JP2004075614A - クロメン誘導体を含有する医薬 - Google Patents
クロメン誘導体を含有する医薬 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004075614A JP2004075614A JP2002238686A JP2002238686A JP2004075614A JP 2004075614 A JP2004075614 A JP 2004075614A JP 2002238686 A JP2002238686 A JP 2002238686A JP 2002238686 A JP2002238686 A JP 2002238686A JP 2004075614 A JP2004075614 A JP 2004075614A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- substituent
- substituted
- atom
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 *C1[C@@]2c(c(*)c(*)c(*)c3*)c3OC(*)(*)C2C1C(N(*)[Al])=O Chemical compound *C1[C@@]2c(c(*)c(*)c(*)c3*)c3OC(*)(*)C2C1C(N(*)[Al])=O 0.000 description 2
Abstract
【課題】糖尿病性網膜症又は網膜症に対し、優れた予防又は治療活性を示す化合物を見出すこと。
【解決手段】式
【化1】
[式中、R1は、水素原子、置換されてよいC1〜C6アルキル基、C6〜C10アリール基又はC1〜C12アシル基を示し、
R2、R3、R4及びR5は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基等を示し、
R6は、水素原子、ハロゲン原子、置換されてよいC1〜C6アルキル基、C2〜C6アルケニル基、C2〜C6アルキニル基等を示し、
R7及びR8は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、置換されてよいC6〜C10アリール基又は置換されてよい5〜10員複素環基を示し、
……は、二重結合又は単結合を示し、
Arは、置換されてよいC6〜C10アリール基又は置換されてよい5〜10員複素環基を示す。]で表される化合物及びその薬理上許容される塩。
【選択図】 なし
【解決手段】式
【化1】
[式中、R1は、水素原子、置換されてよいC1〜C6アルキル基、C6〜C10アリール基又はC1〜C12アシル基を示し、
R2、R3、R4及びR5は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基等を示し、
R6は、水素原子、ハロゲン原子、置換されてよいC1〜C6アルキル基、C2〜C6アルケニル基、C2〜C6アルキニル基等を示し、
R7及びR8は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、置換されてよいC6〜C10アリール基又は置換されてよい5〜10員複素環基を示し、
……は、二重結合又は単結合を示し、
Arは、置換されてよいC6〜C10アリール基又は置換されてよい5〜10員複素環基を示す。]で表される化合物及びその薬理上許容される塩。
【選択図】 なし
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】
本発明は、血管内皮細胞の増殖抑制作用に優れ(特に、糖尿病性網膜症、網膜症、癌、リウマチに対する優れた予防又は治療活性を有する。)、糖尿病性合併症に対する予防又は治療活性を有する(糖尿病性網膜症の他に、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症及び糖尿病性大血管障害に対する優れた予防又は治療活性、並びに、線維化抑制効果を有する。)クロメン誘導体及びその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬に関する。
【0002】
【従来の技術】
従来、血管内皮細胞の増殖作用に関する治療剤としては有効なものはない。トラニラストが網膜色素上皮細胞の過剰増殖に係わる疾患の予防又は治療剤としてWO98/47504号に開示されている。しかし、トラニラストの血管内皮細胞の増殖抑制活性は十分でなく、また、糖尿病性合併症の予防又は治療活性も十分でなく、臨床上、さらに強力で安全な前記疾患の予防薬又は治療薬が望まれている。
【0003】
なお、本発明化合物と類似の構造を有する化合物が、特許第3076066号公報(特願平10−502698号、WO98/08836)及びWO00/06085に記載されているが、糖尿病性網膜症との関係及び血管新生抑制作用についてはまったく示唆されていない。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】
上記課題を解決するために、本発明者等は、クロメン誘導体及びクロマン誘導体について種々検討したところ、クロメン又はクロマン環の3位に特定のアミドが置換した誘導体が、血管内皮細胞の増殖抑制作用又は糖尿病性合併症の予防又は治療効果を示すことを見出して、本発明を完成した。
【0005】
【課題を解決するための手段】
本発明は、式
【0006】
【化2】
【0007】
[式中、R1は、水素原子、置換されてよいC1〜C6アルキル基(当該置換基は、C6〜C10アリール基である。)、C6〜C10アリール基又はC1〜C12アシル基を示し、
R2、R3、R4及びR5は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、置換されてよいC6〜C10アリール基(当該置換基は、下記置換基群βから選ばれる。)、置換されてよい5〜10員複素環基(当該置換基は、下記置換基群βから選ばれる。)、水酸基、置換されてよいC1〜C6アルコキシ基{当該置換基は、ハロゲン原子及び置換されてよいC6〜C10アリール基(当該置換基は、下記置換基群βから選ばれる。)からなる群から選ばれる。}、C3〜C6シクロアルコキシ基、置換されてよいC6〜C10アリールオキシ基(当該置換基は、下記置換基群βから選ばれる。)、C1〜C12アシルオキシ基、置換されてよいアミノ基(当該置換基は、下記置換基群αから選ばれる。)、ニトロ基又はシアノ基を示し、
R6は、水素原子、ハロゲン原子、置換されてよいC1〜C6アルキル基{当該置換基は、水酸基、C1〜C6アルコキシ基、C3〜C6シクロアルキル基及び置換されてよいC6〜C10アリール基(当該置換基は、下記置換基群βから選ばれる。)からなる群から選ばれる。}、C2〜C6アルケニル基、C2〜C6アルキニル基、C3〜C6シクロアルキル基、置換されてよいC6〜C10アリール基(当該置換基は、下記置換基群βから選ばれる。)、置換されてよい5〜10員複素環基(当該置換基は、下記置換基群βから選ばれる。)、置換されてよいC1〜C6アルコキシ基{当該置換基は、水酸基、シアノ基、ホルミル基、C1〜C6アルコキシ基及び置換されてよい5〜10員複素環基(当該置換基は、下記置換基群βから選ばれる。)からなる群から選ばれる。}、C2〜C6アルケニルオキシ基、C2〜C6アルキニルオキシ基、C3〜C6シクロアルコキシ基、置換されてよいC6〜C10アリールオキシ基(当該置換基は、下記置換基群βから選ばれる。)、置換されてよい5〜10員複素環オキシ基(当該置換基は、下記置換基群βから選ばれる。)、C2〜C7アルキルカルボニルオキシ基、C1〜C6アルキルチオ基又は置換されてよいアミノ基(当該置換基は、下記置換基群αから選ばれる。)を示し、
R7及びR8は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、置換されてよいC6〜C10アリール基(当該置換基は、下記置換基群βから選ばれる。)又は置換されてよい5〜10員複素環基(当該置換基は、下記置換基群βから選ばれる。)を示し、
……は、二重結合又は単結合を示し、
Arは、置換されてよいC6〜C10アリール基(当該置換基は、下記置換基群δから選ばれる。)又は置換されてよい5〜10員複素環基(当該環は、当該置換基は、下記置換基群δから選ばれる。)を示し、
置換基群αは、置換されてよいC1〜C6アルキル基{当該置換基は、C6〜C10アリール基、水酸基、置換されてよいアミノ基(当該置換基は、C1〜C6アルキル基である。)及び5〜10員複素環基からなる群から選ばれる。}、置換されてよいC6〜C10アリール基(当該置換基は、ハロゲン原子である。)、水酸基、C1〜C6アルコキシ基、C6〜C10アリールオキシ基、5〜10員複素環オキシ基、C2〜C7アルキルカルボニル基、C7〜C11アリールカルボニル基、5〜10員複素環カルボニル基、C2〜C7アルコキシカルボニル基、C2〜C7アルキルアミノカルボニル基、C7〜C11アリールアミノカルボニル基、C2〜C7アルキルアミノ(チオカルボニル)基及びC7〜C11アリールアミノ(チオカルボニル)基からなる群であり、
置換基群βは、ハロゲン原子、置換されてよいC1〜C6アルキル基(当該置換基は、ハロゲン原子である。)、水酸基、置換されてよいC1〜C6アルコキシ基(当該置換基は、ハロゲン原子である。)、カルボキシル基及びC2〜C7アルコキシカルボニル基からなる群であり、
置換基群γは、ハロゲン原子、水酸基、置換されてよいC1〜C6アルコキシ基(当該置換基は、C6〜C10アリール基である。)、C6〜C10アリールオキシ基、置換されてよいアミノ基(当該置換基は、上記置換基群αから選ばれる。)、置換されてよいC6〜C10アリール基(当該置換基は、上記置換基群βから選ばれる。)、置換されてよい5〜10員複素環基(当該置換基は、上記置換基群βから選ばれる。)、カルボキシル基、C2〜C7アルキルカルボニルオキシ基、ニトロ基及びシアノ基からなる群であり、
置換基群δは、ハロゲン原子、置換されてよいC1〜C6アルキル基(当該置換基は、上記置換基群γから選ばれる。)、置換されてよいC2〜C6アルケニル基(当該置換基は、上記置換基群γから選ばれる。)、置換されてよいC2〜C6アルキニル基(当該置換基は、上記置換基群γから選ばれる。)、C3〜C6シクロアルキル基、C2〜C7アルキルカルボニル基、置換されてよいC7〜C11アリールカルボニル基(当該置換基は、上記置換基群βから選ばれる。)、置換されてよい5〜10員複素環カルボニル基(当該置換基は、上記置換基群βから選ばれる。)、カルボキシル基、置換されてよいC2〜C7アルコキシカルボニル基(当該置換基は、C6〜C10アリール基である。)、置換されてよいC7〜C11アリールオキシカルボニル基(当該置換基は、上記置換基群βから選ばれる。)、置換されてよいカルバモイル基(当該置換基は、上記置換基群αから選ばれる。)、置換されてよいC6〜C10アリール基(当該置換基は、上記置換基群βから選ばれる。)、置換されてよい5〜10員複素環基(当該置換基は、上記置換基群βから選ばれる。)、水酸基、置換されてよいC1〜C6アルコキシ基(当該置換基は、上記置換基群γから選ばれる。)、置換されてよいC2〜C6アルケニルオキシ基(当該置換基は、上記置換基群γから選ばれる。)、置換されてよいC2〜C6アルキニルオキシ基(当該置換基は、上記置換基群γから選ばれる。)、C3〜C6シクロアルコキシ基、置換されてよいC6〜C10アリールオキシ基(当該置換基は、上記置換基群βから選ばれる。)、メルカプト基、スルホ基、置換されてよいC1〜C6アルキルチオ基(当該置換基は、上記置換基群γから選ばれる。)、置換されてよいC2〜C6アルケニルチオ基(当該置換基は、上記置換基群γから選ばれる。)、置換されてよいC2〜C6アルキニルチオ基(当該置換基は、上記置換基群γから選ばれる。)、C3〜C6シクロアルキルチオ基、置換されてよいC6〜C10アリールチオ基(当該置換基は、上記置換基群βから選ばれる。)、置換されてよいC1〜C6アルキルスルフィニル基(当該置換基は、上記置換基群γから選ばれる。)、置換されてよいC2〜C6アルケニルスルフィニル基(当該置換基は、上記置換基群γから選ばれる。)、置換されてよいC2〜C6アルキニルスルフィニル基(当該置換基は、上記置換基群γから選ばれる。)、C3〜C6シクロアルキルスルフィニル基、置換されてよいC6〜C10アリールスルフィニル基(当該置換基は、上記置換基群βから選ばれる。)、置換されてよいC1〜C6アルキルスルホニル基(当該置換基は、上記置換基群γから選ばれる。)、置換されてよいC2〜C6アルケニルスルホニル基(当該置換基は、上記置換基群γから選ばれる。)、置換されてよいC2〜C6アルキニルスルホニル基(当該置換基は、上記置換基群γから選ばれる。)、C3〜C6シクロアルキルスルホニル基、置換されてよいC6〜C10アリールスルホニル基(当該置換基は、上記置換基群βから選ばれる。)、置換されてよいスルファモイル基(当該置換基は、上記置換基群αから選ばれる。)、置換されてよいアミノ基(当該置換基は、上記置換基群αから選ばれる。)、ニトロ基及びシアノ基からなる群であり、
但し、3−{(2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ}ピリジン、4−{(2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ}ピリジン、N−[3−{2−(ジイソプロピルアミノ)エトキシ}−4−メトキシフェニル]−6−クロロ−2H−クロメン−3−カルボキサミド、N−[3−{3−(ジイソプロピルアミノ)プロポキシ}−4−メトキシフェニル]−6−クロロ−2H−クロメン−3−カルボキサミド及びN−[3−{3−(ジイソプロピルアミノ)プロピル}−4−メトキシフェニル]−6−クロロ−2H−クロメン−3−カルボキサミドを除く。]
で表される化合物及びその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬並びにそれらを用いた糖尿病性網膜症又は網膜症を予防又は治療する方法である。
【0008】
本発明において、「C1〜C6アルキル基」は、炭素数1乃至6個の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、2−メチルブチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、n−ヘキシル、イソヘキシル、3−メチルペンチル、2−メチルペンチル、1−メチルペンチル、3,3−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、1,1−ジメチルブチル、1,2−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、2,3−ジメチルブチル又は2−エチルブチル基であり得、好適には、炭素数1乃至4個の直鎖又は分枝鎖アルキル基(C1〜C4アルキル基)であり、より好適には、炭素数1乃至3個の直鎖又は分枝鎖アルキル基(C1〜C3アルキル基)であり、更により好適には、炭素数1又は2個のアルキル基(C1〜C2アルキル基)である。
【0009】
本発明において、「C6〜C10アリール基」は、炭素数6乃至10個の芳香族炭化水素基であり、例えば、フェニル基又はナフチル基であり得、好適には、フェニル基である。
【0010】
本発明において、「置換されてよいC1〜C6アルキル基(当該置換基は、C6〜C10アリール基である。)」は、同一又は異なった1〜3個の前記「C6〜C10アリール基」が置換してよい前記「C1〜C6アルキル基」であり、例えば、ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、インデニルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、1−フェネチル、2−フェネチル、1−ナフチルエチル、2−ナフチルエチル、1−フェニルプロピル、2−フェニルプロピル、3−フェニルプロピル、1−ナフチルプロピル、2−ナフチルプロピル、2−ナフチルプロピル、3−ナフチルプロピル、1−フェニルブチル、2−フェニルブチル、3−フェニルブチル、4−フェニルブチル、1−ナフチルブチル、2−ナフチルブチル、3−ナフチルブチル、4−ナフチルブチル、1−フェニルペンチル、2−フェニルペンチル、3−フェニルペンチル、4−フェニルペンチル、5−フェニルペンチル、1−ナフチルペンチル、2−ナフチルペンチル、3−ナフチルペンチル、4−ナフチルペンチル、5−ナフチルペンチル、1−フェニルヘキシル、2−フェニルヘキシル、3−フェニルヘキシル、4−フェニルヘキシル、5−フェニルヘキシル、6−フェニルヘキシル、1−ナフチルヘキシル、2−ナフチルヘキシル、3−ナフチルヘキシル、4−ナフチルヘキシル、5−ナフチルヘキシル又は6−ナフチルヘキシル基であり得、好適には、1個のフェニル基が置換してよいC1〜C4アルキル基であり、より好適には、メチル、ベンジル又は4−フェニルブチル基である。
【0011】
本発明において、「C1〜C12アシル基」は、炭素数1乃至12個のアシル基であり、例えば、置換されていてよい、アルキルカルボニル基、アルケニルカルボニル基、アルキニルカルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、複素環カルボニル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、アルキルスルホニル基、アルケニルスルホニル基、アルキニルスルホニル基、シクロアルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、複素環スルホニル基又はスルファモイル基であり得、好適には、C2〜C7アルキルカルボニル基又はC1〜C6アルキルスルホニル基であり、より好適には、C2〜C7アルキルカルボニル基である。
【0012】
本発明において、「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好適には、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子であり、置換基群δにおいて、より好適には、臭素原子であり、アルキルの置換基において、より好適には、フッ素原子又は塩素原子であり、更により好適には、フッ素原子であり、その他の置換基において、より好適には、フッ素原子又は塩素原子であり、更により好適には、塩素原子である。
【0013】
本発明において、「C3〜C6シクロアルキル基」は、3乃至6員飽和環状炭化水素であり、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、好適には、シクロペンチル又はシクロヘキシル基である。
【0014】
本発明において、「置換されてよいC1〜C6アルキル基(当該置換基は、ハロゲン原子である。)」は、同一又は異なった1〜9個の前記「ハロゲン原子」が置換してよい前記「C1〜C6アルキル基」であり、例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2,2,2−トリクロロエチル、2−ブロモエチル、2−クロロエチル、2−フルオロエチル、2−ヨードエチル、3−クロロプロピル、4−フルオロブチル、6−ヨードヘキシル又は2,2−ジブロモエチル基であり得、好適には、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜6個の置換基が置換してよいC1〜C4アルキル基であり、より好適には、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜4個の置換基が置換してよいC1〜C3アルキル基であり、更により好適には、1〜3個のフッ素原子が置換してよいC1〜C2アルキル基であり、特に好適には、メチル又はトリフルオロメチル基である。
【0015】
本発明において、「C1〜C6アルコキシ基」は、前記「C1〜C6アルキル基」が結合した酸素原子であり、好適には、炭素数1乃至4個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基(C1〜C4アルコキシ基)であり、より好適には、炭素数1乃至3個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基(C1〜C3アルコキシ基)であり、更により好適には、炭素数1又は2個のアルコキシ基(C1〜C2アルコキシ基)であり、最も好適には、メトキシ基である。
【0016】
本発明において、「置換されてよいC1〜C6アルコキシ基(当該置換基は、ハロゲン原子である。)」は、前記「置換されてよいC1〜C6アルキル基(当該置換基は、ハロゲン原子である。)」が結合した酸素原子であり、好適には、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜6個の置換基が置換してよいC1〜C4アルコキシ基であり、より好適には、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜4個の置換基が置換してよいC1〜C3アルコキシ基であり、更により好適には、1〜3個のフッ素原子が置換してよいC1〜C2アルコキシ基であり、特に好適には、メトキシ又はトリフルオロメトキシ基である。
【0017】
本発明において、「C2〜C7アルコキシカルボニル基」は、前記「C1〜C6アルコキシ基」が結合したカルボニル基であり、好適には、C1〜C4アルコキシ基が結合したカルボニル基(C2〜C5アルコキシカルボニル基)であり、より好適には、C1〜C3アルコキシ基が結合したカルボニル基(C2〜C4アルコキシカルボニル基)であり、更により好適には、C1〜C2アルコキシ基が結合したカルボニル基(C2〜C3アルコキシカルボニル基)であり、最も好適には、メトキシカルボニル基である。
【0018】
本発明において、「置換されてよいC6〜C10アリール基(当該置換基は、置換基群βから選ばれる。)」は、前記「置換基群β」から選ばれる同一又は異なった1〜5個の置換基により置換されてよい前記「C6〜C10アリール基」であり、好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。)、水酸基、置換されてよいC1〜C4アルコキシ基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。)、カルボキシル基及びC2〜C5アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基により置換されてよいフェニル基である。
【0019】
本発明において、「5〜10員複素環基」は、環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる1〜4個の複素原子である5乃至10員の飽和又は不飽和複素環基であり、かかる複素環はベンゼン環又はピリジン環と縮合していてもよく、C3〜C4アルキレン基で置換されていてもよく、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、 ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニル基のような芳香族複素環基;モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル又はピペラジニル基のような飽和又は一部不飽和複素環基;又は、4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンツ[b]フラン、4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンツ[b]チオフェン、4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドールのような二環式複素環基であり得、R2、R3、R4及びR5において、好適には、5〜6員不飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の複素原子である。)であり、より好適には、6員不飽和複素環基(当該環中の複素原子が、1〜3個の窒素原子である。)であり、更により好適には、ピリジル基であり、最も好適には、3−ピリジル基であり、Arにおいて、好適には、5〜6員不飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の複素原子である。当該環は、ベンゼン環又はピリジン環と縮合してよく、C3〜C4アルキレン基により置換されてよい。)であり、より好適には、5〜6員不飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の複素原子である。当該環は、ピリジン環と縮合してよく、テトラメチレン基により置換されてよい。)であり、更により好適には、5員不飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。当該環は、テトラメチレン基により置換されてよい。)であり、最も好適には、テトラヒドロベンゾチエニル又はイミダゾリル基であり、その他の置換基において、好適には、環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる1〜3個の複素原子である5又は6員の飽和又は不飽和複素環基であり、より好適には、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、ピペリジル又は4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンツ[b]チオフェン基である。
【0020】
本発明において、「置換されてよい5〜10員複素環基(当該置換基は、置換基群βから選ばれる。)」は、前記「置換基群β」から選ばれる同一又は異なった1〜4個の置換基により置換されてよい前記「5〜10員複素環基」であり、好適には、置換されてよい5〜6員不飽和複素環基{当該環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜4個の複素原子である。当該環は、ベンゼン環又はピリジン環と縮合してよい。当該置換基は、置換されてよいC1〜C6アルキル基(当該置換基は、ハロゲン原子である。)である。}又は5〜6員飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)、より好適には、置換されてよい5〜6員不飽和複素環基{当該環中の複素原子が、1〜4個の窒素原子である。当該環は、ベンゼン環と縮合してよい。当該置換基は、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。)である。}又は6員飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)であり、更により好適には、置換されてよい5〜6員不飽和複素環基{当該環中の複素原子が、1〜2個の窒素原子である。当該置換基は、置換されてよいC1〜C3アルキル基(当該置換基は、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選ばれる。)である。}又はモルホリル基であり、特に好適には、置換されてよいピリジル基若しくはピラゾリル基{当該置換基は、置換されてよいC1〜C3アルキル基(当該置換基は、フッ素原子である。)である。}である。
【0021】
本発明において、「置換されてよいC1〜C6アルコキシ基{当該置換基は、ハロゲン原子及び置換されてよいC6〜C10アリール基(当該置換基は、置換基群βから選ばれる。)からなる群から選ばれる。}」は、前記「ハロゲン原子」又は前記「置換されてよいC6〜C10アリール基(当該置換基は、置換基群βから選ばれる。)」により置換されてよく、更に同一又は異なった1〜4個の前記「ハロゲン原子」により置換されてよい前記「C1〜C6アルコキシ基」であり、好適には、同一若しくは異なった1〜5個のハロゲン原子又は1個のC6〜C10アリール基により置換されてよいC1〜C6アルコキシ基であり、より好適には、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる同一若しくは異なった1〜3個の置換基又は1個のフェニル基により置換されてよいC1〜C6アルコキシ基であり、更により好適には、C1〜C3アルコキシ基であり、特に好適には、メトキシ基である。
【0022】
本発明において、「C3〜C6シクロアルコキシ基」は、前記「C3〜C6シクロアルキル基」が結合した酸素原子であり、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ又はシクロヘキシルオキシ基であり、好適には、シクロペンチルオキシ又はシクロヘキシルオキシ基である。
【0023】
本発明において、「C6〜C10アリールオキシ基」は、前記「C6〜C10アリール基」が結合した酸素原子であり、好適には、フェノキシ基である。
【0024】
本発明において、「置換されてよいC6〜C10アリールオキシ基(当該置換基は、置換基群βから選ばれる。)」は、前記「置換されてよいC6〜C10アリール基(当該置換基は、置換基群βから選ばれる。)」が結合した酸素原子であり、置換基群δにおいて、好適には、カルボキシル基及びC2〜C7アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の置換基により置換されてよいフェノキシ基であり、より好適には、カルボキシル基及びC2〜C5アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の置換基により置換されてよいフェノキシ基であり、その他の置換基において、好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。)、水酸基、置換されてよいC1〜C4アルコキシ基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。)、カルボキシル基及びC2〜C5アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基により置換されてよいフェノキシ基である。
【0025】
本発明において、「C1〜C12アシルオキシ基」は、前記「C1〜C12アシル基」が結合した酸素原子であり、好適には、C2〜C7アルキルカルボニルオキシ基又はC1〜C6アルキルスルホニルオキシ基であり、より好適には、C2〜C7アルキルカルボニルオキシ基である。
【0026】
本発明において、「置換されてよいアミノ基(当該置換基は、C1〜C6アルキル基である。)」は、同一又は異なった1〜2個のC1〜C6アルキル基が置換してよいアミノ基であり、例えば、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基又はメチルエチルアミノ基であり得、好適には、同一又は異なった2個のC1〜C6アルキル基が置換したアミノ基であり、より好適には、同一又は異なった2個のC1〜C4アルキル基が置換したアミノ基であり、更により好適には、同一の2個のC1〜C3アルキル基が置換したアミノ基であり、特に好適には、ジメチルアミノ又はジイソプロピルアミノ基である。
【0027】
本発明において、「置換されてよいC1〜C6アルキル基(当該置換基は、C6〜C10アリール基、水酸基、置換されてよいアミノ基(当該置換基は、C1〜C6アルキル基である。)及び5〜10員複素環基からなる群から選ばれる。」は、前記「C6〜C10アリール基」、水酸基、前記「置換されてよいアミノ基(当該置換基は、C1〜C6アルキル基である。)」及び「5〜10員複素環基」からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の置換基により置換されてよい前記「C1〜C6アルキル基」であり、好適には、フェニル基、水酸基、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ基及び5〜6員飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の置換基により置換されてよいC1〜C6アルキル基であり、より好適には、フェニル基、水酸基、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ基又は6員飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)により置換されてよいC1〜C6アルキル基であり、更により好適には、フェニル基、水酸基、ジ(C1〜C3アルキル)アミノ基又はピペリジル基により置換されてよいC1〜C4アルキル基であり、特に好適には、フェニル基、ジメチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基又はピペリジノ基により置換されてよいC1〜C4アルキル基であり、最も好適には、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、4−フェニルブチルカルバモイル基、2−ジメチルアミノエチルカルバモイル基、2−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル基又は2−ピペリジノエチルカルバモイル基である。
【0028】
本発明において、「置換されてよいC6〜C10アリール基(当該置換基は、ハロゲン原子である。)」は、同一又は異なった1〜5個の前記「ハロゲン原子」が置換してよい前記「C6〜C10アリール基」であり、好適には、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基が置換してよいフェニル基であり、より好適には、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の置換基が置換してよいフェニル基である。
【0029】
本発明において、「5〜10員複素環オキシ基」は、前記「5〜10員複素環基」が結合した酸素原子であり、好適には、5〜6員飽和複素環オキシ基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)であり、より好適には、6員飽和複素環オキシ基(当該環中の複素原子が、1〜2個の窒素原子である。)であり、更により好適には、テトラヒドロピラニル基である。
【0030】
本発明において、「C2〜C7アルキルカルボニル基」は、前記「C2〜C7アルキル基」が結合したカルボニル基であり、好適には、C1〜C4アルキル基が結合したカルボニル基(C2〜C5アルキルカルボニル基)であり、より好適には、C1〜C3アルキル基が結合したカルボニル基(C2〜C4アルキルカルボニル基)であり、更により好適には、C1〜C2アルキル基が結合したカルボニル基(C2〜C3アルキルカルボニル基)であり、最も好適には、アセチル基である。
【0031】
本発明において、「C7〜C11アリールカルボニル基」は、前記「C6〜C10アリール基」が結合したカルボニル基であり、好適には、ベンゾイル基である。
【0032】
本発明において、「5〜10員複素環カルボニル基」は、前記「5〜10員複素環基」が結合したカルボニル基であり、置換基群γにおいて、好適には、置換されてよい5〜6員飽和複素環カルボニル基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。当該置換基は、水酸基である。)であり、より好適には、置換されてよい6員飽和複素環カルボニル基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。当該置換基は、水酸基である。)であり、更により好適には、置換されてよいピペリジルカルボニル基(当該置換基は、水酸基である。)であり、置換基群αにおいて、好適には、5〜6員不飽和複素環カルボニル基(当該環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の複素原子である。)であり、より好適には、6員不飽和複素環カルボニル基(当該環中の複素原子が、1〜3個の窒素原子である。)である。
【0033】
本発明において、「C2〜C7アルキルアミノカルボニル基」は、1個の前記「C1〜C6アルキル基」が窒素原子に結合したカルバモイル基であり、好適には、1個のC1〜C4アルキル基が窒素原子に結合したカルバモイル基であり、より好適には、1個のC1〜C3アルキル基が窒素原子に結合したカルバモイル基であり、更により好適には、1個のC1〜C2アルキル基が窒素原子に結合したカルバモイル基であり、最も好適には、メチルアミノカルボニル基である。
【0034】
本発明において、「C7〜C11アリールアミノカルボニル基」は、1個の前記「C6〜C10アリール基」が窒素原子に結合したカルバモイル基であり、好適には、フェニルカルバモイル基である。
【0035】
本発明において、「C2〜C7アルキルアミノ(チオカルボニル)基」は、1個の前記「C1〜C6アルキル基」が窒素原子に結合したチオカルバモイル基であり、好適には、1個のC1〜C4アルキル基が窒素原子に結合したチオカルバモイル基であり、より好適には、1個のC1〜C3アルキル基が窒素原子に結合したチオカルバモイル基であり、更により好適には、1個のC1〜C2アルキル基が窒素原子に結合したチオカルバモイル基であり、最も好適には、メチルアミノ(チオカルボニル)基である。
【0036】
本発明において、「C7〜C11アリールアミノ(チオカルボニル)基」は、1個の前記「C6〜C10アリール基」が窒素原子に結合したチオカルバモイル基であり、好適には、フェニル(チオカルバモイル)基である。
【0037】
本発明において、「置換されてよいアミノ基(当該置換基は、置換基群αから選ばれる。)」は、前記「置換基群α」から選ばれる同一又は異なった1〜2個の置換機により置換されてよいアミノ基であり、好適には、置換されてよいアミノ基{当該置換基は、C2〜C7アルキルカルボニル基、ベンゾイル基、5〜6員不飽和複素環カルボニル基(当該環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の複素原子である。)及びC2〜C7アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。}、置換されてよいウレイド基(当該置換基は、C1〜C6アルキル基及びフェニル基からなる群から選ばれる。)又は置換されてよいチオウレイド基(当該置換基は、フェニル基である。)であり、より好適には、置換されてよいアミノ基{当該置換基は、C2〜C5アルキルカルボニル基、ベンゾイル基、6員不飽和複素環カルボニル基(当該環中の複素原子が、1〜3個の窒素原子である。)及びC2〜C5アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。}、置換されてよいウレイド基(当該置換基は、C1〜C4アルキル基及びフェニル基からなる群から選ばれる。)又は置換されてよいチオウレイド基(当該置換基は、フェニル基である。)であり、更により好適には、置換されてよいアミノ基(当該置換基は、C2〜C5アルコキシカルボニル基である。)であり、特に好適には、置換されてよいアミノ基(当該置換基は、t−ブトキシカルボニル基である。)である。
【0038】
本発明において、「置換されてよいC1〜C6アルキル基{当該置換基は、水酸基、C1〜C6アルコキシ基、C3〜C6シクロアルキル基及び置換されてよいC6〜C10アリール基(当該置換基は、置換基群βから選ばれる。)からなる群から選ばれる。}」は、水酸基、前記「C1〜C6アルコキシ基」、前記「C3〜C6シクロアルキル基」及び前記「置換されてよいC6〜C10アリール基(当該置換基は、置換基群βから選ばれる。)」からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の置換基により置換されてよい前記「C1〜C6アルキル基」であり、好適には、フェニル基、水酸基、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ基又は5〜6員飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)により置換されてよいC1〜C6アルキル基であり、より好適には、フェニル基、水酸基、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ基又は6員飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)により置換されてよいC1〜C6アルキル基であり、更により好適には、フェニル基、水酸基、ジ(C1〜C3アルキル)アミノ基又はピペリジル基により置換されてよいC1〜C4アルキル基であり、特に好適には、フェニル基、ジメチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基又はピペリジノ基により置換されてよいC1〜C4アルキル基である。
【0039】
本発明において、「C2〜C6アルケニル基」は、炭素数2乃至6個の直鎖又は分枝鎖アルケニル基であり、例えば、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、1−メチル−2−プロペニル、1−メチル−1−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、2−メチル−2−プロペニル、2−エチル−2−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、1−メチル−1−ブテニル、1−メチル−2−ブテニル、1−メチル−3−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、2−メチル−3−ブテニル、1−エチル−2−ブテニル、1−エチル−3−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、1−メチル−2−ペンテニル、2−メチル−2−ペンテニル、3−ペンテニル、1−メチル−3−ペンテニル、2−メチル−3−ペンテニル、4−ペンテニル、1−メチル−4−ペンテニル、2−メチル−4−ペンテニル、1−ヘキセニル、2−ヘキセニル、3−ヘキセニル、4−ヘキセニル又は5−ヘキセニル基であり得、好適には、炭素数2乃至4個の直鎖又は分枝鎖アルケニル基(C2〜C4アルケニル基)であり、より好適には、炭素数2又は3個の直鎖又は分枝鎖アルケニル基(C2〜C3アルケニル基)であり、更により好適には、2−プロペニル基である。
【0040】
本発明において、「C2〜C6アルキニル基」は、炭素数2乃至6個の直鎖又は分枝鎖アルキニル基であり、例えば、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−メチル−2−プロピニル、1−メチル−1−プロピニル、2−メチル−1−プロピニル、2−メチル−2−プロピニル、2−エチル−2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−メチル−1−ブチニル、1−メチル−2−ブチニル、1−メチル−3−ブチニル、3−メチル−2−ブチニル、2−メチル−3−ブテチニル、1−エチル−2−ブチニル、1−エチル−3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、1−メチル−2−ペンチニル、2−メチル−2−ペンチニル、3−ペンチニル、1−メチル−3−ペンチニル、2−メチル−3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−メチル−4−ペンチニル、2−メチル−4−ペンチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル又は5−ヘキシニル基であり得、好適には、炭素数3又は4個のアルキニル基(C3〜C4アルキニル基)であり、より好適には、2−プロピニル基である。
【0041】
本発明において、「置換されてよいC1〜C6アルコキシ基{当該置換基は、水酸基、シアノ基、ホルミル基、C1〜C6アルコキシ基及び置換されてよい5〜10員複素環基(当該置換基は、置換基群βから選ばれる。)からなる群から選ばれる。}」は、水酸基、シアノ基、ホルミル基、前記「C1〜C6アルコキシ基」及び前記「置換されてよい5〜10員複素環基(当該置換基は、置換基群βから選ばれる。)」からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の置換基により置換されてよい前記「C1〜C6アルコキシ基」であり、好適には、水酸基、シアノ基、ホルミル基、C1〜C4アルコキシ基又は5〜6員複素環基(当該環中の複素原子は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の複素原子である。)により置換されてよいC1〜C4アルコキシ基である。
【0042】
本発明において、「C2〜C6アルケニルオキシ基」は、前記「C2〜C6アルケニル基」が結合した酸素原子であり、好適には、C2〜C4アルケニル基が結合した酸素原子(C2〜C4アルケニルオキシ基)であり、より好適には、アリルオキシ基である。
【0043】
本発明において、「C2〜C6アルキニルオキシ基」は、前記「C2〜C6アルキニル基」が結合した酸素原子であり、好適には、C3〜C4アルキニル基が結合した酸素原子(C3〜C4アルキニルオキシ基)であり、より好適には、2−プロピニルオキシ基である。
【0044】
本発明において、「置換されてよい5〜10員複素環オキシ基(当該置換基は、置換基群βから選ばれる。)」は、前記「置換基群β」から選ばれる同一又は異なった1〜4個の置換基により置換されてよい前記「5〜10員複素環オキシ基」であり、好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。)、水酸基、置換されてよいC1〜C4アルコキシ基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。)、カルボキシル基及びC2〜C5アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基により置換されてよい5〜6員飽和複素環オキシ基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)であり、より好適には、テトラヒドロピラニル基である。
【0045】
本発明において、「C2〜C7アルキルカルボニルオキシ基」は、前記「C2〜C7アルキルカルボニル基」が結合した酸素原子であり、好適には、C2〜C5アルキルカルボニル基が結合した酸素原子(C2〜C5アルキルカルボニルオキシ基)であり、より好適には、C2〜C4アルキルカルボニル基が結合した酸素原子(C2〜C4アルキルカルボニルオキシ基)であり、更により好適には、C2〜C4アルキルカルボニル基が結合した酸素原子(C2〜C3アルキルカルボニルオキシ基)であり、最も好適には、アセトキシ基である。
【0046】
本発明において、「C1〜C6アルキルチオ基」は、前記「C1〜C6アルキル基」が結合した硫黄原子であり、好適には、炭素数1乃至4個の直鎖又は分枝鎖アルキルチオ基(C1〜C4アルキルチオ基)であり、より好適には、炭素数1乃至3個の直鎖又は分枝鎖アルキルチオ基(C1〜C3アルキルチオ基)であり、更により好適には、炭素数1又は2個のアルキルチオ基(C1〜C2アルキルチオ基)であり、最も好適には、メチルチオ基である。
【0047】
本発明において、「置換されてよいC1〜C6アルコキシ基(当該置換基は、C6〜C10アリール基である。)」は、前記「置換されてよいC1〜C6アルキル基(当該置換基は、C6〜C10アリール基である。)」が結合した酸素原子であり、好適には、1個のフェニル基が置換してよいC1〜C4アルコキシ基であり、より好適には、より好適には、メトキシ、ベンジルオキシ又は4−フェニルブチルオキシ基である。
【0048】
本発明において、「置換されてよいC1〜C6アルキル基(当該置換基は、置換基群γから選ばれる。)」は、前記「置換基群γ」から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基により置換されてよい前記「C1〜C6アルキル基」であり、好適には、ハロゲン原子、カルボキシル基及びC2〜C7アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基により置換されてよいC1〜C6アルキル基であり、より好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、カルボキシル基及びC2〜C5アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基により置換されてよいC1〜C4アルキル基であり、更により好適には、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基又は1個のC2〜C4アルコキシカルボニル基により置換されてよいC1〜C3アルキル基であり、特に好適には、1〜3個のフッ素原子又は1個のC2〜C3アルコキシカルボニル基により置換されてよいC1〜C2アルキル基であり、最も好適には、メチル基又はエトキシカルボニルメチル基である。
【0049】
本発明において、「置換されてよいC2〜C6アルケニル基(当該置換基は、置換基群γから選ばれる。)」は、前記「置換基群γ」から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基により置換されてよい前記「C2〜C6アルケニル基」であり、好適には、置換されてよい5〜6員不飽和複素環基{当該環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の複素原子である。当該置換基は、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル基及び置換されてよいフェニル基(当該置換基は、ハロゲン原子である。)からなる群から選ばれる。}、カルボキシル基及びC2〜C7アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基により置換されてよいC2〜C6アルケニル基であり、より好適には、置換されてよい5員不飽和複素環基{当該環中の複素原子が、1〜3個の窒素原子である。当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、C1〜C4アルキル基及び置換されてよいフェニル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。)からなる群から選ばれる。}及びC2〜C5アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の置換基により置換されてよいC2〜C4アルケニル基であり、更により好適には、置換されてよいピローリル基{当該置換基は、置換されてよいフェニル基(当該置換基は、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選ばれる。)からなる群から選ばれる。}又はC2〜C4アルコキシカルボニル基により置換されてよいC2〜C4アルケニル基である。
【0050】
本発明において、「置換されてよいC2〜C6アルキニル基(当該置換基は、置換基群γから選ばれる。)」は、前記「置換基群γ」から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基により置換されてよい前記「C2〜C6アルキニル基」であり、好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、置換されてよいC1〜C4アルコキシ基(当該置換基は、フェニル基である。)、フェノキシ基、アミノ基、フェニル基、5〜6員複素環基(当該環中の複素原子は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の複素原子である。)、カルボキシル基、C2〜C5アルキルカルボニルオキシ基、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の置換基により置換されてよいC3〜C4アルキニル基である。
【0051】
本発明において、「置換されてよいC7〜C11アリールカルボニル基(当該置換基は、置換基群βから選ばれる。)」は、前記「置換されてよいC6〜C10アリール基(当該置換基は、置換基群βから選ばれる。)」が結合したカルボニル基であり、好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。)、水酸基、置換されてよいC1〜C4アルコキシ基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。)、カルボキシル基及びC2〜C5アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基により置換されてよいベンゾイル基である。
【0052】
本発明において、「置換されてよい5〜10員複素環カルボニル基(当該置換基は、置換基群βから選ばれる。)」は、前記「置換基群β」から選ばれる同一又は異なった1〜4個の置換基により置換されてよい前記「5〜10員複素環カルボニル基」であり、好適には、水酸基により置換されてよい5〜6員飽和複素環カルボニル基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)であり、より好適には、水酸基により置換されてよい6員飽和複素環カルボニル基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)であり、更により好適には、水酸基により置換されてよいピペリジルカルボニル基である。
【0053】
本発明において、「置換されてよいC2〜C7アルコキシカルボニル基(当該置換基は、C6〜C10アリール基である。)」は、前記「置換されてよいC1〜C6アルコキシ基(当該置換基は、C6〜C10アリール基である。)」が結合したカルボニル基であり、好適には、1個のフェニル基が置換してよいC1〜C4アルコキシカルボニル基であり、より好適には、より好適には、メトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル又は4−フェニルブチルオキシカルボニル基である。
【0054】
本発明において、「置換されてよいC7〜C11アリールオキシカルボニル基(当該置換基は、置換基群βから選ばれる。)」は、前記「置換されてよいC6〜C10アリールオキシ基(当該置換基は、置換基群βから選ばれる。)」が結合したカルボニル基であり、好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。)、水酸基、置換されてよいC1〜C4アルコキシ基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。)、カルボキシル基及びC2〜C5アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基により置換されてよいフェノキシカルボニル基である。
【0055】
本発明において、「置換されてよいカルバモイル基(当該置換基は、置換基群αから選ばれる。)」は、前記「置換基群α」から選ばれる同一又は異なった1〜2個の置換基により置換されてよいカルバモイル基であり、好適には、置換されてよいC1〜C6アルキル基{当該置換基は、フェニル基、水酸基、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ基及び5〜6員飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)からなる群から選ばれる。}、置換されてよいフェニル基(当該置換基は、ハロゲン原子である。)、水酸基及び5〜6員飽和複素環オキシ基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の置換基により置換されてよいカルバモイル基であり、より好適には、置換されてよいC1〜C6アルキル基{当該置換基は、フェニル基、水酸基、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ基及び6員飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)からなる群から選ばれる。}、置換されてよいフェニル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。)、水酸基又は6員飽和複素環オキシ基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)により置換されてよいカルバモイル基であり、更により好適には、置換されてよいC1〜C4アルキル基{当該置換基は、フェニル基、水酸基、ジ(C1〜C3アルキル)アミノ基及びピペリジル基からなる群から選ばれる。}、置換されてよいフェニル基(当該置換基は、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選ばれる。)、水酸基又はテトラヒドロピラニルオキシ基により置換されてよいカルバモイル基であり、特に好適には、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、フェニル基、ジメチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基及びピペリジノ基からなる群から選ばれる。)又は水酸基により置換されてよいカルバモイル基である。
【0056】
本発明において、「置換されてよいC1〜C6アルコキシ基(当該置換基は、置換基群γから選ばれる。)」は、前記「置換されてよいC1〜C6アルキル基(当該置換基は、置換基群γから選ばれる。)」が結合した酸素原子であり、好適には、ハロゲン原子、5〜6員飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)及びジ(C1〜C6アルキル)アミノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基により置換されてよいC1〜C6アルコキシ基であり、より好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、6員飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)及びジ(C1〜C4アルキル)アミノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基により置換されてよいC1〜C6アルコキシ基であり、更により好適には、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選ばれる同一若しくは異なった1〜3個の置換基又は1個のピペリジル基若しくはジ(C1〜C3アルキル)アミノ基により置換されてよいC1〜C3アルコキシ基であり、特に好適には、1〜3個のフッ素原子又は1個のピペリジノ基、ジメチルアミノ基若しくはジイソプロピルアミノ基により置換されてよいC1〜C3アルコキシ基であり、最も好適には、メトキシ基、2−ピペリジノエトキシ基又は2−ジイソプロピルアミノエトキシ基である。
【0057】
本発明において、「置換されてよいC2〜C6アルケニルオキシ基(当該置換基は、置換基群γから選ばれる。)」は、前記「置換されてよいC2〜C6アルケニル基(当該置換基は、置換基群γから選ばれる。)」が結合した酸素原子であり、好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、置換されてよいC1〜C4アルコキシ基(当該置換基は、フェニル基である。)、フェノキシ基、アミノ基、フェニル基、5〜6員複素環基(当該環中の複素原子は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の複素原子である。)、カルボキシル基、C2〜C5アルキルカルボニルオキシ基、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の置換基により置換されてよいC3〜C4アルケニルオキシ基である。
【0058】
本発明において、「置換されてよいC2〜C6アルキニルオキシ基(当該置換基は、置換基群γから選ばれる。)」は、前記「置換されてよいC2〜C6アルキニル基(当該置換基は、置換基群γから選ばれる。)」が結合した酸素原子であり、好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、置換されてよいC1〜C4アルコキシ基(当該置換基は、フェニル基である。)、フェノキシ基、アミノ基、フェニル基、5〜6員複素環基(当該環中の複素原子は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の複素原子である。)、カルボキシル基、C2〜C5アルキルカルボニルオキシ基、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の置換基により置換されてよいC3〜C4アルキニルオキシ基である。
【0059】
本発明において、「置換されてよいC1〜C6アルキルチオ基(当該置換基は、置換基群γから選ばれる。)」は、前記「置換されてよいC1〜C6アルキル基(当該置換基は、置換基群γから選ばれる。)」が結合した硫黄原子であり、好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、置換されてよいC1〜C4アルコキシ基(当該置換基は、フェニル基である。)、フェノキシ基、アミノ基、フェニル基、5〜6員複素環基(当該環中の複素原子は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の複素原子である。)、カルボキシル基、C2〜C5アルキルカルボニルオキシ基、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の置換基により置換されてよいC1〜C4アルキルチオ基である。
【0060】
本発明において、「置換されてよいC2〜C6アルケニルチオ基(当該置換基は、置換基群γから選ばれる。)」は、前記「置換されてよいC2〜C6アルケニル基(当該置換基は、置換基群γから選ばれる。)」が結合した硫黄原子であり、好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、置換されてよいC1〜C4アルコキシ基(当該置換基は、フェニル基である。)、フェノキシ基、アミノ基、フェニル基、5〜6員複素環基(当該環中の複素原子は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の複素原子である。)、カルボキシル基、C2〜C5アルキルカルボニルオキシ基、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の置換基により置換されてよいC3〜C4アルケニルチオ基である。
【0061】
本発明において、「置換されてよいC2〜C6アルキニルチオ基(当該置換基は、置換基群γから選ばれる。)」は、前記「置換されてよいC2〜C6アルキニル基(当該置換基は、置換基群γから選ばれる。)」が結合した硫黄原子であり、好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、置換されてよいC1〜C4アルコキシ基(当該置換基は、フェニル基である。)、フェノキシ基、アミノ基、フェニル基、5〜6員複素環基(当該環中の複素原子は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の複素原子である。)、カルボキシル基、C2〜C5アルキルカルボニルオキシ基、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の置換基により置換されてよいC3〜C4アルキニルチオ基である。
【0062】
本発明において、「C3〜C6シクロアルキルチオ基」は、前記「C3〜C6シクロアルキル基」が結合した硫黄原子であり、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ又はシクロヘキシルチオ基であり、好適には、シクロペンチルチオ又はシクロヘキシルチオ基である。
【0063】
本発明において、「置換されてよいC6〜C10アリールスルフィニル基(当該置換基は、置換基群βから選ばれる。)」は、前記「置換されてよいC6〜C10アリール基(当該置換基は、置換基群βから選ばれる。)」が結合したスルフィニル基であり、好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。)、水酸基、置換されてよいC1〜C4アルコキシ基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。)、カルボキシル基及びC2〜C5アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基により置換されてよいフェニルチオ基である。
【0064】
本発明において、「置換されてよいC1〜C6アルキルスルフィニル基(当該置換基は、置換基群γから選ばれる。)」は、前記「置換されてよいC1〜C6アルキル基(当該置換基は、置換基群γから選ばれる。)」が結合したスルフィニル基であり、好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、置換されてよいC1〜C4アルコキシ基(当該置換基は、フェニル基である。)、フェノキシ基、アミノ基、フェニル基、5〜6員複素環基(当該環中の複素原子は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の複素原子である。)、カルボキシル基、C2〜C5アルキルカルボニルオキシ基、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の置換基により置換されてよいC1〜C4アルキルスルフィニル基である。
【0065】
本発明において、「置換されてよいC2〜C6アルケニルスルフィニル基(当該置換基は、置換基群γから選ばれる。)」は、前記「置換されてよいC2〜C6アルケニル基(当該置換基は、置換基群γから選ばれる。)」が結合したスルフィニル基であり、好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、置換されてよいC1〜C4アルコキシ基(当該置換基は、フェニル基である。)、フェノキシ基、アミノ基、フェニル基、5〜6員複素環基(当該環中の複素原子は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の複素原子である。)、カルボキシル基、C2〜C5アルキルカルボニルオキシ基、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の置換基により置換されてよいC3〜C4アルケニルスルフィニル基である。
【0066】
本発明において、「置換されてよいC2〜C6アルキニルスルフィニル基(当該置換基は、置換基群γから選ばれる。)」は、前記「置換されてよいC2〜C6アルキニル基(当該置換基は、置換基群γから選ばれる。)」が結合したスルフィニル基であり、好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、置換されてよいC1〜C4アルコキシ基(当該置換基は、フェニル基である。)、フェノキシ基、アミノ基、フェニル基、5〜6員複素環基(当該環中の複素原子は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の複素原子である。)、カルボキシル基、C2〜C5アルキルカルボニルオキシ基、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の置換基により置換されてよいC3〜C4アルキニルスルフィニル基である。
【0067】
本発明において、「C3〜C6シクロアルキルスルフィニル基」は、前記「C3〜C6シクロアルキル基」が結合したスルフィニル基であり、シクロプロピルスルフィニル、シクロブチルスルフィニル、シクロペンチルスルフィニル又はシクロヘキシルスルフィニル基であり、好適には、シクロペンチルスルフィニル又はシクロヘキシルスルフィニル基である。
【0068】
本発明において、「置換されてよいC6〜C10アリールスルフィニル基(当該置換基は、置換基群βから選ばれる。)」は、前記「置換されてよいC6〜C10アリール基(当該置換基は、置換基群βから選ばれる。)」が結合したスルフィニル基であり、好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。)、水酸基、置換されてよいC1〜C4アルコキシ基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。)、カルボキシル基及びC2〜C5アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基により置換されてよいフェニルスルフィニル基である。
【0069】
本発明において、「置換されてよいC1〜C6アルキルスルホニル基(当該置換基は、置換基群γから選ばれる。)」は、前記「置換されてよいC1〜C6アルキル基(当該置換基は、置換基群γから選ばれる。)」が結合したスルホニル基であり、好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、置換されてよいC1〜C4アルコキシ基(当該置換基は、フェニル基である。)、フェノキシ基、アミノ基、フェニル基、5〜6員複素環基(当該環中の複素原子は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の複素原子である。)、カルボキシル基、C2〜C5アルキルカルボニルオキシ基、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の置換基により置換されてよいC1〜C4アルキルスルホニル基である。
【0070】
本発明において、「置換されてよいC2〜C6アルケニルスルホニル基(当該置換基は、置換基群γから選ばれる。)」は、前記「置換されてよいC2〜C6アルケニル基(当該置換基は、置換基群γから選ばれる。)」が結合したスルホニル基であり、好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、置換されてよいC1〜C4アルコキシ基(当該置換基は、フェニル基である。)、フェノキシ基、アミノ基、フェニル基、5〜6員複素環基(当該環中の複素原子は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の複素原子である。)、カルボキシル基、C2〜C5アルキルカルボニルオキシ基、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の置換基により置換されてよいC3〜C4アルケニルスルホニル基である。
【0071】
本発明において、「置換されてよいC2〜C6アルキニルスルホニル基(当該置換基は、置換基群γから選ばれる。)」は、前記「置換されてよいC2〜C6アルキニル基(当該置換基は、置換基群γから選ばれる。)」が結合したスルホニル基であり、好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、置換されてよいC1〜C4アルコキシ基(当該置換基は、フェニル基である。)、フェノキシ基、アミノ基、フェニル基、5〜6員複素環基(当該環中の複素原子は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の複素原子である。)、カルボキシル基、C2〜C5アルキルカルボニルオキシ基、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の置換基により置換されてよいC3〜C4アルキニルスルホニル基である。
【0072】
本発明において、「C3〜C6シクロアルキルスルホニル基」は、前記「C3〜C6シクロアルキル基」が結合したスルホニル基であり、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル又はシクロヘキシルスルホニル基であり、好適には、シクロペンチルスルホニル又はシクロヘキシルスルホニル基である。
【0073】
本発明において、「置換されてよいC6〜C10アリールスルホニル基(当該置換基は、置換基群βから選ばれる。)」は、前記「置換されてよいC6〜C10アリール基(当該置換基は、置換基群βから選ばれる。)」が結合したスルホニル基であり、好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。)、水酸基、置換されてよいC1〜C4アルコキシ基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。)、カルボキシル基及びC2〜C5アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基により置換されてよいフェニルスルホニル基である。
【0074】
本発明において、「置換されてよいスルファモイル基(当該置換基は、置換基群αから選ばれる。)」は、前記「置換基群α」から選ばれる同一又は異なった1〜2個の置換基により置換されてよいスルファモイル基であり、好適には、置換されてよいC1〜C6アルキル基{当該置換基は、フェニル基、水酸基、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ基及び5〜6員飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)からなる群から選ばれる。}、置換されてよいフェニル基(当該置換基は、ハロゲン原子である。)、水酸基及び5〜6員飽和複素環オキシ基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の置換基により置換されてよいスルファモイル基であり、より好適には、置換されてよいC1〜C6アルキル基{当該置換基は、フェニル基、水酸基、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ基及び6員飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)からなる群から選ばれる。}、置換されてよいフェニル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。)、水酸基又は6員飽和複素環オキシ基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)により置換されてよいスルファモイル基であり、更により好適には、置換されてよいC1〜C4アルキル基{当該置換基は、フェニル基、水酸基、ジ(C1〜C3アルキル)アミノ基及びピペリジル基からなる群から選ばれる。}、置換されてよいフェニル基(当該置換基は、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選ばれる。)、水酸基又はテトラヒドロピラニルオキシ基により置換されてよいスルファモイル基であり、特に好適には、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、フェニル基、ジメチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基及びピペリジノ基からなる群から選ばれる。)又は水酸基により置換されてよいスルファモイル基であり、最も好適には、スルファモイル基である。
【0075】
本発明において、「置換されてよいC6〜C10アリール基(当該置換基は、置換基群δから選ばれる。)」は、前記「置換基群δ」から選ばれる同一又は異なった1〜5個の置換基により置換されてよい前記「C6〜C10アリール基」であり、好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、カルボキシル基及びC2〜C5アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。)、置換されてよいC2〜C4アルケニル基〔当該置換基は、置換されてよい5員不飽和複素環基{当該環中の複素原子が、1〜3個の窒素原子である。当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、C1〜C4アルキル基及び置換されてよいフェニル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。)からなる群から選ばれる。}及びC2〜C5アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。〕、C2〜C5アルキルカルボニル基、ベンゾイル基、置換されてよい6員飽和複素環カルボニル基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。当該置換基は、水酸基である。)、カルボキシル基、C2〜C5アルコキシカルボニル基、置換されてよいカルバモイル基〔当該置換基は、置換されてよいC1〜C6アルキル基{当該置換基は、フェニル基、水酸基、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ基及び6員飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)からなる群から選ばれる。}、置換されてよいフェニル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。)、水酸基及び6員飽和複素環オキシ基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)からなる群から選ばれる。〕、フェニル基、置換されてよい5〜6員不飽和複素環基{当該環中の複素原子が、1〜4個の窒素原子である。当該環は、ベンゼン環と縮合してよい。当該置換基は、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。)である。}、6員飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)、水酸基、置換されてよいC1〜C6アルコキシ基{当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、6員飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)及びジ(C1〜C4アルキル)アミノ基からなる群から選ばれる。}、C3〜C6シクロアルコキシ基、置換されてよいフェノキシ基(当該置換基は、カルボキシル基及びC2〜C5アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。)、メルカプト基、スルホ基、スルファモイル基、置換されてよいアミノ基{当該置換基は、C2〜C5アルキルカルボニル基、ベンゾイル基、6員不飽和複素環カルボニル基(当該環中の複素原子が、1〜3個の窒素原子である。)及びC2〜C5アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。}、置換されてよいウレイド基(当該置換基は、C1〜C4アルキル基及びフェニル基からなる群から選ばれる。)及び置換されてよいチオウレイド基(当該置換基は、フェニル基である。)からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜5個の置換基により置換されてよいフェニル基であり、より好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換されてよいC1〜C3アルキル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及びC2〜C4アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。)、置換されてよいC2〜C4アルケニル基〔当該置換基は、置換されてよいピローリル基{当該置換基は、置換されてよいフェニル基(当該置換基は、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選ばれる。)からなる群から選ばれる。}及びC2〜C4アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。〕、ベンゾイル基、置換されてよいピペリジルカルボニル基(当該置換基は、水酸基である。)、カルボキシル基、C2〜C4アルコキシカルボニル基、置換されてよいカルバモイル基〔当該置換基は、置換されてよいC1〜C4アルキル基{当該置換基は、フェニル基、水酸基、ジ(C1〜C3アルキル)アミノ基及びピペリジル基からなる群から選ばれる。}、置換されてよいフェニル基(当該置換基は、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選ばれる。)、水酸基及びテトラヒドロピラニルオキシ基からなる群から選ばれる。〕、フェニル基、置換されてよい5〜6員不飽和複素環基{当該環中の複素原子が、1〜2個の窒素原子である。当該置換基は、置換されてよいC1〜C3アルキル基(当該置換基は、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選ばれる。)である。}、モルホリル基、水酸基、置換されてよいC1〜C3アルコキシ基{当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、ピペリジル基及びジ(C1〜C3アルキル)アミノ基からなる群から選ばれる。}、メルカプト基、スルファモイル基及び置換されてよいアミノ基(当該置換基は、C2〜C5アルコキシカルボニル基である。)からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜4個の置換基により置換されてよいフェニル基であり、更により好適には、臭素原子、置換されてよいC1〜C2アルキル基(当該置換基は、フッ素原子又はC2〜C3アルコキシカルボニル基である。)、カルボキシル基、C2〜C3アルコキシカルボニル基、置換されてよいカルバモイル基{当該置換基は、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、フェニル基、ジメチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基及びピペリジノ基からなる群から選ばれる。)及び水酸基からなる群から選ばれる。}、フェニル基、置換されてよいピリジル基若しくはピラゾリル基{当該置換基は、置換されてよいC1〜C3アルキル基(当該置換基は、フッ素原子である。)である。}、水酸基、置換されてよいC1〜C3アルコキシ基(当該置換基は、フッ素原子、ピペリジノ基、ジメチルアミノ基及びジイソプロピルアミノ基からなる群から選ばれる。)、スルファモイル基及び置換されてよいアミノ基(当該置換基は、t−ブトキシカルボニル基である。)からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基により置換されてよいフェニル基であり、特に好適には、メチル基、エトキシカルボニルメチル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、4−フェニルブチルカルバモイル基、2−ジメチルアミノエチルカルバモイル基、2−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル基、2−ピペリジノエチルカルバモイル基、3,5−ビストリフルオロメチル−1−ピラゾリル基、水酸基、メトキシ基、2−ピペリジノエトキシ基、2−ジイソプロピルアミノエトキシ基及びビスt−ブトキシカルボニルアミノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の置換基により置換されてよいフェニル基である。
【0076】
本発明において、「置換されてよい5〜10員複素環基(当該置換基は、置換基群δから選ばれる。)」は、前記「置換基群δ」から選ばれる同一又は異なった1〜4個の置換基により置換されてよい前記「5〜10員複素環基」であり、好適には、C1〜C6アルキル基、カルボキシル基、C2〜C7アルコキシカルボニル基及び置換されてよいカルバモイル基〔当該置換基は、置換されてよいC1〜C6アルキル基{当該置換基は、水酸基及びジ(C1〜C6アルキル)アミノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜4個の置換基により置換されてよい5〜6員不飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の複素原子である。当該環は、ベンゼン環又はピリジン環と縮合してよく、C3〜C4アルキレン基により置換されてよい。)であり、より好適には、C1〜C4アルキル基、カルボキシル基、C2〜C5アルコキシカルボニル基及び置換されてよいカルバモイル基〔当該置換基は、置換されてよいC1〜C4アルキル基{当該置換基は、水酸基及びジ(C1〜C4アルキル)アミノ基からなる群から選ばれる。}である。〕からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基により置換されてよい5〜6員不飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の複素原子である。当該環は、ピリジン環と縮合してよく、テトラメチレン基により置換されてよい。)であり、更により好適には、カルボキシル基、C2〜C4アルコキシカルボニル基及び置換されてよいカルバモイル基〔当該置換基は、置換されてよいC1〜C3アルキル基{当該置換基は、水酸基及びジ(C1〜C3アルキル)アミノ基からなる群から選ばれる。}である。〕からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基により置換されてよい5員不飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。当該環は、テトラメチレン基により置換されてよい。)であり、特に好適には、カルボキシル基、C2〜C3アルコキシカルボニル基及び置換されてよいカルバモイル基{当該置換基は、置換されてよいC1〜C2アルキル基(当該置換基は、水酸基、ジメチルアミノ基及びジイソプロピルアミノ基からなる群から選ばれる。)である。}からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の置換基により置換されてよい、テトラヒドロベンゾチエニル基若しくはイミダゾリル基である。
【0077】
本発明の式(I)で表される化合物は、酸性のカルボキシル基を有することができるため、塩基と反応させることにより塩にすることができ、また、塩基性のアミノ基を有することができるため、酸と反応させることにより塩にすることができる。そのような塩基との塩としては、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩のようなアルカリ金属との塩;カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属との塩;またはアンモニウム塩、トリエチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩のような有機塩基との塩を挙げることができる。
【0078】
また、酸との塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸の塩;酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩などのカルボン酸の塩;メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸の塩;グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩などのアミノ酸の塩等が挙げられ、好適には無機酸の塩又はカルボン酸の塩であり、更に好適には塩酸塩、硝酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩又はシュウ酸塩を挙げることができる。
【0079】
本発明の式(I)で表される化合物は、分子中に不斉炭素を有する場合があるため、各々がS配位、R配位である立体異性体が存在するが、本発明は、それら各々の異性体、及びそれら異性体の任意の割合の混合物のいずれをも包含する。
【0080】
本発明の式(I)で表される化合物は、大気中に放置しておいたり、再結晶することにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合がある。本発明の化合物(I)及びその塩は、そのような水和物を含むものとする。
【0081】
また、本発明の化合物(I)は、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合がある。本発明の化合物(I)及びその塩は、そのような溶媒和物を含むものとする。
【0082】
(a) 本発明において、R1は、好適には、水素原子、C1〜C6アルキル基、C2〜C7アルキルカルボニル基又はC1〜C6アルキルスルホニル基であり、
より好適には、水素原子又はC1〜C4アルキル基であり、
更により好適には、水素原子である。
【0083】
(b) 本発明において、R2、R3、R4及びR5は、好適には、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル基、C6〜C10アリール基、5〜6員不飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の複素原子である。)、水酸基、置換されてよいC1〜C6アルコキシ基(当該置換基は、ハロゲン原子及びC6〜C10アリール基からなる群から選ばれる。)又はC2〜C7アルキルカルボニルオキシ基であり、
より好適には、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、C1〜C4アルキル基、フェニル基、6員不飽和複素環基(当該環中の複素原子が、1〜3個の窒素原子である。)、水酸基、置換されてよいC1〜C6アルコキシ基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びフェニル基からなる群から選ばれる。)又はC2〜C5アルキルカルボニルオキシ基であり、
更により好適には、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、C1〜C4アルキル基、ピリジル基、水酸基、C1〜C3アルコキシ基又はC2〜C4アルキルカルボニルオキシ基であり、
特に好適には、同一又は異なって、水素原子、塩素原子、メチル基、3−ピリジル基、メトキシ基又はアセトキシ基であり、
最も好適には、R2、R3及びR5がメチル基かつR4がアセトキシ基;R2及びR5が水素原子かつR3及びR4がメトキシ基;又は、R2、R3及びR5が水素原子かつR4が塩素原子である。
【0084】
(c) 本発明において、R6は、好適には、水素原子である。
【0085】
(d) 本発明において、R7及びR8は、好適には、共に水素原子である。
【0086】
(e) 本発明において、……は、好適には、二重結合である。
【0087】
(f) 本発明において、Arは、好適には、置換されてよいフェニル基[当該置換基は、ハロゲン原子、置換されてよいC1〜C6アルキル基(当該置換基は、ハロゲン原子、カルボキシル基及びC2〜C7アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。)、置換されてよいC2〜C6アルケニル基〔当該置換基は、置換されてよい5〜6員不飽和複素環基{当該環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の複素原子である。当該置換基は、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル基及び置換されてよいフェニル基(当該置換基は、ハロゲン原子である。)からなる群から選ばれる。}、カルボキシル基及びC2〜C7アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。〕、C2〜C7アルキルカルボニル基、ベンゾイル基、置換されてよい5〜6員飽和複素環カルボニル基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。当該置換基は、水酸基である。)、カルボキシル基、置換されてよいC2〜C7アルコキシカルボニル基(当該置換基は、フェニル基である。)、フェノキシカルボニル基、置換されてよいカルバモイル基〔当該置換基は、置換されてよいC1〜C6アルキル基{当該置換基は、フェニル基、水酸基、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ基及び5〜6員飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)からなる群から選ばれる。}、置換されてよいフェニル基(当該置換基は、ハロゲン原子である。)、水酸基及び5〜6員飽和複素環オキシ基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)からなる群から選ばれる。〕、フェニル基、置換されてよい5〜6員不飽和複素環基{当該環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜4個の複素原子である。当該環は、ベンゼン環又はピリジン環と縮合してよい。当該置換基は、置換されてよいC1〜C6アルキル基(当該置換基は、ハロゲン原子である。)である。}、5〜6員飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)、水酸基、置換されてよいC1〜C6アルコキシ基{当該置換基は、ハロゲン原子、5〜6員飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)及びジ(C1〜C6アルキル)アミノ基からなる群から選ばれる。}、C3〜C7シクロアルコキシ基、置換されてよいフェノキシ基(当該置換基は、カルボキシル基及びC2〜C7アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。)、メルカプト基、スルホ基、スルファモイル基、置換されてよいアミノ基{当該置換基は、C2〜C7アルキルカルボニル基、ベンゾイル基、5〜6員不飽和複素環カルボニル基(当該環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の複素原子である。)及びC2〜C7アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。}、置換されてよいウレイド基(当該置換基は、C1〜C6アルキル基及びフェニル基からなる群から選ばれる。)及び置換されてよいチオウレイド基(当該置換基は、フェニル基である。)からなる群から選ばれる。]又は置換されてよい5〜6員不飽和複素環基[当該環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の複素原子である。当該環は、ベンゼン環又はピリジン環と縮合してよく、C3〜C4アルキレン基により置換されてよい。当該置換基は、C1〜C6アルキル基、カルボキシル基、C2〜C7アルコキシカルボニル基及び置換されてよいカルバモイル基〔当該置換基は、置換されてよいC1〜C6アルキル基{当該置換基は、水酸基及びジ(C1〜C6アルキル)アミノ基からなる群から選ばれる。}である。〕からなる群から選ばれる。]であり、
より好適には、置換されてよいフェニル基[当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、カルボキシル基及びC2〜C5アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。)、置換されてよいC2〜C4アルケニル基〔当該置換基は、置換されてよい5員不飽和複素環基{当該環中の複素原子が、1〜3個の窒素原子である。当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、C1〜C4アルキル基及び置換されてよいフェニル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。)からなる群から選ばれる。}及びC2〜C5アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。〕、C2〜C5アルキルカルボニル基、ベンゾイル基、置換されてよい6員飽和複素環カルボニル基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。当該置換基は、水酸基である。)、カルボキシル基、C2〜C5アルコキシカルボニル基、置換されてよいカルバモイル基〔当該置換基は、置換されてよいC1〜C6アルキル基{当該置換基は、フェニル基、水酸基、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ基及び6員飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)からなる群から選ばれる。}、置換されてよいフェニル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。)、水酸基及び6員飽和複素環オキシ基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)からなる群から選ばれる。〕、フェニル基、置換されてよい5〜6員不飽和複素環基{当該環中の複素原子が、1〜4個の窒素原子である。当該環は、ベンゼン環と縮合してよい。当該置換基は、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。)である。}、6員飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)、水酸基、置換されてよいC1〜C6アルコキシ基{当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、6員飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)及びジ(C1〜C4アルキル)アミノ基からなる群から選ばれる。}、C3〜C6シクロアルコキシ基、置換されてよいフェノキシ基(当該置換基は、カルボキシル基及びC2〜C5アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。)、メルカプト基、スルホ基、スルファモイル基、置換されてよいアミノ基{当該置換基は、C2〜C5アルキルカルボニル基、ベンゾイル基、6員不飽和複素環カルボニル基(当該環中の複素原子が、1〜3個の窒素原子である。)及びC2〜C5アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。}、置換されてよいウレイド基(当該置換基は、C1〜C4アルキル基及びフェニル基からなる群から選ばれる。)及び置換されてよいチオウレイド基(当該置換基は、フェニル基である。)からなる群から選ばれる。]又は置換されてよい5〜6員不飽和複素環基[当該環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の複素原子である。当該環は、ピリジン環と縮合してよく、テトラメチレン基により置換されてよい。当該置換基は、C1〜C4アルキル基、カルボキシル基、C2〜C5アルコキシカルボニル基及び置換されてよいカルバモイル基〔当該置換基は、置換されてよいC1〜C4アルキル基{当該置換基は、水酸基及びジ(C1〜C4アルキル)アミノ基からなる群から選ばれる。}である。〕からなる群から選ばれる。]であり、
更により好適には、置換されてよいフェニル基[当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換されてよいC1〜C3アルキル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及びC2〜C4アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。)、置換されてよいC2〜C4アルケニル基〔当該置換基は、置換されてよいピローリル基{当該置換基は、置換されてよいフェニル基(当該置換基は、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選ばれる。)からなる群から選ばれる。}及びC2〜C4アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。〕、ベンゾイル基、置換されてよいピペリジルカルボニル基(当該置換基は、水酸基である。)、カルボキシル基、C2〜C4アルコキシカルボニル基、置換されてよいカルバモイル基〔当該置換基は、置換されてよいC1〜C4アルキル基{当該置換基は、フェニル基、水酸基、ジ(C1〜C3アルキル)アミノ基及びピペリジル基からなる群から選ばれる。}、置換されてよいフェニル基(当該置換基は、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選ばれる。)、水酸基及びテトラヒドロピラニルオキシ基からなる群から選ばれる。〕、フェニル基、置換されてよい5〜6員不飽和複素環基{当該環中の複素原子が、1〜2個の窒素原子である。当該置換基は、置換されてよいC1〜C3アルキル基(当該置換基は、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選ばれる。)である。}、モルホリル基、水酸基、置換されてよいC1〜C3アルコキシ基{当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、ピペリジル基及びジ(C1〜C3アルキル)アミノ基からなる群から選ばれる。}、メルカプト基、スルファモイル基及び置換されてよいアミノ基(当該置換基は、C2〜C5アルコキシカルボニル基である。)からなる群から選ばれる。]又は置換されてよい5員不飽和複素環基[当該環中の複素原子が、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。当該環は、テトラメチレン基により置換されてよい。当該置換基は、カルボキシル基、C2〜C4アルコキシカルボニル基及び置換されてよいカルバモイル基〔当該置換基は、置換されてよいC1〜C3アルキル基{当該置換基は、水酸基及びジ(C1〜C3アルキル)アミノ基からなる群から選ばれる。}である。〕からなる群から選ばれる。]であり、
特に好適には、置換されてよいフェニル基[当該置換基は、臭素原子、置換されてよいC1〜C2アルキル基(当該置換基は、フッ素原子又はC2〜C3アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。)、カルボキシル基、C2〜C3アルコキシカルボニル基、置換されてよいカルバモイル基{当該置換基は、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、フェニル基、ジメチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基及びピペリジノ基からなる群から選ばれる。)及び水酸基からなる群から選ばれる。}、フェニル基、置換されてよいピリジル基若しくはピラゾリル基{当該置換基は、置換されてよいC1〜C3アルキル基(当該置換基は、フッ素原子である。)である。}、水酸基、置換されてよいC1〜C3アルコキシ基(当該置換基は、フッ素原子、ピペリジノ基、ジメチルアミノ基及びジイソプロピルアミノ基からなる群から選ばれる。)、スルファモイル基及び置換されてよいアミノ基(当該置換基は、t−ブトキシカルボニル基である。)からなる群から選ばれる。]又は置換されてよいテトラヒドロベンゾチエニル基若しくはイミダゾリル基[当該置換基は、カルボキシル基、C2〜C3アルコキシカルボニル基及び置換されてよいカルバモイル基{当該置換基は、置換されてよいC1〜C2アルキル基(当該置換基は、水酸基、ジメチルアミノ基及びジイソプロピルアミノ基からなる群から選ばれる。)である。}からなる群から選ばれる。]であり、
最も好適には、置換されてよいフェニル基(当該置換基は、メチル基、エトキシカルボニルメチル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、4−フェニルブチルカルバモイル基、2−ジメチルアミノエチルカルバモイル基、2−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル基、2−ピペリジノエチルカルバモイル基、3,5−ビストリフルオロメチル−1−ピラゾリル基、水酸基、メトキシ基、2−ピペリジノエトキシ基、2−ジイソプロピルアミノエトキシ基及びビスt−ブトキシカルボニルアミノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の置換基である。)である。
【0088】
本発明化合物(I)において、好適には、
(1a) R1が、水素原子、C1〜C6アルキル基、C2〜C7アルキルカルボニル基又はC1〜C6アルキルスルホニル基であり、
(1b) R2、R3、R4及びR5が、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル基、C6〜C10アリール基、5〜6員不飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の複素原子である。)、水酸基、置換されてよいC1〜C6アルコキシ基(当該置換基は、ハロゲン原子及びC6〜C10アリール基からなる群から選ばれる。)又はC2〜C7アルキルカルボニルオキシ基であり、
(1c) R6が、水素原子であり、
(1d) R7及びR8が、共に水素原子であり、
(1e) ……が、二重結合又は単結合であり、
(1f) Arが、置換されてよいフェニル基[当該置換基は、ハロゲン原子、置換されてよいC1〜C6アルキル基(当該置換基は、ハロゲン原子、カルボキシル基及びC2〜C7アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。)、置換されてよいC2〜C6アルケニル基〔当該置換基は、置換されてよい5〜6員不飽和複素環基{当該環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の複素原子である。当該置換基は、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル基及び置換されてよいフェニル基(当該置換基は、ハロゲン原子である。)からなる群から選ばれる。}、カルボキシル基及びC2〜C7アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。〕、C2〜C7アルキルカルボニル基、ベンゾイル基、置換されてよい5〜6員飽和複素環カルボニル基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。当該置換基は、水酸基である。)、カルボキシル基、置換されてよいC2〜C7アルコキシカルボニル基(当該置換基は、フェニル基である。)、フェノキシカルボニル基、置換されてよいカルバモイル基〔当該置換基は、置換されてよいC1〜C6アルキル基{当該置換基は、フェニル基、水酸基、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ基及び5〜6員飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)からなる群から選ばれる。}、置換されてよいフェニル基(当該置換基は、ハロゲン原子である。)、水酸基及び5〜6員飽和複素環オキシ基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)からなる群から選ばれる。〕、フェニル基、置換されてよい5〜6員不飽和複素環基{当該環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜4個の複素原子である。当該環は、ベンゼン環又はピリジン環と縮合してよい。当該置換基は、置換されてよいC1〜C6アルキル基(当該置換基は、ハロゲン原子である。)である。}、5〜6員飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)、水酸基、置換されてよいC1〜C6アルコキシ基{当該置換基は、ハロゲン原子、5〜6員飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)及びジ(C1〜C6アルキル)アミノ基からなる群から選ばれる。}、C3〜C7シクロアルコキシ基、置換されてよいフェノキシ基(当該置換基は、カルボキシル基及びC2〜C7アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。)、メルカプト基、スルホ基、スルファモイル基、置換されてよいアミノ基{当該置換基は、C2〜C7アルキルカルボニル基、ベンゾイル基、5〜6員不飽和複素環カルボニル基(当該環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の複素原子である。)及びC2〜C7アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。}、置換されてよいウレイド基(当該置換基は、C1〜C6アルキル基及びフェニル基からなる群から選ばれる。)及び置換されてよいチオウレイド基(当該置換基は、フェニル基である。)からなる群から選ばれる。]又は置換されてよい5〜6員不飽和複素環基[当該環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の複素原子である。当該環は、ベンゼン環又はピリジン環と縮合してよく、C3〜C4アルキレン基により置換されてよい。当該置換基は、C1〜C6アルキル基、カルボキシル基、C2〜C7アルコキシカルボニル基及び置換されてよいカルバモイル基〔当該置換基は、置換されてよいC1〜C6アルキル基{当該置換基は、水酸基及びジ(C1〜C6アルキル)アミノ基からなる群から選ばれる。}である。〕からなる群から選ばれる。]であり、
より好適には、
(2a) R1が、水素原子又はC1〜C4アルキル基であり、
(2b) R2、R3、R4及びR5が、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、C1〜C4アルキル基、フェニル基、6員不飽和複素環基(当該環中の複素原子が、1〜3個の窒素原子である。)、水酸基、置換されてよいC1〜C6アルコキシ基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びフェニル基からなる群から選ばれる。)又はC2〜C5アルキルカルボニルオキシ基であり、
(2c) R6が、水素原子であり、
(2d) R7及びR8が、共に水素原子であり、
(2e) ……が、二重結合又は単結合であり、
(2f) Arが、置換されてよいフェニル基[当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、カルボキシル基及びC2〜C5アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。)、置換されてよいC2〜C4アルケニル基〔当該置換基は、置換されてよい5員不飽和複素環基{当該環中の複素原子が、1〜3個の窒素原子である。当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、C1〜C4アルキル基及び置換されてよいフェニル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。)からなる群から選ばれる。}及びC2〜C5アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。〕、C2〜C5アルキルカルボニル基、ベンゾイル基、置換されてよい6員飽和複素環カルボニル基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。当該置換基は、水酸基である。)、カルボキシル基、C2〜C5アルコキシカルボニル基、置換されてよいカルバモイル基〔当該置換基は、置換されてよいC1〜C6アルキル基{当該置換基は、フェニル基、水酸基、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ基及び6員飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)からなる群から選ばれる。}、置換されてよいフェニル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。)、水酸基及び6員飽和複素環オキシ基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)からなる群から選ばれる。〕、フェニル基、置換されてよい5〜6員不飽和複素環基{当該環中の複素原子が、1〜4個の窒素原子である。当該環は、ベンゼン環と縮合してよい。当該置換基は、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。)である。}、6員飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)、水酸基、置換されてよいC1〜C6アルコキシ基{当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、6員飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)及びジ(C1〜C4アルキル)アミノ基からなる群から選ばれる。}、C3〜C6シクロアルコキシ基、置換されてよいフェノキシ基(当該置換基は、カルボキシル基及びC2〜C5アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。)、メルカプト基、スルホ基、スルファモイル基、置換されてよいアミノ基{当該置換基は、C2〜C5アルキルカルボニル基、ベンゾイル基、6員不飽和複素環カルボニル基(当該環中の複素原子が、1〜3個の窒素原子である。)及びC2〜C5アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。}、置換されてよいウレイド基(当該置換基は、C1〜C4アルキル基及びフェニル基からなる群から選ばれる。)及び置換されてよいチオウレイド基(当該置換基は、フェニル基である。)からなる群から選ばれる。]又は置換されてよい5〜6員不飽和複素環基[当該環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の複素原子である。当該環は、ピリジン環と縮合してよく、テトラメチレン基により置換されてよい。当該置換基は、C1〜C4アルキル基、カルボキシル基、C2〜C5アルコキシカルボニル基及び置換されてよいカルバモイル基〔当該置換基は、置換されてよいC1〜C4アルキル基{当該置換基は、水酸基及びジ(C1〜C4アルキル)アミノ基からなる群から選ばれる。}である。〕からなる群から選ばれる。]であり、
更により好適には、
(3a) R1が、水素原子であり、
(3b) R2、R3、R4及びR5が、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、C1〜C4アルキル基、ピリジル基、水酸基、C1〜C3アルコキシ基又はC2〜C4アルキルカルボニルオキシ基であり、
(3c) R6が、水素原子であり、
(3d) R7及びR8が、共に水素原子であり、
(3e) ……が、二重結合であり、
(3f) Arが、置換されてよいフェニル基[当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換されてよいC1〜C3アルキル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及びC2〜C4アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。)、置換されてよいC2〜C4アルケニル基〔当該置換基は、置換されてよいピローリル基{当該置換基は、置換されてよいフェニル基(当該置換基は、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選ばれる。)からなる群から選ばれる。}及びC2〜C4アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。〕、ベンゾイル基、置換されてよいピペリジルカルボニル基(当該置換基は、水酸基である。)、カルボキシル基、C2〜C4アルコキシカルボニル基、置換されてよいカルバモイル基〔当該置換基は、置換されてよいC1〜C4アルキル基{当該置換基は、フェニル基、水酸基、ジ(C1〜C3アルキル)アミノ基及びピペリジル基からなる群から選ばれる。}、置換されてよいフェニル基(当該置換基は、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選ばれる。)、水酸基及びテトラヒドロピラニルオキシ基からなる群から選ばれる。〕、フェニル基、置換されてよい5〜6員不飽和複素環基{当該環中の複素原子が、1〜2個の窒素原子である。当該置換基は、置換されてよいC1〜C3アルキル基(当該置換基は、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選ばれる。)である。}、モルホリル基、水酸基、置換されてよいC1〜C3アルコキシ基{当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、ピペリジル基及びジ(C1〜C3アルキル)アミノ基からなる群から選ばれる。}、メルカプト基、スルファモイル基及び置換されてよいアミノ基(当該置換基は、C2〜C5アルコキシカルボニル基である。)からなる群から選ばれる。]又は置換されてよい5員不飽和複素環基[当該環中の複素原子が、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。当該環は、テトラメチレン基により置換されてよい。当該置換基は、カルボキシル基、C2〜C4アルコキシカルボニル基及び置換されてよいカルバモイル基〔当該置換基は、置換されてよいC1〜C3アルキル基{当該置換基は、水酸基及びジ(C1〜C3アルキル)アミノ基からなる群から選ばれる。}である。〕からなる群から選ばれる。]であり、
また更により好適には、
(4a) R1が、水素原子であり、
(4b) R2、R3、R4及びR5が、同一又は異なって、水素原子、塩素原子、メチル基、3−ピリジル基、メトキシ基又はアセトキシ基であり、
(4c) R6が、水素原子であり、
(4d) R7及びR8が、共に水素原子であり、
(4e) ……が、二重結合であり、
(4f) Arが、置換されてよいフェニル基[当該置換基は、臭素原子、置換されてよいC1〜C2アルキル基(当該置換基は、フッ素原子又はC2〜C3アルコキシカルボニル基である。)、カルボキシル基、C2〜C3アルコキシカルボニル基、置換されてよいカルバモイル基{当該置換基は、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、フェニル基、ジメチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基及びピペリジノ基からなる群から選ばれる。)及び水酸基からなる群から選ばれる。}、フェニル基、置換されてよいピリジル基若しくはピラゾリル基{当該置換基は、置換されてよいC1〜C3アルキル基(当該置換基は、フッ素原子である。)である。}、水酸基、置換されてよいC1〜C3アルコキシ基(当該置換基は、フッ素原子、ピペリジノ基、ジメチルアミノ基及びジイソプロピルアミノ基からなる群から選ばれる。)、スルファモイル基及び置換されてよいアミノ基(当該置換基は、t−ブトキシカルボニル基である。)からなる群から選ばれる。]又は置換されてよいテトラヒドロベンゾチエニル基若しくはイミダゾリル基[当該置換基は、カルボキシル基、C2〜C3アルコキシカルボニル基及び置換されてよいカルバモイル基{当該置換基は、置換されてよいC1〜C2アルキル基(当該置換基は、水酸基、ジメチルアミノ基及びジイソプロピルアミノ基からなる群から選ばれる。)である。}からなる群から選ばれる。]であり、
特に好適には、
(5a) R1が、水素原子であり、
(5b) R2、R3及びR5がメチル基かつR4がアセトキシ基;R2及びR5が水素原子かつR3及びR4がメトキシ基;又は、R2、R3及びR5が水素原子かつR4が塩素原子であり、
(5c) R6が、水素原子であり、
(5d) R7及びR8が、共に水素原子であり、
(5e) ……が、二重結合であり、
(5f) Arが、置換されてよいフェニル基(当該置換基は、メチル基、エトキシカルボニルメチル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、4−フェニルブチルカルバモイル基、2−ジメチルアミノエチルカルバモイル基、2−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル基、2−ピペリジノエチルカルバモイル基、3,5−ビストリフルオロメチル−1−ピラゾリル基、水酸基、メトキシ基、2−ピペリジノエトキシ基、2−ジイソプロピルアミノエトキシ基及びビスt−ブトキシカルボニルアミノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の置換基である。)であり、
最も好適には、
(6) 6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(3−メチルカルバモイルフェニル)アミド又は6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸[3−(2−ジイソプロピルアミノエトキシ)−4−メトキシフェニル]アミドである。
【0089】
下記表1〜4に、本発明の例示化合物を挙げるが、本発明はこれらに限定されない。
【0090】
【表1】
【0091】
【化3】
【0092】
【0093】
【表2】
【0094】
【化4】
【0095】
【0096】
【表3】
【0097】
【化5】
【0098】
【0099】
【表4】
【0100】
【化6】
【0101】
また、Meはメチル基、Etはエチル基、iPrはイソプロピル基、Buはブチル基、t−Buはtert−ブチル基、iPenはイソペンチル基、Hxはヘキシル基、Acはアセチル基、cycpenはシクロペンチル基、Phはフェニル基、Bnはベンジル基、pyrはピリジル基、pipはピペリジル基、pyraはピラゾリル基、pyrroはピロリル基、morはモルホリノ基、thpはテトラヒドロピラニル基、Bimidは1H−ベンツイミダゾリル基、tezは1H−テトラゾリル基、C6H4−2−CO2Hは2−カルボキシルフェニル基、C6H−2−CO2H−4,5,6−tri−OMeは2−カルボキシル−4,5,6−トリメトキシフェニル基を示す。
【0102】
上記表1〜4のうち、好適な化合物は、化合物番号1−12、1−37、1−38、1−54、1−67、1−69、1−70、1−74、1−91、1−98、1−99、1−100、1−101、1−102、1−103、1−104、1−108、1−109、1−114、1−115、1−120、1−122、1−123、1−125、1−143、1−168、1−175、1−179、1−217、1−224、1−225、1−226、1−228、1−229、1−230、1−231、1−239、1−240、1−243、1−257、1−258、1−262、1−263、1−272、1−273、1−286、1−288、1−289、1−298、1−299、1−301、1−302、1−303、1−304、1−305、1−309、1−314、1−315、1−316、1−317、1−319、1−320、1−321、1−325、1−326、1−331、1−332、1−336、1−348、1−356、2−14、2−15、2−16、2−17又は3−24番の化合物であり、より好適には、化合物番号1−12、1−67、1−91、1−98、1−99、1−101、1−104、1−108、1−109、1−120、1−224、1−225、1−228、1−229、1−230、1−239、1−240、1−257、1−262、1−263、1−286、1−289、1−298、1−302、1−303、1−305、1−309、1−315、1−316、1−317、1−319、1−320、1−326、1−331、1−332、1−336、1−348、1−356、2−14、2−15、2−16又は2−17番の化合物であり、更により好適には、化合物番号1−12、1−99、1−101、1−104、1−109、1−120、1−240、1−257、1−263、1−286、1−302、1−305、1−332、1−336、1−348、2−15、2−16又は2−17番の化合物であり、最も好適には、6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(3−メチルカルバモイルフェニル)アミド(化合物番号1−109番の化合物)又は6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸[3−(2−ジイソプロピルアミノエトキシ)−4−メトキシフェニル]アミド(化合物番号1−120番の化合物)である。
【0103】
【発明の実施の形態】
本発明の化合物(I)は以下のA法乃至F法として示す方法を用いて製造することができる。
[A法]
A法は、本発明の化合物(I)のうち、R6、R7及びR8が水素原子である式(I−1)で表される化合物を製造する方法であり、下記の反応式によって示される。
【0104】
【化7】
【0105】
式中、R1、R2、R3、R4、R5及びArは、前述したものと同意義であり、
Xは、ハロゲン原子を示し、
Zは、シアノ基又はエステル基を示す。
【0106】
(第1工程)
本工程は、溶媒中、酸の存在下、式(1)で表されるフェノール誘導体をジクロロメチルC1〜C6アルキルエーテルと反応させてホルミル化し、式(2)で表される化合物を製造する工程である。
【0107】
使用されるジクロロメチルC1〜C6アルキルエーテルは、好適には、ジクロロメチルメチルエーテル又はジクロロメチルn−ブチルエーテルである。
【0108】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンのような炭化水素類;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類;メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類;ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類;ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類;又は、それらの混合物であり得、好適には、ジクロロメタンである。
【0109】
使用される酸は、例えば、四塩化チタン、四塩化スズのようなルイス酸であり得る。
【0110】
用いられるジクロロメチルC1〜C6アルキルエーテルの量は、化合物(1)に対し、通常、1乃至10モル当量であり、好適には、1乃至3モル当量である。
【0111】
反応温度は、原料化合物、反応試薬及び溶媒の種類によって異なるが、通常、冷却下乃至加温下の範囲であり、好適には、0℃乃至100℃の範囲である。
【0112】
反応時間は、原料化合物、反応試薬、溶媒の種類及び反応温度によって異なるが、通常、0.5時間乃至数日間であり、好適には、1時間乃至10時間である。
【0113】
(第2工程)
本工程は、溶媒の存在下又は非存在下で、塩基の存在下、式(2)で表される化合物をアクリロニトリル又はアクリル酸エステルと反応させて閉環し、式(3)で表されるクロメン化合物を製造する工程である。
【0114】
使用されるアクリル酸エステルは、例えば、アクリル酸tert−ブチルエステル、アクリル酸エチルエステル及びアクリル酸メチルエステルであり得、好適には、アクリル酸tert−ブチルエステルである。
【0115】
溶媒を使用する場合、使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンのような炭化水素類;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類;メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類;ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類;ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類;又は、それらの混合物であり得、好適には、アクリロニトリルを使用する場合には、溶媒の非存在下であり、アクリル酸エステルを使用する場合には、ジメチルホルムアミドを使用する。
【0116】
使用される塩基は、例えば、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、カリウムt−ブトキシドのような有機塩基類;又は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムのような無機塩基類であり得、好適には、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン又は炭酸カリウムである。
【0117】
用いられるアクリロニトリル又はアクリル酸エステルの量は、化合物(2)に対し、通常、1乃至20モル当量であり、好適には、1乃至5モル当量である。
【0118】
反応温度は、原料化合物、反応試薬及び溶媒の種類によって異なるが、通常、室温下乃至加温下の範囲であり、好適には、室温下乃至溶媒の還流温度である。
【0119】
反応時間は、原料化合物、反応試薬、溶媒の種類及び反応温度によって異なるが、通常、0.5時間乃至数日間であり、好適には、1時間乃至50時間である。
【0120】
(第3工程)
本工程は、溶媒中、酸又は塩基の存在下、式(3)で表される化合物を加水分解し、式(4)で表される化合物を製造する工程である。
【0121】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンのような炭化水素類;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類;メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類;ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類;ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類;又は、それらの混合物であり得、好適には、ジオキサンである。
【0122】
酸を使用する場合、使用される酸は、例えば、塩酸又は硫酸であり得る。
【0123】
塩基を使用する場合、使用される塩基は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような無機塩基類であり得、好適には、水酸化ナトリウムである。
【0124】
反応温度は、原料化合物、反応試薬及び溶媒の種類によって異なるが、通常、冷却下乃至加温下の範囲であり、好適には、0℃乃至溶媒の還流温度である。
【0125】
反応時間は、原料化合物、反応試薬、溶媒の種類及び反応温度によって異なるが、通常、0.5時間乃至数日間であり、好適には、1時間乃至10時間である。
【0126】
(第4工程)
本工程は、溶媒の存在下又は非存在下、必要に応じて触媒を加え、式(4)で表される化合物に、ハロゲン化剤を反応させて、式(5)で表される化合物を製造する工程である。
【0127】
溶媒を使用する場合、使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンのような炭化水素類;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類;ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類;ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類;又は、それらの混合物であり得、好適には、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドであるが、溶媒の非存在下での反応も好ましい。
【0128】
使用されるハロゲン化剤は、例えば、オキサルクロリド、塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リンのような塩素化剤;又は、三臭化リンのような臭素化剤であり得、好適には、塩化チオニル又はオキサルクロリドである。
【0129】
触媒を使用する場合、使用される触媒は、例えば、ジメチルホルムアミドであり得る。
【0130】
反応温度は、原料化合物、反応試薬及び溶媒の種類によって異なるが、通常、冷却下乃至加温下の範囲であり、好適には、0℃乃至溶媒の還流温度である。。
【0131】
反応時間は、原料化合物、反応試薬、溶媒の種類及び反応温度によって異なるが、通常、0.5時間乃至数日間であり、好適には、1時間乃至10時間である。
【0132】
(第5工程)
本工程は、溶媒の存在下又は非存在下、塩基の存在下で、式(5)で表される化合物に、式R1ArNHで表されるアミン化合物を反応させて、式(I−1)で表される目的化合物を製造する工程である。
【0133】
溶媒を使用する場合、使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンのような炭化水素類;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類;メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類;ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類;ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類;又は、それらの混合物であり得、好適には、テトラヒドロフラン又はジメチルアセトアミドであるが、溶媒の非存在下での反応も好ましい。
【0134】
使用される塩基は、例えば、トリエチルアミン、ピリジンのような有機塩基類;又は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムのような無機塩基類であり得、好適には、ピリジン又はトリエチルアミンである。
【0135】
用いられるアミン化合物の量は、化合物(5)に対し、通常、0.5乃至5モル当量であり、好適には、0.5乃至2モル当量である。
【0136】
反応温度は、原料化合物、反応試薬及び溶媒の種類によって異なるが、通常、冷却下乃至加温下の範囲であり、好適には、0℃乃至溶媒の還流温度である。
【0137】
反応時間は、原料化合物、反応試薬、溶媒の種類及び反応温度によって異なるが、通常、0.5時間乃至数日間であり、好適には、1時間乃至10時間である。
【0138】
なお、本工程で使用されるアミン化合物は、市販のものを用いるか、又は、常法(例えば、(1)アリールハライドを相当するアミンで置換する方法、(2)R1が水素原子でない場合、相当するアリールアミンをR1化する方法及び(3)還元的アミノ化による方法等が挙げられる。)により製造することができる。
【0139】
(第6工程)
本工程は、化合物(4)より、直接、本願発明の化合物(I−1)を得る工程であり、溶媒中、塩基及び縮合剤の存在下で、式(4)で表される化合物に、式R1ArNHで表されるアミン化合物を反応させることにより達成される。
【0140】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンのような炭化水素類;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類;メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類;ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類;ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類;アセトニトリル、プロピオニトリルのようなニトリル類;ギ酸エステル、酢酸エチルのようなエステル類;又は、それらの混合物であり得、好適には、テトラヒドロフラン又はジクロロメタンである。
【0141】
使用される塩基は、例えば、トリエチルアミン、ピリジンのような有機塩基類であり得る。
【0142】
使用される縮合剤は、例えば、シアノホスホン酸ジエチル、N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド又はジシクロヘキシルカルボジイミドであり得る。
【0143】
用いられるアミン化合物の量は、化合物(4)に対し、通常、0.5乃至5モル当量であり、好適には、0.5乃至2モル当量である。
【0144】
反応温度は、原料化合物、反応試薬及び溶媒の種類によって異なるが、通常、冷却下乃至加温下の範囲であり、好適には0℃乃至50℃である。
【0145】
反応時間は、原料化合物、反応試薬、溶媒の種類及び反応温度によって異なるが、通常、0.5時間乃至数日間であり、好適には、1時間乃至10時間である。
【0146】
なお、本工程で使用されるアミン化合物は、市販のものを用いるか、又は、常法(例えば、(1)アリールハライドを相当するアミンで置換する方法、(2)R1が水素原子でない場合、相当するアリールアミンをR1化する方法及び(3)還元的アミノ化による方法等が挙げられる。)により製造することができる。
[B法]
B法は、本発明のクロメン化合物(I−2)を製造する方法である。
【0147】
【化8】
【0148】
式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ar及びXは、前述したものと同意義である。
【0149】
(第7工程)
本工程は、溶媒中、塩基の存在下、式(6)で表される化合物に、式R7R8C=Oで表される化合物を反応させて縮合させることにより、式(7)で表される化合物を製造する工程である。
【0150】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンのような炭化水素類;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類;メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類;ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類;ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類;又は、それらの混合物であり得る。
【0151】
使用される塩基は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウムのような無機塩基類;又は、ピロリジン、ピペラジン、カリウムt−ブトキシド、ピペリジンのような有機塩基類であり得、好適には、ピロリジン又はピペラジンである。
【0152】
用いられる式R7R8C=Oで表される化合物の量は、化合物(6)に対し、通常、0.5乃至5モル当量であり、好適には、0.5乃至2モル当量である。但し、塩基として、ピロリジン又はピペラジンを使用した場合には、式R7R8C=Oで表される化合物は、化合物(6)に対し、0.2乃至10モル当量用いることができ、好適には、0.5乃至3モル当量である。
【0153】
反応温度は、原料化合物、反応試薬及び溶媒の種類によって異なるが、通常、冷却下乃至加温下の範囲であり、好適には、0℃乃至50℃である。
【0154】
反応時間は、原料化合物、反応試薬、溶媒の種類及び反応温度によって異なるが、通常、0.5時間乃至数日間であり、好適には、1時間乃至10時間である。
【0155】
(第8工程)
本工程は、一般にVilsmeier−Haak反応として知られている反応であり、溶媒中、式(7)で表される化合物をホルミル化することにより、式(8)で表される化合物を製造する工程である。
【0156】
本工程は、例えば、Organic Synthesis, Collective Volume 4, 539 (1963)に記載の方法に準じて行うことができる。
【0157】
(第9工程)
本工程は、溶媒中、式(8)で表される化合物を酸化させることにより、式(9)で表される化合物を製造する工程である。
【0158】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンのような炭化水素類;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類;メタノール、エタノール、イソプロパノール、t−ブチルアルコールのようなアルコール類;ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類;ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類;又は、それらの混合物であり得、好適には、ジオキサンである。
【0159】
使用される酸化剤としては、例えば、硝酸銀、亜塩素酸ナトリウム又は亜塩素酸カリウムであり得る。
【0160】
反応温度は、原料化合物、反応試薬及び溶媒の種類によって異なるが、通常、冷却下乃至加温下の範囲であり、好適には0℃乃至50℃の範囲である。
【0161】
反応時間は、原料化合物、反応試薬、溶媒の種類及び反応温度によって異なるが、通常0.5時間乃至数日間であり、好適には1時間乃至10時間である。
【0162】
(第10工程)
本工程は、溶媒中、触媒の存在下、式(9)で表される化合物に、ハロゲン化剤を反応させて、式(10)で表される化合物を製造する工程であり、上述の第4工程と同様の方法により達成される。
【0163】
(第11工程)
本工程は、溶媒の存在下又は非存在下、塩基の存在下で、式(10)で表される化合物に、式R1ArNHで表される化合物を反応させて、式(I−2)で表される目的化合物を製造する工程であり、上述の第5工程と同様の方法により達成される。
【0164】
(第12工程)
本工程は、化合物(9)より、直接、本願発明の化合物(I−2)を得る工程であり、溶媒中、塩基及び縮合剤の存在下で、式(9)で表される化合物に、式R1ArNHで表される化合物を反応させることにより達成される。本工程は、上述の第6工程と同様の方法により達成される。
[C法]
C法は、R1が水素原子であり、かつ、Arがアミド基を置換基として有する化合物(I−3)を製造する方法である。
【0165】
【化9】
【0166】
式中、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びXは、前述したものと同意義であり、
Ara−COOHは、カルボキシル基を置換基として有するAr基を示し、
Ra及びRbは、水素原子又は置換基群αから選ばれた基を示す。
【0167】
(第13工程)
本工程は、式(9)で表される化合物に、式H2N−Ara−COOHで表される化合物を反応させて閉環させることにより、式(12)で表される化合物を製造する工程である。本工程は、上述の第6工程と同様の方法により達成される。
【0168】
なお、本工程に用いられる式H2N−Ara−COOHで表される化合物は、市販のものを用いるか、又は、常法(例えば、相当するニトロ化合物を還元してアミノ化合物を製造する方法及び相当するニトリル化合物を加水分解してカルボン酸化号物を製造する方法等が挙げられる。)により製造することができる。
【0169】
(第14工程)
本工程は、式(10)で表される化合物に、式H2N−Ara−COOHで表される化合物を反応させて閉環させることにより、式(12)で表される化合物を製造する工程である。本工程は、上述の第5工程と同様の方法により達成される。
(第15工程)
本工程は、溶媒中、縮合剤の存在下、また、必要に応じて塩基の存在下で、Arがカルボキシル基を置換基として有する式(11)で表される化合物を、分子内縮合反応させて閉環させることにより、式(12)で表される化合物を製造する工程である。
【0170】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンのような炭化水素類;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類;メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類;ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類;ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類;又は、それらの混合物であり得る。
【0171】
塩基を使用する場合、使用される塩基は、例えば、ピリジンであり得る。
【0172】
使用される縮合剤は、例えば、無水酢酸であり得る。
【0173】
反応温度は、原料化合物、反応試薬及び溶媒の種類によって異なるが、通常、冷却下乃至加温下の範囲であり、好適には、0℃乃至溶媒の還流温度である。
【0174】
反応時間は、原料化合物、反応試薬、溶媒の種類及び反応温度によって異なるが、通常0.5時間乃至数日間であり、好適には1時間乃至10時間である。
【0175】
(第16工程)
本工程は、溶媒の存在下又は非存在下、塩基の存在下で、式(12)で表される化合物を、式RaRbNHで表されるアミン化合物と反応させてアミド化することにより、式(I−3)で表される化合物を製造する工程である。
【0176】
溶媒を使用する場合、使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンのような炭化水素類;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類;メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類;ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類;ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類;又は、それらの混合物であり得る。
【0177】
使用される塩基は、例えば、トリエチルアミン、ピリジンのような有機塩基類であり得る。
【0178】
用いられるアミン化合物の量は、化合物(12)に対し、通常、1乃至10モル当量であり、好適には、1乃至5モル当量である。
【0179】
反応温度は、原料化合物、反応試薬及び溶媒の種類によって異なるが、通常、冷却下乃至加温下の範囲であり、好適には0℃乃至溶媒の還流温度である。
【0180】
反応時間は、原料化合物、反応試薬、溶媒の種類及び反応温度によって異なるが、通常、0.5時間乃至数日間であり、好適には、1時間乃至10時間である。
[D法]
D法は、基Ar中にエステル残基を置換基として有する式(I−4)で表される本発明化合物の該エステル残基をカルボン酸に変換して、式(I−5)で表される化合物を得、また、必要に応じてアミドに変換することにより式(I−7)で表される化合物を製造する方法である。
【0181】
【化10】
【0182】
式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、Ra及びRbは、前述したものと同意義であり、
Arb−COORcは、アルコキシカルボニル基を置換基として有するAr基を示し、
(第17工程)
本工程は、溶媒中、酸又は塩基の存在下、式(I−4)で表される化合物を加水分解させることにより、式(I−5)で表される化合物を製造する工程である。
【0183】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンのような炭化水素類;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類;メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類;ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類;ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類;水;又は、それらの混合物であり得、好適には、メタノール、エタノール、1,4−ジオキサン、アセトン、水又はそれらの混合物である。
【0184】
酸を使用する場合、使用される酸は、例えば、塩酸又は硫酸であり得る。
【0185】
塩基を使用する場合、使用される塩基は、例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムであり得る。
【0186】
反応温度は、原料化合物、反応試薬及び溶媒の種類によって異なるが、通常、冷却下乃至加温下の範囲であり、好適には、0℃乃至溶媒の還流温度である。
【0187】
反応時間は、原料化合物、反応試薬、溶媒の種類及び反応温度によって異なるが、通常、0.5時間乃至数日間であり、好適には、1時間乃至10時間である。
【0188】
(第18工程及び第19工程)
本工程は、式(I−5)で表される化合物に、ハロゲン化剤を反応させて、式(I−6)で表される酸ハロゲン化物を得た後、式RaRbNHで表されるアミン化合物を反応させることにより、式(I−7)で表される化合物を製造する工程である。本工程は、上述の第4工程及び第5工程と同様の方法により達成される。
【0189】
(第20工程)
本工程は、式(I−5)で表される化合物に、式RaRbNHで表される化合物を反応させることにより、式(I−7)で表される化合物を製造する工程である。本工程は、上述の第6工程と同様の方法により達成される。
[E法]
E法は、R1が水素原子である式(I−8)で表される化合物から、R1が水素原子以外の置換基である式(I−9)で表される化合物を製造する方法である。
【0190】
【化11】
【0191】
R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、前述したものと同意義であり、
R1aは、水素原子以外のR1を示す。
【0192】
(第21工程)
本工程は、溶媒中、無機塩基の存在下、式(I−8)で表される化合物に式R1aYで表される化合物(Yは、脱離基を示し、例えば、ハロゲン原子、メタンスルホン酸基又はフェニルスルホン酸基であり得る。)を反応させることにより、式(I−9)で表される化合物を製造する工程である。
【0193】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンのような炭化水素類;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類;メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類;ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類;ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類;水;又は、それらの混合物であり得る。
【0194】
使用される無機塩基は、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムであり得る。
【0195】
用いられる式R1aで表される化合物の量は、化合物(I−8)に対し、通常、0.5乃至5モル当量であり、好適には、0.5乃至2モル当量である。
【0196】
反応温度は、原料化合物、反応試薬及び溶媒の種類によって異なるが、通常、冷却下乃至加温下の範囲であり、好適には、0℃乃至溶媒の還流温度である。
【0197】
反応時間は、原料化合物、反応試薬、溶媒の種類及び反応温度によって異なるが、通常、0.5時間乃至数日間であり、好適には、1時間乃至10時間である。
[F法]
E法は、クロメン化合物を還元してクロマン化合物を製造する方法である。
【0198】
【化12】
【0199】
式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びArは、前述したものと同意義である。
【0200】
(第22工程)
本工程は、溶媒中、触媒の存在下、式(I−10)で表される化合物を還元することにより、式(I−11)で表される化合物を製造する工程である。
【0201】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンのような炭化水素類;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類;メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類;ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類;ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類;又は、それらの混合物であり得る。
【0202】
使用される触媒は、例えば、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素、パラジウム黒、酸化白金又は白金黒であり得、好適には、パラジウム炭素である。
【0203】
反応温度は、原料化合物、反応試薬及び溶媒の種類によって異なるが、通常、冷却下乃至加温下の範囲であり、好適には室温下乃至溶媒の還流温度である。
【0204】
反応時間は、原料化合物、反応試薬、溶媒の種類及び反応温度によって異なるが、通常、0.5時間乃至数日間であり、好適には、1時間乃至1日間である。
【0205】
上記各工程の反応終了後、当該反応の目的化合物は、常法に従って反応混合物から採取することができる。例えば、反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残査に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗し、溶剤を留去することによって得られる。
【0206】
本発明の化合物は、優れた血管新生抑制作用を有し、且つ、毒性もないので、糖尿病性網膜症、網膜症、癌及びリウマチの予防剤及び治療剤として有用である。
【0207】
また、本発明の化合物は、優れたアルドースリダクターゼ阻害作用及びコラーゲン合成抑制作用を有し、且つ、毒性もないので、糖尿病性合併症に対する優れた予防又は治療活性を有し、糖尿病性網膜症の他に、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性大血管障害の予防剤又は治療剤、又は、線維化抑制剤として有用である。
【0208】
本発明の化合物(I)の投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口投与又は点眼剤、注射剤若しくは坐剤等による非経口投与を挙げることができ、これらの製剤は、賦形剤(例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体;トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体;結晶セルロースのようなセルロース誘導体;アラビアゴム;デキストラン;プルランのような有機系賦形剤:及び、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体;燐酸水素カルシウムのような燐酸塩;炭酸カルシウムのような炭酸塩;硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩;タルク;コロイドシリカ;ビーガム、ゲイ蝋のようなワックス類;硼酸;アジピン酸;硫酸ナトリウムのような硫酸塩;グリコール;フマル酸;安息香酸ナトリウム;DLロイシン;脂肪酸ナトリウム塩;ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩;無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類;及び、上記澱粉誘導体を挙げることができる。)、結合剤(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。)、崩壊剤(例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体;カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。)、安定剤(メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類;クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類;塩化ベンザルコニウム;フェノール、クレゾールのようなフェノール類;チメロサール;デヒドロ酢酸;及び、ソルビン酸を挙げることができる。)、矯味矯臭剤(例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。)、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
【0209】
本発明化合物の使用量は症状、年齢、投与方法等により異なるが、例えば、経口投与の場合には、1回当り、下限として0.1mg/kg 体重(好ましくは、1mg/kg 体重)、上限として、2000mg/kg 体重(好ましくは、500mg/kg 体重)を、静脈内投与の場合には、1回当り、下限として0.01mg/kg 体重(好ましくは、0.1mg/kg 体重)、上限として、500mg/kg 体重(好ましくは、50mg/kg 体重)を1日当り1乃至数回症状に応じて投与することが望ましい。
【0210】
以下、本発明を実施例及び参考例を挙げて更に詳細に説明するが、本発明はこれらに制限されるものではない。
【0211】
【実施例】
【0212】
【実施例1】
2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸(化合物番号1−13)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50gの塩化チオニル溶液8mlを室温で1時間撹拌した。反応溶液より溶剤を留去したのち減圧乾燥した。残査をピリジン8mlに溶解し、アントラニル酸0.27gを加えて、室温で2時間撹拌した。反応溶液より溶剤を留去し得られた残査に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を2規定塩酸水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去したのちシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル→酢酸エチル:メタノール=85:15)に付して精製すると、融点250−254℃を有する目的化合物の黄色粉末0.22gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.01 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.12 (3H,s), 2.35 (3H, s), 4.97 (2H, s), 7.02 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.3−7.4 (1H, m), 7.57 (1H, s), 8.05 (1H, dd, J = 1.2 and 7.4 Hz), 8.56 (1H, d, J = 8.1 Hz)。
【0213】
【実施例2】
2−[(6,7−ジメトキシ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸(化合物番号1−181)
参考例8で得られた6,7−ジメトキシ−2H−クロメン−3−カルボン酸1.50g、塩化チオニル20ml、アントラニル酸0.96g及びピリジン10mlを用い実施例1に準じて反応させると、融点210−215℃を有する目的化合物の黄褐色粉末0.82gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 3.72 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.96 (2H,s), 6.59 (1H, s), 6.90 (1H, s), 7.01 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.35 (1H, s),7.3−7.4 (1H, m), 8.04 (1H, dd, J = 1.4 and 7.8 Hz), 8.54 (1H, d, J = 8.1 Hz)。
【0214】
【実施例3】
3−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸(化合物番号1−106)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸700mg、オキサリルクロリド0.24mlのテトラヒドロフラン溶液15mlにジメチルホルムアミド1滴を滴下した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌したのち、反応溶液より溶剤を留去し減圧乾燥した。残査をジメチルホルムアミド12mlに溶解し,3−アミノ安息香酸384mg,トリエチルアミン0.39mlのジメチルホルムアミド溶液5mlに氷冷下で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し反応溶液を水に加え,酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去したのちシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:2→酢酸エチル)に付しさらにn−ヘキサン:酢酸エチル=2:1より再結晶すると、融点>224℃(dec.)を有する目的化合物の黄色粉末268mgが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.16 (3H,s), 2.35 (3H, s), 4.91 (2H, s), 7.47 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.66 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.70 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.29 (1H, s), 10.22(1H, s, 重水の添加で消失)。
【0215】
【実施例4】
3−[(6,7−ジメトキシ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸エチルエステル(化合物番号1−224)
参考例8で得られた6,7−ジメトキシ−2H−クロメン−3−カルボン酸100mg、オキサリルクロリド0.04ml、ジメチルホルムアミド1滴、テトラヒドロフラン5ml、3−アミノ安息香酸エチルエステル0.06ml及びトリエチルアミン0.06mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点132−136℃を有する目的化合物の黄色結晶105mgが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 1.33 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.74 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.33 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.92 (2H, s), 6.61 (1H, s), 6.90 (1H, s), 7.4−7.5 (2H, m), 7.66 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.01 (1H, d, J =8.1 Hz), 8.34 (1H, t, J = 1.7 Hz) 10.16 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0216】
【実施例5】
3−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸エチルエステル(化合物番号1−108)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸2.00g、オキサリルクロリド0.69ml、ジメチルホルムアミド1滴、テトラヒドロフラン55ml、3−アミノ安息香酸エチルエステル1.18ml及びトリエチルアミン1.10mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点190−191℃を有する目的化合物の淡黄色粉末2.48gが得られた。
【0217】
【実施例6】
4−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸エチルエステル(化合物番号1−114)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸500mg、オキサリルクロリド0.17ml、ジメチルホルムアミド1滴、テトラヒドロフラン30ml、4−アミノ安息香酸エチルエステル330mg及びトリエチルアミン0.28mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点241−243℃を有する目的化合物の淡黄色結晶491mgが得られた。
【0218】
【実施例7】
4−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸(化合物番号1−112)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸700mg、オキサリルクロリド0.24ml、テトラヒドロフラン15ml、ジメチルホルムアミド15ml、4−アミノ安息香酸384mg及びトリエチルアミン0.39mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点>250℃(dec.)を有する目的化合物(4−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸)の淡黄色結晶53mg及び融点>190℃(dec.)を有する目的化合物(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸−4−アミノ安息香酸無水物)の黄色結晶175mgが得られた。
【0219】
【実施例8】
2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−5−クロロ安息香酸メチルエステル(化合物番号1−64)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸500mg、オキサリルクロリド0.17ml、ジメチルホルムアミド1滴、テトラヒドロフラン25ml、2−アミノ−5−クロロ安息香酸メチルエステル371mg及びトリエチルアミン0.28mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点184−192℃を有する目的化合物の黄色粉末391mgが得られた。
【0220】
【実施例9】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(3−メチルカルバモイルフェニル)アミド(化合物番号1−109)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸150mg、オキサリルクロリド0.05ml、ジメチルホルムアミド4ml、テトラヒドロフラン2ml、3−アミノベンゾイルメチルアミド81mg及びトリエチルアミン0.08mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点217−223℃を有する目的化合物の淡黄色粉末137mgが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.16 (3H,s), 2.35 (3H, s), 2.79 (3H, d, J = 4.5 Hz), 4.91 (2H, s), 7.42 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.71 (1H, s), 7.92 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.12 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.42 (1H, q, J = 4.5 Hz), 10.19 (1H, s,重水の添加で消失)。
【0221】
【実施例10】
2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−4,5−ジメトキシ安息香酸メチルエステル(化合物番号1−89)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸500mg、オキサリルクロリド0.17ml、ジメチルホルムアミド1滴、テトラヒドロフラン25ml、2−アミノ−4,5−ジメトキシ安息香酸メチルエステル384mg及びトリエチルアミン0.28mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点205−207℃を有する目的化合物の黄色粉末362mgが得られた。
【0222】
【実施例11】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(3−カルバモイルフェニル)アミド(化合物番号1−115)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸150mg、オキサリルクロリド0.05ml、ジメチルホルムアミド4ml、テトラヒドロフラン2ml、4−アミノベンズアミド80mg及びトリエチルアミン0.08mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点239−244℃を有する目的化合物の黄色粉末39mgが得られた。
【0223】
【実施例12】
2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−4−クロロ安息香酸メチルエステル(化合物番号1−72)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸500mg、オキサリルクロリド0.17ml、ジメチルホルムアミド1滴、テトラヒドロフラン25ml、2−アミノ−4−クロロ安息香酸メチルエステル371mg及びトリエチルアミン0.28mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点186−189℃を有する目的化合物の淡黄色粉末297mgが得られた。
【0224】
【実施例13】
2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]テレフタル酸ジメチルエステル(化合物番号1−75)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸500mg、オキサリルクロリド0.17ml、ジメチルホルムアミド1滴、テトラヒドロフラン25ml、アミノテレフタル酸ジメチルエステル377mg及びトリエチルアミン0.28mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点246−248℃を有する目的化合物の黄色粉末513mgが得られた。
【0225】
【実施例14】
2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−4−フルオロ安息香酸(化合物番号1−37)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸500mg、オキサリルクロリド0.17ml、ジメチルホルムアミド1滴、テトラヒドロフラン20ml、2−アミノ−4−フルオロ安息香酸塩酸塩330mg及びトリエチルアミン0.55mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点>245℃(dec.)を有する目的化合物の黄色粉末82mgが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.01 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.12 (3H,s), 2.35 (3H, s), 4.96 (2H, s), 7.03 (1H, dt, J = 2.6 and 8.4 Hz), 7.56(1H, s), 8.12 (1H, dd, J = 6.8 and 8.9 Hz), 8.44 (1H, dd, J = 2.6 and 12.1 Hz), 12.27 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0226】
【実施例15】
2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−3,4,5−トリメトキシ安息香酸メチルエステル(化合物番号1−74)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸500mg、オキサリルクロリド0.17ml、ジメチルホルムアミド1滴、テトラヒドロフラン20ml、2−アミノ−3,4,5−トリメトキシ安息香酸メチルエステル439mg及びトリエチルアミン0.28mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点182−183℃を有する目的化合物の淡黄色粉末555mgが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.13 (3H,s), 2.35 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.87 (2H, s), 7.19 (1H, s), 7.70 (1H, s), 9.66 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0227】
【実施例16】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸フェニルアミド(化合物番号1−12)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸500mg、オキサリルクロリド0.17ml、ジメチルホルムアミド1滴、テトラヒドロフラン18ml、アニリン0.16ml及びトリエチルアミン0.28mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点197−200℃を有する目的化合物の淡黄色粉末376mgが得られた。
【0228】
【実施例17】
{4−[(6−クロロ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]フェニル}酢酸エチルエステル(化合物番号1−262)
6−クロロ−2H−クロメン−3−カルボン酸10.0g、オキサリルクロリド4.14ml、ジメチルホルムアミド2滴、テトラヒドロフラン300ml、4−アミノフェニル酢酸エチルエステル塩酸塩10.2g及びトリエチルアミン13.2mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点163−165℃を有する目的化合物の無色結晶17.6gが得られた。
【0229】
【実施例18】
{3−[(6−クロロ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]フェニル}酢酸エチルエステル(化合物番号1−260)
6−クロロ−2H−クロメン−3−カルボン酸10.0g、オキサリルクロリド4.14ml、ジメチルホルムアミド3滴、テトラヒドロフラン300ml、3−アミノフェニル酢酸エチルエステル塩酸塩10.2g及びトリエチルアミン13.2mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点95−97℃を有する目的化合物の淡褐色結晶12.7gが得られた。
【0230】
【実施例19】
6−クロロ−2H−クロメン−3−カルボン酸[4−(3,5−ビストリフルオロメチルピラゾール−1−イル)フェニル]アミド(化合物番号1−263)
6−クロロ−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、オキサリルクロリド0.21ml、ジメチルホルムアミド2滴、テトラヒドロフラン25ml、4−(3,5−ビストリフルオロメチルピラゾール−1−イル)フェニルアミン0.70g及びトリエチルアミン0.33mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点179−180℃を有する目的化合物の白色結晶1.16gが得られた。
【0231】
【実施例20】
6,7−ジメトキシ−2H−クロメン−3−カルボン酸[4−(3,5−ビストリフルオロメチルピラゾール−1−イル)フェニル]アミド(化合物番号1−240)
参考例8で得られた6,7−ジメトキシ−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、オキサリルクロリド0.18ml、ジメチルホルムアミド2滴、テトラヒドロフラン25ml、4−(3,5−ビストリフルオロメチルピラゾール−1−イル)フェニルアミン0.62g及びトリエチルアミン0.30mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点180−181℃を有する目的化合物の黄色結晶1.00gが得られた。
【0232】
【実施例21】
2−{4−[(6−クロロ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]フェニル}−3−(4−クロロ―1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アクリル酸エチルエステル(化合物番号3−22)
6−クロロ−2H−クロメン−3−カルボン酸0.25g、オキサリルクロリド0.10ml、ジメチルホルムアミド1滴、テトラヒドロフラン11ml、参考例13で得られた2−(4−アミノフェニル)−3−(4−クロロ―1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アクリル酸エチルエステル0.37g及びトリエチルアミン0.17mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点220−222℃を有する目的化合物の淡黄色結晶0.39gが得られた。
【0233】
【実施例22】
2−{4−[(6−クロロ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]フェニル}−3−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)アクリル酸エチルエステル(化合物番号3−23)
6−クロロ−2H−クロメン−3−カルボン酸0.20g、オキサリルクロリド0.083ml、ジメチルホルムアミド1滴、テトラヒドロフラン9ml、参考例15で得られた2−(4−アミノフェニル)−3−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)アクリル酸エチルエステル0.26g及びトリエチルアミン0.13mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点191−193℃を有する目的化合物の淡黄色結晶0.39gが得られた。
【0234】
【実施例23】
2−{4−[(6−クロロ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]フェニル}−3−[1−(4−クロロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]アクリル酸エチルエステル(化合物番号3−24)
6−クロロ−2H−クロメン−3−カルボン酸0.20g、オキサリルクロリド0.083ml、ジメチルホルムアミド1滴、テトラヒドロフラン9ml、参考例17で得られた2−(4−アミノフェニル)−3−[1−(4−クロロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]アクリル酸エチルエステル0.35g及びトリエチルアミン0.13mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点228−229℃を有する目的化合物の淡黄色結晶0.49gが得られた。
【0235】
【実施例24】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸[4−(3,5−ビストリフルオロメチルピラゾール−1−イル)フェニル]アミド(化合物番号1−125)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、オキサリルクロリド0.16ml、ジメチルホルムアミド2滴、テトラヒドロフラン20ml、4−(3,5−ビストリフルオロメチルピラゾール−1−イル)フェニルアミン0.53g及びトリエチルアミン0.25mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点171−173℃を有する目的化合物の淡黄色結晶0.88gが得られた。
【0236】
【実施例25】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(3,4,5−トリメトキシフェニル)アミド(化合物番号1−123)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、オキサリルクロリド0.16ml、ジメチルホルムアミド2滴、テトラヒドロフラン20ml、3,4,5−トリメトキシアニリン0.33g及びトリエチルアミン0.25mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点175−176℃を有する目的化合物の淡黄色結晶0.80gが得られた。
【0237】
【実施例26】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(3,4−ジメトキシフェニル)アミド(化合物番号1−122)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、オキサリルクロリド0.16ml、ジメチルホルムアミド2滴、テトラヒドロフラン5ml、3,4−ジメトキシアニリン0.28g及びトリエチルアミン0.25mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点169−170℃を有する目的化合物の灰白色結晶0.67gが得られた。
【0238】
【実施例27】
2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−4−クロロ−安息香酸(化合物番号1−38)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸500mg、オキサリルクロリド0.17mlのテトラヒドロフラン溶液5mlにジメチルホルムアミド1滴を滴下した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌したのち、反応溶液より溶剤を留去し減圧乾燥した。残査をテトラヒドロフラン6mlに溶かし、2−アミノ−4−クロロ安息香酸309mgのピリジン溶液5mlに氷冷下で加えた。反応混合物を室温で2.5時間撹拌し、析出物をろ取した。この析出物をアセトンを用いて再結晶を行うと、融点>240℃(dec.)を有する目的化合物の黄色結晶57mgが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.01 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.12 (3H,s), 2.35 (3H, s), 4.96 (2H, s), 7.25 (1H, dd, J = 2.1 and 8.6 Hz), 7.56(1H, s), 8.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.69 (1H, d, J = 2.1 Hz), 12.14 (1H,s, 重水の添加で消失)。
【0239】
【実施例28】
3−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(化合物番号2−10)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸1.0g、オキサリルクロリド0.55g、ジメチルホルムアミド1滴、テトラヒドロフラン20ml、3−アミノ−ピラジン−2−カルボン酸0.55g及びピリジン10mlを用い実施例27に準じて反応させると、融点195−198℃を有する目的化合物の淡黄色粉末0.39gが得られた。
【0240】
【実施例29】
2−[(6−クロロ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸メチルエステル(化合物番号1−258)
6−クロロ−2H−クロメン−3−カルボン酸1.0g、オキサリルクロリド0.50mlのテトラヒドロフラン溶液10mlにジメチルホルムアミド1滴を滴下した。反応混合物を室温で2時間撹拌したのち、反応溶液より溶剤を留去し減圧乾燥した。残査をテトラヒドロフラン5mlに溶解し、2−アミノ安息香酸メチルエステル0.72gのジメチルアセトアミド溶液4mlに氷冷下で加えた。反応混合物を室温で3.6時間撹拌した後一夜放置した。反応溶液より溶剤を留去し、得られた残査に水及びジイソプロピルエーテルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でアルカリ性とし室温で撹拌した。析出した結晶を濾取しジイソプロピルエーテルで洗浄後乾燥すると融点137−139℃を有する目的化合物の淡黄色粉末1.38gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 3.90 (3H, s), 5.06 (2H, s), 6.93 (1H,d, J = 8.7 Hz), 7.25 (1H, m), 7.32 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 8.7 Hz,), 7.40 (1H, s), 7.47 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.66 (1H, m), 7.98 (1H, dd, J = 1.4 Hz, 8.0 Hz,), 8.34 (1H, d, J = 8.8 Hz), 11.17 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0241】
【実施例30】
2−[(6,7−ジメトキシ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸メチルエステル(化合物番号1−217)
参考例8で得られた6,7−ジメトキシ−2H−クロメン−3−カルボン酸10.0g、オキサリルクロリド3.7ml、テトラヒドロフラン150ml、ジメチルホルムアミド3滴、2−アミノ−安息香酸メチルエステル5.5ml及びジメチルアセトアミド50mlを用い実施例29に準じて反応させると、融点168−169℃を有する目的化合物の黄色結晶14.1gが得られた。
【0242】
【実施例31】
2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸メチルエステル(化合物番号1−54)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸13.0g、オキサリルクロリド4.1ml、テトラヒドロフラン150ml、ジメチルホルムアミド3滴、2−アミノ−安息香酸メチルエステル6.1ml及びジメチルアセトアミド50mlを用い実施例29に準じて反応させると、融点189−190℃を有する目的化合物の黄色結晶17.5gが得られた。
【0243】
【実施例32】
3−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(化合物番号2−11)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、オキサリルクロリド0.16ml、テトラヒドロフラン10ml、ジメチルホルムアミド2滴、3−アミノ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル0.28g及びジメチルアセトアミド5mlを用い実施例29に準じて反応させると、融点184−185℃を有する目的化合物の黄色結晶0.73gが得られた。
【0244】
【実施例33】
2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ−[b]−チオフェン−3−カルボン酸エチルエステル(化合物番号2−16)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、オキサリルクロリド0.19ml、テトラヒドロフラン15ml、ジメチルアセトアミド5ml、テトラヒドロフラン5ml及び2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ−[b]チオフェン−3−カルボン酸エチルエステル0.41gを用い実施例29に準じて反応させると、融点226−228℃を有する目的化合物の黄色粉末0.69gが得られた。
【0245】
【実施例34】
5−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸 −t−ブチルエステル(化合物番号2−13)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸5.0g、オキサリルクロリド1.89ml、テトラヒドロフラン75ml、ジメチルアセトアミド75ml、テトラヒドロフラン50ml及び5−アミノ−3H−イミダゾール−4−カルボン酸 −t−ブチルエステル3.32gを用い実施例29に準じて反応させると、融点230−232℃を有する目的化合物の黄色粉末6.04gが得られた。
【0246】
【実施例35】
2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ−[b]−チオフェン−3−カルボン酸(化合物番号2−17)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸1.0g、オキサリルクロリド0.38ml、テトラヒドロフラン15ml、ジメチルアセトアミド15ml、テトラヒドロフラン10ml及び参考例18で得られた2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ−[b]チオフェン−3−カルボン酸0.71gを用い実施例29に準じて反応させると、融点250−254℃を有する目的化合物の黄色粉末1.32gが得られた。
【0247】
【実施例36】
2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−5−(3−ピリジル)安息香酸メチルエステル(化合物番号1−69)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.10g、オキサリルクロリド0.04ml、テトラヒドロフラン1ml、ジメチルアセトアミド1ml、テトラヒドロフラン1ml及び参考例20で得られた2−アミノ−5−(3−ピリジル)安息香酸メチルエステル0.09gを用い実施例29に準じて反応させると、融点204−208℃を有する目的化合物の黄色粉末0.13gが得られた。
【0248】
【実施例37】
2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−5−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル(化合物番号1−91)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、オキサリルクロリド0.16ml、テトラヒドロフラン10ml、ジメチルホルムアミド2滴、参考例11で得られた2−アミノ―5−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル0.33g及びジメチルアセトアミド5mlを用い実施例29に準じて反応させると、融点192−195℃を有する目的化合物の黄色結晶0.75gが得られた。
【0249】
【実施例38】
2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]ベンゼンスルホン酸(化合物番号1−105)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、オキサリルクロリド0.16ml、テトラヒドロフラン10ml、ジメチルホルムアミド2滴、2−アミノ−ベンゼンスルホン酸0.28g及びジメチルアセトアミド5mlを用い実施例29に準じて反応させると、融点277−280℃を有する目的化合物の淡黄色結晶0.52gが得られた。
【0250】
【実施例39】
2−[(6−ヒドロキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−4,5−ジメトキシ安息香酸(化合物番号1−168)
実施例10で得られた2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−4,5−ジメトキシ安息香酸メチルエステル200mg、1規定水酸化ナトリウム水溶液1.7ml及びアセトン4mlを用い下記実施例43に準じて反応させると、融点>222℃(dec.)を有する目的化合物の黄色粉末109mgが得られた。
【0251】
【実施例40】
6,7−ジメトキシ−2H−クロメン−3−カルボン酸(3−メチルカルバモイルフェニル)アミド(化合物番号1−226)
参考例8で得られた6,7−ジメトキシ−2H−クロメン−3−カルボン酸0.30g、オキサリルクロリド0.13ml、テトラヒドロフラン3ml、ジメチルアセトアミド3ml、テトラヒドロフラン5ml及び3−アミノベンゾイルメチルアミド0.21gを用い実施例29に準じて反応させると、融点105−107℃を有する目的化合物の黄色粉末0.21gが得られた。
【0252】
【実施例41】
6,7−ジメトキシ−2H−クロメン−3−カルボン酸[3−(2−ジイソプロピルアミノエトキシ)−4−メトキシフェニル]アミド(化合物番号1−239)
参考例8で得られた6,7−ジメトキシ−2H−クロメン−3−カルボン酸1.00g、シアノホスホン酸ジエチル0.71mlの無水テトラヒドロフラン溶液20mlを室温で1時間撹拌した。引き続き、3−(2−ジイソプロピルアミノエトキシ)−4−メトキシアニリン1.13g及びトリエチルアミン0.65mlを加え室温で7時間撹拌した。反応混合物より減圧下に溶媒を留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より酢酸エチルを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=9:1)に付し、融点50−56℃を有する目的化合物の黄色アモルファス0.25gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 0.99 (12H, d, J = 6.5 Hz), 2.79 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.02 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.80 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.89 (2H, s), 6.59 (1H, s), 6.88 (1H, s), 6.91(1H, s), 7.27 (1H, dd, J = 2.2 Hz, 8.7Hz), 7.38 (2H, m), 9.75 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0253】
【実施例42】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸[3−(2−ジイソプロピルアミノエトキシ)−4−メトキシフェニル]アミド(化合物番号1−120)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、シアノホスホン酸ジエチル0.30ml、3−(2−ジイソプロピルアミノエトキシ)−4−メトキシフェニルアミン0.48g、トリエチルアミン0.28ml、無水テトラヒドロフラン20mlを用い実施例41に準じて反応させると、融点123−125℃を有する目的化合物の淡褐色粉末0.15gが得られた。
【0254】
【実施例43】
2−[(6−ヒドロキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸(化合物番号1−127)
実施例31で得られた2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸メチルエステル17.0g、2規定水酸化カリウム水溶液150ml及びメタノール100mlの混合物を60℃で1時間撹拌した。反応溶液より溶剤を留去し、得られた残査を氷にあけ、塩酸水溶液を用いて中和した。析出した結晶をろ取すると、融点>237℃(dec.)を有する目的化合物の黄色結晶14.6gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.06 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.24 (3H,s), 4.85 (2H, s), 7.1−7.2 (1H, m), 7.58 (1H, s), 7.6−7.7 (1H, m), 7.92 (1H, s, 重水の添加で消失), 8.04 (1H, dd, J = 1.4 and 7.9 Hz), 8.62 (1H, d, J = 7.9 Hz), 12.05 (1H, s, 重水の添加で消失), 13.88 (1H, br s, 重水の添加で消失)。
【0255】
【実施例44】
2−[(6−クロロ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸(化合物番号1−257)
実施例29で得られた2−[(6−クロロ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸メチルエステル0.95g、2規定水酸化ナトリウム水溶液9ml及びメタノール9mlを用い実施例43に準じて反応させると、融点238−240℃を有する目的化合物の淡黄色粉末0.74gが得られた。
【0256】
【実施例45】
3−[(6,7−ジメトキシ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸(化合物番号1−222)
実施例4で得られた3−[(6,7−ジメトキシ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸エチルエステル97mg、1規定水酸化ナトリウム水溶液0.50ml、メタノール2ml及びアセトニトリル2mlを用い実施例43に準じて反応させると、融点>242℃(dec.)を有する目的化合物の黄色粉末100mgが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 3.74 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.92 (2H,s), 6.61 (1H, s), 6.89 (1H, s), 7.45 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.49 (1H, s),7.64 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 1.8 and 8.0 Hz), 8.33 (1H, t, J = 1.8 Hz), 10.11 (1H, s, 重水の添加で消失), 12.98 (1H, br s, 重水の添加で消失)。
【0257】
【実施例46】
6,7−ジメトキシ−2H−クロメン−3−カルボン酸[3−(2−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル)フェニル]アミド(化合物番号1−229)
実施例45で得られた3−[(6,7−ジメトキシ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸0.40g、オキサリルクロリド0.12ml、テトラヒドロフラン4ml、ジメチルアセトアミド4ml、テトラヒドロフラン6ml及びN,N−ジイソプロピルエチレンジアミン0.22mlを用い実施例29に準じて反応させると、Rf値=0.16(シリカゲル薄層クロマトグラフィー;酢酸エチル:エタノール=4:1)を有する目的化合物の黄色アモルファス0.37gが得られた。
【0258】
【実施例47】
2−[(6−ヒドロキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]テレフタル酸(化合物番号1−155)
実施例13で得られた2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]テレフタル酸ジメチルエステル200mg、1規定水酸化ナトリウム水溶液2.6ml及びアセトン4mlを用い実施例43に準じて反応させると、融点>215℃(dec.)を有する目的化合物の橙色粉末112mgが得られた。
【0259】
【実施例48】
2−[(6−ヒドロキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−3,4,5−トリメトキシ安息香酸(化合物番号1−169)
実施例15で得られた2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−3,4,5−トリメトキシ安息香酸メチルエステル200mg、1規定水酸化ナトリウム水溶液1.8ml及びアセトン2mlを用い実施例43に準じて反応させると、融点198−202℃を有する目的化合物の橙色結晶89mgが得られた。
【0260】
【実施例49】
2−[(6−ヒドロキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−5−(3−ピリジル)安息香酸(化合物番号1−149)
実施例36で得られた2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−5−(3−ピリジル)安息香酸メチルエステル0.90g、2規定水酸化ナトリウム水溶液9ml及びメタノール9mlを用い実施例43に準じて反応させると、融点280−282℃を有する目的化合物の黄色粉末0.79gが得られた。
【0261】
【実施例50】
{4−[(6−クロロ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]フェニル}酢酸(化合物番号1−261)
実施例17で得られた{4−[(6−クロロ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]フェニル}酢酸エチルエステル1.00g、2規定水酸化カリウム水溶液5ml及びエタノール10mlを用い実施例43に準じて反応させると、融点241−245℃を有する目的化合物の淡黄色結晶0.93gが得られた。
【0262】
【実施例51】
{3−[(6−クロロ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]フェニル}酢酸(化合物番号1−259)
実施例18で得られた{3−[(6−クロロ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]フェニル}酢酸エチルエステル1.00g、2規定水酸化カリウム水溶液5ml及びエタノール10mlを用い実施例43に準じて反応させると、融点194−198℃を有する目的化合物の淡褐色結晶0.75gが得られた。
【0263】
【実施例52】
2−[(6−ヒドロキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−5−ヒドロキシ安息香酸(化合物番号1−143)
実施例37で得られた2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−5−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル0.45g、2規定水酸化カリウム水溶液5ml及びエタノール5mlを用い実施例43に準じて反応させると、融点>195℃(dec.)を有する目的化合物の黄色結晶0.16gが得られた。
【0264】
【実施例53】
5−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(化合物番号2−12)
実施例34で得られた5−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸 −t−ブチルエステル4.85gの1,4−ジオキサン溶液90mlに4規定塩酸−1,4−ジオキサン溶液90mlを加え、50℃で5時間撹拌した後室温で一夜放置した。反応溶液より溶剤を留去し、得られた残査に酢酸エチルを加えて超音波振動を与えた。析出した結晶を濾取、水洗した後メタノールより再結晶すると、融点216−220℃を有する目的化合物の黄色結晶0.55gが得られた。
【0265】
【実施例54】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸{5−[4−(2−ジメチルアミノエチルカルバモイル)]−3H−イミダゾ−ル}アミド(化合物番号2−15)
参考例23で得られた5−(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−d][1,3]オキサジン−7−オン0.50g、N,N−ジメチルエチレンジアミン0.73mlのピリジン溶液10mlを室温で2時間撹拌した後、室温で一夜放置した。反応溶液より溶剤を留去し、得られた残査に水、ジイソプロピルエーテルを加えて超音波振動を与えた。析出した結晶を濾取し、水及びジイソプロピルエーテルで洗浄し乾燥すると、融点210−212℃を有する目的化合物の黄色粉末0.44gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.01 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.13 (3H,s), 2.17 (6H, s), 2.35 (2H, m), 3.33 (2H, s), 4.94 (2H, s), 7.41 (1H, s), 7.58 (1H, s), 7.81 (1H, s, 重水の添加で消失), 10.64 (1H, d, J = 2.9 Hz, 重水の添加で消失), 12.70 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0266】
【実施例55】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(2−メチルカルバモイルフェニル)アミド(化合物番号1−99)
参考例24で得られた2−(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−イル)ベンゾ[d][1,3]オキサジン−4−オン100mg、メチルアミン塩酸塩18mg及びピリジン2mlを用い実施例54に準じて反応させると、融点251−257℃を有する目的化合物の黄色結晶90mgが得られた。
【0267】
【実施例56】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸[2−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)フェニル]アミド(化合物番号1−100)
参考例24で得られた2−(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−イル)ベンゾ[d][1,3]オキサジン−4−オン200mg、エタノールアミン0.04ml及びピリジン4mlを用い実施例54に準じて反応させると、融点227−230℃を有する目的化合物の黄色粉末196mgが得られた。
【0268】
【実施例57】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(2−カルバモイルフェニル)アミド(化合物番号1−98)
参考例24で得られた2−(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−イル)ベンゾ[d][1,3]オキサジン−4−オン200mg、アンモニア水0.04ml及びピリジン4mlを用い実施例54に準じて反応させると、融点239−245℃を有する目的化合物の黄色粉末185mgが得られた。
【0269】
【実施例58】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸[2−(2−ジメチルアミノエチルカルバモイル)フェニル]アミド(化合物番号1−101)
参考例24で得られた2−(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−イル)ベンゾ[d][1,3]オキサジン−4−オン200mg、N,N−ジメチルエチレンジアミン0.06ml及びピリジン4mlを用い実施例54に準じて反応させると、融点199−201℃を有する目的化合物の黄色粉末212mgが得られた。
【0270】
【実施例59】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸{5−[4−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)]−3H−イミダゾ−ル}アミド(化合物番号2−14)
参考例23で得られた5−(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−d][1,3]オキサジン−7−オン0.20g、2−アミノエタノール0.036ml及びピリジン溶液4mlを用い実施例54に準じて反応させると、融点276−278℃を有する目的化合物の黄色粉末0.18gが得られた。
【0271】
【実施例60】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸[2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル]アミド(化合物番号1−102)
参考例24で得られた2−(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−イル)ベンゾ[d][1,3]オキサジン−4−オン0.20g、4−ヒドロキシピペリジン塩酸塩0.36g、トリエチルアミン0.37mlの無水N,N−ジメチルホルムアミド溶液4mlを120℃で2時間撹拌した。反応溶液より溶剤を留去し得られた残査に水を加え、2規定塩酸水溶液で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去し得られた残査にジイソプロピルエーテルを加えて超音波振動を与えた。析出した結晶を濾取、乾燥すると、融点>144℃(軟化)を有する目的化合物の淡黄褐色粉末0.13gが得られた。
【0272】
【実施例61】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸[2−(4−クロロフェニルカルバモイル)フェニル]アミド(化合物番号1−103)
参考例24で得られた2−(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−イル)ベンゾ[d][1,3]オキサジン−4−オン0.20g、4−クロロアニリン0.34gの無水1,4−ジオキサン溶液4mlを120℃で5.75時間加熱還流した。反応溶液より溶剤を留去し得られた残査に水を加え、2規定塩酸水溶液で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去したのちシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)に付すと融点234−238℃を有する目的化合物の黄色結晶0.21gが得られた。
【0273】
【実施例62】
6,7−ジメトキシ−2H−クロメン−3−カルボン酸[3−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)フェニル]アミド(化合物番号1−227)
実施例45で得られた3−[(6,7−ジメトキシ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸0.10g、オキサリルクロリド0.029mlのテトラヒドロフラン溶液1mlにジメチルホルムアミド1滴を滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌したのち、反応溶液より溶剤を留去し減圧乾燥した。残査をテトラヒドロフラン1mlに溶解し、2−アミノエタノール0.019mlのN,N−ジメチルアセトアミド溶液1mlに氷冷下で加えた。反応混合物を室温で4.25時間撹拌し、室温で一夜放置した。反応溶液より溶剤を留去し得られた残査に水を加え,飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去したのちシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)に付すと、融点152−154℃を有する目的化合物の淡黄色粉末66mgが得られた。
【0274】
【実施例63】
6,7−ジメトキシ−2H−クロメン−3−カルボン酸[3−(2−ジメチルアミノエチルカルバモイル)フェニル]アミド(化合物番号1−228)
実施例45で得られた3−[(6,7−ジメトキシ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸0.30g、オキサリルクロリド0.088ml、テトラヒドロフラン3ml、N,N−ジメチルアセトアミド3ml、テトラヒドロフラン5ml及びN,N−ジメチルエチレンジアミン0.10mlを用い実施例62に準じて反応させると、融点>142℃(軟化)を有する目的化合物の黄色粉末0.15gが得られた。
【0275】
【実施例64】
6,7−ジメトキシ−2H−クロメン−3−カルボン酸[3−(2−ピペリジン−1−イルエチルカルバモイル)フェニル]アミド(化合物番号1−230)
実施例45で得られた3−[(6,7−ジメトキシ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸0.30g、オキサリルクロリド0.088ml、テトラヒドロフラン3ml、N,N−ジメチルアセトアミド3ml、テトラヒドロフラン5ml及びN−(2−アミノエチル)ピペリジン0.13mlを用い実施例62に準じて反応させると、融点>119℃(軟化)を有する目的化合物の黄色粉末0.27gが得られた。
【0276】
【実施例65】
6,7−ジメトキシ−2H−クロメン−3−カルボン酸[3−(4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル]アミド(化合物番号1−231)
実施例45で得られた3−[(6,7−ジメトキシ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸0.40g、オキサリルクロリド0.12ml、テトラヒドロフラン4ml、N,N−ジメチルアセトアミド4ml、テトラヒドロフラン5ml及び4−ヒドロキシピペリジン塩酸塩0.17g、トリエチルアミン0.17mlを用い実施例62に準じて反応させると、Rf値=0.15(シリカゲル薄層クロマトグラフィー;酢酸エチル)を有する目的化合物の黄色油状80mgが得られた。
【0277】
【実施例66】
6−ヒドロキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸[3−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)フェニル]アミド(化合物番号1−175)
実施例5で得られた3−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸エチルエステル200mg及びエタノールアミン1mlの反応混合物を室温で3時間、50℃で3時間、70℃で2.5時間撹拌し、1夜放置した。反応混合物に水及び酢酸エチルを加え不溶物をろ取すると、融点207−213℃を有する目的化合物の黄色粉末150mgが得られた。
【0278】
【実施例67】
6−ヒドロキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)フェニル]アミド(化合物番号1−179)
実施例6で得られた4−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸エチルエステル200mg及びエタノールアミン1mlを用い実施例66に準じて反応させると、融点>150℃(dec.)を有する目的化合物の黄色粉末135mgが得られた。
【0279】
【実施例68】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)アミド(化合物番号1−118)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸2.50g、オキサリルクロリド0.80ml、ジメチルホルムアミド2滴、テトラヒドロフラン70ml、3−ヒドロキシ−4−メトキシアニリン1.25g及びトリエチルアミン1.25mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点180−184℃を有する目的化合物の黄色結晶2.00gが得られた。
【0280】
【実施例69】
4−[(6,7−ジメトキシ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−2−メチルキノリン(化合物番号2−20)
参考例8で得られた6,7−ジメトキシ−2H−クロメン−3−カルボン酸1.49g、オキサリルクロリド0.55ml、ジメチルホルムアミド2滴、テトラヒドロフラン45ml、4−アミノ−2−メチルキノリン1.00g及びトリエチルアミン0.88mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点202−205℃を有する目的化合物の黄色結晶0.50gが得られた。
【0281】
【実施例70】
2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−6−クロロ安息香酸(化合物番号1−19)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、オキサリルクロリド0.16ml、ジメチルホルムアミド2滴、テトラヒドロフラン10ml、2−アミノ−6−クロロ安息香酸0.31g及びジメチルアセトアミド5mlを用い実施例29に準じて反応させると、融点237−238℃を有する目的化合物の白色結晶0.73gが得られた。
【0282】
【実施例71】
2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−5−ヒドロキシ安息香酸(化合物番号1−29)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸5.00g、オキサリルクロリド1.6ml、ジメチルホルムアミド3滴、テトラヒドロフラン100ml、5−ヒドロキシアントラニル酸3.30g及びジメチルアセトアミド50mlを用い実施例29に準じて反応させると、融点275−278℃を有する目的化合物の黄色結晶6.20gが得られた。
【0283】
【実施例72】
3−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]ピリジン(化合物番号2−2)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、オキサリルクロリド0.16ml、ジメチルホルムアミド2滴、テトラヒドロフラン10ml、3−アミノピリジン0.17g及びジメチルアセトアミド5mlを用い実施例29に準じて反応させると、融点217−219℃を有する目的化合物の白色結晶0.64gが得られた。
【0284】
【実施例73】
4−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]ピリジン(化合物番号2−3)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、オキサリルクロリド0.16ml、ジメチルホルムアミド2滴、テトラヒドロフラン10ml、4−アミノピリジン0.17g及びジメチルアセトアミド5mlを用い実施例29に準じて反応させると、融点141−144℃を有する目的化合物の白色結晶0.12gが得られた。
【0285】
【実施例74】
2−[(7−t−ブチル−6−ヒドロキシ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸メチルエステル(化合物番号1−273)
参考例27で得られた7−t−ブチル−6−ヒドロキシ−2H−クロメン−3−カルボン酸0.60g、オキサリルクロリド0.21ml、ジメチルホルムアミド2滴、テトラヒドロフラン12ml、アントラニル酸メチルエステル0.36g及びジメチルアセトアミド5mlを用い実施例29に準じて反応させると、融点218−222℃を有する目的化合物の黄色結晶0.47gが得られた。
【0286】
【実施例75】
2−[(2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸メチルエステル(化合物番号1−3)
2H−クロメン−3−カルボン酸1.00g、オキサリルクロリド0.50ml、ジメチルホルムアミド2滴、テトラヒドロフラン20ml、アントラニル酸メチルエステル0.86g及びジメチルアセトアミド10mlを用い実施例29に準じて反応させると、融点101−102℃を有する目的化合物の黄色結晶1.39gが得られた。
【0287】
【実施例76】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(化合物番号1−124)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、オキサリルクロリド0.19ml、テトラヒドロフラン10ml、ジメチルアセトアミド10ml、テトラヒドロフラン5ml、3,5−ビス(トリフルオロメチル)アニリン0.31mlを用い実施例29に準じて反応させ、融点241−245℃を有する目的化合物の淡黄色粉末0.80gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.01 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.17 (3H,s), 2.36 (3H, s), 4.92 (2H, s), 7.75 (1H, s), 7.80 (1H, s), 8.43 (2H, s), 10.62 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0288】
【実施例77】
2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]ピリジン(化合物番号2−1)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、2−アミノピリジン0.17g、トリエチルアミン0.28mlの無水テトラヒドロフラン溶液10mlに氷冷下でシアノホスホン酸ジエチル0.30mlを加え、室温で6時間撹拌した。一晩放置したのち、反応溶液より溶剤を留去し得られた残査に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より酢酸エチルを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)に付し、得られた結晶にジイソプロピルエーテルを加えて超音波振動を与えた。析出した結晶を濾取、乾燥すると、融点142−145℃を有する目的化合物の淡褐色結晶0.14gが得られた。
【0289】
【実施例78】
2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]チアゾール(化合物番号2−18)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、2−アミノチアゾール0.18g、トリエチルアミン0.28ml、無水テトラヒドロフラン溶液10ml及びシアノホスホン酸ジエチル0.30mlを用い実施例77に準じて反応させると、融点205−207℃を有する目的化合物の淡黄色結晶0.36gが得られた。
【0290】
【実施例79】
2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−5−[2−(ジイソプロピルアミノ)エトキシ]安息香酸エチルエステル(化合物番号1−93)
実施例37で得られた2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−5−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル0.50g、2−ジイソプロピルアミノエタノール0.20ml、1,1’−アゾジカルボニルジピペリジン0.57g及びトリブチルホスフィン0.57mlの無水トルエン溶液20mlに室温で3時間超音波振動を与え、さらに室温で5時間撹拌した。一晩放置したのち、不溶物をろ去した反応溶液より溶剤を留去し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1→酢酸エチル)に付すと、融点114−115℃を有する目的化合物の黄色結晶0.34gが得られた。
【0291】
【実施例80】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)アミド(化合物番号1−121)
実施例68で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)アミド0.50g、シクロペンタノール0.11ml、1,1’−アゾジカルボニルジピペリジン0.63g、トリブチルホスフィン0.63ml及び無水トルエン溶液20mlを用い実施例79に準じて反応させると、融点167−170℃を有する目的化合物の黄色結晶0.46gが得られた。
【0292】
【実施例81】
2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−5−シクロペンチルオキシ安息香酸エチルエステル(化合物番号1−94)
実施例37で得られた2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−5−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル0.50g、シクロペンタノール0.10ml、1,1’−アゾジカルボニルジピペリジン0.57g、トリブチルホスフィン0.57ml及び無水トルエン溶液20mlを用い実施例79に準じて反応させると、融点169−170℃を有する目的化合物の黄色結晶0.58gが得られた。
【0293】
【実施例82】
2−[(6−ヒドロキシ−5,7,8−トリメチル−クロマン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸(化合物番号4−127)
実施例43で得られた2−[(6−ヒドロキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸0.50g、10%パラジウム−炭素触媒0.10g及びエタノール20mlの混合物を水素雰囲気下、室温で8時間撹拌し、1夜放置した。反応混合物に酢酸エチル10mlを加え、水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。反応混合物からパラジウム−炭素触媒をろ去したのち、溶剤を留去した。得られた残査にイソプロピルエーテルを加えて超音波振動を与えた。不溶の結晶をろ取すると、融点230−231℃を有する目的化合物の淡褐色結晶0.48gが得られた。
【0294】
【実施例83】
6,7−ジメトキシ−2H−クロメン−3−カルボン酸(3−カルバモイル−フェニル)アミド(化合物番号1−225)
実施例45で得られた3−[(6,7−ジメトキシ−2H−クロメン−3−カルボニル)−アミノ]安息香酸0.40g、オキサリルクロリド0.12mlのテトラヒドロフラン溶液5mlにジメチルホルムアミド1滴を滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌したのち、反応溶液より溶剤を留去し減圧乾燥した。残査をテトラヒドロフラン4mlに溶解し,2Mアンモニアエタノール溶液0.62mlのジメチルホルムアミド溶液4mlに氷冷下で加え、反応混合物を室温で5.25時間撹拌した。反応溶液より溶剤を留去し、得られた残査に水を加え,飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性とした。酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より酢酸エチルを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)に付すと融点>256℃(dec.)を有する目的化合物の黄色粉末0.050gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.95 (1H, m), 3.33 (1H, m), 3.74 (3H,s), 3.78 (3H, s), 6.61 (1H, s), 6.89 (1H,s), 7.34 (1H, s, 重水の添加で消失), 7.39 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.49 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 7.8 Hz),7.86 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.90 (1H, m, 重水の添加で消失), 8.15 (1H, m),
10.06 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0295】
【実施例84】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸[2−(4−フェニル−ブチルカルバモイル)−フェニル]−アミド(化合物番号1−104)
参考例24で得られた2−(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−イル)ベンゾ[d][1,3]オキサジン−4−オン0.50g、4−フェニルブチルアミン0.23mlのピリジン溶液10mlを室温で8.25時間撹拌した後、室温で一夜放置した。反応溶液より溶剤を留去し、得られた残査に水、酢酸エチルを加えて超音波振動を与えた。析出した結晶を濾取し、水及び酢酸エチルで洗浄し乾燥すると、融点175−177℃を有する目的化合物の黄色粉末0.56gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 1.57 (4H, m), 2.02 (3H, s), 2.10 (3H,s), 2.11 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.60 (2H, m), 3.32 (2H, m), 4.94 (2H, s), 7.18 (6H, m), 7.50 (1H, s), 7.54 (1H, m), 7.79 (1H, m), 8.48 (1H, d, J = 8.0Hz), 8.87 (1H, t, J = 5.4Hz, 重水の添加で消失), 12.33 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0296】
【実施例85】
2−[(7−t−ブチル−6−ヒドロキシ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸(化合物番号1−272)
実施例74で得られた2−[(7−t−ブチル−6−ヒドロキシ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸メチルエステル0.28g、2規定水酸化ナトリウム水溶液3ml及びメタノール3mlを用い実施例43に準じて反応させると、融点170−171℃を有する目的化合物の黄色結晶0.26gが得られた。
【0297】
【実施例86】
2−[(2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸(化合物番号1−2)
実施例75で得られた2−[(2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸メチルエステル0.40g、2規定水酸化ナトリウム水溶液4ml及びメタノール4mlを用い実施例43に準じて反応させると、融点225−228℃を有する目的化合物の淡黄色結晶0.32gが得られた。
【0298】
【実施例87】
2−[(6−ヒドロキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−5−[2−(ジイソプロピルアミノ)エトキシ]安息香酸(化合物番号1−145)
実施例79で得られた2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−5−[2−(ジイソプロピルアミノ)エトキシ]安息香酸エチルエステル0.20g、2規定水酸化ナトリウム水溶液2ml及びエタノール2mlを用い実施例43に準じて反応させると、融点>225℃(dec.)を有する目的化合物の黄色結晶71mgが得られた。
【0299】
【実施例88】
2−[(6−ヒドロキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−5−シクロペンチルオキシ安息香酸(化合物番号1−146)
実施例81で得られた2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−5−シクロペンチルオキシ安息香酸エチルエステル0.30g、2規定水酸化ナトリウム水溶液3ml及びエタノール3mlを用い実施例43に準じて反応させると、融点224−227℃を有する目的化合物の黄色結晶0.24gが得られた。
【0300】
【実施例89】
2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド(化合物番号1−315)
参考例28で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニルクロリド0.56g、2−アミノ−ベンゼンスルホンアミド0.21g及び無水ジメチルアセトアミド20mlの混合物を室温で1時間撹拌したのち1日間放置した。反応混合物より溶剤を留去し、得られた残査に5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去して得られた析出物をジイソプロピルエーテルで濾取、洗浄すると融点>235℃(dec.)を有する目的化合物の淡黄色粉末0.73gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.01 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.11 (3H,s), 2.35 (3H, s), 4.94 (2H, s), 7.30−7.33 (1H, m), 7.53 (1H, s), 7.61−7.65 (1H, m), 7.77 (1H, br), 7.88−7.90 (1H, dd, J = 1.2 and 8.0 Hz), 8.33−8.35 (1H, d, J = 8.0 Hz), 10.01−10.11 (2H. br)。
【0301】
【実施例90】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(2−ヒドロキシフェニル)(化合物番号1−305)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、オキサリルクロリド0.16ml、無水テトラヒドロフラン10ml、ジメチルホルムアミド2滴、2−アミノフェノール0.20g及び無水ジメチルアセトアミド5mlを用い実施例29に準じて反応させると、融点212−215℃を有する目的化合物の黄色結晶0.67gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.13 (3H,s), 2.35 (3H, s), 4.90 (2H, s), 6.81 (1H, dt, J = 1.1 and 7.4 Hz), 6.91(1H, dd, J = 1.3 and 8.0 Hz), 7.03 (1H, dt, J = 1.3 and 7.7 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 1.3 and 7.9 Hz), 7.69 (1H, s), 9.49 (1H, s, 重水の添加で消失), 9.59 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0302】
【実施例91】
2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−5−(2−ピペリジン−1−イルエトキシ)安息香酸エチルエステル(化合物番号1−288)
実施例37で得られた2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−5−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル0.50g、1−ピペリジンエタノール0.15ml、1,1’−アゾジカルボニルジピペリジン0.57g、トリブチルホスフィン0.57ml及び無水トルエン20mlを用い実施例79に準じて反応させると、融点221−223℃を有する目的化合物の黄色結晶0.28gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.35−1.45 (1H, br m), 1.6−1.9 (5H, br m), 2.01 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.14 (3H, s),2.36 (3H, s), 2.9−3.1 (2H, br m), 3.4−3.6 (4H, br m), 4.31 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.4−4.5 (2H, br m), 4.92 (2H, s), 7.32 (1H, dd, J = 3.0 and 9.2Hz), 7.47 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.62 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 9.2 Hz), 9.87 (1H, br s, 重水の添加で消失)。
【0303】
【実施例92】
2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−3−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル(化合物番号1−289)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、オキサリルクロリド0.16ml、無水テトラヒドロフラン10ml、ジメチルホルムアミド2滴、3−ヒドロキシアントラニル酸エチルエステル0.33g及び無水ジメチルアセトアミド5mlを用い実施例29に準じて反応させると、融点164−166℃を有する目的化合物の黄色結晶0.48gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 1.19 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.35 (3H, s), 4.15 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.86 (2H, s), 7.12 (1H, dd, J = 1.8 and 7.7 Hz), 7.1−7.25 (2H, m), 7.74 (1H, s), 9.67 (1H, s, 重水の添加で消失), 9.79 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0304】
【実施例93】
2−[(6−ヒドロキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−5−(2−ピペリジン−1−イルエトキシ)安息香酸(化合物番号1−337)
実施例91で得られた2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−5−(2−ピペリジン−1−イルエトキシ)安息香酸エチルエステル0.20g、2規定水酸化カリウム水溶液2ml及びエタノール2mlを用い実施例43に準じて反応させると、融点>243℃(dec.)を有する目的化合物の黄色結晶0.13gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 1.5−1.6 (2H, br m), 1.7−1.9 (4H, br m), 2.05 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.23 (3H, s), 3.1−3.5 (6H, br m), 4.34 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.84 (2H, s), 7.00 (1H, dd, J = 3.2 and 9.1 Hz), 7.58(1H, s), 7.69 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.87 (1H, s, 重水の添加で消失), 8.51(1H, d, J = 9.1 Hz), 11.7 (1H, br s, 重水の添加で消失)。
【0305】
【実施例94】
2H−クロメン−3−カルボン酸[3−(2−ジイソプロピルアミノエトキシ)−4−メトキシフェニル]アミド(化合物番号1−286)
2H−クロメン−3−カルボン酸2.00g、オキサリルクロリド1.0ml、無水テトラヒドロフラン40ml、ジメチルホルムアミド2滴、参考例22で得られた3−(2−ジイソプロピルアミノエトキシ)−4−メトキシアニリン3.00g及び無水ジメチルアセトアミド30mlを用い実施例29に準じて反応させると、Rf値=0.19(シリカゲル薄層クロマトグラフィー;酢酸エチル)を有する目的化合物の黄色泡沫状粉末2.24gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 0.99 (12H, d, J = 6.6 Hz), 2.79 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.02 (2H, qq, J = 6.5 and 6.5 Hz), 3.73 (3H, s), 3.80 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.97 (2H, d, J = 1.2 Hz), 6.85−6.95 (2H, m), 6.99 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.2−7.3 (3H, m), 7.38 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.43 (1H, s), 9.87 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0306】
【実施例95】
2−[(6−フルオロ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸メチルエステル(化合物番号1−250)
参考例31で得られた6−フルオロ−2H−クロメン−3−カルボン酸0.67g、オキサリルクロリド0.33ml、無水テトラヒドロフラン20ml、ジメチルホルムアミド2滴、アントラニル酸メチルエステル0.38ml及び無水ジメチルアセトアミド20mlを用い実施例29に準じて反応させると、融点136−138℃を有する目的物化合物の淡褐色粉末0.74gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 4.08 (3H, s), 5.02 (2H, s), 6.91−6.95(1H, dd, J = 4.6 and 8.9 Hz), 7.11−7.16 (1H, m), 7.23−7.29 (2H, m), 7.40 (1H, s), 7.64−7.68 (1H, m), 7.98−8.00 (1H, dd, J = 1.3 and 8.0 Hz), 8.34−8.35 (1H, d, J = 7.9 Hz), 11.17 (1H, s)。
【0307】
【実施例96】
2−[(6−フルオロ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸(化合物番号1−249)
実施例95で得られた2−[(6−フルオロ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸メチルエステル0.70g、1規定水酸化ナトリウム水溶液15ml、メタノール15ml及びテトラヒドロフラン20mlを用い実施例43に準じて反応させると、融点225−226℃を有する目的物化合物の淡黄色粉末0.28gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 5.04 (2H, s), 6.91−6.94 (1H, dd, J = 4.6 and 8.9 Hz), 7.01−7.25 (3H, m), 7.37 (1H, s), 7.62−7.66 (1H, m), 8.03−8.05 (2H, dd, J = 1.5 and 8.0 Hz), 8.54−8.56 (2H, m), 11.87 (1H, br), 13.84−13.86 (1H, br)。
【0308】
【実施例97】
2−[(6−メチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸メチルエステル(化合物番号1−348)
参考例33で得られた6−メチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、アントラニル酸メチルエステル0.30g、四塩化炭素0.77g、トリフェニルホスフィン1.30g及び無水ジメチルアセトアミド10mlの混合物を室温で6時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄したのちに無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去し、得られた残査を固相抽出カートリッジ(HFメガボンドエルートSI、10g/60ml+HFメガボンドエルートNH2、5g/20ml(Varian社製)、n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)を用いて精製すると、融点116−117℃を有する目的化合物の淡黄色粉末0.50gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.25 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.98 (2H,s), 6.79−6.81 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.01−7.11 (1H, dd, J = 1.3 and 8.3 Hz), 7.14−7.15 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.21−7.25 (1H, m), 7.36 (1H, s), 7.64−7.68 (1H, m), 7.98−8.00 (1H, dd, J = 1.4 and 8.0 Hz), 8.39−8.41 (1H, d,J = 7.8 Hz), 11.22 (1H, s)。
【0309】
【実施例98】
2−[(6−メチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸(化合物番号1−347)
実施例97で得られた2−[(6−メチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸メチルエステル0.40g、1規定水酸化ナトリウム水溶液6ml、メタノール5ml及びジメチルホルムアミド5mlを用い実施例43に準じて反応させると、融点224−226℃を有する目的物化合物の淡黄色粉末0.25gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.25 (3H, s), 5.00 (2H, s), 6.79−6.81(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.09−7.21 (1H, m), 7.33 (1H, s), 7.61−7.66 (1H, m), 8.03−8.05 (1H, dd, J = 1.3 and 7.6 Hz), 8.56−8.57 (1H, d, J = 7.9 Hz),11.86 (1H, s), 13.83 (1H, br)。
【0310】
【実施例99】
2−[(7−ベンジルオキシ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸メチルエステル(化合物番号1−346)
参考例35で得られた7−ベンジルオキシ−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、アントラニル酸メチルエステル0.20g、四塩化炭素0.62g、トリフェニルホスフィン1.10g及び無水ジメチルアセトアミド10mlを用い実施例97に準じて反応させると、融点133−135℃を有する目的化合物の淡黄色粉末0.40gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 3.90 (3H, s), 5.00 (2H, s), 5.14 (2H,s), 6.58−6.59 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.66−6.69 (1H, dd, J = 2.6 and 8.5 Hz), 7.20−7.46 (8H, m), 7.63−7.67 (1H, m), 7.97−8.00 (1H, dd, J = 1.5 and8.0 Hz), 8.38−8.40 (1H, d, J = 7.9 Hz), 11.16 (1H, s)。
【0311】
【実施例100】
2−[(7−ベンジルオキシ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸(化合物番号1−345)
実施例99で得られた2−[(7−ベンジルオキシ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸メチルエステル0.30g、1規定水酸化ナトリウム水溶液6ml、メタノール5ml及びジメチルホルムアミド5mlを用い実施例43に準じて反応させると、融点234−236℃を有する目的化合物の淡黄色粉末0.25gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 5.01 (2H, s), 5.14 (2H, s), 6.58−6.59(1H, d, J=2.4 Hz), 6.65−6.68 (1H, dd, J = 2.4 and 8.4 Hz), 7.16−7.46 (8H, m), 7.60−7.65 (1H, m), 8.02−8.04 (1H, dd, J = 1.4 and 7.9 Hz), 8.56−8.58 (1H, d, J = 8.4 Hz), 11.85 (1H, s), 13.83 (1H, br)。
【0312】
【実施例101】
2−[(6−メトキシ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸メチルエステル(化合物番号1−266)
6−メトキシ−2H−クロメン−3−カルボン酸0.25g、アントラニル酸メチルエステル0.15g、四塩化炭素0.38g、トリフェニルホスフィン0.66g及び無水ジメチルアセトアミド5mlを用い実施例97に準じて反応させると、融点158−160℃を有する目的化合物の淡黄色粉末0.26gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 3.75 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.96 (2H,s), 6.84−6.89 (2H, m), 6.96−6.97 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.22−7.26 (1H, m), 7.40 (1H, s), 7.64−7.68 (1H, m), 7.98−8.00 (1H, dd, J = 1.3 and 8.0 Hz), 8.37−8.39 (1H, d, J = 8.5 Hz), 11.20 (1H, s)。
【0313】
【実施例102】
2−[(6−メトキシ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸(化合物番号1−265)
実施例101で得られた2−[(6−メトキシ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸メチルエステル0.15g、1規定水酸化ナトリウム水溶液3ml、メタノール4ml及びジメチルホルムアミド4mlを用い実施例43に準じて反応させると、融点190−191℃を有する目的化合物の黄色粉末0.10gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 3.74 (3H, s), 4.96 (2H, s), 6.84−6.89(2H, m), 6.93−6.94 (1H, d, J = 2.5 Hz) 7.18−7.21 (1H, m), 7.37 (1H, s),7.62−7.66 (1H, m), 8.03−8.05 (1H, dd, J = 1.3 and 8.0 Hz), 8.56−8.58 (1H, d, J = 8.0 Hz), 11.88 (1H, s), 13.85 (1H, br)。
【0314】
【実施例103】
2−[(8−メトキシ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸メチルエステル(化合物番号1−243)
8−メトキシ−2H−クロメン−3−カルボン酸0.25g、アントラニル酸メチルエステル0.15g、四塩化炭素0.38g、トリフェニルホスフィン0.66g及び無水ジメチルアセトアミド5mlを用い実施例97に準じて反応させると、融点131−133℃を有する目的化合物の淡黄色粉末0.21gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 3.80 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.99 (2H,d, J = 1.1 Hz), 6.93−6.98 (2H, m), 7.02−7.08 (1H, m), 7.22−7.26 (1H, m), 7.40 (1H, s), 7.64−7.79 (1H, m), 7.97−8.00 (1H, dd, J = 1.7 and 7.9 Hz), 8.35−8.37 (1H, m), 11.19 (1H, s)。
【0315】
【実施例104】
2−[(8−メトキシ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸(化合物番号1−242)
実施例103で得られた2−[(8−メトキシ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸メチルエステル0.11g、1規定水酸化ナトリウム水溶液3ml、メタノール2ml及びジメチルホルムアミド2mlを用い実施例43に準じて反応させると、融点238−240℃を有する目的化合物の淡黄色粉末0.08gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 3.79 (3H, s), 5.01 (2H, d, J = 0.9 Hz), 6.90−6.97 (2H, m), 7.03−7.05 (1H, dd, J = 1.6 and 7.8 Hz), 7.18−7.21 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.36 (1H, s), 7.62−7.66 (1H, m), 8.03−8.05 (1H, dd,J= 1.3 and 7.7 Hz), 8.55−8.57 (1H, d, J = 8.5 Hz), 11.88 (1H, s), 13.84(1H, br)。
【0316】
【実施例105】
2−[(6−フェニル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸メチルエステル(化合物番号1−352)
参考例38で得られた6−フェニル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.60g、オキサリルクロリド0.25ml、無水テトラヒドロフラン17ml、ジメチルホルムアミド1滴、アントラニル酸メチルエステル0.34ml及び無水ジメチルアセトアミド10mlを用い実施例29に準じて反応させると、融点171−173℃を有する目的化合物の黄色針状結晶0.48gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 3.91 (3H, s), 5.09 (2H, d, J = 1.0 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.23−7.27 (1H, m), 7.33−7.37 (1H, m), 7.44−7.50 (3H, m), 7.60 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.65−7.69 (3H, m), 8.01 (1H, dd, J = 1.4 and 8.0 Hz), 8.41 (1H, dd, J = 5.8 and 8.8 Hz), 11.24 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0317】
【実施例106】
2−{[6−(3−ピリジル)−2H−クロメン−3−カルボニル]アミノ}安息香酸メチルエステル(化合物番号1−356)
参考例40で得られた6−(3−ピリジル)−2H−クロメン−3−カルボン酸0.16g、オキサリルクロリド0.066ml、ジメチルホルムアミド1滴、無水テトラヒドロフラン10ml、アントラニル酸メチルエステル0.082ml及び無水ジメチルアセトアミド10mlを用い実施例29に準じて反応させると、融点177−179℃を有する目的化合物の淡黄色粉末40.2mgが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 3.91 (3H, s), 5.10 (2H, s), 7.04 (1H,d, J = 8.4 Hz), 7.25 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.47 (1H, d, J = 4.7 Hz), 7.49 (1H, d, J = 4.7 Hz), 7.66 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 2.2 and 8.2 Hz), 7.77 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 1.3 and 8.0 Hz),8.09 (1H, ddd, J = 3.0, 4.9 and 4.9 Hz), 8.40 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.56(1H, t, J = 2.5 Hz), 8.91 (1H, d, J = 2.2 Hz), 11.24 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0318】
【実施例107】
2−[(6−フェニル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸(化合物番号1−351)
実施例105で得られた2−[(6−フェニル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸メチルエステル0.28g、2規定水酸化ナトリウム水溶液2.8ml、メタノール2.8ml及びテトラヒドロフラン4mlを用い実施例43に準じて反応させると、融点>256℃(dec.)を有する目的化合物の淡黄色粉末0.26gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 5.10 (2H, s), 7.00 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.20 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.35 (1H, ddd, J=1.5, 7.3 and 7.4 Hz), 7.46(1H, t, J = 7.7 Hz), 7.58−7.67 (5H, m), 8.05 (1H, dd, J = 1.4 and 8.0 Hz), 8.59 (1H, t, J = 4.3 Hz), 11.91 (1H, s, 重水の添加で消失), 13.86 (1H, br s, 重水の添加で消失)。
【0319】
【実施例108】
2−[(6−ヒドロキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−[5−(3−ピリジル)]安息香酸ナトリウム塩(化合物番号1−338)
実施例49で得られた2−[(6−ヒドロキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−5−(3−ピリジル)安息香酸0.20g、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液20mlの混合物を室温で4時間撹拌し、室温で3日間放置した。反応溶液にジイソプロピルエーテルを加え、室温で3時間撹拌した。析出した結晶を濾取したのち、水及びジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥すると、融点>271℃(dec.)を有する目的化合物の黄色粉末0.17gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.07 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.25 (3H,s), 4.87 (2H, s), 7.49 (1H, dd, J = 4.7 and 7.9 Hz), 7.63 (1H, s), 7.76−7.91 (1H, m), 7.91 (1H, br, s, 重水の添加で消失), 8.09 (1H, ddd, J = 3.2, 4.9 and 4.9 Hz), 8.34 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.56 (1H, d, J = 4.3 Hz), 8.72 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.90 (1H, d, J = 1.1 Hz), 13.65 (1H, br, 重水の添加で消失)。
【0320】
【実施例109】
2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−5−フェニル安息香酸メチルエステル(化合物番号1−67)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、オキサリルクロリド0.19ml、ジメチルホルムアミド1滴、無水テトラヒドロフラン15ml、参考例41で得られた2−アミノ−5−フェニル安息香酸メチルエステル0.41g及び無水ジメチルアセトアミド10mlを用い実施例29に準じて反応させると、融点237−240℃を有する目的化合物の黄色粉末0.80gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.02 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.16 (3H,s), 2.36 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.97 (2H, s), 7.38−7.39 (1H, m), 7.41− 7.49 (2H, m), 7.63 (1H, s), 7.71 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 2.4 and 8.6 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.7 Hz), 11.19 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0321】
【実施例110】
2−[(6−ヒドロキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−5−フェニル安息香酸(化合物番号1−147)
実施例109で得られた2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−5−フェニル安息香酸メチルエステル0.40g、2規定水酸化ナトリウム水溶液4.0ml、メタノール4ml及びテトラヒドロフラン8mlを用い実施例43に準じて反応させると、融点>209℃(dec.)を有する目的化合物の黄褐色粉末0.33gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.07 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.25 (3H,s), 4.87 (2H, s), 7.38 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.60 (1H, s), 7.70 (2H, t, J = 4.3 Hz), 7.92 (1H, s, 重水の添加で消失), 7.96 (1H, dd, J = 2.5 and 8.7 Hz), 8.29 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.72 (1H, d,J = 8.7 Hz), 12.18 (1H, br, s, 重水の添加で消失), 14.06 (1H, br, s, 重水の添加で消失)。
【0322】
【実施例111】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(2−ビフェニル)アミド(化合物番号1−317)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸1.00g、オキサリルクロリド0.38ml、ジメチルホルムアミド1滴、無水テトラヒドロフラン30ml、2−アミノビフェニル0.67g及び無水ジメチルアセトアミド10mlを用い実施例29に準じて反応させると、融点168−170℃を有する目的化合物の褐色粉末1.34gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 1.99 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.06 (3H,s), 2.34 (3H, s), 4.77 (2H, s), 7.31−7.52 (10H, m), 9.65 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0323】
【実施例112】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸[4−メトキシ−3−(2−ピペリジン−1−イルエトキシ)フェニル]アミド(化合物番号1−359)
実施例68で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)アミド0.50g、1−ピペリジンエタノール0.17ml、1,1’−アゾジカルボニルジピペリジン0.63g、トリブチルホスフィン0.63ml及び無水トルエン10mlを用い実施例79に準じて反応させると、融点138−139℃を有する目的化合物の黄色結晶0.44gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 1.3−1.45 (2H, m), 1.45−1.55 (4H, m), 2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.4−2.5 (4H, br m), 2.66 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.74 (3H, s), 4.01 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.89 (2H, s), 6.93 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 2.3 and 8.7 Hz),7.38 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.60 (1H, s), 9.90 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0324】
【実施例113】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)アミド(化合物番号1−331)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸2.00g、オキサリルクロリド0.63ml、無水テトラヒドロフラン60ml、ジメチルホルムアミド2滴、参考例44で得られた2−アミノフェニルカルバミン酸−t−ブチルエステル1.51g及びトリエチルアミン1.0mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点159−160℃を有する目的化合物の白色結晶3.02gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 1.45 (9H, s), 2.01 (3H, s), 2.09 (3H,s), 2.13 (3H, s), 2.35 (3H, s), 4.90 (2H, s), 7.05−7.15 (1H, m), 7.15−7.25 (1H, m), 7.41 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.63 (1H, s), 8.54 (1H, s, 重水の添加で消失), 9.68 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0325】
【実施例114】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(2−アミノフェニル)アミド(化合物番号1−326)
実施例113で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)アミド1.10g及び4規定塩酸−ジオキサン10mlの混合物を室温で1時間撹拌したのち、反応溶液より溶剤を留去し、得られた残査に氷水を加え、炭酸水素ナトリウム水溶液及びジイソプロピルエーテルを加え室温で撹拌した。析出した結晶濾取し、ジイソプロピルエーテルより再結晶すると、融点182−184℃を有する目的化合物の黄色結晶0.77gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.00 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.13 (3H,s), 2.35 (3H, s), 4.89 (2H, s), 4.89 (2H, s, 重水の添加で消失), 6.58 (1H, t, J = 7.3 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.90−7.0 (1H, m), 7.09 (1H,d, J = 6.9 Hz), 7.66 (1H, s), 9.50 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0326】
【実施例115】
2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)メチルアミノ]安息香酸メチルエステル(化合物番号1−287)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、オキサリルクロリド0.16ml、無水テトラヒドロフラン10ml、ジメチルホルムアミド2滴、N−メチルアントラニル酸メチルエステル0.26g及び無水ジメチルアセトアミド5mlを用い実施例29に準じて反応させると、融点157−158℃を有する目的化合物の黄色結晶0.76gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 1.62 (3H, s), 1.92 (3H, s), 1.98 (3H,s), 2.29 (3H, s), 3.24 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.3−4.5 (2H, m), 6.37 (1H, s), 7.4−7.5 (1H, m), 7.6−7.7 (1H, m), 7.65−7.75 (1H, m), 7.83 (1H, d, J = 7.0 Hz)。
【0327】
【実施例116】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(2−ジ−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)アミド(化合物番号1−332)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、オキサリルクロリド0.16ml、無水テトラヒドロフラン10ml、ジメチルホルムアミド2滴、参考例45で得られたN,N−ジ−t−ブトキシカルボニル−1,2−フェニレンジアミン0.56g及び無水ジメチルアセトアミド5mlを用い実施例29に準じて反応させると、融点154−155℃を有する目的化合物の白色結晶0.71gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 1.34 (18H, s), 2.00 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.35 (3H, s), 4.84 (2H, s), 7.2−7.3 (2H, m), 7.3−7.4(1H, m), 7.4−7.5 (1H, m), 7.58 (1H, s), 9.75 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0328】
【実施例117】
2−[(6−ヒドロキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)メチルアミノ]安息香酸(化合物番号1−128)
実施例115で得られた2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)メチルアミノ]安息香酸メチルエステル0.25g、2規定水酸化カリウム水溶液3ml及びメタノール3mlを用い実施例43に準じて反応させると、融点>140℃(dec.)を有する目的化合物の淡黄色結晶0.20gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 1.71 (3H, s), 1.94 (3H, s), 2.02 (3H,s), 3.23 (3H, s), 4.2−4.5 (2H, m), 6.35 (1H, s), 7.4−7.5 (1H, m), 7.55 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.66 (1H, dt, J = 1.4 and 7.7 Hz), 7.71 (1H, s, 重水の添加で消失), 7.82 (1H, dd, J = 1.3 and 7.9 Hz), 13.23 (1H, br s, 重水の添加で消失)。
【0329】
【実施例118】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(2−ベンゾイルフェニル)アミド(化合物番号1−301)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、オキサリルクロリド0.16ml、無水テトラヒドロフラン10ml、ジメチルホルムアミド2滴、2−アミノベンゾフェノン0.36g及び無水ジメチルアセトアミド5mlを用い実施例29に準じて反応させると、融点219−220℃を有する目的化合物の黄色結晶0.65gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 1.98 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.05 (3H,s), 2.34 (3H, s), 4.66 (2H, s), 7.21 (1H, s), 7.3−7.4 (1H, m), 7.4−7.7 (8H, m), 10.36 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0330】
【実施例119】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(2−アセチルフェニル)アミド(化合物番号1−300)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、オキサリルクロリド0.16ml、無水テトラヒドロフラン10ml、ジメチルホルムアミド2滴、2−アミノアセトフェノン0.24g及び無水ジメチルアセトアミド5mlを用い実施例29に準じて反応させと、融点195−196℃を有する目的化合物の黄色結晶0.71gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.02 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.16 (3H,s), 2.36 (3H, s), 2.68 (3H, s), 4.96 (2H, s), 7.26 (1H, t, J = 7.4 Hz),7.59 (1H, s), 7.66 (1H, t, J = 7.2 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 1.2 and 8.0 Hz), 8.47 (1H, d, J = 7.9 Hz), 12.05 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0331】
【実施例120】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(2−トリフルオロメチルフェニル)アミド(化合物番号1−303)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、オキサリルクロリド0.16ml、無水テトラヒドロフラン10ml、ジメチルホルムアミド2滴、2−アミノベンゾトリフルオリド0.23ml及び無水ジメチルアセトアミド5mlを用い実施例29に準じて反応させると、融点168−169℃を有する目的化合物の白色結晶0.59gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.12 (3H,s), 2.35 (3H, s), 4.88 (2H, s), 7.50 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.54 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.70 (1H, s), 7.73 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.80 (1H, d, J = 7.5 Hz), 9.98 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0332】
【実施例121】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(2−メチルフェニル)アミド(化合物番号1−302)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、オキサリルクロリド0.16ml、無水テトラヒドロフラン10ml、ジメチルホルムアミド2滴、o−トルイジン0.19ml及び無水ジメチルアセトアミド5mlを用い実施例29に準じて反応させると、融点150−151℃を有する目的化合物の淡褐色結晶0.64gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.13 (3H,s), 2.22 (3H, s), 2.35 (3H, s), 4.90 (2H, s), 7.1−7.3 (4H, m), 7.68 (1H, s), 9.72 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0333】
【実施例122】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(4−モルホリノフェニル)アミド(化合物番号1−336)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、オキサリルクロリド0.16ml、無水テトラヒドロフラン10ml、ジメチルホルムアミド2滴、4−モルホリノアニリン0.32g及び無水ジメチルアセトアミド5mlを用い実施例29に準じて反応させると、融点235−237℃を有する目的化合物の灰白色結晶0.64gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.00 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.14 (3H,s), 2.35 (3H, s), 3.07 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.74 (4H, t, J = 4.6 Hz), 4.89 (2H, s), 6.93 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.60 (1H, s), 9.89 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0334】
【実施例123】
2−{[6−(3−ピリジル)−2H−クロメン−3−カルボニル]アミノ}安息香酸(化合物番号1−355)
実施例106で得られた2−{[6−(3−ピリジル)−2H−クロメン−3−カルボニル]アミノ}安息香酸メチルエステル28mg、2規定水酸化ナトリウム水溶液0.5ml、メタノール0.5ml及びテトラヒドロフラン0.5mlを用い実施例43に準じて反応させると、融点>244℃(dec.)を有する目的化合物の黄色粉末22.4mgが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 5.12 (2H, d, J = 0.9 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.19 (1H, t, J = 4.1 Hz), 7.23−7.50 (2H, m), 7.63−7.69 (2H, m), 7.74 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.05 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.07 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.08 (1H, d, J = 4.3 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.56 (2H, t, J = 7.1 Hz), 8.89 (1H, s), 11.89 (1H, s, 重水の添加で消失), 13.83 (1H, br, s, 重水の添加で消失)。
【0335】
【実施例124】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(2−ブロモフェニル)アミド(化合物番号1−316)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸5.00g、オキサリルクロリド1.89ml、ジメチルホルムアミド3滴、無水テトラヒドロフラン150ml、2−ブロモアニリン3.11g及び無水ジメチルアセトアミド50mlを用い実施例29に準じて反応させると、融点173−177℃を有する目的化合物の黄色粉末7.20gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.13 (3H,s), 2.35 (3H, s), 4.90 (2H, s), 7.21 (1H, ddd, J = 1.1, 7.7 and 7.7Hz),7.42 (1H, ddd, J = 1.1, 7.7 and 7.7 Hz), 7.51 (1H, t, J = 3.9 Hz), 7.70(1H, d, J = 0.9 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.90 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0336】
【実施例125】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸[2−(O−テトラヒドロピラン−2−イル−オキシカルバモイル)フェニル]アミド(化合物番号1−299)
参考例24で得られた2−(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−イル)ベンゾ[d][1,3]オキサジン−4−オン0.50g、O−(テトラヒドロピラン−2−イル)−ヒドロキシルアミン0.47gの無水ピリジン溶液10mlを60℃で4.5時間、100℃で5時間撹拌した。反応溶液より溶剤を留去し得られた残査に水を加え、2規定塩酸水溶液で酸性としたのち、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去したのちシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)に付すと、融点184−186℃を有する目的化合物の黄色粉末0.48gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 1.55 (3H, t, J=3.3 Hz), 1.74 (3H, s),2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.35 (3H, s), 3.53 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.02−4.09 (1H, m), 4.94 (2H, s), 5.07 (1H, s), 7.19 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.53 (1H, s), 7.57 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.68 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.3 Hz), 11.58 (1H, s, 重水の添加で消失), 11.95(1H, s, 重水の添加で消失)。
【0337】
【実施例126】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸[2−(3−ピリジル)フェニル]アミド(化合物番号1−320)
実施例124で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(2−ブロモフェニル)アミド1.00g、ピリジン−3−ボロン酸0.29g、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)0.11g、2M炭酸カリウム水溶液2.3mlの無水ジメチルホルムアミド溶液20mlを80℃で9.75時間撹拌し、室温で一夜放置した。反応溶液より溶剤を留去し、得られた残査に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去したのちシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)に付し、さらにジイソプロピルエーテルを加え超音波を与えて析出した結晶を濾取すると、融点185−187℃を有する目的化合物の淡褐色粉末0.16gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 1.99 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.06 (3H,s), 2.34 (3H, s), 4.75 (2H, s), 7.39−7.50 (6H, m), 7.83 (1H, ddd, J = 2.9, 4.9 and 4.9 Hz), 8.52 (1H, dd, J = 1.6 and 4.7 Hz), 8.62 (1H, d, J =2.2 Hz), 9.83 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0338】
【実施例127】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸[2−(4−ピリジル)フェニル]アミド(化合物番号1−321)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.34g、オキサリルクロリド0.13ml、ジメチルホルムアミド1滴、無水テトラヒドロフラン12ml、参考例47で得られた2−(4−ピリジル)アニリン0.21g及び無水ジメチルアセトアミド7mlを用い実施例29に準じて反応させると、融点217−219℃を有する目的化合物の褐色粉末0.44gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 1.99 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.34 (3H,s), 4.78 (2H, s), 7.39−7.50 (7H, m), 8.60 (2H, dd, J = 1.1 and 4.7 Hz),9.87 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0339】
【実施例128】
2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−5−(4−ピリジル)安息香酸メチルエステル(化合物番号1−70)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.28g、オキサリルクロリド0.11ml、ジメチルホルムアミド1滴、無水テトラヒドロフラン12ml、参考例48で得られた2−アミノ−5−(4−ピリジル)安息香酸メチルエステル0.23g及び無水ジメチルアセトアミド6mlを用い実施例29に準じて反応させると、融点260−262℃を有する目的化合物の黄色粉末0.13gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.02 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.15 (3H,s), 2.36 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.97 (2H, s), 7.63 (1H, s), 7.75 (2H, t, J = 3.0 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 2.1 and 8.7 Hz), 8.33 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.49 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.65 (2H, d, J = 5.9 Hz), 11.25 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0340】
【実施例129】
2−[(6−ヒドロキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−5−(4−ピリジル)安息香酸(化合物番号1−150)
実施例128で得られた2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−5−(4−ピリジル)安息香酸メチルエステル80mg、2規定水酸化ナトリウム水溶液1.0ml及びメタノール2mlを用い実施例43に準じて反応させると、融点>273℃(dec.)を有する目的化合物の黄褐色粉末38mgが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.07 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.26 (3H,s), 4.87 (2H, s), 7.61 (1H, s), 7.77 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.94 (1H, s, 重水の添加で消失), 8.12−8.16 (2H, m), 8.43 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.66 (2H, s), 8.77 (1H, d, J = 8.8 Hz, 重水の添加で消失), 12.15 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0341】
【実施例130】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸[2−(2−ピリジル)フェニル]アミド(化合物番号1−319)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.80g、オキサリルクロリド0.30ml、ジメチルホルムアミド1滴、無水テトラヒドロフラン26ml、参考例50で得られた2−(2−ピリジル)アニリン0.49g及び無水ジメチルアセトアミド16mlを用い実施例29に準じて反応させると、融点209−211℃を有する目的化合物の淡黄色粉末60.2mgが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.02 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.16 (3H,s), 2.36 (3H, s), 4.96 (2H, s), 7.25−7.29 (1H, m), 7.45−7.49 (3H, m), 7.91 (1H, dd, J = 1.2 and 8.0 Hz), 8.02 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.04 (1H, d,J = 1.5 Hz), 8.46 (1H, t, J = 4.3 Hz), 8.74 (1H, d, J = 4.7 Hz), 12.73 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0342】
【実施例131】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸[2−(ヒドロキシカルバモイル)フェニル]アミド(化合物番号1−298)
参考例51で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸[2−(ベンジルオキシカルバモイル)フェニル]アミド0.25g、10%パラジウム炭素0.050g、メタノール40ml及びテトラヒドロフラン25mlを用い実施例82に準じて反応させると、融点195−197℃を有する目的化合物の淡黄色粉末0.12gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.02 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.14 (3H,s), 2.36 (3H, s), 4.95 (2H, s), 7.13−7.18 (1H, m), 7.51−7.56 (2H, m), 7.68 (1H, t, J = 4.0 Hz), 8.45 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.36 (1H, br, s, 重水の添加で消失), 12.00 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0343】
【実施例132】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(2−メルカプトフェニル)アミド(化合物番号1−314)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、オキサリルクロリド0.16ml、無水テトラヒドロフラン15ml、ジメチルホルムアミド2滴、2−アミノチオフェノール0.19ml及びトリエチルアミン0.25mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点167−172℃を有する目的化合物の黄色結晶0.47gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.01 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.13 (3H,s), 2.35 (3H, s), 4.87 (2H, s), 7.2−7.4 (3H, m), 7.65 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.71 (1H, s), 10.15 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0344】
【実施例133】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(2−トリフルオロメトキシフェニル)アミド(化合物番号1−309)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、オキサリルクロリド0.16ml、無水テトラヒドロフラン15ml、ジメチルホルムアミド2滴、2−トリフルオロメトキシアニリン塩酸塩0.39g及びトリエチルアミン0.50mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点168−170℃を有する目的化合物の黄色結晶0.64gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.13 (3H,s), 2.35 (3H, s), 4.88 (2H, s), 7.3−7.4 (1H, m), 7.4−7.5 (2H, m), 7.6−7.7 (1H, m), 7.70 (1H, s), 10.04 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0345】
【実施例134】
2−(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニルアミノ)フェニル酢酸エチルエステル(化合物番号1−304)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、オキサリルクロリド0.16ml、無水テトラヒドロフラン15ml、ジメチルホルムアミド2滴、参考例53で得られた2−アミノフェニル酢酸エチルエステル0.32ml及びトリエチルアミン0.50mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点142−143℃を有する目的化合物の褐色結晶0.78gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 1.10 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.35 (3H, s), 3.71 (2H, s), 4.01 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.88 (2H, s), 7.2−7.3 (1H, m), 7.3−7.4 (3H, m), 7.62 (1H, s), 9.82 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0346】
【実施例135】
2−(6−ヒドロキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニルアミノ)フェニル酢酸(化合物番号1−339)
実施例134で得られた2−(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニルアミノ)フェニル酢酸エチルエステル0.40g、2規定水酸化カリウム水溶液4ml及びメタノール4mlを用い実施例43に準じて反応させると、融点137−141℃を有する目的化合物の黄色結晶0.28gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.05 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.23 (3H,s), 3.65 (2H, s), 4.78 (2H, s), 7.19 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.25−7.35 (2H, m), 7.43 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.62 (1H, s), 7.85 (1H, s, 重水の添加で消失), 9.77 (1H, s, 重水の添加で消失), 12.41 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0347】
【実施例136】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(2−モルホリノフェニル)アミド(化合物番号1−324)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、オキサリルクロリド0.16ml、無水テトラヒドロフラン15ml、ジメチルホルムアミド2滴、2−モルホリノアニリン0.32g及びトリエチルアミン0.50mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点214−216℃を有する目的化合物の褐色結晶0.77gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.02 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.16 (3H,s), 2.35 (3H, s), 2.86 (4H, t, J = 4.4 Hz), 3.78 (4H, t, J = 4.4 Hz), 4.96 (2H, s), 7.1−7.2 (2H, m), 7.2−7.3 (1H, m), 7.58 (1H, s), 7.95−8.05 (1H, m), 9.46 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0348】
【実施例137】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸[2−(1H−ベンツイミダゾール−2−イル)フェニル]アミド(化合物番号1−322)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、オキサリルクロリド0.16ml、無水テトラヒドロフラン15ml、ジメチルホルムアミド2滴、2−(2−アミノフェニル)ベンツイミダゾール0.28g及びトリエチルアミン0.50mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点275−277℃を有する目的化合物の淡褐色結晶0.77gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.04 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.20 (3H,s), 2.38 (3H, s), 5.09 (2H, s), 7.3−7.35 (3H, m), 7.53 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.6−7.65 (2H, m), 7.74 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.82 (1H,t, J = 8.4 Hz), 13.28 (1H, s, 重水の添加で消失), 13.57 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0349】
【実施例138】
2−[(7−メトキシ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸メチルエステル(化合物番号1−344)
参考例55で得られた7−メトキシ−2H−クロメン−3−カルボン酸0.28g、アントラニル酸メチルエステル0.17g、四塩化炭素0.51g、トリフェニルホスフィン0.87g及び無水ジメチルアセトアミド10mlを用い実施例97に準じて反応させると、融点125−128℃を有する目的化合物の淡黄色粉末0.24gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 3.78 (3H, s), 3.90 (3H, s), 5.00 (2H,s), 6.50−6.51 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.59−6.61 (1H, dd, J = 23.7 and 8.7 Hz), 7.20−7.24 (1H, m), 7.27−7.30 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.39 (1H, s), 7.63−7.68 (1H, m), 7.97−8.00 (1H, dd, J = 1.4 and 7.8 Hz), 8.38−8.40 (1H, d, J = 7.8 Hz), 11.17 (1H, s)。
【0350】
【実施例139】
2−[(7−メトキシ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸(化合物番号1−343)
実施例138で得られた2−[(7−メトキシ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸メチルエステル0.15g、1規定水酸化ナトリウム水溶液3ml及びジメチルホルムアミド15mlの混合物を室温で5分間超音波照射したのち、一夜放置した。反応混合物に水を加え2規定塩酸水溶液で酸性に調整したのち、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去したのち析出物をジイソプロピルエーテルを用いて濾取、洗浄すると融点220−221℃を有する目的物の淡黄色粉末0.08gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 3.78 (3H, s), 5.01 (2H, s), 6.50−6.51(1H, d, J = 2.4 Hz), 6.58−6.61 (1H, dd, J = 2.7 and 8.6 Hz), 7.16−7.20 (1H, m), 7.24−7.26 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.35 (1H, s), 7.61−7.65 (1H, m),8.02−8.05 (1H, dd, J = 1.7 and 7.9 Hz), 8.56−8.58 (1H, d, J = 7.8 Hz), 11.84 (1H, s), 13.83−13.82 (1H, br)。
【0351】
【実施例140】
2−[(5−メトキシ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸メチルエステル(化合物番号1−358)
参考例57で得られた5−メトキシ−2H−クロメン−3−カルボン酸0.28g、アントラニル酸メチルエステル0.17g、四塩化炭素0.51g、トリフェニルホスフィン0.87g及び無水ジメチルアセトアミド10mlを用い実施例97に準じて反応させると、融点147−149℃を有する目的化合物の淡黄色粉末0.29gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 3.88 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.96 (2H,s), 6.53−6.55 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.67−6.69 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.21−7.29 (2H, m), 7.62−7.69 (1H, m), 7.96−7.99 (1H, dd, J = 1.5 and 8.0 Hz),8.35−8.38 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.21 (1H, s)。
【0352】
【実施例141】
2−[(5−メトキシ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸(化合物番号1−357)
実施例140で得られた2−[(5−メトキシ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸メチルエステル0.15g、1規定水酸化ナトリウム水溶液3ml及びジメチルホルムアミド15mlを用い実施例139に準じて反応させると、融点249−251℃を有する目的化合物の淡黄色粉末0.11gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 3.86 (3H, s), 4.96 (2H, d, J = 1.0 Hz), 6.53−6.55 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.67−6.69 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.16−7.20 (1H, m), 7.25−7.29 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.59−7.65 (2H, m) 8.03−8.05 (1H, dd, J = 1.6 and 8.0 Hz), 8.59−8.62 (1H, d, J = 8.8 Hz), 12.01 (1H, s), 13.90−13.88 (1H, br)。
【0353】
【実施例142】
2−[(6−トリフルオロメトキシ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸メチルエステル(化合物番号1−354)
参考例59で得られた6−トリフルオロメトキシ−2H−クロメン−3−カルボン酸0.36g、アントラニル酸メチルエステル0.17g、四塩化炭素0.51g、トリフェニルホスフィン0.87g及び無水ジメチルアセトアミド10mlを用い実施例97に準じて反応させると、融点122−123℃を有する目的化合物の淡黄白色粉末0.19gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 3.90 (3H, s), 5.08 (2H, d, J = 1.1 Hz), 6.99−7.01 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.23−7.30 (2H, m), 7.44−7.47 (2H, m), 7.64−7.69 (1H, m), 7.98−8.00 (1H, dd, J = 1.7 and 7.9 Hz), 8.33−8.35 (1H, d, J = 7.9 Hz), 11.16 (1H, s)。
【0354】
【実施例143】
2−[(6−トリフルオロメトキシ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸(化合物番号1−353)
実施例142で得られた2−[(6−トリフルオロメトキシ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸メチルエステル0.12g、1規定水酸化ナトリウム水溶液3ml及びジメチルホルムアミド15mlを用い実施例139に準じて反応させると、融点215−216℃を有する目的化合物の淡黄白色粉末0.085gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 5.10 (2H, s), 6.99−7.01 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.17−7.21 (1H, m), 7.42 (2H, s), 7.60−7.64 (1H, m), 8.03−8.06 (1H, dd, J = 1.4 and 7.6 Hz), 8.53−8.55 (1H, d, J = 7.8 Hz), 12.01−12.18 (1H, br), 13.86−13.87 (1H, br)。
【0355】
【実施例144】
2−[(6−t−ブチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸メチルエステル(化合物番号1−350)
参考例61で得られた6−t−ブチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.32g、アントラニル酸メチルエステル0.17g、四塩化炭素0.51g、トリフェニルホスフィン0.87g及び無水ジメチルアセトアミド10mlを用い実施例97に準じて反応させると、融点103−104℃を有する目的化合物の淡黄色粉末0.22gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 1.28 (9H, s), 3.91 (3H, s), 4.99 (2H,s), 6.82−6.84 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.22−7.26 (1H, m), 7.31−7.35 (2H, m), 7.43 (1H, s), 7.64−7.68 (1H, m), 7.98−8.01 (1H, dd, J = 1.4 and 8.0 Hz), 8.38−8.40 (1H, m), 11.20 (1H, s)。
【0356】
【実施例145】
2−[(6−t−ブチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸(化合物番号1−349)
実施例144で得られた2−[(6−t−ブチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸メチルエステル0.15g、1規定水酸化ナトリウム水溶液3ml及びジメチルホルムアミド15mlを用い実施例139に準じて反応させると、融点211−212℃を有する目的化合物の淡黄白色粉末0.045gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 1.27 (9H, s), 5.00 (2H, s), 6.82−6.84(1H, m), 7.16−7.20 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.31−7.33 (2H, m), 7.40 (1H, s), 7.60−7.64 (1H, m), 8.03−8.06 (1H, dd, J = 1.4 and 7.9 Hz), 8.56−8.58 (1H, m), 12.06−12.09 (1H, br), 13.85−13.86 (1H, br)。
【0357】
【実施例146】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]アミド(化合物番号1−318)参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、オキサリルクロリド0.16ml、テトラヒドロフラン10ml、ジメチルホルムアミド2滴、2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニルアミン0.29g及び無水ジメチルアセトアミド5mlを用い実施例29に準じて反応させると、融点248−250℃を有する目的化合物の黄色結晶0.10gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.02 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.20 (3H,s), 2.37 (3H, s), 4.98 (2H, s), 7.34 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.80 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.49 (1H, d, J = 7.9 Hz), 11.51 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0358】
【実施例147】
2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−5−(2−ピリジル)安息香酸メチルエステル(化合物番号1−68)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、オキサリルクロリド0.16ml、無水テトラヒドロフラン10ml、ジメチルホルムアミド2滴、参考例62で得られた2−アミノ−5−(2−ピリジル)安息香酸メチルエステル0.41g及び無水ジメチルアセトアミド5mlを用い実施例29に準じて反応させると、融点260−262℃を有する目的化合物の淡黄色結晶0.60gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.02 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.16 (3H,s), 2.36 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.98 (2H, s), 7.38 (1H, dd, J = 5.0 and7.4 Hz), 7.63 (1H, s), 7.91 (1H, dt, J = 1.8 and 7.7 Hz), 8.02 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.37 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8 Hz), 8.51 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.69 (1H, d, J = 3.8 Hz), 8.78 (1H, d, J = 2.2 Hz), 11.32 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0359】
【実施例148】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸[2−(1−ピペリジノ)フェニル]アミド(化合物番号1−323)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、オキサリルクロリド0.16ml、無水テトラヒドロフラン15ml、ジメチルホルムアミド2滴、2−(1−ピペリジノ)アニリン0.32g及びトリエチルアミン0.50mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点139−140℃を有する目的化合物の淡褐色結晶0.74gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 1.5−1.6 (2H, m), 1.65−1.75 (4H, m), 2.01 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.80 (4H, t, J = 5.1 Hz), 4.96 (2H, s), 7.05−7.15 (2H, m), 7.2−7.25 (1H, m), 7.55 (1H, s), 8.0−8.05 (1H, m), 9.40 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0360】
【実施例149】
2−[(6−ヒドロキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−5−(2−ピリジル)安息香酸(化合物番号1−137)
実施例147で得られた2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−5−(2−ピリジル)安息香酸メチルエステル0.15g、2規定水酸化カリウム水溶液2ml、メタノール2ml及びテトラヒドロフラン2mlを用い実施例43に準じて反応させると、融点>229℃を有する目的化合物の黄色結晶0.088gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.07 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.25 (3H,s), 4.88 (2H, s), 7.34 (1H, dd, J = 5.4 and 7.3 Hz), 7.62 (1H, s), 7.88(1H, dt, J = 1.8 and 7.7 Hz), 7.92 (1H, s, 重水の添加で消失), 7.97 (1H,d, J = 8.0 Hz), 8.27 (1H, dd, J = 2.1 and 8.8 Hz), 8.67 (1H, d, J = 4.4Hz), 8.72 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.81 (1H, d, J = 2.1 Hz), 13.05 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0361】
【実施例150】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸{2−[3−フェニル(チオウレイド)フェニル]}アミド(化合物番号1−335)
実施例114で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(2−アミノフェニル)アミド0.30g、フェニルイソチオシアネート0.12mlの無水テトラヒドロフラン溶液8mlを室温で2時間撹拌し、無水ジメチルホルムアミド16mlを加え、さらに40℃で2時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去し得られた残査にジイソプロピルエーテルを加えて超音波振動を与えた。析出した結晶を濾取、乾燥すると、融点170−171℃を有する目的化合物の白色結晶0.32gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.01 (3H, s), 2.10 (6H, s), 2.35 (3H,s), 4.83 (2H, s), 7.17 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.25−7.3 (2H, m), 7.3−7.4 (2H, m), 7.4−7.5 (3H, m), 7.6−7.7 (2H, m), 8.93 (1H, s, 重水の添加で消失), 10.00 (1H, s, 重水の添加で消失), 10.13 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0362】
【実施例151】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸[2−(3−フェニルウレイド)フェニル]アミド(化合物番号1−334)
実施例114で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(2−アミノフェニル)アミド0.30g、フェニルイソシアネート0.11mlの無水ジメチルホルムアミド溶液8mlを40℃で30分間撹拌した。室温で一晩放置したのち、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去し得られた残査にジイソプロピルエーテルを加えて超音波振動を与えた。析出した結晶を濾取、乾燥すると、融点207−208℃を有する目的化合物の黄色結晶0.33gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.01 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.11 (3H,s), 2.35 (3H, s), 4.94 (2H, s), 6.96 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.05 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.2−7.4 (4H, m), 7.45 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.75 (1H, s), 7.9−8.0 (1H, m), 8.00 (1H, s, 重水の添加で消失), 9.23 (1H, s, 重水の添加で消失), 9.89 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0363】
【実施例152】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸[2−(3−エチルウレイド)フェニル]アミド(化合物番号1−333)
実施例114で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(2−アミノフェニル)アミド0.30g、エチルイソシアネート0.08ml及び無水ジメチルホルムアミド8mlを用い実施例151に準じて反応させると、融点186−188℃を有する目的化合物の黄色結晶0.30gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.51 (3H, s), 3.10−3.15 (2H, m), 4.92 (2H, s), 6.75 (1H, t, J = 5.4 Hz, 重水の添加で消失), 6.95−7.05 (1H, m), 7.1−7.2 (1H, m), 7.3−7.4 (1H, m), 7.68 (1H, s), 7.75−7.85 (1H, m), 7.84 (1H, s, 重水の添加で消失), 9.98 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0364】
【実施例153】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(2−ベンゾイルアミノフェニル)アミド(化合物番号1−328)
実施例114で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(2−アミノフェニル)アミド0.30g、トリエチルアミン0.11ml、ベンゾイルクロライド0.10ml及び無水ジメチルホルムアミド8mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点211−213℃を有する目的化合物の黄色結晶0.11gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 1.99 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.08 (3H,s), 2.34 (3H, s), 4.91 (2H, s), 7.25−7.35 (2H, m), 7.5−7.75 (6H, m), 7.95−8.05 (2H, m), 9.90 (1H, s, 重水の添加で消失), 10.01 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0365】
【実施例154】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(2−アセチルアミノフェニル)アミド(化合物番号1−327)
実施例114で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(2−アミノフェニル)アミド0.30g、トリエチルアミン0.11ml、無水酢酸0.10ml及び無水ジメチルホルムアミド8mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点250−252℃を有する目的化合物の黄色結晶0.20gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.01 (3H, s), 2.09 (6H, s), 2.13 (3H,s), 2.35 (3H, s), 4.91 (2H, s), 7.15−7.25 (2H, m), 7.5−7.7 (3H, m), 9.65 (1H, s, 重水の添加で消失), 9.71 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0366】
【実施例155】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(4−フェノキシフェニル)アミド(化合物番号1−311)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、オキサリルクロリド0.16ml、無水テトラヒドロフラン15ml、ジメチルホルムアミド2滴、4−フェノキシアニリン0.34g及びトリエチルアミン0.50mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点185−186℃を有する目的化合物の淡黄色結晶0.79gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.15 (3H,s), 2.35 (3H, s), 4.90 (2H, s), 6.99 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.12 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.38 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.64 (1H, s), 7.70 (2H, d, J = 8.9 Hz), 10.09 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0367】
【実施例156】
4−{4−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]フェノキシ}安息香酸エチルエステル(化合物番号1−312)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、オキサリルクロリド0.16ml、無水テトラヒドロフラン15ml、ジメチルホルムアミド2滴、参考例64で得られた4−(4−アミノフェノキシ)安息香酸エチルエステル0.47g及びトリエチルアミン0.50mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点175−177℃を有する目的化合物の淡黄色結晶0.91gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.01 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.35 (3H, s), 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.91 (2H, s), 7.04 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.65 (1H, s), 7.77 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.8 Hz), 10.15 (1H, s,重水の添加で消失)。
【0368】
【実施例157】
4−{4−[(6−ヒドロキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]フェノキシ}安息香酸(化合物番号1−342)
実施例156で得られた4−{4−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]フェノキシ}安息香酸エチルエステル0.40g、2規定水酸化カリウム水溶液4ml、メタノール4ml及びテトラヒドロフラン4mlを用い実施例43に準じて反応させると、融点160−162℃を有する目的化合物の黄色結晶0.35gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.06 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.26 (3H,s), 4.80 (2H, s), 7.01 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.65 (1H, s), 7.77 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.87 (1H, s, 重水の添加で消失), 7.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 10.10 (1H, s, 重水の添加で消失), 12.79 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0369】
【実施例158】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸[3−(2−ジメチルアミノエチルカルバモイル)フェニル]アミド(化合物番号1−295)
実施例3で得られた3−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸0.30g、オキサリルクロリド0.066ml、テトラヒドロフラン9ml、ジメチルホルムアミド2滴、N,N−ジメチルエチレンジアミン0.081ml及びトリエチルアミン0.11mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点105−107℃を有する目的化合物の淡黄色結晶0.32gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.16 (3H,s), 2.19 (6H, s), 2.35 (3H, s), 2.42 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.3−3.4 (2H, m), 4.91 (2H, s), 7.42 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.71 (1H, s), 7.92 (1H, dd, J = 1.6 and 7.9 Hz), 8.09 (1H, t, J = 1.6 Hz),8.36 (1H, t, J = 5.5 Hz, 重水の添加で消失), 10.20 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0370】
【実施例159】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(3−フェニルカルバモイルフェニル)アミド(化合物番号1−296)
実施例3で得られた3−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸0.30g、オキサリルクロリド0.066ml、無水テトラヒドロフラン9ml、ジメチルホルムアミド2滴、アニリン70mg及びトリエチルアミン0.11mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点139−141℃を有する目的化合物の黄色結晶0.23gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.01 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.16 (3H,s), 2.36 (3H, s), 4.93 (2H, s), 7.11 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.36 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.51 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.73 (1H, s), 7.78 (2H, d, J = 7.7 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.20 (1H, t, J = 1.6 Hz), 10.26 (1H, s, 重水の添加で消失), 10.28 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0371】
【実施例160】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(3−エチルカルバモイルフェニル)アミド(化合物番号1−290)
実施例3で得られた3−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸0.30g、オキサリルクロリド0.066ml、無水テトラヒドロフラン9ml、ジメチルホルムアミド2滴、エチルアミン塩酸塩62mg及びトリエチルアミン0.22mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点102−106℃を有する目的化合物の淡黄色結晶0.32gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 1.12 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.35 (3H, s), 3.25−3.4 (2H, m), 4.91 (2H,s), 7.42 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.71 (1H, s), 7.92 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.10 (1H, s), 8.46 (1H, t, J = 5.4 Hz), 10.19 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0372】
【実施例161】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(3−ブチルカルバモイルフェニル)アミド(化合物番号1−291)
実施例3で得られた3−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸0.30g、オキサリルクロリド0.066ml、無水テトラヒドロフラン9ml、ジメチルホルムアミド2滴、ブチルアミン55mg及びトリエチルアミン0.11mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点117−119℃を有する目的化合物の淡黄色結晶0.16gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 0.91 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.33 (2H, tq, J = 7.3 and 7.3 Hz), 1.51 (2H, tt, J = 7.3 and 7.3 Hz), 2.01 (3H, s),2.09 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.35 (3H, s), 3.26 (2H, dt, J = 6.6 and 6.6Hz, 重水の添加でt, J = 7.1Hz), 4.91 (2H, s), 7.42 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.71 (1H, s), 7.92 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.08 (1H, s), 8.42 (1H, t, J = 5.6 Hz, 重水の添加で消失), 10.19 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0373】
【実施例162】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(3−ヘキシルカルバモイルフェニル)アミド(化合物番号1−292)
実施例3で得られた3−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸0.30g、オキサリルクロリド0.066ml、無水テトラヒドロフラン9ml、ジメチルホルムアミド2滴、ヘキシルアミン77mg及びトリエチルアミン0.11mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点110−112℃を有する目的化合物の淡黄色結晶0.20gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 0.87 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.2−1.4 (6H, m), 1.52 (2H, tt, J = 7.0 and 7.0 Hz), 2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.35 (3H, s), 3.25 (2H, dt, J = 6.6 and 6.6 Hz), 4.91 (2H, s), 7.42 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.71 (1H, s), 7.92(1H, dd, J = 1.7 and 7.8 Hz), 8.09 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.43 (1H, t, J = 5.5 Hz), 10.19 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0374】
【実施例163】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(3−ベンジルカルバモイルフェニル)アミド(化合物番号1−293)
実施例3で得られた3−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸0.30g、オキサリルクロリド0.066ml、無水テトラヒドロフラン9ml、ジメチルホルムアミド2滴、ベンジルアミン塩酸塩81mg及びトリエチルアミン0.11mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点105−108℃を有する目的化合物の淡黄色結晶0.26gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.16 (3H,s), 2.35 (3H, s), 4.48 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.91 (2H, s), 7.2−7.3 (1H, m), 7.3−7.4 (4H, m), 7.44 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 7.6 Hz),7.71 (1H, s), 7.93 (1H, dd, J = 1.9 and 8.0 Hz), 8.15 (1H, s), 9.04 (1H, t, J = 6.0 Hz), 10.20 (1H, s)。
【0375】
【実施例164】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸[2−(ピリジン−4−イルカルボニルアミノ)フェニル]アミド(化合物番号1−330)
実施例114で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(2−アミノフェニル)アミド0.30g、トリエチルアミン0.66ml、イソニコチノイルクロライド塩酸塩0.3g及び無水ジメチルホルムアミド8mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点181−185℃を有する目的化合物の白色結晶0.25gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.01 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.07 (3H,s), 2.34 (3H, s), 4.90 (2H, s), 6.75 (1H, t, J = 5.4 Hz, 重水の添加で消失), 7.2−7.4 (2H, m), 7.60 (1H, s), 7.6−7.7 (2H, m), 7.85−7.95 (2H, m), 8.75−8.85 (1H, m), 9.85 (1H, s, 重水の添加で消失), 10.22 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0376】
【実施例165】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸[2−(ピリジン−2−イルカルボニルアミノ)フェニル]アミド(化合物番号1−329)
実施例114で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(2−アミノフェニル)アミド0.30g、トリエチルアミン0.66ml、ピコリノイルクロライド塩酸塩0.29g及び無水ジメチルホルムアミド8mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点170−172℃を有する目的化合物の褐色結晶0.07gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.01 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.11 (3H,s), 2.35 (3H, s), 4.95 (2H, s), 7.2−7.3 (1H, m), 7.3−7.4 (1H, m), 7.4−7.5 (1H, m), 7.6−7.7 (1H, m), 7.73 (1H, s), 8.0−8.1 (2H, m), 8.17 (1H, d,J = 7.9 Hz), 8.64 (1H, d, J = 4.6 Hz), 10.20 (1H, s, 重水の添加で消失),10.45 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0377】
【実施例166】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(3−ヒドロキシフェニル)アミド(化合物番号1−306)
参考例28で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニルクロリド5.00g、3−アミノフェノール1.90g、トリエチルアミン2.4ml及び無水ジメチルアセトアミド85mlを用い実施例29に準じて反応させると、Rf値=0.48(シリカゲル薄層クロマトグラフィー;n−ヘキサン:酢酸エチル1:1)を有する目的化合物の黄色結晶8.06gが得られた。
【0378】
【実施例167】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸[3−(3−メチルブトキシ)フェニル]アミド(化合物番号1−310)
実施例166で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(3−ヒドロキシフェニル)アミド0.4g、3−メチル−1−ブタノール0.24ml、1,1’−アゾジカルボニルジピペリジン1.1g、トリブチルホスフィン1.08ml及び無水トルエン10mlを用い実施例79に準じて反応させると、融点150−152℃を有する目的化合物の白色結晶0.25gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.62 (2H, q, J = 6.7 Hz), 1.79 (1H, m), 2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.35 (3H, s), 3.9−4.05 (2H, m), 4.89 (2H, s), 6.6−6.7 (1H, m), 7.25−7.4 (2H, m), 7.38 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.63 (1H, s), 10.00 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0379】
【実施例168】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸[3−(3−メトキシ)フェニル]アミド(化合物番号1−307)
参考例28で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニルクロリド0.40g、トリエチルアミン0.19ml、m−アニシジン0.15ml及び無水テトラヒドロフラン10mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点201−203℃を有する目的化合物の白色結晶0.37gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.15 (3H,s), 2.35 (3H, s), 3.74 (3H, d, J = 6.5 Hz), 4.89 (2H, s), 6.65−6.7 (1H,m), 7.2−7.3 (2H, m), 7.38 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.64 (1H, s), 10.03 (1H,s, 重水の添加で消失)。
【0380】
【実施例169】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸[3−(3−エトキシ)フェニル]アミド(化合物番号1−308)
参考例28で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニルクロリド0.40g、トリエチルアミン0.19ml、m−フェネチジン0.18ml及び無水テトラヒドロフラン10mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点168−171℃を有する目的化合物の白色結晶0.22gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 1.33 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.35 (3H, s), 4.01 (2H, dd, J = 7.0 Hz), 4.89 (2H, s), 6.6−6.7 (1H, m), 7.2−7.3 (2H, m), 7.38 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.63 (1H, s), 10.03 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0381】
【実施例170】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸[3−(3−フェノキシ)フェニル]アミド(化合物番号1−313)
参考例28で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニルクロリド0.40g、トリエチルアミン0.19ml、3−フェノキシアニリン0.25g及び無水テトラヒドロフラン10mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点203−206℃を有する目的化合物の白色結晶0.21gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.00 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.34 (3H, s), 4.87 (2H, s), 6.7−6.8 (1H, m), 7.04 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.35 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.35−7.5 (5H, m), 7.61 (1H, s), 10.11 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0382】
【実施例171】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸[3−(4−フェニルブチルカルバモイル)フェニル]アミド(化合物番号1−294)
実施例3で得られた3−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸0.30g、4−フェニルブチルアミン0.12ml、シアノホスホン酸ジエチル0.12ml、トリエチルアミン0.11ml及び無水テトラヒドロフラン5mlを用い実施例77に準じて反応させると、融点160−161℃を有する目的化合物の黄色結晶0.35gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 1.5−1.7 (4H, m), 2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.61 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.25−3.35 (2H, m), 4.91 (2H, s), 7.1−7.25 (3H, m), 7.26 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.41 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.71 (1H, s), 7.92 (1H, dd, J = 1.8 and 7.9 Hz), 8.09 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.46 (1H, t, J = 5.7 Hz, 重水の添加で消失), 10.18 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0383】
【実施例172】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸[3−(4−クロロフェニルカルバモイル)フェニル]アミド(化合物番号1−297)
実施例3で得られた3−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸0.30g、4−クロロアニリン97mg、シアノホスホン酸ジエチル0.12ml、トリエチルアミン0.11ml及び無水テトラヒドロフラン5mlを用い実施例77に準じて反応させると、融点229−231℃を有する目的化合物の白色結晶0.38gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.01 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.16 (3H,s), 2.36 (3H, s), 4.92 (2H, s), 7.42 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.51 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.68 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.73 (1H, s), 7.82 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 1.7 and 8.0 z), 8.20 (1H, t, J = 1.7 Hz), 10.27(1H, s, 重水の添加で消失), 10.41 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0384】
【実施例173】
2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−3,4,5−トリメトキシ安息香酸(化合物番号1−53)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、オキサリルクロリド0.16ml、ジメチルホルムアミド2滴、無水テトラヒドロフラン10ml、参考例65で得られた3,4,5−トリメトキシアントラニル酸0.41g及び無水ジメチルアセトアミド10mlを用い実施例29に準じて反応させると、融点208−210℃を有する目的化合物の白色結晶0.08gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.01 (3H, s), 2.09(3H, s), 2.11 (3H, s), 2.35 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.90 (2H, s), 7.28 (1H, s), 7.87 (1H, s), 11.82 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0385】
【実施例174】
5−(2−ジイソプロピルアミノエトキシ)−2−[(6−ヒドロキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸エチルエステル(化合物番号1−341)
参考例4で得られた6−ヒドロキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.30g、オキサリルクロリド0.11ml、ジメチルホルムアミド2滴、無水テトラヒドロフラン10ml、参考例68で得られた5−(2−ジイソプロピルアミノエトキシ)アントラニル酸エチルエステル0.40g及び無水ジメチルアセトアミド10mlを用い実施例29に準じて反応させると、融点148−150℃を有する目的化合物の黄色結晶0.13gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 0.99 (12H, d, J = 6.5 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.06 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.76 (2H, t, J= 6.8 Hz), 2.95−3.1 (2H, m), 3.92 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.25−4.4 (2H, m), 4.81 (2H, s), 7.2−7.3 (1H, m), 7.41 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.59 (1H, s),7.89 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 8.9 Hz), 10.77 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0386】
【実施例175】
2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−5−(2−ジイソプロピルアミノエトキシ)安息香酸(化合物番号1−340)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.11g、オキサリルクロリド0.03ml、ジメチルホルムアミド2滴、無水テトラヒドロフラン5ml、参考例70で得られた5−(2−ジイソプロピルアミノエトキシ)アントラニル酸0.09g及びジメチルアセトアミド5mlを用い実施例29に準じて反応させると、融点163−164℃を有する目的化合物の黄色結晶0.02gが得られた。
【0387】
【実施例176】
[3−(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノフェニル]酢酸エチルエステル(化合物番号1−111)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、参考例10で得られた3−アミノフェニル酢酸エチルエステル塩酸塩0.32g、トリエチルアミン0.5ml、無水テトラヒドロフラン10ml及びシアノホスホン酸ジエチル0.27mlを用い実施例77に準じて反応させると、融点119−123℃を有する目的化合物の白色結晶0.41gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.35 (3H, s), 3.64 (2H, s), 4.05−4.2 (2H,m), 4.90 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 7.6 Hz ), 7.29 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.55−7.7 (3H, m), 10.06 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0388】
【実施例177】
[4−(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノフェニル]酢酸エチルエステル(化合物番号1−117)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、参考例9で得られた4−アミノフェニル酢酸エチルエステル塩酸塩0.32g、トリエチルアミン0.5ml、無水テトラヒドロフラン10ml及びシアノホスホン酸ジエチル0.27mlを用い実施例77に準じて反応させると、融点133−136℃を有する目的化合物の黄色結晶0.49gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.35 (3H, s), 3.62 (2H, s), 4.08 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.90 (2H, s), 7.23 (2H, d, J = 8.4 Hz ), 7.63 (3H, d, J = 8.4 Hz), 7.64 (1H, s), 10.05 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0389】
【実施例178】
[3−(6−ヒドロキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノフェニル]酢酸(化合物番号1−110)
実施例176で得られた[3−(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノフェニル]酢酸エチルエステル0.17g、2規定水酸化カリウム水溶液2ml及びエタノール2mlを用い実施例43に準じて反応させると、融点142−146℃を有する目的化合物の黄色結晶0.03gが得られた。
【0390】
【実施例179】
[4−(6−ヒドロキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノフェニル]酢酸(化合物番号1−116)
実施例177で得られた[4−(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノフェニル]酢酸エチルエステル0.17g、2規定水酸化カリウム水溶液2ml、エタノール2mlを用い実施例43に準じて反応させると、融点161−165℃を有する目的化合物の黄色結晶0.07gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.05 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.12 (3H,s), 3.53 (2H, s), 4.79 (2H, s), 7.22 (2H, d, J = 8.5 Hz ), 7.62 (2H, d,J = 8.5 Hz), 7.65 (1H, s), 7.85 (1H, s, 重水の添加で消失), 9.99 (1H, s,重水の添加で消失), 12.28 (1H, br s, 重水の添加で消失)。
【0391】
【実施例180】
[3−(6−アセトキシ−5,7−ジ−t−ブチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノフェニル]酢酸エチルエステル(化合物番号1−283)
参考例72で得られた6−アセトキシ−5,7−ジ−t−ブチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.80g、参考例10で得られた3−アミノフェニル酢酸エチルエステル塩酸塩0.50g、トリエチルアミン0.64ml、無水テトラヒドロフラン10ml及びシアノホスホン酸ジエチル0.35mlを用い実施例77に準じて反応させると、融点70−71℃を有する目的化合物の黄色結晶0.60gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.27 (9H, s) 1.42 (9H, s), 2.35 (3H, s), 3.64 (2H, s), 4.08 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.5−4.6 (1H, m), 5.05 (1H, d, J = 13.4 Hz), 6.87 (1H, s), 7.00 (1H, d, J =7.8 Hz ), 7.29 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.5−7.65 (2H, m), 7.75 (1H, d, J = 1.6 Hz), 10.09 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0392】
【実施例181】
[4−(6−アセトキシ−5,7−ジ−t−ブチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノフェニル]酢酸エチルエステル(化合物番号1−285)
参考例72で得られた6−アセトキシ−5,7−ジ−t−ブチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.80g、参考例9で得られた4−アミノフェニル酢酸エチルエステル塩酸塩0.50g、トリエチルアミン0.64ml、無水テトラヒドロフラン10ml及びシアノホスホン酸ジエチル0.35mlを用い実施例77に準じて反応させると、融点199−200℃を有する目的化合物の白色結晶0.86gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.27 (9H, s) 1.42 (9H, s), 2.35 (3H, s), 3.62 (2H, s), 4.08 (2H, d, J = 7.1 Hz), 4.5−4.6 (1H, m), 5.05 (1H, d, J = 13.3 Hz), 6.87 (1H, s), 7.23 (2H, d, J =8.5 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.5 Hz), 10.07 (1H,s, 重水の添加で消失)。
【0393】
【実施例182】
[4−(6−アセトキシ−5,7−ジ−t−ブチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノフェニル]酢酸(化合物番号1−284)
実施例181で得られた[4−(6−アセトキシ−5,7−ジ−t−ブチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノフェニル]酢酸エチルエステル0.40g、2規定水酸化カリウム水溶液5ml及びエタノール5mlを用い実施例43に準じて反応させると、融点226−229℃を有する目的化合物の白色結晶0.32gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 1.27 (9H, s) 1.42 (9H, s), 2.35 (3H, s), 3.53 (2H, s), 4.5−4.6 (1H, m), 5.06 (1H, d, J = 13.3 Hz), 6.87 (1H, s), 7.22 (2H, d, J = 8.5 Hz ), 7.61 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.5 Hz), 10.06 (1H, s, 重水の添加で消失), 12.30 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0394】
【実施例183】
[3−(6−アセトキシ−5,7−ジ−t−ブチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノフェニル]酢酸(化合物番号1−282)
実施例180で得られた[3−(6−アセトキシ−5,7−ジ−t−ブチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノフェニル]酢酸エチルエステル0.30g、2規定水酸化カリウム水溶液5ml及びエタノール5mlを用い実施例43に準じて反応させると、融点191−193℃を有する目的化合物の白色結晶0.21gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 1.27 (9H, s) 1.42 (9H, s), 2.35 (3H, s), 3.54 (2H, s), 4.5−4.6 (1H, m), 5.05 (1H, d, J = 13.3 Hz), 6.87 (1H, s), 6.99 (1H, d, J = 7.5 Hz ), 7.27 (1H, t, J = 7.7 Hz ), 7.5−7.7 (2H, m), 7.76 (1H, d, J = 1.4 Hz), 10.08 (1H, br s, 重水の添加で消失)。
【0395】
【実施例184】
[2−(6−アセトキシ−5,7−ジ−t−ブチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノフェニル]酢酸エチルエステル(化合物番号1−281)
参考例72で得られた6−アセトキシ−5,7−ジ−t−ブチル−2H−クロメン−3−カルボン酸1.10g、オキサリルクロリド0.57ml、ジメチルホルムアミド2滴、2−アミノフェニル酢酸エチルエステル塩酸塩0.70g及び無水テトラヒドロフラン60mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点141−142℃を有する目的化合物の黄色結晶0.38gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、CDCl3) 1.24 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.33 (9H, s) 1.50 (9H, s), 2.34 (3H, s), 3.6−3.7 (2H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.6−4.75 (1H, m), 5.22 (1H, d, J = 13.3 Hz), 6.94 (1H, s), 7.05−7.15 (1H,m), 7.2−7.25 (1H, m), 7.3−7.4 (1H, m), 7.92 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.86 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0396】
【実施例185】
[2−(6−アセトキシ−5,7−ジ−t−ブチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノフェニル]酢酸(化合物番号1−280)
実施例184で得られた[2−(6−アセトキシ−5,7−ジ−t−ブチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノフェニル]酢酸エチルエステル0.30g、2規定水酸化ナトリウム水溶液1ml及びエタノール3mlを用い実施例43に準じて反応させると、融点134−136℃を有する目的化合物の白色結晶0.10gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、CDCl3) 1.32 (9H, s) 1.45 (9H, s), 2.34 (3H, s), 3.67 (2H, s), 4.6−4.7 (1H, m), 5.17(1H, d, J = 13.3 Hz), 6.93 (1H, s),7.1−7.2 (1H, m), 7.3−7.4 (2H, m), 7.81 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.1 Hz), 9.11 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0397】
【化13】
【0398】
【化14】
【0399】
【化15】
【0400】
【化16】
【0401】
【化17】
【0402】
【化18】
【0403】
【化19】
【0404】
【化20】
【0405】
【化21】
【0406】
【化22】
【0407】
【化23】
【0408】
【化24】
【0409】
【化25】
【0410】
【化26】
【0411】
【化27】
【0412】
【化28】
【0413】
【化29】
【0414】
【化30】
【0415】
【参考例1】
2,5−ジヒドロキシ−3,4,6−トリメチルベンズアルデヒド
トリメチルハイドロキノン50.0g及びジクロロメチルメチルエーテル59mlの塩化メチレン溶液500mlに氷冷下、四塩化チタン72mlの塩化メチレン溶液100mlを30分かけて滴下し、3℃で3時間撹拌した。反応終了後反応混合物を氷に注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去したのち得られた残査に酢酸エチル,n−Hexを加え超音波を与えた。析出した結晶をろ取すると、融点140−142℃を有する目的化合物の黄色結晶23.2gが得られた。
【0416】
【参考例2】
5−アセトキシ−2−ヒドロキシ−3,4,6−トリメチルベンズアルデヒド
参考例1で得られた2,5−ジヒドロキシ−3,4,6−トリメチルベンズアルデヒド36.8g無水酢酸27mlピリジン23ml及び塩化メチレン400mlの反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を氷水に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液、塩酸水溶液及び水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去したのち得られた残査に酢酸エチル,n−Hexを加え超音波を与えた。析出した結晶をろ取すると、融点148−152℃を有する目的化合物の黄色結晶43.6gが得られた。
【0417】
【参考例3】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニトリル及び6−ヒドロキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニトリル
参考例2で得られた5−アセトキシ−2−ヒドロキシ−3,4,6,−トリメチルベンズアルデヒド43.0g、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン4.99g及びアクリロニトリルの混合物を加熱還流下、14時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に酢酸エチルを加え、2規定水酸化ナトリウム水溶液、2規定塩酸水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去したのち得られた残査にエタノールを加え超音波を与えた。析出した結晶をろ取すると、融点135−137℃を有する目的化合物(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニトリル)の黄色結晶14.7gが得られた。また、母液を濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)に付すと、目的化合物(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニトリル:6−ヒドロキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニトリル=5:3)の黄色結晶15.5gが得られた。
【0418】
【参考例4】
6−ヒドロキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸
参考例3で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニトリル25.0g、同じく参考例3で得られた6−ヒドロキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニトリル5.20g、3規定水酸化ナトリウム水溶液300ml及びジオキサン300mlの混合物を加熱還流下、4時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を氷に注ぎ、2規定塩酸水溶液用いて中和した。析出した結晶をろ取すると、融点>225℃(dec.)を有する目的化合物の黄色結晶27.8gが得られた。
【0419】
【参考例5】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸
参考例4で得られた6−ヒドロキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸27.8g、無水酢酸17.1ml及びピリジン300mlを用い参考例2に準じて反応させると、融点>235℃(dec.)を有する目的化合物の黄色結晶31.5gが得られた。
【0420】
【参考例6】
2−ヒドロキシ−4,5−ジメトキシベンズアルデヒド
3,4−ジメトキシフェノール20.0g、ジクロロメチルメチルエーテル32.8g、四塩化チタン54.1g及び塩化メチレン260mlを用い参考例1に準じて反応させると、融点94−96℃を有する目的化合物の褐色粉末19.5gが得られた。
【0421】
【参考例7】
6,7−ジメトキシ−2H−クロメン−3−カルボニトリル
参考例6で得られた2−ヒドロキシ−4,5−ジメトキシベンズアルデヒド19.2g、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン2.72g及びアクリロニトリル28.0gを用い参考例3に準じて反応させると、融点95−110℃を有する目的化合物の黄色針状結晶17.3gが得られた。
【0422】
【参考例8】
6,7−ジメトキシ−2H−クロメン−3−カルボン酸
参考例7で得られた6,7−ジメトキシ−2H−クロメン−3−カルボニトリル10.0g、3規定水酸化ナトリウム水溶液200ml及びジオキサン100mlを用い参考例4に準じて反応させると、融点223−225℃を有する目的化合物の黄色針状結晶9.24gが得られた。
【0423】
【参考例9】
4−アミノ−フェニル酢酸エチルエステル塩酸塩
4−アミノ−フェニル酢酸20.0g、エタノール100ml及び4規定塩化水素−ジオキサン溶液100mlの混合物を室温で6時間撹拌した。一夜放置したのち、反応溶液より溶剤を留去し、得られた残査に酢酸エチルを加え超音波を与えた。析出した結晶をろ取すると、融点190−192℃を有する目的化合物の無色結晶27.9gが得られた。
【0424】
【参考例10】
3−アミノ−フェニル酢酸エチルエステル塩酸塩
3−アミノ−フェニル酢酸20.0g、エタノール100ml及び4規定塩化水素−ジオキサン溶液100mlを用い参考例9に準じて反応させると、融点117−119℃を有する目的化合物の褐色結晶28.6gが得られた。
【0425】
【参考例11】
2−アミノ−5−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル
2−アミノ−5−ヒドロキシ安息香酸10.0g、エタノール100ml及び4規定塩化水素−ジオキサン溶液100mlを用い参考例9に準じて反応させると、融点143−144℃を有する目的化合物の暗褐色結晶4.18gが得られた。
【0426】
【参考例12】
3−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−(4−ニトロフェニル)アクリル酸エチルエステル
4−ニトロフェニル酢酸エチルエステル3.00g、4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド2.07g、ピペラジン0.71ml、酢酸0.41ml及びトルエン60mlの混合物を、100℃で7時間撹拌し、室温で一夜放置した。反応混合物を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去したのちシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1)に付すと、融点152−153℃を有する目的化合物の白色結晶1.35gが得られた。
【0427】
【参考例13】
2−(4−アミノフェニル)−3−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アクリル酸エチルエステル
参考例12で得られた3−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−(4−ニトロフェニル)アクリル酸エチルエステル0.40g、亜鉛1.25g、酢酸0.25ml及びメタノール40mlの混合物を、加熱還流下2時間撹拌した。反応混合物よりセライトを用いて亜鉛を除去し、得られた母液を炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去し、減圧乾燥すると、Rf値=0.39(シリカゲル薄層クロマトグラフィー;n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)を有する目的化合物の黄色油状物質0.37gが得られた。
【0428】
【参考例14】
3−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)アクリル酸エチルエステル
4−ニトロフェニル酢酸エチルエステル1.00g、1−メチル−1H―ピロール−2−カルバルデヒド0.51ml、ピペラジン0.19ml、酢酸0.11ml及びトルエン20mlを用い参考例12に準じて反応させると、融点135−137℃を有する目的化合物の橙色結晶0.71gが得られた。
【0429】
【参考例15】
2−(4−アミノフェニル)−3−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)アクリル酸エチルエステル
参考例14で得られた3−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)アクリル酸エチルエステル0.65g、亜鉛2.26g、酢酸0.40ml及びメタノール16mlを用い参考例13に準じて反応させると、融点107−109℃を有する目的化合物の黄色結晶0.59gが得られた。
【0430】
【参考例16】
3−[1−(4−クロロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2−(4−ニトロフェニル)アクリル酸エチルエステル
4−ニトロフェニル酢酸エチルエステル1.27g、1−(4−クロロフェニル)−1H−ピロール−2−カルバルデヒド1.25g、ピペラジン0.30ml、酢酸0.17ml及びトルエン30mlを用い参考例12に準じて反応させると、融点135−137℃を有する目的化合物の黄色結晶0.49gが得られた。
【0431】
【参考例17】
2−(4−アミノフェニル)−3−[1−(4−クロロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]アクリル酸エチルエステル
参考例16で得られた3−[1−(4−クロロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2−(4−ニトロフェニル)アクリル酸エチルエステル0.45g、亜鉛1.19g、酢酸0.25ml及びメタノール10mlを用い参考例13に準じて反応させると、融点141−143℃を有する目的化合物の黄色結晶0.42gが得られた。
【0432】
【参考例18】
2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ−[b]チオフェン−3−カルボン酸
2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ−[b]チオフェン−3−カルボン酸エチルエステル3.0g、水酸化ナトリウム5.33g、水18.6mlのメタノール溶液75mlを5.5時間加熱還流した。反応溶液より溶剤を留去し、残査に水を加え、2規定塩酸水溶液66mlで中和した。析出した結晶を濾取した後水洗し、減圧乾燥すると融点124−130℃を有する目的化合物の淡褐色粉末2.21gが得られた。
【0433】
【参考例19】
3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン
ビスピナコラトジボロン0.88g、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)0.07g、酢酸カリウム0.93gの混合物を窒素置換した後、無水ジメチルスルホキシド5mlに懸濁し3−ブロモピリジン0.50gを加え、80℃で4.6時間撹拌した。反応溶液より溶剤を留去し、得られた残査に水を加え、トルエンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、不溶物を濾去した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去し減圧乾燥すると融点52−68℃を有する目的化合物の渇色固体0.42gが得られた。
【0434】
【参考例20】
2−アミノ−5−(3−ピリジル)安息香酸メチルエステル
2−アミノ−5−ブロモ安息香酸メチル0.45g、参考例19で得られた3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン0.40g、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)0.09g、2M炭酸カリウム水溶液2.0mlの無水N,N−ジメチルホルムアミド溶液10mlを80℃で16時間撹拌した。反応溶液より溶剤を留去し、得られた残査に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去したのちシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)に付して精製すると融点119−122℃を有する目的化合物の淡黄色結晶0.12gが得られた。
【0435】
【参考例21】
3−(2−ジイソプロピルアミノエトキシ)−4−メトキシ−ニトロベンゼン2−メトキシ−5−ニトロフェノール10.0g、2−(ジイソプロピルアミノ)エタノール8.59g、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン29.8g、トリ−n−ブチルホスフィン23.9gのトルエン溶液400mlに室温で3時間超音波振動を与えた後、室温で5時間撹拌し、一夜放置した。不溶物を濾去した後、溶剤を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)に付して精製すると、Rf値=0.69(シリカゲル薄層クロマトグラフィー;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)を有する目的化合物の黄色油状20.1gが得られた。
【0436】
【参考例22】
3−(2−ジイソプロピルアミノエトキシ)−4−メトキシアニリン
参考例21で得られた3−(2−ジイソプロピルアミノエトキシ)−4−メトキシ−ニトロベンゼン17.4g、10%パラジウム炭素2.6g及びメタノール200mlを用い、実施例82に準じて反応を行った。反応終了後、10%パラジウム炭素を濾去し、ろ液よりメタノールを留去した。残渣を逆相液体クロマトグラフィー(アセトニトリル:水=2:3)に付すと、Rf値=0.18(シリカゲル薄層クロマトグラフィー;酢酸エチル:メタノール=9:1)を有する目的化合物の褐色油状14.5gが得られた。
【0437】
【参考例23】
5−(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−d][1,3]オキサジン−7−オン
実施例53で得られた5−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニルアミノ]−3H−イミダゾ−ル−4−カルボン酸3.91g、無水酢酸2.87mlのピリジン溶液80mlを室温で1.5時間撹拌した。反応溶液より溶剤を留去し、残査に水を加え、2規定塩酸水溶液で酸性とした。析出した結晶を濾取した後、水及びジイソプロピルエーテルで洗浄すると融点308−310℃を有する目的化合物の黄色粉末3.58gが得られた。
【0438】
【参考例24】
2−(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−イル)ベンゾ[d][1,3]オキサジン−4−オン
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸25.0g、塩化チオニル100ml及びジメチルホルムアミド3滴の混合物を室温で6時間撹拌した。反応溶液より溶剤を留去したのち減圧乾燥した。得られた固体を、アントラニル酸13.6gのピリジン溶液250mlに加えて、室温で6時間撹拌した。反応溶液より溶剤を留去し得られた残査に酢酸エチルを加え超音波を与えた。析出した結晶をろ取し水を加え超音波を与えて析出した結晶をろ取すると、融点246−247℃を有する目的化合物の黄色結晶11.0gが得られた。
【0439】
【参考例25】
2,5−ジヒドロキシ−4−t−ブチルベンズアルデヒド
t−ブチルハイドロキノン49.84g、ジクロロメチルメチルエーテル58.63g、四塩化チタン96.75g及び塩化メチレン1250mlを用い参考例1に準じて反応させると、融点178−179℃を有する目的化合物の褐色粉末9.43gが得られた。
【0440】
【参考例26】
7−t−ブチル−6−ヒドロキシ−2H−クロメン−3−カルボン酸t−ブチルエステル
参考例25で得られた2,5−ジヒドロキシ−4−t−ブチルベンズアルデヒド5.53g、炭酸カリウム3.94g、アクリル酸t−ブチルエステル5.48g及びジメチルホルムアミド111mlを用い参考例3に準じて反応させると、目的化合物の黄色針状結晶1.92gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 1.38 (9H, s), 1.53 (9H, s), 4.69 (1H,s), 4.87 (2H, s), 6.47 (1H, s), 6.80 (1H, s), 7.24 (1H, s)。
【0441】
【参考例27】
7−t−ブチル−6−ヒドロキシ−2H−クロメン−3−カルボン酸
参考例26で得られた7−t−ブチル−6−ヒドロキシ−2H−クロメン−3−カルボン酸t−ブチルエステル1.92g、トリフルオロ酢酸19ml及び塩化メチレン38mlの混合物を室温で1時間撹拌した。反応溶液より溶剤を留去し、残査にn−ヘキサン及びイソプロピルエーテルを加えて結晶を濾取すると、融点202℃(dec.)を有する目的化合物の黄色針状結晶1.46gが得られた。
【0442】
【参考例28】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニルクロリド
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、オキサリルクロリド0.25g及び無水テトラヒドロフラン20mlの混合物にジメチルホルムアミド2滴を室温で滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌したのち、反応溶液より溶剤を留去し、減圧乾燥すると、目的化合物の褐色固体0.56gが粗精製物として得られた。
【0443】
【参考例29】
6−アセトキシ−5,7−ジ−t−ブチル−2H−クロメン−3−カルボン酸アミド
参考例71で得られた6−アセトキシ−5,7−ジ−t−ブチル−2H−クロメン−3−カルボニトリル11.7g、3規定水酸化カリウム52.2ml及び1,4−ジオキサン99mlの混合物を28時間加熱還流した。反応混合物を放冷後3規定塩酸で中和し、析出した結晶を濾過すると、目的化合物の橙色結晶6.98gが得られた。
【0444】
【参考例30】
6−フルオロ−2H−クロメン−3−カルボニトリル
5−フルオロサリチルアルデヒド1.00g、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン0.17g及びアクリロニトリル1.90gを用い参考例3に準じて反応させると、融点85−88℃を有する目的化合物の淡黄色粉末0.80gが得られた。
【0445】
【参考例31】
6−フルオロ−2H−クロメン−3−カルボン酸
参考例30で得られた6−フルオロ−2H−クロメン−3−カルボニトリル0.78g、水酸化ナトリウム2.40g、1,4−ジオキサン20ml及び蒸留水20mlの混合物を8時間加熱還流した。室温で一晩放置後4.5時間加熱還流したのちにエタノール25mlを加えさらに36時間加熱還流した。室温に冷却したのち反応混合物に濃塩酸水溶液を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄したのちに無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去したのち析出物をn−ヘキサンを用いて濾取、洗浄すると融点208−209℃を有する目的物の黄色粉末0.69gが得られた。
【0446】
【参考例32】
6−メチル−2H−クロメン−3−カルボニトリル
5−メチルサリチルアルデヒド5.00g、炭酸カリウム8.30g及びアクリロニトリル30mlの混合物を3.5時間加熱還流したのち一晩放置した。反応混合物に1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン3.40gとN,N−ジメチルホルムアミド30mlを加え85℃で9時間撹拌したのち室温で4日間放置した。反応混合物に水100ml、酢酸エチル150ml及びアセトン50mlを加え不溶物を濾去したのちに酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去し得られた残査をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル50g+”LiChroprepNH2”(MERCK社製)50g、n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)に付すと、融点88−90℃を有する目的化合物の白色粉末1.18gが得られた。
【0447】
【参考例33】
6−メチル−2H−クロメン−3−カルボン酸
参考例32で得られた6−メチル−2H−クロメン−3−カルボニトリル1.10g、水酸化カリウム2.00g、1,4−ジオキサン15ml、エタノール30ml及び蒸留水20mlの混合物を2日間加熱還流した。室温に冷却したのち、反応混合物に2規定塩酸水溶液を加え酸性とし1時間撹拌した。析出物を濾取し、蒸留水次いでジイソプロピルエーテルで洗浄すると融点192−193℃を有する目的物の黄色粉末1.04gが得られた。
【0448】
【参考例34】
7−ベンジルオキシ−2H−クロメン−3−カルボニトリル
4−ベンジルオキシサリチルアルデヒド5.00g、炭酸カリウム6.10g、アクリロニトリル30ml、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン2.50g及びジメチルホルムアミド30mlを用い参考例32に準じて反応させると、融点71−73℃を有する目的化合物の灰白色粉末2.66gが得られた。
【0449】
【参考例35】
7−ベンジルオキシ−2H−クロメン−3−カルボン酸
参考例34で得られた7−ベンジルオキシ−2H−クロメン−3−カルボニトリル2.60g、水酸化カリウム2.80g、1,4−ジオキサン15ml、エタノール35ml及び蒸留水25mlを用い参考例33に準じて反応させると、融点198−203℃を有する目的化合物の灰白色粉末1.67gが得られた。
【0450】
【参考例36】
6−ブロモ−2H−クロメン−3−カルボニトリル
5−ブロモサリチルアルデヒド25.0g、アクリロニトリル24.4ml、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン2.79g及び無水ジメチルホルムアミド250mlの混合物を80℃で14時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に酢酸エチルを加え、2規定水酸化ナトリウム水溶液、2規定塩酸水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去したのちシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1)に付すと、Rf値=0.39(シリカゲル薄層クロマトグラフィー;n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1)を有する目的化合物の黄色針状結晶8.69gが得られた。
【0451】
【参考例37】
6−フェニル−2H−クロメン−3−カルボニトリル
参考例36で得られた6−ブロモ−2H−クロメン−3−カルボニトリル1.00g、フェニルボロン酸0.52g、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)0.20g、2M炭酸カリウム水溶液4.2ml、無水ジメチルホルムアミド20mlを用い実施例126に準じて反応させると、Rf値=0.38(シリカゲル薄層クロマトグラフィー;n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1)を有する目的化合物の淡黄色粉末0.75gが得られた。
【0452】
【参考例38】
6−フェニル−2H−クロメン−3−カルボン酸
参考例37で得られた6−フェニル−2H−クロメン−3−カルボニトリル0.80g、3規定水酸化ナトリウム水溶液16ml及びジオキサン8mlを用い参考例4に準じて反応させると、Rf値=0.041(シリカゲル薄層クロマトグラフィー;n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1)を有する目的化合物の淡黄色粉末0.66gが得られた。
【0453】
【参考例39】
6−(3−ピリジル)−2H−クロメン−3−カルボニトリル
参考例36で得られた6−ブロモ−2H−クロメン−3−カルボニトリル1.00g、ピリジン−3−ボロン酸0.52g、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)0.20g、2M炭酸カリウム水溶液4.2ml及び無水ジメチルホルムアミド20mlを用い実施例126に準じて反応させると、Rf値=0.37(シリカゲル薄層クロマトグラフィー;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:3)を有する目的化合物の淡黄色粉末0.40gが得られた。
【0454】
【参考例40】
6−(3−ピリジル)−2H−クロメン−3−カルボン酸
参考例39で得られた6−(3−ピリジル)−2H−クロメン−3−カルボニトリル0.36g、3規定水酸化ナトリウム水溶液8ml及びジオキサン4mlを用い参考例4に準じて反応を行った。反応終了後、反応混合物を氷に注ぎ、2規定塩酸水溶液用いて酸性としたのち、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。酢酸エチルで抽出したのち、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去したのち減圧乾燥させると、Rf値=0.06(シリカゲル薄層クロマトグラフィー;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:3)を有する目的化合物の淡黄色粉末0.17gが得られた。
【0455】
【参考例41】
2−アミノ−5−フェニル安息香酸メチルエステル
2−アミノ−5−ブロモ安息香酸メチル3.00g、フェニルボロン酸1.59g、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)0.60g、2M炭酸カリウム水溶液13.0ml及び無水ジメチルホルムアミド60mlを用い実施例126に準じて反応させると、Rf値=0.49(シリカゲル薄層クロマトグラフィー;n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)を有する目的化合物の乳白色固体1.30gが得られた。
【0456】
【参考例42】
N−t−ブトキシカルボニル−2−ニトロフェニルカルバミン酸−t−ブチルエステル
2−ニトロアニリン10.0g、ジ−t−ブチルジカーボネート49.9ml及び4−ジメチルアミノピリジン0.88gのメタノール溶液200mlを室温で3時間撹拌した。室温で一晩放置したのち、反応溶液より溶剤を留去し、得られた残査に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去したのち、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1→2:1)に付すと、融点55−57℃を有する目的化合物の黄色結晶23.1gが得られた。
【0457】
【参考例43】
2−ニトロフェニルカルバミン酸−t−ブチルエステル
参考例42で得られたN−t−ブトキシカルボニル−2−ニトロフェニルカルバミン酸−t−ブチルエステル18.0gのメタノール溶液200mlに28%ナトリウムメトキシド−メタノール溶液10.8mlを加え、室温で3時間撹拌した。室温で一晩放置したのち、反応溶液より溶剤を留去し、得られた残査に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去したのち、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1)に付すと、融点83−84℃を有する目的化合物の黄色結晶5.70gが得られた。
【0458】
【参考例44】
2−アミノフェニルカルバミン酸−t−ブチルエステル
参考例43で得られた2−ニトロフェニルカルバミン酸−t−ブチルエステル3.20g、10%パラジウム炭素0.64g及びメタノール60mlを用い実施例82に準じて反応させると、融点102−103℃を有する目的化合物の白色結晶2.81gが得られた。
【0459】
【参考例45】
N,N−ジ−t−ブトキシカルボニル−1,2−フェニレンジアミン
参考例42で得られたN−t−ブトキシカルボニル−2−ニトロフェニルカルバミン酸−t−ブチルエステル3.40g、10%パラジウム炭素0.70g及びメタノール60mlを用い実施例82に準じて反応させると、融点96−98℃を有する目的化合物の白色結晶3.11gが得られた。
【0460】
【参考例46】
2−(4−ピリジル)−ニトロベンゼン
2−ブロモニトロベンゼン0.66g、ピリジン−4−ボロン酸0.40g、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)0.15g、2M炭酸カリウム水溶液3.3ml及び無水ジメチルホルムアミド15mlを用い実施例126に準じて反応させると、Rf値=0.45(シリカゲル薄層クロマトグラフィー;酢酸エチル)を有する目的化合物の褐色油状物質0.26gが得られた。
【0461】
【参考例47】
2−(4−ピリジル)アニリン
参考例46で得られた2−(4−ピリジル)−ニトロベンゼン0.25g、10%パラジウム炭素0.05g及びメタノール5mlを用い実施例82に準じて反応させると、Rf値=0.31(シリカゲル薄層クロマトグラフィー;酢酸エチル)を有する目的化合物の無色固体0.22gが得られた。
【0462】
【参考例48】
2−アミノ−5−(4−ピリジル)安息香酸メチルエステル
2−アミノ−5−ブロモ安息香酸メチル0.90g、ピリジン−4−ボロン酸0.48g、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)0.18g、2M炭酸カリウム水溶液3.9ml及び無水ジメチルホルムアミド18mlを用い実施例126に準じて反応させると、Rf値=0.16(シリカゲル薄層クロマトグラフィー;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:2)を有する目的化合物の白色粉末0.24gが得られた。
【0463】
【参考例49】
2−(2−ピリジル)−ニトロベンゼン
2−ヨードニトロベンゼン1.50g、トリ−n−ブチル−(2−ピリジル)−すず2.44g、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)0.21gの無水テトラヒドロフラン溶液30mlを加熱還流下、47時間撹拌した。反応溶液より溶剤を留去し、得られた残査に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去したのちシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)に付すと、Rf値=0.29(シリカゲル薄層クロマトグラフィー;n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)を有する目的化合物の黄色油状0.69gが得られた。
【0464】
【参考例50】
2−(2−ピリジル)アニリン
参考例49で得られた2−(2−ピリジル)−ニトロベンゼン0.68g、10%パラジウム炭素0.14g及びメタノール10mlを用い実施例82に準じて反応させると、Rf値=0.65(シリカゲル薄層クロマトグラフィー;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)を有する目的化合物の無色油状0.49gが得られた。
【0465】
【参考例51】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸[2−(ベンジルオキシカルバモイル)フェニル]アミド
参考例24で得られた2−(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−イル)ベンゾ[d][1,3]オキサジン−4−オン0.50g、O−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩0.63g、無水ピリジン10mlを用い実施例125に準じて反応を行った。反応終了後、反応溶液より溶剤を留去し、得られた残査に水、及び酢酸エチルを加え超音波を与えて析出した結晶を濾取すると、Rf値=0.43(シリカゲル薄層クロマトグラフィー;酢酸エチル)を有する目的化合物の黄色粉末0.36gが得られた。
【0466】
【参考例52】
2−ニトロフェニル酢酸エチルエステル
2−ニトロフェニル酢酸6.80g、エタノール70ml及び4規定塩化水素−ジオキサン溶液70mlを用い参考例9に準じて反応させると、融点57−58℃を有する目的化合物の淡褐色結晶7.70gが得られた。
【0467】
【参考例53】
2−アミノフェニル酢酸エチルエステル
参考例52で得られた2−ニトロフェニル酢酸エチルエステル1.10g、10%パラジウム炭素1.00g及びメタノール20mlを用い実施例82に準じて反応させると、Rf値=0.55(シリカゲル薄層クロマトグラフィー;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)を有する目的化合物の淡褐色結晶0.92gが得られた。
【0468】
【参考例54】
7−メトキシ−2H−クロメン−3−カルボニトリル
4−メトキシサリチルアルデヒド5.00g、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン3.7g、アクリロニトリル10.6g及び無水トルエン50mlの混合物を4日間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却したのちカラムクロマトグラフィー(シリカゲル30g+”ChromatorexNH”(富士シリシア社製)30g、n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)に付すと、融点90−93℃を有する目的化合物の橙色粉末1.69gが得られた。
【0469】
【参考例55】
7−メトキシ−2H−クロメン−3−カルボン酸
参考例54で得られた7−メトキシ−2H−クロメン−3−カルボニトリル1.65g、水酸化カリウム2.5g、1,4−ジオキサン15ml、エタノール30ml及び蒸留水20mlを用い参考例33に準じて反応させると、融点201−203℃を有する目的化合物の黄色粉末1.03gが得られた。
【0470】
【参考例56】
5−メトキシ−2H−クロメン−3−カルボニトリル
6−メトキシサリチルアルデヒド5.00g、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン3.7g、アクリロニトリル10.6g及び無水トルエン50mlを用い参考例54に準じて反応させると、融点66−69℃を有する目的化合物の黄色粉末3.93gが得られた。
【0471】
【参考例57】
5−メトキシ−2H−クロメン−3−カルボン酸
参考例56で得られた5−メトキシ−2H−クロメン−3−カルボニトリル3.90g、水酸化カリウム5.6g、1,4−ジオキサン30ml、エタノール60ml及び蒸留水40mlを用い参考例33に準じて反応させると、融点232−233℃を有する目的化合物の淡黄色粉末2.40gが得られた。
【0472】
【参考例58】
6−トリフルオロメトキシ−2H−クロメン−3−カルボニトリル
5−トリフルオロメトキシサリチルアルデヒド4.00g、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン2.10g、アクリロニトリル5.30g及び無水トルエン50mlを用い参考例54に準じて反応させると、融点48−50℃を有する目的化合物の橙色固体2.86gが得られた。
【0473】
【参考例59】
6−トリフルオロメトキシ−2H−クロメン−3−カルボン酸
参考例58で得られた6−トリフルオロメトキシ−2H−クロメン−3−カルボニトリル2.80g、水酸化カリウム3.4g、1,4−ジオキサン25ml、エタノール50ml及び蒸留水30mlを用い参考例33に準じて反応させると、融点186−188℃を有する目的化合物の淡黄色粉末0.91gが得られた。
【0474】
【参考例60】
6−t−ブチル−2H−クロメン−3−カルボニトリル
5−t−ブチルサリチルアルデヒド5.00g、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン3.10g、アクリロニトリル10.6g及び無水トルエン50mlを用い参考例54に準じて反応させると、融点84−86℃を有する目的化合物の黄色固体1.96gが得られた。
【0475】
【参考例61】
6−t−ブチル−2H−クロメン−3−カルボン酸
参考例60で得られた6−t−ブチル−2H−クロメン−3−カルボニトリル1.90g、水酸化カリウム2.5g、1,4−ジオキサン15ml、エタノール30ml及び蒸留水20mlを用い参考例33に準じて反応させると、融点197−199℃を有する目的化合物の黄色粉末0.36gが得られた。
【0476】
【参考例62】
2−アミノ−5−(2−ピリジル)安息香酸メチルエステル
2−アミノ−5−ブロモ安息香酸メチル1.70g、トリ−n−ブチル−(2−ピリジル)すず3.00g、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)0.26g及び無水テトラヒドロフラン30mlを用い参考例49に準じて反応させると、Rf値=0.47(シリカゲル薄層クロマトグラフィー;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)を有する目的化合物の淡黄色固体0.44gが得られた。
【0477】
【参考例63】
4−(4−ニトロフェノキシ)安息香酸エチルエステル
1−フルオロ−4−ニトロベンゼン5.00g及び4−ヒドロキシ安息香酸5.89gの無水ジメチルホルムアミド溶液100mlに室温で55重量%水素化ナトリウム1.55gを少しずつ加え、室温で1時間撹拌した。室温で2日間放置したのち、反応溶液より溶剤を留去し、得られた残査に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去したのち、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1)に付すと、Rf値=0.25(シリカゲル薄層クロマトグラフィー;n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1)を有する目的化合物の淡黄色結晶9.77gが得られた。
【0478】
【参考例64】
4−(4−アミノフェノキシ)安息香酸エチルエステル
参考例63で得られた4−(4−ニトロフェノキシ)安息香酸エチルエステル7.50g、10%パラジウム炭素0.70g及びメタノール150mlを用い実施例82に準じて反応させると、Rf値=0.06(シリカゲル薄層クロマトグラフィー;n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1)を有する目的化合物の黄色油状物質6.72gが得られた。
【0479】
【参考例65】
3,4,5−トリメトキシアントラニル酸
3,4,5−トリメトキシアントラニル酸メチルエステル2.00g、2規定水酸化ナトリウム水溶液25ml及びメタノール25mlを用い参考例43に準じて反応させると、Rf値=0.73(シリカゲル薄層クロマトグラフィー;酢酸エチル)を有する目的化合物の紫色結晶0.40gが得られた。
【0480】
【参考例66】
5−ヒドロキシ−2−ニトロ安息香酸エチルエステル
5−ヒドロキシ−2−ニトロ安息香酸10.0g、エタノール100ml及び4規定塩化水素−ジオキサン溶液100mlを用い参考例9に準じて反応させると、Rf値=0.79(シリカゲル薄層クロマトグラフィー;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)を有する目的化合物の黄色結晶7.20gが得られた。
【0481】
【参考例67】
5−(2−ジイソピロピルアミノエトキシ)−2−ニトロ安息香酸エチルエステル
参考例66で得られた5−ヒドロキシ−2−ニトロ安息香酸エチルエステル7.20g、ジイソプロピルアミノエタノール14.6ml、1,1’−アゾジカルボニルジピペリジン34.0g、トリブチルホスフィン34.0ml及び無水トルエン170mlを用い実施例79に準じて反応させると、Rf値=0.24(シリカゲル薄層クロマトグラフィー;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)を有する目的化合物の黄色油状物質2.30gが得られた。
【0482】
【参考例68】
5−(2−ジイソプロピルアミノエトキシ)アントラニル酸エチルエステル
参考例67で得られた5−(2−ジイソプロピルアミノエトキシ)−2−ニトロ安息香酸エチルエステル1.00g、10%パラジウム炭素0.10g及びエタノール15mlを用い実施例82に準じて反応させると、Rf値=0.35(シリカゲル薄層クロマトグラフィー;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)を有する目的化合物の黄色油状物質0.88gが得られた。
【0483】
【参考例69】
5−(2−ジイソプロピルアミノ)エトキシ−2−ニトロ安息香酸
参考例67で得られた5−(2−ジイソプロピルアミノ)エトキシ−2−ニトロ安息香酸エチルエステル0.6g、2規定水酸化カリウム水溶液5ml、エタノール5mlを用い実施例43に準じて反応させると、Rf値=0.05(シリカゲル薄層クロマトグラフィー;酢酸エチル)を有する目的化合物の白色結晶0.12gが得られた。
【0484】
【参考例70】
5−(2−ジイソプロピルアミノ)エトキシアントラニル酸
参考例69で得られた5−(2−ジイソプロピルアミノ)エトキシ−2−ニトロ安息香酸0.12g、10%パラジウム炭素0.01g及びエタノール2mlを用い、実施例82に準じて反応させると、Rf値=0.63(シリカゲル薄層クロマトグラフィー;酢酸エチル)を有する目的化合物の黄色油状0.09gが得られた。
【0485】
【参考例71】
6−アセトキシ−5,7−ジ−t−ブチル−2H−クロメン−3−カルボニトリル
5−アセトキシ−4,6−ジ−t−ブチル−5−サリチルアルデヒド19.8g、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン1.75g及びアクリロニトリル18.2gを用い参考例3に準じて反応させると、目的化合物15.0gが得られた。
【0486】
【参考例72】
6−アセトキシ−5,7−ジ−t−ブチル−2H−クロメン−3−カルボン酸参考例29で得られた6−アセトキシ−5,7−ジ−t−ブチル−2H−クロメン−3−カルボン酸アミド13.1g、4規定塩酸−ジオキサン268ml及び6規定塩酸水溶液50mlの混合物を70時間加熱還流した。反応混合物を放冷し、析出した無機塩を濾過した。濾液を濃縮し、得られた残査に酢酸エチルを加えた。酢酸エチル溶液を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶媒を留去し、得られた残査をメタノールを用いて洗浄すると、目的化合物6.69gが得られた。
【0487】
【試験例1】
細胞増殖抑制作用
血管内皮増殖因子(VEGF、ヒト組替え体)により誘発される細胞増殖と、それに対する被験物質の細胞増殖抑制作用を調べた。ヒトさい帯静脈内皮細胞(クラボウ)は、5%牛胎児血清(Hyclone)、ペニシリン(GIBCO BRL)を終濃度60 U/ml、ストレプトマイシン(GIBCO BRL)を終濃度60 mg/ml、アンフォテリシンB(GIBCO BRL)を終濃度1 mg/mlで添加したMedium199(GIBCO BRL)中で培養した。培養は37℃、5%CO2通気下で行なった。細胞にVEGF(和光純薬工業)を終濃度50 ng/mlで添加し、0.29μM〜300μMの濃度の被験物質を添加して3日後に、Cell Counting Kit−8 (DOJINDO)を用いて各濃度における細胞増殖の程度(細胞増殖率)をそれぞれ求めた。これらの結果から50%細胞増殖阻害濃度(50%細胞増殖阻害濃度は、VEGF非存在下における細胞増殖率を0、50ng/mlVEGF存在下における細胞増殖率を100としたときの、細胞増殖率が50になる濃度とした。)を求めることにより、当該被験物質の細胞増殖抑制作用の程度を評価した。なお、比較として、トラニラスト(キッセイ薬品)を用いた。
【0488】
その結果、実施例4(化合物番号1−224)、実施例5(化合物番号1−108)、実施例6(化合物番号1−114)、実施例9(化合物番号1−109)、実施例11(化合物番号1−115)、実施例14(化合物番号1−37)、実施例15(化合物番号1−74)、実施例16(化合物番号1−12)、実施例17(化合物番号1−262)、実施例19(化合物番号1−263)、実施例20(化合物番号1−240)、実施例23(化合物番号3−24)、実施例24(化合物番号1−125)、実施例25(化合物番号1−123)、実施例26(化合物番号1−122)、実施例27(化合物番号1−38)、実施例29(化合物番号1−258)、実施例30(化合物番号1−217)、実施例31(化合物番号1−54)、実施例33(化合物番号2−16)、実施例35(化合物番号2−17)、実施例36(化合物番号1−69)、実施例37(化合物番号1−91)、実施例39(化合物番号1−168)、実施例40(化合物番号1−226)、実施例41(化合物番号1−239)、実施例42(化合物番号1−120)、実施例44(化合物番号1−257)、実施例46(化合物番号1−229)、実施例52(化合物番号1−143)、実施例54(化合物番号2−15)、実施例55(化合物番号1−99)、実施例56(化合物番号1−100)、実施例57(化合物番号1−98)、実施例58(化合物番号1−101)、実施例59(化合物番号2−14)、実施例60(化合物番号1−102)、実施例61(化合物番号1−103)、実施例63(化合物番号1−228)、実施例64(化合物番号1−230)、実施例65(化合物番号1−231)、実施例66(化合物番号1−175)、実施例67(化合物番号1−179)、実施例74(化合物番号1−273)、実施例83(化合物番号1−225)、実施例84(化合物番号1−104)、実施例85(化合物番号1−272)、実施例89(化合物番号1−315)、実施例90(化合物番号1−305)、実施例91(化合物番号1−288)、実施例92(化合物番号1−289)、実施例94(化合物番号1−286)、実施例97(化合物番号1−348)、実施例103(化合物番号1−243)、実施例106(化合物番号1−356)実施例109(化合物番号1−67)、実施例111(化合物番号1−317)、実施例112(化合物番号1−336)、実施例113(化合物番号1−331)、実施例114(化合物番号1−326)、実施例116(化合物番号1−332)、実施例118(化合物番号1−301)、実施例120(化合物番号1−303)、実施例121(化合物番号1−302)、実施例122(化合物番号1−325)、実施例124(化合物番号1−316)、実施例125(化合物番号1−299)、実施例126(化合物番号1−320)、実施例127(化合物番号1−321)、実施例128(化合物番号1−70)、実施例130(化合物番号1−319)、実施例131(化合物番号1−298)、実施例132(化合物番号1−314)、実施例133(化合物番号1−309)及び実施例134(化合物番号1−304)番の化合物がトラニラストの3倍以上の細胞増殖抑制作用を示し、
実施例4(化合物番号1−224)、実施例5(化合物番号1−108)、実施例9(化合物番号1−109)、実施例16(化合物番号1−12)、実施例17(化合物番号1−262)、実施例19(化合物番号1−263)、実施例20(化合物番号1−240)、実施例33(化合物番号2−16)、実施例35(化合物番号2−17)、実施例37(化合物番号1−91)、実施例41(化合物番号1−239)、実施例42(化合物番号1−120)、実施例44(化合物番号1−257)、実施例46(化合物番号1−229)、実施例54(化合物番号2−15)、実施例55(化合物番号1−99)、実施例57(化合物番号1−98)、実施例58(化合物番号1−101)、実施例59(化合物番号2−14)、実施例63(化合物番号1−228)、実施例64(化合物番号1−230)、実施例84(化合物番号1−104)、実施例83(化合物番号1−225)、実施例89(化合物番号1−315)、実施例90(化合物番号1−305)、実施例92(化合物番号1−289)、実施例94(化合物番号1−286)、実施例97(化合物番号1−348)、実施例106(化合物番号1−356)、実施例109(化合物番号1−67)、実施例111(化合物番号1−317)、実施例112(化合物番号1−336)、実施例113(化合物番号1−331)、実施例114(化合物番号1−326)、実施例116(化合物番号1−332)、実施例120(化合物番号1−303)、実施例121(化合物番号1−302)、実施例124(化合物番号1−316)、実施例126(化合物番号1−320)、実施例130(化合物番号1−319)、実施例131(化合物番号1−298)又は実施例133(化合物番号1−309)番の化合物がトラニラストの10倍以上の細胞増殖抑制作用を示し、
実施例16(化合物番号1−12)、実施例19(化合物番号1−263)、実施例20(化合物番号1−240)、実施例33(化合物番号2−16)、実施例35(化合物番号2−17)、実施例42(化合物番号1−120)、実施例44(化合物番号1−257)、実施例54(化合物番号2−15)、実施例58(化合物番号1−101)、実施例84(化合物番号1−104)、実施例90(化合物番号1−305)、実施例94(化合物番号1−286)、実施例97(化合物番号1−348)、実施例112(化合物番号1−336)、実施例116(化合物番号1−332)又は実施例121(化合物番号1−302)番の化合物がトラニラストの30倍以上の細胞増殖抑制作用を示した。
【0489】
【試験例2】
アルドースリダクターゼ阻害作用
ジメチルスルホキシド(DMSO、1%)又は試験化合物及びDMSO(1%)を含むリンナトリウム酸緩衝液(0.3mol/L、pH6.2)30μLに、還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸(NADPH)溶液(1.5mmol/L)20μL及びアルドースリダクターゼ溶液(0.065unit/mL)20μLを添加し、30℃で5分間プレインキュベートした。その後、DL−グリセルアルデヒド(66mmol/L)30μLを添加し、反応を開始した。340nmの波長にて吸光度を4分間測定し、1分間あたりの吸光度の変化(アルドースリダクターゼ活性の指標)を算出した。DMSO存在下で測定した吸光度の変化を50%抑制する試験化合物の濃度(IC50)を表5に示した。
【0490】
【表5】
本発明化合物は優れたアルドースリダクターゼ阻害作用を示した。
【0491】
【試験例3】
コラーゲン合成抑制作用
トランスフォーミング・グロース・ファクターβ(transforming growth factor β(TGF−β))により誘導されるコラーゲン合成に対する試験化合物の抑制作用を調べた。コラーゲン合成は、Isbruckerらの方法(Isbrucker, R. A. et al.Platelet−derived growth factor and pentoxifylline modulation of collagen synthesis in myofibroblasts., Toxicology and applied pharmacology, 149, 120−126(1998))に従って測定した。96穴プレートに細胞を播き、集密的細胞単層(confluent)となった後、インスリン(5μg/mL)、トランスフェリン(5μg/mL)及び亜セレン酸(5ng/mL)を含む無血清のダルベッコズ・モディファイド・イーグル培地(ITS(ベクトン・ディッキンソン)、Dulbecco’s Modified Eagle Medium(DMEM))に交換した。1日後、インスリンライク・グロース・ファクターII(シグマ、insulin−like growth factor II(IGFII)、10ng/mL)及びL−アスコルビン酸(シグマ、50μg/mL)入りのITS、DMEM培地に交換し、TGF−β(genzyme、5ng/mL)で刺激し、同時に試験化合物を各種濃度で添加し、約43時間培養した。培養終了の約20時間前に、PROLINE L−[2,3,4,5−3H](第一化学薬品、37kBq)を添加した。
【0492】
次に、トリクロロ酢酸(和光、10%)でタンパク質を沈殿させ、エタノール(和光):エーテル(三菱ファインケミカル)(3:1)で洗浄後、沈殿中のコラーゲンをコラゲナーゼtype VII(SIGMA、2mg/mL)で分解し、トリクロロ酢酸(10%)及びタンニン酸(和光、5%)でタンパク質を沈殿させ、上清に含まれる3H(トリチウム)の量をトップカウント(Top Count、パッカード)で測定した。
【0493】
試験化合物の作用はTGF−βで誘導されるコラーゲン合成の50%阻害濃度(IC50)により評価した。その結果を表6に示した。また、比較化合物としてトラニラストを用いた。
【0494】
なお、試験にはラット腎臓由来線維芽細胞株NRK−49F細胞(大日本製薬)を用い、ウシ胎児血清(2.5%、fatal bovine serum(FBS)、三光純薬)、Nu Serum(2.5%、Collaborative Biomedical Products)、ペニシリンG(ギブコBRL、100unit/mL)、ストレプトマイシン(ギブコBRL、100μg/mL)及びファンギゾン(ギブコBRL、2.5μg/mL)を添加したDMEM培地(低グルコース、ギブコBRL)で培養した。
【0495】
【表6】
本発明化合物は優れたコラーゲン合成抑制作用を示した。
【0496】
【製剤例1】
注射剤
1.5 重量%の実施例1の化合物を、10容量%のプロピレングリコ−ル中で撹拌し、次いで、注射用水で一定容量にした後、滅菌して製造する。
【0497】
【製剤例2】
ソフトカプセル剤
消化性油状物、例えば、大豆油、綿実油又はオリーブ油中に入れた、実施例1の化合物の混合物を調製し、正置換ポンプでゼラチン中に注入して、100 mgの活性成分を含有するソフトカプセルを得て、洗浄後、乾燥する。
【0498】
【製剤例3】
錠剤
下記処方の粉末を混合し、トウモロコシデンプン糊を用いて湿式造粒、乾燥した後、打錠機により打錠して、一錠490 mgの錠剤とする。
【0499】
尚、所望により、剤皮を塗布することができる。
【0500】
【発明の効果】
本発明の化合物(I)及びその薬理上許容される塩は、優れた血管内皮細胞増殖抑制作用を示すため、糖尿病性網膜症及び網膜症、癌、リウマチの治療剤又は予防剤として有用である。
【0501】
また、本発明の化合物(I)及びその薬理上許容される塩は、優れたアルドースリダクターゼ阻害作用及びコラーゲン合成抑制作用を示すため、糖尿病性合併症に対する優れた予防又は治療活性を有し、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性大血管障害の予防剤又は治療剤、又は、線維化抑制剤として有用である。
【発明の属する技術分野】
本発明は、血管内皮細胞の増殖抑制作用に優れ(特に、糖尿病性網膜症、網膜症、癌、リウマチに対する優れた予防又は治療活性を有する。)、糖尿病性合併症に対する予防又は治療活性を有する(糖尿病性網膜症の他に、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症及び糖尿病性大血管障害に対する優れた予防又は治療活性、並びに、線維化抑制効果を有する。)クロメン誘導体及びその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬に関する。
【0002】
【従来の技術】
従来、血管内皮細胞の増殖作用に関する治療剤としては有効なものはない。トラニラストが網膜色素上皮細胞の過剰増殖に係わる疾患の予防又は治療剤としてWO98/47504号に開示されている。しかし、トラニラストの血管内皮細胞の増殖抑制活性は十分でなく、また、糖尿病性合併症の予防又は治療活性も十分でなく、臨床上、さらに強力で安全な前記疾患の予防薬又は治療薬が望まれている。
【0003】
なお、本発明化合物と類似の構造を有する化合物が、特許第3076066号公報(特願平10−502698号、WO98/08836)及びWO00/06085に記載されているが、糖尿病性網膜症との関係及び血管新生抑制作用についてはまったく示唆されていない。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】
上記課題を解決するために、本発明者等は、クロメン誘導体及びクロマン誘導体について種々検討したところ、クロメン又はクロマン環の3位に特定のアミドが置換した誘導体が、血管内皮細胞の増殖抑制作用又は糖尿病性合併症の予防又は治療効果を示すことを見出して、本発明を完成した。
【0005】
【課題を解決するための手段】
本発明は、式
【0006】
【化2】
【0007】
[式中、R1は、水素原子、置換されてよいC1〜C6アルキル基(当該置換基は、C6〜C10アリール基である。)、C6〜C10アリール基又はC1〜C12アシル基を示し、
R2、R3、R4及びR5は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、置換されてよいC6〜C10アリール基(当該置換基は、下記置換基群βから選ばれる。)、置換されてよい5〜10員複素環基(当該置換基は、下記置換基群βから選ばれる。)、水酸基、置換されてよいC1〜C6アルコキシ基{当該置換基は、ハロゲン原子及び置換されてよいC6〜C10アリール基(当該置換基は、下記置換基群βから選ばれる。)からなる群から選ばれる。}、C3〜C6シクロアルコキシ基、置換されてよいC6〜C10アリールオキシ基(当該置換基は、下記置換基群βから選ばれる。)、C1〜C12アシルオキシ基、置換されてよいアミノ基(当該置換基は、下記置換基群αから選ばれる。)、ニトロ基又はシアノ基を示し、
R6は、水素原子、ハロゲン原子、置換されてよいC1〜C6アルキル基{当該置換基は、水酸基、C1〜C6アルコキシ基、C3〜C6シクロアルキル基及び置換されてよいC6〜C10アリール基(当該置換基は、下記置換基群βから選ばれる。)からなる群から選ばれる。}、C2〜C6アルケニル基、C2〜C6アルキニル基、C3〜C6シクロアルキル基、置換されてよいC6〜C10アリール基(当該置換基は、下記置換基群βから選ばれる。)、置換されてよい5〜10員複素環基(当該置換基は、下記置換基群βから選ばれる。)、置換されてよいC1〜C6アルコキシ基{当該置換基は、水酸基、シアノ基、ホルミル基、C1〜C6アルコキシ基及び置換されてよい5〜10員複素環基(当該置換基は、下記置換基群βから選ばれる。)からなる群から選ばれる。}、C2〜C6アルケニルオキシ基、C2〜C6アルキニルオキシ基、C3〜C6シクロアルコキシ基、置換されてよいC6〜C10アリールオキシ基(当該置換基は、下記置換基群βから選ばれる。)、置換されてよい5〜10員複素環オキシ基(当該置換基は、下記置換基群βから選ばれる。)、C2〜C7アルキルカルボニルオキシ基、C1〜C6アルキルチオ基又は置換されてよいアミノ基(当該置換基は、下記置換基群αから選ばれる。)を示し、
R7及びR8は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、置換されてよいC6〜C10アリール基(当該置換基は、下記置換基群βから選ばれる。)又は置換されてよい5〜10員複素環基(当該置換基は、下記置換基群βから選ばれる。)を示し、
……は、二重結合又は単結合を示し、
Arは、置換されてよいC6〜C10アリール基(当該置換基は、下記置換基群δから選ばれる。)又は置換されてよい5〜10員複素環基(当該環は、当該置換基は、下記置換基群δから選ばれる。)を示し、
置換基群αは、置換されてよいC1〜C6アルキル基{当該置換基は、C6〜C10アリール基、水酸基、置換されてよいアミノ基(当該置換基は、C1〜C6アルキル基である。)及び5〜10員複素環基からなる群から選ばれる。}、置換されてよいC6〜C10アリール基(当該置換基は、ハロゲン原子である。)、水酸基、C1〜C6アルコキシ基、C6〜C10アリールオキシ基、5〜10員複素環オキシ基、C2〜C7アルキルカルボニル基、C7〜C11アリールカルボニル基、5〜10員複素環カルボニル基、C2〜C7アルコキシカルボニル基、C2〜C7アルキルアミノカルボニル基、C7〜C11アリールアミノカルボニル基、C2〜C7アルキルアミノ(チオカルボニル)基及びC7〜C11アリールアミノ(チオカルボニル)基からなる群であり、
置換基群βは、ハロゲン原子、置換されてよいC1〜C6アルキル基(当該置換基は、ハロゲン原子である。)、水酸基、置換されてよいC1〜C6アルコキシ基(当該置換基は、ハロゲン原子である。)、カルボキシル基及びC2〜C7アルコキシカルボニル基からなる群であり、
置換基群γは、ハロゲン原子、水酸基、置換されてよいC1〜C6アルコキシ基(当該置換基は、C6〜C10アリール基である。)、C6〜C10アリールオキシ基、置換されてよいアミノ基(当該置換基は、上記置換基群αから選ばれる。)、置換されてよいC6〜C10アリール基(当該置換基は、上記置換基群βから選ばれる。)、置換されてよい5〜10員複素環基(当該置換基は、上記置換基群βから選ばれる。)、カルボキシル基、C2〜C7アルキルカルボニルオキシ基、ニトロ基及びシアノ基からなる群であり、
置換基群δは、ハロゲン原子、置換されてよいC1〜C6アルキル基(当該置換基は、上記置換基群γから選ばれる。)、置換されてよいC2〜C6アルケニル基(当該置換基は、上記置換基群γから選ばれる。)、置換されてよいC2〜C6アルキニル基(当該置換基は、上記置換基群γから選ばれる。)、C3〜C6シクロアルキル基、C2〜C7アルキルカルボニル基、置換されてよいC7〜C11アリールカルボニル基(当該置換基は、上記置換基群βから選ばれる。)、置換されてよい5〜10員複素環カルボニル基(当該置換基は、上記置換基群βから選ばれる。)、カルボキシル基、置換されてよいC2〜C7アルコキシカルボニル基(当該置換基は、C6〜C10アリール基である。)、置換されてよいC7〜C11アリールオキシカルボニル基(当該置換基は、上記置換基群βから選ばれる。)、置換されてよいカルバモイル基(当該置換基は、上記置換基群αから選ばれる。)、置換されてよいC6〜C10アリール基(当該置換基は、上記置換基群βから選ばれる。)、置換されてよい5〜10員複素環基(当該置換基は、上記置換基群βから選ばれる。)、水酸基、置換されてよいC1〜C6アルコキシ基(当該置換基は、上記置換基群γから選ばれる。)、置換されてよいC2〜C6アルケニルオキシ基(当該置換基は、上記置換基群γから選ばれる。)、置換されてよいC2〜C6アルキニルオキシ基(当該置換基は、上記置換基群γから選ばれる。)、C3〜C6シクロアルコキシ基、置換されてよいC6〜C10アリールオキシ基(当該置換基は、上記置換基群βから選ばれる。)、メルカプト基、スルホ基、置換されてよいC1〜C6アルキルチオ基(当該置換基は、上記置換基群γから選ばれる。)、置換されてよいC2〜C6アルケニルチオ基(当該置換基は、上記置換基群γから選ばれる。)、置換されてよいC2〜C6アルキニルチオ基(当該置換基は、上記置換基群γから選ばれる。)、C3〜C6シクロアルキルチオ基、置換されてよいC6〜C10アリールチオ基(当該置換基は、上記置換基群βから選ばれる。)、置換されてよいC1〜C6アルキルスルフィニル基(当該置換基は、上記置換基群γから選ばれる。)、置換されてよいC2〜C6アルケニルスルフィニル基(当該置換基は、上記置換基群γから選ばれる。)、置換されてよいC2〜C6アルキニルスルフィニル基(当該置換基は、上記置換基群γから選ばれる。)、C3〜C6シクロアルキルスルフィニル基、置換されてよいC6〜C10アリールスルフィニル基(当該置換基は、上記置換基群βから選ばれる。)、置換されてよいC1〜C6アルキルスルホニル基(当該置換基は、上記置換基群γから選ばれる。)、置換されてよいC2〜C6アルケニルスルホニル基(当該置換基は、上記置換基群γから選ばれる。)、置換されてよいC2〜C6アルキニルスルホニル基(当該置換基は、上記置換基群γから選ばれる。)、C3〜C6シクロアルキルスルホニル基、置換されてよいC6〜C10アリールスルホニル基(当該置換基は、上記置換基群βから選ばれる。)、置換されてよいスルファモイル基(当該置換基は、上記置換基群αから選ばれる。)、置換されてよいアミノ基(当該置換基は、上記置換基群αから選ばれる。)、ニトロ基及びシアノ基からなる群であり、
但し、3−{(2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ}ピリジン、4−{(2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ}ピリジン、N−[3−{2−(ジイソプロピルアミノ)エトキシ}−4−メトキシフェニル]−6−クロロ−2H−クロメン−3−カルボキサミド、N−[3−{3−(ジイソプロピルアミノ)プロポキシ}−4−メトキシフェニル]−6−クロロ−2H−クロメン−3−カルボキサミド及びN−[3−{3−(ジイソプロピルアミノ)プロピル}−4−メトキシフェニル]−6−クロロ−2H−クロメン−3−カルボキサミドを除く。]
で表される化合物及びその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬並びにそれらを用いた糖尿病性網膜症又は網膜症を予防又は治療する方法である。
【0008】
本発明において、「C1〜C6アルキル基」は、炭素数1乃至6個の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、2−メチルブチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、n−ヘキシル、イソヘキシル、3−メチルペンチル、2−メチルペンチル、1−メチルペンチル、3,3−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、1,1−ジメチルブチル、1,2−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、2,3−ジメチルブチル又は2−エチルブチル基であり得、好適には、炭素数1乃至4個の直鎖又は分枝鎖アルキル基(C1〜C4アルキル基)であり、より好適には、炭素数1乃至3個の直鎖又は分枝鎖アルキル基(C1〜C3アルキル基)であり、更により好適には、炭素数1又は2個のアルキル基(C1〜C2アルキル基)である。
【0009】
本発明において、「C6〜C10アリール基」は、炭素数6乃至10個の芳香族炭化水素基であり、例えば、フェニル基又はナフチル基であり得、好適には、フェニル基である。
【0010】
本発明において、「置換されてよいC1〜C6アルキル基(当該置換基は、C6〜C10アリール基である。)」は、同一又は異なった1〜3個の前記「C6〜C10アリール基」が置換してよい前記「C1〜C6アルキル基」であり、例えば、ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、インデニルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、1−フェネチル、2−フェネチル、1−ナフチルエチル、2−ナフチルエチル、1−フェニルプロピル、2−フェニルプロピル、3−フェニルプロピル、1−ナフチルプロピル、2−ナフチルプロピル、2−ナフチルプロピル、3−ナフチルプロピル、1−フェニルブチル、2−フェニルブチル、3−フェニルブチル、4−フェニルブチル、1−ナフチルブチル、2−ナフチルブチル、3−ナフチルブチル、4−ナフチルブチル、1−フェニルペンチル、2−フェニルペンチル、3−フェニルペンチル、4−フェニルペンチル、5−フェニルペンチル、1−ナフチルペンチル、2−ナフチルペンチル、3−ナフチルペンチル、4−ナフチルペンチル、5−ナフチルペンチル、1−フェニルヘキシル、2−フェニルヘキシル、3−フェニルヘキシル、4−フェニルヘキシル、5−フェニルヘキシル、6−フェニルヘキシル、1−ナフチルヘキシル、2−ナフチルヘキシル、3−ナフチルヘキシル、4−ナフチルヘキシル、5−ナフチルヘキシル又は6−ナフチルヘキシル基であり得、好適には、1個のフェニル基が置換してよいC1〜C4アルキル基であり、より好適には、メチル、ベンジル又は4−フェニルブチル基である。
【0011】
本発明において、「C1〜C12アシル基」は、炭素数1乃至12個のアシル基であり、例えば、置換されていてよい、アルキルカルボニル基、アルケニルカルボニル基、アルキニルカルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、複素環カルボニル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、アルキルスルホニル基、アルケニルスルホニル基、アルキニルスルホニル基、シクロアルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、複素環スルホニル基又はスルファモイル基であり得、好適には、C2〜C7アルキルカルボニル基又はC1〜C6アルキルスルホニル基であり、より好適には、C2〜C7アルキルカルボニル基である。
【0012】
本発明において、「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好適には、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子であり、置換基群δにおいて、より好適には、臭素原子であり、アルキルの置換基において、より好適には、フッ素原子又は塩素原子であり、更により好適には、フッ素原子であり、その他の置換基において、より好適には、フッ素原子又は塩素原子であり、更により好適には、塩素原子である。
【0013】
本発明において、「C3〜C6シクロアルキル基」は、3乃至6員飽和環状炭化水素であり、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、好適には、シクロペンチル又はシクロヘキシル基である。
【0014】
本発明において、「置換されてよいC1〜C6アルキル基(当該置換基は、ハロゲン原子である。)」は、同一又は異なった1〜9個の前記「ハロゲン原子」が置換してよい前記「C1〜C6アルキル基」であり、例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2,2,2−トリクロロエチル、2−ブロモエチル、2−クロロエチル、2−フルオロエチル、2−ヨードエチル、3−クロロプロピル、4−フルオロブチル、6−ヨードヘキシル又は2,2−ジブロモエチル基であり得、好適には、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜6個の置換基が置換してよいC1〜C4アルキル基であり、より好適には、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜4個の置換基が置換してよいC1〜C3アルキル基であり、更により好適には、1〜3個のフッ素原子が置換してよいC1〜C2アルキル基であり、特に好適には、メチル又はトリフルオロメチル基である。
【0015】
本発明において、「C1〜C6アルコキシ基」は、前記「C1〜C6アルキル基」が結合した酸素原子であり、好適には、炭素数1乃至4個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基(C1〜C4アルコキシ基)であり、より好適には、炭素数1乃至3個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基(C1〜C3アルコキシ基)であり、更により好適には、炭素数1又は2個のアルコキシ基(C1〜C2アルコキシ基)であり、最も好適には、メトキシ基である。
【0016】
本発明において、「置換されてよいC1〜C6アルコキシ基(当該置換基は、ハロゲン原子である。)」は、前記「置換されてよいC1〜C6アルキル基(当該置換基は、ハロゲン原子である。)」が結合した酸素原子であり、好適には、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜6個の置換基が置換してよいC1〜C4アルコキシ基であり、より好適には、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜4個の置換基が置換してよいC1〜C3アルコキシ基であり、更により好適には、1〜3個のフッ素原子が置換してよいC1〜C2アルコキシ基であり、特に好適には、メトキシ又はトリフルオロメトキシ基である。
【0017】
本発明において、「C2〜C7アルコキシカルボニル基」は、前記「C1〜C6アルコキシ基」が結合したカルボニル基であり、好適には、C1〜C4アルコキシ基が結合したカルボニル基(C2〜C5アルコキシカルボニル基)であり、より好適には、C1〜C3アルコキシ基が結合したカルボニル基(C2〜C4アルコキシカルボニル基)であり、更により好適には、C1〜C2アルコキシ基が結合したカルボニル基(C2〜C3アルコキシカルボニル基)であり、最も好適には、メトキシカルボニル基である。
【0018】
本発明において、「置換されてよいC6〜C10アリール基(当該置換基は、置換基群βから選ばれる。)」は、前記「置換基群β」から選ばれる同一又は異なった1〜5個の置換基により置換されてよい前記「C6〜C10アリール基」であり、好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。)、水酸基、置換されてよいC1〜C4アルコキシ基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。)、カルボキシル基及びC2〜C5アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基により置換されてよいフェニル基である。
【0019】
本発明において、「5〜10員複素環基」は、環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる1〜4個の複素原子である5乃至10員の飽和又は不飽和複素環基であり、かかる複素環はベンゼン環又はピリジン環と縮合していてもよく、C3〜C4アルキレン基で置換されていてもよく、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、 ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニル基のような芳香族複素環基;モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル又はピペラジニル基のような飽和又は一部不飽和複素環基;又は、4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンツ[b]フラン、4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンツ[b]チオフェン、4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドールのような二環式複素環基であり得、R2、R3、R4及びR5において、好適には、5〜6員不飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の複素原子である。)であり、より好適には、6員不飽和複素環基(当該環中の複素原子が、1〜3個の窒素原子である。)であり、更により好適には、ピリジル基であり、最も好適には、3−ピリジル基であり、Arにおいて、好適には、5〜6員不飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の複素原子である。当該環は、ベンゼン環又はピリジン環と縮合してよく、C3〜C4アルキレン基により置換されてよい。)であり、より好適には、5〜6員不飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の複素原子である。当該環は、ピリジン環と縮合してよく、テトラメチレン基により置換されてよい。)であり、更により好適には、5員不飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。当該環は、テトラメチレン基により置換されてよい。)であり、最も好適には、テトラヒドロベンゾチエニル又はイミダゾリル基であり、その他の置換基において、好適には、環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる1〜3個の複素原子である5又は6員の飽和又は不飽和複素環基であり、より好適には、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、ピペリジル又は4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンツ[b]チオフェン基である。
【0020】
本発明において、「置換されてよい5〜10員複素環基(当該置換基は、置換基群βから選ばれる。)」は、前記「置換基群β」から選ばれる同一又は異なった1〜4個の置換基により置換されてよい前記「5〜10員複素環基」であり、好適には、置換されてよい5〜6員不飽和複素環基{当該環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜4個の複素原子である。当該環は、ベンゼン環又はピリジン環と縮合してよい。当該置換基は、置換されてよいC1〜C6アルキル基(当該置換基は、ハロゲン原子である。)である。}又は5〜6員飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)、より好適には、置換されてよい5〜6員不飽和複素環基{当該環中の複素原子が、1〜4個の窒素原子である。当該環は、ベンゼン環と縮合してよい。当該置換基は、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。)である。}又は6員飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)であり、更により好適には、置換されてよい5〜6員不飽和複素環基{当該環中の複素原子が、1〜2個の窒素原子である。当該置換基は、置換されてよいC1〜C3アルキル基(当該置換基は、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選ばれる。)である。}又はモルホリル基であり、特に好適には、置換されてよいピリジル基若しくはピラゾリル基{当該置換基は、置換されてよいC1〜C3アルキル基(当該置換基は、フッ素原子である。)である。}である。
【0021】
本発明において、「置換されてよいC1〜C6アルコキシ基{当該置換基は、ハロゲン原子及び置換されてよいC6〜C10アリール基(当該置換基は、置換基群βから選ばれる。)からなる群から選ばれる。}」は、前記「ハロゲン原子」又は前記「置換されてよいC6〜C10アリール基(当該置換基は、置換基群βから選ばれる。)」により置換されてよく、更に同一又は異なった1〜4個の前記「ハロゲン原子」により置換されてよい前記「C1〜C6アルコキシ基」であり、好適には、同一若しくは異なった1〜5個のハロゲン原子又は1個のC6〜C10アリール基により置換されてよいC1〜C6アルコキシ基であり、より好適には、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる同一若しくは異なった1〜3個の置換基又は1個のフェニル基により置換されてよいC1〜C6アルコキシ基であり、更により好適には、C1〜C3アルコキシ基であり、特に好適には、メトキシ基である。
【0022】
本発明において、「C3〜C6シクロアルコキシ基」は、前記「C3〜C6シクロアルキル基」が結合した酸素原子であり、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ又はシクロヘキシルオキシ基であり、好適には、シクロペンチルオキシ又はシクロヘキシルオキシ基である。
【0023】
本発明において、「C6〜C10アリールオキシ基」は、前記「C6〜C10アリール基」が結合した酸素原子であり、好適には、フェノキシ基である。
【0024】
本発明において、「置換されてよいC6〜C10アリールオキシ基(当該置換基は、置換基群βから選ばれる。)」は、前記「置換されてよいC6〜C10アリール基(当該置換基は、置換基群βから選ばれる。)」が結合した酸素原子であり、置換基群δにおいて、好適には、カルボキシル基及びC2〜C7アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の置換基により置換されてよいフェノキシ基であり、より好適には、カルボキシル基及びC2〜C5アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の置換基により置換されてよいフェノキシ基であり、その他の置換基において、好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。)、水酸基、置換されてよいC1〜C4アルコキシ基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。)、カルボキシル基及びC2〜C5アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基により置換されてよいフェノキシ基である。
【0025】
本発明において、「C1〜C12アシルオキシ基」は、前記「C1〜C12アシル基」が結合した酸素原子であり、好適には、C2〜C7アルキルカルボニルオキシ基又はC1〜C6アルキルスルホニルオキシ基であり、より好適には、C2〜C7アルキルカルボニルオキシ基である。
【0026】
本発明において、「置換されてよいアミノ基(当該置換基は、C1〜C6アルキル基である。)」は、同一又は異なった1〜2個のC1〜C6アルキル基が置換してよいアミノ基であり、例えば、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基又はメチルエチルアミノ基であり得、好適には、同一又は異なった2個のC1〜C6アルキル基が置換したアミノ基であり、より好適には、同一又は異なった2個のC1〜C4アルキル基が置換したアミノ基であり、更により好適には、同一の2個のC1〜C3アルキル基が置換したアミノ基であり、特に好適には、ジメチルアミノ又はジイソプロピルアミノ基である。
【0027】
本発明において、「置換されてよいC1〜C6アルキル基(当該置換基は、C6〜C10アリール基、水酸基、置換されてよいアミノ基(当該置換基は、C1〜C6アルキル基である。)及び5〜10員複素環基からなる群から選ばれる。」は、前記「C6〜C10アリール基」、水酸基、前記「置換されてよいアミノ基(当該置換基は、C1〜C6アルキル基である。)」及び「5〜10員複素環基」からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の置換基により置換されてよい前記「C1〜C6アルキル基」であり、好適には、フェニル基、水酸基、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ基及び5〜6員飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の置換基により置換されてよいC1〜C6アルキル基であり、より好適には、フェニル基、水酸基、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ基又は6員飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)により置換されてよいC1〜C6アルキル基であり、更により好適には、フェニル基、水酸基、ジ(C1〜C3アルキル)アミノ基又はピペリジル基により置換されてよいC1〜C4アルキル基であり、特に好適には、フェニル基、ジメチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基又はピペリジノ基により置換されてよいC1〜C4アルキル基であり、最も好適には、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、4−フェニルブチルカルバモイル基、2−ジメチルアミノエチルカルバモイル基、2−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル基又は2−ピペリジノエチルカルバモイル基である。
【0028】
本発明において、「置換されてよいC6〜C10アリール基(当該置換基は、ハロゲン原子である。)」は、同一又は異なった1〜5個の前記「ハロゲン原子」が置換してよい前記「C6〜C10アリール基」であり、好適には、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基が置換してよいフェニル基であり、より好適には、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の置換基が置換してよいフェニル基である。
【0029】
本発明において、「5〜10員複素環オキシ基」は、前記「5〜10員複素環基」が結合した酸素原子であり、好適には、5〜6員飽和複素環オキシ基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)であり、より好適には、6員飽和複素環オキシ基(当該環中の複素原子が、1〜2個の窒素原子である。)であり、更により好適には、テトラヒドロピラニル基である。
【0030】
本発明において、「C2〜C7アルキルカルボニル基」は、前記「C2〜C7アルキル基」が結合したカルボニル基であり、好適には、C1〜C4アルキル基が結合したカルボニル基(C2〜C5アルキルカルボニル基)であり、より好適には、C1〜C3アルキル基が結合したカルボニル基(C2〜C4アルキルカルボニル基)であり、更により好適には、C1〜C2アルキル基が結合したカルボニル基(C2〜C3アルキルカルボニル基)であり、最も好適には、アセチル基である。
【0031】
本発明において、「C7〜C11アリールカルボニル基」は、前記「C6〜C10アリール基」が結合したカルボニル基であり、好適には、ベンゾイル基である。
【0032】
本発明において、「5〜10員複素環カルボニル基」は、前記「5〜10員複素環基」が結合したカルボニル基であり、置換基群γにおいて、好適には、置換されてよい5〜6員飽和複素環カルボニル基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。当該置換基は、水酸基である。)であり、より好適には、置換されてよい6員飽和複素環カルボニル基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。当該置換基は、水酸基である。)であり、更により好適には、置換されてよいピペリジルカルボニル基(当該置換基は、水酸基である。)であり、置換基群αにおいて、好適には、5〜6員不飽和複素環カルボニル基(当該環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の複素原子である。)であり、より好適には、6員不飽和複素環カルボニル基(当該環中の複素原子が、1〜3個の窒素原子である。)である。
【0033】
本発明において、「C2〜C7アルキルアミノカルボニル基」は、1個の前記「C1〜C6アルキル基」が窒素原子に結合したカルバモイル基であり、好適には、1個のC1〜C4アルキル基が窒素原子に結合したカルバモイル基であり、より好適には、1個のC1〜C3アルキル基が窒素原子に結合したカルバモイル基であり、更により好適には、1個のC1〜C2アルキル基が窒素原子に結合したカルバモイル基であり、最も好適には、メチルアミノカルボニル基である。
【0034】
本発明において、「C7〜C11アリールアミノカルボニル基」は、1個の前記「C6〜C10アリール基」が窒素原子に結合したカルバモイル基であり、好適には、フェニルカルバモイル基である。
【0035】
本発明において、「C2〜C7アルキルアミノ(チオカルボニル)基」は、1個の前記「C1〜C6アルキル基」が窒素原子に結合したチオカルバモイル基であり、好適には、1個のC1〜C4アルキル基が窒素原子に結合したチオカルバモイル基であり、より好適には、1個のC1〜C3アルキル基が窒素原子に結合したチオカルバモイル基であり、更により好適には、1個のC1〜C2アルキル基が窒素原子に結合したチオカルバモイル基であり、最も好適には、メチルアミノ(チオカルボニル)基である。
【0036】
本発明において、「C7〜C11アリールアミノ(チオカルボニル)基」は、1個の前記「C6〜C10アリール基」が窒素原子に結合したチオカルバモイル基であり、好適には、フェニル(チオカルバモイル)基である。
【0037】
本発明において、「置換されてよいアミノ基(当該置換基は、置換基群αから選ばれる。)」は、前記「置換基群α」から選ばれる同一又は異なった1〜2個の置換機により置換されてよいアミノ基であり、好適には、置換されてよいアミノ基{当該置換基は、C2〜C7アルキルカルボニル基、ベンゾイル基、5〜6員不飽和複素環カルボニル基(当該環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の複素原子である。)及びC2〜C7アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。}、置換されてよいウレイド基(当該置換基は、C1〜C6アルキル基及びフェニル基からなる群から選ばれる。)又は置換されてよいチオウレイド基(当該置換基は、フェニル基である。)であり、より好適には、置換されてよいアミノ基{当該置換基は、C2〜C5アルキルカルボニル基、ベンゾイル基、6員不飽和複素環カルボニル基(当該環中の複素原子が、1〜3個の窒素原子である。)及びC2〜C5アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。}、置換されてよいウレイド基(当該置換基は、C1〜C4アルキル基及びフェニル基からなる群から選ばれる。)又は置換されてよいチオウレイド基(当該置換基は、フェニル基である。)であり、更により好適には、置換されてよいアミノ基(当該置換基は、C2〜C5アルコキシカルボニル基である。)であり、特に好適には、置換されてよいアミノ基(当該置換基は、t−ブトキシカルボニル基である。)である。
【0038】
本発明において、「置換されてよいC1〜C6アルキル基{当該置換基は、水酸基、C1〜C6アルコキシ基、C3〜C6シクロアルキル基及び置換されてよいC6〜C10アリール基(当該置換基は、置換基群βから選ばれる。)からなる群から選ばれる。}」は、水酸基、前記「C1〜C6アルコキシ基」、前記「C3〜C6シクロアルキル基」及び前記「置換されてよいC6〜C10アリール基(当該置換基は、置換基群βから選ばれる。)」からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の置換基により置換されてよい前記「C1〜C6アルキル基」であり、好適には、フェニル基、水酸基、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ基又は5〜6員飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)により置換されてよいC1〜C6アルキル基であり、より好適には、フェニル基、水酸基、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ基又は6員飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)により置換されてよいC1〜C6アルキル基であり、更により好適には、フェニル基、水酸基、ジ(C1〜C3アルキル)アミノ基又はピペリジル基により置換されてよいC1〜C4アルキル基であり、特に好適には、フェニル基、ジメチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基又はピペリジノ基により置換されてよいC1〜C4アルキル基である。
【0039】
本発明において、「C2〜C6アルケニル基」は、炭素数2乃至6個の直鎖又は分枝鎖アルケニル基であり、例えば、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、1−メチル−2−プロペニル、1−メチル−1−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、2−メチル−2−プロペニル、2−エチル−2−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、1−メチル−1−ブテニル、1−メチル−2−ブテニル、1−メチル−3−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、2−メチル−3−ブテニル、1−エチル−2−ブテニル、1−エチル−3−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、1−メチル−2−ペンテニル、2−メチル−2−ペンテニル、3−ペンテニル、1−メチル−3−ペンテニル、2−メチル−3−ペンテニル、4−ペンテニル、1−メチル−4−ペンテニル、2−メチル−4−ペンテニル、1−ヘキセニル、2−ヘキセニル、3−ヘキセニル、4−ヘキセニル又は5−ヘキセニル基であり得、好適には、炭素数2乃至4個の直鎖又は分枝鎖アルケニル基(C2〜C4アルケニル基)であり、より好適には、炭素数2又は3個の直鎖又は分枝鎖アルケニル基(C2〜C3アルケニル基)であり、更により好適には、2−プロペニル基である。
【0040】
本発明において、「C2〜C6アルキニル基」は、炭素数2乃至6個の直鎖又は分枝鎖アルキニル基であり、例えば、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−メチル−2−プロピニル、1−メチル−1−プロピニル、2−メチル−1−プロピニル、2−メチル−2−プロピニル、2−エチル−2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−メチル−1−ブチニル、1−メチル−2−ブチニル、1−メチル−3−ブチニル、3−メチル−2−ブチニル、2−メチル−3−ブテチニル、1−エチル−2−ブチニル、1−エチル−3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、1−メチル−2−ペンチニル、2−メチル−2−ペンチニル、3−ペンチニル、1−メチル−3−ペンチニル、2−メチル−3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−メチル−4−ペンチニル、2−メチル−4−ペンチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル又は5−ヘキシニル基であり得、好適には、炭素数3又は4個のアルキニル基(C3〜C4アルキニル基)であり、より好適には、2−プロピニル基である。
【0041】
本発明において、「置換されてよいC1〜C6アルコキシ基{当該置換基は、水酸基、シアノ基、ホルミル基、C1〜C6アルコキシ基及び置換されてよい5〜10員複素環基(当該置換基は、置換基群βから選ばれる。)からなる群から選ばれる。}」は、水酸基、シアノ基、ホルミル基、前記「C1〜C6アルコキシ基」及び前記「置換されてよい5〜10員複素環基(当該置換基は、置換基群βから選ばれる。)」からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の置換基により置換されてよい前記「C1〜C6アルコキシ基」であり、好適には、水酸基、シアノ基、ホルミル基、C1〜C4アルコキシ基又は5〜6員複素環基(当該環中の複素原子は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の複素原子である。)により置換されてよいC1〜C4アルコキシ基である。
【0042】
本発明において、「C2〜C6アルケニルオキシ基」は、前記「C2〜C6アルケニル基」が結合した酸素原子であり、好適には、C2〜C4アルケニル基が結合した酸素原子(C2〜C4アルケニルオキシ基)であり、より好適には、アリルオキシ基である。
【0043】
本発明において、「C2〜C6アルキニルオキシ基」は、前記「C2〜C6アルキニル基」が結合した酸素原子であり、好適には、C3〜C4アルキニル基が結合した酸素原子(C3〜C4アルキニルオキシ基)であり、より好適には、2−プロピニルオキシ基である。
【0044】
本発明において、「置換されてよい5〜10員複素環オキシ基(当該置換基は、置換基群βから選ばれる。)」は、前記「置換基群β」から選ばれる同一又は異なった1〜4個の置換基により置換されてよい前記「5〜10員複素環オキシ基」であり、好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。)、水酸基、置換されてよいC1〜C4アルコキシ基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。)、カルボキシル基及びC2〜C5アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基により置換されてよい5〜6員飽和複素環オキシ基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)であり、より好適には、テトラヒドロピラニル基である。
【0045】
本発明において、「C2〜C7アルキルカルボニルオキシ基」は、前記「C2〜C7アルキルカルボニル基」が結合した酸素原子であり、好適には、C2〜C5アルキルカルボニル基が結合した酸素原子(C2〜C5アルキルカルボニルオキシ基)であり、より好適には、C2〜C4アルキルカルボニル基が結合した酸素原子(C2〜C4アルキルカルボニルオキシ基)であり、更により好適には、C2〜C4アルキルカルボニル基が結合した酸素原子(C2〜C3アルキルカルボニルオキシ基)であり、最も好適には、アセトキシ基である。
【0046】
本発明において、「C1〜C6アルキルチオ基」は、前記「C1〜C6アルキル基」が結合した硫黄原子であり、好適には、炭素数1乃至4個の直鎖又は分枝鎖アルキルチオ基(C1〜C4アルキルチオ基)であり、より好適には、炭素数1乃至3個の直鎖又は分枝鎖アルキルチオ基(C1〜C3アルキルチオ基)であり、更により好適には、炭素数1又は2個のアルキルチオ基(C1〜C2アルキルチオ基)であり、最も好適には、メチルチオ基である。
【0047】
本発明において、「置換されてよいC1〜C6アルコキシ基(当該置換基は、C6〜C10アリール基である。)」は、前記「置換されてよいC1〜C6アルキル基(当該置換基は、C6〜C10アリール基である。)」が結合した酸素原子であり、好適には、1個のフェニル基が置換してよいC1〜C4アルコキシ基であり、より好適には、より好適には、メトキシ、ベンジルオキシ又は4−フェニルブチルオキシ基である。
【0048】
本発明において、「置換されてよいC1〜C6アルキル基(当該置換基は、置換基群γから選ばれる。)」は、前記「置換基群γ」から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基により置換されてよい前記「C1〜C6アルキル基」であり、好適には、ハロゲン原子、カルボキシル基及びC2〜C7アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基により置換されてよいC1〜C6アルキル基であり、より好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、カルボキシル基及びC2〜C5アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基により置換されてよいC1〜C4アルキル基であり、更により好適には、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基又は1個のC2〜C4アルコキシカルボニル基により置換されてよいC1〜C3アルキル基であり、特に好適には、1〜3個のフッ素原子又は1個のC2〜C3アルコキシカルボニル基により置換されてよいC1〜C2アルキル基であり、最も好適には、メチル基又はエトキシカルボニルメチル基である。
【0049】
本発明において、「置換されてよいC2〜C6アルケニル基(当該置換基は、置換基群γから選ばれる。)」は、前記「置換基群γ」から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基により置換されてよい前記「C2〜C6アルケニル基」であり、好適には、置換されてよい5〜6員不飽和複素環基{当該環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の複素原子である。当該置換基は、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル基及び置換されてよいフェニル基(当該置換基は、ハロゲン原子である。)からなる群から選ばれる。}、カルボキシル基及びC2〜C7アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基により置換されてよいC2〜C6アルケニル基であり、より好適には、置換されてよい5員不飽和複素環基{当該環中の複素原子が、1〜3個の窒素原子である。当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、C1〜C4アルキル基及び置換されてよいフェニル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。)からなる群から選ばれる。}及びC2〜C5アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の置換基により置換されてよいC2〜C4アルケニル基であり、更により好適には、置換されてよいピローリル基{当該置換基は、置換されてよいフェニル基(当該置換基は、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選ばれる。)からなる群から選ばれる。}又はC2〜C4アルコキシカルボニル基により置換されてよいC2〜C4アルケニル基である。
【0050】
本発明において、「置換されてよいC2〜C6アルキニル基(当該置換基は、置換基群γから選ばれる。)」は、前記「置換基群γ」から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基により置換されてよい前記「C2〜C6アルキニル基」であり、好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、置換されてよいC1〜C4アルコキシ基(当該置換基は、フェニル基である。)、フェノキシ基、アミノ基、フェニル基、5〜6員複素環基(当該環中の複素原子は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の複素原子である。)、カルボキシル基、C2〜C5アルキルカルボニルオキシ基、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の置換基により置換されてよいC3〜C4アルキニル基である。
【0051】
本発明において、「置換されてよいC7〜C11アリールカルボニル基(当該置換基は、置換基群βから選ばれる。)」は、前記「置換されてよいC6〜C10アリール基(当該置換基は、置換基群βから選ばれる。)」が結合したカルボニル基であり、好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。)、水酸基、置換されてよいC1〜C4アルコキシ基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。)、カルボキシル基及びC2〜C5アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基により置換されてよいベンゾイル基である。
【0052】
本発明において、「置換されてよい5〜10員複素環カルボニル基(当該置換基は、置換基群βから選ばれる。)」は、前記「置換基群β」から選ばれる同一又は異なった1〜4個の置換基により置換されてよい前記「5〜10員複素環カルボニル基」であり、好適には、水酸基により置換されてよい5〜6員飽和複素環カルボニル基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)であり、より好適には、水酸基により置換されてよい6員飽和複素環カルボニル基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)であり、更により好適には、水酸基により置換されてよいピペリジルカルボニル基である。
【0053】
本発明において、「置換されてよいC2〜C7アルコキシカルボニル基(当該置換基は、C6〜C10アリール基である。)」は、前記「置換されてよいC1〜C6アルコキシ基(当該置換基は、C6〜C10アリール基である。)」が結合したカルボニル基であり、好適には、1個のフェニル基が置換してよいC1〜C4アルコキシカルボニル基であり、より好適には、より好適には、メトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル又は4−フェニルブチルオキシカルボニル基である。
【0054】
本発明において、「置換されてよいC7〜C11アリールオキシカルボニル基(当該置換基は、置換基群βから選ばれる。)」は、前記「置換されてよいC6〜C10アリールオキシ基(当該置換基は、置換基群βから選ばれる。)」が結合したカルボニル基であり、好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。)、水酸基、置換されてよいC1〜C4アルコキシ基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。)、カルボキシル基及びC2〜C5アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基により置換されてよいフェノキシカルボニル基である。
【0055】
本発明において、「置換されてよいカルバモイル基(当該置換基は、置換基群αから選ばれる。)」は、前記「置換基群α」から選ばれる同一又は異なった1〜2個の置換基により置換されてよいカルバモイル基であり、好適には、置換されてよいC1〜C6アルキル基{当該置換基は、フェニル基、水酸基、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ基及び5〜6員飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)からなる群から選ばれる。}、置換されてよいフェニル基(当該置換基は、ハロゲン原子である。)、水酸基及び5〜6員飽和複素環オキシ基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の置換基により置換されてよいカルバモイル基であり、より好適には、置換されてよいC1〜C6アルキル基{当該置換基は、フェニル基、水酸基、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ基及び6員飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)からなる群から選ばれる。}、置換されてよいフェニル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。)、水酸基又は6員飽和複素環オキシ基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)により置換されてよいカルバモイル基であり、更により好適には、置換されてよいC1〜C4アルキル基{当該置換基は、フェニル基、水酸基、ジ(C1〜C3アルキル)アミノ基及びピペリジル基からなる群から選ばれる。}、置換されてよいフェニル基(当該置換基は、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選ばれる。)、水酸基又はテトラヒドロピラニルオキシ基により置換されてよいカルバモイル基であり、特に好適には、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、フェニル基、ジメチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基及びピペリジノ基からなる群から選ばれる。)又は水酸基により置換されてよいカルバモイル基である。
【0056】
本発明において、「置換されてよいC1〜C6アルコキシ基(当該置換基は、置換基群γから選ばれる。)」は、前記「置換されてよいC1〜C6アルキル基(当該置換基は、置換基群γから選ばれる。)」が結合した酸素原子であり、好適には、ハロゲン原子、5〜6員飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)及びジ(C1〜C6アルキル)アミノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基により置換されてよいC1〜C6アルコキシ基であり、より好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、6員飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)及びジ(C1〜C4アルキル)アミノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基により置換されてよいC1〜C6アルコキシ基であり、更により好適には、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選ばれる同一若しくは異なった1〜3個の置換基又は1個のピペリジル基若しくはジ(C1〜C3アルキル)アミノ基により置換されてよいC1〜C3アルコキシ基であり、特に好適には、1〜3個のフッ素原子又は1個のピペリジノ基、ジメチルアミノ基若しくはジイソプロピルアミノ基により置換されてよいC1〜C3アルコキシ基であり、最も好適には、メトキシ基、2−ピペリジノエトキシ基又は2−ジイソプロピルアミノエトキシ基である。
【0057】
本発明において、「置換されてよいC2〜C6アルケニルオキシ基(当該置換基は、置換基群γから選ばれる。)」は、前記「置換されてよいC2〜C6アルケニル基(当該置換基は、置換基群γから選ばれる。)」が結合した酸素原子であり、好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、置換されてよいC1〜C4アルコキシ基(当該置換基は、フェニル基である。)、フェノキシ基、アミノ基、フェニル基、5〜6員複素環基(当該環中の複素原子は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の複素原子である。)、カルボキシル基、C2〜C5アルキルカルボニルオキシ基、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の置換基により置換されてよいC3〜C4アルケニルオキシ基である。
【0058】
本発明において、「置換されてよいC2〜C6アルキニルオキシ基(当該置換基は、置換基群γから選ばれる。)」は、前記「置換されてよいC2〜C6アルキニル基(当該置換基は、置換基群γから選ばれる。)」が結合した酸素原子であり、好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、置換されてよいC1〜C4アルコキシ基(当該置換基は、フェニル基である。)、フェノキシ基、アミノ基、フェニル基、5〜6員複素環基(当該環中の複素原子は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の複素原子である。)、カルボキシル基、C2〜C5アルキルカルボニルオキシ基、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の置換基により置換されてよいC3〜C4アルキニルオキシ基である。
【0059】
本発明において、「置換されてよいC1〜C6アルキルチオ基(当該置換基は、置換基群γから選ばれる。)」は、前記「置換されてよいC1〜C6アルキル基(当該置換基は、置換基群γから選ばれる。)」が結合した硫黄原子であり、好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、置換されてよいC1〜C4アルコキシ基(当該置換基は、フェニル基である。)、フェノキシ基、アミノ基、フェニル基、5〜6員複素環基(当該環中の複素原子は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の複素原子である。)、カルボキシル基、C2〜C5アルキルカルボニルオキシ基、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の置換基により置換されてよいC1〜C4アルキルチオ基である。
【0060】
本発明において、「置換されてよいC2〜C6アルケニルチオ基(当該置換基は、置換基群γから選ばれる。)」は、前記「置換されてよいC2〜C6アルケニル基(当該置換基は、置換基群γから選ばれる。)」が結合した硫黄原子であり、好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、置換されてよいC1〜C4アルコキシ基(当該置換基は、フェニル基である。)、フェノキシ基、アミノ基、フェニル基、5〜6員複素環基(当該環中の複素原子は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の複素原子である。)、カルボキシル基、C2〜C5アルキルカルボニルオキシ基、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の置換基により置換されてよいC3〜C4アルケニルチオ基である。
【0061】
本発明において、「置換されてよいC2〜C6アルキニルチオ基(当該置換基は、置換基群γから選ばれる。)」は、前記「置換されてよいC2〜C6アルキニル基(当該置換基は、置換基群γから選ばれる。)」が結合した硫黄原子であり、好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、置換されてよいC1〜C4アルコキシ基(当該置換基は、フェニル基である。)、フェノキシ基、アミノ基、フェニル基、5〜6員複素環基(当該環中の複素原子は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の複素原子である。)、カルボキシル基、C2〜C5アルキルカルボニルオキシ基、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の置換基により置換されてよいC3〜C4アルキニルチオ基である。
【0062】
本発明において、「C3〜C6シクロアルキルチオ基」は、前記「C3〜C6シクロアルキル基」が結合した硫黄原子であり、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ又はシクロヘキシルチオ基であり、好適には、シクロペンチルチオ又はシクロヘキシルチオ基である。
【0063】
本発明において、「置換されてよいC6〜C10アリールスルフィニル基(当該置換基は、置換基群βから選ばれる。)」は、前記「置換されてよいC6〜C10アリール基(当該置換基は、置換基群βから選ばれる。)」が結合したスルフィニル基であり、好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。)、水酸基、置換されてよいC1〜C4アルコキシ基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。)、カルボキシル基及びC2〜C5アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基により置換されてよいフェニルチオ基である。
【0064】
本発明において、「置換されてよいC1〜C6アルキルスルフィニル基(当該置換基は、置換基群γから選ばれる。)」は、前記「置換されてよいC1〜C6アルキル基(当該置換基は、置換基群γから選ばれる。)」が結合したスルフィニル基であり、好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、置換されてよいC1〜C4アルコキシ基(当該置換基は、フェニル基である。)、フェノキシ基、アミノ基、フェニル基、5〜6員複素環基(当該環中の複素原子は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の複素原子である。)、カルボキシル基、C2〜C5アルキルカルボニルオキシ基、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の置換基により置換されてよいC1〜C4アルキルスルフィニル基である。
【0065】
本発明において、「置換されてよいC2〜C6アルケニルスルフィニル基(当該置換基は、置換基群γから選ばれる。)」は、前記「置換されてよいC2〜C6アルケニル基(当該置換基は、置換基群γから選ばれる。)」が結合したスルフィニル基であり、好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、置換されてよいC1〜C4アルコキシ基(当該置換基は、フェニル基である。)、フェノキシ基、アミノ基、フェニル基、5〜6員複素環基(当該環中の複素原子は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の複素原子である。)、カルボキシル基、C2〜C5アルキルカルボニルオキシ基、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の置換基により置換されてよいC3〜C4アルケニルスルフィニル基である。
【0066】
本発明において、「置換されてよいC2〜C6アルキニルスルフィニル基(当該置換基は、置換基群γから選ばれる。)」は、前記「置換されてよいC2〜C6アルキニル基(当該置換基は、置換基群γから選ばれる。)」が結合したスルフィニル基であり、好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、置換されてよいC1〜C4アルコキシ基(当該置換基は、フェニル基である。)、フェノキシ基、アミノ基、フェニル基、5〜6員複素環基(当該環中の複素原子は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の複素原子である。)、カルボキシル基、C2〜C5アルキルカルボニルオキシ基、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の置換基により置換されてよいC3〜C4アルキニルスルフィニル基である。
【0067】
本発明において、「C3〜C6シクロアルキルスルフィニル基」は、前記「C3〜C6シクロアルキル基」が結合したスルフィニル基であり、シクロプロピルスルフィニル、シクロブチルスルフィニル、シクロペンチルスルフィニル又はシクロヘキシルスルフィニル基であり、好適には、シクロペンチルスルフィニル又はシクロヘキシルスルフィニル基である。
【0068】
本発明において、「置換されてよいC6〜C10アリールスルフィニル基(当該置換基は、置換基群βから選ばれる。)」は、前記「置換されてよいC6〜C10アリール基(当該置換基は、置換基群βから選ばれる。)」が結合したスルフィニル基であり、好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。)、水酸基、置換されてよいC1〜C4アルコキシ基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。)、カルボキシル基及びC2〜C5アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基により置換されてよいフェニルスルフィニル基である。
【0069】
本発明において、「置換されてよいC1〜C6アルキルスルホニル基(当該置換基は、置換基群γから選ばれる。)」は、前記「置換されてよいC1〜C6アルキル基(当該置換基は、置換基群γから選ばれる。)」が結合したスルホニル基であり、好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、置換されてよいC1〜C4アルコキシ基(当該置換基は、フェニル基である。)、フェノキシ基、アミノ基、フェニル基、5〜6員複素環基(当該環中の複素原子は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の複素原子である。)、カルボキシル基、C2〜C5アルキルカルボニルオキシ基、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の置換基により置換されてよいC1〜C4アルキルスルホニル基である。
【0070】
本発明において、「置換されてよいC2〜C6アルケニルスルホニル基(当該置換基は、置換基群γから選ばれる。)」は、前記「置換されてよいC2〜C6アルケニル基(当該置換基は、置換基群γから選ばれる。)」が結合したスルホニル基であり、好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、置換されてよいC1〜C4アルコキシ基(当該置換基は、フェニル基である。)、フェノキシ基、アミノ基、フェニル基、5〜6員複素環基(当該環中の複素原子は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の複素原子である。)、カルボキシル基、C2〜C5アルキルカルボニルオキシ基、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の置換基により置換されてよいC3〜C4アルケニルスルホニル基である。
【0071】
本発明において、「置換されてよいC2〜C6アルキニルスルホニル基(当該置換基は、置換基群γから選ばれる。)」は、前記「置換されてよいC2〜C6アルキニル基(当該置換基は、置換基群γから選ばれる。)」が結合したスルホニル基であり、好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、置換されてよいC1〜C4アルコキシ基(当該置換基は、フェニル基である。)、フェノキシ基、アミノ基、フェニル基、5〜6員複素環基(当該環中の複素原子は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の複素原子である。)、カルボキシル基、C2〜C5アルキルカルボニルオキシ基、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の置換基により置換されてよいC3〜C4アルキニルスルホニル基である。
【0072】
本発明において、「C3〜C6シクロアルキルスルホニル基」は、前記「C3〜C6シクロアルキル基」が結合したスルホニル基であり、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル又はシクロヘキシルスルホニル基であり、好適には、シクロペンチルスルホニル又はシクロヘキシルスルホニル基である。
【0073】
本発明において、「置換されてよいC6〜C10アリールスルホニル基(当該置換基は、置換基群βから選ばれる。)」は、前記「置換されてよいC6〜C10アリール基(当該置換基は、置換基群βから選ばれる。)」が結合したスルホニル基であり、好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。)、水酸基、置換されてよいC1〜C4アルコキシ基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。)、カルボキシル基及びC2〜C5アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基により置換されてよいフェニルスルホニル基である。
【0074】
本発明において、「置換されてよいスルファモイル基(当該置換基は、置換基群αから選ばれる。)」は、前記「置換基群α」から選ばれる同一又は異なった1〜2個の置換基により置換されてよいスルファモイル基であり、好適には、置換されてよいC1〜C6アルキル基{当該置換基は、フェニル基、水酸基、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ基及び5〜6員飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)からなる群から選ばれる。}、置換されてよいフェニル基(当該置換基は、ハロゲン原子である。)、水酸基及び5〜6員飽和複素環オキシ基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の置換基により置換されてよいスルファモイル基であり、より好適には、置換されてよいC1〜C6アルキル基{当該置換基は、フェニル基、水酸基、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ基及び6員飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)からなる群から選ばれる。}、置換されてよいフェニル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。)、水酸基又は6員飽和複素環オキシ基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)により置換されてよいスルファモイル基であり、更により好適には、置換されてよいC1〜C4アルキル基{当該置換基は、フェニル基、水酸基、ジ(C1〜C3アルキル)アミノ基及びピペリジル基からなる群から選ばれる。}、置換されてよいフェニル基(当該置換基は、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選ばれる。)、水酸基又はテトラヒドロピラニルオキシ基により置換されてよいスルファモイル基であり、特に好適には、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、フェニル基、ジメチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基及びピペリジノ基からなる群から選ばれる。)又は水酸基により置換されてよいスルファモイル基であり、最も好適には、スルファモイル基である。
【0075】
本発明において、「置換されてよいC6〜C10アリール基(当該置換基は、置換基群δから選ばれる。)」は、前記「置換基群δ」から選ばれる同一又は異なった1〜5個の置換基により置換されてよい前記「C6〜C10アリール基」であり、好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、カルボキシル基及びC2〜C5アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。)、置換されてよいC2〜C4アルケニル基〔当該置換基は、置換されてよい5員不飽和複素環基{当該環中の複素原子が、1〜3個の窒素原子である。当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、C1〜C4アルキル基及び置換されてよいフェニル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。)からなる群から選ばれる。}及びC2〜C5アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。〕、C2〜C5アルキルカルボニル基、ベンゾイル基、置換されてよい6員飽和複素環カルボニル基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。当該置換基は、水酸基である。)、カルボキシル基、C2〜C5アルコキシカルボニル基、置換されてよいカルバモイル基〔当該置換基は、置換されてよいC1〜C6アルキル基{当該置換基は、フェニル基、水酸基、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ基及び6員飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)からなる群から選ばれる。}、置換されてよいフェニル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。)、水酸基及び6員飽和複素環オキシ基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)からなる群から選ばれる。〕、フェニル基、置換されてよい5〜6員不飽和複素環基{当該環中の複素原子が、1〜4個の窒素原子である。当該環は、ベンゼン環と縮合してよい。当該置換基は、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。)である。}、6員飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)、水酸基、置換されてよいC1〜C6アルコキシ基{当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、6員飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)及びジ(C1〜C4アルキル)アミノ基からなる群から選ばれる。}、C3〜C6シクロアルコキシ基、置換されてよいフェノキシ基(当該置換基は、カルボキシル基及びC2〜C5アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。)、メルカプト基、スルホ基、スルファモイル基、置換されてよいアミノ基{当該置換基は、C2〜C5アルキルカルボニル基、ベンゾイル基、6員不飽和複素環カルボニル基(当該環中の複素原子が、1〜3個の窒素原子である。)及びC2〜C5アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。}、置換されてよいウレイド基(当該置換基は、C1〜C4アルキル基及びフェニル基からなる群から選ばれる。)及び置換されてよいチオウレイド基(当該置換基は、フェニル基である。)からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜5個の置換基により置換されてよいフェニル基であり、より好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換されてよいC1〜C3アルキル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及びC2〜C4アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。)、置換されてよいC2〜C4アルケニル基〔当該置換基は、置換されてよいピローリル基{当該置換基は、置換されてよいフェニル基(当該置換基は、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選ばれる。)からなる群から選ばれる。}及びC2〜C4アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。〕、ベンゾイル基、置換されてよいピペリジルカルボニル基(当該置換基は、水酸基である。)、カルボキシル基、C2〜C4アルコキシカルボニル基、置換されてよいカルバモイル基〔当該置換基は、置換されてよいC1〜C4アルキル基{当該置換基は、フェニル基、水酸基、ジ(C1〜C3アルキル)アミノ基及びピペリジル基からなる群から選ばれる。}、置換されてよいフェニル基(当該置換基は、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選ばれる。)、水酸基及びテトラヒドロピラニルオキシ基からなる群から選ばれる。〕、フェニル基、置換されてよい5〜6員不飽和複素環基{当該環中の複素原子が、1〜2個の窒素原子である。当該置換基は、置換されてよいC1〜C3アルキル基(当該置換基は、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選ばれる。)である。}、モルホリル基、水酸基、置換されてよいC1〜C3アルコキシ基{当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、ピペリジル基及びジ(C1〜C3アルキル)アミノ基からなる群から選ばれる。}、メルカプト基、スルファモイル基及び置換されてよいアミノ基(当該置換基は、C2〜C5アルコキシカルボニル基である。)からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜4個の置換基により置換されてよいフェニル基であり、更により好適には、臭素原子、置換されてよいC1〜C2アルキル基(当該置換基は、フッ素原子又はC2〜C3アルコキシカルボニル基である。)、カルボキシル基、C2〜C3アルコキシカルボニル基、置換されてよいカルバモイル基{当該置換基は、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、フェニル基、ジメチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基及びピペリジノ基からなる群から選ばれる。)及び水酸基からなる群から選ばれる。}、フェニル基、置換されてよいピリジル基若しくはピラゾリル基{当該置換基は、置換されてよいC1〜C3アルキル基(当該置換基は、フッ素原子である。)である。}、水酸基、置換されてよいC1〜C3アルコキシ基(当該置換基は、フッ素原子、ピペリジノ基、ジメチルアミノ基及びジイソプロピルアミノ基からなる群から選ばれる。)、スルファモイル基及び置換されてよいアミノ基(当該置換基は、t−ブトキシカルボニル基である。)からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基により置換されてよいフェニル基であり、特に好適には、メチル基、エトキシカルボニルメチル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、4−フェニルブチルカルバモイル基、2−ジメチルアミノエチルカルバモイル基、2−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル基、2−ピペリジノエチルカルバモイル基、3,5−ビストリフルオロメチル−1−ピラゾリル基、水酸基、メトキシ基、2−ピペリジノエトキシ基、2−ジイソプロピルアミノエトキシ基及びビスt−ブトキシカルボニルアミノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の置換基により置換されてよいフェニル基である。
【0076】
本発明において、「置換されてよい5〜10員複素環基(当該置換基は、置換基群δから選ばれる。)」は、前記「置換基群δ」から選ばれる同一又は異なった1〜4個の置換基により置換されてよい前記「5〜10員複素環基」であり、好適には、C1〜C6アルキル基、カルボキシル基、C2〜C7アルコキシカルボニル基及び置換されてよいカルバモイル基〔当該置換基は、置換されてよいC1〜C6アルキル基{当該置換基は、水酸基及びジ(C1〜C6アルキル)アミノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜4個の置換基により置換されてよい5〜6員不飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の複素原子である。当該環は、ベンゼン環又はピリジン環と縮合してよく、C3〜C4アルキレン基により置換されてよい。)であり、より好適には、C1〜C4アルキル基、カルボキシル基、C2〜C5アルコキシカルボニル基及び置換されてよいカルバモイル基〔当該置換基は、置換されてよいC1〜C4アルキル基{当該置換基は、水酸基及びジ(C1〜C4アルキル)アミノ基からなる群から選ばれる。}である。〕からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基により置換されてよい5〜6員不飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の複素原子である。当該環は、ピリジン環と縮合してよく、テトラメチレン基により置換されてよい。)であり、更により好適には、カルボキシル基、C2〜C4アルコキシカルボニル基及び置換されてよいカルバモイル基〔当該置換基は、置換されてよいC1〜C3アルキル基{当該置換基は、水酸基及びジ(C1〜C3アルキル)アミノ基からなる群から選ばれる。}である。〕からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基により置換されてよい5員不飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。当該環は、テトラメチレン基により置換されてよい。)であり、特に好適には、カルボキシル基、C2〜C3アルコキシカルボニル基及び置換されてよいカルバモイル基{当該置換基は、置換されてよいC1〜C2アルキル基(当該置換基は、水酸基、ジメチルアミノ基及びジイソプロピルアミノ基からなる群から選ばれる。)である。}からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の置換基により置換されてよい、テトラヒドロベンゾチエニル基若しくはイミダゾリル基である。
【0077】
本発明の式(I)で表される化合物は、酸性のカルボキシル基を有することができるため、塩基と反応させることにより塩にすることができ、また、塩基性のアミノ基を有することができるため、酸と反応させることにより塩にすることができる。そのような塩基との塩としては、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩のようなアルカリ金属との塩;カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属との塩;またはアンモニウム塩、トリエチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩のような有機塩基との塩を挙げることができる。
【0078】
また、酸との塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸の塩;酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩などのカルボン酸の塩;メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸の塩;グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩などのアミノ酸の塩等が挙げられ、好適には無機酸の塩又はカルボン酸の塩であり、更に好適には塩酸塩、硝酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩又はシュウ酸塩を挙げることができる。
【0079】
本発明の式(I)で表される化合物は、分子中に不斉炭素を有する場合があるため、各々がS配位、R配位である立体異性体が存在するが、本発明は、それら各々の異性体、及びそれら異性体の任意の割合の混合物のいずれをも包含する。
【0080】
本発明の式(I)で表される化合物は、大気中に放置しておいたり、再結晶することにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合がある。本発明の化合物(I)及びその塩は、そのような水和物を含むものとする。
【0081】
また、本発明の化合物(I)は、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合がある。本発明の化合物(I)及びその塩は、そのような溶媒和物を含むものとする。
【0082】
(a) 本発明において、R1は、好適には、水素原子、C1〜C6アルキル基、C2〜C7アルキルカルボニル基又はC1〜C6アルキルスルホニル基であり、
より好適には、水素原子又はC1〜C4アルキル基であり、
更により好適には、水素原子である。
【0083】
(b) 本発明において、R2、R3、R4及びR5は、好適には、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル基、C6〜C10アリール基、5〜6員不飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の複素原子である。)、水酸基、置換されてよいC1〜C6アルコキシ基(当該置換基は、ハロゲン原子及びC6〜C10アリール基からなる群から選ばれる。)又はC2〜C7アルキルカルボニルオキシ基であり、
より好適には、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、C1〜C4アルキル基、フェニル基、6員不飽和複素環基(当該環中の複素原子が、1〜3個の窒素原子である。)、水酸基、置換されてよいC1〜C6アルコキシ基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びフェニル基からなる群から選ばれる。)又はC2〜C5アルキルカルボニルオキシ基であり、
更により好適には、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、C1〜C4アルキル基、ピリジル基、水酸基、C1〜C3アルコキシ基又はC2〜C4アルキルカルボニルオキシ基であり、
特に好適には、同一又は異なって、水素原子、塩素原子、メチル基、3−ピリジル基、メトキシ基又はアセトキシ基であり、
最も好適には、R2、R3及びR5がメチル基かつR4がアセトキシ基;R2及びR5が水素原子かつR3及びR4がメトキシ基;又は、R2、R3及びR5が水素原子かつR4が塩素原子である。
【0084】
(c) 本発明において、R6は、好適には、水素原子である。
【0085】
(d) 本発明において、R7及びR8は、好適には、共に水素原子である。
【0086】
(e) 本発明において、……は、好適には、二重結合である。
【0087】
(f) 本発明において、Arは、好適には、置換されてよいフェニル基[当該置換基は、ハロゲン原子、置換されてよいC1〜C6アルキル基(当該置換基は、ハロゲン原子、カルボキシル基及びC2〜C7アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。)、置換されてよいC2〜C6アルケニル基〔当該置換基は、置換されてよい5〜6員不飽和複素環基{当該環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の複素原子である。当該置換基は、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル基及び置換されてよいフェニル基(当該置換基は、ハロゲン原子である。)からなる群から選ばれる。}、カルボキシル基及びC2〜C7アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。〕、C2〜C7アルキルカルボニル基、ベンゾイル基、置換されてよい5〜6員飽和複素環カルボニル基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。当該置換基は、水酸基である。)、カルボキシル基、置換されてよいC2〜C7アルコキシカルボニル基(当該置換基は、フェニル基である。)、フェノキシカルボニル基、置換されてよいカルバモイル基〔当該置換基は、置換されてよいC1〜C6アルキル基{当該置換基は、フェニル基、水酸基、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ基及び5〜6員飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)からなる群から選ばれる。}、置換されてよいフェニル基(当該置換基は、ハロゲン原子である。)、水酸基及び5〜6員飽和複素環オキシ基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)からなる群から選ばれる。〕、フェニル基、置換されてよい5〜6員不飽和複素環基{当該環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜4個の複素原子である。当該環は、ベンゼン環又はピリジン環と縮合してよい。当該置換基は、置換されてよいC1〜C6アルキル基(当該置換基は、ハロゲン原子である。)である。}、5〜6員飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)、水酸基、置換されてよいC1〜C6アルコキシ基{当該置換基は、ハロゲン原子、5〜6員飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)及びジ(C1〜C6アルキル)アミノ基からなる群から選ばれる。}、C3〜C7シクロアルコキシ基、置換されてよいフェノキシ基(当該置換基は、カルボキシル基及びC2〜C7アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。)、メルカプト基、スルホ基、スルファモイル基、置換されてよいアミノ基{当該置換基は、C2〜C7アルキルカルボニル基、ベンゾイル基、5〜6員不飽和複素環カルボニル基(当該環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の複素原子である。)及びC2〜C7アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。}、置換されてよいウレイド基(当該置換基は、C1〜C6アルキル基及びフェニル基からなる群から選ばれる。)及び置換されてよいチオウレイド基(当該置換基は、フェニル基である。)からなる群から選ばれる。]又は置換されてよい5〜6員不飽和複素環基[当該環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の複素原子である。当該環は、ベンゼン環又はピリジン環と縮合してよく、C3〜C4アルキレン基により置換されてよい。当該置換基は、C1〜C6アルキル基、カルボキシル基、C2〜C7アルコキシカルボニル基及び置換されてよいカルバモイル基〔当該置換基は、置換されてよいC1〜C6アルキル基{当該置換基は、水酸基及びジ(C1〜C6アルキル)アミノ基からなる群から選ばれる。}である。〕からなる群から選ばれる。]であり、
より好適には、置換されてよいフェニル基[当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、カルボキシル基及びC2〜C5アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。)、置換されてよいC2〜C4アルケニル基〔当該置換基は、置換されてよい5員不飽和複素環基{当該環中の複素原子が、1〜3個の窒素原子である。当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、C1〜C4アルキル基及び置換されてよいフェニル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。)からなる群から選ばれる。}及びC2〜C5アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。〕、C2〜C5アルキルカルボニル基、ベンゾイル基、置換されてよい6員飽和複素環カルボニル基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。当該置換基は、水酸基である。)、カルボキシル基、C2〜C5アルコキシカルボニル基、置換されてよいカルバモイル基〔当該置換基は、置換されてよいC1〜C6アルキル基{当該置換基は、フェニル基、水酸基、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ基及び6員飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)からなる群から選ばれる。}、置換されてよいフェニル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。)、水酸基及び6員飽和複素環オキシ基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)からなる群から選ばれる。〕、フェニル基、置換されてよい5〜6員不飽和複素環基{当該環中の複素原子が、1〜4個の窒素原子である。当該環は、ベンゼン環と縮合してよい。当該置換基は、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。)である。}、6員飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)、水酸基、置換されてよいC1〜C6アルコキシ基{当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、6員飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)及びジ(C1〜C4アルキル)アミノ基からなる群から選ばれる。}、C3〜C6シクロアルコキシ基、置換されてよいフェノキシ基(当該置換基は、カルボキシル基及びC2〜C5アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。)、メルカプト基、スルホ基、スルファモイル基、置換されてよいアミノ基{当該置換基は、C2〜C5アルキルカルボニル基、ベンゾイル基、6員不飽和複素環カルボニル基(当該環中の複素原子が、1〜3個の窒素原子である。)及びC2〜C5アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。}、置換されてよいウレイド基(当該置換基は、C1〜C4アルキル基及びフェニル基からなる群から選ばれる。)及び置換されてよいチオウレイド基(当該置換基は、フェニル基である。)からなる群から選ばれる。]又は置換されてよい5〜6員不飽和複素環基[当該環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の複素原子である。当該環は、ピリジン環と縮合してよく、テトラメチレン基により置換されてよい。当該置換基は、C1〜C4アルキル基、カルボキシル基、C2〜C5アルコキシカルボニル基及び置換されてよいカルバモイル基〔当該置換基は、置換されてよいC1〜C4アルキル基{当該置換基は、水酸基及びジ(C1〜C4アルキル)アミノ基からなる群から選ばれる。}である。〕からなる群から選ばれる。]であり、
更により好適には、置換されてよいフェニル基[当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換されてよいC1〜C3アルキル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及びC2〜C4アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。)、置換されてよいC2〜C4アルケニル基〔当該置換基は、置換されてよいピローリル基{当該置換基は、置換されてよいフェニル基(当該置換基は、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選ばれる。)からなる群から選ばれる。}及びC2〜C4アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。〕、ベンゾイル基、置換されてよいピペリジルカルボニル基(当該置換基は、水酸基である。)、カルボキシル基、C2〜C4アルコキシカルボニル基、置換されてよいカルバモイル基〔当該置換基は、置換されてよいC1〜C4アルキル基{当該置換基は、フェニル基、水酸基、ジ(C1〜C3アルキル)アミノ基及びピペリジル基からなる群から選ばれる。}、置換されてよいフェニル基(当該置換基は、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選ばれる。)、水酸基及びテトラヒドロピラニルオキシ基からなる群から選ばれる。〕、フェニル基、置換されてよい5〜6員不飽和複素環基{当該環中の複素原子が、1〜2個の窒素原子である。当該置換基は、置換されてよいC1〜C3アルキル基(当該置換基は、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選ばれる。)である。}、モルホリル基、水酸基、置換されてよいC1〜C3アルコキシ基{当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、ピペリジル基及びジ(C1〜C3アルキル)アミノ基からなる群から選ばれる。}、メルカプト基、スルファモイル基及び置換されてよいアミノ基(当該置換基は、C2〜C5アルコキシカルボニル基である。)からなる群から選ばれる。]又は置換されてよい5員不飽和複素環基[当該環中の複素原子が、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。当該環は、テトラメチレン基により置換されてよい。当該置換基は、カルボキシル基、C2〜C4アルコキシカルボニル基及び置換されてよいカルバモイル基〔当該置換基は、置換されてよいC1〜C3アルキル基{当該置換基は、水酸基及びジ(C1〜C3アルキル)アミノ基からなる群から選ばれる。}である。〕からなる群から選ばれる。]であり、
特に好適には、置換されてよいフェニル基[当該置換基は、臭素原子、置換されてよいC1〜C2アルキル基(当該置換基は、フッ素原子又はC2〜C3アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。)、カルボキシル基、C2〜C3アルコキシカルボニル基、置換されてよいカルバモイル基{当該置換基は、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、フェニル基、ジメチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基及びピペリジノ基からなる群から選ばれる。)及び水酸基からなる群から選ばれる。}、フェニル基、置換されてよいピリジル基若しくはピラゾリル基{当該置換基は、置換されてよいC1〜C3アルキル基(当該置換基は、フッ素原子である。)である。}、水酸基、置換されてよいC1〜C3アルコキシ基(当該置換基は、フッ素原子、ピペリジノ基、ジメチルアミノ基及びジイソプロピルアミノ基からなる群から選ばれる。)、スルファモイル基及び置換されてよいアミノ基(当該置換基は、t−ブトキシカルボニル基である。)からなる群から選ばれる。]又は置換されてよいテトラヒドロベンゾチエニル基若しくはイミダゾリル基[当該置換基は、カルボキシル基、C2〜C3アルコキシカルボニル基及び置換されてよいカルバモイル基{当該置換基は、置換されてよいC1〜C2アルキル基(当該置換基は、水酸基、ジメチルアミノ基及びジイソプロピルアミノ基からなる群から選ばれる。)である。}からなる群から選ばれる。]であり、
最も好適には、置換されてよいフェニル基(当該置換基は、メチル基、エトキシカルボニルメチル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、4−フェニルブチルカルバモイル基、2−ジメチルアミノエチルカルバモイル基、2−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル基、2−ピペリジノエチルカルバモイル基、3,5−ビストリフルオロメチル−1−ピラゾリル基、水酸基、メトキシ基、2−ピペリジノエトキシ基、2−ジイソプロピルアミノエトキシ基及びビスt−ブトキシカルボニルアミノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の置換基である。)である。
【0088】
本発明化合物(I)において、好適には、
(1a) R1が、水素原子、C1〜C6アルキル基、C2〜C7アルキルカルボニル基又はC1〜C6アルキルスルホニル基であり、
(1b) R2、R3、R4及びR5が、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル基、C6〜C10アリール基、5〜6員不飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の複素原子である。)、水酸基、置換されてよいC1〜C6アルコキシ基(当該置換基は、ハロゲン原子及びC6〜C10アリール基からなる群から選ばれる。)又はC2〜C7アルキルカルボニルオキシ基であり、
(1c) R6が、水素原子であり、
(1d) R7及びR8が、共に水素原子であり、
(1e) ……が、二重結合又は単結合であり、
(1f) Arが、置換されてよいフェニル基[当該置換基は、ハロゲン原子、置換されてよいC1〜C6アルキル基(当該置換基は、ハロゲン原子、カルボキシル基及びC2〜C7アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。)、置換されてよいC2〜C6アルケニル基〔当該置換基は、置換されてよい5〜6員不飽和複素環基{当該環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の複素原子である。当該置換基は、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル基及び置換されてよいフェニル基(当該置換基は、ハロゲン原子である。)からなる群から選ばれる。}、カルボキシル基及びC2〜C7アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。〕、C2〜C7アルキルカルボニル基、ベンゾイル基、置換されてよい5〜6員飽和複素環カルボニル基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。当該置換基は、水酸基である。)、カルボキシル基、置換されてよいC2〜C7アルコキシカルボニル基(当該置換基は、フェニル基である。)、フェノキシカルボニル基、置換されてよいカルバモイル基〔当該置換基は、置換されてよいC1〜C6アルキル基{当該置換基は、フェニル基、水酸基、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ基及び5〜6員飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)からなる群から選ばれる。}、置換されてよいフェニル基(当該置換基は、ハロゲン原子である。)、水酸基及び5〜6員飽和複素環オキシ基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)からなる群から選ばれる。〕、フェニル基、置換されてよい5〜6員不飽和複素環基{当該環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜4個の複素原子である。当該環は、ベンゼン環又はピリジン環と縮合してよい。当該置換基は、置換されてよいC1〜C6アルキル基(当該置換基は、ハロゲン原子である。)である。}、5〜6員飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)、水酸基、置換されてよいC1〜C6アルコキシ基{当該置換基は、ハロゲン原子、5〜6員飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)及びジ(C1〜C6アルキル)アミノ基からなる群から選ばれる。}、C3〜C7シクロアルコキシ基、置換されてよいフェノキシ基(当該置換基は、カルボキシル基及びC2〜C7アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。)、メルカプト基、スルホ基、スルファモイル基、置換されてよいアミノ基{当該置換基は、C2〜C7アルキルカルボニル基、ベンゾイル基、5〜6員不飽和複素環カルボニル基(当該環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の複素原子である。)及びC2〜C7アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。}、置換されてよいウレイド基(当該置換基は、C1〜C6アルキル基及びフェニル基からなる群から選ばれる。)及び置換されてよいチオウレイド基(当該置換基は、フェニル基である。)からなる群から選ばれる。]又は置換されてよい5〜6員不飽和複素環基[当該環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の複素原子である。当該環は、ベンゼン環又はピリジン環と縮合してよく、C3〜C4アルキレン基により置換されてよい。当該置換基は、C1〜C6アルキル基、カルボキシル基、C2〜C7アルコキシカルボニル基及び置換されてよいカルバモイル基〔当該置換基は、置換されてよいC1〜C6アルキル基{当該置換基は、水酸基及びジ(C1〜C6アルキル)アミノ基からなる群から選ばれる。}である。〕からなる群から選ばれる。]であり、
より好適には、
(2a) R1が、水素原子又はC1〜C4アルキル基であり、
(2b) R2、R3、R4及びR5が、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、C1〜C4アルキル基、フェニル基、6員不飽和複素環基(当該環中の複素原子が、1〜3個の窒素原子である。)、水酸基、置換されてよいC1〜C6アルコキシ基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びフェニル基からなる群から選ばれる。)又はC2〜C5アルキルカルボニルオキシ基であり、
(2c) R6が、水素原子であり、
(2d) R7及びR8が、共に水素原子であり、
(2e) ……が、二重結合又は単結合であり、
(2f) Arが、置換されてよいフェニル基[当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、カルボキシル基及びC2〜C5アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。)、置換されてよいC2〜C4アルケニル基〔当該置換基は、置換されてよい5員不飽和複素環基{当該環中の複素原子が、1〜3個の窒素原子である。当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、C1〜C4アルキル基及び置換されてよいフェニル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。)からなる群から選ばれる。}及びC2〜C5アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。〕、C2〜C5アルキルカルボニル基、ベンゾイル基、置換されてよい6員飽和複素環カルボニル基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。当該置換基は、水酸基である。)、カルボキシル基、C2〜C5アルコキシカルボニル基、置換されてよいカルバモイル基〔当該置換基は、置換されてよいC1〜C6アルキル基{当該置換基は、フェニル基、水酸基、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ基及び6員飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)からなる群から選ばれる。}、置換されてよいフェニル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。)、水酸基及び6員飽和複素環オキシ基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)からなる群から選ばれる。〕、フェニル基、置換されてよい5〜6員不飽和複素環基{当該環中の複素原子が、1〜4個の窒素原子である。当該環は、ベンゼン環と縮合してよい。当該置換基は、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。)である。}、6員飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)、水酸基、置換されてよいC1〜C6アルコキシ基{当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、6員飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)及びジ(C1〜C4アルキル)アミノ基からなる群から選ばれる。}、C3〜C6シクロアルコキシ基、置換されてよいフェノキシ基(当該置換基は、カルボキシル基及びC2〜C5アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。)、メルカプト基、スルホ基、スルファモイル基、置換されてよいアミノ基{当該置換基は、C2〜C5アルキルカルボニル基、ベンゾイル基、6員不飽和複素環カルボニル基(当該環中の複素原子が、1〜3個の窒素原子である。)及びC2〜C5アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。}、置換されてよいウレイド基(当該置換基は、C1〜C4アルキル基及びフェニル基からなる群から選ばれる。)及び置換されてよいチオウレイド基(当該置換基は、フェニル基である。)からなる群から選ばれる。]又は置換されてよい5〜6員不飽和複素環基[当該環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の複素原子である。当該環は、ピリジン環と縮合してよく、テトラメチレン基により置換されてよい。当該置換基は、C1〜C4アルキル基、カルボキシル基、C2〜C5アルコキシカルボニル基及び置換されてよいカルバモイル基〔当該置換基は、置換されてよいC1〜C4アルキル基{当該置換基は、水酸基及びジ(C1〜C4アルキル)アミノ基からなる群から選ばれる。}である。〕からなる群から選ばれる。]であり、
更により好適には、
(3a) R1が、水素原子であり、
(3b) R2、R3、R4及びR5が、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、C1〜C4アルキル基、ピリジル基、水酸基、C1〜C3アルコキシ基又はC2〜C4アルキルカルボニルオキシ基であり、
(3c) R6が、水素原子であり、
(3d) R7及びR8が、共に水素原子であり、
(3e) ……が、二重結合であり、
(3f) Arが、置換されてよいフェニル基[当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換されてよいC1〜C3アルキル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及びC2〜C4アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。)、置換されてよいC2〜C4アルケニル基〔当該置換基は、置換されてよいピローリル基{当該置換基は、置換されてよいフェニル基(当該置換基は、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選ばれる。)からなる群から選ばれる。}及びC2〜C4アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。〕、ベンゾイル基、置換されてよいピペリジルカルボニル基(当該置換基は、水酸基である。)、カルボキシル基、C2〜C4アルコキシカルボニル基、置換されてよいカルバモイル基〔当該置換基は、置換されてよいC1〜C4アルキル基{当該置換基は、フェニル基、水酸基、ジ(C1〜C3アルキル)アミノ基及びピペリジル基からなる群から選ばれる。}、置換されてよいフェニル基(当該置換基は、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選ばれる。)、水酸基及びテトラヒドロピラニルオキシ基からなる群から選ばれる。〕、フェニル基、置換されてよい5〜6員不飽和複素環基{当該環中の複素原子が、1〜2個の窒素原子である。当該置換基は、置換されてよいC1〜C3アルキル基(当該置換基は、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選ばれる。)である。}、モルホリル基、水酸基、置換されてよいC1〜C3アルコキシ基{当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、ピペリジル基及びジ(C1〜C3アルキル)アミノ基からなる群から選ばれる。}、メルカプト基、スルファモイル基及び置換されてよいアミノ基(当該置換基は、C2〜C5アルコキシカルボニル基である。)からなる群から選ばれる。]又は置換されてよい5員不飽和複素環基[当該環中の複素原子が、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。当該環は、テトラメチレン基により置換されてよい。当該置換基は、カルボキシル基、C2〜C4アルコキシカルボニル基及び置換されてよいカルバモイル基〔当該置換基は、置換されてよいC1〜C3アルキル基{当該置換基は、水酸基及びジ(C1〜C3アルキル)アミノ基からなる群から選ばれる。}である。〕からなる群から選ばれる。]であり、
また更により好適には、
(4a) R1が、水素原子であり、
(4b) R2、R3、R4及びR5が、同一又は異なって、水素原子、塩素原子、メチル基、3−ピリジル基、メトキシ基又はアセトキシ基であり、
(4c) R6が、水素原子であり、
(4d) R7及びR8が、共に水素原子であり、
(4e) ……が、二重結合であり、
(4f) Arが、置換されてよいフェニル基[当該置換基は、臭素原子、置換されてよいC1〜C2アルキル基(当該置換基は、フッ素原子又はC2〜C3アルコキシカルボニル基である。)、カルボキシル基、C2〜C3アルコキシカルボニル基、置換されてよいカルバモイル基{当該置換基は、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、フェニル基、ジメチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基及びピペリジノ基からなる群から選ばれる。)及び水酸基からなる群から選ばれる。}、フェニル基、置換されてよいピリジル基若しくはピラゾリル基{当該置換基は、置換されてよいC1〜C3アルキル基(当該置換基は、フッ素原子である。)である。}、水酸基、置換されてよいC1〜C3アルコキシ基(当該置換基は、フッ素原子、ピペリジノ基、ジメチルアミノ基及びジイソプロピルアミノ基からなる群から選ばれる。)、スルファモイル基及び置換されてよいアミノ基(当該置換基は、t−ブトキシカルボニル基である。)からなる群から選ばれる。]又は置換されてよいテトラヒドロベンゾチエニル基若しくはイミダゾリル基[当該置換基は、カルボキシル基、C2〜C3アルコキシカルボニル基及び置換されてよいカルバモイル基{当該置換基は、置換されてよいC1〜C2アルキル基(当該置換基は、水酸基、ジメチルアミノ基及びジイソプロピルアミノ基からなる群から選ばれる。)である。}からなる群から選ばれる。]であり、
特に好適には、
(5a) R1が、水素原子であり、
(5b) R2、R3及びR5がメチル基かつR4がアセトキシ基;R2及びR5が水素原子かつR3及びR4がメトキシ基;又は、R2、R3及びR5が水素原子かつR4が塩素原子であり、
(5c) R6が、水素原子であり、
(5d) R7及びR8が、共に水素原子であり、
(5e) ……が、二重結合であり、
(5f) Arが、置換されてよいフェニル基(当該置換基は、メチル基、エトキシカルボニルメチル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、4−フェニルブチルカルバモイル基、2−ジメチルアミノエチルカルバモイル基、2−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル基、2−ピペリジノエチルカルバモイル基、3,5−ビストリフルオロメチル−1−ピラゾリル基、水酸基、メトキシ基、2−ピペリジノエトキシ基、2−ジイソプロピルアミノエトキシ基及びビスt−ブトキシカルボニルアミノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の置換基である。)であり、
最も好適には、
(6) 6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(3−メチルカルバモイルフェニル)アミド又は6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸[3−(2−ジイソプロピルアミノエトキシ)−4−メトキシフェニル]アミドである。
【0089】
下記表1〜4に、本発明の例示化合物を挙げるが、本発明はこれらに限定されない。
【0090】
【表1】
【0091】
【化3】
【0092】
【0093】
【表2】
【0094】
【化4】
【0095】
【0096】
【表3】
【0097】
【化5】
【0098】
【0099】
【表4】
【0100】
【化6】
【0101】
また、Meはメチル基、Etはエチル基、iPrはイソプロピル基、Buはブチル基、t−Buはtert−ブチル基、iPenはイソペンチル基、Hxはヘキシル基、Acはアセチル基、cycpenはシクロペンチル基、Phはフェニル基、Bnはベンジル基、pyrはピリジル基、pipはピペリジル基、pyraはピラゾリル基、pyrroはピロリル基、morはモルホリノ基、thpはテトラヒドロピラニル基、Bimidは1H−ベンツイミダゾリル基、tezは1H−テトラゾリル基、C6H4−2−CO2Hは2−カルボキシルフェニル基、C6H−2−CO2H−4,5,6−tri−OMeは2−カルボキシル−4,5,6−トリメトキシフェニル基を示す。
【0102】
上記表1〜4のうち、好適な化合物は、化合物番号1−12、1−37、1−38、1−54、1−67、1−69、1−70、1−74、1−91、1−98、1−99、1−100、1−101、1−102、1−103、1−104、1−108、1−109、1−114、1−115、1−120、1−122、1−123、1−125、1−143、1−168、1−175、1−179、1−217、1−224、1−225、1−226、1−228、1−229、1−230、1−231、1−239、1−240、1−243、1−257、1−258、1−262、1−263、1−272、1−273、1−286、1−288、1−289、1−298、1−299、1−301、1−302、1−303、1−304、1−305、1−309、1−314、1−315、1−316、1−317、1−319、1−320、1−321、1−325、1−326、1−331、1−332、1−336、1−348、1−356、2−14、2−15、2−16、2−17又は3−24番の化合物であり、より好適には、化合物番号1−12、1−67、1−91、1−98、1−99、1−101、1−104、1−108、1−109、1−120、1−224、1−225、1−228、1−229、1−230、1−239、1−240、1−257、1−262、1−263、1−286、1−289、1−298、1−302、1−303、1−305、1−309、1−315、1−316、1−317、1−319、1−320、1−326、1−331、1−332、1−336、1−348、1−356、2−14、2−15、2−16又は2−17番の化合物であり、更により好適には、化合物番号1−12、1−99、1−101、1−104、1−109、1−120、1−240、1−257、1−263、1−286、1−302、1−305、1−332、1−336、1−348、2−15、2−16又は2−17番の化合物であり、最も好適には、6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(3−メチルカルバモイルフェニル)アミド(化合物番号1−109番の化合物)又は6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸[3−(2−ジイソプロピルアミノエトキシ)−4−メトキシフェニル]アミド(化合物番号1−120番の化合物)である。
【0103】
【発明の実施の形態】
本発明の化合物(I)は以下のA法乃至F法として示す方法を用いて製造することができる。
[A法]
A法は、本発明の化合物(I)のうち、R6、R7及びR8が水素原子である式(I−1)で表される化合物を製造する方法であり、下記の反応式によって示される。
【0104】
【化7】
【0105】
式中、R1、R2、R3、R4、R5及びArは、前述したものと同意義であり、
Xは、ハロゲン原子を示し、
Zは、シアノ基又はエステル基を示す。
【0106】
(第1工程)
本工程は、溶媒中、酸の存在下、式(1)で表されるフェノール誘導体をジクロロメチルC1〜C6アルキルエーテルと反応させてホルミル化し、式(2)で表される化合物を製造する工程である。
【0107】
使用されるジクロロメチルC1〜C6アルキルエーテルは、好適には、ジクロロメチルメチルエーテル又はジクロロメチルn−ブチルエーテルである。
【0108】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンのような炭化水素類;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類;メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類;ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類;ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類;又は、それらの混合物であり得、好適には、ジクロロメタンである。
【0109】
使用される酸は、例えば、四塩化チタン、四塩化スズのようなルイス酸であり得る。
【0110】
用いられるジクロロメチルC1〜C6アルキルエーテルの量は、化合物(1)に対し、通常、1乃至10モル当量であり、好適には、1乃至3モル当量である。
【0111】
反応温度は、原料化合物、反応試薬及び溶媒の種類によって異なるが、通常、冷却下乃至加温下の範囲であり、好適には、0℃乃至100℃の範囲である。
【0112】
反応時間は、原料化合物、反応試薬、溶媒の種類及び反応温度によって異なるが、通常、0.5時間乃至数日間であり、好適には、1時間乃至10時間である。
【0113】
(第2工程)
本工程は、溶媒の存在下又は非存在下で、塩基の存在下、式(2)で表される化合物をアクリロニトリル又はアクリル酸エステルと反応させて閉環し、式(3)で表されるクロメン化合物を製造する工程である。
【0114】
使用されるアクリル酸エステルは、例えば、アクリル酸tert−ブチルエステル、アクリル酸エチルエステル及びアクリル酸メチルエステルであり得、好適には、アクリル酸tert−ブチルエステルである。
【0115】
溶媒を使用する場合、使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンのような炭化水素類;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類;メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類;ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類;ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類;又は、それらの混合物であり得、好適には、アクリロニトリルを使用する場合には、溶媒の非存在下であり、アクリル酸エステルを使用する場合には、ジメチルホルムアミドを使用する。
【0116】
使用される塩基は、例えば、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、カリウムt−ブトキシドのような有機塩基類;又は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムのような無機塩基類であり得、好適には、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン又は炭酸カリウムである。
【0117】
用いられるアクリロニトリル又はアクリル酸エステルの量は、化合物(2)に対し、通常、1乃至20モル当量であり、好適には、1乃至5モル当量である。
【0118】
反応温度は、原料化合物、反応試薬及び溶媒の種類によって異なるが、通常、室温下乃至加温下の範囲であり、好適には、室温下乃至溶媒の還流温度である。
【0119】
反応時間は、原料化合物、反応試薬、溶媒の種類及び反応温度によって異なるが、通常、0.5時間乃至数日間であり、好適には、1時間乃至50時間である。
【0120】
(第3工程)
本工程は、溶媒中、酸又は塩基の存在下、式(3)で表される化合物を加水分解し、式(4)で表される化合物を製造する工程である。
【0121】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンのような炭化水素類;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類;メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類;ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類;ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類;又は、それらの混合物であり得、好適には、ジオキサンである。
【0122】
酸を使用する場合、使用される酸は、例えば、塩酸又は硫酸であり得る。
【0123】
塩基を使用する場合、使用される塩基は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような無機塩基類であり得、好適には、水酸化ナトリウムである。
【0124】
反応温度は、原料化合物、反応試薬及び溶媒の種類によって異なるが、通常、冷却下乃至加温下の範囲であり、好適には、0℃乃至溶媒の還流温度である。
【0125】
反応時間は、原料化合物、反応試薬、溶媒の種類及び反応温度によって異なるが、通常、0.5時間乃至数日間であり、好適には、1時間乃至10時間である。
【0126】
(第4工程)
本工程は、溶媒の存在下又は非存在下、必要に応じて触媒を加え、式(4)で表される化合物に、ハロゲン化剤を反応させて、式(5)で表される化合物を製造する工程である。
【0127】
溶媒を使用する場合、使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンのような炭化水素類;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類;ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類;ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類;又は、それらの混合物であり得、好適には、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドであるが、溶媒の非存在下での反応も好ましい。
【0128】
使用されるハロゲン化剤は、例えば、オキサルクロリド、塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リンのような塩素化剤;又は、三臭化リンのような臭素化剤であり得、好適には、塩化チオニル又はオキサルクロリドである。
【0129】
触媒を使用する場合、使用される触媒は、例えば、ジメチルホルムアミドであり得る。
【0130】
反応温度は、原料化合物、反応試薬及び溶媒の種類によって異なるが、通常、冷却下乃至加温下の範囲であり、好適には、0℃乃至溶媒の還流温度である。。
【0131】
反応時間は、原料化合物、反応試薬、溶媒の種類及び反応温度によって異なるが、通常、0.5時間乃至数日間であり、好適には、1時間乃至10時間である。
【0132】
(第5工程)
本工程は、溶媒の存在下又は非存在下、塩基の存在下で、式(5)で表される化合物に、式R1ArNHで表されるアミン化合物を反応させて、式(I−1)で表される目的化合物を製造する工程である。
【0133】
溶媒を使用する場合、使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンのような炭化水素類;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類;メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類;ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類;ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類;又は、それらの混合物であり得、好適には、テトラヒドロフラン又はジメチルアセトアミドであるが、溶媒の非存在下での反応も好ましい。
【0134】
使用される塩基は、例えば、トリエチルアミン、ピリジンのような有機塩基類;又は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムのような無機塩基類であり得、好適には、ピリジン又はトリエチルアミンである。
【0135】
用いられるアミン化合物の量は、化合物(5)に対し、通常、0.5乃至5モル当量であり、好適には、0.5乃至2モル当量である。
【0136】
反応温度は、原料化合物、反応試薬及び溶媒の種類によって異なるが、通常、冷却下乃至加温下の範囲であり、好適には、0℃乃至溶媒の還流温度である。
【0137】
反応時間は、原料化合物、反応試薬、溶媒の種類及び反応温度によって異なるが、通常、0.5時間乃至数日間であり、好適には、1時間乃至10時間である。
【0138】
なお、本工程で使用されるアミン化合物は、市販のものを用いるか、又は、常法(例えば、(1)アリールハライドを相当するアミンで置換する方法、(2)R1が水素原子でない場合、相当するアリールアミンをR1化する方法及び(3)還元的アミノ化による方法等が挙げられる。)により製造することができる。
【0139】
(第6工程)
本工程は、化合物(4)より、直接、本願発明の化合物(I−1)を得る工程であり、溶媒中、塩基及び縮合剤の存在下で、式(4)で表される化合物に、式R1ArNHで表されるアミン化合物を反応させることにより達成される。
【0140】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンのような炭化水素類;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類;メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類;ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類;ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類;アセトニトリル、プロピオニトリルのようなニトリル類;ギ酸エステル、酢酸エチルのようなエステル類;又は、それらの混合物であり得、好適には、テトラヒドロフラン又はジクロロメタンである。
【0141】
使用される塩基は、例えば、トリエチルアミン、ピリジンのような有機塩基類であり得る。
【0142】
使用される縮合剤は、例えば、シアノホスホン酸ジエチル、N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド又はジシクロヘキシルカルボジイミドであり得る。
【0143】
用いられるアミン化合物の量は、化合物(4)に対し、通常、0.5乃至5モル当量であり、好適には、0.5乃至2モル当量である。
【0144】
反応温度は、原料化合物、反応試薬及び溶媒の種類によって異なるが、通常、冷却下乃至加温下の範囲であり、好適には0℃乃至50℃である。
【0145】
反応時間は、原料化合物、反応試薬、溶媒の種類及び反応温度によって異なるが、通常、0.5時間乃至数日間であり、好適には、1時間乃至10時間である。
【0146】
なお、本工程で使用されるアミン化合物は、市販のものを用いるか、又は、常法(例えば、(1)アリールハライドを相当するアミンで置換する方法、(2)R1が水素原子でない場合、相当するアリールアミンをR1化する方法及び(3)還元的アミノ化による方法等が挙げられる。)により製造することができる。
[B法]
B法は、本発明のクロメン化合物(I−2)を製造する方法である。
【0147】
【化8】
【0148】
式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ar及びXは、前述したものと同意義である。
【0149】
(第7工程)
本工程は、溶媒中、塩基の存在下、式(6)で表される化合物に、式R7R8C=Oで表される化合物を反応させて縮合させることにより、式(7)で表される化合物を製造する工程である。
【0150】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンのような炭化水素類;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類;メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類;ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類;ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類;又は、それらの混合物であり得る。
【0151】
使用される塩基は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウムのような無機塩基類;又は、ピロリジン、ピペラジン、カリウムt−ブトキシド、ピペリジンのような有機塩基類であり得、好適には、ピロリジン又はピペラジンである。
【0152】
用いられる式R7R8C=Oで表される化合物の量は、化合物(6)に対し、通常、0.5乃至5モル当量であり、好適には、0.5乃至2モル当量である。但し、塩基として、ピロリジン又はピペラジンを使用した場合には、式R7R8C=Oで表される化合物は、化合物(6)に対し、0.2乃至10モル当量用いることができ、好適には、0.5乃至3モル当量である。
【0153】
反応温度は、原料化合物、反応試薬及び溶媒の種類によって異なるが、通常、冷却下乃至加温下の範囲であり、好適には、0℃乃至50℃である。
【0154】
反応時間は、原料化合物、反応試薬、溶媒の種類及び反応温度によって異なるが、通常、0.5時間乃至数日間であり、好適には、1時間乃至10時間である。
【0155】
(第8工程)
本工程は、一般にVilsmeier−Haak反応として知られている反応であり、溶媒中、式(7)で表される化合物をホルミル化することにより、式(8)で表される化合物を製造する工程である。
【0156】
本工程は、例えば、Organic Synthesis, Collective Volume 4, 539 (1963)に記載の方法に準じて行うことができる。
【0157】
(第9工程)
本工程は、溶媒中、式(8)で表される化合物を酸化させることにより、式(9)で表される化合物を製造する工程である。
【0158】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンのような炭化水素類;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類;メタノール、エタノール、イソプロパノール、t−ブチルアルコールのようなアルコール類;ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類;ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類;又は、それらの混合物であり得、好適には、ジオキサンである。
【0159】
使用される酸化剤としては、例えば、硝酸銀、亜塩素酸ナトリウム又は亜塩素酸カリウムであり得る。
【0160】
反応温度は、原料化合物、反応試薬及び溶媒の種類によって異なるが、通常、冷却下乃至加温下の範囲であり、好適には0℃乃至50℃の範囲である。
【0161】
反応時間は、原料化合物、反応試薬、溶媒の種類及び反応温度によって異なるが、通常0.5時間乃至数日間であり、好適には1時間乃至10時間である。
【0162】
(第10工程)
本工程は、溶媒中、触媒の存在下、式(9)で表される化合物に、ハロゲン化剤を反応させて、式(10)で表される化合物を製造する工程であり、上述の第4工程と同様の方法により達成される。
【0163】
(第11工程)
本工程は、溶媒の存在下又は非存在下、塩基の存在下で、式(10)で表される化合物に、式R1ArNHで表される化合物を反応させて、式(I−2)で表される目的化合物を製造する工程であり、上述の第5工程と同様の方法により達成される。
【0164】
(第12工程)
本工程は、化合物(9)より、直接、本願発明の化合物(I−2)を得る工程であり、溶媒中、塩基及び縮合剤の存在下で、式(9)で表される化合物に、式R1ArNHで表される化合物を反応させることにより達成される。本工程は、上述の第6工程と同様の方法により達成される。
[C法]
C法は、R1が水素原子であり、かつ、Arがアミド基を置換基として有する化合物(I−3)を製造する方法である。
【0165】
【化9】
【0166】
式中、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びXは、前述したものと同意義であり、
Ara−COOHは、カルボキシル基を置換基として有するAr基を示し、
Ra及びRbは、水素原子又は置換基群αから選ばれた基を示す。
【0167】
(第13工程)
本工程は、式(9)で表される化合物に、式H2N−Ara−COOHで表される化合物を反応させて閉環させることにより、式(12)で表される化合物を製造する工程である。本工程は、上述の第6工程と同様の方法により達成される。
【0168】
なお、本工程に用いられる式H2N−Ara−COOHで表される化合物は、市販のものを用いるか、又は、常法(例えば、相当するニトロ化合物を還元してアミノ化合物を製造する方法及び相当するニトリル化合物を加水分解してカルボン酸化号物を製造する方法等が挙げられる。)により製造することができる。
【0169】
(第14工程)
本工程は、式(10)で表される化合物に、式H2N−Ara−COOHで表される化合物を反応させて閉環させることにより、式(12)で表される化合物を製造する工程である。本工程は、上述の第5工程と同様の方法により達成される。
(第15工程)
本工程は、溶媒中、縮合剤の存在下、また、必要に応じて塩基の存在下で、Arがカルボキシル基を置換基として有する式(11)で表される化合物を、分子内縮合反応させて閉環させることにより、式(12)で表される化合物を製造する工程である。
【0170】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンのような炭化水素類;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類;メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類;ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類;ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類;又は、それらの混合物であり得る。
【0171】
塩基を使用する場合、使用される塩基は、例えば、ピリジンであり得る。
【0172】
使用される縮合剤は、例えば、無水酢酸であり得る。
【0173】
反応温度は、原料化合物、反応試薬及び溶媒の種類によって異なるが、通常、冷却下乃至加温下の範囲であり、好適には、0℃乃至溶媒の還流温度である。
【0174】
反応時間は、原料化合物、反応試薬、溶媒の種類及び反応温度によって異なるが、通常0.5時間乃至数日間であり、好適には1時間乃至10時間である。
【0175】
(第16工程)
本工程は、溶媒の存在下又は非存在下、塩基の存在下で、式(12)で表される化合物を、式RaRbNHで表されるアミン化合物と反応させてアミド化することにより、式(I−3)で表される化合物を製造する工程である。
【0176】
溶媒を使用する場合、使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンのような炭化水素類;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類;メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類;ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類;ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類;又は、それらの混合物であり得る。
【0177】
使用される塩基は、例えば、トリエチルアミン、ピリジンのような有機塩基類であり得る。
【0178】
用いられるアミン化合物の量は、化合物(12)に対し、通常、1乃至10モル当量であり、好適には、1乃至5モル当量である。
【0179】
反応温度は、原料化合物、反応試薬及び溶媒の種類によって異なるが、通常、冷却下乃至加温下の範囲であり、好適には0℃乃至溶媒の還流温度である。
【0180】
反応時間は、原料化合物、反応試薬、溶媒の種類及び反応温度によって異なるが、通常、0.5時間乃至数日間であり、好適には、1時間乃至10時間である。
[D法]
D法は、基Ar中にエステル残基を置換基として有する式(I−4)で表される本発明化合物の該エステル残基をカルボン酸に変換して、式(I−5)で表される化合物を得、また、必要に応じてアミドに変換することにより式(I−7)で表される化合物を製造する方法である。
【0181】
【化10】
【0182】
式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、Ra及びRbは、前述したものと同意義であり、
Arb−COORcは、アルコキシカルボニル基を置換基として有するAr基を示し、
(第17工程)
本工程は、溶媒中、酸又は塩基の存在下、式(I−4)で表される化合物を加水分解させることにより、式(I−5)で表される化合物を製造する工程である。
【0183】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンのような炭化水素類;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類;メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類;ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類;ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類;水;又は、それらの混合物であり得、好適には、メタノール、エタノール、1,4−ジオキサン、アセトン、水又はそれらの混合物である。
【0184】
酸を使用する場合、使用される酸は、例えば、塩酸又は硫酸であり得る。
【0185】
塩基を使用する場合、使用される塩基は、例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムであり得る。
【0186】
反応温度は、原料化合物、反応試薬及び溶媒の種類によって異なるが、通常、冷却下乃至加温下の範囲であり、好適には、0℃乃至溶媒の還流温度である。
【0187】
反応時間は、原料化合物、反応試薬、溶媒の種類及び反応温度によって異なるが、通常、0.5時間乃至数日間であり、好適には、1時間乃至10時間である。
【0188】
(第18工程及び第19工程)
本工程は、式(I−5)で表される化合物に、ハロゲン化剤を反応させて、式(I−6)で表される酸ハロゲン化物を得た後、式RaRbNHで表されるアミン化合物を反応させることにより、式(I−7)で表される化合物を製造する工程である。本工程は、上述の第4工程及び第5工程と同様の方法により達成される。
【0189】
(第20工程)
本工程は、式(I−5)で表される化合物に、式RaRbNHで表される化合物を反応させることにより、式(I−7)で表される化合物を製造する工程である。本工程は、上述の第6工程と同様の方法により達成される。
[E法]
E法は、R1が水素原子である式(I−8)で表される化合物から、R1が水素原子以外の置換基である式(I−9)で表される化合物を製造する方法である。
【0190】
【化11】
【0191】
R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、前述したものと同意義であり、
R1aは、水素原子以外のR1を示す。
【0192】
(第21工程)
本工程は、溶媒中、無機塩基の存在下、式(I−8)で表される化合物に式R1aYで表される化合物(Yは、脱離基を示し、例えば、ハロゲン原子、メタンスルホン酸基又はフェニルスルホン酸基であり得る。)を反応させることにより、式(I−9)で表される化合物を製造する工程である。
【0193】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンのような炭化水素類;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類;メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類;ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類;ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類;水;又は、それらの混合物であり得る。
【0194】
使用される無機塩基は、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムであり得る。
【0195】
用いられる式R1aで表される化合物の量は、化合物(I−8)に対し、通常、0.5乃至5モル当量であり、好適には、0.5乃至2モル当量である。
【0196】
反応温度は、原料化合物、反応試薬及び溶媒の種類によって異なるが、通常、冷却下乃至加温下の範囲であり、好適には、0℃乃至溶媒の還流温度である。
【0197】
反応時間は、原料化合物、反応試薬、溶媒の種類及び反応温度によって異なるが、通常、0.5時間乃至数日間であり、好適には、1時間乃至10時間である。
[F法]
E法は、クロメン化合物を還元してクロマン化合物を製造する方法である。
【0198】
【化12】
【0199】
式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びArは、前述したものと同意義である。
【0200】
(第22工程)
本工程は、溶媒中、触媒の存在下、式(I−10)で表される化合物を還元することにより、式(I−11)で表される化合物を製造する工程である。
【0201】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンのような炭化水素類;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類;メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類;ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類;ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類;又は、それらの混合物であり得る。
【0202】
使用される触媒は、例えば、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素、パラジウム黒、酸化白金又は白金黒であり得、好適には、パラジウム炭素である。
【0203】
反応温度は、原料化合物、反応試薬及び溶媒の種類によって異なるが、通常、冷却下乃至加温下の範囲であり、好適には室温下乃至溶媒の還流温度である。
【0204】
反応時間は、原料化合物、反応試薬、溶媒の種類及び反応温度によって異なるが、通常、0.5時間乃至数日間であり、好適には、1時間乃至1日間である。
【0205】
上記各工程の反応終了後、当該反応の目的化合物は、常法に従って反応混合物から採取することができる。例えば、反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残査に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗し、溶剤を留去することによって得られる。
【0206】
本発明の化合物は、優れた血管新生抑制作用を有し、且つ、毒性もないので、糖尿病性網膜症、網膜症、癌及びリウマチの予防剤及び治療剤として有用である。
【0207】
また、本発明の化合物は、優れたアルドースリダクターゼ阻害作用及びコラーゲン合成抑制作用を有し、且つ、毒性もないので、糖尿病性合併症に対する優れた予防又は治療活性を有し、糖尿病性網膜症の他に、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性大血管障害の予防剤又は治療剤、又は、線維化抑制剤として有用である。
【0208】
本発明の化合物(I)の投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口投与又は点眼剤、注射剤若しくは坐剤等による非経口投与を挙げることができ、これらの製剤は、賦形剤(例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体;トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体;結晶セルロースのようなセルロース誘導体;アラビアゴム;デキストラン;プルランのような有機系賦形剤:及び、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体;燐酸水素カルシウムのような燐酸塩;炭酸カルシウムのような炭酸塩;硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩;タルク;コロイドシリカ;ビーガム、ゲイ蝋のようなワックス類;硼酸;アジピン酸;硫酸ナトリウムのような硫酸塩;グリコール;フマル酸;安息香酸ナトリウム;DLロイシン;脂肪酸ナトリウム塩;ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩;無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類;及び、上記澱粉誘導体を挙げることができる。)、結合剤(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。)、崩壊剤(例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体;カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。)、安定剤(メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類;クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類;塩化ベンザルコニウム;フェノール、クレゾールのようなフェノール類;チメロサール;デヒドロ酢酸;及び、ソルビン酸を挙げることができる。)、矯味矯臭剤(例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。)、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
【0209】
本発明化合物の使用量は症状、年齢、投与方法等により異なるが、例えば、経口投与の場合には、1回当り、下限として0.1mg/kg 体重(好ましくは、1mg/kg 体重)、上限として、2000mg/kg 体重(好ましくは、500mg/kg 体重)を、静脈内投与の場合には、1回当り、下限として0.01mg/kg 体重(好ましくは、0.1mg/kg 体重)、上限として、500mg/kg 体重(好ましくは、50mg/kg 体重)を1日当り1乃至数回症状に応じて投与することが望ましい。
【0210】
以下、本発明を実施例及び参考例を挙げて更に詳細に説明するが、本発明はこれらに制限されるものではない。
【0211】
【実施例】
【0212】
【実施例1】
2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸(化合物番号1−13)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50gの塩化チオニル溶液8mlを室温で1時間撹拌した。反応溶液より溶剤を留去したのち減圧乾燥した。残査をピリジン8mlに溶解し、アントラニル酸0.27gを加えて、室温で2時間撹拌した。反応溶液より溶剤を留去し得られた残査に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を2規定塩酸水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去したのちシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル→酢酸エチル:メタノール=85:15)に付して精製すると、融点250−254℃を有する目的化合物の黄色粉末0.22gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.01 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.12 (3H,s), 2.35 (3H, s), 4.97 (2H, s), 7.02 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.3−7.4 (1H, m), 7.57 (1H, s), 8.05 (1H, dd, J = 1.2 and 7.4 Hz), 8.56 (1H, d, J = 8.1 Hz)。
【0213】
【実施例2】
2−[(6,7−ジメトキシ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸(化合物番号1−181)
参考例8で得られた6,7−ジメトキシ−2H−クロメン−3−カルボン酸1.50g、塩化チオニル20ml、アントラニル酸0.96g及びピリジン10mlを用い実施例1に準じて反応させると、融点210−215℃を有する目的化合物の黄褐色粉末0.82gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 3.72 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.96 (2H,s), 6.59 (1H, s), 6.90 (1H, s), 7.01 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.35 (1H, s),7.3−7.4 (1H, m), 8.04 (1H, dd, J = 1.4 and 7.8 Hz), 8.54 (1H, d, J = 8.1 Hz)。
【0214】
【実施例3】
3−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸(化合物番号1−106)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸700mg、オキサリルクロリド0.24mlのテトラヒドロフラン溶液15mlにジメチルホルムアミド1滴を滴下した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌したのち、反応溶液より溶剤を留去し減圧乾燥した。残査をジメチルホルムアミド12mlに溶解し,3−アミノ安息香酸384mg,トリエチルアミン0.39mlのジメチルホルムアミド溶液5mlに氷冷下で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し反応溶液を水に加え,酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去したのちシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:2→酢酸エチル)に付しさらにn−ヘキサン:酢酸エチル=2:1より再結晶すると、融点>224℃(dec.)を有する目的化合物の黄色粉末268mgが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.16 (3H,s), 2.35 (3H, s), 4.91 (2H, s), 7.47 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.66 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.70 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.29 (1H, s), 10.22(1H, s, 重水の添加で消失)。
【0215】
【実施例4】
3−[(6,7−ジメトキシ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸エチルエステル(化合物番号1−224)
参考例8で得られた6,7−ジメトキシ−2H−クロメン−3−カルボン酸100mg、オキサリルクロリド0.04ml、ジメチルホルムアミド1滴、テトラヒドロフラン5ml、3−アミノ安息香酸エチルエステル0.06ml及びトリエチルアミン0.06mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点132−136℃を有する目的化合物の黄色結晶105mgが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 1.33 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.74 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.33 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.92 (2H, s), 6.61 (1H, s), 6.90 (1H, s), 7.4−7.5 (2H, m), 7.66 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.01 (1H, d, J =8.1 Hz), 8.34 (1H, t, J = 1.7 Hz) 10.16 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0216】
【実施例5】
3−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸エチルエステル(化合物番号1−108)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸2.00g、オキサリルクロリド0.69ml、ジメチルホルムアミド1滴、テトラヒドロフラン55ml、3−アミノ安息香酸エチルエステル1.18ml及びトリエチルアミン1.10mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点190−191℃を有する目的化合物の淡黄色粉末2.48gが得られた。
【0217】
【実施例6】
4−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸エチルエステル(化合物番号1−114)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸500mg、オキサリルクロリド0.17ml、ジメチルホルムアミド1滴、テトラヒドロフラン30ml、4−アミノ安息香酸エチルエステル330mg及びトリエチルアミン0.28mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点241−243℃を有する目的化合物の淡黄色結晶491mgが得られた。
【0218】
【実施例7】
4−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸(化合物番号1−112)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸700mg、オキサリルクロリド0.24ml、テトラヒドロフラン15ml、ジメチルホルムアミド15ml、4−アミノ安息香酸384mg及びトリエチルアミン0.39mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点>250℃(dec.)を有する目的化合物(4−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸)の淡黄色結晶53mg及び融点>190℃(dec.)を有する目的化合物(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸−4−アミノ安息香酸無水物)の黄色結晶175mgが得られた。
【0219】
【実施例8】
2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−5−クロロ安息香酸メチルエステル(化合物番号1−64)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸500mg、オキサリルクロリド0.17ml、ジメチルホルムアミド1滴、テトラヒドロフラン25ml、2−アミノ−5−クロロ安息香酸メチルエステル371mg及びトリエチルアミン0.28mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点184−192℃を有する目的化合物の黄色粉末391mgが得られた。
【0220】
【実施例9】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(3−メチルカルバモイルフェニル)アミド(化合物番号1−109)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸150mg、オキサリルクロリド0.05ml、ジメチルホルムアミド4ml、テトラヒドロフラン2ml、3−アミノベンゾイルメチルアミド81mg及びトリエチルアミン0.08mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点217−223℃を有する目的化合物の淡黄色粉末137mgが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.16 (3H,s), 2.35 (3H, s), 2.79 (3H, d, J = 4.5 Hz), 4.91 (2H, s), 7.42 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.71 (1H, s), 7.92 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.12 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.42 (1H, q, J = 4.5 Hz), 10.19 (1H, s,重水の添加で消失)。
【0221】
【実施例10】
2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−4,5−ジメトキシ安息香酸メチルエステル(化合物番号1−89)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸500mg、オキサリルクロリド0.17ml、ジメチルホルムアミド1滴、テトラヒドロフラン25ml、2−アミノ−4,5−ジメトキシ安息香酸メチルエステル384mg及びトリエチルアミン0.28mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点205−207℃を有する目的化合物の黄色粉末362mgが得られた。
【0222】
【実施例11】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(3−カルバモイルフェニル)アミド(化合物番号1−115)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸150mg、オキサリルクロリド0.05ml、ジメチルホルムアミド4ml、テトラヒドロフラン2ml、4−アミノベンズアミド80mg及びトリエチルアミン0.08mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点239−244℃を有する目的化合物の黄色粉末39mgが得られた。
【0223】
【実施例12】
2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−4−クロロ安息香酸メチルエステル(化合物番号1−72)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸500mg、オキサリルクロリド0.17ml、ジメチルホルムアミド1滴、テトラヒドロフラン25ml、2−アミノ−4−クロロ安息香酸メチルエステル371mg及びトリエチルアミン0.28mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点186−189℃を有する目的化合物の淡黄色粉末297mgが得られた。
【0224】
【実施例13】
2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]テレフタル酸ジメチルエステル(化合物番号1−75)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸500mg、オキサリルクロリド0.17ml、ジメチルホルムアミド1滴、テトラヒドロフラン25ml、アミノテレフタル酸ジメチルエステル377mg及びトリエチルアミン0.28mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点246−248℃を有する目的化合物の黄色粉末513mgが得られた。
【0225】
【実施例14】
2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−4−フルオロ安息香酸(化合物番号1−37)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸500mg、オキサリルクロリド0.17ml、ジメチルホルムアミド1滴、テトラヒドロフラン20ml、2−アミノ−4−フルオロ安息香酸塩酸塩330mg及びトリエチルアミン0.55mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点>245℃(dec.)を有する目的化合物の黄色粉末82mgが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.01 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.12 (3H,s), 2.35 (3H, s), 4.96 (2H, s), 7.03 (1H, dt, J = 2.6 and 8.4 Hz), 7.56(1H, s), 8.12 (1H, dd, J = 6.8 and 8.9 Hz), 8.44 (1H, dd, J = 2.6 and 12.1 Hz), 12.27 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0226】
【実施例15】
2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−3,4,5−トリメトキシ安息香酸メチルエステル(化合物番号1−74)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸500mg、オキサリルクロリド0.17ml、ジメチルホルムアミド1滴、テトラヒドロフラン20ml、2−アミノ−3,4,5−トリメトキシ安息香酸メチルエステル439mg及びトリエチルアミン0.28mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点182−183℃を有する目的化合物の淡黄色粉末555mgが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.13 (3H,s), 2.35 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.87 (2H, s), 7.19 (1H, s), 7.70 (1H, s), 9.66 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0227】
【実施例16】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸フェニルアミド(化合物番号1−12)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸500mg、オキサリルクロリド0.17ml、ジメチルホルムアミド1滴、テトラヒドロフラン18ml、アニリン0.16ml及びトリエチルアミン0.28mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点197−200℃を有する目的化合物の淡黄色粉末376mgが得られた。
【0228】
【実施例17】
{4−[(6−クロロ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]フェニル}酢酸エチルエステル(化合物番号1−262)
6−クロロ−2H−クロメン−3−カルボン酸10.0g、オキサリルクロリド4.14ml、ジメチルホルムアミド2滴、テトラヒドロフラン300ml、4−アミノフェニル酢酸エチルエステル塩酸塩10.2g及びトリエチルアミン13.2mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点163−165℃を有する目的化合物の無色結晶17.6gが得られた。
【0229】
【実施例18】
{3−[(6−クロロ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]フェニル}酢酸エチルエステル(化合物番号1−260)
6−クロロ−2H−クロメン−3−カルボン酸10.0g、オキサリルクロリド4.14ml、ジメチルホルムアミド3滴、テトラヒドロフラン300ml、3−アミノフェニル酢酸エチルエステル塩酸塩10.2g及びトリエチルアミン13.2mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点95−97℃を有する目的化合物の淡褐色結晶12.7gが得られた。
【0230】
【実施例19】
6−クロロ−2H−クロメン−3−カルボン酸[4−(3,5−ビストリフルオロメチルピラゾール−1−イル)フェニル]アミド(化合物番号1−263)
6−クロロ−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、オキサリルクロリド0.21ml、ジメチルホルムアミド2滴、テトラヒドロフラン25ml、4−(3,5−ビストリフルオロメチルピラゾール−1−イル)フェニルアミン0.70g及びトリエチルアミン0.33mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点179−180℃を有する目的化合物の白色結晶1.16gが得られた。
【0231】
【実施例20】
6,7−ジメトキシ−2H−クロメン−3−カルボン酸[4−(3,5−ビストリフルオロメチルピラゾール−1−イル)フェニル]アミド(化合物番号1−240)
参考例8で得られた6,7−ジメトキシ−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、オキサリルクロリド0.18ml、ジメチルホルムアミド2滴、テトラヒドロフラン25ml、4−(3,5−ビストリフルオロメチルピラゾール−1−イル)フェニルアミン0.62g及びトリエチルアミン0.30mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点180−181℃を有する目的化合物の黄色結晶1.00gが得られた。
【0232】
【実施例21】
2−{4−[(6−クロロ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]フェニル}−3−(4−クロロ―1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アクリル酸エチルエステル(化合物番号3−22)
6−クロロ−2H−クロメン−3−カルボン酸0.25g、オキサリルクロリド0.10ml、ジメチルホルムアミド1滴、テトラヒドロフラン11ml、参考例13で得られた2−(4−アミノフェニル)−3−(4−クロロ―1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アクリル酸エチルエステル0.37g及びトリエチルアミン0.17mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点220−222℃を有する目的化合物の淡黄色結晶0.39gが得られた。
【0233】
【実施例22】
2−{4−[(6−クロロ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]フェニル}−3−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)アクリル酸エチルエステル(化合物番号3−23)
6−クロロ−2H−クロメン−3−カルボン酸0.20g、オキサリルクロリド0.083ml、ジメチルホルムアミド1滴、テトラヒドロフラン9ml、参考例15で得られた2−(4−アミノフェニル)−3−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)アクリル酸エチルエステル0.26g及びトリエチルアミン0.13mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点191−193℃を有する目的化合物の淡黄色結晶0.39gが得られた。
【0234】
【実施例23】
2−{4−[(6−クロロ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]フェニル}−3−[1−(4−クロロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]アクリル酸エチルエステル(化合物番号3−24)
6−クロロ−2H−クロメン−3−カルボン酸0.20g、オキサリルクロリド0.083ml、ジメチルホルムアミド1滴、テトラヒドロフラン9ml、参考例17で得られた2−(4−アミノフェニル)−3−[1−(4−クロロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]アクリル酸エチルエステル0.35g及びトリエチルアミン0.13mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点228−229℃を有する目的化合物の淡黄色結晶0.49gが得られた。
【0235】
【実施例24】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸[4−(3,5−ビストリフルオロメチルピラゾール−1−イル)フェニル]アミド(化合物番号1−125)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、オキサリルクロリド0.16ml、ジメチルホルムアミド2滴、テトラヒドロフラン20ml、4−(3,5−ビストリフルオロメチルピラゾール−1−イル)フェニルアミン0.53g及びトリエチルアミン0.25mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点171−173℃を有する目的化合物の淡黄色結晶0.88gが得られた。
【0236】
【実施例25】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(3,4,5−トリメトキシフェニル)アミド(化合物番号1−123)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、オキサリルクロリド0.16ml、ジメチルホルムアミド2滴、テトラヒドロフラン20ml、3,4,5−トリメトキシアニリン0.33g及びトリエチルアミン0.25mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点175−176℃を有する目的化合物の淡黄色結晶0.80gが得られた。
【0237】
【実施例26】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(3,4−ジメトキシフェニル)アミド(化合物番号1−122)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、オキサリルクロリド0.16ml、ジメチルホルムアミド2滴、テトラヒドロフラン5ml、3,4−ジメトキシアニリン0.28g及びトリエチルアミン0.25mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点169−170℃を有する目的化合物の灰白色結晶0.67gが得られた。
【0238】
【実施例27】
2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−4−クロロ−安息香酸(化合物番号1−38)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸500mg、オキサリルクロリド0.17mlのテトラヒドロフラン溶液5mlにジメチルホルムアミド1滴を滴下した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌したのち、反応溶液より溶剤を留去し減圧乾燥した。残査をテトラヒドロフラン6mlに溶かし、2−アミノ−4−クロロ安息香酸309mgのピリジン溶液5mlに氷冷下で加えた。反応混合物を室温で2.5時間撹拌し、析出物をろ取した。この析出物をアセトンを用いて再結晶を行うと、融点>240℃(dec.)を有する目的化合物の黄色結晶57mgが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.01 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.12 (3H,s), 2.35 (3H, s), 4.96 (2H, s), 7.25 (1H, dd, J = 2.1 and 8.6 Hz), 7.56(1H, s), 8.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.69 (1H, d, J = 2.1 Hz), 12.14 (1H,s, 重水の添加で消失)。
【0239】
【実施例28】
3−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(化合物番号2−10)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸1.0g、オキサリルクロリド0.55g、ジメチルホルムアミド1滴、テトラヒドロフラン20ml、3−アミノ−ピラジン−2−カルボン酸0.55g及びピリジン10mlを用い実施例27に準じて反応させると、融点195−198℃を有する目的化合物の淡黄色粉末0.39gが得られた。
【0240】
【実施例29】
2−[(6−クロロ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸メチルエステル(化合物番号1−258)
6−クロロ−2H−クロメン−3−カルボン酸1.0g、オキサリルクロリド0.50mlのテトラヒドロフラン溶液10mlにジメチルホルムアミド1滴を滴下した。反応混合物を室温で2時間撹拌したのち、反応溶液より溶剤を留去し減圧乾燥した。残査をテトラヒドロフラン5mlに溶解し、2−アミノ安息香酸メチルエステル0.72gのジメチルアセトアミド溶液4mlに氷冷下で加えた。反応混合物を室温で3.6時間撹拌した後一夜放置した。反応溶液より溶剤を留去し、得られた残査に水及びジイソプロピルエーテルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でアルカリ性とし室温で撹拌した。析出した結晶を濾取しジイソプロピルエーテルで洗浄後乾燥すると融点137−139℃を有する目的化合物の淡黄色粉末1.38gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 3.90 (3H, s), 5.06 (2H, s), 6.93 (1H,d, J = 8.7 Hz), 7.25 (1H, m), 7.32 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 8.7 Hz,), 7.40 (1H, s), 7.47 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.66 (1H, m), 7.98 (1H, dd, J = 1.4 Hz, 8.0 Hz,), 8.34 (1H, d, J = 8.8 Hz), 11.17 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0241】
【実施例30】
2−[(6,7−ジメトキシ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸メチルエステル(化合物番号1−217)
参考例8で得られた6,7−ジメトキシ−2H−クロメン−3−カルボン酸10.0g、オキサリルクロリド3.7ml、テトラヒドロフラン150ml、ジメチルホルムアミド3滴、2−アミノ−安息香酸メチルエステル5.5ml及びジメチルアセトアミド50mlを用い実施例29に準じて反応させると、融点168−169℃を有する目的化合物の黄色結晶14.1gが得られた。
【0242】
【実施例31】
2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸メチルエステル(化合物番号1−54)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸13.0g、オキサリルクロリド4.1ml、テトラヒドロフラン150ml、ジメチルホルムアミド3滴、2−アミノ−安息香酸メチルエステル6.1ml及びジメチルアセトアミド50mlを用い実施例29に準じて反応させると、融点189−190℃を有する目的化合物の黄色結晶17.5gが得られた。
【0243】
【実施例32】
3−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(化合物番号2−11)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、オキサリルクロリド0.16ml、テトラヒドロフラン10ml、ジメチルホルムアミド2滴、3−アミノ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル0.28g及びジメチルアセトアミド5mlを用い実施例29に準じて反応させると、融点184−185℃を有する目的化合物の黄色結晶0.73gが得られた。
【0244】
【実施例33】
2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ−[b]−チオフェン−3−カルボン酸エチルエステル(化合物番号2−16)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、オキサリルクロリド0.19ml、テトラヒドロフラン15ml、ジメチルアセトアミド5ml、テトラヒドロフラン5ml及び2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ−[b]チオフェン−3−カルボン酸エチルエステル0.41gを用い実施例29に準じて反応させると、融点226−228℃を有する目的化合物の黄色粉末0.69gが得られた。
【0245】
【実施例34】
5−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸 −t−ブチルエステル(化合物番号2−13)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸5.0g、オキサリルクロリド1.89ml、テトラヒドロフラン75ml、ジメチルアセトアミド75ml、テトラヒドロフラン50ml及び5−アミノ−3H−イミダゾール−4−カルボン酸 −t−ブチルエステル3.32gを用い実施例29に準じて反応させると、融点230−232℃を有する目的化合物の黄色粉末6.04gが得られた。
【0246】
【実施例35】
2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ−[b]−チオフェン−3−カルボン酸(化合物番号2−17)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸1.0g、オキサリルクロリド0.38ml、テトラヒドロフラン15ml、ジメチルアセトアミド15ml、テトラヒドロフラン10ml及び参考例18で得られた2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ−[b]チオフェン−3−カルボン酸0.71gを用い実施例29に準じて反応させると、融点250−254℃を有する目的化合物の黄色粉末1.32gが得られた。
【0247】
【実施例36】
2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−5−(3−ピリジル)安息香酸メチルエステル(化合物番号1−69)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.10g、オキサリルクロリド0.04ml、テトラヒドロフラン1ml、ジメチルアセトアミド1ml、テトラヒドロフラン1ml及び参考例20で得られた2−アミノ−5−(3−ピリジル)安息香酸メチルエステル0.09gを用い実施例29に準じて反応させると、融点204−208℃を有する目的化合物の黄色粉末0.13gが得られた。
【0248】
【実施例37】
2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−5−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル(化合物番号1−91)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、オキサリルクロリド0.16ml、テトラヒドロフラン10ml、ジメチルホルムアミド2滴、参考例11で得られた2−アミノ―5−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル0.33g及びジメチルアセトアミド5mlを用い実施例29に準じて反応させると、融点192−195℃を有する目的化合物の黄色結晶0.75gが得られた。
【0249】
【実施例38】
2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]ベンゼンスルホン酸(化合物番号1−105)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、オキサリルクロリド0.16ml、テトラヒドロフラン10ml、ジメチルホルムアミド2滴、2−アミノ−ベンゼンスルホン酸0.28g及びジメチルアセトアミド5mlを用い実施例29に準じて反応させると、融点277−280℃を有する目的化合物の淡黄色結晶0.52gが得られた。
【0250】
【実施例39】
2−[(6−ヒドロキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−4,5−ジメトキシ安息香酸(化合物番号1−168)
実施例10で得られた2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−4,5−ジメトキシ安息香酸メチルエステル200mg、1規定水酸化ナトリウム水溶液1.7ml及びアセトン4mlを用い下記実施例43に準じて反応させると、融点>222℃(dec.)を有する目的化合物の黄色粉末109mgが得られた。
【0251】
【実施例40】
6,7−ジメトキシ−2H−クロメン−3−カルボン酸(3−メチルカルバモイルフェニル)アミド(化合物番号1−226)
参考例8で得られた6,7−ジメトキシ−2H−クロメン−3−カルボン酸0.30g、オキサリルクロリド0.13ml、テトラヒドロフラン3ml、ジメチルアセトアミド3ml、テトラヒドロフラン5ml及び3−アミノベンゾイルメチルアミド0.21gを用い実施例29に準じて反応させると、融点105−107℃を有する目的化合物の黄色粉末0.21gが得られた。
【0252】
【実施例41】
6,7−ジメトキシ−2H−クロメン−3−カルボン酸[3−(2−ジイソプロピルアミノエトキシ)−4−メトキシフェニル]アミド(化合物番号1−239)
参考例8で得られた6,7−ジメトキシ−2H−クロメン−3−カルボン酸1.00g、シアノホスホン酸ジエチル0.71mlの無水テトラヒドロフラン溶液20mlを室温で1時間撹拌した。引き続き、3−(2−ジイソプロピルアミノエトキシ)−4−メトキシアニリン1.13g及びトリエチルアミン0.65mlを加え室温で7時間撹拌した。反応混合物より減圧下に溶媒を留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より酢酸エチルを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=9:1)に付し、融点50−56℃を有する目的化合物の黄色アモルファス0.25gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 0.99 (12H, d, J = 6.5 Hz), 2.79 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.02 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.80 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.89 (2H, s), 6.59 (1H, s), 6.88 (1H, s), 6.91(1H, s), 7.27 (1H, dd, J = 2.2 Hz, 8.7Hz), 7.38 (2H, m), 9.75 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0253】
【実施例42】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸[3−(2−ジイソプロピルアミノエトキシ)−4−メトキシフェニル]アミド(化合物番号1−120)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、シアノホスホン酸ジエチル0.30ml、3−(2−ジイソプロピルアミノエトキシ)−4−メトキシフェニルアミン0.48g、トリエチルアミン0.28ml、無水テトラヒドロフラン20mlを用い実施例41に準じて反応させると、融点123−125℃を有する目的化合物の淡褐色粉末0.15gが得られた。
【0254】
【実施例43】
2−[(6−ヒドロキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸(化合物番号1−127)
実施例31で得られた2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸メチルエステル17.0g、2規定水酸化カリウム水溶液150ml及びメタノール100mlの混合物を60℃で1時間撹拌した。反応溶液より溶剤を留去し、得られた残査を氷にあけ、塩酸水溶液を用いて中和した。析出した結晶をろ取すると、融点>237℃(dec.)を有する目的化合物の黄色結晶14.6gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.06 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.24 (3H,s), 4.85 (2H, s), 7.1−7.2 (1H, m), 7.58 (1H, s), 7.6−7.7 (1H, m), 7.92 (1H, s, 重水の添加で消失), 8.04 (1H, dd, J = 1.4 and 7.9 Hz), 8.62 (1H, d, J = 7.9 Hz), 12.05 (1H, s, 重水の添加で消失), 13.88 (1H, br s, 重水の添加で消失)。
【0255】
【実施例44】
2−[(6−クロロ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸(化合物番号1−257)
実施例29で得られた2−[(6−クロロ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸メチルエステル0.95g、2規定水酸化ナトリウム水溶液9ml及びメタノール9mlを用い実施例43に準じて反応させると、融点238−240℃を有する目的化合物の淡黄色粉末0.74gが得られた。
【0256】
【実施例45】
3−[(6,7−ジメトキシ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸(化合物番号1−222)
実施例4で得られた3−[(6,7−ジメトキシ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸エチルエステル97mg、1規定水酸化ナトリウム水溶液0.50ml、メタノール2ml及びアセトニトリル2mlを用い実施例43に準じて反応させると、融点>242℃(dec.)を有する目的化合物の黄色粉末100mgが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 3.74 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.92 (2H,s), 6.61 (1H, s), 6.89 (1H, s), 7.45 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.49 (1H, s),7.64 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 1.8 and 8.0 Hz), 8.33 (1H, t, J = 1.8 Hz), 10.11 (1H, s, 重水の添加で消失), 12.98 (1H, br s, 重水の添加で消失)。
【0257】
【実施例46】
6,7−ジメトキシ−2H−クロメン−3−カルボン酸[3−(2−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル)フェニル]アミド(化合物番号1−229)
実施例45で得られた3−[(6,7−ジメトキシ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸0.40g、オキサリルクロリド0.12ml、テトラヒドロフラン4ml、ジメチルアセトアミド4ml、テトラヒドロフラン6ml及びN,N−ジイソプロピルエチレンジアミン0.22mlを用い実施例29に準じて反応させると、Rf値=0.16(シリカゲル薄層クロマトグラフィー;酢酸エチル:エタノール=4:1)を有する目的化合物の黄色アモルファス0.37gが得られた。
【0258】
【実施例47】
2−[(6−ヒドロキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]テレフタル酸(化合物番号1−155)
実施例13で得られた2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]テレフタル酸ジメチルエステル200mg、1規定水酸化ナトリウム水溶液2.6ml及びアセトン4mlを用い実施例43に準じて反応させると、融点>215℃(dec.)を有する目的化合物の橙色粉末112mgが得られた。
【0259】
【実施例48】
2−[(6−ヒドロキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−3,4,5−トリメトキシ安息香酸(化合物番号1−169)
実施例15で得られた2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−3,4,5−トリメトキシ安息香酸メチルエステル200mg、1規定水酸化ナトリウム水溶液1.8ml及びアセトン2mlを用い実施例43に準じて反応させると、融点198−202℃を有する目的化合物の橙色結晶89mgが得られた。
【0260】
【実施例49】
2−[(6−ヒドロキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−5−(3−ピリジル)安息香酸(化合物番号1−149)
実施例36で得られた2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−5−(3−ピリジル)安息香酸メチルエステル0.90g、2規定水酸化ナトリウム水溶液9ml及びメタノール9mlを用い実施例43に準じて反応させると、融点280−282℃を有する目的化合物の黄色粉末0.79gが得られた。
【0261】
【実施例50】
{4−[(6−クロロ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]フェニル}酢酸(化合物番号1−261)
実施例17で得られた{4−[(6−クロロ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]フェニル}酢酸エチルエステル1.00g、2規定水酸化カリウム水溶液5ml及びエタノール10mlを用い実施例43に準じて反応させると、融点241−245℃を有する目的化合物の淡黄色結晶0.93gが得られた。
【0262】
【実施例51】
{3−[(6−クロロ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]フェニル}酢酸(化合物番号1−259)
実施例18で得られた{3−[(6−クロロ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]フェニル}酢酸エチルエステル1.00g、2規定水酸化カリウム水溶液5ml及びエタノール10mlを用い実施例43に準じて反応させると、融点194−198℃を有する目的化合物の淡褐色結晶0.75gが得られた。
【0263】
【実施例52】
2−[(6−ヒドロキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−5−ヒドロキシ安息香酸(化合物番号1−143)
実施例37で得られた2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−5−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル0.45g、2規定水酸化カリウム水溶液5ml及びエタノール5mlを用い実施例43に準じて反応させると、融点>195℃(dec.)を有する目的化合物の黄色結晶0.16gが得られた。
【0264】
【実施例53】
5−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(化合物番号2−12)
実施例34で得られた5−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸 −t−ブチルエステル4.85gの1,4−ジオキサン溶液90mlに4規定塩酸−1,4−ジオキサン溶液90mlを加え、50℃で5時間撹拌した後室温で一夜放置した。反応溶液より溶剤を留去し、得られた残査に酢酸エチルを加えて超音波振動を与えた。析出した結晶を濾取、水洗した後メタノールより再結晶すると、融点216−220℃を有する目的化合物の黄色結晶0.55gが得られた。
【0265】
【実施例54】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸{5−[4−(2−ジメチルアミノエチルカルバモイル)]−3H−イミダゾ−ル}アミド(化合物番号2−15)
参考例23で得られた5−(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−d][1,3]オキサジン−7−オン0.50g、N,N−ジメチルエチレンジアミン0.73mlのピリジン溶液10mlを室温で2時間撹拌した後、室温で一夜放置した。反応溶液より溶剤を留去し、得られた残査に水、ジイソプロピルエーテルを加えて超音波振動を与えた。析出した結晶を濾取し、水及びジイソプロピルエーテルで洗浄し乾燥すると、融点210−212℃を有する目的化合物の黄色粉末0.44gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.01 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.13 (3H,s), 2.17 (6H, s), 2.35 (2H, m), 3.33 (2H, s), 4.94 (2H, s), 7.41 (1H, s), 7.58 (1H, s), 7.81 (1H, s, 重水の添加で消失), 10.64 (1H, d, J = 2.9 Hz, 重水の添加で消失), 12.70 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0266】
【実施例55】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(2−メチルカルバモイルフェニル)アミド(化合物番号1−99)
参考例24で得られた2−(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−イル)ベンゾ[d][1,3]オキサジン−4−オン100mg、メチルアミン塩酸塩18mg及びピリジン2mlを用い実施例54に準じて反応させると、融点251−257℃を有する目的化合物の黄色結晶90mgが得られた。
【0267】
【実施例56】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸[2−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)フェニル]アミド(化合物番号1−100)
参考例24で得られた2−(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−イル)ベンゾ[d][1,3]オキサジン−4−オン200mg、エタノールアミン0.04ml及びピリジン4mlを用い実施例54に準じて反応させると、融点227−230℃を有する目的化合物の黄色粉末196mgが得られた。
【0268】
【実施例57】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(2−カルバモイルフェニル)アミド(化合物番号1−98)
参考例24で得られた2−(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−イル)ベンゾ[d][1,3]オキサジン−4−オン200mg、アンモニア水0.04ml及びピリジン4mlを用い実施例54に準じて反応させると、融点239−245℃を有する目的化合物の黄色粉末185mgが得られた。
【0269】
【実施例58】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸[2−(2−ジメチルアミノエチルカルバモイル)フェニル]アミド(化合物番号1−101)
参考例24で得られた2−(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−イル)ベンゾ[d][1,3]オキサジン−4−オン200mg、N,N−ジメチルエチレンジアミン0.06ml及びピリジン4mlを用い実施例54に準じて反応させると、融点199−201℃を有する目的化合物の黄色粉末212mgが得られた。
【0270】
【実施例59】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸{5−[4−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)]−3H−イミダゾ−ル}アミド(化合物番号2−14)
参考例23で得られた5−(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−d][1,3]オキサジン−7−オン0.20g、2−アミノエタノール0.036ml及びピリジン溶液4mlを用い実施例54に準じて反応させると、融点276−278℃を有する目的化合物の黄色粉末0.18gが得られた。
【0271】
【実施例60】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸[2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル]アミド(化合物番号1−102)
参考例24で得られた2−(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−イル)ベンゾ[d][1,3]オキサジン−4−オン0.20g、4−ヒドロキシピペリジン塩酸塩0.36g、トリエチルアミン0.37mlの無水N,N−ジメチルホルムアミド溶液4mlを120℃で2時間撹拌した。反応溶液より溶剤を留去し得られた残査に水を加え、2規定塩酸水溶液で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去し得られた残査にジイソプロピルエーテルを加えて超音波振動を与えた。析出した結晶を濾取、乾燥すると、融点>144℃(軟化)を有する目的化合物の淡黄褐色粉末0.13gが得られた。
【0272】
【実施例61】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸[2−(4−クロロフェニルカルバモイル)フェニル]アミド(化合物番号1−103)
参考例24で得られた2−(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−イル)ベンゾ[d][1,3]オキサジン−4−オン0.20g、4−クロロアニリン0.34gの無水1,4−ジオキサン溶液4mlを120℃で5.75時間加熱還流した。反応溶液より溶剤を留去し得られた残査に水を加え、2規定塩酸水溶液で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去したのちシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)に付すと融点234−238℃を有する目的化合物の黄色結晶0.21gが得られた。
【0273】
【実施例62】
6,7−ジメトキシ−2H−クロメン−3−カルボン酸[3−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)フェニル]アミド(化合物番号1−227)
実施例45で得られた3−[(6,7−ジメトキシ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸0.10g、オキサリルクロリド0.029mlのテトラヒドロフラン溶液1mlにジメチルホルムアミド1滴を滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌したのち、反応溶液より溶剤を留去し減圧乾燥した。残査をテトラヒドロフラン1mlに溶解し、2−アミノエタノール0.019mlのN,N−ジメチルアセトアミド溶液1mlに氷冷下で加えた。反応混合物を室温で4.25時間撹拌し、室温で一夜放置した。反応溶液より溶剤を留去し得られた残査に水を加え,飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去したのちシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)に付すと、融点152−154℃を有する目的化合物の淡黄色粉末66mgが得られた。
【0274】
【実施例63】
6,7−ジメトキシ−2H−クロメン−3−カルボン酸[3−(2−ジメチルアミノエチルカルバモイル)フェニル]アミド(化合物番号1−228)
実施例45で得られた3−[(6,7−ジメトキシ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸0.30g、オキサリルクロリド0.088ml、テトラヒドロフラン3ml、N,N−ジメチルアセトアミド3ml、テトラヒドロフラン5ml及びN,N−ジメチルエチレンジアミン0.10mlを用い実施例62に準じて反応させると、融点>142℃(軟化)を有する目的化合物の黄色粉末0.15gが得られた。
【0275】
【実施例64】
6,7−ジメトキシ−2H−クロメン−3−カルボン酸[3−(2−ピペリジン−1−イルエチルカルバモイル)フェニル]アミド(化合物番号1−230)
実施例45で得られた3−[(6,7−ジメトキシ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸0.30g、オキサリルクロリド0.088ml、テトラヒドロフラン3ml、N,N−ジメチルアセトアミド3ml、テトラヒドロフラン5ml及びN−(2−アミノエチル)ピペリジン0.13mlを用い実施例62に準じて反応させると、融点>119℃(軟化)を有する目的化合物の黄色粉末0.27gが得られた。
【0276】
【実施例65】
6,7−ジメトキシ−2H−クロメン−3−カルボン酸[3−(4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル]アミド(化合物番号1−231)
実施例45で得られた3−[(6,7−ジメトキシ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸0.40g、オキサリルクロリド0.12ml、テトラヒドロフラン4ml、N,N−ジメチルアセトアミド4ml、テトラヒドロフラン5ml及び4−ヒドロキシピペリジン塩酸塩0.17g、トリエチルアミン0.17mlを用い実施例62に準じて反応させると、Rf値=0.15(シリカゲル薄層クロマトグラフィー;酢酸エチル)を有する目的化合物の黄色油状80mgが得られた。
【0277】
【実施例66】
6−ヒドロキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸[3−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)フェニル]アミド(化合物番号1−175)
実施例5で得られた3−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸エチルエステル200mg及びエタノールアミン1mlの反応混合物を室温で3時間、50℃で3時間、70℃で2.5時間撹拌し、1夜放置した。反応混合物に水及び酢酸エチルを加え不溶物をろ取すると、融点207−213℃を有する目的化合物の黄色粉末150mgが得られた。
【0278】
【実施例67】
6−ヒドロキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)フェニル]アミド(化合物番号1−179)
実施例6で得られた4−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸エチルエステル200mg及びエタノールアミン1mlを用い実施例66に準じて反応させると、融点>150℃(dec.)を有する目的化合物の黄色粉末135mgが得られた。
【0279】
【実施例68】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)アミド(化合物番号1−118)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸2.50g、オキサリルクロリド0.80ml、ジメチルホルムアミド2滴、テトラヒドロフラン70ml、3−ヒドロキシ−4−メトキシアニリン1.25g及びトリエチルアミン1.25mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点180−184℃を有する目的化合物の黄色結晶2.00gが得られた。
【0280】
【実施例69】
4−[(6,7−ジメトキシ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−2−メチルキノリン(化合物番号2−20)
参考例8で得られた6,7−ジメトキシ−2H−クロメン−3−カルボン酸1.49g、オキサリルクロリド0.55ml、ジメチルホルムアミド2滴、テトラヒドロフラン45ml、4−アミノ−2−メチルキノリン1.00g及びトリエチルアミン0.88mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点202−205℃を有する目的化合物の黄色結晶0.50gが得られた。
【0281】
【実施例70】
2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−6−クロロ安息香酸(化合物番号1−19)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、オキサリルクロリド0.16ml、ジメチルホルムアミド2滴、テトラヒドロフラン10ml、2−アミノ−6−クロロ安息香酸0.31g及びジメチルアセトアミド5mlを用い実施例29に準じて反応させると、融点237−238℃を有する目的化合物の白色結晶0.73gが得られた。
【0282】
【実施例71】
2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−5−ヒドロキシ安息香酸(化合物番号1−29)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸5.00g、オキサリルクロリド1.6ml、ジメチルホルムアミド3滴、テトラヒドロフラン100ml、5−ヒドロキシアントラニル酸3.30g及びジメチルアセトアミド50mlを用い実施例29に準じて反応させると、融点275−278℃を有する目的化合物の黄色結晶6.20gが得られた。
【0283】
【実施例72】
3−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]ピリジン(化合物番号2−2)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、オキサリルクロリド0.16ml、ジメチルホルムアミド2滴、テトラヒドロフラン10ml、3−アミノピリジン0.17g及びジメチルアセトアミド5mlを用い実施例29に準じて反応させると、融点217−219℃を有する目的化合物の白色結晶0.64gが得られた。
【0284】
【実施例73】
4−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]ピリジン(化合物番号2−3)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、オキサリルクロリド0.16ml、ジメチルホルムアミド2滴、テトラヒドロフラン10ml、4−アミノピリジン0.17g及びジメチルアセトアミド5mlを用い実施例29に準じて反応させると、融点141−144℃を有する目的化合物の白色結晶0.12gが得られた。
【0285】
【実施例74】
2−[(7−t−ブチル−6−ヒドロキシ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸メチルエステル(化合物番号1−273)
参考例27で得られた7−t−ブチル−6−ヒドロキシ−2H−クロメン−3−カルボン酸0.60g、オキサリルクロリド0.21ml、ジメチルホルムアミド2滴、テトラヒドロフラン12ml、アントラニル酸メチルエステル0.36g及びジメチルアセトアミド5mlを用い実施例29に準じて反応させると、融点218−222℃を有する目的化合物の黄色結晶0.47gが得られた。
【0286】
【実施例75】
2−[(2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸メチルエステル(化合物番号1−3)
2H−クロメン−3−カルボン酸1.00g、オキサリルクロリド0.50ml、ジメチルホルムアミド2滴、テトラヒドロフラン20ml、アントラニル酸メチルエステル0.86g及びジメチルアセトアミド10mlを用い実施例29に準じて反応させると、融点101−102℃を有する目的化合物の黄色結晶1.39gが得られた。
【0287】
【実施例76】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(化合物番号1−124)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、オキサリルクロリド0.19ml、テトラヒドロフラン10ml、ジメチルアセトアミド10ml、テトラヒドロフラン5ml、3,5−ビス(トリフルオロメチル)アニリン0.31mlを用い実施例29に準じて反応させ、融点241−245℃を有する目的化合物の淡黄色粉末0.80gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.01 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.17 (3H,s), 2.36 (3H, s), 4.92 (2H, s), 7.75 (1H, s), 7.80 (1H, s), 8.43 (2H, s), 10.62 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0288】
【実施例77】
2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]ピリジン(化合物番号2−1)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、2−アミノピリジン0.17g、トリエチルアミン0.28mlの無水テトラヒドロフラン溶液10mlに氷冷下でシアノホスホン酸ジエチル0.30mlを加え、室温で6時間撹拌した。一晩放置したのち、反応溶液より溶剤を留去し得られた残査に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より酢酸エチルを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)に付し、得られた結晶にジイソプロピルエーテルを加えて超音波振動を与えた。析出した結晶を濾取、乾燥すると、融点142−145℃を有する目的化合物の淡褐色結晶0.14gが得られた。
【0289】
【実施例78】
2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]チアゾール(化合物番号2−18)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、2−アミノチアゾール0.18g、トリエチルアミン0.28ml、無水テトラヒドロフラン溶液10ml及びシアノホスホン酸ジエチル0.30mlを用い実施例77に準じて反応させると、融点205−207℃を有する目的化合物の淡黄色結晶0.36gが得られた。
【0290】
【実施例79】
2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−5−[2−(ジイソプロピルアミノ)エトキシ]安息香酸エチルエステル(化合物番号1−93)
実施例37で得られた2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−5−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル0.50g、2−ジイソプロピルアミノエタノール0.20ml、1,1’−アゾジカルボニルジピペリジン0.57g及びトリブチルホスフィン0.57mlの無水トルエン溶液20mlに室温で3時間超音波振動を与え、さらに室温で5時間撹拌した。一晩放置したのち、不溶物をろ去した反応溶液より溶剤を留去し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1→酢酸エチル)に付すと、融点114−115℃を有する目的化合物の黄色結晶0.34gが得られた。
【0291】
【実施例80】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)アミド(化合物番号1−121)
実施例68で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)アミド0.50g、シクロペンタノール0.11ml、1,1’−アゾジカルボニルジピペリジン0.63g、トリブチルホスフィン0.63ml及び無水トルエン溶液20mlを用い実施例79に準じて反応させると、融点167−170℃を有する目的化合物の黄色結晶0.46gが得られた。
【0292】
【実施例81】
2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−5−シクロペンチルオキシ安息香酸エチルエステル(化合物番号1−94)
実施例37で得られた2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−5−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル0.50g、シクロペンタノール0.10ml、1,1’−アゾジカルボニルジピペリジン0.57g、トリブチルホスフィン0.57ml及び無水トルエン溶液20mlを用い実施例79に準じて反応させると、融点169−170℃を有する目的化合物の黄色結晶0.58gが得られた。
【0293】
【実施例82】
2−[(6−ヒドロキシ−5,7,8−トリメチル−クロマン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸(化合物番号4−127)
実施例43で得られた2−[(6−ヒドロキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸0.50g、10%パラジウム−炭素触媒0.10g及びエタノール20mlの混合物を水素雰囲気下、室温で8時間撹拌し、1夜放置した。反応混合物に酢酸エチル10mlを加え、水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。反応混合物からパラジウム−炭素触媒をろ去したのち、溶剤を留去した。得られた残査にイソプロピルエーテルを加えて超音波振動を与えた。不溶の結晶をろ取すると、融点230−231℃を有する目的化合物の淡褐色結晶0.48gが得られた。
【0294】
【実施例83】
6,7−ジメトキシ−2H−クロメン−3−カルボン酸(3−カルバモイル−フェニル)アミド(化合物番号1−225)
実施例45で得られた3−[(6,7−ジメトキシ−2H−クロメン−3−カルボニル)−アミノ]安息香酸0.40g、オキサリルクロリド0.12mlのテトラヒドロフラン溶液5mlにジメチルホルムアミド1滴を滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌したのち、反応溶液より溶剤を留去し減圧乾燥した。残査をテトラヒドロフラン4mlに溶解し,2Mアンモニアエタノール溶液0.62mlのジメチルホルムアミド溶液4mlに氷冷下で加え、反応混合物を室温で5.25時間撹拌した。反応溶液より溶剤を留去し、得られた残査に水を加え,飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性とした。酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より酢酸エチルを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)に付すと融点>256℃(dec.)を有する目的化合物の黄色粉末0.050gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.95 (1H, m), 3.33 (1H, m), 3.74 (3H,s), 3.78 (3H, s), 6.61 (1H, s), 6.89 (1H,s), 7.34 (1H, s, 重水の添加で消失), 7.39 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.49 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 7.8 Hz),7.86 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.90 (1H, m, 重水の添加で消失), 8.15 (1H, m),
10.06 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0295】
【実施例84】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸[2−(4−フェニル−ブチルカルバモイル)−フェニル]−アミド(化合物番号1−104)
参考例24で得られた2−(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−イル)ベンゾ[d][1,3]オキサジン−4−オン0.50g、4−フェニルブチルアミン0.23mlのピリジン溶液10mlを室温で8.25時間撹拌した後、室温で一夜放置した。反応溶液より溶剤を留去し、得られた残査に水、酢酸エチルを加えて超音波振動を与えた。析出した結晶を濾取し、水及び酢酸エチルで洗浄し乾燥すると、融点175−177℃を有する目的化合物の黄色粉末0.56gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 1.57 (4H, m), 2.02 (3H, s), 2.10 (3H,s), 2.11 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.60 (2H, m), 3.32 (2H, m), 4.94 (2H, s), 7.18 (6H, m), 7.50 (1H, s), 7.54 (1H, m), 7.79 (1H, m), 8.48 (1H, d, J = 8.0Hz), 8.87 (1H, t, J = 5.4Hz, 重水の添加で消失), 12.33 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0296】
【実施例85】
2−[(7−t−ブチル−6−ヒドロキシ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸(化合物番号1−272)
実施例74で得られた2−[(7−t−ブチル−6−ヒドロキシ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸メチルエステル0.28g、2規定水酸化ナトリウム水溶液3ml及びメタノール3mlを用い実施例43に準じて反応させると、融点170−171℃を有する目的化合物の黄色結晶0.26gが得られた。
【0297】
【実施例86】
2−[(2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸(化合物番号1−2)
実施例75で得られた2−[(2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸メチルエステル0.40g、2規定水酸化ナトリウム水溶液4ml及びメタノール4mlを用い実施例43に準じて反応させると、融点225−228℃を有する目的化合物の淡黄色結晶0.32gが得られた。
【0298】
【実施例87】
2−[(6−ヒドロキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−5−[2−(ジイソプロピルアミノ)エトキシ]安息香酸(化合物番号1−145)
実施例79で得られた2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−5−[2−(ジイソプロピルアミノ)エトキシ]安息香酸エチルエステル0.20g、2規定水酸化ナトリウム水溶液2ml及びエタノール2mlを用い実施例43に準じて反応させると、融点>225℃(dec.)を有する目的化合物の黄色結晶71mgが得られた。
【0299】
【実施例88】
2−[(6−ヒドロキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−5−シクロペンチルオキシ安息香酸(化合物番号1−146)
実施例81で得られた2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−5−シクロペンチルオキシ安息香酸エチルエステル0.30g、2規定水酸化ナトリウム水溶液3ml及びエタノール3mlを用い実施例43に準じて反応させると、融点224−227℃を有する目的化合物の黄色結晶0.24gが得られた。
【0300】
【実施例89】
2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド(化合物番号1−315)
参考例28で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニルクロリド0.56g、2−アミノ−ベンゼンスルホンアミド0.21g及び無水ジメチルアセトアミド20mlの混合物を室温で1時間撹拌したのち1日間放置した。反応混合物より溶剤を留去し、得られた残査に5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去して得られた析出物をジイソプロピルエーテルで濾取、洗浄すると融点>235℃(dec.)を有する目的化合物の淡黄色粉末0.73gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.01 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.11 (3H,s), 2.35 (3H, s), 4.94 (2H, s), 7.30−7.33 (1H, m), 7.53 (1H, s), 7.61−7.65 (1H, m), 7.77 (1H, br), 7.88−7.90 (1H, dd, J = 1.2 and 8.0 Hz), 8.33−8.35 (1H, d, J = 8.0 Hz), 10.01−10.11 (2H. br)。
【0301】
【実施例90】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(2−ヒドロキシフェニル)(化合物番号1−305)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、オキサリルクロリド0.16ml、無水テトラヒドロフラン10ml、ジメチルホルムアミド2滴、2−アミノフェノール0.20g及び無水ジメチルアセトアミド5mlを用い実施例29に準じて反応させると、融点212−215℃を有する目的化合物の黄色結晶0.67gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.13 (3H,s), 2.35 (3H, s), 4.90 (2H, s), 6.81 (1H, dt, J = 1.1 and 7.4 Hz), 6.91(1H, dd, J = 1.3 and 8.0 Hz), 7.03 (1H, dt, J = 1.3 and 7.7 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 1.3 and 7.9 Hz), 7.69 (1H, s), 9.49 (1H, s, 重水の添加で消失), 9.59 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0302】
【実施例91】
2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−5−(2−ピペリジン−1−イルエトキシ)安息香酸エチルエステル(化合物番号1−288)
実施例37で得られた2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−5−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル0.50g、1−ピペリジンエタノール0.15ml、1,1’−アゾジカルボニルジピペリジン0.57g、トリブチルホスフィン0.57ml及び無水トルエン20mlを用い実施例79に準じて反応させると、融点221−223℃を有する目的化合物の黄色結晶0.28gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.35−1.45 (1H, br m), 1.6−1.9 (5H, br m), 2.01 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.14 (3H, s),2.36 (3H, s), 2.9−3.1 (2H, br m), 3.4−3.6 (4H, br m), 4.31 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.4−4.5 (2H, br m), 4.92 (2H, s), 7.32 (1H, dd, J = 3.0 and 9.2Hz), 7.47 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.62 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 9.2 Hz), 9.87 (1H, br s, 重水の添加で消失)。
【0303】
【実施例92】
2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−3−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル(化合物番号1−289)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、オキサリルクロリド0.16ml、無水テトラヒドロフラン10ml、ジメチルホルムアミド2滴、3−ヒドロキシアントラニル酸エチルエステル0.33g及び無水ジメチルアセトアミド5mlを用い実施例29に準じて反応させると、融点164−166℃を有する目的化合物の黄色結晶0.48gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 1.19 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.35 (3H, s), 4.15 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.86 (2H, s), 7.12 (1H, dd, J = 1.8 and 7.7 Hz), 7.1−7.25 (2H, m), 7.74 (1H, s), 9.67 (1H, s, 重水の添加で消失), 9.79 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0304】
【実施例93】
2−[(6−ヒドロキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−5−(2−ピペリジン−1−イルエトキシ)安息香酸(化合物番号1−337)
実施例91で得られた2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−5−(2−ピペリジン−1−イルエトキシ)安息香酸エチルエステル0.20g、2規定水酸化カリウム水溶液2ml及びエタノール2mlを用い実施例43に準じて反応させると、融点>243℃(dec.)を有する目的化合物の黄色結晶0.13gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 1.5−1.6 (2H, br m), 1.7−1.9 (4H, br m), 2.05 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.23 (3H, s), 3.1−3.5 (6H, br m), 4.34 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.84 (2H, s), 7.00 (1H, dd, J = 3.2 and 9.1 Hz), 7.58(1H, s), 7.69 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.87 (1H, s, 重水の添加で消失), 8.51(1H, d, J = 9.1 Hz), 11.7 (1H, br s, 重水の添加で消失)。
【0305】
【実施例94】
2H−クロメン−3−カルボン酸[3−(2−ジイソプロピルアミノエトキシ)−4−メトキシフェニル]アミド(化合物番号1−286)
2H−クロメン−3−カルボン酸2.00g、オキサリルクロリド1.0ml、無水テトラヒドロフラン40ml、ジメチルホルムアミド2滴、参考例22で得られた3−(2−ジイソプロピルアミノエトキシ)−4−メトキシアニリン3.00g及び無水ジメチルアセトアミド30mlを用い実施例29に準じて反応させると、Rf値=0.19(シリカゲル薄層クロマトグラフィー;酢酸エチル)を有する目的化合物の黄色泡沫状粉末2.24gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 0.99 (12H, d, J = 6.6 Hz), 2.79 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.02 (2H, qq, J = 6.5 and 6.5 Hz), 3.73 (3H, s), 3.80 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.97 (2H, d, J = 1.2 Hz), 6.85−6.95 (2H, m), 6.99 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.2−7.3 (3H, m), 7.38 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.43 (1H, s), 9.87 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0306】
【実施例95】
2−[(6−フルオロ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸メチルエステル(化合物番号1−250)
参考例31で得られた6−フルオロ−2H−クロメン−3−カルボン酸0.67g、オキサリルクロリド0.33ml、無水テトラヒドロフラン20ml、ジメチルホルムアミド2滴、アントラニル酸メチルエステル0.38ml及び無水ジメチルアセトアミド20mlを用い実施例29に準じて反応させると、融点136−138℃を有する目的物化合物の淡褐色粉末0.74gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 4.08 (3H, s), 5.02 (2H, s), 6.91−6.95(1H, dd, J = 4.6 and 8.9 Hz), 7.11−7.16 (1H, m), 7.23−7.29 (2H, m), 7.40 (1H, s), 7.64−7.68 (1H, m), 7.98−8.00 (1H, dd, J = 1.3 and 8.0 Hz), 8.34−8.35 (1H, d, J = 7.9 Hz), 11.17 (1H, s)。
【0307】
【実施例96】
2−[(6−フルオロ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸(化合物番号1−249)
実施例95で得られた2−[(6−フルオロ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸メチルエステル0.70g、1規定水酸化ナトリウム水溶液15ml、メタノール15ml及びテトラヒドロフラン20mlを用い実施例43に準じて反応させると、融点225−226℃を有する目的物化合物の淡黄色粉末0.28gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 5.04 (2H, s), 6.91−6.94 (1H, dd, J = 4.6 and 8.9 Hz), 7.01−7.25 (3H, m), 7.37 (1H, s), 7.62−7.66 (1H, m), 8.03−8.05 (2H, dd, J = 1.5 and 8.0 Hz), 8.54−8.56 (2H, m), 11.87 (1H, br), 13.84−13.86 (1H, br)。
【0308】
【実施例97】
2−[(6−メチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸メチルエステル(化合物番号1−348)
参考例33で得られた6−メチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、アントラニル酸メチルエステル0.30g、四塩化炭素0.77g、トリフェニルホスフィン1.30g及び無水ジメチルアセトアミド10mlの混合物を室温で6時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄したのちに無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去し、得られた残査を固相抽出カートリッジ(HFメガボンドエルートSI、10g/60ml+HFメガボンドエルートNH2、5g/20ml(Varian社製)、n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)を用いて精製すると、融点116−117℃を有する目的化合物の淡黄色粉末0.50gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.25 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.98 (2H,s), 6.79−6.81 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.01−7.11 (1H, dd, J = 1.3 and 8.3 Hz), 7.14−7.15 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.21−7.25 (1H, m), 7.36 (1H, s), 7.64−7.68 (1H, m), 7.98−8.00 (1H, dd, J = 1.4 and 8.0 Hz), 8.39−8.41 (1H, d,J = 7.8 Hz), 11.22 (1H, s)。
【0309】
【実施例98】
2−[(6−メチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸(化合物番号1−347)
実施例97で得られた2−[(6−メチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸メチルエステル0.40g、1規定水酸化ナトリウム水溶液6ml、メタノール5ml及びジメチルホルムアミド5mlを用い実施例43に準じて反応させると、融点224−226℃を有する目的物化合物の淡黄色粉末0.25gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.25 (3H, s), 5.00 (2H, s), 6.79−6.81(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.09−7.21 (1H, m), 7.33 (1H, s), 7.61−7.66 (1H, m), 8.03−8.05 (1H, dd, J = 1.3 and 7.6 Hz), 8.56−8.57 (1H, d, J = 7.9 Hz),11.86 (1H, s), 13.83 (1H, br)。
【0310】
【実施例99】
2−[(7−ベンジルオキシ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸メチルエステル(化合物番号1−346)
参考例35で得られた7−ベンジルオキシ−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、アントラニル酸メチルエステル0.20g、四塩化炭素0.62g、トリフェニルホスフィン1.10g及び無水ジメチルアセトアミド10mlを用い実施例97に準じて反応させると、融点133−135℃を有する目的化合物の淡黄色粉末0.40gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 3.90 (3H, s), 5.00 (2H, s), 5.14 (2H,s), 6.58−6.59 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.66−6.69 (1H, dd, J = 2.6 and 8.5 Hz), 7.20−7.46 (8H, m), 7.63−7.67 (1H, m), 7.97−8.00 (1H, dd, J = 1.5 and8.0 Hz), 8.38−8.40 (1H, d, J = 7.9 Hz), 11.16 (1H, s)。
【0311】
【実施例100】
2−[(7−ベンジルオキシ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸(化合物番号1−345)
実施例99で得られた2−[(7−ベンジルオキシ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸メチルエステル0.30g、1規定水酸化ナトリウム水溶液6ml、メタノール5ml及びジメチルホルムアミド5mlを用い実施例43に準じて反応させると、融点234−236℃を有する目的化合物の淡黄色粉末0.25gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 5.01 (2H, s), 5.14 (2H, s), 6.58−6.59(1H, d, J=2.4 Hz), 6.65−6.68 (1H, dd, J = 2.4 and 8.4 Hz), 7.16−7.46 (8H, m), 7.60−7.65 (1H, m), 8.02−8.04 (1H, dd, J = 1.4 and 7.9 Hz), 8.56−8.58 (1H, d, J = 8.4 Hz), 11.85 (1H, s), 13.83 (1H, br)。
【0312】
【実施例101】
2−[(6−メトキシ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸メチルエステル(化合物番号1−266)
6−メトキシ−2H−クロメン−3−カルボン酸0.25g、アントラニル酸メチルエステル0.15g、四塩化炭素0.38g、トリフェニルホスフィン0.66g及び無水ジメチルアセトアミド5mlを用い実施例97に準じて反応させると、融点158−160℃を有する目的化合物の淡黄色粉末0.26gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 3.75 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.96 (2H,s), 6.84−6.89 (2H, m), 6.96−6.97 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.22−7.26 (1H, m), 7.40 (1H, s), 7.64−7.68 (1H, m), 7.98−8.00 (1H, dd, J = 1.3 and 8.0 Hz), 8.37−8.39 (1H, d, J = 8.5 Hz), 11.20 (1H, s)。
【0313】
【実施例102】
2−[(6−メトキシ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸(化合物番号1−265)
実施例101で得られた2−[(6−メトキシ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸メチルエステル0.15g、1規定水酸化ナトリウム水溶液3ml、メタノール4ml及びジメチルホルムアミド4mlを用い実施例43に準じて反応させると、融点190−191℃を有する目的化合物の黄色粉末0.10gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 3.74 (3H, s), 4.96 (2H, s), 6.84−6.89(2H, m), 6.93−6.94 (1H, d, J = 2.5 Hz) 7.18−7.21 (1H, m), 7.37 (1H, s),7.62−7.66 (1H, m), 8.03−8.05 (1H, dd, J = 1.3 and 8.0 Hz), 8.56−8.58 (1H, d, J = 8.0 Hz), 11.88 (1H, s), 13.85 (1H, br)。
【0314】
【実施例103】
2−[(8−メトキシ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸メチルエステル(化合物番号1−243)
8−メトキシ−2H−クロメン−3−カルボン酸0.25g、アントラニル酸メチルエステル0.15g、四塩化炭素0.38g、トリフェニルホスフィン0.66g及び無水ジメチルアセトアミド5mlを用い実施例97に準じて反応させると、融点131−133℃を有する目的化合物の淡黄色粉末0.21gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 3.80 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.99 (2H,d, J = 1.1 Hz), 6.93−6.98 (2H, m), 7.02−7.08 (1H, m), 7.22−7.26 (1H, m), 7.40 (1H, s), 7.64−7.79 (1H, m), 7.97−8.00 (1H, dd, J = 1.7 and 7.9 Hz), 8.35−8.37 (1H, m), 11.19 (1H, s)。
【0315】
【実施例104】
2−[(8−メトキシ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸(化合物番号1−242)
実施例103で得られた2−[(8−メトキシ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸メチルエステル0.11g、1規定水酸化ナトリウム水溶液3ml、メタノール2ml及びジメチルホルムアミド2mlを用い実施例43に準じて反応させると、融点238−240℃を有する目的化合物の淡黄色粉末0.08gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 3.79 (3H, s), 5.01 (2H, d, J = 0.9 Hz), 6.90−6.97 (2H, m), 7.03−7.05 (1H, dd, J = 1.6 and 7.8 Hz), 7.18−7.21 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.36 (1H, s), 7.62−7.66 (1H, m), 8.03−8.05 (1H, dd,J= 1.3 and 7.7 Hz), 8.55−8.57 (1H, d, J = 8.5 Hz), 11.88 (1H, s), 13.84(1H, br)。
【0316】
【実施例105】
2−[(6−フェニル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸メチルエステル(化合物番号1−352)
参考例38で得られた6−フェニル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.60g、オキサリルクロリド0.25ml、無水テトラヒドロフラン17ml、ジメチルホルムアミド1滴、アントラニル酸メチルエステル0.34ml及び無水ジメチルアセトアミド10mlを用い実施例29に準じて反応させると、融点171−173℃を有する目的化合物の黄色針状結晶0.48gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 3.91 (3H, s), 5.09 (2H, d, J = 1.0 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.23−7.27 (1H, m), 7.33−7.37 (1H, m), 7.44−7.50 (3H, m), 7.60 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.65−7.69 (3H, m), 8.01 (1H, dd, J = 1.4 and 8.0 Hz), 8.41 (1H, dd, J = 5.8 and 8.8 Hz), 11.24 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0317】
【実施例106】
2−{[6−(3−ピリジル)−2H−クロメン−3−カルボニル]アミノ}安息香酸メチルエステル(化合物番号1−356)
参考例40で得られた6−(3−ピリジル)−2H−クロメン−3−カルボン酸0.16g、オキサリルクロリド0.066ml、ジメチルホルムアミド1滴、無水テトラヒドロフラン10ml、アントラニル酸メチルエステル0.082ml及び無水ジメチルアセトアミド10mlを用い実施例29に準じて反応させると、融点177−179℃を有する目的化合物の淡黄色粉末40.2mgが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 3.91 (3H, s), 5.10 (2H, s), 7.04 (1H,d, J = 8.4 Hz), 7.25 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.47 (1H, d, J = 4.7 Hz), 7.49 (1H, d, J = 4.7 Hz), 7.66 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 2.2 and 8.2 Hz), 7.77 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 1.3 and 8.0 Hz),8.09 (1H, ddd, J = 3.0, 4.9 and 4.9 Hz), 8.40 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.56(1H, t, J = 2.5 Hz), 8.91 (1H, d, J = 2.2 Hz), 11.24 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0318】
【実施例107】
2−[(6−フェニル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸(化合物番号1−351)
実施例105で得られた2−[(6−フェニル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸メチルエステル0.28g、2規定水酸化ナトリウム水溶液2.8ml、メタノール2.8ml及びテトラヒドロフラン4mlを用い実施例43に準じて反応させると、融点>256℃(dec.)を有する目的化合物の淡黄色粉末0.26gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 5.10 (2H, s), 7.00 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.20 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.35 (1H, ddd, J=1.5, 7.3 and 7.4 Hz), 7.46(1H, t, J = 7.7 Hz), 7.58−7.67 (5H, m), 8.05 (1H, dd, J = 1.4 and 8.0 Hz), 8.59 (1H, t, J = 4.3 Hz), 11.91 (1H, s, 重水の添加で消失), 13.86 (1H, br s, 重水の添加で消失)。
【0319】
【実施例108】
2−[(6−ヒドロキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−[5−(3−ピリジル)]安息香酸ナトリウム塩(化合物番号1−338)
実施例49で得られた2−[(6−ヒドロキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−5−(3−ピリジル)安息香酸0.20g、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液20mlの混合物を室温で4時間撹拌し、室温で3日間放置した。反応溶液にジイソプロピルエーテルを加え、室温で3時間撹拌した。析出した結晶を濾取したのち、水及びジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥すると、融点>271℃(dec.)を有する目的化合物の黄色粉末0.17gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.07 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.25 (3H,s), 4.87 (2H, s), 7.49 (1H, dd, J = 4.7 and 7.9 Hz), 7.63 (1H, s), 7.76−7.91 (1H, m), 7.91 (1H, br, s, 重水の添加で消失), 8.09 (1H, ddd, J = 3.2, 4.9 and 4.9 Hz), 8.34 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.56 (1H, d, J = 4.3 Hz), 8.72 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.90 (1H, d, J = 1.1 Hz), 13.65 (1H, br, 重水の添加で消失)。
【0320】
【実施例109】
2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−5−フェニル安息香酸メチルエステル(化合物番号1−67)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、オキサリルクロリド0.19ml、ジメチルホルムアミド1滴、無水テトラヒドロフラン15ml、参考例41で得られた2−アミノ−5−フェニル安息香酸メチルエステル0.41g及び無水ジメチルアセトアミド10mlを用い実施例29に準じて反応させると、融点237−240℃を有する目的化合物の黄色粉末0.80gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.02 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.16 (3H,s), 2.36 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.97 (2H, s), 7.38−7.39 (1H, m), 7.41− 7.49 (2H, m), 7.63 (1H, s), 7.71 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 2.4 and 8.6 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.7 Hz), 11.19 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0321】
【実施例110】
2−[(6−ヒドロキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−5−フェニル安息香酸(化合物番号1−147)
実施例109で得られた2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−5−フェニル安息香酸メチルエステル0.40g、2規定水酸化ナトリウム水溶液4.0ml、メタノール4ml及びテトラヒドロフラン8mlを用い実施例43に準じて反応させると、融点>209℃(dec.)を有する目的化合物の黄褐色粉末0.33gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.07 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.25 (3H,s), 4.87 (2H, s), 7.38 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.60 (1H, s), 7.70 (2H, t, J = 4.3 Hz), 7.92 (1H, s, 重水の添加で消失), 7.96 (1H, dd, J = 2.5 and 8.7 Hz), 8.29 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.72 (1H, d,J = 8.7 Hz), 12.18 (1H, br, s, 重水の添加で消失), 14.06 (1H, br, s, 重水の添加で消失)。
【0322】
【実施例111】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(2−ビフェニル)アミド(化合物番号1−317)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸1.00g、オキサリルクロリド0.38ml、ジメチルホルムアミド1滴、無水テトラヒドロフラン30ml、2−アミノビフェニル0.67g及び無水ジメチルアセトアミド10mlを用い実施例29に準じて反応させると、融点168−170℃を有する目的化合物の褐色粉末1.34gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 1.99 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.06 (3H,s), 2.34 (3H, s), 4.77 (2H, s), 7.31−7.52 (10H, m), 9.65 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0323】
【実施例112】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸[4−メトキシ−3−(2−ピペリジン−1−イルエトキシ)フェニル]アミド(化合物番号1−359)
実施例68で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)アミド0.50g、1−ピペリジンエタノール0.17ml、1,1’−アゾジカルボニルジピペリジン0.63g、トリブチルホスフィン0.63ml及び無水トルエン10mlを用い実施例79に準じて反応させると、融点138−139℃を有する目的化合物の黄色結晶0.44gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 1.3−1.45 (2H, m), 1.45−1.55 (4H, m), 2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.4−2.5 (4H, br m), 2.66 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.74 (3H, s), 4.01 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.89 (2H, s), 6.93 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 2.3 and 8.7 Hz),7.38 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.60 (1H, s), 9.90 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0324】
【実施例113】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)アミド(化合物番号1−331)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸2.00g、オキサリルクロリド0.63ml、無水テトラヒドロフラン60ml、ジメチルホルムアミド2滴、参考例44で得られた2−アミノフェニルカルバミン酸−t−ブチルエステル1.51g及びトリエチルアミン1.0mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点159−160℃を有する目的化合物の白色結晶3.02gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 1.45 (9H, s), 2.01 (3H, s), 2.09 (3H,s), 2.13 (3H, s), 2.35 (3H, s), 4.90 (2H, s), 7.05−7.15 (1H, m), 7.15−7.25 (1H, m), 7.41 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.63 (1H, s), 8.54 (1H, s, 重水の添加で消失), 9.68 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0325】
【実施例114】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(2−アミノフェニル)アミド(化合物番号1−326)
実施例113で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)アミド1.10g及び4規定塩酸−ジオキサン10mlの混合物を室温で1時間撹拌したのち、反応溶液より溶剤を留去し、得られた残査に氷水を加え、炭酸水素ナトリウム水溶液及びジイソプロピルエーテルを加え室温で撹拌した。析出した結晶濾取し、ジイソプロピルエーテルより再結晶すると、融点182−184℃を有する目的化合物の黄色結晶0.77gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.00 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.13 (3H,s), 2.35 (3H, s), 4.89 (2H, s), 4.89 (2H, s, 重水の添加で消失), 6.58 (1H, t, J = 7.3 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.90−7.0 (1H, m), 7.09 (1H,d, J = 6.9 Hz), 7.66 (1H, s), 9.50 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0326】
【実施例115】
2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)メチルアミノ]安息香酸メチルエステル(化合物番号1−287)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、オキサリルクロリド0.16ml、無水テトラヒドロフラン10ml、ジメチルホルムアミド2滴、N−メチルアントラニル酸メチルエステル0.26g及び無水ジメチルアセトアミド5mlを用い実施例29に準じて反応させると、融点157−158℃を有する目的化合物の黄色結晶0.76gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 1.62 (3H, s), 1.92 (3H, s), 1.98 (3H,s), 2.29 (3H, s), 3.24 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.3−4.5 (2H, m), 6.37 (1H, s), 7.4−7.5 (1H, m), 7.6−7.7 (1H, m), 7.65−7.75 (1H, m), 7.83 (1H, d, J = 7.0 Hz)。
【0327】
【実施例116】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(2−ジ−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)アミド(化合物番号1−332)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、オキサリルクロリド0.16ml、無水テトラヒドロフラン10ml、ジメチルホルムアミド2滴、参考例45で得られたN,N−ジ−t−ブトキシカルボニル−1,2−フェニレンジアミン0.56g及び無水ジメチルアセトアミド5mlを用い実施例29に準じて反応させると、融点154−155℃を有する目的化合物の白色結晶0.71gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 1.34 (18H, s), 2.00 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.35 (3H, s), 4.84 (2H, s), 7.2−7.3 (2H, m), 7.3−7.4(1H, m), 7.4−7.5 (1H, m), 7.58 (1H, s), 9.75 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0328】
【実施例117】
2−[(6−ヒドロキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)メチルアミノ]安息香酸(化合物番号1−128)
実施例115で得られた2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)メチルアミノ]安息香酸メチルエステル0.25g、2規定水酸化カリウム水溶液3ml及びメタノール3mlを用い実施例43に準じて反応させると、融点>140℃(dec.)を有する目的化合物の淡黄色結晶0.20gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 1.71 (3H, s), 1.94 (3H, s), 2.02 (3H,s), 3.23 (3H, s), 4.2−4.5 (2H, m), 6.35 (1H, s), 7.4−7.5 (1H, m), 7.55 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.66 (1H, dt, J = 1.4 and 7.7 Hz), 7.71 (1H, s, 重水の添加で消失), 7.82 (1H, dd, J = 1.3 and 7.9 Hz), 13.23 (1H, br s, 重水の添加で消失)。
【0329】
【実施例118】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(2−ベンゾイルフェニル)アミド(化合物番号1−301)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、オキサリルクロリド0.16ml、無水テトラヒドロフラン10ml、ジメチルホルムアミド2滴、2−アミノベンゾフェノン0.36g及び無水ジメチルアセトアミド5mlを用い実施例29に準じて反応させると、融点219−220℃を有する目的化合物の黄色結晶0.65gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 1.98 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.05 (3H,s), 2.34 (3H, s), 4.66 (2H, s), 7.21 (1H, s), 7.3−7.4 (1H, m), 7.4−7.7 (8H, m), 10.36 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0330】
【実施例119】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(2−アセチルフェニル)アミド(化合物番号1−300)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、オキサリルクロリド0.16ml、無水テトラヒドロフラン10ml、ジメチルホルムアミド2滴、2−アミノアセトフェノン0.24g及び無水ジメチルアセトアミド5mlを用い実施例29に準じて反応させと、融点195−196℃を有する目的化合物の黄色結晶0.71gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.02 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.16 (3H,s), 2.36 (3H, s), 2.68 (3H, s), 4.96 (2H, s), 7.26 (1H, t, J = 7.4 Hz),7.59 (1H, s), 7.66 (1H, t, J = 7.2 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 1.2 and 8.0 Hz), 8.47 (1H, d, J = 7.9 Hz), 12.05 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0331】
【実施例120】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(2−トリフルオロメチルフェニル)アミド(化合物番号1−303)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、オキサリルクロリド0.16ml、無水テトラヒドロフラン10ml、ジメチルホルムアミド2滴、2−アミノベンゾトリフルオリド0.23ml及び無水ジメチルアセトアミド5mlを用い実施例29に準じて反応させると、融点168−169℃を有する目的化合物の白色結晶0.59gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.12 (3H,s), 2.35 (3H, s), 4.88 (2H, s), 7.50 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.54 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.70 (1H, s), 7.73 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.80 (1H, d, J = 7.5 Hz), 9.98 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0332】
【実施例121】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(2−メチルフェニル)アミド(化合物番号1−302)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、オキサリルクロリド0.16ml、無水テトラヒドロフラン10ml、ジメチルホルムアミド2滴、o−トルイジン0.19ml及び無水ジメチルアセトアミド5mlを用い実施例29に準じて反応させると、融点150−151℃を有する目的化合物の淡褐色結晶0.64gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.13 (3H,s), 2.22 (3H, s), 2.35 (3H, s), 4.90 (2H, s), 7.1−7.3 (4H, m), 7.68 (1H, s), 9.72 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0333】
【実施例122】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(4−モルホリノフェニル)アミド(化合物番号1−336)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、オキサリルクロリド0.16ml、無水テトラヒドロフラン10ml、ジメチルホルムアミド2滴、4−モルホリノアニリン0.32g及び無水ジメチルアセトアミド5mlを用い実施例29に準じて反応させると、融点235−237℃を有する目的化合物の灰白色結晶0.64gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.00 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.14 (3H,s), 2.35 (3H, s), 3.07 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.74 (4H, t, J = 4.6 Hz), 4.89 (2H, s), 6.93 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.60 (1H, s), 9.89 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0334】
【実施例123】
2−{[6−(3−ピリジル)−2H−クロメン−3−カルボニル]アミノ}安息香酸(化合物番号1−355)
実施例106で得られた2−{[6−(3−ピリジル)−2H−クロメン−3−カルボニル]アミノ}安息香酸メチルエステル28mg、2規定水酸化ナトリウム水溶液0.5ml、メタノール0.5ml及びテトラヒドロフラン0.5mlを用い実施例43に準じて反応させると、融点>244℃(dec.)を有する目的化合物の黄色粉末22.4mgが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 5.12 (2H, d, J = 0.9 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.19 (1H, t, J = 4.1 Hz), 7.23−7.50 (2H, m), 7.63−7.69 (2H, m), 7.74 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.05 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.07 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.08 (1H, d, J = 4.3 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.56 (2H, t, J = 7.1 Hz), 8.89 (1H, s), 11.89 (1H, s, 重水の添加で消失), 13.83 (1H, br, s, 重水の添加で消失)。
【0335】
【実施例124】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(2−ブロモフェニル)アミド(化合物番号1−316)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸5.00g、オキサリルクロリド1.89ml、ジメチルホルムアミド3滴、無水テトラヒドロフラン150ml、2−ブロモアニリン3.11g及び無水ジメチルアセトアミド50mlを用い実施例29に準じて反応させると、融点173−177℃を有する目的化合物の黄色粉末7.20gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.13 (3H,s), 2.35 (3H, s), 4.90 (2H, s), 7.21 (1H, ddd, J = 1.1, 7.7 and 7.7Hz),7.42 (1H, ddd, J = 1.1, 7.7 and 7.7 Hz), 7.51 (1H, t, J = 3.9 Hz), 7.70(1H, d, J = 0.9 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.90 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0336】
【実施例125】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸[2−(O−テトラヒドロピラン−2−イル−オキシカルバモイル)フェニル]アミド(化合物番号1−299)
参考例24で得られた2−(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−イル)ベンゾ[d][1,3]オキサジン−4−オン0.50g、O−(テトラヒドロピラン−2−イル)−ヒドロキシルアミン0.47gの無水ピリジン溶液10mlを60℃で4.5時間、100℃で5時間撹拌した。反応溶液より溶剤を留去し得られた残査に水を加え、2規定塩酸水溶液で酸性としたのち、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去したのちシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)に付すと、融点184−186℃を有する目的化合物の黄色粉末0.48gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 1.55 (3H, t, J=3.3 Hz), 1.74 (3H, s),2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.35 (3H, s), 3.53 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.02−4.09 (1H, m), 4.94 (2H, s), 5.07 (1H, s), 7.19 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.53 (1H, s), 7.57 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.68 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.3 Hz), 11.58 (1H, s, 重水の添加で消失), 11.95(1H, s, 重水の添加で消失)。
【0337】
【実施例126】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸[2−(3−ピリジル)フェニル]アミド(化合物番号1−320)
実施例124で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(2−ブロモフェニル)アミド1.00g、ピリジン−3−ボロン酸0.29g、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)0.11g、2M炭酸カリウム水溶液2.3mlの無水ジメチルホルムアミド溶液20mlを80℃で9.75時間撹拌し、室温で一夜放置した。反応溶液より溶剤を留去し、得られた残査に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去したのちシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)に付し、さらにジイソプロピルエーテルを加え超音波を与えて析出した結晶を濾取すると、融点185−187℃を有する目的化合物の淡褐色粉末0.16gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 1.99 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.06 (3H,s), 2.34 (3H, s), 4.75 (2H, s), 7.39−7.50 (6H, m), 7.83 (1H, ddd, J = 2.9, 4.9 and 4.9 Hz), 8.52 (1H, dd, J = 1.6 and 4.7 Hz), 8.62 (1H, d, J =2.2 Hz), 9.83 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0338】
【実施例127】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸[2−(4−ピリジル)フェニル]アミド(化合物番号1−321)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.34g、オキサリルクロリド0.13ml、ジメチルホルムアミド1滴、無水テトラヒドロフラン12ml、参考例47で得られた2−(4−ピリジル)アニリン0.21g及び無水ジメチルアセトアミド7mlを用い実施例29に準じて反応させると、融点217−219℃を有する目的化合物の褐色粉末0.44gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 1.99 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.34 (3H,s), 4.78 (2H, s), 7.39−7.50 (7H, m), 8.60 (2H, dd, J = 1.1 and 4.7 Hz),9.87 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0339】
【実施例128】
2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−5−(4−ピリジル)安息香酸メチルエステル(化合物番号1−70)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.28g、オキサリルクロリド0.11ml、ジメチルホルムアミド1滴、無水テトラヒドロフラン12ml、参考例48で得られた2−アミノ−5−(4−ピリジル)安息香酸メチルエステル0.23g及び無水ジメチルアセトアミド6mlを用い実施例29に準じて反応させると、融点260−262℃を有する目的化合物の黄色粉末0.13gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.02 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.15 (3H,s), 2.36 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.97 (2H, s), 7.63 (1H, s), 7.75 (2H, t, J = 3.0 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 2.1 and 8.7 Hz), 8.33 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.49 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.65 (2H, d, J = 5.9 Hz), 11.25 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0340】
【実施例129】
2−[(6−ヒドロキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−5−(4−ピリジル)安息香酸(化合物番号1−150)
実施例128で得られた2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−5−(4−ピリジル)安息香酸メチルエステル80mg、2規定水酸化ナトリウム水溶液1.0ml及びメタノール2mlを用い実施例43に準じて反応させると、融点>273℃(dec.)を有する目的化合物の黄褐色粉末38mgが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.07 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.26 (3H,s), 4.87 (2H, s), 7.61 (1H, s), 7.77 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.94 (1H, s, 重水の添加で消失), 8.12−8.16 (2H, m), 8.43 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.66 (2H, s), 8.77 (1H, d, J = 8.8 Hz, 重水の添加で消失), 12.15 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0341】
【実施例130】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸[2−(2−ピリジル)フェニル]アミド(化合物番号1−319)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.80g、オキサリルクロリド0.30ml、ジメチルホルムアミド1滴、無水テトラヒドロフラン26ml、参考例50で得られた2−(2−ピリジル)アニリン0.49g及び無水ジメチルアセトアミド16mlを用い実施例29に準じて反応させると、融点209−211℃を有する目的化合物の淡黄色粉末60.2mgが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.02 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.16 (3H,s), 2.36 (3H, s), 4.96 (2H, s), 7.25−7.29 (1H, m), 7.45−7.49 (3H, m), 7.91 (1H, dd, J = 1.2 and 8.0 Hz), 8.02 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.04 (1H, d,J = 1.5 Hz), 8.46 (1H, t, J = 4.3 Hz), 8.74 (1H, d, J = 4.7 Hz), 12.73 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0342】
【実施例131】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸[2−(ヒドロキシカルバモイル)フェニル]アミド(化合物番号1−298)
参考例51で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸[2−(ベンジルオキシカルバモイル)フェニル]アミド0.25g、10%パラジウム炭素0.050g、メタノール40ml及びテトラヒドロフラン25mlを用い実施例82に準じて反応させると、融点195−197℃を有する目的化合物の淡黄色粉末0.12gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.02 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.14 (3H,s), 2.36 (3H, s), 4.95 (2H, s), 7.13−7.18 (1H, m), 7.51−7.56 (2H, m), 7.68 (1H, t, J = 4.0 Hz), 8.45 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.36 (1H, br, s, 重水の添加で消失), 12.00 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0343】
【実施例132】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(2−メルカプトフェニル)アミド(化合物番号1−314)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、オキサリルクロリド0.16ml、無水テトラヒドロフラン15ml、ジメチルホルムアミド2滴、2−アミノチオフェノール0.19ml及びトリエチルアミン0.25mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点167−172℃を有する目的化合物の黄色結晶0.47gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.01 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.13 (3H,s), 2.35 (3H, s), 4.87 (2H, s), 7.2−7.4 (3H, m), 7.65 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.71 (1H, s), 10.15 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0344】
【実施例133】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(2−トリフルオロメトキシフェニル)アミド(化合物番号1−309)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、オキサリルクロリド0.16ml、無水テトラヒドロフラン15ml、ジメチルホルムアミド2滴、2−トリフルオロメトキシアニリン塩酸塩0.39g及びトリエチルアミン0.50mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点168−170℃を有する目的化合物の黄色結晶0.64gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.13 (3H,s), 2.35 (3H, s), 4.88 (2H, s), 7.3−7.4 (1H, m), 7.4−7.5 (2H, m), 7.6−7.7 (1H, m), 7.70 (1H, s), 10.04 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0345】
【実施例134】
2−(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニルアミノ)フェニル酢酸エチルエステル(化合物番号1−304)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、オキサリルクロリド0.16ml、無水テトラヒドロフラン15ml、ジメチルホルムアミド2滴、参考例53で得られた2−アミノフェニル酢酸エチルエステル0.32ml及びトリエチルアミン0.50mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点142−143℃を有する目的化合物の褐色結晶0.78gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 1.10 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.35 (3H, s), 3.71 (2H, s), 4.01 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.88 (2H, s), 7.2−7.3 (1H, m), 7.3−7.4 (3H, m), 7.62 (1H, s), 9.82 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0346】
【実施例135】
2−(6−ヒドロキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニルアミノ)フェニル酢酸(化合物番号1−339)
実施例134で得られた2−(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニルアミノ)フェニル酢酸エチルエステル0.40g、2規定水酸化カリウム水溶液4ml及びメタノール4mlを用い実施例43に準じて反応させると、融点137−141℃を有する目的化合物の黄色結晶0.28gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.05 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.23 (3H,s), 3.65 (2H, s), 4.78 (2H, s), 7.19 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.25−7.35 (2H, m), 7.43 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.62 (1H, s), 7.85 (1H, s, 重水の添加で消失), 9.77 (1H, s, 重水の添加で消失), 12.41 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0347】
【実施例136】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(2−モルホリノフェニル)アミド(化合物番号1−324)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、オキサリルクロリド0.16ml、無水テトラヒドロフラン15ml、ジメチルホルムアミド2滴、2−モルホリノアニリン0.32g及びトリエチルアミン0.50mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点214−216℃を有する目的化合物の褐色結晶0.77gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.02 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.16 (3H,s), 2.35 (3H, s), 2.86 (4H, t, J = 4.4 Hz), 3.78 (4H, t, J = 4.4 Hz), 4.96 (2H, s), 7.1−7.2 (2H, m), 7.2−7.3 (1H, m), 7.58 (1H, s), 7.95−8.05 (1H, m), 9.46 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0348】
【実施例137】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸[2−(1H−ベンツイミダゾール−2−イル)フェニル]アミド(化合物番号1−322)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、オキサリルクロリド0.16ml、無水テトラヒドロフラン15ml、ジメチルホルムアミド2滴、2−(2−アミノフェニル)ベンツイミダゾール0.28g及びトリエチルアミン0.50mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点275−277℃を有する目的化合物の淡褐色結晶0.77gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.04 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.20 (3H,s), 2.38 (3H, s), 5.09 (2H, s), 7.3−7.35 (3H, m), 7.53 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.6−7.65 (2H, m), 7.74 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.82 (1H,t, J = 8.4 Hz), 13.28 (1H, s, 重水の添加で消失), 13.57 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0349】
【実施例138】
2−[(7−メトキシ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸メチルエステル(化合物番号1−344)
参考例55で得られた7−メトキシ−2H−クロメン−3−カルボン酸0.28g、アントラニル酸メチルエステル0.17g、四塩化炭素0.51g、トリフェニルホスフィン0.87g及び無水ジメチルアセトアミド10mlを用い実施例97に準じて反応させると、融点125−128℃を有する目的化合物の淡黄色粉末0.24gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 3.78 (3H, s), 3.90 (3H, s), 5.00 (2H,s), 6.50−6.51 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.59−6.61 (1H, dd, J = 23.7 and 8.7 Hz), 7.20−7.24 (1H, m), 7.27−7.30 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.39 (1H, s), 7.63−7.68 (1H, m), 7.97−8.00 (1H, dd, J = 1.4 and 7.8 Hz), 8.38−8.40 (1H, d, J = 7.8 Hz), 11.17 (1H, s)。
【0350】
【実施例139】
2−[(7−メトキシ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸(化合物番号1−343)
実施例138で得られた2−[(7−メトキシ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸メチルエステル0.15g、1規定水酸化ナトリウム水溶液3ml及びジメチルホルムアミド15mlの混合物を室温で5分間超音波照射したのち、一夜放置した。反応混合物に水を加え2規定塩酸水溶液で酸性に調整したのち、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去したのち析出物をジイソプロピルエーテルを用いて濾取、洗浄すると融点220−221℃を有する目的物の淡黄色粉末0.08gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 3.78 (3H, s), 5.01 (2H, s), 6.50−6.51(1H, d, J = 2.4 Hz), 6.58−6.61 (1H, dd, J = 2.7 and 8.6 Hz), 7.16−7.20 (1H, m), 7.24−7.26 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.35 (1H, s), 7.61−7.65 (1H, m),8.02−8.05 (1H, dd, J = 1.7 and 7.9 Hz), 8.56−8.58 (1H, d, J = 7.8 Hz), 11.84 (1H, s), 13.83−13.82 (1H, br)。
【0351】
【実施例140】
2−[(5−メトキシ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸メチルエステル(化合物番号1−358)
参考例57で得られた5−メトキシ−2H−クロメン−3−カルボン酸0.28g、アントラニル酸メチルエステル0.17g、四塩化炭素0.51g、トリフェニルホスフィン0.87g及び無水ジメチルアセトアミド10mlを用い実施例97に準じて反応させると、融点147−149℃を有する目的化合物の淡黄色粉末0.29gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 3.88 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.96 (2H,s), 6.53−6.55 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.67−6.69 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.21−7.29 (2H, m), 7.62−7.69 (1H, m), 7.96−7.99 (1H, dd, J = 1.5 and 8.0 Hz),8.35−8.38 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.21 (1H, s)。
【0352】
【実施例141】
2−[(5−メトキシ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸(化合物番号1−357)
実施例140で得られた2−[(5−メトキシ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸メチルエステル0.15g、1規定水酸化ナトリウム水溶液3ml及びジメチルホルムアミド15mlを用い実施例139に準じて反応させると、融点249−251℃を有する目的化合物の淡黄色粉末0.11gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 3.86 (3H, s), 4.96 (2H, d, J = 1.0 Hz), 6.53−6.55 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.67−6.69 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.16−7.20 (1H, m), 7.25−7.29 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.59−7.65 (2H, m) 8.03−8.05 (1H, dd, J = 1.6 and 8.0 Hz), 8.59−8.62 (1H, d, J = 8.8 Hz), 12.01 (1H, s), 13.90−13.88 (1H, br)。
【0353】
【実施例142】
2−[(6−トリフルオロメトキシ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸メチルエステル(化合物番号1−354)
参考例59で得られた6−トリフルオロメトキシ−2H−クロメン−3−カルボン酸0.36g、アントラニル酸メチルエステル0.17g、四塩化炭素0.51g、トリフェニルホスフィン0.87g及び無水ジメチルアセトアミド10mlを用い実施例97に準じて反応させると、融点122−123℃を有する目的化合物の淡黄白色粉末0.19gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 3.90 (3H, s), 5.08 (2H, d, J = 1.1 Hz), 6.99−7.01 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.23−7.30 (2H, m), 7.44−7.47 (2H, m), 7.64−7.69 (1H, m), 7.98−8.00 (1H, dd, J = 1.7 and 7.9 Hz), 8.33−8.35 (1H, d, J = 7.9 Hz), 11.16 (1H, s)。
【0354】
【実施例143】
2−[(6−トリフルオロメトキシ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸(化合物番号1−353)
実施例142で得られた2−[(6−トリフルオロメトキシ−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸メチルエステル0.12g、1規定水酸化ナトリウム水溶液3ml及びジメチルホルムアミド15mlを用い実施例139に準じて反応させると、融点215−216℃を有する目的化合物の淡黄白色粉末0.085gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 5.10 (2H, s), 6.99−7.01 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.17−7.21 (1H, m), 7.42 (2H, s), 7.60−7.64 (1H, m), 8.03−8.06 (1H, dd, J = 1.4 and 7.6 Hz), 8.53−8.55 (1H, d, J = 7.8 Hz), 12.01−12.18 (1H, br), 13.86−13.87 (1H, br)。
【0355】
【実施例144】
2−[(6−t−ブチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸メチルエステル(化合物番号1−350)
参考例61で得られた6−t−ブチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.32g、アントラニル酸メチルエステル0.17g、四塩化炭素0.51g、トリフェニルホスフィン0.87g及び無水ジメチルアセトアミド10mlを用い実施例97に準じて反応させると、融点103−104℃を有する目的化合物の淡黄色粉末0.22gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 1.28 (9H, s), 3.91 (3H, s), 4.99 (2H,s), 6.82−6.84 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.22−7.26 (1H, m), 7.31−7.35 (2H, m), 7.43 (1H, s), 7.64−7.68 (1H, m), 7.98−8.01 (1H, dd, J = 1.4 and 8.0 Hz), 8.38−8.40 (1H, m), 11.20 (1H, s)。
【0356】
【実施例145】
2−[(6−t−ブチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸(化合物番号1−349)
実施例144で得られた2−[(6−t−ブチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸メチルエステル0.15g、1規定水酸化ナトリウム水溶液3ml及びジメチルホルムアミド15mlを用い実施例139に準じて反応させると、融点211−212℃を有する目的化合物の淡黄白色粉末0.045gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 1.27 (9H, s), 5.00 (2H, s), 6.82−6.84(1H, m), 7.16−7.20 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.31−7.33 (2H, m), 7.40 (1H, s), 7.60−7.64 (1H, m), 8.03−8.06 (1H, dd, J = 1.4 and 7.9 Hz), 8.56−8.58 (1H, m), 12.06−12.09 (1H, br), 13.85−13.86 (1H, br)。
【0357】
【実施例146】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]アミド(化合物番号1−318)参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、オキサリルクロリド0.16ml、テトラヒドロフラン10ml、ジメチルホルムアミド2滴、2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニルアミン0.29g及び無水ジメチルアセトアミド5mlを用い実施例29に準じて反応させると、融点248−250℃を有する目的化合物の黄色結晶0.10gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.02 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.20 (3H,s), 2.37 (3H, s), 4.98 (2H, s), 7.34 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.80 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.49 (1H, d, J = 7.9 Hz), 11.51 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0358】
【実施例147】
2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−5−(2−ピリジル)安息香酸メチルエステル(化合物番号1−68)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、オキサリルクロリド0.16ml、無水テトラヒドロフラン10ml、ジメチルホルムアミド2滴、参考例62で得られた2−アミノ−5−(2−ピリジル)安息香酸メチルエステル0.41g及び無水ジメチルアセトアミド5mlを用い実施例29に準じて反応させると、融点260−262℃を有する目的化合物の淡黄色結晶0.60gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.02 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.16 (3H,s), 2.36 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.98 (2H, s), 7.38 (1H, dd, J = 5.0 and7.4 Hz), 7.63 (1H, s), 7.91 (1H, dt, J = 1.8 and 7.7 Hz), 8.02 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.37 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8 Hz), 8.51 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.69 (1H, d, J = 3.8 Hz), 8.78 (1H, d, J = 2.2 Hz), 11.32 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0359】
【実施例148】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸[2−(1−ピペリジノ)フェニル]アミド(化合物番号1−323)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、オキサリルクロリド0.16ml、無水テトラヒドロフラン15ml、ジメチルホルムアミド2滴、2−(1−ピペリジノ)アニリン0.32g及びトリエチルアミン0.50mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点139−140℃を有する目的化合物の淡褐色結晶0.74gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 1.5−1.6 (2H, m), 1.65−1.75 (4H, m), 2.01 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.80 (4H, t, J = 5.1 Hz), 4.96 (2H, s), 7.05−7.15 (2H, m), 7.2−7.25 (1H, m), 7.55 (1H, s), 8.0−8.05 (1H, m), 9.40 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0360】
【実施例149】
2−[(6−ヒドロキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−5−(2−ピリジル)安息香酸(化合物番号1−137)
実施例147で得られた2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−5−(2−ピリジル)安息香酸メチルエステル0.15g、2規定水酸化カリウム水溶液2ml、メタノール2ml及びテトラヒドロフラン2mlを用い実施例43に準じて反応させると、融点>229℃を有する目的化合物の黄色結晶0.088gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.07 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.25 (3H,s), 4.88 (2H, s), 7.34 (1H, dd, J = 5.4 and 7.3 Hz), 7.62 (1H, s), 7.88(1H, dt, J = 1.8 and 7.7 Hz), 7.92 (1H, s, 重水の添加で消失), 7.97 (1H,d, J = 8.0 Hz), 8.27 (1H, dd, J = 2.1 and 8.8 Hz), 8.67 (1H, d, J = 4.4Hz), 8.72 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.81 (1H, d, J = 2.1 Hz), 13.05 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0361】
【実施例150】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸{2−[3−フェニル(チオウレイド)フェニル]}アミド(化合物番号1−335)
実施例114で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(2−アミノフェニル)アミド0.30g、フェニルイソチオシアネート0.12mlの無水テトラヒドロフラン溶液8mlを室温で2時間撹拌し、無水ジメチルホルムアミド16mlを加え、さらに40℃で2時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去し得られた残査にジイソプロピルエーテルを加えて超音波振動を与えた。析出した結晶を濾取、乾燥すると、融点170−171℃を有する目的化合物の白色結晶0.32gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.01 (3H, s), 2.10 (6H, s), 2.35 (3H,s), 4.83 (2H, s), 7.17 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.25−7.3 (2H, m), 7.3−7.4 (2H, m), 7.4−7.5 (3H, m), 7.6−7.7 (2H, m), 8.93 (1H, s, 重水の添加で消失), 10.00 (1H, s, 重水の添加で消失), 10.13 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0362】
【実施例151】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸[2−(3−フェニルウレイド)フェニル]アミド(化合物番号1−334)
実施例114で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(2−アミノフェニル)アミド0.30g、フェニルイソシアネート0.11mlの無水ジメチルホルムアミド溶液8mlを40℃で30分間撹拌した。室温で一晩放置したのち、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去し得られた残査にジイソプロピルエーテルを加えて超音波振動を与えた。析出した結晶を濾取、乾燥すると、融点207−208℃を有する目的化合物の黄色結晶0.33gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.01 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.11 (3H,s), 2.35 (3H, s), 4.94 (2H, s), 6.96 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.05 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.2−7.4 (4H, m), 7.45 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.75 (1H, s), 7.9−8.0 (1H, m), 8.00 (1H, s, 重水の添加で消失), 9.23 (1H, s, 重水の添加で消失), 9.89 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0363】
【実施例152】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸[2−(3−エチルウレイド)フェニル]アミド(化合物番号1−333)
実施例114で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(2−アミノフェニル)アミド0.30g、エチルイソシアネート0.08ml及び無水ジメチルホルムアミド8mlを用い実施例151に準じて反応させると、融点186−188℃を有する目的化合物の黄色結晶0.30gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.51 (3H, s), 3.10−3.15 (2H, m), 4.92 (2H, s), 6.75 (1H, t, J = 5.4 Hz, 重水の添加で消失), 6.95−7.05 (1H, m), 7.1−7.2 (1H, m), 7.3−7.4 (1H, m), 7.68 (1H, s), 7.75−7.85 (1H, m), 7.84 (1H, s, 重水の添加で消失), 9.98 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0364】
【実施例153】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(2−ベンゾイルアミノフェニル)アミド(化合物番号1−328)
実施例114で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(2−アミノフェニル)アミド0.30g、トリエチルアミン0.11ml、ベンゾイルクロライド0.10ml及び無水ジメチルホルムアミド8mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点211−213℃を有する目的化合物の黄色結晶0.11gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 1.99 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.08 (3H,s), 2.34 (3H, s), 4.91 (2H, s), 7.25−7.35 (2H, m), 7.5−7.75 (6H, m), 7.95−8.05 (2H, m), 9.90 (1H, s, 重水の添加で消失), 10.01 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0365】
【実施例154】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(2−アセチルアミノフェニル)アミド(化合物番号1−327)
実施例114で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(2−アミノフェニル)アミド0.30g、トリエチルアミン0.11ml、無水酢酸0.10ml及び無水ジメチルホルムアミド8mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点250−252℃を有する目的化合物の黄色結晶0.20gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.01 (3H, s), 2.09 (6H, s), 2.13 (3H,s), 2.35 (3H, s), 4.91 (2H, s), 7.15−7.25 (2H, m), 7.5−7.7 (3H, m), 9.65 (1H, s, 重水の添加で消失), 9.71 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0366】
【実施例155】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(4−フェノキシフェニル)アミド(化合物番号1−311)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、オキサリルクロリド0.16ml、無水テトラヒドロフラン15ml、ジメチルホルムアミド2滴、4−フェノキシアニリン0.34g及びトリエチルアミン0.50mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点185−186℃を有する目的化合物の淡黄色結晶0.79gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.15 (3H,s), 2.35 (3H, s), 4.90 (2H, s), 6.99 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.12 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.38 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.64 (1H, s), 7.70 (2H, d, J = 8.9 Hz), 10.09 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0367】
【実施例156】
4−{4−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]フェノキシ}安息香酸エチルエステル(化合物番号1−312)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、オキサリルクロリド0.16ml、無水テトラヒドロフラン15ml、ジメチルホルムアミド2滴、参考例64で得られた4−(4−アミノフェノキシ)安息香酸エチルエステル0.47g及びトリエチルアミン0.50mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点175−177℃を有する目的化合物の淡黄色結晶0.91gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.01 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.35 (3H, s), 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.91 (2H, s), 7.04 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.65 (1H, s), 7.77 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.8 Hz), 10.15 (1H, s,重水の添加で消失)。
【0368】
【実施例157】
4−{4−[(6−ヒドロキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]フェノキシ}安息香酸(化合物番号1−342)
実施例156で得られた4−{4−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]フェノキシ}安息香酸エチルエステル0.40g、2規定水酸化カリウム水溶液4ml、メタノール4ml及びテトラヒドロフラン4mlを用い実施例43に準じて反応させると、融点160−162℃を有する目的化合物の黄色結晶0.35gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.06 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.26 (3H,s), 4.80 (2H, s), 7.01 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.65 (1H, s), 7.77 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.87 (1H, s, 重水の添加で消失), 7.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 10.10 (1H, s, 重水の添加で消失), 12.79 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0369】
【実施例158】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸[3−(2−ジメチルアミノエチルカルバモイル)フェニル]アミド(化合物番号1−295)
実施例3で得られた3−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸0.30g、オキサリルクロリド0.066ml、テトラヒドロフラン9ml、ジメチルホルムアミド2滴、N,N−ジメチルエチレンジアミン0.081ml及びトリエチルアミン0.11mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点105−107℃を有する目的化合物の淡黄色結晶0.32gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.16 (3H,s), 2.19 (6H, s), 2.35 (3H, s), 2.42 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.3−3.4 (2H, m), 4.91 (2H, s), 7.42 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.71 (1H, s), 7.92 (1H, dd, J = 1.6 and 7.9 Hz), 8.09 (1H, t, J = 1.6 Hz),8.36 (1H, t, J = 5.5 Hz, 重水の添加で消失), 10.20 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0370】
【実施例159】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(3−フェニルカルバモイルフェニル)アミド(化合物番号1−296)
実施例3で得られた3−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸0.30g、オキサリルクロリド0.066ml、無水テトラヒドロフラン9ml、ジメチルホルムアミド2滴、アニリン70mg及びトリエチルアミン0.11mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点139−141℃を有する目的化合物の黄色結晶0.23gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.01 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.16 (3H,s), 2.36 (3H, s), 4.93 (2H, s), 7.11 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.36 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.51 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.73 (1H, s), 7.78 (2H, d, J = 7.7 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.20 (1H, t, J = 1.6 Hz), 10.26 (1H, s, 重水の添加で消失), 10.28 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0371】
【実施例160】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(3−エチルカルバモイルフェニル)アミド(化合物番号1−290)
実施例3で得られた3−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸0.30g、オキサリルクロリド0.066ml、無水テトラヒドロフラン9ml、ジメチルホルムアミド2滴、エチルアミン塩酸塩62mg及びトリエチルアミン0.22mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点102−106℃を有する目的化合物の淡黄色結晶0.32gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 1.12 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.35 (3H, s), 3.25−3.4 (2H, m), 4.91 (2H,s), 7.42 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.71 (1H, s), 7.92 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.10 (1H, s), 8.46 (1H, t, J = 5.4 Hz), 10.19 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0372】
【実施例161】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(3−ブチルカルバモイルフェニル)アミド(化合物番号1−291)
実施例3で得られた3−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸0.30g、オキサリルクロリド0.066ml、無水テトラヒドロフラン9ml、ジメチルホルムアミド2滴、ブチルアミン55mg及びトリエチルアミン0.11mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点117−119℃を有する目的化合物の淡黄色結晶0.16gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 0.91 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.33 (2H, tq, J = 7.3 and 7.3 Hz), 1.51 (2H, tt, J = 7.3 and 7.3 Hz), 2.01 (3H, s),2.09 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.35 (3H, s), 3.26 (2H, dt, J = 6.6 and 6.6Hz, 重水の添加でt, J = 7.1Hz), 4.91 (2H, s), 7.42 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.71 (1H, s), 7.92 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.08 (1H, s), 8.42 (1H, t, J = 5.6 Hz, 重水の添加で消失), 10.19 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0373】
【実施例162】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(3−ヘキシルカルバモイルフェニル)アミド(化合物番号1−292)
実施例3で得られた3−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸0.30g、オキサリルクロリド0.066ml、無水テトラヒドロフラン9ml、ジメチルホルムアミド2滴、ヘキシルアミン77mg及びトリエチルアミン0.11mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点110−112℃を有する目的化合物の淡黄色結晶0.20gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 0.87 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.2−1.4 (6H, m), 1.52 (2H, tt, J = 7.0 and 7.0 Hz), 2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.35 (3H, s), 3.25 (2H, dt, J = 6.6 and 6.6 Hz), 4.91 (2H, s), 7.42 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.71 (1H, s), 7.92(1H, dd, J = 1.7 and 7.8 Hz), 8.09 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.43 (1H, t, J = 5.5 Hz), 10.19 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0374】
【実施例163】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(3−ベンジルカルバモイルフェニル)アミド(化合物番号1−293)
実施例3で得られた3−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸0.30g、オキサリルクロリド0.066ml、無水テトラヒドロフラン9ml、ジメチルホルムアミド2滴、ベンジルアミン塩酸塩81mg及びトリエチルアミン0.11mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点105−108℃を有する目的化合物の淡黄色結晶0.26gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.16 (3H,s), 2.35 (3H, s), 4.48 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.91 (2H, s), 7.2−7.3 (1H, m), 7.3−7.4 (4H, m), 7.44 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 7.6 Hz),7.71 (1H, s), 7.93 (1H, dd, J = 1.9 and 8.0 Hz), 8.15 (1H, s), 9.04 (1H, t, J = 6.0 Hz), 10.20 (1H, s)。
【0375】
【実施例164】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸[2−(ピリジン−4−イルカルボニルアミノ)フェニル]アミド(化合物番号1−330)
実施例114で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(2−アミノフェニル)アミド0.30g、トリエチルアミン0.66ml、イソニコチノイルクロライド塩酸塩0.3g及び無水ジメチルホルムアミド8mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点181−185℃を有する目的化合物の白色結晶0.25gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.01 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.07 (3H,s), 2.34 (3H, s), 4.90 (2H, s), 6.75 (1H, t, J = 5.4 Hz, 重水の添加で消失), 7.2−7.4 (2H, m), 7.60 (1H, s), 7.6−7.7 (2H, m), 7.85−7.95 (2H, m), 8.75−8.85 (1H, m), 9.85 (1H, s, 重水の添加で消失), 10.22 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0376】
【実施例165】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸[2−(ピリジン−2−イルカルボニルアミノ)フェニル]アミド(化合物番号1−329)
実施例114で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(2−アミノフェニル)アミド0.30g、トリエチルアミン0.66ml、ピコリノイルクロライド塩酸塩0.29g及び無水ジメチルホルムアミド8mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点170−172℃を有する目的化合物の褐色結晶0.07gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.01 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.11 (3H,s), 2.35 (3H, s), 4.95 (2H, s), 7.2−7.3 (1H, m), 7.3−7.4 (1H, m), 7.4−7.5 (1H, m), 7.6−7.7 (1H, m), 7.73 (1H, s), 8.0−8.1 (2H, m), 8.17 (1H, d,J = 7.9 Hz), 8.64 (1H, d, J = 4.6 Hz), 10.20 (1H, s, 重水の添加で消失),10.45 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0377】
【実施例166】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(3−ヒドロキシフェニル)アミド(化合物番号1−306)
参考例28で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニルクロリド5.00g、3−アミノフェノール1.90g、トリエチルアミン2.4ml及び無水ジメチルアセトアミド85mlを用い実施例29に準じて反応させると、Rf値=0.48(シリカゲル薄層クロマトグラフィー;n−ヘキサン:酢酸エチル1:1)を有する目的化合物の黄色結晶8.06gが得られた。
【0378】
【実施例167】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸[3−(3−メチルブトキシ)フェニル]アミド(化合物番号1−310)
実施例166で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(3−ヒドロキシフェニル)アミド0.4g、3−メチル−1−ブタノール0.24ml、1,1’−アゾジカルボニルジピペリジン1.1g、トリブチルホスフィン1.08ml及び無水トルエン10mlを用い実施例79に準じて反応させると、融点150−152℃を有する目的化合物の白色結晶0.25gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.62 (2H, q, J = 6.7 Hz), 1.79 (1H, m), 2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.35 (3H, s), 3.9−4.05 (2H, m), 4.89 (2H, s), 6.6−6.7 (1H, m), 7.25−7.4 (2H, m), 7.38 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.63 (1H, s), 10.00 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0379】
【実施例168】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸[3−(3−メトキシ)フェニル]アミド(化合物番号1−307)
参考例28で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニルクロリド0.40g、トリエチルアミン0.19ml、m−アニシジン0.15ml及び無水テトラヒドロフラン10mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点201−203℃を有する目的化合物の白色結晶0.37gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.15 (3H,s), 2.35 (3H, s), 3.74 (3H, d, J = 6.5 Hz), 4.89 (2H, s), 6.65−6.7 (1H,m), 7.2−7.3 (2H, m), 7.38 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.64 (1H, s), 10.03 (1H,s, 重水の添加で消失)。
【0380】
【実施例169】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸[3−(3−エトキシ)フェニル]アミド(化合物番号1−308)
参考例28で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニルクロリド0.40g、トリエチルアミン0.19ml、m−フェネチジン0.18ml及び無水テトラヒドロフラン10mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点168−171℃を有する目的化合物の白色結晶0.22gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 1.33 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.35 (3H, s), 4.01 (2H, dd, J = 7.0 Hz), 4.89 (2H, s), 6.6−6.7 (1H, m), 7.2−7.3 (2H, m), 7.38 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.63 (1H, s), 10.03 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0381】
【実施例170】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸[3−(3−フェノキシ)フェニル]アミド(化合物番号1−313)
参考例28で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニルクロリド0.40g、トリエチルアミン0.19ml、3−フェノキシアニリン0.25g及び無水テトラヒドロフラン10mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点203−206℃を有する目的化合物の白色結晶0.21gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.00 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.34 (3H, s), 4.87 (2H, s), 6.7−6.8 (1H, m), 7.04 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.35 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.35−7.5 (5H, m), 7.61 (1H, s), 10.11 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0382】
【実施例171】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸[3−(4−フェニルブチルカルバモイル)フェニル]アミド(化合物番号1−294)
実施例3で得られた3−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸0.30g、4−フェニルブチルアミン0.12ml、シアノホスホン酸ジエチル0.12ml、トリエチルアミン0.11ml及び無水テトラヒドロフラン5mlを用い実施例77に準じて反応させると、融点160−161℃を有する目的化合物の黄色結晶0.35gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 1.5−1.7 (4H, m), 2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.61 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.25−3.35 (2H, m), 4.91 (2H, s), 7.1−7.25 (3H, m), 7.26 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.41 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.71 (1H, s), 7.92 (1H, dd, J = 1.8 and 7.9 Hz), 8.09 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.46 (1H, t, J = 5.7 Hz, 重水の添加で消失), 10.18 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0383】
【実施例172】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸[3−(4−クロロフェニルカルバモイル)フェニル]アミド(化合物番号1−297)
実施例3で得られた3−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸0.30g、4−クロロアニリン97mg、シアノホスホン酸ジエチル0.12ml、トリエチルアミン0.11ml及び無水テトラヒドロフラン5mlを用い実施例77に準じて反応させると、融点229−231℃を有する目的化合物の白色結晶0.38gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.01 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.16 (3H,s), 2.36 (3H, s), 4.92 (2H, s), 7.42 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.51 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.68 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.73 (1H, s), 7.82 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 1.7 and 8.0 z), 8.20 (1H, t, J = 1.7 Hz), 10.27(1H, s, 重水の添加で消失), 10.41 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0384】
【実施例173】
2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−3,4,5−トリメトキシ安息香酸(化合物番号1−53)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、オキサリルクロリド0.16ml、ジメチルホルムアミド2滴、無水テトラヒドロフラン10ml、参考例65で得られた3,4,5−トリメトキシアントラニル酸0.41g及び無水ジメチルアセトアミド10mlを用い実施例29に準じて反応させると、融点208−210℃を有する目的化合物の白色結晶0.08gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.01 (3H, s), 2.09(3H, s), 2.11 (3H, s), 2.35 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.90 (2H, s), 7.28 (1H, s), 7.87 (1H, s), 11.82 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0385】
【実施例174】
5−(2−ジイソプロピルアミノエトキシ)−2−[(6−ヒドロキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]安息香酸エチルエステル(化合物番号1−341)
参考例4で得られた6−ヒドロキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.30g、オキサリルクロリド0.11ml、ジメチルホルムアミド2滴、無水テトラヒドロフラン10ml、参考例68で得られた5−(2−ジイソプロピルアミノエトキシ)アントラニル酸エチルエステル0.40g及び無水ジメチルアセトアミド10mlを用い実施例29に準じて反応させると、融点148−150℃を有する目的化合物の黄色結晶0.13gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 0.99 (12H, d, J = 6.5 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.06 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.76 (2H, t, J= 6.8 Hz), 2.95−3.1 (2H, m), 3.92 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.25−4.4 (2H, m), 4.81 (2H, s), 7.2−7.3 (1H, m), 7.41 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.59 (1H, s),7.89 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 8.9 Hz), 10.77 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0386】
【実施例175】
2−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ]−5−(2−ジイソプロピルアミノエトキシ)安息香酸(化合物番号1−340)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.11g、オキサリルクロリド0.03ml、ジメチルホルムアミド2滴、無水テトラヒドロフラン5ml、参考例70で得られた5−(2−ジイソプロピルアミノエトキシ)アントラニル酸0.09g及びジメチルアセトアミド5mlを用い実施例29に準じて反応させると、融点163−164℃を有する目的化合物の黄色結晶0.02gが得られた。
【0387】
【実施例176】
[3−(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノフェニル]酢酸エチルエステル(化合物番号1−111)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、参考例10で得られた3−アミノフェニル酢酸エチルエステル塩酸塩0.32g、トリエチルアミン0.5ml、無水テトラヒドロフラン10ml及びシアノホスホン酸ジエチル0.27mlを用い実施例77に準じて反応させると、融点119−123℃を有する目的化合物の白色結晶0.41gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.35 (3H, s), 3.64 (2H, s), 4.05−4.2 (2H,m), 4.90 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 7.6 Hz ), 7.29 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.55−7.7 (3H, m), 10.06 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0388】
【実施例177】
[4−(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノフェニル]酢酸エチルエステル(化合物番号1−117)
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、参考例9で得られた4−アミノフェニル酢酸エチルエステル塩酸塩0.32g、トリエチルアミン0.5ml、無水テトラヒドロフラン10ml及びシアノホスホン酸ジエチル0.27mlを用い実施例77に準じて反応させると、融点133−136℃を有する目的化合物の黄色結晶0.49gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.35 (3H, s), 3.62 (2H, s), 4.08 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.90 (2H, s), 7.23 (2H, d, J = 8.4 Hz ), 7.63 (3H, d, J = 8.4 Hz), 7.64 (1H, s), 10.05 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0389】
【実施例178】
[3−(6−ヒドロキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノフェニル]酢酸(化合物番号1−110)
実施例176で得られた[3−(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノフェニル]酢酸エチルエステル0.17g、2規定水酸化カリウム水溶液2ml及びエタノール2mlを用い実施例43に準じて反応させると、融点142−146℃を有する目的化合物の黄色結晶0.03gが得られた。
【0390】
【実施例179】
[4−(6−ヒドロキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノフェニル]酢酸(化合物番号1−116)
実施例177で得られた[4−(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノフェニル]酢酸エチルエステル0.17g、2規定水酸化カリウム水溶液2ml、エタノール2mlを用い実施例43に準じて反応させると、融点161−165℃を有する目的化合物の黄色結晶0.07gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 2.05 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.12 (3H,s), 3.53 (2H, s), 4.79 (2H, s), 7.22 (2H, d, J = 8.5 Hz ), 7.62 (2H, d,J = 8.5 Hz), 7.65 (1H, s), 7.85 (1H, s, 重水の添加で消失), 9.99 (1H, s,重水の添加で消失), 12.28 (1H, br s, 重水の添加で消失)。
【0391】
【実施例180】
[3−(6−アセトキシ−5,7−ジ−t−ブチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノフェニル]酢酸エチルエステル(化合物番号1−283)
参考例72で得られた6−アセトキシ−5,7−ジ−t−ブチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.80g、参考例10で得られた3−アミノフェニル酢酸エチルエステル塩酸塩0.50g、トリエチルアミン0.64ml、無水テトラヒドロフラン10ml及びシアノホスホン酸ジエチル0.35mlを用い実施例77に準じて反応させると、融点70−71℃を有する目的化合物の黄色結晶0.60gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.27 (9H, s) 1.42 (9H, s), 2.35 (3H, s), 3.64 (2H, s), 4.08 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.5−4.6 (1H, m), 5.05 (1H, d, J = 13.4 Hz), 6.87 (1H, s), 7.00 (1H, d, J =7.8 Hz ), 7.29 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.5−7.65 (2H, m), 7.75 (1H, d, J = 1.6 Hz), 10.09 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0392】
【実施例181】
[4−(6−アセトキシ−5,7−ジ−t−ブチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノフェニル]酢酸エチルエステル(化合物番号1−285)
参考例72で得られた6−アセトキシ−5,7−ジ−t−ブチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.80g、参考例9で得られた4−アミノフェニル酢酸エチルエステル塩酸塩0.50g、トリエチルアミン0.64ml、無水テトラヒドロフラン10ml及びシアノホスホン酸ジエチル0.35mlを用い実施例77に準じて反応させると、融点199−200℃を有する目的化合物の白色結晶0.86gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.27 (9H, s) 1.42 (9H, s), 2.35 (3H, s), 3.62 (2H, s), 4.08 (2H, d, J = 7.1 Hz), 4.5−4.6 (1H, m), 5.05 (1H, d, J = 13.3 Hz), 6.87 (1H, s), 7.23 (2H, d, J =8.5 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.5 Hz), 10.07 (1H,s, 重水の添加で消失)。
【0393】
【実施例182】
[4−(6−アセトキシ−5,7−ジ−t−ブチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノフェニル]酢酸(化合物番号1−284)
実施例181で得られた[4−(6−アセトキシ−5,7−ジ−t−ブチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノフェニル]酢酸エチルエステル0.40g、2規定水酸化カリウム水溶液5ml及びエタノール5mlを用い実施例43に準じて反応させると、融点226−229℃を有する目的化合物の白色結晶0.32gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 1.27 (9H, s) 1.42 (9H, s), 2.35 (3H, s), 3.53 (2H, s), 4.5−4.6 (1H, m), 5.06 (1H, d, J = 13.3 Hz), 6.87 (1H, s), 7.22 (2H, d, J = 8.5 Hz ), 7.61 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.5 Hz), 10.06 (1H, s, 重水の添加で消失), 12.30 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0394】
【実施例183】
[3−(6−アセトキシ−5,7−ジ−t−ブチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノフェニル]酢酸(化合物番号1−282)
実施例180で得られた[3−(6−アセトキシ−5,7−ジ−t−ブチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノフェニル]酢酸エチルエステル0.30g、2規定水酸化カリウム水溶液5ml及びエタノール5mlを用い実施例43に準じて反応させると、融点191−193℃を有する目的化合物の白色結晶0.21gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 1.27 (9H, s) 1.42 (9H, s), 2.35 (3H, s), 3.54 (2H, s), 4.5−4.6 (1H, m), 5.05 (1H, d, J = 13.3 Hz), 6.87 (1H, s), 6.99 (1H, d, J = 7.5 Hz ), 7.27 (1H, t, J = 7.7 Hz ), 7.5−7.7 (2H, m), 7.76 (1H, d, J = 1.4 Hz), 10.08 (1H, br s, 重水の添加で消失)。
【0395】
【実施例184】
[2−(6−アセトキシ−5,7−ジ−t−ブチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノフェニル]酢酸エチルエステル(化合物番号1−281)
参考例72で得られた6−アセトキシ−5,7−ジ−t−ブチル−2H−クロメン−3−カルボン酸1.10g、オキサリルクロリド0.57ml、ジメチルホルムアミド2滴、2−アミノフェニル酢酸エチルエステル塩酸塩0.70g及び無水テトラヒドロフラン60mlを用い実施例3に準じて反応させると、融点141−142℃を有する目的化合物の黄色結晶0.38gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、CDCl3) 1.24 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.33 (9H, s) 1.50 (9H, s), 2.34 (3H, s), 3.6−3.7 (2H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.6−4.75 (1H, m), 5.22 (1H, d, J = 13.3 Hz), 6.94 (1H, s), 7.05−7.15 (1H,m), 7.2−7.25 (1H, m), 7.3−7.4 (1H, m), 7.92 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.86 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0396】
【実施例185】
[2−(6−アセトキシ−5,7−ジ−t−ブチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノフェニル]酢酸(化合物番号1−280)
実施例184で得られた[2−(6−アセトキシ−5,7−ジ−t−ブチル−2H−クロメン−3−カルボニル)アミノフェニル]酢酸エチルエステル0.30g、2規定水酸化ナトリウム水溶液1ml及びエタノール3mlを用い実施例43に準じて反応させると、融点134−136℃を有する目的化合物の白色結晶0.10gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、CDCl3) 1.32 (9H, s) 1.45 (9H, s), 2.34 (3H, s), 3.67 (2H, s), 4.6−4.7 (1H, m), 5.17(1H, d, J = 13.3 Hz), 6.93 (1H, s),7.1−7.2 (1H, m), 7.3−7.4 (2H, m), 7.81 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.1 Hz), 9.11 (1H, s, 重水の添加で消失)。
【0397】
【化13】
【0398】
【化14】
【0399】
【化15】
【0400】
【化16】
【0401】
【化17】
【0402】
【化18】
【0403】
【化19】
【0404】
【化20】
【0405】
【化21】
【0406】
【化22】
【0407】
【化23】
【0408】
【化24】
【0409】
【化25】
【0410】
【化26】
【0411】
【化27】
【0412】
【化28】
【0413】
【化29】
【0414】
【化30】
【0415】
【参考例1】
2,5−ジヒドロキシ−3,4,6−トリメチルベンズアルデヒド
トリメチルハイドロキノン50.0g及びジクロロメチルメチルエーテル59mlの塩化メチレン溶液500mlに氷冷下、四塩化チタン72mlの塩化メチレン溶液100mlを30分かけて滴下し、3℃で3時間撹拌した。反応終了後反応混合物を氷に注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去したのち得られた残査に酢酸エチル,n−Hexを加え超音波を与えた。析出した結晶をろ取すると、融点140−142℃を有する目的化合物の黄色結晶23.2gが得られた。
【0416】
【参考例2】
5−アセトキシ−2−ヒドロキシ−3,4,6−トリメチルベンズアルデヒド
参考例1で得られた2,5−ジヒドロキシ−3,4,6−トリメチルベンズアルデヒド36.8g無水酢酸27mlピリジン23ml及び塩化メチレン400mlの反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を氷水に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液、塩酸水溶液及び水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去したのち得られた残査に酢酸エチル,n−Hexを加え超音波を与えた。析出した結晶をろ取すると、融点148−152℃を有する目的化合物の黄色結晶43.6gが得られた。
【0417】
【参考例3】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニトリル及び6−ヒドロキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニトリル
参考例2で得られた5−アセトキシ−2−ヒドロキシ−3,4,6,−トリメチルベンズアルデヒド43.0g、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン4.99g及びアクリロニトリルの混合物を加熱還流下、14時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に酢酸エチルを加え、2規定水酸化ナトリウム水溶液、2規定塩酸水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去したのち得られた残査にエタノールを加え超音波を与えた。析出した結晶をろ取すると、融点135−137℃を有する目的化合物(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニトリル)の黄色結晶14.7gが得られた。また、母液を濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)に付すと、目的化合物(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニトリル:6−ヒドロキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニトリル=5:3)の黄色結晶15.5gが得られた。
【0418】
【参考例4】
6−ヒドロキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸
参考例3で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニトリル25.0g、同じく参考例3で得られた6−ヒドロキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニトリル5.20g、3規定水酸化ナトリウム水溶液300ml及びジオキサン300mlの混合物を加熱還流下、4時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を氷に注ぎ、2規定塩酸水溶液用いて中和した。析出した結晶をろ取すると、融点>225℃(dec.)を有する目的化合物の黄色結晶27.8gが得られた。
【0419】
【参考例5】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸
参考例4で得られた6−ヒドロキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸27.8g、無水酢酸17.1ml及びピリジン300mlを用い参考例2に準じて反応させると、融点>235℃(dec.)を有する目的化合物の黄色結晶31.5gが得られた。
【0420】
【参考例6】
2−ヒドロキシ−4,5−ジメトキシベンズアルデヒド
3,4−ジメトキシフェノール20.0g、ジクロロメチルメチルエーテル32.8g、四塩化チタン54.1g及び塩化メチレン260mlを用い参考例1に準じて反応させると、融点94−96℃を有する目的化合物の褐色粉末19.5gが得られた。
【0421】
【参考例7】
6,7−ジメトキシ−2H−クロメン−3−カルボニトリル
参考例6で得られた2−ヒドロキシ−4,5−ジメトキシベンズアルデヒド19.2g、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン2.72g及びアクリロニトリル28.0gを用い参考例3に準じて反応させると、融点95−110℃を有する目的化合物の黄色針状結晶17.3gが得られた。
【0422】
【参考例8】
6,7−ジメトキシ−2H−クロメン−3−カルボン酸
参考例7で得られた6,7−ジメトキシ−2H−クロメン−3−カルボニトリル10.0g、3規定水酸化ナトリウム水溶液200ml及びジオキサン100mlを用い参考例4に準じて反応させると、融点223−225℃を有する目的化合物の黄色針状結晶9.24gが得られた。
【0423】
【参考例9】
4−アミノ−フェニル酢酸エチルエステル塩酸塩
4−アミノ−フェニル酢酸20.0g、エタノール100ml及び4規定塩化水素−ジオキサン溶液100mlの混合物を室温で6時間撹拌した。一夜放置したのち、反応溶液より溶剤を留去し、得られた残査に酢酸エチルを加え超音波を与えた。析出した結晶をろ取すると、融点190−192℃を有する目的化合物の無色結晶27.9gが得られた。
【0424】
【参考例10】
3−アミノ−フェニル酢酸エチルエステル塩酸塩
3−アミノ−フェニル酢酸20.0g、エタノール100ml及び4規定塩化水素−ジオキサン溶液100mlを用い参考例9に準じて反応させると、融点117−119℃を有する目的化合物の褐色結晶28.6gが得られた。
【0425】
【参考例11】
2−アミノ−5−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル
2−アミノ−5−ヒドロキシ安息香酸10.0g、エタノール100ml及び4規定塩化水素−ジオキサン溶液100mlを用い参考例9に準じて反応させると、融点143−144℃を有する目的化合物の暗褐色結晶4.18gが得られた。
【0426】
【参考例12】
3−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−(4−ニトロフェニル)アクリル酸エチルエステル
4−ニトロフェニル酢酸エチルエステル3.00g、4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド2.07g、ピペラジン0.71ml、酢酸0.41ml及びトルエン60mlの混合物を、100℃で7時間撹拌し、室温で一夜放置した。反応混合物を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去したのちシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1)に付すと、融点152−153℃を有する目的化合物の白色結晶1.35gが得られた。
【0427】
【参考例13】
2−(4−アミノフェニル)−3−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アクリル酸エチルエステル
参考例12で得られた3−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−(4−ニトロフェニル)アクリル酸エチルエステル0.40g、亜鉛1.25g、酢酸0.25ml及びメタノール40mlの混合物を、加熱還流下2時間撹拌した。反応混合物よりセライトを用いて亜鉛を除去し、得られた母液を炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去し、減圧乾燥すると、Rf値=0.39(シリカゲル薄層クロマトグラフィー;n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)を有する目的化合物の黄色油状物質0.37gが得られた。
【0428】
【参考例14】
3−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)アクリル酸エチルエステル
4−ニトロフェニル酢酸エチルエステル1.00g、1−メチル−1H―ピロール−2−カルバルデヒド0.51ml、ピペラジン0.19ml、酢酸0.11ml及びトルエン20mlを用い参考例12に準じて反応させると、融点135−137℃を有する目的化合物の橙色結晶0.71gが得られた。
【0429】
【参考例15】
2−(4−アミノフェニル)−3−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)アクリル酸エチルエステル
参考例14で得られた3−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)アクリル酸エチルエステル0.65g、亜鉛2.26g、酢酸0.40ml及びメタノール16mlを用い参考例13に準じて反応させると、融点107−109℃を有する目的化合物の黄色結晶0.59gが得られた。
【0430】
【参考例16】
3−[1−(4−クロロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2−(4−ニトロフェニル)アクリル酸エチルエステル
4−ニトロフェニル酢酸エチルエステル1.27g、1−(4−クロロフェニル)−1H−ピロール−2−カルバルデヒド1.25g、ピペラジン0.30ml、酢酸0.17ml及びトルエン30mlを用い参考例12に準じて反応させると、融点135−137℃を有する目的化合物の黄色結晶0.49gが得られた。
【0431】
【参考例17】
2−(4−アミノフェニル)−3−[1−(4−クロロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]アクリル酸エチルエステル
参考例16で得られた3−[1−(4−クロロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2−(4−ニトロフェニル)アクリル酸エチルエステル0.45g、亜鉛1.19g、酢酸0.25ml及びメタノール10mlを用い参考例13に準じて反応させると、融点141−143℃を有する目的化合物の黄色結晶0.42gが得られた。
【0432】
【参考例18】
2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ−[b]チオフェン−3−カルボン酸
2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ−[b]チオフェン−3−カルボン酸エチルエステル3.0g、水酸化ナトリウム5.33g、水18.6mlのメタノール溶液75mlを5.5時間加熱還流した。反応溶液より溶剤を留去し、残査に水を加え、2規定塩酸水溶液66mlで中和した。析出した結晶を濾取した後水洗し、減圧乾燥すると融点124−130℃を有する目的化合物の淡褐色粉末2.21gが得られた。
【0433】
【参考例19】
3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン
ビスピナコラトジボロン0.88g、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)0.07g、酢酸カリウム0.93gの混合物を窒素置換した後、無水ジメチルスルホキシド5mlに懸濁し3−ブロモピリジン0.50gを加え、80℃で4.6時間撹拌した。反応溶液より溶剤を留去し、得られた残査に水を加え、トルエンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、不溶物を濾去した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去し減圧乾燥すると融点52−68℃を有する目的化合物の渇色固体0.42gが得られた。
【0434】
【参考例20】
2−アミノ−5−(3−ピリジル)安息香酸メチルエステル
2−アミノ−5−ブロモ安息香酸メチル0.45g、参考例19で得られた3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン0.40g、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)0.09g、2M炭酸カリウム水溶液2.0mlの無水N,N−ジメチルホルムアミド溶液10mlを80℃で16時間撹拌した。反応溶液より溶剤を留去し、得られた残査に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去したのちシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)に付して精製すると融点119−122℃を有する目的化合物の淡黄色結晶0.12gが得られた。
【0435】
【参考例21】
3−(2−ジイソプロピルアミノエトキシ)−4−メトキシ−ニトロベンゼン2−メトキシ−5−ニトロフェノール10.0g、2−(ジイソプロピルアミノ)エタノール8.59g、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン29.8g、トリ−n−ブチルホスフィン23.9gのトルエン溶液400mlに室温で3時間超音波振動を与えた後、室温で5時間撹拌し、一夜放置した。不溶物を濾去した後、溶剤を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)に付して精製すると、Rf値=0.69(シリカゲル薄層クロマトグラフィー;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)を有する目的化合物の黄色油状20.1gが得られた。
【0436】
【参考例22】
3−(2−ジイソプロピルアミノエトキシ)−4−メトキシアニリン
参考例21で得られた3−(2−ジイソプロピルアミノエトキシ)−4−メトキシ−ニトロベンゼン17.4g、10%パラジウム炭素2.6g及びメタノール200mlを用い、実施例82に準じて反応を行った。反応終了後、10%パラジウム炭素を濾去し、ろ液よりメタノールを留去した。残渣を逆相液体クロマトグラフィー(アセトニトリル:水=2:3)に付すと、Rf値=0.18(シリカゲル薄層クロマトグラフィー;酢酸エチル:メタノール=9:1)を有する目的化合物の褐色油状14.5gが得られた。
【0437】
【参考例23】
5−(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−d][1,3]オキサジン−7−オン
実施例53で得られた5−[(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニルアミノ]−3H−イミダゾ−ル−4−カルボン酸3.91g、無水酢酸2.87mlのピリジン溶液80mlを室温で1.5時間撹拌した。反応溶液より溶剤を留去し、残査に水を加え、2規定塩酸水溶液で酸性とした。析出した結晶を濾取した後、水及びジイソプロピルエーテルで洗浄すると融点308−310℃を有する目的化合物の黄色粉末3.58gが得られた。
【0438】
【参考例24】
2−(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−イル)ベンゾ[d][1,3]オキサジン−4−オン
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸25.0g、塩化チオニル100ml及びジメチルホルムアミド3滴の混合物を室温で6時間撹拌した。反応溶液より溶剤を留去したのち減圧乾燥した。得られた固体を、アントラニル酸13.6gのピリジン溶液250mlに加えて、室温で6時間撹拌した。反応溶液より溶剤を留去し得られた残査に酢酸エチルを加え超音波を与えた。析出した結晶をろ取し水を加え超音波を与えて析出した結晶をろ取すると、融点246−247℃を有する目的化合物の黄色結晶11.0gが得られた。
【0439】
【参考例25】
2,5−ジヒドロキシ−4−t−ブチルベンズアルデヒド
t−ブチルハイドロキノン49.84g、ジクロロメチルメチルエーテル58.63g、四塩化チタン96.75g及び塩化メチレン1250mlを用い参考例1に準じて反応させると、融点178−179℃を有する目的化合物の褐色粉末9.43gが得られた。
【0440】
【参考例26】
7−t−ブチル−6−ヒドロキシ−2H−クロメン−3−カルボン酸t−ブチルエステル
参考例25で得られた2,5−ジヒドロキシ−4−t−ブチルベンズアルデヒド5.53g、炭酸カリウム3.94g、アクリル酸t−ブチルエステル5.48g及びジメチルホルムアミド111mlを用い参考例3に準じて反応させると、目的化合物の黄色針状結晶1.92gが得られた。
1H−NMRスペクトル(δppm、DMSO−d6) 1.38 (9H, s), 1.53 (9H, s), 4.69 (1H,s), 4.87 (2H, s), 6.47 (1H, s), 6.80 (1H, s), 7.24 (1H, s)。
【0441】
【参考例27】
7−t−ブチル−6−ヒドロキシ−2H−クロメン−3−カルボン酸
参考例26で得られた7−t−ブチル−6−ヒドロキシ−2H−クロメン−3−カルボン酸t−ブチルエステル1.92g、トリフルオロ酢酸19ml及び塩化メチレン38mlの混合物を室温で1時間撹拌した。反応溶液より溶剤を留去し、残査にn−ヘキサン及びイソプロピルエーテルを加えて結晶を濾取すると、融点202℃(dec.)を有する目的化合物の黄色針状結晶1.46gが得られた。
【0442】
【参考例28】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボニルクロリド
参考例5で得られた6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸0.50g、オキサリルクロリド0.25g及び無水テトラヒドロフラン20mlの混合物にジメチルホルムアミド2滴を室温で滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌したのち、反応溶液より溶剤を留去し、減圧乾燥すると、目的化合物の褐色固体0.56gが粗精製物として得られた。
【0443】
【参考例29】
6−アセトキシ−5,7−ジ−t−ブチル−2H−クロメン−3−カルボン酸アミド
参考例71で得られた6−アセトキシ−5,7−ジ−t−ブチル−2H−クロメン−3−カルボニトリル11.7g、3規定水酸化カリウム52.2ml及び1,4−ジオキサン99mlの混合物を28時間加熱還流した。反応混合物を放冷後3規定塩酸で中和し、析出した結晶を濾過すると、目的化合物の橙色結晶6.98gが得られた。
【0444】
【参考例30】
6−フルオロ−2H−クロメン−3−カルボニトリル
5−フルオロサリチルアルデヒド1.00g、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン0.17g及びアクリロニトリル1.90gを用い参考例3に準じて反応させると、融点85−88℃を有する目的化合物の淡黄色粉末0.80gが得られた。
【0445】
【参考例31】
6−フルオロ−2H−クロメン−3−カルボン酸
参考例30で得られた6−フルオロ−2H−クロメン−3−カルボニトリル0.78g、水酸化ナトリウム2.40g、1,4−ジオキサン20ml及び蒸留水20mlの混合物を8時間加熱還流した。室温で一晩放置後4.5時間加熱還流したのちにエタノール25mlを加えさらに36時間加熱還流した。室温に冷却したのち反応混合物に濃塩酸水溶液を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄したのちに無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去したのち析出物をn−ヘキサンを用いて濾取、洗浄すると融点208−209℃を有する目的物の黄色粉末0.69gが得られた。
【0446】
【参考例32】
6−メチル−2H−クロメン−3−カルボニトリル
5−メチルサリチルアルデヒド5.00g、炭酸カリウム8.30g及びアクリロニトリル30mlの混合物を3.5時間加熱還流したのち一晩放置した。反応混合物に1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン3.40gとN,N−ジメチルホルムアミド30mlを加え85℃で9時間撹拌したのち室温で4日間放置した。反応混合物に水100ml、酢酸エチル150ml及びアセトン50mlを加え不溶物を濾去したのちに酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去し得られた残査をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル50g+”LiChroprepNH2”(MERCK社製)50g、n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)に付すと、融点88−90℃を有する目的化合物の白色粉末1.18gが得られた。
【0447】
【参考例33】
6−メチル−2H−クロメン−3−カルボン酸
参考例32で得られた6−メチル−2H−クロメン−3−カルボニトリル1.10g、水酸化カリウム2.00g、1,4−ジオキサン15ml、エタノール30ml及び蒸留水20mlの混合物を2日間加熱還流した。室温に冷却したのち、反応混合物に2規定塩酸水溶液を加え酸性とし1時間撹拌した。析出物を濾取し、蒸留水次いでジイソプロピルエーテルで洗浄すると融点192−193℃を有する目的物の黄色粉末1.04gが得られた。
【0448】
【参考例34】
7−ベンジルオキシ−2H−クロメン−3−カルボニトリル
4−ベンジルオキシサリチルアルデヒド5.00g、炭酸カリウム6.10g、アクリロニトリル30ml、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン2.50g及びジメチルホルムアミド30mlを用い参考例32に準じて反応させると、融点71−73℃を有する目的化合物の灰白色粉末2.66gが得られた。
【0449】
【参考例35】
7−ベンジルオキシ−2H−クロメン−3−カルボン酸
参考例34で得られた7−ベンジルオキシ−2H−クロメン−3−カルボニトリル2.60g、水酸化カリウム2.80g、1,4−ジオキサン15ml、エタノール35ml及び蒸留水25mlを用い参考例33に準じて反応させると、融点198−203℃を有する目的化合物の灰白色粉末1.67gが得られた。
【0450】
【参考例36】
6−ブロモ−2H−クロメン−3−カルボニトリル
5−ブロモサリチルアルデヒド25.0g、アクリロニトリル24.4ml、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン2.79g及び無水ジメチルホルムアミド250mlの混合物を80℃で14時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に酢酸エチルを加え、2規定水酸化ナトリウム水溶液、2規定塩酸水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去したのちシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1)に付すと、Rf値=0.39(シリカゲル薄層クロマトグラフィー;n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1)を有する目的化合物の黄色針状結晶8.69gが得られた。
【0451】
【参考例37】
6−フェニル−2H−クロメン−3−カルボニトリル
参考例36で得られた6−ブロモ−2H−クロメン−3−カルボニトリル1.00g、フェニルボロン酸0.52g、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)0.20g、2M炭酸カリウム水溶液4.2ml、無水ジメチルホルムアミド20mlを用い実施例126に準じて反応させると、Rf値=0.38(シリカゲル薄層クロマトグラフィー;n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1)を有する目的化合物の淡黄色粉末0.75gが得られた。
【0452】
【参考例38】
6−フェニル−2H−クロメン−3−カルボン酸
参考例37で得られた6−フェニル−2H−クロメン−3−カルボニトリル0.80g、3規定水酸化ナトリウム水溶液16ml及びジオキサン8mlを用い参考例4に準じて反応させると、Rf値=0.041(シリカゲル薄層クロマトグラフィー;n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1)を有する目的化合物の淡黄色粉末0.66gが得られた。
【0453】
【参考例39】
6−(3−ピリジル)−2H−クロメン−3−カルボニトリル
参考例36で得られた6−ブロモ−2H−クロメン−3−カルボニトリル1.00g、ピリジン−3−ボロン酸0.52g、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)0.20g、2M炭酸カリウム水溶液4.2ml及び無水ジメチルホルムアミド20mlを用い実施例126に準じて反応させると、Rf値=0.37(シリカゲル薄層クロマトグラフィー;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:3)を有する目的化合物の淡黄色粉末0.40gが得られた。
【0454】
【参考例40】
6−(3−ピリジル)−2H−クロメン−3−カルボン酸
参考例39で得られた6−(3−ピリジル)−2H−クロメン−3−カルボニトリル0.36g、3規定水酸化ナトリウム水溶液8ml及びジオキサン4mlを用い参考例4に準じて反応を行った。反応終了後、反応混合物を氷に注ぎ、2規定塩酸水溶液用いて酸性としたのち、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。酢酸エチルで抽出したのち、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去したのち減圧乾燥させると、Rf値=0.06(シリカゲル薄層クロマトグラフィー;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:3)を有する目的化合物の淡黄色粉末0.17gが得られた。
【0455】
【参考例41】
2−アミノ−5−フェニル安息香酸メチルエステル
2−アミノ−5−ブロモ安息香酸メチル3.00g、フェニルボロン酸1.59g、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)0.60g、2M炭酸カリウム水溶液13.0ml及び無水ジメチルホルムアミド60mlを用い実施例126に準じて反応させると、Rf値=0.49(シリカゲル薄層クロマトグラフィー;n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)を有する目的化合物の乳白色固体1.30gが得られた。
【0456】
【参考例42】
N−t−ブトキシカルボニル−2−ニトロフェニルカルバミン酸−t−ブチルエステル
2−ニトロアニリン10.0g、ジ−t−ブチルジカーボネート49.9ml及び4−ジメチルアミノピリジン0.88gのメタノール溶液200mlを室温で3時間撹拌した。室温で一晩放置したのち、反応溶液より溶剤を留去し、得られた残査に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去したのち、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1→2:1)に付すと、融点55−57℃を有する目的化合物の黄色結晶23.1gが得られた。
【0457】
【参考例43】
2−ニトロフェニルカルバミン酸−t−ブチルエステル
参考例42で得られたN−t−ブトキシカルボニル−2−ニトロフェニルカルバミン酸−t−ブチルエステル18.0gのメタノール溶液200mlに28%ナトリウムメトキシド−メタノール溶液10.8mlを加え、室温で3時間撹拌した。室温で一晩放置したのち、反応溶液より溶剤を留去し、得られた残査に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去したのち、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1)に付すと、融点83−84℃を有する目的化合物の黄色結晶5.70gが得られた。
【0458】
【参考例44】
2−アミノフェニルカルバミン酸−t−ブチルエステル
参考例43で得られた2−ニトロフェニルカルバミン酸−t−ブチルエステル3.20g、10%パラジウム炭素0.64g及びメタノール60mlを用い実施例82に準じて反応させると、融点102−103℃を有する目的化合物の白色結晶2.81gが得られた。
【0459】
【参考例45】
N,N−ジ−t−ブトキシカルボニル−1,2−フェニレンジアミン
参考例42で得られたN−t−ブトキシカルボニル−2−ニトロフェニルカルバミン酸−t−ブチルエステル3.40g、10%パラジウム炭素0.70g及びメタノール60mlを用い実施例82に準じて反応させると、融点96−98℃を有する目的化合物の白色結晶3.11gが得られた。
【0460】
【参考例46】
2−(4−ピリジル)−ニトロベンゼン
2−ブロモニトロベンゼン0.66g、ピリジン−4−ボロン酸0.40g、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)0.15g、2M炭酸カリウム水溶液3.3ml及び無水ジメチルホルムアミド15mlを用い実施例126に準じて反応させると、Rf値=0.45(シリカゲル薄層クロマトグラフィー;酢酸エチル)を有する目的化合物の褐色油状物質0.26gが得られた。
【0461】
【参考例47】
2−(4−ピリジル)アニリン
参考例46で得られた2−(4−ピリジル)−ニトロベンゼン0.25g、10%パラジウム炭素0.05g及びメタノール5mlを用い実施例82に準じて反応させると、Rf値=0.31(シリカゲル薄層クロマトグラフィー;酢酸エチル)を有する目的化合物の無色固体0.22gが得られた。
【0462】
【参考例48】
2−アミノ−5−(4−ピリジル)安息香酸メチルエステル
2−アミノ−5−ブロモ安息香酸メチル0.90g、ピリジン−4−ボロン酸0.48g、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)0.18g、2M炭酸カリウム水溶液3.9ml及び無水ジメチルホルムアミド18mlを用い実施例126に準じて反応させると、Rf値=0.16(シリカゲル薄層クロマトグラフィー;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:2)を有する目的化合物の白色粉末0.24gが得られた。
【0463】
【参考例49】
2−(2−ピリジル)−ニトロベンゼン
2−ヨードニトロベンゼン1.50g、トリ−n−ブチル−(2−ピリジル)−すず2.44g、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)0.21gの無水テトラヒドロフラン溶液30mlを加熱還流下、47時間撹拌した。反応溶液より溶剤を留去し、得られた残査に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去したのちシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)に付すと、Rf値=0.29(シリカゲル薄層クロマトグラフィー;n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)を有する目的化合物の黄色油状0.69gが得られた。
【0464】
【参考例50】
2−(2−ピリジル)アニリン
参考例49で得られた2−(2−ピリジル)−ニトロベンゼン0.68g、10%パラジウム炭素0.14g及びメタノール10mlを用い実施例82に準じて反応させると、Rf値=0.65(シリカゲル薄層クロマトグラフィー;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)を有する目的化合物の無色油状0.49gが得られた。
【0465】
【参考例51】
6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸[2−(ベンジルオキシカルバモイル)フェニル]アミド
参考例24で得られた2−(6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−イル)ベンゾ[d][1,3]オキサジン−4−オン0.50g、O−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩0.63g、無水ピリジン10mlを用い実施例125に準じて反応を行った。反応終了後、反応溶液より溶剤を留去し、得られた残査に水、及び酢酸エチルを加え超音波を与えて析出した結晶を濾取すると、Rf値=0.43(シリカゲル薄層クロマトグラフィー;酢酸エチル)を有する目的化合物の黄色粉末0.36gが得られた。
【0466】
【参考例52】
2−ニトロフェニル酢酸エチルエステル
2−ニトロフェニル酢酸6.80g、エタノール70ml及び4規定塩化水素−ジオキサン溶液70mlを用い参考例9に準じて反応させると、融点57−58℃を有する目的化合物の淡褐色結晶7.70gが得られた。
【0467】
【参考例53】
2−アミノフェニル酢酸エチルエステル
参考例52で得られた2−ニトロフェニル酢酸エチルエステル1.10g、10%パラジウム炭素1.00g及びメタノール20mlを用い実施例82に準じて反応させると、Rf値=0.55(シリカゲル薄層クロマトグラフィー;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)を有する目的化合物の淡褐色結晶0.92gが得られた。
【0468】
【参考例54】
7−メトキシ−2H−クロメン−3−カルボニトリル
4−メトキシサリチルアルデヒド5.00g、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン3.7g、アクリロニトリル10.6g及び無水トルエン50mlの混合物を4日間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却したのちカラムクロマトグラフィー(シリカゲル30g+”ChromatorexNH”(富士シリシア社製)30g、n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)に付すと、融点90−93℃を有する目的化合物の橙色粉末1.69gが得られた。
【0469】
【参考例55】
7−メトキシ−2H−クロメン−3−カルボン酸
参考例54で得られた7−メトキシ−2H−クロメン−3−カルボニトリル1.65g、水酸化カリウム2.5g、1,4−ジオキサン15ml、エタノール30ml及び蒸留水20mlを用い参考例33に準じて反応させると、融点201−203℃を有する目的化合物の黄色粉末1.03gが得られた。
【0470】
【参考例56】
5−メトキシ−2H−クロメン−3−カルボニトリル
6−メトキシサリチルアルデヒド5.00g、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン3.7g、アクリロニトリル10.6g及び無水トルエン50mlを用い参考例54に準じて反応させると、融点66−69℃を有する目的化合物の黄色粉末3.93gが得られた。
【0471】
【参考例57】
5−メトキシ−2H−クロメン−3−カルボン酸
参考例56で得られた5−メトキシ−2H−クロメン−3−カルボニトリル3.90g、水酸化カリウム5.6g、1,4−ジオキサン30ml、エタノール60ml及び蒸留水40mlを用い参考例33に準じて反応させると、融点232−233℃を有する目的化合物の淡黄色粉末2.40gが得られた。
【0472】
【参考例58】
6−トリフルオロメトキシ−2H−クロメン−3−カルボニトリル
5−トリフルオロメトキシサリチルアルデヒド4.00g、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン2.10g、アクリロニトリル5.30g及び無水トルエン50mlを用い参考例54に準じて反応させると、融点48−50℃を有する目的化合物の橙色固体2.86gが得られた。
【0473】
【参考例59】
6−トリフルオロメトキシ−2H−クロメン−3−カルボン酸
参考例58で得られた6−トリフルオロメトキシ−2H−クロメン−3−カルボニトリル2.80g、水酸化カリウム3.4g、1,4−ジオキサン25ml、エタノール50ml及び蒸留水30mlを用い参考例33に準じて反応させると、融点186−188℃を有する目的化合物の淡黄色粉末0.91gが得られた。
【0474】
【参考例60】
6−t−ブチル−2H−クロメン−3−カルボニトリル
5−t−ブチルサリチルアルデヒド5.00g、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン3.10g、アクリロニトリル10.6g及び無水トルエン50mlを用い参考例54に準じて反応させると、融点84−86℃を有する目的化合物の黄色固体1.96gが得られた。
【0475】
【参考例61】
6−t−ブチル−2H−クロメン−3−カルボン酸
参考例60で得られた6−t−ブチル−2H−クロメン−3−カルボニトリル1.90g、水酸化カリウム2.5g、1,4−ジオキサン15ml、エタノール30ml及び蒸留水20mlを用い参考例33に準じて反応させると、融点197−199℃を有する目的化合物の黄色粉末0.36gが得られた。
【0476】
【参考例62】
2−アミノ−5−(2−ピリジル)安息香酸メチルエステル
2−アミノ−5−ブロモ安息香酸メチル1.70g、トリ−n−ブチル−(2−ピリジル)すず3.00g、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)0.26g及び無水テトラヒドロフラン30mlを用い参考例49に準じて反応させると、Rf値=0.47(シリカゲル薄層クロマトグラフィー;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)を有する目的化合物の淡黄色固体0.44gが得られた。
【0477】
【参考例63】
4−(4−ニトロフェノキシ)安息香酸エチルエステル
1−フルオロ−4−ニトロベンゼン5.00g及び4−ヒドロキシ安息香酸5.89gの無水ジメチルホルムアミド溶液100mlに室温で55重量%水素化ナトリウム1.55gを少しずつ加え、室温で1時間撹拌した。室温で2日間放置したのち、反応溶液より溶剤を留去し、得られた残査に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去したのち、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1)に付すと、Rf値=0.25(シリカゲル薄層クロマトグラフィー;n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1)を有する目的化合物の淡黄色結晶9.77gが得られた。
【0478】
【参考例64】
4−(4−アミノフェノキシ)安息香酸エチルエステル
参考例63で得られた4−(4−ニトロフェノキシ)安息香酸エチルエステル7.50g、10%パラジウム炭素0.70g及びメタノール150mlを用い実施例82に準じて反応させると、Rf値=0.06(シリカゲル薄層クロマトグラフィー;n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1)を有する目的化合物の黄色油状物質6.72gが得られた。
【0479】
【参考例65】
3,4,5−トリメトキシアントラニル酸
3,4,5−トリメトキシアントラニル酸メチルエステル2.00g、2規定水酸化ナトリウム水溶液25ml及びメタノール25mlを用い参考例43に準じて反応させると、Rf値=0.73(シリカゲル薄層クロマトグラフィー;酢酸エチル)を有する目的化合物の紫色結晶0.40gが得られた。
【0480】
【参考例66】
5−ヒドロキシ−2−ニトロ安息香酸エチルエステル
5−ヒドロキシ−2−ニトロ安息香酸10.0g、エタノール100ml及び4規定塩化水素−ジオキサン溶液100mlを用い参考例9に準じて反応させると、Rf値=0.79(シリカゲル薄層クロマトグラフィー;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)を有する目的化合物の黄色結晶7.20gが得られた。
【0481】
【参考例67】
5−(2−ジイソピロピルアミノエトキシ)−2−ニトロ安息香酸エチルエステル
参考例66で得られた5−ヒドロキシ−2−ニトロ安息香酸エチルエステル7.20g、ジイソプロピルアミノエタノール14.6ml、1,1’−アゾジカルボニルジピペリジン34.0g、トリブチルホスフィン34.0ml及び無水トルエン170mlを用い実施例79に準じて反応させると、Rf値=0.24(シリカゲル薄層クロマトグラフィー;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)を有する目的化合物の黄色油状物質2.30gが得られた。
【0482】
【参考例68】
5−(2−ジイソプロピルアミノエトキシ)アントラニル酸エチルエステル
参考例67で得られた5−(2−ジイソプロピルアミノエトキシ)−2−ニトロ安息香酸エチルエステル1.00g、10%パラジウム炭素0.10g及びエタノール15mlを用い実施例82に準じて反応させると、Rf値=0.35(シリカゲル薄層クロマトグラフィー;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)を有する目的化合物の黄色油状物質0.88gが得られた。
【0483】
【参考例69】
5−(2−ジイソプロピルアミノ)エトキシ−2−ニトロ安息香酸
参考例67で得られた5−(2−ジイソプロピルアミノ)エトキシ−2−ニトロ安息香酸エチルエステル0.6g、2規定水酸化カリウム水溶液5ml、エタノール5mlを用い実施例43に準じて反応させると、Rf値=0.05(シリカゲル薄層クロマトグラフィー;酢酸エチル)を有する目的化合物の白色結晶0.12gが得られた。
【0484】
【参考例70】
5−(2−ジイソプロピルアミノ)エトキシアントラニル酸
参考例69で得られた5−(2−ジイソプロピルアミノ)エトキシ−2−ニトロ安息香酸0.12g、10%パラジウム炭素0.01g及びエタノール2mlを用い、実施例82に準じて反応させると、Rf値=0.63(シリカゲル薄層クロマトグラフィー;酢酸エチル)を有する目的化合物の黄色油状0.09gが得られた。
【0485】
【参考例71】
6−アセトキシ−5,7−ジ−t−ブチル−2H−クロメン−3−カルボニトリル
5−アセトキシ−4,6−ジ−t−ブチル−5−サリチルアルデヒド19.8g、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン1.75g及びアクリロニトリル18.2gを用い参考例3に準じて反応させると、目的化合物15.0gが得られた。
【0486】
【参考例72】
6−アセトキシ−5,7−ジ−t−ブチル−2H−クロメン−3−カルボン酸参考例29で得られた6−アセトキシ−5,7−ジ−t−ブチル−2H−クロメン−3−カルボン酸アミド13.1g、4規定塩酸−ジオキサン268ml及び6規定塩酸水溶液50mlの混合物を70時間加熱還流した。反応混合物を放冷し、析出した無機塩を濾過した。濾液を濃縮し、得られた残査に酢酸エチルを加えた。酢酸エチル溶液を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶媒を留去し、得られた残査をメタノールを用いて洗浄すると、目的化合物6.69gが得られた。
【0487】
【試験例1】
細胞増殖抑制作用
血管内皮増殖因子(VEGF、ヒト組替え体)により誘発される細胞増殖と、それに対する被験物質の細胞増殖抑制作用を調べた。ヒトさい帯静脈内皮細胞(クラボウ)は、5%牛胎児血清(Hyclone)、ペニシリン(GIBCO BRL)を終濃度60 U/ml、ストレプトマイシン(GIBCO BRL)を終濃度60 mg/ml、アンフォテリシンB(GIBCO BRL)を終濃度1 mg/mlで添加したMedium199(GIBCO BRL)中で培養した。培養は37℃、5%CO2通気下で行なった。細胞にVEGF(和光純薬工業)を終濃度50 ng/mlで添加し、0.29μM〜300μMの濃度の被験物質を添加して3日後に、Cell Counting Kit−8 (DOJINDO)を用いて各濃度における細胞増殖の程度(細胞増殖率)をそれぞれ求めた。これらの結果から50%細胞増殖阻害濃度(50%細胞増殖阻害濃度は、VEGF非存在下における細胞増殖率を0、50ng/mlVEGF存在下における細胞増殖率を100としたときの、細胞増殖率が50になる濃度とした。)を求めることにより、当該被験物質の細胞増殖抑制作用の程度を評価した。なお、比較として、トラニラスト(キッセイ薬品)を用いた。
【0488】
その結果、実施例4(化合物番号1−224)、実施例5(化合物番号1−108)、実施例6(化合物番号1−114)、実施例9(化合物番号1−109)、実施例11(化合物番号1−115)、実施例14(化合物番号1−37)、実施例15(化合物番号1−74)、実施例16(化合物番号1−12)、実施例17(化合物番号1−262)、実施例19(化合物番号1−263)、実施例20(化合物番号1−240)、実施例23(化合物番号3−24)、実施例24(化合物番号1−125)、実施例25(化合物番号1−123)、実施例26(化合物番号1−122)、実施例27(化合物番号1−38)、実施例29(化合物番号1−258)、実施例30(化合物番号1−217)、実施例31(化合物番号1−54)、実施例33(化合物番号2−16)、実施例35(化合物番号2−17)、実施例36(化合物番号1−69)、実施例37(化合物番号1−91)、実施例39(化合物番号1−168)、実施例40(化合物番号1−226)、実施例41(化合物番号1−239)、実施例42(化合物番号1−120)、実施例44(化合物番号1−257)、実施例46(化合物番号1−229)、実施例52(化合物番号1−143)、実施例54(化合物番号2−15)、実施例55(化合物番号1−99)、実施例56(化合物番号1−100)、実施例57(化合物番号1−98)、実施例58(化合物番号1−101)、実施例59(化合物番号2−14)、実施例60(化合物番号1−102)、実施例61(化合物番号1−103)、実施例63(化合物番号1−228)、実施例64(化合物番号1−230)、実施例65(化合物番号1−231)、実施例66(化合物番号1−175)、実施例67(化合物番号1−179)、実施例74(化合物番号1−273)、実施例83(化合物番号1−225)、実施例84(化合物番号1−104)、実施例85(化合物番号1−272)、実施例89(化合物番号1−315)、実施例90(化合物番号1−305)、実施例91(化合物番号1−288)、実施例92(化合物番号1−289)、実施例94(化合物番号1−286)、実施例97(化合物番号1−348)、実施例103(化合物番号1−243)、実施例106(化合物番号1−356)実施例109(化合物番号1−67)、実施例111(化合物番号1−317)、実施例112(化合物番号1−336)、実施例113(化合物番号1−331)、実施例114(化合物番号1−326)、実施例116(化合物番号1−332)、実施例118(化合物番号1−301)、実施例120(化合物番号1−303)、実施例121(化合物番号1−302)、実施例122(化合物番号1−325)、実施例124(化合物番号1−316)、実施例125(化合物番号1−299)、実施例126(化合物番号1−320)、実施例127(化合物番号1−321)、実施例128(化合物番号1−70)、実施例130(化合物番号1−319)、実施例131(化合物番号1−298)、実施例132(化合物番号1−314)、実施例133(化合物番号1−309)及び実施例134(化合物番号1−304)番の化合物がトラニラストの3倍以上の細胞増殖抑制作用を示し、
実施例4(化合物番号1−224)、実施例5(化合物番号1−108)、実施例9(化合物番号1−109)、実施例16(化合物番号1−12)、実施例17(化合物番号1−262)、実施例19(化合物番号1−263)、実施例20(化合物番号1−240)、実施例33(化合物番号2−16)、実施例35(化合物番号2−17)、実施例37(化合物番号1−91)、実施例41(化合物番号1−239)、実施例42(化合物番号1−120)、実施例44(化合物番号1−257)、実施例46(化合物番号1−229)、実施例54(化合物番号2−15)、実施例55(化合物番号1−99)、実施例57(化合物番号1−98)、実施例58(化合物番号1−101)、実施例59(化合物番号2−14)、実施例63(化合物番号1−228)、実施例64(化合物番号1−230)、実施例84(化合物番号1−104)、実施例83(化合物番号1−225)、実施例89(化合物番号1−315)、実施例90(化合物番号1−305)、実施例92(化合物番号1−289)、実施例94(化合物番号1−286)、実施例97(化合物番号1−348)、実施例106(化合物番号1−356)、実施例109(化合物番号1−67)、実施例111(化合物番号1−317)、実施例112(化合物番号1−336)、実施例113(化合物番号1−331)、実施例114(化合物番号1−326)、実施例116(化合物番号1−332)、実施例120(化合物番号1−303)、実施例121(化合物番号1−302)、実施例124(化合物番号1−316)、実施例126(化合物番号1−320)、実施例130(化合物番号1−319)、実施例131(化合物番号1−298)又は実施例133(化合物番号1−309)番の化合物がトラニラストの10倍以上の細胞増殖抑制作用を示し、
実施例16(化合物番号1−12)、実施例19(化合物番号1−263)、実施例20(化合物番号1−240)、実施例33(化合物番号2−16)、実施例35(化合物番号2−17)、実施例42(化合物番号1−120)、実施例44(化合物番号1−257)、実施例54(化合物番号2−15)、実施例58(化合物番号1−101)、実施例84(化合物番号1−104)、実施例90(化合物番号1−305)、実施例94(化合物番号1−286)、実施例97(化合物番号1−348)、実施例112(化合物番号1−336)、実施例116(化合物番号1−332)又は実施例121(化合物番号1−302)番の化合物がトラニラストの30倍以上の細胞増殖抑制作用を示した。
【0489】
【試験例2】
アルドースリダクターゼ阻害作用
ジメチルスルホキシド(DMSO、1%)又は試験化合物及びDMSO(1%)を含むリンナトリウム酸緩衝液(0.3mol/L、pH6.2)30μLに、還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸(NADPH)溶液(1.5mmol/L)20μL及びアルドースリダクターゼ溶液(0.065unit/mL)20μLを添加し、30℃で5分間プレインキュベートした。その後、DL−グリセルアルデヒド(66mmol/L)30μLを添加し、反応を開始した。340nmの波長にて吸光度を4分間測定し、1分間あたりの吸光度の変化(アルドースリダクターゼ活性の指標)を算出した。DMSO存在下で測定した吸光度の変化を50%抑制する試験化合物の濃度(IC50)を表5に示した。
【0490】
【表5】
本発明化合物は優れたアルドースリダクターゼ阻害作用を示した。
【0491】
【試験例3】
コラーゲン合成抑制作用
トランスフォーミング・グロース・ファクターβ(transforming growth factor β(TGF−β))により誘導されるコラーゲン合成に対する試験化合物の抑制作用を調べた。コラーゲン合成は、Isbruckerらの方法(Isbrucker, R. A. et al.Platelet−derived growth factor and pentoxifylline modulation of collagen synthesis in myofibroblasts., Toxicology and applied pharmacology, 149, 120−126(1998))に従って測定した。96穴プレートに細胞を播き、集密的細胞単層(confluent)となった後、インスリン(5μg/mL)、トランスフェリン(5μg/mL)及び亜セレン酸(5ng/mL)を含む無血清のダルベッコズ・モディファイド・イーグル培地(ITS(ベクトン・ディッキンソン)、Dulbecco’s Modified Eagle Medium(DMEM))に交換した。1日後、インスリンライク・グロース・ファクターII(シグマ、insulin−like growth factor II(IGFII)、10ng/mL)及びL−アスコルビン酸(シグマ、50μg/mL)入りのITS、DMEM培地に交換し、TGF−β(genzyme、5ng/mL)で刺激し、同時に試験化合物を各種濃度で添加し、約43時間培養した。培養終了の約20時間前に、PROLINE L−[2,3,4,5−3H](第一化学薬品、37kBq)を添加した。
【0492】
次に、トリクロロ酢酸(和光、10%)でタンパク質を沈殿させ、エタノール(和光):エーテル(三菱ファインケミカル)(3:1)で洗浄後、沈殿中のコラーゲンをコラゲナーゼtype VII(SIGMA、2mg/mL)で分解し、トリクロロ酢酸(10%)及びタンニン酸(和光、5%)でタンパク質を沈殿させ、上清に含まれる3H(トリチウム)の量をトップカウント(Top Count、パッカード)で測定した。
【0493】
試験化合物の作用はTGF−βで誘導されるコラーゲン合成の50%阻害濃度(IC50)により評価した。その結果を表6に示した。また、比較化合物としてトラニラストを用いた。
【0494】
なお、試験にはラット腎臓由来線維芽細胞株NRK−49F細胞(大日本製薬)を用い、ウシ胎児血清(2.5%、fatal bovine serum(FBS)、三光純薬)、Nu Serum(2.5%、Collaborative Biomedical Products)、ペニシリンG(ギブコBRL、100unit/mL)、ストレプトマイシン(ギブコBRL、100μg/mL)及びファンギゾン(ギブコBRL、2.5μg/mL)を添加したDMEM培地(低グルコース、ギブコBRL)で培養した。
【0495】
【表6】
本発明化合物は優れたコラーゲン合成抑制作用を示した。
【0496】
【製剤例1】
注射剤
1.5 重量%の実施例1の化合物を、10容量%のプロピレングリコ−ル中で撹拌し、次いで、注射用水で一定容量にした後、滅菌して製造する。
【0497】
【製剤例2】
ソフトカプセル剤
消化性油状物、例えば、大豆油、綿実油又はオリーブ油中に入れた、実施例1の化合物の混合物を調製し、正置換ポンプでゼラチン中に注入して、100 mgの活性成分を含有するソフトカプセルを得て、洗浄後、乾燥する。
【0498】
【製剤例3】
錠剤
下記処方の粉末を混合し、トウモロコシデンプン糊を用いて湿式造粒、乾燥した後、打錠機により打錠して、一錠490 mgの錠剤とする。
【0499】
尚、所望により、剤皮を塗布することができる。
【0500】
【発明の効果】
本発明の化合物(I)及びその薬理上許容される塩は、優れた血管内皮細胞増殖抑制作用を示すため、糖尿病性網膜症及び網膜症、癌、リウマチの治療剤又は予防剤として有用である。
【0501】
また、本発明の化合物(I)及びその薬理上許容される塩は、優れたアルドースリダクターゼ阻害作用及びコラーゲン合成抑制作用を示すため、糖尿病性合併症に対する優れた予防又は治療活性を有し、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性大血管障害の予防剤又は治療剤、又は、線維化抑制剤として有用である。
Claims (27)
- 式
R2、R3、R4及びR5は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、置換されてよいC6〜C10アリール基(当該置換基は、下記置換基群βから選ばれる。)、置換されてよい5〜10員複素環基(当該置換基は、下記置換基群βから選ばれる。)、水酸基、置換されてよいC1〜C6アルコキシ基{当該置換基は、ハロゲン原子及び置換されてよいC6〜C10アリール基(当該置換基は、下記置換基群βから選ばれる。)からなる群から選ばれる。}、C3〜C6シクロアルコキシ基、置換されてよいC6〜C10アリールオキシ基(当該置換基は、下記置換基群βから選ばれる。)、C1〜C12アシルオキシ基、置換されてよいアミノ基(当該置換基は、下記置換基群αから選ばれる。)、ニトロ基又はシアノ基を示し、
R6は、水素原子、ハロゲン原子、置換されてよいC1〜C6アルキル基{当該置換基は、水酸基、C1〜C6アルコキシ基、C3〜C6シクロアルキル基及び置換されてよいC6〜C10アリール基(当該置換基は、下記置換基群βから選ばれる。)からなる群から選ばれる。}、C2〜C6アルケニル基、C2〜C6アルキニル基、C3〜C6シクロアルキル基、置換されてよいC6〜C10アリール基(当該置換基は、下記置換基群βから選ばれる。)、置換されてよい5〜10員複素環基(当該置換基は、下記置換基群βから選ばれる。)、置換されてよいC1〜C6アルコキシ基{当該置換基は、水酸基、シアノ基、ホルミル基、C1〜C6アルコキシ基及び置換されてよい5〜10員複素環基(当該置換基は、下記置換基群βから選ばれる。)からなる群から選ばれる。}、C2〜C6アルケニルオキシ基、C2〜C6アルキニルオキシ基、C3〜C6シクロアルコキシ基、置換されてよいC6〜C10アリールオキシ基(当該置換基は、下記置換基群βから選ばれる。)、置換されてよい5〜10員複素環オキシ基(当該置換基は、下記置換基群βから選ばれる。)、C2〜C7アルキルカルボニルオキシ基、C1〜C6アルキルチオ基又は置換されてよいアミノ基(当該置換基は、下記置換基群αから選ばれる。)を示し、
R7及びR8は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、置換されてよいC6〜C10アリール基(当該置換基は、下記置換基群βから選ばれる。)又は置換されてよい5〜10員複素環基(当該置換基は、下記置換基群βから選ばれる。)を示し、
……は、二重結合又は単結合を示し、
Arは、置換されてよいC6〜C10アリール基(当該置換基は、下記置換基群δから選ばれる。)又は置換されてよい5〜10員複素環基(当該環は、当該置換基は、下記置換基群δから選ばれる。)を示し、
置換基群αは、置換されてよいC1〜C6アルキル基{当該置換基は、C6〜C10アリール基、水酸基、置換されてよいアミノ基(当該置換基は、C1〜C6アルキル基である。)及び5〜10員複素環基からなる群から選ばれる。}、置換されてよいC6〜C10アリール基(当該置換基は、ハロゲン原子である。)、水酸基、C1〜C6アルコキシ基、C6〜C10アリールオキシ基、5〜10員複素環オキシ基、C2〜C7アルキルカルボニル基、C7〜C11アリールカルボニル基、5〜10員複素環カルボニル基、C2〜C7アルコキシカルボニル基、C2〜C7アルキルアミノカルボニル基、C7〜C11アリールアミノカルボニル基、C2〜C7アルキルアミノ(チオカルボニル)基及びC7〜C11アリールアミノ(チオカルボニル)基からなる群であり、
置換基群βは、ハロゲン原子、置換されてよいC1〜C6アルキル基(当該置換基は、ハロゲン原子である。)、水酸基、置換されてよいC1〜C6アルコキシ基(当該置換基は、ハロゲン原子である。)、カルボキシル基及びC2〜C7アルコキシカルボニル基からなる群であり、
置換基群γは、ハロゲン原子、水酸基、置換されてよいC1〜C6アルコキシ基(当該置換基は、C6〜C10アリール基である。)、C6〜C10アリールオキシ基、置換されてよいアミノ基(当該置換基は、上記置換基群αから選ばれる。)、置換されてよいC6〜C10アリール基(当該置換基は、上記置換基群βから選ばれる。)、置換されてよい5〜10員複素環基(当該置換基は、上記置換基群βから選ばれる。)、カルボキシル基、C2〜C7アルキルカルボニルオキシ基、ニトロ基及びシアノ基からなる群であり、
置換基群δは、ハロゲン原子、置換されてよいC1〜C6アルキル基(当該置換基は、上記置換基群γから選ばれる。)、置換されてよいC2〜C6アルケニル基(当該置換基は、上記置換基群γから選ばれる。)、置換されてよいC2〜C6アルキニル基(当該置換基は、上記置換基群γから選ばれる。)、C3〜C6シクロアルキル基、C2〜C7アルキルカルボニル基、置換されてよいC7〜C11アリールカルボニル基(当該置換基は、上記置換基群βから選ばれる。)、置換されてよい5〜10員複素環カルボニル基(当該置換基は、上記置換基群βから選ばれる。)、カルボキシル基、置換されてよいC2〜C7アルコキシカルボニル基(当該置換基は、C6〜C10アリール基である。)、置換されてよいC7〜C11アリールオキシカルボニル基(当該置換基は、上記置換基群βから選ばれる。)、置換されてよいカルバモイル基(当該置換基は、上記置換基群αから選ばれる。)、置換されてよいC6〜C10アリール基(当該置換基は、上記置換基群βから選ばれる。)、置換されてよい5〜10員複素環基(当該置換基は、上記置換基群βから選ばれる。)、水酸基、置換されてよいC1〜C6アルコキシ基(当該置換基は、上記置換基群γから選ばれる。)、置換されてよいC2〜C6アルケニルオキシ基(当該置換基は、上記置換基群γから選ばれる。)、置換されてよいC2〜C6アルキニルオキシ基(当該置換基は、上記置換基群γから選ばれる。)、C3〜C6シクロアルコキシ基、置換されてよいC6〜C10アリールオキシ基(当該置換基は、上記置換基群βから選ばれる。)、メルカプト基、スルホ基、置換されてよいC1〜C6アルキルチオ基(当該置換基は、上記置換基群γから選ばれる。)、置換されてよいC2〜C6アルケニルチオ基(当該置換基は、上記置換基群γから選ばれる。)、置換されてよいC2〜C6アルキニルチオ基(当該置換基は、上記置換基群γから選ばれる。)、C3〜C6シクロアルキルチオ基、置換されてよいC6〜C10アリールチオ基(当該置換基は、上記置換基群βから選ばれる。)、置換されてよいC1〜C6アルキルスルフィニル基(当該置換基は、上記置換基群γから選ばれる。)、置換されてよいC2〜C6アルケニルスルフィニル基(当該置換基は、上記置換基群γから選ばれる。)、置換されてよいC2〜C6アルキニルスルフィニル基(当該置換基は、上記置換基群γから選ばれる。)、C3〜C6シクロアルキルスルフィニル基、置換されてよいC6〜C10アリールスルフィニル基(当該置換基は、上記置換基群βから選ばれる。)、置換されてよいC1〜C6アルキルスルホニル基(当該置換基は、上記置換基群γから選ばれる。)、置換されてよいC2〜C6アルケニルスルホニル基(当該置換基は、上記置換基群γから選ばれる。)、置換されてよいC2〜C6アルキニルスルホニル基(当該置換基は、上記置換基群γから選ばれる。)、C3〜C6シクロアルキルスルホニル基、置換されてよいC6〜C10アリールスルホニル基(当該置換基は、上記置換基群βから選ばれる。)、置換されてよいスルファモイル基(当該置換基は、上記置換基群αから選ばれる。)、置換されてよいアミノ基(当該置換基は、上記置換基群αから選ばれる。)、ニトロ基及びシアノ基からなる群であり、
但し、3−{(2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ}ピリジン、4−{(2H−クロメン−3−カルボニル)アミノ}ピリジン、N−[3−{2−(ジイソプロピルアミノ)エトキシ}−4−メトキシフェニル]−6−クロロ−2H−クロメン−3−カルボキサミド、N−[3−{3−(ジイソプロピルアミノ)プロポキシ}−4−メトキシフェニル]−6−クロロ−2H−クロメン−3−カルボキサミド及びN−[3−{3−(ジイソプロピルアミノ)プロピル}−4−メトキシフェニル]−6−クロロ−2H−クロメン−3−カルボキサミドを除く。]
で表される化合物及びその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。 - R1が、水素原子、C1〜C6アルキル基、C2〜C7アルキルカルボニル基又はC1〜C6アルキルスルホニル基である、請求項1に記載の医薬。
- R1が、水素原子又はC1〜C4アルキル基である、請求項1に記載の医薬。
- R1が、水素原子である、請求項1に記載の医薬。
- R2、R3、R4及びR5が、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル基、C6〜C10アリール基、5〜6員不飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の複素原子である。)、水酸基、置換されてよいC1〜C6アルコキシ基(当該置換基は、ハロゲン原子及びC6〜C10アリール基からなる群から選ばれる。)又はC2〜C7アルキルカルボニルオキシ基である、請求項1〜4のいずれか1つに記載の医薬。
- R2、R3、R4及びR5が、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、C1〜C4アルキル基、フェニル基、6員不飽和複素環基(当該環中の複素原子が、1〜3個の窒素原子である。)、水酸基、置換されてよいC1〜C6アルコキシ基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びフェニル基からなる群から選ばれる。)又はC2〜C5アルキルカルボニルオキシ基である、請求項1〜4のいずれか1つに記載の医薬。
- R2、R3、R4及びR5が、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、C1〜C4アルキル基、ピリジル基、水酸基、C1〜C3アルコキシ基又はC2〜C4アルキルカルボニルオキシ基である、請求項1〜4のいずれか1つに記載の医薬。
- R2、R3、R4及びR5が、同一又は異なって、水素原子、塩素原子、メチル基、3−ピリジル基、メトキシ基又はアセトキシ基である、請求項1〜4のいずれか1つに記載の医薬。
- R2、R3及びR5がメチル基かつR4がアセトキシ基;R2及びR5が水素原子かつR3及びR4がメトキシ基;又は、R2、R3及びR5が水素原子かつR4が塩素原子である、請求項1〜4のいずれか1つに記載の医薬。
- R6が、水素原子である、請求項1〜9のいずれか1つに記載の医薬。
- R7及びR8が、共に水素原子である、請求項1〜10のいずれか1つに記載の医薬。
- ……が、二重結合である、請求項1〜11のいずれか1つに記載の医薬。
- Arが、置換されてよいフェニル基[当該置換基は、ハロゲン原子、置換されてよいC1〜C6アルキル基(当該置換基は、ハロゲン原子、カルボキシル基及びC2〜C7アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。)、置換されてよいC2〜C6アルケニル基〔当該置換基は、置換されてよい5〜6員不飽和複素環基{当該環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の複素原子である。当該置換基は、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル基及び置換されてよいフェニル基(当該置換基は、ハロゲン原子である。)からなる群から選ばれる。}、カルボキシル基及びC2〜C7アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。〕、C2〜C7アルキルカルボニル基、ベンゾイル基、置換されてよい5〜6員飽和複素環カルボニル基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。当該置換基は、水酸基である。)、カルボキシル基、置換されてよいC2〜C7アルコキシカルボニル基(当該置換基は、フェニル基である。)、フェノキシカルボニル基、置換されてよいカルバモイル基〔当該置換基は、置換されてよいC1〜C6アルキル基{当該置換基は、フェニル基、水酸基、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ基及び5〜6員飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)からなる群から選ばれる。}、置換されてよいフェニル基(当該置換基は、ハロゲン原子である。)、水酸基及び5〜6員飽和複素環オキシ基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)からなる群から選ばれる。〕、フェニル基、置換されてよい5〜6員不飽和複素環基{当該環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜4個の複素原子である。当該環は、ベンゼン環又はピリジン環と縮合してよい。当該置換基は、置換されてよいC1〜C6アルキル基(当該置換基は、ハロゲン原子である。)である。}、5〜6員飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)、水酸基、置換されてよいC1〜C6アルコキシ基{当該置換基は、ハロゲン原子、5〜6員飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)及びジ(C1〜C6アルキル)アミノ基からなる群から選ばれる。}、C3〜C7シクロアルコキシ基、置換されてよいフェノキシ基(当該置換基は、カルボキシル基及びC2〜C7アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。)、メルカプト基、スルホ基、スルファモイル基、置換されてよいアミノ基{当該置換基は、C2〜C7アルキルカルボニル基、ベンゾイル基、5〜6員不飽和複素環カルボニル基(当該環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の複素原子である。)及びC2〜C7アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。}、置換されてよいウレイド基(当該置換基は、C1〜C6アルキル基及びフェニル基からなる群から選ばれる。)及び置換されてよいチオウレイド基(当該置換基は、フェニル基である。)からなる群から選ばれる。]又は置換されてよい5〜6員不飽和複素環基[当該環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の複素原子である。当該環は、ベンゼン環又はピリジン環と縮合してよく、C3〜C4アルキレン基により置換されてよい。当該置換基は、C1〜C6アルキル基、カルボキシル基、C2〜C7アルコキシカルボニル基及び置換されてよいカルバモイル基〔当該置換基は、置換されてよいC1〜C6アルキル基{当該置換基は、水酸基及びジ(C1〜C6アルキル)アミノ基からなる群から選ばれる。}である。〕からなる群から選ばれる。]である、請求項1〜12のいずれか1つに記載の医薬。
- Arが、置換されてよいフェニル基[当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、カルボキシル基及びC2〜C5アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。)、置換されてよいC2〜C4アルケニル基〔当該置換基は、置換されてよい5員不飽和複素環基{当該環中の複素原子が、1〜3個の窒素原子である。当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、C1〜C4アルキル基及び置換されてよいフェニル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。)からなる群から選ばれる。}及びC2〜C5アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。〕、C2〜C5アルキルカルボニル基、ベンゾイル基、置換されてよい6員飽和複素環カルボニル基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。当該置換基は、水酸基である。)、カルボキシル基、C2〜C5アルコキシカルボニル基、置換されてよいカルバモイル基〔当該置換基は、置換されてよいC1〜C6アルキル基{当該置換基は、フェニル基、水酸基、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ基及び6員飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)からなる群から選ばれる。}、置換されてよいフェニル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。)、水酸基及び6員飽和複素環オキシ基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)からなる群から選ばれる。〕、フェニル基、置換されてよい5〜6員不飽和複素環基{当該環中の複素原子が、1〜4個の窒素原子である。当該環は、ベンゼン環と縮合してよい。当該置換基は、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。)である。}、6員飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)、水酸基、置換されてよいC1〜C6アルコキシ基{当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、6員飽和複素環基(当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。)及びジ(C1〜C4アルキル)アミノ基からなる群から選ばれる。}、C3〜C6シクロアルコキシ基、置換されてよいフェノキシ基(当該置換基は、カルボキシル基及びC2〜C5アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。)、メルカプト基、スルホ基、スルファモイル基、置換されてよいアミノ基{当該置換基は、C2〜C5アルキルカルボニル基、ベンゾイル基、6員不飽和複素環カルボニル基(当該環中の複素原子が、1〜3個の窒素原子である。)及びC2〜C5アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。}、置換されてよいウレイド基(当該置換基は、C1〜C4アルキル基及びフェニル基からなる群から選ばれる。)及び置換されてよいチオウレイド基(当該置換基は、フェニル基である。)からなる群から選ばれる。]又は置換されてよい5〜6員不飽和複素環基[当該環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の複素原子である。当該環は、ピリジン環と縮合してよく、テトラメチレン基により置換されてよい。当該置換基は、C1〜C4アルキル基、カルボキシル基、C2〜C5アルコキシカルボニル基及び置換されてよいカルバモイル基〔当該置換基は、置換されてよいC1〜C4アルキル基{当該置換基は、水酸基及びジ(C1〜C4アルキル)アミノ基からなる群から選ばれる。}である。〕からなる群から選ばれる。]である、請求項1〜12のいずれか1つに記載の医薬。
- Arが、置換されてよいフェニル基[当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換されてよいC1〜C3アルキル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及びC2〜C4アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。)、置換されてよいC2〜C4アルケニル基〔当該置換基は、置換されてよいピローリル基{当該置換基は、置換されてよいフェニル基(当該置換基は、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選ばれる。)からなる群から選ばれる。}及びC2〜C4アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。〕、ベンゾイル基、置換されてよいピペリジルカルボニル基(当該置換基は、水酸基である。)、カルボキシル基、C2〜C4アルコキシカルボニル基、置換されてよいカルバモイル基〔当該置換基は、置換されてよいC1〜C4アルキル基{当該置換基は、フェニル基、水酸基、ジ(C1〜C3アルキル)アミノ基及びピペリジル基からなる群から選ばれる。}、置換されてよいフェニル基(当該置換基は、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選ばれる。)、水酸基及びテトラヒドロピラニルオキシ基からなる群から選ばれる。〕、フェニル基、置換されてよい5〜6員不飽和複素環基{当該環中の複素原子が、1〜2個の窒素原子である。当該置換基は、置換されてよいC1〜C3アルキル基(当該置換基は、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選ばれる。)である。}、モルホリル基、水酸基、置換されてよいC1〜C3アルコキシ基{当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、ピペリジル基及びジ(C1〜C3アルキル)アミノ基からなる群から選ばれる。}、メルカプト基、スルファモイル基及び置換されてよいアミノ基(当該置換基は、C2〜C5アルコキシカルボニル基である。)からなる群から選ばれる。]又は置換されてよい5員不飽和複素環基[当該環中の複素原子が、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の複素原子である。当該環は、テトラメチレン基により置換されてよい。当該置換基は、カルボキシル基、C2〜C4アルコキシカルボニル基及び置換されてよいカルバモイル基〔当該置換基は、置換されてよいC1〜C3アルキル基{当該置換基は、水酸基及びジ(C1〜C3アルキル)アミノ基からなる群から選ばれる。}である。〕からなる群から選ばれる。]である、請求項1〜12のいずれか1つに記載の医薬。
- Arが、置換されてよいフェニル基[当該置換基は、臭素原子、置換されてよいC1〜C2アルキル基(当該置換基は、フッ素原子又はC2〜C3アルコキシカルボニル基である。)、カルボキシル基、C2〜C3アルコキシカルボニル基、置換されてよいカルバモイル基{当該置換基は、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、フェニル基、ジメチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基及びピペリジノ基からなる群から選ばれる。)及び水酸基からなる群から選ばれる。}、フェニル基、置換されてよいピリジル基若しくはピラゾリル基{当該置換基は、置換されてよいC1〜C3アルキル基(当該置換基は、フッ素原子である。)である。}、水酸基、置換されてよいC1〜C3アルコキシ基(当該置換基は、フッ素原子、ピペリジノ基、ジメチルアミノ基及びジイソプロピルアミノ基からなる群から選ばれる。)、スルファモイル基及び置換されてよいアミノ基(当該置換基は、t−ブトキシカルボニル基である。)からなる群から選ばれる。]又は置換されてよいテトラヒドロベンゾチエニル基若しくはイミダゾリル基[当該置換基は、カルボキシル基、C2〜C3アルコキシカルボニル基及び置換されてよいカルバモイル基{当該置換基は、置換されてよいC1〜C2アルキル基(当該置換基は、水酸基、ジメチルアミノ基及びジイソプロピルアミノ基からなる群から選ばれる。)である。}からなる群から選ばれる。]である、請求項1〜12のいずれか1つに記載の医薬。
- Arが、置換されてよいフェニル基(当該置換基は、メチル基、エトキシカルボニルメチル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、4−フェニルブチルカルバモイル基、2−ジメチルアミノエチルカルバモイル基、2−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル基、2−ピペリジノエチルカルバモイル基、3,5−ビストリフルオロメチル−1−ピラゾリル基、水酸基、メトキシ基、2−ピペリジノエトキシ基、2−ジイソプロピルアミノエトキシ基及びビスt−ブトキシカルボニルアミノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の置換基である。)である、請求項1〜12のいずれか1つに記載の医薬。
- 6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸(3−メチルカルバモイルフェニル)アミド又は6−アセトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−クロメン−3−カルボン酸[3−(2−ジイソプロピルアミノエトキシ)−4−メトキシフェニル]アミドで表される化合物及びその薬理上許容される塩を有効成分として含有する請求項1に記載の医薬。
- 請求項1〜18のいずれか1つに記載の化合物及びその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、血管内皮細胞の増殖抑制剤。
- 請求項1〜18のいずれか1つに記載の化合物及びその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、糖尿病性網膜症又は網膜症の予防剤又は治療剤。
- 請求項1〜18のいずれか1つに記載の化合物及びその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、癌の予防剤又は治療剤。
- 請求項1〜18のいずれか1つに記載の化合物及びその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、リウマチの予防剤又は治療剤。
- 請求項1〜18のいずれか1つに記載の化合物及びその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、糖尿病性合併症の予防剤又は治療剤。
- 請求項1〜18のいずれか1つに記載の化合物及びその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、糖尿病性神経障害の予防剤又は治療剤。
- 請求項1〜18のいずれか1つに記載の化合物及びその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、糖尿病性腎症の予防剤又は治療剤。
- 請求項1〜18のいずれか1つに記載の化合物及びその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、糖尿病性大血管障害の予防剤又は治療剤。
- 請求項1〜18のいずれか1つに記載の化合物及びその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、線維化抑制剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2002238686A JP2004075614A (ja) | 2002-08-20 | 2002-08-20 | クロメン誘導体を含有する医薬 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2002238686A JP2004075614A (ja) | 2002-08-20 | 2002-08-20 | クロメン誘導体を含有する医薬 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004075614A true JP2004075614A (ja) | 2004-03-11 |
Family
ID=32021993
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002238686A Pending JP2004075614A (ja) | 2002-08-20 | 2002-08-20 | クロメン誘導体を含有する医薬 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2004075614A (ja) |
Cited By (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005054179A3 (en) * | 2003-12-03 | 2005-08-04 | Leo Pharma As | Hydroxamic acid esters and pharmaceutical use thereof |
EP2234618A1 (en) * | 2007-12-21 | 2010-10-06 | The Scripps Research Institute | Benzopyrans and analogs as rho kinase inhibitors |
US7855289B2 (en) | 2005-08-04 | 2010-12-21 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Sirtuin modulating compounds |
JP2011503175A (ja) * | 2007-11-13 | 2011-01-27 | バイアル−ポルテラ アンド シーエー,エス.エー. | 2h−クロメン−3−カルバマート誘導体の製造方法 |
US7893086B2 (en) | 2007-06-20 | 2011-02-22 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Sirtuin modulating compounds |
US8088928B2 (en) | 2005-08-04 | 2012-01-03 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Sirtuin modulating compounds |
US8093401B2 (en) | 2005-08-04 | 2012-01-10 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Sirtuin modulating compounds |
US8163908B2 (en) | 2005-08-04 | 2012-04-24 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Sirtuin modulating compounds |
US8343997B2 (en) | 2008-12-19 | 2013-01-01 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Thiazolopyridine sirtuin modulating compounds |
CN105153188A (zh) * | 2009-10-22 | 2015-12-16 | 法博太科制药有限公司 | 抗纤维化剂的稠环类似物 |
US9561201B2 (en) | 2006-07-05 | 2017-02-07 | Fibrotech Therapeutics Pty Ltd | Therapeutic compounds |
WO2019031472A1 (ja) * | 2017-08-07 | 2019-02-14 | 国立大学法人広島大学 | 新規アントラニル酸系化合物、並びにそれを用いたPin1阻害剤、炎症性疾患の治療剤及び癌の治療剤 |
US11014873B2 (en) | 2017-02-03 | 2021-05-25 | Certa Therapeutics Pty Ltd. | Anti-fibrotic compounds |
CN115536644A (zh) * | 2022-09-27 | 2022-12-30 | 广西民族大学 | 一种色酮-2-甲酰胺类化合物用于制备降血糖药物的用途及其制备方法 |
-
2002
- 2002-08-20 JP JP2002238686A patent/JP2004075614A/ja active Pending
Cited By (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8034811B2 (en) | 2003-12-03 | 2011-10-11 | Leo Pharma A/S | Hydroxamic acid esters and pharmaceutical use thereof |
WO2005054179A3 (en) * | 2003-12-03 | 2005-08-04 | Leo Pharma As | Hydroxamic acid esters and pharmaceutical use thereof |
US8163908B2 (en) | 2005-08-04 | 2012-04-24 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Sirtuin modulating compounds |
US7855289B2 (en) | 2005-08-04 | 2010-12-21 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Sirtuin modulating compounds |
US8088928B2 (en) | 2005-08-04 | 2012-01-03 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Sirtuin modulating compounds |
US8093401B2 (en) | 2005-08-04 | 2012-01-10 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Sirtuin modulating compounds |
US8178536B2 (en) | 2005-08-04 | 2012-05-15 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Sirtuin modulating compounds |
US9561201B2 (en) | 2006-07-05 | 2017-02-07 | Fibrotech Therapeutics Pty Ltd | Therapeutic compounds |
US7893086B2 (en) | 2007-06-20 | 2011-02-22 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Sirtuin modulating compounds |
US8268862B2 (en) | 2007-06-20 | 2012-09-18 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Sirtuin modulating compounds |
JP2011503175A (ja) * | 2007-11-13 | 2011-01-27 | バイアル−ポルテラ アンド シーエー,エス.エー. | 2h−クロメン−3−カルバマート誘導体の製造方法 |
EP2234618A4 (en) * | 2007-12-21 | 2011-04-27 | Scripps Research Inst | BENZOPYRANE AND ANALOGUE AS RHO KINASE INHIBITORS |
EP2234618A1 (en) * | 2007-12-21 | 2010-10-06 | The Scripps Research Institute | Benzopyrans and analogs as rho kinase inhibitors |
US8343997B2 (en) | 2008-12-19 | 2013-01-01 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Thiazolopyridine sirtuin modulating compounds |
US8492401B2 (en) | 2008-12-19 | 2013-07-23 | Glaxosmithkline Llc | Thiazolopyridine sirtuin modulating compounds |
EP2947073A3 (en) * | 2009-10-22 | 2016-02-17 | Fibrotech Therapeutics Pty Ltd | Fused ring analogues of anti-fibrotic agents |
JP2016128401A (ja) * | 2009-10-22 | 2016-07-14 | フィブロテック セラピューティクス プロプライエタリー リミテッド | 縮合環類似体の抗線維症剤 |
US9951087B2 (en) | 2009-10-22 | 2018-04-24 | Fibrotech Therapeutics Pty Ltd | Fused ring analogues of anti-fibrotic agents |
CN105153188A (zh) * | 2009-10-22 | 2015-12-16 | 法博太科制药有限公司 | 抗纤维化剂的稠环类似物 |
US11014873B2 (en) | 2017-02-03 | 2021-05-25 | Certa Therapeutics Pty Ltd. | Anti-fibrotic compounds |
US11603349B2 (en) | 2017-02-03 | 2023-03-14 | Certa Therapeutics Pty Ltd | Anti-fibrotic compounds |
CN111183129A (zh) * | 2017-08-07 | 2020-05-19 | 国立大学法人广岛大学 | 新型邻氨基苯甲酸系化合物、使用了该化合物的Pin1抑制剂、炎症性疾病及癌症的治疗剂 |
JPWO2019031472A1 (ja) * | 2017-08-07 | 2020-12-03 | 国立大学法人広島大学 | 新規アントラニル酸系化合物、並びにそれを用いたPin1阻害剤、炎症性疾患の治療剤及び癌の治療剤 |
EP3680232A4 (en) * | 2017-08-07 | 2021-08-11 | Hiroshima University | NEW COMBINATION BASED ON ANTHRANIC ACID AND PIN1 INHIBITOR, THERAPEUTIC FOR INFLAMMATORY DISEASES AND THERAPEUTIC FOR CANCER WITH IT |
JP7205830B2 (ja) | 2017-08-07 | 2023-01-17 | 国立大学法人広島大学 | 新規アントラニル酸系化合物、並びにそれを用いたPin1阻害剤、炎症性疾患の治療剤及び癌の治療剤 |
WO2019031472A1 (ja) * | 2017-08-07 | 2019-02-14 | 国立大学法人広島大学 | 新規アントラニル酸系化合物、並びにそれを用いたPin1阻害剤、炎症性疾患の治療剤及び癌の治療剤 |
CN115536644A (zh) * | 2022-09-27 | 2022-12-30 | 广西民族大学 | 一种色酮-2-甲酰胺类化合物用于制备降血糖药物的用途及其制备方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN102159208B (zh) | 6-1h-咪唑-1-基喹唑啉和喹啉衍生物、新的mao抑制剂和咪唑啉受体配体 | |
US7572914B2 (en) | Kinase inhibitors | |
US9540360B2 (en) | Sulfonamide compounds having TRPM8 antagonistic activity | |
KR101444489B1 (ko) | 심혈관 질환을 예방 및 치료하기 위한 화합물 | |
ES2277841T3 (es) | Derivados de 5-ciano-2-aminopiridina. | |
US10080740B2 (en) | Trisubstituted benzotriazole derivatives as dihydroorotate oxygenase inhibitors | |
US8063034B2 (en) | Oxadiazole derivatives and thiadiazole derivatives having neovascularization inhibitory activity | |
JP4894517B2 (ja) | 2−フェニルピリジン誘導体 | |
JP2004075614A (ja) | クロメン誘導体を含有する医薬 | |
JP2011507894A (ja) | プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤 | |
AU2013366898B2 (en) | Halogen-substituted heterocyclic compound | |
JP2007522142A (ja) | Ikk3に対して活性を有するベンゾイミダゾール置換チオフェン誘導体 | |
BG108076A (bg) | Ацилирани инданил амини и приложението им като фармацевтични средства | |
JP2009515997A (ja) | グルコキナーゼ活性剤 | |
NZ556773A (en) | Quinazoline derivatives for inhibiting cancer cell growth and method for the preparation thereof | |
JP2008503492A (ja) | Rho−キナーゼの新規阻害剤 | |
NZ289905A (en) | Substituted 1-[n-((hetero)aryl substituted) aminomethyl]-2-[(hetero)aryl-methyl ether]-(mono or bi-cyclic) (hetero)aryl; method to relieve pain | |
EA010568B1 (ru) | 2,6-бисгетероарил-4-аминопиримидины в качестве антагонистов аденозиновых рецепторов | |
EP1817287A1 (en) | Aromatic ether derivatives useful as thrombin inhibitors | |
CN105669520B (zh) | 含有色氨酸基本骨架的邻苯二胺类选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用 | |
JP2016128465A (ja) | インダノン誘導体、その薬学的に許容される塩又は光学異性体、その調製方法及びそれを活性成分として含有するウイルス疾患の予防又は治療用の医薬組成物 | |
CN110357789A (zh) | 作为dhodh抑制剂的n-取代丙烯酰胺衍生物及其制备和用途 | |
US20100267774A1 (en) | P38 map kinase inhibitors | |
US20110098298A1 (en) | New Pyridin-3-Amine Derivatives | |
JPH02275858A (ja) | ピリジン化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20040816 |