, 129.9, 117.9, 117.1, 114.7, 111.6, 110.5, 52.3, 44.6. Preparación 1M: Acido 2- (4-metoxi-bencilamino) -benzoico Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la preparación 1J, a partir de éster metílico de ácido antranílico y 4-metoxibenzaldehído. 13C-RMN (DMSO-d6) d 169.9, 158.2, 150.6, 134.2, 131.6, 131.0, 128.3, 114.3, 113.9, 111.6, 110.2, 54.9, 45.3. Preparación ÍN: Ácido 2-[(4-metoxi-naftalen-1-ilmetil) -amino] -benzoico Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la preparación 1A, a partir de ácido antranílico y 4-metoxi-1-naftaldeído (Aldrich) . 13C-RMN (DMSO-d6) d 169.9, 154.4, 150.7, 134.4, 131.8, 131.6, 126.7, 125.8, 125.7, 125.2, 125.1, 123.3, 122.0, 114.4, 111.6, 110.1, 103.7, 55.4, 43.9.
Preparación 10: Ácido 2-[ (2, 3-dihidro-benzofuran-5-ilmetil) -amino] -benzoico Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la preparación 1A, a partir de ácido antranílico y 2,3-dihidrobenzo [b] furan-5-carboxaldehído (Matrix). 13C-RMN (DMSO-de) d 169.9, 158.7, 150.6, 134.3, 131.6, 130.9, 127.5, 126.8, 124.0, 114.3, 111.5, 110.1, 108.6, 70.8, 45.6, 29.0.
Preparación 1P: Ácido 2- [ (benzofuran-5-ilmetil) -amino] -benzoico Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la preparación 1A, a partir de ácido antranílico y. 1-benzofuran-5-carbaldehído (Maybridge¡ 13 C-RMN (DMSO-d6) 169.9, 153.5, 150.6, 146.3, 134.3, 133.9, 131.6, 127.3, 123.6, 119.5, 114.4, 111.6, 111.2, 110.2, 106.6, 45.8.
Preparación 1Q: Ácido 2- [ (2-oxo-2H-cromen-6-ilmetil) -amino] -benzoico Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la preparación 1A, a partir de ácido antranílico y coumarin-6-carboxaldehído (Matrix). 13C-RMN (DMSO-ds) d 169.9, 159.9, 152.5, 150.4, 144.1, 135.8, 134.3, 131.7, 130.7, 126.4, 118.6, 116.4, 116.3, 114.6, 111.6, 110.5, 45.0.
Preparación IR: Ácido 2- [ (3, 5-dicloro-piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico Se preparó por un procedimiento similar a? descrito para la preparación 1J, a partir de éster metílico de ácido antranílico y 3, 5-dicloro-4-piridincarboxaldehído (Aldrich). 13C-RMN (DMSO-de) d 170.1, 149.7, 147.9, 142.6, 133.5, 132.2, 131.7, 115.1, 113.2, 110.9, 41.4. Preparación 1S: Ácido 2- [ (2-bromo-piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la preparación 1A, a partir de ácido antranílico y 2-bromo-piridina-4-carbaldehído (preparado tal como se describió en la WO 2004/013102 Al). 13C-RMN (DMSO-d6) d 169.8, 153.3, 150.4, 149.9, 141.5, 134.3, 131.7, 125.8, 121.6, 115.0, 111.5, 110.8, 44.1. Preparación 1T: Ácido 2- [ (2-hidroxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la preparación 1A, a partir de ácido antranílico y 2- hidroxi-4-piridincarboxaldehído (Tyger) . 13C-RMN (DMSO-d6) d 169.8, 162.4, 153.6, 150.2, 135.0, 134.2, 131.6, 115.8, 114.7, 111.5, 110.5, 104.0, 44.7. Preparación 1U: Ácido 2- [ (2-morfolin-4-il-piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico Etapa 1: acetato de paladio (II) (324 mg) y 2,2'-bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftaleno (899 mg) se suspendió en tolueno (100 ml) y la mezcla se desoxigenó. Se agregaron morfolina (3.77 ml) y ter-butóxido de sodio (4.85 g) y la mezcla se calentó a 50°C. Se agregó por goteo en porciones durante 15 minutos 2-cloro-isonicotinonitrilo durante 15 minutos (5.0 g) y la mezcla de reacción resultante se agitó a 50 °C durante 24 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla delgada de Celite, y se lavó con una gran cantidad de EtOAc. Los filtrados combinados se evaporaron bajo presión reducida y el sólido remanente se recristalizó a partir de etanol y proporcionó 2-morfolin-4-ilisonicotino-nitrilo en forma de un material cristalino amarillo (3.91 g) . Etapa 2: El compuesto obtenido en la etapa 1 (379 mg) se disolvió en tolueno y se enfrió a -30°C. Se agregó por goteo hidruro de diisobutilaluminio (1.7 ml de una solución 1.2M en tolueno) y la mezcla de reacción se dejó cal.entar lentamente a -15°C y se agitó a esta temperatura durante 60 minutos. Se agregó ácido acético glacial (1.0 ml) y el baño refrigerante se extrajo. Se agregó agua y la mezcla se secó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La mezcla - se diluyó con EtOAc y se basificó por adición de hidróxido de sodio. Se agregó una solución de tartrato de sodio / potasio y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S0 ) y se evaporó bajo presión reducida y proporcionó 2-morfolin-4-il-piridina-4-carbaldehído que se usó sin purificación adicional. Etapa 3: El producto de aldehido crudo obtenido en la etapa 2 se convirtió al compuesto del título por reacción con ácido antranílico, usando un procedimiento similar al descrito para la preparación 1A. 13C-RMN (DMSO-d5) d 169.9, 159.3, 150.5, 150.3, 147.5, 134.3, 131.6, 114.7, 112.0, 111.6, 110.4, 104.9, 65.8, 45.3, 45.1. Preparación IV: Ácido 2- [ (quinolin-4-ilmetil) -amino] -benzoico Una solución de ácido antranílico (5.46 g) en metanol se agregó a una fusión de quinolina-4-carbaldehído (6.26 g) y la mezcla se calentó en un baño de agua durante 6 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el material sólido se aisló por filtración y se lavó con metanol, lo cual proporcionó ácido 2- [ (quinolin-4-ilmetilen) -amino] -benzoico (10.33 g) . Este intermediario (10.3 g) se disolvió en THF y etanol, y se agregó borohidruro de sodio (1.41 g) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregaron más borohidruro de sodio (1.41 g) y una pequeña cantidad de metanol, y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se evaporó bajo presión reducida y se transfirió a un embudo separador con EtOAc y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se neutralizó por adición de ácido clorhídrico 4M. El material precipitado resultante se aisló por filtración, se lavó con agua y secó al vacío, lo cual proporcionó el compuesto del título (7.1 g) . 13C-RMN (DMSO-de) d 170.4, 150.3, 150.3, 147.6, 144.8, 133.4, 131.7, 129.6, 129,2, 126,5, 126.1, 123.5, 118.5, 114.6, 112.9, 111.2, 42.7. Preparación 1W: Ácido 2- [ (6-metoxi-piridin-3-ilmetil) -amino] -benzoico Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la preparación 1A, a partir de ácido antranílico y 2-metoxipiridina-5-carboxaldehído (Aldrich) . 13C-RMN (DMS0-d6) d 169.9, 162.9, 150.4, 145.7, 138.6, 134.4, 131.7, 127.7, 114.7, 111.7, 110.5, 110.5, 53.1, 42.8.
Preparación IX: Ácido 2- [ (tiazol-5-ilmetil) -amino] -benzoico Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la preparación 1J, a partir de éster metílico de ácido antranílico y tiazol-5-carboxaldehído (Combi-Blocks) . 13C-RMN (DMS0-d6) d 169.8, 153.6, 149.9, 140.8, 137.9, 134.3, 131.6, 115.0, 111.6, 110.7, 38.3.
Preparación 1Y: Ácido 2-"[ (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -amino] -benzoico A una mezcla agitada de anhídrido isatoico (2.5 g) y trifenilfosfina (4.0 g) en THF (100 ml) a 0°C se le agregó por goteo ácido azodicarboxilato de diisopropilo (3.0 ml) , seguido de adición de (tetrahidro-piran-4-il) -metanol (1.78 g) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice. (EtOAc/éter de petróleo, 9/1) lo cual proporcionó 1- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -1H-benzo [d] [1, 3] oxazina-2.4-diona impura. Este material se trató con 27% de hidróxido de sodio (20 ml) a 50°C durante 48 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agregó 37% de ácido clorhídrico (15 ml) . La mezcla se extrajo varias veces con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron (Na2S04) y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice (EtOAc/éter de petróleo, 2/8) y proporcionó el compuesto del título. 13C-RMN (DMSO-d6) d 170.0, 151.0, 134.4, 131.6, 113.9, 111.2, 109.7, 66.7, 47.8, 34.1, 30.4.
Preparación 2 : Ácido 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotínico Procedimiento General 3. Material de inicio: ácido 2- [ (piridin-4-ilmetil-amino] -benzoico (ver preparación 5). 13C-RMN (DMSO-d6) d 168.75, 157.91, 153.01, 149.64, 149.27, 140.13, 121.94, 111.67, 106.50, 42.69.
Preparación 3 : Ácido 2- (4-fluoro-bencilamino) -nicotínico Procedimiento General 3. Material de inicio: 2- (4-fluoro-bencilamino) -nicotinonitrilo (ver preparación 6). 1H- RMN (DMSO-de) d 13.07 (bs, 1H) , 8.47 (bs, 1H) , 8.25 (dd, 1H) , 8.10 (dd, 1H) , 7.34-7.39 ( , 2H) , 7.10-7.16 (m, 2H) , 6.63 (dd, 1H) , 4.67 (d, 2H) .
Preparación 3A: Ácido 2- (4-cloro-bencilamino) -nicotínico Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la preparación 3, a partir de 2- (4-cloro-bencilamino) -nicotinonitrilo (preparedo a partir de 2-cloro- nicotinonitrilo y 4-cloro-bencilamina usando el mismo procedimiento descrito para la preparación 6) . """H-RMN (DMSO-d6) d 13.09 (br,lH), 8.51 (br,lH), 8.23 (dd, 1H) , 8.09 (dd,lH), 7,40 - 7.30 (m,4H), 6.63 (dd,lH), 4.68 (d,2H)..
Preparación 3B: Ácido 2- (isoquinolin-5-ilamino) -nicotínico A una solución agitada de 5-amino-isoquinolina (526 mg) en DMF (20 ml) a 0-5°C se le agregó hidruro' de sodio (400 mg de una dispersión de 55 a 65% en un aceite mineral) . Se extrajo el bajo refrigerante y se agitó la mezcla de reacción de color verde oscuro a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó 2-cloro-nicotinonitrilo (506 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La reacción se apagó por adición de agua y los productos se extrajeron varias veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron agua y con CaCl2 3M, se secaron (MgS0 ) y se evaporaron bajo presión reducida. El material sólido de color castaño rojizo remanente fue re-cristalizado a partir de etanol y proporcionó 2- (isoquinolin-5-ilamino) -nicotinonitrilo (306 mg) : 13C-RMN (DMSO-d6) d 157.6, 152.4, 152.4, 143.1, 142.5, 135.0, 132.1, 129.0, 127.2, 126.9, 125.1, 116.5, 116.3, 114.3, 92.5. El compuesto nitrilo obtenido anteriormente se convirtió al compuesto del título usando el procedimiento general 3.
Preparación 4 : Ácido 2- (4-metoxi-bencilamino) -nicotínico Procedimiento General 3. Material de inicio: 2- (4-metoxi-bencilamino) -nicotinonitrilo (ver preparación 7). 13C-RMN (DMSO-de) d 168.83, 158.11, 157.96, 153.19, 140.06, 131.74, 128.55, 113.69, 111.21, 105.95, 54.92, 43.16.
Preparación 5 : 2- [ (Piridin-4-ilmetil-amino] -nicotinonitrilo A una solución agitada de 2-cloro-nicotinonitrilo (Aldrich, 10.4 g, 75.06 mmoles) en NMP seco (40 ml) se le agregó 4- (aminometil) piridina (15.2 ml, 150.26 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 130°C, y se agitó a esta temperatura durante 20 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (500 ml) y se lavó con NaHC03 acuosa saturada, agua y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2S0 ) y se evaporó bajo presión reducida. El material sólido de color castaño rojizo remanente se recristalizó a partir de etanol lo cual proporcionó el compuesto del título (7.73 g) en forma de un sólido blancuzco. El filtrado se evaporó bajo presión reducida, se redisolvió en 2% de metanol/EtOAc (v/v) y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice. El filtrado se evaporó bajo presión reducida y el residuo se cristalizó a partir de etanol y proporcionó una cantidad adicional del compuesto del título (2.44 g) 13C-RMN (DMSO-d6) d 157.80, 152.65, 149.30, 149.10, 142.49, 121.94, 116.65, 112.09, 90.62, 43.00.
Preparación 6: 2- (4-Fluoro-bencilamino) -nicotinonitrilo A una suspensión agitada de 2-cloro-nicotinonitrilo (Aldrich, 3.30 g, 23.82 mmoles) en 2-propanol (30 ml) se le agregó 4-fluoro-bencilamina (3.00 ml, 26.25 mmoles) y N,N- diisopropiletilamina (8.30 ml, 47.65 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 24 horas. Se agregó más 4- fluoro-bencilamina (0.55 ml, 4.81 mmoles) y la agitación se continuó a 80°C durante 24 horas más. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el material precipitado se aisló por filtración y se lavó con 2-propanol. Se extrajo el 2-propanol residual al vacio lo cual proporcionó el compuesto del título (3.04 g) en forma del material cristalino blanco. 2H-RMN (DMSO-de) d 8.23-8.25 (m, 1H) , 7.91 (dd, 1H) , 7.73 (t, 1H) , 7.34-7.38 (m, 2H) , 7.08-7.14 (m, 2H) , 6.63-6.67 (m, 1H) , 4.57 (d, 2H) .
Preparación 7 : 2- (4-Metoxi-bencilamino) -nicotinonitrilo e N A una mezcla agitada de 2-cloro-nicotinonitrilo (Aldrich, 2.20 g, 15.88 mmoles) y 4-metoxi-bencilamina (2.27 ml, 17.49 mmoles) en 2-propanol (20 ml) se le agregó N,N-diisopropiletila ina (5.53 ml, 31.75 inmoles). La mezcla de reacción se calentó a 80°C y se agitó a esta temperatura durante 24 horas. Se agregó más 4-metoxi-bencilamina (0.50 ml, 3.85 mmoles) y se continuó la agitación a 70°C durante 48 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el material sólido resultante (clorhidrato de 4-metoxi-bencilamina) se removió por filtración. Por reposo se formó un producto cristalino, el cual se aisló por filtración, se lavó con 2-propanol y se secó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de cristales de color amarillo pálido (1.27 g) . ^?-RMN (DMS0-d5) d 8.21-8.30 (m, 1H) , 7.90 (d, 1H) , 7.65 (t, 1H) , 7.25 (d, 2H) , 6.85 (d, 2H) , 6.59-6.68 ( , 1H) , 4.50 (d, 2H) , 3.75 (s, 3H) .
Preparación 7A: l-Piridin-4-ilmetil-lH-benzo [d] [1, 3] oxazina-2, 4-diona A una mezcla agitada de anhídrido isatoico (72.60 g/ 445.0 mmoles) y trifenilfosfina (116.74 g/ 445.1 mmoles) en THF (1 L) a 0°C se le agregó azodicarboxilato de diisopropilo por goteo durante aproximadamente 50 minutos. La mezcla de reacción se color amarillo pálido resultante se agitó durante 10 minutos antes de la adición por goteo de una solución de 4-hidroximetil piridina (48.57 g, 445.1 mmoles) en THF (250 ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de color rojo resultante se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se trató con EtOAc y el material precipitado resultante se aisló por filtración y se recristalizó a partir de EtOAc para proporcionar el compuesto del título en forma de un material sólido blanco (37.5 g) . El filtrado de esta cristalización se extrajo con HCl 0.1M acuoso. El pH de la capa acuosa se ajustó a 7-8 con bicarbonato de sodio acuoso saturado. El material precipitado se aisló por filtración y se lavó con agua para proporcionar más compuesto del título (9.8 g) . Los filtrados acuosos combinados se extrajeron varias veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se recristalizó a partir de EtOAc para proporcionar una cantidad adicional del compuesto del título (20.3 g) . 13C-RMN (DMSO-d6) d 158.7, 149.7, 148.2, 144.5, 141.1, 136.9, 129.5, 123.8, 121.5, 114.8, 112.1, 46.7.
Preparación 7B : 1- ( 2-Amino-piridin-4-ilmetil ) -lH-benzo [d] [ 1 , 3 ] oxazina-2 , 4-diona A una mezcla agitada de 2-aminopiridina-4-metanol (comercialmente obtenible en CB Research, 25.05 g, 201.79 mmoles), anhídrido isatoico (32.91 g/ 201.74 mmoles), y trifenilfosfina (52.92 g/ 201.76 mmoles) en THF (400 ml) a 20°C se le agregó por goteo azodicarboxilato de diisopropilo (40.8 g/ 201.77 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se enfrió a 0°C y el material precipitado se aisló por filtración y se lavó con una pequeña cantidad de THF, para proporcionar el compuesto del título en forma de un material sólido de color amarillo (18.93 g) . El filtrado se evaporó bajo presión reducida. Al aceite residual se le agregó diclorometano. El precipitado resultante se aisló por filtración lo cual proporcionó más producto (1.21 g) . El filtrado se extrajo con HClaq 0.1M, y el pH de la capa acuosa se ajustó a casi 7-8 con bicarbonato de sodio acuoso, y luego se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se evaporó bajo presión reducida y el material sólido resultante se suspendió en THF (100 ml) . El material sólido se aisló por filtración para proporcionar más producto (9.10 g) . El filtrado se concentró hasta casi 45 ml, lo cual proporcionó más precipitado y una cantidad adicional del compuesto del título (1.77 g) después de filtración y secado al vacío. 13C-RMN (DMSO-d6) d 160.0, 158.7, 148.1, 148.0, 145.0, 141.2, 137.1, 129.5, 123.8, 115.0, 111.7, 109.9, 104.5, 46.8.
Preparación 7C : Éster pentafluorof enílico de ácido 2- [ (piridin-4-il?netii; amino] -benzoico A una suspensión agitada de ácido 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (preparación 1, 300 mg) en EtOAC (10 ml) se le agregó 2, 3, 4, 5, 6-pentafluorofenol (413 mg) seguido de adición por goteo de una solución de N,N-diciclohexil-carbodiimida (461 mg) en EtOAc (5 ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. El precipitado formado se extrajo por filtración y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El material remanente se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc como eluyente) y proporcionó el compuesto del título (352 mg) . 13C-RMN (DMSO-de) d 163.2, 151.4, 149.7, 148.1, 140.9, 138.9, 137.6, 136.9, 131.9, 124.7, 121.9, 115.6, 112.5, 105.5, 44.7.
Preparación 7D: 4- (2, 4-Dioxo-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-1-ilmetil) -benzonitrilo A una mezcla agitada 'de anhídrido isatoíco (2.0 g) y bromuro de 4-ciano-bencilo (2.40 g) en DMF (20 ml) se le agregó por goteo l,8-diazabiciclo[5,4,0]-undec-7-eno (2.20 ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas, se enfrió en un baño de hielo y se le agregó agua (75 ml) . El material precipitado resultante se aisló por filtración y se recristalizó a partir de tolueno caliente y proporcionó el compuesto del título (1.65 g) en forma de un sólido blancuzco. 13C-RMN (DMSO-d6) d 158.7, 148.2, 141.2, 141.1, 136.9, 132.4, 129.5, 128.8, 128.1, 127.5, 123.7, 118.6, 114.8, 112.2, 110.2, 47.3. Preparación 7E: 1- (5-OXQ-4, 5-dihidro-lH- [1, 2, 4] triazol-3-ilmetil) -1H-benzo[d] [1, 3] oxazina-2, 4-diona A una suspensión agitada de clorhidrato de semicarbazida (5.69 g) en metanol (100 ml) se le agregó 2- cloro-1, 1, 1-trimetoxietano (13.75 ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La solución resultante casi clara se filtró y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se suspendió en tolueno y se aisló el material no revelado por filtración y se lavó con tolueno proporcionando 5-clorometil-2, 4-dihidro- [1, 2, 4] triazol-3-ona (6.1 g) . Este compuesto se convirtió al compuesto del título por reacción con anhídrido isatoico, usando el mismo procedimiento descrito para la preparación 7D. 13C-RMN (DMSO-de) d 158.7, 156.0, 147.9, 142.5, 141.1, 137.4, 129.6, 124.2, 114.7, 111.8, 40.6.
Preparación 7F: 1- (2-Imidazol-l-il-etil) -lH-benzo [d] [1, 3] oxazina-2, 4-diona Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la preparación 7B, a partir de anhídrido isatoico y 1- (2-hidroxietil) -imidazol (Fluorochem) . 13C-RMN (DMSO-d6) d 158.7, 147.5, 141.3, 137.6, 136.9, 129.4, 128.5, 123.6, 119.7, 114.0, 111.3, 45.1, 43.3.
Preparación 7G: 1- (l-Piridin-4-il-etil) -lH-benzo [d] [1, 3] oxazina-2, 4-diona Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la preparación 7A, a partir de anhídrido isatoico y (+/-)-!- (4-piridil) etanol (Fluka). 13C-RMN (DMS0-d6) d 159.0, 149.8, 148.6, 140.6, 136.5, 129.8, 123.6, 121.2, 115.7, 112.9, 53.1, 15.4.
Preparación 7H: 1- ( 6-Oxo-l , 6-dihidro-piridin-3-ilmetil) -lH-benzo [d] [1, 3] oxazina-2 , 4 -di ona Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la preparación 7B, a partir de anhídrido isatoico y 5-hidroximetil-lH-piridin-2-ona (preparado tal como se describió en la publicación WO 01/77078 Al) . 13C-RMN (DMSO-de) d 162.0, 158.9, 148.4, 141.2, 140.9, 137.0, 134.1, 129.5, 123.7, 120.1, 115.0, 112.3, 112.0, 44.3.
Preparación 71: 1- ( 6-Oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-ilmetil) -lH-pirido [2, 3- d] [1, 3] oxazina-2, 4-diona Puede prepararse por un procedimiento similar al descrito para la preparación 7B, a partir de lH-pirido [2, 3-d] [1, 3] oxazina-2, 4-diona (puede prepararse tal como ha sido descrito por Beck ith y Hickman en J. Chem. Soc. (C) , 1968 pp 2756-2759) y 5-hidroximetil-lH-piridin-2-ona (preparado como se describió en WO 01/77078 Al) .
Preparación 8 : Clorhidrato de O- (3, 4, 5-Trimetoxi-bencil) -hidroxilamina A una solución agitada de cloruro de 3,4,5-trimetoxibencilo (1.00 g, 4.6 mmoles) y N-hidroxicarbamato de ter-butilo (0.62g, 4.6 mmoles) en acetonitrilo (20 ml) se le agregó Cs2C03 (4.51 g, 13.8, mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se agregó agua y los productos se extrajeron dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgS04) y se evaporaron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre sílice usando un gradiente de EtOAc éter de petróleo (0-40%, v/v) lo cual proporcionó 411 mg de 0- (3,4,5-trimetoxi-bencil) -hidroxilamina Boc-protegida. Este intermediario (383 mg/l.22 mmoles) se trató con 37% de ácido clorhídrico (2.5 ml) en EtOAc (7.5 ml) durante 30 min. a temperatura ambiente. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se agregó éter dietílico. El material precipitado resultante se aisló por filtración y se secó bajo alto vacío para proporcionar el compuesto del título (211 mg) en forma de cristales brillantes blancos. XH-RMN (DMSO-de) d 11.10 (bs, 3H) , 6.76 (s, 2H) , 4.98 (s, 2H) , 3.79 (s, 6H) , 3.67 (s, 3H) .
Preparación 9 : Clorhidrato de 0- (4-cloro-bencil) -hidroxilamina El mismo procedimiento descrito para la preparación 8. Materiales de inicio: bromuro de 4-Clorobencilo y N-hidroxicarbamato ter-butilo-. XH-RMN (DMS0-d6) d 11.18 (bs, 3H) , 7.44-7.51 (m, 4H) , 5.06 (s, 2H) .
Preparación 10: Clorhidrato de O- (4-cianobencil) hidroxilamina Se disolvió N-Hidroxiftalimida (3.30g, 20.2 inmoles) en NMP (50 ml) y se agregó bromuro de 4-cianobencilo (4.35 g, 22.2 mmoles) seguido de adición por goteo de 1,8-diazabiciclo [5, 4, 0] -undec-7-eno (DBU) (3.0 ml, 20.1 inmoles). Después de una completa adición de DBU (ca. 15 min.) la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 65 min. La mezcla se vertió en ácido clorhídrico acuoso 1M (500 ml) enfriado con hielo y el material precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua y se secó bajo alto vacío. Este derivado ftalimida (5.31 g, 19.1 inmoles) se suspendió en etanol (40 ml) y se agregó por goteo una solución de monohidrato de hidrazina (0.93 ml, 19.1 inmoles) en etanol (10 ml) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo y se agitó durante 2.5 horas. Luego se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y el material sólido se extrajo por filtración y se lavó con etanol. Los filtrados combinados se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se resuspendió en EtOAc y el material no disuelto se extrajo por filtración. El filtrado de EtOAc se lavó con NaHC03 acuoso saturado y agua, se secó (MgS04) y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se suspendió en éter dietílico (150 ml) y se agregó ácido clorhídrico concentrado (50 ml) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El producto precipitado se aisló por filtración se lavó con éter dietílico y se secó al vacío, para proporcionar el compuesto del título (2.24 g) en forma de un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-de) d. 11.26 (bs, 3H) , 7.90 (d, 2H) , 7.63 (d, 2H) , 5.17 (s, 2H) .
Preparación' 11: O-Quinolin-2-ilmetil-hidroxilamina Se disolvió N-hidroxicarbamato de ter-Butilo (1.00 g, 7.51 mmoles) en DMF (25 ml) y la mezcla se enfrió en un baño de hielo. Se agregó hidruro de sodio (655 mg de una dispersión al 55-65% en aceite mineral) y después de 20 min. Se agregó en porciones clorhidrato de 2-clorometil-quinolina (1.6 g, 7.50 inmoles). El baño refrigerante se extrajo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La reacción se apagó por adición de agua y el producto se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgS04) y se evaporaron bajo presión reducida. El aceite amarillo resultante se decantó con éter de petróleo y el producto cristalizó a partir de EtOAc/éter de petróleo, proporcionando 0-quinolin-2-ilmetil-hidroxilamina N-Boc protegida (881 mg) en forma de un sólido amarillo pálido. 13C-RMN (DMSO-d6) d 157.12, 156.19, 146.78, 136.44, 129.60, 128.53, 127.78, 127.18, 126.48, 120.31, 79.81, 78.38, 27.89. Este material (860 mg, 3.14 mmoles) se disolvió en CH2C12 (10 ml) y se agregó ácido trifluoracético (4.4 ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 min. y los solventes se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con NaHC03 acuoso saturado, se secó (MgS04) y se evaporó bajo presión reducida. Esto proporcionó el compuesto del título (376 mg) en forma de un aceite amarillo que se usó sin purificación adicional.
Preparación 12: Clorhidrato de 0- (2-Metil-tiazol-4-ilmetil) -hidroxilamina Se disolvió N-Hidroxiftalimida (15.2 g) en DMF (120 ml) y se agregó 4-clorometil-2-metil-tiazol (18.4 g) . La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se agregó por goteo una solución de trietilamina (28.6 ml) en DMF (30 ml) . El baño refrigerante se extrajo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla se vertió en agua (600 ml) y el material precipitado se aisló por filtración y se lavó con agua y se secó al vacío. Este intermediario ftalimida (21.4 g) se reflujo en etanol (150 ml) que contenía n-butilamina (7.7 ml) durante 2.5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agregó ácido clorhídrico 4M en éter dietílico (25 ml) . La mezcla se colocó a 0-5°C durante la noche el material precipitado resultante se aisló por filtración y se lavó con etanol frío y éter dietílico, lo cual proporcionó el compuesto del título (11.2 g) en forma de un material cristalino blanco. 13C-RMN (DMSO- de) d 166.85, 147.15, 121.35, 70.03, 18.37.
Preparación 13: Clorhidrato de O- (4-fluoro-2, 6-dimetil-bencil) -hidroxilamina A una solución agitada de bromuro de 2, 6-dimetil-4-fluorobencilo (4.89 g, 22.5 inmoles) en DMF (100 ml) se le agregó N-hidroxiftalimida (3.67 g, 22.5 mmoles) seguido de adición por goteo de trietilamina (3.5 ml, 25.1 mmoles) . La mezcla de 'reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se vertió en HCl acuoso 1M y el precipitado blanco resultante se aisló por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío. Este intermediario ftalimida se trató con monohidrato de hidrazina (6.51 g, 21.9 mmoles) (1.06 ml, 21.8 mmoles) en etanol (60 ml) a reflujo durante 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agregó éter. El material precipitado se extrajo por filtración, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se suspendió en EtOAc y se filtró. Se agregó HCl 4M en dioxano (22 mmoles) al filtrado y el precipitado resultante se aisló por filtración y se secó al vacío, y proporcionó el compuesto del título (3.92 g) en forma de un polvo blanco. 13C-RMN (DMSO-d6) d 161.9, 141.8, 126.5, 114.3, 69.3, 19.2. Alternativamente, el intermediario ftalimida puede tratarse con monohidrato de hidrazina (1 eq. ) en diclorometano a temperatura ambiente durante 20 a 24 horas, removiendo los sólidos formados por filtración y evaporando el filtrado para obtener la hidroxil amina libre.
Preparación 14: Clorhidrato de O- (4-fluoro-2-metoxi-bencil) -hidroxilamina Se disolvió 4-fluoro-2-metoxibenzaldehído (Fluorochem, 4.5 g) en metanol (40 ml) y se enfrió a 0°C. Se agregó borohidruro de sodio (1.1 g) y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se agregó agua (200 ml) y la mezcla se concentró bajo presión reducida (ca. 100 ml) . El precipitado resultante se aisló por filtración se lavó con agua y se secó al vacío y proporcionó 4-fluoro-2-metoxi-fenil) -metanol (3.76 g) . Este alcohol (3.76 g) se disolvió en THF (100 ml) y se agregó N-Hidroxiftalimida (3.93 g) y trifenilfosfina (6.32 g) seguido de adición por goteo de azodicarboxilato (4.87 g) . La mezcla de reacción de color rojo turbio resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. Se agregó etanol (70 ml) al residuo que se disolvió por calentamiento. Por enfriamiento se formó material cristalino, el cual se aisló por filtración y se secó al vacío. Este intermediario ftalimida (6.15 g) se suspendió en etanol (50 ml) y se agregó monohidrato de hidrazina (1.0 ml) se disuelto en etanol (10 ml) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo y agitó durante casi 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el material sólido se removió por filtración. El filtrado se evaporó bajo presión reducida y el residuo se trató con EtOAc y se filtró. Se agregó HCl 4M en dioxano (1.0 eq. ) al filtrado y material precipitado resultante se aisló por filtración y proporcionó el compuesto del título (3.26 g) en forma de un material sólido blanco. 13C-RMN (DMSO-de) d 163.7, 159.2, 132.6, 117.8, 106.6, 99.7, 70.2, 56.0.
Preparación 15 : O- (2 , 3-Difluoro-4-metil-bencil) -hidroxilamina y clorhidrato A una solución agitada de bromuro de 2, 3-difluoro-4-metilbencilo (Matrix, 10.47 g) y N-hidroxiftalimida (7.73 g) en DMF (100 ml) se agregó por goteo trietilamina (Et3N) (7.3 ml) (puede usarse DBU como alternativa para Et3N) . La mezcla de reacción de color rojo se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Por adición de HCl acuoso 1 M se formó un precipitado blanco el cual se aisló por filtración y se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar un intermediario ftalimida (12.55 g, material brillante blanco). Este compuesto (6.07 g) se disolvió en diclorometano y se le agregó por goteo metil-hidrazina (1.16 ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. y el material sólido se extrajo por filtración. El filtrado se evaporó bajo presión reducida y se purificó por cromatografía sobre de gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo como eluyente) y dio la amina del título en forma de un aceite incoloro claro (3.34 g) . Alternativamente, el intermediario ftalimida puede tratarse con monohidrato de hidrazina (1.0 eq. ) en etanol a reflujo durante 2-3 horas y se obtiene el compuesto del título como la sal de clorhidrato mediante tratamiento con HCl 4M en dioxano tal como se describió anteriormente para la preparación 14. Sal de HCl: 13C-RMN (DMSO-d6) d 150.0, 146.8, 128.4, 126.2, 126.1, 120.3, 68.9, 13.9, Amina libre: 13C-RMN (CDC13) d 149.2, 149.3, 127.0, 125.4, 124.5, 124.0, 70.9, 14.3.
Preparación 16: Clorhidrato de O- (3-fluoro-4-metil-bencil) -hidroxilamina Se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la preparación 13, a partir de bromuro de 3-fluoro-4-metilbencilo (Fluorochem) y N-hidroxiftalimida. 13C-RMN (DMSO-d6) d 160.4, 133.5, 131.7, 124.9, 115.5, 74.6, 13.9.
Preparación 17: Clorhidrato de O- (5-fluoro-2-metil-bencil) -hidroxilamina Se preparó de manera análoga al procedimiento descrito en la preparación 13, a partir de bromuro de 5-fluoro-2-metilbencilo (Apollo) y N-hidroxiftalimida. 13C-RMN (DMSO-de) d 160.1, 133.8, 133.7, 131.9, 116.6, 115.7, 73.2, 17.6.
Preparación 18 : Clorhidrato de 0- (2 , 3, 5 , 6-Tetraf luoro-4-metoxi-bencil) -hidroxilamina A una solución agitada de N-hidroxiftalimida (2.15 g) y bromuro de 2, 3, 5, 6-tetrafluoro-4-metoxibencilo (Apollo, 3.96 g) en NMP (30 ml) se le agregó por goteo 1,8-diazabiciclo [5, , 0] -undec-7-eno (1.97 ml) . La mezcla de reacción resultante clara de color amarillo pálido se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de casi 1.5 horas se observó precipitación. La mezcla se vertió en HCl 1M acuoso (300 ml) y el material sólido blanco se aisló por filtración, se lavó con agua (200 ml) y se secó bajo alto vacío. Este intermediario ftalimida (4.40 g) se suspendió en etanol y se agregó monohidrato de hidrazina (0.62 g) . La mezcla se calentó a reflujo y se agitó durante 4 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el material sólido se extrajo por filtración. El filtrado se evaporó bajo presión reducida y el residuo se re-suspendió en éter dietílico (200 ml) . Se agregó HCl 4M en dioxano (3.075 ml) y el material precipitado se aisló por filtración y proporcionó el compuesto del título en forma de un material sólido blanco. 13C-RMN (DMSO-d6) d 145.7, 140.1, 139.2, 105.5, 62.7, 62.2.
Preparación 19: Clorhidrato de 0- (4-Bromo-bencil) -hidroxilamina .XX'"1 Se sintetizó tal como se describió para la preparación 18, a partir de bromuro de 4-bromomobencilo y N-hidroxiftalimida. 13C-RMN (DMS0-d6) d 133.1, 131.5, 131.3, 122.3, 74.7.
Preparación 20: Clorhidrato de 0- (2-Yodo-bencil) -hidroxilamina Se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en la preparación 18, a partir de cloruro de 2-yodobencilo (Aldrich) y N-hidroxiftalimida. El tiempo necesario para la reacción de cloruro de 2-yodobencilo y N-hidroxiftalimida para proporcionar el intermediario ftalimida, fue de 20 horas. Preparación 21: Clorhidrato de 0- (3-Yodo-bencil) -hidroxilamina Se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en la preparación 18, a partir de bromuro de 3- yodobencilo (Lancaster) y N-hidroxiftalimida. 13C-RMN (DMSO- de) d 137.5, 137.4, 136.2, 130.7, 128.4, 94.8, 74.5.
Preparación 22 : (2-Aminooximetil-fenil) -acetonitrilo A una solución agitada de cianuro de 2-metilbencilo (3.11 ml) en CC14 (100 ml) se agregó N-bromosuccinimida (4.89 g) y una cantidad catalítica de peróxido de benzoilo. Las mezclas se calentaron a reflujo y se agitaron durante 1.5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado de evaporó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en una cantidad mínima de EtOAc y se le agregó éter de petróleo. El material sólido resultante se aisló por filtración y se lavó con éter de petróleo y proporcionó el (2-bromometil-fenil) -acetonitrilo (926 mg) . El filtrado se evaporó bajo presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (elución de éter de petroleo/EtOAc 10/1, v/v) lo cual proporcionó una cantidad adicional de (2-bromometil-fenil) -acetonitrilo (1.45 g) . Este bromuro de bencilo (2.27 g) se disolvió en NMP y se agregó N- hidroxiftalimida (1.53 g) seguido de adición por goteo de 1, 8-diazabiciclo [5, 4, 0] -undec-7-eno (1.40 ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se agregó HCl acuoso 1M aq. (173 ml) y el material precipitado resultante se aisló por filtración y se lavó con agua y se secó bajo alto vacío y proporcionó [2- (1.3-Dioxo-l .3-dihidro-isoindol-2-iloximetil) -fenil] -acetonitrilo (2.25 g) . Este intermediario ftalimida (2.23 g) se disolvió en diclorometano y metil-hidrazina (1.1 eq. ) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y el material sólido formado se extrajo por filtración. El filtrado se evaporó bajo presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petroleo/EtOAc 3/1, v/v) y proporcionó el compuesto del título. 13C-RMN (CDC13) d 135.0, 130.9, 129.7, 129.2, 129.2, 128.3, 118.0, 75.8, 21.1.
Preparación 23: O- (2-Benzensulfonilmetil-bencil) -hidroxilamina Se preparó por el mismo procedimiento descrito para la preparación 15, a partir de N-hidroxiftalimida y 1-(bromometil) -2- [ (fenilsulfonil) metil] benceno (Aldrich). 13C-RMN (CDCI3) d 138.6, 137.5, 133.8, 132.3, 130.8, 129.0, 128.6, 128.4, 127.4, 75.6, 59.3. Preparación 24: Clorhidrato de (4-Aminooximetil-f enil) -metanol Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la preparación 18, a partir de N-hidroxiftalimida y alcohol 4- (clorometil) bencílico (Aldrich). 13C-RMN (DMSO-d6) d 143.6, 131.8, 129.0, 126.4, 75.5, 62.4. Preparación 25: Clorhidrato de O- (4-fluoro-2-trifluorometil-bencil) -hidroxilamina Se preparó por el mismo procedimiento descrito para la preparación 13, a partir de N-hidroxiftálimida y bromuro de 4-fluoro-2- (trifluorometil) bencilo (Matrix). 13C-RMN (DMSO-de) d 161.8, 135.0, 128.0, 122.9, 119.8, 114.0, 71.0.
Preparación 26: Clorhidrato de O- ( 2-fluoro-6-trifluorometil-bencil) -hidroxilamina Se preparó por el mismo procedimiento descrito para la preparación 13, a partir de N-hidroxiftalimida y bromuro de 2-fluoro-6- (trifluorometil) bencilo (Aldrich). 13C-RMN (DMSO-de) d 161.9, 132.8, 130.3, 123.1, 122.4, 120.4, 118.6, 65.2.
Preparación 27 Clorhidrato de O- ( 4-fluoro-3-trifluorometil-bencil) -hidroxilamina Se preparó por el mismo procedimiento descrito para la preparación 13, a partir de N-hidroxiftalimida y bromuro 4-fluoro-3- (trifluorometil) bencilo (Matrix). 13C-RMN (DMSO-d6) d 159.1, 136.3, 131.2, 128.2, 122.4, 117.5, 116.7, 73.9.
Preparación 28: O- (4-Metil-3-trifluorometil-bencil) -hidroxilamina Se preparó por el mismo procedimiento descrito para la preparación 15, a partir de N-hidroxiftalimida y bromuro de 4-metil-3- (trifluorometil) bencilo (JRD fluorochemicals) . 13C-RMN (CDC13) d 136.4, 135.5, 132.1, 131.5, 129.0, 125.8, 124.5, 77.0, 19.1.
Preparación 29: Clorhidrato de O- (4-Metoxi-3-trifluorometil-bencil) -hidroxilamina Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la preparación 13, a partir de N-hidroxiftalimida y bromuro de 4-metoxi-3- (trifluorometil) bencilo (Fluorochem) . 13C-RMN (DMSO-de) d 157.5, 135.6, 128.0, 125.7, 123.4, 116.8, 113.0, 74.5, 56.3.
Preparación 30: Clorhidrato de 0- (2-Metoxi-bencil) -hidroxilamina Se preparó por procedimiento similar al descrito para la preparación 18, a partir de N-hidroxíftalimida y clorhidrato de 2-metoxibencilo (Aldrich) . 13C-RMN (DMSO-d6) d 157.5, 130.8, 130.7, 121.5, 120.3, 111.1, 70.8, 55.4.
Preparación 31: O- (4-Pentiloxi-bencil) -hidroxilamina A una solución agitada de N-hidroxiftalimida (2.45 g) , alcohol 4-pentiloxibencílico (Aldrich, 2.92 g) y trifenilfosfina (4.72 g) en THF se le agregó por goteo azodicarboxilato de dietilo (1.2 eq. ) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petroleo/EtOAc, 1/2, v/v) y proporcionó 2- (4-pentiloxi-benciloxi) -isoindol-1.3-diona. Este intermediario ftalimida (4.35 g) se disolvió en diclorometano y se le agregó metil hidrazina (1.1 eq. ) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 minutos y el material sólido formado se extrajo por filtración. El filtrado se evaporó bajo presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petroleo/EtOAc, 5/1, v/v), y proporcionó el compuesto del título (2.55 g) . 13C-RMN (CDC13) d 159.1, 130.1, 129.2, 114.5, 77.7, 68.0, 29.0, 28.2, 22.5, 14.0.
Preparación 32 : Clorhidrato de O- (2-Trifluorometoxi-bencil) -hidroxilamina Se preparó mediante el mismo procedimiento descrito para la preparación 13, a partir de N-hidroxiftalimida y bromuro de 2- (trifluorometoxi) bencilo (Matrix). 13C-RMN (DMSO-de) d 146.9, 132.0, 131.3, 127.7, 126.3, 120.7, 120.0, 69.7.
Preparación 33: Clorhidrato de O- (3-Trifluorometoxi-bencil) -hidroxilamina Se preparó mediante el mismo procedimiento descrito para la preparación 18, a partir N-hidroxiftalimida y bromuro 3- (trifluorometoxi) bencilo (Yarsley) . 13C-RMN (DMSO-d6) d 148.3, 136.5, 130.6, 128.0, 121.4, 121.3, 120.0, 74.5.
Preparación 34: Clorhidrato de O- (4-Trifluorometoxi-bencil) -hidroxilamina Se preparó mediante el mismo procedimiento descrito para la preparación 18, a partir de N-hidroxiftalimida y bromuro de 4- (trifluorometoxi) bencilo (Aldrich). 13C-RMN (DMSO-de) d 148.7, 133.2, 131.2, 121.1, 120.0, 74.5.
Preparación 35: Clorhidrato de O- (2-Difluorometoxi-bencil) -hidroxilamina Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la preparación 13, a partir de N-hidroxiftalimida y bromuro de 2- (difluorometoxi) bencilo (Matrix). 13C-RMN (DMSO-d6) d 149.4, 131.5, 130.9, 125.4, 124.7, 118.3, 116.4, 70.1.
Preparación 36: Clorhidrato de 0- (2-Trif luorometil sulf anil-bencil) hidroxilamina Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la preparación 13, a partir N-hidroxiftalimida y bromuro de 2- (trifluorometiltio) bencilo (Matrix). 13C-RMN (DMS0-d6) d 138.6, 137.9, 132.1, 131.4, 130.5, 123.3, 73.1. Preparación 37 : Clorhidrato de 0- (6-Cloro-benzo [1, 3] dioxol-5-ilmetil) -hidroxilamina Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la preparación 18, a partir de N-hidroxiftalimida y cloruro de 6-cloropiperonilo (Aldrich) . 13C-RMN (DMS0-d6) d 148.9, 146.5, 126.2, 124.2, 111.1, 109.8, 102.3, 72.7. Preparación 38: Q-Benzo [1, 3] dioxol-5-ilmetil-hidroxilamina Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la preparación 15, a partir de N-hidroxiftalimida y cloruro de 3.4- etilendioxibencilo (Fluorochem) . 13C-PMN (CDC13) d 147.5, 147.2, 131.0, 121.9, 108.7, 107.9, 100.8, 77.5. Preparación 39: Clorhidrato de O-Indan-5-ilmetil-hidroxilamina Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la preparación 31, a partir de N-hidroxíftalimida y 5-hidroximetil-indano (Tyger) . La sal de clorhidrato por adición de HCl 4 M en dioxano (1.0 eq. ) a la hidroxilamina inicialmente preparada. 13C-RMN (DMSO- ^) d 144.8, 144.1, 131.3, 127.4, 125.3, 124.2, 75.8, 32.0, 24.9. Preparación 40: 3-Aminooximetil-benzonitrílo Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la preparación 15, a partir de N-hidroftalimida y 3-bromometil-benzonitrilo. 13C-RMN (CDC13) d 139.5, 132.5, 131.7, 131.5, 129.2, 118.7, 112.6, 76.5.
Preparación 41: 2-Aminooximetil-benzonitrilo Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la preparación 15, a partir de N-hidroxiftalimida y 2-bromometil-benzonitrilo . 13 C-RMN (CDC13) d 141.3, 132.9, 132.8, 129.5, 128.4, 117.5, 112.4, 75.3. Preparación 42: Clorhidrato de 4-Aminooximetil-3-f luoro-benzonitrilo Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la preparación 22, a partir de 3-fluoro-4- etilbenzonitrilo (Apollo). 13C-RMN (DMS0-d6) d 160.0, 132.6, 128.9, 126.9, 119.5, 117.3, 113.5, 68.7. Preparación 43: Clorhidrato de 4-Aminooximetil-2-bromo-benzonitrilo Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la preparación 22, a partir de 2-bromo-4-metilbenzonitrilo (Chemie Brunschwig) 13C-RMN (DMSO-de) 141.5, 135.0, 132.8, 128.3, 124.4, 116.9, 114.4, 73.7 Preparación 44: 4 Clorhidrato de -Aminooximetil-3-cloro-benzonitrilo Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la preparación 22, a partir de 3-cloro-4-metilbenzonitrilo (Aldrich). 13C-RMN (DMSO-d6) d 137.3, 133.7, 132.8, 131.4, 131.4, 117.2, 113.1, 72.0.
Preparación 45: Clorhidrato de 4-Aminooximetil-3-metoxi-benzonitrilo Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la preparación 22, a partir de 3-metoxi-4- etilbenzonitrilo (Apin) . "C-RMN (DMSO-d6) d 157.2, 130.7, 127.5, 124.5, 118.4, 114.4, 112.7, 69.9, 56.2.
Preparación 46: Clorhidrato de 4-Aminooximetil-3-yodo-benzonitrilo Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la preparación 22, a partir de 3-yodo-4-metil-benzonitrilo. 13C-RMN (DMSO-d6) d 141.9, 132.1, 129.9, 116.9, 113.0, 99.3, 78.1. Preparación 47: 3-Aminooximetil-4-bromo-benzonitrilo Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la preparación 22, a partir de 4-bromo-3-metilbenzonitrilo (Lancaster) . Preparación 48: Clorhidrato de 4-Aminooximetil-naftaleno-l-carbonitrilo Se preparó por- un procedimiento similar al descrito para la preparación 22 , a partir de l-ciano-4-metilnaftaleno (Aldrich) . 13C-RMN ( DMSO-d6) d 135 . 6, 132 . 8 , 131 . 6, 131 . 1 , 129.1, 128.3, 128.0, 125.3, 124.8, 117.2, 110.5, 73.0. Preparación 49: Clorhidrato de O- (4-Morfolin-4-il-bencil) -hidroxilamina Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la preparación 31, a partir de (4-morfolinofenil) metanol (Maybridge) y N-hidroxiftalimida. La hidroxilamina libre inicialmente formada se trató con HCl 4M en dioxano (1.0 eq. ) para proporcionar la sal de clorhidrato correspondiente. Preparación 50: Clorhidrato de O- (2-Morfolin-4-il-bencil) -hidroxilamina Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la preparación 31, a partir de (2-morfolinofenil) etanol (Maybridge) y N-hidroxiftalimida. La hidroxilamina libre inicialmente formada se trató con HCl 4M en dioxano (1.0 eq. ) para proporcionar la correspondiente sal de clorhidrato. 1H-RMN (DMSO-d6) d ll.3 (s,3H), 7.45 - 7.35 (m, 2H) , 7.25 - 7.1 (m,2H), 5.19 (s,2H), 3.79 (m, 4H) , 2.88 (m, 4H) .
Preparación 51: O- (2-Amino-bencil) -hidroxilamina Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la preparación 31, a partir de alcohol 2-amino-bencílico y N-hidroxiftalimida. 13C-RMN (CDC13) d 146.4, 131.2, 129.7, 121.4, 118.1, 115.9, 76.6. Preparación 52 : Clorhidrato de éster metílico de ácido 3-Aminooximetil-benzoico Se disolvieron 3- (bromometil) benzoato de metilo (Lancaster, 5.0 g) , n-hidroxicarbamato de ter-butilo (4.35 g) en acetonitrilo (40 ml) . Se agregó carbonato de potasio (3.77 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó (MgS04) y la mezcla se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice, se lavó con EtOAc (100 ml) . Los filtrados combinados se evaporaron bajo presión reducida. El aceite remanente se disolvió en EtOAc (40 ml) y se agregó HCl 4M en dioxano (5.5 ml) seguido de adición de agua (0.4 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y el material sólido resultante se aisló por filtración y se secó bajo alto vacío, lo cual proporcionó el compuesto del título. 13C-RMN (DMSO-d6) d 165.8, 134.5, 133.8, 129.9, 129.6, 129.1, 74.9, 52.2. Preparación 53: O-Naftalen-1-ilmetil-hidroxilamina Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la preparación 13. Materiales de inicio: N-Hidroxiftalimida y 1-clorometil-naftaleno . 13C-RMN (DMS0-d6) d 133.5, 133.2, 131.4, 128.2, 126.8, 126.7, 126.0, 125.6, 125.2, 124.1, 75.4. Preparación 54: Clorhidrato de O- (1-Fenil-etil) -hidroxilamina Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la preparación 18. Materiales de inicio: N-Hidroxiftalimida y bromuro 1-feniletilo (Aldrich) . 13C-RMN (DMSO-de) d 138.9, 128.7, 128.6, 126.8, 81.4, 20.6.
Preparación 55: Clorhidrato de 0- [1- (2-Trifluorometil-fenil) -etil] -hidroxilamina Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la preparación 13, a partir de N-hidroxiftalimida y bromuro de alfa-metil-2- (trifluorometil) bencilo (Matrix). 13C-RMN (DMSO-de) d 138.5, 133.3, 129.0, 127.5, 126.1, 125.6, 124.0, 77.1, 21.9. Preparación 56: Clorhidrato de O-Piridin-2-ilmetil-hidroxilamina Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la preparación 12, a partir de N-hidroxiftalimida 2-clorometil-piridina . Preparación 57: Clorhidrato de 0- (2, 6-Dicloro-piridin-4-ilmetil) -hidroxilamina Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la preparación 18, Materiales de inicio: N-hidroxiftalimida y 4-bromometil-2,6-dicloropiridin (Maybridge). XH-RMN (DMSO-ds) d 11.2 (br,3H), 7.62 (s,2H),.5.18 (s,2H) . Preparación 58: Clorhidrato de O-Tiazol-4-ilmetil-hidroxilamina Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la preparación 18, Materiales de inicio: N-hidroxiftalimida y clorhidrato de 4-(clorometil)tiazol (TCI) . 13C-RMN (DMSO-de) d 155.1, 149.2, 121.4, 70.3. Preparación 59: O- (2-Cloro-tiazol-5-ilmetil) -hidroxilamina Se suspendió 2- [ (2-Cloro-l .3-tiazol-5-il) metoxi] -1H-isoindol-1.3 (2H) -diona (Bionet, 5.0 g) , en etanol (120 mi) y se agregó monohidrato de hidrazina (0.83 ml) . La mezcla se calentó a reflujo y se agitó a esta temperatura durante 4 horas . La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el material sólido se extraj o por filtración . El filtrado se evaporó baj o presión reducida . El residuo se re-suspendió en éter dietílico ( 400 ml ) y se agregó HCl 4M en dioxano (4.25 ml) . Se aisló el material sólido por filtración y se secó al vacío, y proporcionó el conpuesto del título (3.3 g) . ^C-RMN (DMSO-de) d 152.5, 143.3, 133.5, 66.9. Preparación 60: Clorhidrato de 0-(2-Fenil-tiazol-4-ilmetil) -hidroxilamina H- Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la Preparación 12, a partir de N-hidroxiftalimida y clorhidrato de 4-clorometil-2-fenil-tiazol. Preparación 61: O- (5-Metil-isoxazol-3-ilmetil) -hidroxilamina Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la Preparación 15. Materiales de inicio: N-hidroxiftalimida y 3-clorometil-5-metilisoxazol (Maybridge). 13C-RMN (DMSO-de) d 169.1, 161.5, 101.4, 68.0, 11.7. Preparación 62: Clorhidrato de 0- (3, 5-Dimetil-isoxazol-4-ilmetil) -hidroxilamina Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la Preparación 13. Materiales de inicio: N-hidroxiftalimida y 4- (clorometil) -3, 5-dimetilisoxazol (Aldrich). 13C-RMN (DMSO-d6) d 169.7, 159.6, 108.2, 64.4, 10.8, 9.5. Preparación 63 : 0- (3-Propil-isoxazol-5-ilmetil) -hidroxilamina Etapa 1: A una solución agitada de N-hidroxiftalimida (50.5 g) y bromuro de propargilo (37.0 g) en DMF (250 ml) a 0°C se le agregó por goteo trietilamina (50 ml) . El baño refrigerante se extrajo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se vertió en agua que contenía hielo y el material precipitado se aisló por filtración. El producto crudo se recristalizó a partir de etanol y dio 2-prop-2-iniloxi-isoindol-l, 3-diona (47.5 g) . Etapa 2: El intermediario ftalimida obtenido anteriormente (1 mmol) se mezcló con isocianato de p-tolilo (2.8 mmoles), trietilamina (0.05 mmol) y 1-nitrobutano (1.44 inmoles) en tolueno (3 ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas, se filtró y se sometió a cromatografía en columna sobre sílice, lo cual proporcionó 2- (3-propil-isoxazol-5-ilometoxi) -isoindol-1, 3-diona. Etapa 3: El producto de cicloadición anterior se disolvió en metanol+diclorometano y se agregó monohidrato de hidrazina (1 eq. ) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas y se colocó a 5°C durante 3 horas. El material sólido se extrajo por filtración y el filtrado se evaporó bajo presión reducida y proporcionó el compuesto del título. 13C-RMN (DMSO-de) d 169.0, 163.2, 103.0, 67.4, 27.2, 21.0, 13.5. Preparación 64 : O- (5-Cloro-tiofen-2-ilmetil) -hidroxilamina Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la Preparación 15. Materiales de inicio: N-hidroxiftalimida y 2-cloro-5- (clorometil) tiofeno (Aldrich) . 13C-RMN (DMSO-de) d 140.2, 127.9, 126.3, 126.0, 71.1. Preparación 65: 4- (2-Aminooxi-etil) -benzonitrilo Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la Preparación 31. Materiales de inicio: N-hidroxiftalimida y 4- (2-hidroxietil) benzonitrilo (Maybridge). 13C-RMN (DMSO-de) d 145.6, 131.9, 129.9, 118.9, 108.7, 74.6, 34.3. Preparación 66: Clorhidrato de O-Ciclopentilmetil-hidroxilamina Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la preparación 31. Materiales de inicio: N-Hidroxiftalimida y (hidroximetil) ciclopentano (Aldrich). Se usó azodicarboxilato de diisopropil en lugar de azodicarboxilato de dietilo y la hidroxilamina libre inicialmente formada se trató con HCl 4M en dioxano (1.0 eq. ) para obtener la correspondiente sal de clorhidrato. 13C-RMN (DMSO-de) d 77.9, 37.1, 28.8, 24.9.
Preparación 67 : Clorhidrato de O-ciclopropilmetil-hidroxilamina Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la Preparación 13. Materiales de inicio: N-hidroxiftalimida y bro ometil-ciclopropano. 13C-RMN (DMSO-d6) d 78.4, 8.5, 3.0.
Preparación 68: Clorhidrato de 0- (2, 2-Dimetil-propil) -hidroxilamina Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la Preparación 66. Materiales de inicio: N-hidroxiftalimida y 2, 2-dimetil-l-propanol . 13C-RMN (DMS0-d6) d 82.9, 31.2, 26.1. Preparación 69: Cíorhidrato de 0- (2-Etil-butil) -hidroxilamina Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la Preparación 13. Materiales de inicio: N-hidroxiftalimida y l-bromo-2-etil-butano. 13C-RMN (DMS0-d6) d 66.3, 39.2, 22.6, 10.7. Preparación 70: Clorhidrato de 0- (3-Metil-butil) -hidroxilamina Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la Preparación 13. Materiales de inicio: N- hidroxiftalimida y bromuro de isoamilo. 1"3,C-RMN (DMSO-d6) d 72.5, 35.8, 24.4, 22.3. Preparación 71: Clorhidrato de O-Ciclobutilmetil-hidroxilamina Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la Preparación 13. Materiales- de inicio: N-hidroxiftalimida y bromuro de ciclobutilmetil (Aldrich) . 13C-RMN (DMSO-de) d 77.6, 32.3, 24.1, 18.0. Preparación 72: Clorhidrato de O-Ciclohexilmetil-hidroxilamina Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la Preparación 13. Materiales de inicio: N-hidroxiftalimida y bromuro de ciclohexilmetil . 13C-RMN (DMSO-de) d 78.8, 35.7, 28.8, 25.7, 24.9.
Preparación 73 : Clorhidrato de O-cicloheptilmetil-hidroxilapiina Se enfrió metanol (20 ml) a 0°C y se agregó cloruro de acetilo (2.0 ml) . La mezcla se agitó durante 10 minutos y se agregó ácido cicloheptanocarboxílico (2.0 ml) . Se extrajo el baño refrigerante y la mezcla se calentó a reflujo y se agitó durante 8 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó (Na2S0 ) y se evaporó bajo presión reducida, lo cual proporcionó éster metílico de ácido cicloheptanocarboxílico (1.82 g) en forma de un líquido de color amarillo pálido. Éster intermediario de éster metílico (1.8 g) se disolvió en THF (25 ml) y se enfrió -40°C. Se agregó por goteo hidruro de litio aluminio (11.5 ml de una solución 1.0 M sol. en THF). La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a 0°C y se continuó la agitación a esta temperatura durante 3 horas. Se agregó hidróxido de sodio acuoso (5 ml de una solución 1 M) y la mezcla se filtró. El filtrado se evaporó bajo presión reducida y se redisolvió en EtOAc (20 ml) , se secó (Na2S04) y se evaporó bajo presión reducida y proporcionó cicloheptil-metanol (1.37 g) en forma de un aceite incoloro claro. Este intermediario alcohol se convirtió al compuesto del título, tal como se describió para la Preparación 66, usando N-hidroxiftalimida. 13C-RMN (DMS0-d6) d 78.8, 37.1, 30.0, 27.9, 25.6. Preparación 74: O-Cicloctilmetil-hidroxilamina Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la Preparación 31. Materiales de inicio: N-hidroxiftalimida y cicloctano etanol (Acros) . 13C-RMN (CDC13) d 82.3, 36.4, 29.4, 27.0, 26.5, 25.5.
Preparación 75: Clorhidrato de O- (1-Ciclopentil-etil) -hidroxilamina Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la Preparación 66. Materiales de inicio: N-hidroxiftalimida y 1-ciclopentiletanol (Aldrich) . 13C-RMN (DMSO-d6) d 83.8, 43.4, 28.3, 28.1, 25.0, 25.0, 16.9.
Preparación 76: Clorhidrato de O-Ciclohexil-hidroxilamina Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la Preparación 15. Materiales de inicio: N-hidroxiftalimida y bromuro de ciciohexilo (Fluka) . 13C-RMN (DMSO-de) d 81.2, 29.8, 24.6, 22.7. Preparación 77: Clorhidrato de O- (2-ciclopropil-etil) -hidroxilamina Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la Preparación 31. Materiales de inicio: N-hidroxiftalimida y 2-ciclopropiletanol (Lancaster) . La hidroxilamina libre inicialmente formada se trató con HCl 4M en dioxano (1.0 eq.) para obtener la correspondiente sal de clorhidrato. 13C-RMN (DMS0-d6) d 74.2, 31.9, 7.2, 4.0. Preparación 78: O- (2-ciclopentil-etil) -hidroxilamina Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la Preparación 31. Materiales de inicio: N- hidroxiftalimida y 2-ciclopentiletanol (Lancaster) . 13C-RMN (CDCI3) d 75.7, 37.0, 34.6, 32.8, 25.1.
Preparación 79 : O- (3-ciclopentil-propil ) -hidroxilamina Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la Preparación 31. Materiales de inicio: N-hidroxiftalimida y 3-ciclopentil-l-propanol (Aldrich) . ±JC-RMN (CDCI3) d 76.5, 40.0, 32.7, 32.4, 27.7, 25.2.
Preparación 80: Clorhidrato de O-ciclohex-3-enilmetil-hidroxilamina Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la Preparación 66. Materiales de inicio: N-hidroxiftalimida y alcoholl.2.3.6-tetrahidrobencílico (Aldrich). 13C-RMN (DMS0-d6) d 126.9, 125.4, 78.1, 31.8, 27.4, Preparación 81: Clorhidrato de 0- ( 6-Metil-ciclohex-3-enilmetil) -hidroxilamina Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la Preparación 66. Materiales de inicio: N-hidroxiftalimida y 6-metil~3-ciclohexeno-l-?rtetanol (Aldrich) . El producto final contenía ciertas impurezas, pero se usó sin purificación adicional. Preparación 82: (Trans-4-aminooximetil-ciclohexil) -metanol Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la Preparación 31. Materiales de inicio: N-hidroxiftalimida y trans-1.4-ciclohexanodimetanol (Acros). 13C-RMN (CDC13) d 81.6, 68.2, 40.3, 36.8, 29.0, 28.7. Preparación 83 : Clorhidrato de O- ( 3-Metoxi-ciclohexilmetil) -hidroxilamina Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la Preparación 73, a partir de ácido 3-metoxiciclohexanocarboxílico (Aldrich) . El compuesto del título no se obtuvo en forma pura pero se usó sin purificación adicional. Preparación 84: Clorhidrato de O-Adamantan-1-ilmetil-hidroxilamina Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la Preparación 31. Materiales de inicio: N-Hidroxiftalimida y 1-adamantanometanol (Aldrich) . La hidroxilamina libre inicialmente formada se trató con HCl 4M en dioxano (1.0 eq. ) para obtener la correspondiente sal de clorhidrato. 13C-RMN (DMSO-d6) d 83.2, 38.5, 36.3, 33.2, 27.2. Preparación 85: Clorhidrato de O-Biciclo [2.2.1] hept-2-ilmetil-hidroxilamina Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la Preparación 31. Materiales de inicio: N-hidroxiftalimida y 2-hidroximetilbiciclo [2.2.1] heptano (Aldrich) . La hidroxilamina libre inicialmente formada se trató con HCl 4M en dioxano (1.0 eq. ) para obtener la correspondiente sal de clorhidrato. 13C-RMN (DMS0-d6) d 77.1. 75.7, 39.1. 37.7, 37.5, 37.2, 35.8, 35.4, 34.9, 33.3, 32.9, 29.1. 28.9, 28.2, 22.2. Preparación 86: Clorhidrato de O- (6, 6-Dimetil-biciclo [3.1.1] hept-2-ilmetil) -hidroxilamina Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la Preparación 31. Materiales de inicio: N-hidroxiftalimida y (ÍS, 2R) -10-?inanol (Fluka). La hidroxilamina libre inicialmente formada se trató con HCl 4M en dioxano (1.0 eq.) para obtener la correspondiente sal de clorhidrato. 13C-RMN (DMSO-d6) d 78.3, 42.4, 40.5, 38.6, 37.9, 32.0, 27.5, 25.3, 22.8, 17.9. Preparación 87: Clorhidrato de 0- (Tetrahidro-furan-2-ilmetil) -hidroxilamina Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la Preparación 18. Materiales de inicio: N-hidroxiftalimida y bromuro de tetrahidrofurfurilo. 1H-RMN (DMS0-d6) d 11.08 (s,3H), 4.1 - 3.9 (m, 3H) , 3.8 - 3.6 (m, 2H) , 2.0 - 1.7 (m,3H), 1.6 - 1.45 (m,lH) . Preparación 88: Clorhidrato de O- (Tetrahidro-furan-3-ilmetil) -hidroxilamina Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la Preparación 66. Materiales de inicio: N-hidroxiftalimida y (tetrahidro-furan-3-ilo) -metanol (Aldrich) .13C-RMN (DMSO-d6) d 75.6, 69.3, 66.7, 36.7, 28.1. Preparación 89: 0- (3-Metil-4, 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil) -hidroxilamina Se disolvió N-Hidroxiftalimida (48.9 g) en DMF (200 ml) y se agregó trietilamina (43.9 ml) seguido de adición de bromuro de alilo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y el material precipitado resultante se extrajo por filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, HCl 4 M acuoso y salmuera. La capa orgánica se secó (MgS0 ) y se evaporó bajo presión reducida. El material remanente cristalizó a partir de hexano/EtOAc, -proporcionando 2-aliloxi-isoindol-l , 3-diona (43.6 g) . Este intermediario alilo (2.03 g) se disolvió en tolueno (5 ml ) y se agregaron nitroetano (825 mg) , isocianato de fenilo (2.4 ml ) y trietilamina (0.02 eq.) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas, y el material precipitado se extrajo por filtración. El filtrado se evaporó sobre gel de sílice y se cromatografió (0 a 50% de EtOAc/heptano ) y proporcionó 2- ( 3-metil-4 , 5-dihidro-isoxazol-5-ilometoxi ) -isoindol-1 , 3-diona (2.4 g) . 13C-RMN (DMSO-de) d 162.9, 155.4, 134.7, 128.5, 123.2, 78.0, 76.9, 40.3, 12.4. Este intermediario ftalimida (260 mg) se disolvió en metanol (1 ml ) y diclorometano (1 ml ) y se agregó monohidrato de hidrazina (1.0 eq.) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. El material sólido formado se extrajo por filtración. El filtrado se evaporó bajo presión reducida y proporcionó el compuesto del título, el cual se usó sin purificación adicional.
Preparación 90 : O- ( 3-Etil-4 , 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil ) -hidroxilamina Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la Preparación 89, usando 1-nitropropano en lugar de nitroetano. 13C-RMN (DMSO-cfc) d 159.5, 76.9, 76.3, 38.7, 20.5, 10.6. Preparación 91: O- (3-Butil-4, 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil) -hidroxilamina Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la Preparación 89, usando 1-nitropentano en lugar de nitroetano. 13C-RMN (DMSO-dg) d 158.5, 76.8, 76.3, 38.8, 27.8, 26.5, 21.6, 13.5. Preparación 92: Clorhidrato de O- (Tetrahidro-piran-4-ilmetil) -hidroxilamina Se redujo tetrahidropiran- 4 -carboxilato de metilo (Fluka) alcohol correspondiente con hidruro de litio aluminio y se convirtió al compuesto del título tal como se describió para la Preparación 73 , 13C-RMN ( DMSO-d6) d 78 . 1 . 66. 3 , 33 . 0 , 28 . 7 .
Preparación 93: Clorhidrato de 0- (Tetrahidro-piran-2-ilmetil) -hidroxilamina Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la Preparación 18. Materiales de inicio: N-hidroxiftalimida y 2- (bromometil) tetrahidro-2 h-piran (Aldrich) . 13C-RMN (DMSO-de) d 76. 6, 74.5, 67.1. 26.9, 25.2, 22.3. Preparación 94-170 : Estos conpuestos se prepararon por procedimientos similares a los descritos anteriormente para la Preparación 8-93. Se halló que los datos de 13C-RMN estaban totalmente de acuerdo con sus estructuras.
Ejemplo 1 : N-Benciloxi-2- [ (piridin-4-ilmetil ) -amino] -benzamida (compuesto 1 ) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: ácido 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver Preparación 1) y clorhidrato de 0-bencilhidroxilamina (Aldrich) . 13C-RMN (DMSO-de) d 166.9, 149.7, 149.1, 148.3, 136.1, 132.5, 129.0, 128.4, 128.3, 128.2, 122.1, 114.9, 113.6, 111.6, 76.9, 44.9. Ejemplo 2: N- (4-Nitro-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 2) Procedimiento general 1, método 1, Materiales de inicio: ácido 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver Preparación 1) y Clorhidrato de O- (4-nitrobencil) hidroxilamina (Aldrich). ^?-RMN (DMSO-de) d 11.69 (bs,lH), 8.49 (d,2H), 8.26 (d,2H), 7.89 (bt,lH), 7.77 (d,2H), 7.38 (d,lH), 7.30 (d,2H), 7.20 (t,lH), 6.55 (t,lH), 6.51 (d,lH), 5.10 (s,2H), 4.46 (d,lH). Ejemplo 3: N- (2-Nitro-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 3) Procedimiento general 1, método 1, Materiales de inicio: ácido 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver Preparación 1) y Clorhidrato de 0- (2-nitrobencil) hidroxilamina (intermediario de Bionet research) . 13C-RMN (DMSO-d6) d 167.5, 149.5, 148.9, 148.3, 147.8, 133.7, 132.6, 131.6, 130.4, 129.3, 128.1, 124.6, 122.0, 114.8, 113.0, 111.5, 73.2, 44.8. Ejemplo 4: 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (3-trifluorometil-benciloxi) -benzamida (compuesto 4) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: ácido 2- [ (Piridina-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver Preparación 1) y clorhidrato de 0- (3-trifluorometilbencil) hidroxilamina (intermediarios de Bionet research). 13C-RMN (DMS0-d6) d 167.3, 149.5, 149.0, 148.3, 137.5, 132.7, 132.6, 129.3, 129.0, 128.0, 125.1, 124.8, 124.1, 122.0, 114.8, 113.3, 111.5, 76.0, 44.8.
Ejemplo 5: 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (2-trifluorometil-benciloxi) benzamida (compuesto 5) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: ácido 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver Preparación 1) y clorhidrato de O- (2-trifluorometilbencil) hidroxilamina (intermediarios de Bionet research) . 13C-RMN (DMSO-d6) d 167.5, 149.5, 149.0, 148.3, 134.3, 132.6, 132.5, 131.1, 128.7 , 128.1, 126.9, 125.6, 124.2, 122.0, 114.8, 113.1, 111.5, 72.7, 44.8. Ejemplo 6: N2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (4-trifluorometil-benciloxi) -benzamida (compuesto 6) Procedimiento general 1, método 1.
Materiales de inicio: ácido 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver Preparación 1) y clorhidrato de 0-(4-trifluorometilbencil) hidroxilamina (intermediario de Bionet research) . 13C-RMN (DMSO-de) d 167.4, 149.6, 149.0, 148.3, 140.9, 132.6, 129.2, 128.6, 128.1, 125.1, 124.2, 122.0, 114.8, 113.2, 111.5, 76.0, 44.8.
Ejemplo 7: N- (4-Metoxi-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 7) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: ácido 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver Preparación 1) y clorhidrato de O- (4-metoxibencil) hidroxilamina (intermediarios de Bionet research) . 13C-RMN (DMSO-de) d 167.1, 159.3, 149.5, 149.0, 148.3, 132.4, 130.6, 128.0, 127.8, 122.0, 114.8, 113.6, 113.5, 111.4, 76.6, 55.0, 44. 8.
Ejemplo 8: N- (3-Metoxi-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amiho] benzamida (compuesto 8) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: ácido 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver Preparación 1) y clorhidrato de O- (3-metoxibencil) hidroxilamina (intermediarios de Bionet research) . 13C-RMN (DMSO-d6) d 167.1, 159.1, 149.5, 149.0, 148.3, 137.5, 132.4, 129.3, 128.0, 122.0, 120.8, 114.8, 114.0, 113.7, 113.4, 111.4, 76.7, 54.9, 44.8. Ejemplo 9: 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (3,4, 5-trimetoxi-benciloxi) -benzamida (compuesto 9) Procedimiento general 1, método 1, Materiales de inicio: ácido 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver Preparación 1) y clorhidrato de 0- (3,4,5-trimetoxibencil) hidroxilamina (ver Preparación 8). 13C-RMN (DMSO-de) d 167.1, 152.7, 149.5, 149.0, 148.2, 137.3, 132.5, 131.6, 128.1, 121.9, 114.8, 113.5, 111.4, 105.9, 76.9, 59.9, 55.8, 44.8 Ejemplo 10: N- (4-Cloro-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 10) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: ácido 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver Preparación 1) y clorhidrato de 0-(4-clorobencil) hidroxilamina (ver Preparación 9). 13C-RMN (DMSO-de) d 167.2, 149.5, 149.0, 148.3, 135.0, 132.8, 132.5, 130.7, 128.2, 128.0, 122.0, 114.8, 113.3, 111.5, 76.0, 44.8.
Ejemplo 11: N- (3-Cloro-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 11] Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: ácido 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver Preparación 1) y clorhidrato de O- (3-clorobencil) hidroxilamina (intermediarios de Bionet research) . 13C-RMN (DMSO-de) d 167.3, 149.8, 149.5, 149.0, 148.3, 138.6, 132.9, 132.5, 130.1, 128.4, 128.1, 127.2, 122.0, 114.8, 113.3, 111.5, 76.0, 44.8.
Ejemplo 12: N- (2-Cloro-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 12) Procedimiento general 1, método 1.
Materiales de inicio: ácido 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver Preparación 1) y clorhidrato de 0-(2-clorobencil) hidroxilamina (intermediarios de Bionet research) . 13C-RMN (DMSO-d6) d 167.3, 149.5, 149.0, 148.3, 133.5, 133.1, 132.5, 131.3, 130.0, 129.2, 128.1, 127.1, 122.0, 114.8, 113.3, 111.4, 73.7, 44.8.
Ejemplo 13: N- (2-Bromo-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 13) Procedimiento general- 1, método 1. Materiales de inicio: ácido 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver Preparación 1) y clorhidrato de O- (2-bromobencil) hidroxilamina (intermediarios de Bionet research) . 13C-RMN (DMS0-d6) d 167.4, 149.5, 149.0, 148.3, 135.3, 132.5, 132.4, 131.1, 130.2, 128.2, 127.7, 123.2, 122.0, 114.8, 113.2, 111.4, 75.9, 44.8.
Ejemplo 14: N- (2, 4-Dicloro-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] benzamida (compuesto 14) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: ácido 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver Preparación 1) y clorhidrato de O- (2, 4-diclorobencil) hidroxilamina (intermediarios de Bionet research) . 13C-RMN (DMSO-de) d 167.4, 149.5, 148.9, 148.3, 134.2, 133.7, 132.8, 132.6, 128.7, 128.1, 127.3, 121.9, 114.8, 113.2, 111.4, 73.0, 44.8. Ejemplo 15: N- (3.4-Dicloro-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 15) Procedimiento general 1, método 1.
Materiales de inicio: ácido 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver Preparación 1) y clorhidrato de 0-(3.4-diclorobencil) hidroxilamina (intermediarios de Bionet research) . 13C-RMN (DMS0-d6) d 167.3, 149.5, 148.9, 148.3, 137.4, 132.6, 130.9, 130.7, 130.5, 130.4, 128.9, 128.1, 121.9, 114.8, 113.2, 111.5, 75.3, 44.8.
Ejemplo 16: N- (2, 6-Dicloro-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 16) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: ácido 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver Preparación 1) y clorhidrato de O- (2, 6-diclorobencil) hidroxilamina (intermediarios de Bionet research) . 13C-RMN (DMSO-de) d 167.3, 149.5, 149.0, 148.3, 136.7, 132.4, 131.5, 131.3, 128.5, 128.3, 121.9, 114.7, 113.4, 111.3, 70.7, 44.8.
Ejemplo 17: N- (3, 5-Dicloro-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] benzamida (compuesto 17) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: ácido 2- [ (Piridin~4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver Preparación 1) y clorhidrato de O- (3, 5-diclorobencil) hidroxilamina (intermediarios de Bionet research) . 13C-RMN (DMSO-de) d 167.4, 149.5, 148.9, 148.3, 140.6, 133.8, 132.6, 128.0, 127.6, 127.1, 121.9, 114.8, 113.2, 111.5, 75.3, 44.8.
Ejemplo 18: N- (2, 3-Dicloro-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] benzamida (compuesto 18) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: ácido 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver Preparación 1) y clorhidrato de 0-(2,3-diclorobencil) hidroxilamina (intermediarios de Bionet research) . 13C-RMN (DMSO-de) d 167.3, 149.5, 148.9, 148.3, 136.3, 132.6, 131.7, 131.1, 130.3, 129.7, 128.1, 128.0, 121.9, 114.8, 113.2, 111.4, 74.1, 44.8.
Ejemplo 19: N- (2, 5-Dicloro-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 19) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: ácido 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver Preparación 1) y clorhidrato de O- (2, 5-diclorobencil) hidroxilamina (intermediarios de Bionet research) . 13C-RMN (DMSO-d6) d 167.4, 149.5, 148.9, 148.3, 135.9, 132.5, 131.7, 131.5, 130.8, 130.4, 129.6, 128.1, 121.9, 114.8, 113.1, 111.5, 73.1, 44.8.
Ejemplo 20: N- (2-Fluoro-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] benzamida (compuesto 20) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: ácido 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver Preparación 1) y clorhidrato de O- (2-fluorobencil) hidroxilamina (intermediarios de Bionet research) . 13C-RMN (DMSO-de) d 167.2, 160.8, 149.5, 149.0, 148.3, 132.0, 130.7, 128.1, 124.3, 122.8, 122.0, 115.4, 115.1, 114.8, 113.3, 111.4, 70.2, 44.8.
Ejemplo 21: N- (3-Fluoro-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] benzamida (compuesto 21) Procedimiento general 1, método 1, Materiales de inicio: ácido 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver Preparación 1) - y clorhidrato de 0-(3-fluorobencil) hidroxilamina (intermediarios de Bionet research) . 13C-RMN (DMSO-de) d 167.3, 162.0, 149.5, 148.9, 148.3, 138.9, 132.5, 130.2, 128.0, 124.5, 122.0, 115.3, 114.9, 114.7, 113.3, 11.5, 76.0, 44. 8.
Ejemplo 22: N- (4-Fluoro-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 22) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: ácido 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver Preparación 1) y clorhidrato de O- (4-fluorobencil) hidroxilamina (intermediarios de Bionet research) . 13C-RMN (DMSO-de) d 167.2, 162.0, 149.5, 149.0, 148.3, 132.5, 132.2, 131.1, 128.0, 122.0, 115.2, 114.8, 113.3, 111.5, 76.1, 44.8.
Ejemplo 23: N- (2-Cloro-6-fluoro-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] benzamida (compuesto 23) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: ácido 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver Preparación 1) y clorhidrato de O- (2-cloro-6-fluorobencil) hidroxilamina (intermediarios de Bionet research) . 13C-RMN (DMSO-de) d 167.3, 162.0, 149.5, 149.0, 148.3, 135.9, 132.4, 131.7, 128.1, 125.4, 121.9, 121.7, 114.7, 114.5, 113.3, 111.4, 66.9, 44.7. Ejemplo 24: N- (2-Cloro-4-fluoro-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 24) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: 2 ácido -[ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver Preparación 1) y clorhidrato de O- (2-cloro-4- fluorobencil) hidroxilamina (intermediarios de Bionet research) . 13C-RMN (DMSO-de) d 167.3, 161.8, 149.5, 149.0, 148.3, 134.3, 133.1, 132.5, 130.1, 128.1, 122.0, 116.5, 114.8, 114.3, 113.2, 111.5, 73.0, 44.8.
Ejemplo 25: N- (3-Cloro-2-fluoro-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] benzamida (compuesto 25) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: ácido 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver Preparación 1) y clorhidrato de 0- (3-cloro-2-fluorobencil) hidroxilamina (intermediarios de Bionet research) . 13C-RMN (DMSO-de) d 167.2, 156.0, 149.5, 148.9, 148.3, 132.5, 130.9, 130.8, 128.0, 125.2, 124.9, 121.9, 119.5, 114.8, 113.2, 111.4, 70.2, 44.7.
Ejemplo 26: Éster metílico de ácido 4-{2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] benzoilaminooximetil} -benzoico (compuesto 26) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: ácido 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver Preparación 1) y clorhidrato de éster metílico de ácido 4-aminooximetil-benzoico (intermediarios de Bionet research) . 13C-RMN (DMSO-de) d 167.3, 166.0, 149.5, 148.9, 148.3, 141.5, 132.5, 129.3, 129.1, 128.7, 128.1, 122.0, 114.8, 113.2, 111.5, 76.2, 52.1, 44.8.
Ejemplo 27: N- (4-ciano-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 27) Procedimiento general 1, método 1, Materiales de inicio: ácido 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver Preparación 1) y clorhidrato de 0-(4-cianobencil) hidroxilamina (ver Preparación 10). 13C-RMN (DMSO-de) d 167.4, 149.6, 148.9, 148.3, 141.8, 132.6, 132.2, 129.1, 128.1, 122.0, 118.7, 114.8, 113.1, 111.5, 110.8, 75.9, 44.8.
Ejemplo 28: 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (quinolin-2-ilometoxi) -benzamida (compuesto 28) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: ácido 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver Preparación 1) y O-Quinolin-2-ilmetil-hidroxilamina (ver Preparación 11) . 13C-RMN (DMSO-de) d 156.9, 149.5, 148.9, 148.2, 146.8, 136.6, 132.5, 129.6, 128.6, 128.1, 127.8, 127.3, 126.6, 121.9, 120.6, 114.8, 113.2, 111.4, 78.3, 44.8.
Ejemplo 29: N-Fenoxi-2-[ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 29) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: ácido 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver Preparación 1) y clorhidrato de O-fenilhidroxilamina (Fluka) . 13C-RMN (DMSO-cfe) d 159.7, 149.6, 148.8, 148.6, 133.1, 129.4, 128.3, 122.2, 122.0, 114.9, 112.9, 112.1, 111.7, 44.8.
Ejemplo 30: N- (2-Fenoxi-etoxi) -2- [ (piridin-4 -ilmetil) -amino] -benzamida (conpuesto 30) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: ácido 2- [ (Piridin-4-ilmetil)-amino] -benzoico (ver Preparación 1) y clorhidrato de O- (2-f enoxietil) -hidroxilamina (intermediarios de Bionet research) . 13C-RMN (DMS0-d6) d 167.5, 158.5, 149.8, 149.2, 148.6, 132.8, 129.6, 128.3, 122.2, 120.8, 115.0, 114.6, 113.4, 111.7, 74.0, 65.7, 45.0. Ejemplo 31: N- (3-Fenil-propoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 31) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: ácido 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver Preparación 1) y clorhidrato de O- (3-fenilpropil) hidroxilamina (SPECS) . 13C-RMN (DMSO-ds) d 167.1, 149.5, 149.0, 148.3, 141.6, 132.4, 128.3, 128.2, 128.0, 125.7, 122.0, 114.8, 113.5, 111.5, 74.5, 44.8, 31.4, 29.6. Ejemplo 32: N- (2-metil-tiazol-4 ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 32) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: ácido 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver Preparación 1) y clorhidrato de O- (2-Metil-tiazol-4-ilmetil) -hidroxilamina (ver Preparación 12). 13C-RMN (DMSO-de) d 167.1, 165.3, 150.5, 149.5, 148.9, 148.3, 132.5, 128.1, 122.0, 119.0, 114.8, 113.4, 111.4, 71.9, 55.9, 44.8, 18.6. Ejemplo 33: N-Benciloxi-2-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida (compuesto 33) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: ácido 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotínico (ver Preparación 2) y clorhidrato de 0-bencilhidroxilamina (Aldrich) . 13C-RMN (DMSO-de) d 156.7, 151.2, 149.7, 149.4, 136.2, 136.0, 129.0, 128.3, 122.1, 111.2, 108.4, 77.0, 42.8.
Ej emplo 34 : 2- (4-Fluoro-bencilamino) -N- (4-metoxi-benciloxi) -nicotinamida (compuesto 34) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: ácido 2- (4-Fluoro-bencilamino) -nicotínico (ver Preparación 3) y clorhidrato de O- (4-metoxibencil) hidroxilamina (intermediarios de Bionet research) . 13C-RMN (DMSO-de) d 165.7, 161.0, 159.3, 156.7, 151.2, 136.4, 136.0, 130.6, 129.1, 127.8, 114.9, 113.6, 113.5, 110.8, 108.0, 76.6, 55.0, 43.0. Ejemplo 35: 2- (4-Metoxi-bencilamino) -N- (4-metoxi-benciloxi) -nicotinamida (compuesto 35) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: ácido 2- (4-Metoxi-bencilamino) nicotínico (ver Preparación 4) y clorhidrato de O- (4-metoxibencil) hidroxilamina (intermediarios de Bionet research) . 13C-RMN (DMSO-de) d 165.8, 159.3, 158.1, 156.8, 151.2, 135.9, 131.9, 130.6, 128.6, 127.7, 113.7, 113.6, 110.6, 107.7, 76.6, 55.0, 54.9, 43.3. Ejemplo 351: N- (4-Ciano-fenoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 36) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: ácido 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver Preparación 1) y 4-aminooxi-benzonitrilo (preparado usando los procedimientos descritos por Petrassi, H.M. et al . Organic Letters, 2001, 3, 139-142). 13C-RMN (DMSO-de) d 165.5, 154.0, 150.8, 149.6, 148.4, 135.8, 133.9, 131.8, 123.6, 121.9, 118.3, 115.2, 112.1, 108.6, 108.1, 44.6.
Ejemplo 352: N- (4-Bromo-fenoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 37) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: ácido 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver Preparación 1) y clorhidrato de 0-(4-Bromo-fenil) -hidroxilamina (preparado usando los procedimientos descritos por Petrassi, H.M. et al . Organic Letters, 2001, 3, 139-142) . 13C-RMN (DMSO-de) d 165.9, 150.7, 149.7, 149.6, 148.4, 135.6, 132.2, 131.8, 124.5, 121.9, 118.0, 115.2, 112.0, 108.4, 44.6.
Ejemplo 353: N- (4-Fluoro-2, 6-dimetil-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 38) Procedimiento general 1A. Materiales de inicio: l-Piridin-4-ilmetil-lH- benzo [d] [1, 3] oxazina-2, 4-diona (ver Preparación 7A) y clorhidrato de 0- (4-f luoro-2, 6-dimetil-bencil) -hidroxilamina (ver Preparación 13) 13C-RMN (DMSO-de) d 167.3, 161.6 (d) , 149.5, 149.0, 148.4, 141.6 (d) , 132.5, 128.3 (d) , 128.0, 121.9, 114.8, 114.0 (d) , 113.3, 111.5, 70.4, 44.7, 19.2.
Ejemplo 354: N- (4-Fluoro-2-metoxi-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) amino] -benzamida (compuesto 39) Procedimiento general 1A. Materiales de inicio: l-Piridin-4-ilmetil-lH-benzo[d] [1, 3] oxazina-2, 4-diona (ver Preparación 7A) y clorhidrato de 0- (4-fluoro-2-metoxi-bencil) -hidroxilamina (ver Preparación 14) 13C-RMN (DMSO-ds) d 167.1, 163.2 (d) , 158.9 (d) , 149.5, 149.0, 148.3, 132.4, 132.0 (d) , 128.1, 122.0, 120.1, 114.8, 113.5, 111.4, 106.2 (d), 99.3 (d) , 71.0, 55.9, 44.8.
Ejemplo 355: N- (2, 3~Difluoro-4-metil-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) amino] --benzamida (compuesto 40) Procedimiento general 1, método 2, Materiales de inicio: ácido 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver Preparación 1) y 0- (2, 3-dif luoro-4-metil-bencil) -hidroxilamina (ver Preparación 15) . 13C-RMN (CDC13) d 169.2, 149.7, 149.6 (dd) , 149.1 (dd) , 149.1, 148.7, 133.5, 128.1 (d), 127.6, 125.7 (m) , 121.9, 115.7, 112.7, 112.0, 71.3, 46.0, 14.4. Ejemplo 356: N- (3-Fluoro-4-metil-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 41) Procedimiento general 1, método 2, Materiales de inicio: ácido 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver Preparación 1) y clorhidrato de O - (3-fluoro-4-metil-bencil)- hidroxilamina (ver Preparación 16) 13C-RMN (DMSO-ds) d 167.3, 160.5 (d) , 149.5, 149.3, 148.4, 136.1 (d) , 132.6, 131.5 (d), 128.2, 124.6 (d) , 124.1 (d) , 122.1, 115.1 (d) , 114.9, 113.5, 111.6, 76.1, 44.9, 14.0. Ejemplo 357: N- (5-Fluoro-2-metil-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 42) Procedimiento general 1, método 2, Materiales de inicio: ácido 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver Preparación 1) y clorhidrato de 0- (5-Fluoro-2-metil-bencil)-hidroxilamina (ver Preparación 17) . 13C-RMN (DMSO-cfc) d 167.3, 160.2 (d) , 149.5, 149. 0, 148.3, 136.2 (d) , 133.2 (d) , 132.5, 131.5 (d) , 128.1, 121. 9, 116.1 (d) , 114.8, 114.7 (d) , 113.3, 111.5, 74 .5, 44.8, 17. 7 . Ej emplo 358 : 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (2, 3, 5, 6-tetrafluoro-4-metoxi-benciloxi) -benzamida (compuesto 43) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: ácido 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver Preparación 1) y 0- (2, 3, 5, 6-tetrafluoro-4-metoxi-bencil) -hidroxilamina (ver Preparación 18). 13C-RMN (DMSO-ds) d 167.3, 149.5, 149.0, 148.3, 145.8 (m) , 139.9 (m) , 138.4 (m) , 132.6, 128.0, 121.9, 114.8, 113.1, 111.5, 107.8 (t) , 63.4, 62.2 (t) , 44.7.
Ejemplo 359: N- (4-Bromo-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 44) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: ácido 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver Preparación 1) y clorhidrato de 0-(4-bromo-bencil) -hidroxilamina (ver Preparación 19). 13C-RMN (DMSO-ds) d 167.2, 149.5, 148.9, 148.3, 135.4, 132.5, 131.1, 130.9, 128.0, 121.9, 121.4, 114.8, 113.3, 111.5, 76.0, 44.7.
Ej emplo 360 : N- ( 2-Yodo-benciloxi ) -2- [ (piridin-4-ilmetil ) -amino] -benzamida ( compuesto 45 ) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: ácido 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver Preparación 1) y Clorhidrato de O- (2-yodo-bencil) -hidroxilamina (ver Preparación 20) . 13C-RMN (DMSO-ds) d 167.4, 149.5, 148.9, 148.3, 138.9, 138.4, 132.5, 130.2, 130.1, 128.2, 128.2, 121.9, 114.8, 113.2, 111.4, 99.3, 80.2, 44.7.
Ejemplo 361: N- (3-Yodo-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 46) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: ácido 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] benzoico (ver Preparación 1) y Clorhidrato de 0- (3-yodo-bencil) -hidroxilamina (ver Preparación 21) . 13C-RMN (DMS0-d6) d 166.9, 149.5, 148.9, 148.1, 138.7, 137.1, 136.8, 132.4, 130.4, 128.0, 121.9, 114.8, 113.2, 111.4, 94.6, 75.8, 44.7.
Ejemplo 362: N- (4-Metil-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 47) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: ácido 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver Preparación 1) y Clorhidrato de 0- (4-metil-bencil) -hidroxilamina (Bionet). 13C-RMN (DMSO-de) d 167.1, 149.5, 149.0, 148.3, 137.5, 132.9, 132.4, 128.9, 128.8, 128.0, 122.0, 114.8, 113.5, 111.4, 76.7, 44.8, 20.7.
Ejemplo 363: N- [2- (3, 3-Dimetil-but-l-enil) -benciloxi] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 48) Se hizo burbujear argón a través de una mezcla de N- (2-yodo-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (Ejemplo 360, 151 mg, 0.33 mmol) en tolueno (20 ml) durante a 15 minutos. Se agregó tetrakis (trifenilfosfina) paladio (19 mg) y la mezcla se agitó durante 10 minutos antes de la adición de ácido 3, 3-dimetil-l-butenilborónico (Aldrich, 50 mg) y una solución 2M desgasificada de carbonato de sodio (0.329 ml) . El recipiente de reacción (tapa roscada) fue sellado y la mezcla de reacción se calentó a 120 °C durante 3 horas. Se agregó más tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0.05 eq. ) , carbonato de sodio 2M (0.329 ml) , y ácido 3,3-dimetil-1-butenilborónico (50 mg) y se continuó la agitación a 120 °C durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agregó 25% de acetato de amonio y se continuó la agitación durante 10 minutos. La mezcla se dividió entre EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (elución con 1% de metanol en diclorometano v/v) y proporcionó el compuesto del título (130 mg) . 13C-RMN (CDC13) d 168.9, 149.8, 149.1, 148.7, 145.1, 138.8, 133.4, 131.1, 129.2, 127.4, 126.8, 126.2, 122.0, 121.5, 115.7, 112.8, 112.0, 76.2, 46.1, 33.8, 29.6. Ejemplo 364: 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (2-stiril-benciloxi) -benzamida (compuesto 49) El mismo procedimiento descrito para la Preparación del Ejemplo 363. Materiales de inicio: N- (2-yodo-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (Ejemplo 360) y ácido trans-2-fenilvinilborónico (Aldrich) . 13C-RMN (CDCI3) d 151.2, 148.7, 148.0, 138.1, 137.3, 133.4, 132.5, 131.5, 129.5, 128.6, 127.9, 127.7, 127.6, 126.9, 125.9, 125.5, 122.4, 116.0, 112.7, 111.9, 76.4, 46.1.
Ejemplo 365: N- [3- (3-Hidroxi-prop-l-inil) -benciloxi] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 50) N- (3-Yodo-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (Ejemplo 361, 300 mg) , alcohol propargílico (69 mg) , Cul (19 mg) , PdCl2(PPh3)2 (22 mg) y yoduro de tetrabutilamonio (241 mg) se disolvieron en DMF (4 ml) y se agregó trietilamina (0.5 ml) , por goteo (reacción exotérmica) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se dividió entre EtOAc y agua. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc como eluyente) y se proporcionó el compuesto del título. 13C-RMN (DMS0-d6) d 167.2, 149.5, 148.9, 148.3, 136.6, 132.5, 131.5, 130.9, 128.7, 128.6, 128.0, 122.3, 114.8, 113.3, 111.5, 90.0, 83.3, 76.3, 49.3, 44.8.
Ejemplo 366: N- [3- (5-Ciano-pent-l-inil) -benciloxi] -2- [ (piridin-4-ilmetil) amino] -benzamida (compuesto 51) Se usó el mismo procedimiento descrito para la Preparación del Ejemplo 365, pero sin adición de yoduro de tetrabutilamonio . Materiales de inicio: N- (3-yodo-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (ver Ejemplo 361) y 5-ciano-l-pentina (Aldrich) . 13C-RMN (DMSO-ds) d 167.2, 149.5, 148.9, 148.3, 136.4, 132.5, 131.6, 131.0, 128.6, 128.5, 128.0, 122.8, 120.1, 114.8, 113.3, 111.5, 88.7, 81.2, 76.3, 44.8, 24.0, 17.8, 15.5.
Ejemplo 367: N- [2- (3-Hidroxi-prop-l-inil) -benciloxi] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 52) Se usó el mismo procedimiento descrito para la Preparación del Ejemplo 365, pero sin adición de yoduro de tetrabutilamonio . Materiales de inicio: N- (2-yodo-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (ver Ejemplo 360) y alcohol propargílico . 13C-RMN (DMSO-de) d 167.3, 149.5, 149.0, 148.3, 137.4, 132.5, 131.7, 129.0, 128.4, 128.2, 122.0, 121.8, 114.8, 113.2, 111.4, 94.2, 81.0, 74.6, 49.4, 44.7. Ejemplo 368: Éster 2- [3- (2-{2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoilaminooximetil}-fenil) -prop-2-iniloxi] -etílico de ácido acético (compuesto 53) Se usó el mismo procedimiento descrito para la Preparación del Ejemplo 365, pero sin adición de yoduro de tetrabutilamonio . Materiales de inicio: N- (2-yodo-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (ver Ejemplo 360) y acetato de 2- (prop-2-iniloxi) etilo (Maybridge). 13C-RMN (DMSO-de) d 170.2, 167.3, 149.5, 148.9, 148.3, 137.6, 132.5, 131.9, 129.4, 128.7, 128.3, 128.1, 121.9, 121.5, 114.8, 113.3, 111.4, 90.0, 83.4, 74.6, 67.1, 62.9, 58.0, 44.8, 20.5. Ejemplo 369: N- [2- (3-Metil-3H-imidazol-4-iloetinil) -benciloxi] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 54) Se usó el mismo procedimiento descrito para la Preparación del Ejemplo 365, pero sin adición de yoduro de tetrabutilamonio. Se purificó el compuesto por cristalización a partir de etanol. Materiales de inicio: N- (2-yodo-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (ver Ejemplo 360) y 5-etinil-l-metil-1-H-imidazol (Aldrich) . 13C-RMN (DMSO-de) d 167.3, 149.5, 148.9, 148.2, 139.5, 137.0, 134.0, 132.5, 131.5, 129.8, 128.8, 128.5, 128.1, 121.9, 121.8, 115.0, 114.8, 113.4, 111.4, 93.5, 81.8, 74.7, 44.8, 31.7.
Ejemplo 370: N- [3- (3-Metil-3H-imidazol-4-iloetinil) -benciloxi] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 55) Se usó el mismo procedimiento descrito para la Preparación del Ejemplo 365, pero sin adición de yoduro de tetrabutilamonio. El compuesto del título se purificó por cristalización a partir de etanol. Materiales de inicio: N- (3-yodo-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (ver Ejemplo 361) y 5-etinil-l-metil-1-H-imidazol (Aldrich) . 13C-RMN (DMSO-de) d 167.2, 149.5, 148.9, 148.2, 139.5, 136.8, 133.9, 132.5, 131.2, 130.7, 129.2, 128.7, 128.0, 121.9, 121.8, 114.8, 113.3, 111.5, 95.5, 77.8, 76.2, 44.8, 31.6. Ejemplo 371: N- (2-Cianometil-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 56) Procedimiento general 1, método 2, Materiales de inicio: ácido 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver Preparación 1) y (2-aminooximetil-fenil) -acetonitrilo (ver Preparación 22) . 13C-RMN (CDC13) d 169.5, 149.8, 149.2, 148.8, 133.7, 132.9, 131.7, 131.0, 130.1, 129.4, 128.3, 127.5, 122.0, 118.3, 115.7, 112.3, 112.2, 76.5, 46.0, 21.2, Ejemplo 372: N- (2-Bencensulfonilmetil-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 57) Procedimiento general 1, método 2, Materiales de inicio: ácido 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver Preparación 1) y O- (2-bencensulfonilmetil-bencil) -hidroxilamina (ver Preparación 23). 13C-RMN (CDCI3) d 168.6, 149.5, 148.9, 148.5, 138.7, 135.2, 133.6, 133.1, 132.3, 131.6, 129.1, 128.8, 128.2, 127.7, 127.3, 121.7, 115.5, 112.3, 111.7, 76.1, 58.8, 45.7.
Ej emplo 373 : N- (4-Hidroximetil-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] benzamida (compuesto 58) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: ácido 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver Preparación 1) y clorhidrato de (4-aminooximetil-fenil) -metanol (ver Preparación 24). 13C-RMN (DMSO-ds) d 167.1, 149.5, 149.0, 148.3, 142.6, 134.1, 132.4, 128.7, 128.0, 126.2, 122.0, 114.8, 113.5, 111.4, 76.8, 62.6, 44.8. Ejemplo 374: N- (4-Fluoro-2-trifluorometil-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 59) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: ácido 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver Preparación 1) y clorhidrato de O- (4-fluoro-2-trifluorometil-bencil) -hidroxilamina (ver Preparación 25). 13C-RMN (DMSO-dg) d 167.4, 161.3 (d) , 149.5, 148.9, 148.3, 134.2 (d) , 132.6, 130.7, 129.1 (m) , 128.1, 123.2 (m) , 121.9, 119.4 (d), 114.8, 113.4 (m) , 113.0, 111.5, 72.1, 44.8. Ejemplo 375: N- (2-Fluoro-6-trifluorometil-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 60) Procedimiento general 1, método 1.
Materiales de inicio: ácido 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver Preparación 1) y clorhidrato de O- (2-fluoro-6-trifluorometil-bencil) -hidroxilamina (ver Preparación 26). 13C-RMN (DMSO-de) d 167.2, 162.2 (d) , 149.5, 149.0, 148.3, 132.4, 131.7 (d) , 130.3 (m) , 128.1, 123.4 ( ) , 121.9, 121.4, 120.1 (d) , 114.7, 113.1, 111.4, 66.1, 44.7.
Ejemplo 376: N- (4-Fluoro-3-trifluorometil-benciloxi) -2- [ (piridin-4- ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 61) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: ácido 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación 1) y clorhidrato de 0- (4-fluoro-3-trifluorometil-bencil) -hidroxilamina (ver preparación 27). 13C-RMN (DMSO-de) d 167.4, 158.7 (d) , 149.6, 149.0, 148.4, 135.7 (d), 133.5 (d) , 132.7, 128.1, 127.6, 122.6 (q) , 122.0, 117.2 (d) , 116.5 (m) , 114.9, 113.3, 111.6, 75.4, 44.9. Ejemplo 377: N- (4-Metil-3-trifluorometil-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 62) Procedimiento general 1, método 2. Materiales de inicio: Ácido 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino; benzoico (ver preparación 1) y clorhidrato de O- (4-metil-3-trifluorometil-bencil) -hidroxilamina (ver preparación 28). 13C-RMN (CDC13) d 169.3, 149.6, 149.1, 148.8, 137.2, 133.5, 132.4, 132.2, 129.1 (q) , 127.6, 126.6 (q) , 124.4 (q) , 122.0, 115.6, 112.7, 112.0, 77.5, 46.0, 19.1.
Ejemplo 378: N- (4-Metoxi-3-trifluorometil-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 63) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: Ácido 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación 1) y O- (4-metoxi-3-trifluorometil-bencil) -hidroxilamina (ver preparación 29). 13C-RMN (DMSO-de) d 167.2, 157.0, 149.5, 149.0, 148.2, 135.0, 132.5, 128.0, 127.5 (q) , 123.6 (q) , 121.9, 116.6 (q) , 114.8, 113.4, 112.6, 111.4, 75.7, 56.1, 44.8.
Ejemplo 379: N- (2-Metoxi-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] benzamida (compuesto 64) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: Ácido 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación 1) y clorhidrato de 0-(2-metoxi-bencil) -hidroxilamina (ver preparación 30). 13C-RMN (DMSO-de) d 167.1, 157.2, 149.5, 149.0, 148.3, 132.4, 130.4, 129.7, 128.1, 123.8, 121.9, 120.0, 114.8, 113.5, 111.4, 110.8, 71.5, 55.3, 44.8. Ejemplo 380: N- (4-Pentiloxi-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 65) Procedimiento general 1, método 2. Materiales de inicio: Ácido 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación 1) y O- (4-pentiloxi-bencil) -hidroxilamina (ver preparación 31) . 13C-RMN (CDCI3) d 168.8, 159.7, 149.7, 149.0, 148.8, 133.3, 131.0, 127.5, 127.3, 122.0, 115.7, 114.6, 113.0, 112.0, 78.1, 68.1, 46.0, 28.9, 28.2, 22.5, 14.0. Ejemplo 381: 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (2-trif luorometoxi-benciloxi) -benzamida (compuesto 66) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: Ácido 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación 1) y clorhidrato de O- (2-trifluorometoxi-bencil) -hidroxilamina (ver preparación 32). 13C-RMN (DMSO-ds) d 167.5, 149.6, 149.0, 148.5, 146.8, 132.7, 131.8, 130.4, 128.7, 128.2, 127.5, 122.0, 120.6, 120.2 (q) , 114.9, 113.3, 111.6, 70.8, 44.9. Ejemplo 382: 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (3-trifluorometoxi-benciloxi) -benzamida (compuesto 67) Procedimiento general 1, método 1, Materiales de inicio: Ácido 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación 1) y clorhidrato de O- (3-trifluorometoxi-bencil) -hidroxilamina (ver preparación 33). 13C-RMN (DMSO-de) d 167.3, 149.5, 148.3, 148.3, 138.9, 132.6, 130.2, 128.0, 127.6, 121.9, 120.8, 120.6, 120.0 (q) , 114.8, 113.2, 111.5, 75.9, 44.8.
Ejemplo 383: 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (4-trifluorometoxi-benciloxi) -benzamida (compuesto 68) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: Ácido 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación 1) y clorhidrato de O- (4-trifluorometoxi-bencil) -hidroxilamina (ver preparación 34). 13C-RMN (DMSO-de) d 167.3, 149.6, 149.0, 148.3, 148.2, 135.6, 132.5, 130.7, 128.1, 122.0, 120.8, 120.0 (q) , 114.8, 113.3, 111.5, 75.9, 4.4.8.
Ej emplo 384 : N- (2-Difluorometoxi-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] benzamida (compuesto 69) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: Ácido 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación 1) y clorhidrato de 0-(2-difluorometoxi-bencil) -hidroxilamina (ver preparación 35). 13C-RMN (DMSO-de) d 167.4, 149.6, 149.1, 148.4, 132.6, 131.6, 130.2, 128.2, 127.4, 125.4, 122.0, 119.1, 116.9 (t) , 114.9, 113.4, 111.5, 71.4, 44.9. Ejemplo 385: 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (2-trifluorometilsulfanil-benciloxi) -benzamida (compuesto 70) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: Ácido 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación 1) y clorhidrato de O- (2- trifluorometilsulfanil-bencil) -hidroxilamina (ver preparación 36) . 13C-RMN (DMSO-dg) d 167.3, 149.5, 148.9, 148.3, 140.8, 137.4, 132.6, 131.6, 131.3, 129.7, 129.5 (q) , 128.1, 123.2, 121.9, 114.8, 113.2, 111.5, 74.5, 44.8.
Ejemplo 386: N- ( 6-Cloro-benzo [1,3] dioxol-5-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 71) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: Ácido 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación 1) y clorhidrato de 0-(6-cloro-benzo [1, 3] dioxol-5-ilmetil) -hidroxilamina (ver preparación 37) . 13C-RMN (DMSO-de) d 167.2, 149.5, 149.0, 148.2, 148.1, 146.4, 132.4, 128.1, 126.8, 125.3, 121.9, 114.8, 113.3, 111.4, 110.6, 109.4, 102.1, 73.5, 44.8.
Ej emplo 387 : N- (Benzo [ 1 , 3] dioxol-5-ilmetoxi ) -2- [ (piridin-4-ilmetil ] amino] -benzamida ( compuesto 72 ) Procedimiento general 1, método 2. Materiales de inicio: Ácido 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación 1) y 0-benzo [1, 3] dioxol-5-ilmetil-hidroxilamina (ver preparación 38). 13C-RMN (DMSO-de) d 166.8, 149.7, 149.6, 149.1, 148.3, 147.3, 147.2, 132.5, 129.9, 128.1, 122.9, 122.1, 122.0, 114.9, 113.6, 111.5, 109.4, 108.0, 101.0, 76.7, 44.9.
Ejemplo 388: N- (Indan-5-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 73) Procedimiento general 1, método 2. Materiales de inicio: Ácido 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación 1) y clorhidrato de O-indan-5- ilmetil-hidroxilamina (ver preparación 39) . 13C-RMN (DMSO-de) d 167.2, 150.1, 149.0, 148.3, 143.9, 143.8, 133.7, 132.5, 128.2, 127.1, 125.1, 124.0, 122.3, 115.0, 113.7, 111.5, 77.2, 44.9, 32.2, 32.1, 25.1. Ejemplo 389: N- (3-Ciano-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 74) Procedimiento general 1, método 2. Materiales de inicio: Ácido 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación 1) y 3-aminooximetil-benzonitrilo (ver preparación 40) . 13C-RMN (CDC13) d 169.6, 150.3, 149.7, 149.2, 148.8, 137.2, 133.8, 133.3, 132.4, 132.3, 129.5, 127.4, 122.7, 122.0, 118.5, 115.8, 112.8, 112.2, 46.0. Ejemplo 390: N- (2-Ciano-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 75) Procedimiento general 1, método 2. Materiales de inicio: Ácido 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación 1) y 2-aminooximetil-benzonitrilo (ver preparación 41) . 13C-RMN (DMSO-de) d 166.9, 149.5, 148.9, 148.2, 139.3, 133.1, 132.8, 132.4, 130.7, 129.2, 128.1, 121.9, 117.2, 114.7, 113.1, 111.9, 111.4, 74.2, 44.7.
Ejemplo 391: N- (4-Ciano-2-fluoro-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 76) Procedimiento general 1, método 1.
Materiales de inicio: Ácido 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación 1) y clorhidrato de 4-aminooximetil-3-fluoro-benzonitrilo (ver preparación 42) . 13C-RMN (DMSO-de) d 167.3, 160.1 (d) , 149.5, 148.9, 148.2, 132.7, 132.6 (d) , 129.2 (d) , 128.6 (d) , 128.1, 121.9, 119.2 (d), 117.5 (d), 114.8, 113.0, 112.7 (d) , 111.4, 69.7, 44.7.
Ejemplo 392: N- (3-Bromo-4-ciano-benciloxi) -2- [ (piridin-4- ilmetil) -amino] -benzamida- (compuesto 77) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: Ácido 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación 1) y clorhidrato de 4-aminooximetil-2-bromo-benzonitrilo (ver preparación 43) . 13C-RMN (DMSO-de) d 149.5, 148.9, 148.2, 144.2, 134.7, 132.6, 132.3, 128.0, 127.9, 124.2, 121.9, 117.1, 114.8, 113.7, 113.0, 111.5, 75.2, 44.7.
Ejemplo 393: N- (2-Cloro-4-ciano-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 78) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: Ácido 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación 1) y clorhidrato de 4-aminooximetil-3-cloro-benzonitrilo (ver preparación 44). 13C-RMN (DMSO-d6) d 167.4, 149.5, 148.9, 148.2, 139.6, 133.5, 132.5, 131.3, 131.0, 128.1, 121.9, 117.3, 114.8, 112.9, 112.4, 111.5, 73.1, 44.7.
Ejemplo 394: N- (4-Ciano-2-metoxi-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] benzamida (compuesto 79) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: Ácido 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación 1) y clorhidrato de 4-aminooximetil-3-metoxi-benzonitrilo (ver preparación 45) . 13C-RMN (DMSO-de) d 167.2, 157.1, 154.5, 148.0, 145.9, 132.6, 130.3, 130.0, 128.2, 124.4, 123.2, 118.6, 115.1, 114.1, 113.4, 111.7, 111.4, 71.0, 56.0, 45.0. Ejemplo 395: N- (4-Ciano-2-iodo-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 80) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: Ácido 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación 1) y clorhidrato de 4-aminooximetil-3-iodo-benzonitrilo (ver preparación 46) . 13C-RMN (DMSO-de) d 167.4, 149.5, 148.9, 148.3, 144.3, 141.7, 132.6, 131.9, 129.7, 128.2, 121.9, 117.0, 114.8, 112.9, 112.3, 111.5, 98.8, 79.7, 44.8.
Ejemplo 396: N- (2-Bromo-5-ciano-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 81) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: Ácido 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación 1) y 3-aminooximetil-4-bromo-benzonitrilo (ver preparación 47). 13C-RMN (DMSO-de) d 167.5, 149.5, 148.9, 148.3, 137.4, 133.8, 133.2, 132.7, 128.7, 128.1, 121.9, 118.0, 114.8, 113.0, 111.5, 110.7, 75.2, 44.8.
Ejemplo 397: N- (4-Ciano-naftalen-l-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) amino] -benzamida (compuesto 82) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: Ácido 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación 1) y clorhidrato de 4-aminooximetil-naftalen-1-carbonitrilo (ver preparación 48) . 13C-RMN (DMSO-de) d 167.4, 149.5, 149.0, 148.3, 138.0, 132.7, 132.6, 131.6, 131.3, 128.9, 128.1, 128.0, 127.1, 125.9, 124.6, 121.9, 117.4, 114.8, 113.1, 111.5, 109.7, 74.4, 44.8.
Ejemplo 398: N- ( 4-Morf olin-4-il-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 83 ) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: Ácido 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación 1) y clorhidrato de O- (4-morfolin-4-il-bencil) -hidroxilamina (ver preparación 49). 13C-RMN (DMSO-de) d 167.0, 151.0, 149.5, 149.0, 148.2, 132.4, 130.2, 128.0, 126.1, 122.0, 114.8, 114.5, 113.6, 111.4, 76.7, 66.0, 48.1, 44.8.
Ejemplo 399: N- (2-Morfolin-4-il-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 84) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: Ácido 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación 1) y clorhidrato de O- (2-morfolin- 4-il-bencil) -hidroxilamina (ver preparación 50). 13C-RMN (DMSO-de) d 167.1, 151.9, 149.5, 148.9, 148.3, 132.5, 131.4, 129.7, 129.3, 128.1, 123.0, 121.9, 119.1, 114.8, 113.4, 111.5, 72.9, 66.6, 53.0, 44.8.
Ejemplo 400: N- (2-Amino-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 85) • Procedimiento general 1, método 2. Materiales de inicio: Ácido 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación 1) y O- (2-amino-bencil) -hidroxilamina (ver preparación 51) . 13C-RMN (CDC13) d 169.7, 149.8, 149.1, 148.8, 147.8, 133.7, 131.3, 130.7, 127.5, 121.9, 118.4, 117.3, 115.8, 112.3, 112.2, 77.5, 46.0.
Ejemplo 401: N- (2-Bencensulfonilamino-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) amino] -benzamida (compuesto 86) A una solución agitada de N- (2-amino-benciloxi) -2-[ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (ver ejemplo 400) en diclorometano a 0-5 °C se le agregó trietilamina (1.2 eq. ) seguido de adición de cloruro de bencensulfonilo (1.1 eq. ) . La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 20 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó (MgS04) y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice '(éter de petróleo / EtOAc, 2/1, v/v) y proporcionó el compuesto del título. 13C-RMN (DMSO-de) d 170.7, 149.6, 149.4, 149.1, 140.7, 138.3, 134.2, 132.5, 131.0, 130.7, 128.8, 127.4, 126.9, 125.3, 124.5, 123.0, 122.2, 115.7, 112.4, 111.1, 76.6, 46.0. Ejemplo 402: Éster metílico de ácido 3-{ 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoilaminooximetil} -benzoico (compuesto 87) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: Ácido 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación 1) y clorhidrato de éster metílico de ácido 3-aminooximetil-benzoico (ver preparación 52). 13C-RMN (DMSO-de) d 167.2, 166.0, 149.5, 148.9, 148.3, 136.7, 133.6, 132.5, 129.6, 129.4, 128.9, 128.7, 128.0, 121.9, 114.8, 113.3, 111.5, 76.2, 52.1, 44.8.
Ejemplo 403: Ácido 3-{2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoilaminooximetil}-benzoico (compuesto 88) A una solución agitada de éster metílico de ácido 3-{2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoilaminooximetil }-benzoico (ver ejemplo 402, 89 mg) en metanol (3 ml) se le agregó hidróxido de sodio 2M (1 ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. La mezcla se diluyó con agua (12 ml) y se acidificó con HCl acuoso 4M. El material precipitado resultante se aisló por filtración y se secó al vacío, lo cual proporcionó el compuesto del título. 13C-RMN (DMSO-de) d 167.2, 167.1, 149.5, 149.0, 148.3, 136.4, 133.1, 132.5, 130.8, 129.7, 129.1, 128.5, 128.0, 121.9, 114.8, 113.3, 111.4, 76.3, 44.7. Ejemplo 404: Ácido 4-{2-[ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoilaminooximetil }-benzoico (compuesto 89) Se preparó por el mismo método descrito para la preparación del ejemplo 403. Material de inicio: Éster metílico de ácido 4-{2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoilaminooximetil} -benzoico (ver ejemplo 26). 13C-RMN (DMSO-de) d 167.2, 167.0, 149.5, 149.0, 148.3, 140.9, 132.5, 130.4, 129.2, 128.6, 128.0, 122.0, 114.8, 113.2, 111.5, 76.2, 44.7.
Ejemplo 405: N- [4- (Morfolin-4-carbonil) -benciloxi] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 90) A una mezcla agitada de ácido 4-{ 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoilaminooximetil } -benzoico (ver ejemplo 404, 220 mg) en DMF (3 ml) se le agregó N,N'-carbonildiimidazol (99 mg) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutes y se le agregó clorhidrato de morfolina (79 mg) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se vertió en agua. El producto se extrajo varias veces con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S0 ) y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc como eluyente) y se obtuvo el compuesto del título. 13C-RMN (DMSO-de) d 168.7, 167.2, 149.5, 149.0, 148.3, 137.4, 135.3, 132.5, 128.8, 128.1, 127.0, 122.0, 114.8, 113.3, 111.5, 76.4, 66.0, 44.7. Ejemplo 406: N-{ 3- [4- (3-Ciano-piridin-2-il) -piperazin-1-carbonil] -benciloxi}-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la preparación del ejemplo 405. Materiales de inicio: Ácido 3-{2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoilaminooximetil}-benzoico (ver ejemplo 403) y 2- (1-piperazinil) -nicotinonitrilo (Emka-chemie) . 1H-RMN (DMSO-d6) d 11.5 (bs,lH), 8.48 (m,2H), 8.43 (dd,lH), 8.10 (dd,lH), 7.89 (bt,lH), 7.60 - 7.53 (m,2H), 7.50 (t,lH), 7.44 (dt,lH), 7.38 (dd,lH), 7.30 (m,2H), 7.16 (m,lH), 6.97 (dd,lH), 6.54 (m,lH), 6.49 (bd,lH), 5.00 (s,2H), 4.46 (d,2H), 4.00 - 3.36 (m, 8H) .
Ej emplo 407 : N- [ 3- ( 4 -Metil-piperazin-l-carbonil ) -benciloxi ] -2- [ (piridin-4-ilmetil ) -amino] -benzamida ( compuesto 92 ) Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la preparación del ejemplo 405. Materiales de inicio: Ácido 3-{2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoilaminooximetil }-benzoico (ver ejemplo 403) y 1-metilpiperazina.
XH-RMN (CDC13) d 11.6 (bs,lH), 8.49 ( , 2H), 7.92 (bt,lH), 7.55 (bd,lH), 7.50 - 7.42 (m, 2H) , 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.19 (bt,lH), 6.60 - 6.47 (m,2H), 4.98 (s,2H), 4.46 (d,2H), 3.80 - 3.10 (m,4H), 2.17 (s,3H), 2.44 - 2.00 (m,4H). Ejemplo 408 : N- [3- (Morfolin-4-carbonil) -benciloxi] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 93) Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la preparación del ejemplo 405. Materiales de inicio: Ácido 3-{2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoilaminooximetil }-benzoico (ver ejemplo 403) y clorhidrato de morfolina. 1H-RMN (DMSO-de) d 11.6 (bs,lH), 8.49 (m,2H), 7.89 (bt,lH), 7.56 (m,lH), 7.52 - 7.44 (m,2H), 7.42 - 7.34 (m,2H), 7.31 (m,2H), 7.19 (m,lH), 6.58 - 6.49 (m,2H), 4.98 (s,2H), 4.47 (d,2H), 3.80 - 3.10 (m,8H) . Ejemplo 409: N- [3- (3-Hidroxi-pirrolidin-l-carbonil) -benciloxi] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 94) Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la preparación del ejemplo 405. Materiales de inicio: Ácido 3-{2-[ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoilaminooximetil}-benzoico (ver ejemplo 403) y 3-pirrolidinol (Aldrich) . XH-RMN (DMSO-ds) d (2 rotá eros) 11.64 y 11.62 (bs,lH), 8.49 (m,2H), 8.00 - 7.80 (m, 1H) , 7.61 (bs,lH), 7.56 (dt,lH), 7.53 - 7.42 (m,2H), 7.38 (bd, 1H) , 7.31 (m,2H), 7.19 (bt,lH), 6.60 - 6.47 (m,2H), 4.98 (s,2H), 4.47 (d,2H), 4.32 y 4.21 (m,lH), 3.68 - 3.14 (m,5H), 2.02 - 1.62 (m, 2H) .
Ej emplo 410 : N- [ 4- ( 4-Metil-piperazin-l-carbonil ) -benciloxi] -2- [ (piridin- ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 95 ) Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la preparación del ejemplo 405. Materiales de inicio: Ácido 4-{2-[ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoilaminooximetil }-benzoico (ver ejemplo 404) y 1-metilpiperazina. El compuesto del título cristalizó a partir de tolueno. 13C-RMN (DMS0-d6) d 168.6, 167.2, 149.5, 148.9, 148.2, 137.3, 135.7, 132.4, 128.7, 128.0, 126.8, 121.9, 114.8, 113.3, 111.4, 76.4, 54.4, 46.8, 45.5, 44.8.
Ejemplo 411: N- [3- (2-dimetilaminoetilcarbamoil) -benciloxi] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 96) Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la preparación del Ejemplo 405. Materiales de inicio: Ácido 3- { 2- [ (piridin-4-ilmetil ) -amino] -benzoilaminooximetil } -benzoico (ver Ejemplo 403) y 2-dimetilaruino-etilamina . 13C-RMN (DMSO-de) d 165.8, 149.5, 148.9, 148.2, 136.1, 134.6, 132.4, 131.4, 128.2, 128.0, 127.7, 126.8, 121.9, 114.8, 113.3, 111.4, 76.5, 58.1, 45.2, 44.8, 37.3. Ejemplo 412 : N- [3- (2-pirrolidin-l-il-etilcarbamoil) -benciloxi] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 97) Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la preparación del ejemplo 405. Materiales de inicio: Ácido 3-{2- [ (piridin-4 -ilmetil) -amino] -benzoilaminooximetil } -benzoico (ver ej emplo 403) y N- ( 2 -aminoetil )pirrolidina (Aldrich) . 13C-PMN (DMSO-ds) d 166.8, 165.8, 149.5, 148.9, 148.2, 136.1, 134.5, 132.4, 131.4, 128.2, 128.0, 127.7, 126.9, 121.9, 114.8, 113.3, 111.4, 76.5, 54.8, 53.6, 44.8, 38.5, 23 . 0 . Ej emplo 413 : 2- [ ( Piridin-4-ilmetil ) -amino] -N- ( 2-tiof en-2-il-benciloxi ) -benzamida (compuesto 98 ) Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la preparación del ejemplo 363. Materiales de inicio: N- (2-iodo-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (ver ejemplo 360) y ácido tiofen-2-borónico (Aldrich) . XH-RMN (DMSO-de) d 11.60 (bs,lH), 8.49 (m,2H), 7.90 (bs,lH), 7.71 - 7.62 (m,2H), 7.52 - 7.37 (m, 5H) , 7.31 (m,2H), 7.23 - 7.15 (m,2H), 6.60 - 6.47 (m,2H), 4.99 (s,2H), 4.46 (bs,2H) .
Ejemplo 414: N- (4' -Metoxi-bifenil-2-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 99) Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la preparación del ejemplo 363. Materiales de inicio: N-(2-iodo-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (ver ejemplo 360) y ácido 4-metoxifenilborónico (Aldrich). 13C-RMN (CDC13) d 168.8, 159.0, 149.7, 149.1, 148.8, 142.8, 133.5, 132.8, 132.6, 131.0, 130.5, 130.4, 128.8, 127.3, 127.3, 122.0, 115.6, 113.7, 112.7, 112.1, 76.5, 55.3, 46.0.
Ejemplo 415: N- (Naftalen-1-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino benzamida (compuesto 100) Éster pentafluorofenílico de ácido 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (preparación 7C, 150 mg) y 0-naftalen-1-ilmetil-hidroxilamina (preparación 53, 1.05 eq. ) se disolvieron en DMF y la mezcla agitada se calentó a 50 °C. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 15 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo / EtOAc) y proporcionó el compuesto del título. 13C-RMN (DMS0-d6) d 167.3, 149.5, 149.1, 148.4, 133.2, 132.5, 131.9, 131.4, 129.3, 128.4, 128.2, 126.3, 126.1, 125.9, 125.2, 124.8, 121.9, 114.8, 113.4, 111.5, 75.3, 44.8.
Ejemplo 416: N- (1-Fenil-etoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 101) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: Ácido 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación 1) y clorhidrato de 0-(l-fenil-etil) -hidroxilamina (ver preparación 54). 13C-RMN (DMSO-de) d 167.1, 149.5, 149.0, 148.0, 141.5, 132.3, 128.1, 127.8, 126.7, 122.0, 114.7, 113.8, 111.3, 81.6, 44.7, 20.8. Ejemplo 417: 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -N- [1- (2-trifluorometil-fenil) -etoxi] -benzamida (compuesto 102) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: Ácido 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] benzoico (ver preparación 1) y clorhidrato de 0-[l-(2-trifluorometil-fenil) -etil] -hidroxilamina (ver preparación 55). 13C-RMN (DMSO-d6) d 167.5, 149.6, 149.0, 148.2, 141.4, 132.9, 132.5, 128.3, 128.2, 128.1, 126.1, 125.0, 124.2, 122.1, 114.8, 113.5, 111.4, 77.1, 44.8, 22.0.
Ejemplo 418: N- (Piridin-2-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 103) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: Ácido 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación 1) y clorhidrato de 0-piridin-2-ilmetil-hidroxilamina (ver preparación 56) . 13C-RMN (DMSO-ds) d 167.3, 155.8, 149.5, 148.9, 148.3, 136.6, 132.5, 128.1, 123.1, 122.7, 121.9, 114.8, 113.3, 111.5, 77.8, 44.8.
Ejemplo 419: N- (2, 6-Dicloro-piridin-4-ilmétoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil] amino] -benzamida (compuesto 104) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: Ácido 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación 1) y clorhidrato de O- (2, 6-dicloro-piridin-4-ilmetil) -hidroxilamina (ver preparación 57). 13C-RMN (DMSO-ds) d 167.6, 153.2, 149.5, 149.1, 148.9, 148.3, 132.8, 128.1, 122.1, 121.9, 114.8, 112.8, 111.6, 74.1, 44.7.
Ejemplo 420: 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (tiazol-4-ilmetoxi) -benzamida (compuesto 105) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: Ácido 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación 1) y clorhidrato de O-tiazol-4- ilmetil-hidroxilamina (ver preparación 58) . 13C-RMN (DMSO-de) d 167.1, 154.2, 151.8, 149.5, 148.9, 148.2, 132.5, 128.1, 122.0, 119.4, 114.8, 113.4, 111.4, 71.8, 44.8.
Ejemplo 421: N- (2-Cloro-tiazol-5-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 106) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: Ácido 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación 1) y clorhidrato de 0-(2-cloro-tiazol-5-ilmetil) -hidroxilamina (ver preparación 59). 13C-RMN (DMSO-de) d 167.6, 151.4, 149.5, 149.0, 148.3, 142.0, 135.9, 132.7, 128.1, 122.0, 114.8, 113.0, 111.5, 68.2, 44.7.
Ejemplo 422: N- (2-Fenil-tiazol-4-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 107) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: Ácido 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación 1) y clorhidrato de 0-(2-fenil-tiazol-4-ilmetil) -hidroxilamina (ver preparación 60). 13C-RMN (DMSO-de) d 167.0, 152.1, 149.5, 148.9, 148.3, 132.9, 132.5, 130.2, 129.2, 128.2, 126.0, 121.9, 119.9, 114.8, 113.3, 111.4, 71.9, 44.8. Ejemplo 423: N- (5-Metil-isoxazol-3-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 108) Se preparó por el mismo método descrito para el ejemplo 415. Materiales de inicio: Éster pentafluorofenílico de ácido 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (preparación 7C) y O- (5-metil-isoxazol-3-ilmetil) -hidroxilamina (ver preparación 61) . 13C-RMN (DMSO-de) d 169.8, 167.5, 159.7, 149.7, 149.0, 148.5, 132.8, 128.3, 122.1, 114.9, 113.2, 111.6, 102.0, 67.9, 44.9, 11.8.
Ejemplo 424: N- (3, 5-Dimetil-isoxazol-4-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) amino] -benzamida (compuesto 109) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: Ácido 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación 1) y clorhidrato de O- (3, 5-dimetil-isoxazol-4-ilmetil) -hidroxilamina (ver preparación 62). 13C-RMN (DMSO-de) d 168.6, 159.8, 149.5, 149.0, 148.3, 132.5, 128.0, 121.9, 114.8, 113.2, 111.5, 109.7, 65.0, 44.7, 10.5, 9.5. Ejemplo 425: N- (3-Propil-isoxazol-5-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 110) Se preparó por el mismo método descrito para el ejemplo 415. Materiales de inicio: Éster pentafluorofenílico de ácido 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (preparación 7C) y 0- (3-propil-isoxazol-5-ilmetil) -hidroxilamina (ver preparación 63) . 13C-RMN (DMSO-ds) d 167.4, 166.6, 163.4, 149.5, 148.9, 148.4, 132.7, 128.1, 121.9, 114.8, 113.0, 111.5, 104.8, 66.7, 44.8, 27.1, 20.9, 13.4.
Ejemplo 426: N- (5-Cloro-tiofen-2-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 111) Se preparó por el mismo método descrito para el ejemplo 415. Materiales de inicio: Éster pentafluorofenílico de ácido 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (preparación 7C) y 0- (5-cloro-tiofen-2-ilmetil) -hidroxilamina (ver preparación 64) . 13C-RMN (DMSO-de) d 167.4, 149.5, 148.9, 148.4, 137.4, 132.6, 129.3, 128.5, 128.1, 126.4, 122.0, 114.8, 113.2, 111.5, 70.8, 44.8.
Ej emplo 427 : N- [2- (4-Ciano-fenil) -etoxi] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] benzamida (compuesto 112) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: Ácido 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación 1) y 4- (2-aminooxietil) -benzonitrilo (ver preparación 65) . 13C-RMN (DMSO-de) d 167.2, 149.5, 148.9, 148.3, 144.8, 132.5, 132.0, 129.9, 128.1, 121.9, 118.9, 114.8, 113.3, 111.5, 109.0, 74.8, 44.8, 34.0.
Ejemplo 428: N-Ciclopentilmetoxi-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 113) Procedimiento general 1A. Materiales de inicio: l-Piridin-4-ilmetil-lH-benzo [d] [1, 3] oxazin-2, 4-diona (ver preparación 7A) y clorhidrato de O-ciclopentilmetil-hidroxilamina (ver preparación 66) . 13C-RMN (DMSO-dg) d 166.9, 149.5, 149.0, 148.3, 132.4, 128.0, 122.0, 114.8, 113.5, 111.4, 79.4, 44.8, 37.6, 28.9, 24.9.
Ejemplo 429: N-Ciclopropilmetoxi-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 114) Procedimiento general 1, método 2. Materiales de inicio: Ácido 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación 1) y clorhidrato de 0-ciclopropilmetil-hidroxilamina (ver preparación 67). 13C-RMN (DMS0-d6) d 166.9, 149.5, 149.0, 148.3, 132.3, 128.0, 122.0, 114.8, 113.6, 111.4, 79.6, 44.8, 9.2, 2.9. Ejemplo 430: N-Metoxi-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 115) Procedimiento general 1, método 1.
Materiales de inicio: Ácido 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación 1) y clorhidrato de O-metil-hidroxilamina. 13C-RMN (DMSO-ds) d 166.7, 149.5, 148.9, 148.3, 132.5, 128.0, 121.9, 114.8, 113.2, 111.5, 63.1, 44.8. Ejemplo 431: N- (2, 2-Dimetil-propoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 116) Procedimiento general 1A. Materiales de inicio: l-Piridin-4-ilmetil-lH-benzo [d] [l,3]oxazin-2,4-diona (ver preparación 7A) y clorhidrato de 0- (2,2-dimetil-propil)-hidroxilamina (ver preparación 68) . 13C-RMN (DMSO-ds) d 166.9, 149.5, 149.0, 148.3, 132.3, 128.0, 121.9, 114.8, 113.5, 111.4, 84.9, 44.7, 31.4, 26.5. Ejemplo 432: N- (2-Etil-butoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 117) Procedimiento general 1, método 2 Materiales de inicio: Ácido 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación 1) y clorhidrato de 0-(2-etil-butil) -hidroxilamina (ver preparación 69). 13C-RMN (DMSO-ds) d 167.0, 149.6, 149.1, 148.4, 132.5, 128.1, 122.1, 114.9, 113.7, 111.5, 77.5, 44.9, 39.7, 22.9, 11.0. Ejemplo 433: N- (3-Metil-butoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 118) Procedimiento general 1, método 2. Materiales de inicio: Ácido 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación 1) y clorhidrato de O- (3-metilbutil) -hidroxilamina (ver preparación 70). 13C-RMN (DMSO-ds) d 167.1, 149.6, 149.1, 148.4, 132.5, 128.1, 122.1, 114.9, 113.6, 111.6, 73.7, 44.9, 36.6, 24.6, 22.5. Ejemplo 434 : N-Ciclobutilmetoxi-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 119) Procedimiento general 1, método 2.
Materiales de inicio: Ácido 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación 1) y clorhidrato de 0-ciclobutilmetil- idroxilamina (ver preparación 71) . 13C-RMN (DMSO-ds) d 166.9, 149.5, 149.0, 148.3, 132.4, 128.0, 122.0, 114.8, 113.5, 111.4, 79.2, 44.8, 33.3, 24.5, 18.2. Ejemplo 435: N-Ciclohexilmetoxi-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 120) Procedimiento general 1, método 2. Materiales de inicio: Ácido 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación 1) y clorhidrato de O-ciclohexilmetil-hidroxilamina (ver preparación 72) . 13C-RMN (DMSO-cfe) d 166.9, 149.5, 149.0, 148.3, 132.3, 128.0, 122.0, 114.8, 113.5, 111.4, 80.6, 44.8, 36.2, 29.2, 26.0, 25.2. Ejemplo 436: N-Cicloheptilmetoxi-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (conpuesto 121) Procedimiento general 1A. Materiales de inicio: l-Piridin-4-ilmetil-lH-benzo [d] [1, 3] oxazin-2, 4-diona (ver preparación 7A) y clorhidrato de O-cicloheptilmetil-hidroxilamina (ver preparación 73) . 13C-RMN (DMSO-ds) d 166.9, 149.7, 149.5, 149.0, 132.3, 128.0, 122.7, 122.0, 114.8, 111.4, 80.5, 44.9, 37.7, 30.4, 28.0, 25.9.
Ejemplo 437: N-Ciclooctilmetoxi-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 122) Procedimiento general 1, método 2. Materiales de inicio: Ácido 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación 1) y O-ciclooctilmetil-hidroxilamina (ver preparación 74). 13C-RMN (CDC13) d 169.0, 149.7, 149.1, 148.8, 133.4, 127.3, 122.0, 115.6, 112.8, 112.1, 82.9, 46.0, 36.5, 29.3, 26.9, 26.4, 25.4.
Ejemplo 438: N- (1-Ciclopentil-etoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] benzamida (compuesto 123) Procedimiento general 1A. Materiales de inicio: l-Piridin-4-ilmetil-lH-benzo [d] [1, 3] oxazin-2, 4-diona (ver preparación 7A) y clorhidrato de 0- (1-ciclopentil-etil) -hidroxilamina (ver preparación 75). 13C-RMN (DMSO-de) d 167.1, 149.5, 149.1, 148.2, 132.2, 128.2, 122.0, 114.8, 114.0, 111.4, 84.0, 44.8, 43.9, 28.5, 28.4, 25.2, 17.3. Ejemplo 439: N-Ciclohexiloxi-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 124) Procedimiento general 1A. Materiales de inicio: l-Piridin-4-ilmetil-lH-benzo [d] [1, 3] oxazin-2, 4-diona (ver preparación 7A) y clorhidrato de O-ciclohexil-hidroxilamina (ver preparación 76) . 13C-RMN (DMSO-d6) d 167.1, 149.5, 149.0, 148.2, 132.3, 128.1, 122.0, 114.8, 113.8, 111.4, 81.4, 44.8, 30.3, 25.1, 23.0. Ejemplo 440: N- (2-Ciclopropil-etoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 125) Procedimiento general 1, método 2. Materiales de inicio: Ácido 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación 1) y clorhidrato de O- (2-ciclopropil-etil) -hidroxilamina (ver preparación 77). 13C-RMN (DMSO-de) d 167.1, 149.6, 149.1, 148.4, 132.5, 128.1, 122.1, 114.9, 113.6, 111.5, 75.3, 44.9, 32.7, 7.7, 4.2. Ejemplo 441: N- (2-Ciclopentil-etoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 126) Procedimiento general 1, método 2. Materiales de inicio: Ácido 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación 1) y O- (2-ciclopentil-etil) -hidroxilamina (ver preparación 78). 13C-RMN (CDC13) d 169.1, 149.8, 149.1, 148.7, 133.4, 127.3, 122.0, 115.7, 112.8, 112.1, 46.0, 36.8, 34.3, 32.7, 25.1. Ejemplo 442: N-(3-Ciclopentil-propoxi)-2-[ (piridin-4-ilmetil) -aminojbenzamida (compuesto 127) Procedimiento general 1, método 2. Materiales de inicio: Ácido 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación 1) y O- (3-ciclopentil-propil) -hidroxilamina (ver preparación 79) . 13C-RMN (CDCI3) d 168.8, 149.4, 148.7, 133.0, 127.3, 121.8, 115.4, 112.7, 111.7, 77.0, 45.8, 39.7, 32.4, 31.9, 27.2, 24.9. Ejemplo 443: N- (Ciclohex-3-enilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 128) Procedimiento general 1, método 2. Materiales de inicio: Ácido 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación 1) y clorhidrato de 0-ciclohex-3-enilmetil-hidroxila ina (ver preparación 80) . 13C-RMN (DMSO-de) d 167.0, 149.4, 149.1, 148.3, 132.4, 128.0, 126.7, 125.7, 122.0, 114.8, 113.5, 111.5, 79.7, 44.8, 32.1, 27.7, 24.8, 23.8. Ejemplo 444: N- ( 6-Metil-ciclohex-3-enilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 129) Procedimiento general 1, método 2. Materiales de inicio: Ácido 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación 1) y clorhidrato de 0-(6-metil-ciclohex-3-enilmetil) -hidroxilamina (ver preparación 81). 13C-RMN (DMSO-de) d 167.0, 149.5, 149.0, 148.3, 132.4, 128.0, 125.8, 125.7, 122.0, 114.8, 113.5, 111.5, 77.8, 44.8, 38.0, 32.6, 29.2, 27.4, 19.2.
Ej emplo 445 : N- (trans-4-Hidroximetil-ciclohexilmetoxi) -2- [ (piridin-4- ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 130) Procedimiento general 1, método 2. Materiales de inicio: Ácido 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación 1) y (trans-4-aminooximetil-ciclohexil) -metanol (ver preparación 82). 13C-RMN (CDC13) d 169.1, 149.7, 149.7, 148.9, 133.4, 127.6, 122.1, 115.6, 112.9, 112.0, 82.3, 68.4, 46.0, 40.5, 37.1, 29.2, 28.8.
Ejemplo 446: N- (3-Metoxi-ciclohexilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] benzamida (compuesto 131) Procedimiento general 1A. Materiales de inicio: l-Piridin-4-ilmetil-lH-benzo [d] [1, 3] oxazin-2, 4-diona (ver preparación 7A) y clorhidrato de 0- (3-metoxi-ciclohexilmetil) -hidroxilamina (ver preparación 83) . 13C-RMN (DMS0-de) d 167.0, 149.5, 149.0, 148.3, 132.4, 128.0, 122.0, 114.8, 113.5, 111.4, 80.1, 78.1, 54.8, 44.8, 35.1, 34.9, 31.7, 28.5, 23.0. Ejemplo 447: N- (Adamantan-1-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 132) Procedimiento general 1, método 2. Materiales de inicio: Ácido 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación 1) y clorhidrato de O-adamantan-1-ilmetil-hidroxilamina (ver preparación 84). 13C-RMN (DMSO-de) d 166.8, 149.5, 149.0, 148.3, 132.3, 128.0, 122.0, 114.8, 113.6, 111.4, 85.4, 44.7, 36.5, 33.4, 27.4, 27.3.
Ejemplo 448: N- (Biciclo [2.2.1] hept-2-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) amino] -benzamida (compuesto 133) Procedimiento general 1, método 2. Materiales de inicio: Ácido 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación 1) y clorhidrato de 0-biciclo [2.2.1] hept-2-ilmetil-hidroxilamina (ver preparación 85) . 13C-RMN (DMSO-de) d 167.0, 149.5, 149.4, 148.4, 132.5, 128.1, 122.1, 114.9, 113.7, 111.6, 79.1, 77.3, 44.9, 39.4, 38.1, 38.0, 37.9, 36.1, 35.6, 35.0, 33.8, 33.5, 29.4, 28.5, 22.5.
Ejemplo 449: N- ( 6, 6-Dimetil-biciclo [3.1.1] hept-2-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida) (compuesto 134) Procedimiento general 1, método 2. Materiales de inicio: Ácido 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación 1) y clorhidrato de 0- ( 6, 6-dimetil-biciclo [3.1.1] hept-2-ilmetil) -hidroxilamina (ver preparación 86) . 13C-RMN (DMSO-de) d 166.9, 149.5, 149.0, 148.3, 132.4, 128.0, 122.0, 114.8, 113.5, 111.5, 80.1, 44.8, 42.7, 39.3, 38.0, 32.3, 27.6, 25.5, 23.0, 18.3. Ejemplo 450: 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (tetrahidro-furan-2-il etoxi) -benzamida (compuesto 135) Procedimiento general 1, método 2. Materiales de inicio: Ácido 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación 1) y clorhidrato de O- (tetrahidro-furan-2-ilmetil) -hidroxilamina (ver preparación 87). XH-RMN (DMSO-d6) d 11.58 (s,lH), 8.49 (d,2H), 7.92 (t,lH), 7.42 (d,lH), 7.32 (d,2H), 7.19 (dt,lH), 6.53 (m,2H), 4.46 (d,2H), 4.09 (m,lH), 3.88 (d,2H), 3.8 - 3.6 (m,2H), 2.0 - 1.6 (m, 4H) .
Ejemplo 451: 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (tetrahidro-furan-3- ilmetoxi) -benzamida (compuesto 136) Procedimiento general 1A. Materiales de inicio: l-Piridin-4-ilmetil-lH-benzo [d] [1, 3] oxazin-2, 4-diona (ver preparación 7A) y clorhidrato de 0- (tetrahidro-furan-3-ilmetil) -hidroxilamina (ver preparación 88). 13C-RMN (DMS0-d6) d 167.1, 149.5, 149.0, 148.3, 132.5, 128.0, 121.9, 114.8, 113.3, 111.5, 77.2, 69.9, 66.7, 44.7, 37.3, 28.4. Ejemplo 452: N- (3-Metil-4, 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 137) Se preparó por un método similar al descrito para el ejemplo 415. Materiales de inicio: Éster pentafluorofenílico de ácido 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (preparación 7C) y O- (3-metil-4, 5-dihidro-isoxazol- 5-ilmetil) -hidroxilamina (ver preparación 89). 13C-RMN (DMSO-de) d 167.3, 155.4, 149.6, 149.1, 148.4, 132.6, 128.2, 122.1, 114.9, 113.3, 111.6, 76.9, 76.6, 44.9, 40.5, 12.6. Ejemplo 453: N- (3-Etil-4, 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 138) Se preparó por un método similar al descrito para el ejemplo 415. Materiales de inicio: Éster pentafluorofenílico de ácido 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (preparación 7C) y O- (3-etil-4, 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil) -hidroxilamina (ver preparación 90). 13C-RMN (DMSO-de) d 167.2, 159.7, 149.5, 148.9, 148.3, 132.5, 128.1, 122.0, 114.8, 113.2, 111.5, 76.6, 76.4, 44.8, 38.7, 20.4, 10.6.
Ejemplo 454: N- (3-Butil-4, 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4- ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 139) Se preparó por un método similar al descrito para el ejemplo 415. Materiales de inicio: Éster pentafluorofenílico de ácido 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (preparación 7C) y O- (3-butil-4, 5-dihidro-isoxazol- 5-ilmetil) -hidroxilamina (ver preparación 91). 13C-RMN (DMSO-de) d 167.1, 158.5, 149.4, 148.8, 148.2, 132.4, 128.0, 121.8, 114.7, 113.0, 111.4, 76.4, 76.3, 44.7, 38.5, 27.6, 26.3, 21.5, 13.4. Ejemplo 455: 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -benzamida (compuesto 140) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: Ácido 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] benzoico (ver preparación 1) y 0- (tetrahidro-2H-piran-2- il) hidroxilamina (Aldrich) . ^C-RM (DMSO-de) d 166.8, 149.5, 148.9, 148.2, 132.4, 128.3, 122.0, 114.8, 113.5, 111.4, 100.8, 61.2, 44.8, 27.8, 24.6, 18.2. Ejemplo 456: 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (tetrahidro-piran-4-ilmetoxi) -benzamida (compuesto 141) Procedimiento general 1, método 2. Materiales de inicio: Ácido 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación 1) y clorhidrato de O- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -hidroxilamina (ver preparación 92) . 13C-RMN (DMSO-de) d 167.0, 149.5, 149.0, 148.3, 132.4, 128.0, 122.0, 114.8, 113.5, 111.5, 79.9, 66.6, 44.8, 33.6, 29.2. Ejemplo 457: 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (tetrahidro-piran-2-ilmetoxi) -benzamida (compuesto 142) ^ Procedimiento general 1, método 2 Materiales de inicio: Ácido 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación 1) y clorhidrato de O- (tetrahidro-piran-2-ilmetil) -hidroxilamina (ver preparación 93). 13C-RMN (DMSO-de) d 167.0, 149.5, 148.9, 148.3, 132.4, 128.0, 122.0, 114.8, 113.4, 111.4, 78.5, 74.7, 67.1, 44.8, 27.7, 25.4, 22.5. Ejemplo 458 : 4-Fluoro-N- (2-metil-tiazol-4-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 143) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: Ácido 4-f luoro-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación 1A) y clorhidrato de O- (2-metil-tiazol-4-ilmetil) -hidroxilamina (ver preparación 12) . 13C-RMN (DMSO-de) d 165.3, 165.0, 150.8, 150.6, 149.6, 148.3, 130.6, 122.0, 118.9, 109.9, 101.5, 97.8, 71.8, 44.7, 18.6.
Ejemplo 459: 2-Fluoro-N- (2-metil-tiazol-4-ilmetoxi) -6- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 144) Procedimiento general^ 1, método 1. Materiales de inicio: Acido 2-fluoro-6- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación IB) y clorhidrato de 0- (2-metil-tiazol-4-ilmetil) -hidroxilamina (ver preparación 12). 13C-RMN (DMSO-de) d 165.4, 160.9, 160.0, 150.4, 149:4, 148.8, 147.9, 131.8, 121.9, 119.0, 106.8, 106.3, 102.4, 71.9, 45.0, 18.6. Ejemplo 460: 5-Fluoro-N- (2-metil-tiazol-4-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 145) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: Ácido 5-fluoro-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación 1C) y clorhidrato de O- (2-metil-tiazol-4-ilmetil) -hidroxilamina (ver preparación 12). 13C-RMN (DMSO-de) d 165.4, 154.1, 151.1, 150.5, 149.6, 148.8, 145.0, 122.0, 119.1, 114.2, 113.5, 112.6, 71.8, 45.1, 38.6, 18.6.
Ejemplo 461: 3-Metoxi-N- (2-metil-tiazol-4-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4- ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 146) Se disolvió ácido 3-metoxi-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (200 mg, ver preparación ID) en DMF (20 ml) y se agregó trietilamina (0.65 ml) a 50-60°C. Se agregó tetrafluoroborato de N,N,N' ,N' -tetrametil-O- (benzotriazol-1-il)uronio (250 mg) y después de 5 minutos clorhidrato de 0- (2-metil-tiazol-4-ilmetil) -hidroxilamina (209 mg, ver preparación 12) . La mezcla de reacción se calentó a 90 °C y se agitó a esta temperatura durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agregó agua. La mezcla se extrajo varias veces con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó (MgS0 ) y se evaporó bajo presión reducida. El material remanente se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con 1 a 4% de metanol en EtOAc) y proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. 13C-RMN (DMS0-d6) d 165.3, 150.4, 150.0, 149.8, 149.3, 137.8, 122.2, 120.5, 118.8, 117.9, 114.0, 71.8, 55.7, 48.3, 18.6.
Ejemplo 462: N- (4-Cloro-benciloxi) -3-metoxi-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] benzamida (compuesto 147) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: Ácido 3-metoxi-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación ID) y clorhidrato de O- (4-cloro-bencil) -hidroxilamina (ver preparación 9). 1 C-RMN (DMSO-de) d 166.6, 150.0, 149.8, 149.2, 137.8, 132.8, 131.3, 130.5, 128.3, 128.2, 122.2, 120.4, 117.9, 114.1, 75.8, 55.7, 48.3. Ejemplo 463: 4 , 5-Dimetoxi-N- (2-metil-tiazol-4-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-il etil) -amino] -benzamida (compuesto 148) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: Ácido 4, 5-dimetoxi-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación 1E) y clorhidrato de 0- (2-metil-tiazol-4-ilmetil) -hidroxilamina (ver preparación 12) . 13C-RMN (DMSO-ds) d 165.3, 153.3, 150.6, 149.6, 149.1, 145.7, 138.7, 122.2, 118.9, 112.5, 103.0, 96.2, 72.0, 56.4, 55.2, 45.3, 18.6. Ejemplo 464: N-Benciloxi-4, 5-dimetoxi-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 149) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: Ácido 4 , 5-dimetoxi-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación 1E) y clorhidrato de O-bencil-hidroxilamina (Aldrich) . 13C-RMN (DMSO-de) d 167.3, 153.3, 149.6, 149.2, 145.7, 138.7, 136.0, 128.8, 128.2, 128.1, 122.2, 112.5, 103.0, 96.2, 77.0, 56.4, 55.2, 45.2. Ejemplo 465: 2-Metil-N- (2-metil-tiazol-4-ilmetoxi) -6- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 150) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: Ácido 2-metil-6- [ (?iridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación 1F) y clorhidrato de 0- (2-metil-tiazol-4-ilmetil) -hidroxíla ina (ver preparación 12). 13C-RMN (DMSO-de) d 165.4, 164.7, 150.7, 149.5, 149.3, 145.0, 135.4, 129.6, 121.9, 120.3, 118.9, 117.8, 108.2, 71.7, 45.0, 19.1, 18.6. Ejemplo 466: N-Benciloxi-2-metil-6- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 151) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: Ácido 2-metil-6- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación 1F) y clorhidrato de 0-bencil-hidroxilamina (Aldrich) . 13C-RMN (DMSO-de) d 164.7, 149.4, 149.3, 145.0, 136.1, 135.3, 129.6, 128.7, 128.2, 121.9, 120.2, 117.8, 108.2, 76.7, 45.0, 19.1.
Ejemplo 467: 5-Metil-N- (2-metil-tiazol-4-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) amino] -benzamida (compuesto 152) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: Ácido 5-metil-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación 1G) y clorhidrato de O- (2-metil-tiazol-4-ilmetil) -hidroxilamina (ver preparación 12). 13C-RMN (DMSO-de) d 165.3, 150.6, 149.5, 149.2, 146.1, 133.0, 128.3, 123.3, 122.0, 118.8, 113.4, 111.6, 71.9, 45.0, 19.7, 18.6.
Ejemplo 468: N-Benciloxi-5-metil-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 153) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: Ácido 5-metil-2- [ (?iridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación 1G) y clorhidrato de 0-bencil-hidroxila ina (Aldrich) . 13C-RMN (DMSO-de) d 167.1, 149.5, 149.2, 146.1, 136.0, 133.0, 128.8, 128.2, 128.2, 123.2, 122.0, 113.4, 111.6, 76.9, 44.9, 19.7.
Ejemplo 469: 5-Bromo-N- (4-ciano-2-metoxi-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 154) Procedimiento general 1, método 2. Materiales de inicio: Ácido 5-bromo-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación 1H) y clorhidrato de 4-aminooximetil-3-metoxi-benzonitrilo (ver preparación 45) . 13C-RMN (DMSO-de) d 165.7, 157.2, 149.6, 148.5, 147.4, 134.8, 130.5, 130.2, 129.9, 124.4, 121.9, 118.6, 115.0, 114.1, 113.7, 111.9, 105.5, 71.0, 56.1, 44.7.
Ejemplo 470: N-Benciloxi-5-bromo-2- [ (piridin-4-ilmetil) amino] -benzamida (compuesto 155) Procedimiento general 1, método 2 Materiales de inicio: Ácido 5-bromo-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación 1H) y clorhidrato de 0-bencil-hidroxila ina (Aldrich) . 13C-RMN (DMSO-de) d 165.6, 149.6, 148.5, 147.3, 135.8, 134.7, 130.2, 128.8, 128.2, 121.9, 115.2, 113.7, 105.5, 77.0, 44.7. Ejemplo 471: N- (4-Ciano-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida (compuesto 156) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: Ácido 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotínico (ver preparación 2) y clorhidrato de 0-(4-cianobencil) hidroxilamina (ver preparación 10). 13C-RMN (DMSO-de) d 165.9, 156.5, 151.2, 149.6, 149.3, 141.7, 136.1, 132.2, 129.2, 121.9, 118.6, 111.1, 110.8, 108.0, 76.0, 42.7. Ejemplo 472: N- (2-Cloro-4-ciano-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida (compuesto 157) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: Ácido 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotínico . (ver preparación 2) y clorhidrato de 4-aminooximetil-3-cloro-benzonitrilo (ver preparación 44). 13C-RMN (DMSO-de) d 156.4, 151.2, 149.6, 149.3, 139.4, 136.2, 133.6, 132.6, 131.4, 131.0, 121.9, 117.3, 112.5, 111.1, 107.9, 73.2, 42.7.
Ejemplo 473: N- (4-Ciano-2-fluoro-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida (compuesto 158) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: Ácido 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotínico (ver preparación 2) y clorhidrato de 4-aminooximetil-3-fluoro-benzonitrilo (ver preparación 42). 13C-RMN (DMS0-d6) d 160.1, 151.2, 149.6, 149.3, 136.1, 132.7, 128.6, 121.9, 119.3, 117.4, 112.8, 111.1, 107.9, 69.8, 42.7.
Ejemplo 474: N- (3-Bromo-4-ciano-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] nicotinamida (compuesto 159) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio : Ácido 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotínico (ver preparación 2) y clorhidrato de 4-aminooximetil-2-bromo-benzonitrilo (ver preparación 43) . 13C-RM (DMSO-cfc) d 165.9, 156.5, 151.2, 149. 6, 149.3, 136.1, 134.7, 132.4, 128. 0, 124.3, 121.9, 117. 1, 113.7, 111.1, 107. 9, 75.2, 42.7. Ejemplo 475 : N- (2-Iodo-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida (conpuesto 160) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: Ácido 2- [ (piridin-4-ilmetil ) -amino] -nicotínico (ver preparación 2 ) y clorhidrato de 0- ( 2-iodo- bencil) -hidroxilamina (ver preparación 20). 13C-RMN (DMSO-de) d 156.5, 151.1, 149.6, 149.3, 139.0, 138.3, 136.2, 130.4, 130.2, 128.3, 121.9, 111.1, 108.1, 99.5, 80.2, 42.7. Ejemplo 476: N- (2-Bromo-benciloxi) -2- [ (piridin-4-iImetil) -amino] -nicotinamida (compuesto 161) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: Ácido 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotínico (ver preparación 2) y clorhidrato de O- (2 -bromo-bencil) -hidroxilamina (Bionet) . 13C-RMN (DMSO-ds) d 156.6, 151.2, 149.7, 149.4, 136.3, 135.3, 132.6, 131.3, 130.4, 127.8, 123.4, 122.0, 111.2, 108.2, 76.0, 42.8. Ejemplo 477: N- (4-Ciano-2-metoxi-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida (compuesto 162) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: Ácido 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] nicotínico (ver preparación 2) y clorhidrato de 4-aminooximetil-3-metoxi-benzonitrilo (ver preparación 45) . a3C-RMN (DMSO-de) d 165.7, 157.1, 156.5, 151.1, 149.6, 149.3, 136.1, 130.4, 129.9, 124.4, 121.9, 118.6, 114.1, 111.8, 111.1, 108.1, 71.0, 56.0, 42.7. Ejemplo 478: N- (2-Metil-tiazol-4-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida (compuesto 163) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: Ácido 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotínico (ver preparación 2) y clorhidrato de O- (2-metil-tiazol-4-ilmetil) -hidroxilamina (ver preparación 12). 13C-RMN (DMSO-d6) d 165.4, 156.5, 151.0, 150.4, 149.6, 149.3, 136.1, 121.9, 119.1, 111.1, 108.3, 71.8, 42.7, 18.6. Ej emplo 479 : N-Ciclopentilmetoxi-2- [ (piridin-4-ilmetil ) -amino] -nicotinamida (compuesto 164) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: Ácido 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotínico (ver preparación 2) y clorhidrato de 0-ciclopentilmetil-hidroxilamina (ver preparación 66) . 13C-RMN (DMS0-d6) d 165.5, 156.7, 151.0, 149.6, 149.3, 136.0, 122.0, 111.1, 108.3, 79.5, 42.7, 37.6, 28.9, 24.9. Ejemplo 480: N-Benciloxi-2- (4-fluoro-bencilamino) -nicotinamida (compuesto Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: Ácido 2- (4-fluoro-bencilamino) -nicotínico (ver preparación 3) y clorhidrato de O-bencil-hidroxilamina (Aldrich) . 13C-RMN (DMSO-de) d 165.8, 156.8, 151.2, 140.1, 136.0, 135.8, 128.8, 128.2, 127.1, 126.6, 110.7, 107.7, 76.9, 43.7.
Ej emplo 481 : N-Benciloxi-2- ( 4 -cloro-bencilap?ino ) -nicotinamida ( compuesto 166 ) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: Ácido 2- (4-cloro-bencilamino) -nicotínico (ver preparación 3A) y clorhidrato de 0-bencil-hidroxilamina (Aldrich) . 13C-RMN (DMSO-de) d 165.8, 156.6, 151.2, 139.4, 136.0, 135.8, 131.0, 128.9, 128.8, 128.2, 128.1, 110.9, 107.9, 76.9, 43.0.
Ej emplo 482 : N-Benciloxi-2- ( 4-metoxi-bencilamino ) -nicotinamida ( compuesto 167 ) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: Ácido 2- (4-metoxi-bencilamino) -nicotínico (ver preparación 4) y clorhidrato de 0-bencil-hidroxilamina (Aldrich) . 13C-RMN (DMSO-de) d 158.1, 156.7, 151.3, 135.9, 135.8, 131.8, 128.8, 128.6, 128.2, 113.7, 110.6, 107.6, 76.9, 54.9, 43.3. - Ejemplo 483: N-Benciloxi-2- (isoquinolin-5-ilamino) -nicotinamida (compuesto 168) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: Ácido 2- (isoquinolin-5-ilamino) -nicotínico (ver preparación 3B) y clorhidrato de 0-bencil-hidroxilamina (Aldrich) . 13C-RMN (DMSO-de) d 154.4, 152.8, 150.9, 142.9, 136.7, 135.7, 134.4, 128.9, 128.8, 128.3, 127.5, 121.4, 119.9, 114.1, 113.9, 109.5, 77.1. Ejemplo 484: N- (4-Ciano-2-metoxi-benciloxi) -3- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -isonicotinamida (compuesto 169) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: Ácido 3- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] - isonicotínico (ver preparación II) y clorhidrato de 4-aminooximetil-3-metoxi-benzonitrilo (ver preparación 45) . 13C-RMN (DMSO-d6) d 157.2, 149.6, 148.4, 142.1, 136.3, 135.0, 130.4, 129.9, 124.4, 121.9, 120.6, 118.6, 114.1, 111.9, 71.0, 56.1, 44.5. Ejemplo 485: N-Benciloxi-3- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -isonicotinamida (compuesto 170) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: Ácido 3- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -isonicotínico (ver preparación II) y clorhidrato de O-bencil-hidroxilamina (Aldrich) . 13C-RMN (DMSO-de) d 149.6, 148.5, 142.1, 136.3, 135.8, 135.0, 128.9, 128.2, 122.0, 120.5, 118.9, 76.9, 44.5.
Ejemplo 486: N- (2-Metil-tiazol-4-ilmetoxi) -3- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] isonicotinamida (compuesto 171) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: Ácido 3- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -isonicotínico (ver preparación II) y clorhidrato de O- (2-metil-tiazol-4-ilmetil) -hidroxilamina (ver preparación 12). 13C-RMN (DMSO-de) d 165.4, 150.4, 149.6, 148.5, 142.0, 136.3, 134.9, 122.0, 120.6, 119.2, 118.9, 71.7, 44.5, 18.6. Ejemplo 487: N-Benciloxi-2- (4-fluoro-bencilamino) -benzamida (compuesto Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: Ácido 2- (4-fluoro-bencilamino) -benzoico (ver preparación 1J) y clorhidrato de O-bencil-hidroxilamina (Aldrich) . 13C-RMN (DMSO-de) d 167.2, 161.1, 148.6, 135.9, 135.6, 132.5, 128.9, 128.8, 128.2, 128.0, 115.1, 114.5, 113.1, 111.5, 76.9, 45.2. Ejemplo 488: N- (4-Ciano-benciloxi) -2- (4-fluoro-bencilamino) -benzamida (compuesto 173) Procedimiento General 1, método 2. Materiales de inicio: ácido 2- (4-fluoro-bencilamino) -benzoico (ver preparación 1J) y clorhidrato de O- (4-cianobencil) hidroxilamina (ver preparación 10). 13C-RMN (DMSO-d6) dl67.4, 161.1, 148.6, 141.8, 135.5, 132.6, 132.1, 129.1, 128.9, 128.0, 118.7, 115.1, 114.5, 112.8, 111.5, 110.7, 75.9, 45.1. Ejemplo 489: 2- (4-fluoro-bencilamino) -N- (2-metil-tiazol-4-ilmetoxi) -benzamida (compuesto 174) Procedimiento General 1, método 1, Materiales de inicio: ácido 2- (4-fluoro-bencilamino) -benzoico (ver preparación 1J) y clorhidrato de 0- (2-metil-tiazol-4-il etil) -hidroxilamina (ver preparación 12). 13C-RMN (DMSO-de) d 167.2, 165.3, 161.1, 150.5, 148.5, 135.5, 132.5, 128.9, 128.0, 118.9, 115.1, 114.5, 113.1, 111.5, 71.9, 45.2, 18.6. Ejemplo 490: N-Benciloxi-2- (3-ciano-4-fluoro-bencilamino) -benzamida (compuesto 175) Procedimiento General 1, método 2, Materiales de inicio: ácido 2- (3-Ciano-4-fluoro-bencilamino) -benzoico (ver preparación 1K) y clorhidrato de 0-bencil-hidroxilamina (Aldrich) . 13C-RMN (DMSO-de) d 167.1, 161.3, 148.0, 137.6, 135.9, 134.6, 132.5, 132.0, 128.8, 128.2, 128.1, 116.6, 114.9, 114.0, 113.6, 111.4, 99.9, 99.7, 76.9, 44.4.
Ej emplo 491 : N- (2-Bromo-benciloxi) -2- (3-ciano-4-fluoro-bencilamino) benzamida (compuesto 176) Procedimiento General 1, método 2. Materiales de inicio: ácido 2- (3-Ciano-4-fluoro-bencilamino) -benzoico (ver preparación 1K) ' y cloruro de 1- [ (amoniooxi) etil] -2-bromobenceno (Bionet) . 13C-RMN (DMSO-de) d 161.4, 148.1, 137.7, 135.4, 134.7, 132.6, 132.5, 132.1, 131.2, 130.3, 128.3, 127.8, 123.2, 116.7, 115.0, 114.1, 113.5, 111.5, 100.0, 99.8, 75.9, 44.5. Ejemplo 492: éster metílico de ácido 5- [ (2-Benciloxicarbamoil-fenilamino) -metil] -2-fluoro-benzoico (compuesto 177) Procedimiento General 1, método 1. Materiales de inicio: éster metílico de ácido 5- [ (2-carboxi-fenilamino) -metil] -2-fluoro-benzoico (ver preparación 1L) y clorhidrato de O-bencil-hidroxilamina (Aldrich) . 13C-RMN (DMSO-de) d 167.2, 164.0, 159.9, 148.4, 136.2, 135.9, 133.6, 132.5, 130.0, 128.8, 128.7, 128.2, 128.0, 117.9, 117.1, 114.7, 113.3, 111.5, 76.9, 52.3, 44.8. Ejemplo 493 : éster metílico de ácido 5- [ (2-Ciclopentilmetoxicarbamoil-f enilamino) - metil] -2-f luoro-benzoico (conpuesto 178) Procedimiento General 1, método 1. Materiales de inicio: éster metílico de ácido 5- [ (2-carboxi- fenilamino) -metil] -2-fluoro-benzoico (ver preparación 1L) y clorhidrato de O-ciclopentilmetil-hidroxilamina (ver preparación 66) . ^?-RMN (DMSO-de) d 11.45 (s,lH), 7.87 (m,2H), 7.62 (m,lH), 7.40 (d,lH), 7.31 (dd,lH), 7.21 (t,lH), 6.55 (m,2H), 4.44 (d,2H), 3.81 (s,3H), 3.77 (d,2H), 2.20 (m,lH), 1.8 - 1.2 (m,8H). Ejemplo 494: éster metílico de ácido 2-fluoro-5-{ [2- (4-fluoro-benciloxicarbamoil)- fenilamino] -metil}-benzoico (compuesto 179) Procedimiento General 1, método l.^^ ro" Materiales de inicio: éster metílico de ácido 5- [ (2-carboxi- fenilamino) -metil] -2-fluoro-benzoico (ver preparación 1L) y cloruro de l-[ (amoniooxi)metil] -4-fluorobenceno (Bionet) . ^i-RMN (DMSO-de) d 11.57 (s,lH), 7.88 (m,2H), 7.62 (m,lH), 7.51 (m,2H), 7.32 (dd,lH), 7.27 -7.17 (m,4H), 6.58 (m,2H), 4.91 (s,2H), 4.45 (d,2H), 3.84 (s,3H) . Ejemplo 495: éster metílico de ácido 5-{ [2- (4-Ciano-benciloxicarbamoil) -fenilamino] -metil}-2-fluoro-benzoico (compuesto 180) Procedimiento General 1, método 1. Materiales de inicio: éster metílico de ácido 5- [ (2-carboxi-fenilamino) -metil] -2-f luoro-benzoico (ver preparación 1L) y clorhidrato de O- (4-cianobencil) hidroxilamina (ver preparación 10) . 13C-RMN (DMSO-ds) d 167.4, 164.0, 159.8, 148.4, 141.9, 136.2, 133.5, 132.6, 132.2, 130.0, 129.1, 128.1, 118.7, 117.9, 117.1, 114.7, 113.0, 111.5, 110.8, 75.9, 52.3, 44.8.
Ejemplo 496: ácido 5- [ (2-Ciclopentilmetoxicarbamoil-fenilamino) -metil] -2-fluoro-benzoico (compuesto 181) Se disolvió éster metílico de ácido 5-[(2-Ciclopentilmetoxicarbamoil-fenilamino) -metil] -2-fluoro-benzoico (Ejemplo 493, 511 mg) en THF (15 ml) y agua (5 ml) . Se agregó hidróxido de litio (122 mg) y la mezcla se calentó a 60°C. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 15 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se agregó ácido clorhídrico 1M hasta que se formó un precipitado. El material sólido se aisló por filtración y se lavó con agua y se secó bajo alto vacío y proporcionó el compuesto del título (380 mg) en forma de un polvo blanco. 13C-RMN (DMSO-ds) d 166.9, 165.0, 160.0, 148.4, 135.9, 133.0, 132.4, 130.1, 128.0, 119.1, 116.9, 114.6, 113.4, 111.5, 79.4, 44.8, 37.6, 28.9, 24.9.
Ejemplo 497 : Ácido 2-fluoro-5- { [2- ( 4-fluoro-benciloxicarbamoil) - fenilamino] -metil } -benzoico (compuesto 182 ) Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la preparación del Ejemplo 496, a partir de éster metílico de ácido 2-fluoro-5-{ [2- (4-fluoro-benciloxicarbamoil) -fenilamino] -metil }-benzoico (Ejemplo 494) . 13C-RMN (DMSO-ds) d 167.3, 165.0, 162.0, 160.0, 148.5, 135.9, 133.0, 132.6, 132.3, 131.2, 130.1, 128.1, 119.2, 116.9, 115.1, 114.7, 113.2, 111.5, 76.1, 44.8, 25.1. Ejemplo 498: ácido 5- [ (2-Benciloxicarbamoil-fenilamino) -metil] -2-fluoro-benzoico (compuesto 183) Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la preparación del Ejemplo 496, a partir de éster metílico de ácido 5- [ (2-Benciloxicarbamoil-fenilamino) - metil] -2-f luoro-benzoico (Ejemplo 492) . 13C-RMN (DMSO-ds) d 167.2, 165.0, 160.0, 148.4, 135.9, 133.0, 132.5, 130.1, 128.8, 128.2, 128.0, 119.1, 116.9, 114.7, 113.2, 111.5, 76.9, 44.8. Ejemplo 499: 5- [ (2-Benciloxicarbamoil-fenilamino) -metil] -2-fluoro-N- (2-hidroxi-etil) -benzamida (compuesto 184) Ácido 5- [ (2-benciloxicarbamoil-fenilamino) -metil] -2-fluoro-benzoico (Ejemplo 498, 96.5 mg) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (36 mg) se disolvieron en DMF (1.0 ml) . Se agregaron en ese orden 2-amino-etanol (15 µl) , N-metilmorfolina (28 µl) , y clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetílaminopropil) -carbodiimida (50.1 mg) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en diclorometano y se evaporó sobre gel de sílice. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con 50-100% EtOAc en éter de petróleo) proporcionó el compuesto del título. 13C-RMN (DMSO-ds) d 167.2, 163.5, 158.1, 148.5, 135.9, 132.5, 130.7, 129.1, 128.8, 128.6, 128.2, 128.0, 123.7, 116.0, 114.6, 113.2, 111.5, 76.9, 59.5, 45.0, 42.0. Ejemplo 500: 5- [ (2-Benciloxicarbamoil-fenilamino) -metil] -2-fluoro-N- (3-hidroxi-propil) -benzamida (compuesto 185) Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la preparación del Ejemplo 499, a partir de ácido 5-[(2-benciloxicarbamoil-fenilamino) -metil] -2-fluoro-benzoico (Ejemplo 498) y 3-amino-propan-l-ol . 13C-RMN (DMSO-de) d 167.2, 163.4, 158.0, 148.5, 135.8, 132.5, 130.5, 128.8, 128.5, 128.2, 128.0, 124.0, 116.0, 114.6, 113.2, 111.5, 76.9, 58.5, 45.0, 36.6, 32.1. Ejemplo 501: 5- [ (2-Benciloxicarbamoil-f enilamino) -metil] -2-fluoro-N- (4-hidroxi-butil) -benzamida (compuesto 186) Se preparó por un procedimiento similar tal como el descrito para la preparación del Ejemplo 499, a partir de ácido 5- [ (2-benciloxicarbamoil-fenilamino) -metil] -2-fluoro- benzoico (Ejemplo 498) y 4-amino-butan-l-ol . 13C-RMN (DMSO-de) d 167.2, 163.4, 157.9, 148.5, 135.9, 135.8, 132.5, 130.4, 128.8, 128.4, 128.2, 128.0, 124.2, 116.0, 114.6, 113.2, 111.5, 76.9, 60.3, 45.0, 39.0, 29.8, 25.6. Ejemplo 502: 5- [ (2-Benciloxicarbamoil-fenilamino) -metil] -N- (3-dimetilamino-propil) -2-fluoro-benzamida (compuesto 187) Se preparó por un procedimiento similar a descrito para la preparación del Ejemplo 499, a partir de ácido 5-[(2-benciloxicarbamoil-fenilamino) -metil] -2-fluoro-benzoico (Ejemplo 498) y 3- (N, -dimetilamino) -1-propilamina. 13C-RMN (DMSO-de) d 166.8, 163.5, 158.0, 148.4, 136.0, 135.9, 132.4, 130.7, 128.8, 128.5, 128.2, 128.0, 123.8, 116.0, 114.6, 113.1, 111.4, 76.8, 55.5, 45.0, 43.4, 37.0, 25.2. Ejemplo 503: 5- [ (2-Ciclopentilmetoxicarbamoil-fenilamino) -metil] -2-fluoro-N- (3-hidroxi-propil) -benzamida (compuesto 188) Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la preparación del Ejemplo 499, a partir de ácido 5-[(2-ciclopentilmetoxicarbamoil-fenilamíno) -metil] -2-fluorobenzoico (Ejemplo 496) y 3-amino-propan-l-ol . 13C-RMN (DMSO-de) d 166.9, 163.4, 157.9, 148.4, 135.8, 132.4, 130.5, 128.4, 127.9, 124.0, 116.0, 114.6, 113.3, 111.5, 79.4, 58.5, 44.9, 37.6, 36.6, 32.1, 28.9, 24.9. Ejemplo 504: N-Ciclopentilmetoxi-2- [4-fluoro-3- (4-metil-piperazina-l-carbonil) -bencilamino] -benzamida (compuesto 189) Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la preparación del Ejemplo 499, a partir de ácido 5-[(2-ciclopentilmetoxicarbamoil-fenilamino) -metil] -2-fluorobenzoico (Ejemplo 496) y 1-metil-piperazina. 13C-RMN (DMSO-de) d 163.8, 156.4, 148.3, 136.3, 132.3, 129.8, 127.9, 126.9, 123.7, 115.8, 114.6, 113.3, 111.5, 79.4, 54.5, 54.1, 46.3, 45.4, 44.8, 41.1, 37.6, 28.9, 24.9.
Ejemplo 505: N-Ciclopentilmetoxi-2- [4-fluoro-3- (morfolin-4-carbonil] bencilamino] -benzamida (compuesto 190) Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la preparación del Ejemplo 499, a partir de ácido 5-[(2-ciclopentilmetoxicarbamoil-fenilamino) -metil] -2-fluorobenzoico (Ejemplo 496) y morfolina. 13C-RMN (DMS0-d6) d 166.9, 163.9, 156.5, 148.4, 136.4, 132.3, 129.9, 128.0, 127.1, 123.4, 115.8, 114.6, 113.4, 111.5, 79.4, 66.1, 65.9, 46.9, 44.8, 41.7, 37.6, 28.9, 24.9. Ejemplo 506: N-Benciloxi-2- (4-metoxi-bencilamino) -benzamida (compuesto 191) Procedimiento General 1, método 1. Materiales de inicio: ácido 2- (4-Metoxi-bencilamino) -benzoico (ver preparación 1M) y clorhidrato de O-bencil-hidroxilamina (Aldrich) . 13C-RMN (DMSO-de) d 167.3, 158.2, 148.7, 135.9, 132.5, 131.1, 128.8, 128.4, 128.2, 127.9, 114.3, 113.8, 112.8, 111.5, 76.8, 54.9, 45.5. Ejemplo 507: 2- (4-Metoxi-bencilamino) -N- (2-metil-tiazol-4-ilmetoxi) -benzamida (compuesto 192) Procedimiento General 1, método 1. Materiales de inicio: ácido 2- (4-Metoxi-bencilamino) -benzoico (ver preparación 1M) y clorhidrato de O- (2-metil-tiazol-4-ilmetil) -hidroxilamina (ver preparación 12). 13C-RMN (DMSO-d6) d 167.3, 165.3, 158.2, 150.5, 148.7, 132.5, 131.1, 128.4, 128.0, 118.8, 114.3, 113.8, 112.8, 111.4, 71.8, 54.9, 45.5, 18.6. Ejemplo 508: N-Benciloxi-2- [ (4-metoxi-naftalen-l-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 193) Procedimiento General 1, método 1, Materiales de inicio: ácido 2- [ (4-Metoxi-naftalen-l-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación 1N) y clorhidrato de 0-bencil-hidroxilamina (Aldrich) . 13C-RMN (DMSO-dg) d 167.3, 154.4, 148.9, 135.8, 132.7, 131.8, 128.7, 128.1, 127.9, 126.7, 125.8, 125.2, 125.1, 123.4, 122.0, 114.4, 112.7, 111.5, 103.7, 76.8, 55.5, 44.0. Ejemplo 509: N- (4-Ciano-benciloxi) -2- [ (4-metoxi-naftalen-1-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 194) Procedimiento General 1, método 1. Materiales de inicio: ácido 2- [ (4-Metoxi-naftalen-l-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación 1N) y clorhidrato de 0-(4-cianobencil) hidroxilamina (ver preparación 10). 13C-RMN (DMSO-dg) d 167.5, 154.4, 148.9, 141.7, 132.8, 132.1, 131.8, 129.1, 127.9, 126.7, 125.9, 125.8, 125.2, 125.1, 123.4, 122.0, 118.6, 114.4, 112.4, 111.6, 110.7, 103.6, 75.8, 55.5, 44.0.
Ej emplo 510 : 2- [ (2, 3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetil) -amino] -N- (4-fluoro-benciloxi) -benzamida (compuesto 195) Procedimiento General 1, método 1. Materiales de inicio: ácido 2- [ (2, 3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación 10) y cloruro de 1- [ (amoniooxi) metil] -4-fluorobenceno (Bionet) . 13C-RMN (DMSO-ds) d 167.3, 162.0, 158.7, 148.7, 132.5, 132.3, 131.1, 131.0, 127.7, 125.4, 115.0, 114.3, 112.7, 111.5, 108.6, 76.0, 70.8, 45.8, 29.0. Ejemplo 511: N- (4-Ciano-benciloxi) -2- [ (2, 3-dihidro-benzofuran-5-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 196) Procedimiento General 1, método 1. Materiales de inicio: ácido 2- [ (2, 3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación 10) y clorhidrato de O- (4-cianobencil) hidroxilamina (ver preparación 10) . 13C-RMN (DMSO-de) d 167.5, 158.7, 148.8, 141.8, 132.7, 132.1, 131.0, 129.1, 127.9, 127.4, 126.8, 124.0, 118.6, 114.3, 112.5, 111.5, 110.7, 108.6, 75.9, 70.8, 45.8, 29.0.
Ejemplo 512: 2- [ (Benzofuran-5-ilmetil) -amino] -N- (4-ciano-benciloxi] benzamida (compuesto 197) Procedimiento General 1, método 2. Materiales de inicio: ácido 2- [ (Benzofuran-5-ilmetil) -amíno] -benzoico (ver preparación 1P) y clorhidrato de O- (4-cianobencil) hidroxilamina (ver preparación 10). 13C-RMN (DMSO-de) d 167.5, 153.4, 148.7, 146.2, 133.9, 132.1, 132.0, 129.2, 129.1, 127.9, 127.3, 123.6, 119.5, 118.6, 114.4, 111.6, 111.1, 110.7, 106.6, 75.9, 46.0.
Ejemplo 513: 2- [ (Benzofuran-5-ilmetil) -amino] -N-benciloxi-benzamida (compuesto 198) Procedimiento General 1, método 2. Materiales de inicio: ácido 2- [ (Benzofuran-5-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación 1P) y clorhidrato de O-bencil-hidroxilamina (Aldrich) . 13C-RMN (DMSO-d6) d 167.3, 153.4, 148.7, 146.2, 135.9, 134.0, 132.5, 128.8, 128.2, 127.9, 127.3, 123.7, 119.5, 114.4, 112.9, 111.5, 111.1, 106.6, 76.9, 46.0. Ejemplo 514: 2- [ (Benzofuran-5-ilmetil) -amino] -N- (4-fluoro-benciloxi) -benzamida (compuesto 199) Procedimiento General 1, método 2. Materiales de inicio: ácido 2- [ (Benzofuran-5-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación 1P) y cloruro de 1-[ (amoniooxi) metil] -4-fluorobenceno (Bionet). 13C-RMN (DMSO-de) d 167.3, 162.0, 153.4, 148.7, 146.2, 134.0, 132.5,' 132.3, 131.1, 131.0, 127.6, 123.7, 119.5, 115.0, 114.4, 112.9, 111.6, 111.1, 106.6, 76.1, 46.0. Ejemplo 515: N- (4-Ciano-benciloxi) -2- [ (2-oxo-2H-cromen-6-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 200) Procedimiento General 1, método 1. Materiales de inicio: ácido 2- [ (2-Oxo-2H-cromen-6-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación 1Q) y clorhidrato de O- (4-cianobencil) hidroxilamina (ver preparación 10). 13C-RMN (DMSO-de) d 159.9, 152.5, 148.5, 144.1, 141.8, 135.9, 132.6, 132.1, 130.7, 129.1, 128.0, 126.5, 118.6, 118.6, 116.4, 116.3, 114.7, 112.8, 111.5, 110.7, 75.9, 45.2. Ejemplo 516: N- (4-Cloro-benciloxi) -2- (4-ciano-bencilamino) -benzamida (compuesto 201) A una mezcla agitada de 4- (2, 4-dioxo-4H- benzo [d] [1, 3] oxazin-1-ilmetil) -benzonitrilo (Preparación 7D, 319 mg) y clorhidrato de 0- (4-cloro-bencil) -hidroxilamina (preparación 9, 267 mg) en DMF (10 ml) se le agregó N- etildiisopropilamina (0.4 ml) . La mezcla de reacción se calentó a 100°C y se agitó durante 17 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se le agregó agua. El material precipitado de color castaño pálido se aisló por filtración y se recristalizó a partir de etanol y proporcionó el compuesto del título en forma de un material sólido blanco. 13C-RMN (DMSO-de) d 148.2, 145.9, 135.1, 132.8, 132.5, 132.3, 130.6, 128.2, 128.0, 127.7, 118.8, 114.8, 113.2, 111.4, 109.5, 75.9, 45.4. Ejemplo 517: 2- [ (3, 5-Dicloro-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (2-metil-tiazol-4-ilmetoxi) -benzamida (compuesto 202) Procedimiento General 1, método 2. Materiales de inicio: ácido 2- [ (3, 5-Dicloro-piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación IR) y clorhidrato de O- (2-metil-tiazol-4-ilmetil) -hidroxilamina (ver preparación 12) . 13C-RMN (CDCI3) d 167.1, 150.8, 148.6, 148.0, 142.5, 133.5, 133.1, 127.6, 118.1, 115.9, 113.0, 112.0, 72.9, 41.9, 19.1. Ejemplo 518: N-Benciloxi-2- [ (3, 5-dicloro-piridin-4-ilmetil) -amino] - benzamida (compuesto 203) Procedimiento General 1, método 2. Materiales de inicio: ácido 2- [ (3, 5-Dicloro-piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación IR) y clorhidrato de O-bencil-hidroxilamina (Aldrich) . 13C-RMN (CDCI3) d 148.5, 148.0, 142.5, 135.5, 133.5, 133.1, 129.2, 128.8, 128.7, 127.4, 115.9, 112.0, 78.3, 41.9. Ejemplo 519: 2- [ (2-Bromo-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (4-fluoro-benciloxi) -benzamida (compuesto 204) Procedimiento General 1, método 1. Materiales de inicio: ácido 2- [ (2-Bromo-piridin-4-ilmetil) - amino] -benzoico (ver preparación ÍS) y cloruro de 1- [ (amoniooxi) etil] -4-fluorobenceno (Bionet) . 13C-RMN (DMSO-ds) d 167.0, 162.0, 153.5, 150.3, 147.8, 141.5, 132.5, 132.2, 131.1, 128.1, 125.8, 121.7, 115.0, 115.0, 113.6, 111.4, 76.0, 44.3. Ejemplo 520: N- (4-Ciano-2-metoxi-benciloxi) -2- [ (2-hidroxi-piridin-4-il etil) -amino] -benzamida (compuesto 205) Procedimiento General 1, método 1. Materiales de inicio: ácido 2- [ (2-Hidroxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación 1T) y clorhidrato de 4-aminooximetil-3-metoxi-benzonitrilo (ver preparación 45) . 13C-RMN (DMS0-d6) d 167.3, 162.4, 157.1, 153.7, 148.2, 135.0, 132.5, 130.3, 130.0, 128.0, 124.4, 118.7, 115.9, 114.7, 114.0, 113.1, 111.7, 111.4, 104.1, 70.9, 56.0, 44.8.
Ejemplo 521: 2- [ (2-Amino-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (4-ciano-benciloxi] benzamida (compuesto 206) Procedimiento General 1A. Materiales de inicio: 1- (2-Amino-piridin-4-ilmetil) -1H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2, 4-diona (ver preparación 7B) y clorhidrato de O- (4-cianobencil) hidroxilamina (ver preparación 10). 13C-RMN (DMSO-de) d 159.9, 149.4, 148.6, 147.7, 141.9, 132.6, 132.2, 129.1, 127.9, 118.6, 114.5, 112.5, 111.5, 110.7, 110.5, 105.2, 75.9, 45.2. Ejemplo 522: N- (4-fluoro-benciloxi) -2- [ (2-morfolin-4-il-piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 207) Procedimiento General 1, método 1. Materiales dé inicio: ácido 2- [ (2-Morf olin-4-il-piridin-4- ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación 1U) y cloruro de 1- [ (amoniooxi) etil] -4-fluorobenceno (Bionet) . 13C-RMN (DMSO-de) d 167.2, 162.0, 159.4, 150.3, 148.6, 147.6, 132.5, 132.2, 131.1, 128.0, 115.0, 114.7, 113.2, 112.1, 111.6, 104.9, 76.1, 65.8, 45.5, 45.1. Ejemplo 523: N-Ciclopentilmetoxi-2- [ (2-metansulfonilamino-piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 208) Etapa 1: A una solución agitada de l-(2-amino-piridin-4-ilmetil) -iH-benzo [d] [1, 3] oxazin-2, 4-diona (600 mg, ver preparación 7b) en piridina (7 ml) se le agregó cloruro de metansulfonilo (280 mg) y La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó (MgS0 ) y se evaporó bajo presión reducida. El material remanente sólido de color amarillo se disolvió en una mezcla de EtOAc caliente (50 ml) y DMF (4 ml) . Por enfriamiento se formó un material sólido, que se aisló por filtración y se secó al vacío, lo cual proporcionó N- [4- (2, 4-dioxo-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-1-ilmetil) -piridin-2-il] -metansulfonamida. Etapa 2: Este intermediario anhídrido se convirtió al compuesto del título por reacción con clorhidrato de O-ciclopentilmetil-hidroxilamina (ver preparación 66) , usando el Procedimiento General 1A. 13C-RMN (DMSO-de) d 166.8, 152.9, 152.6, 148.3, 132.4, 127.9, 115.2, 114.8, 113.3, 111.4, 110.1, 79.4, 45.0, 41.5, 37.6, 28.9, 24.9.
Ejemplo 524: N- (4-Ciano-benciloxi) -2- [ (2-metansulfonilamino-piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 209) Procedimiento General 1A. Materiales de inicio: N- [4- (2, 4-Dioxo-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin- 1-ilmetil) -piridin-2-il] -metansulfonamida (ver Ejemplo 523 Etapa 1) y clorhidrato de O- (4-cianobencil) hidroxilamina (ver preparación 10). 13C-RMN (DMSO-de) dl67.4, 152.9, 152.5, 148.3, 145.6, 141.8, 132.6, 132.2, 129.1, 128.0, 118.7, 115.1, 114.9, 112.9, 111.5, 110.7, 110.2, 75.9, 45.0, 41.6.
Ejemplo 525: N- (4-Ciano-benciloxi) -2-{ [2- (3-metil-ureido) -piridin-4-ilmetil] -amino} -benzamida (compuesto 210) Etapa 1: A una solución agitada de l-(2-amino-piridin-4-ilmetil) -lH-benzo [d] [1, 3] oxazin-2, 4-diona (7.0 g, ver preparación 7b) en piridina (70 ml) se le agregó isocianatometano (5 eq. ) durante 45 minutos. Se agregó más isocianatometano (en total 20 eq.) durante un tiempo hasta que se consumió todo el material de inicio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El material sólido remanente se lavó con EtOAc (50 ml) y proporcionó 1- [4- (2, 4-dioxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-ilmetil) -piridin-2-il] -3-metil-urea después de secado al vacío. Etapa 2: Este intermediario anhídrido se convirtió al compuesto del título por reacción con clorhidrato de O- (4-cianobencil) hidroxilamina (ver preparación 10) , usando el Procedimiento General 1A. 13C-RMN (DMSO-de) d 167.4, 155.3, 153.7, 151.2, 148.5, 146.6, 141.8, 132.6, 132.2, 129.2, 128.0, 118.7, 115.1, 114.7, 112.9, 111.5, 110.8, 109.1, 76.0, 45.2, 25.8.
Ejemplo 526: N- (4-Ciano-2-metoxi-benciloxi) -2-{ [2- (3-metil-ureido) piridin-4-ilmetil] -amino} -benzamida (compuesto 211) Procedimiento General 1A. Materiales de inicio: l-[4- (2,4-Dioxo-4H-benzo[d] [l,3]oxazin-l-ilmetil)-piridin-2-il]-3-metil-urea (ver Ejemplo 525 Etapa 1) y clorhidrato de 4-aminooximetil-3-metoxi-benzonitrilo (ver preparación 45) . 13C-RMN (DMSO-cfc) d 167.3, 157.1, 155.3, 153.7, 151.2, 148.5, 146.6, 132.6, 130.3, 130.0, 128.0, 124.4, 118.7, 115.0, 114.7, 114.0, 112.9, 111.7, 111.5, 109.1, 70.9, 56.0, 45.3, 25.8. Ejemplo 527: N-Ciclopentilmetoxi-2-{ [2- (3-metil-ureido) -piridin-4-ilmetil] -amino} -benzamida (compuesto 212) Procedimiento General 1A.
Materiales de inicio: 1- [4- (2, 4-Dioxo-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-1-ilmetil) -piridin-2-il] -3-metil-urea (ver Ejemplo 525 Etapa 1) y clorhidrato de O-ciclopentilmetil-hidroxilamina (ver preparación 66) . 13C-RMN (DMSO-d6) d 166.9, 155.3, 153.7, 151.3, 148.5, 146.5, 132.4, 127.9, 115.1, 114.7, 113.3, 111.4, 109.1, 79.4, 45.3, 37.6, 28.9, 25.8, 24.9.
Ejemplo 528: N- (2, 3-Difluoro-4-metil-benciloxi) -2-{ [2- (3-metil-ureido) -piridin-4-ilmetil] -amino} -benzamida (compuesto 213) Procedimiento General 1A. Materiales de inicio: 1- [4- (2, 4-Dioxo-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin- 1-ilmetil) -piridin-2-il] -3-metil-urea (ver Ejemplo 525 Etapa 1) y clorhidrato de O- (2, 3-difluoro-4-metil-bencil) -hidroxilamina (ver preparación 15) . 13C-RMN (DMSO-ds) d 167.3, 155.3, 153.8, 151.2, 148.5, 146.6, 132.5, 128.0, 127.2, 126.1, 125.8, 122.6, 115.1, 114.8, 113.1, 111.5, 109.2, 69.8, 45.3, 25.8, 13.8.
Ejemplo 529: Éster etílico de ácido [3-(4-{ [2-(4-ciano-benciloxicarbamoil) -fenilamino] -metil }-piridin-2-il) -ureido] -acético (compuesto 214) Etapa 1: A una solución agitada de l-(2-amino-piridin-4-ilmetil)-lH-benzo[d] [l,3]oxazin-2,4-diona (600 mg, ver preparación 7b) en piridina (7 mi) se le agregó éster etílico de ácido isocianato-acético (0.4 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó (MgS0) y se evaporó bajo presión reducida. El aceite resultante se trató con EtOAc (3 ml) y proporcionó un precipitado que se aisló por filtración y se secó al vacío, lo cual proporcionó éster etílico de ácido {3-[4-(2,4-dioxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-l-ilmetil)-piridin-2-il] -ureido}-acético (0.53 g) . Etapa 2: Este intermediario anhídrido se convirtió al conpuesto del título por reacción con clorhidrato de 0- (4-cianobencil)hidroxilamina (ver preparación 10) , usando el Procedimiento General 1A. 13C-RMN (DMSOds) d 170.3, 167.4, 154.8, 153.5, 151.4, 148.5, 146.7, 141.8, 132.7, 132.2, 129.1, 128.0, 118.6, 115.4, 114.8, 112.9, 111.5, 110.7, 109.3, 76.0, 60.3, 45.2, 41.2, 14.0. Ejemplo 530: Éster etílico de ácido (3-{4-[ (2-ciclopentilmetoxicarbamoil- f enilamino) -met il]-piridin-2-il} -ureido) -acético (compuesto 215) Procedimiento General 1A. Materiales de inicio: Éster etílico de ácido {3- [4- (2,4-dioxo-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-1-ilmetil) -piridin-2-il] -ureido} -acético (ver Ejemplo 529 Etapa 1) y clorhidrato de 0-ciclopentilmetilhidroxil-amina (ver preparación 66) . 13C-RMN (DMSO-de) d 170.3, 166.9, 154.8, 153.5, 151.5, 148.5, 146.6, 132.4, 127.9, 115.4, 114.7, 113.3, 111.4, 109.2, 79.4, 60.3, 45.2, 41.2, 37.6, 28.9, 24.9, 14.0. Ejemplo 531: Ácido [3- (4-{ [2- (4-ciano-benciloxicarbamoil) -fenilamino] -metil }-piridin-2-il) -ureido] -acético (compuesto 216) A una suspensión agitada de éster etílico de ácido [3- (4-{ [2- (4-ciano-benciloxicarbamoil) -fenilamino] -metil}-piridin-2-il) -ureido] -acético (Ejemplo 529, 188 mg) en metanol (4 ml) se le agregó hidróxido de sodio acuoso 2 M (2 ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se agregó agua (6 ml) y se ajustó el pH de la mezcla a 5 por adición de ácido clorhídrico 4 M. El material precipitado resultante se aisló por filtración y se secó bajo alto vacío, lo cual proporcionó el compuesto del título. 13C-RMN (DMSO-de) d 171.7, 167.5, 154.7, 153.5, 151.3, 148.4, 146.7, 141.9, 132.6, 132.1, 129.1, 128.0, 118.7, 115.3, 114.8, 112.8, 111.5, 110.7, 109.2, 75.9, 45.3, 41.4. Ejemplo 532: Ácido (3- {4- [ (2-ciclopentilmetoxicarbamoil-fenilamino) -metil] -piridin-2-il} -ureido) -acético (compuesto 217) Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la preparación del Ejemplo 531, a partir de: Éster etílico de ácido (3-{ 4- [ (2-ciclopentilmetoxicarbamoil-fenilamino) -metil] -piridin-2-il} -ureido) -acético (Ejemplo 530) . 13C-RMN (DMSO-de) d 171.6, 166.9, 154.8, 153.6, 151.4, 148.5, 146.7, 132.4, 128.0, 115.3, 114.8, 113.4, 111.5, 109.3, 79.5, 45.3, 41.2, 37.6, 29.0, 24.9.
Ej emplo 533 : Éster 2- [ 3- ( 4- { [2- ( 4-ciano-benciloxicarbamoil ) -fenilamino] -metil } -piridin-2-il ) -ureido] -etílico de ácido 2-metil- acrílico ( compuesto 218 ) Etapa 1: A una solución agitada de l-(2-amino-piridin-4-ilmetil) -iH-benzo [d] [1, 3] oxazin-2, 4-diona (1.2 g, ver preparación 7b) en piridina se le agregó metacrilato de isocianatoetilo (0.76 ml) . La mezcla de reacción se calentó a 40 °C y se agitó durante 2 horas. Se agregó más metacrilato de isocianatoetilo (0.1 ml) y se continuó la agitación durante 2 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y se agregó EtOAc (10 ml) al residuo. Por raspado se formó un material sólido, el cual se aisló por filtración y se secó al vacío, proporcionando éster 2-{ 3- [4- (2, 4-dioxo-4H-benzo[d] [1, 3] oxazin-1-ilmetil) -piridin-2-il] -ureido} -etílico de ácido 2-metilacrílico (1.78 g) . Etapa 2: Este intermediario anhidro se convirtió al compuesto del título por reacción con clorhidrato de O- (4-cianobencil) hidroxilamina (ver preparación 10), usando el procedimiento general 1A. 13C-RMN (DMSO-d6) d 167.5, 166.5, 154.8, 153.7, 151.4, 148.6, 146.6, 141.9, 135.8, 132.8, 132.3, 129.2, 128.1, 125.9, 118.8, 115.4, 114.9, 113.0, 111.6, 110.9, 109.4, 76.1, 63.7, 45.4, 38.0, 18.0. Ejemplo 534: Éster 2- (3-{ 4- [ (2-ciclopentilmetoxicarbamoi1-fenilamino) -metil] -piridin-2-il} -ureido) -etílico de ácido 2-metil-acrílico (compuesto 219) Procedimiento general 1A. Materiales de inicio: Éster 2-{ 3- [4- (2, 4-dioxo-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-1-ilmetil) -piridin-2-il] -ureido} -etílico de ácido 2-metil-acrílico (Ejemplo 533 etapa 1) y clorhidrato de O-ciclopentil-metilhidroxilamina (ver preparación 66) . 13C-RMN (DMSO-de) d 166.9, 166.3, 154.7, 153.6, 151.4, 148.5, 146.5, 135.7, 132.4, 127.9, 125.8, 115.3, 114.7, 113.3, 111.4, 109.2, 79.4, 63.6, 45.3, 37.9, 37.6, 28.9, 24.9, 17.8. Ejemplo 535: N- (4-Ciano-benciloxi) -2- ({2- [3- (2-hidroxi-etil) -ureido] -piridin-4-ilmetil} -amino) -benzamida (compuesto 220) A una suspensión agitada de éster 2- [3- (4-{ [2- (4-cianobenciloxi-carbamoil) -fenilamino] -metil }-piridin-2-il) -ureido] -etílico de ácido 2-metil-acrílico (Ejemplo 533, 500 mg) en metanol (10 ml) se le agregó hidróxido de sodio acuoso 2 M (5 ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. El pH de la mezcla se ajustó a 5 por adición de ácido clorhídrico 4 M y se agregó agua (15 ml) . El material precipitado resultante se aisló por filtración and se secó al vacío, y proporcionó el compuesto del título. 13C-RMN (DMSO-d6) d 167.4, 154.8, 153.8, 151.1, 148.6, 146.7, 141.8, 132.6, 132.1, 129.1, 128.0, 118.6, 115.1, 114.8, 113.0, 111.6, 110.8, 109.3, 76.0, 60.2, 45.3, 41.8. Ejemplo 536: N-Ciclopentilmetoxi-2- ( { 2- [3- (2-hidroxi-etil) -ureido] -piridin-4-ilmetil} -amino) -benzamida (compuesto 221) Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la preparación del Ejemplo 535, a partir de éster 2- (3-{ 4- [ (2-ciclopentilmetoxicarbamoil-fenilamino) -metil] -piridin-2-il}-ureido) -etílico de ácido 2-metil-acrílico (Ejemplo 534) . 13C-RMN (DMSO-de) d 166.9, 154.8, 153.8, 151.2, 148.5, 146.7, 132.4, 127.9, 115.1, 114.7, 113.4, 111.4, 109.3, 79.5, 60.2, 45.4, 41.8, 37.6, 29.0, 24.9. Ejemplo 537: Éster (4-{ [2- (4-ciano-benciloxicarbamoil) -fenilamino] -metil}-piridin-2-ilcarbamoil) -metílico de ácido acético (compuesto 222) Etapa 1: A una solución agitada de 1- (2-amino-piridin-4-ilmetil) -lH-benzo[d] [l,3]oxazin-2,4-diona (600 mg, ver preparación 7b) en piridina (5 mi) se le agregó cloruro de acetoxiacetilo (0.29 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El aceite remanente se disolvió en EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se concentró hasta casi 10 ml bajo presión reducida. El material sólido resultante se aisló por filtración y se secó al vacío, lo cual proporcionó éster [4-(2,4-dioxo-4H-benzo[d] [l,3]oxazin-l-ilmetil)-piridin-2-ilcarbamoil] -metílico de ácido acético. Etapa 2: El intermediario anhídrido obtenido se convirtió al compuesto del título por reacción con clorhidrato de O- (4-cianobencil) hidroxilamina (ver preparación 10), usando el procedimiento general 1A. ^C-RMN (DMSO-ds) d 169.9, 167.4, 166.1, 151.7, 151.5, 148.5, 147.9, 141.8, 132.6, 132.2, 129.2, 128.0, 118.7, 117.8, 114.8, 113.0, 111.4, 110.7, 75.9, 62.3, 45.3, 20.3.
Ejemplo 538: Éster { 4- [ ( 2-ciclopentilmetoxicarbamoil-f enilamino ) -metil] -piridin- 2 -ilcarbamoil} -metílico de ácido acético (compuesto 223) Procedimiento general 1A. Materiales de inicio: Éster [4- (2, 4-dioxo-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-1-ilmetil) -piridin-2-ilcarbamoil] -metílico de ácido acético (ver Ejemplo 537 etapa 1) y clorhidrato de O-ciclopentil-metilhidroxil-amina (ver preparación 66) . 13C-RMN (DMSO-de) d 169.9, 166.9, 166.1, 151.7, 151.6, 148.4, 147.9, 132.4, 128.0, 117.8, 114.7, 113.4, 111.4, 79.4, 62.3, 45.3, 37.6, 28.9, 24.9, 20.3. Ejemplo 539: N- (4-Ciano-benciloxi) -2-{ [2- (2-hidroxi-acetilamino) -piridin-4-ilmetil] -amino} -benzamida (compuesto 224) Se suspendió éster 4-{ [2- (4-ciano-benciloxicarba oil) -fenilamino] -metil }-piridin-2-ilcarbamoil) -metílico de ácido acético (Ejemplo 537, 52 mg) en metanol (2 ml) y se le agregó hidróxido de sodio acuoso 2M (1 ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. El pH de la mezcla se ajustó a 7 por adición de ácido clorhídrico 2M. El precipitado resultante se aisló por filtración y se secó al vacío, proporcionando el compuesto del título. 13C-RMN (DMSO-d6) d 171.2, 167.5, 151.7, 151.3, 148.6, 148.1, 141.9, 132.8, 132.3, 129.3, 128.1, 118.8, 118.1, 114.9, 113.0, 111.6, 111.0, 110.9, 76.1, 61.6, 45.4. Ejemplo 540: Éster etílico de ácido 4-{ [2- (4-ciano-benciloxicarbamoil) -fenilamino] -metil }-piridin-2-il) -carbámico (compuesto 225) A una solution agitada de 1- (2-amino-piridin-4-ilmetil) -lH-benzo [d] [1, 3] oxazin-2, 4-diona (200 mg, ver preparación 7b) en piridina (5 ml) se le agregó éster etílico de ácido clorofórmico (71 µl) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 minutos. Se agregó más éster etílico de ácido clorofórmico (60 µl) y se continuó la agitación durante 30 minutos. Se agregó clorhidrato de O- (4- cianobencil) hidroxilamina (1 eq. , ver preparación 10) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS0 ) y se evaporó bajo presión reducida. El aceite remanente se trató con etanol (2 ml) y el material sólido resultante se aisló por filtración y se secó al vacío, lo cual proporcionó el compuesto del título. 1H-RMN (DMSO-d6) d 11.67 (s,lH), 10.03 (s,lH), 8.17 (d,lH), 7.93 (t,lH), 7.9 - 7.8 (m,3H), 7.69 (d,2H), 7.37 (d,lH), 7.21 (t,lH), 6.97 (d,lH), 6.55 (t,lH), 6.52 (d,lH), 5.04 (s,2H), 4.44 (d,2H), 4.11 (q,2H) , 1.21 (t,3H) . Ejemplo 541: N- (4-Ciano-benciloxi) -2-{ [2- (ciclopropancarbonil-amino) -piridin-4-ilmetil] -amino} -benzamida (compuesto 226) A una solución agitada de 1- (2-amino-piridin-4-ilmetil) -lH-benzo [d] [1, 3] oxazin-2, 4-diona (200 mg, ver preparación 7b) en piridina (5 ml) se le agregó cloruro de ciclopropancarbonilo (80 µl) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se agregó más cloruro de ciclopropancarbonilo (20 µl) y se continuó la agitación durante 30 minutos. Se agregó clorhidrato de cianobencil) hidroxilamina (1 eq. , ver preparación 10) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS0 ) y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con 0 a 100% de EtOAc en heptano) y proporcionó el compuesto del título en forma de una espuma. 13C-RMN (DMSO-de) d 172.4, 167.4, 152.3, 151.2, 148.5, 147.8, 141.8, 132.7, 132.1, 129.2, 128.0, 118.7, 117.3, 114.8, 112.9, 111.5, 111.3, 110.8, 76.0, 45.4, 14.0, 7.5. Ejemplo 542: N-Ciclopentilmetoxi-2-{ [2- (ciclopropancarbonil-amino) -piridin-4-ilmetil] -amino} -benzamida (compuesto 227) Etapa 1: A una solución agitada de l-(2-amino-piridin-4-ilmetil) -IH-benzo [d] [1, 3] oxazin-2, 4-diona (1.1 g, ver preparación 7b) en piridina (15 ml) se le agregó cloruro de ciclopropancarbonilo (512 mg) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El aceite remanente se disolvió en EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida y el material sólido resultante se aisló por filtración y se secó al vacío para proporcionar [4- (2, 4-dioxo-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-1-ilmetil) -piridin-2-il] -amida de ácido ciclopropancarboxílico. Etapa 2: El intermediario de anhídrido anterior obtenido se convirtió al compuesto del título por reacción con clorhidrato de O-ciclopentil- etilhidroxil-amina (ver preparación 66) , usando el procedimiento general 1A. 13C-RMN (DMSO-d5) d 172.4, 166.9, 152.3, 151.3, 148.5, 147.8, 132.4, 127.9, 117.3, 114.7, 113.3, 111.4, 111.3, 79.4, 45.4, 37.6, 28.9, 24.9, 14.1, 7.4. Ejemplo 543: N-Ciclopentilmetoxi-2- ( {2- [2- (2, 5-dioxo-imidazolidin-4-il) -acetilamino] -piridin-4-ilmetil } -amino) -benzamida (compuesto 228) Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la preparación del ejemplo 541.
Materiales de inicio: 1- (2-Amino-piridin-4-ilmetil ) -1H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2, 4-diona (ver preparación 7b), cloruro de hidantoin-5-acetilo (Lancaster) y clorhidrato de 0-ciclopentil-metilhidroxilamina (ver preparación 66) . a3C-RMN (DMSO-de) d 175.6, 168.2, 166.9, 157.5, 152.0, 151.5, 148.5, 147.8, 132.4, 128.0, 124.2, 117.6, 114.8, 113.3, 111.5, 79.4, 54.3, 45.5, 37.6, 28.9, 24.9. Ejemplo 544: 2- [ (2-Amino-piridin-4-ilmetil) -amino] -N-ciclopentilmetoxi-benzamida (compuesto 229) Procedimiento general 1A. Materiales de inicio: 1- (2-Amino-piridin-4-ilmetil) -1H-benzo[d] [1, 3] oxazin-2, 4-diona (ver preparación 7B) y clorhidrato de O-ciclopentil-metilhidroxil-amina (ver preparación 66) . 13C-RMN (DMSO-de) d 167.0, 159.9, 149.5, 148.7, 147.7, 132.4, 127.9, 114.5, 113.0, 111.4, 110.5, 105.2, 79.4, 45.2, 37.6, 28.9, 24.9.
Ejemplo 545: N-Benciloxi-2- [ (quinolin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 230) Procedimiento general 1, método 2. Materiales de inicio: Ácido 2- [ (quinolin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación IV) y clorhidrato de O-bencil-hidroxila ina (Aldrich) . 13C-RMN (DMSO-de) d 167.2, 150.4, 148.5, 147.7, 144.8, 136.0, 132.6, 129.7, 129.3, 128.9, 128.3, 128.1, 126.6, 126.2, 123.6, 118.7, 114.9, 113.4, 111.6, 76.9, 42.9. Ejemplo 546: N- (4-Ciano-benciloxi) -2- [ (quinolin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 231) Procedimiento general 1, método 2. Materiales de inicio: Ácido 2- [ (quinolin-4-ilmetil) -amino] benzoico (ver preparación IV) y 0-(4-cianobencil) hidroxilamina (ver preparación 10). 13C-RMN (DMSO-de) d 167.0, 150.2, 148.4, 147.6, 144.7, 141.9, 132.6, 132.1, 129.6, 129.2, 129.1, 128.1, 126.5, 126.1, 123.5, 118.6, 118.6, 114.8, 113.1, 111.5, 110.7, 75.8, 42.8. Ejemplo 547: N- (2-Metil-tiazol-4-ilmetoxi) -2- [ (quinolin-4-il etil) -amino] -benzamida (compuesto 232) Procedimiento general 1, método 2. Materiales de inicio: Ácido 2- [ (quinolin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación IV) y clorhidrato de O- (2-metil-tiazol-4-ilmetil) -hidroxílamina (ver preparación 12). 13C-RMN (CDC13) d 168.9, 167.0, 150.9, 150.4, 149.4, 148.0, 144.1, 133.6, 130.3, 129.3, 127.4, 126.8, 126.5, 122.5, 118.8, 118.2, 115.7, 112.7, 112.1, 73.1, 43.8, 19.2, Ej emplo 548 : N-Ciclopentilmetoxi-2- [ (quinolin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 233) Procedimiento general 1, método 2. Materiales de inicio: Ácido 2- [ (quinolin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación IV) y clorhidrato de O-ciclopentil-metilhidroxilamina (ver preparación 66) . XH-RMN (DMSO-de) d 11.48 (br, 1H) , 8.81 (d,lH), 8.23 (d,lH), 8.06 (d,lH), 7.98 (t,lH), 7.79 (t,lH), 7.67 (t,lH), 7.44 (d,lH), 7.39 (d,lH), 7.19 (t,lH), 6.59 (d,lH), 6.59 (t,lH), 4.97 (d,2H), 3.76 (d,2H), 2.19 (m,lH), 1.72 (m,2H), 1.54 (m,4H) , 1.30 (m,2H) . Ejemplo 549: 2- [ (Quinolin-4-ilnaetil) -amino] -N- (tetrahidro-piran-4-ilmetoxi) -benzamida (compuesto 234) Procedimiento general 1, método 2. Materiales de inicio: Ácido 2- [ (quinolin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación IV) y clorhidrato de O- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -hidroxilamina (ver preparación 92). ES+: (M+H)+ = 392, (M+Na)+ - 414. Ejemplo 550: N- (4-Ciano-2-metoxi-benciloxi) -2- [ ( 6-metoxi-piridin-3-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 235) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: ácido 2- [ (6-Metoxi-piridin-3-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación 1W) y clorhidrato de 4-aminooximetil-3-metoxi-benzonitrilo (ver preparación 45) . 13C-RMN (DMSO-de) d 167.3, 162.7, 157.0, 148.4, 145.6, 138.5, 132.6, 130.2, 130.0, 128.0, 127.7, 124.4, 118.7, 114.6, 114.0, 113.0, 111.7, 111.5, 110.3, 70.9, 56.0, 53.0, 42.9.
Ejemplo 551: N-Benciloxi-2- [ (6-metoxi-piridin-3-ilmetil) -amino] -benzamida compuesto 236) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: ácido 2- [ ( 6-metoxi-piridin-3-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación 1W) y clorhidrato O-bencil-hidroxila ina (Aldrich) . 13C-RMN (DMSO-de) d 167.2, 162.7, 148.4, 145.6, 138.5, 135.9, 132.5, 128.8, 128.2, 128.0, 127.7, 114.6, 113.2, 111.5, 110.3, 76.9, 53.0, 42.9. Ejemplo 552: N- (4-Ciano-benciloxi) -2- [ ( 6-metoxi-piridin-3-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 237) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: ácido 2- [ ( 6-Metoxi-piridin-3-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación 1W) y clorhidrato de O- (4- cianobencil) hidroxilamina (ver preparación 10). 13C-RMN (DMSO- d6) d 167.5, 162.8, 148.5, 145.7, 141.9, 138.6, 132.7, 132.2, 129.2, 128.1, 127.8, 118.8, 114.7, 113.0, 111.7, 110.8, 110.4, 76.0, 56.0, 42.9, 18.6. Ejemplo 553: N-Benciloxi-2- [ (tiazol-5-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: ácido 2- [ (tiazol-5-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación IX) y clorhidrato de O-bencil-hidroxilamina (Aldrich) . 13C-RMN (DMSO-ds) d 167.0, 153.5, 148.0, 140.9, 138.0, 135.9, 132.4, 128.8, 128.2, 128.0, 115.1, 113.5, 111.6, 76.8, 38.5.
Ejemplo 554: N- (2, 4-Dicloro-benciloxi) -2- [ (tiazol-5-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 239) Procedimiento general 1, método 1. Materiales de inicio: ácido 2- [ (Tiazol-5-ilmetil) -amino] benzoico (ver preparación IX) y cloruro de 1- [ (ammoniooxi) metil] -2, 4-diclorobenceno (Bionet) . 13C-RMN (DMSO-de) d 153.5, 147.9, 140.9, 138.0, 134.1, 133.7, 132.8, 132.6, 132.5, 128.7, 128.1, 127.3, 115.1, 113.3, 111.6, 72.9, 38.5. Ejemplo 555: N- (2-metil-tiazol-4-ilmetoxi) -2- [ (5-oxo-4, 5-dihidro-lH- [1, 2, 4] triazol-3-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 240) Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la preparación del ejemplo 516. Materiales de inicio: 1- (5-Oxo-4, 5-dihidro-lH- [1, 2, 4] triazol-3-ilmetil) -lH-benzo [d] [1, 3] oxazin-2, 4-diona (ver preparación 7E) y clorhidrato de O- (2-metil-tiazol-4-ilmetil) -hidroxilamina (ver preparación 12) . 13C-RMN (DMSO-de) d 165.3, 156.0, 150.5, 148.0, 145.3, 132.5, 128.0, 118.9, 117.1, 115.2, 113.5, 111.3, 71.9, 18.6.
Ejemplo 556: N-Benciloxi-2- [ (5-oxo-4, 5-dihidro-lH- [1, 2, 4] triazol-3-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 241) Se preparó por un procedimiento similar al descrito para la preparación del ejemplo 516. Materiales de inicio: 1- (5-Oxo-4, 5-dihidro-lH- [1, 2, 4] triazol- 3-ilmetil) -IH-benzo [d] [1, 3] oxazin-2, 4-diona (ver preparación 7E) y clorhidrato de O-bencil-hidroxilamina (Aldrich) . XH-RMN (DMSO-de) d 11.56 (br, 1H) , 11.35 (br,lH), 11.25 (s,lH), 7.71 (t,lH), 7.5 - 7.2 (m, 7H) , 6.74 (d,lH), 6.60 (t,lH), 4.92 (s,2H) , 4.17 (d,2H) . Ejemplo 557 : N-Benciloxi-2- (2-imidazol~l-il-etilamino) -benzamida (compuesto 242) Procedimiento general 1A.
Materiales de inicio: 1- (2-Imidazol-l-il-etil) -1H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2, 4-diona (ver preparación 7F) y clorhidrato de O-bencil-hidroxilamina (Aldrich) . 13C-RMN (DMSO-de) d 148.5, 137.4, 136.0, 132.7, 129.5, 128.9, 128.4, 128.3, 128.3, 128.1, 119.5, 114.7, 113.0, 111.2, 76.9, 45.3, 43.2. Ejemplo 558: N-Ciclopentilmetoxi-2- (2-imidazol-l-il-etilamino) -benzamida (compuesto 243) Procedimiento general 1A. Materiales de inicio: 1- (2-Imidazol-l-il-etil) -1H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2, 4-diona (ver preparación 7F) y clorhidrato de O-ciclopentil-metilhidroxilamina (ver preparación 66) . 13C-RMN (DMSO-d6) d 166.8, 148.4, 137.3, 132.5, 128.3, 127.9, 119.4, 114.6, 113.1, 111.0, 79.4, 45.1, 43.1, 37.6, 28.9, 24.9.
Ejemplo 559: N- (4-Ciano-benciloxi) -2- (l-piridin-4-il-etilamino) -benzamida (compuesto 244)'-- Procedimiento general 1A. Materiales de inicio: 1- (l-Piridin-4-il-etil) -1H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2, 4-diona (ver preparación 7G) y clorhidrato de 0- (4-cianobencil) hidroxilamina (ver preparación 10). 13C-RMN (DMSO-de) d 167.5, 154.0, 149.7, 147.6, 141.8, 132.5, 132.2, 129.1, 128.0, 121.0, 118.7, 114.9, 112.7, 112.3, 110.7, 75.9, 50.6, 23.8. Ejemplo 560: 2-{ [2- (3-metil-ureido) -piridin-4-ilmetil] -amino }-N- (tetrahidro-piran-2-ilmetoxi) -benzamida (compuesto 245) Procedimiento general 1A. Materiales de inicio: 1- [4- (2, 4-Dioxo-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin- 1-ilmetil) -piridin-2-il] -3-metil-urea (ver ejemplo 525 etapa 1) y clorhidrato de 0- (tetrahidro-piran-2-ilmetil) -hidroxilamina (ver preparación 93) . 13C-RMN (DMSO-ds) d 167.0, 155.3, 153.7, 151.2, 148.5, 146.6, 132.4, 128.0, 115.1, 114.7, 113.1, 111.4, 109.1, 78.5, 74.7, 67.1, 45.3, 27.7, 25.8, 25.4, 22.5.
Ejemplo 561: N-Ciclopentilmetoxi-2-{ [2- (2-metoxi-acetilamino) -piridin-4-ilmetil] -amino} -benzamida (compuesto 246) Se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación 541. Materiales de inicio: 1- (2-Amino-piridin-4-ilmetil) -1H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2, 4-diona (ver preparación 7b) y cloruro de metoxiacetilo y luego cloruro de cloruro de O-ciclopentil-metilhidroxilamina (ver preparación 66) . 13C-RMN (DMSO-ds) d 168.4, 166.9, 151.6, 151.4, 148.4, 148.0, 132.4, 128.0, 117.9, 114.7, 113.4, 111.4, 111.3, 79.4, 71.1, 58.5, 45.3, 37.6, 28.9, 24.9.
Ejemplo 562: N- (4-Ciano-benciloxi) -2- [ ( 6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3- ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 247) Procedimiento general 1A. Materiales de inicio: 1- ( 6-0xo-l, 6-dihidro-piridin-3-ilmetil) -IH-benzo [d] [1, 3] oxazin-2, 4-diona (ver preparación 7H) y clorhidrato de O- (4-cianobencil) hidroxilamina (ver preparación 10) . 13C-RMN (DMSO-d6) d 167.3, 161.9, 149.5, 148.3, 141.8, 141.2, 133.1, 132.6, 132.1, 129.1, 128.0, 123.8, 120.0, 118.6, 115.6, 114.6, 112.8, 111.5, 110.7, 75.8, 42.2. Ejemplo 563: N-Ciclopentilmetoxi-2- [ (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 248) Procedimiento general 1, método 2. Materiales de inicio: ácido 2- [ (Tetrahidro-piran-4-ilmetil) -amino] -benzoico (ver preparación 1Y) y clorhidrato de O- ciclopentil-metilhidroxil-a ina (ver preparación 66) . 13C-RMN (DMSO-ds) d 167.2, 149.2, 132.6, 127.9, 113.9, 112.5, 111.1, 79.4, 66.7, 48.1, 37.6, 34.0, 30.5, 29.0, 24.9. Ejemplo 564: N- (3-Iodo-4-metil-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 250) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 167.1, 149.5, 149.0, 148.2, 140.6, 138.7, 135.6, 132.5, 129.6, 128.8, 128.0, 121.9, 114.8, 113.4, 111.4, 100.9, 75.5, 44.8, 27.1. Ejemplo 565: N- (4-Etil-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 251) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 167.2, 149.8, 149.2, 148.4, 143.9, 133.3, 132.5, 129.1, 128.2, 127.7, 122.2, 114.9, 113.6, 111.5, 76.9, 44.9, 28.0, 15.6. Ejemplo 566: N- (4-Isopropil-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 252) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 167.1, 149.5, 149.0, 148.5, 148.3, 133.3, 132.4, 129.0, 128. Q, 126.1, 122.0, 114.8, 113.5, 111.4, 76.8, 44.8, 33.1, 23.8. Ejemplo 567: N- (4-ter-Butil-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 253) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 167.1, 150.7, 149.5, 149.0, 148.3, 132.9, 132.4, 128.7, 128.0, 125.0, 122.0, 114.8, 113.5, 111.4, 76.7, 44.8, 34.2, 31.0. Ejemplo 568: N- (2-Etil-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 254) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 167.2, 151.7, 148.3, 148.0, 143.7, 133.1, 132.6, 130.7, 128.9, 128.5, 128.3, 125.7, 122.6, 115.0, 113.7, 111.6, 74.9, 45.0, 24.8, 15.7, Ejemplo 569: N- (2-Non-l-enil-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 255) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (CDC13) d 168.9, 149.7, 149.1, 148.8, 138.6, 134.5, 133.5, 131.7, 131.1, 129.3, 127.3, 126.8, 126.4, 126.2, 122.0, 115.7, 112.8, 112.1, 76.3, 46.1, 33.4, 31.9, 29.4, 29.2, 29.2, 22.7, 14.1. Ejemplo 570: N- (4-Fenilaminometil-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 256) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 149.5, 149.0, 148.5, 148.2, 140.4, 134.2, 132.4, 128.9, 128.7, 128.0, 126.9, 121.9, 115.6, 114.8, 113.4, 112.2, 111.4, 76.7, 46.1, 44.8, Ejemplo 571: N- (4-Dietilaminometil-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 257) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 166.7, 149.5, 149.0, 148.2, 140.1, 134.2, 132.3, 128.7, 128.3, 128.0, 121.9, 114.8, 113.4, 111.4, 76.7, 56.6, 46.1, 44.8, 11.6. Ejemplo 572: N- (2-Carbamoilmetil-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 258) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. ^-RMN (CD3OD) d 8.79 ( , 2H), 8.10 (m, 2H), 7.53 -7.21 (m,6H), 6.70 (m, 1H) , 6.53 (d, 1H) , 5.15 (s,2H), 4.87 (s,2H) , 3.93 (s,2H) . Ejemplo 573: N- [4-Ciano-2- (2-metoxi-etoxi) -benciloxi] -2- [ (piridin-4- ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 259) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 167.5, 156.3, 149.7, 149.1, 148.5, 132.7, 130.6, 130.1, 128.2, 124.7, 122.1, 118.8, 115.2, 114.9, 113.2, 111.6, 71.0, 70.2, 68.2, 58.3, 44.9. Ejemplo 574: N- (4-Cianometil-2-metoxi-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 260) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 167.1, 157.5, 149.5, 149.0, 148.2, 132.9, 132.4, 130.9, 128.1, 123.3, 121.9, 119.7, 119.0, 114.7, 113.4, 111.4, 110.8, 71.1, 55.4, 44.7, 22.4. Ejemplo 575: N- (5-Ciano-2-metoxi-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 261) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-dg) d 167.3, 160.6, 149.5, 148.9, 148.3, 134.3, 133.4, 132.5, 128.0, 125.8, 121.9, 119.0, 114.8, 113.3, 111.9, 111.4, 102.4, 70.7, 56.0, 44.8.
Ejemplo 576: Éster ter-butílico de ácido 2-{2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoilaminooximetill}-fenil) -carbámico (compuesto 262) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (CDC13) d 170.4, 153.9, 149.8, 149.5, 148.9, 139.7, 133.9, 130.9, 130.4, 127.5, 122.9, 122.4, 121.8, 120.9, 115.7, 112.3, 111.6, 79.7, 76.8, 45.9, 28.4. Ejemplo 577: N- (2-Acetilamino-benciloxi) ~2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 263) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (CDCI3) d 170.3, 170.0, 149.9, 149.4, 148.3, 139.1, 134.2, 130.7, 130.4, 127.5, 123.6, 123.3, 122.7, 122.1, 116.0, 112.3, 111.5, 77.2, 46.2, 24.3. Ejemplo 578: N- (2-Benzoilamino-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 264) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 168.1, 166.4, 149.6, 148.9, 148.7, 138.0, 135.0, 133.1, 131.5, 130.6, 129.2, 128.1, 128.0, 127.2, 124.6, 124.1, 121.9, 115.0, 112.1, 111.8, 74.7, 44.7.
Ejemplo 579: N- (2-Metansulfonilamino-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) - amino] -benzamida (compuesto 265) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (CDC13) d 170.7, 149.7, 149.5, 148.6, 138.7, 134.1, 131.3, 130.8, 127.5, 124.5, 124.2, 122.1, 121.5, 115.7, 112.3, 111.2, 76.8, 46.0, 40.1.
Ejemplo 580: N- (4-Acetilamino-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 266) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 168.2, 167.0, 149.5, 149.0, 148.2, 139.3, 132.4, 130.2, 129.6, 128.0, 121.9, 118.5, 114.8, 113.5, 111.4, 76.5, 44.7, 23.9. Ejemplo 581: N- (Bifenil-4-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 267) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. a3C-RMN (DMSO-de) d 167.3, 149.6, 149.0, 148.4, 140.0, 139.7, 135.1, 132.5, 129.5, 128.9, 128.1, 127.5, 126.6, 126.5, 122.0, 114.8, 113.5, 111.5, 76.6, 44.8.
Ejemplo 582: N- (Bifenil-2-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 268) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (CDC13) d 168.7, 149.5, 148.8, 148.5, 142.8, 140.2, 133.1, 132.4, 130.7, 130.1, 129.2, 128.5, 128.0, 127.3, 127.2, 127.1, 121.7, 115.4, 112.6, 111.8, 76.0, 45.8. Ejemplo 583: N- (3' -Metoxi-bifenil-2-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 269) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (CDCI3) d 168.8, 159.4, 149.3, 149.0, 142.9, 141.8, 133.4, 132.7, 130.9, 130.1, 129.2, 128.7, 127.6, 127.4, 122.1, 121.9, 118.9, 115.7, 115.1, 112.9, 112.7, 112.0, 76.3, 55.3, 46.0. Ejemplo 584: N- (2 ' -Metoxi-bifenil-2-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 270) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (CDCI3) d 168.4, 156.5, 149.6, 148.9, 138.9, 134.2, 133.3, 131.0, 130.7, 129.6, 129.4, 129.1, 128.4, 127.7, 127.3, 122.0, 120.7, 115.6, 113.0, 111.9, 110.9, 76.3, 55.5, 46.0. Ejemplo 585: N- (3' -Hidroximetil-bifenil-2-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 271) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (CDC13) d 168.9, 149.6, 149.0, 143.3, 140.9, 140.6, 133.3, 132.3, 131.7, 130.1, 129.0, 128.4, 128.4, 128.3, 127.7, 127.6, 126.0, 122.0, 115.7, 112.8, 112.0, 76.8, 65.0, 46.0. Ejemplo 586: N- (3-Fenoxi-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 272) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (CDCI3) d 169.0, 157.4, 156.9, 149.6, 148.9, 137.7, 133.3, 129.9, 129.8, 127.8, 123.9, 123.4, 122.0, 119.4, 118.9, 115.6, 112.9, 111.9, 77.8, 46.0. Ej emplo 587 : N- (Antracen-9-ilmetoxi ) -2- [ (piridin-4-ilmetil ) -amino] -benzamida (compuesto 273) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 167.5, 149.5, 149.1, 148.4, 132.5, 131.0, 130.8, 128.8, 128.7, 128.2, 126.5, 126.2, 125.2, 124.5, 121.9, 114.8, 113.4, 111.5, 68.9, 44.8. Ejemplo 588: N- [4- (2-metil-tiazol-4-il) -benciloxi] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 274) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 167.1, 165.5, 153.4, 149.5, 148.9, 148.3, 135.4, 134.0, 132.5, 129.3, 128.0, 125.7, 121.9, 114.8, 113.9, 113.4, 111.4, 76.6, 44.8, 18.8. Ejemplo 589: N- (2-Metansulfonilamino-l-fenil-etoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 275) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 167.5, 149.5, 148.9, 148.1, 137.8, 132.5, 128.3, 128.1, 127.4, 121.9, 114.8, 113.2, 111.4, 85.3, 46.4, 44.7, 39.6. Ejemplo 590: 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -N- [2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -benzamida (compuesto 276) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 167.3, 165.2, 152.7, 149.6, 149.0, 148.4, 136.4, 132.6, 130.0, 128.2, 126.8, 126.2, 123.9, 122.0, 121.4, 114.9, 113.4, 111.5, 71.9, 44.9.
Ejemplo 591: 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (3-p-tolil-isoxazol-5-ilmetoxi) -benzamida (compuesto 277) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) 167.8, 167.5, 161.7, 149.5, 148.9, 148.3, 139.9, 132.7, 129.6, 128.2, 126.4, 125.5, 121.9, 114.8, 112.9, 111.5, 103.2, 66.6, 44.8, 20.9. Ejemplo 592: N- (3-metil-isoxazol-5-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 278) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 167.5, 166.8, 159.6, 149.6, 149.0, 148.5, 132.8, 128.2, 122.0, 114.9, 113.1, 111.6, 105.8, 66.7, 44.9, .9. Ejemplo 593: N- (3-Etil-isoxazol-5-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 279) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 167.4, 166.7, 164.7, 149.5, 148.9, 148.4, 132.7, 128.1, 121.9, 114.8, 113.0, 111.5, 104.5, 66.7, 44.8, 18.8, 12.4.
Ejemplo 594: N- (3-Butil-isoxazol-5-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 280) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 167.4, 166.6, 163.5, 149.5, 148.9, 148.3, 132.7, 128.1, 121.9, 114.8, 113.0, 111.5, 104.8, 66.6, 44.8, 29.6, 24.8, 21.5, 13.4. Ej emplo 595 : N- (3-Pentil-isoxazol-5-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 281) Se preparó por procedimientos . similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 167.4, 166.6, 163.6, 149.5, 148.9, 148.4, 132.7, 128.1, 121.9, 114.8, 113.0, 111.5, 104.8, 66.6, 44.8, .6, 27.2, 25.1, 21.6, 13.7. Ejemplo 596: 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -N- [5- (3-trifluorometil-fenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-ilmetoxi] -benzamida (compuesto 282) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) 174.1, 167.4, 166.7, 149.8, 149.5, 148.9, 148.4, 132.7, 131.8, 131.1, 129.8, 128.2, 124.2, 124.2, 123.4, 121.9, 114.8, 113.0, 111.5, 66.8, 44.8.
Ejemplo 597: N- (1-Bencil-1H- [1.2.3] triazol-4-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 283) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 167.2, 149.6, 149.0, 148.4, 142.1, 136.1, 132.6, 128.7, 128.2, 128.1, 127.8, 125.4, 122.1, 114.9, 113.5, 111.5, 67.8, 52.8, 44.9. Ej emplo 598 : N- ( 1-Ciclopentil-lH- [ 1.2 . 3] triazol-4-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 284) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 167.2, 149.6, 149.0, 148.4, 141.7, 132.6, 128.2, 123.8, 122.1, 114.9, 113.6, 111.5, 67.9, 61.0, 44.9, 32.9, 23.6. Ejemplo 599: N- (5-OXQ-4, 5-dihidro-lH- [1, 2, 4] triazol-3-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 285) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 167.4, 149.5, 148.9, 148.4, 137.4, 132.6, 129.3, 128.5, 128.1, 126.4, 122.0, 114.8, 113.2, 111.5, 70.8, 44.8.
Ejemplo 600: N- (3-Fenoxi-propoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 286) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (CDC13) d 169.2, 158.8, 149.7, 149.1, 148.8, 133.4, 129.5, 127.5, 122.0, 120.8, 115.6, 114.5, 112.7, 112.0, 73.6, 64.5, 46.0, 28.3. Ej emplo 601 : N- (3-Benciloxi-propoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 287) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (CDCI3) d 168.8, 149.8, 149.1, 148.8, 138.2, 133.3, 128.5, 127.8, 127.8, 127.4, 122.0, 115.6, 112.8, 112.0, 74.2, 73.2, 67.4, 46.0, 28.7. Ejemplo 602: N- (2-Benciloxi-etoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 288) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (CDCI3) d 168.5, 149.8, 149.2, 148.7, 137.7, 133.4, 128.6, 127.9, 127.3, 122.0, 115.7, 112.5, 112.0, 75.3, 73.6, 69.3, 46.0.
Ejemplo 603: N- [2-Hidroxi-3- (4-metoxi-Fenoxi) -propoxi] -2- [ (piridin-4- ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 289) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 167.3, 153.3, 152.5, 149.5, 148.9, 148.3, 132.5, 128.1, 121.9, 115.4, 114.8, 114.5, 113.1, 111.5, 77.1, 69.9, 66.8, 55.2, 44.8 Ej emplo 604 : N- ( 3-Benzoilamino-propoxi ) -2- [ (piridin-4-ilmetil ) -amino] -benzamida (compuesto 290) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. I3C-RMN (CDC13) d 169.3, 168.0, 149.8, 149.2, 148.8, 134.8, 133.5, 131.2, 128.2, 127.8, 127.4, 121.9, 115.7, 112.2, 112.1, 75.3, 45.9, 37.4, 27.5. Ejemplo 605: N- (4-Benzoilamino-butoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 291) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (CDCI3) d 169.2, 168.0, 149.7, 149.1, 148.9, 134.6, 133.3, 131.4, 128.5, 127.8, 127.0, 122.0, 115.7, 112.7, 111.9, 46.0, 39.6, 26.7, 25.3.
Ejemplo 606: N- (2-Metansulfonilamino-etoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 292) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (CDC13) d 170.6, 149.8, 149.3, 148.8, 134.0, 127.5, 122.0, 115.8, 112.3, 111.6, 75.9, 46.0, 41.6, 40.5.
Ejemplo 607: N- (4-Bencenisulfonilamino-butoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 293) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (CDCI3) d 169.2, 149.6, 149.1, 140.1, 133.4, 132.4, 129.0, 127.7, 127.0, 122.1, 115.6, 112.6, 112.0, 76.3, 46.0, 42.9, 26.1, 25.6. Ejemplo 608: N- (3-Bencenisulfonilamino-propoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 294) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. a3C-RMN (CDCI3) d 169.6, 149.7, 149.2, 148.8, 140.5, 133.7, 132.3, 129.0, 127.6, 127.0, 122.0, 115.7, 112.1, 112.0, 74.7, 46.0, 40.8, 27.6.
Ejemplo 609: N- [2- (4-Ciano-bencenisulfonilamino) -etoxi] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 295) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (CDC13) d 170.9, 149.8, 149.3, 148.7, 144.6, 134.2, 132.8, 127.7, 127.5, 122.0, 117.4, 116.1, 115.8, 112.4, 111.3, 75.5, 45.9, 41.6. Ejemplo 610: N- [3- (4-Ciano-bencenisulfonilamino) -propoxi] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 296) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (CDCI3) d 169.9, 149.8, 149.2, 148.7, 145.1, 133.9, 132.8, 127.7, 127.6, 122.1, 117.5, 115.8, 112.2, 111.8, 75.0, 46.0, 41.1, 27.4. Ejemplo 611: N- (3-Fenilmetansulfonilamino-propoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 297) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (CDCI3) d 169.2, 149.6, 149.0, 148.5, 133.5, 130.5, 129.4, 128.4, 128.3, 127.3, 121.7, 115.5, 111.9, 111.8, 74.2, 58.9, 45.8, 40.8, 28.3.
Ejemplo 612: N- (2-Fenilmetansulfonilamino-etoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 298) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (CDC13) d 170.3, 149.9, 149.3, 148.6, 133.9, 130.8, 129.3, 128.7, 128.7, 127.4, 121.9, 115.8, 112.3, 111.7, 76.2, 59.7, 46.0, 42.0. Ejemplo 613: N- [3- (2-Acetilamino-4-metil-tiazole-5-sulfonilamino) -propoxi] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 299) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. XH-RMN (CD3OD) d 8.45 (d,2H), 7.44 (d,2H), 7.40 (d,lH), 7.22 (dt,lH), 6. 60 (t,lH), 6.55 (d,lH), 4.55 (s,2H), 4.01 (t,2H), 3.20 (t,2H), 2.50 (s,3H), 2.17 (s,3H), 1.89 (m,2H). Ejemplo 614: N- [2- (2-Acetilamino-4-metil-tiazol-5-sulfonilamino) -etoxi] -2-[ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 300) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. aH-RMN (DMSO-de) d 12.48 (s,lH), 11.57 (s,lH), 8.49 (d,2H), 7.87 (m,2H), 7.38 (dd,lH), 7.31 (d,2H), 7.21 (dt,lH), 6.55 (t,lH), 6.51 (d,lH), 4.47 (d,2H), 3.92 (t,2H), 3.15 (q,2H), 2.46 (s,3H) , 2.14 (s,3H) . Ejemplo 615: N- (2-Bencilamino-etoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 301) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (CDC13) d 168.4, 150.0, 149.0, 148.6, 138.9, 133.2, 128.6, 128.4, 127.7, 127.4, 122.0, 115.6, 112.7, 111.9, 74.6, 53.6, 47.9, 46.1. Ejemplo 616: N- (4-Bencilamino-butoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 302) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (CDCI3) d 168.2, 150.0, 149.0, 148.6, 139.5, 133.1, 128.5, 128.2, 127.5, 127.2, 122.0, 115.6, 112.9, 111.9, 76.3, 53.8, 48.8, 46.1, 26.3, 25.3. Ejemplo 617: Éster ter-butílico de ácido (2-{2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoilaminooxi} -etil) -carbámico (compuesto 303) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (CDCI3) d 169.0, 157.1, 149.8, 149.3, 148.8, 133.5, 127.4, 122.0, 115.8, 112.4, 112.1, 80.0, 75.3, 46.1, 38.5, 28.4.
Ejemplo 618: Éster ter-butílico de ácido (3-{2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoilaminooxi} -propil) -carbámico (compuesto 304) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (CDC13) d 168.9, 156.6, 149.8, 149.3, 148.8, 133.4, 127.5, 122.0, 115.6, 112.5, 112.1, 79.4, 74.4, 46.0, 37.2, 28.7, 28.4. Ejemplo 619: Éster ter-butílico de ácido (4-{ 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoilaminooxi} -butil) -carbámico (compuesto 305) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (CDCI3) d 169.0, 156.4, 149.8, 149.2, 148.8, 133.3, 127.7, 122.0, 115.6, 112.8, 111.9, 79.3, 76.9, 46.0, 40.2, 28.4, 27.4, 25.0. Ejemplo 620: N- [2- (3-Fenil-tioureido) -etoxi] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 306) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (CDCI3) d 180.8, 169.9, 149.8, 149.3,' 148.7, 136.4, 133.7, 129.8, 127.6, 126.8, 125.4, 122.0, 115.8, 112.1, 111.8, 74.8, 45.9, 43.6.
Ejemplo 621: N- [4- (3-Fenil-tioureido) -butoxi] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 307) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (CDC13) d 180.9, 169.2, 149.7, 149.0, 148.8, 136.9, 133.6, 129.8, 127.6, 126.8, 125.0, 122.0, 115.8, 112.3, 112.1, 46.0, 45.0, 25.8. Ejemplo 622: N- [2- (3-Fenil-ureido) -etoxi] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 308) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (CDCI3) d 168.9, 157.4, 149.8, 149.3, 148.7, 139.0, 133.7, 129.1, 127.8, 123.1, 122.0, 119.8, 116.1, 112.2, 112.0, 75.4, 46.0, 37.8. Ejemplo 623: N- [3- (3-Fenil-ureido) -propoxi] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 309) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (CDCI3) d 169.2, 156.8, 149.7, 149.0, 148.9, 139.3, 133.5, 128.9, 128.0, 122.6, 122.0, 119.3, 115.9, 112.3, 112.0, 75.1, 45.9, 37.3, 28.0.
Ejemplo 624: N- [4- (3~Fenil-ureido) -butoxi] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 310) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (CDC13) d 156.7, 149.6, 149.1, 149.0, 139.6, 133.5, 128.9, 128.2, 122.3, 122.1, 119.0, 116.0, 112.5, 112.0, 76.8, 46.0, 39.7, 27.2, 26.1.
Ejemplo 625: N- (2-Amino-etoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 311) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (CDCI3) dl64.7, 149.5, 142.4, 134.9, 129.5, 126.5, 117.6, 113.9, 113.1, 73.8, 47.1, 39.2. Ejemplo 626: N- (3-Amino-propoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 312) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 167.5, 149.4, 149.2, 148.4, 132.7, 128.2, 122.0, 114.8, 112.8, 111.5, 73.2, 44.8, 36.8, 25.5.
Ejemplo 627: N- (4-Amino-butoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 313) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 166.6, 149.5, 149.2, 147.7, 130.9, 128.4, 122.0, 116.2, 114.6, 110.8, 73.9, 45.0, 40.5, 28.2, 25.6. Ejemplo 628: N- (2-Morfolin-4-il-2-oxo-etoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 314) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 167.3, 165.5, 149.5, 148.9, 148.3, 132.7, 128.2, 121.9, 114.8, 112.9, 111.5, 73.5, 66.0, 65.9, 45.1, 44.7, 41.5. Ejemplo 629: N- [ (2-Metoxi-fenilcarbamoil) -metoxi] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 315) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 168.1, 166.5, 149.5, 149.1, 148.7, 148.6, 133.0, 128.2, 126.6, 124.5, 122.0, 120.8, 120.3, 114.9, 112.1, 111.7, 111.2, 75.3, 55.7, 44.8.
Ejemplo 630: N-ter-Butoxi-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 316) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 168.6, 149.5, 148.9, 148.1, 132.2, 128.3, 122.0, 114.8, 114.3, 111.3, 80.8, 44.8, 26.5. Ejemplo 631: N-Isobutoxi-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 317) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 167.1, 149.6, 149.1, 148.4, 132.5, 128.1, 122.1, 114.9, 113.6, 111.5, 81.7, 44.9, 27.0, 19.2. Ejemplo 632: N- (2-metil-alliloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 318) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 167.1, 149.6, 149.1, 148.3, 140.8, 132.5, 128.2, 122.1, 114.9, 114.5, 113.7, 111.5, 78.9, 44.9, 19.6. Ejemplo 633: N- (3-metil-but-2-eniloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 319) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 167.0, 149.6, 149.1, 148.4, 139.3, 132.5, 128.1, 122.1, 118.9, 114.9, 113.7, 111.5, 71.2, 44.9, 25.5, 18.0. Ejemplo 634: N- (4-Hidroxi-pent-2-eniloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 320) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 166.8, 149.5, 148.9, 148.3, 140.7, 132.3, 128.0, 122.2, 122.0, 114.8, 113.6, 111.4, 75.3, 65.8, 44.9, 23.5 Ejemplo 635: N-Ciclopentiloxi-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 321) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249, 13C-RMN (DMSO-de) d 167.0, 149.5, 149.0, 148.2, 132.3, 128.0, 122.0, 114.8, 113.7, 111.4, 86.2, 44.8, 30.7, 23.3. Ejemplo 636: N-Ciclooctiloxi-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 322) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 167.0, 149.5, 149.0, 148.2, 132.3, 128.0, 122.0, 114.8, 113.8, 111.4, 84.5, 44.8, 29.6, 26.7, 24.9, 22.6. Ejemplo 637: N- (2-Ciclohexil-etoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 323) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 167.0, 149.6, 149.1, 148.4, 132.5, 128.1, 122.1, 114.9, 113.6, 111.5, 73.3, 44.9, 35.2, 34.0, 32.8, 26.1, 25.8. Ejemplo 638: N- (2-metil-ciclohexilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 324) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 166.9, 149.5, 149.0, 148.3, 132.3, 128.0, 122.0, 114.8, 113.6, 111.4, 78.6, 44.8, 43.1, 35.1, 33.6, 29.7, 25.8, 25.6, 20.1. Ej emplo 639 : N- ( 4-metil-ciclohexilmetoxi ) -2- [ (piridin-4-ilmetil ) -amino] -benzamida (compuesto 325) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 166.9, 149.5, 149.0, 148.3, 132.4, 128.0, 122.0, 114.8, 113.5, 111.4, 80.7, 44.8, 36.1, 34.1, 32.1, 29.2, 22.5. Ejemplo 640: N- (4-Metoxi-ciclohexilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 326) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 166.9, 149.5, 149.0, 148.3, 132.4, 128.0, 122.0, 114.8, 113.5, 111.4, 80.0, 78.5, 54.8, 44.8, 35.7, 30.8, 27.1. Ejemplo 641: N- (3-metil-biciclo [2.2.1] hept-2-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 327) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (CDC13) d 169.0, 149.8, 149.1, 148.8, 133.4, 127.3, 122.0, 115.7, 112.8, 112.1, 80.5, 78.6, 49.1, 48.3, 46.0, 43.2, 41.7, 41.2, 39.9, 39.1, 39.0, 37.5, 36.5, 30.0, 29.9, 22.0, 21.6, 16.4. Ejemplo 642: N- (Biciclo [2.2.1]hept-5-en-2-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 328) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 167.0, 149.5, 149.3, 148.4, 137.0, 136.6, 136.3, 132.5, 128.1, 122.1, 114.9, 111.6, 79.6, 78.8, 48.9, 44.9, 43.6, 43.3, 41.6, 41.1, 37.2, 37.0, 29.2, 28.8. Ejemplo 643: Éster ter-butílico de ácido bencil- (2-{2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoilaminooximetill } -ciclohexil ) -carbámico (compuesto 329) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (CDC13) d 168.9, 156.0, 149.6, 149.1, 149.1, 140.4, 133.5, 128.3, 127.4, 126.5, 126.2, 122.1, 115.7, 112.6, 112.1, 79.9, 75.8, 58.2, 46.1, 36.9, 28.4, 27.9, 26.4, 20.7.
Ejemplo 644: N- (2-Bencilamino-ciclohexilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 330) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 167.4, 149.6, 149.1, 148.3, 132.3, 128.4, 128.3, 128.1, 126.8, 122.0, 114.9, 113.9, 111.5, 76.1, 54.9, 50.0, 44.9, 37.1, 27.4, 25.4, 22.8, 22.2. Ejemplo 645: N- (3-Propil-4, 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetoxi) -2- [ (piridin- -ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 331) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 167.6, 158.9, 150.0, 149.4, 148.8, 133.0, 128.5, 122.4, 115.2, 113.6, 111.9, 77.0, 76.9, 45.2, 39.2, 29.1, 19.5, 13.9. Ejemplo 646: N- (3-Pentil-4, 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 332) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 167.3, 158.8, 149.6, 149.0, 148.5, 132.6, 128.2, 122.0, 114.9, 113.2, 111.6, 76.6, 76.5, 44.9, 38.8, 30.8, 26.8, 25.4, 21.8, 13.8. Ejemplo 647: 4-metil-N- (2-metil-tiazol-4-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) ~ amino] -benzamida (compuesto 333) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 167.4, 165.3, 150.6, 149.6, 149.0, 148.7, 142.5, 128.1, 122.0, 118.8, 115.9, 111.7, 110.4, 71.9, 44.8, 21.4, 18.6. Ejemplo 648: N- (5-Ciano-2-metoxi-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida (compuesto 334) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 165.8, 160.7, 156.6, 151.2, 149.6, 149.3, 136.1, 134.5, 133.6, 125.6, 121.9, 119.0, 112.0, 111.1, 108.1, 102.4, 70.8, 56.0, 42.7. Ejemplo 649: 2-Bencilamino-N-benciloxi-nicotinamida (compuesto 335) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 165.8, 156.8, 151.2, 140.1, 136.0, 135.8, 128.8, 128.2, 127.1, 126.6, 110.7, 107.7, 76.9, 43.7. Ejemplo 650: 2-Bencilamino-N- (4-metoxi-benciloxi) -nicotinamida (compuesto 336) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 165.7, 159.3, 156.8, 151.2, 140.1, 135.9, 130.6, 128.2, 127.7, 127.1, 126.6, 113.6, 110.7, 107.8, 76.6, 55.0, 43.7. Ejemplo 651: N-Benciloxi-2- (2-cloro-bencilamino) -nicotinamida (compuesto 337) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 165.7, 156.6, 151.2, 137.1, 136.0, 135.8, 132.2, 129.1, 128.8, 128.7, 128.3, 128.2, 127.0, 111.0, 108.1, 76.9, 41.7 Ejemplo 652: 2- (2-Cloro-bencilamino) -N- (4-metoxi-benciloxi) -nicotinamida (compuesto 338) Se preparó por procedimientos similares • a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 165.7, 159.3, 156.6, 151.1, 137.2, 136.0, 132.2, 130.7, 129.1, 128.7, 128.3, 127.7, 127.0, 113.6, 111.0, 108.2, 76.6, 55.0, 41.8. Ejemplo 653: N-Benciloxi-2- (2, 4-dicloro-bencilamino) -nicotinamida (compuesto 339) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 165.6, 156.4, 151.1, 136.5, 136.1, 135.8, 132.9, 131.8, 129.9, 128.8, 128.5, 128.2, 127.1, 111.2, 108.2, 76.9, 41.4. Ejemplo 654: 2- (3, 5-Dicloro-bencilamino) -N- (4-metoxi-benciloxi) -nicotinamida (compuesto 340) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 165.6, 159.3, 156.5, 151.1, 136.5, 136.0, 132.9, 131.8, 130.7, 129.9, 128.5, 127.8, 127.1, 113.6, 111.2, 108.3, 76.6, 55.0, 41.4.
Ejemplo 655: N-Benciloxi-2- (2-metoxi-bencilamino) -nicotinamida (compuesto 341) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 165.8, 157.0, 151.3, 135.9, 135.8, 128.8, 128.2, 127.9, 127.8, 127.3, 120.0, 110.5, 107.7, 76.9, 55.2, 39.3. Ejemplo 656: 2- (2-Metoxi-bencilamino) -N- (4-metoxi-benciloxi) -nicotinamida (compuesto 342) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 165.8, 159.3, 157.0, 151.2, 135.9, 130.6, 129.6, 127.9, 127.8, 127.3, 120.1, 113.6, 113.5, 110.5, 107.8, 76.6, 55.2, 55.0, 39.3. Ejemplo 657: N-Bencjloxi-2- (2-piridin-4-il-etilamino) -nicotinamida (compuesto 343) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 156.8, 151.3, 149.4, 148.6, 135.9, 128.8, 128.2, 124.1, 110.5, 107.7, 76.9, 40.6, 34.2.
Ejemplo 658: N- (2-Bromo-benciloxi) -2- ( [1, 2,4] triazol-4-ilamino) -nicotinamida (compuesto 344) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 155.0, 150.6, 144.5, 136.8, 135.0, 132.5, 131.2, 130.4, 127.8, 123.3, 115.7, 110.4, 76.1. Ejemplo 659: Éster ter-butílico de ácido 4~{ [3- (4-Metoxi-benciloxicarbamoil) -piridin-2-ilamino] -metil }-piperidina-l-carboxílico (compuesto 345) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 159.3, 157.1, 153.8, 151.2, 135.9, 130.6, 127.8, 113.6, 110.2, 107.5, 78.3, 76.5, 55.0, 45.5, 43.2, 35.3, 29.5, 28.0. Ejemplo 660: N-Benciloxi-5- [ (2-benciloxicarbamoil-fenilamino) -metil] -2-fluoro-benzamida (compuesto 346) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 167.2, 161.2, 157.9, 148.4, 136.0, 135.7, 132.5, 131.0, 128.8, 128.2, 128.0, 121.5, 116.1, 114.6, 113.2, 111.5, 77.0, 76.9, 44.9.
Ejemplo 661 : N- (2-Bromo-benciloxi) -2- (3-ciano-4-metoxi-bencilamino) -benzamida (compuesto 347) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 167.4, 159.8, 148.3, 135.3, 133.8, 132.5, 132.4, 132.0, 131.1, 130.2, 128.1, 127.7, 123.1, 116.4, 114.7, 113.2, 112.4, 111.5, 100.0, 75.8, 56.2, 44.5. Ejemplo 662 : N- (2-Bromo-benciloxi) -2- (4-metansulfonil-bencilamino) -benzamida (compuesto 348) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 167.4, 148.4, 146.1, 139.3, 135.3, 132.6, 132.4, 131.1, 130.2, 128.2, 127.7, 127.6, 127.1, 123.2, 114.7, 113.1, 111.5, 75.9, 45.4, 43.5 E emplo 663 : 2- [4- (Metoxiimino- etil) -bencilamino] -N- (2-metil-tiazol-4-ilmetoxi) -benzamida (compuesto 349) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 167.2, 165.3, 150.6, 148.5, 148.4, 141.6, 132.4, 130.5, 128.0, 127.3, 126.9, 118.8, 114.6, 113.0, 111.5, 71.8, 61.4, 45.7, 18.6. Ejemplo 664: N- (2-Bromo-benciloxi) -2- [ (2, 6-dicloro-piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 350) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 153.0, 149.4, 149.0, 138.7, 134.1, 132.4, 131.5, 130.6, 127.8, 127.8, 123.2, 123.0, 121.3, 116.0, 114.6, 76.0, 45.5. Ejemplo 665 : N-Benciloxi-2- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 351) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (CDC13) d 168.9, 149.2, 148.8, 148.5, 135.4, 134.9, 134.5, 133.5, 129.3, 128.8, 128.7, 127.4, 123.7, 115.6, 112.7, 112.0, 78.5, 44.7. Ejemplo 666: N- (2-metil-tiazol-4-ilmetoxi) -2- [ (piridin-3-il etil) -amino] -benzamida (compuesto 352) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (CDCI3) d 168.9, 166.9, 150.9, 149.2, 148.9, 148.5, 134.9, 134.5, 133.4, 127.6, 123.6, 118.3, 115.5, 112.8, 112.0, 73.0, 44.7, 19.1. Ejemplo 667: N- (2-metil-tiazol-4-ilmetoxi) -2- [ (piridin-2-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 353) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (CDCI3) d 168.9, 166.9, 158.9, 151.0, 149.2, 136.8, 133.3, 127.7, 122.0, 121.1, 118.3, 115.3, 112.9, 112.2, 73.0, 48.8, 19.1.
Ejemplo 668 : N-Benciloxi-2- [ (piridin-2-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 354) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (CDC13) d 168.9, 158.8, 149.1, 136.9, 135.6, 133.3, 129.3, 128.7, 128.6, 127.5, 122.0, 121.0, 115.4, 113.0, 112.3, 78.3, 48.7. Ejemplo 669: N-Benciloxi-2- [ (3-bromo-piridin-2-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 355) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (CDCI3) 161.0, 148.8, 141.6, 139.2, 135.5, 133.5, 129.3, 128.8, 128.7, 127.4, 126.4, 119.6, 115.8, 112.7, 112.3, 78.4, 48.5. Ejemplo 670: 2- [ (3-Bromo-piridin-2-ilmetil) -amino] -N- (2-metil-tiazol-4 -ilmetoxi) -benzamida (compuesto 356) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (CDCI3) d 168.8, 167.0, 161.1, 150.8, 149.0, 141.6, 139.2, 133.4, 127.6, 126.3, 119.6, 118.3, 115.7, 112.8, 112.1, 72.9, 48.4, 19.0. Ejemplo 671: N- (2, 4-Dicloro-benciloxi) -2- [ (2, 6-dimetoxi-pirimidin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 357) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 168.7, 167.3, 164.2, 156.9, 148.3, 134.1, 133.7, 132.8, 132.6, 128.7, 128.1, 127.3, 114.8, 113.3, 111.9, 111.4, 72.9, 54.3, 53.8, 38.3. Ejemplo 672: N-Benciloxi-2- [ (1.3, 5-trimetil-lH-pirazol-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 358) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 167.3, 162.2, 148.9, 144.4, 136.9, 135.8, 132.7, 128.7, 128.2, 127.8, 114.2, 112.5, 111.3, 76.8, 36.4, 35.5, 11.4, 9.0. Ejemplo 673: N- (2, 4-Dicloro-bencil) -2- [(1.3, 5-trimetil-lH-pirazol-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 359) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 167.4, 162.2, 148.8, 144.4, 136.8, 134.0, 133.6, 132.7, 132.5, 128.6, 127.9, 127.3, 114.2, 112.4, 112.2, 111.3, 72.9, 36.4, 35.5, 11.4, 9.0. Ejemplo 674: N-Benciloxi-2- [ (l-metil-lH-imidazol-2-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 360) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (CDC13) d 148.6, 144.9, 135.7, 133.3, 129.3, 128.7, 128.6, 127.6, 126.7, 121.8, 116.0, 113.4, 112.5, 78.2, 40.4, 33.0. Ejemplo 675: 2- [ (l-metil-lH-imidazol-2-ilmetil) -amino] -N- (2-metil-tiazol- 4-ilmetoxi) -benzamida (compuesto 361) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. ^-RM (CD3OD) d 7.46 (S,1H), 7.36 (dd,lH), 7.29 (dt,lH), 7.08 (s,lH), 6.94 (s,lH), 6.85 (d,lH), 6.63 (t,lH), 4.99 (s,2H), 4.53 (s,2H), 3.75 (s,3H), 2.69 (s,3H). Ejemplo 676: N-Benciloxi-2- [ (3-metil-3H-imidazol-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 362) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-dg) d 167.2, 148.4, 138.5, 135.9, 132.5, 128.8, 128.6, 128.2, 127.9, 127.5, 114.8, 113.0, 111.6, 76.8, 36.1, .9. Ejemplo 677: 2- [ (3-metil-3H-imidazol-4-ilmetil) -amino] -N- (2-metil-tiazol-4-ilmetoxi) -benzamida (compuesto 363) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 167.2, 165.3, 150.5, 148.4, 138.5, 132.5, 128.6, 128.0, 127.5, 118.9, 114.8, 113.1, 111.6, 71.8, 36.1, 30.9, 18.6.
Ejemplo 678: N-Benciloxi-2- [ (5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 364) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 167.0, 148.7, 136.0, 133.2, 132.5, 130.4, 128.7, 128.2, 128.1, 127.8, 124.4, 114.1, 112.6, 111.3, 76.8, 38.8, 9.7. Ejemplo 679: 2- [ (5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil) -amino] -N- (2-metil-tiazol- 4-ilmetoxi) -benzamida (compuesto 365) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (CDC13) d 168.5, 166.7, 150.8, 148.8, 133.5, 133.1, 129.2, 128.2, 126.2, 118.4, 115.2, 113.2, 111.6, 72.7, 39.0, 18.9, 10.0.
Ejemplo 680: 2-[ (2-Etil-3H-i idazol-4-ilmetil) -amino] -N- (2-metil-tiazol-4-ilmetoxi) -benzamida (compuesto 366) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (CD3OD) d 170.1, 168.8, 152.0, 151.4, 150.2, 136.1, 134.2, 129.2, 120.4, 117.0, 116.4, 114.5, 112.9, 73.4, 40.9, 22.3, 18.7, 13.0.
Ejemplo 681: N-Benciloxi-2- [ (2-etil-3H-imidazol-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 367) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (CD3OD) d 170.1, 151.5, 150.3, 137.2, 136.5, 134.1, 130.5, 129.6, 129.5, 129.1, 117.1, 116.3, 114.6, 112.9, 79.2, 41.2, 22.5, 13.2. Ejemplo 682: N- (2, 5-Dicloro-benciloxi) -2- [ (5-oxo-pirrolidin-2-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 368) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 176.7, 167.6, 149.1, 134.2, 133.8, 133.0, 132.8, 128.8, 128.7, 128.2, 127.4, 114.5, 112.7, 111.2, 73.1, 52.5, 46.8, 29.6, 24.2.
Ejemplo 683: N-Benciloxi-2- [ (3-etil-4, 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 369) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 167.2, 159.9, 148.9, 135.9, 132.6, 128.8, 128.2, 128.0, 114.5, 112.9, 111.3, 77.5, 76.9, 45.8, 20.5, 10.6.
Ej emplo 684 : N-Benciloxi-2- [ (3-propil-4, 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 370) Se preparó por procedimientos - similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 167.2, 158.7, 148.9, 135.9, 132.6, 128.8, 128.2, 128.0, 114.5, 112.9, 111.3, 77.4, 76.9, 45.7, 28.8, 19.0, 13.5. Ejemplo 685: Éster ter-metílico de ácido 5- [ (2-benciloxicarbamoil-fenilamino) -metil] -3-metil-4 , 5-dihidro-isoxazol-5-carboxílico (compuesto 371) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 170.5, 167.1, 155.5, 148.9, 135.9, 132.5, 128.8, 128.2, 127.9, 114.9, 113.2, 111.8, 87.0, 76.8, 61.3, 47.2, 45.0, 13.8, 12.3.
Ejemplo 686: Éster etílico de ácido 5- [ (2-Benciloxicarbamoil-fenilamino) -metil] -3-etil-4, 5-dihidro-isoxazol-5-carboxílico (compuesto 372) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 170.5, 167.1, 159.9, 148.9, 135.9, 132.5, 128.8, 128.2, 127.9, 114.9, 113.1, 111.7, 86.8, 76.8, 61.4, 47.1, 43.3, 20.2, 13.8, 10.5. Ejemplo 687: Éster etílico de ácido 5- [ (2-benciloxicarbamoil-fenilamino) -metil] -3-propil-4 , 5-dihidro-isoxazol-5-carboxílico (compuesto 373) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 170.5, 167.1, 158.7, 148.9, 135.9, 132.5, 128.8, 128.2, 127.9, 114.9, 113.1, 111.7, 86.7, 76.8, 61.4, 46.9, 43.3, 28.4, 18.9, 13.8, 13.3. Ejemplo 688: N- (4-Ciano-benciloxi) -2- [ (3-metil-4, 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 374) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 167.4, 155.6, 148.9, 141.8, 132.7, 132.1, 129.1, 127.9, 118.7, 114.5, 112.5, 111.3, 110.7, 77.7, 75.9, 45.8, 41.4, 12.6. Ejemplo 689: N- (4-Ciano-benciloxi) -2-[ (3-etil-4, 5-dihidro-isoxazol-5-il etil) -amino] -benzamida (compuesto 375) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 167.4, 159.9, 148.9, 141.8, 132.8, 132.2, 129.1, 128.0, 118.7, 114.5, 112.6, 111.3, 110.7, 77.5, 75.9, 45.8, 20.5, 10.6. Ejemplo 690: N- (4-Ciano-benciloxi) -2- [ (3-propil-4, 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 376) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 167.4, 158.8, 148.9, 141.8, 132.7, 132.2, 129.1, 128.0, 118.7, 114.5, 111.3, 110.7, 77.4, 75.9, 45.7, 28.8, 19.0, 13.5. Ejemplo 691: Éster etílico de ácido 5-{ [2- (4-Ciano-benciloxicarbamoil) -fenilamino] -metil } -3-metil-4 , 5-dihidro-isoxazol-5-carboxílico (compuesto 377) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 170.5, 167.3, 155.6, 148.9, 141.9, 132.6, 132.2, 129.1, 127.9, 118.7, 115.0, 112.8, 111.8, 110.7, 87.0, 75.8, 61.3, 47.2, 45.0, 13.7, 12.3. Ejemplo 692: Éster etílico de ácido 5-{ [2- (4-Ciano-benciloxicarbamoil) -fenilamino] -metil }-3-etil-4, 5-dihidro-isoxazol-5-carboxílico (compuesto 378) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 170.5, 167.4, 159.9, 148.9, 141.8, 132.6, 132.2, 129.1, 127.9, 118.7, 114.9, 112.8, 111.8, 110.7, 86.8, 75.9, 61.3, 47.1, 43.3, 20.2, 13.8, 10.4. Ejemplo 693: Éster etílico de ácido 5-{ [2- (4-Ciano-benciloxicarbamoil) - fenilamino] -metil }-3-propil-4, 5-dihidro-isoxazol-5- carboxílico (compuesto 379) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 170.5, 167.4, 158.7, 148.9, 141.8, 132.6, ' 132.2, 129.1, 127.9, 118.6, 114.9, 112.8, 111.7, 110.7, 86.7, 75.9, 61.3, 46.9, 43.3, 28.4, 18.9, 13.7, 13.3. Ejemplo 694: N- (4-Ciano-benciloxi) -2- [ (3-metil-isoxazol-5-ilmetil) -amino] - benzamida (compuesto 380) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) - d 170.3, 167.3, 159.4, 148.1, 141.8, 132.7, 132.2, 129.1, 128.0, 118.7, 115.2, 113.3, 111.5, 110.8, 102.6, 75.9, 38.1, 10.8. Ejemplo 695: N- (4-Ciano-benciloxi) -2- [ (3-etil-lsoxazol-5-ilmetil) -amino] - benzamida (compuesto 381) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 170.3, 167.2, 164.6, 148.1, 141.8, 132.7, 132.2, 129.1, 128.0, 118.6, 115.2, 113.2, 111.4, 110.8, 101.3, 75.9, 38.2, 18.8, 12.3. Ejemplo 696: N- (4-Ciano-benciloxi) -2- [ (3-propil-isoxazol-5-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 382) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) dl70.2, 167.3, 163.3, 148.1, 141.8, 132.7, 132.2, 129.1, 128.0, 118.7, 115.2, 113.2, 111.5, 110.8, 101.6, 75.9, 38.2, 27.1, 20.9, 13.4. Ejemplo 697: N- (4-Ciano-benciloxi) -2- [ (3, 5-dimetil-4, 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 383) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. a3C-RMN (DMSO-de) d 167.5, 155.5, 149.3, 141.9, 132.6, 132.2, 129.1, 127.9, 118.7, 114.4, 112.4, 111.5, 110.7, 84.9, 75.8, 49.5, 46.8, 23.4, 12.9. Ejemplo 698: N- (4-Ciano-benciloxi) -2- [ (3-etil-5-metil-4, 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 384) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 167.4, 159.9, 149.3, 141.8, 132.7, 132.1, 129.0, 127.9, 118.6, 114.4, 112.4, 111.4, 110.7, 84.6, 75.8, 49.5, 45.0, 23.3, 20.7, 10.6. Ejemplo 699: N- (4-Ciano-benciloxi) -2- [ (5-metil-3-propil-4, 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 385) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 167.5, 158.8, 149.4, 141.8, 132.7, 132.1, 129.1, 127.9, 118.7, 114.4, 112.4, 111.5, 110.7, 84.6, 75.9, 49.4, 45.1, 29.0, 23.4, 19.0, 13.4. Ejemplo 700: N-Benciloxi-2- [ (3-metil-4, 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 386) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 167.3, 155.7, 149.0, 136.0, 132.7, 128.9, 128.3, 128.0, 114.6, 113.0, 111.4, 77.8, 77.0, 45.9, 41.5, 12.7. Ej emplo 701 : N- ( 4-Ciano-benciloxi ) -2- [2- ( 3-metil-4 , 5-dihidro-isoxazol-5-il) -etilamino] -benzamida (compuesto 387) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 167.3, 155.5, 148.8, 141.9, 132.7, 132.1, 129.1, 128.0, 118.7, 114.2, 112.3, 111.0, 110.7, 77.4, 75.8, 43.3, 38.9, 34.2, 12.7. Ejemplo 702: N-Ciclopentilmetoxi-2- [2- (3-metil-4, 5-dihidro-isoxazol-5-il) -etilamino] -benzamida (compuesto 388) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 167.1, 155.4, 148.9, 132.6, 127.9, 114.2, 112.8, 110.9, 79.4, 77.4, 43.3, 38.8, 37.6, 34.2, 29.0, 24.9, 12.7. Ejemplo 703: N- (4-Ciano-benciloxi) -2- [2- (3-etil-4 , 5-dihidro-isoxazol-5-il) -etilamino] -benzamida (compuesto 389) ' Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 167.3, 159.9, 148.8, 141.9, 132.7, 132.2, 129.1, 128.0, 118.7, 114.2, 112.3, 111.0, 110.7, 77.2, 75.8, 41.6, 38.9, 34.1, 20.6, 10.7. Ejemplo 704: N-Ciclopentilmetoxi-2- [2- (3-etil-4, 5-dihidro-isoxazol-5-il) -etilamino] -benzamida (compuesto 390) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 167.1, 159.9, 148.9, 132.6, 128.0, 114.2, 112.8, 110.9, 79.4, 77.2, 41.6, 38.9, 37.6, 34.1, 29.0, 24.9, 20.6, 10.7.
Ejemplo 705: N- (4-Ciano-benciloxi) -2- [2- (3-propil-4, 5-dihidro-isoxazol-5-il) -etilamino] -benzamida (compuesto 391) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 167.3, 158.7, 148.8, 142.0, 132.7, 132.2, 129.1, 128.0, 118.7, 114.2, 112.3, 111.0, 110.7, 77.1, 75.8, 41.6, 38.9, 34.2, 28.9, 19.1, 13.5. Ejemplo 706: N-Ciclopentilmetoxi-2- [2- (3-propil-4, 5-dihidro-isoxazol-5-il) -etilamino] -benzamida (compuesto 392) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 167.1, 158.7, 149.0, 132.6, 128.0, 114.2, 112.8, 110.9, 79.4, 77.2, 41.6, 38.9, 37.7, 34.2, 29.0, 28.9, 25.0, 19.1, 13.5. Ejemplo 707: N-Benciloxi-2- [2- (2, 4-dioxo-imidazolidin-l-il) -etilamino] -benzamida (compuesto 393) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 171.9, 167.2, 157.0, 148.7, 136.0, 132.7, 128.9, 128.3, 128.2, 114.6, 113.3, 111.1, 76.9, 51.0, 40.9, 40.3.
E emplo 709: N-Benciloxi-2- [ ( 6-cloro-imidazo [2.1-b] tiazol-5-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 395) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 166.8, 147.5, 146.1, 135.8, 132.3, 130.3, 128.8, 128.2, 128.1, 119.1, 118.9, 115.2, 114.1, 113.5, 111.2, 76.9, 35.5.
Ejemplo 710: N-Benciloxi-2- [ (2-metil-imidazo [1, 2-a] pirimidin-3-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 396) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 167.0, 148.7, 146.9, 146.9, 142.2, 135.8, 132.6, 132.4, 128.7, 128.2, 128.0, 115.6, 115.0, 111.7, 108.0, 76.8, 35.2, 13.4. Ejemplo 711: N-Benciloxi-2- (2-benciloxi-etilamino) -benzamida (compuesto 397) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 167.3, 149.0, 138.3, 135.9, 132.6, 128.8, 128.2, 128.1, 127.9, 127.4, 127.3, 114.2, 112.8, 111.1, 76.9, 71.8, 68.0, 42.0.
Ejemplo 712: N- (2-Benciloxicarbamoil-fenil) -isonicotinamida (compuesto 398) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 165.8, 162.9, 150.7, 141.3, 138.1, 135.6, 132.3, 128.9, 128.3, 128.2, 128.0, 123.8, 121.4, 120.8, 120.1, 77.0.
Ejemplo 713: N-Benciloxi-2- (2-piridin-4-il-acetilamino) -benzamida (compuesto 399) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (CDC13) d 167.9, 149.7, 143.8, 139.2, 135.1, 133.1, 129.3, 129.0, 128.7, 126.8, 124.7, 123.2, 121.5, 117.8, 78.4, 44.5. Ejemplo 714: N-Benciloxi-N-metil-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 400) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (CDCI3) d 170.5, 149.9, 148.8, 147.0, 134.3, 131.9, 129.9, 129.6, 128.9, 128.6, 122.0, 117.2, 116.1, 111.6, 76.4, 46.3, 36.0.
Ejemplo 715: N- (5-Oxo-pirrolidin-2-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) - amino] -benzamida (compuesto 402) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 176.7, 167.4, 149.7, 149.1, 148.4, 132.7, 128.2, 122.1, 114.9, 113.1, 111.6, 78.4, 51.7, 44.9, 29.4, 22.8. Ejemplo 716: Éster ter-butilico de ácido 4-{2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoilaminooximetill } -piperidina-1-carboxílico (compuesto 403) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 167.1, 153.8, 149.5, 149.0, 148.4, 132.4, 128.1, 122.0, 114.8, 113.4, 111.5, 79.6, 78.4, 44.8, 37.5, 34.5, 28.3, 28.0. Ejemplo 717: N-Ciclopentilmetoxi-2-{ [ 6- (ciclopropanecarbonil-amino) -piridin-3-ilmetil] -amino} -benzamida (compuesto 404) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 172.4, 166.9, 151.1, 148.4, 146.7, 137.1, 132.4, 130.0, 127.9, 114.7,- 113.4, 113.1, 111.5, 79.4, 43.1, 37.6, 28.9, 24.9, 14.0, 7.5.
Ejemplo 718: N-Ciclopentilmetoxi-2- [ ( 6-pirrolidin-l-il-piridin-3-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 405) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 167.0, 156.3, 148.6, 147.1, 136.6, 132.4, 127.8, 121.1, 114.4, 113.0, 111.5, 106.1, 79.4, 46.3, 43.4, 37.6, 28.9, 24.9. Ejemplo 719: 2- [ (6-Amino-piridin-3-ilmetil) -amino] -N- (4-ciano-benciloxi) -benzamida (compuesto 406) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 167.4, 159.0, 148.6, 146.9, 141.8, 136.7, 132.6, 132.1, 129.1, 127.9, 121.8, 118.7, 114.4, 112.5, 111.5, 110.7, 107.8, 75.8, 43.4. Ejemplo 720: N- (4-Ciano-benciloxi) -2- [ ( 6-pirrolidin-l-il-piridin-3-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 407) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 167.4, 156.3, 148.6, 147.1, 141.8, 136.6, 132.1, 132.0, 129.1, 127.9, 121.0, 118.7, 114.4, 112.6, 111.6, 110.7, 106.1, 75.8, 46.3, 43.4, 24.9.
Ejemplo 721: N-Ciclopentilmetoxi-2-{ [2- (ciclopropanecarbonil-amino) -4-metil-tiazol-5-ilmetil] -amino} -benzamida (compuesto 408) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C- y los datos de 1H-RMN están totalmente de acuerdo con la estructura.
Ejemplo 722: 2- [ ( 6-Amino-piridin-3-ilmetil ) -amino] -N-ciclopentilmetoxi-benzamida (compuesto 409) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C-RMN (DMSO-de) d 167.0, 159.0, 148.6, 146.8, 136.7, 132.4, 127.8, 121.9, 114.4, 113.0, 111.5, 107.7, 79.4, 43.4, 37.6, 28.9, 24.9 Ejemplo 723: N- [3- (2, 2-Dibromo-vinil) -ciclopentilmetoxi] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 410) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C- y los datos de 1H-RMN están totalmente de acuerdo con la estructura.
Ejemplo 724: N- (3-Hidroximetil-ciclopentilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 411) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C- y los datos de 1H-RMN están totalmente de acuerdo con la estructura.
Ejemplo 725: N- (2-Hidroximetil-ciclohexilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 412) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C- y los datos de 1H-RMN están totalmente de acuerdo con la estructura.
Ejemplo 726: N- [4- (4-metil-piperazin-l-ilmetil) -benciloxi] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 413) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C- y los datos de """H-RMN están totalmente de acuerdo con la estructura.
Ejemplo 727: N-{ 4- [4- (2-Hidroxi-etil) -piperazin-1-ilmetil] -benciloxi } -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 414) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C- y los datos de 1H-RMN están totalmente de acuerdo con la estructura. Ejemplo 728: N- (4-Ciano-benciloxi) -2-{ [2- (3-isopropil-ureido) -piridin-4-il etil] -amino} -benzamida (compuesto 415) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 1C- y los datos de """H-RMN están totalmente de acuerdo con la estructura.
Ejemplo 729: N- (4-Ciano-benciloxi) -2-{ [2- (3-etil-ureido) -piridin-4-ilmetil] -amino}-benzamida (compuesto 416) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C- y los datos de 1H-RMN están totalmente de acuerdo con la estructura.
Ejemplo 730: N-Ciclopentilmetoxi-2-{ [2- (3-isopropil-ureido) -piridin-4-il etil] -amino} -benzamida (compuesto 417) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C- y los datos de -""H-RMN están totalmente de acuerdo con la estructura.
Ejemplo 731: N-Ciclopentilmetoxi-2-{ [2- (3-propil-ureido) -piridin-4-ilmetil] -amino} -benzamida (compuesto 418) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C- y los datos de """H-RMN están totalmente de acuerdo con la estructura.
Ejemplo 732: N-Ciclopentilmetoxi-2-{ [2- (3-etil-ureido) -piridin-4-ilmetil] -amino} -benzamida (compuesto 419) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C- y los datos de ""?-RMN están totalmente de acuerdo con la estructura.
Ejemplo 733: N- (3-Hidroxi-ciclopentilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 420) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C- y los datos de 1H-RMN están totalmente de acuerdo con la estructura.
Ejemplo 734: N-Ciclopentilmetoxi-2-{ [2- (3-metil-tioureido) -piridin-4-ilmetil] -amino}-benzamida (compuesto 421) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C- y los datos de ""?-RMN están totalmente de acuerdo con la estructura.
Ejemplo 735: 2-{ [2- (3-ter-Butil-ureido) -piridin-4-ilmetil] -amino}-N-ciclopentilmetoxi-benzamida (compuesto 422) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C y los datos de -"?-RMN están totalmente de acuerdo con la estructura.
Ejemplo 736: N- (4-Ciano-benciloxi) -2-{ [2- (3-ciclohexil-ureido) -piridin-4-ilmetil] -amino} -benzamida (compuesto 423) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C- y los datos de ''"H-RMN están totalmente de acuerdo con la estructura.
Ejemplo 737: 2-{ [2- (3-Ciclohexil-ureido) -piridin-4-ilmetil] -amino}-N- ciclopentilmetoxi-benzamida (compuesto 424) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C- y los datos de -"?-RMN están totalmente de acuerdo con la estructura.
Ejemplo 738: N-{ 4- [ (2-Ciclopentilmetoxicarbamoil-fenilamino) -metil] -piridin-2-il} -isonicotinamida (compuesto 425) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C- y los datos de -"?-RMN están totalmente de acuerdo con la estructura.
Ejemplo 739: { 4- [ (2-ciclopentilmetoxicarbamoil-fenilamino) -metil] -piridin-2-il } -amida del ácido 1- (2.2, 2-trifluoro-acetil) -pirrolidina-2-carboxílico (compuesto 426) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C- y los datos de 1H-RMN están totalmente de acuerdo con la estructura.
Ejemplo 740: Ácido 1- (2.2, 2-Trifluoro-acetil) -pirrolidina-2-carboxílico de (4-{ [2- (4-ciano-benciloxicarbamoil) -fenilamino] -metil }-piridin-2-il) -amida (compuesto 427) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C- y los datos de XH-RMN están totalmente de acuerdo con la estructura.
Ejemplo 741: { 4- [ (2-Ciclopentil-metoxicarbamoil-fenilamino) -metil] -piridin-2-il } -amida del ácido l-acetil-piperidina-4- carboxílico (compuesto 428) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C- y los datos de 1H-RMN están totalmente de acuerdo con la estructura.
Ejemplo 742: (4-{ [2- (4-Ciano-benciloxi-carbamoil) -fenilamino] - etil}-piridin-2-il) -amida del ácido l-acetil-piperidina-4-carboxílico (compuesto 429) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C- y los datos de 1H-RMN están totalmente de acuerdo con la estructura. Ejemplo 743: N-Ciclopentilmetoxi-2- [ (2, 4-dihidroxi-pirimidin-5-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 430) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C- y los datos de XH-RMN están totalmente de acuerdo con la estructura.
Ejemplo 744: (4-{ [2- (4-ciano-benciloxicarbamoil) -fenilamino] -metil }-piridin-2-il) -amida del ácido pirrolidina-2-carboxílico (compuesto 431) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. C- y los datos de 1H-RMN están totalmente de acuerdo con la estructura.
Ejemplo 745: { 4- [ (2-ciclopentilmetoxicarbamoil-fenilamino) -metil] -piridin-2-il} -amida del ácido pirrolidina-2-carboxílico (compuesto 432) Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C- y los datos de aH-RMN están totalmente de acuerdo con la estructura. Ejemplo 746: 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (4-vinilbenciloxi) benzamida (compuesto 433) . Se preparó por procedimientos similares a los descritos anteriormente para los compuestos 1-249. 13C- y los datos de 1H-RMN están totalmente de acuerdo con la estructura.
Ejemplo 36: Ensayo de Cinasa de KDR In vitro El dominio intracelular del receptor KDR se usó en el ensayo KDR in vitro. Este dominio contiene el dominio tirosina cinasa de KDR, y cuando se expresa en células Sf9, este dominio es constitutivamente activo, es decir, el dominio cinasa está fosforilado en los residuos tirosina. El substrato consiste en los dos dominios SH2 de PLC?, que ha demostrado que es suficiente para la interacción fisiológica con PDGF-R (Ji, Q.s., Chattopadhyay, A., Vecchi, M., y Carpenter, G. Mol . Cell . Biol . , 19: 4961-4970, 1999) y TrkA (Angeles, T.S., Steffler, C, Bartlett, B.A., Hudkins, R.L., Stephens, R.M., 'Kaplan, D.R., y Dionne, C.A. Anal Biochem, 236: 49-55, 1996) .
Materiales Biológicos: Anticuerpos contra PLC?l (530) (sc-426) , Flk-1/KDR (C-20) (sc-315), GST (B-14) (sc-138) fueron adquiridos en Santa Cruz Biotechnology Inc., Santa-Cruz-Europe, Heidelberg, Alemania. La anti-fosfo-Tirosina (4G10) (cat. no. 05-321) era de Upstate Biotechnology. La anti-fosfo-Trosina (PY20) (cat. no. P11120) era de Transduction Laboratories, BD Biosciences, Franklin Lakes, NJ, USA. Europium-labelled PY20 anti-fosfotirosina era de Wallac, Finlandia. La glutationa Sepharose 4B (cat. no. 17-0756-01), reactivo de detección ECL Western Blotting- (cat. no.2106), ECL Hyperfilm (cat. no. RPN 3103H) , marcadores moleculares de proteína coloreados con arco iris de 14.3-220 kDa (cat. no. RPN 756), PD-10 colu ns, ?-32P-ATP (cat. no. AA0068 250 µCi/25µl) , vector pGEX-4T-l y células BL21 E. Coli (cat. no. 27-1542-01) fueron obtenidos de Amersham-Pharmacia Biotech, Europa, Dinamarca. Pefabloc (cat. no. 1429868), Leupeptin (cat. no. 1017101), Aprotinin (cat. no. 236624) fueron de Roche Molecular Biochemical, Hvidovre, Dinamarca. Los anticuerpos secundarios fueron de DAKO, Glostrup, Dinamarca. El marcador de biotina (cat. no. 7726L) fue de Cell Signaling Technologies Inc. , Beverly, MA, USA. La leche sin grasa (MILEX®240) ue de Arla (anteriormente MD Foods), Viby, Dinamarca. La membrana de nitro-celulosa de 0.2 µm (cat. no. A010A304C) fue de Advantec MFC. Los filtros Whatmann 3MM (cat. no. 3030917) fue de Whatmann International, England. TRIzol™, equipo de clonación TA-, sistema GATEWAY, vector de entrada pDONR201, vector pDEST20, sistema Bac-to-Bac , vector pCR-3.1-Uni, equipo de clonación pCR-Blunt II-TOPO, Zero Blunt TOPO cloning kit, líneas de células Sf9, medio de insectos de Grace suplementado y CELLFECTIN fueron de Invitrogen, Carisbad, CA, USA. DMSO (D-2650), Glutationae (G-4251) , Lisozima (L-6876) y lOxPBS fueron adquiridos en Sigma, Vallensbask Str. Denmark. Los productos químicos para los diferentes amortiguadors fueron de Merck KGaA, Darmstadt, Alemania. Las placas MaxiSorp microtituladoras negras de 96-receptáculos fueron de NUNC, Dinamarca. Clonación por RT-PCR de KDR humano: Se aisló ARN total de células endoteliales de la vena umbilical humana (HUVE) usando el reactivo TRIzol™ de acuerdo con el protocolo del fabricante. Dos µg de ARN total fueron transcriptos por transcripción inversa dentro del primer filamento de ADNc usando oligo (dT)?6 como cebador. El ADNc del primer filamento, que codifica la región codificadora completa del KDR humano, fue luego amplificado por PCR usando los oligonucleótidos 5' -TCTAGACAGGCGCTGGGA- GAAAGA-3' y 5' -TGCTGGTGGAAAGAACAA-CACTTCA-3' . El diseño de los oligonucleótidos se basó en la secuencia de ADN de GenBank N° de acceso X89776 y X61656. El producto de PCR fue clonado en el vector de expresión pCR-3.1-Uni usando el equipo de clonación TA de acuerdo con el protocolo del fabricante. El plásmido fue designado pMWM-78. Construcción del KDR-cyt baculovirus bacmid: El ADNc que codifica la parte intracelular de KDR (KDR-cyt) incluyendo el dominio cinasa (nucleótido 2683-4455, donde el inicio de transcripción es +1) fue amplificado por PCR usando los oligonucleótidos ' -GGGGACA?GTTTGTACAAAAAAGCAGGCTCCGGAG-GGGAACTGA?GACGGGCTACT-3' Y 5 ' -GGGGACCACTTTGTACAAGA-AAGCTGGGTATTTGCTGGTGGA?AGAACAACACTT-3' . Ambos oligonucleótidos contenían las secuencias recombinantes attB (subrayado) para clonación adicional mediante el sistema GATEWAY. El producto de PCR fue subclonado en el vector de entrada pDONR201 usando el sistema GATEWAY de acuerdo con el protocolo del fabricante. La identidad de las secuencias se verificó mediante secuenciamiento de ADN. El ADNc que codifica el KDR-cyt fue luego transferido desde el vector pDORN201 al vector pDEST20 colocando de esta manera el KDR-cyt en un cásete para la expresión de las células de insectos de una proteína de fusión GST-KDR-cyt bajo el control del promotor polihedrina. El GST-KDR-cyt fue transferido a un baculovirus bacmid usando el sistema Bac-to-Bac de acuerdo con el protocolo del fabricante. Resumiendo, el pDEST20/KDR-cyt fue transformado en DHlOBac de E. coli en el cual se recombinó con el bacmid bMON14272. El bacmid recombinado se purificó a partir de E. coli mediante iniprep. Células Sf9: La línea de células Sf9 que se origina del tejido ovárico pupal de la esciara otoñal, Spodoptera frugiperda se cultivó en un Medio de Insecto Grace Suplementado, 10% de suero de ternero fetal (FCS) , 100 U/ml de penicilina y 100 mg/ml de estreptomicina a 27 °C. La línea de células se sometió a pasajes hasta confluencia y típicamente se diluyó a 1:6. Las células fueron desprendidas por raspado. Producción de GST-KDR-cyt baculovirus en células Sf9: El baculovirus bacmid que contenía el cásete de expresión GST-KDR-cyt fue transfectado en células de insecto Sf9 usando transfección intermediada por el liposoma CELLFECTIN de acuerdo con el protocolo del fabricante. Tres días después de la transfección el medio se recogió y clarificó por centrifugación (500xG, 5 minutos, 4°C) y el sobrenadante que contenía las partículas de baculovirus se colocó a 4°C en almacenamiento a corto plazo o a -80 °C para un almacenamiento a largo plazo.
Amplificación de baculovirus recombinante: Para amplificar el virus, se sembraron células Sf9 de un cultivo subconfluente en un frasco de cultivo T-80 a una densidad de lxlO5 células/cm2 y se dejaron adherir durante 45-60 minutos a 27 °C. El medio se aspiró desde la monocapa y una carga de 300 µL de virus de la primera producción se agregó conjuntamente con 1700 µL de Medio de Insecto Grace Suplementado (sin antibióticos y sin FCS) . Las células se incubaron durante 1 hora a 27 °C antes de la adición de 15 ml de Medio de Insecto Grace Suplementado (100 U/ml de penicilina, 100 mg/ml de estreptomicina y 10% de FCS) . Después de un período de incubación de 72 horas, el sobrenadante que contenía el baculovirus fue cosechado tal como se describió anteriormente. Producción de la proteína de fusión GST-KDR-cyt: Para la purificación GST acoplada a KDR-cyt de células Sf-9, se sembraron 2 frascos de cultivo T-175 con células de un cultivo subconfluente a una densidad de lxlO5 células/cm2. Las células se dejaron luego adherir a 27 °C durante 45-60 minutos. El medio de cultivo se extrajo y las células se infectaron con una cantidad óptima de virus en 20 ml de 20 ml de Medio de Insecto Grace Suplementado (sin antibióticos y sin FCS) . Después de un período de incubación de 60 minutos a 27 °C, se agregó 17 ml de Medio de Insecto Grace Suplementado (10% de FCS, 100 U/ml de penicilina y lOOmg/ml de estreptomicina) y las células se cosecharon en un tiempo óptimo después de la infección. Las células se desprendieron dentro del medio en su frasco de cultivo y las células y el medio fueron transferidos a tubos y se centrifugaron (500xG, 5 min., 4°C) . El sobrenadante fue aspirado y el granulo se lavó en 2x5 ml de solución salina enfriada con hielo amortiguador de Ix fosfato (PBS) . Las células fueron lisadas en 4 ml del siguiente amortiguador de lisis que se preparó justo antes de usarlo: 50 mM de HEPES a pH 7.5, 150 mM de NaCl, 10 mM de EDTA, 10 mM de Na4PO7,00 mM de NaF, 500 µM de Pefabloc, 10 µg/µl de Aprotinina, 10 µg/µl de Leupeptina, 2 mM de Na3V04 y 1% de Tritón X-100. La muestra se incubó en hielo durante 10 minutos y luego se centrifugó (lO.OOOxG, 10 min., 4°C) y el sobrenadante fue transferido a un nuevo tubo centrifugador. Purificación de la proteína de fusión GST-KDR-cyt: Se prepararon granulos de Glutationa-Sefarosa mediante lavado de 400 µl de granulos 3 veces con un amortiguador HNT que contenía 30 mM de HEPES a pH 7.5, 30 mM de NaCl y 0.1% de Tritón X-100 seguido de doble lavado en el amortiguador de lisis (50 mM de HEPES a pH 7.5, 150 mM de NaCl, 10 mM de EDTA, 10 mM de Na4PO7.?00 mM de NaF, 500 µM de Pefabloc, 10 µg/µl de Aprotinina, 10 µg/µl de Leupeptina, 2 mM de Na3V04 y 1% de Tritón X-100, Luego se agregaron 4000 µl de sobrenadante de las células lisadas a los granulos de Glutationa-Sefarosa y la muestra se dejó girar lentamente durante 2 horas a 4°C después de lo cual se centrifugó (lOOOxG, 30 sec., 4°C) y se extrajo el sobrenadante. Para eluir las proteínas se agregaron a la muestra 400 µl de 50 mM de Tris/HCl a pH 8.0 y 20 M de Glutationa, la cual se incubó durante 20 minutos, mientras se hacía girar lentamente a 4°C. La muestra se centrifugó (lOOOxG, 30 seg., 4°C) y el sobrenadante se recogió. Este procedimiento se repitió 4 veces o hasta que no se eluía más proteína determinada mediante la medición de la absorbancia a 280 nm (A28o) . Se desalificó el GST-KDR-cyt, y se intercambió el amortiguador de Glutationa/Tris con el amortiguador TBS (150 mM de NaCl, 10 mM de Tris/HCl a pH 7.5) usando una columna PD10, La columna PD10 contiene Sephadex G-25 M. Resumiendo, el eluato GST-KDR-cyt se agregó a la columna PD-10, y se eluyó con 2.5 ml de amortiguador TBS. El eluato GST-KDR-cyt en el amortiguador TBS se midió mediante A2so, y se determinó la cantidad de proteína usando un patrón BSA. La proteína GST purificada se analizó mediante SDS-PAGE seguido de tinción con Coomasie y Western Blotting.
Clonación RT-PCT de ADNc PLC? humano: Se aisló el ARN total de células de riñon embriónico humano HEK293 usando el reactivo TRIzol™. Dos µg de ARN total fueron transcriptos inversamente dentro de la primera hebra de ADNc usando oligo (dT)?6 como cebador. La primera hebra ADNc que codifica una parte del PLC? humano (nucleótido 1593-2635, GenBank N° de acceso M34667) que contenía los dos dominios SH2 y 2 residuos tirosina para la fosforilación, fueron luego amplificados por PCR usando los oligonucleótidos 5' -TATCCCCACTACTTTGTTCTGACCA -3' y 5'- CACGGGGTTGACCATCTCTTC -3' . El producto PCR fue clonado en el vector pCR-Blunt II-TOPO usando el equipo de clonación Zero Blunt TOPO de acuerdo con el protocolo del fabricante. El PLC? clonado fue verificado por secuenciamiento de ADN y el plásmido fue designado pCR-Blunt II-TOPO/PLC?.
Construcción del vector GST-PLC? para la expresión de E. coli: Para la construcción del vector para la expresión de E. coli de GST-PLC?, el PLC? parte del pCR-Blunt II-TOPO/PLC? fue amplificada por PCR usando los oligonucleótidos: 5'-ACGGAATTC?GCACAG?GCTGCAGTCCAATG-3' (que incorpora un sitio Eco Rl) y 5'-GATGCGGCCGCTCTTTGACTGCACACTTGAAAGTTGG-3' (que incorpora un sitio Not I) . Este producto de PCR fue luego ligado en el vector pGEX-4T-l usando los sitios Eco Rl y Not I para la expresión de una proteína de fusión GST-PLC? (ver Figura 1) . La construcción se verificó por secuenciamiento de ADN y se designó pMWM-79.
Producción de GST-PLC?: Células de BL21 de Escherichia coli fueron transformadas con ADN del plásmido pGEX-PLC?. Las bacterias se cultivaron hasta un ODeoo de aproximadamente 0.5 en una incubadora bajo agitación a 37 °C y fueron inducidas mediante 1 mM de isopropil-ß-D-tiogalactopiranosida (IPTG) durante 4 horas. Las bacterias se granularon por centrifugación a 4000 rpm, durante 20 minutos a 4°C y luego el granulo se congeló a -80°C durante la noche. Al día siguiente, el granulo se resuspendió en amortiguador NETN (20 mM deTris-HCl a pH 8.0, 10 mM de NaCl, 1 mM de EDTA, 500 µM de Pefabloc, 10 µg/µl de Leupeptina, 10 µg/µl de Aprotinina, 0.5% de Tritón X-100, 10 mM de DTT) en un baño de hielo. Las bacterias se lisaron en el baño de hielo durante 1 hora mediante adición de 20 µg/ml de lisozima, antes de la centrifugación a lO.OOOxg, durante 30 minutos a 4°C y el sobrenadante se transfirió a nuevos tubos .
Purificación de GST-PLC?: Se prepararon granulos de Glutationa-Sefarosa mediante el lavado de 200 µl de granulos 3 veces con un amortiguador HNT que contenía 30 mM de HEPES a pH 7.5, 30 mM de NaCl y 0.1% de Tritón X-100 seguido de lavado dos veces en el amortiguador NETN. Luego el sobrenadante de las bacterias lisadas se agregó a los granulos de Glutationa-Sefarosa y luego la muestra se dejó girar lentamente durante 2 horas a 4°C. La proteína de fusión GST-PLC? adsorbida en los granulos de Glutationa-Sefarosa fue luego lavada tres veces en amortiguador NETN y fue clarificada por centrifugación a lOOOxg, durante 30 segundos a 4°C, para eliminar las proteínas que no se habían ligado específicamente. Después de esto se separaron las proteínas de fusión GST-PLC? de los granulos mediante elusión con 200 µl de amortiguador de elusión (50 M de Tris-HCl a pH 8.0, 20 mM de Glutationa). El eluato se examinó mediante SDS-PAGE seguido de tinción con Coomassie así como también mediante la técnica del Western Blotting usando anticuerpos anti-PLC? (530) (sc-426) (1:1000) y anti-GST (B-14) (sc-138) (1:2000). El rendimiento de la proteína de fusión se calculó a partir de la absorbancia a 280 nm. Los compuestos que debían ser sometidos a prueba se disolvieron en DMSO a 10 mM, se almacenó a -20 °C y se protegieron de la luz. La concentración máxima de DMSO en el ensayo in vitro fue de 0.1%. Las muestras de control recibieron la misma concentración de solvente que las muestras tratadas con los compuestos de ensayo. Para los ensayos de cinasa, se recubrieron placas microtituladoras de 96 receptáculos MaxiSorp mediante una incubación nocturna con 100 µl/receptáculo de una solución de 2.5 µg/ml de fosfolipasa C? en amortiguador TBS (40 mM de Tris-HCl, a pH 7.4, 20 mM de Mg(C2H302)2, 0.02% de NaN3) a 4°C. Las placas se lavaron tres veces con amortiguador TBS que contenía 0.1% de Tween-20 y los sitios de adhesión residual se enmascararon por incubación con 1% de BSA en amortiguador TBS que contenía 0.1% de T een-20 durante 1 hora. Las placas se lavaron nuevamente y los compuestos de ensayo se agregaron a concentraciones finales de hasta 10 µM, conjuntamente con ATP a una concentración final de 100 µM en 50 µl de amortiguador TBS/receptáculo. Luego, 50 µl del dominio intracelular humano de KDR (VEGF Receptor-2) divididos finalmente 3000-3500 veces se agregaron y se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente. Las placas se lavaron y 100 µl del anticuerpo anti-fosfotirosina PY-20 rotulado con Europio (Wallac, FIN) fueron incubados en cada receptáculo a una concentración de aproximadamente 114 ng/ml durante 2 horas. Luego, las placas se lavaron y se incubaron 100 µl de una solución incrementadora (Wallac, FIN) en cada receptáculo durante 5 minutos en la oscuridad. Las placas se leyeron en un contador multi-rótulo Víctor 1420, usando un protocolo Europio para fluorometría resuelta en tiempo (Wallac, FIN) : excitación 340 nm, emisión 615 nm, ciclo de pulso de la muestra 400 µs . La fluorescencia se midió para 400 µs entre destellos después de un tiempo de demora de 400 µs . El fondo medido en ausencia de enzima, fue restado de todas las muestras. Las concentraciones molares que inhibían el 50% de la actividad enzimática máxima (CI50) se calcularon a partir de la curva de respuesta a la dosis, mediante el ajuste de una línea lineal entre las dos concentraciones inmediatamente por arriba y por debajo de un punto de inhibición del 50% (es decir, mediante resolución de la ecuación y=a+bx) . Las actividades inhibidoras de KDR in vitro de los compuestos de la fórmula general (I) de la presente invención se enumeran en la Tabla 6.
Tabla 6: Inhibición de KDR in vitro 10 20 25 10 20 25 Ejemplo 37: Estabilidad metabólica Síntesis: Los compuestos de referencia 1 y 2 se prepararon, usando los métodos descritos en la publicación WO 00/27819. Procedimiento de Aislación: Se aislaron hepatocitos frescos de rata (tac SPRD) mediante la técnica del lóbulo final. El lóbulo hepático lateral derecho se cortó, se colocó en una plataforma para perfusión y fue primero prefusionado con amortiguador libre de calcio, luego con amortiguador que contenía calcio y colagenasa. La suspensión de células resultantes se centrifugó y las células se lavaron varias veces. Viabilidad y Rendimiento de las Células: La viabilidad y rendimiento de las células de verificaron mediante el método de Exclusión de Azul Tripano. Únicamente las suspensiones de células con viabilidad superior al 80% fueron utilizadas. Se preparó una suspensión de 2 x 106 células/mL y se usó para el ensayo. Ensayo para Estabilidad Metabólica: Se colocaron los compuestos de ensayo (10 mM en DMSO) en el manipulador de líquido. Se preparó una solución A de trabajo (200 µM) transfiriendo una solución de carga de 10 µL y 490 µL de una solución al 0.2% de albúmina de suero bovino (BSA) en amortiguador de Krebs-Henseleit (KHB) en una placa microtituladora. Se preparó una solución B de trabajo (10 µM) transfiriendo 25 µL de la solución de trabajo A y 475 µL de KHB con 0.2% de BSA a una placa microtituladora. Las células se diluyeron a 2 x 106 células/mL en KHB con 0.2% de BSA, y luego con 475 µL de suspensión que fue manualmente transferida a cada receptáculo en dos placas de 24 receptáculos (Costar, cat. N° 3524). Las células depositadas se colocaron en el manipulador líquido y se pre-incubaron a 37 °C durante 20 minutos para activar la capacidad metabólica de las células. Después de pre-incubación se agregaron a cada receptáculo 25 µL de la solución B de trabajo (10 µM) , lo cual dio como resultado una concentración final de 0.5 µM del compuesto de ensayo en la suspensión de células. Después de adición del compuesto de ensayo a todos los receptáculos en la placa, la placa se agitó suavemente y se incubó. Después de 15, 30, 60, 90 y 120 minutos, se extrajeron muestras de 25 µL y se agregaron a una placa microtituladora que contenía 100 µL de metanol con patrones internos para interrumpir la reacción metabólica. La placa microtituladora se centrifugó (30 min, 4500 rpm) y el sobrenadante se analizó mediante CL- EM/EM (ver Análisis para detalles) . Se prepararon muestras t = 0 agregando manualmente 190 µL de suspensión de células a cada receptáculo de una placa de 96 receptáculos (Costar, cat. N° 3594; el mismo material que las placas de 24 receptáculos). A cada uno de los receptáculos se agregaron 10 µL de la solución B de trabajo. Después de cada cuatro compuestos (4 agujas en el manipulador líquido), la placa se agitó, y se retiraron instantáneamente 25 µL de muestra y se transfirieron a una placa microtituladora que contenía 100 µL de metanol con patrón interno. Las muestras fueron analizadas tal como se describe a continuación. Análisis: El sistema de CLAR consistía en una bomba Agilent 1100 y un horno de columna, y un auto-muestreo CTC HTS-PAL. El espectrómetro de masa era un Sciex API 3000 EM/EM. Las condiciones cromatográficas fueron las siguientes: Columna: Zorbax Sb-C18, 5 µm, 2.1 x 50 mm; volumen de la inyección: 10 µL; eluyente A: 5% de metanol en MilliQ-agua (v/v %) , 2 mM de acetato de amonio, 20 mM de ácido fórmico; eluyente B: 90% de metanol en MilliQ-agua (v/v %) , 2 mM de acetato de amonio, 20 mM de ácido fórmico; régimen de flujo: 500 µL/min; etapa-gradiente-programa: 0-2 min, 0% B -*> 100% B; 2-3 min, 100% B; 3-3.1 min, 100% B -5» 0% B; 3.1-5 min, 0% B. Los datos fueron procesados usando Analyst versión 1.2. Todos los compuestos se afinaron y se optimizaron en el espectrómetro de masa por infusión.
Cálculos: La concentración inicial del compuesto de ensayo fue definida como 100%, y la cantidad de compuesto de intacto (%) versus tiempo se gráfico en una gráfica. El Área Bajo la Curva (AUC, por sus siglas en inglés) se calculó usando el método trapezoidal lineal: Regla trapezoidal lineal: Los valores de AUC para cada compuesto se normalizaron a valores comprendidos entre 0 y 100, y este número se usó como medida de estabilidad metabólica. Los compuestos con valores de AUC cercanos a 0 tienen baja estabilidad metabólica, mientras que los compuestos con valores de AUC cercanos a ' 100 tienen alta estabilidad metabólica.
Tabla 6 Estabilidad metabólica de los derivados de amida de ácido antranílico de la estructura general A y de los esteres de ácido hidroxámico de la fórmula general I : Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (42)

  1. REIVINDICACIONES
  2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Compuesto de fórmula general I
  3. [I] caracterizado porque Ri representa hidrógeno o un radical hidrocarbonado saturado o insaturado lineal o ramificado y/o cíclico, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, amino, nitro y ciano; D representa nitrógeno o C-R2; E representa nitrógeno o C-R3; F representa nitrógeno o C-R4; G representa nitrógeno o C-R5; R2, R3, R4 y R5 son iguales o diferentes e individualmente representan hidrógeno, halógeno, hidroxilo, amino, nitro, carboxi, ciano, alcoxi, alquiltio, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, alquilcarbonilo, alcoxisulfoniloxi, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino, formilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, o un radical hidrocarbonado saturado o insaturado lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, amino, nitro, carboxi, ciano, alcoxi, alquiltio, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, alquilcarbonilo, alcoxisulfoniloxi, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino, formilo, aminocarbonilo y alquilcarbonilamino, o R2 y R3, o R3 y R, o R y R5 junto con los átomos C a los cuales están unidos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros; W representa oxígeno, azufre, dos átomos de hidrógeno, =CH2, =N-0-R6 o el grupo =N(R6); Re representa hidrógeno, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, o alquilo; X representa un radical de la fórmula -(CH2)i~NH- C(0)-(CH2) -, -(CH2)k-C(0)-(CH2)m-, -(CH2)n-, - (CH2)p-CH=CH- (CH2)q-, -(CH2)r-0-(CH2)s-, -(CH2)t-NH-(CH2)u-, - (CH2)„-C (O) -NH- (CH2)2- donde i, j, k, m, n, p, q, r, s, t, u, , y z son números enteros de 0-6, y n es un número entero de 1-6, donde los radicales están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R7; Y representa un radical de fórmula - (CH2) i-NH-C (0) - (CH2)j-, -(CH2)]c-C(0)-(CH2)m-, -(CH2)n-, - (CH2) p-CH=CH- (CH2) q-, -(CH2)r-0-(CH2)s-, -(CH2)t-NH-(CH2)u-, - (CH2) W-C (0) -NH- (CH2) z-donde i, j, k, m, n, p, q, r, s, t, u, , y z son números enteros de 0-6, donde los radicales están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R7; R7 representa hidrógeno, oxo, tioxo, halógeno, hidroxilo, amino, imino, nitro, carboxi, carbamoilo, ciano, cicloalquilo, alquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquil-heteroarilo, heterocicloalquilcarbonilamino, cicloalquenilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcoxiimino, alquiltio, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquenilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, alquilureido, alquiltioureido, alquilcarbonilo, alcoxisulfoniloxi, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, formilo, aminocarbonilo y alquilcarbonilamino, donde el amino, imino, cicloalquilo, alquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquil-heteroarilo, heterocicloalquilcarbonilamino, cicloalquenilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcoxiimino, alquiltio, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquenilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, alquilureido, alquiltioureido, alquilcarbonilo, alcoxisulfoniloxi, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, aminocarbonilo y alquilcarbonilamino están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, oxo, tioxo, hidroxilo, amino, imino, nitro, carboxi, ciano, alcoxi, alquiltio, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, alquilcarbonilo, alcoxisulfoniloxi, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, aminocarboniloxi, heteroarilsulfonilamino, formilo, aminocarbonilo, trifluorometilo, alquilcarbonilamino, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, alquilureido, alquiltioureido, heteroarilo, cicloalquilo, alquilo, cicloalquenilo, alquenilo, alquinilo y alquilaminocarbonilo; B representa arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, cicloalquilo, o cicloalquenilo, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de Rs; Rs representa hidrógeno, halógeno, hidroxilo, amino, imino, oxo, tioxo, nitro, carboxi, ciano, alcoxi, fenoxi, alquiltio, alcoxicarbonilo, alcoxicarbamoilo, alquilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, alquilcarbonilo, alcoxisulfoniloxi, aminosulfonilo, ariisulfonilo, alquilsulfonilamino, formilo, aminocarbonilo, alquilureido, alquiltioureido, aminocarboniloxi, alquilcarbonilamino, heterocicloalquilcarbonilamino, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, alquilaminocarbonilo y un radical hidrocarbonado saturado o insaturado lineal o ramificado donde el amino, alcoxi, fenoxi, alquiltio, alcoxicarbonilo, alcoxicarbamoilo, alquilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, alquilcarbonilo, alcoxisulfoniloxi, aminosulfonilo, ariisulfonilo, alquilsulfonilamino, aminocarbonilo, alquilureido, alquiltioureido, aminocarboniloxi, alquilcarbonilamino, heterocicloalquilcarbonilamino, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, alquilaminocarbonilo y un radical hidrocarbonado saturado o insaturado lineal o ramificado están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R ; A representa a un radical hidrocarbonado saturado o insaturado lineal o ramificado y/o cíclico, un heterocicloalquilo, un heterocicloalquenilo, o un heteroarilo, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R9; R9 representa hidrógeno, oxo, halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, amino, nitro, carboxi, ciano, alcoxi, alquiltio, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, alquilureido, alquiltioureido, alquilcarbonilo, alcoxisulfoniloxi, aminosulfonilo, ariisulfonilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilsulfonilo, formilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, alquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heteroarilo y un radical hidrocarbonado saturado o insaturado lineal o ramificado donde amino, alcoxi, alquiltio, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, alquilureido, alquiltioureido, alquilcarbonilo, alcoxisulfoniloxi, aminosulfonilo, ariisulfonilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilsulfonilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, alquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heteroarilo y radical hidrocarbonado saturado o insaturado lineal o ramificado están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R ; y sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos; con la condición de que el compuesto no sea N- (2-benciloxicarbamoilfenil) -3, 5-dinitrobenzamida, 3-cloro-N- (2-metoxicarbamoilfenil) -4-nitrobenzamida, etoxamida del ácido 4-cloro-N-bencil-5- sulfa il-antranílico, isopropoxamida del ácido 4-cloro-N-bencil-5-sulfa il-antranílico, metoxamida del ácido 4-cloro-N- (2-tienil) - 5-sulfamil-antranílico, 2-benzoilamino-N-benzoiloxibenzamida, 6-metoxi-N- (2-metoxicarbamoilfenil) nicotinamida, 6-metoxi-N- [2- (metoximetilcarbamoil) fenil] nicotinamida, (2-cloro-6-isopropoxicarbamoilfenil) amida del ácido (2-clorofenil) -5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico, (2-cloro-6-isopropoxicarbamoilfenil) amida del ácido 2- (3-cloropiridin-2-il) -5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico, (2-isopropoxicarbamoil-6-metilfenil) amida del ácido 2- (3-cloropiridin-2-il) -5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico, (2-isopropoxicarbamoil-6-metilfenil) amida del ácido 2- (3-clorofenil) -5-trifluorometil—2H-pirazol-3-carboxílico, 2- (2-cloro-2-fenilacetilamino) -N-metoxibenzamida, 3-cloro-2- (2-cloro-2-fenilacetilamino) -N- etoxibenzamida, 3, 5-dicloro-2- (2-cloro-2-fenilacetilamino) -N-metoxibenzamida, 2- (3-{ 4- [2- (2,2, 2-trifluoroetoxi) fenil] piperazin-1-il }propilamino) -N-metil-N-metoxinicotinamida, 2- [ (2-cloro-4-yodofenil) amino] -4-fluoro-N- (2-hidroxietoxi ) -N-metil-benzamida, 2- [ (2, 6-dicloro-3-metilfenil) amino] -N-metoxi) -N-metil-benzamida, N-metoxi-2-{3- ( (E) -2-piridin-2-il-vin.il) -1H-indazol-6-ilamino] -benzamida, N-isopropoxi-2- [3- ( (E) -2-piridin-2-il-vinil) -1H-indazol-6-ilamino] -benzamida, o N-aliloxi-2- [3- ( (E) -2-piridin-2-il-vinil) -1H-indazol-6-ilamino] -benzamida. 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2, R3, R y R5 son los mismos o diferentes e individualmente presentan hidrógeno, halógeno, hidroxilo, amino, nitro, carboxi, ciano, alcoxi, alquiltio, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, alquilcarbonilo, alcoxisulfoniloxi, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino, formilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, o un radical hidrocarbonado saturado o insaturado lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, amino, nitro, carboxi, ciano, alcoxi, alquiltio, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, alquilcarbonilo, alcoxisulfoniloxi, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino, formilo, aminocarbonilo y alquilcarbonilamino. 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque W representa oxígeno.
  4. 4. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque Rx representa hidrógeno .
  5. 5. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque D es C-R2, E es C-R3, F es C-R4, y G es C-R5.
  6. 6. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque R2, R3, R4 y R5 son hidrógeno, cloro, bromo, flúor, metoxi o metilo.
  7. 7. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque D es nitrógeno, E es C-R3, F es C-R4, y G es C-R5.
  8. 8. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque R3, R y R5 son hidrógeno .
  9. 9. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque D es C-R2, E es nitrógeno, F es C-R, y G es C-R5.
  10. 10. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6 ú 8, caracterizado porque R2 , R y R5 son hidrógeno .
  11. 11. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque B representa, fenilo o piridilo, tal como 2-piridilo, 3-piridilo, o 4-piridilo, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de s .
  12. 12. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque B representa, naftilo, 2 , 3-dihidrobenzofuranilo , benzofuranilo , 2H-cromenilo , tiazolilo, 4,5-dihidro-1H- [ 1 , 2 , 4 ] - triazolilo , tetrahidropiranilo , 1,6-dihidropiridinilo , imidazolilo, imidazolidinilo , imidazo [2, 1-b] tiazolilo, imidazo [ 1 , 2-a] irimidinilo , 1.2 , 4- triazolilo , piperidinilo, pirrolidinilo, 4,5-dihidro-oxazolilo , isoxazolilo, 4 , 5-dihidro-isoxazolilo, pirimidinilo, 1-H-pirazolilo , lH-indazol-6-ilo, quinolinilo o isoquinolinilo, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de Rs .
  13. 13. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizado porque Rs es hidrógeno, halógeno, alcoxi, fenoxi, alcoxicarbonilo, carboxi, aminocarbonilo, ciano, alquilo, oxo, hidroxi, amino, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, alquilsulfonilamino, alquilsulfonilo, alquilureido, alquiltioureido , alquilcarbonilamino, heterocicloalquilcarbonilamino, o aminocarboniloxi, donde alcoxi, fenoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbamoilo, aminocarbonilo, alquilo, amino, heterocicloalquilo, alquilsulfonilamino, alquilsulfonilo, alquilureido, alquiltioureido, alquilcarbonilamino, heterocicloalquilcarbonilamino, o aminocarboniloxi están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R7.
  14. 14. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizado porque R8 es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, carboxi, oxo, -NH2, hidroxi, metoxi, fenoxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, metoxicarbamoilo, metilaminocarbonilo, pirrolidinilcarbonilamino, etilaminocarbonilo, propilaminocarbonilo, butilaminocarbonilo, metilo, etilo, propilo, morfolina, pirrolidinilo, metilsulfonilamino, metiisulfonilo, metilureido, etilureido, terc-butilureido, ciclohexilureido, metiltioureido, isopropilureido, n-propilureido, metilamino, o etilamino, donde metoxi, fenoxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, metoxicarbamoilo, terc-butoxicarbonilo, metilaminocarbonilo, pirrolidinilcarbonilamino, etilaminocarbonilo, propilaminocarbonilo, butilaminocarbonilo, metilo, etilo, propilo, morfolina, pirrolidinilo, metilsulfonilamino, metiisulfonilo, metilureido, etilureido, terc-butilureido, ciclohexilureido, metiltioureido, isopropilureido, n-propilureido, metilamino, o etilamino están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R7.
  15. 15. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizado porque X es -CH-, -(CH2)2-, -CH(CH3)-, -C(O)-, -C(0)-CH2-, - (CH2) 2-0-CH2- , o -CH=CH- .
  16. 16. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, caracterizado porque Y es un radical de fórmula - (CH2) i-NH-C (O) - (CH2) j- , en donde i es un número entero de 1-4 y j es 0; o Y es un radical de fórmula -(CH2)n-, donde n es un número entero de 0-6; o Y es un radical de fórmula -(CH2)P-C (O) -NH- (CH2 ) q, donde p es un número entero de 0-6 y q es 0; o Y es un radical de fórmula - (CH2 ) r-0- (CH2 ) s , donde r es un número entero de 0-6 y s es un número entero de 0-1; o Y es un radical de fórmula -(CH2) -NH-(CH2)U-/ donde t es un número entero de 0-4 y u es un número entero de 0-1; donde los radicales están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R .
  17. 17. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-16, caracterizado porque Y es uñ enlace, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-0-, - (CH2) 2-0-CH2-, -(CH2)3-0-CH2-, -(CH2)3-NH-C(0)-, - (CH2) 4-NH-C (O) - , -CH2-CH(OH)-CH2-0-, -(CH2)2-NH-CH2-, - (CH2) 4-NH-CH2- , -CH2-CH2-CH2-, -CH2-C(O)-, -CH2-C(0)-NH- o -CH(CH2NHS02CH3)-.
  18. 18. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, caracterizado porque A representa arilo (Cß-Cio) , heterocicloalquilo (C3-10) , cicloalquilo (C3~ Cío) cicloalquenilo (C3-C6) , alquenilo (C2-c5) , alquilo (C?~ Cß) , heteroarilo (C2-c?o) , heterocicloalquenilo, o toluilo, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R9.
  19. 19. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, caracterizado porque A representa metilo, etilo, arilo (C ) , arilo (Cg) , arilo (Cío) arilo (C14) , alquilo (C3) , alquilo (C4) , alquilo (C5) , alquenilo (C2) , alquenilo (C3) , alquenilo (C4) , alquenilo (C5) , cicloalquilo (C3) , cicloalquilo (C4) , cicloalquilo (C5) , cicloalquilo (Cß) , cicloalquilo (C7) , cicloalquilo (Cs) , cicloalquilo (C?0) , cicloalquenilo (C ) , heteroarilo (C3) , heteroarilo (C4) , heteroarilo (C5) , heteroarilo (C6) , heteroarilo (C ) , heteroarilo (C9) , heterocicloalquilo (C4) , heterocicloalquilo (C5) , heterocicloalquenilo (C3) , heterocicloalquenilo (C4) , heterocicloalquenilo (C5) , o toluilo, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R9.
  20. 20. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-19, caracterizado porque A representa metilo, etilo, alilo, butenilo, fenilo, tiazolilo, piridilo, tere-butilo, propilo, pentilo, isobutilo, benzo [1, 3] dioxolilo, indanilo, naftilo, antracenilo, tiazolilo, tiofenilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, ciclopropilo, ciclobutilo, [1, 2 , 3] triazolilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclohexenilo, adamantilo, biciclo [2.2.1] heptenilo, biciclo [2.2.1] eptilo, biciclo [4.1.0] heptenilo, cicioheptilo, ciclooctilo, quinolinilo, tetrahidrofuranilo, 4, 5-dihidrooxazolilo, o tetrahidropiranilo, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de Rg .
  21. 21. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20, caracterizado porque Rg es hidrógeno, nitro, halógeno, oxo, ciano, trifluorometilo, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alquiltio, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heteroarilo, amino, arilsulf onilamino, alquiltioureido, alquilureido, heteroarilsulf onilamino, alquilsulfonilamino, aminocarbonilo, aminocarboniloxi, arilo, donde alcoxicarbonilo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alquiltio, heterocicloalquilo, heteroarilo, amino, arilsulf onilamino , alquiltioureido, alquilureido, heteroarilsulf onilamino, alquilsulfonilamino, aminocarbonilo, aminocarboniloxi, o arilo, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R7.
  22. 22. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-21, caracterizado porque R9 es hidrógeno, nitro, flúor, cloro, bromo, iodo, oxo, ciano, carboxi, etenilo, etinilo, propinilo, butinilo, metoxi, aminometilo, aminoetilo, aminofenilo, morfolina, carbometoxi, ciano, trifluorometilo, metilo, terc-butoxi, etilo, propilo, butilo, pentilo, ciclopentilo, nonenilo, metilsulf añilo , aminocarbonil-terc-butoxi, metilsulf onilamino, tiazolsulfonilamino, fenilsulfonilamino, -NH-c (S) -NH2, -NH-c (O) -NH2, morfolinilo, etilaminocarbonilo, tiofeno, amino, o fenilo, donde tales etenilo, etinilo, propinilo, butinilo, metoxi, etoxi, aminometilo, aminoetilo, morfolina, carbometoxi, ciano, trifluorometilo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, ciclopentilo, nonenilo, metilsulfañilo, metilsulfonilamino, tiazolsulfonilamino, fenilsulfonilamino, -NH-c (S) -NH2, -NH-c(0)-NH2, morfolinilo, etilaminocarbonilo, tiofeno, amino, o fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R7.
  23. 23. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-22, caracterizado porque R7 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, carboxi, carbamoilo, ciano, oxo, tioxo, arilo, alquilo, alquilo, alcoxi, ariisulfonilo, aminocarbonilo, heterocicloalquil-heteroarilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquenilo, alcoxicarbonilo, alcoxi, imino, alcoxiimino, alquilcarboniloxi, alquenilcarboniloxi, cicloalquilo, o amino, donde tales arilo, alquilo, alquilo, alcoxi, alcoxiimino, ariisulfonilo, aminocarbonilo, heterocicloalquil-heteroarilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquenilo, alcoxicarbonilo, alcoxi, imino, alquilcarboniloxi, alquenilcarboniloxi, cicloalquilo, o amino están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alqueniloxi, hidroxi, ciano, amino, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, alquilo, alcoxi, arilo, u oxo.
  24. 24. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-23, caracterizado porque R7 es hidrógeno, hidroxi, amino, -NH2, dietilamino, ciclohexilamino, terc-butilamino, oxo, tioxo, fenilo, piridilo, acetilamino, flúor, metilo, etilo, propilo, butilo, morfolina, metoxi, terc- utoxi, ciclopropilo, hidroxietilo, metoxiimino, -NH-fenilo, trifluoracetilo, acetilo, etoxi, 2-acetilamino-4-metil-tiazol, tere-butilo, metilpiperazina, 2-hidroxietilpiperazinilo, metiltiazol, hidroxipirrolidina, dimetilamino, toluilo, trifluorometilo, metilamino, pirrolidina, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carboxi, carbamoilo, ciano, metilcarboniloxi, etilcarboniloxi, acriloiloxi, ciclopropilo, ó 2 , 5-dioxoimazolidinilo.
  25. 25. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque B representa 4-piridilo opcionalmente sustituido en la posición 2 con R8 o B representa fenilo opcionalmente sustituido con hasta dos Rs, iguales o diferentes.
  26. 26. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-25, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de N-benciloxi-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 1) , N- (4-nitro-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 2), N- (2-nitro-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 3), 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (3-trifluorometil-benciloxi) -benzamida (compuesto 4), 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (2-trifluorometil-benciloxi) -benzamida (compuesto 5), N2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (4-trifluorometil-benciloxi) -benzamida (compuesto 6), N- (4-metoxi-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 7), N- (3-metoxi-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 8), 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (3,4, 5-trimetoxi-benciloxi) -benzamida (compuesto 9), N- (4-cloro-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 10), N- (3-cloro-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 11), N- (2-cloro-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 12), N- (2-bromo-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 13), N- (2,4-dicloro-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) - amino] -benzamida (compuesto 14), N- (3, 4-dicloro-benciloxi) -2- [ (piridina-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 15), N- (2 , 6-dicloro-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 16), N- (3 , 5-dicloro-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 17), N- (2 , 3-dicloro-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 18), N- (2 , 5-dicloro-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 19), N- (2-fluoro-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 20), N- (3-fluoro-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 21), N- (4-fluoro-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 22), N- (2-cloro-6-fluoro-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 23), N- (2-cloro-4-fluoro-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 24), N- (3-cloro-2-fluoro-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 25), Éster metílico de ácido 4-{2- [ (piridin-4-ilmetil) amino] -benzoilaminooximetil} -benzoico (compuesto 26), N- (4-ciano-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 27), 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (quinolin-2-ilmetoxi) -benzamida (compuesto 28), N-fenoxi-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 29), N- (2-fenoxi-etoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -aminojbenzamida (compuesto 30) , N- (3-fenil-propoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 31) , N- (2-metil-tiazol-4 ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 32), N-benciloxi-2-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida (compuesto 33), 2- (4-fluoro-bencilamino) -N- (4-metoxi-benciloxi) -nicotinamida (compuesto 34) , 2- (4-metoxi-bencilamino) -N- (4-metoxi-benciloxi) -nicotinamida (compuesto 35), N- (4-ciano-fenoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 36) , N- (4-bromo-fenoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 37), N- (4-fluoro-2 , 6-dimetil-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 38), N- (4-fluoro-2-metoxi-benciloxi) -2- [ (piridin-4- ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 39), N- (2, 3-difluoro-4-metil-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 40) N- (3-fluoro-4-metil-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 41), N- (5-fluoro-2-metil-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 42), 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (2,3,5,6-tetrafluoro-4-metoxi-benciloxi) -benzamida (compuesto 43), N- (4-bromo-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 44), N- (2-yodo-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 45) , N- (3-yodo-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 46) , N- (4-metil-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 47) N- [2- (3, 3-dimetil-but-l-enil) -benciloxi] -2-[ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 48), 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (2-estiril-benciloxi) -benzamida (compuesto 49), N- [3- (3-hidroxi-prop-l-inil) -benciloxi] -2-[ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 50), N- [3- (5-ciano-pent-l-inil) -benciloxi] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 51), N- [2- (3-hidroxi-prop-l-inil) -benciloxi] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 52), Éster 2- [3- (2- {2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoilaminooximetil} -fenil) -prop-2-iniloxi] -etílico de ácido acético (compuesto 53), N- [2- (3-metil-3H-imidazol-4-iletinil) -benciloxi] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 54), N- [3- (3-metil-3H-imidazol-4-iletinil) -benciloxi] -2-[ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 55), N- (2-cianometil-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 56), N- (2-bencensulfonilmetil-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 57), N- (4-hidroximetil-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 58), N- (4-fluoro-2-trifluorometil-benciloxi) -2-[ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 59), N- (2-fluoro-6-trifluorometil-benciloxi) -2-[ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 60), N- ( 4-fluoro-3-trifluorometil-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 61), N- (4-metil-3-trifluorometil-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 62), N- (4-metoxi-3-trifluorometil-benciloxi) -2-[ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 63), N- (2-metoxi-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 64), N- (4-pentiloxi-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 65), 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (2-trifluorometoxi-benciloxi) -benzamida (compuesto 66), 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (3-trifluorometoxi-benciloxi) -benzamida (compuesto 67), 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (4-trifluorometoxi-benciloxi) -benzamida (compuesto 68), N- (2-difluorometoxi-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 69), 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (2-trifluorometilsulfanil-benciloxi) -benzamida (compuesto 70), N- (6-cloro-benzo [1,3] dioxol-5-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 71), N- (benzo [1,3] dioxol-5-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 72), N- (indan-5-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 73), N- (3-ciano-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 74), N- (2-ciano-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 75), N- (4-ciano-2-fluoro-benciloxi) -2- [ (piridin-4- ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 76), N- (3-bromo-4-ciano-benciloxi) -2- [ (piridin-4- il etil) -amino] -benzamida (compuesto 77), N- (2-cloro-4-ciano-benciloxi) -2- [ (piridin-4- ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 78), N- (4-ciano-2-metoxi-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 79), N- (4-ciano-2-yodo-benciloxi) -2- [ (piridin-4-il etil) -amino] -benzamida (compuesto 80), N- (2-bromo-5-ciano-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 81), N- (4-ciano-naftalen-l-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 82), N- (4-morfolin-4-il-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 83), N- (2-morfolin-4-il-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 84), N- (2-amino-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 85), N- (2-bencensulfonilamino-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 86), éster metílico de ácido 3-{2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoilaminooximetil} -benzoico (compuesto 87), ácido 3- {2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoilaminooximetil} -benzoico (compuesto 88) , ácido 4- {2- [ (píridin-4-ilmetil) -amino] -benzoilaminooximetil} -benzoico (compuesto 89) , N- [4- (morfolin-4-carbonil) -benciloxi] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 90), N-{3- [4- (3-ciano-piridin-2-il) -piperazina-1-carbonil] -benciloxi} -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 91) , N- [3- (4-metil-piperazina-l-carbonil) -benciloxi] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 92), N- [3- (morfolina-4-carbonil) -benciloxi] -2- [ (piridin- 4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 93), N- [3- (3-hidroxi-pirrolidina-l-carbonil) -benciloxi] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 94), N- [4- (4-metil-piperazina-l-carbonil) -benciloxi] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 95), N- [3- (2-dimetilaminoetilcarbamoil) -benciloxi] -2-[ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 96), N- [3- (2-pirrolidin-l-il-etilcarbamoil) -benciloxi] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 97), 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (2-tiofen-2-il-benciloxi) -benzamida (compuesto 98), N- (4' -metoxi-bifenil-2-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 99), N- (naftalen-1-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 100), N- (1-fenil-etoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 101) , 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -N- [1- (2-trifluorometil-fenil) -etoxi] -benzamida (compuesto 102), N- (Piridin-2-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 103), N- (2, 6-dicloro-piridin-4-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 104), 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (tiazol-4-ilmetoxi) -benzamida (compuesto 105), N- (2-cloro-tiazol-5-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 106) , N- (2-fenil-tiazol-4-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 107), N- (5-metil-isoxazol-3-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 108), N- (3, 5-dimetil-isoxazol-4-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 109), N- (3-propil-isoxazol-5-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 110), N- (5-cloro-tiofen-2-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 111), N- [2- (4-ciano-fenil) -etoxi] -2- [ (piridin-4-ilmetil) - amino] -benzamida (compuesto 112), N-ciclopentilmetoxi-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amíno] -benzamida (compuesto 113), N-ciclopropilmetoxi-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 114) , N-metoxi-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 115) , N- (2 , 2-dimetil-propoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 116), N- (2-etil-butoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 117) , N- (3-metil-butoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 118) , N-ciclobutilmetoxi-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 119) , N-ciclohexilmetoxi-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 120) , N-cicloheptilmetoxi-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 121) , N-ciclooctilmetoxi-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 122) , N- (1-ciclopentil-etoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 123), N-ciclohexiloxi-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 124) , N- (2-cicloprópil-etoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 125), N- (2-ciclopentil-etoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 126), N- (3-ciclopentil-propoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 127), N- (ciclohex-3-enilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 128), N- (6-metil-ciclohex-3-enilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 129), N- (trans-4-hidroximetil-ciclohexilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 130), N- (3-metoxi-ciclohexilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 131), N- (Adamantan-1-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 132) N- (Biciclo [2.2. l]hept-2-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 133), N- (6, 6-dimetil-biciclo [3.1. l]hept-2-ilmetoxi) -2-[ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 134), 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (tetrahidro-furan-2-ilmetoxi) -benzamida (compuesto 135), 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (tetrahidro-furan-3-ilmetoxi) -benzamida (compuesto 136) N- (3-metil-4, 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 137), N- (3-etil-4, 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 138), N- (3-butil-4, 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 139), 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -benzamida (compuesto 140), 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (tetrahidro-piran-4-ilmetoxi) -benzamida (compuesto 141), 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (tetrahidro-piran- 2-ilmetoxi) -benzamida (compuesto 142), 4-fluoro-N- (2-metil-tiazol-4-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 143), 2-fluoro-N- (2-metil-tiazol-4-ilmetoxi) -6- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 144), 5-fluoro-N- (2-metil-tiazol-4-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 145), 3-metoxi-N- (2-metil-tiazol-4-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 146), N- (4-cloro-benciloxi) -3-metoxi-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 147), 4, 5-dimetoxi-N- (2-metil-tiazol-4-ilmetoxi) -2-[ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 148), N-benciloxi-4, 5-dimetoxi-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 149), 2-metil-N- (2-metil-tiazol-4-ilmetoxi) -6- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 150), N-benciloxi-2-metil-6- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 151) , 5-metil-N- (2-metil-tiazol-4-ilmetoxi) -2- [ (piridin- 4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 152), N-benciloxi-5-metil-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 153), 5-bromo-N- (4-ciano-2-metoxi-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 154). N-benciloxi-5-bromo-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 155) , N- (4-ciano-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida (compuesto 156), N- (2-cloro-4-ciano-benciloxi) -2- [ (piridin-4-il etil) -amino] -nicotinamida (compuesto 157), N- (4-ciano-2-fluoro-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida (compuesto 158). N- (3-bromo-4-ciano-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida (compuesto 159), N- (2-yodo-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida (compuesto 160) , N- (2-bromo-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida (compuesto 161), N- ( 4-ciano-2-metoxi-benciloxi) -2- [ (piridin-4- ilmetil) -amino] -nicotinamida (compuesto 162), N- (2-metil-tiazol-4-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida (compuesto 163), N-ciclopentilmetoxi-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida (compuesto 164) , N-benciloxi-2- (4-fluoro-bencilamino) -nicotinamida (compuesto 165) , N-benciloxi-2- (4-cloro-bencilamino) -nicotinamida (compuesto 166) , N-benciloxi-2- (4-metoxi-bencilamino) -nicotinamida (compuesto 167) , N- (4-ciano-2-metoxi-benciloxi) -3- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -isonicotinamida (compuesto 169), N-benciloxi-3- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -isonicotinamida (compuesto 170) , N- (2-metil-tiazol-4-ilmetoxi) -3- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -isonicotinamida (compuesto 171), N-benciloxi-2- (4-fluoro-bencilamino) -benzamida (compuesto 172) , N- (4-ciano-benciloxi) -2- (4-fluoro-bencilamino) -benzamida (compuesto 173), 2- (4-fluoro-bencilamino) -N- (2-metil-tiazol-4-ilmetoxi) -benzamida (compuesto 174), N-benciloxi-2- (3-ciano-4-fluoro-bencilamino) -benzamida (compuesto 175) , N- (2-bromo-benciloxi) -2- (3-ciano-4-fluoro-bencilamino) -benzamida (compuesto 176), éster metílico de ácido 5- [ (2-benciloxicarbamoil-fenilamino) -metil] -2-fluoro-benzoico (compuesto 177), éster metílico de ácido 5-[(2-ciclopentilmetoxicarbamoil-fenilamino) -metil] -2-fluorobenzoico (compuesto 178), éster metílico de ácido 2-fluoro-5-{ [2- (4-fluoro-benciloxicarba oil) -fenilamino] -metil} -benzoico (compuesto 179), éster metílico de ácido 5-{ [2- (4-ciano-benciloxicarbamoil) -fenilamino] -metil} -2-fluoro-benzoico (compuesto 180) , ácido 5- [ (2-ciclopentilmetoxicarbamoil-fenilamino) -metil] -2-fluoro-benzoico (compuesto 181), ácido 2-fluoro-5-{ [2- (4-fluoro-benciloxicarbamoil) -fenilamino] -metil} -benzoico (compuesto 182), ácido 5- [ (2-benciloxicarbamoil-fenilamino) -metil] -2-fluoro-benzoico (compuesto 183), 5- [ (2-benciloxicarbamoil-fenilamino) -metil] -2-fluoro-N- (2-hidroxi-etil) -benzamida (compuesto 184), 5- [ (2-benciloxicarbamoil-fenilamino) -metil] -2-fluoro-N- (3-hidroxi-propil) -benzamida (compuesto 185), 5- [ ( 2-benciloxicarbamoil-fenilamino) -metil] -2-fluoro-N- (4-hidroxi-butil) -benzamida (compuesto 186), 5- [ (2-benciloxicarbamoil-fenilamino) -metil] -N- (3-dimetilamino-propil) -2-fluoro-benzamida (compuesto 187), 5- [ (2-ciclopentilmetoxicarbamoil-fenilamino) -metil] -2-fluoro-N- (3-hidroxi-propil) -benzamida (compuesto 188), N-ciclopentilmetoxi-2- [4-fluoro-3- (4-metil-piperazina-1-carbonil) -bencilamino] -benzamida (compuesto 189), N-ciclopentilmetoxi-2- [4-fluoro-3- (morfolina-4-carbonil) -bencilamino] -benzamida (compuesto 190), N-benciloxi-2- (4-metoxi-bencilamino) -benzamida (compuesto 191) , 2- (4-metoxi-bencilamino) -N- (2-metil-tiazol-4-ilmetoxi) -benzamida (compuesto 192), N-benciloxi-2- [ (4-metoxi-naftalen-1-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 193), N- (4-ciano-benciloxi) -2- [ (4-metoxi-naftalen-1-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 194), 2- [ (2, 3-dihidro-benzofuran-5-ilmetil) -amino] -N- (4-fluoro-benciloxi) -benzamida (compuesto 195), N- (4-ciano-benciloxi) -2- [ (2 , 3-dihidro-benzofuran-S-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 196), 2- [ (Benzofuran-5-ilmetil) -amino] -N- (4-ciano-benciloxi) -benzamida (compuesto 197), 2- [ (Benzofuran-5-ilmetil) -amino] -N-benciloxi- benzamida (compuesto 198) , 2- [ (Benzofuran-5-ilmetil) -amino] -N- (4-fluoro-benciloxi) -benzamida (compuesto 199), N- (4-ciano-benciloxi) -2- [ (2-oxo-2H-cromen-6-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 200), N- (4-cloro-benciloxi) -2- (4-ciano-bencilamino) -benzamida (compuesto 201) , 2- [ (3 , 5-dicloro-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (2-metil-tiazol-4-ilmetoxi) -benzamida (compuesto 202), N-benciloxi-2- [ (3, 5-dicloro-piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 203), 2- [ (2-bromo-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (4-fluoro-benciloxi) -benzamida (compuesto 204), N- (4-ciano-2-metoxi-benciloxi) -2- [ (2-hidroxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 205), 2- [ (2-amino-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (4-ciano-benciloxi) -benzamida (compuesto 206), N- (4-fluoro-benciloxi) -2- [ (2-morfolin-4-il-piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 207), N-ciclopentilmetoxi-2- [ (2-metansulfonilamino-piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 208), N- (4-ciano-benciloxi) -2- [ (2-metansulfonilamino-piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 209), N- (4-ciano-benciloxi) -2-{ [2- (3-metil-ureido) - o piridin-4-ilmetil] -amino} -benzamida (compuesto 210), N- (4-ciano-2-metoxi-benciloxi) -2-{ [2- (3-metil-ureido) -piridin-4-ilmetil] -amino} -benzamida (compuesto 211), N-ciclopentilmetoxi-2-{ [2- (3-metil-ureido) -piridin- 4-ilmetil] -amino} -benzamida (compuesto 212), N- (2,3-difluoro-4-metil-benciloxi)-2-{ [2-(3-metil-ureido) -piridin-4-ilmetil] -amino} -benzamida (compuesto 213) Éster etílico de ácido [3- (4-{ [2- (4-ciano-benciloxicarbamoil) -fenilamino] -metil} -piridin-2-il) -ureido] -acético (compuesto 214) , Éster etílico de ácido (3-{4-[(2-ciclopentilmetoxicarbamoil-fenilamino) -metil] -piridin-2-il}-ureido) -acético (compuesto 215), ácido [3-(4-{ [2- (4-ciano-benciloxicarbamoil) -fenilamino] -metil}-piridin-2-il) -ureido] -acético - (compuesto 216), ácido (3-{4-[ (2-ciclopentilmetoxicarbamoil-fenilamino) -metil] -piridin-2-il} -ureido) -acético (compuesto 217), Éster 2- [3- (4- { [2- (4-ciano-benciloxicarbamoil) -fenilamino] -metil} -piridin-2-il) -ureido] -etílico de ácido 2-metil-acrílico (compuesto 218) , Éster 2- (3- {4- [ (2-ciclopentilmetoxicarbamoil-fenilamino) -metil] -piridin-2-il} -ureido) -etílico de ácido 2-metil-acrílico (compuesto 219) , N- (4-ciano-benciloxi) -2- ( {2- [3- (2-hidroxi-etil) -ureido] -piridin-4-ilmetil}-amino) -benzamida (compuesto 220), N-ciclopentilmetoxi-2- ( {2- [3- (2-hidroxi-etil) -ureido] -piridin-4-ilmetil} -amino) -benzamida (compuesto 221), Éster (4-{ [2- (4-ciano-benciloxicarbamoil) -fenilamino] -metil} -piridin-2-ilcarbamoil) -metílico de ácido acético (compuesto 222), Éster {4-[ (2-ciclopentilmetoxicarbamoil-fenilamino) -metil] -piridin-2-ilcarbamoil} -metílico de ácido acético (compuesto 223), N- (4-ciano-benciloxi) -2- { [2- (2-hidroxi-acetilamino) -piridin-4-ilmetil] -amino} -benzamida (compuesto 224), Éster etílico de ácido 4-{ [2- (4-ciano-benciloxicarbamoil) -fenilamino] -metil}-piridin-2-il) -carbámico (compuesto 225) , N- (4-ciano-benciloxi) -2-{ [2- (ciclopropancarbonil-amino) -piridin-4-ilmetil] -amino} -benzamida (compuesto 226), N-ciclopentilmetoxi-2-{ [2- (ciclopropancarbonil-amino) -piridin-4-ilmetil] -amino} -benzamida (compuesto 227), N-ciclopentilmetoxi-2- ({2- [2- (2, 5-dioxo-imidazolidin-4-il) -acetilamino] -piridin-4-ilmetil} -amino) -benzamida (compuesto 228) , 2- [ (2-amino-piridin-4-ilmetil) -amino] -N-ciclopentilmetoxi-benzamida (compuesto 229) , N-benciloxi-2- [ (quinolin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 230) , N- (4-ciano-benciloxi) -2- [ (quinolin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 231), N- (2-metil-tiazol-4-ilmetoxi) -2- [ (quinolin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 232), N-ciclopentilmetoxi-2- [ (quinolin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 233), 2- [ (Quinolin-4-ilmetil) -amino] -N- (tetrahidro-piran-4-ilmetoxi) -benzamida (compuesto 234), N- (4-ciano-2-metoxi-benciloxi) -2- [ (6-metoxi-piridin-3-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 235), N-benciloxi-2- [ (6-metoxi-piridin-3-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 236) , N- (4-ciano-benciloxi) -2- [ (6-metoxi-piridin-3-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 237), N-benciloxi-2- [ (tiazol-5-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 238) , N- (2,4-dicloro-benciloxi) -2- [ (tiazol-5-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 239), N- (2-metil-tiazol-4-ilmetoxi) -2- [ (5-oxo-4, 5-dihidro-lH- [1,2,4] triazol-3-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 240) , N-benciloxi-2- [ (5-oxo-4, 5-dihidro-lH-[1, 2 , 4] triazol-3-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 241), N-benciloxi-2- (2-imidazol-l-il-etilamino) -benzamida (compuesto 242) , N-ciclopentilmetoxi-2- (2-imidazol-l-il-etilamino) -benzamida (compuesto 243), N- (4-ciano-benciloxi) -2- (l-piridin-4-il-etilamino) -benzamida (compuesto 244) , 2-{ [2- (3-metil-ureido) -piridin-4-ilmetil] -amino}-N- (tetrahidro-piran-2-ilmetoxi) -benzamida (compuesto 245), N-ciclopentilmetoxi-2-{ [2- (2-metoxi-acetilamino) -piridin-4-ilmetil] -amino} -benzamida (compuesto 246), N- (4-ciano-benciloxi) -2- [ (6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 247), N-ciclopentilmetoxi-2- [ (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 248), N- (3-yodo-4-metil-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 250), N- (4-etil-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 251) , N- (4-isopropil-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 252), N- (4-terc-butil-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 253), N- (2-etil-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 254) , N- (2-non-l-enil-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 255), N- (4-fenilaminometil-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 256), N- (4-dietilaminometil-benciloxi)-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 257), N- (2-carbamoilmetil-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 258), N- [4-ciano-2- (2-metoxi-etoxi) -benciloxi] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 259), N- (4-cianometil-2-metoxi-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 260), N- (5-ciano-2-metoxi-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 261), Éster terc-butílico de ácido 2-{2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoilaminooximetil} -fenil) -carbámico (compuesto 262), N- (2-Acetilamino-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 263), N- (2-benzoilamino-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 264), N- (2-Metansulfonilamino-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 265), N- (4-Acetilamino-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 266), N- (Bifenil-4-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 267), N- (Bifenil-2-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 268), N- (3 ' -metoxi-bifenil-2-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 269), N- (2 '-metoxi-bifenil-2-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 270), N- (3 '-hidroximetil-bifenil-2-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 271), N- (3-fenoxi-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 272), N- (antracen-9-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 273), N- [4- (2-metil-tiazol-4-il) -benciloxi] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 274), N- (2-metansulfonilamino-l-fenil-etoxi) -2- [ (piridin- 4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 275), 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -N- [2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -benzamida (compuesto 276), 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (3-p-tolil-isoxazol-5-ilmetoxi) -benzamida (compuesto 277), N- (3-metil-isoxazol-5-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 278), N- (3-etil-isoxazol-5-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 279), N- (3-butil-isoxazol-5-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 280), N- (3-pentil-isoxazol-5-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 281), 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -N- [5- (3-trifluorometil-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-ilmetoxi] -benzamida (compuesto 282) , N- ( 1-bencil-lH- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi ) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 283), N- (1-ciclopentil-lH- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 284), N- (5-oxo-4, 5-dihidro-lH- [1,2,4] triazol-3-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 285), N- (3-fenoxi-propoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 286) , N- (3-benciloxi-propoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 287), N- (2-benciloxi-etoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 288), N- [2-hidroxi-3- (4-metoxi-fenoxi) -propoxi] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 289), N- (3-benzoilamino-propoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 290), N- (4-benzoilamino-butoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 291), N- (2-metansulfonilamino-etoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 292), N- (4-bencensulfonilamino-butoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 293), N- (3-bencensulfonilamino-propoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 294), N- [2- (4-ciano-bencensulfonilamino) -etoxi] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 295), N- [3- (4-ciano-bencensulfonilamino) -propoxi] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 296), N- (3-fenilmetansulfonilamino-propoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 297), N- (2-fenilmetansulfonilamino-etoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 298), N- [3- (2-acetilamino-4-metil-tiazol-5-sulfonilamino) -propoxi] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 299) , N- [2- (2-acetilamino-4-metil-tiazol-5-sulfonilamino) -etoxi] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 300) , N- (2-bencilamino-etoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 301), N- (4-bencilamino-butoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 302), éster terc-butílico de ácido (2-{2- [ (piridin-4- ilmetil) -amino] -benzoilaminooxi} -etil) -carbámico (compuesto 303) , éster terc-butílico de ácido (3-{2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoilaminooxi} -propil) -carbámico (compuesto 304), éster terc-butílico de ácido (4-{2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoilaminooxi-butil) -carbámico (compuesto 305), N- [2- (3-fenil-tioureido) -etoxi] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 306), N- [4- (3-fenil-tioureido) -butoxi] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 307), N- [2- (3-fenil-ureido) -etoxi] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 308), N- [3- (3-fenil-ureido) -propoxi] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 309), N- [4- (3-fenil-ureido) -butoxi] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 310), N- (2-amino-etoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 311) , N- (3-amino-propoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 312), N- (4-amino-butoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 313), N- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etoxi) -2- [ (piridin-4- ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 314), N- [ (2-metoxi-fenilcarbamoil) -metoxi] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 315), N-terc-butoxi-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 316) , N-isobutoxi-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 317), N- (2-metil-aliloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 318) , N- (3-metil-but-2-eniloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 319), N- (4-hidroxi-pent-2-eniloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 320), N-ciclopentiloxi-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 321) , N-ciclooctiloxi-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 322), N- (2-ciclohexil-etoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 323), N- (2-metil-ciclohexilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 324), N- (4-metil-ciclohexilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 325), N- (4-metoxi-ciclohexilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 326), N-(3-metil-biciclo[2.2.1]hept-2-ilmetoxi)-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 327), N- (biciclo [2.2. l]hept-5-en-2-ilmetoxi) -2- [ (piridin- 4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 328), éster terc-butílico de ácido bencil- (2-{2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoilaminooximetil} -ciclohexil) -carbámico (compuesto 329), N- (2-bencilamino-ciclohexilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 330), N- (3-propil-4, 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 331), N- (3-pentil-4, 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 332), 4-metil-N- (2-metil-tiazol-4-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 333), N- (5-ciano-2-metoxi-benciloxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida (compuesto 334), 2-bencilamino-N-benciloxi-nicotinamida (compuesto 335) , 2-bencilamino-N- (4-metoxi-benciloxi) -nicotinamida (compuesto 336) , N-benciloxi-2- (2-cloro-bencilamino) -nicotinamida (compuesto 337) , 2- (2-cloro-bencilamino) -N- (4-metoxi-benciloxi) -nicotinamida (compuesto 338) , N-benciloxi-2- (2 , 4-dicloro-bencilamino) -nicotinamida (compuesto 339) , 2- (3,5-dicloro-bencilamino) -N- (4-metoxi-benciloxi) -nicotinamida (compuesto 340) , N-benciloxi-2- (2-metoxi-bencilamino) -nicotinamida (compuesto 341) , 2- (2-metoxi-bencilamino) -N- (4-metoxi-benciloxi) -nicotinamida (compuesto 342), N-benciloxi-2- (2-piridin-4-il-etilamino) -nicotinamida (compuesto 343), éster terc-butílico de ácido 4-{ [3- (4-metoxi-benciloxicarbamoil) -piridin-2-ilamino] -metil}-piperidin-l-carboxílico (compuesto 345) , N-benciloxi-5- [ (2-benciloxicarbamoil-fenilamino) -metil] -2-fluoro-benzamida (compuesto 346), N- (2-bromo-benciloxi) -2- (3-ciano-4-metoxi-bencilamino) -benzamida (compuesto 347), N- (2-bromo-benciloxi) -2- (4-metansulfonil-bencilamino) -benzamida (compuesto 348), 2- [4- (metoxiimino-metil) -bencilamino] -N- (2-metil-tiazol-4-ilmetoxi) -benzamida (compuesto 349), N- (2-bromo-benciloxi) -2- [ (2, 6-dicloro-piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 350), N-benciloxi-2- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 351) , N- (2-metil-tiazol-4-ilmetoxi) -2- [ (piridin-3- ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 352), N- (2-metil~tiazol-4-ilmetoxi) -2- [ (piridin-2- ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 353), N-benciloxi-2- [ (piridin-2-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 354) , N-benciloxi-2- [ (3-bromo-piridin-2-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 355) , 2- [ (3-bromo-piridin-2-ilmetil) -amino] -N- (2-metil-tiazol-4-ilmetoxi) -benzamida (compuesto 356), N- (2, 4-dicloro-benciloxi) -2- [ (2, 6-dimetoxi-pirimidin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 357), N-benciloxi-2- [(1,3, 5-trimetil-lH-pirazol-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 358), N-(2,4-dicloro-bencil)-2-[ (1, 3 , 5-trimetil-lH-pirazol-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 359), N-benciloxi-2- [ (l-metil-lH-imidazol-2-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 360), 2- [ (l-metil-lH-imidazol-2-ilmetil) -amino] -N- (2-metil-tiazol-4-ilmetoxi) -benzamida (compuesto 361), N-benciloxi-2- [ (3-metil-3H-imidazol-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 362), 2- [ (3-metil-3H-imidazol-4-ilmetil) -amino] -N- (2-metil-tiazol-4-ilmetoxi) -benzamida (compuesto 363), N-benciloxi-2- [ (5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil) - amino] -benzamida (compuesto 364), 2- [ (5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil) -amino] -N- (2-metil-tiazol-4-ilmetoxi) -benzamida (compuesto 365), 2- [ (2-etil-3H-imidazol-4-ilmetil) -amino] -N- (2-metil-tiazol-4-ilmetoxi) -benzamida (compuesto 366), N-benciloxi-2- [ (2-etil-3H-imidazol-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 367), N- (2 , 5-dicloro-benciloxi) -2- [ (5-oxo-pirrolidin-2-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 368), N-benciloxi-2- [ (3-etil-4, 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 369), N-benciloxi-2- [ (3-propil-4, 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 370), éster etílico de ácido 5- [ (2-benciloxicarbamoil-fenilamino) -metil] -3-metil-4, 5-dihidro-isoxazol-5-carboxílico (compuesto 371) , éster etílico de ácido 5- [ (2-benciloxicarbamoil-fenilamino) -metil] -3-etil-4, 5-dihidro-isoxazol-5-carboxílico (compuesto 372), éster etílico de ácido 5- [ (2-benciloxicarbamoil-fenilamino) -metil] -3-propil-4, 5-dihidro-isoxazol-5-carboxílico (compuesto 373) , N- (4-ciano-benciloxi) -2- [ (3-metil-4, 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 374), N- (4-ciano-benciloxi) -2- [ (3-etil-4, 5-dihidro- isoxazol-5-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 375), N- (4-ciano-benciloxi) -2- [ (3-propil-4, 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 376), éster etílico de ácido 5-{ [2- (4-ciano-benciloxicarbamoil) -fenilamino] -metil} -3-metil-4 , 5-dihidro-isoxazol-5-carboxílico (compuesto 377) , éster etílico de ácido 5-{ [2- (4-ciano-benciloxicarbamoil) -fenilamino] -metil} -3-etil-4 , 5-dihidro-isoxazol-5-carboxílico (compuesto 378) , éster etílico de ácido 5-{ [2- (4-ciano-benciloxicarbamoil) -fenilamino] -metil}-3-propil-4, 5-dihidro-isoxazol-5-carboxílico (compuesto 379) , N- (4-ciano-benciloxi) -2- [ (3-metil-isoxazol-5-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 380), N- (4-ciano-benciloxi) -2- [ (3-etil-isoxazol-5-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 381), N- (4-ciano-benciloxi) -2- [ (3-propil-isoxazol-5-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 382), N- (4-ciano-benciloxi) -2- [ (3 , 5-dimetil-4, 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 383), N- (4-ciano-benciloxi) -2- [ (3-etil-5-metil-4, 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 384), N- (4-ciano-benciloxi) -2- [ (5-metil-3-propil-4, 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 385), N-benciloxi-2- [ (3-metil-4, 5-dihidro-isoxazol-5- ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 386), N- (4-ciano-benciloxi) -2- [2- (3-metil-4, 5-dihidro-isoxazol-5-il) -etilamino] -benzamida (compuesto 387), N-ciclopentilmetoxi-2- [2- (3-metil-4, 5-dihidro-isoxazol-5-il) -etilamino] -benzamida (compuesto 388), N- (4-ciano-benciloxi) -2- [2- (3-etil-4, 5-dihidro-isoxazol-5-il) -etilamino] -benzamida (compuesto 389), N-ciclopentilmetoxi-2- [2- (3-etil-4, 5-dihidro-isoxazol-5-il) -etilamino] -benzamida (compuesto 390), N- (4-ciano-benciloxi) -2- [2- (3-propil-4, 5-dihidro-isoxazol-5-il) -etilamino] -benzamida (compuesto 391), N-ciclopentilmetoxi-2- [2- (3-propil-4, 5-dihidro-isoxazol-5-il) -etilamino] -benzamida (compuesto 392), N-benciloxi-2- [2- (2, -dioxo-imidazolidin-l-il) -etilamino] -benzamida (compuesto 393), N-benciloxi-2- [ (6-cloro-imidazo [2, 1-b] tiazol-5-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 395), N-benciloxi-2- [ (2-metil-imidazo [1, 2-a]pirimidin-3-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 396), N-benciloxi-2- (2-benciloxi-etilamino) -benzamida (compuesto 397) , N- (2-benciloxicarbamoil-fenil) -isonicotinamida (compuesto 398) , N-benciloxi-2- (2-piridin-4-il-acetilamino) -benzamida (compuesto 399) , N-benciloxi-N-metil-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 400) , N- (5-0xo-pirrolidin-2-ilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 402), éster butílico de ácido 4-{2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoilaminooximetil }-piperidin-l-carboxílico (compuesto 403), N-ciclopentilmetoxi-2-{ [6- (ciclopropancarbonil-amino) -piridin-3-ilmetil] -amino} -benzamida (compuesto 404), N-ciclopentilmetoxi-2- [ (6-pirrolidin-l-il-piridin- 3-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 405), 2- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -amino] -N- (4-ciano-benciloxi) -benzamida (compuesto 406), N- (4-ciano-benciloxi) -2- [ (6-pirrolidin-l-il-piridin-3-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 407), N-ciclopentilmetoxi-2-{ [2- (ciclopropancarbonil-amino) -4-metil-tiazol-5-ilmetil] -amino} -benzamida (compuesto 408), 2- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -amino] -N-ciclopentilmetoxi-benzamida (compuesto 409) , N- [3- (2, 2-dibromo-vinil) -ciclopentilmetoxi] -2-[ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 410), N- (3-hidroximetil-ciclopentilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 411), N- (2-hidroximetil-ciclohexilmetoxi) -2- [ (piridin-4- ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 412), N- [4- (4-metil-piperazin-l-ilmetil) -benciloxi] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 413), N-{4- [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-1-ilmetil] -benciloxi } -2-[ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 414), N- (4-ciano-benciloxi) -2-{ [2- (3-isopropil-ureido) -piridin-4-ilmetil] -amino} -benzamida (compuesto 415), N- (4-ciano-benciloxi) -2-{ [2- (3-etil-ureido) -piridin-4-ilmetil] -amino} -benzamida (compuesto 416), N-ciclopentilmetoxi-2-{ [2- (3-isopropil-ureido) -piridin-4-ilmetil] -amino} -benzamida (compuesto 417), N-ciclopentilmetoxi-2-{ [2- (3-propil-ureido) -piridin-4-ilmetil] -amino} -benzamida (compuesto 418), N-ciclopentilmetoxi-2-{ [2- (3-etil-ureido) -piridin- 4-ilmetil] -amino} -benzamida (compuesto 419), N- (3-hidroxi-ciclopentilmetoxi) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 420), N-ciclopentilmetoxi-2-{ [2- (3-metil-tioureido) -piridin-4-ilmetil] -amino} -benzamida (compuesto 421), 2-{ [2- (3-terc-butil-ureido) -piridin-4-ilmetil] -amino} -N-ciclopentilmetoxi-benzamida (compuesto 422), N- (4-ciano-benciloxi) -2-{ [2- (3-ciclohexil-ureido) -piridin-4-ilmetil] -amino} -benzamida (compuesto 423), 2-{ [2- (3-ciclohexil-ureido) -piridin-4-ilmetil] - amino} -N-ciclopentilmetoxi-benzamida (compuesto 424), N-{4- [ (2-ciclopentilmetoxicarbamoil-fenilamino) -metil] -piridin-2-il}-isonicotinamida (compuesto 425), {4- [ (2-ciclopentilmetoxicarbamoil-fenilamino) -metil] -piridin-2-il} -amida de ácido 1- (2, 2 , 2-trifluoro-acetil) -pirrolidin-2-carboxílico (compuesto 426), (4- { [2- (4-ciano-benciloxicarbamoil) -fenilamino] -metil} -piridin-2-il) -amida de ácido 1- (2 , 2 , 2-trifluoro-acetil) -pirrolidina-2-carboxílico (compuesto 427), {4- [ (2-ciclopentilmetoxicarbamoil-fenilamino) -metil] -piridin-2-il} -amida de ácido l-acetil-piperidin-4-carboxílico (compuesto 428) , (4-{ [2- (4-ciano-benciloxicarbamoil) -fenilamino] -metil} -piridin-2-il) -amida de ácido l-acetil-piperidin-4-carboxílico (compuesto 429) , N-ciclopentilmetoxi-2- [ (2, 4-dihidroxi-pirimidin-5-ilmetil) -amino] -benzamida (compuesto 430), (4-{ [2- (4-ciano-benciloxicarbamoil) -fenilamino] -metil}-piridin-2-il) -amida de ácido pirrolidina-2-carboxílico (compuesto 431) , {4- [ (2-ciclopentilmetoxicarbamoil-fenilamino) -metil] -piridin-2-il} -amida de ácido pirrolidina-2-carboxílico (compuesto 432) , y 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (4-vinilbenciloxi) benzamida (compuesto 433) .
  27. 27. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-26 o una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
  28. 28. Composición de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada porque la cantidad de componente activo está en el intervalo de desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 99.9% en peso de la composición.
  29. 29. Composición de conformidad con las reivindicaciones 27 ó 28, caracterizada porque está en una forma de dosificación unitaria que comprende el componente activo en una cantidad en el intervalo de desde 0.01 a 10.000 mg.
  30. 30. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27-29, caracterizada porque adicionalmente comprende otro compuesto terapéuticamente activo seleccionado del grupo que consiste de agentes quimioterapéuticos, agentes citotóxicos y agentes anticáncer.
  31. 31. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27-30, caracterizada porque adicionalmente comprende otro compuesto terapéuticamente activo seleccionado del grupo que consiste de derivados S-triazina tales como altretamina; enzimas tales como asparaginasa; agentes antibióticos tales como bleomicina, dactinomicina, daunorubíciña, doxorubicina, idarubicína, mitomicina, epirubicina y plicamicina; agentes alquilantes tales como busulfan, carboplatina, carmustina, clorambucilo, cisplatina, ciclofosfamida, dacarbazina, ifosfamida, lomustina, mecloretamina, melfalan, procarbazina y tiotepa; antimetabolitos tales como cladribina, citarabina, floxuridina, fludarabina, fluoruracilo, hidroxiurea, mercaptopurina, metotrexato, gemcitabina, pentostatina y tioguanina; agentes antimicóticos tales como etoposida, paclitaxel, teniposida, vinblastina, vinorelbina y vincristina; agentes hormonales, por ejemplo inhibidores de aromatasa tales como aminoglutetimida, corticoésteroides, tales como dexametasona y prednisona, y hormona liberadora de la hormona luteinizante (LH-RH) ; antiestrógenos tales como tamoxifen, formestan y letrozol; antiandrógenos tales como flutamida; modificadores de la respuesta biológica, por ejemplo linfoquinas tales como aldesleuquinas y otras interleuquinas; interferón tal como interferón-a; factores de crecimiento tales como eritropoyetina, filgrastim y sagramostim; agentes diferenciadores tales como derivados de vitamina D y ácido al-trans retinoico; inmunoreguladores tales como levamisol; y anticuerpos monoclonales, factor de necrosis tumoral ce e inhibidores de angiogénesis.
  32. 32. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-26, para uso en terapia.
  33. 33. Composición de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada porque comprende los otros compuestos terapéuticamente activos en un recipiente separado y destinado para la administración concomitante o secuencial.
  34. 34. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-26, para uso como agente antineoplásico.
  35. 35. Uso de compuesto de fórmula general I [I] en donde Ri representa hidrógeno o un radical hidrocarbonado saturado o insaturado lineal o ramificado y/o cíclico, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, amino, nitro y ciano; D representa nitrógeno o C-R ; E representa nitrógeno o C-R3; F representa nitrógeno o C-R4; G representa nitrógeno o C-R5; R2, R3, R4 y R5 son iguales o diferentes e individualmente representan hidrógeno, halógeno, hidroxilo. amino, nitro, carboxi, ciano, alcoxi, alquiltio, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, alquilcarbonilo, alcoxisulfoniloxi, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino, formilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, o un radical hidrocarbonado saturado o insaturado lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, amino, nitro, carboxi, ciano, alcoxi, alquiltio, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, alquilcarbonilo, alcoxisulfoniloxi, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino, formilo, aminocarbonilo y alquilcarbonilamino, o R y R3, o 3 y R4, o R y R5 junto con los átomos C a los cuales están unidos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros; W representa oxígeno, azufre, dos átomos de hidrógeno, =CH2, =N-0-R6 o el grupo =N(R6) ; Re representa hidrógeno, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, o alquilo; X representa un radical de la fórmula -(CH2)i-NH- C(0)-(CH2)j-, -(CH2)k-C(0)-(CH2)m-, -(CH2)n-, - (CH2)P-CH=CH- (CH2)g-, -(CH2)r-0-(CH2)s-, -(CH2)t-NH-(CH2)u-, - (CH2) W-C (0) -NH- (CH2)Z- donde i, j, , m, p, q, r, s, t, u, w, y z son números enteros de 0-6 , y n es un número entero de 1-6, donde los radicales están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R7; Y representa un radical de fórmula - (CH2) i-NH-C (0) - (CH2)j-, -(CH2)k-C(0)-(CH2)m-, -(CH2)n-, - (CH2)P-CH=CH- (CH2) q-, -(CH2)r-0-(CH2)s-, -(CH2)t-NH-(CH2)u-, - (CH2) W-C (0) -NH- (CH2) z-donde i, j, k, m, n, p, q, r, s, t, u, w, y z son números enteros de 0-6, donde los radicales están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R ; R7 representa hidrógeno, oxo, tioxo, halógeno, hidroxilo, amino, imino, nitro, carboxi, carbamoilo, ciano, cicloalquilo, alquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquil-heteroarilo, heterocicloalquilcarbonilamino, cicloalquenilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcoxiimino, alquiltio, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquenilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, alquilureido, alquiltioureido, alquilcarbonilo, alcoxisulfoniloxi, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, formilo, aminocarbonilo y alquilcarbonilamino, donde el amino, imino, cicloalquilo, alquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquil-heteroarilo, heterocicloalquilcarbonilamino, cicloalquenilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcoxiimino, alquiltio, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquenilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, alquilureido, alquiltioureido, alquilcarbonilo, alcoxisulfoniloxi, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, aminocarbonilo y alquilcarbonilamino están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, oxo, tioxo, hidroxilo, amino, imino, nitro, carboxi, ciano, alcoxi, alquiltio, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, alquilcarbonilo, alcoxisulfoniloxi, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, aminocarboniloxi, heteroarilsulfonilamino, formilo, aminocarbonilo, trifluorometilo, alquilcarbonilamino, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, alquilureido, alquiltioureido heteroarilo, cicloalquilo, alquilo, cicloalquenilo, alquenilo, alquinilo y alquilaminocarbonilo; B representa arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, cicloalquilo, o cicloalquenilo, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de Rs; Rs representa hidrógeno, halógeno, hidroxilo, amino, imino, oxo, tioxo, nitro, carboxi, ciano, alcoxi, fenoxi, alquiltio, alcoxicarbonilo, alcoxicarbamoilo, alquilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, alquilcarbonilo, alcoxisulfoniloxi, aminosulfonilo, ariisulfonilo, alquilsulfonilamino, formilo, aminocarbonilo, alquilureido, alquiltioureido, aminocarboniloxi, alquilcarbonilamino, heterocicloalquilcarbonilamino, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, alquilaminocarbonilo y un radical hidrocarbonado saturado o insaturado lineal o ramificado donde el amino, alcoxi, fenoxi, alquiltio, alcoxicarbonilo, alcoxicarbamoilo, alquilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, alquilcarbonilo, alcoxisulfoniloxi, aminosulfonilo, ariisulfonilo, alquilsulfonilamino, aminocarbonilo, alquilureido, alquiltioureido, aminocarboniloxi, alquilcarbonilamino, heterocicloalquilcarbonilamino , heterocicloalquilo , heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, alquilaminocarbonilo y un radical hidrocarbonado saturado o insaturado lineal o ramificado están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R ; A representa a un radical hidrocarbonado saturado o insaturado lineal o ramificado y/o cíclico, un heterocicloalquilo, un heterocicloalquenilo, o un heteroarilo, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R9; R9 representa hidrógeno, oxo, halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, amino, nitro, carboxi, ciano, alcoxi, alquiltio, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, alquilureido, alquiltioureido, alquilcarbonilo, alcoxisulfoniloxi, aminosulfonilo, ariisulfonilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilsulfonilo, formilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, alquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heteroarilo y un radical hidrocarbonado saturado o insaturado lineal o ramificado donde amino, alcoxi, alquiltio, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, alquilureido, alquiltioureido, alquilcarbonilo, alcoxisulfoniloxi, aminosulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilsulfonilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, alquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heteroarilo y radical hidrocarbonado saturado o insaturado lineal o ramificado están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R7; y sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos; con la condición de que el compuesto no sea 2- [ (2-cloro-4-yodofenil) amino] -4-fluoro-N- (2-hidroxietoxi) -N-metil-benzamida, 2- [ (2 , 6-dicloro-3-metilfenil) amino] -N-metoxi) -N- etil-benzamida, N-metoxi-2- [3- ( (E) -2-piridin-2-il-vinil) -1H-indazol-6-ilamino] -benzamida, N-isopropoxi-2- [3- ( (E) -2-piridin-2-il-vinil) -1H-indazol-6-ilamino] -benzamida, o N-alliloxi-2- [3- ( (E) -2-piridin-2-il-vinil) -1H-indazol-6-ilamino] -benzamida, para la elaboración de un medicamento para la profilaxis, tratamiento o mejoramiento de una enfermedad o afección asociada con la angiogénesis desregulada, tal como cáncer.
  36. 36. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-26, para la manufactura de un medicamento para la profilaxis, tratamiento o mejoramiento de una enfermedad o afección asociada con angiogénesis desregulada tal como cáncer.
  37. 37. Uso de conformidad con la reivindicación 35 ó 36, donde el medicamento adicionalmente comprende otro compuesto terapéuticamente activo seleccionado del grupo ue consiste de agentes quimioterapéuticos, agentes citotóxicos y agentes anticáncer.
  38. 38. Uso de conformidad con la reivindicación 37, en donde el otro compuesto terapéuticamente activo está seleccionado del grupo que consiste de derivados S-triazina tales como altretamina; enzimas tales como asparaginasa; agentes antibióticos tales como bleomicina, dactinomicina, daunorubicina, doxorubicina, idarubicina, mitomicina, epirubicina y plicamicina; agentes alquilantes tales como busulfan, carboplatina, carmustina, clorambucilo, cisplatina, ciclofosfamida, dacarbazina, ifosfamida, lomustina, mecloretamina, melfalan, procarbazina y tiotepa; antimetabolitos tales como cladribina, citarabina, floxuridina, fludarabina, fluoruracilo, hidroxiurea, mercaptopurina, metotrexato, gemcitabina, pentostatina y tioguanina; agentes antimitótico tales como etoposida, paclitaxel, teniposida, vinblastina, vinorelbina y vincristina; agentes hormonales, por ejemplo inhibidores de aromatasa tales como aminoglutetimida, corticosteroides, tales como dexametasona y prednisona, y hormona liberadora de la hormona luteinizante (LH-RH) ; antiestrógenos tales como tamoxifen, formestan y letrozol; antiandrógenos tales como flutamida; modificadores de la respuesta biológica por ejemplo linfoquinas tales como aldesleuquina y otras interleuquinas; interferón tal como interferón-a; factores de crecimiento tales como eritropoietina, filgrastim y sagramostim; agentes diferenciadores tales como derivados de vitamina D y ácido all-trans retinoico; inmunoreguladores tales como levamisol; y anticuerpos monoclonales, factor de necrosis tumoral a e inhibidores de angiogénesis .
  39. 39. Uso de conformidad con la reivindicación 37, en donde el otro compuesto terapéuticamente activo se proporciona en un recipiente separado destinado para administración concomitante o secuencial.
  40. 40. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-26, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o mejoramiento de una afección o enfermedad asociada con angiogénesis anormal o disfunción vascular, rosacea, aterosclerosis, haemangioma, haemangioendotelioma, berrugas, granulomas piogénicos, excrecencia de bello, queloides cicatriciales, edema alérgico, sangrado uterino disfuncional, quistes foliculares, hiperestimulación ovárica, endometriosis, obesidad, artritis, artritis reumatoidea, sinovitis, destrucción ósea o de cartílago, osteomielitis, panículo adiposo, formación de osteofitos, enfermedades inflamatorias e infecciosas (hepatitis, neumonía, glomerulonefritis) , asma, pólipos nasales, transplantes, regeneración de hepática, retinopatía, retinopatía diabética, glaucoma neovascular, endometriosis, psoriasis, desórdenes linfoproliferativos, tiroiditis, agrandamiento de la tiroides, enfermedad pulmonar obstructiva, o lesiones por reperfusión isquémica cerebral, enfermedad de Alzheimer, y enfermedades oculares tales como degeneración macular aguda, degeneración macular relacionada con la edad, neovascularización coroidal, retinitis, retinitis citomegalovirus, edema macular y retinopatía isquémica.
  41. 41. Compuesto, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: 0- (3 , 4, 5-trimetoxi-bencil) -hidroxilamina (preparación 8) , 0- (4-cloro-bencil) -hidroxilamina (preparación 9), 4-aminooximetil-benzonitrilo (preparación 10) , 0-quinolin-2-ilmetil-hidroxilamina (preparación 11), 0- (2-metil-tiazol-4-ilmetil) -hidroxilamina (preparación 12), 0- (4-fluoro-2, 6-dimetil-bencil) -hidroxilamina (preparación 13), 0- (4-fluoro-2-metoxi-bencil) -hidroxilamina (preparación 14) , 0- (2 , 3-difluoro-4-metil-bencil) -hidroxilamina (preparación 15) , 0- (3-fluoro-4-metil-bencil) -hidroxilamina (preparación 16) , 0- (5-fluoro-2-metil-bencil) -hidroxilamina (preparación 17), 0- (2, 3 , 5, 6-tetrafluoro-4-metoxi-bencil) -hidroxilamina (preparación 18) , O- (4-bromo-bencil) -hidroxilamina (preparación 19), O- (2-yodo-bencil) -hidroxilamina (preparación 20), O- (3-yodo-bencil) -hidroxilamina (preparación 21), (2-aminooximetil-fenil) -acetonitrilo (preparación 22), O- (2-bencensulfonilmetil-bencil) -hidroxilamina (preparación 23), (4-aminooximetil-fenil) -metanol (preparación 24), O- (4-fluoro-2-trifluorometil-bencil) -hidroxilamina (preparación 25) , O- (2-fluoro-6-trifluorometil-bencil) -hidroxilamina (preparación 26) , O- (4-fluoro-3-trifluorometil-bencil) -hidroxilamina (preparación 27) , O- (4-metil-3-trifluorometil-bencil) -hidroxilamina (preparación 28) , O- (4-metoxi-3-trifluorometil-bencil) -hidroxilamina (preparación 29), O- (2-metoxi-bencil) -hidroxilamina (preparación 30), O- (4-pentiloxi-bencil) -hidroxilamina (preparación 31), O- (2-Trifluorometoxi-bencil) -hidroxilamina (preparación 32), O- (3-Trifluorometoxi-bencil) -hidroxilamina (preparación 33), O- (4-Trifluorometoxi-bencil) -hidroxilamina (preparación 34) , 0- (2-difluorometoxi-bencil) -hidroxilamina (preparación 35), 0- (2-Trifluorometilsulfanil-bencil) -hidroxilamina (preparación 36) , 0- (6-cloro-benzo [1,3] dioxol-5-ilmetil) -hidroxilamina (preparación 37), 0-benzo[l,3]dioxol-5-ilmetil-hidroxilamina (preparación 38) , 0-indan-5-ilmetil-hidroxilamina (preparación 39) , 3-aminooximetil-benzonitrilo (preparación 40) , 2-aminooximetil-benzonitrilo (preparación 41) , 4-aminooximetil-3-fluoro-benzonitrilo (preparación 42), 4-aminooximetil-2-bromo-benzonitrilo (preparación 43), 4-aminooximetil-3-cloro-benzonitrilo (preparación 44), 4-aminooximetil-3-metoxi-benzonitrilo (preparación 45), 4-aminooximetil-3-yodo-benzonitrilo (preparación 46) 3-aminooximetil-4-bromo-benzonitrilo (preparación 47), 4-aminooximetil-naftalen-l-carbonitrilo (preparación 48) , O- (4-morfolin-4-il-bencil) -hidroxilamina (preparación 49) , O- (2-morfolin-4-il-bencil) -hidroxilamina (preparación 50) , O- (2-amino-bencil) -hidroxilamina (preparación 51), éster metílico de ácido 3-aminooximetil-benzoico (preparación 52) , O-naftalen-1-ilmetil-hidroxilamina (preparación 53), O- (1-fenil-etil) -hidroxilamina (preparación 54) , O- [1- (2-trifluorometil-fenil) -etil] -hidroxilamina (preparación 55) , O-piridin-2-ilmetil-hidroxilamina (preparación 56) , O- (2, 6-dicloro-piridin-4-ilmetil) -hidroxilamina (preparación 57), O-tiazol-4-ilmetil-hidroxilamina (preparación 58) , O- (2-cloro-tiazol-5-ilmetil) -hidroxilamina (preparación 59) , O- (2-fenil-tiazol-4-ilmetil) -hidroxilamina (preparación 60) , O- (5-metil-isoxazol-3-ilmetil) -hidroxilamina (preparación 61) , O- (3 , 5-dimetil-isoxazol-4-ilmetil) -hidroxilamina (preparación 62 ) , 0- (3-propil-isoxazol-5-ilmetil) -hidroxilamina (preparación 63 ) , 0- (5-cloro-tiofen-2-ilmetil) -hidroxilamina (preparación 64) , 4- (2-aminooxi-etil) -benzonitrilo (preparación 65), O-ciclopentilmetil-hidroxilamina (preparación 66) , O-ciclopropilmetil-hidroxilamina (preparación 67) , 0- (2 , 2-dimetil-propil) -hidroxilamina (preparación 68), 0- (2-etil-butil) -hidroxilamina (preparación 69), 0-isobutil-hidroxilamina (preparación 70) , O-ciclobutilmetil-hidroxilamina (preparación 71) , O-ciclohexilmetil-hidroxilamina (preparación 72), O-cicloheptilmetil-hidroxilamina (preparación 73), O-ciclooctilmetil-hidroxilamina (preparación 74) , 0- (1-ciclopentil-etil) -hidroxilamina (preparación 75), O-ciclohexil-hidroxilamina (preparación 76) , 0- (2-ciclopropil-etil) -hidroxilamina (preparación 77), 0- (2-ciclopentil-etil) -hidroxilamina (preparación 78), 0- (3-ciclopentil-propil) -hidroxilamina (preparación 79), O-ciclohex-3-enilmetil-hidroxilamina (preparación 80), 0- (6-metil-ciclohex-3-enilmetil) -hidroxilamina (preparación 81) , (4-aminooximetil-ciclohexil) -metanol (preparación 82), 0- (3-metoxi-ciclohexilmetil) -hidroxilamina (preparación 83), 0-adamantan-1-ilmetil-hidroxilamina (preparación 84), 0-biciclo [2.2. l]hept-2-ilmetil-hidroxilamina (preparación 85) , 0- (6, 6-dimetil-biciclo [3.1. l]hept-2-ilmetil) -hidroxilamina (preparación 86) , 0- (Tetrahidro-furan-2-ilmetil) -hidroxilamina (preparación 87), 0- (Tetrahidro-furan-3-ilmetil) -hidroxilamina (preparación 88) , 0- (3-metil-4, 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil) -hidroxilamina (preparación 89) , 0- (3-etil-4, 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil) -hidroxilamina (preparación 90) , O- (3-butil-4, 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil) -hidroxilamina (preparación 91) , O- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -hidroxilamina (preparación 92), 0- (tetrahidro-piran-2-ilmetil) -hidroxilamina (preparación 93), 0- (3-yodo-4-metil-bencil) -hidroxilamina (preparación 94) , 0- (4-etil-bencil) -hidroxilamina (preparación 95), 0- (4-isopropil-bencil) -hidroxilamina (preparación 96), 0- (4-terc-butil-bencil) -hidroxilamina (preparación 97), 0- (2-etil-bencil) -hidroxilamina (preparación 98), 0- (2-non-l-enil-bencil) -hidroxilamina (preparación 99), 0- (4-fenilaminómeti1-bencil) -hidroxilamina (preparación 100) , O- (4-dietilaminometil-bencil) -hidroxilamina (preparación 101) , 2- (2-aminooximetil-fenil) -acetamida (preparación 102), 4-aminooximetil-3- (2-metoxi-etoxi) -benzonitrilo (preparación 103), (4-aminooximetil-3-metoxi-fenil) -acetonitrilo (preparación 104) , 3-aminooximetil-4-metoxi-benzonitrilo (preparación 105), éster terc-butílico de ácido (2-aminooximetil-fenil) -carbámico (preparación 106), N- (2-aminooximetil-fenil) -acetamida (preparación 107), N- (2-aminooximetil-fenil) -benzamida (preparación 108), N- (2-aminooximetil-fenil) -metansulfonamida (preparación 109), N- (2-aminooximetil-fenil) -acetamida (preparación 110), 0-bifenil-4-ilmetil-hidroxilamina (preparación 111), 0-bifenil-2-ilmetil-hidroxilamina (preparación 112), 0- (3 ' -metoxi-bifenil-2-ilmetil) -hidroxilamina (preparación 113) , 0- (2 ' -metoxi-bifenil-2-ilmetil) -hidroxilamina (preparación 114) , (2 '-aminooximetil-bifenil-3-il) -metanol (preparación 115), O- (3-fenoxi-bencil) -hidroxilamina (preparación 116), 0-antracen-9-ilmetil-hidroxilamina (preparación 117), O- [4- (2-metil-tiazol-4-il) -bencil] -hidroxilamina (preparación 118) , N- (2-aminooxi-2-fenil-etil) -metansulfonamida (preparación 119) , 0- [2- (4-Trifluorometil-fenil) -tiazol-4-ilmetil] -hidroxilamina (preparación 120) , 0- (3-p-Tolil-isoxazol-5-ilmetil) -hidroxilamina (preparación 121) , 0- (3-metil-isoxazol-5-ilmetil) -hidroxilamina (preparación 122), O- (3-etil-isoxazol-5-ilmetil) -hidroxilamina (preparación 123), 0- (3-butil-isoxazol-5-ilmetil) -hidroxilamina (preparación 124) , 0- (3-pentil-isoxazol-5-ilmetil) -hidroxilamina (preparación 125), 0- [5- (3-Trifluorometil-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil] -hidroxilamina (preparación 126), 0- (1-bencil-lH- [1, 2 , 3] triazol-4-ilmetil) -hidroxilamina (preparación 127) , O- (1-ciclopentil-lH- [1,2,3] triazol-4-ilmetil) -hidroxilamina (preparación 128) , 5-aminooximetil-2, 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona (preparación 129) , 0- (3-fenoxi-propil) -hidroxilamina (preparación 130), O- (3-benciloxi-propil) -hidroxilamina (preparación 131), O- (2-benciloxi-etil) -hidroxilamina (preparación 132), N- (3-aminooxi-propil) -benzamida (preparación 133), N- (4-aminooxi-butil) -benzamida (preparación 134), N- (2-aminooxi-etil) -metansulfonamida (preparación 135), N- (4-aminooxi-butil) -bencensulfonamida (preparación 136), N- (3-aminooxi-propil) -bencensulfonamida (preparación 137), N- (2-aminooxi-etil) -4-ciano-bencensulfonamida (preparación 138) , N- (3-aminooxi-propil) -4-ciano-bencensulfonamida (preparación 139), N- (3-aminooxi-propil) -c-fenil-metansulfonamida (preparación 140) , N- (2-aminooxi-etil) -c-fenil-metansulfonamida (preparación 141) , N- [5- (3-aminooxi-propilsulfamoil) -4-metil-tiazol-2-il] -acetamida (preparación 142), N- [5- (2-aminooxi-etilsulfamoil) -4-metil-tiazol-2-il] -acetamida (preparación 143), O- (2-bencilamino-etil) -hidroxilamina (preparación 144) 0- (4-bencilamino-butil) -hidroxilamina (preparación 145), éster terc-butílico de ácido (2-aminooxi-etil) -carbámico (preparación 146) , éster terc-butílico de ácido (3-aminooxi-propil) -carbámico (preparación 147), éster terc-butílico de ácido (4-aminooxi-butil) -carbámico (preparación 148) , O-isobutil-hidroxilamina (preparación 149) , 0- (2-metil-alil) -hidroxilamina (preparación 150), 5-aminooxi-pent-3-en-2-ol (preparación 151) , O-ciclopentil-hidroxilamina (preparación 152), O-ciclooctil-hidroxilamina (preparación 153), 0- ( 2-ciclohexil-etil) -hidroxilamina (preparación 154), 0- (2-metil-ciclohexilmetil) -hidroxilamina (preparación 155) , 0- (4-metil-ciclohexilmetil) -hidroxilamina (preparación 156) , 0- (4-metoxi-ciclohexilmetil) -hidroxilamina (preparación 157) , 0- (3-metil-biciclo [2.2. l]hept-2-ilmetil) -hidroxilamina (preparación 158) , 0-biciclo[2.2.l]hept-5-en-2-ilmetil-hidroxilamina (preparación 159) , éster terc-butílico de ácido (2-aminooximetil-ciclohexil) -bencil-carbámico (preparación 160), O- (3-propil-4, 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil) -hidroxilamina (preparación 161) , O- (3-pentil-4 , 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil) -hidroxilamina (preparación 162), 5-aminooximetil-pirrolidin-2-ona (preparación 163), éster terc-butílico de ácido 4-aminooximetil-piperidina-1-carboxílico (preparación 164) , O- [3- (2, 2-dibromo-vinil) -ciclopentilmetil] -hidroxilamina (preparación 165) , (3-aminooximetil-ciclopentil) -metanol (preparación 166), (2-aminooximetil-ciclohexil) -metanol (preparación 167), O- [4- (4-metil-piperazin-l-ilmetil) -bencil] -hidroxilamina (preparación 168) , 2- [4- (4-aminooximetil-bencil) -piperazin-1-il] -etanol (preparación 169), y 3-aminooximetil-ciclopentanol (preparación 170) ; y sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, o ácidos sulfúricos de los mismos.
  42. 42. Compuesto, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: ácido 4-fluoro-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (preparación 1A) , ácido 2-fluoro-6- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (preparación IB) , ácido 5-fluoro-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (preparación 1C) , ácido 3-metoxi-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (preparación ID) , ácido 4, 5-dimetoxi-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (preparación 1E) , ácido 2-metil-6- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (preparación 1F) , ácido 5-metil-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (preparación 1G) , ácido 5-bromo-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (preparación 1H) , ácido 3- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -isonicotínico (preparación II) , ácido 2- (4-fluoro-bencilamino) -benzoico (preparación 1J) , ácido 2- (3-ciano-4-fluoro-bencilamino) -benzoico (preparación 1K) , éster metílico de ácido 5- [ (2-carboxi-fenilamino) -metil] -2-fluoro-benzoico (preparación 1L) , ácido 2- (4-metoxi-bencilamino) -benzoico (preparación 1M) , ácido 2- [ (4-metoxi-naftalen-1-ilmetil) -amino] -benzoico (preparación 1N) , ácido 2- [ (2, 3-dihidro-benzofuran-5-ilmetil) -amino] -benzoico (preparación 10) , ácido 2- [ (Benzofuran-5-ilmetil) -amino] -benzoico (preparación 1P) , ácido 2- [ (2-Oxo-2H-cromen-6-ilmetil) -amino] -benzoico (preparación 1Q) , ácido 2- [ (3 , 5-dicloro-piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (preparación IR) , ácido 2- [ (2-bromo-piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (preparación 1S) , ácido 2- [ (2-hidroxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (preparación 1T) , ácido 2- [ (2-morfolin-4-il-piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (preparación 1U) , ácido 2- [ (Quinolin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (preparación IV) , ácido 2- [ (6-metoxi-piridin-3-ilmetil) -amino] -benzoico (preparación 1W) , ácido 2- [ (Tiazol-5-ilmetil) -amino] -benzoico (preparación IX) , ácido 2- [ (Tetrahidro-piran-4-ilmetil) -amino] - benzoico (preparación 1Y) , ácido 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotínico (preparación 2 ) , ácido 2- (4-fluoro-bencilamino) -nicotínico (preparación 3), ácido 2- (4-cloro-bencilamino) -nicotínico (preparación 3A) , ácido 2- (isoquinolin-5-ilamino) -nicotínico (preparación 3B) , ácido 2- (4-metoxi-bencilamino) -nicotínico (preparación 4) , 2- [ (piridin-4-ilmetil-amino] -nicotinonitrilo (preparación 5) , 2- (4-fluoro-bencilamino) -nicotinonitrilo (preparación 6) , 2- (4-metoxi-bencilamino) -nicotinonitrilo (preparación 7) , 2- (isoquinolin-5-ilamino) -nicotinonitrilo (preparación 3B) , l-piridin-4-ilmetil-lH-benzo [d] [1, 3] oxazina-2 , 4-diona (preparación 7A) , 1- (2-amino-piridin-4-ilmetil) -1H-benzo [d] [1, 3] oxazina-2, 4-diona (preparación 7B) , éster pentafluorofenílico de ácido 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico (preparación 7C) , 4- (2, 4-dioxo- y 4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-1-ilmetil) -benzonitrilo (preparación 7D) , 1- (5-OXO-4, 5-dihidro-lH- [1,2,4] triazol-3-ilmetil) -lH-benzo [d] [1, 3] oxazina-2, 4-diona (preparación 7E) , 1- (2-imidazol-l-il-etil) -lH-benzo[d] [1, 3] oxazina- 2 , 4-diona (preparación 7F) , 1- (l-piridin-4-il-etil) -lH-benzo [d] [1, 3] oxazina-2,4-diona (preparación 7G) , 1- (6-Oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-ilmetil) -1H-benzo [d] [1, 3] oxazina-2, 4-diona (preparación 7H) , y 1- (6-Oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-ilmetil) -1H-pirido[2,3-d] [1, 3]oxazina-2, 4-diona (preparación 71).
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