CN104628663A - 3-氯甲基-1,2,4-***啉-5-酮的合成方法 - Google Patents

3-氯甲基-1,2,4-***啉-5-酮的合成方法 Download PDF

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徐亮
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黄承焕
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms

Abstract

本发明公开一种3-氯甲基-1,2,4-***啉-5-酮的合成方法，其以氯乙腈、醇、HCl为原料合成亚氨基氯乙基烷基醚盐酸盐，然后与氨基脲盐酸盐在醇类溶剂中直接反应合成3-氯甲基-1,2,4-***啉-5-酮。该工艺具有合成路线短、操作简单、原料易得、成本低廉的优点。

Description

3-氯甲基-1,2,4-***啉-5-酮的合成方法
技术领域
本发明涉及一种化合物合成方法，尤其涉及一种3-氯甲基-1,2,4-***啉-5-酮的合成方法。
背景技术
阿瑞吡坦(Aprepitant)，化学名为5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1,2-二氢-3H-1,2,4-***-3-酮，是美国Merck&Co公司研究开发的神经激肽-1(NK-1)受体拮抗剂，2003年经美国FDA批准上市，用于预防高致吐性抗肿瘤化疗药物(包括大剂量顺铂治疗方案)所致的急性和迟发性恶心、呕吐。阿瑞吡坦可透过血脑屏障，与脑部NK-1受体选择性结合发挥止吐作用[黄东林.2003年美国批准的新药[J].上海医药,2004,25(9):418-422]，[聂映,毕小玲,尤启冬.阿瑞吡坦[J].中国新药杂志,2006,15(3):238-239]。
1,2,4-***啉-5-酮衍生物是一类十分重要的医药中间体，可用来合成多种药物有效成分（API）。特别的，3-氯甲基-1,2,4-***啉-5-酮（化合物Ⅰ）是止吐药阿瑞吡坦的关键中间体之一，其生产工艺优劣直接影响到该药物的合成成本。以3-氯甲基-1,2,4-***啉-5-酮作为中间体直接合成阿瑞吡坦是目前已开发工艺中最简单快捷、效果最好的方法，因此具有较好的市场前景。
MERCK SHARP & AMP和DOHME LTD公司在他们的专利中公开了3-氯甲基-1,2,4-***啉-5-酮的一种合成方法[Dolling,U.H.;Wilson,R.D.;Hands,D.;Cottrell,I.F.;Chemical synthesis of morpholine derivs..WO9965900A1,1999；Cowden,C.J.;Process for the preparation of1,2,4-triazolin-5-one derivs.WO0196315,1999；COTTRELL I.F.;DOLLINGU.H.;HANDS D.;WILSON R.D.Chemical synthesis of morpholinederivatives.US20020019524A1,2002]，具体路线如下所示：
以苄氧基乙酰氯和氨基脲盐酸盐经Schotten–Baumann缩合、环化、水解、氯代的到3-氯甲基-1,2,4-***啉-5-酮。该合成方法明显的缺陷是工艺路线太长，工艺及操作繁琐复杂，总收率低，使用的中间体原料苄氧基乙酰氯价格高、经济性差，故目前的生产基本不采用该路线。
随后MERCK SHARP & DOHME公司开发了以已经商品化的2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷为原料和氨基脲盐酸盐进在甲醇溶剂中直接缩合环化制备3-氯甲基-1,2,4-***啉-5-酮的合成工艺路线[COWDEN C.J.Process for thepreparation of 1,2,4-triazolin-5-one derivatives,US2003187274A1,US20030311389,2003]，如下所示：
Cowden在其发表的论文中详细报道了该合成方法，对工艺中的关键性因素进行了考察研究和分析[Cowden,C.J.;et al.;A new synthesis of1,2,4-triazolin-5-ones:Application to the convergent synthesis of anNK1 antagonist.Tetrahedron Lett,2000,41,44,8661-8664]。然而，虽然该方法简单快捷，但所用的中间体2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷的市场价格较高，导致成本居高不下，且Ⅳ的性质也不太稳定，对于生产性合成来说是难以接受的。SEIBERT K.等在以上合成方法基础上，改用氨基脲甲磺酸（MSA）盐或对甲苯磺酸（PTSA）盐与2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷缩合、环化，形成了新工艺，使得反应速率得到明显提高[SEIBERT K.,SHULTZ C.S.,TELLERSD.M.,US2006052355A1,2006]，但使用氨基脲甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐又给产品的后处理及纯化精制带来了困难。
发明内容
本发明的目的是为克服现有技术的不足，提供一种工艺流程短、操作简单、成本低廉以及产品质量良好的3-氯甲基-1,2,4-***啉-5-酮的合成方法。
为达到以上技术目的，本发明采用的技术方案如下：
一种3-氯甲基-1,2,4-***啉-5-酮的合成方法，其包括以下步骤：
（1）化合物Ⅳ（氯乙腈）、化合物Ⅴ（醇）和溶剂A混合，在0～5℃的条件下边搅拌边通入HCl气体，通气完毕后反应10～20小时，纯化后得化合物Ⅱ（亚氨基氯乙基甲基醚盐酸盐）；
（2）将溶剂B升温至45℃，加入化合物Ⅱ，反应2.5～6小时后降温至-5～0℃，过滤取滤液，该滤液再升温至20～40℃，加入化合物Ⅲ（氨基脲盐酸盐），反应35～72小时，得化合物Ⅰ，即3-氯甲基-1,2,4-***啉-5-酮；
其中，所述化合物Ⅴ为含1～6个碳原子的烷基的单羟基醇；所述化合物Ⅴ的制剂的水分含量为0.5％以下；所述溶剂A为甲基叔丁基醚或二氯甲烷；所述溶剂B为甲醇或乙醇；所述化合物Ⅳ、化合物Ⅴ、HCl和化合物Ⅲ的投料摩尔比为1：1～1.05：1.025～1.1：0.175～0.20175。
进一步地，述化合物Ⅴ为甲醇或乙醇；且该化合物Ⅴ的制剂的水分含量为0.1％以下。
更进一步地，所述化合物Ⅳ与溶剂A的投料质量比为1：6.62～10.93。所述化合物Ⅱ与溶剂B的投料质量比为1：0.34～2.34。
优选地，所述化合物Ⅰ的纯化包括以下步骤：所述步骤（2）得到的化合物Ⅰ过滤后取滤液a，所述滤液a于50℃减压蒸馏，所得固体加入溶剂C，加热搅拌回流30min，趁热过滤取滤液b，所述滤液b冷却析晶，过滤后得滤渣c，所述滤渣c进行真空干燥得白色粉末状的化合物Ⅰ；其中，所述溶剂C为异丙醇或丙酮。
进一步地，所述化合物Ⅲ与溶剂C的投料质量比为1：7.22～10。
具体地，所述冷却析晶的温度为-10～30℃。
进一步地，所述真空干燥的温度为30～60℃。
与现有技术相比较，本发明具有如下优势：
a)与传统工艺相比，本发明选用了价格较低的原材料，显著降低了生产成本；
b)对整个工艺流程而言，本发明缩短了合成路线，提高了生产效率；
c)简化了生产工艺的同时，更加便于生产的操作和品质控制。
具体实施方式
以下结合具体实施方式对本发明作进一步详细描述。
实施例1
在磁力搅拌反应器中投入氯乙腈30.2g（0.4mol）、甲醇（水分含量为0.08％）13.4g（0.42mol）和甲基叔丁基醚300g，降温冷却至0℃，控制在该温度以下缓慢均匀地通入干燥的HCl气体15g（0.41mol），通气完毕后，搅拌反应20h，可见有大量白色针状晶体生成；过滤取滤渣，即得到亚氨基氯乙基甲基醚盐酸盐。将甲醇120g置于反应釜中，搅拌升温至45℃，然后加入所述亚氨基氯乙基甲基醚盐酸盐55g，并维持在40下℃搅拌反应4小时；反应液搅拌降温至0℃，抽滤；滤液搅拌升温至20℃，加入氨基脲盐酸盐7.7g（0.07mol），并维持该温度下搅拌反应72小时；反应液过滤，滤液于45℃～50℃减压浓缩至干，所得固体加入异丙醇77g，加热搅拌回流30min，趁热过滤取滤液，该滤液于0℃冷却析晶，得白色细针状晶体，即为3-氯甲基-1,2,4-***啉-5-酮，过滤，于50℃真空干燥得白色粉末状的固体3-氯甲基-1,2,4-***啉-5-酮5.3g，总摩尔收率（以氨基脲盐酸盐计）为57％，HPLC纯度99.6％，熔点181℃～183℃。
实施例2
在磁力搅拌反应器中投入氯乙腈60.4g（0.8mol）、乙醇（水分含量为0.06％）36.8g（0.8mol）和二氯甲烷400g，降温冷却至5℃，控制在该温度以下缓慢均匀地通入干燥的HCl气体32g（0.88mol），通气完毕后，搅拌反应10h，可见有大量白色针状晶体生成；过滤取滤渣，即得到亚氨基氯乙基乙基醚盐酸盐。将乙醇300g置于反应釜中，搅拌升温至45℃，然后加入所述亚氨基氯乙基甲基醚盐酸盐128g，并维持在45下℃搅拌反应6小时；反应液搅拌降温至-5℃，抽滤；滤液搅拌升温至40℃，加入氨基脲盐酸盐15.5g（0.14mol），并维持该温度下搅拌反应35小时；反应液过滤，滤液于45℃～50℃减压浓缩至干，所得固体加入丙酮150g，加热搅拌回流30min，趁热过滤取滤液，该滤液置于-5℃冷却析晶，得白色细针状晶体，即为3-氯甲基-1,2,4-***啉-5-酮，过滤，于55℃真空干燥得白色粉末状的固体3-氯甲基-1,2,4-***啉-5-酮11.5g，总摩尔收率（以氨基脲盐酸盐计）为62％，HPLC纯度99.5％，熔点181℃～183℃。
实施例3
在机械搅拌反应器中投入氯乙腈3.02kg（40mol）、甲醇（水分含量为0.05％）1.28kg（40mol）和甲基叔丁基醚33kg，降温冷却至2℃，控制在该温度以下缓慢均匀地通入干燥的HCl气体1.6kg（44mol），通气完毕后，搅拌反应15h，可见有大量白色针状晶体生成；过滤取滤渣，即得到亚氨基氯乙基甲基醚盐酸盐。将甲醇18kg置于反应釜中，搅拌升温至45℃，然后加入所述亚氨基氯乙基甲基醚盐酸盐6.1kg，并维持在45下℃搅拌反应2.5小时；反应液搅拌降温至0℃，抽滤；滤液搅拌升温至20℃，加入氨基脲盐酸盐0.9kg（8.07mol），并维持该温度下搅拌反应70小时；反应液过滤，滤液于45℃～50℃减压浓缩至干，所得固体加入异丙醇6.5kg，加热搅拌回流30min，趁热过滤取滤液，该滤液置于5℃冷却析晶，得白色细针状晶体，即为3-氯甲基-1,2,4-***啉-5-酮，过滤，于50℃真空干燥得白色粉末状的固体3-氯甲基-1,2,4-***啉-5-酮0.64kg，总摩尔收率（以氨基脲盐酸盐计）为60％，HPLC纯度99.3％，熔点181℃～183℃。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但并不仅仅受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，均包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种3-氯甲基-1,2,4-***啉-5-酮的合成方法，其包括以下步骤：
（1）氯乙腈、醇和溶剂A混合，在0～5℃的条件下边搅拌边通入HCl气体，通气完毕后反应10～20小时，纯化后得亚氨基氯乙基烷基醚盐酸盐；
（2）将溶剂B升温至45℃，加入所述亚氨基氯乙基烷基醚盐酸盐，反应2.5～6小时后降温至-5～0℃，过滤取滤液，该滤液再升温至20～40℃，加入氨基脲盐酸盐，反应35～72小时，得3-氯甲基-1,2,4-***啉-5-酮；
其中，所述醇为含1～6个碳原子的烷基的单羟基醇；
所述醇的制剂的水分含量为0.5％以下；
所述溶剂A为甲基叔丁基醚或二氯甲烷；
所述溶剂B为甲醇或乙醇；
所述氯乙腈、醇、HCl和氨基脲盐酸盐的投料摩尔比为1：1～1.05：1.025～1.1：0.175～0.20175。
2.如权利要求1所述的3-氯甲基-1,2,4-***啉-5-酮的合成方法，其特征在于：所述醇为甲醇或乙醇。
3.如权利要求1所述的3-氯甲基-1,2,4-***啉-5-酮的合成方法，其特征在于：所述醇制剂的水分含量为0.1％以下。
4.如权利要求1所述的3-氯甲基-1,2,4-***啉-5-酮的合成方法，其特征在于：所述氯乙腈与溶剂A的投料质量比为1：6.62～10.93。
5.如权利要求1所述的3-氯甲基-1,2,4-***啉-5-酮的合成方法，其特征在于：所述亚氨基氯乙基烷基醚盐酸盐与溶剂B的投料质量比为1：0.34～2.34。
6.如权利要求1所述的3-氯甲基-1,2,4-***啉-5-酮的合成方法，其特征在于，所述3-氯甲基-1,2,4-***啉-5-酮的纯化包括以下步骤：所述步骤（2）得到的3-氯甲基-1,2,4-***啉-5-酮过滤后取滤液a，所述滤液a于50℃减压蒸馏，所得固体加入溶剂C，加热搅拌回流30min，趁热过滤取滤液b，所述滤液b冷却析晶，过滤后得滤渣c，所述滤渣c进行真空干燥得白色粉末状的3-氯甲基-1,2,4-***啉-5-酮；其中，所述溶剂C为异丙醇或丙酮。
7.如权利要求6所述的3-氯甲基-1,2,4-***啉-5-酮的合成方法，其特征在于：所述氨基脲盐酸盐与溶剂C的投料质量比为1：7.22～10。
8.如权利要求6所述的3-氯甲基-1,2,4-***啉-5-酮的合成方法，其特征在于：所述冷却析晶的温度为-10～30℃。
9.如权利要求6所述的3-氯甲基-1,2,4-***啉-5-酮的合成方法，其特征在于：所述真空干燥的温度为30～60℃。
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