KR101458006B1 - Ttx-s 차단제로서의 아릴아미드 유도체 - Google Patents

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요시마사 아라노
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Abstract

본 발명은 TTX-S 채널로서의 전위 의존성 나트륨 채널의 차단 활성을 가지며, 전위 의존성 나트륨 채널이 관여하는 장애 및 질환의 치료 또는 예방에 유용한 아릴아미드 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 전위 의존성 나트륨 채널이 관여하는 그러한 질환의 예방 또는 치료에 있어서 이들 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

TTX-S 차단제로서의 아릴아미드 유도체{ARYLAMIDE DERIVATIVES AS TTX-S BLOCKERS}
본 발명은 나트륨 채널 차단제이고, 특히 통증의 치료에서 다수의 치료 용도를 갖는 아릴아미드 유도체에 관한 것이다.
본 발명의 아릴아미드 유도체는 나트륨 채널 차단제이고, 특히 통증의 치료에서 다수의 치료 용도를 갖는다.
좀더 구체적으로는, 본 발명의 아릴아미드 유도체는 선택적인 테트로도톡신-감수성(TTX-S) 차단제이다. 후술되는 논의에서, 본 발명은 TTX-S 채널로서 NaV1 .3 또는 NaV1 .7 채널의 억제에 관하여 예시된다. 이들은 테트로도톡신-내성(TTX-R) 나트륨 채널로서 NaV1 .5 채널에 대한 그들의 친화성보다 현저히 큰 NaV1 .3 또는 NaV1 .7 채널에 대한 친화성을 보인다. 본 발명의 아릴아미드 유도체는 NaV1 .5 채널에 비하여 NaV1 .3 또는 NaV1 .7 채널에 대하여 양호한 선택성을 보인다.
래트 NaV1 .3 채널 및 인간 NaV1 .3 채널은 1988년, 1998년, 및 2000년에 각각 클로닝되었다(NPL 1, NPL 2). NaV1 .3 채널은 이전에는 뇌형 III 나트륨 채널로서 알려졌었다. NaV1 .3은 래트 배아의 신경계에 비교적 높은 수준으로 존재하고 있지만 성체 래트에서는 거의 검출되지 않는다. NaV1 . 3는 척수신경결찰(SNL), 만성 협착손상(CCI), 및 당뇨병성 신경병증 모델에서 축삭절단 뒤에 상향조절된다(NPL 3, NPL 4, NPL 6, NPL 7). NaV1 .3 채널의 상향조절은 소형 후근 신경절(DRG) 뉴런에서 나트륨 전류를 신속히 리프라이밍(repriming)하는 데 기여한다(NPL 8). 이러한 관찰결과는 NaV1 .3가 신경세포의 과흥분성에 대한 주된 기여를 할 수 있음을 시사한다.
통증 상태에서 NaV1 .3 나트륨 채널의 기여를 실증하기 위하여, 특정 안티센스 올리고뉴클레오타이드(ASO)를 동물 통증 모델에 사용하였다. NaV1 .3 나트륨 채널 ASO 처리는 CCI 수술 후 통증-관련 행동을 현저히 감쇠시켰다(NPL 9). 이러한 발견은 NaV1.3 나트륨 채널 길항제가 신경병증성 통증 질병의 치료에 유용함을 시사한다.
Nav1 .7 채널은 최상의 실증된(validated) 통증 타겟인 것으로 보인다. Nav1 .7에 관한 가장 감동적인 발견은 인간 유전자 연구로부터 왔다. Cox 등(NPL 10)은 파키스탄의 3 가족에서 Nav1 .7 기능의 상실을 초래하는 SCN9A 돌연변이를 발견하였다. 그들의 발견은, Nav1 .7 채널을 인간 침해수용(nociception)에서의 필수적인 참가자로서 시사하는 증거에 덧붙여, Nav1 .7 기능의 상실을 선천적인 통증 경험 불능과 연관시켜준다.
반대로, 증대된 통증, 예를 들면, 하나의 사례에서는 원발성 피부홍통증 및 또 다른 사례에서는 발작성의 극도의 동통성 장애를 유발하는 기능획득형 돌연변이도 발견되었다. 환자에서 이들 기능획득형 돌연변이는 Nav1 .7 나트륨 전류에서 상이한 유형의 게이팅 변화, 및 흥미롭게는 특정 나트륨 채널 차단약의 상이한 효능도를 초래하였다. 이러한 발견이 함축하는 바는 선택성 Nav1 .7 차단제가 인간에서의 통증에 대한 효과적인 치료책일 수 있다는 것이다.
국소 마취제 리도카인 및 휘발성 마취제 할로탄은 TTX-R 및 TTX-S 나트륨 채널 모두에 불량한 선택성 및 낮은 효능으로 작용하는 것으로 알려져 있다(IC50값은 50 μM 내지 10 mM 범위이다). 이들 마취제는 높은 전신 농도에서 파괴적인 부작용, 예를 들면, 마비 및 심정지를 초래할 수 있다. 그러나, 리도카인의 저농도 전신 투여가 만성 통증의 치료에 효과적이다(NPL 11). 래트에서, 매우 저용량의 TTX를 L5 척수 신경의 손상된 분절의 DRG에 적용하면 기계적 이질통 행동(allodynic behavior)을 현저히 감소시킨다(NPL 12). 이러한 결과는 나트륨 채널의 TTX-S 서브타입이 신경병증성 통증의 동물 모델에서 이질통 행동의 유지에 중요한 역할을 함을 시사한다.
NaV1 .5 채널은 또한 TTX-내성 나트륨 채널의 일원이다. NaV1 .5 채널은 심장 조직에서 거의 배타적으로 발현되며, 각종 심부정맥 및 전도장애의 근간을 이루는 것으로 나타났다.
FEBS Lett. 228 (1), 187-194, 1988; J. Mol. Neurosci., 10 (1), 67-70, 1998 Eur. J. Neurosci. 12 (12), 4281-4289, 2000 J Neurophysiol 82, 2776-2785, 1999. J.A. Black et al. Ann Neurol 52, 786-792, 2002. M.J. Cranner et al. Pain 83, 591-600, 1999. S. Dib-Hajj et al. J Biol Chem 279, 29341-29350, 2004. S. Hong et al. Mol Brain Res 95, 153-161, 2001. C.H. Kim et al. J Neurophysiol 82, 2776-2785, 1999. J.A. Black et al. J. Neurosci. 24, 4832-4839, 2004, Hains, B.C. et al. Nature 444, 894-898, 2006 Trends in Pharm. Sci 22, 27-31, 2001, Baker, M.D. et al. Brain Res 871, 98-103, 2000, Lyu, Y.S. et al.
본 발명의 목적은 양호한 약물 후보인 새로운 TTX-S 차단제를 제공하는 것이다. 바람직한 화합물은 다른 나트륨 채널, 특히 NaV1 .5 채널에는 거의 친화성을 보이지 않으면서 TTX-S(NaV1 .3 및/또는 NaV1 .7) 채널에 강력하게 결합하여야 한다. 이들은 위장관으로부터 잘 흡수되고, 대사적으로 안정하고, 호적한 약물동태학적 특성을 지니고 있어야 한다. 이들은 무독성이어야 하고, 부작용이 적어야 한다. 또한, 이상적인 약물 후보는 안정하고, 비-흡수성이며, 용이하게 제형되는 물리적인 형태로 존재할 것이다.
특히, 본 발명의 아릴아미드 유도체는 NaV1 .5 채널에 보다는 TTX-S 채널에 선택성을 띠어, 부작용 프로파일의 개선을 유도한다.
본 발명의 아릴아미드 유도체는 따라서 광범위의 장애, 특히 통증, 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 염증성 통증, 내장통, 수술후 통증을 비롯한 침해수용성 통증, 및 암통, 배통 및 구강안면통을 비롯한, 내장, 위장관, 두개골 구조, 근골격계, 척주, 비뇨생식기계, 심장혈관계 및 CNS를 수반하는 혼합 통증형의 치료에 유용하다.
본 발명의 아릴아미드 유도체로 치료될 수 있는 기타 질병으로는 다발성 경화증, 신경퇴행성 장애, 과민성 장 증후군, 골관절염, 류머티스성 관절염, 신경 병리학적 장애, 기능성 장 장애, 염증성 장 질환, 월경 곤란과 관련된 통증, 골반통, 방광염, 췌장염, 편두통, 군발성 및 긴장성 두통, 당뇨병성 신경병증, 말초 신경병증성 통증, 좌골 신경통, 섬유근통, 크론병, 전간 또는 전간성 질병, 양극성 우울증, 빈맥성 부정맥, 기분장애, 양극성 장애, 정신 의학적 장애, 예를 들면 불안증 및 우울증, 근긴장증, 부정맥, 운동장애, 신경내분비장애, 운동 실조증, 실금, 내장통, 삼차 신경통, 대상포진 신경통, 전신 신경통(general neuralgia), 대상포진후 신경통, 신경근통, 좌골 신경통, 요통, 두통 또는 경부동통, 격심한 또는 난치성 동통, 돌발
통증, 수술후 통증, 뇌졸중, 암통, 발작성 장애 및 작열통이 포함된다.
당해 화합물은 NaV1 .3 또는 NaV1 .7 채널에 대하여 활성을 나타내었다. 그 외에도, 이들은 NaV1 .5 채널과 비교하여 NaV1 .3 또는 NaV1 .7 채널에 대하여 선택성을 나타내었다.
특정 아미드 유도체가 WO 2005/070889, 및 JP2007186435에 개시되어 있는데, 이들은 본 발명의 나트륨 채널 차단제용이 아니고 상당히 상이한 생물학적 표적용이다.
WO 2003037274에는 나트륨 채널 차단제로서의 피라졸 유도체가 개시되어 있다. 미공개 PCT 출원 PCT/JP2010/003649에는 관련 화합물의 용도가 개시되어 있다.
당업계 개시의 타 화합물에 대해서, 본 발명의 화합물은 보다 적은 독성, 양호한 흡수와 분포, 양호한 용해도, 보다 적은 혈장 단백질 결합, 보다 적은 약물-약물 상호작용, 양호한 대사 안정성, HERG 채널에서의 감소된 억제 활성, 및/또는 감소된 QT 연장을 나타낼 수 있다.
[1] 본 발명은 TTX-S 채널 차단제가 관여하는 질병 또는 장애 치료용 의약의 제조를 위한 하기 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 용매화물 또는 조성물의 용도를 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112013043256390-pct00001
상기 식에서,
R1은 -CF3, -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -OCF2CF3, -OCH2CH2CF3, -OCH(CH3)CF3, -OCH2C(CH3)F2, -OCH2CF2CHF2, -OCH2CF2CF3, -OCH2CH2OCH2CF3, -NHCH2CF3, -SCF3, -SCH2CF3, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2OCH2CF3 및 -OCH2CH2OCF3로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R2는 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 하이드록실, (4) -On-C1 -6 알킬(여기에서, 알킬은 비치환되거나 R5 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다), (5) -On-C3 -6 사이클로알킬(여기에서, 사이클로알킬은 비치환되거나 R5 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다), (6) -On-C2 -4 알케닐(여기에서, 알케닐은 비치환되거나 R5 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다), (7) -On-페닐 또는 -On-나프틸(여기에서, 페닐 또는 나프틸은 비치환되거나 R5 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다), (8) -On-헤테로사이클릭 기(여기에서, 헤테로사이클릭 기는 비치환되거나 R5 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다), (9) -(C=O)-NR7R8, (10) -NR7R8, (11) -S(O)2-NR7R8, (12) -NR7-S(O)2R8, (13) -S(O)t-R7(여기에서, t는 0, 1 또는 2이다), (14) -NR7(C=O)R8, (15) -CN 및 (16) -NO2로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
여기에서 n은 0 또는 1이고, n이 0일 때, 화학 결합이 -On- 대신에 존재하며;
p는 1, 2, 3 또는 4이고; p가 2 이상일 때, R2는 동일하거나 상이할 수 있으며;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 또는 비치환되거나 할로겐, 하이드록실 및 -O-C1-6 알킬 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1 -6 알킬이거나; R3는 R4와 함께, 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 또는 이중 결합을 함유할 수 있는 3- 내지 7-원 환을 형성하고, 여기에서 3- 내지 7-원 환은 (1) 수소, (2) 하이드록실, (3) 할로겐, (4) 비치환되거나 R6 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1 -6 알킬, (5) 비치환되거나 R6 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C3 -6 사이클로알킬, (6) 비치환되거나 R6 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 -O-C1 -6 알킬 및 (7) 비치환되거나 R6 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 -O-C3 -6 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 6개의 치환기로 임의로 치환되며;
R5는 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 하이드록실, (4) -(C=O)m-Ol-C1 -6 알킬(여기에서, 알킬은 비치환되거나 R6 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다), (5) -Ol-(C1 -3)퍼플루오로알킬, (6) -(C=O)m-Ol-C3 -6 사이클로알킬(여기에서, 사이클로알킬은 비치환되거나 R6 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다), (7) -(C=O)m-Ol-C2 -4 알케닐(여기에서, 알케닐은 비치환되거나 R6 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다), (8) -(C=O)m-Ol-페닐 또는 -(C=O)m-Ol-나프틸(여기에서, 페닐 또는 나프틸은 비치환되거나 R6 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다), (9) -(C=O)m-Ol-헤테로사이클릭 기(여기에서, 헤테로사이클릭 기는 비치환되거나 R6 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다), (10) -(C=O)-NR7R8, (11) -NR7R8, (12) -S(O)2-NR7R8, (13) -S(O)t-R7(여기에서, t는 0, 1 또는 2이다), (14) -CO2H, (15) -CN 및 (16) -NO2로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
여기에서 l은 0 또는 1이고 m은 0 또는 1이며; l이 0이거나 m이 0일 때, 화학 결합이 -Ol- 또는 -(C=O)m- 대신에 존재하며, l이 0이고 m이 0일 때, 화학 결합이 -(C=O)m-Ol- 대신에 존재하며;
R6은 (1) 수소, (2) 하이드록실, (3) 할로겐, (4) -C1 -6 알킬, (5) -C3 -6 사이클로알킬, (6) -O-C1 -6 알킬, (7) -O(C=O)-C1 -6 알킬, (8) -NH-C1 -6 알킬, (9) 페닐, (10) 헤테로사이클릭 기 및 (11) -CN로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며:
R7 및 R8은 독립적으로 수소, 또는 비치환되거나 할로겐, 하이드록실, C1 -6 알킬, -O-C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬 및 -O-C3 -7 사이클로알킬 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C3 -7 사이클로알킬, 또는 아릴이거나; R7은 R8과 함께, 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 또는 이중 결합을 함유할 수 있는 4- 내지 7-원 환을 형성하며, 여기에서 4- 내지 7-원 환은 (1) 수소, (2) 하이드록실, (3) 할로겐, (4) 비치환되거나 R6 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1 -6 알킬, (5) 비치환되거나 R6 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C3 -6 사이클로알킬 (6) 비치환되거나 R6 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 -O-C1 -6 알킬 및 (7) 비치환되거나 R6 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 -O-C3 -6 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 6개의 치환기로 임의로 치환되며;
X는 탄소 원자 또는 질소 원자이고;
Y는 수소 또는 C1 -6 알킬이며;
Ar은 (1) 할로겐, (2) 하이드록실, (3) -On-페닐 또는 -On-나프틸(여기에서, 페닐 또는 나프틸은 비치환되거나 R5 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다), (4) -On-헤테로사이클릭 기(여기에서, 헤테로사이클릭 기는 비치환되거나 R5 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다), (5) -On-C1-6 알킬(여기에서, 알킬은 비치환되거나 R5 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다), (6) -On-C3 -6 사이클로알킬(여기에서, 사이클로알킬은 비치환되거나 R5 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다), (7) -On-C2-4 알케닐(여기에서, 알케닐은 비치환되거나 R5 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다), (8) -(C=O)-NR7R8, (9) -NR7R8, (10) -S(O)2-NR7R8, (11) -NR7-S(O)2R8, (12) -S(O)t-R7(여기에서, t는 0, 1 또는 2이다), (13) -NR7(C=O)R8, (14) -CN, 및 (15) -NO2로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되는 아릴이며:
여기에서 n은 0 또는 1이고; n이 0일 때, 화학 결합이 -On- 대신에 존재한다.
[2] 본 발명은 R1은 -CF3, -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -OCF2CF3, -OCH2CH2CF3, -OCH(CH3)CF3, -OCH2C(CH3)F2, -OCH2CF2CHF2, -OCH2CF2CF3, -OCH2CH2OCH2CF3, -NHCH2CF3, -SCF3, -SCH2CF3, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2OCH2CF3 및 -OCH2CH2OCF3로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R2는 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 하이드록실, (4) -On-C1 -6 알킬(여기에서, 알킬은 비치환되거나 R5 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다), (5) -On-C3 -6 사이클로알킬(여기에서, 사이클로알킬은 비치환되거나 R5 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다), (6) -On-C2 -4 알케닐(여기에서, 알케닐은 비치환되거나 R5 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다), (7) -On-페닐 또는 -On-나프틸(여기에서, 페닐 또는 나프틸은 비치환되거나 R5 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다), (8) -On-헤테로사이클릭 기(여기에서, 헤테로사이클릭 기는 비치환되거나 R5 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다), (9) -(C=O)-NR7R8, (10) -NR7R8, (11) -S(O)2-NR7R8, (12) -NR7-S(O)2R8, (13) -S(O)t-R7(여기에서, t는 0, 1 또는 2이다), (14) -NR7(C=O)R8, (15) -CN 및 (16) -NO2로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
여기에서 n은 0 또는 1이고, n이 0일 때, 화학 결합이 -On- 대신에 존재하며;
p는 1, 2, 3 또는 4이고; p가 2 이상일 때, R2는 동일하거나 상이할 수 있고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 또는 비치환되거나 할로겐, 하이드록실 및 -O-C1-6 알킬 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1 -6 알킬이거나; R3는 R4와 함께, 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 또는 이중 결합을 함유할 수 있는 3- 내지 7-원 환을 형성하고, 여기에서 3- 내지 7-원 환은 (1) 수소, (2) 하이드록실, (3) 할로겐, (4) 비치환되거나 R6 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1 -6 알킬, (5) 비치환되거나 R6 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C3 -6 사이클로알킬, (6) 비치환되거나 R6 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 -O-C1 -6 알킬 및 (7) 비치환되거나 R6 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 -O-C3 -6 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 6개의 치환기로 임의로 치환되며;
R5는 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 하이드록실, (4) -(C=O)m-Ol-C1 -6 알킬(여기에서, 알킬은 비치환되거나 R6 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다), (5) -Ol-(C1 -3)퍼플루오로알킬, (6) -(C=O)m-Ol-C3 -6 사이클로알킬(여기에서, 사이클로알킬은 비치환되거나 R6 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다), (7) -(C=O)m-Ol-C2 -4 알케닐(여기에서, 알케닐은 비치환되거나 R6 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다), (8) -(C=O)m-Ol-페닐 또는 -(C=O)m-Ol-나프틸(여기에서, 페닐 또는 나프틸은 비치환되거나 R6 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다), (9) -(C=O)m-Ol-헤테로사이클릭 기(여기에서, 헤테로사이클릭 기는 비치환되거나 R6 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다), (10) -(C=O)-NR7R8, (11) -NR7R8, (12) -S(O)2-NR7R8, (13) -S(O)t-R7(여기에서, t는 0, 1 또는 2이다), (14) -CO2H, (15) -CN, 및 (16) -NO2로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
여기에서 l은 0 또는 1이고 m은 0 또는 1이며; l이 0이거나 m이 0일 때, 화학 결합이 -Ol- 또는 -(C=O)m- 대신에 존재하며, l이 0이고 m이 0일 때, 화학 결합이 -(C=O)m-Ol- 대신에 존재하며;
R6는 (1) 수소, (2) 하이드록실, (3) 할로겐, (4) -C1 -6 알킬, (5) -C3 -6 사이클로알킬, (6) -O-C1 -6 알킬, (7) -O(C=O)-C1 -6 알킬, (8) -NH-C1 -6 알킬, (9) 페닐, (10) 헤테로사이클릭 기 및 (11) -CN로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R7 및 R8은 독립적으로 수소, 또는 비치환되거나 할로겐, 하이드록실, C1 -6 알킬, -O-C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬 및 -O-C3 -7 사이클로알킬 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C3 -7 사이클로알킬 또는 아릴이거나; R7은 R8과 함께, 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 또는 이중 결합을 함유할 수 있는 4- 내지 7-원 환을 형성하며, 여기에서 4- 내지 7-원 환은 (1) 수소, (2) 하이드록실, (3) 할로겐, (4) 비치환되거나 R6 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1 -6 알킬, (5) 비치환되거나 R6 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C3 -6 사이클로알킬, (6) 비치환되거나 R6 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 -O-C1 -6 알킬 및 (7) 비치환되거나 R6 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 -O-C3 -6 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 6개의 치환기로 임의로 치환되며;
X는 질소 원자이고;
Y는 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
Ar는 피리딜, 피리미딜, 벤즈이미다졸로닐, 인다졸릴, 이소퀴놀릴, 이미다조피리딜, 나프티리디닐, 3- 내지 8-퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 벤조이속사졸릴, 피라졸로피리딜, 트리아졸릴, 티아졸릴 및 벤즈이미다졸릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
여기에서 상기 피리딜, 피리미딜, 벤즈이미다졸로닐, 인다졸릴, 이소퀴놀릴, 이미다조피리딜, 나프티리디닐, 3- 내지 8-퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 벤조이속사졸릴, 피라졸로피리딜, 트리아졸릴, 티아졸릴 및 벤즈이미다졸릴은 (1) 할로겐, (2) 하이드록실, (3) -On-페닐 또는 -On-나프틸(여기에서, 페닐 또는 나프틸은 비치환되거나 R5 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다), (4) -On-헤테로사이클릭 기(여기에서, 헤테로사이클릭 기는 비치환되거나 R5 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다), (5) -On-C1 -6 알킬(여기에서, 알킬은 비치환되거나 R5 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다), (6) -On-C3-6 사이클로알킬(여기에서, 사이클로알킬은 비치환되거나 R5 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다), (7) -On-C2 -4 알케닐(여기에서, 알케닐은 비치환되거나 R5 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다), (8) -(C=O)-NR7R8, (9) -NR7R8, (10) -S(O)2-NR7R8, (11) -NR7-S(O)2R8, (12) -S(O)t-R7(여기에서, t는 0, 1 또는 2이다), (13) -NR7(C=O)R8, (14) -CN 및 (15) -NO2로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
여기에서 n은 0 또는 1이고; n이 0일 때, 화학 결합이 -On- 대신에 존재하는 상기 일반식 (I)로 나타내는 화합물; 또는 이의 프로드럭 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[3] 본 발명의 바람직한 화합물은 Ar은 피리딜 또는 피리미딜이고; 여기에서 상기 피리딜 또는 피리미딜은 (1) 할로겐, (2) 하이드록실, (3) -On-페닐 또는 -On-나프틸(여기에서, 페닐 또는 나프틸은 비치환되거나 R5 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다), (4) -On-헤테로사이클릭 기(여기에서, 헤테로사이클릭 기는 비치환되거나 R5 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다), (5) -On-C1 -6 알킬(여기에서, 알킬은 비치환되거나 R5 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다), (6) -On-C3 -6 사이클로알킬(여기에서, 사이클로알킬은 비치환되거나 R5 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다), (7) -On-C2 -4 알케닐(여기에서, 알케닐은 비치환되거나 R5 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다), (8) -(C=O)-NR7R8, (9) -NR7R8, (10) -S(O)2-NR7R8, (11) -NR7-S(O)2R8, (12) -S(O)t-R7(여기에서, t는 0, 1 또는 2이다), (13) -NR7(C=O)R8, (14) -CN 및 (15) -NO2로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
여기에서 n은 0 또는 1이고; n이 0일 때, 화학 결합이 -On- 대신에 존재하며;
디스크립터(descriptor)는 [2] 기재의 정의에서와 동일한 상기 일반식 (I)로 나타내는 화합물; 또는 이의 프로드럭 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
[4] 본 발명의 바람직한 화합물은 R1은 -CF3, -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -OCF2CF3, -OCH2CH2CF3, -OCH(CH3)CF3, -OCH2C(CH3)F2, -OCH2CF2CHF2, -OCH2CF2CF3, -OCH2CH2OCH2CF3, -NHCH2CF3, -SCF3, -SCH2CF3, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2OCH2CF3 및 -OCH2CH2OCF3로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R2는 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 하이드록실, (4) -On-C1 -6 알킬(여기에서, 알킬은 비치환되거나 R5 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다), (5) -On-C3 -6 사이클로알킬(여기에서, 사이클로알킬은 비치환되거나 R5 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다), (6) -On-C2 -4 알케닐(여기에서, 알케닐은 비치환되거나 R5 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다), (7) -On-페닐 또는 -On-나프틸(여기에서, 페닐 또는 나프틸은 비치환되거나 R5 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다), (8) -On-헤테로사이클릭 기(여기에서, 헤테로사이클릭 기는 비치환되거나 R5 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다), (9) -(C=O)-NR7R8, (10) -NR7R8, (11) -S(O)2-NR7R8, (12) -NR7-S(O)2R8, (13) -S(O)t-R7(여기에서, t는 0, 1 또는 2이다), (14) -NR7(C=O)R8, (15) -CN 및 (16) -NO2로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
여기에서 n은 0 또는 1이고, n이 0일 때, 화학 결합이 -On- 대신에 존재하며;
p는 1, 2, 3 또는 4이고; p가 2 이상일 때, R2는 동일하거나 상이할 수 있으며;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 또는 비치환되거나 할로겐, 하이드록실 및 -O-C1-6 알킬 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1 -6 알킬이거나; R3는 R4와 함께, 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 또는 이중 결합을 함유할 수 있는 3- 내지 7-원 환을 형성하고, 여기에서 3- 내지 7-원 환은 (1) 수소, (2) 하이드록실, (3) 할로겐, (4) 비치환되거나 R6 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1 -6 알킬, (5) 비치환되거나 R6 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C3 -6 사이클로알킬, (6) 비치환되거나 R6 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 -O-C1 -6 알킬 및 (7) 비치환되거나 R6 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 -O-C3 -6 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 6개의 치환기로 임의로 치환되며;
R5는 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 하이드록실, (4) -(C=O)m-Ol-C1 -6 알킬(여기에서, 알킬은 비치환되거나 R6 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다), (5) -Ol-(C1 -3)퍼플루오로알킬, (6) -(C=O)m-Ol-C3 -6 사이클로알킬(여기에서, 사이클로알킬은 비치환되거나 R6 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다), (7) -(C=O)m-Ol-C2 -4 알케닐(여기에서, 알케닐은 비치환되거나 R6 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다), (8) -(C=O)m-Ol-페닐 또는 -(C=O)m-Ol-나프틸(여기에서, 페닐 또는 나프틸은 비치환되거나 R6 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다), (9) -(C=O)m-Ol-헤테로사이클릭 기(여기에서, 헤테로사이클릭 기는 비치환되거나 R6 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다), (10) -(C=O)-NR7R8, (11) -NR7R8, (12) -S(O)2-NR7R8, (13) -S(O)t-R7(여기에서, t는 0, 1 또는 2이다), (14) -CO2H, (15) -CN 및 (16) -NO2로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
여기에서 l은 0 또는 1이고 m은 0 또는 1이며; l이 0이거나 m이 0일 때, 화학 결합이 -Ol- 또는 -(C=O)m- 대신에 존재하고, l이 0이고 m이 0일 때, 화학 결합이 - (C=O)m-Ol- 대신에 존재하며;
R6는 (1) 수소, (2) 하이드록실, (3) 할로겐, (4) -C1 -6 알킬, (5) -C3 -6 사이클로알킬, (6) -O-C1 -6 알킬, (7) -O(C=O)-C1 -6 알킬, (8) -NH-C1 -6 알킬, (9) 페닐, (10) 헤테로사이클릭 기 및 (11) -CN로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R7 및 R8는 독립적으로 수소, 또는 비치환되거나 할로겐, 하이드록실, C1 -6 알킬, -O-C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬 및 -O-C3 -7 사이클로알킬 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C3 -7 사이클로알킬 또는 아릴이거나; R7은 R8과 함께, 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 또는 이중 결합을 함유할 수 있는 4- 내지 7-원 환을 형성하며, 여기에서 4- 내지 7-원 환은 (1) 수소, (2) 하이드록실, (3) 할로겐, (4) 비치환되거나 R6 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1 -6 알킬, (5) 비치환되거나 R6 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C3 -6 사이클로알킬, (6) 비치환되거나 R6 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 -O-C1 -6 알킬 및 (7) 비치환되거나 R6 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 -O-C3 -6 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 6개의 치환기로 임의로 치환되며;
X는 탄소 원자이며;
Y는 수소 또는 C1 -6 알킬이며;
Ar은 (1) -(C=O)-NR7R8, (2) -NR7-S(O)2R8 및 (3) -NR7(C=O)R8 중에서 독립적으로 선택된 치환기로 2 위치에서 치환되고; (1) 할로겐, (2) 하이드록실, (3) -On-페닐 또는 -On-나프틸(여기에서, 페닐 또는 나프틸은 비치환되거나 R5 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다), (4) -On-헤테로사이클릭 기(여기에서, 헤테로사이클릭 기는 비치환되거나 R5 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다), (5) -On-C1 -6 알킬(여기에서, 알킬은 비치환되거나 R5 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다), (6) -On-C3 -6 사이클로알킬(여기에서, 사이클로알킬은 비치환되거나 R5 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다), (7) -On-C2 -4 알케닐(여기에서, 알케닐은 비치환되거나 R5 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다), (8) -(C=O)-NR7R8, (9) -NR7R8, (10) -S(O)2-NR7R8, (11) -NR7-S(O)2R8, (12) -S(O)t-R7(여기에서, t는 0, 1 또는 2이다), (13) -NR7(C=O)R8, (14) -CN 및 (15) -NO2로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는 4-피리딜, 4-피리미딜 또는 6-피리미딜이며;
여기에서 n은 0 또는 1이고; n이 0일 때, 화학 결합이 -On- 대신에 존재하는 상기 일반식 (I)로 나타내는 화합물; 또는 이의 프로드럭 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
[5] 본 발명의 바람직한 화합물은 일반식 (II)로 나타내는 화합물; 또는 이의 프로드럭 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
[화학식 2]
Figure 112013043256390-pct00002
상기 식에서,
R1은 -CF3, -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -OCF2CF3, -OCH2CH2CF3, -OCH(CH3)CF3, -OCH2C(CH3)F2, -OCH2CF2CHF2, -OCH2CF2CF3, -OCH2CH2OCH2CF3, -NHCH2CF3, -SCF3, -SCH2CF3, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2OCH2CF3 및 -OCH2CH2OCF3로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R2는 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 하이드록실, (4) -On-C1 -6 알킬(여기에서, 알킬은 비치환되거나 R5 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다), (5) -On-C3 -6 사이클로알킬(여기에서, 사이클로알킬은 비치환되거나 R5 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다), (6) -On-C2 -4 알케닐(여기에서, 알케닐은 비치환되거나 R5 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다), (7) -On-페닐 또는 -On-나프틸(여기에서 페닐 또는 나프틸은 비치환되거나 R5 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다), (8) -On-헤테로사이클릭 기(여기에서, 헤테로사이클릭 기는 비치환되거나 R5 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다), (9) -(C=O)-NR7R8, (10) -NR7R8, (11) -S(O)2-NR7R8, (12) -NR7-S(O)2R8, (13) -S(O)t-R7(여기에서, t는 0, 1 또는 2이다), (14) -NR7(C=O)R8, (15) -CN 및 (16) -NO2로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
여기에서 n은 0 또는 1이고, n이 0일 때, 화학 결합이 -On- 대신에 존재하며;
p는 1, 2, 3 또는 4이고; p가 2 이상일 때, R2는 동일하거나 상이할 수 있고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 또는 비치환되거나 할로겐, 하이드록실 및 -O-C1-6 알킬 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1 -6 알킬이고, R3 및 R4 모두가 동시에 C1 -6 알킬은 아니며;
R5는 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 하이드록실, (4) -(C=O)m-Ol-C1 -6 알킬(여기에서, 알킬은 비치환되거나 R6 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다), (5) -Ol-(C1 -3)퍼플루오로알킬, (6) -(C=O)m-Ol-C3 -6 사이클로알킬(여기에서, 사이클로알킬은 비치환되거나 R6 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다), (7) -(C=O)m-Ol-C2 -4 알케닐(여기에서, 알케닐은 비치환되거나 R6 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다), (8) -(C=O)m-Ol-페닐 또는 -(C=O)m-Ol-나프틸(여기에서, 페닐 또는 나프틸은 비치환되거나 R6 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다), (9) -(C=O)m-Ol-헤테로사이클릭 기(여기에서, 헤테로사이클릭 기는 비치환되거나 R6 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다), (10) -(C=O)-NR7R8, (11) -NR7R8, (12) -S(O)2-NR7R8, (13) -S(O)t-R7(여기에서, t는 0, 1 또는 2이다), (14) -CO2H, (15) -CN 및 (16) -NO2로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
여기에서 l은 0 또는 1이고 m은 0 또는 1이며; l이 0이거나 m이 0일 때, 화학 결합이 -Ol- 또는 -(C=O)m- 대신에 존재하며, l이 0이고 m이 0일 때, 화학 결합이 - (C=O)m-Ol- 대신에 존재하며;
R6는 (1) 수소, (2) 하이드록실, (3) 할로겐, (4) -C1 -6 알킬, (5) -C3 -6 사이클로알킬, (6) -O-C1 -6 알킬, (7) -O(C=O)-C1 -6 알킬, (8) -NH-C1 -6 알킬, (9) 페닐, (10) 헤테로사이클릭 기 및 (11) -CN로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R7 및 R8은 독립적으로 수소, 또는 비치환되거나 할로겐, 하이드록실, C1 -6 알킬 및 -O-C1 -6 알킬 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C3 -7 사이클로알킬 또는 아릴이거나; 또는 R7은 R8과 함께, 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 또는 이중 결합을 함유할 수 있는 4- 내지 7-원 환을 형성하고, 여기에서 4- 내지 7-원 환은 (1) 수소, (2) 하이드록실, (3) 할로겐, (4) 비치환되거나 R6 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1 -6 알킬, (5) 비치환되거나 R6 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C3 -6 사이클로알킬, (6) 비치환되거나 R6 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 -O-C1 -6 알킬 및 (7) 비치환되거나 R6 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 -O-C3 -6 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 6개의 치환기로 임의로 치환되며;
X는 질소 원자 또는 탄소 원자이며;
Z는 질소 원자 또는 탄소 원자이며;
Y는 수소, 또는 C1 -6 알킬이며;
R9는 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) -On-C1 -6 알킬(여기에서, 알킬은 비치환되거나 R5 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다), (4) -On-C3 -6 사이클로알킬(여기에서, 사이클로알킬은 비치환되거나 R5 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다) 및 (5) -On-C2 -4 알케닐(여기에서, 알케닐은 비치환되거나 R5 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
여기에서 n은 0 또는 1이고, n이 0일 때, 화학 결합이 -On- 대신에 존재하며;
q는 1, 2 또는 3이고; q가 2 이상일 때, R9은 동일하거나 상이할 수 있고;
R10은 독립적으로 수소, 또는 비치환되거나 할로겐, 하이드록실, C1 -6 알킬, -O-C1-6 알킬, -C3 -7 사이클로알킬 및 -O-C3 -7 사이클로알킬 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C3 -7 사이클로알킬 또는 아릴이다.
[6] R1은 -CF3, -OCF3, -OCH2CHF2, -OCF2CHF2, -OCF2CF3, -OCH2CF2CF3, -OCH2CF2CHF2 및 -OCH2CF3로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R2는 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 메틸, 및 (4) 메톡시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
p는 1이고;
R3은 수소이며;
R4는 수소 또는 메틸이며;
Y는 수소이며;
[화학식 3]
Figure 112013043256390-pct00003
은
[화학식 4]
Figure 112013043256390-pct00004
로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
R10은 메틸, 에틸, 이소프로필 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 일반식 (II)의 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 더욱 바람직하다.
[7] R1은 -CF3, -OCF3, -OCH2CHF2, -OCF2CHF2, -OCF2CF3, -OCH2CF2CF3, -OCH2CF2CHF2 및 -OCH2CF3로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R2는 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 메틸 및 (4) 메톡시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
p는 1이고;
R3는 수소이며;
R4는 메틸이며;
Y는 수소이며;
[화학식 5]
Figure 112013043256390-pct00005
는
[화학식 6]
Figure 112013043256390-pct00006
로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
R10는 메틸, 에틸, 이소프로필 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 일반식 (II)의 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 더욱 특히 바람직하다.
[8] 또한, R1은 -CF3, -OCF3, -OCH2CHF2, -OCF2CHF2, -OCF2CF3, -OCH2CF2CF3, -OCH2CF2CHF2 및 -OCH2CF3로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R2는 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 메틸 및 (4) 메톡시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
p는 1이고;
R3 및 R4는 모두 수소이며;
X는 질소 원자이며;
Y는 수소이며;
[화학식 7]
Figure 112013043256390-pct00007
는
[화학식 8]
Figure 112013043256390-pct00008
로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
R10은 메틸, 에틸, 이소프로필 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 일반식 (II)의 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 더욱 특히 바람직하다.
[9] 본 발명의 적합한 개별 화합물은 다음과 같다:
2-아세트아미도-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-((4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)이소니코틴아미드;
N-((5-아세트아미도-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-3-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
2-옥소-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-카복사미드;
2-메틸-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2H-인다졸-3-카복사미드;
(R)-2-아세트아미도-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
(R)-2-아세트아미도-N-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-벤즈아미도-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-프로피온아미도-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-(메틸설폰아미도)-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)벤즈아미드;
3-(1H-이미다졸-1-일)-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)벤즈아미드;
2-아세트아미도-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)퀴놀린-8-카복사미드;
N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)퀴놀린-2-카복사미드;
2-아세트아미도-N-((2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
3-아세트아미도-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피콜린아미드;
2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-메틸-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)이소니코틴아미드;
6-아세트아미도-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)피콜린아미드;
2-아세트아미도-N-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복사미드;
N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)퀴놀린-3-카복사미드;
N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소퀴놀린-3-카복사미드;
N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)퀴녹살린-2-카복사미드;
N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소퀴놀린-6-카복사미드;
6-(tert-부틸)-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)니코틴아미드;
1-메틸-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1H-인다졸-3-카복사미드;
N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)벤조[c]이속사졸-3-카복사미드;
1-메틸-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복사미드;
N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복사미드;
1-메틸-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복사미드;
5-메틸-1-페닐-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드;
4-메틸-2-페닐-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)티아졸-5-카복사미드;
1-메틸-5-페닐-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-3-카복사미드;
2-아세트아미도-N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)이소니코틴아미드;
2-부티르아미도-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-(2-메톡시아세트아미도)-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-(사이클로부탄카복사미도)-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(3-(디플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
4-메톡시-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)퀴놀린-2-카복사미드;
8-하이드록시-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)퀴놀린-2-카복사미드;
3-이소프로필-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-5-카복사미드;
3-(tert-부틸)-1-메틸-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-5-카복사미드;
6-(피페리딘-1-일)-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)니코틴아미드;
N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-카복사미드;
N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카복사미드;
N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)벤조[d]이속사졸-3-카복사미드;
2-아세트아미도-N-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)이소니코틴아미드;
N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)퀴놀린-8-카복사미드;
2-메틸-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-2H-인다졸-3-카복사미드;
6-(tert-부틸)-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)니코틴아미드;
2-옥소-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-카복사미드;
2-아세트아미도-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)프로필)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-6-메틸-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-메틸-6-프로피온아미도-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)이소니코틴아미드;
N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)벤조[c]이속사졸-3-카복사미드;
1-메틸-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-1H-인다졸-3-카복사미드;
2-아세트아미도-N-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
N-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-프로피온아미도-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-프로피온아미도-N-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(1-(5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(1-(2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)에틸)이소니코틴아미드;
N-(1-(5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
N-(1-(2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)에틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)프로필)이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
N-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-(사이클로프로판카복사미도)이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-메톡시-6-프로피온아미도-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메톡시-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-6-메톡시-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(1-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-프로피온아미도-N-(1-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
2-프로피온아미도-N-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
N-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
N-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-(사이클로프로판카복사미도)이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-프로피온아미도-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-아세트아미도-N-(1-(4-플루오로-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
N-(1-(4-플루오로-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-5-플루오로-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)이소니코틴아미드;
(R)-2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
2-프로피온아미도-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)이소니코틴아미드;
(R)-2-프로피온아미도-N-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
2-프로피온아미도-N-(1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
2-프로피온아미도-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
2-메틸-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카복사미드;
N-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-카복사미드;
N-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-(사이클로프로판카복사미도)옥사졸-5-카복사미드;
N-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-(사이클로프로판카복사미도)-4-메틸옥사졸-5-카복사미드;
2-아세트아미도-N-(1-(6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-프로피온아미도-N-(1-(6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
6-프로피온아미도-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
6-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
N-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-6-프로피온아미도피리미딘-4-카복사미드;
6-메틸-2-프로피온아미도-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-아세트아미도-N-(4-((트리플루오로메틸)티오)벤질)이소니코틴아미드;
2-프로피온아미도-N-(4-((트리플루오로메틸)티오)벤질)이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(4-((트리플루오로메틸)티오)벤질)이소니코틴아미드;
2-메틸-6-프로피온아미도-N-(4-((트리플루오로메틸)티오)벤질)이소니코틴아미드;
(R)-2-메틸-6-프로피온아미도-N-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
2-메틸-6-프로피온아미도-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)이소니코틴아미드;
N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-2-메틸-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
N-(3-(디플루오로메톡시)벤질)-2-메틸-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
N-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-메틸-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
N-(1-(5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-메틸-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-메틸-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-메틸-6-프로피온아미도-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)프로필)이소니코틴아미드;
2-메틸-6-프로피온아미도-N-(1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
2-메틸-6-프로피온아미도-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
2-메틸-6-프로피온아미도-N-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
2-메틸-6-프로피온아미도-N-((2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)메틸)이소니코틴아미드;
N,2-디메틸-6-프로피온아미도-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-메틸-6-프로피온아미도-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-메틸-6-프로피온아미도-N-(1-(6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(1-(5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
N-(1-(5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
N-(1-(5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-메틸-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-프로피온아미도-N-(1-(6-((2,2,2-트리플루오로에틸)티오)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-메틸-6-프로피온아미도-N-(1-(6-((2,2,2-트리플루오로에틸)티오)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-((2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
N-((2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
N-((2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-프로피온아미도-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-메틸-6-프로피온아미도-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-에틸-6-프로피온아미도-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-메틸-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
(R)-2-메틸-6-프로피온아미도-N-(1-(5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(6-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-메틸-6-프로피온아미도-N-(1-(6-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
N-에틸-2-메틸-6-프로피온아미도-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
N4-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-N2-에틸피리딘-2,4-디카복사미드;
2-프로피온아미도-N-((2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-메틸-6-프로피온아미도-N-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-메틸-6-프로피온아미도-N-((4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-((2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
N-((2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-메틸-N-((2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-N-((2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-N-((2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
N-((5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
N-((5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
N-((5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
N-((4-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((4-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-N-((4-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-메틸-N-((4-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
N-((2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-2-프로피온아미도피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-(1-(6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-프로피온아미도-N-(1-(6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-프로피온아미도-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)프로필)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-N-(1-(6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-N-((2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-N-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-프로피온아미도-N-((6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-메틸-6-프로피온아미도-N-((6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
N-(1-(5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-6-메틸-2-프로피온아미도피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(6-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-N-(1-(6-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-((4-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-6-메틸-N-(1-(6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-이소부티르아미도-N-(1-(6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-메틸-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-((6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
N-((5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-2-프로피온아미도피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로부탄카복사미도)-N-(1-(5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
N-(1-(5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-이소부티르아미도피리미딘-4-카복사미드;
N-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-프로피온아미도피리미딘-4-카복사미드;
N-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-(사이클로프로판카복사미도)피리미딘-4-카복사미드;
N-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-이소부티르아미도피리미딘-4-카복사미드;
N-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-(사이클로부탄카복사미도)피리미딘-4-카복사미드;
N-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-6-메틸-2-프로피온아미도피리미딘-4-카복사미드;
N-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
N-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
N-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-(사이클로부탄카복사미도)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
2-이소부티르아미도-N-(1-(5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
2-이소부티르아미도-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)프로필)이소니코틴아미드;
N-(1-(5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-N-(1-(5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-N-((6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-프로피온아미도피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-이소부티르아미도-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로부탄카복사미도)-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
6-메틸-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-프로피온아미도피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로부탄카복사미도)-6-메틸-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
3-이소부티르아미도-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피콜린아미드;
2-아세트아미도-N-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-아세트아미도-N-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
2-아세트아미도-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-아세트아미도-6-메틸-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-아세트아미도-6-메틸-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)프로필)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-6-메틸-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N,6-디메틸-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(1-(5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-((5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-((2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-6-메틸-N-((2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-6-메틸-N-((4-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-6-메틸-N-(1-(6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-6-메틸-N-((6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-6-메틸-N-((2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-6-메틸-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)이소니코틴아미드;
6-메틸-2-프로피온아미도-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-이소부티르아미도-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-아세트아미도-N-(1-(5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-N,6-디메틸이소니코틴아미드;
N-(1-(5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-N,2-디메틸-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
6-프로피온아미도-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피콜린아미드;
6-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피콜린아미드;
6-이소부티르아미도-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피콜린아미드;
N-(2-메톡시-1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(2-메톡시-1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(2-메톡시-1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-((5-에톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
N-((5-에톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((5-에톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
N-((5-에톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
N-((5-에톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-((5-에톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
2-부티르아미도-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-부티르아미도-N-(1-(5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-부티르아미도-N-((5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-부티르아미도-N-(1-(6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-((5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
N-((5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-N-((5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-((5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
2-부티르아미도-N-((5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
(R)-2-프로피온아미도-N-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
(R)-2-이소부티르아미도-N-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
(R)-2-(사이클로부탄카복사미도)-N-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-아세트아미도-N-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피리미딘-4-카복사미드;
2-프로피온아미도-N-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피리미딘-4-카복사미드;
2-이소부티르아미도-N-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로부탄카복사미도)-N-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피리미딘-4-카복사미드;
2-아세트아미도-N-((2-모폴리노-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-N-((2-모폴리노-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-6-메틸-N-((2-모폴리노-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-메틸-N-((2-모폴리노-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
N-(1-(5-에톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-메틸-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(1-(5-에톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-((2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-메틸이소니코틴아미드;
N-((2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-메틸-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-메틸이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-((2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N,6-디메틸이소니코틴아미드;
N-((2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N,2-디메틸-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
N-((2-(4-메틸피페라진-1-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((2-(4-메틸피페라진-1-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-N-((2-(4-메틸피페라진-1-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-메틸-N-((2-(4-메틸피페라진-1-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-N-((2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-메틸이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-프로피온아미도-N-(1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-이소부티르아미도-N-(1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로부탄카복사미도)-N-(1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-아세트아미도-N-((2-(피페리딘-1-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
N-((2-(피페리딘-1-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((2-(피페리딘-1-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-N-((2-(피페리딘-1-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-메틸-N-((2-(피페리딘-1-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-6-메틸-N-((2-(피페리딘-1-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-부티르아미도-N-((2-(피페리딘-1-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-((5-플루오로-2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
N-((5-플루오로-2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((5-플루오로-2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-((5-플루오로-2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
N-((5-플루오로-2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
N-((5-플루오로-2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
(R)-2-아세트아미도-N-((6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
(R)-2-프로피온아미도-N-((6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
(R)-2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
(R)-2-메틸-6-프로피온아미도-N-((6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
(R)-2-이소부티르아미도-N-((6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
(R)-2-아세트아미도-6-메틸-N-((6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
(R)-2-부티르아미도-N-((6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-N-((2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-6-메틸-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
N-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-6-메틸-N-((2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-6-메틸-N-((6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
N-((5-플루오로-2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
N-((5-플루오로-2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
N-((5-플루오로-2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(1-(5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
2-부티르아미도-N-(1-(5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-((2-에톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
N-((2-에톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
N-((2-에톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
N-((2-에톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-((2-에톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
2-부티르아미도-N-((2-에톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-((2-에톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
6-메틸-2-프로피온아미도-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)프로필)피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)프로필)피리미딘-4-카복사미드;
2-이소부티르아미도-6-메틸-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-아세트아미도-6-메틸-N-((2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
6-메틸-N-((2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-프로피온아미도피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-((2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-이소부티르아미도-6-메틸-N-((2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
6-메틸-2-프로피온아미도-N-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피리미딘-4-카복사미드;
2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피리미딘-4-카복사미드;
(R)-2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-아세트아미도-6-메틸-N-((4-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
6-메틸-N-((4-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-프로피온아미도피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-((4-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-이소부티르아미도-6-메틸-N-((4-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리미딘-4-카복사미드;
2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리미딘-4-카복사미드;
6-메틸-2-프로피온아미도-N-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
N-((2-에톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-2-프로피온아미도피리미딘-4-카복사미드;
N-((2-에톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((2-에톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
N-(1-(5-(하이드록시메틸)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-메틸-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-6-메틸-N-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
6-메틸-N-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-프로피온아미도피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-이소부티르아미도-6-메틸-N-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-아세트아미도-N-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
N-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-N-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-6-메틸-N-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-메틸-N-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-((2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
2-이소부티르아미도-N-((2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
6-메틸-2-프로피온아미도-N-(1-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-(1-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(1-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-이소부티르아미도-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-6-메틸-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리미딘-4-카복사미드;
2-아세트아미도-N-(1-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-프로피온아미도-N-(1-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-이소부티르아미도-N-(1-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
N-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-2-프로피온아미도피리미딘-4-카복사미드;
N-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
N-((5-플루오로-2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
N-((5-플루오로-2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((5-플루오로-2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
2-아세트아미도-N,6-디메틸-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-메틸-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
N-메틸-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N,6-디메틸-N-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-메틸-N-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
N-메틸-N-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-이소부티르아미도-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-아세트아미도-N-(1-(5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-이소부티르아미도-N-(1-(5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((4-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-이소부티르아미도-N-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
N-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
N-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-프로피온아미도피리미딘-4-카복사미드;
N-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-(사이클로프로판카복사미도)피리미딘-4-카복사미드;
N-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-이소부티르아미도피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)프로필)피리미딘-4-카복사미드;
N-((4-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-피발아미도이소니코틴아미드;
6-메틸-2-프로피온아미도-N-(1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-(1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-이소부티르아미도-N-(1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
2-부티르아미도-N-(1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-6-메틸-N-(1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-6-메틸-N-(1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
N-((2-에톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-((6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-이소부티르아미도-6-메틸-N-((6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-아세트아미도-6-메틸-N-(1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-(메틸아미노)이소니코틴아미드;
2-메톡시-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
6-아세트아미도-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피콜린아미드;
N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤즈아미드;
N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)퀴놀린-6-카복사미드;
N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)퀴놀린-8-카복사미드;
N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)퀴녹살린-2-카복사미드;
N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)퀴놀린-3-카복사미드;
N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복사미드;
1-메틸-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복사미드;
N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카복사미드;
(R)-6-메틸-2-프로피온아미도-N-((6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
(R)-2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-((6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
(R)-2-이소부티르아미도-6-메틸-N-((6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
(R)-2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-아세트아미도-N-((5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
2-이소부티르아미도-N-((5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-(하이드록시메틸)-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-6-(하이드록시메틸)-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-(하이드록시메틸)-6-이소부티르아미도-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
N-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸페닐)에틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-메틸-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-메틸-N-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N,6-디메틸-N-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로부탄카복사미도)-6-메틸-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(5-에톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
6-메틸-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-(옥사졸-2-일아미노)피리미딘-4-카복사미드;
N-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-메틸-6-(옥사졸-2-일아미노)이소니코틴아미드;
2-에톡시-6-메틸-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로펜탄카복사미도)-6-메틸-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-프로피온아미도-N-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-메틸-6-프로피온아미도-N-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-N-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-아미노-6-메틸-N-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-프로피온아미도-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-6-메틸-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-메틸-6-프로피온아미도-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-부티르아미도-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-피발아미도-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)이소니코틴아미드;
6-메틸-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-(메틸아미노)피리미딘-4-카복사미드;
2-(디메틸아미노)-6-메틸-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
6-메틸-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-카복사미드;
2-((2-메톡시에틸)아미노)-6-메틸-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
N4-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-N2-에틸-6-메틸피리딘-2,4-디카복사미드;
N2,6-디메틸-N4-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리딘-2,4-디카복사미드;
N2-에틸-6-메틸-N4-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리딘-2,4-디카복사미드;
2,6-디메톡시-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-메틸-6-피발아미도-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
N2-에틸-N4-((2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)피리딘-2,4-디카복사미드;
2-아크릴아미도-6-메틸-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-6-메틸-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)프로필)이소니코틴아미드;
N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
N-(1-(5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-N-(1-(5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(1-(6-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(1-(6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-6-메틸-N-((6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
N-((5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-N-((5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-6-메틸-N-((2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-N-((2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
(R)-2-이소부티르아미도-6-메틸-N-((6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-6-메틸-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-6-메틸-N-((2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-6-메틸-N-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)이소니코틴아미드;
N4-에틸-N2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리딘-2,4-디카복사미드;
N2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-N4-에틸피리딘-2,4-디카복사미드;
2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-6-메틸-N-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-메톡시-6-메틸-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
N2-에틸-6-메틸-N4-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-2,4-디카복사미드;
N2-이소프로필-6-메틸-N4-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-2,4-디카복사미드;
6-메틸-2-(옥사졸-2-일아미노)-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
N2-에틸-N4-((2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-메틸피리딘-2,4-디카복사미드;
N2-사이클로프로필-N4-((2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-메틸피리딘-2,4-디카복사미드;
N2-이소프로필-N4-((2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-메틸피리딘-2,4-디카복사미드;
N2,6-디메틸-N4-(1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)피리딘-2,4-디카복사미드;
N2-에틸-6-메틸-N4-(1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)피리딘-2,4-디카복사미드;
N2-이소프로필-6-메틸-N4-(1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)피리딘-2,4-디카복사미드;
6-메틸-N4-(1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)피리딘-2,4-디카복사미드;
N-(1-(5-에톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-6-메틸-N-((4-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(1-(6-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
3-아세트아미도-4-플루오로-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)벤즈아미드;
N2-에틸-N4-((4-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)피리딘-2,4-디카복사미드;
2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
N-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
N-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
2-프로피온아미도-N-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-6-메틸-N-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
2-메틸-6-프로피온아미도-N-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-N-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
(R)-2-아세트아미도-6-메틸-N-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
(R)-2-이소부티르아미도-N-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
(R)-2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-6-메틸-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)이소니코틴아미드;
8-하이드록시-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)퀴놀린-2-카복사미드;
2-((3,4-디메틸이속사졸-5-일)아미노)-6-메틸-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
6-메틸-2-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-((1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)-6-메틸-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
6-메틸-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-((5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노)피리미딘-4-카복사미드;
6-메틸-2-((3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
6-메틸-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-((4-(트리플루오로메틸)옥사졸-2-일)아미노)피리미딘-4-카복사미드;
N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
N-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
N-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
N-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-6-메틸-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-6-메틸-N-(1-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-2-메틸-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-N-(1-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-N-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-아세트아미도-N-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸페닐)에틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-N-((3-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-6-메틸-N-((3-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((3-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-메틸-6-(티아졸-2-일)-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-3-(1H-피라졸-1-일)벤즈아미드;
2-메타크릴아미도-6-메틸-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-6-메틸이소니코틴아미드;
N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-N-((4-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-6-메틸-N-((4-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((4-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)이소니코틴아미드;
N-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2,5-디메틸벤조[d]옥사졸-7-카복사미드;
2,5-디메틸-N-((4-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)벤조[d]옥사졸-7-카복사미드;
N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-2,5-디메틸벤조[d]옥사졸-7-카복사미드;
2,5-디메틸-N-((2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)메틸)벤조[d]옥사졸-7-카복사미드;
2,5-디메틸-N-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)에틸)벤조[d]옥사졸-7-카복사미드;
2,5-디메틸-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)벤조[d]옥사졸-7-카복사미드;
2,5-디메틸-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)벤조[d]옥사졸-7-카복사미드;
6-메틸-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-카복사미드;
2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)벤질)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)벤질)-2-메틸-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)벤질)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)벤질)-6-메틸이소니코틴아미드;
N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)벤질)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)벤질)피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)벤질)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
2-아세트아미도-N-(3-메틸-5-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
N-(3-메틸-5-(트리플루오로메톡시)벤질)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(3-메틸-5-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
2-메틸-N-(3-메틸-5-(트리플루오로메톡시)벤질)-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-N-(3-메틸-5-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-6-메틸-N-(3-메틸-5-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(3-메틸-5-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(3-메틸-5-(트리플루오로메톡시)벤질)피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-(3-메틸-5-(트리플루오로메톡시)벤질)피리미딘-4-카복사미드;
2-아세트아미도-N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤질)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤질)-2-메틸-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤질)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤질)-6-메틸이소니코틴아미드;
N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤질)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤질)피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤질)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
N-(3-(디플루오로메톡시)벤질)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
N-(3-(디플루오로메톡시)벤질)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
N-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
N-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
N-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
N-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
2-부티르아미도-N-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
N-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
N-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
N-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
N-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-(사이클로프로판카복사미도)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
N-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-메틸-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
N-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
N-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
2-부티르아미도-N-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
N-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-(사이클로프로판카복사미도)피리미딘-4-카복사미드;
2-부티르아미도-N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-프로피온아미도-N-((6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-N-((6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-N-((4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-6-메틸-N-((4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)이소니코틴아미드;
N-((6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-N-((6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-6-메틸-N-((6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-메틸-N-((6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-6-메틸-N-((6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-6-메틸-N-((6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-메틸-6-프로피온아미도-N-((6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-6-메틸-N-((6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
N-((6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2-피발아미도이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-((6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-((6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-프로피온아미도-N-(1-(6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-N-(1-(6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-6-메틸-N-(1-(6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-메틸-6-프로피온아미도-N-(1-(6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(1-(6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
5-(4-클로로페닐)-N-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)푸란-2-카복사미드;
5-(4-클로로페닐)-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)푸란-2-카복사미드;
5-(4-클로로페닐)-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)푸란-2-카복사미드;
2-(3-메틸부탄아미도)-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-(3-메틸부탄아미도)-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-프로피온아미도-N-(4-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)벤질)이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(4-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)벤질)이소니코틴아미드;
2-메틸-6-프로피온아미도-N-(4-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)벤질)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-N-(4-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)벤질)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-6-메틸-N-(4-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)벤질)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(4-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)벤질)이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(4-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)벤질)피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-(4-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)벤질)피리미딘-4-카복사미드;
2-아세트아미도-N-(1-(3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
N-(1-(3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
N-(1-(3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
N-(1-(3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-2-(사이클로프로판카복사미도)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(1-(3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
N-(1-(3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-2-메틸-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
N-(1-(3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
N-(1-(3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
N-(1-(3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-2-(사이클로프로판카복사미도)피리미딘-4-카복사미드;
2-아세트아미도-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)이소니코틴아미드;
(R)-2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((6-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-메틸-6-프로피온아미도-N-((6-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-N-((6-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-6-메틸-N-((6-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-N-(1-(6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-6-메틸-N-(1-(6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-메틸-N-(1-(6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(1-(6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-(1-(6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-아세트아미도-N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-메틸이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-6-메틸이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)이소니코틴아미드;
N-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)에틸)-2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
N-(2-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)벤질)-2-(사이클로프로판카복사미도)피리미딘-4-카복사미드;
N-(3-(디플루오로메톡시)벤질)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(3-(디플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(3-(디플루오로메톡시)벤질)-6-메틸이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
N-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-(사이클로프로판카복사미도)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
N-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-(사이클로프로판카복사미도)피리미딘-4-카복사미드;
2-아세트아미도-N-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-6-메틸이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-((5-에틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
N-((5-에틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((5-에틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
N-((5-에틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-((5-에틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
N-((5-에틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
N-((5-에틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
N-((5-에틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((5-에틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((5-에틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
N-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
N-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
N-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
N-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
2-부티르아미도-N-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-프로피온아미도-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-6-메틸-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-메틸이소니코틴아미드;
N-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질)피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질)피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리미딘-4-카복사미드;
N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-2-(사이클로프로판카복사미도)피리미딘-4-카복사미드;
N-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-2-(사이클로프로판카복사미도)피리미딘-4-카복사미드;
N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-2-(사이클로프로판카복사미도)피리미딘-4-카복사미드;
2-아세트아미도-N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
2-아세트아미도-N-(2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
N-(2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)벤질)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
N-(2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)벤질)-2-메틸-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
N-(2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)벤질)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)벤질)-6-메틸이소니코틴아미드;
N-(2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)벤질)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)벤질)피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)벤질)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
N-(2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)벤질)-2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(4-메톡시-3-(트리플루오로메톡시)벤질)-6-메틸이소니코틴아미드;
2-부티르아미도-N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-메틸이소니코틴아미드;
N-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤질)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-((5-브로모-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-((5-페닐-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-((5-(2-플루오로페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-((5-(o-톨릴)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-((5-(3-플루오로페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-((5-(m-톨릴)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-((5-(4-플루오로페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-((5-(티오펜-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-((5-(푸란-2-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤질)이소니코틴아미드;
2-프로피온아미도-N-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-N-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)피리미딘-4-카복사미드;
2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-3-일)메틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-3-일)메틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)피리미딘-4-카복사미드;
N-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
N-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-2-메틸-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
N-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
N-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
2-부티르아미도-N-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)이소니코틴아미드;
N-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-N-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-6-메틸-N-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)이소니코틴아미드;
2-메틸-N-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)이소니코틴아미드;
2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-6-메틸-N-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(1-(2-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
N-(1-(2-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
N-(1-(2-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-2-(사이클로프로판카복사미도)이소니코틴아미드;
N-(1-(2-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(1-(2-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
N-(1-(2-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
N-(1-(2-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-2-(사이클로프로판카복사미도)피리미딘-4-카복사미드;
N-(1-(2-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
2-아세트아미도-N-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
N-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)벤질)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-N-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-6-메틸-N-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)벤질)피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)벤질)피리미딘-4-카복사미드;
2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-6-메틸-N-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-메틸이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(2-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤질)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-6-메틸-N-(2-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤질)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-N-(2-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤질)이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(2-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤질)피리미딘-4-카복사미드;
2-아세트아미도-N-(2-메톡시-3-(트리플루오로메틸)벤질)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(2-메톡시-3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-메틸이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-N-(2-메톡시-3-(트리플루오로메틸)벤질)이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(2-메톡시-3-(트리플루오로메틸)벤질)피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((5-에틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
N-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-((6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-(1-(6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-((6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)이소니코틴아미드;
N-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-((2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-(1-(6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
(R)-2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-(1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
N-(1-(5-에톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
N-(1-(5-에톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-6-메틸-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-6-메틸-2-프로피온아미도피리미딘-4-카복사미드;
2-아세트아미도-6-메틸-N-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피리미딘-4-카복사미드;
2-아세트아미도-6-메틸-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리미딘-4-카복사미드;
2-아세트아미도-6-메틸-N-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
N-(1-(5-(하이드록시메틸)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-6-메틸-N-(1-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((5-플루오로-2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)이소니코틴아미드;
2-(1-메틸사이클로프로판카복사미도)-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-(1-메틸사이클로프로판카복사미도)이소니코틴아미드;
N-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-(1-메틸사이클로프로판카복사미도)이소니코틴아미드;
N-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-(1-메틸사이클로프로판카복사미도)이소니코틴아미드;
N-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-(1-메틸사이클로프로판카복사미도)이소니코틴아미드;
2-(1-메틸사이클로프로판카복사미도)-N-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)이소니코틴아미드;
N-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)이소니코틴아미드;
N-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-아세트아미도-N-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
N-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
N-(2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)벤질)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-N-(2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)벤질)-6-메틸이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-N-(2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)벤질)-6-메틸이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)벤질)피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)벤질)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
N-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
N-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
N-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(2-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤질)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-N-(2-메톡시-3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-메틸이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(1-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
N-(3-메톡시-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-N-(3-메톡시-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(3-메톡시-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-6-메틸이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-N-(3-메톡시-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-6-메틸이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(3-메톡시-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-에틸피리딘-3-일)에틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-에틸피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-에틸피리딘-3-일)에틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-에틸피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-아세트아미도-N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-에틸피리딘-3-일)에틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-에틸피리딘-3-일)에틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-에틸피리딘-3-일)에틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-에틸피리딘-3-일)에틸)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
N-((5-브로모-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
N-((5-브로모-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-(사이클로프로판카복사미도)이소니코틴아미드;
N-((5-브로모-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
N-((5-브로모-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-(사이클로프로판카복사미도)피리미딘-4-카복사미드;
2-아세트아미도-N-((5-브로모-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
N-((5-브로모-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
N-((5-브로모-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
N-((5-브로모-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
2-아세트아미도-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-6-메틸-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-에틸피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-에틸피리딘-3-일)메틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-에틸피리딘-3-일)메틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-에틸피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-에틸피리딘-3-일)메틸)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-에틸피리딘-3-일)메틸)-2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-((5-사이클로프로필-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
N-((5-사이클로프로필-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
N-((5-사이클로프로필-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((5-사이클로프로필-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
5-클로로-2-프로피온아미도-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
5-클로로-2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-((6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-프로피온아미도-N-((6-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(1-(6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
N-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-6-메틸-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-부티르아미도-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
N-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-2-피발아미도이소니코틴아미드;
N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-에틸피리딘-3-일)메틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-에틸피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-에틸피리딘-3-일)메틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
2-부티르아미도-N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-에틸피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
N-(1-(5-사이클로프로필-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(5-사이클로프로필-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-아세트아미도-N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N,6-디메틸이소니코틴아미드;
N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-2-이소부티르아미도-N,6-디메틸이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
N-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-N-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-아세트아미도-6-메틸-N-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-6-메틸-N-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-(2-사이클로프로필아세트아미도)-6-메틸-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-(2-사이클로프로필아세트아미도)-6-메틸-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-(2-사이클로프로필아세트아미도)-N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
2-(2-사이클로프로필아세트아미도)-N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
N-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-(2-사이클로프로필아세트아미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
2-(2-사이클로프로필아세트아미도)-6-메틸-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-(2-사이클로프로필아세트아미도)-6-메틸-N-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
N-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-(2-사이클로프로필아세트아미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
N-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-(2-사이클로프로필아세트아미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
2-(2-사이클로프로필아세트아미도)-N-(1-(5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
2-(2-사이클로프로필아세트아미도)-6-메틸-N-((4-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-(2-사이클로프로필아세트아미도)-6-메틸-N-(1-(6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-(2-사이클로프로필아세트아미도)-N-((2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
2-(2-사이클로프로필아세트아미도)-6-메틸-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)이소니코틴아미드;
2-(2-사이클로프로필아세트아미도)-6-메틸-N-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
N-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤질)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
N-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤질)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
N-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤질)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤질)피리미딘-4-카복사미드;
2-아세트아미도-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
N-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)벤질)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
N-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)벤질)-2-(사이클로프로판카복사미도)이소니코틴아미드;
N-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)벤질)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)벤질)-6-메틸이소니코틴아미드;
N-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)벤질)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
N-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)벤질)-2-(사이클로프로판카복사미도)피리미딘-4-카복사미드;
N-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)벤질)-2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-6-메틸이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-6-메틸이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-메틸이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질)이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질)이소니코틴아미드;
N-(1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
N-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)에틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
N-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)에틸)-2-(사이클로프로판카복사미도)피리미딘-4-카복사미드;
N-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)에틸)-2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
(R)-2-(2-사이클로프로필아세트아미도)-6-메틸-N-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
N-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-2-(사이클로프로판카복사미도)피리미딘-4-카복사미드;
2-아세트아미도-6-메틸-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤질)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸벤질)이소니코틴아미드;
N-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸벤질)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸벤질)이소니코틴아미드;
N-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸벤질)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸벤질)피리미딘-4-카복사미드;
2-아세트아미도-N-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸벤질)-6-메틸이소니코틴아미드;
N-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸벤질)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
N-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸벤질)-2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸벤질)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
2-아세트아미도-N-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)벤질)이소니코틴아미드;
N-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)벤질)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
N-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)벤질)-2-(사이클로프로판카복사미도)이소니코틴아미드;
N-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)벤질)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
N-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)벤질)-2-(사이클로프로판카복사미도)피리미딘-4-카복사미드;
2-아세트아미도-N-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)벤질)-6-메틸이소니코틴아미드;
N-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)벤질)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
N-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)벤질)-2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸벤질)이소니코틴아미드;
N-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸벤질)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸벤질)-6-메틸이소니코틴아미드;
N-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸벤질)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-6-메틸-N-(1-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
N-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
N-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
N-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
N-(2-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤질)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
N-(2-메톡시-3-(트리플루오로메틸)벤질)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤질)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
N-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-(2-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤질)피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(2-메톡시-3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤질)피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
2-아세트아미도-N-(1-(3-((트리플루오로메틸)티오)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-N-(1-(3-((트리플루오로메틸)티오)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-6-메틸-N-(1-(3-((트리플루오로메틸)티오)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(1-(3-((트리플루오로메틸)티오)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(3-((트리플루오로메틸)티오)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
N-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-플루오로벤질)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-플루오로벤질)이소니코틴아미드;
N-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-플루오로벤질)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
2-부티르아미도-N-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-플루오로벤질)이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-플루오로벤질)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
2-아세트아미도-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-(사이클로프로판카복사미도)피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(4-플루오로-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
N-(2-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)벤질)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
N-(2-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)벤질)-2-(사이클로프로판카복사미도)이소니코틴아미드;
N-(2-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)벤질)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(2-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)벤질)-6-메틸이소니코틴아미드;
N-(2-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)벤질)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
N-(2-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)벤질)-2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
N-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-플루오로페닐)에틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
N-(1-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
2-메틸-6-프로피온아미도-N-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-6-메틸-N-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
(R)-2-아세트아미도-6-메틸-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
(R)-2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
(R)-2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
(R)-2-이소부티르아미도-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-3-일)메틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)벤질)피리미딘-4-카복사미드;
N-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-((6-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-(1-(6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-(1-메틸사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2-(1-메틸사이클로프로판카복사미도)이소니코틴아미드;
2-(1-메틸사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-(1-메틸사이클로프로판카복사미도)-N-((6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
N-((4-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-(1-메틸사이클로프로판카복사미도)이소니코틴아미드;
N-((2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-(1-메틸사이클로프로판카복사미도)이소니코틴아미드;
2-(1-메틸사이클로프로판카복사미도)-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
2-아세트아미도-N-(2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
N-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(3-메톡시-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((5-사이클로프로필-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
N-((5-사이클로프로필-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
N-((5-사이클로프로필-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-((5-사이클로프로필-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(1-(5-사이클로프로필-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
N-(1-(5-사이클로프로필-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(5-사이클로프로필-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-이소프로필피리딘-3-일)메틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-이소프로필피리딘-3-일)메틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-이소프로필피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-이소프로필피리딘-3-일)메틸)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N,6-디메틸피리미딘-4-카복사미드;
N-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-(2-사이클로프로필아세트아미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
2-(2-사이클로프로필아세트아미도)-6-메틸-N-((6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤질)-6-메틸이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤질)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
2-아세트아미도-N-(1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
N-(1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
N-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)에틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)에틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
N-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)에틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(3-메톡시-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
N-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸페닐)에틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-N,6-디메틸-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
N-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메톡시벤질)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
N-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메톡시벤질)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메톡시피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메톡시피리딘-3-일)에틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메톡시피리딘-3-일)에틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메톡시페닐)에틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
N-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메톡시페닐)에틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
N-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메톡시페닐)에틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-아세트아미도-N-(1-(2-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
N-(1-(2-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)에틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
N-(1-(2-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)에틸)-2-(사이클로프로판카복사미도)이소니코틴아미드;
N-(1-(2-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)에틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
N-(1-(2-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)에틸)-2-(사이클로프로판카복사미도)피리미딘-4-카복사미드;
N-(1-(2-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)에틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
N-(1-(2-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)에틸)-2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
N-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3,5-디플루오로페닐)에틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3,5-디플루오로페닐)에틸)이소니코틴아미드;
N-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3,5-디플루오로페닐)에틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸벤질)이소니코틴아미드;
N-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸벤질)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸벤질)이소니코틴아미드;
N-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸벤질)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸벤질)피리미딘-4-카복사미드;
2-아세트아미도-N-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸벤질)-6-메틸이소니코틴아미드;
N-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸벤질)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
N-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸벤질)-2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸벤질)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸피리딘-3-일)메틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸피리딘-3-일)메틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸피리딘-3-일)메틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸피리딘-3-일)메틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸피리딘-3-일)메틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸피리딘-3-일)메틸)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
2-아세트아미도-N-(1-(5-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸페닐)에틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(1-(5-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸페닐)에틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(5-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(5-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸페닐)에틸)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메톡시벤질)이소니코틴아미드;
N-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-N-(2-메톡시-3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-메틸이소니코틴아미드;
2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-6-메틸-N-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N,6-디메틸-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-아세트아미도-N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
2-아세트아미도-N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메톡시피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메톡시피리딘-3-일)에틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메톡시피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메톡시피리딘-3-일)에틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메톡시피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-아세트아미도-N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메톡시피리딘-3-일)에틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메톡시피리딘-3-일)에틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메톡시피리딘-3-일)에틸)-2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메톡시피리딘-3-일)에틸)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
N-(1-(6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-에틸피리딘-3-일)메틸)-2-피발아미도이소니코틴아미드;
N-(1-(5-사이클로프로필-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(5-사이클로프로필-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
N-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)에틸)-2-(사이클로프로판카복사미도)이소니코틴아미드;
N-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸페닐)에틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸페닐)에틸)이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸벤질)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
2-아세트아미도-6-메틸-N-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
N-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)벤질)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-((6-(2-(트리플루오로메톡시)에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-프로피온아미도-N-((6-(2-(트리플루오로메톡시)에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((6-(2-(트리플루오로메톡시)에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-N-((6-(2-(트리플루오로메톡시)에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-6-메틸-N-((6-(2-(트리플루오로메톡시)에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-6-메틸-N-((6-(2-(트리플루오로메톡시)에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-6-메틸-N-((6-(2-(트리플루오로메톡시)에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((6-(2-(트리플루오로메톡시)에톡시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-아세트아미도-N-(1-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸페닐)에틸)이소니코틴아미드;
N-(1-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸페닐)에틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸페닐)에틸)이소니코틴아미드;
N-(1-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸페닐)에틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(1-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸페닐)에틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
N-(1-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸페닐)에틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
N-(1-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸페닐)에틸)-2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸페닐)에틸)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
2-아세트아미도-N-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸벤질)이소니코틴아미드;
N-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸벤질)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸벤질)이소니코틴아미드;
N-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸벤질)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸벤질)-6-메틸이소니코틴아미드;
N-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸벤질)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
N-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸벤질)-2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸벤질)피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸벤질)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
2-아세트아미도-N-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸페닐)에틸)이소니코틴아미드;
N-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸페닐)에틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
N-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸페닐)에틸)-2-(사이클로프로판카복사미도)이소니코틴아미드;
N-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸페닐)에틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸페닐)에틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
N-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸페닐)에틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
N-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸페닐)에틸)-2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
N-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸페닐)에틸)-2-(사이클로프로판카복사미도)피리미딘-4-카복사미드;
N-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸페닐)에틸)-2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
2-아세트아미도-N-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3,5-디메틸페닐)에틸)이소니코틴아미드;
N-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3,5-디메틸페닐)에틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3,5-디메틸페닐)에틸)이소니코틴아미드;
N-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3,5-디메틸페닐)에틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3,5-디메틸페닐)에틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
N-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3,5-디메틸페닐)에틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
N-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3,5-디메틸페닐)에틸)-2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3,5-디메틸페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3,5-디메틸페닐)에틸)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
2-아세트아미도-N-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3,5-디메틸벤질)이소니코틴아미드;
N-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3,5-디메틸벤질)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3,5-디메틸벤질)이소니코틴아미드;
N-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3,5-디메틸벤질)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3,5-디메틸벤질)-6-메틸이소니코틴아미드;
N-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3,5-디메틸벤질)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
N-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3,5-디메틸벤질)-2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3,5-디메틸벤질)피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3,5-디메틸벤질)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
2-아세트아미도-N-(1-(4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
2-프로피온아미도-N-(1-(4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-N-(1-(4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-6-메틸-N-(1-(4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(1-(4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-6-메틸-N-(1-(4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-(1-(4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-아세트아미도-N-(1-(3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
2-프로피온아미도-N-(1-(3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-N-(1-(3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-6-메틸-N-(1-(3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(1-(3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-6-메틸-N-(1-(3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-(1-(3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-아세트아미도-N-(1-(3-(디플루오로메틸)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
N-(1-(3-(디플루오로메틸)페닐)에틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(3-(디플루오로메틸)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
N-(1-(3-(디플루오로메틸)페닐)에틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(1-(3-(디플루오로메틸)페닐)에틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
N-(1-(3-(디플루오로메틸)페닐)에틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
N-(1-(3-(디플루오로메틸)페닐)에틸)-2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(3-(디플루오로메틸)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(3-(디플루오로메틸)페닐)에틸)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
2-아세트아미도-N-(1-(4-(퍼플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
N-(1-(4-(퍼플루오로에톡시)페닐)에틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(4-(퍼플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-N-(1-(4-(퍼플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-6-메틸-N-(1-(4-(퍼플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(1-(4-(퍼플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-6-메틸-N-(1-(4-(퍼플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(4-(퍼플루오로에톡시)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-(1-(4-(퍼플루오로에톡시)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
(R)-2-아세트아미도-N-(1-(3-(퍼플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-(퍼플루오로에톡시)페닐)에틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
(R)-2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(3-(퍼플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
(R)-2-이소부티르아미도-N-(1-(3-(퍼플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
(R)-2-아세트아미도-6-메틸-N-(1-(3-(퍼플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
(R)-2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(1-(3-(퍼플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
(R)-2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-6-메틸-N-(1-(3-(퍼플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
(R)-2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(3-(퍼플루오로에톡시)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
(R)-2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-(1-(3-(퍼플루오로에톡시)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-부티르아미도-N-((5-사이클로프로필-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드; 및
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-메틸이소니코틴아미드; 또는
이의 프로드럭 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
[10] 본 발명의 더욱 적합한 개별 화합물은 다음과 같다:
2-아세트아미도-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-프로피온아미도-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-6-메틸-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-메틸-6-프로피온아미도-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
N-(1-(5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-메틸-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-메틸-6-프로피온아미도-N-(1-(6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-N-((4-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-N-(1-(6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
N-(1-(5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-6-메틸-N-((4-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-메틸-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-N-(1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-6-메틸-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
N-(1-(5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(1-(6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-6-메틸-N-((4-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
(R)-2-이소부티르아미도-N-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
(R)-2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
2-이소부티르아미도-N-(1-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-N-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(1-(6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
N-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-(사이클로프로판카복사미도)피리미딘-4-카복사미드;
N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-3-일)메틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
N-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-N-(2-메톡시-3-(트리플루오로메틸)벤질)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-N-(2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)벤질)-6-메틸이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(1-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-아세트아미도-6-메틸-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-이소부티르아미도-N-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-아세트아미도-6-메틸-N-(1-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메톡시피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드; 및
N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메톡시피리딘-3-일)에틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드; 또는
이의 프로드럭 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
[11] 본 발명은 [2] 내지 [10] 중 어느 하나에서 기재되는 화합물 또는 이의 프로드럭 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
[12] 본 발명은 또 다른 약리학적 활성제를 추가로 포함하는, [11] 기재의 약학 조성물을 제공한다.
[13] 본 발명은 [2] 내지 [10] 중 어느 하나에서 기재되는 화합물 또는 이의 프로드럭 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료 유효량을 치료를 요하는 동물에 투여함을 포함하는, 인간을 포함한 동물에서 TTX-S 채널 차단제가 관여하는 질병 또는 장애의 치료 방법을 제공한다.
[14] 본 발명은 상기 질병 또는 장애가 통증, 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 염증성 통증, 내장통, 침해수용성 통증, 다발성 경화증, 신경퇴행성 장애, 과민성 장 증후군, 골관절염, 류머티스성 관절염, 신경 병리학적 장애, 기능성 장 장애, 염증성 장 질환, 월경 곤란과 관련된 통증, 골반통, 방광염, 췌장염, 편두통, 군발성 및 긴장성 두통, 당뇨병성 신경병증, 말초 신경병증성 통증, 좌골 신경통, 섬유근통, 크론병, 전간 또는 전간성 질병, 양극성 우울증, 빈맥성 부정맥, 기분장애, 양극성 장애, 불안증 및 우울증과 같은 정신 의학적 장애, 근긴장증, 부정맥, 운동장애, 신경내분비장애, 운동 실조증, 실금, 내장통, 삼차 신경통, 대상포진 신경통, 전신 신경통, 대상포진후 신경통, 신경근통, 좌골 신경통, 요통, 두통 또는 경부동통, 격심한 또는 난치성 동통, 돌발
통증, 수술후 통증, 뇌졸중, 암통, 발작성 장애 및 작열통; 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 [13] 기재의 방법을 제공한다.
[15] 본 발명은 상기 질병 또는 장애가 통증, 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 염증성 통증, 내장통, 침해수용성 통증, 다발성 경화증, 신경퇴행성 장애, 과민성 장 증후군, 골관절염, 류머티스성 관절염, 신경 병리학적 장애, 기능성 장 장애, 염증성 장 질환, 월경 곤란과 관련된 통증, 골반통, 방광염, 췌장염, 편두통, 군발성 및 긴장성 두통, 당뇨병성 신경병증, 말초 신경병증성 통증, 좌골 신경통, 섬유근통, 크론병, 전간 또는 전간성 질병, 양극성 우울증, 빈맥성 부정맥, 기분장애, 양극성 장애, 불안증 및 우울증과 같은 정신 의학적 장애, 근긴장증, 부정맥, 운동장애, 신경내분비장애, 운동 실조증, 실금, 내장통, 삼차 신경통, 대상포진 신경통, 전신 신경통, 대상포진후 신경통, 신경근통, 좌골 신경통, 요통, 두통 또는 경부동통, 격심한 또는 난치성 동통, 돌발
통증, 수술후 통증, 뇌졸중, 암통, 발작성 장애 및 작열통; 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 [1] 기재의 용도를 제공한다.
[16] 본 발명은 [2] 내지 [10] 중 어느 하나에서 기재되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 프로드럭 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 혼합함을 포함하는 약학 조성물의 제조방법을 제공한다.
[17] 본 발명은 [2] 내지 [10] 중 어느 하나에서 기재되는 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 프로드럭 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조방법에 있어서의 중간체를 제공한다.
{실시태양의 설명}
TTX-S 채널 차단 활성에 의해 매개되는 질병 또는 장애의 예는 TTX-S 채널-관련 질환을 포함하며, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 화합물은 TTX-S 채널 차단 활성을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 보다 적은 독성, 양호한 흡수와 분포, 양호한 용해도, TTX-S 채널 이외는 보다 적은 단백질 결합 친화성, 보다 적은 약물-약물 상호작용, 양호한 대사 안정성, HERG 채널에서의 감소된 억제 활성, 및/또는 감소된 QT 연장을 나타낼 수 있다.
당업자에 의해 인식되는 바와 같이, 본원에서 사용되는 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함하도록 의도된다. 유사하게, C1 -6 알킬에서와 같이 C1 -6는, C1 -6 알킬이 구체적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 및 헥실을 포함하도록, 그룹이 직쇄 또는 분기쇄 배열에 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소를 갖는 것으로서 동정되도록 정의된다. 유사하게, C2 -6 알케닐은 그룹이 E- 또는 Z-배열로 존재할 수 있는 적어도 하나의 이중결합을 혼입하는 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소를 갖는 것으로서 동정되도록 정의된다. 치환기로 독립적으로 치환되는 것으로 표시되는 그룹은 복수개의 그러한 치환기로 독립적으로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 적어도 1개의 이중 결합을 갖는 탄화수소 라디칼을 의미하고, 에테닐, 프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등을 포함하며, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬"는 모노- 또는 바이사이클릭 환을 의미하고, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 노르보라닐 및 아다만틸 그룹 등을 포함하며, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 O, N 및 S 중에서 선택되는 0 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 모노- 또는 비-카보사이클릭 또는 모노- 또는 비-헤테로사이클릭 환을 의미하고, 페닐, 나프틸, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤즈이미다졸로닐, 벤조이미다졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤족사졸로닐, 벤족사졸릴, 벤조티오페닐, 벤조트리아졸릴, 카바졸릴, 카볼리닐, 크로마닐, 신놀리닐, 2,3-디옥소인돌릴, 푸라닐, 프라자닐, 푸로피리딜, 푸로피롤릴, 이미다졸릴, 이미다조피라지닐, 이미다조피리디닐, 이미다조피리미디닐, 이미다조티아졸릴, 인다졸릴, 인돌라지닐, 인돌리닐, 인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 이속사졸로피리딜, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 나프티리디닐, 옥사졸리닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 옥세타닐, 2-옥소인돌릴, 프탈라질, 피라졸로피리딜, 피라졸로피리미디닐, 피라지닐, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피리도피리미디닐, 피롤로피리딜, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 테트라졸로피리딜, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 티에노피라지닐, 티에노피라졸릴, 티에노피리딜, 티에노피롤릴, 트리아졸로피리미디닐, 트리아졸릴, 4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀릴, 2-옥소-1,2-디하이드로피리딜, 4-옥소-1,4-디하이드로피리미딜, 2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀릴, 4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딜, 4-옥소-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딜, 및 이들의 N-옥사이드를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클릭 기"는 불포화 및 포화 헤테로사이클릭 모이어티 모두를 포함하며, 여기에서 불포화 헤테로사이클릭 모이어티(즉, "헤테로아릴")는 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤즈이미다졸로닐, 벤조이미다졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤족사졸로닐, 벤족사졸릴, 벤조티오페닐, 벤조트리아졸릴, 카바졸릴, 카볼리닐, 크로마닐, 신놀리닐, 2,3-디옥소인돌릴, 푸라닐, 프라자닐, 푸로피리딜, 푸로피롤릴, 이미다졸릴, 이미다조피라지닐, 이미다조피리디닐, 이미다조피리미디닐, 이미다조티아졸릴, 인다졸릴, 인돌라지닐, 인돌리닐, 인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 이속사졸로피리딜, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 나프티리디닐, 옥사졸리닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 옥세타닐, 2-옥소인돌릴, 옥소이소인돌릴, 프탈라질, 피라졸릴, 피라졸로피리딜, 피라졸로피리미디닐, 피라지닐, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피리도피리미디닐, 피롤로피리딜, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 테트라졸로피리딜, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 티에노피라지닐, 티에노피라졸릴, 티에노피리딜, 티에노피롤릴, 트리아졸로피리미디닐, 트리아졸릴, 4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀릴, 2-옥소-1,2-디하이드로피리딜, 4-옥소-1,4-디하이드로피리미딜, 2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀릴, 4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딜, 4-옥소-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딜, 및 이들의 N-옥사이드를 포함하고, 여기에서 포화 헤테로사이클릭 모이어티는 아제티디닐, 1,4-디옥사닐, 헥사하이드로아제피닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피리딘-2-오닐, 피롤리디닐, 모폴리닐, 테트라하이드로푸라닐, 티오모폴리닐, 트리아졸로피리미딜, 테트라하이드로티에닐, 3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 2-옥소-2,5,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타피리딜, 4,5,6,7-테트라하이드로-인다졸릴, 5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딜, 및 이들의 N-옥사이드와 이들의 S-옥사이드를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "C0"는 직접 결합을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "보호기"는 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis edited by T.W. Greene et al.(John Wiley & Sons, 2007)]에 기재된 전형적인 하이드록시 또는 아미노 보호기로부터 선택되는 하이드록시 또는 아미노 보호기를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 존재하는 증상 또는 장애의 진행 또는 중증도를 금지, 제지, 서행, 중지, 또는 역전시키는 것을 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "예방하는" 또는 "예방하기 위한"는 증상 또는 장애의 발생율 또는 발생을 금지, 제지, 또는 억제하는 것을 포함한다.
본원에서 사용되는 관사 "a" 또는 "an"는, 달리 언급하지 않는 한, 그 관사가 언급하는 대상의 단수형과 복수형 모두를 의미한다.
"본 발명의 화합물"의 범위에는 일반식 (I)의 화합물의 모든 염, 용매화물, 수화물, 착체, 다형체, 프로드럭, 방사성-표지 유도체, 입체이성체 및 광학이성체가 포함된다.
일반식 (I)의 화합물은 이의 산 부가염을 형성할 수 있다. 의약에 사용하기 위해서는, 일반식 (I)의 화합물의 염은 약학적으로 허용가능하여야 함이 인식될 것이다. 적합한 약학적으로 허용되는 염은 당업자에게 자명할 것이며, 무기산, 예를 들면, 염산, 브롬산, 황산, 질산 또는 인산; 및 유기산, 예를 들면, 숙신산, 말레인산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산, 벤조산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산 또는 나프탈렌설폰산으로 형성된 산 부가염과 같이, 문헌: J. Pharm. Sci, 1977, 66, 1-19에 기재된 것들을 포함한다. 특정의 일반식 (I)의 화합물은 산의 1개 이상의 등가물과 산 부가염을 형성할 수도 있다. 본 발명은 그의 범위에 모든 가능한 화학량론적 및 비-화학량론적 형태를 포함한다. 또한, 카복시와 같은 산성 작용기를 함유하는 특정 화합물은 유기 염기로부터 뿐만 아니라, 카운터이온이 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘 등으로부터 선택될 수 있는 그들의 무기염 형태로 단리될 수 있다.
또한 본 발명의 범위에는 일반식 (I)의 화합물의 소위 "프로드럭"도 포함된다. 따라서, 그 자체로는 거의 또는 전혀 약리활성을 갖지 않을 수 있는 일반식 (I)의 화합물의 특정 유도체는, 체내에 또는 체상에 투여되는 경우, 예를 들면, 가수분해 절단에 의해 목적 활성을 갖는 일반식 (I)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 그러한 유도체는 "프로드럭"으로 언급된다. 프로드럭의 용도에 관한 추가 정보는 하기 문헌에서 찾아볼 수 있다: Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella) and Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association).
본원에서 사용되는 용어 "동물"은 포유동물 대상 또는 비-포유동물 대상을 포함한다. 적합한 포유동물 대상의 예는 제한없이 인간, 설치류, 반려동물, 가축, 및 영장류를 포함할 수 있다. 적합한 설치류는 마우스, 래트, 햄스터, 게르빌루스쥐, 및 기니피그를 포함할 수 있으며 이에 제한되지 않는다. 적합한 반려동물은 고양이, 개, 토끼 및 흰담비를 포함할 수 있으며 이에 제한되지 않는다. 적합한 가축은 말, 염소, 양, 돼지, 소, 라마, 및 알파카를 포함할 수 있으며 이에 제한되지 않는다. 적합한 영장류는 침팬지, 여우원숭이, 마카크, 마모셋, 거미원숭이, 다람쥐 원숭이, 및 베르베트원숭이를 포함할 수 있으며 이에 제한되지 않는다. 적합한 비-포유동물 대상의 예는 제한없이 조류, 파충류, 양서류, 및 어류를 포함할 수 있다. 조류의 비-제한적인 예는 닭, 칠면조, 오리, 및 거위를 포함한다. 바람직한 포유동물 대상은 인간이다.
본 발명에 따른 프로드럭은, 예를 들면, 일반식 (I)의 화합물에 존재하는 적당한 작용기를, 예를 들면 Design of Prodrugs by H Bundgaard (Elsevier, 1985)에 기재된 바와 같은 프로모이어티(pro-moiety)로서 당업자에 공지된 특정 모이어티로 치환함으로써 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 프로드럭의 일부 예는 하기를 포함한다:
(i) 일반식 (I)의 화합물이 알코올 작용기(-OH)를 함유하는 경우, 하이드록시 그룹이 생체내에서 하이드록시 그룹으로 전환가능한 모이어티로 치환되는 화합물. 생체내에서 하이드록시 그룹으로 전환가능한 상기 모이어티란 예를 들면 가수분해 및/또는 효소, 예를 들면 에스테라제에 의해 생체내에서 하이드록실 그룹으로 변환가능한 모이어티를 의미한다. 상기 모이어티의 예는 생체내에서 용이하게 가수분해될 수 있는 에스테르 및 에테르 그룹을 포함하며, 이에 한정되지 않는다. 하이드록시 그룹의 수소를 아실옥시알킬, 1-(알콕시카보닐옥시)알킬, 프탈리딜 및 아실옥시알킬옥시카보닐(예를 들면, 피발로일옥시메틸옥시카보닐)로 치환한 모이어티가 바람직하다.
(ii) 일반식 (I)의 화합물이 아미노 그룹을 함유하는 경우, 적합한 산 할로겐화물 또는 적합한 산 무수물과 반응시켜 제조되는 아미드 유도체가 프로드럭으로서 예시된다. 프로드럭으로서 특히 바람직한 아미드 유도체는 -NHCO(CH2)2OCH3, -NHCOCH(NH2)CH3 등이다.
전술한 예에 따른 치환 그룹의 추가적인 예 및 다른 프로드럭 타입의 예는 전술한 참조문헌에서 찾아볼 수 있다.
일반식 (I)의 화합물 및 이의 염은 결정질 또는 비정질 형태로 제조될 수 있고, 결정질인 경우에는 임의로 수화 또는 용매화될 수 있다. 본 발명은 그의 범위 안에 화학량론적 수화물 또는 용매화물 및 다양한 양의 물 및/또는 용매를 함유하는 화합물을 포함한다.
비-약학적으로 허용되는 카운터이온 또는 연합 용매를 갖는 염 및 용매화물은 예를 들면, 일반식 (I)의 다른 화합물 및 그들의 약학적으로 허용되는 염의 제조에 중간체로 사용하기 위한 본 발명의 범위 내에 들어온다.
일반식 (I)의 화합물은 결정질 형태로 다형체를 가질 수 있으며, 본 발명의 범위에 포함된다.
부가적으로, 일반식 (I)의 화합물은 프로드럭으로서 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 일반식 (I)의 화합물의 "프로드럭"은 환자에 투여시 궁극적으로는 생체내에서 일반식 (I)의 화합물을 방출하는 화합물의 기능성 유도체이다. 프로드럭으로서 일반식 (I)의 화합물의 투여는 당업자로 하여금 다음 중 하나 이상을 실시할 수 있게 한다: (a) 생체내에서 화합물의 작용의 개시 변경;(b) 생체내에서 화합물의 작용의 지속기간 변경; (c) 생체내에서 화합물의 수송 또는 분포의 변경;(d) 생체내에서 화합물의 용해도 변경; 및 (e) 화합물이 직면하는 부작용 또는 기타 난점의 극복. 프로드럭의 제조에 사용되는 전형적인 기능성 유도체는 생체내에서 화학적으로 또는 효소로 절단되는 화합물의 변형을 포함한다. 포스페이트, 아미드, 에스테르, 티오에스테르, 카보네이트 및 카바메이트의 제조를 포함하는 그러한 변형은 당업자에게 주지이다.
특정의 일반식 (I)의 화합물에는 하나 이상의 키랄 탄소 원자가 존재할 수 있다. 이러한 경우에, 일반식 (I)의 화합물은 입체이성체로 존재한다. 본 발명은 거울상이성체, 부분입체이성체 및 이들의 혼합물, 예를 들면 라세미체를 포함하여 일반식 (I)의 화합물의 입체이성체 형태와 같은 모든 광학이성체에까지 확장된다. 상이한 입체이성체 형태는 통상적인 방법에 의해 상호 분리 또는 분해될 수 있거나, 또는 임의의 주어진 이성체는 통상적인 입체선택적 또는 비대칭 합성에 의해 수득될 수 있다.
본원에서 특정의 화합물은 다양한 호변이성체 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 그러한 호변이성체 형태 모두를 포함하는 것으로 이해하기로 한다.
본 발명은 또한, 본원에 기재된 것들과 동일하지만, 1개 이상의 원자가 자연에서 보통 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 치환되는 동위원소-표지 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 18F, 123I 및 125I와 같은, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 요오드 및 염소의 동위원소가 포함된다. 전술한 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물이 본 발명의 범위 안에 들어온다. 본 발명의 동위원소-표지 화합물, 예를 들면 3H, 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입되는 것들이 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중 수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C 동위원소는 제조의 용이함 및 검출성의 견지에서 특히 바람직하다. 11C 및 18F 동위원소는 PET(양전자 단층 촬영)에 특히 유용하고, 123I 동위원소는 SPECT(단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영)에 특히 유용하며, 이들 모두는 뇌영상법에 유용하다. 또한, 중수소, 즉, 2H와 같은 좀더 무거운 동위원소로의 치환은 좀더 큰 대사 안정성으로부터 연유하는 특정의 치료상 이점, 예를 들면, 생체내 반감기의 증가 또는 필요 용량의 감소를 가져올 수 있고, 그러므로 상황에 따라 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소-표지 화합물은 일반적으로 하기의 반응식 및/또는 실시예에 개시된 절차를 수행하고, 이어서 비-동위원소-표지 시약 대신 즉시 이용가능한 동위원소-표지 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
당해 분야에 개시된 타 화합물과 관련하여, 특정 화합물은 증가된 대사 안정성, 증대된 경구 생체이용율 또는 흡수율, 및/또는 감소된 약물-약물 상호작용 등 작용 및/또는 대사의 지속기간에 관한 것과 같은 예기치 않은 특성을 나타낸다.
NaV1 .3 및/또는 Nav1 .7 채널 차단제인 일반식 (I)의 화합물은 소정 범위의 장애의 치료에 잠재적으로 유용하다. 통증, 특히 만성 통증, 염증성 통증, 신경병증성 통증, 침해수용성 통증 및 내장통의 치료가 바람직한 용도이다.
생리학적 통증은 외부 환경으로부터오는 잠재적으로 유해한 자극으로부터의 위험을 경고하도록 설계된 중요한 보호 메커니즘이다. 당해 시스템은 특정 세트의 1차 감각 뉴런을 통해 작동하며, 말초 변환 메커니즘을 통해 유해 자극에 의해 활성화된다(리뷰용으로 Millan, 1999, Prog. Neurobiol., 57, 1-164 참조). 이들 감각 섬유는 침해수용체로 알려져 있으며, 느린 전도 속도의 특징적으로 작은 직경의 축색 돌기이다. 침해수용체는 유해 자극의 강도, 지속기간과 속성, 및 척수쪽으로의 그들의 국소해부적으로 조직화된 돌기(topographically organised projection) 덕분에, 자극의 위치를 코딩한다. 침해수용체는 침해수용성 신경 섬유에서 발견되며, 침해수용성 신경 섬유로는 두 주요 타입, A-델타 섬유(유수) 및 C 섬유(무수)가 있다. 침해수용체 입력에 의해 생성되는 활성은 후각(dorsal horn)에서의 복잡한 프로세싱 후에, 직접 또는 뇌간중계핵을 통해, 시상 기저부(ventrobasal thalamus)로, 이어서 피질로 전달되고, 여기에서 통증의 지각이 생성된다.
통증은 일반적으로 급성 또는 만성으로서 분류될 수 있다. 급성 통증은 돌연히 개시하여 단기 지속된다(보통 12주 이하). 보통은 특정 손상과 같은 특정 원인과 연관이 있으며, 종종 격렬하고 심하다. 수술, 치과 치료, 긴장 또는 염좌로부터 생기는 특정 손상 후에 발생할 수 있는 통증의 일종이다. 급성 통증은 일반적으로 영속적인 심리학적 반응으로 귀착되지 않는다. 이와는 대조적으로, 만성 통증은 장기지속 통증으로, 전형적으로는 3개월 이상 지속하고, 현저한 심리학적 및 정서적 문제를 초래하게 된다. 만성 통증의 통상적인 예로는 신경병증성 통증(예를 들면, 통증성 당뇨병성 신경병증, 대상포진후 신경통), 수근관증후군, 배통, 두통, 암통, 관절통 및 만성 수술후 통증이 있다.
질환 또는 외상을 통해 체조직에 실질적인 손상이 발생할 때, 침해수용체 활성화의 특징이 변경되고, 말초부, 손상 주위에 국소적으로 및 침해수용체가 종결되는 곳에 지배적으로 감작이 일어난다. 이러한 결과는 통증의 고양된 지각을 초래한다. 급성 통증에서, 이들 메커니즘은 수선 과정이 더 잘 일어날 수 있게하는 보호 행동을 촉진하는 데 유용할 수 있다. 정상적인 예상으로는 일단 손상이 치유되면 민감성이 정상으로 복귀한다는 것이다. 그러나, 다수의 만성 통증 상태에서, 과민증은 치유과정보다 훨씬 오래 가고, 종종 신경계 손상에 기인한다. 이러한 손상은 종종 부적응 및 이상 활성과 관련된 감각 신경 섬유에서의 이상을 초래한다(Woolf & Salter, 2000, Science, 288, 1765-1768).
임상 통증은 환자의 증상 가운데 불쾌 및 이상과민이 특징을 이룰 때 존재한다. 환자는 상당히 이질적이 되는 경향이 있으며, 다양한 통증 증상으로 존재할 수 있다. 그러한 증상으로는 다음을 포함한다: 1) 둔통, 작열통, 또는 자통일 수 있는 자발통; 2) 유해 자극에 대한 과장된 통증 반응(통각과민); 및 3) 정상적으로 무해한 자극에 의해 생성되는 통증(이질통 - Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44). 비록 다양한 형태의 급성 및 만성 통증을 앓고있는 환자들이 유사한 증상을 가질 수 있지만, 그 발증기서는 상이할 수 있으며, 따라서, 상이한 치료전략을 요할 수 있다. 따라서 통증은 또한 침해수용성, 염증성 및 신경병증성 통증을 포함한 제각기 다른 병리생리학에 따라 다수의 상이한 서브타입으로 세분될 수 있다.
침해수용성 통증은 조직 손상에 의해 또는 손상을 일으킬 가능성이 있는 강렬한 자극에 의해 유발된다. 통증 구심성 신경은 손상이 있는 부위에서의 침해수용체에 의한 자극의 변환에 의해 활성화되고, 이들의 종결 수준에서 척수내의 뉴런을 활성화한다. 이어서 이는 척수로에서 뇌로 중계되고 여기에서 통증이 인지된다(Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44). 침해수용체의 활성화는 두 타입의 구심성 신경섬유를 활성화시킨다. 유수 A-델타 섬유는 고속으로 전도하고, 격렬하고 찌르는 듯한 통증 감각을 담당하는 반면에, 무수 C 섬유는 저속으로 전도하고, 둔통 또는 쑤시는 통증을 전달한다. 보통 내지는 심한 급성 침해수용성 통증은 중추 신경계 외상, 긴장/염좌, 화상, 심근경색 및 급성 췌장염, 수술후 통증(임의 타입의 외과수술 후 수반되는 통증), 외상후통증, 신산통, 암통 및 배통으로부터의 통증의 두드러진 특징이다. 암통은 종양-관련(예를 들면, 골통, 두통, 안면통 또는 내장통) 또는 암요법과 관련된 통증(예를 들면, 화학요법후 증후군, 만성 수술후 통증 증후군 또는 방사선조사후 증후군)과 같은 만성 통증일 수 있다. 암통은 또한 화학요법, 면역요법, 호르몬요법 또는 방사선요법에 대응하여 발생할 수도 있다. 배통은 추간판 헤르니아나 추간판 파열 또는 요추면관절, 천장관절, 부척주근 또는 후종인대의 이상에 기인할 수 있다. 배통은 자연적으로 소산될 수 있지만, 일부 환자의 경우에, 12주 이상 지속되는 경우, 특히 쇠약하게 할 수 있는 만성 상태가 된다.
신경병증성 통증은 현재 신경계에서의 1차 병변 또는 기능장애에 의해 개시되거나 초래되는 통증으로서 정의된다. 신경손상은 외상 및 질환에 의해 유발될 수 있으며, 이에 따라 용어 "신경병증성 통증"은 다양한 병인의 다수의 장애를 포함한다. 이러한 것들에는 말초 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 대상포진후 신경통, 삼차 신경통, 배통, 암 신경병증, HIV 신경병증, 환지통, 수근관증후군, 중추성 뇌졸중후통증 및 만성 알코올의존증과 관련된 통증, 갑상선 기능 부전증, 요독증, 다발성 경화증, 척수 손상, 파킨슨병, 전간 및 비타민 결핍증이 포함되며, 이에 한정되지 않는다. 신경병증성 통증은 보호 역할이 없으므로 병리학적인 것이다. 종종 최초의 원인이 소실된 후에도 존재하며, 통상 수년간 지속되어, 환자의 삶의 질을 현저히 저하시킨다(Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964). 신경병증성 통증의 증상은 치료하기가 어려운데, 이들이 종종 동일 질환의 환자들간에도 이질적이기 때문이다(Woolf & Decosterd, 1999, Pain Supp., 6, S141-S147; Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964). 여기에는 지속성일 수 있는 자발통과, 통각과민(유해 자극에 대한 증가된 감수성) 및 이질통(정상적으로 무해한 자극에 대한 감수성)과 같은 발작성 또는 비정상적인 유발통이 포함된다.
염증성 과정은 조직 손상 또는 이종 물질의 존재에 대응하여 활성화된 생화학적 및 세포적 사건의 복잡한 시리즈이며, 팽윤 및 통증으로 귀결된다(Levine and Taiwo, 1994, Textbook of Pain, 45-56). 관절통은 가장 일반적인 염증성 통증이다. 류머티스성 질환은 선진국에서 가장 일반적인 만성 염증상태중 하나이며, 류머티스성 관절염은 신체 장애의 일반적인 원인이다. 류머티스성 관절염의 정확한 병인은 알려져 있지 않지만, 현재의 가설은 유전적 및 미생물학적 요인 모두가 중요할 수 있음을 시사한다(Grennan & Jayson, 1994, Textbook of Pain, 397-407). 거의 16,000,000명의 미국인이 증후성 골관절염(OA) 또는 퇴행성 관절 질환이 있는 것으로 추정되고 있으며, 이들 중 대부분은 60세 이상이며, 이는 인구의 연령이 증가함에 따라 40,000,000까지 증가할 것으로 예상되며, 그에 따라 매우 중요한 공중 위생 문제가 되고 있다(Houge & Mersfelder, 2002, Ann Pharmacother., 36, 679-686; McCarthy et al., 1994, Textbook of Pain, 387-395). 골관절염을 앓고 있는 대부분의 환자는 관련통증(associated pain) 때문에 병원으로 달려간다. 관절염은 심리사회적 및 신체적 기능에 중대한 영향을 미치며, 말년에 신체 장애의 주 원인인 것으로 알려져 있다. 강직성척추염 역시도 척주 및 천장관절의 관절염을 일으키는 류머티스성 질환이다. 일생에 걸쳐서 발생하는 배통의 간헐적 에피소드로부터 척주, 말초 관절 및 기타 신체 기관을 공격하는 심한 만성 질환에 이르기까지 다양하다.
염증성 통증의 또다른 타입은 염증성 장질환(IBD)과 관련된 통증을 포함하는 내장통이다. 내장통은 복강의 기관을 포함하는 내장과 관련된 통증이다. 이들 기관은 생식기, 비장 및 소화기계의 일부를 포함한다. 내장과 관련된 통증은 소화기 내장통 및 비-소화기 내장통으로 세분될 수 있다. 통증을 일으키는 통상적으로 직면하는 위장(GI) 장애로는 기능성 장질환(FBD) 및 염증성 장질환(IBD)이 포함된다. 이러한 GI 장애는 FBD에 관해서는, 위-식도 역류, 소화 불량, 과민성 장증후군(IBS) 및 기능성 복통 증후군(FAPS), 및 IBD에 관해서는, 크론병, 회장염 및 궤양성 대장염을 포함하여(이들 모두는 정규적으로 내장통을 일으킨다), 현재로서는 단지 온건하게 관리되는 광범위의 질환 상태를 포함한다. 내장통의 다른 타입은 월경 곤란과 관련된 통증, 방광염과 췌장염 및 골반통을 포함한다.
통증의 일부는 복합적인 병인을 가지며, 그에 따라 하나의 영역 이상으로 분류될 수 있음을 알아야 하며, 예를 들면 배통 및 암통은 침해수용성 및 신경병증성 성분 모두를 가진다.
통증의 다른 타입은 다음을 포함한다:
(i) 근통, 섬유근통, 척추염, 혈청반응음성(비-류머티스성) 관절증, 비-관절성 류머티즘, 디스트로핀병증, 글리코겐분해, 다발성근염 및 화농성
근염을 포함한, 근-골격 장애로부터 기원하는 통증;
(ii) 협심증, 심근경색, 승모판 협착증, 심막염, 레이노 현상, 경피증 및 골격근 허혈증에 의해 유발되는 통증을 포함한, 심장통 및 혈관통;
(iii) 두통, 예를 들면 편두통(전조가 있는 편두통 및 전조가 없는 편두통 포함), 군발성 두통, 긴장형 두통 혼합 두통 및 혈관장애와 관련된 두통; 및
(vi) 치통, 이통, 구강 작열 증후군 및 악관절근근막통을 포함한 구강안면통.
일반식 (I)의 화합물은 또한 다발성 경화증의 치료에 유용할 것으로 기대된다.
본 발명은 또한 신경퇴행성 장애의 증상 치료제 또는 완화제로서 일반식 (I) 화합물의 치료적 용도에 관한 것이다. 이러한 신경퇴행성 장애는 예를 들면, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병, 및 근위축성측삭경화증을 포함한다. 본 발명은 또한 급성 뇌손상으로 불리는 신경퇴행성 장애의 치료를 커버한다. 여기에는 뇌졸중, 두부 외상, 및 질식이 포함되며, 이에 한정되지 않는다. 뇌졸중이란 뇌혈관 질환을 말하며, 뇌혈관 장애(CVA)라고도 하며, 급성 혈전색전성 뇌졸중을 포함한다. 뇌졸중은 국소 및 전신 허혈증 모두를 포함한다. 또한, 일과성 뇌허혈발작 및 뇌 허혈증을 동반하는 기타 뇌혈관 문제도 포함된다. 이들 혈관 장애는 구체적으로는 경동맥내막절제술 또는 일반적으로는 기타 뇌혈관 또는 혈관 외과수술을 받거나, 또는 뇌혈관조영술 등을 포함한 진단적 혈관수술을 받는 환자에서 발생할 수 있다. 다른 사건(incident)으로는 두부 외상, 척수손상, 또는 일반적인 무산소증, 저산소증, 저혈당증, 저혈압으로부터의 손상, 및 색전, 과관류, 및 저산소증으로부터의 치료(procedure)중에 보이는 유사 손상이 있다. 본 발명은 소정 범위의 사건에, 예를 들면, 심장 바이패스 수술 중, 두개내 출혈의 사건에, 주산기 가사에, 심정지에, 및 전간중적에 유용할 것이다.
숙련된 의사라면 본 발명의 방법에 의한 투여를 위한, 대상이 예를 들면, 뇌졸중에 걸리기 쉽거나 그러한 위험에 처할뿐만 아니라 뇌졸중을 앓고 있는 적당한 상황을 결정할 수 있을 것이다.
TTX-S 나트륨 채널은 광범위의 생물학적 기능에 관련되어 있다. 이러한 사실은 인간 또는 다른 종에서의 각종 질환 과정에 있어서 이들 수용체에 대한 잠재적인 역할을 시사한다. 본 발명의 화합물은 하기 질병 또는 질환: 통증, 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 염증성 통증, 내장통, 침해수용성 통증, 다발성 경화증, 신경퇴행성 장애, 과민성 장 증후군, 골관절염, 류머티스성 관절염, 신경 병리학적 장애, 기능성 장 장애, 염증성 장 질환, 월경 곤란과 관련된 통증, 골반통, 방광염, 췌장염, 편두통, 군발성 및 긴장성 두통, 당뇨병성 신경병증, 말초 신경병증성 통증, 좌골 신경통, 섬유근통, 크론병, 전간 또는 전간성 질병, 양극성 우울증, 빈맥성 부정맥, 기분장애, 양극성 장애, 불안증 및 우울증과 같은 정신 의학적 장애, 근긴장증, 부정맥, 운동장애, 신경내분비장애, 운동 실조증, 실금, 내장통, 삼차 신경통, 대상포진 신경통, 전신 신경통, 대상포진후 신경통, 신경근통, 좌골 신경통, 요통, 두통 또는 경부동통, 격심한 또는 난치성 동통, 돌발
통증, 수술후 통증, 뇌졸중, 암통, 발작성 장애 및 작열통 중 하나 이상을 포함하는, TTX-S 나트륨 채널과 관련된 각종 신경학적 및 정신 의학적 장애의 위험을 치료, 예방, 완화, 관리 또는 감소시키는 데 유용성이 있다.
본 발명의 조성물중 활성 성분의 용량은 변동될 수 있지만, 활성 성분의 양은 적합한 투약형이 수득되도록 하는 것이 필요하다. 활성 성분은 그러한 치료를 요하는 환자(동물 및 인간)에 최적의 약학적 효능을 제공하는 용량으로 투여될 수 있다.
선택되는 용량은 목적하는 치료 효과, 투여 경로, 및 치료 지속기간에 좌우된다. 용량은 질환의 종류와 중증도, 환자의 체중, 그에 따라 환자에 의해 준수되는 특유의 식이, 병용 약물, 및 당업자가 인식하는 기타 요인에 따라 환자별로 변동될 것이다.
인간 환자에 투여하는 경우, 본 발명 화합물의 총 1일 용량은 물론 투여 방식에 따라, 전형적으로 0.1 mg 내지 1000 mg 범위이다. 예를 들면, 경구 투여는 1 mg 내지 1000 mg의 총 1일 용량을 요할 수 있는 반면, 정맥내 용량은 단지 0.1 mg 내지 100 mg를 요할 수 있다. 총 1일 용량은 단일 또는 분할 용량으로 투여될 수 있으며, 의사의 재량에 따라서는 본원에 주어진 전형적인 범위를 벗어날 수도 있다.
이들 용량은 약 60kg 내지 70kg 체중의 평균인 대상을 기준으로 한다. 의사는 유아 및 고령자와 같이 체중이 상기 범위를 벗어나는 대상에 대한 용량을 용이하게 결정할 수 있을 것이다.
일 실시태양에서, 용량 범위는 약 0.5 mg 내지 500 mg/환자/일; 또 다른 실시태양에서, 약 0.5 mg 내지 200 mg/환자/일; 또 다른 실시태양에서, 약 1 mg 내지 100 mg/환자/일; 및 또 다른 실시태양에서, 약 5 mg 내지 50 mg/환자/일; 또 다른 실시태양에서, 약 1 mg 내지 30 mg/환자/일 것이다. 본 발명의 약학 조성물은 약 0.5 mg 내지 500 mg 활성 성분을 포함하거나, 또는 약 1 mg 내지 250 mg 활성 성분을 포함하는 것과 같이 고체 투약 제형으로 제공될 수 있다. 약학 조성물은 약 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg 또는 250 mg 활성 성분을 포함하는 고체 투약 제형으로 제공될 수 있다. 경구 투여의 경우, 조성물은 치료대상 환자에 대한 용량의 증후성 조정을 위해 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900, 및 1000 mg의 활성 성분과 같이, 1.0 내지 1000 mg의 활성 성분을 함유하는 정제의 형태로 제공될 수 있다. 화합물은 1일 1회 또는 2회와 같이 1일 1 내지 4회의 처방으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물 또는 다른 약물이 유용할 수 있는 질환 또는 질병의 위험의 치료, 예방, 관리, 완화 또는 감소에 1종 이상의 타 약물과 조합하여 사용될 수 있으며, 여기에서 약물을 함께 조합하는 것은 약물을 단독으로 사용하는 것보다 더 안전하거나 더 효과적이다. 그러한 타 약물(들)은 그에 따라 통상적으로 사용되는 경로 및 양으로, 본 발명의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물이 1종 이상의 타 약물과 동시에 사용되는 경우, 그러한 타 약물과 본 발명의 화합물을 함유하는 단위 투약형의 약학 조성물이 상정된다. 그러나, 병용 요법은 또한 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 타 약물이 상이한 중첩 스케쥴로 투여되는 요법을 포함할 수 있다. 또한, 1종 이상의 타 활성 성분과 조합하여 사용될 때, 본 발명의 화합물 및 타 활성 성분은 각각이 단독으로 사용될 때보다 낮은 용량으로 사용될 수 있음이 예상된다.
따라서, 본 발명의 약학 조성물은 본 발명의 화합물 외에도, 1종 이상의 타 활성 성분을 함유하는 것들을 포함한다. 상기 조합은 본 발명의 화합물과 1종의 타 활성 화합물뿐만 아니라, 2종 이상의 타 활성 화합물과의 조합도 포함한다.
마찬가지로, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물이 유용한 질환 또는 질병의 위험의 예방, 치료, 관리, 완화 또는 감소에 사용되는 타 약물과 조합하여 사용될 수 있다. 그러한 타 약물은 그에 따라 통상적으로 사용되는 경로 및 양으로, 본 발명의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물이 1종 이상의 타 약물과 동시에 사용되는 경우, 본 발명의 화합물 외에 그러한 타 약물을 함유하는 약학 조성물이 상정된다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물은 본 발명의 화합물 외에도, 1종 이상의 타 활성 성분을 또한 함유하는 것들을 포함한다.
본 발명의 화합물:제 2 활성 성분의 중량비는 변동될 수 있으며, 각 성분의 유효 용량에 좌우될 것이다. 일반적으로, 각각의 유효 용량이 사용될 것이다. 따라서, 예를 들면, 본 발명의 화합물이 다른 제제와 조합되는 경우, 본 발명의 화합물:타 제제의 중량비는, 약 200:1 내지 약 1:200을 포함하여, 일반적으로 약 1000:1 내지 약 1:1000 범위가 될 것이다. 본 발명의 화합물과 타 활성 성분의 조합은 일반적으로 또한 상기 범위내에 있게 되지만, 각각의 경우에, 각 활성 성분의 유효 용량이 사용되어야 한다. 그러한 조합에서, 본 발명의 화합물과 타 활성제는 따로따로 또는 함께 투여될 수 있다. 또한, 1 성분의 투여는 타 제제(들)의 투여 전, 그와 동시에, 또는 그에 후속하여 수행될 수 있다.
TTX-S 나트륨 채널 차단제는 특히 염증, 통증 및 비뇨기 질환 또는 장애의 치료시에 또다른 약리학적 활성 화합물과, 또는 두 종 이상의 다른 약리학적 활성 화합물과 유용하게 조합될 수 있다. 예를 들면, 상기 정의한 바와 같은 TTX-S 나트륨 채널 차단제, 특히 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 프로드럭 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 하기에서 선택되는 1종 이상의 제제와 조합하여 동시에, 순차적으로 또는 따로따로 투여할 수 있다:
- 오피오이드 진통제, 예를 들면 모르핀, 헤로인, 하이드로모르폰, 옥시모르폰, 레보르파놀, 레발로르판, 메타돈, 메페리딘, 펜타닐, 코카인, 코데인, 디하이드로코데인, 옥시코돈, 하이드로코돈, 프로폭시펜, 날메펜, 날로르핀, 날록손, 날트렉손, 부프레노르핀, 부토르파놀, 날부핀 또는 펜타조신;
- 비-스테로이드성 소염제(NSAID), 예를 들면 아스피린, 디클로페낙, 디플루시날, 에토돌락, 펜부펜, 페노프로펜, 플루페니살, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 메클로페남산, 메페남산, 멜록시캄, 나부메톤, 나프록센, 니메술리드, 니트로플루르비프로펜, 올살라진, 옥사프로진, 페닐부타존, 피록시캄, 술파살라진, 술린닥, 톨메틴 또는 조메피락;
- 바비투레이트계 진정제, 예를 들면 아모바르비탈, 아프로바르비탈, 부타 바르비탈, 부타비탈, 메포바르비탈, 메타르비탈, 메토헥시탈, 펜토 바르비탈, 페노바르티탈, 세코바르비탈, 탈부탈, 테아밀랄 또는 티오펜탈;
- 진정작용을 갖는 벤조디아제핀, 예를 들면 클로르디아제폭사이드, 클로라제페이트, 디아제팜, 플루라제팜, 로라제팜, 옥사제팜, 테마제팜 또는 트리아졸람;
- 진정작용을 갖는 H1 길항제, 예를 들면 디펜하이드라민, 피릴아민, 프로메타진, 클로르페니라민 또는 클로르시클리진;
- 진정제, 예를 들면 글루테티미드, 메프로바메이트, 메타쿠알론 또는 디클로랄페나존;
- 골격근 이완제, 예를 들면 바클로펜, 카리소프로돌, 클로르족사존, 사이클로벤자프린, 메토카바몰 또는 오르프레나딘;
- NMDA 수용체 길항제, 예를 들면 덱스트로메토프판 ((+)-3-하이드록시-N-메틸모르피난) 또는 이의 대사산물 덱스트로르판 ((+)-3-하이드록시-N-메틸모르피난), 케타민, 메만틴, 피롤로퀴놀린 퀴닌, cis-4-(포스포노메틸)-2-피페리딘카복실산, 부디핀, EN-3231(MorphiDex(등록 상표), 모르핀과 덱스트로메토르판의 조합), 토피라메이트, 네라멕산 또는 NR2B 길항제를 포함한 페르진포텔, 예를 들면 이펜프로딜, 트락소프로딜 또는 (-)-(R)-6-{2-[4-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1-피페리디닐]-1-하이드록시에틸-3,4-디하이드로-2(1H)-퀴놀리논;
- 알파-아드레날린 작용약, 예를 들면 독사조신, 탐술로신, 클로니딘, 구안파신, 덱스메타토미딘, 모다피닐, 또는 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄-설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린;
- 트리사이클릭 항울제, 예를 들면 데시프라민, 이미프라민, 아미트립틸린 또는 노르트립틸린;
- 진경제, 예를 들면 카바마제핀, 라모트리진, 토피라트메이트 또는 발프로에이트;
- 타키키닌(NK) 길항제, 특히 NK-3, NK-2 또는 NK-1 길항제, 예를 들면 (알파R,9R)-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-8,9,10,11-테트라하이드로-9-메틸-5-(4-메틸페닐)-7H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]-나프티리딘-6-13-디온(TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에톡시-3-(4-플루오로페닐)-4-모폴리닐]-메틸]-1,2-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온(MK-869), 아프레피탄트, 라네피탄트, 다피탄트 또는 3-[[2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-메틸아미노]-2-페닐피페리딘(2S,3S);
- 무스카린성 길항제, 예를 들면 옥시부티닌, 톨테로딘, 프로피베린, 트롭시움 클로라이드, 다리페나신, 솔리페나신, 테미베린 및 이프라트로피움;
- COX-2 선택성 억제제, 예를 들면 셀레콕시브, 로페콕시브, 파레콕시브, 발데콕시브, 데라콕시브, 에토리콕시브, 또는 루미라콕시브;
- 콜-타르 진통제, 특히 파라세타몰;
- 신경 이완제, 예를 들면 드로페리돌, 클로르프로마진, 할로페리돌, 페르페나진, 티오리다진, 메소리다진, 트리플루오페라진, 플루페나진, 클로자핀, 올란자핀, 리스페리돈, 지프라시돈, 퀘티아핀, 세르틴돌, 아리피프라졸, 소네피프라졸, 블로난세린, 일로페리돈, 페로스피론, 라클로프라이드, 조테핀, 비페프루녹스, 아세나핀, 루라시돈, 아미술프라이드, 발라페리돈, 팔린도어, 에플리반세린, 오사네탄트, 리모나반트, 메클리네르탄트, 미락시온(등록 상표) 또는 사리조탄;
- 바닐로이드 수용체 효능제(예를 들면, 레신페라톡신) 또는 길항제(예를 들면, 캅사제핀);
- 일시적 수용체 전위 양이온 채널 서브타입(V1, V2, V3, V4, M8, A1) 효능제 또는 길항제;
- 베타-아드레날린 작용약, 예를 들면 프로프라노롤;
- 국소 마취제, 예를 들면 멕실레틴;
- 코르티코스테로이드, 예를 들면 덱사메타손;
- 5-HT 수용체 효능제 또는 길항제, 특히 5-HT1B/1D 효능제, 예를 들면 엘레트립탄, 수마트립탄, 나라트립탄, 졸미트립탄 또는 리자트립탄;
- 5-HT2A 수용체 길항제, 예를 들면 R(+)-알파-(2,3-디메톡시-페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐에틸)]-4-피페리딘메탄올(MDL-100907);
- 콜린작용성(니코틴성) 진통제, 예를 들면 이스프로니클린(TC-1734), (E)-N-메틸-4-(3-피리디닐)-3-부텐-1-아민(RJR-2403), (R)-5-(2-아제티디닐메톡시)-2-클로로피리딘(ABT-594) 또는 니코틴;
- 트라마돌(등록 상표);
- PDEV 억제제, 예를 들면 5-[2-에톡시-5-(4-메틸-1-피페라지닐-설포닐)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(실데나필), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사하이드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]-피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온(IC-351 또는 타다라필), 2-[2-에톡시-5-(4-에틸-피페라진-1-일-1-설포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온(바르데나필), 5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티디닐)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-(5-아세틸-2-프로폭시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-이소프로필-3-아제티디닐)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-[2-메톡시에틸]-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-2-[(2S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]-N-(피리미딘-2-일메틸)피리미딘-5-카복사미드, 3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-4-프로폭시벤젠설폰아미드;
- 알파-2-델타 리간드, 예를 들면 가바펜틴, 프레가발린, 3-메틸가바펜틴, (1알파,3알파,5알파)(3-아미노-메틸-비사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산, (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-헵탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-헵탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-옥탄산, (2S,4S)-4-(3-클로로페녹시)프롤린, (2S,4S)-4-(3-플루오로벤질)-프롤린, [(1R,5R,6S)-6-(아미노메틸)비사이클로[3.2.0]헵트-6-일]아세트산, 3-(1-아미노메틸-사이클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온, C-[1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-사이클로헵틸]-메틸아민, (3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-사이클로펜틸)-아세트산, (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-노난산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-옥탄산, (3R,4R,5R)-3-아미노-4,5-디메틸-헵탄산 및 (3R,4R,5R)-3-아미노-4,5-디메틸-옥탄산;
- 칸나비노이드;
- 대사조절형 글루타메이트 서브타입 1 수용체(mGluR1) 길항제;
- 세로토닌 재흡수 억제제, 예를 들면 세르트랄린, 세르트랄린 대사 산물 데메틸세르트랄린, 플루옥세틴, 노르플루옥세틴(플루옥세틴 데스메틸 대사 산물), 플루복사민, 파록세틴, 시탈로프람, 시탈로프람 대사 산물 데스 메틸시탈로프람, 에스시탈로프람, d,l-펜플루라민, 페목세틴, 이폭세틴, 시아노도티에핀, 리톡세틴, 다폭세틴, 네파조돈, 세리클라민 및 트라조돈;
- 노르아드레날린(노르에피네프린) 재흡수 억제제, 예를 들면 마프로틸린, 로페프라민, 미르타제핀, 옥사프로틸린, 페졸아민, 토목세틴, 미안세린, 부프로프리온, 부프로프리온 대사 산물 하이드록시 부프로프리온, 노미펜신 및 빌록사진(비발란(등록상표)), 특히 선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제, 예를 들면 레복세틴, 특히 (S,S)-레복세틴;
- 이중 세로토닌-노르아드레날린 재흡수 억제제, 예를 들면 벤라팍신, 벤라팍신 대사 산물 O-데스메틸벤라팍신, 클로미프라민, 클로미프라민 대사 산물 데스메틸클로미프라민, 둘록세틴, 밀나시프란 및 이미프라민;
- 유도형 산화질소 합성효소(iNOS) 억제제, 예를 들면 S-[2-[(1-이미노에틸)아미노]에틸]-L-호모시스테인, S-[2-[(1-이미노에틸)-아미노]에틸]-4,4-디옥소-L-시스테인, S-[2-[(1-이미노에틸)아미노]에틸]-2-메틸-L-시스테인, (2S,5Z)-2-아미노-2-메틸-7-[(1-이미노에틸)아미노]-5-헵텐산, 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-(5-티아졸릴)-부틸]티오]-5-클로로-3-피리딘카보니트릴, 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-(5-티아졸릴)부틸]티오]-4-클로로벤조니트릴, (2S,4R)-2-아미노-4-[[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]티오]-5-티아졸부탄올, 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-(5-티아졸릴)부틸]티오]-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딘카보니트릴, 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-(5-티아졸릴)부틸]티오]-5-클로로벤조니트릴, N-[4-[2-(3-클로로벤질아미노)에틸]페닐]티오펜-2-카복스아미딘, 또는 구아니디노에틸디설파이드;
- 아세틸콜린에스테라제 억제제, 예를 들면 도네페질;
- 프로스타글란딘 E2 서브타입 4(EP4) 길항제, 예를 들면 N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)-카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드 또는 4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3-플루오로페녹시)피리딘-3-일]카보닐}아미노)에틸]벤조산;
- 류코트리엔 B4 길항제; 예를 들면 1-(3-비페닐-4-일메틸-4-하이드록시-크로만-7-일)-사이클로펜탄카복실산(CP-105696), 5-[2-(2-카복시에틸)-3-[6-(4-메톡시페닐)-5E-헥세닐]옥시페녹시]-발레르산(ONO-4057) 또는 DPC-11870;
- 5-리폭시게나제 억제제, 예를 들면 질류톤, 6-[(3-플루오로-5-[4-메톡시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-일])페녹시-메틸]-1-메틸-2-퀴놀론(ZD-2138), 또는 2,3,5-트리메틸-6-(3-피리딜메틸), 1,4-벤조퀴논(CV-6504);
- 나트륨 채널 차단제, 예를 들면 리도카인;
- 칼슘 채널 차단제, 예를 들면 지코노티드, 조니사미드, 미베프라질;
- 5-HT3 길항제, 예를 들면 온단세트론;
- 화학요법제, 예를 들면 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 류코볼린, 파클리탁셀;
- 칼시토닌 유전자 관련 펩타이드(CGRP) 길항제;
- 브래디키닌(BK1 및 BK2) 길항제;
- 전위-의존성 나트륨-의존성 채널 차단제(Nav1 .3, Nav1 .7, Nav1 .8);
- 전위-의존성 칼슘 채널 차단제(N-타입, T-타입);
- P2X(이온 채널 타입 ATP 수용체) 길항제;
- 산-감지(acid-sensing) 이온 채널(ASIC1a, ASIC3) 길항제;
및, 이들의 약학적으로 허용되는 염 및 용매화물.
이러한 조합은 요법에 있어서 상승 작용성 활성을 포함하여 현저한 이점을 제공한다.
적절하게는 주위 온도 및 대기압에서 혼합에 의해 제조될 수 있는 본 발명의 약학 조성물은 보통 경구, 비경구 또는 직장 투여용으로 적용되고, 그에 따라 정제, 캡슐, 경구용 액제, 산제, 과립제, 로젠지제, 재구성가능한 산제, 주사 또는 주입 용액 또는 현탁액 또는 좌제의 형태일 수 있다. 경구 투여 조성물이 일반적으로 바람직하다. 경구 투여용 정제 및 캡슐은 단위용량형일 수 있고, 결합제(예를 들면, 전호화 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스); 충진제(예를 들면, 락토스, 미정질 셀룰로스 또는 인산수소칼슘); 타정 윤활제(예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 실리카); 붕해제(예를 들면, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 및 허용가능한 습윤제(예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트)와 같은 통상의 부형제를 함유할 수 있다. 정제는 표준 약무에 있어서 주지의 방법에 따라 코팅될 수 있다.
경구용 액제는 예를 들면, 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭서 형태일 수 있거나 또는 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클로 재구성하기 위한 건조 생성물의 형태일 수 있다. 이러한 액제는 현탁제(예를 들면, 솔비톨 시럽, 셀룰로스 유도체 또는 수소화 식용 지방), 유화제(예를 들면, 레시틴 또는 아카시아), 비-수성 비히클(식용 오일, 예를 들면, 아몬드 오일, 유성 에스테르, 에틸 알코올 또는 분별 식물성 오일을 포함할 수 있다), 보존제(예를 들면, 메틸 또는 프로필-p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산), 및 필요에 따라, 통상의 향미제 또는 착색제, 완충염 및 경우에 따라 감미제와 같은 통상의 첨가제를 함유할 수 있다. 경구 투여용 제제는 활성 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 조절된 방출을 부여하도록 적당히 제형될 수 있다.
비경구 투여를 위해, 유체 단위 투약형은 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 멸균 비히클을 이용하여 제조된다. 주사용 제형은 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 멸균 비히클을 임의로는 첨가된 보존제와 함께 사용하여 단위 투약형, 예를 들면, 앰플 또는 다용량으로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁제, 안정제 및/또는 분산제와 같은 제형 조제(formulatory agent)를 함유할 수 있다. 이와 달리, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들면, 멸균발열성물질제거수로 구성하기 위한 분말형태일 수 있다. 화합물은 비히클 및 사용되는 농도에 따라 비히클에 현탁되거나 용해될 수 있다. 용액의 제조시, 화합물은 주사를 위해 용해될 수 있으며, 필터는 적합한 바이얼 또는 앰플에 충진 및 밀봉하기 전에 멸균된다. 유리하게는, 국소 마취제, 보존제 및 완충제와 같은 보조제가 비히클에 용해된다. 안정성 증진을 위하여, 조성물은 바이얼에 충진 후 동결시킬 수 있으며, 물은 진공하에 제거한다. 비경구용 현탁액은 화합물이 비히클에 용해되는 대신 현탁되고 멸균은 여과에 의해 달성될 수 없다는 것을 제외하고는 실질적으로 동일한 방법으로 제조된다. 화합물은 멸균 비히클에 현탁하기 전에 에틸렌 옥사이드에 노출시켜 멸균시킬 수 있다. 유리하게는, 계면활성제 또는 습윤제는 화합물의 균일한 분포를 조장하기 위하여 조성물에 포함된다.
로션은 수성 또는 유성 기제로 제형될 수 있고, 일반적으로는 또한 1종 이상의 유화제, 안정제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 함유할 것이다. 점적제는 또한 1종 이상의 분산제, 안정제, 가용화제 또는 현탁제를 포함하는 수성 또는 비-수성 기제로 제형될 수 있다. 이들은 또한 보존제를 함유할 수 있다.
일반식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 또한, 예를 들면, 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드와 같은 통상의 좌제 기제를 함유하는, 좌제 또는 체류 관장제(retention enemas)와 같은 직장 조성물로 제형될 수 있다.
일반식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염은 또한 데포 제제(depot preparation)로서 제형될 수 있다. 이러한 장시간 작용형 제형은 이식(예를 들면, 피하 또는 근육내)에 의해 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 일반식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염은 적합한 고분자 또는 소수성 물질(예를 들면, 허용되는 오일 중의 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지로, 또는 난용성 유도체, 예를 들면, 난용성 염으로서 제형될 수 있다.
비강내 투여를 위해, 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 적합한 계량형 또는 단일 용량 장치를 통해 투여용 용액으로서 또는 이와 달리 적합한 전달 장치를 이용한 투여를 위해 적합한 담체와의 분말 믹스로서 제형될 수 있다. 따라서, 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 경구, 구강, 비경구, 국소(눈 및 코 포함), 데포 또는 직장 투여용으로 또는 흡입 또는 취입(입 또는 코를 통해)에 의한 투여에 적합한 형태로 제형될 수 있다. 일반식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 연고, 크림, 겔, 로션, 페서리, 에어로졸 또는 점적제(예를 들면, 눈, 귀 또는 코 점적제) 형태로 국소 투여용으로 제형될 수 있다. 연고 및 크림은, 예를 들면, 수성 또는 유성 기제로 적합한 증점제 및/또는 겔화제를 첨가하여 제형될 수 있다. 눈에 투여를 위한 연고는 멸균된 성분을 이용하여 멸균 방식으로 제조될 수 있다.
일반 합성
본원 출원 전반에 걸쳐서, 하기 약어가 하기 의미로 사용된다:
DCM 디클로로메탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMA N,N-디메틸아세트아미드
DME 1,2-디메톡시에탄
DMSO 디메틸 설폭사이드
EDC 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드
ESI 전기분무 이온화
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
HOBT 1-하이드록시벤드트리아졸
HBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LC 액체 크로마토그래피
LG 이탈 그룹
tR 체류시간
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
MHz 메가헤르쯔
MS 질량 분광분석법
NMR 핵자기공명
PG 보호 그룹
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
UV 자외선
용어 "염기" 도 사용되는 염기의 종류에 특별한 제한이 없으며, 이러한 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 염기가 여기에서 동등하게 사용될 수 있다. 이러한 염기의 예는 다음을 포함한다: 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 인산칼륨 및 수산화바륨; 알칼리 금속 수소화물, 예를 들면, 수소화리튬, 수소화나트륨 및 수소화칼륨; 알칼리 금속 알콕사이드, 예를 들면, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드 및 칼륨 t-부톡사이드; 알칼리 금속 카보네이트, 예를 들면, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산세슘; 알칼리 금속 하이드로겐카보네이트, 예를 들면, 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨; 아민, 예를 들면, N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 피콜린, 2,6-디(t-부틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 루티딘 및 콜리딘; 알칼리 금속 아미드, 예를 들면, 리튬 아미드, 나트륨 아미드, 칼륨 아미드, 리튬 디이소프로필 아미드, 칼륨 디이소프로필 아미드, 나트륨 디이소프로필 아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 및 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드. 이들 중에서, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, DBU, DBN, DABCO, 피리딘, 루티딘, 콜리딘, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 수산화칼륨, 인산칼륨, 수산화바륨 및 탄산세슘이 바람직하다.
반응은 일반적으로 및 바람직하게는 불활성 용매의 존재하에 수행된다. 수반되는 반응 또는 시약에 악영향을 미치지 않으며, 적어도 어느 정도까지 시약을 용해시킬 수 있는 한, 사용되는 용매의 종류에는 특별한 제한이 없다. 적합한 용매의 예는 다음을 포함하며 그에 제한되지 않는다: 할로겐화 탄화수소, 예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소 및 디클로로에탄; 에테르, 예를 들면, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, THF 및 디옥산; 방향족 탄화수소, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 및 니트로벤젠; 아미드, 예를 들면, DMF, N,N-디메틸아세트아미드(DMA) 및 헥사메틸포스포릭 트리아미드; 아민, 예를 들면, N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, N,N-디메틸아닐린 및 N,N-디에틸아닐린; 알코올, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 및 부탄올; 니트릴, 예를 들면, 아세토니트릴 및 벤조니트릴; 설폭사이드, 예를 들면, 디메틸 설폭사이드(DMSO) 및 설폴란; 케톤, 예를 들면, 아세톤 및 디에틸케톤. 이들 용매 중에서, DMF, DMA, DMSO, THF, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디메톡시에탄, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 디클로로에탄 및 클로로포름을 포함하는 것이 바람직하고, 이에 한정되지 않는다.
실시예
본 발명은 하기 비-제한 실시예로 설명되며, 달리 언급하지 않는 한, 모든 시약은 시판되고 있으며, 모든 조작은 실온 내지 주위온도, 즉, 약 18 내지 25oC 범위에서 수행되며; 용매의 증발은 회전 증발기를 사용하여 감압하에, 약 60oC 이하의 조(bath) 온도에서 수행하며; 반응은 박층 크로마토그래피(TLC)로 모니터링하며, 반응시간은 단지 설명의 목적으로 주어지며; 모든 단리된 화합물의 구조와 순도는 하기 기술 중 적어도 하나로 확인한다: TLC(Merck 실리카 겔 60 F254 프리코트 TLC 플레이트 또는 Merck NH2 F254 프리코트 HPTLC 플레이트), 질량 분광분석법 또는 NMR. 수율은 단지 설명의 목적으로 주어진다. 섬광 칼럼 크로마토그래피는 Merck 실리카 겔 60(230-400 메시 ASTM), Fuji Silysia Chromatorex(등록상표) DU3050(아미노 타입), Wako Wakogel C300-HG, Biotage 실리카 KP-Sil, Yamazen Hi-FLASH 칼럼, YMC DispoPack-SIL, 또는 Biotage 아미노 결합 실리카 KP-NH를 사용하여 수행한다. HPLC(예비 LC-MS)를 이용한 화합물의 정제는 하기 장치 및 조건에 따라 수행한다.
장치; Waters MS-trigger AutoPurification(상표) 시스템
칼럼; Waters XTerra C18, 19X50 mm, 5 μm 입자
조건 A: 메탄올 또는 아세토니트릴/0.01%(v/v) 암모니아 수용액
조건 B: 메탄올 또는 아세토니트릴/0.05%(v/v) 포름산 수용액
저분해능 질량 스펙트럼 데이터(ESI)는 하기 장치 및 조건에 의해 수득된다: 장치; ZQ 또는 ZMD 질량 분광계 및 UV 검출기 상 Waters Alliance HPLC 시스템. NMR 데이터는 파트 퍼 밀리언(ppm)으로, 내부 표준으로서 테트라메틸실란(TMS)에 대하여, 달리 언급하지 않는 한 용매로서 중수소화 클로로포름(99.8% D) 또는 디메틸설폭사이드(99.9% D)를 사용하여 270 MHz(JEOL JNM-LA 270 분광계) 또는 300 MHz(JEOL JNM-LA300)에서 측정되며; 사용되는 통상적인 약어는 다음과 같다: s = 일중항, d = 이중항, t = 삼중항, q = 사중항, m = 다중항, br = 광역 등. 화학 기호는 그들의 통상적인 의미를 갖는다; M(몰 퍼 리터), L(리터), mL(밀리리터), g(그램), mg(밀리그램), mol(몰), mmol(밀리몰).
각각의 제조된 화합물은 일반적으로 ChemBioDraw(Ultra, version 12.0, CambridgeSoft)로 명명한다.
HPLC 체류시간 측정 조건:
방법:
장치: Waters ACQUITY Ultra Parformance LC with TUV Detector and ZQ mass spectrometer
칼럼: Waters ACQUITY C18, 2.1 x 100 mm, 1.7 μm 입자 크기
칼럼 온도: 60oC
유량: 0.7 mL/분
실행시간: 3분
UV 검출: 210 nm
MS 검출: ESI 포지티브/네거티브 모드
이동상:
A1: 10 mM 암모늄 아세테이트
B1: 아세토니트릴
구배 프로그램: (QC_neutral_full_3min)
시간(분) A1(%) B1(%)
0 95 5
0.1 95 5
1.8 5 95
2.3 95 5
일반식 (I)의 아릴아미드 유도체의 전부는 하기 제시되는 일반 방법에 기재된 절차에 의해, 또는 실시예 합성 파트와 중간체 합성 파트에 기재된 특정 방법에 의해, 또는 이들 방법에 일상적인 변경을 가하여 제조될 수 있다. 본 발명은 또한 일반식 (I)의 아릴아미드 유도체의 이러한 제조방법의 하나 이상뿐만 아니라, 거기에 사용된 임의의 신규 중간체도 포함한다.
하기 일반 방법에서, 달리 언급하지 않는 한, 디스크립터는 일반식 (I)의 아릴아미드 유도체에 대하여 앞에서 정의한 바와 같다.
<반응식 A>
[화학식 9]
Figure 112013043256390-pct00009
단계 A에서, 일반식 (I)의 화합물은 HBTU 및 EDC-HOBT와 같은 적합한 축합제를 사용하여, 바람직하게는 트리에틸아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에, DMF, DMA 및 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중, 약 5 내지 60oC의 온도에서 약 1 내지 24시간 동안, 일반식 (III)의 화합물로의 아미드화에 의해 일반식 (IV)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 또한, 일반식 (I)의 화합물은 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드를 사용하여, 바람직하게는 트리에틸아민, 피리딘, 및 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에, 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중, 약 5 내지 40oC의 온도에서 약 1 내지 24시간 동안, 일반식 (IV)의 화합물로부터 제조된 산 할로겐화물로의 아미드화에 의해 일반식 (III)의 화합물로부터도 제조될 수 있다.
<반응식 B>
[화학식 10]
Figure 112013043256390-pct00010
일반식 (IV-a)의 Ar-산이 NH2 그룹을 가질 때, 단계 B-a에서, 일반식 (I-a)의 화합물은 단계 A에서 일반식 (I)의 화합물의 제조에서 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
이어서, 일반식 (I-b)의 화합물은, 단계 B-b에서, 피리딘과 같은 적합한 염기 및 DMA와 같은 적합한 용매를 사용하여 약 5 내지 120oC의 온도에서 약 1 내지 24시간 동안 일반식 (IV-b)의 적합한 산 할로겐화물로의 아실화에 의해 제조될 수 있다. 적합한 산 할로겐화물의 예는 아세틸 클로라이드, 프로피오닐 클로라이드, 이소부티릴 클로라이드, 및 사이클로프로판카보닐 클로라이드와 같은 산 할로겐화물을 포함하며, 이에 한정되지 않는다.
단계 B-c에서, 일반식 (I-c)의 화합물은 단계 A에서 일반식 (I)의 화합물의 제조에서 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
일반식 (I-c)의 이탈 기가, 단계 B-d에서, O-트리플루오로메탄설포네이트, O-토실레이트, O-메실레이트, 아이오다이드, 브로마이드, 및 클로라이드와 같은 기일 때, 일반식 (I-b)의 화합물은 커플링 조건하에서 적합한 유기 용매 중 적합한 전이금속 촉매의 존재하에 및 염기의 존재 또는 부재하에 일반식 (I-c)의 화합물을 일반식 (IV-h)의 적합한 카복사미드와 커플링시켜 제조될 수 있다. 적합한 전이금속 촉매의 예는 다음을 포함한다: 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(ll) 클로라이드, 코퍼(0), 코퍼(l) 아세테이트, 코퍼(l) 브로마이드, 코퍼(l) 클로라이드, 코퍼(l) 아이오다이드, 코퍼(l) 옥사이드, 코퍼(ll) 트리플루오로메탄설포네이트, 코퍼(ll) 아세테이트, 코퍼(ll) 브로마이드, 코퍼(ll) 클로라이드, 코퍼(ll) 아이오다이드, 코퍼(ll) 옥사이드, 코퍼(ll) 트리플루오로메탄설포네이트, 팔라듐(ll) 아세테이트, 팔라듐(ll) 클로라이드, 비스(아세토니트릴)디클로로팔라듐(II), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 팔라듐(ll) 디클로라이드. 바람직한 촉매는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(ll) 클로라이드, 팔라듐(ll) 아세테이트, 팔라듐(ll) 클로라이드, 비스(아세토니트릴)디클로로팔라듐(0), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 및 [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(ll) 디클로라이드이다. 적합한 카복사미드의 예는 아세트아미드, 프로피온아미드, 이소부티르아미드 및 사이클로프로판카복사미드와 같은 카복사미드를 포함하며, 이에 한정되지 않는다. 적합한 유기 용매의 예는 다음을 포함한다: THF; 1,4-디옥산; DMF; MeCN; 알코올, 예를 들면 메탄올 또는 에탄올; 할로겐화 탄화수소, 예를 들면 DCM, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 또는 사염화탄소; 및 디에틸에테르; 인산삼칼륨, 중탄산나트륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재 또는 부재하에. 당해 반응은 적합한 첨가제의 존재하에 수행될 수 있다. 그러한 첨가제의 예는 다음을 포함한다: 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐, 트리페닐포스핀, 트리-tert-부틸포스핀, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 트리-2-푸릴포스핀, 트리-o-톨릴포스핀, 2-(디클로로헥실포스피노)비페닐, 트리페닐아르신. 반응은 약 50 내지 200oC, 더욱 바람직하게는 약 80 내지 150oC의 온도에서 수행될 수 있다. 반응시간은 일반적으로 약 5분 내지 48시간, 더욱 바람직하게는 약 30분 내지 24시간이다. 대안의 경우에, 반응은 마이크로파 시스템으로 수행될수 있다. 반응은 약 100 내지 200oC 범위, 바람직하게는 약 120 내지 160oC 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 반응시간은 일반적으로 약 10분 내지 3시간, 바람직하게는 약 15분 내지 1시간이다.
단계 B-e 및 단계 B-g에서, 일반식 (IV-f)의 화합물은 각각 단계 B-d 및 단계 B-b에서 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
단계 B-f에서, 일반식 (IV-g)의 화합물은 일반식 (IV-f)의 에스테르 화합물의 가수분해에 의해 제조될 수 있다. 가수분해는 통상적인 절차에 의해 수행될 수 있다. 전형적인 절차에서, 가수분해는 염기성 조건하에서, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬의 존재하에 수행된다. 적합한 용매는 예를 들면 다음을 포함한다: 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 2-메톡시에탄올, 및 에틸렌 글리콜과 같은 알코올; THF, DME, 및 1,4-디옥산과 같은 에테르; DMF 및 헥사메틸포스폴릭 트리아미드와 같은 아미드; 및 DMSO와 같은 설폭사이드. 바람직한 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, 및 DMSO이다. 당해 반응은 약 20 내지 100oC 범위의 온도에서 약 30분 내지 24시간 동안 수행될 수 있다.
일반식 (X), (V-f), (X-a), (X-b) 및 (XVI-b)의 핵심 중간체 아민은 하기 일반 합성경로 반응식 C, D, E, 및 F에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 C>
[화학식 11]
Figure 112013043256390-pct00011
일반식 (V-a)의 화합물에서 L이 하이드록실 또는 이탈 기일 때, 단계 C-a에서, 일반식 (V-b)의 화합물은 적합한 조건을 이용하여 알킬화 또는 SN-Ar 반응에 의해 제조될 수 있다.
하이드록실 그룹의 알킬화의 경우에, 적합한 알킬 할로겐화물 또는 알킬 설포네이트는 적합한 염기의 존재하에 유기 용매중 알킬화 시약으로서 사용될 수 있으며, 염기는 수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 및 칼륨 tert-부톡사이드를 포함하며, 이에 한정되지 않는다. 적합한 알킬 할로겐화물의 예는 알킬-클로라이드, 알킬-브로마이드 및 알킬-아이오다이드를 포함한다. 적합한 알킬 설포네이트의 예는 알킬 메실레이트, 알킬 트리플레이트 및 알킬 토실레이트를 포함하며, 이에 한정되지 않는다. 미츠노부 반응은 또한, 커플링 시약으로서 아조-디카복실레이트의 존재하에 유기 용매중 상응하는 알코올을 사용함으로써 알킬화 단계에 적용될 수 있으며, 아조-디카복실레이트는 디에틸 아조디카복실레이트, 디이소프로필 아조디카복실레이트, 및 디-ter-부틸 아조디카복실레이트를 포함하며, 이에 한정되지 않는다. 적합한 유기 용매의 예는 THF, 1,4-디옥산, DMF, MeCN, 및 톨루엔을 포함한다. 반응은 약 -20 내지 180oC, 더욱 바람직하게는 약 0 내지 150oC의 온도에서 수행될 수 있다. 반응시간은 일반적으로 약 30분 내지 48시간, 더욱 바람직하게는 약 30분 내지 24시간이다.
일반식 (V-b)의 화합물의 형성을 위한 SN-Ar 반응(O-아릴화)의 경우에, 이탈 기는 불활성 용매중 염기의 존재하에 상응하는 알코올로 치환될 수 있다. 적합한 염기의 예는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨 및 탄산세슘, 칼륨 tert-부톡사이드, 수소화나트륨을 포함하며, 이에 한정되지 않는다. 적합한 용매의 예는 물, THF, 1,4-디옥산, MeCN, DCM, 1,2-디클로로에탄, DMSO, DMA 및 DMF를 포함하며, 이에 한정되지 않는다. 적합한 이탈 기의 예는 O-트리플루오로메탄설포네이트, O-토실레이트, O-메실레이트, 아이오다이드, 브로마이드, 클로라이드 및 플루오라이드를 포함하며, 이에 한정되지 않는다.
단계 C-b에서, 일반식 (VI)의 화합물은 단계 B-f에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
단계 C-c에서, 일반식 (VII)의 화합물은 단계-A에 기재된 방법에 의해 일반식 (VI)의 산 및 N,O-디메틸하이드록실아민(Weinreb 아미드 형성)으로부터 제조될 수 있다.
단계 C-d에서, 일반식 (VIII)의 화합물은 불활성 용매중 적합한 알킬-금속 시약으로의 처리에 의해 일반식 (VII)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 적합한 알킬-금속 시약의 예는 메틸리튬, 에틸리튬, 메틸마그네슘 클로라이드, 메틸마그네슘 브로마이드, 메틸마그네슘 아이오다이드를 포함하며, 이에 한정되지 않는다. 불활성 용매의 예는 THF, DME, 및 1,4-디옥산을 포함하며, 이에 한정되지 않는다. 반응은 약 -40 내지 100oC, 더욱 바람직하게는 약 0 내지 50oC의 온도에서 수행될 수 있다. 반응시간은 일반적으로 약 5분 내지 48시간, 더욱 바람직하게는 약 30분 내지 24시간이다.
단계 C-e에서, 일반식 (IX)의 화합물은 당업자에게 공지된 종래의 방법에 의해 일반식 (VIII)의 카보닐 화합물 및 키랄 tert-부탄설핀아미드로부터 단일 부분입체이성체로서 제조될 수 있다(Pure Appl . Chem ., 75, 39-46, 2003; Tetrahedron Lett., 45, 6641-6643, 2004). 하기 중간체 및 실시예 섹션에서, 일반식 (IX)의 화합물명은 (R) 또는 (S) 이성체로서 기재되며, 이는 황 원자의 배치를 나타낸다.
단계 C-f에서, 일반식 (X)의 화합물은 당업자에게 공지된 종래의 방법에 의한 산성 조건으로의 처리에 의해 일반식 (IX)의 화합물로부터 단일 거울상이성체로서 제조될 수 있다(Pure Appl . Chem ., 75, 39-46, 2003; Tetrahedron Lett ., 45, 6641-6643, 2004).
단계 C-g에서, 일반식 (V-d)의 화합물은 당업자에게 공지된 종래의 방법에 의해 일반식 (V-c)의 알데하이드 및 키랄 tert-부탄설핀아미드로부터 제조될 수 있다(Pure Appl . Chem ., 75, 39-46, 2003; Tetrahedron Lett ., 45, 6641-6643, 2004).
단계 C-h에서, 일반식 (V-e)의 화합물은 당업자에게 공지된 종래의 방법에 의해 일반식 (V-d)의 키랄 설피닐 이민 및 알킬-금속 시약으로부터 단일 부분입체이성체로서 제조될 수 있다(Pure Appl . Chem ., 75, 39-46, 2003; Tetrahedron Lett ., 45, 6641-6643, 2004).
단계 C-i에서, 일반식 (V-f)의 화합물은 당업자에게 공지된 종래의 방법에 의한 산성 조건으로의 처리에 의해 일반식 (V-e)의 화합물로부터 단일 거울상이성체로서 제조될 수 있다(Pure Appl . Chem ., 75, 39-46, 2003; Tetrahedron Lett ., 45, 6641-6643, 2004).
<반응식 D>
[화학식 12]
Figure 112013043256390-pct00012
단계 D-a에서, 일반식 (XI-a)의 화합물은 단계 C-a에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
단계 D-b에서, 일반식 (X-a)의 화합물은 예를 들면, 공지의 가수분해 조건하에서, 예를 들면, 수소 분위기 하에 적합한 금속 촉매의 존재하에 또는 포름산 또는 암모늄 포메이트와 같은 수소 공급원의 존재하에 불활성 용매중에서 일반식 (XI-a)의 화합물의 수소화에 의해 제조될 수 있다. 필요하다면, 반응은 산성 조건하에서, 예를 들면, 염산 또는 아세트산의 존재하에 수행된다. 바람직한 금속 촉매는 예를 들면, 라니 니켈과 같은 니켈 촉매, Pd-C, 수산화팔라듐-탄소, 산화백금, 백금-탄소, 루테늄-탄소, Fe, Zn, Sn, 및 SnCl2중에서 선택된다. 적합한 불활성 수성 또는 비-수성 유기 용매의 예는 알코올, 예를 들면 메탄올, 에탄올 또는 암모닉 메탄올; 에테르, 예를 들면 THF 또는 1,4-디옥산; 아세톤; DMF; 할로겐화 탄화수소, 예를 들면 DCM, 1,2-디클로로에탄 또는 클로로포름; 및 아세트산; 또는 이들의 혼합물을 포함하며, 이에 한정되지 않는다. 반응은 약 20 내지 150oC, 바람직하게는 약 20 내지 80oC 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 반응시간은 일반적으로 약 10분 내지 4일, 바람직하게는 약 30분 내지 24시간이다. 당해 반응은 수소 분위기하에 약 1 내지 100 atm, 바람직하게는 약 1 내지 5 atm의 압력에서 수행될 수 있다.
단계 D-c에서, 일반식 (XII)의 화합물은 일반식 (V-b)의 화합물의 환원에 의해 제조될 수 있다. 환원은 불활성 용매중 또는 용매없이 적합한 환원제의 존재하에 수행될 수 있다. 바람직한 환원제는 예를 들면, 수소화붕소나트륨, 수소화리튬알루미늄, 수소화붕소리튬, 보란-착체, 및 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 중에서 선택되며, 이에 한정되지 않는다. 반응온도는 일반적으로 약 -78 내지 100oC 범위, 바람직하게는 약 -70 내지 60oC 범위이다. 반응시간은 일반적으로 약 30분 내지 1일이다. 적합한 용매의 예는 다음을 포함한다: THF; 1,4-디옥산; DMF; MeCN; 알코올, 예를 들면 메탄올 또는 에탄올, 및 할로겐화 탄화수소, 예를 들면 DCM, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 또는 사염화탄소.
단계 D-d에서, 일반식 (XIII)의 화합물은 단계 C-a에 기재된 방법(미츠노부 반응)에 의해 제조될 수 있다.
단계 D-e에서, 일반식 (X-a)의 화합물은 불활성 용매중 하이드라진 등으로의 탈보호에 의해 제조될 수 있다. 적합한 용매의 예는 물, 메탄올 또는 에탄올을 포함한다. 반응은 약 0 내지 150oC, 바람직하게는 약 50 내지 100oC 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 반응시간은 일반적으로 약 10분 내지 96시간, 바람직하게는 약 30분 내지 24시간이다.
LG가 O-트리플루오로메탄설포네이트, O-토실레이트, O-메실레이트, 아이오다이드, 브로마이드, 및 클로라이드와 같은 것일 때, 단계 D-f에서, 일반식 (XIV)의 화합물은 예를 들면, 불활성 용매중 공지의 설포닐화 조건 또는 공지의 할로겐화 조건하에서 일반식 (XII)의 화합물의 설포닐화 또는 할로겐으로의 치환에 의해 제조될 수 있다.
설포닐화의 경우에, 반응은 염기의 존재하에 불활성 용매중에서 수행될 수 있다. 바람직한 염기는 예를 들면 다음 중에서 선택되며 그에 한정되지 않는다: 알칼리 또는 알칼리 토류 금속 하이드록사이드, 알콕사이드, 카보네이트, 할로겐화물 또는 하이드라이드, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 불화칼륨, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨; 또는 아민, 예를 들면 TEA, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 2,6-루티딘, 피리딘 또는 디메틸아미노피리딘. 적합한 불활성 수성 또는 비-수성 유기 용매의 예는 다음을 포함한다: 알코올, 예를 들면 메탄올 또는 에탄올; 에테르, 예를 들면 THF 또는 1,4-디옥산; 아세톤; 디메틸포름아미드; 할로겐화 탄화수소, 예를 들면 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 클로로포름; 및 피리딘; 또는 이들의 혼합물. 반응은 약 -10oC 내지 200oC, 바람직하게는 약 20 내지 100oC 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 반응시간은 일반적으로 약 10분 내지 4일, 바람직하게는 약 10분 내지 24시간이다.
할로겐화의 경우에, 할로겐 공급원의 예는 티오닐 클로라이드, N-브로모석신이미드, N-클로로석신이미드, 요오드, 브롬, 삼염화인, 삼브롬화인, 사염화탄소, 또는 사브롬화탄소이다. 할로겐화 반응에서, 반응은 트리페닐포스핀과 같은 환원제의 존재하에 수행될 수 있다. 적합한 유기 용매의 예는 THF, 1,4-디옥산, DCM, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, 톨루엔, 또는 DMF를 포함한다.
단계 D-g에서, 일반식 (XV)의 화합물은 일반식 (XIV)의 화합물의 아지드 그룹과의 치환반응에 의해 제조될 수 있다. 반응은 불활성 용매중에서 적합한 시약으로 수행될수 있다. 바람직한 시약은 예를 들면, 아지드화리튬, 아지드화나트륨, 아지드화칼륨, 또는 아지드화세슘 중에서 선택된다. 반응온도는 일반적으로 약 20 내지 150oC, 바람직하게는 약 50 내지 120oC 범위이다. 반응시간은 일반적으로 약 30분 내지 96시간, 바람직하게는 약 1시간 내지 24시간이다. 적합한 용매의 예는 THF, 1,4-디옥산, DMF, 아세토니트릴 또는 DMSO를 포함한다.
단계 D-h에서, 일반식 (X-a)의 화합물은 상기 단계 D-b 에 기재된 방법에 의한 수소화 반응에 의해 일반식 (XV)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
<반응식 E>
[화학식 13]
Figure 112013043256390-pct00013
화합물 (V-g)의 LG가 O-트리플루오로메탄설포네이트, O-토실레이트, O-메실레이트, 아이오다이드, 브로마이드, 또는 클로라이드와 같은 적합한 그룹일 때, 단계 E-a에서, 부가적인 치환기를 도입시켜 방법 단계 B-d에 기재된 바와 같이 불활성 용매중 적합한 전이금속 촉매 및 염기의 존재하에 적합한 알킬-금속 시약과의 반응에 의해 일반식 (V-h)의 화합물을 수득할 수 있다. 적합한 알킬-금속 시약의 예는 트리메틸보록신, 사이클로프로필보론산, 디메틸아연, 디에틸아연, 메틸마그네슘 클로라이드, 메틸마그네슘 브로마이드, 메틸마그네슘 아이오다이드 또는 아릴보론산 및 헤테로아릴보론산을 포함하며, 이에 한정되지 않는다.
단계 E-b에서, 일반식 (X-b)의 다중치환 아민은 상기 반응식 C 및 반응식 D에 기재된 방법에 의하여 복수의 단계를 통해 화합물 (V-h)로부터 제조될 수 있다.
<반응식 F>
[화학식 14]
Figure 112013043256390-pct00014
단계 F-a에서, 보호 그룹은 당업자에게 공지된 종래의 방법에 의해 도입될 수 있다("Protective Groups in Organic Synthesis Fourth Edition" edited by T. W. Greene et al . (John Wiley & Sons, 2007)에 기재된 전형적인 아미노 보호 그룹).
LG가 O-트리플루오로메탄설포네이트, O-토실레이트, O-메실레이트, 아이오다이드, 브로마이드, 또는 클로라이드와 같은 적합한 그룹일 때, 단계 F-b에서, 일반식 (XVI-a)의 화합물은 적합한 염기의 존재하에 불활성 용매중에서 알킬화 시약으로의 N-알킬화에 의해 제조될 수 있다. 적합한 염기의 예는 수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 및 칼륨 tert-부톡사이드를 포함하며, 이에 한정되지 않는다. 적합한 유기 용매의 예는 THF, 1,4-디옥산, DMF, MeCN, DMA, 및 톨루엔을 포함한다. 반응은 약 -20 내지 150oC, 더욱 바람직하게는 약 0 내지 100oC의 온도에서 수행될 수 있다. 반응시간은 일반적으로 약 30분 내지 48시간, 더욱 바람직하게는 약 30분 내지 24시간이다.
단계 F-c에서, 일반식 (XVI-b)의 화합물은 당업자에게 공지된 종래의 방법에 의해 일반식 (XVI-a)의 화합물의 탈보호에 의해 제조될 수 있다(" Protective Groups in Organic Synthesis Fourth Edition" edited by T. W. Greene et al . (John Wiley & Sons, 2007)에 기재된 전형적인 아미노 보호 그룹).
간체 합성 파트에서 별도의 언급이 없는 한, 하기 일반합성에서의 모든 출발물질은 시판되고 있거나 당업자에게 공지된 종래의 방법에 의해 수득될 수 있다.
중간체 합성 파트
<아민 합성 파트>
아민-1: (-)-1-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )니코틴산
N,N-디메틸아세트아미드(400 mL)중 6-클로로니코틴산(7.0 g, 44.4 mmol), 2,2,2-트리플루오로에탄올(6.40 mL, 89.0 mmol)과 수소화나트륨(5.33 g, 133.0 mmol, 오일중 60%)의 혼합물을 90oC에서 21시간 교반한다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 2M 염산(300 mL)에 서서히 붓고, n-헥산/에틸 아세테이트(1:10, 500 mL)로 추출한다. 유기층을 2M 염산(300 mLx2)으로 세척하고 황산나트륨상에서 건조한다. 유기 용매를 감압농축하여 7.64 g(78% 수율)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득한다. 이 물질을 추가정제 없이 후속 반응(단계-2)에 사용한다.
MS (ESI) m/z: 222 (M+H)+.
<단계-2>: N - 메톡시 - N - 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 니코틴아미드
N,N-디메틸아세트아미드(237 mL)중 6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴산(10.4 g, 47.3 mmol, 단계-1), N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(5.08 g, 52.1 mmol), HOBT (9.59 g, 71.0 mmol), EDC(13.6 g, 71.0 mmol)와 트리에틸아민(26.4 mL, 189 mmol)의 혼합물을 60oC에서 16시간 교반한다. 반응 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨(300 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(500 mL)로 추출한다. 유기층을 포화 수성 탄산수소나트륨(300 mLx2)으로 세척, 황산나트륨상에서 건조, 및 진공농축한다. 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트(4:1)를 용출제로 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 6.54 g(52% 수율)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득한다.
Figure 112013043256390-pct00015
<단계-3>: 1-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 에타논
테트라하이드로푸란(80 mL)중 N-메톡시-N-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴아미드(6.54 g, 24.8 mmol, 단계-2)의 교반용액에 1.06M 메틸마그네슘 브로마이드(46.7 mL, 49.5 mmol)를 0oC에서 적하한다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 교반한다. 반응 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨(100 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(300 mL)로 추출한다. 유기층을 물(100 mLx2)로 세척, 황산나트륨상에서 건조 및 진공농축한다. 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트(1:1)를 용출제로 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4.51 g(83% 수율)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.75 (1H, dd, J = 2.6, 0.7 Hz), 8.23 (1H, dd, J = 8.4, 2.6 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 8.4, 0.7 Hz), 4.85 (2H, q, J = 8.4 Hz), 2.59 (3H, s), MS (ESI) m/z: 220 (M+H)+.
<단계-4>: ( R )-2- 메틸 - N -(1-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)프로판-2- 설핀아미드 (단일 부분입체이성체)
테트라하이드로푸란(23 mL)중 1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에타논(4.51 g, 20.58 mmol, 단계-3), (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(3.74 g, 30.9 mmol)와 테트라에틸 오르토티타네이트(6.47 mL, 30.9 mmol)의 혼합물을 70oC에서 17시간 교반한다. 반응 혼합물을 0oC로 냉각하고, 여기에 수소화붕소나트륨(2.72 g, 72.0 mmol)를 가하고, 혼합물을 동일온도에서 1시간 교반한다. 포화 수성 탄산수소나트륨(50 mL)을 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 10분 교반한다. 셀라이트 패드(등록상표)를 통해 여과한 후, 여액을 에틸 아세테이트(300 mL)로 추출한다. 유기층을 물(100 mLx2)로 세척, 황산나트륨상에서 건조 및 진공농축한다. 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트(4:1 내지 1:1)를 용출제로 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 6.25 g(94% 수율)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.11 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.76 (2H, q, J = 8.4 Hz), 4.61-4.50 (1H, m), 3.37 (1H, br s), 1.53 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.31 (9H, s), MS (ESI) m/z: 325 (M+H)+.
<단계-5>: (-)-1-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
(R)-2-메틸-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)프로판-2-설핀아미드(단일 부분입체이성체)(6.15 g, 18.9 mmol, 단계-4)를 메탄올(20 mL)중의 8M 염산에 용해시킨다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반한다. 반응 혼합물을 감압농축한다. 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트로부터 결정화하여 4.40 g(90% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (2H, br s), 8.34 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.02 (2H, q, J = 9.2 Hz), 4.53-4.42 (1H, m), 1.54 (3H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 221 (M+H)+.
Figure 112013043256390-pct00016
아민-2: (4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-2-일) 메탄아민 하이드로클로라이드
<단계-1>: 4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 피콜리노니트릴
테트라하이드로푸란(8 mL)중 칼륨 tert-부톡사이드(0.45 g, 4.02 mmol)의 용액에 2,2,2-트리플루오로에탄올(0.27 mL, 3.69 mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 20분 교반한다. 테트라하이드로푸란(8 mL)중 4-니트로피콜리노니트릴(0.50 g, 3.35 mmol)의 용액을 혼합물에 적하하고, 생성되는 혼합물을 실온에서 20분 교반한다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액(20 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(30 mL)로 추출한다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조 및 진공농축하여 0.71 g(>99% 수율)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득한다. 이 물질을 추가정제 없이 후속 반응(단계-2)에 사용한다.
MS (ESI) m/z: 203 (M+H)+.
<단계-2>: (4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-2-일) 메탄아민 하이드로클로라이드
메탄올(35 mL)중 4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피콜리노니트릴(0.71 g, 3.51 mmol, 단계-1), 염산(0.21 mL, 7.03 mmol)과 탄소상 10% 팔라듐(0.15 g)의 혼합물을 실온에서 수소 분위기하(0.3 MPa) 4시간 동안 격렬하게 교반한다. 셀라이트 패드를 통해 여과한 후, 여액을 진공농축한다. 잔사를 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 0.43 g(44% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.61-8.40 (2H, br s), 8.49 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 5.9, 2.6 Hz), 4.94 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.11 (2H, s), MS (ESI) m/z: 207 (M+H)+.
아민-3: (+)- N - 메틸 -1-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: tert -부틸 (1-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸) 카바메이트 (단일 거울상이성체 )
디클로로메탄(5 mL)중 (-)-1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에탄아민 하이드로클로라이드(200 mg, 0.78 mmol, 아민-1, 단일 거울상이성체), 디-tert-부틸디카보네이트(0.18 mL, 0.78 mmol)와 트리에틸아민(0.22 mL, 1.56 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 교반한다. 용매의 제거 후, 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트(4:1)를 용출제로 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 221 mg(89% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.06 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 6.81 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.72 (2H, q, J = 8.6 Hz), 4.81-4.66 (1H, m), 1.50 (3H, s), 1.39 (9H, s),
MS (ESI) m/z: 321 (M+H)+.
<단계-2>: tert -부틸 메틸(1-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸) 카바메이트 (단일 거울상이성체 )
N,N-디메틸포름아미드(7 mL)중 tert-부틸 (1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)카바메이트(221 mg, 0.69 mmol, 단계-1, 단일 거울상이성체)와 수소화나트륨(61 mg, 1.52 mmol, 오일중 60%)의 교반용액에 아이오도메탄(0.065 mL, 1.04 mL)을 실온에서 적하한다. 실온에서 3.5시간 교반 후, 반응 혼합물을 물(30 mL)에 서서히 붓고 에틸 아세테이트(30 mL)로 추출한다. 유기층을 물(30 mL)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조한다. 진공농축 후, 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트(9:1)를 용출제로 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 198 mg(86% 수율)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.05 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 8.4, 2.6 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.54-5.34 (1H, m), 4.75 (2H, q, J = 8.4 Hz), 2.59 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.47 (9H, s), MS (ESI) m/z: 335 (M+H)+.
<단계-3>: (+)- N - 메틸 -1-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
tert-부틸 메틸(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)카바메이트(198 mg, 0.59 mmol, 단계-2, 단일 거울상이성체)를 4M 염산 에틸 아세테이트 용액(3 mL)에 용해시킨다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 교반한다. 감압농축 후, 잔사를 n-헥산으로부터 결정화하여 68 mg(42% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (1H, br s), 9.21 (1H, br s), 8.34 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.02 (2H, q, J = 9.2 Hz), 4.42-4.35 (1H, m), 2.40 (3H, t, J = 5.5 Hz), 1.57 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 235 (M+H)+.
Figure 112013043256390-pct00017
아민-4: (6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-2-일) 메탄아민
<단계-1>: 6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피콜린산
표제 화합물은 아민-1의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 6-클로로피콜린산(1.18 g, 7.49 mmol)으로부터 >99% 수율(2.40 g, 무색 오일)로 제조된다.
MS (ESI) m/z: 222 (M+H)+.
<단계-2>: 메틸 6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 피콜리네이트
N,N-디메틸아세트아미드(54 mL)중 6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피콜린산(2.40 g, 10.9 mmol, 단계-1), 메틸 아이오다이드(3.39 mL, 54.3 mmol)와 탄산칼륨(4.50 g, 32.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 교반한다. 반응 혼합물을 물(100 mL)에 붓고 n-헥산/에틸 아세테이트(1:10, 100 mL)로 추출한다. 유기층을 물(100 mL)로 세척, 황산나트륨상에서 건조, 및 진공농축한다. 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트(5:1)를 용출제로 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1.14 g(45% 수율)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득한다.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.82-7.74 (2H, m), 7.06 (1H, dd, J = 7.3, 2.0 Hz), 4.86 (2H, q, J = 8.6 Hz), 3.96 (3H, s), MS (ESI) m/z: 236 (M+H)+.
<단계-3>: (6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-2-일)메탄올
테트라하이드로푸란(17 mL)중 메틸 6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피콜리네이트(0.40 g, 1.69 mmol, 단계-2)의 교반용액에 수소화리튬알루미늄(0.096 g, 2.53 mmol)을 0oC에서 서서히 첨가한다. 생성되는 혼합물을 실온에서 1시간 교반한다. 반응 혼합물을 0oC에서 25% 암모니아 수용액으로 조심스럽게 급랭시킨다. 이어서, 혼합물을 디클로로메탄(50 mL)으로 희석하고 셀라이트를 혼합물에 가한다. 실온에서 1시간 동안 교반 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 진공농축하여 0.32 g(92% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. 이 물질을 추가정제 없이 후속 반응(단계-4)에 사용한다.
MS (ESI) m/z: 208 (M+H)+.
<단계-4>: 2-( 클로로메틸 )-6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘
디클로로메탄(16 mL)중 (6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메탄올(0.32 g, 1.55 mmol, 단계-3)과 티오닐 클로라이드(0.23 mL, 3.10 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 교반한다. 유기 용매를 감압농축 및 건조하여 0.35 g(>99% 수율)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득한다. 이 물질을 추가정제 없이 후속 반응(단계-5)에 사용한다.
MS (ESI) m/z: 226 (M+H)+.
<단계-5>: 2-( 아지도메틸 )-6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘
N,N-디메틸아세트아미드(8 mL)중 2-(클로로메틸)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘(0.35 g, 1.55 mmol, 단계-4)과 아지드화나트륨(0.20 g, 3.10 mmol)의 혼합물을 90oC에서 1시간 교반한다. 반응 혼합물을 물(50 mL)에 붓고, n-헥산/에틸 아세테이트(1:10, 50 mL)로 추출한다. 유기층을 물(50 mL)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조한다. 유기 분획을 진공농축하여 0.44 g(>99% 수율)의 표제 화합물 무색 오일로서 수득한다. 이 물질을 추가정제 없이 후속 반응(단계-6)에 사용한다.
MS (ESI) m/z: 233 (M+H)+.
<단계-6>: (6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-2-일) 메탄아민
메탄올(12 mL)중 2-(아지도메틸)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘(단계-5, 0.44 g, 1.90 mmol)과 탄소상 10% 팔라듐(0.070 g)의 혼합물을 실온에서 수소 분위기하에(0.3 MPa) 3시간 동안 격렬하게 교반한다. 셀라이트 패드를 통해 여과한 후, 여액을 진공농축한다. 잔사를 메탄올(4 mL)로 희석하여 강 양이온 교환 카트리지(BondElute(등록상표) SCX, 1 g/6 mL, Varian Inc.)에 적용하고, 고상 매트릭스를 메탄올(5 mL)로 세정한다. 조 혼합물을 메탄올(5 mL)중의 1M 암모니아로 용출하고 감압농축하여 0.27 g(68% 수율)의 표제 화합물을 암갈색 오일로서 수득한다.
MS (ESI) m/z: 207 (M+H)+.
아민-5: (+)-1-(5- 클로로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 5- 클로로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )니코틴산
표제 화합물은 아민-1의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 5,6-디클로로니코틴산(4.0 g, 20.8 mmol)로부터 54% 수율(2.88 g, 백색 고체)로 제조된다.
MS (ESI) m/z: 256 (M+H)+.
<단계-2>: 5- 클로로 - N - 메톡시 - N - 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 니코틴아미드
디클로로메탄(39 mL)중 5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴산(2.0 g, 7.8 mmol, 단계-1), N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.916 g, 9.39 mmol), HBTU (3.56 g, 9.39 mmol)와 트리에틸아민(5.45 mL, 39.1 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 교반한다. 반응 혼합물을 물(100 mL)에 붓고 디클로로메탄(200 mL)으로 추출한다. 유기층을 물(100 mL)로 세척, 황산나트륨상에서 건조 및 진공농축한다. 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트(4:1)를 용출제로 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2.2 g(94% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.50 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.13 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.86 (2H, q, J = 8.4 Hz), 3.59 (3H, s), 3.38 (3H, s), MS (ESI) m/z: 299 (M+H)+.
<단계-3>: 1-(5- 클로로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 에타논
표제 화합물은 아민-1의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 5-클로로-N-메톡시-N-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴아미드(1.91 g, 6.40 mmol, 단계-2)로부터 >99% 수율(1.71 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.63 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.27 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.90 (2H, q, J = 8.4 Hz), 2.60 (3H, s), MS (ESI) m/z: 254 (M+H)+.
<단계-4>: ( R )- N -(1-(5- 클로로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)-2- 메틸프로판 -2- 설핀아미드 (단일 부분입체이성체)
표제 화합물은 아민-1의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에타논(0.8 g, 3.15 mmol, 단계-3) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로부터 57% 수율(0.65 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.02 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.82 (2H, q, J = 8.4 Hz), 4.59-4.49 (1H, m), 3.36 (1H, d, J = 2.9 Hz), 1.53 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 359 (M+H)+.
<단계-5>: (+)-1-(5- 클로로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 아민-1의 단계-5에서와 유사한 방법에 의해 (R)-N-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(단일 부분입체이성체)(0.65 g, 1.81 mmol, 단계-4)로부터 85% 수율(0.45 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (2H, br s), 8.28 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.10 (2H, q, J = 9.1 Hz), 4.54-4.43 (1H, m), 1.52 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 255 (M+H)+.
Figure 112013043256390-pct00018
아민-6: (-)-1-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)프로판-1-아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 1-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)프로판-1-온
표제 화합물은 아민-1의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 N-메톡시-N-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴아미드(0.70 g, 2.65 mmol, 아민-1의 단계-2)와, 메틸 마그네슘 브로마이드 대신 에틸 마그네슘 브로마이드로부터 87% 수율(0.53 g, 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 8.76 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.83 (2H, q, J = 8.6 Hz), 2.96 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 234 (M+H)+.
<단계-2>: ( R )-2- 메틸 - N -(1-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)프로필)프로판-2- 설핀아미드 (단일 부분입체이성체)
표제 화합물은 아민-1의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)프로판-1-온(0.54 g, 2.29 mmol, 단계-1) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로부터 50% 수율(0.39 g, 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.07 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.4, 2.6 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.74 (2H, q, J = 8.4 Hz), 4.26 (1H, m), 2.07 (1H, m), 1.72 (1H, m), 1.22 (9H, s), 0.82 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 339 (M+H)+.
<단계-3>: (-)-1-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)프로판-1-아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 아민-1의 단계-5에서와 유사한 방법에 의해 (R)-2-메틸-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)프로필)프로판-2-설핀아미드(단일 부분입체이성체)(0.37 g, 1.81 mmol, 단계-2)로부터 >99% 수율(0.34 g, 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (2H, br s), 8.30 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.00 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.17 (1H, m), 1.99 (1H, m), 1.85 (1H, m), 0.74 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 235 (M+H)+.
Figure 112013043256390-pct00019
아민-7: (+)-1-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-2-일) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피콜린산
표제 화합물은 아민-1의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 6-클로로피콜린산(1.5 g, 9.52 mmol)으로부터 >99% 수율(2.11 g, 무색 오일)로 제조된다.
MS (ESI) m/z: 222 (M+H)+.
<단계-2>: N - 메톡시 - N - 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 피콜린아미드
표제 화합물은 아민-1의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피콜린산(2.11 g, 9.52 mmol, 단계-1)으로부터 75% 수율(1.88 g, 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.74 (1H, m), 7.33 (1H, m), 6.95 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.79 (2H, q, J = 8.4 Hz), 3.74 (3H, s), 3.39 (3H, s), MS (ESI) m/z: 265 (M+H)+.
<단계-3>: 1-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-2-일) 에타논
표제 화합물은 아민-1의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 N-메톡시-N-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피콜린아미드(0.7 g, 2.65 mmol, 단계-2)로부터 >99% 수율(0.57 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (1H, m), 7.66 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.10 (2H, q, J = 9.2 Hz), 2.61 (3H, s), MS (ESI) m/z: 220 (M+H)+.
<단계-4>: ( R )-2- 메틸 - N -(1-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-2-일)에틸)프로판-2- 설핀아미드 (단일 부분입체이성체)
표제 화합물은 아민-1의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에타논(0.48 g, 2.17 mmol, 단계-3) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로부터 50% 수율(0.35 g, 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.62 (1H, m), 6.98 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.75 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.88-4.63 (2H, m), 4.51 (1H, m), 1.49 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.25 (9H, s), MS (ESI) m/z: 325 (M+H)+.
<단계-5>: (+)-1-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-2-일) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 아민-1의 단계-5에서와 유사한 방법에 의해 (R)-2-메틸-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)프로판-2-설핀아미드(단일 부분입체이성체)(0.35 g, 1.08 mmol, 단계-4)로부터 >99% 수율(0.30 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (2H, br s), 7.86 (1H, m), 7.19 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.17 (2H, dq, J = 9.2, 1.1 Hz), 4.46 (1H, q, J = 6.6 Hz), 1.48 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 221 (M+H)+.
Figure 112013043256390-pct00020
아민-8: (+)-1-(4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-2-일) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피콜린산
표제 화합물은 아민-1의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 4-클로로피콜린산(1.5 g, 9.52 mmol)으로부터 >99% 수율(2.11 g, 무색 오일)로 제조된다.
MS (ESI) m/z: 222 (M+H)+.
<단계-2>: N - 메톡시 - N - 메틸 -4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 피콜린아미드
표제 화합물은 아민-5의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피콜린산(2.1 g, 9.52 mmol, 단계-1)으로부터 26% 수율(0.66 g, 무색 오일)로 제조된다.
MS (ESI) m/z: 265 (M+H)+.
<단계-3>: 1-(4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-2-일) 에타논
표제 화합물은 아민-1의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 N-메톡시-N-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피콜린아미드(0.66 g, 2.51 mmol, 단계-2)로부터 21% 수율(0.12 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.57 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.59 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 5.5, 2.9 Hz), 4.48 (2H, q, J = 7.7 Hz), 2.73 (3H, s), MS (ESI) m/z: 220 (M+H)+.
<단계-4>: ( R )-2- 메틸 - N -(1-(4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-2-일)에틸)프로판-2- 설핀아미드 (단일 부분입체이성체)
표제 화합물은 아민-1의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 1-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에타논(120 mg, 0.53 mmol, 단계-3) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로부터 35% 수율(60 mg, 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.44 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.89 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 5.9, 2.6 Hz), 4.68 (1H, d, J = 6.2 Hz), 4.53 (1H, t, J = 6.2 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.7 Hz), 1.51 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.26 (9H, s), MS (ESI) m/z: 325 (M+H)+.
<단계-5>: (+)-1-(4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-2-일) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 아민-1의 단계-5에서와 유사한 방법에 의해 (R)-2-메틸-N-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)프로판-2-설핀아미드(단일 부분입체이성체)(60 mg, 0.19 mmol, 단계-4)로부터 77% 수율(40 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.51 (2H, br s), 7.37 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 5.8, 2.6 Hz), 4.98 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.54-4.42 (1H, m), 1.51 (3H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 221 (M+H)+.
Figure 112013043256390-pct00021
아민-9: (+)-1-(3-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>:
( R )-2- 메틸 - N -(1-(3-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )에틸)프로판-2- 설핀아미드 (단일 부분입체이성체)
표제 화합물은 아민-1의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에타논(0.30 g, 1.47 mmol) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로부터 83% 수율(0.38 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.33-7.27 (1H, m), 7.24-7.19 (1H, m), 7.17-7.15 (1H, m), 4.62-4.53 (1H, m), 3.43 (1H, br s), 1.52 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.25 (9H, s), MS (ESI) m/z: 310 (M+H)+.
<단계-2>: (+)-1-(3-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 아민-1의 단계-5에서와 유사한 방법에 의해 (R)-2-메틸-N-(1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)프로판-2-설핀아미드(단일 부분입체이성체)(0.38 g, 1.22 mmol, 단계-1)로부터 94% 수율(0.28 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (2H, br s), 7.63-7.55 (3H, m), 7.47-7.34 (1H, m), 4.55-4.41 (1H, m), 1.52 (3H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 206 (M+H)+.
Figure 112013043256390-pct00022
아민-10: (+)-1-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: ( R )-2- 메틸 - N -(1-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )에틸)프로판-2- 설핀아미드 (단일 부분입체이성체)
표제 화합물은 아민-1의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에타논(0.30 g, 1.47 mmol) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로부터 77% 수율(0.35 g, 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.35 (2H, m), 7.24-7.16 (2H, m), 4.64-4.52 (1H, m), 3.40 (1H, br s), 1.51 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 310 (M+H)+.
<단계-2>: (+)-1-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 아민-1의 단계-5에서와 유사한 방법에 의해 (R)-2-메틸-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)프로판-2-설핀아미드(단일 부분입체이성체)(0.35 g, 1.14 mmol, 단계-1)로부터 86% 수율(0.24 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (2H, br s), 7.67-7.61 (2H, m), 7.49-7.43 (2H, m), 4.52-4.42 (1H, m), 1.51 (3H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 206 (M+H)+.
Figure 112013043256390-pct00023
아민-11: (+)-1-(2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-4-일) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )이소니코틴산
표제 화합물은 아민-1의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 2-클로로이소니코틴산(1.50 g, 9.52 mmol)으로부터 >99% 수율(2.08 g, 무색 오일)로 제조된다.
MS (ESI) m/z: 222 (M+H)+.
<단계-2>: N - 메톡시 - N - 메틸 -2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 이소니코틴아미드
표제 화합물은 아민-5의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)이소니코틴산(2.08 g, 9.42 mmol, 단계-1)으로부터 52% 수율(1.30 g, 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.19 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.16 (1H, m), 7.07 (1H, s), 4.77 (2H, q, J = 8.4 Hz), 3.55 (3H, s), 3.35 (3H, s), MS (ESI) m/z: 265 (M+H)+.
<단계-3>: 1-(2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-4-일) 에타논
표제 화합물은 아민-1의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 N-메톡시-N-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)이소니코틴아미드(1.3 g, 4.92 mmol, 단계-2)로부터 63% 수율(0.68 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 5.1, 1.5 Hz), 7.43 (1H, s), 5.05 (2H, q, J = 9.2 Hz), 2.61 (3H, s), MS (ESI) m/z: 220 (M+H)+.
<단계-4>: ( R )-2- 메틸 - N -(1-(2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-4-일)에틸)프로판-2- 설핀아미드 (단일 부분입체이성체)
표제 화합물은 아민-1의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)에타논(0.47 g, 2.14 mmol, 단계-3) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로부터 75% 수율(0.52 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.13 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.02 (1H, s), 5.87 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.97 (2H, q, J = 9.2 Hz), 4.37 (1H, m), 1.36 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.11 (9H, s), MS (ESI) m/z: 325 (M+H)+.
<단계-5>: (+)-1-(2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-4-일) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 아민-1의 단계-5에서와 유사한 방법에 의해 (R)-2-메틸-N-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)에틸)프로판-2-설핀아미드(단일 부분입체이성체)(0.52 g, 1.60 mmol, 단계-4)로부터 >99% 수율(0.44 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (2H, br s), 8.23 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.27 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.14 (1H, s), 5.00 (2H, q, J = 9.2 Hz), 4.42 (1H, m), 1.48 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 221 (M+H)+.
Figure 112013043256390-pct00024
아민-12: (-)-1-(5- 플루오로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 2- 클로로 -5- 플루오로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )니코틴산
물(24 mL)중 2,6-디클로로-5-플루오로니코틴산(1.0 g, 4.8 mmol), 2,2,2-트리플루오로에탄올(0.69 mL, 9.5 mmol)과 수산화나트륨(0.57 g, 14.3 mmol)의 혼합물을 80oC에서 40시간 교반한다. 0oC로 냉각 후, 혼합물을 농염산(pH 2)으로 산성화한다. 생성되는 백색 침전물을 여과수집하고 건조하여 1.05 g(80% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
MS (ESI) m/z: 274 (M+H)+.
<단계-2>: 2- 클로로 -5- 플루오로 - N - 메톡시 - N - 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 니코틴아미드
표제 화합물은 아민-5의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 2-클로로-5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴산(1.05 g, 3.83 mmol, 단계-1)으로부터 30% 수율(0.36 g, 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.46 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.82 (2H, q, J = 8.1 Hz), 3.53 (3H, s), 3.36 (3H, s), MS (ESI) m/z: 317 (M+H)+.
<단계-3>: 1-(2- 클로로 -5- 플루오로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 에타논
표제 화합물은 아민-1의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 2-클로로-5-플루오로-N-메톡시-N-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴아미드(0.36 g, 1.14 mmol, 단계-2)로부터 75% 수율(0.23 g, 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.84 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.86 (2H, q, J = 8.1 Hz), 2.70 (3H, s).
<단계-4>: 1-(5- 플루오로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 에타논
에탄올(9 mL)중 1-(2-클로로-5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에타논(0.23 g, 0.86 mmol, 단계-3)과 트리에틸아민(0.17 mL, 1.20 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 교반한다. 이어서, 탄소상 10% 팔라듐(0.03 g, 0.28 mmol)을 혼합물에 가한다. 혼합물을 실온에서 수소 가스의 벌룬하에 5시간 교반한다. 셀라이트 패드를 통해 여과한 후, 여액을 감압농축한다. 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트(5:1)를 용출제로 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.15 g(76% 수율)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.51 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 10.3, 1.8 Hz), 4.89 (2H, q, J = 8.4 Hz), 2.59 (3H, s).
<단계-5>: ( R )- N -(1-(5- 플루오로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)-2- 메틸프로판 -2- 설핀아미드 (단일 부분입체이성체)
표제 화합물은 아민-1의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 1-(5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에타논(0.15 g, 0.65 mmol, 단계-4) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로부터 78% 수율(0.17 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.89 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 10.7, 2.2 Hz), 4.82 (2H, q, J = 8.4 Hz), 4.55 (1H, m), 1.52 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 343 (M+H)+.
<단계-6>: (-)-1-(5- 플루오로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 아민-1의 단계-5에서와 유사한 방법에 의해 (R)-N-(1-(5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(단일 부분입체이성체)(0.17 g, 0.50 mmol, 단계-5)로부터 94% 수율(0.13 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (2H, br s), 8.15 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 11.4, 1.8 Hz), 5.11 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.48 (1H, m), 1.51 (3H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 239 (M+H)+.
Figure 112013043256390-pct00025
아민-13: (+)-1-(2- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-4-일) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 2- 하이드록시 - N - 메톡시 - N ,6- 디메틸이소니코틴아미드
표제 화합물은 아민-5의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 2-하이드록시-6-메틸이소니코틴산(0.50 g, 3.27 mmol)으로부터 43% 수율(0.27 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.96 (1H, br s), 6.57 (1H, s), 6.20 (1H, s), 3.62 (3H, s), 3.33 (3H, s), 2.39 (3H, s), MS (ESI) m/z: 197 (M+H)+.
<단계-2>: 1-(2- 하이드록시 -6- 메틸피리딘 -4-일) 에타논
표제 화합물은 아민-1의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 2-하이드록시-N-메톡시-N,6-디메틸이소니코틴아미드(270 mg, 1.39 mmol, 단계-1)로부터 39% 수율(82 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.80 (1H, br s), 6.91-6.89 (1H, m), 6.53-6.51 (1H, m), 2.54 (3H, s), 2.41 (3H, s), MS (ESI) m/z: 152 (M+H)+.
<단계-3>: 1-(2- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-4-일) 에타논
DMF(5 mL)중 1-(2-하이드록시-6-메틸피리딘-4-일)에타논(82 mg, 0.542 mmol, 단계-2), 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(86 μL, 0.60 mmol)와 탄산세슘(350 mg, 1.09 mmol)의 혼합물을 실온에서 1.5시간 교반한다. 반응 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨(10 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(30 mL)로 추출한다. 유기층을 포화 수성 탄산수소나트륨(10 mLx2)으로 세척, 황산나트륨상에서 건조, 및 진공농축한다. 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트(1:1)를 용출제로 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 44 mg(35% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.26 (1H, s), 7.10 (1H, s), 4.79 (2H, q, J = 8.4 Hz), 2.58 (3H, s), 2.51 (3H, s), MS (ESI) m/z: 234 (M+H)+.
<단계-4>: ( R )-2- 메틸 - N -(1-(2- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-4-일)에틸)프로판-2- 설핀아미드 (단일 부분입체이성체)
표제 화합물은 아민-1의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 1-(2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)에타논(44 mg, 0.19 mmol, 단계-3) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로부터 78% 수율(50 mg, 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.78 (1H, s), 6.63 (1H, s), 4.75 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.50-4.41 (1H, m), 3.41 (1H, d, J = 2.9 Hz), 2.43 (3H, s), 1.48 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.25 (9H, s), MS (ESI) m/z: 339 (M+H)+.
<단계-5>: (+)-1-(2- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-4-일) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 아민-1의 단계-5에서와 유사한 방법에 의해 (R)-2-메틸-N-(1-(2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)에틸)프로판-2-설핀아미드(단일 부분입체이성체)(50 mg, 0.15 mmol, 단계-4)로부터 75% 수율(34 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (2H, br s), 7.07 (1H, s), 6.88 (1H, s), 5.00 (2H, q, J = 9.1 Hz), 4.51-4.32 (1H, m), 2.43 (3H, s), 1.46 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 235 (M+H)+.
Figure 112013043256390-pct00026
아민-14: (+)-1-(6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-5- 메틸피리딘 -3-일) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-5- 메틸니코틴산
표제 화합물은 아민-1의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 6-플루오로-5-메틸니코틴산(1.00 g, 6.45 mmol) 및 2,2-디플루오로에탄올(1.06 g, 12.9 mmol)로부터 73% 수율(1.02 g, 회백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.09 (1H, br s), 8.56 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.42 (1H, tt, J = 54.3, 3.7 Hz), 4.66 (2H, td, J = 14.7, 3.7 Hz), 2.21 (3H, s), MS (ESI) m/z: 218 (M+H)+.
<단계-2>: 6-(2,2- 디플루오로에톡시 )- N - 메톡시 - N ,5- 디메틸니코틴아미드
표제 화합물은 아민-1의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸니코틴산(1.02 g, 4.70 mmol, 단계-1)으로부터 98% 수율(1.20 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.43 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.84 (1H, br s), 6.16 (1H, tt, J = 55.8, 4.4 Hz), 4.60 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 3.58 (3H, s), 3.37 (3H, s), 2.25 (3H, s), MS (ESI) m/z: 261 (M+H)+.
<단계-3>: 1-(6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-5- 메틸피리딘 -3-일) 에타논
표제 화합물은 아민-1의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 6-(2,2-디플루오로에톡시)-N-메톡시-N,5-디메틸니코틴아미드(1.20 g, 4.61 mmol, 단계-2)로부터 >99% 수율(0.99 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 8.58 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.01-8.00 (1H, m), 6.16 (1H, tt, J = 55.4, 4.0 Hz), 4.63 (2H, td, J = 13.2, 4.0 Hz), 2.57 (3H, s), 2.26 (3H, s), MS (ESI) m/z: 216 (M+H)+.
<단계-4>: (R) - N -(1-(6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-5- 메틸피리딘 -3-일)에틸)-2-메틸프로판-2- 설핀아미드 (단일 부분입체이성체)
표제 화합물은 아민-1의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에타논(0.99 g, 4.61 mmol, 단계-3) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로부터 82% 수율(1.22 g, 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.97 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.43 (1H, br s), 6.14 (1H, tt, J = 55.8, 4.4 Hz), 4.59-4.46 (3H, m), 3.32 (1H, br s), 2.22 (3H, s), 1.50 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 321 (M+H)+.
<단계-5>: (+)-1-(6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-5- 메틸피리딘 -3-일) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 아민-1의 단계-5에서와 유사한 방법에 의해 (R)-N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(단일 부분입체이성체)(1.22 g, 3.80 mmol, 단계-4)로부터 94% 수율(0.91 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (2H, br s), 8.13 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.82 (1H, br s), 6.40 (1H, tt, J = 54.7, 3.3 Hz), 4.60 (2H, td, J = 15.2, 3.3 Hz), 4.42-4.36 (1H, m), 2.19 (3H, s), 1.52 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 217 (M+H)+.
Figure 112013043256390-pct00027
아민-15: N -(5-( 아미노메틸 )-2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 아세트아미드 하이드로클로라이드
<단계-1>: 메틸 5- 클로로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 니코티네이트
메탄올(40 mL)중 5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴산(5.6 g, 21.9 mmol, 단계-1의 아민-5)과 황산(0.12 mL, 2.25 mmol)의 혼합물을 2일간 교반하면서 환류한다. 용매의 제거 후, 잔사를 2M 수산화나트륨(100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출, 황산나트륨상에서 건조 및 진공농축하여 3.28 g(56% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.68 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.30 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.88 (2H, q, J = 8.4 Hz), 3.94 (3H, s), MS (ESI) m/z: 270 (M+H)+.
<단계-2>: 메틸 5- 아세트아미도 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 니코티네이트
tert-부틸 알코올(114 mL)중 메틸 5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코티네이트(3.08 g, 11.4 mmol, 단계-1), 아세트아미드(0.70 mL, 13.7 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.73 g, 0.80 mmol), 인산칼륨(7.27 g, 34.3 mmol)과 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(0.34 g, 0.800 mmol)의 혼합물을 110oC에서 3시간 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출, 황산나트륨상에서 건조 및 진공농축한다. 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트(3:1 내지 1:1)를 용출제로 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.59 g(18% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
MS (ESI) m/z: 293 (M+H)+.
<단계-3>: N -(5-( 하이드록시메틸 )-2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 아세트아미드
표제 화합물은 아민-4의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 메틸 5-아세트아미도-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코티네이트(0.59 g, 2.00 mmol, 단계-2)로부터 39% 수율(0.21 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (1H, s), 8.24 (1H, s), 7.82 (1H, s), 5.25 (1H, t, J = 5.9 Hz), 5.04 (2H, q, J = 9.2 Hz), 4.43 (2H, d, J = 5.5 Hz), 2.10 (3H, s), MS (ESI) m/z: 265 (M+H)+.
<단계-4>: N -(5-( 클로로메틸 )-2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 아세트아미드
표제 화합물은 아민-4의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 N-(5-(하이드록시메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)아세트아미드(0.21 g, 0.78 mmol, 단계-3)로부터 >99% 수율(0.22 g, 백색 고체)로 제조된다.
MS (ESI) m/z: 283 (M+H)+.
<단계-5>: N -(5-( 아지도메틸 )-2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 아세트아미드
표제 화합물은 아민-4의 단계-5에서와 유사한 방법에 의해 N-(5-(클로로메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)아세트아미드(0.22 g, 0.78 mmol, 단계-4)로부터 >99% 수율(0.22 g, 백색 고체)로 제조된다.
MS (ESI) m/z: 290 (M+H)+.
<단계-6>: N -(5-( 아미노메틸 )-2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 아세트아미드 하이드로클로라이드
표제 화합물은 아민-4의 단계-6에서와 유사한 방법에 의해 N-(5-(아지도메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)아세트아미드(0.22 g, 0.78 mmol, 단계-5)로부터 82% 수율(0.22 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (1H, s), 8.41 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.38 (2H, br s), 8.03 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.08 (2H, q, J = 9.2 Hz), 3.99 (2H, s), 2.12 (3H, s).
아민-16: 1-(3-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 페닐 ) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 1-(3-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 페닐 ) 에타논
표제 화합물은 아민-13의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 1-(3-하이드록시페닐)에타논(0.5 g, 3.67 mmol)으로부터 84% 수율(0.67 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.64 (1H, dd, J = 7.7, 1.1 Hz), 7.53-7.46 (1H, m), 7.43 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.18 (1H, ddd, J = 7.7, 2.9, 1.1 Hz), 4.41 (2H, q, J = 8.1 Hz), 2.61 (3H, s), MS (ESI) m/z: 219 (M+H)+.
<단계-2>: ( R )-2- 메틸 - N -(1-(3-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 페닐 )에틸)프로판-2-설 핀아미 드(단일 부분입체이성체)
표제 화합물은 아민-1의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 1-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에타논(0.67 g, 3.08 mmol, 단계-1) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로부터 72% 수율(0.71 g, 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.08-7.03 (1H, m), 7.01-6.96 (1H, m), 6.86 (1H, ddd, J = 8.1, 2.6, 1.1 Hz), 4.57-4.48 (1H, m), 4.36 (2H, q, J = 8.1 Hz), 3.42 (1H, br s), 1.51 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 324 (M+H)+.
<단계-3>: 1-(3-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 페닐 ) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 아민-1의 단계-5에서와 유사한 방법에 의해 (R)-2-메틸-N-(1-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)프로판-2-설핀아미드(단일 부분입체이성체)(0.71 g, 2.21 mmol, 단계-2)로부터 84% 수율(0.473 g, 담황색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (2H, br s), 7.40 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.24-7.21 (1H, m), 7.18-7.13 (1H, m), 7.08 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz), 4.73 (2H, q, J = 8.9 Hz), 4.44-4.31 (1H, m), 1.48 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 220 (M+H)+.
아민-17: 1-(5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )니코틴산
표제 화합물은 아민-1의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 6-플루오로-5-메틸니코틴산(1.5 g, 9.67 mmol)으로부터 >99% 수율(2.27 g, 황색 오일)로 제조된다.
MS (ESI) m/z: 234 (M-H)-.
<단계-2>: N - 메톡시 - N ,5-디메틸-6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 니코틴아미드
표제 화합물은 아민-5의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴산(2.27 g, 9.67 mmol, 단계-1)으로부터 76% 수율(2.03 g, 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.43 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.86 (1H, m), 4.82 (2H, q, J = 8.4 Hz), 3.60 (3H, s), 3.38 (3H, s), 2.26 (3H, s), MS (ESI) m/z: 279 (M+H)+.
<단계-3>: 1-(5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 에타논
표제 화합물은 아민-1의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 N-메톡시-N,5-디메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴아미드(2.03 g, 7.31 mmol, 단계-2)로부터 86% 수율(1.47 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.59 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.84 (2H, q, J = 8.4 Hz), 2.57 (3H, s), 2.27 (3H, s), MS (ESI) m/z: 234 (M+H)+.
<단계-4>: ( R )-2- 메틸 - N -(1-(5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)프로판-2- 설핀아미드 (단일 부분입체이성체)
표제 화합물은 아민-1의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에타논(1.47 g, 6.32 mmol, 단계-3) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로부터 79% 수율(1.70 g, 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.94 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.45 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.76 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.56-4.43 (1H, m), 3.32 (1H, d, J = 2.6 Hz), 2.24 (3H, s), 1.51 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 339 (M+H)+.
<단계-5>: 1-(5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 아민-1의 단계-5에서와 유사한 방법에 의해 (R)-2-메틸-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)프로판-2-설핀아미드(단일 부분입체이성체)(1.70 g, 5.01 mmol, 단계-4)로부터 94% 수율(1.27 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (2H, br s), 8.16 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.03 (2H, q, J = 9.2 Hz), 4.50-4.28 (1H, m), 2.20 (3H, s), 1.50 (3H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 235 (M+H)+.
아민-18: 1-(4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 페닐 ) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 1-(4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 페닐 ) 에타논
표제 화합물은 아민-13의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 1-(4-하이드록시페닐)에타논(0.5 g, 3.67 mmol)으로부터 81% 수율(0.65 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.97 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.7 Hz), 2.58 (3H, s), MS (ESI) m/z: 219 (M+H)+.
<단계-2>: ( R )-2- 메틸 - N -(1-(4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 페닐 )에틸)프로판-2-설 핀아미 드(단일 부분입체이성체)
표제 화합물은 아민-1의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 1-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에타논(0.65 g, 2.99 mmol, 단계-1) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로부터 76% 수율(0.73 g, 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.28 (2H, m), 6.96-6.88 (2H, m), 4.57-4.46 (1H, m), 4.35 (2H, q, J = 8.0 Hz), 3.32 (1H, br s), 1.49 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 324 (M+H)+.
<단계-3>: 1-(4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 페닐 ) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 아민-1의 단계-5에서와 유사한 방법에 의해 (R)-2-메틸-N-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)프로판-2-설핀아미드(단일 부분입체이성체)(0.73 g, 2.26 mmol, 단계-2)로부터 86% 수율(0.50 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (2H, br s), 7.48 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.79 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.48-4.31 (1H, m), 1.49 (3H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 220 (M+H)+.
아민-19: (5- 클로로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메탄아민
<단계-1>: 메틸 5- 클로로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 니코티네이트
표제 화합물은 아민-27의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴산(350 mg, 1.4 mmol, 아민-5의 단계-1)으로부터 95% 수율(350 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.68 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.29 (1H d, J = 1.5 Hz), 4.88 (q, J = 8.1 Hz), 3.94 (3H, s).
<단계-2>: (5- 클로로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)메탄올
표제 화합물은 아민-4의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 메틸 5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코티네이트(300 mg, 1.1 mmol, 단계-1) 및 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(헥산중 1.0 M, 2.4 mL, 2.4 mmol)로부터 78% 수율(210 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.76 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.82 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.66 (2H, s), MS (ESI) m/z: 242 (M+H)+.
<단계-3>: 2-((5- 클로로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메틸 ) 이소인돌린 -1,3- 디온
표제 화합물은 아민-24의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 (5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메탄올(211 mg, 0.87 mmol, 단계-2)로부터 64% 수율(210 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.15 (1H, s), 7.90-7.80 (3H, m), 7.75-7.70 (2H, m), 4.79 (2H, q, J = 8.1 Hz), 4.78 (2H, s), MS (ESI) m/z: 371 (M+H)+.
<단계-4>: (5- 클로로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메탄아민
표제 화합물은 아민-24의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 2-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(210 mg, 0.56 mmol, 단계-3)으로부터 >99% 수율(150 mg, 투명한 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.96 (1H, s), 7.75 (1H, s), 4.81 (2H, q, J = 8.8 Hz), 3.84 (2H, s), 1.38 (2H, br s), MS (ESI) m/z: 241 (M+H)+.
아민-20: 1-(4- 플루오로 -3-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 페닐 ) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 4- 플루오로 -3- 하이드록시 - N - 메톡시 - N - 메틸벤즈아미드
표제 화합물은 아민-5의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 4-플루오로-3-하이드록시벤조산(1.0 g, 6.41 mmol)으로부터 55% 수율(0.70 g, 무색 오일)로 제조된다.
MS (ESI) m/z: 200 (M+H)+.
<단계-2>: 1-(4- 플루오로 -3- 하이드록시페닐 ) 에타논
표제 화합물은 아민-1의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 4-플루오로-3-하이드록시-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드(0.70 g, 3.50 mmol, 단계-1)로부터 26% 수율(0.14 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.63 (1H, dd, J = 8.0, 2.2 Hz), 7.55-7.49 (1H, m), 7.16 (1H, dd, J = 9.9, 8.4 Hz), 5.33 (1H, d, J = 3.3 Hz), 2.57 (3H, s), MS (ESI) m/z: 153 (M-H)-.
<단계-3>: 1-(4- 플루오로 -3-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 페닐 ) 에타논
표제 화합물은 아민-13의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 1-(4-플루오로-3-하이드록시페닐)에타논(0.14 g, 0.92 mmol, 단계-2)으로부터 83% 수율(0.18 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.70-7.55 (2H, m), 7.21 (1H, dd, J = 10.3, 8.8 Hz), 4.48 (2H, q, J = 8.1 Hz), 2.60 (3H, s), MS (ESI) m/z: 237 (M+H)+.
<단계-4>: ( R )- N -(1-(4- 플루오로 -3-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 페닐 )에틸)-2-메 틸프로 판-2- 설핀아미드 (단일 부분입체이성체)
표제 화합물은 아민-1의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 1-(4-플루오로-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에타논(0.18 g, 0.76 mmol, 단계-3) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로부터83% 수율(0.21 g, 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.15-6.98 (3H, m), 4.56-4.45 (1H, m), 4.43 (2H, q, J = 8.0 Hz), 3.39 (1H, br s), 1.54 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 342 (M+H)+.
<단계-5>: 1-(4- 플루오로 -3-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 페닐 ) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 아민-1의 단계-5에서와 유사한 방법에 의해 (R)-N-(1-(4-플루오로-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(단일 부분입체이성체)(0.21 g, 0.63 mmol, 단계-4)로부터 90% 수율(0.16 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (2H, br s), 7.56 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 11.4, 8.4 Hz), 7.23-7.16 (1H, m), 4.95-4.78 (2H, m), 4.43-4.31 (1H, m), 1.50 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 238 (M+H)+.
아민-21: 1-(6-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 )피리딘-3-일) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 메틸 6-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 ) 니코티네이트
표제 화합물은 아민-2의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 메틸 6-클로로니코티네이트(2.0 g, 11.7 mmol)와, 2,2,2-트리플루오로에탄올 대신 3,3,3-트리플루오로프로판-1-올로부터 47% 수율(1.37 g, 무색 오일)로 제조된다.
MS (ESI) m/z: 250 (M+H)+.
<단계-2>: 6-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 )니코틴산
2M 수산화나트륨(5 mL)을 메탄올(30 mL)중 메틸 6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)니코티네이트(1.37 g, 5.50 mmol, 단계-1)의 용액에 가하고 60oC에서 2시간 교반한다. 용매의 제거 후, 잔사를 물(30 mL)에 용해시켜 농염산(pH 2)으로 산성화한다. 생성되는 백색 침전물을 여과수집하고 건조하여 1.15 g(86% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
MS (ESI) m/z: 236 (M+H)+.
<단계-3>: N - 메톡시 - N - 메틸 -6-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 ) 니코틴아미드
표제 화합물은 아민-5의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)니코틴산(1.11 g, 4.72 mmol, 단계-2)으로부터 74% 수율(0.97 g, 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.61 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.59 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.57 (3H, s), 3.37 (3H, s), 2.70-2.55 (2H, m), MS (ESI) m/z: 279 (M+H)+.
<단계-4>: 1-(6-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 )피리딘-3-일) 에타논
표제 화합물은 아민-1의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 N-메톡시-N-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)니코틴아미드(0.97 g, 3.50 mmol, 단계-3)로부터 >99% 수율(0.82 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.76 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.16 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 6.81 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.62 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2.70-2.55 (2H, m), 2.57 (3H, s), MS (ESI) m/z: 234 (M+H)+.
<단계-5>: ( R )-2- 메틸 - N -(1-(6-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 )피리딘-3-일)에틸)프로판-2- 설핀아미드 (단일 부분입체이성체)
표제 화합물은 아민-1의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 1-(6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에타논(0.82 g, 3.51 mmol, 단계-4) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로부터 80% 수율(0.95 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.10 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 6.75 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.53 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.6-4.45 (1H, m), 3.33 (1H, br s), 2.70-2.55 (2H, m), 1.51 (3H, d, J = 6.6 Hz),1.22 (9H, s), MS (ESI) m/z: 339 (M+H)+.
<단계-6>: 1-(6-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 )피리딘-3-일) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 아민-1의 단계-5에서와 유사한 방법에 의해 (R)-2-메틸-N-(1-(6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)프로판-2-설핀아미드(단일 부분입체이성체)(0.94 g, 2.79 mmol, 단계-5)로부터 >99% 수율(0.76 g, 무색 검)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (2H, br s), 8.28 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.48 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.40 (1H, m), 2.78 (2H, m), 1.50 (3H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 235 (M+H)+.
아민-22: 1-(5- 메톡시 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 6- 클로로 - N ,5- 디메톡시 - N - 메틸니코틴아미드
표제 화합물은 아민-5의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 6-클로로-5-메톡시니코틴산(0.35 g, 1.79 mmol)으로부터 >99% 수율(0.41 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.40 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.58 (1H, d, J = 1.8 Hz), 3.96 (3H, s), 3.59 (3H, s), 3.40 (3H, s), MS (ESI) m/z: 231 (M+H)+.
<단계-2> 1-(6- 클로로 -5- 메톡시피리딘 -3-일) 에타논
표제 화합물은 아민-1의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 6-클로로-N,5-디메톡시-N-메틸니코틴아미드(0.41 g, 1.79 mmol, 단계-1)로부터 76% 수율(0.38 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.54 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.74 (1H, d, J = 1.8 Hz), 3.99 (3H, s), 2.65 (3H, s), MS (ESI) m/z: 186 (M+H)+.
<단계-3>: 1-(5- 메톡시 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 에타논
표제 화합물은 아민-2의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 1-(6-클로로-5-메톡시피리딘-3-일)에타논(0.18 g, 0.99 mmol, 단계-2)으로부터 >99% 수율(0.25 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.32 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.67 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.90 (2H, q, J = 8.4 Hz), 3.94 (3H, s), 2.60 (3H, s), MS (ESI) m/z: 250 (M+H)+.
<단계-4>: ( R )- N -(1-(5- 메톡시 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)-2- 메틸프로판 -2- 설핀아미드 (단일 부분입체이성체)
표제 화합물은 아민-1의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 1-(5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에타논(0.25 g, 0.99 mmol, 단계-3) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로부터83% 수율(0.29 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.68 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.16 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.83 (2H, q, J = 8.4 Hz), 4.62-4.46 (1H, m), 3.90 (3H, s), 3.37 (1H, d, J = 2.9 Hz), 1.54 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 355 (M+H)+.
<단계-5>: 1-(5- 메톡시 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 아민-1의 단계-5에서와 유사한 방법에 의해 (R)-N-(1-(5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(단일 부분입체이성체)(0.29 g, 0.82 mmol, 단계-4)로부터97% 수율(0.23 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (2H, br s), 7.81 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.01 (2H, q, J = 9.1 Hz), 4.51-4.38 (1H, m), 3.86 (3H, s), 1.53 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 251 (M+H)+.
아민-23: 1-(6-((2,2,2- 트리플루오로에틸 ) 티오 )피리딘-3-일) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 1-(6-((2,2,2- 트리플루오로에틸 ) 티오 )피리딘-3-일) 에타논
표제 화합물은 아민-1의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 1-(6-클로로피리딘-3-일)에타논(0.40 g, 2.54 mmol)과, 2,2,2-트리플루오로에탄올 대신 2,2,2-트리플루오로에탄티올로부터 64% 수율(0.39 g, 오렌지색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.98 (1H, dd, J = 2.2, 0.9 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.4, 0.9 Hz), 4.11 (2H, q, J = 9.9 Hz), 2.61 (3H, s), MS (ESI) m/z: 236 (M+H)+.
<단계-2>: ( R )-2- 메틸 - N -(1-(6-((2,2,2- 트리플루오로에틸 ) 티오 )피리딘-3-일)에틸)프로판-2- 설핀아미드 (단일 부분입체이성체)
표제 화합물은 아민-1의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 1-(6-((2,2,2-트리플루오로에틸)티오)피리딘-3-일)에타논(0.39 g, 1.64 mmol, 단계-1) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로부터 64% 수율(0.56 g, 오렌지색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.44 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.65-4.48 (1H, m), 4.04 (1H, q, J = 9.9 Hz), 4.03 (1H, q, J = 9.9 Hz), 3.38 (1H, d, J = 2.9 Hz), 1.54 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 341 (M+H)+.
<단계-3>: 1-(6-((2,2,2- 트리플루오로에틸 ) 티오 )피리딘-3-일) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 아민-1의 단계-5에서와 유사한 방법에 의해 (R)-2-메틸-N-(1-(6-((2,2,2-트리플루오로에틸)티오)피리딘-3-일)에틸)프로판-2-설핀아미드(단일 부분입체이성체)(0.36 g, 1.05 mmol, 단계-2)로부터 89% 수율(0.26 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (2H, br s), 8.59 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.55-4.36 (1H, m), 4.28 (2H, q, J = 10.4 Hz), 1.52 (3H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 237 (M+H)+.
아민-24: (2- 메톡시 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메탄아민
<단계-1>: 메틸 2- 메톡시 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 니코티네이트
표제 화합물은 아민-2의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 메틸 6-클로로-2-메톡시니코티네이트(2.5 g, 12.4 mmol)로부터 54% 수율(1.79 g, 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.21 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.47 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.79 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.07 (3H, s), 3.87 (3H, s), MS (ESI) m/z: 266 (M+H)+.
<단계-2>: (2- 메톡시 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)메탄올
표제 화합물은 아민-4의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 메틸 2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코티네이트(1.79 g, 5.02 mmol, 단계-1)로부터 74% 수율(1.19 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.54 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.41 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.72 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.59 (2H, s), 3.97 (3H, s), 2.10 (1H, br s), MS (ESI) m/z: 238 (M+H)+.
<단계-3>: 2-((2- 메톡시 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메틸 ) 이소인돌린 -1,3- 디온
테트라하이드로푸란(50 mL)중 (2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메탄올(1.19 g, 5.02 mmol, 단계-2), 프탈이미드(0.74 g, 5.02 mmol), 디-tert-부틸 아조디카복실레이트(1.05 g, 6.02 mmol)와 트리페닐포스핀(1.97 g, 7.53 mmol)의 혼합물을 실온에서 20시간 교반한다. 반응 혼합물을 진공농축한다. 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트(6:1)를 용출제로 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.67 g(37% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.87-7.84 (2H, m), 7.74-7.72 (2H, m), 7.53 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.37 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.80 (2H, s), 4.71 (2H, q, J = 8.8 Hz), 3.94 (3H, s), MS (ESI) m/z: 367 (M+H)+.
<단계-4>:
(2- 메톡시 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메탄아민
하이드라진 수화물(0.13 mL)을 메탄올(20 mL)중 2-((2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(0.67 g, 1.83 mmol)의 용액에 가하고 50oC에서 20시간 교반한다. 용매의 제거 후, 잔사를 2N 수산화나트륨(10 mL)에 붓고, 디클로로메탄(30 mLx3)으로 추출, 황산나트륨상에서 건조, 및 진공농축하여 0.41 g(95 % 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.48(1H, d, J = 7.4 Hz), 6.38 (1H, d, J = 7.4 Hz), 4.74 (q, J = 8.8 Hz), 3.95 (3H, s), 3.73 (2H, s), 1.46 (2H, br s).
아민-25: 5-(1- 아미노에틸 )- N -(2,2,2- 트리플루오로에틸 )피리딘-2-아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 1-(6-((2,2,2- 트리플루오로에틸 )아미노)피리딘-3-일) 에타논
1-메틸피롤리딘-2-온(10 mL)중 1-(6-클로로피리딘-3-일)에타논(1.0 g, 6.43 mmol)과 2,2,2-트리플루오로에탄아민 하이드로클로라이드(1.57 g, 11.8 mmol)의 혼합물을 230oC에서 45분간 마이크로파 조사하에 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출, 황산나트륨상에서 건조 및 진공농축한다. 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트(4:1 내지 1:1)를 용출제로 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 490 mg(35% 수율)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.75 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 6.53 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.07 (1H, br s), 4.23 (1H, q, J = 9.0 Hz), 4.21 (1H, q, J = 9.0 Hz), 2.53 (3H, s), MS (ESI) m/z: 219 (M+H)+.
<단계-2>: ( R )-2- 메틸 - N -(1-(6-((2,2,2- 트리플루오로에틸 )아미노)피리딘-3-일)에틸)프로판-2- 설핀아미드 (단일 부분입체이성체)
표제 화합물은 아민-1의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 1-(6-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-3-일)에타논(441 mg, 2.02 mmol, 단계-1) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로부터 28% 수율(180 mg, 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.10 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 6.49 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.72-4.58 (1H, m), 4.52-4.38 (1H, m), 4.13 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.38 (1H, br s), 1.50 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 324 (M+H)+.
<단계-3>: 5-(1- 아미노에틸 )- N -(2,2,2- 트리플루오로에틸 )피리딘-2-아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 아민-1의 단계-5에서와 유사한 방법에 의해 (R)-2-메틸-N-(1-(6-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-3-일)에틸)프로판-2-설핀아미드(단일 부분입체이성체)(180 mg, 0.56 mmol, 단계-2)로부터 >99% 수율(142 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (2H, br s), 8.13 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.42-4.18 (3H, m), 1.47(3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 220 (M+H)+.
아민-26: N -에틸-1-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: tert -부틸 에틸(1-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸) 카바메이트 (단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 아민-3의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 tert-부틸 (1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)카바메이트(0.22 g, 0.69 mmol, 아민-3의 단계-1)와, 아이오도메탄 대신 아이오도에탄으로부터 >99% 수율(0.24 g, 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.06 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.75 (2H, q, J = 8.0 Hz), 3.20-2.80 (2H, m), 1.54 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 1.01 (3H, t, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 349 (M+H)+.
<단계-2>: N -에틸-1-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 아민-3의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 tert-부틸 에틸(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)카바메이트(0.23 g, 0.66 mmol, 단계-1)로부터 98% 수율(0.19 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (1H, br s), 9.38 (1H, br s), 8.38 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.02 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.44-4.36 (1H, m), 2.89-2.62 (2H, m), 1.59 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.3 Hz).
아민-27: (2- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메탄아민 하이드로클로라이드
<단계-1>: 2- 클로로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )니코틴산
2,2,2-트리플루오로에탄올(52 mL)중 2,6-디클로로니코틴산(3.0 g, 15.6 mmol)과 칼륨 tert-부톡사이드(5.26 g, 46.9 mmol)의 혼합물을 5일간 교반하면서 환류한다. 용매의 제거 후, 잔사를 물(40 mL)에 용해시킨 다음, 2M 염산(10 mL)을 가한다. 백색 침전물을 여과 및 건조하여 6-클로로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴산과 2,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴산을 포함하는 4.08g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. 이 물질을 추가정제 없이 후속 반응(단계-2)에 사용한다.
MS (ESI) m/z: 254 (M-H)-.
<단계-2>: 메틸 2- 클로로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 니코티네이트
티오닐 클로라이드(4.7 mL, 63.9 mmol)를 메탄올(50 mL)중 6-클로로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴산과 2,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴산(4.08 g, 단계-1)을 포함하는 2-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴산의 용액에 적하하고, 3시간 동안 교반하면서 환류한다. 용매의 제거 후, 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트(20:1)를 용출제로 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 6-클로로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코티네이트를 포함하는 2.90 g(67% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. 이 물질을 추가정제 없이 후속 반응(단계-3)에 사용한다.
MS (ESI) m/z: 270 (M+H)+.
<단계-3>: 메틸 2- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 니코티네이트
디메틸아연(40.0 mL, 40.0 mmol)을 메틸 6-클로로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코티네이트와 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착체(0.816 g, 1.00 mmol)를 포함하는 메틸 2-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코티네이트(2.70 g, 10.0 mmol, 단계-2)의 용액에 적하하고, 75oC에서 1시간 교반한다. 실온으로 냉각 후, 생성되는 혼합물을 조심스럽게 가한 물로 급랭시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출, 황산나트륨상에서 건조 및 진공농축한다. 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트(20:1)를 용출제로 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.89 g(36 % 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.19 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.72 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.82 (2H, q, J = 8.4 Hz), 3.88 (3H, s), 2.76 (3H, s), MS (ESI) m/z: 250 (M+H)+.
<단계-4>: (2- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)메탄올
표제 화합물은 아민-4의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 메틸 2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코티네이트(0.79 g, 3.17 mmol, 단계-3)로부터 >99% 수율(0.70 g, 무색 오일)로 제조된다.
MS (ESI) m/z: 222 (M+H)+.
<단계-5>: 3-( 클로로메틸 )-2- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘
표제 화합물은 아민-4의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 (2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메탄올(0.70 g, 3.17 mmol, 단계-4)로부터 98% 수율(0.74 g, 무색 오일)로 제조된다.
MS (ESI) m/z: 240 (M+H)+.
<단계-6>: 3-( 아지도메틸 )-2- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘
표제 화합물은 아민-4의 단계-5에서와 유사한 방법에 의해 3-(클로로메틸)-2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘(0.74 g, 3.10 mmol, 단계-5)으로부터 80% 수율(0.61 g, 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.52 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.70 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.77 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.32 (2H, s), 2.48 (3H, s), MS (ESI) m/z: 247 (M+H)+.
<단계-7>: (2- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메탄아민 하이드로클로라이드
표제 화합물은 아민-4의 단계-6에서와 유사한 방법에 의해 3-(아지도메틸)-2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘(0.61 g, 2.49 mmol, 단계-6)으로부터 94% 수율(0.60 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (2H, br s), 7.82 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.98 (2H, q, J = 9.2 Hz), 4.05-3.93 (2H, m), 2.50 (3H, s), MS (ESI) m/z: 221 (M+H)+.
아민-28: (5- 플루오로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메탄아민 하이드로클로라이드
<단계-1>: 5- 플루오로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )니코틴산
표제 화합물은 아민-12의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 2-클로로-5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴산(32.2 g, 118 mmol, 아민-12의 단계-1)으로부터 75% 수율(21.0 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.40 (1H, br s), 8.55 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 10.3, 1.8 Hz), 5.16 (2H, q, J = 9.2 Hz), MS (ESI) m/z: 238 (M-H)-.
<단계-2>: 메틸 5- 플루오로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 니코티네이트
표제 화합물은 아민-27의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴산(3.0 g, 12.6 mmol, 단계-1)으로부터 55% 수율(1.74 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 10.3, 1.8 Hz), 5.16 (2H, q, J = 8.8 Hz), 3.87 (3H, s).
<단계-3>: (5- 플루오로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)메탄올
표제 화합물은 아민-4의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 메틸 5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코티네이트(1.74 g, 6.89 mmol, 단계-2)로부터 93% 수율(1.43 g, 무색 오일)로 제조된다.
MS (ESI) m/z: 226 (M+H)+.
<단계-4>: 2-((5- 플루오로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메틸 )이소인돌린-1,3- 디온
표제 화합물은 아민-24의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 (5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메탄올(1.44 g, 6.39 mmol, 단계-3)로부터 99% 수율(2.24 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.90-7.82 (4H, m), 7.76 (1H, dd, J = 11.0, 1.8 Hz), 5.06 (2H, q, J = 9.2 Hz), 4.77 (2H, s), MS (ESI) m/z: 355 (M+H)+.
<단계-5>: (5- 플루오로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메탄아민 하이드로클로라이드
표제 화합물은 아민-24의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 2-((5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(2.24 g, 6.33 mmol, 단계-4)으로부터 41% 수율(0.67 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (2H, br s), 8.14 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 11.3, 1.8 Hz), 5.11 (2H, q, J = 9.2 Hz), 4.04 (2H, d, J = 5.5 Hz), MS (ESI) m/z: 225 (M+H)+.
아민-29: (4- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메탄아민 하이드로클로라이드
<단계-1>: 4- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )니코틴산
표제 화합물은 아민-2의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 6-플루오로-4-메틸니코틴산(1.5 g, 9.67 mmol)으로부터 52% 수율(1.17 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (1H, br s), 8.63 (1H, s), 6.95 (1H, s), 5.04 (2H, q, J = 9.2 Hz), 2.53 (3H, s), MS (ESI) m/z: 236 (M+H)+.
<단계-2>: 메틸 4- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 니코티네이트
표제 화합물은 아민-27의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 4-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴산(1.04 g, 4.42 mmol, 단계-1)으로부터 99% 수율(1.09 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.72 (1H, s), 6.73 (1H, s), 4.80 (2H, q, J = 8.4 Hz), 3.90 (3H, s), 2.59 (3H, s), MS (ESI) m/z: 250 (M+H)+.
<단계-3>: (4- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)메탄올
표제 화합물은 아민-4의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 메틸 4-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코티네이트(1.09 g, 4.38 mmol, 단계-2)로부터 68% 수율(0.66 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00 (1H, s), 6.71 (1H, s), 4.75 (2H, q, J = 8.4 Hz), 4.66 (2H, d, J = 4.0 Hz), 2.39 (3H, s), MS (ESI) m/z: 222 (M+H)+.
<단계-4>: 5-( 클로로메틸 )-4- 메틸 -2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘
표제 화합물은 아민-4의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 (4-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메탄올(0.66 g, 2.98 mmol, 단계-3)로부터 >99% 수율(0.71 g, 무색 오일)로 제조된다.
MS (ESI) m/z: 240 (M+H)+.
<단계-5>: 5-( 아지도메틸 )-4- 메틸 -2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘
표제 화합물은 아민-4의 단계-5에서와 유사한 방법에 의해 5-(클로로메틸)-4-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘(0.71 g, 2.95 mmol, 단계-4)으로부터 >99% 수율(0.72 g, 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.98 (1H, s), 6.75 (1H, s), 4.75 (2H, q, J = 8.4 Hz), 4.30 (2H, s), 2.36 (3H, s), MS (ESI) m/z: 247 (M+H)+.
<단계-6>: (4- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메탄아민 하이드로클로라이드
표제 화합물은 아민-4의 단계-6에서와 유사한 방법에 의해 5-(아지도메틸)-4-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘(0.72 g, 2.92 mmol, 단계-5)으로부터 >99% 수율(0.75 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (2H, br s), 8.19 (1H, s), 6.89 (1H, s), 4.99 (2H, q, J = 9.5 Hz), 3.99 (2H, d, J = 5.9 Hz), 2.38 (3H, s), MS (ESI) m/z: 221 (M+H)+.
아민-30: (6-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 )피리딘-3-일) 메탄아민
<단계-1>: (6-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 )피리딘-3-일)메탄올
표제 화합물은 아민-4의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)니코틴산(1.0 g, 4.3 mmol)으로부터 91% 수율(860 mg, 갈색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.11 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 8.0 & 2.2 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8. 1Hz), 4.64 (2H, s), 4.55 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.70-2.53 (2H, m), MS (ESI) m/z: 222 (M+H)+.
<단계-2>: 2-((6-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 )피리딘-3-일) 메틸 ) 이소인돌린 -1,3-디온
표제 화합물은 아민-24의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 (6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메탄올(220 mg, 1.0 mmol, 단계-1)로부터 89% 수율(310 mg, 갈색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.26 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.8-7.75 (2H, m), 7.75-7.60 (3H, m), 6.70 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.78 (2H, s), 4.52 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.66-2.50 (2H, m), MS (ESI) m/z: 351 (M+H)+.
<단계-3>: (6-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 )피리딘-3-일) 메탄아민
표제 화합물은 아민-24의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 2-((6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(310 mg, 0.89 mmol, 단계-2)으로부터 86% 수율(168 mg, 담갈색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.06 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 5.9, 2.9 Hz), 6.74 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.54 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.82 (2H, s), 2.70-2.52 (2H, m), 1.59 (2H, br s), MS (ESI) m/z: 221 (M+H)+.
아민-31: 1-(6-(2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 에톡시 )피리딘-3-일) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 1-(6-(2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 에톡시 )피리딘-3-일) 에타논
표제 화합물은 아민-2의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 1-(6-클로로피리딘-3-일)에타논(2.0 g, 12.9 mmol)과, 2,2,2-트리플루오로에탄올 대신 2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에탄올로부터 50% 수율(1.67 g, 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.75 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.16 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 8.4, 0.7 Hz), 4.60-4.57 (2H, m), 4.02-3.90 (4H, m), 2.58 (3H, s), MS (ESI) m/z: 264 (M+H)+.
<단계-2>: ( R )-2- 메틸 - N -(1-(6-(2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 에톡시 )피리딘-3-일)에틸)프로판-2- 설핀아미드 (단일 부분입체이성체)
표제 화합물은 아민-1의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 1-(6-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시)피리딘-3-일)에타논(1.0 g, 3.80 mmol, 단계-1) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로부터 24% 수율(0.33 g, 황색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.10 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.56-4.47 (3H, m), 4.00-3.90 (4H, m), 3.33 (1H, br s), 1.51 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 369 (M+H)+.
<단계-3>: 1-(6-(2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 에톡시 )피리딘-3-일) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 아민-1의 단계-5에서와 유사한 방법에 의해 (R)-2-메틸-N-(1-(6-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시)피리딘-3-일)에틸)프로판-2-설핀아미드(단일 부분입체이성체)(0.33 g, 0.90 mmol, 단계-2)로부터 >99% 수율(0.27 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (2H, br s), 8.26 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.43-4.36 (3H, m), 4.12 (2H, q, J = 9.5 Hz), 3.94-3.87 (2H, m), 1.50 (3H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 265 (M+H)+.
아민-32: 1-(6-(2,2- 디플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 1-(6-(2,2- 디플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 에타논
표제 화합물은 아민-2의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 1-(6-클로로피리딘-3-일)에타논(1.5 g, 9.64 mmol)과, 2,2,2-트리플루오로에탄올 대신 2,2-디플루오로에탄올로부터 71% 수율(1.34 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.75 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.19 (1H, dd, J = 8.2, 2.2 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.14 (1H, tt, J = 55.3, 4.0 Hz), 4.61 (2H, td, J = 13.5, 4.4 Hz), 2.59 (3H, s), MS (ESI) m/z: 202 (M+H)+.
<단계-2>: ( R )- N -(1-(6-(2,2- 디플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)-2- 메틸프로판 -2- 설핀아미드 (단일 부분입체이성체)
표제 화합물은 아민-1의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에타논(1.0 g, 4.97 mmol, 단계-1) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로부터 81% 수율(1.24 g, 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.11 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 6.82 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.13 (1H, tt, J = 55.7, 4.2 Hz), 4.54 (2H, td, J = 13.6, 4.0 Hz), 4.68-4.45 (1H, m), 3.34 (1H, br s), 1.52 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 307 (M+H)+.
<단계-3>: 1-(6-(2,2- 디플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 아민-1의 단계-5에서와 유사한 방법에 의해 (R)-N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(단일 부분입체이성체)(1.24 g, 4.03 mmol, 단계-2)로부터 93% 수율(0.90 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (2H, br s), 8.28 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.38 (1H, tt, J = 54.5, 3.7 Hz), 4.57 (2H, td, J = 15.0, 3.3 Hz), 4.48-4.35 (1H, m), 1.51 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 203 (M+H)+.
아민-33: 1-(5- 플루오로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)-N- 메틸에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: tert -부틸 (1-(5- 플루오로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸) 카바메이트 (단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 아민-3의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 (-)-1-(5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에탄아민 하이드로클로라이드(700 mg, 2.6 mmol, 아민-12의 단계-6, 단일 거울상이성체)로부터 23% 수율(220 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.87 (1H, s), 7.36 (1H, d, J = 10.3 Hz), 4.86-4.70 (2H, m), 4.82 (2H, q, J = 8.8 Hz), 1.44 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.42 (9H, s), MS (ESI) m/z: 339 (M+H)+.
<단계-2>: tert -부틸 (1-(5- 플루오로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)( 메틸 ) 카바메이트 (단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 아민-3의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 tert-부틸 (1-(5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)카바메이트(220 mg, 0.65 mmol, 단계-1, 단일 거울상이성체)로부터 94% 수율(220 mg, 투명한 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.83 (1H, s), 7.33 (1H, d, J = 11.0 Hz), 5.45 (1H, br s), 4.82 (2H, q, J = 8.0 Hz), 2.61 (3H, s), 1.50 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.49 (9H, s), MS (ESI) m/z: 353 (M+H)+.
<단계-3>: 1-(5- 플루오로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)- N - 메틸에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 아민-3의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 tert-부틸 (1-(5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)(메틸)카바메이트(220 mg, 0.61 mmol, 단계-2, 단일 거울상이성체)로부터 95% 수율(170 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 11.0, 2.2 Hz), 5.13 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.40 (1H, q, J = 6.6 Hz), 2.42 (3H, s), 1.57 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.61 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 253 (M+H)+.
아민-34: 2- 메톡시 -1-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 에탄아민 (단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 니코틴알데하이드
표제 화합물은 아민-2의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 6-클로로니코틴알데하이드(5.25 g, 37.1 mmol)로부터 28% 수율(2.11 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.0 (1H, s), 8.79 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.21 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.12 (2H, q, J = 9.2 Hz).
<단계-2>: 2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )-5- 비닐피리딘
n-부틸리튬(5.14 mL, 13.4 mmol)을 질소 분위기하에 -78oC에서 테트라하이드로푸란(51 mL)중 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(4.41 g, 12.34 mmol)의 현탁액에 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하여 진한 적색 일라이드 용액을 수득한다. 일라이드 용액에 빙냉하에 테트라하이드로푸란(10 mL)중의 6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴알데하이드(2.11 g, 10.3 mmol, 단계-1)를 도입하고 실온에서 3시간 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출, 황산나트륨상에서 건조 및 진공농축한다. 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트(10:1)를 용출제로 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1.56 g(75% 수율)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.10 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 8.4, 2.6 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 17.6, 11.0 Hz), 5.68 (1H, d, J = 17.6 Hz), 5.27 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.76 (2H, q, J = 8.4 Hz), MS (ESI) m/z: 204 (M+H)+.
<단계-3>: 1-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에탄-1,2-디올(단일 거울상이성체)
200 mL 플라스크에 tert-부탄올(30 mL), 물(30 mL) 및 AD-mix-beta(10 g, 4.92 mmol)를 도입한다. 실온에서 교반하여 두 투명한 상을 얻는다. 하부 수성상은 담황색을 띤다. 혼합물을 0oC로 냉각한다. 이때, 용해된 염의 일부가 침전한다. 2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-비닐피리딘(1.00 g, 4.92 mmol, 단계-2)을 일시에 가하고, 불균일 슬러리를 0oC에서 15시간 격렬하게 교반한다. 백색 침전물을 여과하고, 여액을 감압제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트로 추출, 황산나트륨상에서 건조 및 진공농축한다. 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트(1:3)를 용출제로 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1.01 g(86% 수율)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.11 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.79 (1H, br s), 4.75 (2H, q, J = 8.4 Hz), 3.76-3.60 (2H, m), 3.07 (1H, br s), 2.55 (1H, br s), MS (ESI) m/z: 238 (M+H)+.
<단계-4>: 2- 하이드록시 -2-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸 4-메틸벤젠설포네이트(단일 거울상이성체 )
디클로로메탄(21 mL)중 1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에탄-1,2-디올(1.01 g, 4.24 mmol, 단계-3, 단일 거울상이성체), p-톨루엔설포닐 클로라이드(0.97 g, 5.09 mmol)와 피리딘(3.43 mL, 42.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 20시간 교반한다. 이어서, p-톨루엔설포닐 클로라이드(0.97 g, 5.09 mmol)를 반응 혼합물에 가하고 24시간 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출, 황산나트륨상에서 건조 및 진공농축한다. 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트(2:1 내지 1:1)를 용출제로 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1.64 g(99% 수율)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득한다.
MS (ESI) m/z: 392 (M+H)+.
<단계-5>: 5-( 옥시란 -2-일)-2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘(단일 거울상이성체 )
메탄올(43 mL)중 2-하이드록시-2-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸 4-메틸벤젠설포네이트(1.66 g, 4.25 mmol, 단계-4, 단일 거울상이성체)와 탄산칼륨(1.76 g, 12.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 교반한다. 백색 침전물을 여과하고, 여액을 진공농축한다. 잔사를 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출, 황산나트륨상에서 건조 및 진공농축하여 0.89 g(95% 수율)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득한다. 이 물질을 추가정제 없이 후속 반응(단계-6)에 사용한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.12 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.76 (2H, q, J = 8.4 Hz), 3.86 (1H, dd, J = 4.0, 2.6 Hz), 3.18 (1H, dd, J = 5.1, 4.0 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 5.1, 2.6 Hz).
<단계-6>: 2- 아지도 -2-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에탄올(단일 거울상이성체 )
아지드화나트륨(1.05 g, 16.2 mmol) 및 과염소산리튬(6.45 g, 60.7 mmol)을 아세토니트릴(100 mL)중 5-(옥시란-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘(0.89 g, 4.04 mmol, 단계-5, 단일 거울상이성체)의 용액에 가하고 5시간 동안 교반하면서 환류한다. 백색 침전물을 여과하고, 여액을 진공농축한다. 잔사를 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출, 황산나트륨상에서 건조 및 진공농축한다. 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트(1:1)를 용출제로 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.39 g(37% 수율)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.12 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.77 (2H, q, J = 8.6 Hz), 4.66 (1H, t, J = 6.3 Hz), 3.76 (2H, t, J = 6.3 Hz).
<단계-7>: 2-아미노-2-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에탄올 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 아민-4의 단계-6에서와 유사한 방법에 의해 2-아지도-2-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에탄올(0.39 g, 1.49 mmol, 단계-6, 단일 거울상이성체)로부터 54% 수율(0.22 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (2H, br s), 8.30 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.01 (2H, q, J = 9.2 Hz), 4.32 (1H, m), 3.72 (2H, d, J = 5.6 Hz).
<단계-8>: tert -부틸 (2- 하이드록시 -1-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸) 카바메이트 (단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 아민-3의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 2-아미노-2-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에탄올 하이드로클로라이드(0.040 g, 0.147 mmol, 단계-7, 단일 거울상이성체)로부터 99% 수율(0.049 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.10 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.31 (1H, br s), 4.79-4.70 (3H, m), 3.92-3.74 (2H, m), 2.46 (1H, br s), 1.42 (9H, s), MS (ESI) m/z: 337 (M+H)+.
<단계-9>: tert -부틸 (2- 메톡시 -1-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸) 카바메이트 (단일 거울상이성체 )
tert-부틸 (2-하이드록시-1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)카바메이트(0.049 g, 0.146 mmol, 단계-8, 단일 거울상이성체), 산화은(0.68 g, 2.91 mmol), 아이오도메탄(0.36 mL, 5.83 mmol)과 아세토니트릴(1 mL)의 혼합물을 실온에서 질소 분위기하에 2일간 암실에서 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트를 용출제로 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.046 g(90% 수율)의 표제 화합물을 무색 시럽으로서 수득한다(NH-겔).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.10 (1H, s), 7.63 (1H, dd, J = 8.1, 2.2 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.33 (1H, br s), 4.78-4.70 (3H, m), 3.65-3.51 (2H, m), 3.35 (3H, s), 1.42 (9H, s), MS (ESI) m/z: 351 (M+H)+.
<단계-10>: 2- 메톡시 -1-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 에탄아민 (단일 거울상이성체 )
tert-부틸 (2-메톡시-1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)카바메이트(0.046 g, 0.131 mmol, 단계-9, 단일 거울상이성체) 및 4M 염산 에틸 아세테이트 용액(4 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 교반한다. 용매의 제거 후, 잔사를 메탄올(4 mL)로 희석하여 강 양이온 교환 카트리지 (BondElute(등록상표) SCX, 1 g/6 mL, Varian Inc.)에 적용하고, 고상 매트릭스를 메탄올(5 mL)로 세정한다. 조 혼합물을 메탄올(5 mL) 중의 1M 암모니아로 용출하고 감압농축하여 0.030 g(91% 수율)의 표제 화합물을 무색 시럽으로서 수득한다.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 8.12 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.75 (2H, q, J = 8.6 Hz), 4.20-4.15 (1H, m), 3.49-3.33 (2H, m), 3.39 (3H, s), MS (ESI) m/z: 251 (M+H)+.
아민-35: (5- 에톡시 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메탄아민 하이드로클로라이드
<단계-1>: 메틸 6- 클로로 -5- 에톡시니코티네이트
표제 화합물은 아민-4의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 메틸 6-클로로-5-하이드록시니코티네이트(1.37 g, 7.28 mmol)와, 아이오도메탄 대신 아이오도에탄으로부터 43% 수율(0.68 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.58 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.96 (3H, s), 1.52 (3H, t, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 216 (M+H)+.
<단계-2>: 메틸 5- 에톡시 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 니코티네이트
표제 화합물은 아민-2의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 메틸 6-클로로-5-에톡시니코티네이트(0.58 g, 2.69 mmol, 단계-1)로부터 44% 수율(0.33 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 8.37 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.66 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.88 (2H, q, J = 8.6 Hz), 4.15 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.92 (3H, s), 1.48 (3H, t, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 280 (M+H)+.
<단계-3>: (5- 에톡시 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)메탄올
표제 화합물은 아민-4의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 메틸 5-에톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코티네이트(0.33 g, 1.19 mmol, 단계-2)로부터 >99% 수율(0.30 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.65 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.19 (1H, d, J = 1.4 Hz), 4.83 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.64 (2H, d, J = 4.7 Hz), 4.11 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.47 (3H, t, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 252 (M+H)+.
<단계-4>: 5-( 클로로메틸 )-3- 에톡시 -2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘
표제 화합물은 아민-4의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 (5-에톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메탄올(0.25 g, 1.19 mmol, 단계-3)로부터 >99% 수율(0.27 g, 백색 고체)로 제조된다.
MS (ESI) m/z: 270 (M+H).
<단계-5>: 5-( 아지도메틸 )-3- 에톡시 -2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘
표제 화합물은 아민-4의 단계-5에서와 유사한 방법에 의해 5-(클로로메틸)-3-에톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘(0.32 g, 1.18 mmol, 단계-4)으로부터 87% 수율(0.28 g, 황색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.63 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.08 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.83 (2H, q, J = 8.6 Hz), 4.29 (2H, s), 4.11 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.47 (3H, t, J = 6.9 Hz), MS (ESI) m/z: 277 (M+H)+.
<단계-6>: (5- 에톡시 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메탄아민 하이드로클로라이드
표제 화합물은 아민-4의 단계-6에서와 유사한 방법에 의해 5-(아지도메틸)-3-에톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘(0.28 g, 1.03 mmol, 단계-5)으로부터 49% 수율(0.14 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (2H, br s), 7.77 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.60 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.02 (2H, q, J = 9.2 Hz), 4.09 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.99 (2H, s), 1.36 (3H, t, J = 6.9 Hz), MS (ESI) m/z: 251 (M+H)+.
아민-36: (5- 메톡시 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메탄아민 하이드로클로라이드
<단계-1>: 메틸 5- 메톡시 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 니코티네이트
표제 화합물은 아민-2의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 메틸 6-클로로-5-메톡시니코티네이트(1.10 g, 5.43 mmol)로부터 65% 수율(0.94 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.38 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.67 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.89 (2H, q, J = 8.4 Hz), 3.93 (3H, s), 3.92 (3H, s), MS (ESI) m/z: 266 (M+H)+.
<단계-2>: (5- 메톡시 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)메탄올
표제 화합물은 아민-4의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 메틸 5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코티네이트(0.50 g, 1.89 mmol, 단계-1)로부터 >99% 수율(0.45 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.65 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.20 (1H, d, J = 1.6 Hz), 4.83 (2H, q, J = 8.4 Hz), 4.66 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.90 (3H, s), 1.67 (1H, t, J = 5.9 Hz), MS (ESI) m/z: 238 (M+H)+.
<단계-3>: 5-( 클로로메틸 )-3- 메톡시 -2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘
표제 화합물은 아민-4의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 (5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메탄올(0.40 g, 1.67 mmol, 단계-2)로부터 >99% 수율(0.43 g, 백색 고체)로 제조된다.
MS (ESI) m/z: 256 (M+H)+.
<단계-4>: 5-( 아지도메틸 )-3- 메톡시 -2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘
표제 화합물은 아민-4의 단계-5에서와 유사한 방법에 의해 5-(클로로메틸)-3-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘(0.48 g, 1.89 mmol, 단계-3)으로부터 91% 수율(0.45 g, 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.64 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.85 (2H, q, J = 8.4 Hz), 4.31 (2H, s), 3.91 (3H, s), MS (ESI) m/z: 263 (M+H)+.
<단계-5>: (5- 메톡시 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메탄아민 하이드로클로라이드
표제 화합물은 아민-4의 단계-6에서와 유사한 방법에 의해 5-(아지도메틸)-3-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘(0.45 g, 1.72 mmol, 단계-4)으로부터 61% 수율(0.29 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (2H, br s), 7.78 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.70 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.98 (2H, q, J = 9.2 Hz), 4.15-3.88 (2H, m), 3.83 (3H,s), MS (ESI) m/z: 237 (M+H)+.
아민-37: (2- 모폴리노 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메탄아민 하이드로클로라이드
<단계-1>: 2,2,2- 트리플루오로에틸 2- 클로로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )니코티네이트
표제 화합물은 아민-13의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 2-클로로-6-하이드록시니코틴산(1.00 g, 5.76 mmol)으로부터 84% 수율(1.64 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.26 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.81 (2H, q, J = 8.4 Hz), 4.69 (2H, q, J = 8.4 Hz).
<단계-2>: 2,2,2- 트리플루오로에틸 2- 모폴리노 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 니코티네이트
테트라하이드로푸란(2 mL)중 2,2,2-트리플루오로에틸 2-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코티네이트(0.30 g, 0.89 mmol, 단계-1), 모르폴린(0.77 mL, 8.89 mmol)과 트리에틸아민(0.62 mL, 4.44 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사하에 140oC에서 10분 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출, 황산나트륨상에서 건조 및 진공농축하여 0.35 g(>99% 수율)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다. 이 물질을 추가정제 없이 후속 반응(단계-3)에 사용한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.16 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.33 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.72 (2H, q, J = 8.4 Hz), 4.63 (2H, q, J = 8.4 Hz ), 3.82 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.44 (4H, t, J = 4.8 Hz) MS (ESI) m/z: 389 (M+H)+.
<단계-3>: (2- 모폴리노 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)메탄올
표제 화합물은 아민-4의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 2,2,2-트리플루오로에틸 2-모폴리노-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코티네이트(0.35 g, 0.90 mmol, 단계-2)로부터 >99% 수율(0.26 g, 무색 오일)로 제조된다.
MS (ESI) m/z: 293 (M+H)+.
<단계-4>: 2-((2- 모폴리노 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메틸 )이소인돌린-1,3- 디온
표제 화합물은 아민-24의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 (2-모폴리노-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메탄올(0.27 g, 0.92 mmol, 단계-3)로부터 11% 수율(0.04 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.87-7.84 (2H, m), 7.78-7.73 (2H, m), 7.43 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.48 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.86 (2H, s), 4.72 (2H, q, J = 8.4 Hz ), 3.38 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.15 (4H, J = 4.8 Hz), MS (ESI) m/z: 422 (M+H)+.
<단계-5>: (2- 모폴리노 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메탄아민 하이드로클로라이드
표제 화합물은 아민-24의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 2-((2-모폴리노-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(0.04 g, 0.10 mmol, 단계-4)으로부터 >99% 수율(0.03 g, 백색 고체)로 제조된다.
MS (ESI) m/z: 292 (M+H)+.
아민-38: 1-(5- 에톡시 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 6- 클로로 -5- 에톡시니코틴산
표제 화합물은 아민-21의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 메틸 6-클로로-5-에톡시니코티네이트(0.74 g, 3.42 mmol, 아민-35의 단계-1)로부터 98% 수율(0.68 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.84 (1H, d, J = 1.5 Hz), 4.24 (2H, q, J = 7.7 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.7 Hz), MS (ESI) m/z: 202 (M+H)+.
<단계-2>: 6- 클로로 -5- 에톡시 - N - 메톡시 - N - 메틸니코틴아미드
표제 화합물은 아민-5의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 6-클로로-5-에톡시니코틴산(0.68 g, 3.35 mmol, 단계-1)으로부터 94% 수율(0.77 g, 황색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.37 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.16 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.57 (3H, s), 3.40 (3H, s), 1.51 (3H, t, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 245 (M+H)+.
<단계-3>: 1-(6- 클로로 -5- 에톡시피리딘 -3-일) 에타논
표제 화합물은 아민-1의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 6-클로로-5-에톡시-N-메톡시-N-메틸니코틴아미드(0.77 g, 3.16 mmol, 단계-2)로부터 85% 수율(0.54 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 8.51 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.8 Hz), 2.64 (3H, s), 1.51 (3H, t, J = 7.8 Hz), MS (ESI) m/z: 200 (M+H)+.
<단계-4>: 1-(5- 에톡시 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 에타논
표제 화합물은 아민-2의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 1-(6-클로로-5-에톡시피리딘-3-일)에타논(0.54 g, 2.69 mmol, 단계-3)으로부터 81% 수율(0.58 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 8.31 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.65 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.89 (2H, q, J = 9.5 Hz), 4.15 (2H, q, J = 7.7 Hz), 2.59 (3H, s), 1.48 (3H, t, J = 7.7 Hz), MS (ESI) m/z: 264 (M+H)+.
<단계-5>: ( R )- N -(1-(5- 에톡시 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)-2- 메틸프로판 -2- 설핀아미드 (단일 부분입체이성체)
표제 화합물은 아민-1의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 1-(5-에톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에타논(0.58 g, 2.19 mmol, 단계-4) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로부터 93% 수율(0.75 g, 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.67 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.15 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.82 (2H, q, J = 8.4 Hz), 4.67-4.43 (1H, m), 4.10 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.36 (1H, br s), 1.53 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.46 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.26 (9H, s), MS (ESI) m/z: 369 (M+H)+.
<단계-6>: 1-(5- 에톡시 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 아민-1의 단계-5에서와 유사한 방법에 의해 (R)-N-(1-(5-에톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(단일 부분입체이성체)(0.75 g, 2.04 mmol, 단계-5)로부터 81% 수율(0.50 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (2H, br s), 7.80 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.66 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.02 (2H, q, J = 10.3 Hz), 4.48-4.37 (1H, m), 4.13 (2H, q, J = 7.7 Hz), 1.52 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.7 Hz), MS (ESI) m/z: 265 (M+H)+.
아민-39: 1-(2- 메톡시 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)-N- 메틸메탄아민 하이드로클로라이드
<단계-1>: tert -부틸 ((2- 메톡시 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)메틸) 카바메이트
표제 화합물은 아민-3의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 (2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메탄아민(100 mg, 0.42 mmol, 아민-24의 단계-4)으로부터 90% 수율(130 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.53 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.38 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.95 (1H, br s), 4.73 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.18 (2H, d, J = 5.1 Hz), 3.94 (3H, s), 1.44 (9H, s), MS (ESI) m/z: 337 (M+H)+.
<단계-2>: tert -부틸 ((2- 메톡시 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)메틸)( 메틸 ) 카바메이트
표제 화합물은 아민-3의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 tert-부틸 ((2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)카바메이트(120 mg, 0.36 mmol, 단계-1)로부터 80% 수율(100 mg, 투명한 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43 (1H, br s), 6.40 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.74 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.32 (2H, br s), 3.93 (3H, s), 2.85 (3H, s), 1.46 (9H, s), MS (ESI) m/z: 351 (M+H)+.
<단계-3>: 1-(2- 메톡시 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)- N - 메틸메탄아민 하이드로클로라이드
표제 화합물은 아민-3의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 tert-부틸 ((2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)(메틸)카바메이트(90 mg, 0.26 mmol, 단계-2)로부터 >99% 수율(74 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (2H, br s), 7.84 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.62 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.05 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.02 (2H, s), 3.95 (3H, s), 3.33 (3H, s), MS (ESI) m/z: 251 (M+H)+.
아민-40: (2-(4- 메틸피페라진 -1-일)-6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메탄아민 하이드로클로라이드
<단계-1>: 2,2,2- 트리플루오로에틸 2-(4- 메틸피페라진 -1-일)-6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 니코티네이트
표제 화합물은 아민-37의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 2,2,2-트리플루오로에틸 2-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코티네이트(0.75 g, 2.04 mmol, 아민-37의 단계-1)와, 모르폴린 대신 1-메틸피페라진으로부터 >99% 수율(0.71 g, 황색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.11 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.27 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.71 (2H, q, J = 8.4 Hz), 4.63 (2H, q, J = 8.4 Hz ), 3.47 (4H, t, J = 5.1 Hz)), 2.51 (4H, t, J = 5.1 Hz), 2.33 (3H, s), MS (ESI) m/z: 402 (M+H)+.
<단계-2>: (2-(4- 메틸피페라진 -1-일)-6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)메탄올
표제 화합물은 아민-4의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 2,2,2-트리플루오로에틸 2-(4-메틸피페라진-1-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코티네이트(0.99 g, 2.48 mmol, 단계-1)로부터 >99% 수율(0.76 g, 무색 오일)로 제조된다.
MS (ESI) m/z: 306 (M+H)+.
<단계-3>: 2-((2-(4- 메틸피페라진 -1-일)-6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메틸 ) 이소인돌린 -1,3- 디온
표제 화합물은 아민-24의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 (2-(4-메틸피페라진-1-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메탄올(0.76 g, 2.45 mmol, 단계-2)로부터 83% 수율(0.90 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.91-7.83 (4H, m), 7.42 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.48 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.94 (2H, q, J = 9.2 Hz), 4.70 (2H, s), 3.12 (4H, m), 2.45 (4H, m), 2.21 (3H, s), MS (ESI) m/z: 435 (M+H)+.
<단계-4>: (2-(4- 메틸피페라진 -1-일)-6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메탄아민 하이드로클로라이드
표제 화합물은 아민-24의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 2-((2-(4-메틸피페라진-1-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(0.90 g, 2.06 mmol, 단계-3)으로부터 >99% 수율(0.78 g, 황색 고체)로 제조된다.
MS (ESI) m/z: 305 (M+H)+.
아민-41: (2-(피페리딘-1-일)-6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메탄아민
<단계-1>: 2,2,2- 트리플루오로에틸 2-(피페리딘-1-일)-6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 니코티네이트
표제 화합물은 아민-37의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 2,2,2-트리플루오로에틸 2-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코티네이트(0.75 g, 2.04 mmol, 아민-37의 단계-1)와, 모르폴린 대신 1-메틸피페라진으로부터 >99% 수율(0.70 g, 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 8.07 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.21 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.72 (2H, q, J = 8.6 Hz), 4.62 (2H, q, J = 8.6 Hz), 3.40 (4H, br s), 1.66 (4H, br s), 1.55 (2H, br s), MS (ESI) m/z: 387 (M+H)+.
<단계-2>: (2-(피페리딘-1-일)-6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)메탄올
표제 화합물은 아민-4의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 2,2,2-트리플루오로에틸 2-(피페리딘-1-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코티네이트(0.70 g, 1.81 mmol, 단계-1)로부터 >99% 수율(0.53 g, 무색 오일)로 제조된다.
MS (ESI) m/z: 291 (M+H)+.
<단계-3>: 2-((2-(피페리딘-1-일)-6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메틸 ) 이소인돌린 -1,3- 디온
표제 화합물은 아민-24의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 (2-(피페리딘-1-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메탄올(0.53 g, 1.83 mmol, 단계-2)로부터 75% 수율(0.58 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.32-7.25 (4H, m), 6.82 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.85 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.35 (2H, q, J = 9.2 Hz), 4.11 (2H, s), 1.91 (4H, m), 1.06 (4H, m), 0.99 (2H, m), MS (ESI) m/z: 420 (M+H)+.
<단계-4>: (2-(피페리딘-1-일)-6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메탄아민
표제 화합물은 아민-24의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 2-((2-(피페리딘-1-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(0.58 g, 1.38 mmol, 단계-3)으로부터 >99% 수율(0.40 g, 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (2H, br s), 7.91 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.65 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.98 (2H, q, J = 9.2 Hz), 3.95 (2H, d, J = 5.5 Hz), 3.01 (4H, m), 1.64 (4H, m), 1.56 (2H, m).
{0355}
아민-42: (5- 플루오로 -2- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메 탄아민
<단계-1>: 메틸 2- 클로로 -5- 플루오로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 니코티네 이트
표제 화합물은 아민-4의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 2-클로로-5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴산(3.0 g, 11.0 mmol, 아민-12의 단계-1)으로부터 55% 수율(1.7 g, 백색 고체)로 제조된다.
MS (ESI) m/z: 288 (M+H)+.
<단계-2>: 메틸 5- 플루오로 -2- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 니코티네이트
표제 화합물은 아민-27의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 메틸 2-클로로-5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코티네이트(400 mg, 1.4 mmol, 단계-1)로부터 75% 수율(280 mg, 투명한 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.95 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.88 (2H, q, J = 8.0 Hz), 3.90 (3H, s), 2.72 (3H, s).
<단계-3>: (5- 플루오로 -2- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)메탄올
표제 화합물은 아민-4의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 메틸 5-플루오로-2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코티네이트(280 mg, 1.0 mmol, 단계-2)로부터 94% 수율(240 mg, 투명한 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.46 (1H, d, J = 10.3 Hz), 4.82 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.65 (2H, s), 2.39 (3H, s), MS (ESI) m/z: 240 (M+H)+.
<단계-4>: 2-((5- 플루오로 -2- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메틸 ) 이소인돌린 -1,3- 디온
표제 화합물은 아민-24의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 (5-플루오로-2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메탄올(230 mg, 1.0 mmol, 단계-3)로부터 81% 수율(290 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.90-7.82 (2H, m), 7.80-7.70 (2H, m), 7.44 (1H, d, J = 10.3 Hz), 4.85-4.75 (4H, m), 2.59 (3H, s), MS (ESI) m/z: 369 (M+H)+.
<단계-5>: (5- 플루오로 -2- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메탄아민
표제 화합물은 아민-24의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 2-((5-플루오로-2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(280 mg, 0.77 mmol, 단계-4)으로부터 94% 수율(170 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43 (1H, d, J = 10.3 Hz), 4.82 (2H, q, J = 8.8 Hz), 3.81 (2H, s), 2.39 (3H, s), 1.31 (2H, br s).
아민-43: ( R )-(6-((1,1,1- 트리플루오로프로판 -2-일) 옥시 )피리딘-3-일) 메탄아민 하이드로클로라이드
<단계-1>: ( R )-6-((1,1,1- 트리플루오로프로판 -2-일) 옥시 ) 니코티노니트릴
표제 화합물은 아민-1의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 6-클로로니코티노니트릴(500 mg, 3.61 mmol)과, 2,2,2-트리플루오로에탄올 대신 (R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올로부터 76% 수율(592 mg, 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.48 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.81 (1H, septet, J = 6.6 Hz), 1.52 (3H, d, J = 6.6 Hz).
<단계-2>: ( R )-(6-((1,1,1- 트리플루오로프로판 -2-일) 옥시 )피리딘-3-일) 메탄 아민 하이드로클로라이드
표제 화합물은 아민-2의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 (R)-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)니코티노니트릴(100 mg, 0.46 mmol)로부터 83% 수율(98 mg, 오렌지색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (2H, br s), 8.29 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 8.4, 2.5 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.90 (1H, septet, J = 6.6 Hz), 4.03-3.96 (2H, m), 1.43 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 221 (M+H)+.
아민-44: (5- 플루오로 -2- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메탄아민
<단계-1>: 메틸 5- 플루오로 -2- 메톡시 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 니코티네 이트
THF(35 mL)중 메틸 2-클로로-5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코티네이트(1.1 g, 3.9 mmol, 아민-42의 단계-1)의 교반용액에 나트륨 메탄올레이트(0.32 g, 5.8 mmol)를 0 oC에서 가한다. 혼합물을 60oC에서 2시간 교반하여 실온으로 냉각한다. 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄(10 mL x 3)으로 추출한다. 병합 유기층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조한다. 유기 용매를 감압제거한다. 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트(9:1)를 용출제로 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 310 mg(28% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.02 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.83 (2H, q, J = 8.1 Hz), 4.01 (3H, s), 3.88 (3H, s), MS (ESI) m/z: 284 (M+H)+.
<단계-2>: (5- 플루오로 -2- 메톡시 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)메탄올
표제 화합물은 아민-4의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 메틸 5-플루오로-2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코티네이트(430 mg, 1.5 mmol, 단계-1)로부터 97% 수율(370 mg, 투명한 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.47 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.75 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.65-4.60 (2H, m), 3.99 (3H, s), 1.92 (1H, br s), MS (ESI) m/z: 256 (M+H)+.
<단계-3>: 2-((5- 플루오로 -2- 메톡시 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메틸 ) 이소인돌린 -1,3- 디온
표제 화합물은 아민-24의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 (5-플루오로-2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메탄올(370 mg, 1.4 mmol, 단계-2)로부터 41% 수율(230 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.90-7.80 (2H, m), 7.75-7.70 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 10.3 Hz), 4.81 (2H, s), 4.73 (2H, q, J = 8.8 Hz), 3.97 (3H, s), MS (ESI) m/z: 385 (M+H)+.
<단계-4>: (5- 플루오로 -2- 메톡시 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)메탄아민
표제 화합물은 아민-24의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 2-((5-플루오로-2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(270 mg, 0.70 mmol, 단계-3)으로부터 95% 수율(170 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.75 (2H, q, J = 8.8 Hz), 3.98 (3H, s), 3.77 (2H, s), 1.55 (2H, br s).
아민-45: (2- 에톡시 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메탄아민 하이드로클로라이드
<단계-1>: 에틸 2- 에톡시 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 니코티네이트
나트륨 에톡사이드(1.4 mL, 3.55 mmol, 에탄올중 20%)를 테트라하이드로푸란(15 mL)중 2,2,2-트리플루오로에틸 2-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코티네이트(400 mg, 1.19 mmol, 아민-37의 단계-1)의 용액에 가하고 실온에서 1시간 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출, 황산나트륨상에서 건조 및 진공농축한다. 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트(7:1)를 용출제로 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 305 mg(88% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.20 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.75 (2H, q, J = 8.4 Hz), 4.45 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.32 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.45 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 294 (M+H)+.
<단계-2>: (2- 에톡시 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)메탄올
표제 화합물은 아민-4의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 에틸 2-에톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코티네이트(305 mg, 1.04 mmol, 단계-1)로부터 >99% 수율(267 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.53 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.40 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.72 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.59 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.13 (1H, t, J = 6.6 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 252 (M+H)+.
<단계-3>: 2-((2- 에톡시 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메틸 ) 이 소인돌린-1,3- 디온
표제 화합물은 아민-24의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 (2-에톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메탄올(267 mg, 1.06 mmol, 단계-2)로부터 79% 수율(321 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.91-7.80 (2H, m), 7.75-7.63 (2H, m), 7.53 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.35 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.80 (2H, s), 4.68 (2H, q, J = 8.4 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.35 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 381 (M+H)+.
<단계-4>: (2- 에톡시 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메탄아민 하이드로클로라이드
표제 화합물은 아민-24의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 2-((2-에톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(321 mg, 0.84 mmol, 단계-3)으로부터 76% 수율(184 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (2H, br s), 7.79 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.57 (1H, d, J = 7.9 Hz), 5.01 (2H, q, J = 9.2 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.93-3.79 (2H, m), 1.35 (3H, t, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 251 (M+H)+.
아민-46: (5-(1- 아미노에틸 )-2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)메탄올 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 메틸 5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 니코티네이트
표제 화합물은 아민-4의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴산(3.08 g, 13.1 mmol, 아민-17의 단계-1)으로부터 88% 수율(2.87 g, 백색 고체)로 제조된다.
MS (ESI) m/z: 250 (M+H)+.
<단계-2>: 메틸 5-( 브로모메틸 )-6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 니코티네이트
디클로로에탄(10 mL)중 N-브로모석신이미드(464 mg, 2.61 mmol), 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)(16 mg, 0.10 mmol)과 메틸 5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코티네이트(500 mg, 2.01 mmol, 단계-1)의 혼합물을 85oC에서 4시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 디클로로에탄으로 추출, 황산나트륨상에서 건조 및 진공농축한다. 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트(10:1)를 용출제로 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 658 mg(>99% 수율)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득한다.
MS (ESI) m/z: 329 (M+H)+.
<단계-3>: 메틸 5-( 아세톡시메틸 )-6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 니코티네이트
DMA(10 mL)중 메틸 5-(브로모메틸)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코티네이트(0.68 g, 2.07 mmol, 단계-2)와 나트륨 아세테이트(0.51 g, 6.20 mmol)의 혼합물을 130 oC에서 2시간 교반한다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출, 황산나트륨상에서 건조 및 진공농축한다. 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트(6:1)를 용출제로 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.35 g(56% 수율)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득한다.
MS (ESI) m/z: 308 (M+H)+.
<단계-4>: 5-( 하이드록시메틸 )-6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )니코틴산
표제 화합물은 아민-21의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 메틸 5-(아세톡시메틸)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코티네이트(0.35 g, 1.15 mmol, 단계-3)로부터 >99% 수율(0.29 g, 백색 고체)로 제조된다.
MS (ESI) m/z: 252 (M+H)+.
<단계-5>: 5-( 하이드록시메틸 )-N- 메톡시 -N- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 니코틴아미드
표제 화합물은 아민-5의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 5-(하이드록시메틸)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴산(0.29 g, 1.15 mmol, 단계-4)으로부터 41% 수율(0.14 g, 무색 오일)로 제조된다.
MS (ESI) m/z: 295 (M+H)+.
<단계-6>: 1-(5-( 하이드록시메틸 )-6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 에타논
표제 화합물은 아민-1의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 5-(하이드록시메틸)-N-메톡시-N-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴아미드(0.14 g, 0.48 mmol, 단계-5)로부터 97% 수율(0.12 g, 무색 오일)로 제조된다.
MS (ESI) m/z: 250 (M+H)+.
<단계-7>: (5-아세틸-2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메틸 아세테이트
디클로로메탄(4 mL)중 1-(5-(하이드록시메틸)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에타논(0.16 g, 0.64 mmol, 단계-6), 아세트산 무수물(0.18 mL, 1.91 mmol)과 트리에틸아민(0.44 mL, 3.19)의 혼합물을 실온에서 3일 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출, 황산나트륨상에서 건조 및 진공농축하여 0.16 g(86% 수율)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득한다. 이 물질을 추가정제 없이 후속 반응(단계-8)에 사용한다.
MS (ESI) m/z: 292 (M+H)+.
<단계-8>: ( R )- N -(1-(5-( 하이드록시메틸 )-6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)-2- 메틸프로판 -2- 설핀아미드 (단일 부분입체이성체)
표제 화합물은 아민-1의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 (5-아세틸-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸 아세테이트(0.16 g, 0.55 mmol, 단계-7) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로부터 57% 수율(0.11 g, 무색 오일)로 제조된다.
MS (ESI) m/z: 355 (M+H)+.
<단계-9>: (5-(1- 아미노에틸 )-2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)메탄올 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 아민-1의 단계-5에서와 유사한 방법에 의해 (R)-N-(1-(5-(하이드록시메틸)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(단일 부분입체이성체)(0.11 g, 0.32 mmol, 단계-8)로부터 >99% 수율(0.09 g, 백색 고체)로 제조된다.
MS (ESI) m/z: 251 (M+H)+.
아민-47: (5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메탄아민 하이드로클로라이드
<단계-1>: (5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)메탄올
표제 화합물은 아민-4의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 메틸 5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코티네이트(0.80 g, 3.21 mmol, 아민-46의 단계-1)로부터 99% 수율(0.70 g, 무색 오일)로 제조된다.
MS (ESI) m/z: 222 (M+H)+.
<단계-2>: 5-( 클로로메틸 )-3- 메틸 -2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘
표제 화합물은 아민-4의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 (5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메탄올(0.70 g, 3.18 mmol, 단계-1)로부터 99% 수율(0.75 g, 백색 고체)로 제조된다.
<단계-3>: 5-( 아지도메틸 )-3- 메틸 -2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘
표제 화합물은 아민-4의 단계-5에서와 유사한 방법에 의해 5-(클로로메틸)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘(0.75 g, 3.15 mmol, 단계-2)으로부터 99% 수율(0.77 g, 무색 오일)로 제조된다.
<단계-4>: (5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메탄아민 하이드로클로라이드
표제 화합물은 아민-4의 단계-6에서와 유사한 방법에 의해 5-(아지도메틸)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘(0.77 g, 3.12 mmol, 단계-3)으로부터 46% 수율(0.37 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (2H, br s), 8.12 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.80 (1H, d, J = 1.5 Hz), 5.02 (2H, q, J = 9.2 Hz), 3.96 (2H, s), 2.18 (3H, s), MS (ESI) m/z: 221 (M+H)+.
아민-48: N - 메틸 -1-(5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: tert -부틸 (1-(5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸) 카바메이트 (단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 아민-3의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체)(60 mg, 0.22 mmol, 아민-17)로부터 95% 수율(71 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.91 (1H, br s), 7.39 (1H, br s), 4.87-4.63 (4H, m), 2.23 (3H, s), 1.45-1.42 (3H, m), 1.42 (9H, s), MS (ESI) m/z: 335 (M+H)+.
<단계-2>: tert -부틸 메틸(1-(5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸) 카바메이트 (단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 아민-3의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 tert-부틸 (1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)카바메이트(단일 거울상이성체)(71 mg, 0.21 mmol, 단계-1)로부터 92% 수율(68 mg, 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.87 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.36 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.51-5.32 (1H, m), 4.75 (2H, q, J = 8.8 Hz), 2.58 (3H, s), 2.22 (3H, s), 1.49 (9H, s), 1.49-1.47 (3H, m), MS (ESI) m/z: 349 (M+H)+.
<단계-3>: N - 메틸 -1-(5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 아민-3의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 tert-부틸 메틸(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)카바메이트(단일 거울상이성체)(68 mg, 0.19 mmol, 단계-2)로부터 68% 수율(38 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.02 (2H, q, J = 9.2 Hz), 4.34-4.24 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.20 (3H, s), 1.53 (3H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 249 (M+H)+.
아민-49: N - 메틸 -1-(5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메탄아민 하이드로클로라이드
<단계-1>: tert -부틸 ((5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메 틸) 카바메이트
표제 화합물은 아민-3의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 (5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메탄아민 하이드로클로라이드(60 mg, 0.23 mmol, 아민-47)로부터 87% 수율(65 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.86 (1H, br s), 7.41 (1H, br s), 4.84-4.68 (3H, m), 4.26-4.18 (2H, m), 2.22 (3H, s), 1.46 (9H, s), MS (ESI) m/z: 321 (M+H)+.
<단계-2>: tert -부틸 메틸((5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메틸 ) 카바메이트
표제 화합물은 아민-3의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 tert-부틸 ((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)카바메이트(65 mg, 0.20 mmol, 단계-1)로부터 >99% 수율(68 mg, 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.84-7.81 (1H, m), 7.41-7.34 (1H, m), 4.75 (2H, q, J = 8.4 Hz), 4.32(2H, br s), 2.79 (3H, br s), 2.23 (3H, s), 1.49 (9H, s), MS (ESI) m/z: 335 (M+H)+.
<단계-3>: N - 메틸 -1-(5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메탄아민 하이드로클로라이드
표제 화합물은 아민-3의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 tert-부틸 메틸((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)카바메이트(68 mg, 0.20 mmol, 단계-2)로부터 84% 수율(47 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (1H, m), 8.12 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.79 (1H, d, J = 2.6 Hz), 5.02 (2H, q, J = 9.2 Hz), 4.06 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.54-2.48 (3H, m), 2.19 (3H, s), MS (ESI) m/z: 235 (M+H)+.
아민-50: (3- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-2-일) 메탄아민 하이드로클로라이드
<단계-1>: 5- 메틸 -2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘
표제 화합물은 아민-1의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 2-클로로-5-메틸피리딘(3.00 g, 23.5 mmol)으로부터 12% 수율(0.55 g, 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.93 (1H, s), 7.45 (1H, dd, J = 8.4, 2.6 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.72 (2H, q, J = 8.8 Hz), 2.26 (3H, s).
<단계-2>: 5- 메틸 -2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘 1- 옥사이드
디클로로메탄(50 mL)중 5-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘(0.55 g, 2.88 mmol, 단계-1)과 m-클로로퍼옥시벤조산(1.66 g, 5.77 mmol)의 혼합물을 실온에서 20시간 교반한다. 반응 혼합물을 2M 수산화나트륨에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출, 황산나트륨상에서 건조 및 진공농축한다. 잔사를 에틸 아세테이트/메탄올(10:1)을 용출제로 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.14 g(24% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.08 (1H, s), 7.10 (1H, dd, J = 8.4, 1.5 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.84 (2H, q, J = 8.4 Hz), 2.28 (3H, s), MS (ESI) m/z: 208 (M+H)+.
<단계-3>: 3- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 피콜리노니트릴
트리메틸실릴 시아나이드(0.19 mL, 1.40 mmol)를 아세토니트릴(10 mL)중 5-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘 1-옥사이드(0.14 g, 0.70 mmol, 단계-2)와 디메틸카바모일 클로라이드(0.1 mL, 1.05 mmol)의 용액에 적하하고 실온에서 2일간 교반한다. 이어서, 트리메틸실릴 시아나이드(0.19 mL, 1.40 mmol) 및 디메틸카바모일 클로라이드(0.1 mL, 1.05 mmol)를 반응 혼합물에 가하고 20시간 동안 교반하면서 환류한다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출, 황산나트륨상에서 건조 및 진공농축한다. 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트(2:1 내지 1:1)를 용출제로 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 44 mg(29% 수율)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.61 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.74 (2H, q, J = 8.4 Hz), 2.50 (3H, s).
<단계-4>: (3- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-2-일) 메탄아민 하이드로클로라이드
표제 화합물은 아민-2의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 3-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피콜리노니트릴(44 mg, 0.20 mmol, 단계-3)로부터 69% 수율(36 mg, 백색 고체)로 제조된다.
MS (ESI) m/z: 221 (M+H)+.
아민-51: (4- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-2-일) 메탄아민 하이드로클로라이드
<단계-1>: 2- 클로로 -4- 메틸피리딘 1- 옥사이드
표제 화합물은 아민-50의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 2-클로로-4-메틸피리딘(3.00 g, 23.5 mmol)으로부터 28% 수율(0.94 g, 황색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.25 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.32 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 6.6, 2.2 Hz), 2.36 (3H, s), MS (ESI) m/z: 144 (M+H)+.
<단계-2>: 4- 메틸 -2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘 1- 옥사이드
표제 화합물은 아민-1의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 2-클로로-4-메틸피리딘 1-옥사이드(0.94 g, 6.51 mmol, 단계-1)로부터 12% 수율(166 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.09 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.27-6.90 (2H, m), 4.90 (2H, q, J = 8.4 Hz), 2.36 (3H, s), MS (ESI) m/z: 208 (M+H)+.
<단계-3>: 4- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 피콜리노니트릴
표제 화합물은 아민-50의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 4-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘 1-옥사이드(166 mg, 0.80 mmol, 단계-2)로부터 21% 수율(36 mg, 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.22 (1H, s), 6.89 (1H, s), 4.74 (2H, q, J = 8.6 Hz), 2.37 (3H, s), MS (ESI) m/z: 217 (M+H)+.
<단계-4>: (4- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-2-일) 메탄아민 하이드로클로라이드
표제 화합물은 아민-2의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 3-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피콜리노니트릴(36 mg, 0.20 mmol, 단계-3)로부터 69% 수율(43 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (2H, br s), 7.00 (1H, s), 6.81 (1H, s), 5.13 (2H, q, J = 9.2 Hz), 4.08 (2H, s), 2.31 (3H, s), MS (ESI) m/z: 221 (M+H)+.
아민-52: (5- 클로로 -6-(2,2- 디플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메탄아민 하이드로클로라이드
<단계-1>: 5- 클로로 -6-(2,2- 디플루오로에톡시 )니코틴산
표제 화합물은 아민-1의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 5,6-디클로로니코틴산(4.00 g, 20.8 mmol)과, 2,2,2-트리플루오로에탄올 대신 2,2-디플루오로에탄올로부터 83% 수율(4.12 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.4 (1H, br s), 8.65 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.28 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.44 (1H, tt, J = 54.3, 3.3 Hz), 4.73 (2H, td, J = 15.0, 3.3 Hz), MS (ESI) m/z: 236 (M-H)-.
<단계-2>: 메틸 5- 클로로 -6-(2,2- 디플루오로에톡시 ) 니코티네이트
표제 화합물은 아민-27의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)니코틴산(1.5 g, 6.31 mmol, 단계-1)으로부터 99% 수율(1.57 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.33 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.44 (1H, tt, J = 54.3, 3.3 Hz), 4.74 (2H, td, J = 14.7, 3.3 Hz), 3.86 (3H, s), MS (ESI) m/z: 252 (M+H)+.
<단계-3>: (5- 클로로 -6-(2,2- 디플루오로에톡시 )피리딘-3-일)메탄올
표제 화합물은 아민-4의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 메틸 5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)니코티네이트(1.57 g, 6.25 mmol, 단계-2)로부터 62% 수율(0.87 g, 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.99 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.16 (1H, tt, J = 55.4, 4.4 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.60 (2H, td, J = 13.2, 4.0 Hz), MS (ESI) m/z: 224 (M+H)+.
<단계-4>: 2-((5- 클로로 -6-(2,2- 디플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메틸 ) 이소인돌린 -1,3- 디온
표제 화합물은 아민-24의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 (5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메탄올(0.87 g, 3.88 mmol, 단계-3)로부터 93% 수율(1.27 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.14-7.81 (6H, m), 6.38 (1H, tt, J = 54.7, 3.3 Hz), 4.75 (2H, s), 4.62 (2H, td, J = 15.0, 3.3 Hz), MS (ESI) m/z: 353 (M+H)+.
<단계-5>: (5- 클로로 -6-(2,2- 디플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메탄아민 하이드로클로라이드
표제 화합물은 아민-24의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(1.27 g, 3.60 mmol, 단계-4)으로부터 91% 수율(0.85 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (2H, br s), 8.24 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.14 (1H, tt, J = 54.3, 3.3 Hz), 4.67 (2H, td, J = 15.0, 3.3 Hz), 4.03 (2H, m), MS (ESI) m/z: 223 (M+H)+.
아민-53: 1-(5- 클로로 -6-(2,2- 디플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 5- 클로로 -6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-N- 메톡시 -N- 메틸니코틴아미드
표제 화합물은 아민-5의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)니코틴산(4.07 g, 3.60 mmol, 아민-52의 단계-1)으로부터 70% 수율(3.38 g, 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.11 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.17 (1H, tt, J = 55.4, 4.0 Hz), 4.64 (2H, td, J = 13.2, 4.0 Hz), 4.68 (3H, s), 3.37 (3H, s), MS (ESI) m/z: 281 (M+H)+.
<단계-2>: 1-(5- 클로로 -6-(2,2- 디플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 에타논
표제 화합물은 아민-1의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)-N-메톡시-N-메틸니코틴아미드(3.38 g, 3.60 mmol, 단계-1)로부터 >99% 수율(2.84 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.34 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.43 (1H, tt, J = 54.4, 3.3 Hz), 4.75 (2H, td, J = 14.8, 3.3 Hz), 2.57 (3H, s), MS (ESI) m/z: 236 (M+H)+.
<단계-3>: ( R )- N -(1-(5- 클로로 -6-(2,2- 디플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)-2-메 틸프로 판-2- 설핀아미드 (단일 부분입체이성체)
표제 화합물은 아민-1의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에타논(2.88 g, 12.2 mmol, 단계-2) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로부터 85% 수율(3.56 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.15 (1H, tt, J = 55.8, 4.4 Hz), 4.58 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 4.52 (1H, m), 3.37 (1H, br s), 1.51 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.22 (9H, s), MS (ESI) m/z: 341 (M+H)+.
<단계-4>: 1-(5- 클로로 -6-(2,2- 디플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 아민-1의 단계-5에서와 유사한 방법에 의해 (R)-N-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(단일 부분입체이성체)(3.56 g, 10.5 mmol, 단계-3)로부터 87% 수율(2.49 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (2H, br s), 8.27 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.41 (1H, tt, J = 54.3, 3.3 Hz), 4.67 (2H, td, J = 15.0, 3.7 Hz), 4.46 (1H, q, J = 6.6 Hz), 1.52 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 237 (M+H)+.
아민-54: (6-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 )피리딘-3-일) 메탄아민 하이드로클로라이드
<단계-1>: 5-( 클로로메틸 )-2-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 )피리딘
표제 화합물은 아민-4의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 (6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메탄올(500 mg, 2.1 mmol)로부터 >99% 수율(550 mg, 갈색 오일)로 제조된다.
MS (ESI) m/z: 258 (M+H)+.
<단계-2>: 5-( 아지도메틸 )-2-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 )피리딘
표제 화합물은 아민-4의 단계-5에서와 유사한 방법에 의해 5-(클로로메틸)-2-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘(540 mg, 2.1 mmol, 단계-1)으로부터 50% 수율(280 mg, 투명한 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.10 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 8.87 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.01 (1H, tt, J = 53.5, 5.1 Hz), 4.75 (2H, tt, J = 12.5, 1.5 Hz), 4.32 (2H, s), MS (ESI) m/z: 265 (M+H)+.
<단계-3>: (6-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 )피리딘-3-일) 메탄아민 하이드로클로라이드
메탄올(3.5 mL)과 2M 염산(0.2 mL)중 5-(아지도메틸)-2-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘(110 mg, 2.1 mmol, 단계-2)의 교반용액에 탄소상 10% 팔라듐(10 mg)을 가한다. 혼합물을 실온에서 수소 분위기하에(1 atm) 4시간 교반한다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 메탄올로 세척한다. 여액을 진공농축하여 110 mg(93% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (3H, br s), 8.31 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.68 (1H, tt, J = 52.0, 5.9 Hz), 4.88 (2H, t, J = 14.6 Hz), 4.01 (2H, s).
아민-55: (4- 메틸 -5-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-2-일) 메탄아민 하이드로클로라이드
<단계-1>: 4- 메틸 -5-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 피콜리노니트릴
5-브로모-4-메틸피콜리노니트릴(0.30 g, 1.52 mmol), 2,2,2-트리플루오로에탄올(0.55 mL, 7.61 mmol), 코퍼(I) 아이오다이드(0.029 g, 0.152 mmol)와 1,10-페난트롤린(0.03 g)의 혼합물을 3시간 동안 마이크로파 조사하에 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출, 황산나트륨상에서 건조 및 진공농축한다. 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트(4:1)를 용출제로 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 26.5 mg(8% 수율)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.22 (1H, s), 7.55 (1H, s), 4.53 (2H, q, J = 7.7 Hz), 2.34 (3H, s), MS (ESI) m/z: 217 (M+H)+.
<단계-2>: (4- 메틸 -5-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-2-일) 메탄아민 하이드로클로라이드
표제 화합물은 아민-2의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피콜리노니트릴(27 mg, 0.12 mmol, 단계-1)로부터 58% 수율(18 mg, 백색 고체)로 제조된다.
MS (ESI) m/z: 221 (M+H)+.
아민-56: (6-(2,2,3,3,3- 펜타플루오로프로폭시 )피리딘-3-일) 메탄아민 하이드로클로라이드
<단계-1>: 메틸 6-(2,2,3,3,3- 펜타플루오로프로폭시 ) 니코티네이트
N,N-디메틸아세트아미드(160 mL)중 수소화나트륨(3.9 g, 96 mmol, 오일중 60%)의 교반 현탁액에 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로판-1-올(6.4 mL, 64 mmol)을 0oC에서 적하한다. 10분간 교반 후, N,N-디메틸아세트아미드(10 mL)중 메틸 6-클로로니코티네이트(5.5 g, 32 mmol)의 용액을 0oC에서 적하하고, 혼합물을 실온에서 30분 교반한다. 이어서, 혼합물을 90oC에서 2시간 교반한다. 실온으로 냉각 후, 2M 수성 수산화나트륨을 가한다(pH는 대략 6). 혼합물을 n-헥산/에틸 아세테이트(1:2, 200 mL)로 추출한다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조한다. 유기 용매를 감압농축하고, 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트(30:1)를 용출제로 사용하여 아민 겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3.1 g(34% 수율)의 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득한다.
MS (ESI) m/z: 286 (M+H)+.
<단계-2>: (6-(2,2,3,3,3- 펜타플루오로프로폭시 )피리딘-3-일)메탄올
표제 화합물은 아민-4의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 메틸 6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)니코티네이트(3.1 g, 10.8 mmol, 단계-1)로부터 83% 수율(2.3 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.12 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 8.0, 2.2 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.84 (2H, t, J = 13.2 Hz), 4.66 (2H, s), 1.76 (1H, br s), MS (ESI) m/z: 258 (M+H)+.
<단계-3>: 5-( 클로로메틸 )-2-(2,2,3,3,3- 펜타플루오로프로폭시 )피리딘
표제 화합물은 아민-4의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 (6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메탄올(2.3 g, 8.9 mmol, 단계-2)로부터 >99% 수율(2.5 g, 갈색 오일)로 제조된다.
MS (ESI) m/z: 240 (M-Cl)+.
<단계-4>: 5-( 아지도메틸 )-2-(2,2,3,3,3- 펜타플루오로프로폭시 )피리딘
표제 화합물은 아민-4의 단계-5에서와 유사한 방법에 의해 5-(클로로메틸)-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘(2.5 g, 8.9 mmol, 단계-3)으로부터 69% 수율(1.7 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.10 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.85 (2H, t, J = 13.9 Hz), 4.32 (2H, s).
<단계-4>: (6-(2,2,3,3,3- 펜타플루오로프로폭시 )피리딘-3-일) 메탄아민 하이드로클로라이드
표제 화합물은 아민-54의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 5-(아지도메틸)-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘(1.7 g, 6.1 mmol, 단계-3)으로부터 90% 수율(1.8 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (3H, br s), 8.31 (1H, s), 7.96 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.13 (2H, t, J = 12.5 Hz), 4.06-3.98 (2H, m).
아민-57: 1-(6-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 )피리딘-3-일) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: N - 메톡시 - N - 메틸 -6-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 ) 니코틴아미 드
표제 화합물은 아민-5의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)니코틴산(6.9 g, 27.0 mmol)으로부터 87% 수율(7.0 g, 담갈색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.62 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.01 (1H, tt, J = 52.7, 4.4 Hz), 4.79 (2H, tt, J = 12.5, 1.5 Hz), 3.58 (3H, s), 3.38 (3H, s), MS (ESI) m/z: 297 (M+H)+.
<단계-2>: 1-(6-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 )피리딘-3-일) 에타논
표제 화합물은 아민-1의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 N-메톡시-N-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)니코틴아미드(7.0 g, 24.0 mmol)로부터 94% 수율(5.6 g, 갈색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.76 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.21 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.00 (1H, tt, J = 52.7, 4.4 Hz), 4.83 (2H, t, J = 13.2 Hz), 2.60 (3H, s), MS (ESI) m/z: 252 (M+H)+.
<단계-3>: ( R )-2- 메틸 - N -(1-(6-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 )피리딘-3-일)에틸)프로판-2- 설핀아미드 (단일 부분입체이성체)
표제 화합물은 아민-1의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 1-(6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에타논(5.6 g, 22.2 mmol) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로부터 76% 수율(6.0 g, 담갈색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.13 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.01 (1H, tt, J = 53.5, 5.1 Hz), 4.74 (2H, t, J = 13.2 Hz), 4.60-4.50 (1H, m), 3.36 (1H, br s), 1.52 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 357 (M+H)+, 355 (M-H)-.
<단계-4>: 1-(6-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 )피리딘-3-일) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 아민-1의 단계-5에서와 유사한 방법에 의해 (R)-2-메틸-N-(1-(6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)프로판-2-설핀아미드(5.1 g, 16.8 mmol, 단일 부분입체이성체)로부터 93% 수율(5.1 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (3H, br s), 8.33 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.68 (1H, tt, J = 51.3, 5.9 Hz), 4.88 (2H, t, J = 14.6 Hz), 4.50-4.30 (1H, m), 1.53 (3H, d, J = 6.6 Hz).
아민-58: 1-(3- 클로로 -4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 페닐 ) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 3- 클로로 - N - 메톡시 - N - 메틸 -4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 벤즈아미 드
표제 화합물은 아민-5의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조산(1.0 g, 3.9 mmol)으로부터 98% 수율(1.2 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.85 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.47 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.56 (3H, s), 3.36 (3H, s), MS (ESI) m/z: 298 (M+H)+.
<단계-2>: 1-(3- 클로로 -4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 페닐 ) 에타논
표제 화합물은 아민-1의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 3-클로로-N-메톡시-N-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤즈아미드(1.2 g, 3.9 mmol, 단계-1)로부터 >99% 수율(1.2 g, 담황색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.03 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.99 (1H, d, J =8.0 Hz), 4.49 (2H, q, J = 8.1 Hz), 2.58 (3H, s).
<단계-3>: ( R )- N -(1-(3- 클로로 -4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 페닐 )에틸)-2-메틸프로판-2- 설핀아미드 (단일 부분입체이성체)
표제 화합물은 아민-1의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 1-(3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에타논(390 mg, 1.6 mmol, 단계-2) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로부터 58% 수율(940 mg, 투명한 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.53-4.45 (1H, m), 4.39 (2H, q, J = 8.0 Hz), 3.35 (1H, br s), 1.49 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 358 (M+H)+.
<단계-4>: 1-(3- 클로로 -4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 페닐 ) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 아민-1의 단계-5에서와 유사한 방법에 의해 (R)-N-(1-(3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(단일 부분입체이성체)(940 mg, 2.6 mmol, 단계-3)로부터 62% 수율(470 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (3H, br s), 7.65 (1H, s), 7.46 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.90 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.45-4.30 (1H, m), 1.47 (3H, d, J = 6.6 Hz)
아민-59: (6-(3,3,3- 트리플루오로프로필 )피리딘-3-일) 메탄아민 하이드로클로라이드
<단계-1>: (3,3,3- 트리플루오로프로필 )마그네슘 브로마이드
마그네슘(0.30 g, 12.4 mmol)을 화염 건조한 플라스크에 가한다. 3-브로모-1,1,1-트리플루오로프로판(1.2 mL, 11.3 mmol) 및 테트라하이드로푸란(11 mL)을 플라스크에 가하고, 2시간 동안 교반하면서 환류한다. 이 물질을 후속 반응(단계-2)에 사용한다.
<단계-2>: 메틸 6-(3,3,3- 트리플루오로프로필 ) 니코티네이트
(3,3,3-트리플루오로프로필)마그네슘 브로마이드(8.16 mL, 8.16 mmol, 단계-1)를 테트라하이드로푸란(23 mL)중 메틸 6-클로로니코티네이트(0.70 g, 4.08 mmol), 철(III) 아세틸아세토네이트(0.14 g, 0.41 mmol)와 1-메틸-2-피롤리디논(0.23 mL, 2.39 mmol)의 용액에 가하고, 실온에서 30분 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출, 황산나트륨상에서 건조 및 진공농축한다. 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트(3:1)를 용출제로 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.95 g(99% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.14 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 8.1, 2.2 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.1 Hz), 3.95 (3H, s), 3.13-3.08 (2H, m), 2.71-2.55 (2H, m), MS (ESI) m/z: 234 (M+H)+.
<단계-3>: (6-(3,3,3- 트리플루오로프로필 )피리딘-3-일)메탄올
표제 화합물은 아민-4의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 메틸 6-(3,3,3-트리플루오로프로필)니코티네이트(0.4 g, 1.72 mmol, 단계-2)로부터 >99% 수율(0.35 g, 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.50 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 8.1, 2.2 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.71 (2H, s), 3.06-3.00 (2H, m), 2.66-2.50 (2H, m), 2.17 (1H, br s) MS (ESI) m/z: 206 (M+H)+.
<단계-4>: 5-( 클로로메틸 )-2-(3,3,3- 트리플루오로프로필 )피리딘
표제 화합물은 아민-4의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 (6-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-일)메탄올(0.35 g, 1.72 mmol, 단계-3)로부터 >99% 수율(0.38 g, 무색 오일)로 제조된다.
MS (ESI) m/z: 224 (M+H)+.
<단계-5>: 5-( 아지도메틸 )-2-(3,3,3- 트리플루오로프로필 )피리딘
표제 화합물은 아민-4의 단계-5에서와 유사한 방법에 의해 5-(클로로메틸)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘(0.38 g, 1.70 mmol, 단계-4)으로부터 >99% 수율(0.39 g, 무색 오일)로 제조된다.
MS (ESI) m/z: 231 (M+H)+.
<단계-6>: (6-(3,3,3- 트리플루오로프로필 )피리딘-3-일) 메탄아민 하이드로클로라이드
표제 화합물은 아민-4의 단계-6에서와 유사한 방법에 의해 5-(아지도메틸)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘(0.39 g, 1.69 mmol, 단계-5)으로부터 48% 수율(0.22 g, 백색 고체)로 제조된다.
MS (ESI) m/z: 205 (M+H)+.
아민-60: 1-(6-(2,2,3,3,3- 펜타플루오로프로폭시 )피리딘-3-일) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 메틸 6-(2,2,3,3,3- 펜타플루오로프로폭시 ) 니코티네이트
N,N-디메틸아세트아미드(100 mL)중 수소화나트륨(4.9 g, 120 mmol, 오일중 60%)의 교반 현탁액에 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로판-1-올(8.1 mL, 82 mmol)을 0oC에서 적하한다. 10분간 교반 후, N,N-디메틸아세트아미드(120 mL)중 메틸 6-클로로니코티네이트(7.0 g, 41 mmol)의 용액을 0oC에서 적하하고, 혼합물을 30분간 실온에서 교반한다. 이어서, 혼합물을 90oC에서 2시간 교반한다. 실온으로 냉각 후, 2M 수성 수산화나트륨을 가한다(pH는 대략 6). 혼합물을 n-헥산/에틸 아세테이트(1:2, 200 mL)로 추출한다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조한다. 유기 용매를 감압농축하여 8.4 g의 표제 화합물을 조(粗)생성물(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필 6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)니코티네이트를 부산물로 포함한다)로서 수득한다. 잔사를 추가정제 없이 후속 반응(단계-2)에 사용한다.
MS (ESI) m/z: 286 (M+H)+.
<단계-2>: 6-(2,2,3,3,3- 펜타플루오로프로폭시 )니코틴산
표제 화합물은 아민-21의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 메틸 6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)니코티네이트(8.4 g, 단계-1로부터의 조생성물)로부터 62% 수율(6.8 g, 회백색 고체, 수율은 메틸 6-클로로니코티네이트 기준)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.90 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.93 (2H, t, J = 11.7 Hz), MS (ESI) m/z: 270 (M-H)-.
<단계-3>: N - 메톡시 - N - 메틸 -6-(2,2,3,3,3- 펜타플루오로프로폭시 ) 니코틴아미드
표제 화합물은 아민-5의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)니코틴산(6.0 g, 22.1 mmol, 단계-2)으로부터 51% 수율(3.6 g, 갈색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.61 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.89 (2H, t, J = 11.7 Hz), 3.57 (3H, s), 3.39 (3H, s), MS (ESI) m/z: 315 (M+H)+.
<단계-4>: 1-(6-(2,2,3,3,3- 펜타플루오로프로폭시 )피리딘-3-일) 에타논
표제 화합물은 아민-1의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 N-메톡시-N-메틸-6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)니코틴아미드(3.6 g, 11.3 mmol, 단계-3)로부터 97% 수율(3.0 g, 갈색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.76 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.92 (2H, t, J = 13.9 Hz), 2.60 (3H, s), MS (ESI) m/z: 270 (M+H)+.
<단계-5>: ( R )-2- 메틸 - N -(1-(6-(2,2,3,3,3- 펜타플루오로프로폭시 )피리딘-3-일)에틸)프로판-2- 설핀아미드 (단일 부분입체이성체)
표제 화합물은 아민-1의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 1-(6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에타논(3.0 g, 11.0 mmol, 단계-4) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로부터 78% 수율(3.2 g, 회백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.12 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.83 (2H, t, J = 13.2 Hz), 4.58-4.50 (1H, m), 3.36 (1H, br s), 1.52 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 375 (M+H)+.
<단계-6>: 1-(6-(2,2,3,3,3- 펜타플루오로프로폭시 )피리딘-3-일) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 아민-1의 단계-5에서와 유사한 방법에 의해 (R)-2-메틸-N-(1-(6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)프로판-2-설핀아미드(3.2 g, 8.6 mmol, 단계-5, 단일 부분입체이성체)로부터 84% 수율(2.2 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (2H, br s), 8.36 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.13 (2H, t, J = 13.2 Hz), 4.50-4.40 (1H, m), 1.54 (3H, d, J = 6.6 Hz).
아민-61: (5-에틸-6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메탄아민 하이드로클로라이드
<단계-1>: 메틸 5- 브로모 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 니코티네이트
표제 화합물은 아민-27의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 5-브로모-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴산(2.4 g, 7.9 mmol)으로부터 89% 수율(2.2 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.72 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.87 (2H, q, J = 8.1 Hz), 3.94 (3H, s), MS (ESI) m/z: 314 (M+H)+.
<단계-2>: 메틸 5-에틸-6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 니코티네이트
표제 화합물은 아민-27의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 메틸 5-브로모-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코티네이트(1.0 g, 3.2 mmol, 단계-1)와, 디메틸아연 대신 디에틸아연(6.4 mL, 6.4 mmol, n-헥산중 1M 용액)으로부터 73% 수율(610 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.64 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.82 (2H, q, J = 8.8 Hz), 3.92 (3H, s), 2.67 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 264 (M+H)+.
<단계-3>: (5-에틸-6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)메탄올
표제 화합물은 아민-4의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 메틸 5-에틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코티네이트(610 mg, 2.3 mmol, 단계-2)로부터 >99% 수율(550 mg, 투명한 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.04 (1H, s), 7.53 (1H, s), 4.76 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.65 (1H, s), 2.64 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.22 (3H, t, J = 8.0 Hz), MS (ESI) m/z: 236 (M+H)+.
<단계-4>: 5-( 클로로메틸 )-3-에틸-2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘
표제 화합물은 아민-4의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 (5-에틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메탄올(550 mg, 2.3 mmol, 단계-3)로부터 >99% 수율(590 mg, 투명한 무색 오일)로 제조된다.
<단계-5>: 5-( 아지도메틸 )-3-에틸-2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘
표제 화합물은 아민-4의 단계-5에서와 유사한 방법에 의해 5-(클로로메틸)-3-에틸-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘(590 mg, 2.3 mmol, 단계-4)으로부터 87% 수율(530 mg, 투명한 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.92 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.44 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.78 (2H, q, J = 8.6 Hz), 4.29 (2H, s), 2.65 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.9 Hz), MS (ESI) m/z: 261 (M+H)+.
<단계-6>: (5-에틸-6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메탄아민 하이드로클로라이드
표제 화합물은 아민-54의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 5-(아지도메틸)-3-에틸-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘(530 mg, 2.0 mmol, 단계-5)으로부터 >99% 수율(600 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (3H, br s), 8.13 (1H, s), 7.84 (1H, s), 5.04 (2H, q, J = 9.2 Hz), 4.05-3.95 (2H, m), 2.58 (2H, q, J = 7.9 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz).
아민-62: (6-(2,2- 디플루오로프로폭시 )피리딘-3-일) 메탄아민 하이드로 클로라이드
<단계-1>: 6-(2,2- 디플루오로프로폭시 )니코틴산
표제 화합물은 아민-1의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 6-클로로니코틴산(1.3 g, 8.25 mmol)과, 2,2,2-트리플루오로에탄올 대신 2,2-디플루오로프로판-1-올로부터 >99% 수율(1.79 g, 오렌지색 오일)로 제조된다.
MS (ESI) m/z: 216 (M-H)-.
<단계-2>: 메틸 6-(2,2- 디플루오로프로폭시 ) 니코티네이트
표제 화합물은 아민-4의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 6-(2,2-디플루오로프로폭시)니코틴산(1.79 g, 8.25 mmol, 단계-1)으로부터 55% 수율(1.04 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.81 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.21 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.57 (2H, t, J = 12.1 Hz), 3.92 (3H, s), 1.74 (3H, t, J = 18.7 Hz), MS (ESI) m/z: 232 (M+H)+.
<단계-3>: (6-(2,2- 디플루오로프로폭시 )피리딘-3-일)메탄올
표제 화합물은 아민-4의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 메틸 6-(2,2-디플루오로프로폭시)니코티네이트(0.94 g, 4.08 mmol, 단계-2)로부터 >99% 수율(0.83 g, 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.11 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.51 (2H, t, J = 12.1 Hz), 1.73 (3H, t, J = 18.7 Hz), MS (ESI) m/z: 204 (M+H)+.
<단계-4>: 2-((6-(2,2- 디플루오로프로폭시 )피리딘-3-일) 메틸 ) 이소인돌린 -1,3-디온
표제 화합물은 아민-24의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 (6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메탄올(0.87 g, 4.29 mmol, 단계-3)로부터 68% 수율(0.97 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 8.25 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.86-7.82 (2H, m), 7.75-7.70 (3H, m), 6.78 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.79 (2H, s), 4.48 (2H, t, J = 12.0 Hz), 1.70 (3H, t, J = 18.8 Hz), MS (ESI) m/z: 333 (M+H)+.
<단계-5>: (6-(2,2- 디플루오로프로폭시 )피리딘-3-일) 메탄아민 하이드로클로라이드
표제 화합물은 아민-24의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 2-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(0.97 g, 2.93 mmol, 단계-4)으로부터 >99% 수율(0.70 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (2H, br s), 8.29 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.58 (2H, q, J = 13.2 Hz), 4.02-3.97 (2H, m), 1.72 (3H, t, J = 19.1 Hz), MS (ESI) m/z: 203 (M+H)+.
아민-63: (6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )-5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일)메탄아민
<단계-1>: 에틸 6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )-5-( 트리플루오로메틸 ) 니코티 네이트
에탄올-DMF(1:1, 10 mL)중 5-브로모-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3-(트리플루오로메틸)피리딘(540 mg, 1.67 mmol), 팔라듐 아세테이트(94 mg, 0.42 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(462 mg, 0.83 mmol)과 디이소프로필에틸아민(0.58 mL, 3.33 mmol)의 혼합물을 일산화탄소 분위기하에(1 atm) 90oC에서 4시간 교반한다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 물에 붓고(100 mL), EtOAc(100 mL)로 추출한다. 병합 유기층을 황산나트륨상에서 건조 및 진공농축한다. 잔사를 n-헥산/EtOAc (5:1)를 용출제로 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 257 mg(49% 수율)의 표제 화합물을 녹색 오일로서 수득한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.96 (1H, s), 8.52 (1H, s), 4.49 (2H, q, J = 8.1 Hz), 4.43 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.42 (3H, t, J = 6.6 Hz).
<단계-2>: (6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )-5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일)메탄올
THF(3 mL)중 에틸 6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-(트리플루오로메틸)니코티네이트(250 mg, 0.79 mmol), 수소화붕소나트륨(158 mg, 3.94 mmol)과 염화리튬(167 mg, 3.94 mmol)의 혼합물에 에탄올(3 mL)을 가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 교반한다. 0oC로 냉각 후, 반응을 물(100 mL)로 급랭시키고, EtOAc(100 mL)로 추출한다. 분리된 유기층을 황산나트륨상에서 건조 및 진공농축한다. 잔사를 n-헥산/EtOAc(5:1)를 용출제로 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 62 mg(29% 수율)의 표제 화합물을 녹색 오일로서 수득한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.28 (1H, s), 7.99 (1H, s), 4.88 (2H, q, J = 8.0 Hz), 4.73 (2H, d, J = 5.1 Hz), 1.94 (1H, br s).
<단계-3>: 2-((6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )-5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일) 메틸 ) 이소인돌린 -1,3- 디온
표제 화합물은 아민-24의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 (6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올(62 mg, 0.23 mmol, 단계-2)로부터 >99% 수율(137 mg, 백색 고체, 트리페닐포스핀 옥사이드 함유)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.43 (1H, s), 8.03 (1H, s), 7.89-7.86 (2H, m), 7.78-7.73 (2H, m), 4.85 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.85 (2H, s), MS (ESI) m/z: 405 (M+H)+.
<단계-4>: (6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )-5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일) 메탄아민
표제 화합물은 아민-24의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 2-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(135 mg, 0.33 mmol, 단계-3)으로부터 51% 수율(47 mg, 담황색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.24 (1H, s), 7.96 (1H, s), 4.86 (2H, q, J = 8.0 Hz), 3.92 (2H, s), MS (ESI) m/z: 258 (M-NH2)+.
아민-64: (6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-5- 메틸피리딘 -3-일) 메탄아민 하이드로클로라이드
<단계-1>: 메틸 6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-5- 메틸니코티네이트
표제 화합물은 아민-4의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸니코틴산(3.19 g, 14.7 mmol, 아민-14의 단계-1)으로부터 88% 수율(2.99 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.64 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.03 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.15 (1H, tt, J = 55.8, 4.4 Hz), 4.61 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 3.91 (3H, s), 2.25 (3H, s), MS (ESI) m/z: 232 (M+H)+.
<단계-2>: (6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-5- 메틸피리딘 -3-일)메탄올
표제 화합물은 아민-4의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 메틸 6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸니코티네이트(2.99 g, 12.9 mmol, 단계-1)로부터 >99% 수율(2.62 g, 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.92 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.48 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.14 (1H, tt, J = 55.8, 4.0 Hz), 4.62-4.49 (4H, m), 2.22 (3H, s), 1.80 (1H, t, J = 5.9 Hz), MS (ESI) m/z: 204 (M+H)+.
<단계-3>: 5-( 클로로메틸 )-2-(2,2- 디플루오로에톡시 )-3- 메틸피리딘
표제 화합물은 아민-4의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 (6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메탄올(2.62 g, 12.9 mmol, 단계-2)로부터 >99% 수율(2.89 g, 무색 오일)로 제조된다.
MS (ESI) m/z: 222 (M+H)+.
<단계-4>: 5-( 아지도메틸 )-2-(2,2- 디플루오로에톡시 )-3- 메틸피리딘
표제 화합물은 아민-4의 단계-5에서와 유사한 방법에 의해 5-(클로로메틸)-2-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸피리딘(2.89 g, 12.9 mmol, 단계-3)으로부터 86% 수율(2.56 g, 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.91 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.42 (1H, br s), 6.15 (1H, tt, J = 55.8, 4.4 Hz), 4.56 (2H, td, J = 13.6, 4.4 Hz), 4.26 (2H, s), 2.24 (3H, s), MS (ESI) m/z: 229 (M+H)+.
<단계-5>: (6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-5- 메틸피리딘 -3-일) 메탄아민 하이드로클로라이드
표제 화합물은 아민-54의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 5-(아지도메틸)-2-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸피리딘(2.56 g, 11.2 mmol, 단계-4)으로부터 66% 수율(1.77 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (2H, br s), 8.11 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.77 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.40 (1H, tt, J = 54.7, 3.7 Hz), 4.60 (2H, td, J = 15.0, 3.7 Hz), 3.96 (2H, s), 2.18 (3H, s), MS (ESI) m/z: 203 (M+H)+.
아민-65: (2- 플루오로 -3-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 메탄아민 하이드로클로라이드
<단계-1>: (2- 플루오로 -3-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )메탄올
메탄올(20 mL)중 2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)벤즈알데하이드(1.00 g, 4.81 mmol)의 교반용액에 0oC에서 수소화붕소나트륨(0.36 g, 9.61 mmol)을 가한다. 실온에서 16시간 교반 후, 반응 혼합물을 물로 급랭시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고 물로 세척한다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조 및 감압농축하여 0.97 g(96% 수율)의 표제 화합물을 무색 시럽으로서 수득한다. 이 물질을 추가정제 없이 후속 반응(단계-2)에 사용한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.38 (1H, m), 7.28-7.14 (2H, m), 4.81 (2H, d, J = 5.9 Hz), 1.86 (1H, t, J = 5.9 Hz).
<단계-2>: 1-( 클로로메틸 )-2- 플루오로 -3-( 트리플루오로메톡시 )벤젠
표제 화합물은 아민-4의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 (2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐)메탄올(0.97 g, 4.63 mmol, 단계-1)로부터 >99% 수율(1.06 g, 무색 오일)로 제조된다.
<단계-3>: 1-( 아지도메틸 )-2- 플루오로 -3-( 트리플루오로메톡시 )벤젠
표제 화합물은 아민-4의 단계-5에서와 유사한 방법에 의해 1-(클로로메틸)-2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)벤젠(1.06 g, 4.63 mmol, 단계-2)으로부터 75% 수율(0.81 g, 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.16 (3H, m), 4.47 (2H, s).
<단계-4>: (2- 플루오로 -3-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 메탄아민 하이드로클로라이드
1-(아지도메틸)-2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)벤젠(0.81 g, 3.46 mmol, 단계-3), 탄소상 10% 팔라듐(0.20 g), 4M 염산 에틸 아세테이트 용액(4 mL)과 메탄올(20 mL)의 혼합물을 실온에서 수소 분위기하에(1 atm) 교반한다. 셀라이트 패드를 통해 여과한 후, 여액을 감압농축한다. 잔사를 에테르 및 디이소프로필 에테르로부터 결정화하여 0.85 g(>99% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ 7.73-7.59 (2H, m), 7.42-7.36 (1H, m), 4.13 (2H, s), MS (ESI) m/z: 251 (M+MeCN+H)+.
아민-66: (4- 메톡시 -3-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 메탄아민 하이드로클로라이드
<단계-1>: (4- 메톡시 -3-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )메탄올
표제 화합물은 아민-65의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 4-메톡시-3-(트리플루오로메톡시)벤즈알데하이드(1.30 g, 5.90 mmol)로부터 >99% 수율(1.31 g, 무색 시럽)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.24 (2H, m), 6.98 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.64 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.89 (3H, s), 1.68 (1H, t, J = 5.9 Hz).
<단계-2>: 4-( 클로로메틸 )-1- 메톡시 -2-( 트리플루오로메톡시 )벤젠
표제 화합물은 아민-4의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 (4-메톡시-3-(트리플루오로메톡시)페닐)메탄올(1.31 g, 5.90 mmol, 단계-1)로부터 >99% 수율(1.42 g, 무색 오일)로 제조된다.
<단계-3>: 4-( 아지도메틸 )-1- 메톡시 -2-( 트리플루오로메톡시 )벤젠
표제 화합물은 아민-4의 단계-5에서와 유사한 방법에 의해 4-(클로로메틸)-1-메톡시-2-(트리플루오로메톡시)벤젠(1.42 g, 5.90 mmol, 단계-2)으로부터 96% 수율(1.40 g, 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.21 (2H, m), 7.00 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.30 (2H, s), 3.90 (3H, s).
<단계-4>: (4- 메톡시 -3-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 메탄아민 하이드로클로라이드
표제 화합물은 아민-54의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 4-(아지도메틸)-1-메톡시-2-(트리플루오로메톡시)벤젠(1.40 g, 5.65 mmol, 단계-3)으로부터 91% 수율(1.32 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ 7.56-7.49 (2H, m), 7.29 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.00 (2H, br s), 3.87 (3H, s), MS (ESI) m/z: 263 (M+MeCN+H)+.
아민-67: (5- 브로모 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메탄아민 하이드로클로라이드
<단계-1>: (5- 브로모 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)메탄올
표제 화합물은 아민-63의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 메틸 5-브로모-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코티네이트(800 mg, 2.6 mmol, 아민-61의 단계-1)로부터 84% 수율(610 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.04 (1H, s), 7.94 (1H, s), 4.81 (2H, q, J = 8.1 Hz), 4.66 (2H, d, J = 5.1 Hz), 1.73 (1H, t, J = 5.9 Hz), MS (ESI) m/z: 286 (M+H)+.
<단계-2>: 2-((5- 브로모 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메틸 ) 이소인돌린 -1,3- 디온
표제 화합물은 아민-24의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 (5-브로모-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메탄올(600 mg, 2.1 mmol, 단계-1)로부터 88% 수율(770 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.19 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.89-7.81 (2H, m), 7.78-7.70 (2H, m), 4.78 (2H, s), 4.77 (2H, q, J = 8.8 Hz), MS (ESI) m/z: 417 (M+H)+.
<단계-3>: (5- 브로모 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메탄아민 하이드로클로라이드
표제 화합물의 유리 염기를 아민-24의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 2-((5-브로모-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(770 mg, 1.8 mmol, 단계-2)으로부터 97% 수율(510 mg, 투명한 무색 오일)로 제조한다. 수득된 아민을 디옥산(3 mL)중 4M 염산에 현탁시키고, 혼합물을 30분간 실온에서 교반하여 백색 침전물을 수득한다. 침전물을 여과수집, 디클로로메탄으로 세척 및 진공건조하여 540 mg(94% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (2H, br s), 8.33 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.30 (1H, d, J = 1.5 Hz), 5.09 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.08-4.00 (2H, m).
아민-68: 1-(4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-3- 메틸페닐 ) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 메틸 4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-3- 메틸벤조에이트
THF(40 mL)중 메틸 4-하이드록시-3-메틸벤조에이트(1.5 g, 9.0 mmol), 2,2-디플루오로에탄올(0.90 g, 10.8 mmol)과 트리페닐포스핀(3.6 g, 13.5 mmol)의 교반용액에 0oC에서 디에틸 아조디카복실레이트(4.9 mL, 10.8 mmol, 톨루엔중 40% 용액)를 적하한다. 혼합물을 실온에서 30분 교반, 이어서 60oC에서 2시간 교반한다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 감압농축한다. 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트(18:1)를 용출제로 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1.9 g(90% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.90-7.85 (2H, m), 6.79 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.13 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.24 (2H, td, J = 12.5, 3.7 Hz), 3.89 (3H, s), 2.27 (3H, s).
<단계-2>: 4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-3- 메틸벤조산
표제 화합물은 아민-21의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 메틸 4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸벤조에이트(1.0 g, 4.3 mmol, 단계-1)로부터 >99% 수율(1.1 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.97-7.90 (2H, m), 6.83 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.14 (tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.26 (2H, td, J = 12.5, 4.4 Hz), 2.28 (3H, s), MS (ESI) m/z: 215 (M-H)-.
<단계-3>: 4-(2,2- 디플루오로에톡시 )- N - 메톡시 - N ,3- 디메틸벤즈아미드
표제 화합물은 아민-5의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸벤조산(800 mg, 3.7 mmol, 단계-2)으로부터 94% 수율(900 mg, 투명한 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.50 (2H, m), 6.78 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.13 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.23 (2H, td, J = 12.4, 3.7 Hz), 3.56 (3H, s), 3.35 (3H, s), 2.26 (3H, s), MS (ESI) m/z: 260 (M+H)+.
<단계-4>: 1-(4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-3- 메틸페닐 ) 에타논
표제 화합물은 아민-1의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 4-(2,2-디플루오로에톡시)-N-메톡시-N,3-디메틸벤즈아미드(900 mg, 3.4 mmol, 단계-3)로부터 98% 수율(730 mg, 담황색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.84-7.80 (2H, m), 6.81 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.14 (1H, tt, J = 54.9, 3.7 Hz), 4.25 (2H, td, J = 12.5, 3.7 Hz), 2.82 (3H, s), 2.28 (3H, s), MS (ESI) m/z: 215 (M+H)+.
<단계-5>: ( R )- N -(1-(4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-3- 메틸페닐 )에틸)-2- 메틸프로판 -2- 설핀아미드 (단일 부분입체이성체)
표제 화합물은 아민-1의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에타논(750 mg, 3.5 mmol, 단계-4) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로부터 47% 수율(520 mg, 투명한 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.14 (2H, br s), 6.75 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.10 (tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.50-4.40 (1H, m), 4.17 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 3.33 (1H, br s), 2.24 (3H, s), 1.47 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s).
<단계-6>: 1-(4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-3- 메틸페닐 ) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 아민-1의 단계-5에서와 유사한 방법에 의해 (R)-N-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(단일 부분입체이성체)(750 mg, 3.5 mmol, 단계-4)로부터 96% 수율(390 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (2H, br s), 7.31-7.25 (2H, m), 7.06 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.40 (1H, tt, J = 54.2, 2.9 Hz), 4.33 (2H, td, J = 14.7, 3.7 Hz), 2.18 (3H, s), 1.47 (3H, d, J = 6.6 Hz).
아민-69: (6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-4- 메틸피리딘 -3-일) 메탄아민
<단계-1>: 6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-4- 메틸니코틴산
표제 화합물은 아민-1의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 6-플루오로-4-메틸니코틴산(700 mg, 4.51 mmol)과, 2,2,2-트리플루오로에탄올 대신 2,2-디플루오로에탄올(555 mg, 6.77 mmol)로부터 87% 수율(849 mg, 담황색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (1H, s), 6.88 (1H, s), 6.39 (1H, tt, J = 54.2, 3.7 Hz), 4.62 (2H, td, J = 15.4, 3.7 Hz), 2.60 (3H, s), MS (ESI) m/z: 216 (M-H)-.
<단계-2>: 메틸 6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-4- 메틸니코티네이트
표제 화합물은 아민-27의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 6-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸니코틴산(840 mg, 3.87 mmol, 단계-1)으로부터 36% 수율(579 mg, 무색 오일, 약 55% 순도)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.72 (1H, s), 6.68 (1H, s), 6.12 (1H, tt, J = 55.7, 4.4 Hz), 4.57 (2H, td, J = 13.9, 4.4 Hz), 3.40 (3H, s), 2.59 (3H, s), MS (ESI) m/z: 232 (M+H)+.
<단계-3>: (6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-4- 메틸피리딘 -3-일)메탄올
표제 화합물은 아민-63의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 메틸 6-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸니코티네이트(579 mg, 2.51 mmol, 단계-2)로부터 65% 수율(334 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00 (1H, s), 6.66 (1H, s), 6.11 (1H, tt, J = 55.7, 4.4 Hz), 4.66 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.52 (2H, td, J = 13.9, 4.4 Hz), 2.38 (3 H, s), MS (ESI) m/z: 204 (M+H)+.
<단계-4>: 2-((6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-4- 메틸피리딘 -3-일) 메틸 ) 이소인돌린 -1,3- 디온
표제 화합물은 아민-24의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 (6-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-3-일)메탄올(330 mg, 1.62 mmol, 단계-3)로부터 >99% 수율(769 mg, 백색 고체, 트리페닐포스핀 옥사이드 함유)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.15 (1H, s), 7.87-7.84 (2H, m), 7.74-7.71 (2H, m), 6.62 (1H, s), 6.21 (1H, tt, J = 36.6, 4.4 Hz), 4.81 (2H, s), 4.48 (2H, td, J = 15.4, 4.4 Hz), 2.44 (3H, s), MS (ESI) m/z: 333 (M+H)+.
<단계-5>: (6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-4- 메틸피리딘 -3-일) 메탄아민
표제 화합물은 아민-24의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-3-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(440 mg, 1.32 mmol, 단계-4)으로부터 43% 수율(115 mg, 담황색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.97 (1H, s), 6.64 (1H, s), 6.11 (1H, tt, J = 55.7, 4.4 Hz), 4.51 (2H, td, J = 13.9, 4.4 Hz), 2.83 (2H, s), 2.34 (3H, s), MS (ESI) m/z: 203 (M+H)+.
아민-70: 1-(2- 클로로 -4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 페닐 ) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 2- 클로로 - N - 메톡시 - N - 메틸 -4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 벤즈아미 드
표제 화합물은 아민-5의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 2-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조산(600 mg, 2.4 mmol)으로부터 68% 수율(480 mg, 담갈색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.32 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.01 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 8.1, 2.2 Hz), 4.37 (2H, q, J =8.1 Hz), 3.48 (3H, br s), 3.34 (3H, br s), MS (ESI) m/z: 298 (M+H)+.
{0479}
<단계-2>: 1-(2- 클로로 -4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 페닐 ) 에타논
표제 화합물은 아민-1의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 2-클로로-N-메톡시-N-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤즈아미드(470 mg, 1.6 mmol, 단계-1)로부터 >99% 수율(400 mg, 담황색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.01 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.9 Hz), 2.65 (3H, s).
<단계-3>: ( R )- N -(1-(2- 클로로 -4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 페닐 )에틸)-2-메틸프로판-2- 설핀아미드 (단일 부분입체이성체)
표제 화합물은 아민-1의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 1-(2-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에타논(390 mg, 1.6 mmol, 단계-2) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로부터 72% 수율(390 mg, 투명한 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.97 (1H, s), 6.90-6.83 (1H, m), 5.00-4.90 (1H, m), 4.33 (2H, q, J = 8.0 Hz), 3.52 (1H, br s), 1.50 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 358 (M+H)+.
<단계-4>: 1-(2- 클로로 -4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 페닐 ) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 아민-1의 단계-5에서와 유사한 방법에 의해 (R)-N-(1-(2-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(단일 부분입체이성체)(380 mg, 1.0 mmol, 단계-3)로부터 71% 수율(220 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (2H, br s), 7.69 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.30 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 4.83 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.70-4.60 (1H, m), 1.47 (3H, d, J = 6.6 Hz).
아민-71: 1-(6-(2,2- 디플루오로프로폭시 )피리딘-3-일) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 6-(2,2- 디플루오로프로폭시 )- N - 메톡시 - N - 메틸니코틴아미드
표제 화합물은 아민-5의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 6-(2,2-디플루오로프로폭시)니코틴산(1.79 g, 8.25 mmol, 아민-62의 단계-1)으로부터 45% 수율(0.96 g, 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.61 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.56 (2H, t, J = 12.1 Hz), 3.58 (3H, s), 3.38 (3H, s), 1.75 (3H, t, J = 18.7 Hz), MS (ESI) m/z: 261 (M+H)+.
<단계-2>: 1-(6-(2,2- 디플루오로프로폭시 )피리딘-3-일) 에타논
표제 화합물은 아민-1의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 6-(2,2-디플루오로프로폭시)-N-메톡시-N-메틸니코틴아미드(0.96 g, 3.67 mmol, 단계-1)로부터 95% 수율(0.75 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.76 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.59 (2H, t, J = 12.1 Hz), 2.59 (3H, s), 1.75 (3H, t, J = 18.7 Hz), MS (ESI) m/z: 216 (M+H)+.
<단계-3>: ( R )- N -(1-(6-(2,2- 디플루오로프로폭시 )피리딘-3-일)에틸)-2- 메틸프로판 -2- 설핀아미드 (단일 부분입체이성체)
표제 화합물은 아민-1의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에타논(0.75 g, 3.49 mmol, 단계-2) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로부터 85% 수율(0.95 g, 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.11 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.60-4.51 (1H, m), 4.50 (2H, t, J = 12.1 Hz), 3.36-3.33 (1H, m), 1.73 (3H, t, J = 18.7 Hz), 1.52 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 321 (M+H)+.
<단계-4>: 1-(6-(2,2- 디플루오로프로폭시 )피리딘-3-일) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 아민-1의 단계-5에서와 유사한 방법에 의해 (R)-N-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(단일 부분입체이성체)(0.95 g, 2.96 mmol, 단계-3)로부터 89% 수율(0.66 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (2H, br s), 8.28 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.58 (2H, q, J = 13.6 Hz), 4.48-4.41 (1H, m), 1.72 (3H, t, J = 19.4 Hz), 1.51 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 217 (M+H)+.
아민-72: 1-(2- 클로로 -4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 페닐 ) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 2- 클로로 - N - 메톡시 - N - 메틸 -4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 벤즈아미 드
표제 화합물은 아민-5의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 2-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조산(600 mg, 2.4 mmol)으로부터 68% 수율(480 mg, 담갈색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.32 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.01 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 8.1, 2.2 Hz), 4.37 (2H, q, J =8.1 Hz), 3.48 (3H, br s), 3.34 (3H, br s), MS (ESI) m/z: 298 (M+H)+.
<단계-2>: 1-(2- 클로로 -4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 페닐 ) 에타논
표제 화합물은 아민-1의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 2-클로로-N-메톡시-N-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤즈아미드(470 mg, 1.6 mmol, 단계-1)로부터 >99% 수율(400 mg, 담황색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.01 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.9 Hz), 2.65 (3H, s).
<단계-3>: (R)- N -(1-(2- 클로로 -4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 페닐 )에틸)-2-메틸프로판-2- 설핀아미드 (단일 부분입체이성체)
표제 화합물은 아민-1의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 1-(2-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에타논(390 mg, 1.6 mmol, 단계-2) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로부터 72% 수율(390 mg, 투명한 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.97 (1H, s), 6.90-6.83 (1H, m), 5.00-4.90 (1H, m), 4.33 (2H, q, J = 8.0 Hz), 3.52 (1H, br s), 1.50 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 358 (M+H)+.
<단계-4>: 1-(2- 클로로 -4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 페닐 ) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 아민-1의 단계-5에서와 유사한 방법에 의해 (R)-N-(1-(2-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(단일 부분입체이성체)(380 mg, 1.0 mmol, 단계-3)로부터 71% 수율(220 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (2H, br s), 7.69 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.30 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 4.83 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.70-4.60 (1H, m), 1.47 (3H, d, J = 6.6 Hz).
아민-73: (3- 메틸 -4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 메탄아민
<단계-1>: 3- 메틸 -4-( 트리플루오로메톡시 ) 벤조니트릴
표제 화합물은 WO2009/145721의 실시예 I-16의 유사한 방법에 의해 4-브로모-2-메틸-1-(트리플루오로메톡시)벤젠(1.00 g, 3.92 mmol)으로부터 >99% 수율(0.79 g, 무색 시럽)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.58-7.53 (2H, m), 7.36-7.28 (1H, m), 2.36 (3H, s).
<단계-2>: (3- 메틸 -4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 메탄아민
표제 화합물은 WO2009/145721의 실시예 I-17의 유사한 방법에 의해 3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴(0.79 g, 3.92 mmol, 단계-1)로부터 50% 수율(0.40 g, 담적색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.25 (1H, s), 7.21-7.15 (2H, m), 3.84 (2H, s), 2.31 (3H, s).
아민-74: 1-(6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-5-에틸피리딘-3-일) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 5- 브로모 -6-(2,2- 디플루오로에톡시 )니코틴산
표제 화합물은 아민-1의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 5-브로모-6-클로로니코틴산(3.0 g, 12.7 mmol)과, 2,2,2-트리플루오로에탄올 대신 2,2-디플루오로에탄올(2.1 g, 25.4 mmol)로부터 >99% 수율(4.7 g, 옅은 오렌지색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.78 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.18 (1H, tt, J = 54.9, 3.7 Hz), 4.67 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz).
<단계-2>: 메틸 5- 브로모 -6-(2,2- 디플루오로에톡시 ) 니코티네이트
표제 화합물은 아민-27의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 5-브로모-6-(2,2-디플루오로에톡시)니코틴산(4.7 g, 16.5 mmol, 단계-1)으로부터 63% 수율(3.1 g, 회백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.72 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.44 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.17 (1H, tt, J = 13.2, 4.4 Hz), 4.65 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 3.93 (3H, s), MS (ESI) m/z: 296 (M+H)+.
<단계-3>: 메틸 6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-5- 에틸니코티네이트
표제 화합물은 아민-27의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 메틸 5-브로모-6-(2,2-디플루오로에톡시)니코티네이트(900 mg, 3.0 mmol, 단계-2)와, 디메틸아연 대신 디에틸아연으로부터 88% 수율(660 mg, 투명한 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.64 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.04 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.15 (1H, tt, J = 55.7, 4.4 Hz), 4.62 (2H, td, J = 13.2, 3.7 Hz), 3.92 (3H, s), 2.64 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.22 (3H, t, J = 7.4 Hz), MS (ESI) m/z: 246 (M+H)+.
<단계-4>: 6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-5- 에틸니코틴산
표제 화합물은 아민-21의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 메틸 6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-에틸니코티네이트(380 mg, 1.6 mmol, 단계-3)로부터 92% 수율(330 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.73 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.08 (1H, J = 2.2 Hz), 6.16 (1H, tt, J = 54.9, 3.7 Hz), 4.64 (2H, td, J = 13.2, 3.7 Hz), 2.67 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 232 (M+H)+, 230 (M-H)-.
<단계-5>: 6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-5-에틸- N - 메톡시 - N - 메틸니코틴아미드
표제 화합물은 아민-5의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-에틸니코틴산(270 mg, 1.2 mmol, 단계-4)으로부터 83% 수율(270 mg, 투명한 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.44 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.16 (1H, tt, J = 54.9, 3.7 Hz), 4.60 (2H, td, J = 13.2, 3.7 Hz), 3.59, (3H, s), 3.38 (3H, s), 2.65 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.22 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 275 (M+H)+.
<단계-6>: 1-(6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-5-에틸피리딘-3-일) 에타논
표제 화합물은 아민-1의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-에틸-N-메톡시-N-메틸니코틴아미드(260 mg, 0.96 mmol, 단계-5)로부터 >99% 수율(220 mg, 투명한 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.59 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.15 (1H, tt, J = 55.7, 4.4 Hz), 4.63 (2H, td, J = 13.9, 4.4 Hz), 2.65 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.58 (3H, s), 1.23 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 230 (M+H)+.
<단계-7>: ( R )- N -(1-(6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-5-에틸피리딘-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2- 설핀아미드 (단일 부분입체이성체)
표제 화합물은 아민-1의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-에틸피리딘-3-일)에타논(220 mg, 0.94 mmol, 단계-6) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로부터 76% 수율(240 mg, 투명한 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.95 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.43 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.14 (1H, tt, J = 55.7, 3.7 Hz), 4.60-4.48 (3H, m), 2.62 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.51 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), 1.20 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 335 (M+H)+.
<단계-8>: 1-(6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-5-에틸피리딘-3-일) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 아민-1의 단계-5에서와 유사한 방법에 의해 (R)-N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-에틸피리딘-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(단일 부분입체이성체)(240 mg, 0.71 mmol, 단계-7)로부터 75% 수율(140 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (2H, br s), 8.12 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.82 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.40 (1H, tt, J = 54.9, 3.7 Hz), 4.60 (2H, td, J = 15.4, 3.7 Hz), 4.44-4.40 (1H, m), 2.57 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.52 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7.3 Hz).
아민-75: 1-(5- 메틸 -6-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 )피리딘-3-일) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 5- 메틸 -6-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 )니코틴산
표제 화합물은 아민-1의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 6-플루오로-5-메틸니코틴산(2.0 g, 12.9 mmol)과, 2,2,2-트리플루오로에탄올 대신 2,2,3,3-테트라플루오로프로판-1-올(3.4 g, 25.8 mmol)로부터 >99% 수율(3.7 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.74 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.00 (1H, tt, J = 52.7, 3.7 Hz), 4.84 (2H, t, J = 12.5 Hz), 2.28 (3H, s), MS (ESI) m/z: 268 (M+H)+, 266 (M-H)-.
<단계-2>: N - 메톡시 - N ,5-디메틸-6-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 ) 니코틴아미드
표제 화합물은 아민-5의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)니코틴산(800 mg, 3.7 mmol, 단계-1)으로부터 83% 수율(960 mg, 투명한 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.44 (1H, s), 7.86 (1H, s), 6.01 (1H, tt, J = 53.2, 4.4 Hz), 4.79 (2H, t, J = 12.5 Hz), 3.57 (3H, s), 3.37 (3H, s), 2.24 (3H, s), MS (ESI) m/z: 311 (M+H)+.
<단계-3>: 1-(5- 메틸 -6-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 )피리딘-3-일) 에타논
표제 화합물은 아민-1의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 N-메톡시-N,5-디메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)니코틴아미드(900 mg, 3.4 mmol, 단계-2)로부터 >99% 수율(820 mg, 투명한 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.59 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.02 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.99 (1H, tt, J = 53.2, 4.4 Hz), 4.83 (2H, td, J = 12.5, 1.5 Hz), 2.57 (3H, s), 2.26 (3H, s), MS (ESI) m/z: 266 (M+H)+.
<단계-4>: ( R )-2- 메틸 - N -(1-(5- 메틸 -6-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 )피리딘-3-일)에틸)프로판-2- 설핀아미드 (단일 부분입체이성체)
표제 화합물은 아민-1의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에타논(820 mg, 3.1 mmol, 단계-3) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로부터 77% 수율(880 mg, 투명한 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.94 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.44 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.00 (1H, tt, J = 53.2, 4.4 Hz), 4.12 (2H, td, J = 12.5, 1.5 Hz), 4.50 (1H, m), 2.21 (3H, s), 1.50 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.22 (9H, s), MS (ESI) m/z: 371 (M+H)+.
<단계-5>: 1-(5- 메틸 -6-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 )피리딘-3-일) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 아민-1의 단계-5에서와 유사한 방법에 의해 (R)-2-메틸-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)프로판-2-설핀아미드(단일 부분입체이성체)(880 mg, 32.4 mmol, 단계-4)로부터 >99% 수율(800 mg, 오렌지색 검)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (2H, br s), 8.13 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.84 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.68 (1H, tt, J = 51.7, 5.5 Hz), 4.87 (2H, t, J = 13.9 Hz), 4.38 (1H, m), 2.18 (3H, s), 1.50 (3H, d, J = 6.6 Hz).
아민-76: (6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-5-에틸피리딘-3-일) 메탄아민 하이드로클로라이드
<단계-1>: (6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-5-에틸피리딘-3-일)메탄올
표제 화합물은 아민-4의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 메틸 6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-에틸니코티네이트(270 mg, 1.1 mmol, 아민-74의 단계-3)로부터 97% 수율(230 mg, 투명한 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.94 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.50 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.14 (1H, tt, J = 55.7, 4.5 Hz), 4.63 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.55 (2H, td, 13.2, 3.7 Hz), 2.62 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.64 (1H, t, J = 5.9 Hz), 1.21 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 218 (M+H)+.
<단계-2>: 5-( 클로로메틸 )-2-(2,2- 디플루오로에톡시 )-3-에틸피리딘
표제 화합물은 아민-4의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 (6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-에틸피리딘-3-일)메탄올(230 mg, 1.1 mmol, 단계-1)로부터 99% 수율(250 mg, 백색 고체)로 제조된다.
<단계-3>: 5-( 아지도메틸 )-2-(2,2- 디플루오로에톡시 )-3-에틸피리딘
표제 화합물은 아민-4의 단계-5에서와 유사한 방법에 의해 5-(클로로메틸)-2-(2,2-디플루오로에톡시)-3-에틸피리딘(250 mg, 1.1 mmol, 단계-2)으로부터 99% 수율(250 mg, 투명한 무색 오일)로 제조된다.
MS (ESI) m/z: 243 (M+H)+.
<단계-4>: (6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-5-에틸피리딘-3-일) 메탄아민 하이드로클로라이드
표제 화합물은 아민-54의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 5-(아지도메틸)-2-(2,2-디플루오로에톡시)-3-에틸피리딘(250 mg, 1.0 mmol, 단계-3)으로부터 61% 수율(160 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (2H, br s), 8.10 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.80 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.38 (1H, tt, J = 55.0, 3.7 Hz), 4.59 (2H, td, J = 15.0, 3.7 Hz), 3.96 (2H, s), 2.55 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.16 (3H, t, J = 7.3 Hz) MS (ESI) m/z: 217 (M+H)+.
아민-77: (5- 사이클로프로필 -6-(2,2- 디플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메탄아민 하이드로클로라이드
<단계-1>: 메틸 5- 사이클로프로필 -6-(2,2- 디플루오로에톡시 ) 니코티네이트
톨루엔/물(10:1, 33 mL)중 메틸 5-브로모-6-(2,2-디플루오로에톡시)니코티네이트(900 mg, 3.0 mmol, 아민-74의 단계-2), 사이클로프로필보론산(780 mg, 9.1 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(34 mg, 0.15 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(0.60 mL, 0.30 mmol, 톨루엔중 0.5M)과 인산칼륨(1.6 g, 7.6 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 밤새 교반한다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척한다. 여액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨상에서 건조한다. 유기 용매를 감압제거한 다음, 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트(15:1)를 용출제로 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 630 mg(81% 수율)의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.58 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.72 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.17 (1H, tt, J = 55.7, 4.4 Hz), 4.64 (2H, td, J = 13.9, 4.4 Hz), 3.90 (3H, s), 2.13-2.03 (1H, m), 1.06-0.97 (2H, m), 0.75-0.70 (2H, m), MS (ESI) m/z: 258 (M+H)+.
<단계-2>: (5- 사이클로프로필 -6-(2,2- 디플루오로에톡시 )피리딘-3-일)메탄올
표제 화합물은 아민-4의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 메틸 5-사이클로프로필-6-(2,2-디플루오로에톡시)니코티네이트(270 mg, 1.1 mmol, 단계-1)로부터 96% 수율(230 mg, 투명한 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.87 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.19 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.12 (1H, tt, J = 55.7, 4.4 Hz), 4.68-4.50 (2H, m), 2.11-2.00 (1H, m), 1.00-0.91 (2H, m), 0.71-0.62 (2H, m), 1.23 (1H, br s), MS (ESI) m/z: 230 (M+H)+.
<단계-3>: 5-( 클로로메틸 )-3- 사이클로프로필 -2-(2,2- 디플루오로에톡시 )피리딘
표제 화합물은 아민-4의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 (5-사이클로프로필-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메탄올(230 mg, 1.1 mmol, 단계-2)로부터 99% 수율(280 mg, 백색 고체)로 제조된다.
<단계-4>: 5-( 아지도메틸 )-3- 사이클로프로필 -2-(2,2- 디플루오로에톡시 )피리딘
표제 화합물은 아민-4의 단계-5에서와 유사한 방법에 의해 5-(클로로메틸)-3-사이클로프로필-2-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘(280 mg, 1.1 mmol, 단계-3)으로부터 99% 수율(290 mg, 투명한 무색 오일)로 제조된다.
MS (ESI) m/z: 255 (M+H)+.
<단계-5>: (5- 사이클로프로필 -6-(2,2- 디플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메탄아민 하이드로클로라이드
표제 화합물은 아민-54의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 5-(아지도메틸)-3-사이클로프로필-2-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘(250 mg, 1.0 mmol, 단계-4)으로부터 67% 수율(200 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (2H, br s), 8.02 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.40 (1H, tt, J = 55.0, 3.7 Hz), 4.60 (2H, td, J = 15.0, 3.7 Hz), 3.93 (2H, s), 2.02 (1H, m), 1.00-0.94 (2H, m), 0.75-0.70 (2H, m).
아민-78: 1-(5- 사이클로프로필 -6-(2,2- 디플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 에탄아 민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 5- 사이클로프로필 -6-(2,2- 디플루오로에톡시 )니코틴산
표제 화합물은 아민-21의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 메틸 5-사이클로프로필-6-(2,2-디플루오로에톡시)니코티네이트(0.35 g, 1.36 mmol, 아민-77의 단계-1)로부터 99% 수율(0.33 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.67 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.77 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.18 (1H, tt, J = 55.4, 4.4 Hz), 4.66 (2H, td, J = 13.6, 4.4 Hz), 2.14-2.05 (1H, m), 1.06-0.99 (2H, m), 0.80-0.72 (2H, m) MS (ESI) m/z: 242 (M-H)-.
<단계-2>: 5- 사이클로프로필 -6-(2,2- 디플루오로에톡시 )- N - 메톡시 - N - 메틸니코틴아미드
표제 화합물은 아민-5의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 5-사이클로프로필-6-(2,2-디플루오로에톡시)니코틴산(0.27 g, 1.11 mmol, 단계-1)으로부터 77% 수율(0.25 g, 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.38 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.18 (1H, tt, J = 55.8, 4.4 Hz), 4.62 (2H, td, J = 13.6, 4.0 Hz), 3.56 (3H, s), 3.36 (3H, s), 2.11-2.04 (1H, m), 1.05-0.96 (2H, m), 0.76-0.68 (2H, m), MS (ESI) m/z: 287 (M+H)+.
<단계-3>: 1-(5- 사이클로프로필 -6-(2,2- 디플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 에타논
표제 화합물은 아민-1의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 5-사이클로프로필-6-(2,2-디플루오로에톡시)-N-메톡시-N-메틸니코틴아미드(0.25 g, 0.856 mmol, 단계-2)로부터 96% 수율(0.20 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.53 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.72 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.18 (1H, tt, J = 55.4, 4.0 Hz), 4.65 (2H, td, J = 13.6, 4.0 Hz), 2.56 (3H, s), 2.13-2.04 (1H, m), 1.04-0.98 (2H, m), 0.76-0.71 (2H, m), MS (ESI) m/z: 242 (M+H)+.
<단계-4>: (R)- N -(1-(5- 사이클로프로필 -6-(2,2- 디플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)-2- 메틸프로판 -2- 설핀아미드 (단일 부분입체이성체)
표제 화합물은 아민-1의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 1-(5-사이클로프로필-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에타논(0.20 g, 0.82 mmol, 단계-3) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로부터 73% 수율(0.21 g, 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.89 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.13 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.15 (1H, tt, J = 55.7, 4.3 Hz), 4.56 (2H, td, J = 13.5, 4.3 Hz), 4.46 (1H, m), 2.05 (1H, m), 1.48 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.21 (9H, m), 1.00-0.93 (2H, m), 0.70-0.65 (2H, m), MS (ESI) m/z: 347 (M+H)+.
<단계-5>: 1-(5- 사이클로프로필 -6-(2,2- 디플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 아민-1의 단계-5에서와 유사한 방법에 의해 (R)-N-(1-(5-사이클로프로필-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(단일 부분입체이성체)(0.21 g, 0.56 mmol, 단계-4)로부터 82% 수율(0.14 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (2H, br s), 8.03 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.40 (1H, tt, J = 55.0, 3.3 Hz), 4.60 (2H, td, J = 15.0, 3.3 Hz), 4.35 (1H, m), 2.06-1.97 (1H, m), 1.48 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.99-0.93 (2H, m), 0.78-0.73 (2H, m), MS (ESI) m/z: 243 (M+H)+.
아민-79: 1-(6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-5- 메틸피리딘 -3-일)- N - 메틸에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: tert -부틸 (1-(6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-5- 메틸피리딘 -3-일)에틸) 카바메이트 (단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 아민-3의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에탄아민 하이드로클로라이드(300 mg, 1.2 mmol, 아민-14)로부터 >99% 수율(380 mg, 투명한 무색 오일)로 제조된다.
MS (ESI) m/z: 317 (M+H)+.
<단계-2>: tert -부틸 (1-(6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-5- 메틸피리딘 -3-일)에틸)( 메틸 ) 카바메이트 (단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 아민-3의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 tert-부틸 (1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)카바메이트(370 mg, 1.1 mmol, 단계-1, 단일 거울상이성체)로부터 74% 수율(280 mg, 투명한 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.86 (1H, s), 7.33 (1H, s), 6.14 (tt, J = 8.1, 3.7 Hz), 5.50-5.25 (1H, br s), 4.53 (2H, td, J = 13.9, 4.4 Hz), 2.58 (3H, s), 2.20 (3H, s), 1.49 (9H, s), 1.47 (3H, 7.4 Hz), MS (ESI) m/z: 331 (M+H)+.
<단계-3>: 1-(6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-5- 메틸피리딘 -3-일)- N - 메틸에탄아민 하이드로클로라이드
표제 화합물은 아민-3의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 tert-부틸 (1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)(메틸)카바메이트(270 mg, 0.83 mmol, 단계-2)로부터 >99% 수율(240 mg, 백색 고체)로 제조된다.
MS (ESI) m/z: 200 (M-NH2)+.
아민-80: (5- 메틸 -6-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 )피리딘-3-일) 메탄아민 하이드로클로라이드
<단계-1>: (5- 메틸 -6-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 )피리딘-3-일)메탄올
표제 화합물은 아민-4의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)니코틴산(1.00 g, 3.74 mmol, 아민-75의 단계-1)으로부터 98% 수율(0.93 g)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.95 (1H, s), 7.51 (1H, s), 6.01 (1H, tt, J = 52.7, 4.4 Hz), 4.74 (2H, t, J = 12.5 Hz), 4.63 (2H, s), 2.22 (3H, s), MS (ESI) m/z: 254 (M+H)+.
<단계-2>: 5-( 클로로메틸 )-3- 메틸 -2-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 )피리딘
표제 화합물은 아민-4의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 (5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메탄올(0.93 g, 3.67 mmol, 단계-1)로부터 >99% 수율(1.02 g)로 제조된다.
MS (ESI) m/z: 272 (M+H)+.
<단계-3>: 5-( 아지도메틸 )-3- 메틸 -2-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 )피리딘
표제 화합물은 아민-4의 단계-5에서와 유사한 방법에 의해 5-(클로로메틸)-3-메틸-2-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘(1.02 g, 3.67 mmol, 단계-2)으로부터 74% 수율(770 mg, 담황색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.93 (1H, s), 7.44 (1H, s), 6.00 (1H, tt, J = 53.5, 4.4 Hz), 4.75 (2H, td, J = 12.5, 1.4 Hz), 4.27 (2H, s), 2.24 (3H, s), MS (ESI) m/z: 279 (M+H)+.
<단계-4>: (5- 메틸 -6-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 )피리딘-3-일) 메탄아민 하이드로클로라이드
표제 화합물은 아민-4의 단계-6에서와 유사한 방법에 의해 5-(아지도메틸)-3-메틸-2-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘(750 mg, 2.70 mmol, 단계-3)으로부터 62% 수율(546 mg, 담황색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (3H, br s), 8.13 (1H, s), 7.82 (1H, s), 6.70 (1H, tt, J = 52.0, 5.1 Hz), 4.88 (2H, t, J = 13.9 Hz), 3.97 (2H, d, J = 5.9 Hz), 2.19 (3H, s), MS (ESI) m/z: 236.2 (M+H)+.
아민-81: 1-(2- 플루오로 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: ( S , E )- N -(2- 플루오로 -5-( 트리플루오로메틸 ) 벤질리덴 )-2- 메틸프로 판-2-설핀아미드(단일 거울상이성체 )
디클로로메탄중 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(1.00 g, 5.21 mmol), (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(631 mg, 5.21 mmol)와 황산구리(1.66 g, 10.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 교반한다. 부가적인 황산구리(1.66 g, 10.4 mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 교반한다. 이어서, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 진공농축한다. 잔사를 n-헥산/EtOAc(10:1)를 용출제로 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 314 mg(20% 수율)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.91 (1H, s), 8.30-8.26 (1H, m), 7.80-7.73 (1H, m), 7.30 (1H, t, J = 9.0 Hz), 1.29 (9H, s), MS (ESI) m/z: 296 (M+H)+.
<단계-2>: ( S )- N -(1-(2- 플루오로 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )에틸)-2- 메틸프로판 -2- 설핀아미드 (단일 부분입체이성체)
디클로로메탄(5 mL)중 (S,E)-N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(단일 거울상이성체)(150 mg, 0.51 mmol, 단계-1)의 용액에 -78oC에서 THF(0.99 M, 2.57 mL, 2.54 mmol)중 메틸마그네슘 브로마이드의 용액을 적하한다. 생성되는 혼합물을 -78oC에서 2시간 및 실온에서 1시간 교반한다. 반응을 포화 염화암모늄 수용액(50 mL)으로 급랭시키고, 수성상을 EtOAc(50 mL x 2)로 추출한다. 병합 유기층을 황산나트륨상에서 건조 및 진공농축한다. 잔사를 n-헥산/EtOAc(3:1-1:1)를 용출제로 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 63 mg(40% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.67 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.57-7.50 (1H, m), 7.16 (1H, t, J = 8.8 Hz), 4.98-4.90 (1H, m), 3.36 (1H, br s), 1.58 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.22 (9H, s), MS (ESI) m/z: 312 (M+H)+.
<단계-3>: 1-(2- 플루오로 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 아민-1의 단계-5에서와 유사한 방법에 의해 (S)-N-(1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(단일 부분입체이성체)(63 mg, 0.20 mmol, 단계-2)로부터 87% 수율(43 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.75-8.45 (3H, m), 8.10 (1H, br s), 7.87 (1H, br s), 7.55 (1H, t, J = 9.5 Hz), 4.70 (1H, q, J = 6.6 Hz), 1.54 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 208 (M+H)+.
아민-82: 1-(3- 클로로 -4-(2,2- 디플루오로에톡시 ) 페닐 ) 에탄아민 하이드로클로 라이드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 3- 클로로 -4-(2,2- 디플루오로에톡시 )- N - 메톡시 - N - 메틸벤즈아미드
표제 화합물은 아민-5의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)벤조산(900 mg, 3.8 mmol)으로부터 >99% 수율(1.1 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.84 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.17 (1H, tt, J = 54.2, 3.7 Hz), 4.28 (td, J = 12.5, 3.7 Hz), 3.56 (3H, s), 3.36 (3H, s), MS (ESI) m/z: 280 (M+H)+.
<단계-2>: 1-(3- 클로로 -4-(2,2- 디플루오로에톡시 ) 페닐 ) 에타논
표제 화합물은 아민-1의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드(1.1 g, 3.9 mmol, 단계-1)로부터 95% 수율(860 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.02 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.18 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.31 (2H, td, J = 12.5, 4.4 Hz), 2.57 (3H, s).
<단계-3>: ( R )- N -(1-(3- 클로로 -4-(2,2- 디플루오로에톡시 ) 페닐 )에틸)-2- 메틸 프로판-2- 설핀아미드 (단일 부분입체이성체)
표제 화합물은 아민-1의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)에타논(860 mg, 3.7 mmol, 단계-2) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로부터 62% 수율(780 mg, 투명한 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.14 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.53-4.43 (1H, m), 4.23 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 3.34 (1H, br s), 1.48 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 340 (M+H)+.
<단계-4>: 1-(3- 클로로 -4-(2,2- 디플루오로에톡시 ) 페닐 ) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 아민-1의 단계-5에서와 유사한 방법에 의해 (R)-N-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(단일 부분입체이성체)(780 mg, 2.3 mmol, 단계-3)로부터 98% 수율(610 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (2H, br s), 7.66 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.29 (1H, d, J, = 8.8 Hz), 6.42 (1H, tt, J = 54.2, 3.7 Hz), 4.44 (2H, td, J = 13.9, 2.9 Hz), 1.49 (3H, d, J = 6.6 Hz).
아민-83: 1-(4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-2- 메틸페닐 ) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 1-(4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-2- 메틸페닐 ) 에타논
표제 화합물은 아민-68의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 1-(4-하이드록시-2-메틸페닐)에타논(900 mg, 10 mmol)으로부터 75% 수율(1.6 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.75 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.80-6.75 (2H, m), 6.10 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.23 (2H, td, J = 12.4, 3.7 Hz), 2.57 (3H, s), 2.56 (3H, s), MS (ESI) m/z: 215 (M+H)+.
<단계-2>: ( R )- N -(1-(4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-2- 메틸페닐 )에틸)-2- 메틸프로판 -2- 설핀아미드 (단일 부분입체이성체)
표제 화합물은 아민-1의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸페닐)에타논(1.6 g, 7.5 mmol, 단계-1) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로부터 42% 수율(1.0 g, 투명한 무색 오일)로 제조된다.
MS (ESI) m/z: 320 (M+H)+.
<단계-3>: 1-(4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-2- 메틸페닐 ) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 아민-1의 단계-5에서와 유사한 방법에 의해 (R)-N-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(단일 부분입체이성체)(1.0 g, 3.1 mmol, 단계-2)로부터 59% 수율(470 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (2H, br s), 7.46 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.97-6.90 (2H, m), 6.38 (1H, tt, J = 54.2, 3.7 Hz), 4.48 (1H, d, J = 6.6 Hz), 4.31 (2H, td, J = 14.6, 3.7 Hz), 2.33 (3H, s), 1.44 (3H, d, J = 7.3 Hz).
아민-84: (4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-3- 메틸페닐 ) 메탄아민 하이드로클로라이드
<단계-1>: (4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-3- 메틸페닐 )메탄올
표제 화합물은 아민-4의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 메틸 4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸벤조에이트(750 mg, 3.3 mmol, 아민-68의 단계-1)로부터 >99% 수율(710 mg, 투명한 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.20-7.13 (2H, m), 6.78 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.11 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.60 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.19 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 2.25 (3H, s).
<단계-2>: 4-( 클로로메틸 )-1-(2,2- 디플루오로에톡시 )-2-메틸벤젠
표제 화합물은 아민-4의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 (4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)메탄올(1.6 g, 7.9 mmol, 단계-1)로부터 >99% 수율(1.8 g, 투명한 무색 오일)로 제조된다.
<단계-3>: 4-( 아지도메틸 )-1-(2,2- 디플루오로에톡시 )-2-메틸벤젠
표제 화합물은 아민-4의 단계-5에서와 유사한 방법에 의해 4-(클로로메틸)-1-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸벤젠(1.8 g, 7.9 mmol, 단계-2)으로부터 39% 수율(700 mg, 투명한 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.14-7.08 (2H, m), 6.78 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.11 (1H, tt, J = 55.7, 4.4 Hz), 4.25 (2H, s), 4.16 (2H, td, J = 13.2, 8.8 Hz), 2.25 (3H, s).
<단계-4>: (4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-3- 메틸페닐 ) 메탄아민 하이드로클로라이드
표제 화합물은 아민-54의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 4-(아지도메틸)-1-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸벤젠(700 mg, 3.1 mmol, 단계-3)으로부터 95% 수율(690 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (2H, br s), 7.32-7.25 (2H, m), 7.04 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.40 (1H, tt, J = 54.2, 3.7 Hz), 4.33 (2H, td, J = 14.7, 3.7 Hz), 3.95-3.85 (2H, m), 2.17 (3H, s), MS (ESI) m/z: 단편 시그널의 양이온, 185, 이 관찰된다.
아민-85: (3- 클로로 -4-(2,2- 디플루오로에톡시 ) 페닐 ) 메탄아민 하이드로클로라이드
<단계-1>: 메틸 3- 클로로 -4-(2,2- 디플루오로에톡시 ) 벤조에이트
표제 화합물은 아민-68의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 메틸 3-클로로-4-하이드록시벤조에이트(1.5 g, 8.0 mmol)로부터 98% 수율(2.0 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.09 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.18 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.30 (2H, td, J = 12.5, 4.4 Hz), 3.91 (3H, s).
<단계-2>: (3- 클로로 -4-(2,2- 디플루오로에톡시 ) 페닐 )메탄올
표제 화합물은 아민-4의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 메틸 3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)벤조에이트(930 mg, 3.7 mmol, 단계-1)로부터 >99% 수율(860 mg, 투명한 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.1, 2.2 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.15 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.63 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.24 (2H, td, J = 12.8, 4.4 Hz), 1.75-1.65 (1H, m).
<단계-3>: 2- 클로로 -4-( 클로로메틸 )-1-(2,2- 디플루오로에톡시 )벤젠
표제 화합물은 아민-4의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 (3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)메탄올(860 mg, 3.8 mmol, 단계-2)로부터 >99% 수율(930 mg, 투명한 무색 오일)로 제조된다.
MS (ESI) m/z: 부가생성물 시그널의 음이온(+HCO2 - ), 285, 이 관찰된다.
<단계-4>: 4-( 아지도메틸 )-2- 클로로 -1-(2,2- 디플루오로에톡시 )벤젠
표제 화합물은 아민-4의 단계-5에서와 유사한 방법에 의해 2-클로로-4-(클로로메틸)-1-(2,2-디플루오로에톡시)벤젠(930 mg, 3.8 mmol, 단계-3)으로부터 88% 수율(840 mg, 투명한 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.0, 2.2 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.15 (1H, tt, J = 51.3, 4.4 Hz), 4.28 (2H, s), 4.24 (2H, td, J = 13.2, 3.2 Hz).
<단계-5>: (3- 클로로 -4-(2,2- 디플루오로에톡시 ) 페닐 ) 메탄아민 하이드로클로라이드
표제 화합물은 아민-54의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 4-(아지도메틸)-2-클로로-1-(2,2-디플루오로에톡시)벤젠(790 mg, 3.2 mmol, 단계-4)으로부터 96% 수율(780 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (2H, br s), 7.63 (1H, s), 7.43 (1H, J = 8.8 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.42 (1H, tt, J = 54.2, 4.4 Hz), 4.44 (2H, td, 14.6, 3.7 Hz), 3.98 (2H, s).
MS (ESI) m/z: 단편 시그널의 양이온, 205, 이 관찰된다.
아민-86: (4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-2- 메틸페닐 ) 메탄아민 하이드로클로라이드
<단계-1>: 메틸 4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-2- 메틸벤조에이트
표제 화합물은 아민-68의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 메틸 4-하이드록시-2-메틸벤조에이트(1.1 g, 4.6 mmol)로부터 89% 수율(970 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.94 (1H, d, J = 7.3, 2.2 Hz), 6.77-6.73 (2H, m), 6.10 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.21 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 4.17 (3H, s), 2.60 (3H, s), MS (ESI) m/z: 231 (M+H)+.
<단계-2>: (4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-2- 메틸페닐 )메탄올
표제 화합물은 아민-4의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 메틸 4-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸벤조에이트(1.7 g, 7.3 mmol, 단계-1)로부터 91% 수율(1.3 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.27 (1H, J = 8.1 Hz), 6.78-6.71 (2H, m), 6.08 (1H, tt, J = 54.9, 3.7 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.17 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 2.36 (3H, s), 1.45 (1H, d, J = 5.1 Hz).
<단계-3>: 1-( 클로로메틸 )-4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-2-메틸벤젠
표제 화합물은 아민-4의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 (4-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸페닐)메탄올(1.3 g, 6.6 mmol, 단계-2)로부터 >99% 수율(1.5 g, 투명한 무색 오일)로 제조된다.
<단계-4>: 1-( 아지도메틸 )-4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-2-메틸벤젠
표제 화합물은 아민-4의 단계-5에서와 유사한 방법에 의해 1-(클로로메틸)-4-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸벤젠(1.5 g, 6.6 mmol, 단계-3)으로부터 70% 수율(1.1 g, 투명한 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.19 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.80 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.08 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.29 (2H, s), 4.18 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 3.17 (3H, s).
<단계-5>: (4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-2- 메틸페닐 ) 메탄아민 하이드로클로라이드
표제 화합물은 아민-54의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 1-(아지도메틸)-4-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸벤젠(1.1 g, 4.6 mmol, 단계-4)으로부터 89% 수율(970 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (2H, br s), 7.35 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.92-6.86 (2H, m), 6.38 (1H, tt, J = 54.1, 3.7 Hz), 4.31 (2H, td, J = 14.6, 3.7 Hz), 4.00-3.90 (2H, m), 2.34 (3H, s).
아민-87: (6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-5- 이소프로필피리딘 -3-일) 메탄아민 하이드로클로라이드
<단계-1>: 메틸 6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-5-( 프로프 -1-엔-2-일) 니코티네이 트
표제 화합물은 아민-77의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 메틸 5-브로모-6-(2,2-디플루오로에톡시)니코티네이트(793 mg, 2.68 mmol, 아민-74의 단계-2)로부터 71% 수율(491 mg, 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.68 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.11 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.14 (1H, tt, J = 55.4, 4.0 Hz), 5.27 (2H, br s), 4.63 (2H, td, J = 13.6, 4.0 Hz), 3.92 (3H, s), 2.11 (3H, s), MS (ESI) m/z: 258 (M+H)+.
<단계-2>: 메틸 6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-5- 이소프로필니코티네이트
탄소상 10% 팔라듐(50 mg)을 메탄올(20 mL)중 메틸 6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-(프로프-1-엔-2-일)니코티네이트(491 mg, 1.91 mmol, 단계-1)의 용액에 가하고, 실온에서 수소 분위기하에(1 atm) 2시간 교반한다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 진공농축하여 490 mg(99% 수율)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득한다. 이 물질을 추가정제 없이 후속 반응(단계-3)에 사용한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.63 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.08 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.15 (1H, tt, J = 55.4, 4.0 Hz), 4.62 (2H, td, J = 13.6, 4.0 Hz), 3.91 (3H, s), 3.19 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 1.24 (6H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 260 (M+H)+.
<단계-3>: (6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-5- 이소프로필피리딘 -3-일)메탄올
표제 화합물은 아민-4의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 메틸 6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-이소프로필니코티네이트(490 mg, 1.89 mmol, 단계-2)로부터 >99% 수율(433 mg, 무색 오일)로 제조된다.
MS (ESI) m/z: 232 (M+H)+.
<단계-4>: 5-( 클로로메틸 )-2-(2,2- 디플루오로에톡시 )-3- 이소프로필피리딘
표제 화합물은 아민-4의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 (6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-이소프로필피리딘-3-일)메탄올(433 mg, 1.87 mmol, 단계-3)로부터 >99% 수율(463 mg, 백색 고체)로 제조된다.
<단계-5>: 5-( 아지도메틸 )-2-(2,2- 디플루오로에톡시 )-3- 이소프로필피리딘
표제 화합물은 아민-4의 단계-5에서와 유사한 방법에 의해 5-(클로로메틸)-2-(2,2-디플루오로에톡시)-3-이소프로필피리딘(463 mg, 1.85 mmol, 단계-4)으로부터 >99% 수율(470 mg, 무색 오일)로 제조된다.
MS (ESI) m/z: 257 (M+H)+.
<단계-6>: (6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-5- 이소프로필피리딘 -3-일) 메탄아민 하이드로클로라이드
표제 화합물은 아민-54의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 5-(아지도메틸)-2-(2,2-디플루오로에톡시)-3-이소프로필피리딘(470 mg, 1.83 mmol, 단계-5)으로부터 93% 수율(456 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (2H, br s), 8.09 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.39 (1H, tt, J = 54.7, 3.3 Hz), 4.59 (2H, td, J = 15.0, 3.3 Hz), 4.00-3.94 (2H, m), 3.09 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 1.19 (6H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 231 (M+H)+.
아민-88: 1-(3-(( 트리플루오로메틸 ) 티오 ) 페닐 ) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: ( S , E )-2- 메틸 - N -(3-(( 트리플루오로메틸 ) 티오 ) 벤질리덴 )프로판-2-설핀아미드
THF(5 mL)중 3-((트리플루오로메틸)티오)벤즈알데하이드(800 mg, 3.88 mmol)와 (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(470 mg, 3.88 mmol)의 혼합물에 티타늄(IV) 에톡사이드(1.33 g, 5.82 mmol)를 가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 환류한다. 실온으로 냉각 후, 생성되는 혼합물을 물(100 mL)에 붓는다. 수성층을 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출한다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조 및 진공농축한다. 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트(10:1)를 용출제로 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1.01 g(84% 수율)의 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.60 (1H, s), 8.14 (1H, s), 7.96 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.80 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.56 (1H, t, J = 7.3 Hz), 1.28 (9H, s), MS (ESI) m/z: 310 (M+H)+.
<단계-2>: ( S )-2- 메틸 - N -(1-(3-(( 트리플루오로메틸 ) 티오 ) 페닐 )에틸)프로판-2-설 핀아미 드(단일 부분입체이성체)
표제 화합물은 아민-81의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 (S,E)-2-메틸-N-(3-((트리플루오로메틸)티오)벤질리덴)프로판-2-설핀아미드(700 mg, 2.26 mmol, 단계-1)로부터 71% 수율(522 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.64 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.45 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.42 (1H, t, J = 7.3 Hz), 4.65-4.57 (1H, m), 3.33 (1H, br s), 1.54 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.21 (9H, s), MS (ESI) m/z: 326 (M+H)+.
<단계-3>: 1-(3-(( 트리플루오로메틸 ) 티오 ) 페닐 ) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 아민-1의 단계-5에서와 유사한 방법에 의해 (S)-2-메틸-N-(1-(3-((트리플루오로메틸)티오)페닐)에틸)프로판-2-설핀아미드(단일 부분입체이성체)(521 mg, 1.60 mmol, 단계-2)로부터 44% 수율(180 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (3H, br s), 7.93 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.61 (1H, t, J = 8.0 Hz), 4.49 (1H, q, J = 6.6 Hz), 1.53 (3H, d, J = 6.6 Hz).
아민-89: 1-(4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-3- 플루오로페닐 ) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 메틸 4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-3- 플루오로벤조에이트
표제 화합물은 아민-68의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 메틸 3-플루오로-4-하이드록시벤조에이트(2.0 g, 11.0 mmol)로부터 96% 수율(2.73 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.84-7.76 (2H, m), 7.00 (1H, t, J = 8.4 Hz), 6.14 (1H, tt, J = 55.0, 4.0 Hz), 4.31 (2H, td, J = 12.8, 4.0 Hz), 3.91 (3H, s).
<단계-2>: 4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-3- 플루오로벤조산
표제 화합물은 카복실산-1의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 메틸 4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-플루오로벤조에이트(1.37 g, 5.83 mmol, 단계-1)로부터 96% 수율(1.23 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.79-7.69 (2H, m), 7.36 (1H, t, J = 8.4 Hz), 6.45 (1H, tt, J = 54.3, 3.7 Hz), 4.51 (2H, td, J = 14.7, 3.7 Hz), MS (ESI) m/z: 219 (M-H)-.
<단계-3>: 4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-3- 플루오로 - N - 메톡시 - N - 메틸벤즈아미드
표제 화합물은 아민-5의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-플루오로벤조산(1.23 g, 5.58 mmol, 단계-2)으로부터 97% 수율(1.43 g, 황색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.53 (2H, m), 6.99 (1H, t, J = 8.4 Hz), 6.14 (1H, tt, J = 54.7, 4.0 Hz), 4.30 (2H, td, J = 12.8, 4.0 Hz), 3.56 (3H, s), 3.36 (3H, s), MS (ESI) m/z: 264 (M+H)+.
<단계-4>: 1-(4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-3- 플루오로페닐 ) 에타논
표제 화합물은 아민-1의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-플루오로-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드(1.43 g, 5.43 mmol, 단계-3)로부터 98% 수율(1.16 g, 오렌지색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.77-7.69 (2H, m), 7.02 (1H, t, J = 7.7 Hz), 6.15 (1H, tt, J = 53.9, 4.0 Hz), 4.32 (2H, td, J = 12.8, 4.0 Hz), 2.57 (3H, s).
<단계-5>: ( R )- N -(1-(4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-3- 플루오로페닐 )에틸)-2- 메틸프로판 -2- 설핀아미드 (단일 부분입체이성체)
표제 화합물은 아민-1의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-플루오로페닐)에타논(1.16 g, 5.31 mmol, 단계-4) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로부터 84% 수율(1.44 g, 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.17-6.92 (3H, m), 6.10 (1H, tt, J = 55.0, 4.4 Hz), 4.54-4.45 (1H, m), 4.33-4.18 (2H, m), 3.37 (1H, br s), 1.48 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 324 (M+H)+.
<단계-6>: 1-(4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-3- 플루오로페닐 ) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 아민-1의 단계-5에서와 유사한 방법에 의해 (R)-N-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-플루오로페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.44 g, 4.46 mmol, 단계-5, 단일 부분입체이성체)로부터 84% 수율(0.95 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (2H, br s), 7.49 (1H, d, J = 13.2 Hz), 7.33-7.24 (2H, m), 6.40 (1H, tt, J = 54.3, 3.3 Hz), 4.46-4.30 (3H, m), 1.48 (3H, d, J = 7.0 Hz).
아민-90: 1-(3- 클로로 -5-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 3- 클로로 - N - 메톡시 - N - 메틸 -5-( 트리플루오로메톡시 ) 벤즈아미드
표제 화합물은 아민-5의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 3-클로로-5-(트리플루오로메톡시)벤조산(700 mg, 2.91 mmol)으로부터 97% 수율(800 mg, 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.65 (1H, s), 7.48 (1H, s), 7.33 (1H, s), 3.56 (3H, s), 3.74 (3H, s), MS (ESI) m/z: 284 (M+H)+.
<단계-2>: 1-(3- 클로로 -5-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 에타논
표제 화합물은 아민-1의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 3-클로로-N-메톡시-N-메틸-5-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드(800 mg, 2.82 mmol, 단계-1)로부터 90% 수율(608 mg, 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.86 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.44 (1H, s), 2.61 (3H, s).
<단계-3>: ( R )- N -(1-(3- 클로로 -5-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )에틸)-2- 메틸프로판 -2- 설핀아미드 (단일 부분입체이성체)
표제 화합물은 아민-1의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 1-(3-클로로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에타논(600 mg, 2.51 mmol, 단계-2) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(457 mg, 3.77 mmol)로부터 48% 수율(416 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.29 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.11 (1H, s), 4.57-4.47 (1H, m), 3.42 (1H, br s), 1.52 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 344 (M+H)+.
<단계-4>: 1-(3- 클로로 -5-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 아민-1의 단계-5에서와 유사한 방법에 의해 (R)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(단일 부분입체이성체)(415 mg, 1.21 mmol, 단계-3)로부터 84% 수율(281 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (3H, br s), 7.72 (1H, s), 7.61 (1H, s), 7.58 (1H, s), 4.51 (1H, q, J = 6.6 Hz), 1.50 (3H, d, J = 7.3 Hz).
{0568}
아민-91: (2- 클로로 -4-(2,2- 디플루오로에톡시 ) 페닐 ) 메탄아민
<단계-1>: 메틸 2- 클로로 -4-(2,2- 디플루오로에톡시 ) 벤조에이트
표제 화합물은 아민-68의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 메틸 2-클로로-4-하이드록시벤조에이트(2.8 g, 15 mmol)로부터 94% 수율(3.5 g, 투명한 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.90 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.00 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 6.10 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.22 (2H, td, J = 12.5, 3.7 Hz), 4.17 (3H, s), MS (ESI) m/z: 251 (M+H)+
<단계-2>: (2- 클로로 -4-(2,2- 디플루오로에톡시 ) 페닐 )메탄올
표제 화합물은 아민-4의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 메틸 2-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)벤조에이트(1.6 g, 6.4 mmol, 단계-1)로부터 95% 수율(1.4 g, 투명한 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.96 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 8.0, 2.2 Hz), 6.08 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.72 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.16 (2H, td, J = 12.5, 3.7 Hz), 1.93 (1H, t, J = 5.9 Hz).
<단계-3>: 2-(2- 클로로 -4-(2,2- 디플루오로에톡시 )벤질) 이소인돌린 -1,3- 디온
표제 화합물은 아민-24의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 (2-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)메탄올(1.4 g, 6.1 mmol, 단계-2)로부터 79% 수율(1.7 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.89-7.85 (2H, m), 7.76-7.72 (2H, m), 7.24 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.87 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 6.05 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.94 (2H, s), 4.14 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), MS (ESI) m/z: 352 (M+H)+.
<단계-4>: (2- 클로로 -4-(2,2- 디플루오로에톡시 ) 페닐 ) 메탄아민
표제 화합물은 아민-24의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 2-(2-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)벤질)이소인돌린-1,3-디온(1.7 g, 4.8 mmol, 단계-3)으로부터 86% 수율(920 mg, 투명한 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.95 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.08 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.16 (2H, td, J = 12.5, 3.7 Hz), 3.87 (2H, s), 1.56 (2H, br s).
MS (ESI) m/z: 단편 시그널의 양이온, 205, 이 관찰된다.
아민-92: (4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-3- 플루오로페닐 ) 메탄아민 하이드로클로라이드
<단계-1>: (4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-3- 플루오로페닐 )메탄올
표제 화합물은 아민-4의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 메틸 4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-플루오로벤조에이트(1.37 g, 5.83 mmol, 아민-89의 단계-1)로부터 >99% 수율(1.28 g, 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.17-6.94 (3H, m), 6.11 (1H, tt, J = 55.0, 4.0 Hz), 4.64 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.25 (2H, td, J = 13.2, 4.0 Hz), 1.78 (1H, t, J = 5.9 Hz), MS (ESI) m/z: 205 (M-H)-.
<단계-2>: 4-( 클로로메틸 )-1-(2,2- 디플루오로에톡시 )-2- 플루오로벤젠
표제 화합물은 아민-4의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 (4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-플루오로페닐)메탄올(1.28 g, 6.21 mmol, 단계-1)로부터 93% 수율(1.29 g, 무색 오일)로 제조된다.
<단계-3>: 4-( 아지도메틸 )-1-(2,2- 디플루오로에톡시 )-2- 플루오로벤젠
표제 화합물은 아민-4의 단계-5에서와 유사한 방법에 의해 4-(클로로메틸)-1-(2,2-디플루오로에톡시)-2-플루오로벤젠(1.29 g, 5.75 mmol, 단계-2)으로부터 88% 수율(1.17 g, 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.12-6.96 (3H, m), 6.12 (1H, tt, J = 55.0 Hz, 4.0 Hz), 4.31-4.21 (4H, m).
<단계-4>: (4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-3- 플루오로페닐 ) 메탄아민 하이드로클로라이드
표제 화합물은 아민-54의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 4-(아지도메틸)-1-(2,2-디플루오로에톡시)-2-플루오로벤젠(1.17 g, 5.04 mmol, 단계-3)으로부터 79% 수율(0.96 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 (1H, d, J = 12.5 Hz), 7.36-7.25 (2H, m), 6.42 (1H, tt, J = 54.3, 3.3 Hz), 4.42 (2H, td, J = 14.7, 3.3 Hz), 3.96 (2H, s).
아민-93: 1-(2- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 2- 플루오로 - N - 메톡시 - N - 메틸 -3-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드
표제 화합물은 아민-5의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤조산(1.00 g, 4.81 mmol)으로부터 >99% 수율(1.40 g, 황색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.73-7.60 (2H, m), 7.32 (1H, t, J = 7.3 Hz), 3.54 (3H, br s), 3.38 (3H, br s), MS (ESI) m/z: 252 (M+H)+.
<단계-2>: 1-(2- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 에타논
표제 화합물은 아민-1의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 2-플루오로-N-메톡시-N-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(1.00 g, 3.98 mmol, 단계-1)로부터 73% 수율(600 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.12-8.03 (1H, m), 7.81 (1H, t, J = 6.6 Hz), 7.35 (1H, t, J = 7.3 Hz), 2.69 (3H, d, J = 5.1 Hz).
<단계-3>: ( R )- N -(1-(2- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )에틸)-2- 메틸프로판 -2- 설핀아미드 (단일 부분입체이성체)
표제 화합물은 아민-1의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 1-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)에타논(600 mg, 2.91 mmol, 단계-2) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(529 mg, 4.37 mmol)로부터 56% 수율(511 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.62 (1H, t, J = 6.6 Hz), 7.54 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.25 (1H, t, J = 8.0 Hz), 4.86 (1H, quintet, J = 6.6 Hz), 3.56 (1H, d, J = 5.1 Hz), 1.56 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 312 (M+H)+.
<단계-4>: 1-(2- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 에탄아민 하이드로클로 라이드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 아민-1의 단계-5에서와 유사한 방법에 의해 (R)-N-(1-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(단일 부분입체이성체)(500 mg, 1.61 mmol, 단계-3)로부터 91% 수율(357 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (3H, br s), 8.2-8.0 (1H, m), 7.90-7.75 (1H, m), 7.53 (1H, t, J = 8.0 Hz), 4.75-4.62 (1H, m), 1.56 (3H, t, J = 6.6 Hz).
아민-94: 1-(6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-5- 메톡시피리딘 -3-일) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 1-(6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-5- 메톡시피리딘 -3-일) 에타논
표제 화합물은 아민-2의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 1-(6-클로로-5-메톡시피리딘-3-일)에타논(1.04 g, 5.60 mmol, 아민-22의 단계-2)과, 2,2,2-트리플루오로에탄올 대신 2,2-디플루오로에탄올로부터 72% 수율(0.94 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.42 (1H, tt, J = 54.7, 3.7 Hz), 4.66 (2H, td, J = 15.0, 3.7 Hz), 3.87 (3H, s), 2.57 (3H, s), MS (ESI) m/z: 232 (M+H)+.
<단계-2>: ( R )- N -(1-(6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-5- 메톡시피리딘 -3-일)에틸)-2-메 틸프로 판-2- 설핀아미드 (단일 부분입체이성체)
표제 화합물은 아민-1의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메톡시피리딘-3-일)에타논(0.94 g, 4.04 mmol, 단계-1) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로부터 77% 수율(1.05 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.42 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.38 (1H, tt, J = 55.0, 3.7 Hz), 5.64 (1H, d, J = 7.0 Hz), 4.53 (2H, td, J = 14.7, 3.7 Hz), 4.35 (1H, quintet, J = 7.0 Hz), 3.79 (3H, s), 1.40 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.10 (9H, s), MS (ESI) m/z: 337 (M+H)+.
<단계-3>: 1-(6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-5- 메톡시피리딘 -3-일) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 아민-1의 단계-5에서와 유사한 방법에 의해 (R)-N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메톡시피리딘-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(단일 부분입체이성체)(1.05 g, 3.12 mmol, 단계-2)로부터 90% 수율(0.76 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (2H, br s), 7.88 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.74 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.39 (1H, tt, J = 54.7, 3.7 Hz), 4.56 (2H, td, J = 15.0, 3.7 Hz), 4.40 (1H, m), 3.83 (3H, s), 1.53 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 233 (M+H)+.
아민-95: 1-(2- 클로로 -4-(2,2- 디플루오로에톡시 ) 페닐 ) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 메틸 2- 클로로 -4-(2,2- 디플루오로에톡시 ) 벤조에이트
표제 화합물은 아민-68의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 메틸 2-클로로-4-하이드록시벤조에이트(1.3 g, 16 mmol)로부터 94% 수율(3.5 g, 투명한 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.90 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.00 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 6.10 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.22 (2H, td, J = 12.5, 3.7 Hz), 3.91 (3H, s), MS (ESI) m/z: 251 (M+H)+.
<단계-2>: 2- 클로로 -4-(2,2- 디플루오로에톡시 )벤조산
표제 화합물은 카복실산-1의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 메틸 2-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)벤조에이트(1.9 g, 7.5 mmol, 단계-1)로부터 >99% 수율(1.8 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.06 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.04 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.11 (1H, tt, J = 54.9, 3.7 Hz), 4.24 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), MS (ESI) m/z: 235 (M-H)-.
<단계-3>: 2- 클로로 -4-(2,2- 디플루오로에톡시 )- N - 메톡시 - N - 메틸벤즈아미드
표제 화합물은 아민-5의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 2-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)벤조산(1.6 g, 6.8 mmol, 단계-2)으로부터 81% 수율(1.5 g, 투명한 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.31 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.98 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 6.10 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.20 (2H, td, J = 12.5, 3.7 Hz), 3.51 (3H, br s), 3.35 (3H, br s), MS (ESI) m/z: 280 (M+H)+.
<단계-4>: 1-(2- 클로로 -4-(2,2- 디플루오로에톡시 ) 페닐 ) 에타논
표제 화합물은 아민-1의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 2-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드(1.6 g, 6.8 mmol, 단계-3)로부터 95% 수율(1.2 g, 담갈색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.68 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.97 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.10 (1H, tt, J = 54.9, 3.7 Hz), 4.22 (2H, td, J = 12.5, 3.7 Hz), 2.65 (3H, s), MS (ESI) m/z: 235 (M+H)+.
<단계-5>: ( R )- N -(1-(2- 클로로 -4-(2,2- 디플루오로에톡시 ) 페닐 )에틸)-2- 메틸프로판 -2- 설핀아미드 (단일 부분입체이성체)
표제 화합물은 아민-1의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 1-(2-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)에타논(1.2 g, 5.2 mmol, 단계-4) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로부터 55% 수율(990 mg, 투명한 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38 (1H, J = 8.8 Hz), 6.94 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.07 (1H, tt, J = 54.9, 3.7 Hz), 5.00-4.88 (1H, m), 4.16 (2H, td, J = 12.5, 3.7 Hz), 3.51 (1H, d, J = 3.7 Hz), 1.49 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 340 (M+H)+.
<단계-6>: 1-(2- 클로로 -4-(2,2- 디플루오로에톡시 ) 페닐 ) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 아민-1의 단계-5에서와 유사한 방법에 의해 (R)-N-(1-(2-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(990 mg, 2.2 mmol, 단계-5, 단일 부분입체이성체)로부터 88% 수율(690 mg, 회백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (2H, br s), 7.72 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.22 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 6.40 (1H, tt, J = 54.2, 2.9 Hz), 4.62 (1H, t, J = 5.9 Hz), 4.39 (2H, td, J = 14.7, 2.9 Hz), 1.48 (3H, d, J = 6.6 Hz).
MS (ESI) m/z: 단편 시그널의 양이온, 219, 이 관찰된다.
아민-96: 1-(4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-3,5- 디플루오로페닐 ) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 1-(4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-3,5- 디플루오로페닐 ) 에타논
표제 화합물은 아민-68의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 1-(3,5-디플루오로-4-하이드록시페닐)에타논(500 mg, 2.9 mmol)으로부터 87% 수율(600 mg, 담갈색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.59-7.50 (2H, m), 6.09 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.41 (2H, td, J = 12.5, 3.7 Hz), 2.57 (3H, s).
{0590}
<단계-2>: ( R )- N -(1-(4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-3,5- 디플루오로페닐 )에틸)- 2 - 메틸프로판 -2- 설핀아미드 (단일 부분입체이성체)
표제 화합물은 아민-1의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3,5-디플루오로페닐)에타논(590 mg, 2.5 mmol, 단계-1) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로부터 88% 수율(750 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.96-6.90 (2H, m), 6.07 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.50-4.40 (1H, m), 4.29 (2H, td, J = 13.2, 3.7 Hz), 3.39 (1H, br s), 1.47 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 342 (M+H)+.
<단계-3>: 1-(4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-3,5- 디플루오로페닐 ) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 아민-1의 단계-5에서와 유사한 방법에 의해 (R)-N-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3,5-디플루오로페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(750 mg, 2.2 mmol, 단계-2, 단일 부분입체이성체)로부터 80% 수율(480 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (2H, br s), 7.48-7.39 (2H, m), 6.34 (1H, tt, J = 53.5, 2.9 Hz), 4.42 (2H, td, J = 15.4, 2.9 Hz), 4.40 (1H, br s), 1.49 (3H, d, J = 6.6 Hz).
MS (ESI) m/z: 단편 시그널의 양이온, 221, 이 관찰된다.
아민-97: 1-(6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-2- 메톡시피리딘 -3-일) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 2,2- 디플루오로에틸 2- 클로로 -6-(2,2- 디플루오로에톡시 ) 니코티네이트
표제 화합물은 아민-13의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 2-클로로-6-하이드록시니코틴산(1.8 g, 11 mmol)과, 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트로부터 92% 수율(2.9 g, 투명한 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.23 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.32-5.88 (2H, m), 4.66-4.46 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 302 (M+H)+.
<단계-2>: 메틸 6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-2- 메톡시니코티네이트
표제 화합물은 아민-44의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 2,2-디플루오로에틸 2-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)니코티네이트(2.9 g, 9.8 mmol, 단계-1)로부터 26% 수율(620 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.19 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.42 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.12 (1H, tt, J = 54.9, 3.7 Hz), 4.58 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 4.04 (3H, s), 3.87 (3H, s), MS (ESI) m/z: 248 (M+H)+.
<단계-3>: 6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-2- 메톡시니코틴산
표제 화합물은 카복실산-1의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 메틸 6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메톡시니코티네이트(320 mg, 1.3 mmol, 단계-2)로부터 91% 수율(270 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.39 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.59 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.12 (1H, tt, J = 54.9, 3.7 Hz), 4.60 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 4.17 (3H, s), MS (ESI) m/z: 234 (M+H)+.
<단계-4>: 6-(2,2- 디플루오로에톡시 )- N ,2- 디메톡시 - N - 메틸니코틴아미드
표제 화합물은 아민-5의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메톡시니코틴산(910 mg, 4.5 mmol, 단계-3)으로부터 >99% 수율(990 mg, 투명한 무색 오일)로 제조된다.
MS (ESI) m/z: 277 (M+H)+.
<단계-5>: 1-(6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-2- 메톡시피리딘 -3-일) 에타논
표제 화합물은 아민-1의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 6-(2,2-디플루오로에톡시)-N,2-디메톡시-N-메틸니코틴아미드(980 mg, 3.6 mmol, 단계-4)로부터 69% 수율(650 mg, 담황색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 8.18 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.54 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.12 (1H, tt, J = 55.4, 4.0 Hz), 4.59 (2H, td, J = 13.8, 4.6 Hz), 4.04 (3H, s), 2.59 (3H, s), MS (ESI) m/z: 232 (M+H)+.
<단계-6>: ( R )- N -(1-(6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-2- 메톡시피리딘 -3-일)에틸)-2-메 틸프로 판-2- 설핀아미드 (단일 부분입체이성체)
표제 화합물은 아민-1의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메톡시피리딘-3-일)에타논(380 mg, 1.6 mmol, 단계-5) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로부터 73% 수율(400 mg, 투명한 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.52 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.37 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.12 (1H, tt, J = 55.7, 4.4 Hz), 4.63 (1H, quintet, J = 6.6 Hz), 4.51 (2H, td, J = 13.9, 4.4 Hz), 3.92 (3H, s), 3.74 (1H, d, J = 5.9 Hz), 1.46 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.21 (9H, s), MS (ESI) m/z: 337 (M+H)+.
<단계-7>: 1-(6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-2- 메톡시피리딘 -3-일) 에탄아민하이드로클로라이드 (단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 아민-1의 단계-5에서와 유사한 방법에 의해 (R)-N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메톡시피리딘-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(450 mg, 1.3 mmol, 단계-6, 단일 부분입체이성체)로부터 96% 수율(350 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (2H, br s), 7.86 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.57 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.42 (1H, tt, J = 54.9, 3.7 Hz), 4.59 (2H, td, J = 14.6, 2.9 Hz), 4.52-4.40 (1H, br s), 3.93 (3H, s), 1.46 (3H, d, J = 6.6 Hz).
MS (ESI) m/z: 단편 시그널의 양이온, 216, 이 관찰된다.
아민-98: (3-(2,2- 디플루오로에톡시 )-2- 메틸페닐 ) 메탄아민
<단계-1>: 메틸 3-(2,2- 디플루오로에톡시 )-2- 메틸벤조에이트
표제 화합물은 아민-68의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 메틸 3-하이드록시-2-메틸벤조에이트(1.8 g, 11 mmol)로부터 85% 수율(2.1 g, 투명한 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.48 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.21 (1H, t, J = 8.1 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.12 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.19 (2H, td, J = 12.5, 3.7 Hz), 3.90 (3H, s), 2.45 (3H, s), MS (ESI) m/z: 231 (M+H)+.
<단계-2>: (3-(2,2- 디플루오로에톡시 )-2- 메틸페닐 )메탄올
표제 화합물은 아민-4의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 메틸 3-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸벤조에이트(890 mg, 3.9 mmol, 단계-1)로부터 >99% 수율(810 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.18 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.06 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.79 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.11 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.71 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.18 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 2.24 (3H, s).
<단계-3>: 2-(3-(2,2- 디플루오로에톡시 )-2- 메틸벤질 ) 이소인돌린 -1,3- 디온
표제 화합물은 아민-24의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 (3-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸페닐)메탄올(810 mg, 4.0 mmol, 단계-2)로부터 78% 수율(1.0 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.90-7.85 (2H, m), 7.77-7.73 (2H, m), 7.10 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.95 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.74 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.10 (1H, tt, J = 54.9, 3.7 Hz), 4.89 (2H, s), 4.16 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 2.36 (3H, s), MS (ESI) m/z: 332 (M+H)+.
<단계-4>: (3-(2,2- 디플루오로에톡시 )-2- 메틸페닐 ) 메탄아민
표제 화합물은 아민-24의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 2-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸벤질)이소인돌린-1,3-디온(1.0 g, 3.1 mmol, 단계-3)으로부터 77% 수율(490 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ 7.12 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.02 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.88 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.38 (1H, tt, J = 54.7, 3.9 Hz), 4.25 (2H, td, J = 14.5, 3.3 Hz), 3.68 (2H, s), 3.28 (2H, br s), 2.12 (3H, s)
MS (ESI) m/z: 단편 시그널의 양이온, 185, 이 관찰된다.
아민-99: (6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-2- 메톡시피리딘 -3-일) 메탄아민
<단계-1>: (6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-2- 메톡시피리딘 -3-일)메탄올
표제 화합물은 아민-4의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 메틸 6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메톡시니코티네이트(300 mg, 1.2 mmol, 아민-97의 단계-2)로부터 90% 수율(240 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.52 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.37 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.12 (1H, tt, J = 55.7, 4.4 Hz), 4.59 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.52 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 3.96 (3H, s), 2.08 (1H, t, J = 6.6 Hz).
<단계-2>: 2-((6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-2- 메톡시피리딘 -3-일) 메틸 ) 이소인돌린 -1,3- 디온
표제 화합물은 아민-24의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 (6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메톡시피리딘-3-일)메탄올(240 mg, 1.1 mmol, 단계-1)로부터 89% 수율(330 mg, 백색 고체)로 제조된다.
MS (ESI) m/z: 349 (M+H)+.
<단계-3>: (6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-2- 메톡시피리딘 -3-일) 메탄아민
표제 화합물은 아민-24의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(330 mg, 0.95 mmol, 단계-2)으로부터 >99% 수율(210 mg, 투명한 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.45 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.34 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.13 (1H, tt, J = 55.7, 3.7 Hz), 4.51 (2H, td, J = 13.9, 4.4 Hz), 3.95 (3H, s), 3.72 (2H, s), 1.66 (2H, br s).
MS (ESI) m/z: 단편 시그널의 양이온, 202, 이 관찰된다.
아민-100: 1-(5-(2,2- 디플루오로에톡시 )-2- 메틸페닐 ) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 메틸 5-(2,2- 디플루오로에톡시 )-2- 메틸벤조에이트
표제 화합물은 아민-68의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 메틸 5-하이드록시-2-메틸벤조에이트(750 mg, 9.1 mmol)로부터 76% 수율(1.3 g, 투명한 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.45 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 6.09 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.19 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 3.90 (3H, s), 2.53 (3H, s), MS (ESI) m/z: 231 (M+H)+.
<단계-2>: 5-(2,2- 디플루오로에톡시 )-2- 메틸벤조산
표제 화합물은 카복실산-1의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 메틸 5-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸벤조에이트(750 mg, 3.3 mmol, 단계-1)로부터 97% 수율(680 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.60 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 6.10 (1H, tt, J = 54.9, 3.7 Hz), 4.22 (2H, td, J = 12.5, 3.7 Hz), 2.59 (3H, s).
<단계-3>: 5-(2,2- 디플루오로에톡시 )- N - 메톡시 - N ,2- 디메틸벤즈아미드
표제 화합물은 아민-5의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 5-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸벤조산(570 mg, 2.6 mmol, 단계-2)으로부터 85% 수율(580 mg, 투명한 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.14 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.89-6.83 (2H, m), 6.07 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.16 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 3.53 (3H, br s), 3.31 (3H, br s), 2.27 (3H, s), MS (ESI) m/z: 260 (M+H)+.
<단계-4>: 1-(5-(2,2- 디플루오로에톡시 )-2- 메틸페닐 ) 에타논
표제 화합물은 아민-1의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 5-(2,2-디플루오로에톡시)-N-메톡시-N,2-디메틸벤즈아미드(580 mg, 2.2 mmol, 단계-3)로부터 94% 수율(450 mg, 담갈색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.23 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 6.10 (1H, tt, J = 54.9, 3.7 Hz), 4.20 (2H, td, J = 12.5, 3.7 Hz), 2.57 (3H, s), 2.45 (3H, s).
{0610}
<단계-5>: ( R )- N -(1-(5-(2,2- 디플루오로에톡시 )-2- 메틸페닐 )에틸)-2- 메틸프로판 -2- 설핀아미드 (단일 부분입체이성체)
표제 화합물은 아민-1의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 1-(5-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸페닐)에타논(440 mg, 2.1 mmol, 단계-4) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로부터 61% 수율(400 mg, 투명한 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.10 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 6.09 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.78-4.70 (1H, m), 4.17 (2H, td, J = 13.2, 3.7 Hz), 3.34 (1H, br s), 2.31 (3H, s), 1.46 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.25 (9H, s), MS (ESI) m/z: 320 (M+H)+.
<단계-6>: 1-(5-(2,2- 디플루오로에톡시 )-2- 메틸페닐 ) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 아민-1의 단계-5에서와 유사한 방법에 의해 (R)-N-(1-(5-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(400 mg, 1.2 mmol, 단계-5, 단일 부분입체이성체)로부터 88% 수율(280 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (2H, br s), 7.31 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 6.41 (1H, tt, J = 54.2, 3.7 Hz), 4.51-4.40 (1H, m), 4.30 (2H, td, J = 14.6, 3.7 Hz), 2.27 (3H, s), 1.46 (3H, d, J = 6.6 Hz).
MS (ESI) m/z: 단편 시그널의 양이온, 199, 이 관찰된다.
아민-101: (6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-2- 메틸피리딘 -3-일) 메탄아민
<단계-1>: 3- 브로모 -6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-2- 메틸피리딘
THF(100 mL)중 3,6-디브로모-2-메틸피리딘(2.00 g, 7.97 mmol)과 2,2-디플루오로에탄올(981 mg, 12.0 mmol)의 혼합물에 칼륨 tert-부톡사이드(1.34 g, 12.0 mmol)를 가하고, 혼합물을 70oC에서 12시간 교반한다. 실온으로 냉각 후, 생성되는 혼합물을 물(200 mL)에 붓는다. 수성층을 에틸 아세테이트(200 mL x 2)로 추출한다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조 및 진공농축한다. 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트(8:1)를 용출제로 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1.94 g(97% 수율)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.67 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.54 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.11 (1H, tt, J = 55.7, 4.4 Hz), 4.50 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 2.54 (3H, s), MS (ESI) m/z: 252 (M+H)+.
<단계-2>: 에틸 6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-2- 메틸니코티네이트
표제 화합물은 아민-63의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 3-브로모-6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸피리딘(2.32 g, 9.20 mmol, 단계-1)으로부터 77% 수율(1.74 g, 황색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.17 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.67 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.14 (1H, tt, J = 55.8, 4.4 Hz), 4.59 (2H, td, J = 13.6, 4.2 Hz), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.75 (3H, s), 1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 246 (M+H)+.
<단계-3>: (6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-2- 메틸피리딘 -3-일)메탄올
표제 화합물은 아민-4의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 에틸 6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸니코티네이트(700 mg, 2.85 mmol, 단계-2)로부터 >99% 수율(619 mg, 황색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.58 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.64 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.13 (1H, tt, J = 62.2, 5.1 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.53 (2H, td, J = 15.4, 5.1 Hz), 3.74 (1H, br s), 2.47 (3H, s), MS (ESI) m/z: 204 (M+H)+.
<단계-4>: 2-((6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-2- 메틸피리딘 -3-일) 메틸 ) 이소인돌린 -1,3- 디온
표제 화합물은 아민-24의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 (6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸피리딘-3-일)메탄올(580 mg, 2.85 mmol, 단계-3)로부터 65% 수율(619 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.88-7.82 (2H, m), 7.76-7.70 (2H, m), 7.63 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.59 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.11 (1H, tt, J = 56.0, 4.0 Hz), 4.81 (2H, s), 4.50 (2H, td, J = 13.8, 4.6 Hz), 2.62 (3H, s), MS (ESI) m/z: 333 (M+H)+.
<단계-5>: (6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-2- 메틸피리딘 -3-일) 메탄아민
표제 화합물은 아민-24의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸피리딘-3-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(610 mg, 1.84 mmol, 단계-4)으로부터 >99% 수율(380 mg, 황색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.54 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.63 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.14 (1H, tt, J = 55.7, 4.4 Hz), 4.53 (2H, td, J = 13.9, 3.7 Hz), 3.82 (2H, s), 2.45 (3H, s).
아민-102: 1-(4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-3- 메톡시페닐 ) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 메틸 4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-3- 메톡시벤조에이트
표제 화합물은 아민-68의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 메틸 4-하이드록시-3-메톡시벤조에이트(2.0 g, 11.0 mmol)로부터 80% 수율(2.17 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.66 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.16 (1H, tt, J = 55.0, 4.4 Hz), 4.28 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 3.93 (3H, s), 3.91 (3H, s).
<단계-2>: 4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-3- 메톡시벤조산
표제 화합물은 카복실산-1의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 메틸 4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메톡시벤조에이트(1.17 g, 4.74 mmol, 단계-1)로부터 95% 수율(1.05 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.39 (1H, tt, J = 54.3, 3.7 Hz), 4.35 (2H, td, J = 14.7, 3.7 Hz), 3.80 (3H, s), MS (ESI) m/z: 231 (M-H)-.
<단계-3>: 4-(2,2- 디플루오로에톡시 )- N ,3- 디메톡시 - N - 메틸벤즈아미드
표제 화합물은 아민-5의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메톡시벤조산(0.95 g, 4.09 mmol, 단계-2)으로부터 86% 수율(0.97 g, 투명한 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.33 (2H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.15 (1H, tt, J = 55.0, 4.0 Hz), 4.27 (2H, td, J = 13.2, 4.0 Hz), 3.90 (3H, s), 3.57 (3H, s), 3.37 (3H, s), MS (ESI) m/z: 276 (M+H)+.
<단계-4>: 1-(4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-3- 메톡시페닐 ) 에타논
표제 화합물은 아민-1의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 4-(2,2-디플루오로에톡시)-N,3-디메톡시-N-메틸벤즈아미드(0.97 g, 3.51 mmol, 단계-3)로부터 95% 수율(0.77 g, 담황색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.58-7.51 (2H, m), 6.94-6.90 (1H, m), 6.16 (1H, tt, J = 55.4, 4.0 Hz), 4.29 (2H, td, J = 12.8, 4.0 Hz), 3.93 (3H, s), 2.58 (3H, s), MS (ESI) m/z: 231 (M+H)+,.
<단계-5>: ( R )- N -(1-(4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-3- 메톡시페닐 )에틸)-2- 메틸프로판 -2- 설핀아미드 (단일 부분입체이성체)
표제 화합물은 아민-1의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메톡시페닐)에타논(0.77 g, 3.35 mmol, 단계-4) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로부터 97% 수율(1.09 g, 황색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.94-6.86 (3H, m), 6.12 (tt, J = 55.1, 4.4 Hz), 4.55-4.46 (1H, m), 4.21 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 3.88 (3H, s), 3.38 (1H, br s), 1.50 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 336 (M+H)+.
<단계-6>: 1-(4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-3- 메톡시페닐 ) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 아민-1의 단계-5에서와 유사한 방법에 의해 (R)-N-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메톡시페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.09 g, 3.25 mmol, 단계-5, 단일 부분입체이성체)로부터 78% 수율(0.68 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (2H, br s), 7.29 (1H, br s), 7.05-6.97 (2H, m), 6.35 (1H, tt, J = 55.0, 3.7 Hz), 4.36-4.18 (3H, m), 3.46 (3H, s), 1.49 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 232 (M+H)+.
아민-103: 1-(3-(2,2- 디플루오로에톡시 )-4- 메틸페닐 ) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 메틸 3-(2,2- 디플루오로에톡시 )-4- 메틸벤조에이트
표제 화합물은 아민-68의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 메틸 3-하이드록시-4-메틸벤조에이트(750 mg, 9.1 mmol)로부터 78% 수율(2.2 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.62 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.45 (1H, s), 7.22 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.13 (1H, tt, J = 54.9, 3.7 Hz), 4.25 (2H, td, J = 12.5, 3.7 Hz), 4.20 (3H, s), 2.29 (3H, s), MS (ESI) m/z: 231 (M+H)+.
<단계-2>: 3-(2,2- 디플루오로에톡시 )-4- 메틸벤조산
표제 화합물은 카복실산-1의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 메틸 3-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸벤조에이트(1.2 g, 5.2 mmol, 단계-1)로부터 94% 수율(1.1 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.9 (1H, s), 7.52 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.48 (1H, s), 7.30 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.41 (1H, tt, J = 54.1, 3.7 Hz), 4.40 (2H, td, J = 14.7, 2.9 Hz), 2.23 (3H, s), MS (ESI) m/z: 215 (M-H)-.
<단계-3>: 3-(2,2- 디플루오로에톡시 )- N - 메톡시 - N ,4- 디메틸벤즈아미드
표제 화합물은 아민-5의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 3-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸벤조산(970 mg, 4.5 mmol, 단계-2)으로부터 86% 수율(1.1 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.29 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.16 (1H, s), 6.12 (1H, tt, J = 54.9, 3.7 Hz), 4.22 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 3.57 (3H, s), 3.36 (3H, s), 2.28 (3H, s), MS (ESI) m/z: 260 (M+H)+.
<단계-4>: 1-(3-(2,2- 디플루오로에톡시 )-4- 메틸페닐 ) 에타논
표제 화합물은 아민-1의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 3-(2,2-디플루오로에톡시)-N-메톡시-N,4-디메틸벤즈아미드(1.1 g, 4.1 mmol, 단계-3)로부터 >99% 수율(880 mg, 담황색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.51 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.41 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.13 (1H, tt, J = 54.9, 3.7 Hz), 4.26 (2H, td, J = 13.2, 3.7 Hz), 2.59 (3H, s), 2.30 (3H, s).
<단계-5>: ( R )- N -(1-(3-(2,2- 디플루오로에톡시 )-4- 메틸페닐 )에틸)-2- 메틸프로판 -2- 설핀아미드 (단일 부분입체이성체)
표제 화합물은 아민-1의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 1-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸페닐)에타논(880 mg, 4.1 mmol, 단계-4) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로부터 66% 수율(860 mg, 투명한 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.14 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 8.0, 1.5 Hz), 6.81 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.11 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.53-4.46 (1H, m), 4.20 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 3.38 (1H, d, J = 2.2 Hz), 2.22 (3H, s), 1.50 (3H, d, J = 5.9 Hz), 1.24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 320 (M+H)+.
<단계-6>: 1-(3-(2,2- 디플루오로에톡시 )-4- 메틸페닐 ) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 아민-1의 단계-5에서와 유사한 방법에 의해 (R)-N-(1-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(860 mg, 2.7 mmol, 단계-5, 단일 부분입체이성체)로부터 83% 수율(560 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (2H, br s), 7.26 (1H, s), 7.21 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.01 (1H, d, J = 6.6 Hz), 6.44 (1H, tt, J = 54.2, 2.9 Hz), 4.38-4.27 (3H, m), 2.16 (3H, s), 1.50 (3H, d, J = 7.3 Hz).
MS (ESI) m/z: 단편 시그널의 양이온, 199, 이 관찰된다.
아민-104: 1-(2- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: ( S , E )- N -(2- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 ) 벤질리덴 )-2- 메틸프로판 -2-설 핀아미 드
표제 화합물은 아민-88의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(800 mg, 4.16 mmol) 및 (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(606 mg, 5.00 mmol)로부터 95% 수율(1.17 g, 담황색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.91 (1H, s), 8.14 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.45 (1H, d, J = 10.2 Hz), 1.29 (9H, s), MS (ESI) m/z: 296 (M+H)+.
<단계-2>: ( S )- N -(1-(2- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )에틸)-2- 메틸프로판 -2- 설핀아미드 (단일 부분입체이성체)
표제 화합물은 아민-81의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 (S,E)-N-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.17 g, 3.97 mmol, 단계-1)로부터 68% 수율(838 mg, 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.52 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 10.3 Hz), 4.82 (1H, quintet, J = 5.9 Hz), 3.58 (1H, d, J = 5.1 Hz), 1.55 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 312 (M+H)+.
<단계-3>: 1-(2- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 아민-1의 단계-5에서와 유사한 방법에 의해 (S)-N-(1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(단일 부분입체이성체)(810 mg, 2.60 mmol, 단계-2)로부터 94% 수율(596 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (3H, br s), 8.01-7.93 (1H, m), 7.82-7.70 (2H, m), 4.66 (1H, q, J = 6.6 Hz), 1.55 (3H, d, J = 6.6 Hz).
아민-105: (6-(2-( 트리플루오로메톡시 ) 에톡시 )피리딘-3-일) 메탄아민
<단계-1>: 6-(2-( 트리플루오로메톡시 ) 에톡시 ) 니코티노니트릴
표제 화합물은 아민-101의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 6-브로모니코티노니트릴(422 mg, 2.31 mmol) 및 2-(트리플루오로메톡시)에탄올(300 mg, 2.31 mmol)로부터 95% 수율(509 mg, 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.47 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.65-4.60 (2H, m), 4.33-4.29 (2H, m).
<단계-2>: (6-(2-( 트리플루오로메톡시 ) 에톡시 )피리딘-3-일) 메탄아민
표제 화합물은 아민-2의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 6-(2-(트리플루오로메톡시)에톡시)니코티노니트릴(450 mg, 1.94 mmol)로부터 64% 수율(291 mg, 갈색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.04 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 6.6 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.55 (2H, t, J = 4.4 Hz), 4.30 (2H, t, J = 4.4 Hz), 3.82 (2H, s), MS (ESI) m/z: 237 (M+H)+.
아민-106: (4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-3- 메톡시페닐 ) 메탄아민 하이드로클로라이드
<단계-1>: (4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-3- 메톡시페닐 )메탄올
표제 화합물은 아민-4의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 메틸 4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메톡시벤조에이트(1.00 g, 4.06 mmol, 아민-102의 단계-1)로부터 >99% 수율(0.89 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.97-6.86 (3H, m), 6.12 (1H, tt, J = 55.0, 4.4 Hz), 4.64 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.22 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 3.89 (3H, s), 1.67 (1H, t, J = 5.9 Hz).
<단계-2>: 4-( 클로로메틸 )-1-(2,2- 디플루오로에톡시 )-2- 메톡시벤젠
표제 화합물은 아민-4의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 (4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메톡시페닐)메탄올(0.89 g, 4.06 mmol, 단계-1)로부터 >99% 수율(0.96 g, 백색 고체)로 제조된다.
<단계-3>: 4-( 아지도메틸 )-1-(2,2- 디플루오로에톡시 )-2- 메톡시벤젠
표제 화합물은 아민-4의 단계-5에서와 유사한 방법에 의해 4-(클로로메틸)-1-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메톡시벤젠(0.96 g, 4.06 mmol, 단계-2)으로부터 94% 수율(0.93 g, 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.89-6.83 (3H, m), 6.13 (1H, tt, J = 55.0 Hz, 4.4 Hz), 4.29-4.18 (4H, m), 3.89 (3H, s).
<단계-4>: (4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-3- 메톡시페닐 ) 메탄아민 하이드로클로라이드
표제 화합물은 아민-54의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 4-(아지도메틸)-1-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메톡시벤젠(0.93 g, 3.81 mmol, 단계-3)으로부터 80% 수율(0.77 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (2H, br s), 7.25 (1H, s), 7.07-6.97 (2H, m), 6.38 (1H, tt, J = 54.3, 3.7 Hz), 4.28 (2H, td, J = 13.9, 3.7 Hz), 4.00-3.90 (2H, m), 3.80 (3H, s).
아민-107: (R)-1-(3-(2,2- 디플루오로에톡시 )-5- 메틸페닐 ) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 3-(2,2- 디플루오로에톡시 )-5- 메틸벤조산
표제 화합물은 카복실산-1의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 메틸 3-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸벤조에이트(0.85 g, 3.9 mmol, 아민-108의 단계-1)로부터 >96% 수율(975 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.60 (1H, s), 7.42 (1H, s), 7.02 (1H, s), 6.11 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.23 (2H, td, J = 12.5, 3.7 Hz), 2.40 (3H, s), MS (ESI) m/z: 215 (M+H)+.
<단계-2>: 3-(2,2- 디플루오로에톡시 )-N- 메톡시 -N,5- 디메틸벤즈아미드
표제 화합물은 아민-5의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 3-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸벤조산(0.85 g, 3.9 mmol, 단계-1)으로부터 >99% 수율(1.07 g, 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.13 (1H, s), 7.00 (1H, s), 6.84 (1H, s), 6.08 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.19 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 3.57 (3H, s), 3.34 (3H, s), 2.36 (3H, s), MS (ESI) m/z: 260 (M+H)+.
<단계-3>: 1-(3-(2,2- 디플루오로에톡시 )-5- 메틸페닐 ) 에타논
표제 화합물은 아민-1의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 3-(2,2-디플루오로에톡시)-N-메톡시-N,5-디메틸벤즈아미드(1.06 g, 4.1 mmol, 단계-2)로부터 97% 수율(0.85 g, 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42 (1H, s), 7.30 (1H, s), 6.97 (1H, s), 6.10 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.22 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 2.59 (3H, s), 2.40 (3H, s), MS (ESI) m/z: 215 (M+H)+.
<단계-4>: (R)-N-(1-(3-(2,2- 디플루오로에톡시 )-5- 메틸페닐 )에틸)-2- 메틸프로판 -2- 설핀아미드 (단일 부분입체이성체)
표제 화합물은 아민-1의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 1-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸페닐)에타논(0.85 g, 3.9 mmol, 단계-3) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로부터 77% 수율(0.97 g, 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.81 (1H, s), 6.73 (1H, s), 6.66 (1H, s), 6.08 (1H, tt, J = 59.3, 3.7 Hz), 4.50-4.43 (1H, m), 4.17 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 3.38 (1H, br s), 2.33 (3H, s), 1.49 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 320 (M+H)+, 318 (M-H)-.
<단계-5>: 1-(3-(2,2- 디플루오로에톡시 )-5- 메틸페닐 ) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 아민-1의 단계-5에서와 유사한 방법에 의해 (R)-N-(1-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(0.97 g, 3.0 mmol, 단계-4, 단일 부분입체이성체)로부터 88% 수율(0.67 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (2H, br s), 7.00 (1H, s), 6.93 (1H, s), 6.86 (1H, s), 6.40 (1H, tt, J = 54.2, 3.7 Hz), 4.36-4.25 (3H, m), 2.30 (3H, s), 1.47 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 214 (M-H)-.
아민-108: (3-(2,2- 디플루오로에톡시 )-5- 메틸페닐 ) 메탄아민
<단계-1>: 메틸 3-(2,2- 디플루오로에톡시 )-5- 메틸벤조에이트
표제 화합물은 아민-68의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 메틸 3-하이드록시-5-메틸벤조에이트(1.8 g, 10.8 mmol)로부터 75% 수율(1.9 g, 담황색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.53 (1H, s), 7.36 (1H, s), 6.96 (1H, s), 6.09 (1H, tt, J = 54.9, 3.7 Hz), 4.21 (2H, td, J = 12.5, 3.7 Hz), 3.91 (3H, s), 2.38 (3H, s).
<단계-2>: (3-(2,2- 디플루오로에톡시 )-5- 메틸페닐 )메탄올
표제 화합물은 아민-4의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 메틸 3-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸벤조에이트(0.80 g, 3.5 mmol, 단계-1)로부터 98% 수율(0.69 g, 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.83 (1H, s), 6.75 (1H, s), 6.68 (1H, s), 6.08 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.65 (2H, br s), 4.18 (2H, td, J = 13.2, 3.7 Hz), 2.34 (3H, s), 1.71 (1H, br s).
<단계-3>: 2-(3-(2,2- 디플루오로에톡시 )-5- 메틸벤질 ) 이소인돌린 -1,3- 디온
표제 화합물은 아민-24의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 (3-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸페닐)메탄올(0.68 g, 3.4 mmol, 단계-2)로부터 92% 수율(1.03 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.87-7.84 (2H, m), 7.73-7.70 (2H, m), 6.89 (1H, s), 6.79 (1H, s), 6.64 (1H, s), 6.05 (1H, tt, J = 55.7, 4.4 Hz), 4.77 (2H, s), 4.14 (2H, td, J = 12.5, 3.7 Hz), 2.30 (3H, s), MS (ESI) m/z: 332 (M+H)+.
<단계-4>: (3-(2,2- 디플루오로에톡시 )-5- 메틸페닐 ) 메탄아민
표제 화합물은 아민-24의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 2-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸벤질)이소인돌린-1,3-디온(1.03 g, 3.1 mmol, 단계-3)으로부터 93% 수율(0.58 g, 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.79 (1H, s), 6.70 (1H, s), 6.63 (1H, s), 6.08 (1H, tt, J = 54.9, 3.7 Hz), 4.18 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 3.81 (2H, s), 2.33 (3H, s), 1.58 (2H, br s), MS (ESI) m/z: 202 (M+H)+.
아민-109: 1-(3- 클로로 -4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-5- 메틸페닐 ) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 1-(3- 클로로 -4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-5- 메틸페닐 ) 에타논
표제 화합물은 아민-68의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 1-(3-클로로-4-하이드록시-5-메틸페닐)에타논(0.50 g, 2.71 mmol)으로부터 96% 수율(0.65 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.83 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.13 (1H, tt, J = 54.6, 4.0 Hz), 4.23 (2H, td, J = 13.4, 4.0 Hz), 2.57 (3H, s), 2.38 (3H, s), MS (ESI) m/z: 249 (M+H)+.
<단계-2>: (R)-N-(1-(3- 클로로 -4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-5- 메틸페닐 )에틸)-2-메 틸프로 판-2- 설핀아미드 (단일 부분입체이성체)
표제 화합물은 아민-1의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸페닐)에타논(0.65 g, 2.61 mmol, 단계-1) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로부터 93% 수율(0.85 g, 황색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.20 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.07 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.12 (1H, tt, J = 54.9, 4.0 Hz), 4.51-4.38 (1H, m), 4.15 (2H, m), 3.35 (1H, br s), 2.32 (3H, s), 1.47 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 354 (M+H)+.
<단계-3>: 1-(3- 클로로 -4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-5- 메틸페닐 ) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 아민-1의 단계-5에서와 유사한 방법에 의해 (R)-N-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(0.85 g, 2.41 mmol, 단계-2, 단일 부분입체이성체)로부터 69% 수율(0.48 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (2H, br s), 7.50 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.34 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.36 (1H, tt, J = 54.0, 3.3 Hz), 4.41-4.27 (1H, m), 4.20 (2H, td, J = 15.0, 3.3 Hz), 2.28 (3H, s), 1.46 (3H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 단편 시그널의 양이온, 233, 이 관찰된다.
아민-110: 1-(4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-3,5- 디메틸페닐 ) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 1-(4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-3,5- 디메틸페닐 ) 에타논
표제 화합물은 아민-68의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 1-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)에타논(0.50 g, 3.05 mmol)으로부터 98% 수율(0.68 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.65 (2H, s), 6.10 (1H, tt, J = 54.5, 4.0 Hz), 4.05 (2H, td, J = 13.5, 4.0 Hz), 2.55 (3H, s), 2.50 (6H, s), MS (ESI) m/z: 229 (M+H)+.
<단계-2>: (R)-N-(1-(4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-3,5- 디메틸페닐 )에틸)-2- 메틸프로판 -2- 설핀아미드 (단일 부분입체이성체)
표제 화합물은 아민-1의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3,5-디메틸페닐)에타논(0.68 g, 2.98 mmol, 단계-1) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로부터 89% 수율(0.89 g, 황색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.99 (2H, s), 6.08 (1H, tt, J = 55.0, 4.0 Hz), 4.48-4.38 (1H, m), 3.99 (2H, td, J = 13.6, 4.0 Hz), 3.33 (1H, br s), 2.28 (6H, s), 1.46 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.25 (9H, s), MS (ESI) m/z: 334 (M+H)+.
<단계-3>: 1-(4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-3,5- 디메틸페닐 ) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 아민-1의 단계-5에서와 유사한 방법에 의해 (R)-N-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3,5-디메틸페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(0.89 g, 2.66 mmol, 단계-2, 단일 부분입체이성체)로부터 83% 수율(0.59 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (2H, br s), 7.15 (2H, s), 6.34 (1H, tt, J = 54.2 3.3 Hz), 4.36-4.18 (1H, m), 4.05 (2H, td, J = 15.2, 3.3 Hz), 2.23 (6H, s), 1.44 (3H, d, J = 7.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 단편 시그널의 양이온, 213, 이 관찰된다.
아민-111: (4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-3,5- 디메틸페닐 ) 메탄아민 하이드로클로라이드
<단계-1>: 메틸 4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-3,5- 디메틸벤조에이트
표제 화합물은 아민-68의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 메틸 4-하이드록시-3,5-디메틸벤조에이트(0.54 g, 2.98 mmol)로부터 92% 수율(0.67 g, 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.73 (2H, s), 6.10 (1H, tt, J = 54.7, 4.0 Hz), 4.04 (2H, td, J = 13.5, 4.0 Hz), 3.89 (3H, s), 2.31 (6H, s), MS (ESI) m/z: 245 (M+H)+.
<단계-2>: (4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-3,5- 디메틸페닐 )메탄올
표제 화합물은 아민-4의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 메틸 4-(2,2-디플루오로에톡시)-3,5-디메틸벤조에이트(0.67 g, 2.73 mmol, 단계-1)로부터 99% 수율(0.59 g, 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.03 (2H, s), 6.09 (1H, tt, J = 54.9, 4.0 Hz), 4.59 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.00 (2H, td, J = 13.5, 4.0 Hz), 2.29 (6H, s).
<단계-3>: 5-( 클로로메틸 )-2-(2,2- 디플루오로에톡시 )-1,3-디메틸벤젠
표제 화합물은 아민-4의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 (4-(2,2-디플루오로에톡시)-3,5-디메틸페닐)메탄올(0.59 g, 2.71 mmol, 단계-2)로부터 98% 수율(0.62 g, 백색 고체)로 제조된다.
<단계-4>: 5-( 아지도메틸 )-2-(2,2- 디플루오로에톡시 )-1,3-디메틸벤젠
표제 화합물은 아민-4의 단계-5에서와 유사한 방법에 의해 5-(클로로메틸)-2-(2,2-디플루오로에톡시)-1,3-디메틸벤젠(0.62 g, 2.65 mmol, 단계-3)으로부터 93% 수율(0.60 g, 황색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.98 (2H, s), 6.09 (1H, tt, J = 55.1, 4.0 Hz), 4.23 (2H, s), 4.00 (2H, td, J = 13.7, 4.0 Hz), 2.30 (6H, s).
<단계-5>: (4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-3,5- 디메틸페닐 ) 메탄아민 하이드로클로라이드
표제 화합물은 아민-54의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 5-(아지도메틸)-2-(2,2-디플루오로에톡시)-1,3-디메틸벤젠(0.60 g, 2.47 mmol, 단계-4)으로부터 91% 수율(0.56 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (2H, br s), 7.14 (2H, s), 6.34 (1H, tt, J = 54.2 3.3 Hz), 4.05 (2H, td, J = 15.2, 3.3 Hz), 3.87 (2H, s), 2.22 (6H, s), MS (ESI) m/z: 단편 시그널의 양이온, 199, 이 관찰된다.
아민-112: 1-(4-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 ) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: N- 메톡시 -N- 메틸 -4-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 벤즈아미드
표제 화합물은 아민-5의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤조산(1.00 g, 4.20 mmol)으로부터 >99% 수율(1.18 g, 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.77-7.73 (2H, m), 7.26-7.24 (2H, m), 5.92 (1H, tt, J = 52.8, 2.9 Hz), 3.55 (3H, s), 3.37 (3H, s), MS (ESI) m/z: 282 (M+H)+.
<단계-2>: 1-(4-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 ) 에타논
표제 화합물은 아민-1의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 N-메톡시-N-메틸-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤즈아미드(1.18 g, 4.20 mmol, 단계-1)로부터 83% 수율(0.82 g, 황색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.03-7.99 (2H, m), 7.32-7.29 (2H, m), 5.94 (1H, tt, J = 52.8, 2.9 Hz), 2.61 (3H, s), MS (ESI) m/z: 237 (M+H)+.
<단계-3>: (R)-2- 메틸 -N-(1-(4-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )에틸)프로판-2- 설핀아미드 (단일 부분입체이성체)
표제 화합물은 아민-1의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 1-(4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)에타논(0.82 g, 3.46 mmol, 단계-2) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로부터 80% 수율(0.95 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.35 (2H, m), 7.21-7.17 (2H, m), 5.91 (1H, tt, J = 52.8, 2.9 Hz), 4.60-4.52 (1H, m), 3.39 (1H, br s), 1.51 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 342 (M+H)+.
<단계-4>: 1-(4-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 ) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 아민-1의 단계-5에서와 유사한 방법에 의해 (R)-2-메틸-N-(1-(4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)에틸)프로판-2-설핀아미드(0.95 g, 2.77 mmol, 단계-3, 단일 부분입체이성체)로부터 83% 수율(0.63 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (2H, br s), 7.64 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.83 (1H, tt, J = 52.1, 2.9 Hz), 4.49-4.41 (1H, m), 1.52 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 단편 시그널의 양이온, 221, 이 관찰된다.
아민-113: 1-(3-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 ) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: N- 메톡시 -N- 메틸 -3-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 벤즈아미드
표제 화합물은 아민-5의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤조산(0.80 g, 3.36 mmol)으로부터 >99% 수율(0.95 g, 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.64-7.57 (2H, m), 7.44 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.35-7.28 (1H, m), 5.92 (1H, tt, J = 52.8, 2.9 Hz), 3.56 (3H, s), 3.37 (3H, s), MS (ESI) m/z: 282 (M+H)+.
<단계-2>: 1-(3-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 ) 에타논
표제 화합물은 아민-1의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 N-메톡시-N-메틸-3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤즈아미드(0.95 g, 3.36 mmol, 단계-1)로부터 >99% 수율(0.79 g, 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.88 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.79 (1H, s), 7.54-7.40 (2H, m), 5.94 (1H, tt, J = 52.8, 2.9 Hz), 2.62 (3H, s), MS (ESI) m/z: 237 (M+H)+.
<단계-3>: (R)-2- 메틸 -N-(1-(3-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )에틸)프로판-2- 설핀아미드 (단일 부분입체이성체)
표제 화합물은 아민-1의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 1-(3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)에타논(0.79 g, 3.36 mmol, 단계-2) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로부터 81% 수율(0.92 g, 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.14 (4H, m), 5.91 (1H, tt, J = 52.8, 2.9 Hz), 4.60-4.51 (1H, m), 3.43 (1H, br s), 1.52 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 342 (M+H)+.
<단계-4>: 1-(3-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 ) 에탄아민 하이드로클로 라이드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 아민-1의 단계-5에서와 유사한 방법에 의해 (R)-2-메틸-N-(1-(3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)에틸)프로판-2-설핀아미드(0.92 g, 2.71 mmol, 단계-3, 단일 부분입체이성체)로부터 91% 수율(0.67 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (2H, br s), 7.56-7.47 (3H, m), 7.30 (1H, br s), 6.85 (1H, tt, J = 52.1, 2.9 Hz), 4.53-4.42 (1H, m), 1.52 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 단편 시그널의 양이온, 221, 이 관찰된다.
아민-114: 1-(3-( 디플루오로메틸 ) 페닐 ) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 1-(3-( 디플루오로메틸 ) 페닐 ) 에타논
톨루엔(12 mL)중 1-브로모-3-(디플루오로메틸)벤젠(0.72 g, 3.48 mmol), 트리부틸(1-에톡시비닐)주석(1.38 g, 3.83 mmol)과 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)(0.24 g, 0.35 mmol)의 혼합물을 100oC에서 질소 분위기하에 16시간 가열한다. 실온으로 냉각 후, 2M 염산(12 mL)을 혼합물에 가한다. 이어서, 생성되는 혼합물을 실온에서 1시간 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고, 물(100 mL)로 세척한다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조 및 감압농축한다. 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트(30:1)를 용출제로 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.58 g(98% 수율)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.10-8.06 (2H, m), 7.73 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.3 Hz), 6.71 (1H, t, J = 56.5 Hz), 2.65 (3H, s), MS (ESI) m/z: 171 (M+H)+.
<단계-2>: (R)-N-(1-(3-( 디플루오로메틸 ) 페닐 )에틸)-2- 메틸프로판 -2- 설핀아미드 (단일 부분입체이성체)
표제 화합물은 아민-1의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 1-(3-(디플루오로메틸)페닐)에타논(0.58 g, 3.41 mmol, 단계-1) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로부터 56% 수율(0.53 g, 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.49-7.43 (4H, m), 6.65 (1H, t, J = 56.5 Hz), 4.64-4.56 (1H, m), 3.41 (1H, br s), 1.53 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 276 (M+H)+.
<단계-3>: 1-(3-( 디플루오로메틸 ) 페닐 ) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 아민-1의 단계-5에서와 유사한 방법에 의해 (R)-N-(1-(3-(디플루오로메틸)페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(0.53 g, 1.91 mmol, 단계-2, 단일 부분입체이성체)로부터 88% 수율(0.35 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (2H, br s), 7.75-7.51 (4H, m), 7.04 (1H, t, J = 55.4 Hz), 4.61-4.41 (1H, m), 1.50 (3H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 172 (M+H)+.
아민-115: 1-(4-( 퍼플루오로에톡시 ) 페닐 ) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체)
<단계-1>: N- 메톡시 -N- 메틸 -4-( 퍼플루오로에톡시 ) 벤즈아미드
표제 화합물은 아민-5의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 4-(퍼플루오로에톡시)벤조산(1.50 g, 5.86 mmol)으로부터 51% 수율(894 mg, 무색 오일)로 제조된다.
MS (ESI) m/z: 300 (M+H)+.
<단계-2>: 1-(4-( 퍼플루오로에톡시 ) 페닐 ) 에타논
표제 화합물은 아민-1의 단계-3에서와 유사한 방법에 의해 N-메톡시-N-메틸-4-(퍼플루오로에톡시)벤즈아미드(894 mg, 2.99 mmol, 단계-1)로부터 97% 수율(737 mg, 무색 오일)로 제조된다.
MS (ESI) m/z: 255 (M+H)+.
<단계-3>: (R)-2- 메틸 -N-(1-(4-( 퍼플루오로에톡시 ) 페닐 )에틸)프로판-2- 설핀아미드 (단일 부분입체이성체)
표제 화합물은 아민-1의 단계-4에서와 유사한 방법에 의해 1-(4-(퍼플루오로에톡시)페닐)에타논(737 mg, 2.90 mmol, 단계-2) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로부터 78% 수율(812 mg, 황색 오일)로 제조된다.
MS (ESI) m/z: 360 (M+H)+.
<단계-4>: 1-(4-( 퍼플루오로에톡시 ) 페닐 ) 에탄아민 하이드로클로라이드(단일 거울상이성체)
표제 화합물은 아민-1의 단계-5에서와 유사한 방법에 의해 (R)-2-메틸-N-(1-(4-(퍼플루오로에톡시)페닐)에틸)프로판-2-설핀아미드(812 mg, 2.26 mmol, 단계-3, 단일 부분입체이성체)로부터 84% 수율(554 mg, 백색 고체)로 제조된다.
MS (ESI) m/z: 256 (M+H)+.
<카복실산 파트>
카복실산 -1: 2- 프로피온아미도이소니코틴산
<단계-1>: 메틸 2- 프로피온아미도이소니코티네이트
피리딘(22 mL)중 메틸 2-아미노이소니코티네이트(1.00 g, 6.57 mmol)의 교반용액에 프로피오닐 클로라이드(0.69 mL, 7.89 mmol)를 0oC에서 가한다. 0oC에서 2시간 교반 후, 반응 혼합물을 2M 염산(100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출한다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조 및 감압농축하여 1.07 g(78% 수율)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다. 이 물질을 추가정제 없이 후속 반응(단계-2)에 사용한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (1H, s), 8.60 (1H, s), 8.47 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 5.1, 1.1 Hz), 3.88 (3H, s), 2.40 (2H, q, J = 7.7 Hz), 1.06 (3H, t, J = 7.7 Hz), MS (ESI) m/z: 209 (M+H)+.
<단계-2>: 2- 프로피온아미도이소니코틴산
메틸 2-프로피온아미도이소니코티네이트(1.07 g, 5.15 mmol), 2M 수산화나트륨 수용액(5 mL)과 메탄올(25 mL)의 혼합물을 50oC에서 2시간 교반한다. 메탄올의 증발제거 후, 용액을 2M 염산으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조 및 진공농축한다. 잔사를 테트라하이드로푸란 및 n-헥산으로부터 결정화하여 0.76 g(76% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.65 (1H, s), 8.57 (1H, s), 8.44 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.48 (1H, d, J = 5.1 Hz), 2.40 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.06 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 195 (M+H)+.
카복실산 -2: 2-( 사이클로프로판카복사미도 )이소니코틴산
<단계-1>: 메틸 2-( 사이클로프로판카복사미도 ) 이소니코티네이트
표제 화합물은 카복실산-1의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 메틸 2-아미노이소니코티네이트(1.20 g, 7.89 mmol) 및 사이클로프로판카보닐 클로라이드로부터 92% 수율(1.60 g, 황색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.28 (1H, br s), 7.59 (1H, dd, J = 5.1, 1.4 Hz), 3.93 (3H, s), 1.59-1.50 (1H, m), 1.17-1.12 (2H, m), 0.96-0.89 (2H, m), MS (ESI) m/z: 221 (M+H)+, 219 (M-H)-.
<단계-2>: 2-( 사이클로프로판카복사미도 )이소니코틴산
표제 화합물은 카복실산-1의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 메틸 2-(사이클로프로판카복사미도)이소니코티네이트(1.60 g, 7.27 mmol, 단계-1)로부터 94% 수율(1.41 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (1H, s), 8.57 (1H, s), 8.47 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 5.1, 1.5 Hz), 2.07-1.98 (1H, m), 0.85-0.79 (4H, m), MS (ESI) m/z: 207 (M+H)+, 205 (M-H)-.
카복실산 -3: 2- 이소부티르아미도이소니코틴산
<단계-1>: 메틸 2- 이소부티르아미도이소니코티네이트
표제 화합물은 카복실산-1의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 메틸 2-아미노이소니코티네이트 하이드로클로라이드(2.00 g, 10.6 mmol) 및 이소부티릴 클로라이드로부터 93% 수율(2.20 g, 황색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 8.78 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.99 (1H, br s), 7.60 (1H, dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 3.94 (3H, s), 2.58 (1H, septet, J = 7.3 Hz), 1.28 (6H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 223 (M+H)+.
<단계-2>: 2- 이소부티르아미도이소니코틴산
표제 화합물은 카복실산-1의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 메틸 2-이소부티르아미도이소니코티네이트(2.20 g, 7.27 mmol, 단계-1)로부터 87% 수율(1.79 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ 10.65 (1H, s), 8.60 (1H, s), 8.47 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 2.77 (1H, septet, J = 6.6 Hz), 1.10 (6H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 207 (M-H)-.
카복실산 -4: 2- 아세트아미도 -6- 메틸이소니코틴산
<단계-1>: 메틸 2- 아세트아미도 -6- 메틸이소니코티네이트
메틸 2-클로로-6-메틸이소니코티네이트(2.00 g, 10.8 mmol), 아세트아미드(1.27 g, 21.6 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.20 g, 0.22 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐(0.37 g, 0.65 mmol), 인산삼칼륨(2.74 g, 12.9 mmol)과 1,4-디옥산(26 mL)의 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 150oC에서 1시간 가열한다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과한다. 여액을 감압농축하고, 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트(4:1~1:3)를 용출제로 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1.99 g(89% 수율)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 8.50 (1H, br s), 8.17 (1H, br s), 7.47 (1H, br s), 3.94 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.22 (3H, s), MS (ESI) m/z: 209 (M+H)+.
<단계-2>: 2- 아세트아미도 -6- 메틸이소니코틴산
메틸 2-아세트아미도-6-메틸이소니코티네이트(1.99 g, 9.56 mmol, 단계-1), 0.5M 수산화나트륨 수용액(20 mL, 10.0 mmol)과 테트라하이드로푸란(64 mL)의 혼합물을 실온에서 2.5시간 교반한다. 혼합물을 2M 염산으로 산성화하고, 유기 용매를 증발제거한다. 침전물을 여과수집하고 디이소프로필 에테르로 세척하여 0.81 g(44% 수율)의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득한다.
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (1H, s), 8.34 (1H, s), 7.36 (1H, s), 2.45 (3H, s), 2.08 (3H, s), MS (ESI) m/z: 195 (M+H)+.
카복실산 -5: 2- 이소부티르아미도 -6- 메틸이소니코틴산
<단계-1>: 메틸 2- 이소부티르아미도 -6- 메틸이소니코티네이트
표제 화합물은 카복실산-4의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 메틸 2-클로로-6-메틸이소니코티네이트(1.00 g, 5.39 mmol) 및 이소부티르아미드로부터 정량적 수율(1.27 g, 황색 시럽)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.57 (1H, s), 7.89 (1H, br s), 7.47 (1H, s), 3.93 (3H, s), 2.54 (1H, septet, J = 6.6 Hz), 2.51 (3H, s), 1.27 (6H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 237 (M+H)+.
<단계-2>: 2- 이소부티르아미도 -6- 메틸이소니코틴산
표제 화합물은 카복실산-1의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 메틸 2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코티네이트(1.00 g, 5.39 mmol, 단계-1)로부터 88% 수율(1.05 g, 옅은 핑크색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (1H, s), 8.39 (1H, s), 7.37 (1H, s), 2.74 (1H, septet, J = 6.6 Hz), 2.46 (3H, s), 1.06 (6H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 223 (M+H)+.
카복실산 -6: 2-( 사이클로프로판카복사미도 )-6- 메틸피리미딘 -4- 카복실산
<단계-1>: 메틸 2-( 사이클로프로판카복사미도 )-6- 메틸피리미딘 -4- 카복실레이트
표제 화합물은 카복실산-4의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 메틸 2-클로로-6-메틸피리미딘-4-카복실레이트(3.00 g, 16.1 mmol) 및 사이클로프로판카복사미드로부터 71% 수율(2.70 g, 갈색 오일)로 제조된다.
MS (ESI) m/z: 236 (M+H)+, 234 (M-H)-.
<단계-2>: 2-( 사이클로프로판카복사미도 )-6- 메틸피리미딘 -4- 카복실산
표제 화합물은 카복실산-4의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 메틸 2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸피리미딘-4-카복실레이트(2.70 g, 11.5 mmol, 단계-1)로부터 73% 수율(1.85 g, 담황색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (1H, s), 2.48 (3H, s), 2.18-2.09 (1H, m), 0.86-0.82 (4H, m), MS (ESI) m/z: 222 (M+H)+.
카복실산 -7: 2-( 사이클로프로판카복사미도 )피리미딘-4- 카복실산
<단계-1>: 메틸 2-( 사이클로프로판카복사미도 )피리미딘-4- 카복실레이트
표제 화합물은 카복실산-4의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 메틸 2-클로로피리미딘-4-카복실레이트(1.50 g, 8.69 mmol) 및 사이클로프로판카복사미드로부터 정량적 수율(1.93 g, 담황색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.86 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.38 (1H, br s), 7.67 (1H, d, J = 5.1 Hz), 4.03 (3H, s), 2.20-2.08 (1H, m), 1.23-1.18 (2H, m), 0.99-0.93 (2H, m), MS (ESI) m/z: 222 (M+H)+.
<단계-2>: 2-( 사이클로프로판카복사미도 )피리미딘-4- 카복실산
표제 화합물은 카복실산-4의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 메틸 2-(사이클로프로판카복사미도)피리미딘-4-카복실레이트(1.93 g, 8.72 mmol, 단계-1)로부터 66% 수율(1.19 g, 회백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (1H, s), 8.89 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.63 (1H, d, J = 4.4 Hz), 2.20-2.10 (1H, m), 0.83 (4H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 206 (M-H)-.
카복실산 -8: 2- 부티르아미도이소니코틴산
<단계-1>: 메틸 2- 부티르아미도이소니코티네이트
표제 화합물은 카복실산-1의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 메틸 2-아미노이소니코티네이트 하이드로클로라이드(2.00 g, 10.6 mmol) 및 부티릴 클로라이드로부터 82% 수율(1.94 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.76 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.08 (1H, br s), 7.60 (1H, dd, J = 5.1, 1.5 Hz), 3.95 (3H, s), 2.41 (2H, t, J = 7.3 Hz), 1.80 (2H, sextet, J = 7.3 Hz), 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 223 (M+H)+.
{0688}
<단계-2>: 2- 부티르아미도이소니코틴산
표제 화합물은 카복실산-1의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 메틸 2-부티르아미도이소니코티네이트(1.94 g, 8.71 mmol, 단계-1)로부터 76% 수율(1.28 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.45 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 5.1, 1.5 Hz), 2.37 (2H, t, J = 7.3 Hz), 1.59 (2H, sextet, J = 7.3 Hz), 0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 209 (M+H)+, 207 (M-H)-.
카복실산 -9: 2- 피발아미도이소니코틴산
<단계-1>: 메틸 2- 피발아미도이소니코티네이트
표제 화합물은 카복실산-1의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 메틸 2-아미노이소니코티네이트 하이드로클로라이드(1.00 g, 5.30 mmol) 및 피발로일 클로라이드로부터 정량적 수율(1.25 g, 무색 시럽)로 제조된다.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 8.81 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.24 (1H, br s), 7.61 (1H, dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 3.94 (3H, s), 1.35 (9H, s).
<단계-2>: 2- 피발아미도이소니코틴산
표제 화합물은 카복실산-1의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 메틸 2-피발아미도이소니코티네이트(1.25 g, 5.30 mmol, 단계-1)로부터 61% 수율(0.72 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (1H, s), 8.55 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.53 (1H, d, J = 5.3 Hz), 1.25 (9H, s), MS (ESI) m/z: 223 (M+H)+.
카복실산 -10: 2- 메틸 -6- 프로피온아미도이소니코틴산
<단계-1>: 메틸 2- 메틸 -6- 프로피온아미도이소니코티네이트
표제 화합물은 카복실산-4의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 메틸 2-클로로-6-메틸이소니코티네이트(3.00 g, 16.2 mmol) 및 프로피온아미드로부터 60% 수율(2.16 g, 담황색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.55 (1H, s), 7.93 (1H, br s), 7.47 (1H, s), 3.93 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.44 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 223 (M+H)+.
<단계-2>: 2- 메틸 -6- 프로피온아미도이소니코틴산
표제 화합물은 카복실산-1의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 메틸 2-메틸-6-프로피온아미도이소니코티네이트(2.16 g, 9.72 mmol, 단계-1)로부터 96% 수율(1.95 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (1H, s), 8.40 (1H, s), 7.38 (1H, s), 2.47 (3H, s), 2.40 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.06 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 209 (M+H)+.
카복실산 -11: 2-( 사이클로프로판카복사미도 )-6- 메틸이소니코틴산
<단계-1>: 메틸 2-( 사이클로프로판카복사미도 )-6- 메틸이소니코티네이트
표제 화합물은 카복실산-4의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 메틸 2-클로로-6-메틸이소니코티네이트(1.5 g, 8.1 mmol) 및 사이클로프로판카복사미드로부터 66% 수율(1.3 g, 담황색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.52 (1H, s), 8.17 (1H, br s), 7.46 (1H, s), 3.92 (3H, s), 2.52 (3H, s), 1.60-1.50 (1H, m), 1.15-1.10 (2H, m), 0.93-0.88 (2H, m), MS (ESI) m/z: 235 (M+H)+, 233 (M-H)-.
<단계-2>: 2-( 사이클로프로판카복사미도 )-6- 메틸이소니코틴산
표제 화합물은 카복실산-1의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 메틸 2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸이소니코티네이트(1.3 g, 5.3 mmol, 단계-1)로부터 89% 수율(1.1 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (1H, s), 8.38 (1H, s), 7.37 (1H, s), 2.48 (3H, s), 2.04-1.90 (1H, m), 0.83-0.70 (4H, m), MS (ESI) m/z: 221 (M+H)+, 219 (M-H)-.
카복실산 -12: 2- 아세트아미도 -6- 메틸피리미딘 -4- 카복실산
<단계-1>: 메틸 2- 아세트아미도 -6- 메틸피리미딘 -4- 카복실레이트
표제 화합물은 카복실산-4의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 메틸 2-클로로-6-메틸피리미딘-4-카복실레이트(1.0 g, 5.4 mmol) 및 아세트아미드로부터 68% 수율(0.76 g, 황색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.01 (1H, br s), 7.54 (1H, s), 4.00 (3H, s), 2.59 (3H, s), 2.53 (3H, s), MS (ESI) m/z: 210 (M+H)+.
<단계-2>: 2- 아세트아미도 -6- 메틸피리미딘 -4- 카복실산
표제 화합물은 카복실산-4의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 메틸 2-아세트아미도-6-메틸피리미딘-4-카복실레이트(1.3 g, 5.3 mmol, 단계-1)로부터 30% 수율(0.21 g, 황색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (1H, s), 7.55 (1H, s), 2.49 (3H, s), 2.20 (3H, s), MS (ESI) m/z: 196 (M+H)+.
카복실산 -13: 6- 메틸 -2- 프로피온아미도피리미딘 -4- 카복실산
<단계-1>: 메틸 6- 메틸 -2- 프로피온아미도피리미딘 -4- 카복실레이트
표제 화합물은 카복실산-4의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 메틸 2-클로로-6-메틸피리미딘-4-카복실레이트(1.0 g, 5.4 mmol) 및 프로피온아미드로부터 61% 수율(0.73 g, 황색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.05 (1H, br s), 7.54 (1H, s), 4.00 (3H, s), 2.77 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.59 (3H, s), 1.24 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 224 (M+H)+.
<단계-2>: 6- 메틸 -2- 프로피온아미도피리미딘 -4- 카복실산
표제 화합물은 카복실산-4의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 메틸 6-메틸-2-프로피온아미도피리미딘-4-카복실레이트(0.73 g, 3.3 mmol, 단계-1)로부터 19% 수율(0.13 g, 황색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.10 (1H, br s), 7.68 (1H, s), 2.66 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.60 (3H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 210 (M+H)+.
카복실산 -14: 2- 이소부티르아미도 -6- 메틸피리미딘 -4- 카복실산
<단계-1>: 메틸 2- 이소부티르아미도 -6- 메틸피리미딘 -4- 카복실레이트
표제 화합물은 카복실산-4의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 메틸 2-클로로-6-메틸피리미딘-4-카복실레이트(1.0 g, 5.4 mmol) 및 이소부티르아미드로부터 88% 수율(1.1 g, 황색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.22 (1H, br s), 7.56 (1H, s), 4.01 (3H, s), 2.90 (1H, sep, J = 7.3 Hz), 2.61 (3H, s), 1.26 (6H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 238 (M+H)+, 236 (M-H)-.
<단계-2>: 2- 이소부티르아미도 -6- 메틸피리미딘 -4- 카복실산
표제 화합물은 카복실산-4의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 메틸 2-이소부티르아미도-6-메틸피리미딘-4-카복실레이트(1.1 g, 4.7 mmol, 단계-1)로부터 46% 수율(0.49 g, 황색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (1H, br s), 7.55 (1H, s), 2.84 (1H, septet, J = 7.3 Hz), 2.47 (3H, s), 1.10 (6H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 224 (M+H)+.
카복실산 -15: 2-(2- 하이드록시 -2- 메틸프로판아미도 )-6- 메틸이소니코틴산
<단계-1>: 메틸 2-(2- 아세톡시 -2- 메틸프로판아미도 )-6- 메틸이소니코티네이트
표제 화합물은 카복실산-4의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 메틸 2-클로로-6-메틸이소니코티네이트(0.70 g, 3.8 mmol) 및 1-아미노-2-메틸-1-옥소프로판-2-일 아세테이트로부터 80% 수율(0.89 g, 황색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.58 (1H, s), 8.34 (1H, br s), 7.50 (1H, s), 3.93 (3H s), 2.52 (3H, s), 2.16 (3H, s), 1.73 (6H, s), MS (ESI) m/z: 295 (M+H)+.
<단계-2>: 2-(2- 하이드록시 -2- 메틸프로판아미도 )-6- 메틸이소니코틴산
표제 화합물은 카복실산-4의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 메틸 2-(2-아세톡시-2-메틸프로판아미도)-6-메틸이소니코티네이트(0.83 g, 2.8 mmol, 단계-1)로부터 80% 수율(0.54 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (1H, br s), 8.39 (1H, s), 7.45 (1H, s), 6.07 (1H, br s), 2.48 (3H, s), 1.37 (6H, s), MS (ESI) m/z: 239 (M+H)+.
카복실산 -16: 2-( 에틸카바모일 )이소니코틴산
<단계-1>: 메틸 2-( 에틸카바모일 ) 이소니코티네이트
디클로로메탄(10 mL)중 4-(메톡시카보닐)피콜린산(1.00 g, 5.12 mmol)과 염화마그네슘(312 mg, 3.28 mmol)의 혼합물을 실온에서 0.5시간 교반한다. 이어서, 에틸아민 하이드로클로라이드(627 mg, 7.69 mmol) 및 트리에틸아민(1.07 mL, 7.69 mmol)을 가한다. 실온에서 20시간 교반 후, 혼합물을 물(50 mL)에 붓는다. 수성상을 EtOAc(50 mL x 2)로 추출한다. 병합 유기층을 황산나트륨상에서 건조 및 진공농축한다. 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트(3:1~1:1)를 용출제로 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 525 mg(49% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 8.74-8.68 (2H, m), 8.01-7.97 (2H, m), 3.99 (3H, s), 3.60-3.49 (2H, m),1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 209 (M+H)+.
<단계-2>: 2-( 에틸카바모일 )이소니코틴산
메틸 2-(에틸카바모일)이소니코티네이트(520 mg, 2.50 mmol, 단계-1), 2M 수산화나트륨 수용액(2.5 mL)과 메탄올(6 mL)의 혼합물을 실온에서 3시간 교반한다. 2M 염산(2.5 mL)의 첨가 후, 용매를 증발제거한다. 잔사를 THF(20 mL)에 현탁하고, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과한다. 여액을 진공농축하여 491 mg(정량적 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ 13.9 (1H, br s), 8.93 (1H, t, J = 5.9 Hz), 8.82 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.40 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 5.3 Hz), 3.34 (2H, quintet, J = 6.6 Hz), 1.13 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 195 (M+H)+.
카복실산 -17: 4-( 에틸카바모일 )피콜린산
<단계-1>: 메틸 4-( 에틸카바모일 ) 피콜리네이트
DMF중 2-(메톡시카보닐)이소니코틴산(150 mg, 0.83 mmol), 에틸아민 하이드로클로라이드 염(203 mg, 2.48 mmol)과 디이소프로필에틸아민(0.72 mL, 4.14 mmol)의 혼합물에 HBTU(377 mg, 0.99 mmol)를 0oC에서 가한다. 실온에서 1시간 교반 후, 혼합물을 물(30 mL)에 붓는다. 수성상을 디클로로메탄(30 mL x 2)으로 추출한다. 병합 유기층을 황산나트륨상에서 건조 및 진공농축한다. 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트(2:1~1:1)를 용출제로 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 83 mg(48% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.72 (1H, s), 8.70 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.10-7.85 (2H, m), 3.99 (3H, s), 3.55 (2H, quintet, J = 7.3 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 209 (M+H)+.
<단계-2>: 4-( 에틸카바모일 )피콜린산
표제 화합물은 카복실산-16의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 메틸 4-(에틸카바모일)피콜리네이트(83 mg, 0.40 mmol)로부터 정량적 수율(78 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (1H, br s), 8.82 (1H, d, J = 4.6 Hz), 8.40 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 4.6 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 195 (M+H)+.
카복실산 -18: 2-(1- 메틸사이클로프로판카복사미도 )이소니코틴산
<단계-1>: 메틸 2-(1- 메틸사이클로프로판카복사미도 ) 이소니코티네이트
표제 화합물은 카복실산-4의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 메틸 2-클로로이소니코티네이트(0.25 g, 1.46 mmol) 및 1-메틸사이클로프로판카복사미드로부터 86% 수율(0.30 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.76 (1H, s), 8.40 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.26 (1H, br s), 7.60 (1H, d, J = 5.1 Hz), 3.93 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.38-1.34 (2H, m), 0.77-0.74 (2H, m), MS (ESI) m/z: 235 (M+H)+.
<단계-2>: 2-(1- 메틸사이클로프로판카복사미도 )이소니코틴산
표제 화합물은 카복실산-1의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 메틸 2-(1-메틸사이클로프로판카복사미도)이소니코티네이트(0.30 g, 1.26 mmol, 단계-1)로부터 90% 수율(0.25 g, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (1H, s), 8.50-8.48 (2H, m), 7.53 (1H, d, J = 4.4 Hz), 1.43 (3H, s), 1.15-1.13 (2H, m), 0.70-0.66 (2H, m), MS (ESI) m/z: 221 (M+H)+.
카복실산 -19: 2-(2- 사이클로프로필아세트아미도 )-6- 메틸이소니코틴산
<단계-1>: 메틸 2-(2- 사이클로프로필아세트아미도 )-6- 메틸이소니코티네이트
표제 화합물은 카복실산-4의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 메틸 2-클로로-6-메틸이소니코티네이트(350 mg, 1.89 mmol) 및 2-사이클로프로필아세트아미드(243 mg, 2.45 mmol)로부터 67% 수율(316 mg)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.56 (1H, br s), 8.22 (1H, s), 7.47 (1H, s), 3.93 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.36 (2H, d, J = 7.3 Hz), 1.11 (1H, quintet, 4.4 Hz), 0.72 (2H, q, J = 5.5 Hz), 0.30 (2H, q, J = 5.1 Hz), MS (ESI) m/z: 249.3 (M+H)+.
<단계-2>: 2-(2- 사이클로프로필아세트아미도 )-6- 메틸이소니코틴산
표제 화합물은 카복실산-1의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 메틸 2-(2-사이클로프로필아세트아미도)-6-메틸이소니코티네이트(300 mg, 1.21 mmol, 단계-1)로부터 76% 수율(216 mg)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (1H, s), 8.42 (1H, s), 7.39 (1H, s), 2.47 (3H, s), 2.28 (2H, d, J = 6.6 Hz), 1.05 (1H, quintet, J = 4.4 Hz), 0.46 (2H, d, J = 7.3 Hz), 0.19 (2H, d, J = 4.4 Hz), MS (ESI) m/z: 233 (M-H)-.
실시예 합성 파트
실시예 1: (-)-2- 아세트아미도 -N-(1-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸) 이소니코틴아미드 (단일 거울상이성체 )
디클로로메탄(51 mL)중 (-)-1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에탄아민 하이드로클로라이드(1.50 g, 5.12 mmol, 아민-1, 단일 거울상이성체), 2-아세트아미도이소니코틴산(1.01 g, 5.63 mmol), HBTU(2.33 g, 6.14 mmol)와 트리에틸아민(3.57 mL, 25.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 15시간 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고(50 mL), 디클로로메탄(50 mL)으로 추출한다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조 및 감압농축한다. 잔사를 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 1.30 g(66% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.6 (1H, s), 9.08 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.41-8.38 (2H, m), 8.18 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.43 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.14 (1H, m), 4.96 (2H, q, J = 9.2 Hz), 2.09 (3H, s), 1.47 (3H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 383 (M+H)+
Figure 112013043256390-pct00028
실시예 2: 2- 아세트아미도 - N -((4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-2-일) 메틸 ) 이소니코틴아미드
N,N-디메틸포름아미드(0.5 mL)중 (4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메탄아민 디하이드로클로라이드(20 mg, 0.070 mmol, 아민-2), 2-아세트아미도이소니코틴산(15 mg, 0.084 mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(0.049 mL, 0.28 mmol)의 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드(0.5 mL)중 HBTU(40 mg, 0.11 mmol)의 용액을 실온에서 가한다. 실온에서 2시간 교반 후, 혼합물을 물에 붓고(2 mL), 에틸 아세테이트(3 mL)로 추출한다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조 및 감압농축한다. 잔사를 에틸 아세테이트를 용출제로 사용하여 NH-실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피로, 이어서 예비 LC-MS로 정제하여 9.8 mg(38% 수율)의 표제 화합물을 수득한다.
후술되는 대안 경로를 제외한 예는 적당한 아민과 카복실산(Table 1 참조)을 사용하여 실시예 2에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 제조한다. 중간체 합성 파트에서 별도의 언급이 없는 한, 반응물은 시판 물질이거나 당업자에게 공지된 종래의 방법에 의해 수득된다.
대안 경로에 대한 절차를 이하에 설명한다.
실시예 8: 2- 이소부티르아미도 - N -(1-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸) 이소니코틴아미드 (단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 2-아미노- N -(1-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸) 이소니코틴아미드 (단일 거울상이성체 )
N,N-디메틸포름아미드(12 mL)중 (-)-1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에탄아민 하이드로클로라이드(300 mg, 1.17 mmol, 아민-1, 단일 거울상이성체), 2-아미노이소니코틴산(161 mg, 1.17 mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(0.82 mL, 4.68 mmol)의 혼합물에 HBTU(665 mg, 1.75 mmol)를 실온에서 가한다. 실온에서 1시간 동안 교반 후, 혼합물을 물(20 mL)에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출한다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조 및 감압농축한다. 잔사를 디클로로메탄/메탄올(10:1)을 용출제로 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 252 mg(63% 수율)의 표제 화합물을 약간 갈색의 고체로서 수득한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.17-8.13 (2H, m), 7.65 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.87-6.81 (3H, m), 6.33 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.28 (1H, quintet, J = 6.6 Hz), 4.75 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.62 (2H, br s), 1.60 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 341 (M+H)+.
<단계-2>: 2- 이소부티르아미도 - N -(1-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸) 이소니코틴아미드 ( 실시예 8, 단일 거울상이성체 )
N,N-디메틸아세트아미드(1 mL)중 2-아미노-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드(25 mg, 0.073 mmol, 단계-1, 단일 거울상이성체)와 피리딘(0.024 mL, 0.29 mmol)의 혼합물에 이소부티릴 클로라이드(16 mg, 0.15 mmol)를 실온에서 가한다. 실온에서 2시간 교반 후, 혼합물을 물(2 mL)에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 mL)로 추출한다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조 및 감압농축한다. 잔사를 에틸 아세테이트를 용출제로 사용하여 NH-실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피로, 이어서 예비 LC-MS로 정제하여 12.9 mg(43% 수율)의 표제 화합물을 수득한다.
하기의 실시예인 실시예 10, 41, 42, 및 662(단일 거울상이성체)는 이소부티릴 클로라이드 대신 각각 벤조일 클로라이드, 2-메톡시아세틸 클로라이드, 사이클로부탄카보닐 클로라이드, 및 이소발레릴 클로라이드와 같은 적당한 산 클로라이드를 사용하여 실시예 8에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 제조한다.
실시예 51: N -(1-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸) 벤조 [d] 이속사졸 -3- 카복사미드 (단일 거울상이성체 )
디클로로메탄(0.5 mL)중 (-)-1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에탄아민 하이드로클로라이드(20 mg, 0.078 mmol, 아민-1, 단일 거울상이성체)와 N,N-디이소프로필에틸아민(0.054 mL, 0.31 mmol)의 용액에 디클로로메탄(0.5 mL)중 벤조[d]이속사졸-3-카보닐 클로라이드(17 mg, 0.094 mmol)의 용액을 실온에서 적하한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 mL)로 희석하고 물(1.5 mL)로 세척한다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조 및 감압농축한다. 잔사를 에틸 아세테이트를 용출제로 사용하여 NH-실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피로, 이어서 예비 LC-MS로 정제하여 9.1 mg(32% 수율)의 표제 화합물을 수득한다.
실시예 81: 2- 메톡시 -6- 프로피온아미도 -N-(1-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸) 이소니코틴아미드 (단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 2-아미노-6- 메톡시 -N-(1-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸) 이소니코틴아미드 (단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 실시예-8의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 (-)-1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에탄아민 하이드로클로라이드(200 mg, 0.78 mmol, 아민-1, 단일 거울상이성체) 및 2-아미노-6-메톡시이소니코틴산(131 mg, 0.78 mmol)으로부터 65% 수율(187 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 8.14 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.41 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.35 (1H, d, J = 1.3 Hz), 6.27 (1H, s), 5.23 (1H, quintet, J = 6.6 Hz), 4.74 (2H, q, J = 8.6 Hz), 4.50 (2H, br s), 3.84 (3H, s), 1.56 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 371 (M+H)+, 369 (M-H)-.
<단계-2>: 2- 메톡시 -6- 프로피온아미도 -N-(1-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸) 이소니코틴아미드 ( 실시예 -81, 단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 실시예-8의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 2-아미노-6-메톡시-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드(25 mg, 0.068 mmol, 단일 거울상이성체, 단계-1) 및 프로피오닐 클로라이드(19 mg, 0.20 mmol)로부터 39% 수율(11.2 mg)로 제조된다.
하기의 실시예인 실시예 82 및 83(단일 거울상이성체)는 프로피오닐 클로라이드 대신 각각 사이클로프로판카보닐 클로라이드 및 이소부티릴 클로라이드와 같은 적당한 산 클로라이드를 사용하여 실시예 81에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 제조한다.
실시예 97: 2- 프로피온아미도 -N-(1-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 2-아미노-N-(1-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 실시예-8의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 (-)-1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에탄아민 하이드로클로라이드(92 mg, 0.36 mmol, 아민-1, 단일 거울상이성체) 및 2-아미노피리미딘-4-카복실산(50 mg, 0.36 mmol)으로부터 80% 수율(98 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 8.50 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.18 (1H , d, J = 2.2 Hz), 7.99 (1H, br s), 7.67 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 7.40 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.30-5.20 (1H, m), 5.09 (2H, br s), 4.75 (2H, q, J = 8.8 Hz), 1.62 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 342 (M+H)+, 340 (M-H)-.
<단계-2>: 2- 프로피온아미도 -N-(1-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드( 실시예 -97, 단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 실시예 8의 단계-2에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 2-아미노-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드(20 mg, 0.06 mmol, 단계-1, 단일 거울상이성체) 및 프로피오닐 클로라이드(8 mg, 0.09 mmol)로부터 제조된다.
실시예 102: 2-( 사이클로프로판카복사미도 )-5- 플루오로 -N-(1-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸) 이소니코틴아미드 (단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 2-아미노-5- 플루오로 -N-(1-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸) 이소니코틴아미드 (단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 실시예-8의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 (-)-1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에탄아민 하이드로클로라이드(300 mg, 1.17 mmol, 아민-1, 단일 거울상이성체) 및 2-아미노-5-플루오로이소니코틴산(182 mg, 1.17 mmol)으로부터 24% 수율(102 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.17 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.07 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.96-6.85 (1H, m), 6.86 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.33-5.23 (1H, m), 4.75 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.54 (2H, br s), 1.61 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 359 (M+H)+, 357 (M-H)-.
<단계-2>: 2-( 사이클로프로판카복사미도 )-5- 플루오로 -N-(1-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸) 이소니코틴아미드 ( 실시예 -102, 단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 실시예-8의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 2-아미노-5-플루오로-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드(34 mg, 0.095 mmol, 단계-1, 단일 거울상이성체) 및 사이클로프로판카보닐 클로라이드(20 mg, 0.19 mmol)로부터 11% 수율(4.4 mg)로 제조된다.
실시예 112: N-(1-(5- 클로로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)-2-( 사이클로프로판카복사미도 ) 옥사졸 -5-카복사미드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 2-아미노-N-(1-(5- 클로로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸) 옥사졸 -5- 카복사미드 (단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 실시예-8의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 (+)-1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에탄아민 하이드로클로라이드(182 mg, 0.63 mmol, 아민-5, 단일 거울상이성체) 및 2-아미노옥사졸-5-카복실산(80 mg, 0.63 mmol)으로부터 47% 수율(106 mg, 투명한 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 8.06 (1H, s), 7.70 (1H, s), 7.41 (1H, s), 6.05 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.30-5.20 (1H, m), 5.08 (2H, br s), 4.80-4.69 (2H, m), 2.88 (3H, s), 1.58 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 365 (M+H)+, 363 (M-H)-.
<단계-2>: N-(1-(5- 클로로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)-2-(사 이클로프로판카복사미 도) 옥사졸 -5-카복사미드( 실시예 -112, 단일 거울상이성 체 )
표제 화합물은 실시예 8의 단계-2에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 2-아미노-N-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)옥사졸-5-카복사미드(30 mg, 0.08 mmol, 단계-1, 단일 거울상이성체) 및 사이클로프로판카보닐 클로라이드(13 mg, 0.12 mmol)로부터 제조된다.
실시예 113: N-(1-(5- 클로로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)-2-( 사이클로프로판카복사미도 )-4- 메틸옥사졸 -5-카복사미드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 2-아미노-N-(1-(5- 클로로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)-4- 메틸옥사졸 -5-카복사미드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 실시예-8의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 (+)-1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에탄아민 하이드로클로라이드(171 mg, 0.59 mmol, 아민-5, 단일 거울상이성체) 및 2-아미노-4-메틸옥사졸-5-카복실산(100 mg, 0.70 mmol)으로부터 41% 수율(92 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.05 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.03 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.20 (1H, quintet, J = 7.3 Hz), 5.16 (2H, br s), 4.80 (2H, q, J = 8.1 Hz), 2.37 (3H, s), 1.56 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 377 (M-H)-.
<단계-2>: N-(1-(5- 클로로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)-2-(사 이클로프로판카복사미 도)-4- 메틸옥사졸 -5-카복사미드( 실시예 -113, 단일 거울 상이성체 )
표제 화합물은 실시예 8의 단계-2에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 2-아미노-N-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-4-메틸옥사졸-5-카복사미드(25 mg, 0.07 mmol, 단계-1, 단일 거울상이성체) 및 사이클로프로판카보닐 클로라이드(10 mg, 0.1 mmol)로부터 23% 수율(6.8 mg)로 제조된다.
실시예 117: 6- 프로피온아미도 -N-(1-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 6-아미노-N-(1-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 실시예-8의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 (-)-1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에탄아민 하이드로클로라이드(148 mg, 0.58 mmol, 아민-1, 단일 거울상이성체) 및 6-아미노피리미딘-4-카복실산(80 mg, 0.58 mmol)으로부터 89% 수율(175 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.53 (1H, s), 8.23-8.12 (2H, m), 7.66 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.23 (1H, s), 6.85 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.24 (1H, quintet, J = 7.3 Hz), 5.17 (2H, br s), 4.74 (2H, q, J = 8.8 Hz), 1.61 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 340 (M-H)-.
<단계-2>: 6- 프로피온아미도 -N-(1-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드( 실시예 -117, 단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 실시예 8의 단계-2에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 6-아미노-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드(30 mg, 0.09 mmol, 단계-1, 단일 거울상이성체) 및 프로피오닐 클로라이드(12 mg, 0.13 mmol)로부터 제조된다.
실시예 118: 6-( 사이클로프로판카복사미도 )-N-(1-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4- 카복사미드 (단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 실시예 8의 단계-2에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 6-아미노-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드(30 mg, 0.09 mmol, 실시예 117의 단계-1, 단일 거울상이성체) 및 사이클로프로판카보닐 클로라이드(14 mg, 0.13 mmol)로부터 제조된다.
실시예 119: N-(1-(5- 클로로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)-6- 프로피온아미도피리미딘 -4-카복사미드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 6-아미노-N-(1-(5- 클로로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 실시예-8의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 (+)-1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에탄아민 하이드로클로라이드(167 mg, 0.58 mmol, 아민-5, 단일 거울상이성체) 및 6-아미노피리미딘-4-카복실산(80 mg, 0.58 mmol)으로부터 90% 수율(195 mg, 투명한 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.54 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.21 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.21 (1H, d, J = 1.5 Hz), 5.21 (1H, quintet, J = 7.3 Hz), 5.17 (2H, br s), 4.80 (2H, q, J = 8.1 Hz), 1.62 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 374 (M-H)-.
<단계-2>: N-(1-(5- 클로로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)-6-프 로피온아미도피리미 딘-4-카복사미드( 실시예 -119, 단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 실시예 8의 단계-2에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 6-아미노-N-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드(30 mg, 0.08 mmol, 단계-1, 단일 거울상이성체) 및 프로피오닐 클로라이드(11 mg, 0.12 mmol)로부터 제조된다.
실시예 183: 2- 프로피온아미도 -N-(1-(6-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 )피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 2-아미노-N-(1-(6-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 )피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 실시예-8의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 1-(6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에탄아민 하이드로클로라이드(120 mg, 0.4 mmol, 아민-21, 단일 거울상이성체) 및 2-아미노피리미딘-4-카복실산(62 mg, 0.4 mmol)으로부터 64% 수율(100 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.50 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.1, 2.2 Hz), 7.40 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.75 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.30-5.20 (1H, m), 5.09 (2H, br s), 4.54 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.70-2.50 (2H, m), 1.61 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 356 (M+H)+, 354 (M-H)-.
<단계-2>: 2- 프로피온아미도 -N-(1-(6-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 )피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드( 실시예 -183, 단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 실시예 8의 단계-2에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 2-아미노-N-(1-(6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드(단계-1, 단일 거울상이성체) 및 프로피오닐 클로라이드로부터 제조된다.
하기 실시예인 실시예 199(단일 거울상이성체)는 프로피오닐 클로라이드 대신 이소부티릴 클로라이드를 사용하여 실시예 183에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 제조한다.
실시예 208: 2-( 사이클로부탄카복사미도 )-N-(1-(5- 플루오로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)-6- 메틸피리미딘 -4-카복사미드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 2-아미노-N-(1-(5- 플루오로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)-6- 메틸피리미딘 -4-카복사미드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 실시예-8의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 (-)-1-(5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에탄아민 하이드로클로라이드(179 mg, 0.65 mmol, 아민-12, 단일 거울상이성체) 및 2-아미노-6-메틸피리미딘-4-카복실산(100 mg, 0.65 mmol)으로부터 70% 수율(170 mg, 투명한 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 8.02 (1H, br s), 7.43 (1H, dd, J = 10.2, 2.2 Hz), 7.28 (1H, s), 5.30-5.15 (1H, m), 5.03 (2H, br s), 4.81 (2H, q, J = 6.6 Hz), 2.43 (3H, s), 1.61 (3H, d, J = 7.4 Hz), MS (ESI) m/z: 374 (M+H)+, 372 (M-H)-.
<단계-2>: 2-( 사이클로부탄카복사미도 )-N-(1-(5- 플루오로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)-6- 메틸피리미딘 -4-카복사미드( 실시예 -208, 단일 거 울상이성체 )
표제 화합물은 실시예 8의 단계-2에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 2-아미노-N-(1-(5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드(20 mg, 0.05 mmol, 단계-1, 단일 거울상이성체) 및 사이클로부탄카보닐 클로라이드(13 mg, 0.1 mmol)로부터 제조된다.
실시예 209: N-(1-(5- 플루오로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)-2- 이소부티르아미도피리미딘 -4-카복사미드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 2-아미노-N-(1-(5- 플루오로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 실시예-8의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 (-)-1-(5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에탄아민 하이드로클로라이드(197 mg, 0.72 mmol, 아민-12, 단일 거울상이성체) 및 2-아미노피리미딘-4-카복실산(100 mg, 0.72 mmol)으로부터 55% 수율(142 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 8.52 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.01 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 11.0, 2.2 Hz), 7.38 (1H, s), 5.30-5.19 (1H, m), 5.12 (2H, br s), 4.88-4.76 (2H, m), 1.62 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 360 (M+H)+, 358 (M-H)-.
<단계-2>: N-(1-(5- 플루오로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)-2- 이소부티르아미도피리미딘 -4-카복사미드( 실시예 -209, 단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 실시예 8의 단계-2에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 2-아미노-N-(1-(5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드(20 mg, 0.06 mmol, 단계-1, 단일 거울상이성체) 및 이소부티릴 클로라이드(120 mg, 1.1 mmol)로부터 제조된다.
실시예 210: N-(1-(5- 클로로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)-2- 프로피온아미도피리미딘 -4-카복사미드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 2-아미노-N-(1-(5- 클로로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 실시예-8의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 (+)-1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에탄아민 하이드로클로라이드(210 mg, 0.72 mmol, 아민-5, 단일 거울상이성체) 및 2-아미노피리미딘-4-카복실산(100 mg, 0.72 mmol)으로부터 50% 수율(135 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.52 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.01 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.72 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.39 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.22 (1H, quintet, J = 7.3 Hz), 5.12 (2H, br s), 4.81 (2H, q, J = 8.8 Hz), 1.62 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 376 (M+H)+, 374 (M-H)-.
<단계-2>: N-(1-(5- 클로로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)-2-프 로피온아미도피리미 딘-4-카복사미드( 실시예 -210, 단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 실시예 8의 단계-2에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 2-아미노-N-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드(20 mg, 0.05 mmol, 단계-1, 단일 거울상이성체) 및 프로피오닐 클로라이드(25 mg, 0.27 mmol)로부터 제조된다.
실시예 212: N-(1-(5- 클로로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)-2- 이소부티르아미도피리미딘 -4-카복사미드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 실시예 8의 단계-2에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 2-아미노-N-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드(20 mg, 0.05 mmol, 실시예 210의 단계-1, 단일 거울상이성체) 및 이소부티릴 클로라이드(28 mg, 0.27 mmol)로부터 제조된다.
실시예 213: N-(1-(5- 클로로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)-2-( 사이클로부탄카복사미도 )피리미딘-4-카복사미드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 실시예 8의 단계-2에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 2-아미노-N-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드(20 mg, 0.05 mmol, 실시예 210의 단계-1, 단일 거울상이성체) 및 사이클로부탄카보닐 클로라이드(32 mg, 0.27 mmol)로부터 제조된다.
실시예 217: N-(1-(5- 클로로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)-2-( 사이클로부탄카복사미도 )-6- 메틸피리미딘 -4-카복사미드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 2-아미노-N-(1-(5- 클로로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)-6- 메틸피리미딘 -4-카복사미드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 실시예-8의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 (+)-1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에탄아민 하이드로클로라이드(210 mg, 0.72 mmol, 아민-5, 단일 거울상이성체) 및 2-아미노-6-메틸피리미딘-4-카복실산(110 mg, 0.72 mmol)으로부터 52% 수율(146 mg, 투명한 담황색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.07 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.05-8.00 (1H, m), 7.71 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.28 (1H, s), 5.22 (1H, quintet, J = 7.3 Hz), 5.03 (2H, br s), 4.80 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.43 (3H, s), 1.61 (3H, d, J = 6.6 Hz)., MS (ESI) m/z: 390 (M+H)+, 388 (M-H)-.
<단계-2>: N-(1-(5- 클로로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)-2-(사 이클로부탄카복사미 도)-6- 메틸피리미딘 -4-카복사미드( 실시예 -217, 단일 거울 상이성체 )
표제 화합물은 실시예 8의 단계-2에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 2-아미노-N-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드(20 mg, 0.05 mmol, 단계-1, 단일 거울상이성체) 및 사이클로부탄카보닐 클로라이드(27 mg, 0.26 mmol)로부터 제조된다.
실시예 223: N-(1-(5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)-2-프 로피온아미도피리미 딘-4-카복사미드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 2-아미노-N-(1-(5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 실시예-8의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에탄아민 하이드로클로라이드(200 mg, 0.74 mmol, 아민-17, 단일 거울상이성체) 및 2-아미노피리미딘-4-카복실산(103 mg, 0.74 mmol)으로부터 36% 수율(95 mg, 투명한 담황색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.50 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.00 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.40 (1H, d, J = 4.4 Hz), 5.21 (1H, quintet, J = 8.0 Hz), 5.09 (2H, br s), 4.75 (2H, q, J = 8.8 Hz), 2.23 (3H, s), 1.60 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 356 (M+H)+, 354 (M-H)-.
<단계-2>: N-(1-(5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)-2-프로피온아미도피리미딘-4-카복사미드( 실시예 -223, 단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 실시예 8의 단계-2에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 2-아미노-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드(20 mg, 0.06 mmol, 단계-1, 단일 거울상이성체) 및 프로피오닐 클로라이드(26 mg, 0.28 mmol)로부터 제조된다.
실시예 225: 2- 이소부티르아미도 -N-(1-(5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4- 카복사미드 (단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 실시예 8의 단계-2에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 2-아미노-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드(20 mg, 0.06 mmol, 실시예 223의 단계-1, 단일 거울상이성체) 및 이소부티릴 클로라이드(30 mg, 0.28 mmol)로부터 제조된다.
실시예 226: 2-( 사이클로부탄카복사미도 )-N-(1-(5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4- 카복사미드 (단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 실시예 8의 단계-2에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 2-아미노-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드(20 mg, 0.06 mmol, 실시예 223의 단계-1, 단일 거울상이성체) 및 사이클로부탄카보닐 클로라이드(33 mg, 0.28 mmol)로부터 제조된다.
실시예 230: 2-( 사이클로부탄카복사미도 )-6- 메틸 -N-(1-(5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4- 카복사미드 (단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 2-아미노-6- 메틸 -N-(1-(5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 실시예-8의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에탄아민 하이드로클로라이드(150 mg, 0.56 mmol, 아민-17, 단일 거울상이성체) 및 2-아미노-6-메틸피리미딘-4-카복실산(85 mg, 0.56 mmol)으로부터 54% 수율(110 mg, 투명한 담황색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 8.05-7.97 (2H, m), 7.46 (1H, s), 7.29 (1H, s), 5.21 (1H, quintet, J = 6.6 Hz), 5.01 (2H, br s), 4.75 (2H, q, J = 8.8 Hz), 2.43 (3H, s), 2.23 (3H, s), 1.60 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 370 (M+H)+, 368 (M-H)-.
<단계-2>: 2-( 사이클로부탄카복사미도 )-6- 메틸 -N-(1-(5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4- 카복사미드 ( 실시예 -230, 단일 거울상 이성체 )
표제 화합물은 실시예 8의 단계-2에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 2-아미노-6-메틸-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드(20 mg, 0.05 mmol, 단계-1, 단일 거울상이성체) 및 사이클로부탄카보닐 클로라이드(28 mg, 0.27 mmol)로부터 제조된다.
실시예 231: 3- 이소부티르아미도 -N-(1-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸) 피콜린아미드 (단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 3-아미노-N-(1-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)피콜린아미드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 실시예-8의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 (-)-1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에탄아민 하이드로클로라이드(100 mg, 0.39 mmol, 아민-1, 단일 거울상이성체) 및 3-아미노피콜린산(54 mg, 0.39 mmol)으로부터 74% 수율(98 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 8.36 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.85 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.6, 4.0 Hz), 6.98 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.92 (2H, br s), 5.21 (1H, quintet, J = 7.3 Hz), 4.74 (2H, q, J = 8.6 Hz), 1.60 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 339 (M-H)-.
<단계-2>: 3- 이소부티르아미도 -N-(1-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸) 피콜린아미드 ( 실시예 -231, 단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 실시예-8의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 3-아미노-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피콜린아미드(24 mg, 0.071 mmol, 단계-1, 단일 거울상이성체) 및 이소부티릴 클로라이드(23 mg, 0.21 mmol)로부터 52% 수율(15 mg)로 제조된다.
실시예 232: 2- 아세트아미도 -N-(1-(5- 클로로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 실시예 8의 단계-2에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 2-아미노-N-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드(20 mg, 0.05 mmol, 실시예 210의 단계-1, 단일 거울상이성체) 및 아세틸 클로라이드(21 mg, 0.27 mmol)로부터 제조된다.
실시예 234: 2- 아세트아미도 -N-(1-(5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 실시예 8의 단계-2에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 2-아미노-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드(20 mg, 0.06 mmol, 실시예 223의 단계-1, 단일 거울상이성체) 및 아세틸 클로라이드(22 mg, 0.28 mmol)로부터 제조된다.
실시예 250: 2- 이소부티르아미도 -N-(1-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 실시예 8의 단계-2에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 2-아미노-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드(20 mg, 0.06 mmol, 실시예 97의 단계-1, 단일 거울상이성체) 및 이소부티릴 클로라이드(31 mg, 0.29 mmol)로부터 제조된다.
실시예 253: 6- 프로피온아미도 -N-(1-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸) 피콜린아미드 (단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 6-아미노-N-(1-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)피콜린아미드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 실시예-8의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 (-)-1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에탄아민 하이드로클로라이드(200 mg, 0.78 mmol, 아민-1, 단일 거울상이성체) 및 6-아미노피콜린산(108 mg, 0.78 mmol)으로부터 28% 수율(75 mg, 약간 갈색의 시럽)로 제조된다.
MS (ESI) m/z: 341 (M+H)+, 339 (M-H)-.
<단계-2>: 6- 프로피온아미도 -N-(1-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸) 피콜린아미드 ( 실시예 -253, 단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 실시예-8의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 6-아미노-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피콜린아미드(25 mg, 0.073 mmol, 단계-1, 단일 거울상이성체) 및 프로피오닐 클로라이드(24 mg, 0.26 mmol)로부터 18% 수율(5.1 mg)로 제조된다.
하기 실시예인 실시예 254 및 255(단일 거울상이성체)는 프로피오닐 클로라이드 대신 각각 사이클로프로판카보닐 클로라이드 및 이소부티릴 클로라이드와 같은 적당한 산 클로라이드를 사용하여 실시예 253에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 제조한다.
실시예 274: (R)-2- 프로피온아미도 -N-(1-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )에틸)피리미딘-4- 카복사미드
<단계-1>: (R)-2-아미노-N-(1-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )에틸)피리미딘-4-카복사미드
표제 화합물은 실시예-8의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 (R)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에탄아민(136 mg, 0.72 mmol) 및 2-아미노피리미딘-4-카복실산(100 mg, 0.72 mmol)으로부터 72% 수율(161 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.53 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.15-8.02 (1H, m), 7.7-7.4 (4H, m), 7.42 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.32 (1H, quintet, J = 7.3 Hz), 5.12 (2H, br s), 1.64 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 311 (M+H)+, 309 (M-H)-.
<단계-2>: (R)-2- 프로피온아미도 -N-(1-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )에틸)피리미딘-4-카복사미드( 실시예 -274, 단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 실시예 8의 단계-2에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 (R)-2-아미노-N-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드(20 mg, 0.06 mmol, 단계-1) 및 프로피오닐 클로라이드(18 mg, 0.19 mmol)로부터 제조된다.
하기 실시예인 실시예 275 및 276(단일 거울상이성체)는 프로피오닐 클로라이드 대신 각각 이소부티릴 클로라이드 및 사이클로부탄카보닐 클로라이드를 사용하여 실시예 274에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 제조한다.
실시예 277: 2- 아세트아미도 -N-(3-( 트리플루오로메톡시 )벤질)피리미딘-4- 카복사미드
<단계-1>: 2-아미노-N-(3-( 트리플루오로메톡시 )벤질)피리미딘-4- 카복사미드
표제 화합물은 실시예-8의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 (3-(트리플루오로메톡시)페닐)메탄아민(137 mg, 0.72 mmol) 및 2-아미노피리미딘-4-카복실산(100 mg, 0.72 mmol)으로부터 37% 수율(82 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.55 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.19 (1H, br s), 7.47 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.40 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.35-7.10 (3H, m), 5.11 (2H, br s), 4.65 (2H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 313 (M+H)+, 311 (M-H)-.
<단계-2>: 2- 아세트아미도 -N-(3-( 트리플루오로메톡시 )벤질)피리미딘-4-카복사미드( 실시예 -277)
표제 화합물은 실시예 8의 단계-2에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 2-아미노-N-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피리미딘-4-카복사미드(15 mg, 0.05 mmol, 단계-1) 및 아세틸 클로라이드(11 mg, 0.14 mmol)로부터 제조된다.
하기 실시예인 실시예 278, 279, 및 280는 아세틸 클로라이드 대신 각각 프로피오닐 클로라이드, 이소부티릴 클로라이드, 및 사이클로부탄카보닐 클로라이드를 사용하여 실시예 277에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 제조한다.
실시예 297: 2- 아세트아미도 -N-(1-(3-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )에틸)피리미딘-4-카복사미드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 2-아미노-N-(1-(3-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )에틸)피리미딘-4-카복사미드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 실시예-8의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 (+)-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)메탄아민 하이드로클로라이드(130 mg, 0.54 mmol, 아민-9, 단일 거울상이성체) 및 2-아미노피리미딘-4-카복실산(75 mg, 0.54 mmol)으로부터 76% 수율(134 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.51 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.41 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.39-7.30 (2H, m), 7.21 (1H, s), 7.13 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.28 (1H, quintet, J = 8.1 Hz), 5.09 (2H, br s), 1.61 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 327 (M+H)+, 325 (M-H)-.
<단계-2>: 2- 아세트아미도 -N-(1-(3-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )에틸)피리미딘-4-카복사미드( 실시예 -297, 단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 실시예 8의 단계-2에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 2-아미노-N-(1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드(15 mg, 0.05 mmol, 단계-1, 단일 거울상이성체) 및 아세틸 클로라이드(4 mg, 0.05 mmol)로부터 제조된다.
하기 실시예인 실시예 298, 300, 및 301(단일 거울상이성체)는 아세틸 클로라이드 대신 각각 프로피오닐 클로라이드, 이소부티릴 클로라이드, 및 사이클로부탄카보닐 클로라이드를 사용하여 실시예 297에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 제조한다.
실시예 381: 2- 아세트아미도 -N-(1-(3-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 페닐 )에틸)피리미딘-4-카복사미드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 2-아미노-N-(1-(3-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 페닐 )에틸)피리미딘-4-카복사미드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 실시예-8의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 1-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에탄아민 하이드로클로라이드(139 mg, 0.72 mmol, 아민-16, 단일 거울상이성체) 및 2-아미노피리미딘-4-카복실산(100 mg, 0.72 mmol)으로부터 42% 수율(102 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.50 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.03 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.40 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.31 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.98 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 8.1, 2.2 Hz), 5.24 (1H, quintet, J = 7.3 Hz), 5.10 (2H, br s), 4.35 (2H, q, J = 8.1 Hz), 1.60 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 341 (M+H)+, 339 (M-H)-.
<단계-2>: 2- 아세트아미도 -N-(1-(3-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 페닐 )에틸)피리미딘-4-카복사미드( 실시예 -381, 단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 실시예 8의 단계-2에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 2-아미노-N-(1-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드(15 mg, 0.04 mmol, 단계-1, 단일 거울상이성체) 및 아세틸 클로라이드(10 mg, 0.13 mmol)로부터 제조된다.
하기 실시예인 실시예 382 및 383(단일 거울상이성체)은 아세틸 클로라이드 대신 각각 프로피오닐 클로라이드 및 이소부티릴 클로라이드를 사용하여 실시예 381에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 제조한다.
실시예 398: 2- 이소부티르아미도 -N-((6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메틸 )피리미딘-4- 카복사미드
<단계-1>: 2-아미노-N-((6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메틸 )피리미딘-4- 카복사미드
표제 화합물은 실시예-8의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 (6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메탄아민 하이드로클로라이드(140 mg, 0.58 mmol) 및 2-아미노피리미딘-4-카복실산(80 mg, 0.58 mmol)으로부터 22% 수율(42 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 8.53 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.13 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.11 (1H, br s), 7.67 (1H, dd, J = 8.1, 2.2 Hz), 7.44 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.08 (2H, br s), 4.76 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.57 (2H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 328 (M+H)+, 326 (M-H)-.
<단계-2>: 2- 이소부티르아미도 -N-((6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메틸 )피리미딘-4- 카복사미드 ( 실시예 -398)
표제 화합물은 실시예 8의 단계-2에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 2-아미노-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드(17 mg, 0.05 mmol, 단계-1) 및 이소부티릴 클로라이드(17 mg, 0.16 mmol)로부터 제조된다.
실시예 399: 2- 아세트아미도 -N-(1-(5- 메톡시 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 2-아미노-N-(1-(5- 메톡시 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 실시예-8의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 1-(5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에탄아민 하이드로클로라이드(144 mg, 0.50 mmol, 아민-22, 단일 거울상이성체) 및 2-아미노피리미딘-4-카복실산(70 mg, 0.50 mmol)으로부터 51% 수율(95 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.51 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.40 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.13 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.24 (1H, quintet, J = 7.3 Hz), 5.14 (2H, br s), 4.83 (2H, q, J = 8.8 Hz), 3.88 (3H, s), 1.63 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 372 (M+H)+, 370 (M-H)-.
<단계-2>: 2- 아세트아미도 -N-(1-(5- 메톡시 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드( 실시예 -399, 단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 실시예 8의 단계-2에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 2-아미노-N-(1-(5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드(15 mg, 0.04 mmol, 단계-1, 단일 거울상이성체) 및 아세틸클로라이드(10 mg, 0.12 mmol)로부터 제조된다.
하기 실시예인 실시예 401(단일 거울상이성체)은 아세틸 클로라이드 대신 이소부티릴 클로라이드를 사용하여 실시예 8의 단계-2에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 제조한다.
실시예 406: 2- 이소부티르아미도 -N-(1-(4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 페닐 )에틸)피리미딘-4-카복사미드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 2-아미노-N-(1-(4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 페닐 )에틸)피리미딘-4-카복사미드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 실시예-8의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 1-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에탄아민 하이드로클로라이드(184 mg, 0.72 mmol, 아민-18, 단일 거울상이성체) 및 2-아미노피리미딘-4-카복실산(100 mg, 0.72 mmol)으로부터 32% 수율(78 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 8.50 (1H, d, J = 4.0 Hz), 8.00 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.41 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.92 (2H, d, J = 7.9 Hz), 5.23 (1H, quintet, J = 7.2 Hz), 5.11 (2H, br s), 4.34 (2H, q, J = 7.9 Hz), 1.59 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 339 (M-H)-.
<단계-2>: 2- 이소부티르아미도 -N-(1-(4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 페닐 )에틸)피리미딘-4-카복사미드( 실시예 -406, 단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 실시예 8의 단계-2에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 2-아미노-N-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드(15 mg, 0.04 mmol, 단계-1, 단일 거울상이성체) 및 이소부티릴 클로라이드(14 mg, 0.13 mmol)로부터 제조된다.
실시예 409: 2- 아세트아미도 -N-((5- 클로로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메틸 )피리미딘-4- 카복사미드
<단계-1>: 2-아미노-N-((5- 클로로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메틸 )피리미딘-4- 카복사미드
표제 화합물은 실시예-8의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 (5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메탄아민 하이드로클로라이드(199 mg, 0.72 mmol, 아민-19) 및 2-아미노피리미딘-4-카복실산(100 mg, 0.72 mmol)으로부터 17% 수율(43 mg, 담황색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.53 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.16 (1H, br s), 8.03 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7.43 (1H, d, J = 4.4 Hz), 5.10 (2H, br s), 4.84 (2H, q, J = 10.3 Hz), 4.56 (2H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 362 (M+H)+, 360 (M-H)-.
<단계-2>: 2- 아세트아미도 -N-((5- 클로로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메틸 )피리미딘-4- 카복사미드 ( 실시예 -409)
표제 화합물은 실시예 8의 단계-2에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 2-아미노-N-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드(10 mg, 0.03 mmol, 단계-1) 및 아세틸클로라이드(7 mg, 0.08 mmol)로부터 제조된다.
하기 실시예인 실시예 410 및 412는 아세틸 클로라이드 대신 각각 프로피오닐 클로라이드 및 이소부티릴 클로라이드를 사용하여 실시예 409에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 제조한다.
실시예 445: 2-( 하이드록시메틸 )-N-(1-(5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)-6-프로피온아미도이소니코틴아미드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 2-( 아세톡시메틸 )-6- 클로로이소니코틴산
N,N-디메틸아세트아미드중 메틸 2-(브로모메틸)-6-클로로이소니코티네이트와 나트륨 아세테이트의 혼합물을 120oC에서 2시간 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각하여 물(50mL)로 희석한다. 혼합물을 에틸 아세테이트/톨루엔(2:1, 80 mL x 2)으로 세척한다. 수층을 2M 염산을 첨가하여 (pH 4로)산성화하고, 에틸 아세테이트(80 mL x 2)로 추출한 다음, 황산나트륨상에서 건조한다. 유기 용매를 감압제거하여 표제 화합물을 조생성물(590 mg, 투명한 갈색 오일, N,N-디메틸아세트아미드 포함)로서 수득한다. 이를 추가 정제없이 후속 단계에 사용한다.
<단계-2>: (6- 클로로 -4-((1-(5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸) 카바모일 )피리딘-2-일) 메틸 아세테이트(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 실시예-8의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에탄아민 하이드로클로라이드(295 mg, 1.1 mmol, 아민-17, 단일 거울상이성체) 및 2-(아세톡시메틸)-6-클로로이소니코틴산(500 mg, 1.1 mmol, 단계-1)으로부터 21% 수율(100 mg, 황색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 8.00 (1H, s), 7.58 (1H, s), 7.52 (1H, s), 7.47 (1H, s), 6.40-6.28 (1H, m), 5.26 (1H, quintet, J = 6.6 Hz), 5.20 (2H, s), 4.76 (2H, q, J = 8.6 Hz), 2.25 (3H, s), 2.18 (3H, s), 1.61 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 446 (M+H)+, 444 (M-H)-.
<단계-3>: 2- 클로로 -6-( 하이드록시메틸 )-N-(1-(5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸) 이소니코틴아미드 (단일 거울상이성체 )
THF(5 mL)중 (6-클로로-4-((1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)카바모일)피리딘-2-일)메틸 아세테이트(95 mg, 0.21 mmol, 단계-2, 단일 거울상이성체)의 교반용액에 2M 수산화나트륨 수용액(0.16 mL, 0.32 mmol)을 실온에서 가하고, 혼합물을 실온에서 1일간 교반한다. 반응 혼합물을 2M 염산(0.16 mL, 0.32 mmol)으로 중화하고 디클로로메탄(50 mL x 2)으로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조한다. 유기 용매를 감압제거하여 72 mg(84% 수율)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.99 (1H, s), 7.58 (1H, s), 7.55 (1H, s), 7.46 (1H, s), 6.66 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.30-5.15 (1H, m), 4.80-4.70 (4H, m), 3.78-3,70 (1H, m), 2.23 (3H, s), 1.61 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 404 (M+H)+, 402 (M-H)-.
<단계-4>: 2-( 하이드록시메틸 )-N-(1-(5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)-6-프로피온아미도이소니코틴아미드( 실시예 -445, 단일 거울상이성체 )
2-클로로-6-(하이드록시메틸)-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드(17 mg, 0.04 mmol, 단계-3, 단일 거울상이성체), 프로피온아미드(6 mg, 0.08 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(1 mg, 0.8 μM), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐(1.5 mg, 2.5 μM), 인산삼칼륨(11 mg, 0.05 mmol)과 1,4-디옥산(1 mL)의 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 150oC에서 1시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과한다. 여액을 감압농축하고, 잔사를 메탄올(4 mL)로 희석하여 강 양이온 교환 카트리지(BondElute(등록상표) SCX, 1 g/6 mL, Varian Inc.)에 적용하고, 고상 매트릭스를 메탄올(5 mL)로 세정한다. 조 혼합물을 메탄올(5 mL)중의 1M 암모니아로 용출하고 감압농축, 및 이어서 예비 LC-MS를 수행하여 4.4 mg(24% 수율)의 표제 화합물을 수득한다.
하기 실시예인 실시예 446 및 447(단일 거울상이성체)은 프로피온아미드 대신 각각 사이클로프로판카복사미드 및 이소부티르아미드를 사용하여 실시예 445의 단계-4에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 제조한다.
실시예 452: 2-( 사이클로부탄카복사미도 )-6- 메틸 -N-(1-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸) 이소니코틴아미드 (단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 2-아미노-6- 메틸 -N-(1-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸) 이소니코틴아미드 (단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 실시예-8의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 (-)-1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에탄아민 하이드로클로라이드(422 mg, 1.6 mmol, 아민-1, 단일 거울상이성체) 및 2-아미노-6-메틸이소니코틴산(250 mg, 1.6 mmol)으로부터 71% 수율(413 mg, 갈색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 8.17 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.70 (1H, s), 6.64 (1H, s), 6.26-6.18 (1H, m), 5.30-5.20 (1H, m), 4.75 (2H, q, J = 8.6 Hz), 4.53 (2H, br s), 2.42 (3H, s), 1.61 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 355 (M+H)+, 353 (M-H)-.
<단계-2>: 2-( 사이클로부탄카복사미도 )-6- 메틸 -N-(1-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸) 이소니코틴아미드 ( 실시예 -452, 단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 실시예 8의 단계-2에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 2-아미노-6-메틸-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드(단계-1, 단일 거울상이성체) 및 사이클로부탄카보닐 클로라이드로부터 제조된다.
하기 실시예인 실시예 459, 482, 및 571(단일 거울상이성체)는 사이클로부탄카보닐 클로라이드 대신 사이클로펜탄카보닐 클로라이드, 아크릴로일 클로라이드, 메타크릴로일 클로라이드를 사용하여 실시예 452에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 제조한다.
실시예 456: 6- 메틸 -N-(1-(5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)-2-( 옥사졸 -2- 일아미노 )피리미딘-4-카복사미드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 2- 클로로 -6- 메틸 -N-(1-(5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 실시예-8의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에탄아민 하이드로클로라이드(300 mg, 1.1 mmol, 아민-17, 단일 거울상이성체) 및 2-클로로-6-메틸피리미딘-4-카복실산(191 mg, 1.1 mmol)으로부터 69% 수율(296 mg, 투명한 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.10-7.93 (2H, m), 7.90 (1H, s), 7.47 (1H, s), 5.28-5.15 (1H, m), 4.76 (2H, q, J = 8.8 Hz), 2.63 (3H, s), 2.24 (3H, s), 1.63 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 389 (M+H)+, 387 (M-H)-.
<단계-2>: 6- 메틸 -N-(1-(5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)-2-( 옥사졸 -2- 일아미노 )피리미딘-4-카복사미드( 실시예 -456, 단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 실시예 445의 단계-4에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 2-클로로-6-메틸-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드(25 mg, 0.06 mmol, 단계-1, 단일 거울상이성체) 및 옥사졸-2-아민(16 mg, 0.19 mmol)으로부터 제조된다.
실시예 457: N-(1-(5- 클로로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)-2- 메틸 -6-( 옥사졸 -2- 일아미노 ) 이소니코틴아미드 (단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 2- 브로모 -N-(1-(5- 클로로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)-6-메틸이소니코틴아미드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 실시예-8의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 (+)-1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에탄아민 하이드로클로라이드(300 mg, 1.0 mmol, 아민-5, 단일 거울상이성체) 및 2-브로모-6-메틸이소니코틴산(223 mg, 1.0 mmol)으로부터 83% 수율(387 mg, 황색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.08 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.56 (1H, s), 7.41 (1H, s), 6.27 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.26 (1H, quintet, J = 7.3 Hz), 4.82 (2H, q, J = 7.9 Hz), 2.60 (3H, s), 1.63 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 452 (M+H)+, 450 (M-H)-.
<단계-2>: N-(1-(5- 클로로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)-2-메틸-6-( 옥사졸 -2- 일아미노 ) 이소니코틴아미드 ( 실시예 -457, 단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 실시예 445의 단계-4에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 2-브로모-N-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-6-메틸이소니코틴아미드(25 mg, 0.06 mmol, 단계-1, 단일 거울상이성체) 및 옥사졸-2-아민(16 mg, 0.19 mmol)으로부터 제조된다.
실시예 458: 2- 에톡시 -6- 메틸 -N-(1-(5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드(단일 거울상이성체 )
에탄올(2 mL)중 2-클로로-6-메틸-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드(40 mg, 0.1 mmol, 실시예 456의 단계-1, 단일 거울상이성체)와 탄산세슘(50 mg, 0.15 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 160oC에서 1시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 감압농축한다. 잔사를 에틸 아세테이트에 현탁하고, 에틸 아세테이트를 용출제로 하여 아민 겔의 숏 칼럼을 통해 여과한다. 여액을 농축 및 이어서, 예비 LC-MS를 수행하여 17 mg(41% 수율)의 표제 화합물을 수득한다.
하기 실시예인 실시예 472, 473, 474, 및 475(단일 거울상이성체)는 에탄올 대신 메탄아민, 디메틸 아민, 피롤리딘, 2-메톡시에탄아민을 사용하여 실시예 458에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 제조한다.
실시예 476: N4 -(1-(5- 클로로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)- N2 -에틸-6- 메틸피리딘 -2,4-디카복사미드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 메틸 4-((1-(5- 클로로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸) 카바모일 )-6-메틸피콜리네이트(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 실시예-8의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 (+)-1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에탄아민 하이드로클로라이드(아민-5, 단일 거울상이성체) 및 2-(메톡시카보닐)-6-메틸이소니코틴산으로부터 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.18 (1H, s), 8.09 (1H, s), 7.78-7.70 (2H, m), 6.84 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.29 (1H, quintet, J = 6.6 Hz), 4.81 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.01 (3H, s), 2.68 (3H, s), 1.63 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 432 (M+H)+, 430 (M-H)-.
<단계-2>: 4-((1-(5- 클로로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)카바모일)-6-메틸피콜린산(단일 거울상이성체 )
THF(5 mL)중 메틸 4-((1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)카바모일)-6-메틸피콜리네이트(160 mg, 0.37 mmol, 단계-1, 단일 거울상이성체)의 교반용액에 2M 수성 수산화나트륨(0.74 mL)을 실온에서 가한다. 혼합물을 50oC에서 밤새 교반한다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 2M 염산(0.74 mL)으로 중화하고 에틸 아세테이트(5 mL x 5)로 추출한다. 병합 유기층을 황산나트륨상에서 건조 및 감압농축하여 86 mg(56% 수율)의 표제 화합물을 황색 비정질 고체로서 수득한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.72 (1H, s), 8.32 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.16 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.06 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.78 (1H, br s), 5.34 (1H, quintet, J = 7.3 Hz), 4.78 (2H, q, J = 9.5 Hz), 2.69 (3H, s), 1.72 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 418 (M+H)+, 416 (M-H)-.
<단계-3>: N4 -(1-(5- 클로로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)- N2 -에틸-6- 메틸피리딘 -2,4-디카복사미드( 실시예 -476, 단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 실시예 2에서와 유사한 절차에 의해 4-((1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)카바모일)-6-메틸피콜린산(15 mg, 0.04 mmol, 단계-2, 단일 거울상이성체) 및 에탄아민 하이드로클로라이드로부터 제조된다.
실시예 477: N2 ,6-디메틸- N4 -(1-(5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)피리딘-2,4-디카복사미드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 메틸 6- 메틸 -4-((1-(5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸) 카바모일 ) 피콜리네이트 (단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 실시예-8의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에탄아민 하이드로클로라이드(97 mg, 0.36 mmol, 아민-17, 단일 거울상이성체) 및 2-(메톡시카보닐)-6-메틸이소니코틴산(70 mg, 0.36 mmol)으로부터 72% 수율(110 mg, 투명한 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.15 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.77 (1H, s), 7.47 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.44 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.40-5.20 (1H, m), 4.76 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.03 (3H, s), 2.71 (3H, s), 2.24 (3H, s), 1.63 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 412(M+H)+, 410 (M-H)-.
<단계-2>: 6- 메틸 -4-((1-(5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸) 카바모일 )피콜린산(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 실시예 476의 단계-2에서와 유사한 절차에 의해 메틸 6-메틸-4-((1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)카바모일)피콜리네이트(110 mg, 0.26 mmol, 단계-1, 단일 거울상이성체)로부터 63% 수율(64 mg, 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.52 (1H, s), 8.06 (1H, s), 8.00 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.57 (1H, s), 6.28 (1H, br s), 5.30 (1H, quintet, J = 7.3 Hz), 4.74 (2H, q, J = 8.8 Hz), 2.67 (3H, s), 2.22 (3H, s), 1.67 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 398 (M+H)+, 396 (M-H)-.
<단계-3>: N2 ,6-디메틸- N4 -(1-(5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)피리딘-2,4-디카복사미드( 실시예 -477, 단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 실시예 2에서와 유사한 절차에 의해 6-메틸-4-((1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)카바모일)피콜린산(15 mg, 0.04 mmol, 단계-2, 단일 거울상이성체) 및 메탄아민으로부터 제조된다.
하기 실시예인 실시예 478(단일 거울상이성체)은 메탄아민 대신 에탄아민 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 477에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 제조한다.
실시예 480: 2- 메틸 -6- 피발아미도 -N-((6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메틸 ) 이소니코틴아미드
<단계-1>: 2- 메틸 -6- 피발아미도이소니코틴산
N,N-디메틸포름아미드(2.0 mL)중 2-아미노-6-메틸이소니코틴산(150 mg, 0.99 mmol)과 피리딘(310 mg, 3.9 mmol)의 교반 혼합물에 피발로일 클로라이드(240 mg, 2.0 mmol)를 실온에서 가한다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 포화 수성 시트르산(10 mL)으로 희석한다. 전체를 에틸 아세테이트/톨루엔(2:1, 10 mL x 3)으로 추출한다. 병합 유기층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조한다. 유기 용매를 감압제거하여 420 mg(정량적 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
MS (ESI) m/z: 237 (M+H)+.
<단계-2>: 2- 메틸 -6- 피발아미도 -N-((6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메틸 ) 이소니코틴아미드 ( 실시예 -480)
표제 화합물은 실시예 2에서와 유사한 절차에 의해 2-메틸-6-피발아미도이소니코틴산(30 mg, 0.06 mmol, 단계-1) 및 (6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메탄아민 하이드로클로라이드(15 mg, 0.06 mmol)로부터 제조된다.
실시예 505: N2 -에틸-6- 메틸 - N4 -(1-(5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)피리미딘-2,4-디카복사미드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 메틸 4- 메틸 -6-((1-(5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸) 카바모일 )피리미딘-2- 카복실레이트 (단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 아민-63의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 2-클로로-6-메틸-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드(80 mg, 0.2 mmol, 실시예 456의 단계-1, 단일 거울상이성체) 및 메탄올로부터 24% 수율(20 mg, 투명한 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.28 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.12 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.30-5.20 (1H, m), 4.75 (2H, q, J = 8.1 Hz), 4.07 (3H, s), 2.74 (3H, s), 2.23 (3H, s), 1.64 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 413 (M+H)+, 411 (M-H)-.
<단계-2>: 4- 메틸 -6-((1-(5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸) 카바모일 )피리미딘-2- 카복실산 (단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 실시예 476의 단계-2에서와 유사한 절차에 의해 메틸 4-메틸-6-((1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)카바모일)피리미딘-2-카복실레이트(53 mg, 0.1 mmol, 단계-1, 단일 거울상이성체)로부터 >99% 수율(50 mg, 투명한 담황색 오일)로 제조된다.
MS (ESI) m/z: 399 (M+H)+, 397 (M-H)-.
<단계-3>: N2 -에틸-6- 메틸 - N4 -(1-(5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)피리미딘-2,4-디카복사미드( 실시예 -505, 단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 실시예 2에서와 유사한 절차에 의해 4-메틸-6-((1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)카바모일)피리미딘-2-카복실산(17 mg, 0.04 mmol, 단계-2, 단일 거울상이성체) 및 에탄아민 하이드로클로라이드(21 mg, 0.26 mmol)로부터 제조된다.
하기 실시예인 실시예 506(단일 거울상이성체)은 에탄아민 하이드로클로라이드 대신 프로판-2-아민을 사용하여 실시예 505에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 제조한다.
실시예 507: 6- 메틸 -2-( 옥사졸 -2- 일아미노 )-N-((6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메틸 )피리미딘-4- 카복사미드
<단계-1>: 메틸 6- 메틸 -2-( 옥사졸 -2- 일아미노 )피리미딘-4- 카복실레이트
표제 화합물은 카복실산-4의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 메틸 2-클로로-6-메틸피리미딘-4-카복실레이트(300 mg, 1.6 mmol) 및 옥사졸-2-아민(200 mg, 2.4 mmol)으로부터 22% 수율(83 mg, 담황색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (1H, s), 7.85 (1H, s), 7.40 (1H, s), 7.09 (1H, s), 3.86 (3H, s), 2.44 (3H, s), MS (ESI) m/z: 235 (M+H)+.
<단계-2>: 6- 메틸 -2-( 옥사졸 -2- 일아미노 )피리미딘-4- 카복실산
표제 화합물은 카복실산-4의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 메틸 6-메틸-2-(옥사졸-2-일아미노)피리미딘-4-카복실레이트(80 mg, 0.3 mmol, 단계-1)로부터 정량적 수율(75 mg, 황색 고체)로 제조된다.
MS (ESI) m/z: 221(M+H)+.
<단계-3>: 6- 메틸 -2-( 옥사졸 -2- 일아미노 )-N-((6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메틸 )피리미딘-4- 카복사미드 ( 실시예 -507)
표제 화합물은 실시예 2에서와 유사한 절차에 의해 6-메틸-2-(옥사졸-2-일아미노)피리미딘-4-카복실산(25 mg, 0.11 mmol, 단계-1) 및 (6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메탄아민 하이드로클로라이드(28 mg, 0.11 mmol)로부터 제조된다.
실시예 508: N2 -에틸- N4 -((2- 메톡시 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메틸 )-6- 메틸피리딘 -2,4- 디카복사미드
<단계-1>: 메틸 4-(((2- 메톡시 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메틸 ) 카바모일 )-6- 메틸피콜리네이트
표제 화합물은 실시예-8의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 (2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메탄아민 하이드로클로라이드(아민-24) 및 2-(메톡시카보닐)-6-메틸이소니코틴산으로부터 제조된다.
MS (ESI) m/z: 414(M+H)+, 412 (M-H)-.
<단계-2>: 4-(((2- 메톡시 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메틸 ) 카바모일 )-6- 메틸피콜린산
표제 화합물은 실시예 476의 단계-2에서와 유사한 절차에 의해 메틸 4-(((2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)카바모일)-6-메틸피콜리네이트(360 mg, 0.87 mmol, 단계-1)로부터 10% 수율(36 mg, 갈색 비정질 고체)로 제조된다.
MS (ESI) m/z: 400 (M+H)+, 398 (M-H)-.
<단계-3>: N2 -에틸- N4 -((2- 메톡시 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메틸 )-6- 메틸피리딘 -2,4- 디카복사미드 ( 실시예 -508)
표제 화합물은 실시예 2에서와 유사한 절차에 의해 4-(((2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)카바모일)-6-메틸피콜린산(24 mg, 0.03 mmol, 단계-2) 및 에탄아민 하이드로클로라이드(20 mg, 0.24 mmol)로부터 제조된다.
하기 실시예인 실시예 509 및 510은 에탄아민 하이드로클로라이드 대신 각각 사이클로프로판아민, 프로판-2-아민을 사용하여 실시예 508에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 제조한다.
실시예 511: N2 ,6-디메틸- N4 -(1-(3-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )에틸)피리딘-2,4-디카복사미드(단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 메틸 6- 메틸 -4-((1-(3-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )에틸) 카바모일 )피콜리네이트(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 실시예-8의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 (+)-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄아민(아민-9) 및 2-(메톡시카보닐)-6-메틸이소니코틴산으로부터 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.17 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.45-7.12 (4H, m), 6.45 (1H, br s), 3.53 (1H, quintet, J = 7.3 Hz), 4.03 (3H, s), 2.72 (3H, s), 1.64 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 383 (M+H)+, 381 (M-H)-.
<단계-2>: 6- 메틸 -4-((1-(3-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )에틸) 카바모일 )피콜린산(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 실시예 476의 단계-2에서와 유사한 절차에 의해 메틸 6-메틸-4-((1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)카바모일)피콜리네이트(200 mg, 0.52 mmol, 단계-1, 단일 거울상이성체)로부터 >99% 수율(200 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.17 (1H, s), 7.54-7.35 (4H, m), 7.23 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.20 (1H, quintet, J = 7.3 Hz), 3.43 (3H, s), 1.48 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 369 (M+H)+, 367 (M-H)-.
<단계-3>: N2 ,6-디메틸- N4 -(1-(3-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )에틸)피리딘-2,4-디카복사미드( 실시예 -511, 단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 실시예 2에서와 유사한 절차에 의해 6-메틸-4-((1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)카바모일)피콜린산(20 mg, 0.05 mmol, 단계-2, 단일 거울상이성체) 및 메탄아민(11 mg, 0.16 mmol)으로부터 제조된다.
하기 실시예인 실시예 512, 513, 및 514(단일 거울상이성체)은 메탄아민 대신 각각 에탄아민 하이드로클로라이드, 프로판-2-아민, 염화암모늄을 사용하여 실시예 511에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 제조한다.
실시예 536: 2-((3,4- 디메틸이속사졸 -5-일)아미노)-6- 메틸 -N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4- 카복사미드 (단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 2- 클로로 -6- 메틸 -N-(1-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드(단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 실시예-8의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 (-)-1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에탄아민 하이드로클로라이드(450 mg, 1.7 mmol, 아민-1, 단일 거울상이성체) 및 2-클로로-6-메틸피리미딘-4-카복실산(300 mg, 1.7 mmol)으로부터 74% 수율(480 mg, 투명한 무색 오일)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.18 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.05-7.95 (1H, m), 7.90 (1H, s), 7.67 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.27 (1H, quintet, J = 8.0 Hz), 4.74 (2H, q, J = 8.8 Hz), 2.63 (3H, s), 1.64 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 375 (M+H)+, 373 (M-H)-.
<단계-2>: 2-((3,4- 디메틸이속사졸 -5-일)아미노)-6- 메틸 -N-(1-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4- 카복사미드 ( 실시예 -536, 단일 거울 상이성체 )
표제 화합물은 실시예 445의 단계-4에 기재된 바와 유사한 절차에 따라. 2-클로로-6-메틸-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드(20 mg, 0.05 mmol, 단계-1, 단일 거울상이성체) 및 3,4-디메틸이속사졸-5-아민(12 mg, 0.1 mmol)으로부터 제조된다.
하기 실시예인 실시예 537, 538, 539, 540, 및 541(단일 거울상이성체)은 3,4-디메틸이속사졸-5-아민 대신 각각 1-메틸-1H-피라졸-3-아민, 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-아민, 5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-아민, 3-메틸이소티아졸-5-아민 하이드로클로라이드, 4-(트리플루오로메틸)옥사졸-2-아민을 사용하여 실시예 536에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 제조한다.
실시예 569: 2- 메틸 -6-(티아졸-2-일)-N-(1-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸) 이소니코틴아미드 (단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 2- 브로모 -6- 메틸 -N-(1-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸) 이소니코틴아미드 (단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 실시예-8의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 (-)-1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에탄아민 하이드로클로라이드(200 mg, 0.78 mmol, 아민-1, 단일 거울상이성체) 및 2-브로모-6-메틸이소니코틴산(269 mg, 1.95 mmol)으로부터 29% 수율(182 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.18 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.55 (1H, s), 7.41 (1H, s), 6.87 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.28 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.28 (1H, quintet, J = 6.6 Hz), 4.76 (2H, q, J = 8.8 Hz), 2.59 (3H, s), 1.63 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 418 (M+H)+, 416 (M-H)-.
<단계-2>: 2- 메틸 -6-(티아졸-2-일)-N-(1-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸) 이소니코틴아미드 ( 실시예 -569, 단일 거울상이성체 )
2-브로모-6-메틸-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드(25 mg, 0.060 mmol, 단계-1, 단일 거울상이성체), 2-트리부틸스태닐티아졸(27 mg, 0.072 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(8.4 mg, 0.012 mmol)와 N,N-디메틸포름아미드(1 mL)의 혼합물을 120oC에서 질소 분위기하에 6시간 교반한다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석하고, 물(20 mL)로 세척한다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조 및 감압농축한다. 잔사를 강 양이온 교환 카트리지(BondElute(등록상표) SCX, 1 g/6 mL, Varian Inc.)에 의하여, 및 이어서 예비 LC-MS로 정제하여 2.7 mg(11% 수율)의 표제 화합물을 수득한다.
실시예 586: 6- 메틸 -N-(1-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)-2-((2,2,2-트 리플 루오로에틸)아미노)피리미딘-4-카복사미드(단일 거울상이성체 )
2-클로로-6-메틸-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드(50 mg, 0.13 mmol, 실시예 536의 단계-1, 단일 거울상이성체)와 2,2,2-트리플루오로에탄아민(3.5 mL)의 혼합물을 밀봉관중 100oC에서 4일간 가열한다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 농축한 다음 예비 LC-MS로 정제하여 7 mg(12% 수율)의 표제 화합물을 수득한다.
실시예 663: 2-(3- 메틸부탄아미도 )-N-((6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메틸 ) 이소니코틴아미드
<단계-1>: 2-아미노-N-((6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메틸 ) 이소니코틴아미드
표제 화합물은 실시예-8의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 (6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메탄아민 하이드로클로라이드(473 mg, 1.95 mmol) 및 2-아미노이소니코틴산(269 mg, 1.95 mmol)으로부터 29% 수율(182 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (1H, br s), 8.13 (1H, br s), 7.99-7.97 (1H, m), 7.76-7.72 (1H, m), 6.98-6.94 (1H, m), 6.83-6.80 (2H, m), 6.14 (2H, br s), 5.03-4.91 (2H, m), 4.40-4.38 (2H, m), MS (ESI) m/z: 327 (M+H)+, 325 (M-H)-.
<단계-2>: 2-(3- 메틸부탄아미도 )-N-((6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메틸 ) 이소니코틴아미드 ( 실시예 -663)
표제 화합물은 실시예-8의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 2-아미노-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드(20 mg, 0.061 mmol, 단계-1) 및 3-메틸부타노일 클로라이드(74 mg, 0.61 mmol)로부터 제조된다.
실시예 763: 2- 아세트아미도 -N-((5- 페닐 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메틸 ) 이소니코틴아미드
<단계-1>: 2- 아세트아미도 -N-((5- 브로모 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메틸 ) 이소니코틴아미드
표제 화합물은 실시예-8의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 (5-브로모-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메탄아민 하이드로클로라이드(450 mg, 1.4 mmol, 아민-67) 및 2-아세트아미도이소니코틴산(250 mg, 1.4 mmol)으로부터 61% 수율(380 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.43-8.35 (2H, m), 8.08 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.03 (1H, br s), 7.92 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.55 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.91 (1H, br s), 4.80 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.57 (2H, d, J = 5.9 Hz), 2.24 (3H, s), MS (ESI) m/z: 447 (M+H)+.
<단계-2>: 2- 아세트아미도 -N-((5- 페닐 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메틸 ) 이소니코틴아미드 ( 실시예 -763)
디옥산(2 mL)중 2-아세트아미도-N-((5-브로모-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드(20 mg, 0.05 mmol, 단계-1), 페닐보론산(11 mg, 0.09 mmol)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(3 mg, 2.2 μM)의 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨(0.4 mL)에 가한다. 혼합물을 100oC에서 1시간 가열한다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨상에서 건조한다. 유기 용매를 감압제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트를 용출제로 사용하여 아민 겔 상에서 숏 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 이어서, 예비 LC-MS로 정제하여 6 mg(30% 수율)의 표제 화합물을 수득한다.
하기 실시예인 실시예 764, 765, 766, 767, 768, 769, 및 770는 페닐보론산 대신 각각 (2-플루오로페닐)보론산, o-톨릴보론산, (3-플루오로페닐)보론산, m-톨릴보론산, (4-플루오로페닐)보론산, 4,4,5,5-테트라메틸-2-(티오펜-3-일)-1,3,2-디옥사보롤란, 푸란-2-일보론산을 사용하여 실시예 763에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 제조한다.
실시예 919: 5- 클로로 -2- 프로피온아미도 -N-(1-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡 시)피리딘-3-일)에틸) 이소니코틴아미드 (단일 거울상이성체 )
<단계-1>: 2-아미노-5- 클로로 -N-(1-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸) 이소니코틴아미드 (단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 실시예-8의 단계-1에서와 유사한 방법에 의해 (-)-1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에탄아민 하이드로클로라이드(379 mg, 1.48 mmol, 아민-1, 단일 거울상이성체) 및 2-아미노-5-클로로이소니코틴산(280 mg, 1.62 mmol)으로부터 39% 수율(213 mg, 백색 고체)로 제조된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.18 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.07 (1H, s), 7.67 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.78 (1H, s), 6.61 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.28 (1H, quintet, J = 7.3 Hz), 4.76 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.60 (2H, br s), 1.61 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 375 (M+H)+, 373 (M-H)-.
<단계-2>: 5- 클로로 -2- 프로피온아미도 -N-(1-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸) 이소니코틴아미드 ( 실시예 -919, 단일 거울상이성체 )
표제 화합물은 실시예-8의 단계-2에서와 유사한 방법에 의해 2-아미노-5-클로로-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드(20 mg, 0.053 mmol, 단일 거울상이성체, 단계-1) 및 프로피오닐 클로라이드(6 mg, 0.080 mmol)로부터 44% 수율(10 mg)로 제조된다.
하기 실시예인 실시예 920(단일 거울상이성체)은 프로피오닐 클로라이드 대신 사이클로프로판카보닐 클로라이드를 사용하여 실시예 919에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 제조한다.
모든 실시예의 LC-MS에 의해 관찰된 MS(포지티브 또는 네거티브 모드) 및 체류시간을 표 1에 기재한다. 실시예의 합성에 대한 아민 파트의 각 화학 구조를 표 1에 유리 염기로 기재한다. 실시예 8, 9, 11, 52, 60, 62, 169, 235, 483, 499, 531, 555, 557, 및 558의 1H-NMR 데이터를 표 2에 기재한다. 하이드로클로라이드 염은 4 M HCl-EtOAc로의 처리에 의해 제조된다.
{0835}
[표 1-1]
Figure 112013043256390-pct00029
[표 1-2]
Figure 112013043256390-pct00030
[표 1-3]
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[표 1-4]
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[표 1-9]
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[표 2]
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약리학적 분석
시험관내 인간 전위-의존성 나트륨 채널 활성
전위-의존성 나트륨 채널에 대한 화합물의 억제활성은 당업계 주지의 방법론에 의해 측정한다.
일반식 (I)의 아릴-치환 카복사미드 유도체의 NaV1 .3, Nav1 .7 및 Nav1 .5 채널 억제능은 후술되는 Fluorescence Resonance Energy Transfer(FRET) 분석 및 전기생리학 분석에 의해 측정한다.
FRET 분석
FDSS(Hamamatsu Photonics) 플랫폼상에서 96-웰 플레이트 포맷중에서 전기장 자극(EFS) 시스템을 활용하여, 당해 스크린을 이용하여 인간 NaV1 .3, 인간 Nav1 .7 및 인간 Nav1 .5 채널에 미치는 화합물의 영향을 측정한다, 막 전위의 변화는 FRET 색소 쌍, 옥소놀(DiSBAC2(3)) 및 쿠마린(CC2-DMPE)으로 모니터링한다.
세포 유지:
인간 NaV1 .3 채널을 발현하는 HEK293 세포 및 인간 NaV1 .5 채널을 발현하는 HEK293 세포 각각을 5% CO2 가습 인큐베이터중 T225 플라스크에서 약 80% 세포밀집도(confluence)로 증식시킨다. 배지 조성은 둘베코 변형 이글 배지(고-글루코스 함량), 10% FCS, 100 유닛/mL 페니실린, 100 μg/mL 스트렙토마이신 및 500 μg/mL 제네티신으로 구성된다.
인간 NaV1 .7 채널을 발현하는 CHO 세포를 5% CO2 가습 인큐베이터중 T225 플라스크에서 약 80% 세포밀집도로 증식시킨다. 배지 조성은 Glutamax I, 10% FCS, 100 유닛/mL 페니실린 및 100 μg/mL 하이그로마이신을 함유하는 HAM/F12으로 구성된다.
프로토콜:
- 실험에 앞서 각각의 세포주(1 x 105 세포/웰)를 폴리-D-라이신 코팅 96-웰 플레이트에 시딩한다.
- 37oC, 5% CO2하에서 24시간 동안 배양한다.
- 각각의 웰을 분석버퍼(140 mM NaCl, 4.5 mM KCl, 10 mM D-글루코스, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 10 mM HEPES, pH 7.4, NaOH로 조정)로 2회 세척한다.
- 분석버퍼에 10 μM CC2-DMPE 및 0.06% Pluronic F-127를 함유하는 제 1 로딩 용액을 가한다.
- 플레이트를 실온의 암실에서 1시간 동안 배양한다.
- 제 1 로딩 용액을 제거하고, 15 μM DiSBAC2(3), 0.555 mM VABSC-1 및 0.004% Pluronic F-127를 함유하는 제 2 로딩 용액을 분석 버퍼에 가한다.
- 플레이트를 실온의 암실에 25분간 둔다.
- 화합물 용액을 분석 플레이트에 가한다.
- 분석 플레이트를 FDSS에 세팅하고, EFS 장치를 플레이트에 올려 놓는다.
- EFS-유발 형광 반응을 FDSS로 측정한다.
데이터를 분석하여, 440 nm에서 측정한 강도의 정규화 비율로서 보고한다. 이들 비율의 계산 과정을 다음과 같이 수행한다:
{수학식 1}
FIR = 형광 적분비 = 베이스 라인(EFS 첨가 전)에 의해 정규화한 비율의 적분
%억제율 = {1-(각 웰의 FIR-100% Inh.에서의 중앙값 FIR)/(0% Inh.에서의 중앙값 FIR-100% Inh.에서의 중앙값 FIR)} x 100
당해 분석은 FDSS 생성 데이터에 대하여 설계된 컴퓨터화한 특정 프로그램을 이용하여 수행된다. 형광비 값을 XLfit를 이용하여 플로팅하여 각 화합물에 대한 IC50 값을 결정한다.
모든 시험된 화합물은 상기 분석에서 Nav1 .3 및/또는 Nav1 .7에 대하여 약 5 μM 미만의 IC50를 나타낸다. 바람직한 화합물은 상기 분석에서 Nav1 .3 및/또는 Nav1 .7에 대하여 약 3 μM 미만의 IC50를 나타낸다.
Nav1 .3에 대하여 <1 μM의 IC50을 갖는 화합물은 다음과 같다:
실시예 8, 62, 69, 85, 87, 89, 93, 94, 95, 126, 127, 128, 129, 130, 132, 134, 136, 139, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 169, 171, 180, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 235, 241, 359, 360, 363, 364, 368, 369, 371, 372, 410, 411, 443, 456, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 475, 483, 492, 494, 496, 499, 508, 516, 520, 523, 524, 525, 526, 527, 528, 533, 534, 535, 554, 555, 557, 558, 564, 566, 568, 571, 572, 573, 574, 575, 576, 577, 578, 591, 597, 598, 599, 600, 602, 604, 607, 608, 609, 639, 641, 643, 665, 677, 680, 682, 690, 692, 694, 707, 709, 710, 711, 712, 713, 714, 715, 717, 718, 719, 721, 727, 729, 730, 736, 738, 739, 740, 742, 743, 746, 747, 748, 749, 750, 751, 752, 757, 762, 779, 780, 788, 789, 790, 791, 792, 793, 794, 804, 805, 806, 807, 808, 809, 810, 811, 815, 816, 823, 824, 825, 831, 832, 836, 880, 895, 896, 898, 899, 902, 904, 905, 906, 911, 918, 925, 926, 927, 930, 939, 940, 941, 942, 943, 944, 945, 946, 947, 953, 954, 956, 958, 960, 961, 962, 967, 968, 975, 및 984.
Nav1 .7에 대하여 <1 μM의 IC50을 갖는 화합물은 다음과 같다:
실시예 1, 7, 8, 9, 11, 22, 24, 40, 52, 57, 60, 61, 62, 69, 73, 74, 79, 84, 85, 87, 89, 94, 115, 116, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 139, 140, 142, 143, 144, 147, 148, 149, 150, 152, 153, 168, 169, 171, 178, 179, 180, 181, 186, 194, 210, 211, 212, 213, 214, 216, 220, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 234, 235, 237, 241, 243, 264, 270, 272, 281, 282, 283, 284, 290, 291, 302, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 312, 313, 314, 316, 318, 319, 320, 328, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 353, 359, 360, 363, 364, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371, 372, 374, 378, 379, 385, 391, 392, 394, 397, 400, 403, 404, 405, 407, 410, 411, 412, 418, 420, 421, 442, 443, 444, 456, 467, 482, 483, 486, 487, 490, 492, 493, 494, 499, 520, 521, 522, 523, 524, 525, 526, 527, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 551, 552, 553, 554, 555, 556, 557, 558, 559, 561, 562, 564, 597, 600, 602, 618, 620, 633, 635, 643, 651, 653, 654, 657, 673, 675, 676, 677, 678, 679, 680, 689, 693, 705, 706, 707, 751, 757, 762, 770, 778, 780, 781, 782, 783, 785, 787, 788, 789, 790, 791, 792, 793, 794, 796, 797, 798, 799, 800, 801, 802, 803, 804, 805, 806, 807, 808, 809, 810, 811, 815, 816, 819, 820, 822, 823, 824, 825, 826, 827, 828, 831, 832, 836, 837, 838, 839, 851, 852, 862, 863, 865, 866, 869, 870, 871, 876, 878, 879, 880, 881, 882, 884, 885, 890, 893, 895, 896, 897, 898, 899, 900, 901, 902, 903, 904, 905, 906, 907, 910, 911, 912, 922, 924, 925, 926, 927, 928, 930, 931, 932, 933, 938, 939, 940, 941, 942, 943, 944, 945, 946, 947, 953, 954, 962, 975, 980, 981, 988, 989, 990, 991, 992, 993, 994, 996, 998, 1003, 1007, 1008, 1009, 1012, 1017, 1030, 1031, 1032, 1049, 1063, 1064, 1075, 1078, 1082, 1096, 1100, 1101, 1102, 1104, 1116, 1131, 1147, 1152, 1153, 1154, 1156, 1157, 1160, 1161, 1162, 1163, 1166, 1169, 1210, 및 1212.
모든 시험된 화합물에 관하여, Nav1 .3 또는 Nav1 .7 대비 Nav1 .5에 대한 활성의 비는 3배 이상이다. 예를 들면, Nav1 .5, Nav1 .3 및 Nav1 .7에 대한 실시예 1의 활성은 각각 30 μM, 2.8 μM, 및 0.94 μM 이상이다.
Navs 에 대한 전기생리학 분석
전체 세포 패치 클램프 기록을 이용하여 인간 Nav1 .3(hSCN3A)-발현 HEK293 세포 또는 인간 Nav1 .7(hSCN9A)-발현 CHO 세포에 대한 Na 채널 차단제의 효능 또는 선택성을 평가한다. 인간 Nav1 .3-발현 HEK293 세포를 DMEM, 10% 열-불활성화 FBS(Hyclone Laboratories Inc.), 100 μg/mL 페니실린/100U/mL 스트렙토마이신, 150 μg/mL 제오신 및 3 μg/mL 제네티신을 포함하여 구성된 성장 배지에서 증식시킨다. 인간 Nav1 .7-발현 CHO 세포를 HAM/F-12, 9% 열-불활성화 FBS(Hyclone Laboratories Inc.), 100 μg/mL 페니실린/100U/mL 스트렙토마이신 및 100 μg/mL 하이그로마이신을 포함하여 구성된 성장배지에서 증식시킨다.
Na 채널-발현 세포를 0.05% 트립신-EDTA으로 해리시킨 다음, 커버 글라스에 24 내지 48시간 동안 시딩한다.
유리 피펫을 피펫 풀러상에서 1 내지 2 μm의 팁 직경까지 끌어당긴다. 피펫을 세포내 용액으로 충전하고, 염소처리한 실버 와이어를 길이 방향을 따라 삽입한 다음, 전압-고정 증폭기(Axon Instruments 또는 HEKA electronik)의 헤드스테이지에 연결한다. 세포외 기록 용액은 하기 성분(mM)으로 구성된다: 140 NaCl, 5 KCl, 2 CaCl2, 1 MgCl2, 10 HEPES, 10 글루코스, pH 7.4, NaOH로 조정. 내부 용액은 하기 성분(mM)으로 구성된다: 120 CsF, 15 NaCl, 10 EGTA, 10 HEPES, pH 7.2, CsOH로 조정; 피펫 팁을 배쓰에 삽입 시, 피펫 저항이 관찰된다(허용 범위는 1 내지 3 MΩ이다). 피펫과 배쓰 용액간의 접점 전위를 증폭기상에서 제로의 눈금에 맞춘다. 전체 셀 구성(whole-cell configuration)을 설정한 후, 기록 개시전 피펫 용액이 셀내에서 평형이 되도록 대략 10분을 허용한다. 전류는 2 내지 5 kHz 사이에서 저역 필터링하고, 10 kHz에서 디지털 샘플링한다.
정규화된 정상(定常)상태 불활성화 곡선은 상이한 전위에 대한 2초(비히클의 경우) 또는 60초(약물의 경우) 컨디셔닝 펄스, 이어서 즉시 -10mV에 대한 테스트 펄스를 이용하여 작도한다. 피크 전류는 Nav1 .3에 대해서는 -120mV 내지 -40mV 및 Nav1.7에 대해서는 -130 mV 내지 -60 mV 범위의 컨디셔닝 전위에서의 최대 전류의 분율로서 플로팅된다. V1/2 또는 k값을 볼츠만 피트법으로부터 산정한다. Na 채널의 휴지 상태에 대한 약물의 친화성(Kresting 또는 Kr)을 -120 또는 -130 mV의 마이너스 유지 전위로부터 30 msec 테스트 펄스에 의해 평가하고, 여기에서 거의 모든 채널은 휴지 상태에 있다. Kr값은 통상의 1:1 결합 모델로 계산한다:
Kresting(Kr) = {[약물]Imax,약물/(Imax,대조-Imax,약물)}
상기 식에서, Kresting(=Kr)은 휴지 상태에 대한 해리상수이고, [약물]은 화합물 농도이다. Imax,대조 및 Imax,약물은 각각 화합물의 부재 및 존재하에서의 피크 전류이다.
Na 채널의 불활성화 상태에 대한 약물의 친화성(Kinact 또는 Ki)은 화합물에 의한 이용 곡선의 시프트로부터 산정된다. 화합물과 불활성화 상태의 채널의 상호작용을 하기식에 의하여 평가한다:
{수학식 2}
Kinact (Ki) = {[약물]/((1+[약물]/Kr)*exp(-ΔV/k)-1)}
상기 식에서, Kinact (=Ki)은 불활성화 상태에 대한 해리상수이고, ΔV는 볼츠만 곡선의 1/2 최대 전압의 화합물-유도 전압 시프트이고, k는 화합물 존재하에서의 경사율이다.
본 발명의 모든 시험된 화합물은 본 모델에서 강력한 활성을 나타낸다. 예를 들면, Nav1 .3 및 Nav1 .7에 대한 실시예 1의 활성(Ki)은 각각 1.5 μM 및 1.2 μM이다.
생체내 분석
래트에서의 만성 협착손상( CCI )-유발 정적이질통
7주령의 수컷 스프라그-돌리 래트를 Charles River Japan Inc.로부터 구입하여 케이지당 두 마리의 그룹으로 사료와 물을 마음대로 먹을 수 있도록 허용하면서 12-h 명암 사이클(07:00 점등)하에 수용한다. CCI-유발 정적이질통을 폰 프레이 헤어(VFH) 테스트로 평가한다. 수술은 Bennett GJ 및 Xie YK의 방법(Pain 1988, 33: 87-107)에 따라 수행한다. 동물을 펜토바르비탈 나트륨의 복막내 주사로 마취시킨다. 좌측 공통 좌골 신경을 대퇴부의 중앙 수준에서 노출시키고, 부착 조직을 없앤다음, 그 주위에 4-0 견사를 사용하여 4개의 결찰부를 느슨하게 묶는다. 절개부를 봉합하고, 래트를 부드럽게 짚을 깐 케이지에서 회복하도록 둔다. 좌골 신경 결찰을 제외하고는 동일한 방법으로 샴 수술을 수행한다. 동물을 시험하는 날 전에 1시간 동안 순응하도록 고가(高架) 그리드상의 플렉시글라스 테스트 챔버에 개별적으로 둔다. 수술후일(POD) 14-28에, 평가는 캘리브레이트된 VFH의 시리즈(Semmes-Winstein monofilaments)를 사용하여 0.4, 0.6, 1, 2, 4, 6, 8 및 15 g의 힘으로 수행한다. 2 g의 힘으로 시작하는 VFH를 Chaplan SR 등(J Neurosci Methods 1994, 53: 55-63)에 의해 기재된 변형 딕슨 업다운법(Dixon up-down)에 따라 오름차순 또는 내림차순 방식으로 인가한다. 대략 6초간 구부림이 일어날 때까지 각각의 VFH를 수술한 뒷발의 발바닥 표면에 일정한 상향 압력으로 적용한다. 발 움추림의 부재시, 좀더 강한 자극을 부과한다. 발 움추림이 일어나는 경우, 그 다음의 좀더 약한 자극이 선택된다. 양에서 음으로 또는 그 반대로의 초기 변화 후, 4종의 자극을 더 인가한다. 양성 및 음성 반응의 6점 패턴을 하기식을 이용하여 50% 발 움추림 역치(PWT)로 변환한다:
{수학식 3}
50% PWT(g) = (10[ Xf +κδ]/10,000
상기 식에서, Xf는 사용된 최종 VFH의 값(로드 단위)이고, κ는 양성/음성 반응의 패턴에 대한 표형식 값(tabular value)이며, δ는 로그 단위로 환산한 자극들간의 평균 차이(여기에서는, 0.224)이다.
자극 스펙트럼의 끝까지 줄곧 연속적인 양성 또는 음성 반응이 관찰될 경우, 각각 0.25 및 15 g의 값이 할당된다. CCI 수술에 의해 정적이질통(<3 g의 50% PWT)을 나타내는 동물을 평가용으로 선택하여, 모든 그룹간에 거의 동등한 평균 50% PWT이 되도록 랜덤화한다. 본 발명의 화합물 또는 이들의 비히클을 전신 투여한다. 래트를 각각의 측정전에 적어도 20분간 챔버에 순응시킨다. 50% PWT를 화합물 투여 후 적정 시기에 측정한다.
본 발명의 모든 시험된 화합물은 본 모델에서 강력한 활성을 나타낸다. 예를 들면, 실시예 1은 경구투여로 100 mg/kg에서 강력한 활성을 나타낸다.
래트에서의 완전 프로인트 애쥬반트 ( CFA )-유발 열 통각과민
6주령의 수컷 스프라그-돌리 래트를 Charles River Japan Inc.로부터 구입하여 케이지당 두 마리의 그룹으로 사료와 물을 마음대로 먹을 수 있도록 허용하면서 12-h 명암 사이클(07:00 점등)하에 수용한다. CFA-유발 열 통각과민을 Hargreaves K 등(Pain 1988, 32: 77-88)에 의해 기재된 바와 같이 발바닥 시험 장치(Ugo Basile)를 사용하여 평가한다. 동물을 고가(高架) 유리 테이블 위에 놓인 개별 시험 상자로 구성된 장치에 넣고, 적어도 10분간 순응하도록 한다. 순응 후, 가동성 복사열원을 테이블 아래에 위치시키고, 우측 뒷발의 발바닥 표면에 열 자극을 가한다. 뒷발을 치우는 데 걸리는 잠복기를 sec로 환산하여 발 움추림 잠복기(paw withdrawal latency; PWL)로서 정의한다. 컷 오프 포인트를 30초로 설정하여 조직 손상을 방지한다. CFA를 액체 파라핀중 마이코박테리움 투버쿨로시스 H37 RA의 2 내지 3 mg/mL 농도로 제조한다. 70% 에탄올로 소독 후, 래트를 100 μL의 CFA(200-300 μg)를 우측 뒷발에 발바닥 주사한다. CFA 주사 2일 후, 상기에서와 동일한 방법으로 PWL을 측정한다. CFA 주사에 의한 PWL(통각과민)의 감소를 보이는 동물을 평가용으로 선별하여, 모든 그룹간에 거의 동등한 평균 PWL이 되도록 랜덤화한다. 본 발명의 화합물 또는 이들의 비히클을 전신 투여한다. 래트를 각각의 측정 전에 적어도 10분간 장치에 순응시킨다. PWL를 화합물 투여 후 적정 시기에 측정한다.
본 발명의 모든 시험된 화합물은 본 모델에서 강력한 활성을 나타낸다. 예를 들면, 실시예 1은 경구투여로 30 mg/kg에서 유의 활성을 나타낸다.
래트에서의 CFA -유발 체중 지지 결손
7주령의 수컷 스프라그-돌리 래트를 Charles River Japan Inc.로부터 구입하여 케이지당 두 마리의 그룹으로 사료와 물을 마음대로 먹을 수 있도록 허용하면서 12-h 명암 사이클(07:00 점등)하에 수용한다. CFA-유발 체중 지지(WB) 결손을 인캐패시턴스(incapacitance) 시험기(Linton Instrumentation)를 사용하여 평가한다. 동물을 CFA 주사하는 날 전에 인캐패시턴스 시험기가 도입되는 플라스틱 케이스에 순응시킨다. CFA 주사 당일, 각각의 뒷발의 체중 분포를 시험기를 이용하여 래트당 3회 측정하고, 체중 분포의 차이, 즉 우측(주사) 발에 걸리는 체중-좌측(비-주사) 발에 걸리는 체중, 를 g으로 환산하여 WB 결손 값으로 정의한다. 각각의 측정의 지속기간은 3초로 조정한다. CFA를 액체 파라핀중 마이코박테리움 투버쿨로시스 H37 RA의 2 내지 3 mg/mL 농도로 제조한다. 70% 에탄올로 소독 후, 래트를 100 μL의 CFA(200-300 μg)를 우측 뒷발에 발바닥 주사한다. CFA 주사 2일 후, 각각의 뒷발의 체중 분포를 측정하고 상기에서와 동일한 방법으로 WB 결손 값을 측정한다. CFA 주사에 의한 WB 결손의 감소(>30%)를 보이는 동물을 평가용으로 선별하여, 모든 그룹간에 거의 동등해지도록 랜덤화한다. 본 발명의 화합물 또는 이들의 비히클을 전신 투여한다. 각각의 뒷발의 체중 분포를 화합물 투여 후 적정 시기에 측정하고, WB 결손 값을 전술한 바와 같이 측정한다.
본 발명의 모든 시험된 화합물은 본 모델에서 강력한 활성을 나타낸다. 예를 들면, 실시예 1은 경구투여로 10 mg/kg에서 유의 활성을 나타낸다.
래트에서의 발 절개-유발 정적이질통
7주령의 수컷 스프라그-돌리 래트를 Charles River Japan Inc.로부터 구입하여 케이지당 두 마리의 그룹으로 사료와 물을 마음대로 먹을 수 있도록 허용하면서 12-h 명암 사이클(07:00 점등)하에 수용한다. 발 절개-유발 정적이질통을 VFH 테스트로 평가한다. 수술은 Brennan 등에 의해 기술된 절차(Pain 1996, 64: 493-501)에 따라 수행한다. 동물을 마취 챔버에서 처음에는 3-4% 이소플루란/O2 혼합물로 마취하고, 노즈콘(nose cone)을 통해 전달되는 2 내지 3%로 유지시킨다. 우측 뒷발의 발바닥 표면을 7.5% 포비돈-요오드 용액으로 살균한다. 11호 블레이드로 발의 발바닥면의 피부 및 근막을 통해, 뒤꿈치의 근위 에지로부터 0.5 cm에서 시작하여 발가락쪽으로 연장하여 1-cm 세로방향 절개를 행한다. 족저근을 핀셋을 이용하여 들어올렸다가 놓는다. 근육 기원(muscle origin) 및 삽입체는 온전하게 놔둔다. 지긋이 눌러 지혈한 후, 피부를 2개의 5-0 나일론 봉합사로 병치한다. 병변 부위를 테라마이신 연고로 덮고, 래트를 부드럽게 짚을 깐 케이지에서 회복하도록 둔다. 동물을 수술하는 날 전에 1시간 동안 순응하도록 고가(高架) 그리드상의 플렉시글라스 테스트 챔버에 개별적으로 둔다. POD1에, 평가는 캘리브레이트된 VFH의 시리즈(0.008, 0.02, 0.04, 0.07, 0.16, 0.4, 0.6, 1, 1.4, 2, 4, 6, 8, 10, 15 및 26 g)를 사용하여 수행한다. 오름차순 또는 내림차순 방식으로 0.16 g의 힘으로 시작하여, 대략 6초간 구부림이 일어날 때까지 각각의 VFH를 일정한 상향 압력으로 측면 뒤꿈치 부근에 병소의 근위 말단에 적용한다. 발 움추림의 부재시(음성 반응), 좀더 강한 자극을 부과한다. 발 움추림이 일어나는 경우(양성 반응), 그 다음의 좀더 약한 자극이 선택된다. 두 양성 반응 도출에 요구되는 힘의 최저량을 g 환산의 발 움추림 역치(PWT)로서 정의한다. 자극 스펙트럼의 끝까지 줄곧 연속적인 양성 또는 음성 반응이 관찰될 경우, 각각 0.008 및 26 g의 값이 할당된다. 절개 수술에 의해 <1.4 g의 PWT을 나타내는 동물을 평가용으로 선택하여, 모든 그룹간에 거의 동등한 중앙값 PWT이 되도록 랜덤화한다. 본 발명의 화합물 또는 이들의 비히클을 전신 투여한다. 래트를 각각의 측정전에 적어도 20분간 챔버에 순응시킨다. PWT를 화합물 투여 후 적정 시기에 측정한다.
본 발명의 모든 시험된 화합물은 본 모델에서 강력한 활성을 나타낸다. 예를 들면, 실시예 1은 경구투여로 30 mg/kg에서 유의 활성을 나타낸다.
인간 도페틸라이드 결합 분석
인간 HERG 형질감염 HEK293S 세포를 준비하여 인-하우스(in-house)로 증식시킨다. 수집된 세포를 50 mM 트리스-HCl(4oC에서 pH 7.4)에 현탁시킨 다음, 전출력으로 설정한 휴대용 Polytron PT 1200 파쇄기를 이용하여 20초 동안 얼음 위에서 균질화한다. 균질화액을 48,000 x g로 4oC에서 20분간 원심분리한다. 이어서, 펠릿을 동일한 방법으로 한번 더 재현탁, 균질화, 및 원심분리한다. 최종 펠릿을 적당 부피의 50 mM 트리스-HCl, 10 mM KCl, 1 mM MgCl2(4oC에서 pH 7.4)에 재현탁, 균질화, 분취하여, 사용시까지 -80oC에서 저장한다. 막 분획의 분취량을 BCA 단백질 분석 키트(PIERCE) 및 ARVOsx 플레이트 판독기(Wallac)를 이용한 단백질 농도 측정에 사용한다. 결합 분석은 384-웰 플레이트 중 30 μL의 총 부피에서 수행한다. 활성은 형광 편광 기술을 이용하여 PHERAstar(BMG LABTECH)로 측정한다. 10 μL의 시험 화합물을 10 μL의 형광 리간드(6 nM Cy3B-표지 도페틸라이드 유도체) 및 10 μL의 막 균질화액(6 μg 단백질)과 실온에서 120분 동안 배양한다. 비특이적 결합은 최종 농도에서 10 μM E4031로 측정한다.
본 발명의 시험된 모든 화합물은 NaV1 .3 또는 NaV1 .7 FRET 분석에서의 IC50 값보다 인간 도페틸라이드 결합에서 더 높은 IC50 값을 나타낸다. 인간 도페틸라이드 결합 활성에서의 높은 IC50 값은 심혈관 부작용사건의 위험의 감소를 가져온다.
대사 안정성 분석:
인간 간 마이크로좀(HLM)에서의 반감기
시험 화합물(1 μM)을 96-딥 웰 플레이트상 37oC에서 100 mM 인산칼륨 버퍼(pH 7.4)중 3.3 mM MgCl2 및 0.78 mg/mL HLM(HL101) 또는 0.74 mg/mL HLM(Gentest UltraPool 150)와 배양한다. 반응 혼합물을 두 그룹, 즉 비(non)-P450 및 P450 그룹으로 나눈다. NADPH를 P450 그룹의 반응 혼합물에만 첨가한다. (NADPH 생성 시스템 또한 NADPH 대신에 사용된다) P450 그룹의 샘플의 분취량을 0, 10, 30, 및 60분 시점에서 수집하고, 여기에서 0분 시점은 NADPH를 P450 그룹의 반응 혼합물에 첨가할 때의 시간을 나타낸다. 비-P450 그룹의 샘플의 분취량은 -10 및 65분 시점에서 수집한다. 수집된 분취량을 내부 표준을 함유하는 아세토니트릴 용액으로 추출한다. 침전된 단백질을 원심분리기(2000 rpm, 15 min)에서 회전시킨다. 상등액 중의 화합물 농도는 LC/MS/MS 시스템으로 측정한다.
반감기 값은 시간 대비 화합물/내부 표준의 피크면적비의 자연 로그를 플로팅하여 수득된다. 점들을 통한 최적적합한 라인의 기울기는 대사속도(k)를 산출한다. 이를 하기 공식을 이용하여 반감기 값으로 환산한다: 반감기 = In 2/k
본 발명의 화합물은 바람직한 안정성을 나타내며, 이는 전술한 실용성을 보여준다.
약물-약물 상호작용 분석
당해 방법은 본질적으로, 상기 각 화합물의 3 μM 농도에서 프로브(Tacrine(Sigma A3773-1G) 2 μM, 덱스트로메토르판(Sigma D-9684) 5 μM, 디클로페낙(Sigma D-6899-10G) 5 μM, 및 미다졸람(ULTRAFINE UC-429) 2 μM)로부터의 대사 산물 형성의 %억제율의 측정을 수반한다.
좀더 구체적으로는, 분석을 다음과 같이 수행한다. 화합물(60 μM, 10 μL)을 0.1 mg 단백질/mL 인간 간 마이크로좀, 100 mM 인산칼륨 버퍼(pH 7.4), 1 mM MgCl2 및 기질로서 프로브를 포함하는 혼합물 170μL에서 5분간 예비배양한다. 20μL의 10mM NADPH(10mM NADP+, 50mM DL-이소시트르산 및 10 U/mL 이소시트르산 데하이드로게나제로 구성되는 20μL의 NADPH 생성 시스템 또한 사용된다)를 첨가함으로써 반응을 개시한다. 분석 플레이트를 37oC에서 배양한다. 적당한 시점(예를 들면, 8분)에 아세토니트릴을 배양용액에 가한다.
상등액중 대사 산물의 농도를 LC/MS/MS 시스템으로 측정한다.
약물-약물 상호작용의 정도를 시험 화합물의 존재 또는 부재하에서 대사 산물의 생성율(%)에 기초하여 해석한다.
본 발명의 화합물은 바람직한 결과를 나타내며, 이는 전술한 실용성을 보여준다.
혈장 단백질 결합 분석
시험 화합물(1 μM)의 혈장 단백질 결합은 96-웰 플레이트 타입 장치를 이용하여 평형 투석의 방법에 의해 측정한다. HTD96a(등록 상표), 재생 셀룰로스 막(분자량 컷 오프 12,000-14,000, 22 mm x 120 mm)을 증류수에 밤새 담근다음, 15분간 30% 에탄올, 및 최종적으로는 20분간 투석 버퍼(둘베코 포스페이트 완충 식염수, pH 7.4)에 담근다. 인간, 스프라그-돌리 래트, 및 비글견의 동결 혈장을 사용한다. 투석 장치를 조립하고, 150 μL의 화합물-강화 혈장을 각각의 웰의 일측에 가하고, 150 μL의 투석 버퍼를 각각의 웰의 타측에 가한다. 37oC, 150 r.p.m으로 4시간 배양 후, 혈장 및 버퍼의 분취량을 샘플링한다. 혈장 및 버퍼중의 화합물을 분석을 위한 내부 표준 화합물을 함유하는 300 μL의 아세토니트릴로 추출한다. 화합물의 농도는 LC/MS/MS 분석으로 결정한다.
결합하지 않은 화합물의 비율을 하기식 (A) 또는 (B)에 의하여 계산한다:
(A) fu = 1-{([혈장]eq - [버퍼]eq)/([혈장]eq)}
상기 식에서, [혈장]eq 및 [버퍼]eq는 각각 혈장 및 버퍼내 화합물의 농도이다.
{수학식 4}
Figure 112013043256390-pct00092
상기 식에서, Cp는 혈장 샘플내 화합물의 피크 면적이고;
Cis,p는 혈장 샘플내 내부 표준의 피크 면적이고;
Cb는 버퍼 샘플내 화합물의 피크 면적이고;
Cis,b는 버퍼 샘플내 내부 표준의 피크 면적이고;
4 및 4/3은 각각 혈장 및 버퍼에서의 희석율의 역수이다.
본 발명의 화합물은 바람직한 혈장 단백질 결합을 나타내며, 이는 전술한 실용성을 보여준다.
평형 수성 용해도 조사
각 화합물의 DMSO 용액(2 μL, 30 mM)을 96-웰 유리 바닥 플레이트의 각각의 웰에 분배한다. 칼륨 포스페이트 버퍼 용액(50 mM, 198 μL, pH 6.5)을 각각의 웰에 가하고, 혼합물을 37oC에서 24시간 동안 회전 진탕하면서 배양한다. 2000 g에서 5분간 원심분리 후, 상등액을 폴리카보네이트 이소포어(iso-pore)막을 통해 여과한다. 샘플의 농도를 일반 구배 HPLC 방법(J. Pharm . Sci . 2006, 95, 2115-2122)으로 결정한다.
본원에 인용된 교부필 특허, 특허출원, 및 학술논문을 포함한(이에 국한되지 않음) 모든 간행물은 각각 전부 본원에 참조로 원용된다. 비록 본 발명은 개시된 양태를 참조로 상기에서 설명되었지만, 당업자라면 상세히 기술된 구체적 실험이 발명을 설명하기 위한 것일 뿐이라는 것을 인식할 것이다. 본 발명의 취지로부터 일탈함이 없이 다양한 변형이 이루어질 수 있음을 이해하여야 한다. 따라서, 본 발명은 하기 특허청구범위에 의해서만 한정된다.
[산업상 이용가능성]
본 발명의 아릴아미드 유도체는 광범위의 장애, 특히 통증, 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 염증성 통증, 내장통, 수술후 통증을 비롯한 침해수용성 통증, 및 암통, 배통 및 구강안면통을 비롯한, 내장, 위장관, 두개골 구조, 근골격계, 척주, 비뇨생식기계, 심장혈관계 및 CNS를 수반하는 혼합 통증형의 치료에 유용하다.

Claims (16)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 하기 일반식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure 112014070495385-pct00096

    상기 식에서,
    R1은 -CF3, -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -OCF2CF3, -OCH2CH2CF3, -OCH(CH3)CF3, -OCH2C(CH3)F2, -OCH2CF2CHF2, -OCH2CF2CF3, -OCH2CH2OCH2CF3, -NHCH2CF3, -SCF3, -SCH2CF3, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2OCH2CF3 및 -OCH2CH2OCF3로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
    R2는 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 하이드록실, (4) -On-C1-6 알킬(여기에서, 알킬은 비치환되거나 R5 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다), (5) -On-C3-6 사이클로알킬(여기에서, 사이클로알킬은 비치환되거나 R5 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다), (6) -On-C2-4 알케닐(여기에서, 알케닐은 비치환되거나 R5 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다), (7) -On-페닐 또는 -On-나프틸(여기에서 페닐 또는 나프틸은 비치환되거나 R5 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다), (8) -On-헤테로사이클릭 기(여기에서, 헤테로사이클릭 기는 비치환되거나 R5 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다), (9) -(C=O)-NR7R8, (10) -NR7R8, (11) -S(O)2-NR7R8, (12) -NR7-S(O)2R8, (13) -S(O)t-R7(여기에서, t는 0, 1 또는 2이다), (14) -NR7(C=O)R8, (15) -CN 및 (16) -NO2로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    여기에서 n은 0 또는 1이고, n이 0일 때, 화학 결합이 -On- 대신에 존재하며;
    p는 1, 2, 3 또는 4이고; p가 2 이상일 때, R2는 동일하거나 상이할 수 있고;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소, 또는 비치환되거나 할로겐, 하이드록실 및 -O-C1-6 알킬 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-6 알킬이고, R3 및 R4 모두가 동시에 C1-6 알킬은 아니며;
    R5는 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 하이드록실, (4) -(C=O)m-Ol-C1-6 알킬(여기에서, 알킬은 비치환되거나 R6 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다), (5) -Ol-(C1-3)퍼플루오로알킬, (6) -(C=O)m-Ol-C3-6 사이클로알킬(여기에서, 사이클로알킬은 비치환되거나 R6 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다), (7) -(C=O)m-Ol-C2-4 알케닐(여기에서, 알케닐은 비치환되거나 R6 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다), (8) -(C=O)m-Ol-페닐 또는 -(C=O)m-Ol-나프틸(여기에서, 페닐 또는 나프틸은 비치환되거나 R6 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다), (9) -(C=O)m-Ol-헤테로사이클릭 기(여기에서, 헤테로사이클릭 기는 비치환되거나 R6 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다), (10) -(C=O)-NR7R8, (11) -NR7R8, (12) -S(O)2-NR7R8, (13) -S(O)t-R7(여기에서, t는 0, 1 또는 2이다), (14) -CO2H, (15) -CN 및 (16) -NO2로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
    여기에서 l은 0 또는 1이고 m은 0 또는 1이며; l이 0이거나 m이 0일 때, 화학 결합이 -Ol- 또는 -(C=O)m- 대신에 존재하며, l이 0이고 m이 0일 때, 화학 결합이 - (C=O)m-Ol- 대신에 존재하며;
    R6는 (1) 수소, (2) 하이드록실, (3) 할로겐, (4) -C1-6 알킬, (5) -C3-6 사이클로알킬, (6) -O-C1-6 알킬, (7) -O(C=O)-C1-6 알킬, (8) -NH-C1-6 알킬, (9) 페닐, (10) 헤테로사이클릭 기 및 (11) -CN로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    R7 및 R8은 독립적으로 수소, 또는 비치환되거나 할로겐, 하이드록실, C1-6 알킬 및 -O-C1-6 알킬 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-7 사이클로알킬 또는 아릴이거나; 또는 R7은 R8과 함께, 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 또는 이중 결합을 함유할 수 있는 4- 내지 7-원 환을 형성하고, 여기에서 4- 내지 7-원 환은 (1) 수소, (2) 하이드록실, (3) 할로겐, (4) 비치환되거나 R6 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-6 알킬, (5) 비치환되거나 R6 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C3-6 사이클로알킬, (6) 비치환되거나 R6 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 -O-C1-6 알킬 및 (7) 비치환되거나 R6 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 -O-C3-6 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 6개의 치환기로 임의로 치환되며;
    X는 질소 원자 또는 탄소 원자이며;
    Z는 질소 원자 또는 탄소 원자이며;
    Y는 수소, 또는 C1-6 알킬이며;
    R9는 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) -On-C1-6 알킬(여기에서, 알킬은 비치환되거나 R5 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다), (4) -On-C3-6 사이클로알킬(여기에서, 사이클로알킬은 비치환되거나 R5 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다) 및 (5) -On-C2-4 알케닐(여기에서, 알케닐은 비치환되거나 R5 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
    여기에서 n은 0 또는 1이고, n이 0일 때, 화학 결합이 -On- 대신에 존재하며;
    q는 1, 2 또는 3이고; q가 2 이상일 때, R9은 동일하거나 상이할 수 있고;
    R10은 독립적으로 수소, 또는 비치환되거나 할로겐, 하이드록실, C1-6 알킬, -O-C1-6 알킬, -C3-7 사이클로알킬 및 -O-C3-7 사이클로알킬 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 또는 C3-7 사이클로알킬이다.
  6. 제 5 항에 있어서, R1은 -CF3, -OCF3, -OCH2CHF2, -OCF2CHF2, -OCF2CF3, -OCH2CF2CF3, -OCH2CF2CHF2 및 -OCH2CF3로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R2는 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 메틸, 및 (4) 메톡시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    p는 1이고;
    R3은 수소이며;
    R4는 수소 또는 메틸이며;
    Y는 수소이며;
    Figure 112014032887838-pct00097
    은
    Figure 112014032887838-pct00098
    로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
    R10은 메틸, 에틸, 이소프로필 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제 5 항에 있어서, R1은 -CF3, -OCF3, -OCH2CHF2, -OCF2CHF2, -OCF2CF3, -OCH2CF2CF3, -OCH2CF2CHF2 및 -OCH2CF3로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R2는 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 메틸 및 (4) 메톡시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    p는 1이고;
    R3는 수소이며;
    R4는 메틸이며;
    Y는 수소이며;
    Figure 112014032887838-pct00099
    는
    Figure 112014032887838-pct00100
    로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
    R10는 메틸, 에틸, 이소프로필 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제 5 항에 있어서, R1은 -CF3, -OCF3, -OCH2CHF2, -OCF2CHF2, -OCF2CF3, -OCH2CF2CF3, -OCH2CF2CHF2 및 -OCH2CF3로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R2는 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 메틸 및 (4) 메톡시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    p는 1이고;
    R3 및 R4는 모두 수소이며;
    X는 질소 원자이며;
    Y는 수소이며;
    Figure 112014032887838-pct00101
    는
    Figure 112014032887838-pct00102

    로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
    R10은 메틸, 에틸, 이소프로필 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제 5 항에 있어서, 하기 중에서 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
    2-아세트아미도-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-((4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)이소니코틴아미드;
    (R)-2-아세트아미도-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    (R)-2-아세트아미도-N-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-벤즈아미도-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-프로피온아미도-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-((2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-메틸-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)이소니코틴아미드;
    2-부티르아미도-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-(2-메톡시아세트아미도)-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-(사이클로부탄카복사미도)-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(3-(디플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)프로필)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-6-메틸-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-메틸-6-프로피온아미도-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    N-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    2-프로피온아미도-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-프로피온아미도-N-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(1-(5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(1-(2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)에틸)이소니코틴아미드;
    N-(1-(5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    N-(1-(2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)에틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)프로필)이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    N-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-(사이클로프로판카복사미도)이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-메톡시-6-프로피온아미도-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메톡시-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-6-메톡시-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(1-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-프로피온아미도-N-(1-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    2-프로피온아미도-N-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    N-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    N-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-(사이클로프로판카복사미도)이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-프로피온아미도-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-아세트아미도-N-(1-(4-플루오로-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    N-(1-(4-플루오로-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-5-플루오로-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)이소니코틴아미드;
    (R)-2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    2-프로피온아미도-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)이소니코틴아미드;
    (R)-2-프로피온아미도-N-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    2-프로피온아미도-N-(1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    2-프로피온아미도-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(1-(6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-프로피온아미도-N-(1-(6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    6-메틸-2-프로피온아미도-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-아세트아미도-N-(4-((트리플루오로메틸)티오)벤질)이소니코틴아미드;
    2-프로피온아미도-N-(4-((트리플루오로메틸)티오)벤질)이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(4-((트리플루오로메틸)티오)벤질)이소니코틴아미드;
    2-메틸-6-프로피온아미도-N-(4-((트리플루오로메틸)티오)벤질)이소니코틴아미드;
    (R)-2-메틸-6-프로피온아미도-N-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    2-메틸-6-프로피온아미도-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)이소니코틴아미드;
    N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-2-메틸-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    N-(3-(디플루오로메톡시)벤질)-2-메틸-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    N-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-메틸-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    N-(1-(5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-메틸-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    2-메틸-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    2-메틸-6-프로피온아미도-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)프로필)이소니코틴아미드;
    2-메틸-6-프로피온아미도-N-(1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    2-메틸-6-프로피온아미도-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    2-메틸-6-프로피온아미도-N-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    2-메틸-6-프로피온아미도-N-((2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)메틸)이소니코틴아미드;
    N,2-디메틸-6-프로피온아미도-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-메틸-6-프로피온아미도-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-메틸-6-프로피온아미도-N-(1-(6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(1-(5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    N-(1-(5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    N-(1-(5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-메틸-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    2-프로피온아미도-N-(1-(6-((2,2,2-트리플루오로에틸)티오)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-메틸-6-프로피온아미도-N-(1-(6-((2,2,2-트리플루오로에틸)티오)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-((2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    N-((2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    N-((2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    2-프로피온아미도-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-메틸-6-프로피온아미도-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-에틸-6-프로피온아미도-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-메틸-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    (R)-2-메틸-6-프로피온아미도-N-(1-(5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(6-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-메틸-6-프로피온아미도-N-(1-(6-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    N-에틸-2-메틸-6-프로피온아미도-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    N4-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-N2-에틸피리딘-2,4-디카복사미드;
    2-프로피온아미도-N-((2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-메틸-6-프로피온아미도-N-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-메틸-6-프로피온아미도-N-((4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-((2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    N-((2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-메틸-N-((2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-N-((2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-N-((2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    N-((5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    N-((5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
    N-((5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    N-((4-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((4-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-N-((4-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-메틸-N-((4-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    N-((2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-2-프로피온아미도피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-(1-(6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-프로피온아미도-N-(1-(6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-프로피온아미도-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)프로필)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-N-(1-(6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-N-((2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-N-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-프로피온아미도-N-((6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-메틸-6-프로피온아미도-N-((6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    N-(1-(5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-6-메틸-2-프로피온아미도피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(6-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-N-(1-(6-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-((4-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-6-메틸-N-(1-(6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-이소부티르아미도-N-(1-(6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-메틸-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-((6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    N-((5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-2-프로피온아미도피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
    2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로부탄카복사미도)-N-(1-(5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
    N-(1-(5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-이소부티르아미도피리미딘-4-카복사미드;
    N-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-프로피온아미도피리미딘-4-카복사미드;
    N-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-(사이클로프로판카복사미도)피리미딘-4-카복사미드;
    N-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-이소부티르아미도피리미딘-4-카복사미드;
    N-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-(사이클로부탄카복사미도)피리미딘-4-카복사미드;
    N-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-6-메틸-2-프로피온아미도피리미딘-4-카복사미드;
    N-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
    N-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
    N-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-(사이클로부탄카복사미도)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
    2-이소부티르아미도-N-(1-(5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
    2-이소부티르아미도-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)프로필)이소니코틴아미드;
    N-(1-(5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-N-(1-(5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-N-((6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-프로피온아미도피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-이소부티르아미도-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로부탄카복사미도)-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    6-메틸-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-프로피온아미도피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로부탄카복사미도)-6-메틸-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-아세트아미도-N-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-아세트아미도-N-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
    2-아세트아미도-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-아세트아미도-6-메틸-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-아세트아미도-6-메틸-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)프로필)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-6-메틸-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N,6-디메틸-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(1-(5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-((5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-((2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-6-메틸-N-((2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-6-메틸-N-((4-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-6-메틸-N-(1-(6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-6-메틸-N-((6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-6-메틸-N-((2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-6-메틸-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)이소니코틴아미드;
    6-메틸-2-프로피온아미도-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-이소부티르아미도-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-아세트아미도-N-(1-(5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-N,6-디메틸이소니코틴아미드;
    N-(1-(5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-N,2-디메틸-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    N-(2-메톡시-1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(2-메톡시-1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(2-메톡시-1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-((5-에톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    N-((5-에톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((5-에톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    N-((5-에톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    N-((5-에톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-((5-에톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-부티르아미도-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-부티르아미도-N-(1-(5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-부티르아미도-N-((5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-부티르아미도-N-(1-(6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-((5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    N-((5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-N-((5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-((5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-부티르아미도-N-((5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    (R)-2-프로피온아미도-N-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    (R)-2-이소부티르아미도-N-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    (R)-2-(사이클로부탄카복사미도)-N-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-아세트아미도-N-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피리미딘-4-카복사미드;
    2-프로피온아미도-N-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피리미딘-4-카복사미드;
    2-이소부티르아미도-N-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로부탄카복사미도)-N-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피리미딘-4-카복사미드;
    2-아세트아미도-N-((2-모폴리노-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-N-((2-모폴리노-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-6-메틸-N-((2-모폴리노-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-메틸-N-((2-모폴리노-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    N-(1-(5-에톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-메틸-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(1-(5-에톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-((2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-메틸이소니코틴아미드;
    N-((2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-메틸-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-메틸이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-((2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N,6-디메틸이소니코틴아미드;
    N-((2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N,2-디메틸-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    N-((2-(4-메틸피페라진-1-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((2-(4-메틸피페라진-1-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-N-((2-(4-메틸피페라진-1-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-메틸-N-((2-(4-메틸피페라진-1-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-N-((2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-메틸이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-프로피온아미도-N-(1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-이소부티르아미도-N-(1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로부탄카복사미도)-N-(1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-아세트아미도-N-((2-(피페리딘-1-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    N-((2-(피페리딘-1-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((2-(피페리딘-1-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-N-((2-(피페리딘-1-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-메틸-N-((2-(피페리딘-1-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-6-메틸-N-((2-(피페리딘-1-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-부티르아미도-N-((2-(피페리딘-1-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-((5-플루오로-2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    N-((5-플루오로-2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((5-플루오로-2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-((5-플루오로-2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
    N-((5-플루오로-2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    N-((5-플루오로-2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
    (R)-2-아세트아미도-N-((6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    (R)-2-프로피온아미도-N-((6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    (R)-2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    (R)-2-메틸-6-프로피온아미도-N-((6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    (R)-2-이소부티르아미도-N-((6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    (R)-2-아세트아미도-6-메틸-N-((6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    (R)-2-부티르아미도-N-((6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-N-((2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-6-메틸-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    N-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-6-메틸-N-((2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-6-메틸-N-((6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    N-((5-플루오로-2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    N-((5-플루오로-2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    N-((5-플루오로-2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(1-(5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-부티르아미도-N-(1-(5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-((2-에톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    N-((2-에톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    N-((2-에톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    N-((2-에톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-((2-에톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-부티르아미도-N-((2-에톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-((2-에톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
    6-메틸-2-프로피온아미도-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)프로필)피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)프로필)피리미딘-4-카복사미드;
    2-이소부티르아미도-6-메틸-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-아세트아미도-6-메틸-N-((2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
    6-메틸-N-((2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-프로피온아미도피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-((2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-이소부티르아미도-6-메틸-N-((2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
    6-메틸-2-프로피온아미도-N-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피리미딘-4-카복사미드;
    2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피리미딘-4-카복사미드;
    (R)-2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-아세트아미도-6-메틸-N-((4-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
    6-메틸-N-((4-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-프로피온아미도피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-((4-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-이소부티르아미도-6-메틸-N-((4-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리미딘-4-카복사미드;
    2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리미딘-4-카복사미드;
    6-메틸-2-프로피온아미도-N-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    N-((2-에톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-2-프로피온아미도피리미딘-4-카복사미드;
    N-((2-에톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((2-에톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
    N-(1-(5-(하이드록시메틸)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-메틸-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-6-메틸-N-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
    6-메틸-N-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-프로피온아미도피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-이소부티르아미도-6-메틸-N-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-아세트아미도-N-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    N-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-N-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-6-메틸-N-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-메틸-N-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-((2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
    2-이소부티르아미도-N-((2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
    6-메틸-2-프로피온아미도-N-(1-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-(1-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(1-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-이소부티르아미도-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-6-메틸-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리미딘-4-카복사미드;
    2-아세트아미도-N-(1-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-프로피온아미도-N-(1-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-이소부티르아미도-N-(1-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    N-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-2-프로피온아미도피리미딘-4-카복사미드;
    N-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
    N-((5-플루오로-2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    N-((5-플루오로-2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((5-플루오로-2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
    2-아세트아미도-N,6-디메틸-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-메틸-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    N-메틸-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N,6-디메틸-N-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-메틸-N-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    N-메틸-N-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-이소부티르아미도-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-아세트아미도-N-(1-(5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-이소부티르아미도-N-(1-(5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((4-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-이소부티르아미도-N-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
    N-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
    N-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-프로피온아미도피리미딘-4-카복사미드;
    N-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-(사이클로프로판카복사미도)피리미딘-4-카복사미드;
    N-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-이소부티르아미도피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)프로필)피리미딘-4-카복사미드;
    N-((4-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-피발아미도이소니코틴아미드;
    6-메틸-2-프로피온아미도-N-(1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-(1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-이소부티르아미도-N-(1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    2-부티르아미도-N-(1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-6-메틸-N-(1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-6-메틸-N-(1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    N-((2-에톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-((6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-이소부티르아미도-6-메틸-N-((6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-아세트아미도-6-메틸-N-(1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    6-아세트아미도-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피콜린아미드;
    (R)-6-메틸-2-프로피온아미도-N-((6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
    (R)-2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-((6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
    (R)-2-이소부티르아미도-6-메틸-N-((6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
    (R)-2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-아세트아미도-N-((5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
    2-이소부티르아미도-N-((5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-(하이드록시메틸)-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-6-(하이드록시메틸)-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-(하이드록시메틸)-6-이소부티르아미도-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    N-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸페닐)에틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-메틸-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-메틸-N-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N,6-디메틸-N-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로부탄카복사미도)-6-메틸-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(5-에톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로펜탄카복사미도)-6-메틸-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-프로피온아미도-N-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-메틸-6-프로피온아미도-N-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-N-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-프로피온아미도-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-6-메틸-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-메틸-6-프로피온아미도-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-부티르아미도-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-피발아미도-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-메틸-6-피발아미도-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-아크릴아미도-6-메틸-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-6-메틸-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)프로필)이소니코틴아미드;
    N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
    N-(1-(5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-N-(1-(5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(1-(6-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(1-(6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-6-메틸-N-((6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    N-((5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-N-((5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-6-메틸-N-((2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-N-((2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
    (R)-2-이소부티르아미도-6-메틸-N-((6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-6-메틸-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-6-메틸-N-((2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-6-메틸-N-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-6-메틸-N-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    N-(1-(5-에톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-6-메틸-N-((4-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(1-(6-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    N-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
    N-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
    2-프로피온아미도-N-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-6-메틸-N-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
    2-메틸-6-프로피온아미도-N-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-N-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
    (R)-2-아세트아미도-6-메틸-N-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    (R)-2-이소부티르아미도-N-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    (R)-2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-6-메틸-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)이소니코틴아미드;
    N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
    N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
    N-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
    N-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
    N-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
    N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
    (R)-N-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
    2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-6-메틸-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-6-메틸-N-(1-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-2-메틸-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
    N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
    N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-N-(1-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-N-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-아세트아미도-N-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸페닐)에틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-N-((3-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-6-메틸-N-((3-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((3-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-메타크릴아미도-6-메틸-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-6-메틸이소니코틴아미드;
    N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-N-((4-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-6-메틸-N-((4-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((4-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
    N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)벤질)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
    N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)벤질)-2-메틸-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)벤질)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)벤질)-6-메틸이소니코틴아미드;
    N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)벤질)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)벤질)피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)벤질)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
    2-아세트아미도-N-(3-메틸-5-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
    N-(3-메틸-5-(트리플루오로메톡시)벤질)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(3-메틸-5-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
    2-메틸-N-(3-메틸-5-(트리플루오로메톡시)벤질)-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-N-(3-메틸-5-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-6-메틸-N-(3-메틸-5-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(3-메틸-5-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(3-메틸-5-(트리플루오로메톡시)벤질)피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-(3-메틸-5-(트리플루오로메톡시)벤질)피리미딘-4-카복사미드;
    2-아세트아미도-N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
    N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤질)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
    N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤질)-2-메틸-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤질)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤질)-6-메틸이소니코틴아미드;
    N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤질)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤질)피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤질)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
    N-(3-(디플루오로메톡시)벤질)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
    N-(3-(디플루오로메톡시)벤질)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
    N-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    N-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    N-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
    N-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-부티르아미도-N-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    N-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
    N-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    N-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    N-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-(사이클로프로판카복사미도)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
    N-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-메틸-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    N-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
    N-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-부티르아미도-N-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    N-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-(사이클로프로판카복사미도)피리미딘-4-카복사미드;
    2-부티르아미도-N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-프로피온아미도-N-((6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-N-((6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-N-((4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-6-메틸-N-((4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)이소니코틴아미드;
    N-((6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-N-((6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-6-메틸-N-((6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-메틸-N-((6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-6-메틸-N-((6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-6-메틸-N-((6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-메틸-6-프로피온아미도-N-((6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-6-메틸-N-((6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    N-((6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2-피발아미도이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-((6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-((6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-프로피온아미도-N-(1-(6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-N-(1-(6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-6-메틸-N-(1-(6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-메틸-6-프로피온아미도-N-(1-(6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(1-(6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-(3-메틸부탄아미도)-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-(3-메틸부탄아미도)-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-프로피온아미도-N-(4-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)벤질)이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(4-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)벤질)이소니코틴아미드;
    2-메틸-6-프로피온아미도-N-(4-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)벤질)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-N-(4-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)벤질)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-6-메틸-N-(4-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)벤질)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(4-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)벤질)이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(4-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)벤질)피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-(4-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)벤질)피리미딘-4-카복사미드;
    2-아세트아미도-N-(1-(3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    N-(1-(3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    N-(1-(3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
    N-(1-(3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-2-(사이클로프로판카복사미도)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(1-(3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
    N-(1-(3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-2-메틸-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    N-(1-(3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
    N-(1-(3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
    N-(1-(3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-2-(사이클로프로판카복사미도)피리미딘-4-카복사미드;
    2-아세트아미도-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)이소니코틴아미드;
    (R)-2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((6-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-메틸-6-프로피온아미도-N-((6-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-N-((6-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-6-메틸-N-((6-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-N-(1-(6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-6-메틸-N-(1-(6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-메틸-N-(1-(6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(1-(6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-(1-(6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-아세트아미도-N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)이소니코틴아미드;
    N-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)에틸)-2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
    N-(2-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)벤질)-2-(사이클로프로판카복사미도)피리미딘-4-카복사미드;
    N-(3-(디플루오로메톡시)벤질)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(3-(디플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(3-(디플루오로메톡시)벤질)-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    N-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-(사이클로프로판카복사미도)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
    N-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-(사이클로프로판카복사미도)피리미딘-4-카복사미드;
    2-아세트아미도-N-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-((5-에틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    N-((5-에틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((5-에틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    N-((5-에틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-((5-에틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
    N-((5-에틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    N-((5-에틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
    N-((5-에틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((5-에틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((5-에틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
    N-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
    N-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    N-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
    N-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-부티르아미도-N-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-프로피온아미도-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-6-메틸-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-메틸이소니코틴아미드;
    N-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질)피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질)피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리미딘-4-카복사미드;
    N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-2-(사이클로프로판카복사미도)피리미딘-4-카복사미드;
    N-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-2-(사이클로프로판카복사미도)피리미딘-4-카복사미드;
    N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-2-(사이클로프로판카복사미도)피리미딘-4-카복사미드;
    2-아세트아미도-N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
    N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
    2-아세트아미도-N-(2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
    N-(2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)벤질)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
    N-(2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)벤질)-2-메틸-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    N-(2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)벤질)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)벤질)-6-메틸이소니코틴아미드;
    N-(2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)벤질)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)벤질)피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)벤질)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
    N-(2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)벤질)-2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(4-메톡시-3-(트리플루오로메톡시)벤질)-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-부티르아미도-N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-메틸이소니코틴아미드;
    N-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤질)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-((5-브로모-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-((5-페닐-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-((5-(2-플루오로페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-((5-(o-톨릴)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-((5-(3-플루오로페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-((5-(m-톨릴)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-((5-(4-플루오로페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-((5-(티오펜-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-((5-(푸란-2-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤질)이소니코틴아미드;
    2-프로피온아미도-N-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-N-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)피리미딘-4-카복사미드;
    2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-3-일)메틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-3-일)메틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)피리미딘-4-카복사미드;
    N-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
    N-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-2-메틸-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    N-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
    N-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-부티르아미도-N-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)이소니코틴아미드;
    N-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-N-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-6-메틸-N-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)이소니코틴아미드;
    2-메틸-N-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)이소니코틴아미드;
    2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-6-메틸-N-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(1-(2-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    N-(1-(2-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    N-(1-(2-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-2-(사이클로프로판카복사미도)이소니코틴아미드;
    N-(1-(2-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(1-(2-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
    N-(1-(2-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
    N-(1-(2-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-2-(사이클로프로판카복사미도)피리미딘-4-카복사미드;
    N-(1-(2-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
    2-아세트아미도-N-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
    N-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)벤질)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-N-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-6-메틸-N-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)벤질)피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)벤질)피리미딘-4-카복사미드;
    2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-6-메틸-N-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(2-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤질)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-6-메틸-N-(2-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤질)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-N-(2-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤질)이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(2-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤질)피리미딘-4-카복사미드;
    2-아세트아미도-N-(2-메톡시-3-(트리플루오로메틸)벤질)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(2-메톡시-3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-N-(2-메톡시-3-(트리플루오로메틸)벤질)이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(2-메톡시-3-(트리플루오로메틸)벤질)피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((5-에틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
    N-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-((6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-(1-(6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-((6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)이소니코틴아미드;
    N-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-((2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-(1-(6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    (R)-2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-(1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    N-(1-(5-에톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    N-(1-(5-에톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-6-메틸-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
    N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-6-메틸-2-프로피온아미도피리미딘-4-카복사미드;
    2-아세트아미도-6-메틸-N-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피리미딘-4-카복사미드;
    2-아세트아미도-6-메틸-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리미딘-4-카복사미드;
    2-아세트아미도-6-메틸-N-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    N-(1-(5-(하이드록시메틸)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-6-메틸-N-(1-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((5-플루오로-2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)이소니코틴아미드;
    2-(1-메틸사이클로프로판카복사미도)-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-(1-메틸사이클로프로판카복사미도)이소니코틴아미드;
    N-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-(1-메틸사이클로프로판카복사미도)이소니코틴아미드;
    N-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-(1-메틸사이클로프로판카복사미도)이소니코틴아미드;
    N-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-(1-메틸사이클로프로판카복사미도)이소니코틴아미드;
    2-(1-메틸사이클로프로판카복사미도)-N-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    N-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    N-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-아세트아미도-N-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
    N-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
    N-(2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)벤질)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-N-(2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)벤질)-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-N-(2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)벤질)-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)벤질)피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)벤질)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
    N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
    N-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
    N-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
    N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
    N-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(2-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤질)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-N-(2-메톡시-3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(1-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    N-(3-메톡시-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-N-(3-메톡시-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(3-메톡시-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-N-(3-메톡시-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(3-메톡시-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
    N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-에틸피리딘-3-일)에틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-에틸피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-에틸피리딘-3-일)에틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-에틸피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-아세트아미도-N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-에틸피리딘-3-일)에틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-에틸피리딘-3-일)에틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
    N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-에틸피리딘-3-일)에틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-에틸피리딘-3-일)에틸)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
    N-((5-브로모-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    N-((5-브로모-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-(사이클로프로판카복사미도)이소니코틴아미드;
    N-((5-브로모-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
    N-((5-브로모-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-(사이클로프로판카복사미도)피리미딘-4-카복사미드;
    2-아세트아미도-N-((5-브로모-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
    N-((5-브로모-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
    N-((5-브로모-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
    N-((5-브로모-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
    2-아세트아미도-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-6-메틸-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-에틸피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-에틸피리딘-3-일)메틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
    N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-에틸피리딘-3-일)메틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-에틸피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-에틸피리딘-3-일)메틸)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
    N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-에틸피리딘-3-일)메틸)-2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-((5-사이클로프로필-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    N-((5-사이클로프로필-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
    N-((5-사이클로프로필-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((5-사이클로프로필-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
    5-클로로-2-프로피온아미도-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    5-클로로-2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-((6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-프로피온아미도-N-((6-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(1-(6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    N-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-6-메틸-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-부티르아미도-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    N-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-2-피발아미도이소니코틴아미드;
    N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-에틸피리딘-3-일)메틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-에틸피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-에틸피리딘-3-일)메틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-부티르아미도-N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-에틸피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    N-(1-(5-사이클로프로필-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(5-사이클로프로필-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-아세트아미도-N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N,6-디메틸이소니코틴아미드;
    N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-2-이소부티르아미도-N,6-디메틸이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    N-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-N-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-아세트아미도-6-메틸-N-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-6-메틸-N-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-(2-사이클로프로필아세트아미도)-6-메틸-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-(2-사이클로프로필아세트아미도)-6-메틸-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-(2-사이클로프로필아세트아미도)-N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-(2-사이클로프로필아세트아미도)-N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
    N-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-(2-사이클로프로필아세트아미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-(2-사이클로프로필아세트아미도)-6-메틸-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-(2-사이클로프로필아세트아미도)-6-메틸-N-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    N-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-(2-사이클로프로필아세트아미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
    N-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-(2-사이클로프로필아세트아미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-(2-사이클로프로필아세트아미도)-N-(1-(5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-(2-사이클로프로필아세트아미도)-6-메틸-N-((4-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-(2-사이클로프로필아세트아미도)-6-메틸-N-(1-(6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-(2-사이클로프로필아세트아미도)-N-((2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-(2-사이클로프로필아세트아미도)-6-메틸-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)이소니코틴아미드;
    2-(2-사이클로프로필아세트아미도)-6-메틸-N-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
    N-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤질)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    N-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤질)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
    N-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤질)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤질)피리미딘-4-카복사미드;
    2-아세트아미도-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
    N-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)벤질)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    N-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)벤질)-2-(사이클로프로판카복사미도)이소니코틴아미드;
    N-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)벤질)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)벤질)-6-메틸이소니코틴아미드;
    N-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)벤질)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
    N-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)벤질)-2-(사이클로프로판카복사미도)피리미딘-4-카복사미드;
    N-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)벤질)-2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질)이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질)이소니코틴아미드;
    N-(1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
    N-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)에틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    N-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)에틸)-2-(사이클로프로판카복사미도)피리미딘-4-카복사미드;
    N-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)에틸)-2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
    (R)-2-(2-사이클로프로필아세트아미도)-6-메틸-N-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    N-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-2-(사이클로프로판카복사미도)피리미딘-4-카복사미드;
    2-아세트아미도-6-메틸-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤질)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸벤질)이소니코틴아미드;
    N-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸벤질)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸벤질)이소니코틴아미드;
    N-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸벤질)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸벤질)피리미딘-4-카복사미드;
    2-아세트아미도-N-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸벤질)-6-메틸이소니코틴아미드;
    N-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸벤질)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
    N-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸벤질)-2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸벤질)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
    2-아세트아미도-N-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)벤질)이소니코틴아미드;
    N-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)벤질)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    N-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)벤질)-2-(사이클로프로판카복사미도)이소니코틴아미드;
    N-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)벤질)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
    N-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)벤질)-2-(사이클로프로판카복사미도)피리미딘-4-카복사미드;
    2-아세트아미도-N-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)벤질)-6-메틸이소니코틴아미드;
    N-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)벤질)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
    N-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)벤질)-2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸벤질)이소니코틴아미드;
    N-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸벤질)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸벤질)-6-메틸이소니코틴아미드;
    N-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸벤질)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-6-메틸-N-(1-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    N-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    N-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    N-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    N-(2-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤질)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    N-(2-메톡시-3-(트리플루오로메틸)벤질)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤질)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
    N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
    N-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
    N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-(2-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤질)피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(2-메톡시-3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤질)피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
    2-아세트아미도-N-(1-(3-((트리플루오로메틸)티오)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-N-(1-(3-((트리플루오로메틸)티오)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-6-메틸-N-(1-(3-((트리플루오로메틸)티오)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(1-(3-((트리플루오로메틸)티오)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(3-((트리플루오로메틸)티오)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    N-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-플루오로벤질)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-플루오로벤질)이소니코틴아미드;
    N-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-플루오로벤질)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-부티르아미도-N-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-플루오로벤질)이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-플루오로벤질)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
    2-아세트아미도-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
    N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
    N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-(사이클로프로판카복사미도)피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(4-플루오로-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
    N-(2-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)벤질)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    N-(2-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)벤질)-2-(사이클로프로판카복사미도)이소니코틴아미드;
    N-(2-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)벤질)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(2-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)벤질)-6-메틸이소니코틴아미드;
    N-(2-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)벤질)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
    N-(2-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)벤질)-2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
    N-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-플루오로페닐)에틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
    N-(1-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
    2-메틸-6-프로피온아미도-N-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-6-메틸-N-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
    (R)-2-아세트아미도-6-메틸-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    (R)-2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    (R)-2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    (R)-2-이소부티르아미도-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-3-일)메틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)벤질)피리미딘-4-카복사미드;
    N-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-((6-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-(1-(6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-(1-메틸사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2-(1-메틸사이클로프로판카복사미도)이소니코틴아미드;
    2-(1-메틸사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-(1-메틸사이클로프로판카복사미도)-N-((6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    N-((4-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-(1-메틸사이클로프로판카복사미도)이소니코틴아미드;
    N-((2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-(1-메틸사이클로프로판카복사미도)이소니코틴아미드;
    2-(1-메틸사이클로프로판카복사미도)-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
    2-아세트아미도-N-(2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
    N-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(3-메톡시-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((5-사이클로프로필-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
    N-((5-사이클로프로필-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
    N-((5-사이클로프로필-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-((5-사이클로프로필-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(1-(5-사이클로프로필-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
    N-(1-(5-사이클로프로필-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(5-사이클로프로필-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
    N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-이소프로필피리딘-3-일)메틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
    N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-이소프로필피리딘-3-일)메틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-이소프로필피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-이소프로필피리딘-3-일)메틸)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N,6-디메틸피리미딘-4-카복사미드;
    N-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-(2-사이클로프로필아세트아미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-(2-사이클로프로필아세트아미도)-6-메틸-N-((6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤질)-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤질)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
    2-아세트아미도-N-(1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    N-(1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    N-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)에틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)에틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
    N-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)에틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(3-메톡시-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    N-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸페닐)에틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-N,6-디메틸-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    N-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메톡시벤질)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    N-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메톡시벤질)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메톡시피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메톡시피리딘-3-일)에틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
    N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메톡시피리딘-3-일)에틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메톡시페닐)에틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
    N-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메톡시페닐)에틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
    N-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메톡시페닐)에틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-아세트아미도-N-(1-(2-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    N-(1-(2-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)에틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    N-(1-(2-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)에틸)-2-(사이클로프로판카복사미도)이소니코틴아미드;
    N-(1-(2-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)에틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
    N-(1-(2-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)에틸)-2-(사이클로프로판카복사미도)피리미딘-4-카복사미드;
    N-(1-(2-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)에틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
    N-(1-(2-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)에틸)-2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
    N-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3,5-디플루오로페닐)에틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3,5-디플루오로페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    N-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3,5-디플루오로페닐)에틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸벤질)이소니코틴아미드;
    N-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸벤질)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸벤질)이소니코틴아미드;
    N-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸벤질)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸벤질)피리미딘-4-카복사미드;
    2-아세트아미도-N-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸벤질)-6-메틸이소니코틴아미드;
    N-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸벤질)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
    N-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸벤질)-2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸벤질)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
    N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸피리딘-3-일)메틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸피리딘-3-일)메틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸피리딘-3-일)메틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸피리딘-3-일)메틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
    N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸피리딘-3-일)메틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸피리딘-3-일)메틸)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
    2-아세트아미도-N-(1-(5-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(1-(5-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸페닐)에틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(5-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(5-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸페닐)에틸)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메톡시벤질)이소니코틴아미드;
    N-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
    2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-N-(2-메톡시-3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-6-메틸-N-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N,6-디메틸-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-아세트아미도-N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
    N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
    N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
    2-아세트아미도-N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메톡시피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메톡시피리딘-3-일)에틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메톡시피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메톡시피리딘-3-일)에틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메톡시피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-아세트아미도-N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메톡시피리딘-3-일)에틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
    N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메톡시피리딘-3-일)에틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
    N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메톡시피리딘-3-일)에틸)-2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메톡시피리딘-3-일)에틸)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
    N-(1-(6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
    N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-에틸피리딘-3-일)메틸)-2-피발아미도이소니코틴아미드;
    N-(1-(5-사이클로프로필-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(5-사이클로프로필-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    N-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)에틸)-2-(사이클로프로판카복사미도)이소니코틴아미드;
    N-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸페닐)에틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸벤질)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
    2-아세트아미도-6-메틸-N-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    N-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)벤질)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-((6-(2-(트리플루오로메톡시)에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-프로피온아미도-N-((6-(2-(트리플루오로메톡시)에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((6-(2-(트리플루오로메톡시)에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-N-((6-(2-(트리플루오로메톡시)에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-6-메틸-N-((6-(2-(트리플루오로메톡시)에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-6-메틸-N-((6-(2-(트리플루오로메톡시)에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-6-메틸-N-((6-(2-(트리플루오로메톡시)에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((6-(2-(트리플루오로메톡시)에톡시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-아세트아미도-N-(1-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    N-(1-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸페닐)에틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    N-(1-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸페닐)에틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(1-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸페닐)에틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
    N-(1-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸페닐)에틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
    N-(1-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸페닐)에틸)-2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸페닐)에틸)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
    2-아세트아미도-N-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸벤질)이소니코틴아미드;
    N-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸벤질)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸벤질)이소니코틴아미드;
    N-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸벤질)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸벤질)-6-메틸이소니코틴아미드;
    N-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸벤질)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
    N-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸벤질)-2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸벤질)피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸벤질)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
    2-아세트아미도-N-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    N-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸페닐)에틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    N-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸페닐)에틸)-2-(사이클로프로판카복사미도)이소니코틴아미드;
    N-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸페닐)에틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸페닐)에틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
    N-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸페닐)에틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
    N-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸페닐)에틸)-2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
    N-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸페닐)에틸)-2-(사이클로프로판카복사미도)피리미딘-4-카복사미드;
    N-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸페닐)에틸)-2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
    2-아세트아미도-N-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3,5-디메틸페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    N-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3,5-디메틸페닐)에틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3,5-디메틸페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    N-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3,5-디메틸페닐)에틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3,5-디메틸페닐)에틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
    N-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3,5-디메틸페닐)에틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
    N-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3,5-디메틸페닐)에틸)-2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3,5-디메틸페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3,5-디메틸페닐)에틸)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
    2-아세트아미도-N-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3,5-디메틸벤질)이소니코틴아미드;
    N-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3,5-디메틸벤질)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3,5-디메틸벤질)이소니코틴아미드;
    N-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3,5-디메틸벤질)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3,5-디메틸벤질)-6-메틸이소니코틴아미드;
    N-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3,5-디메틸벤질)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
    N-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3,5-디메틸벤질)-2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3,5-디메틸벤질)피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3,5-디메틸벤질)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
    2-아세트아미도-N-(1-(4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    2-프로피온아미도-N-(1-(4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-N-(1-(4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-6-메틸-N-(1-(4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(1-(4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-6-메틸-N-(1-(4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-(1-(4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-아세트아미도-N-(1-(3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    2-프로피온아미도-N-(1-(3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-N-(1-(3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-6-메틸-N-(1-(3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(1-(3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-6-메틸-N-(1-(3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-(1-(3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-아세트아미도-N-(1-(3-(디플루오로메틸)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    N-(1-(3-(디플루오로메틸)페닐)에틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(3-(디플루오로메틸)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    N-(1-(3-(디플루오로메틸)페닐)에틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(1-(3-(디플루오로메틸)페닐)에틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
    N-(1-(3-(디플루오로메틸)페닐)에틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
    N-(1-(3-(디플루오로메틸)페닐)에틸)-2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(3-(디플루오로메틸)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(3-(디플루오로메틸)페닐)에틸)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
    2-아세트아미도-N-(1-(4-(퍼플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    N-(1-(4-(퍼플루오로에톡시)페닐)에틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(4-(퍼플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-N-(1-(4-(퍼플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-6-메틸-N-(1-(4-(퍼플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(1-(4-(퍼플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-6-메틸-N-(1-(4-(퍼플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(4-(퍼플루오로에톡시)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-(1-(4-(퍼플루오로에톡시)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    (R)-2-아세트아미도-N-(1-(3-(퍼플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    (R)-N-(1-(3-(퍼플루오로에톡시)페닐)에틸)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    (R)-2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(3-(퍼플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    (R)-2-이소부티르아미도-N-(1-(3-(퍼플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    (R)-2-아세트아미도-6-메틸-N-(1-(3-(퍼플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    (R)-2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(1-(3-(퍼플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    (R)-2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-6-메틸-N-(1-(3-(퍼플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    (R)-2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(3-(퍼플루오로에톡시)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    (R)-2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-(1-(3-(퍼플루오로에톡시)페닐)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-부티르아미도-N-((5-사이클로프로필-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드; 및
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-메틸이소니코틴아미드.
  10. 제 5 항에 있어서, 하기 중에서 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
    2-아세트아미도-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-프로피온아미도-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-6-메틸-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-메틸-6-프로피온아미도-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    N-(1-(5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-메틸-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
    2-메틸-6-프로피온아미도-N-(1-(6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-N-((4-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-N-(1-(6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    N-(1-(5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-6-메틸-N-((4-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-메틸-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-N-(1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-6-메틸-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    N-(1-(5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(1-(6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-6-메틸-N-((4-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    (R)-2-이소부티르아미도-N-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    (R)-2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
    N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
    2-이소부티르아미도-N-(1-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-N-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(1-(6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    N-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-(사이클로프로판카복사미도)피리미딘-4-카복사미드;
    N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-3-일)메틸)-6-메틸이소니코틴아미드;
    N-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-2-이소부티르아미도-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-N-(2-메톡시-3-(트리플루오로메틸)벤질)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-N-(2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)벤질)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)벤질)-6-메틸이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(1-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-6-메틸-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-6-메틸-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-아세트아미도-6-메틸-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-아세트아미도-N-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-이소부티르아미도-N-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-(사이클로프로판카복사미도)-N-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복사미드;
    2-아세트아미도-6-메틸-N-(1-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)이소니코틴아미드;
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