MXPA04010579A

MXPA04010579A - Una inyeccion hecha de lxeris sonchifolia hance para el tratamiento de las enfermedades cardio-cerebrales vasculares y enfermedades del fundus y metodo para producir la misma.

Info

Publication number: MXPA04010579A
Application number: MXPA04010579A
Authority: MX
Inventors: Zhang Ruixiang
Original assignee: Maoxiang Wang
Priority date: 2002-04-23
Filing date: 2003-04-21
Publication date: 2005-01-25
Also published as: DE60312505D1; US7163704B2; DE60312505T2; AU2003236145B2; JP4521192B2; JP2005529133A; KR20050003378A; WO2003090767A1; KR100897656B1; EP1502595A1; CN1377689A; CA2487245A1; RU2004131195A; EP1502595B1; CN1171610C; EP1502595A4; RU2322997C2; BR0309595A; US20050244514A1; AU2003236145A1

Abstract

La invencion describe una inyeccion hecha de hierba china Ixeris Sonchifolia Hance para el tratamiento de las enfermedades cardio-cerebrales vasculares y la enfermedad del fundus y el metodo para producir la misma. La inyeccion esta en una forma de polvo liofilizado en el cual la proporcion de flavona para la adenosina es 5 mg:15 ??g o 5mg:30 ??g. La flavona y la adenosina de Ixeris Sonchifolia Hance es mas estable en la forma de polvo liofilizado que en la forma liquida para la inyeccion de manera que es facil controlar la calidad del producto de tal manera para hacer el medicamento seguro y efectivo, teniendo beneficio en cuanto al almacenamiento.

Description

UNA INYECCIÓN HECHA DE IXERIS SONCHIFOLIA HANCE PARA EL TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES CARDIO-CEREBRALES VASCULARES Y ENFERMEDADES DEL FUNDUS Y MÉTODO PARA PRODUCIR LA MISMA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una inyección hecha de hierba china y- el método para producir la misma y más particularmente a un polvo liofilizado de Ixeris Sonchifolia Hance para la inyección y método para producir la misma para el tratamiento de las enfermedades cardio-cerebrales vasculares y las enfermedades del fundus.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Actualmente, las inyecciones herbales chinas para el tratamiento de las enfermedades cardio-cerebrales vasculares y las enfermedades del fundus incluyen la inyección de Ixeris Sonchifolia Hance que para la aplicación clínica es un líquido transparente amarillo-café derivado de / xeris S onchifolia H anee de Compuestos y extraído como inyección intravenosa partiendo de plantas completas. Los componentes farmacéuticos principales de la inyección intravenosa son flavona y adenosina. La coexistencia de la fito-flavona y -adenosina Ixeris Sonchifolia Hance ha mostrado un efecto complementario remarcable para el tratamiento de las enfermedades cardio-cerebrales, que ya se ha demostrado mediante el estudio de farmacodinámicos y la aplicación clínica. Los efectos farmacológicos de la inyección de Ixeris Sonchifolia Hance consisten en su eficacia para: incrementar el flujo de las arterias coronarias, disminuyendo la resistencia cardiovascular, I a r esístencia a I i nfarto a I m iocardío, I a m ejora a l as c ireulaciones c olaterales, la reducción del consumo de oxígeno por el miocardio y la mejora de las cardio-microcirculaciones que son útiles para el tratamiento de las enfermedades del corazón coronarias, la angina de pecho, angustia y disminución de la respiración y el infarto al miocardio; 2. reducción de la conglomeración de plaquetas, incremento de la actividad de la fibrinolisina, inhibición de la trombosis, disminución de la viscosidad del plasma sanguíneo y suero, incrementando la velocidad de eiectrofóresis de los eritrocitos, disminuyendo la resistencia cerebro-vascular, incrementando la capacidad sanguínea cerebral y promoviendo la restauración de la función neural, que son útiles en el tratamiento del infarto al miocardio (trombosis cerebral); 3. mejorando las enfermedades de microcirculacion causadas por bacterias, enfermedades de microcirculacion causadas por el polímero dextrano y la microcirculacion del fundus y la dilatación de la arteria del fundus, que son útiles en el tratamiento de las enfermedades del fundus, tales como retinitis central, atrofia óptica y retinitis pigmentosa. Sin embargo, las inyecciones de Ixeris Sonchifolia Hance exhiben pobre estabilidad y solamente pueden permanecer almacenadas poco tiempo. Los contenidos de flavona y adenosina se han determinado por la cromatografía de Líquidos de Alto Funcionamiento (HPLC) y el método de derivación, que muestra que el contenido de adenosina se reduce de 15.0 µg/ml antes de terminar la inyección acuosa a 6.7 µg/ml después, mientras que para la flavona de 0.25 mg/ml a 0.169 mg/ml, con una pérdida de 55.3% y 32.4% de lo prescrito, respectivamente. Seis meses después, el contenido de adenosina reduce a 6.5 µg/ml, mientras el contenido de flavona es de 0.133 mg/ml. Esto también puede verificarse mediante someter la inyección de Ixeris Sonchifolia Hance acuosa en donde los contenidos de adenosina y flavona son respectivamente 5.07 mg/ml y 24.37 µ?/??? por diez días de prueba de estrés acelerado llevada a cabo a 80° C en un horno, seguida por la determinación de contenidos de ambos al hacerla, se dejan solamente 3.16 mg/ml y 12.18 µg/ml para la flavona y adenosina, respectivamente (Tabla 1 ). En vista de la pérdida considerable de ambos ingredientes activos de flavona y adenosina durante la preparación y almacenamiento, el efecto terapéutico de la inyección se impacta seriamente. Además, la inyección Ixeris Sonchifolia Hance e xhibe u n e ambio d istinto e n e I c olor d é l a s olución. L a a bsorbencia m edida e n 400 n m usando un espectrómetro ultravioleta durante la preparación de la inyección acuosa del extracto origen, oscila de 0.338 antes de la esterilización a 0.423 después y además incrementa a 0.443 después de 6 meses con color oscurecido. Deberá además notarse que el espectro de HPLC de la inyección inhibe la pobre similitud, esto es, existen diferencias principales entre el espectro HPLC de diferentes lotes de inyecciones acuosas formuladas del mismo extracto origen. El comportamiento de la estabilidad de la misma clase de inyecciones acuosas comerciales mediante el muestreo (Lote No. 20000303, 20000503, 20010120) muestran que: los contenidos de flavona son 0.27 mg/ml, 0.51 mg/ml y 0.30 mg/ml, mientras para la adenosina, los contenidos son 1.11 g/ml, 0.147 g/ml y 0.00 g ml, respectivamente.

En conclusión, la inyección acuosa Ixerís Sonchifolia Hance es susceptible a varios factores t ales c omo p reparación, almacenamiento y a demás e s d ifícil de controlarse en calidad, que consume grandemente el efecto terapéutico de la inyección Ixerís Sonchifolia Hance.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El objeto de la presente invención es proporcionar una inyección de hierba china para el tratamiento de las enfermedades cardio-cerebrales vasculares y las enfermedades del fundus y el método para producir la misma, que no solamente supere los defectos existentes con la inyección acuosa de Ixerís Sonchifolia Hance, sino que también permita la rápida calidad controlada y estable, la poca pérdida de los contenidos de flavona y adenosina por lo tanto asegurando un uso clínico efectivo y más seguro y tener la gran ventaja de almacenaje.

El objeto de la invención se logra por una inyección de hierba china para el tratamiento de las enfermedades cardio-cerebrales vasculares y las enfermedades del fundus, caracterizada porque está en la forma de polvo liofilizado de Ixerís Sonchifolia Hance para inyección, en donde la proporción de contenido de flavona para la adenosina es 5 mg:15 µg ó 5 mg:30 µg.

El método para producir la inyección de la hierba china de conformidad con la invención se efectúa c omo s igue: l a Ixerís Sonchifolia Hance l impia s e a grega a 25-30 veces la cantidad de agua por 3 horas de decocción, se filtra, se micro-filtra y se concentra hasta que 1 mi del concentrado corresponda a 0.5 g de hierba cruda, la solución de decocción concentrada posteriormente s e e nfría p or d ebajo de los 40° C y se agrega 10% de la emulsión de óxido de calcio bajo agitación para ajusfar el pH a 0- 1 , se filtra y el precipitado se pesa, dicho precipitado se suspende en 5.3 veces de etanol, 25% de la cantidad de la solución de ácido sulfúrico se agrega para ajusfar el pH a 3-4 seguido por agitación y filtración, 40% de la solución de hidróxido de sodio se agrega al filtrado y se ajusta el pH a 7-7.5, se filtra y el etanol p osteriormente s e recupera del mismo y se elimina mediante evaporación, el agua para la inyección se agrega para dejar 1 mi como correspondiente a 4g de hierba cruda, entonces se refrigera debajo de -8o C por 12 horas, se filtra, se hierve por 15 minutos mediante agregar 0.1-0.2% de carbono activo y se permite permanecer a -5o C por más de 24 horas, se filtra y se ajusta a un pH de 7.0-7.5, posteriormente se filtra a través de un cartón, un horno sinterizado y una membrana microporosa (diámetro del poro de 0.45 µ??), se sella después del llenado y se esteriliza (115° C, 30 min) para proporcionar el extracto, a dicho extracto se agregan agentes de estabilización o subsecuentemente agentes de soporte y se agita para permitir la disolución completa, además se trata mediante agregar carbono activo para la inyección y se filtra, la solución transparente no pirógena resultante posteriormente se carga en ampolletas o frascos pequeños, pre-refrigeradas a -40-60° C por 1 -3 horas, se someten a vacío (grados de vacío de 1 ~20Pa) mediante succión y se secan en temperatura elevada por 20-40 horas para terminar a 25~40°C. Además se obtiene el polvo liofilizado de Ixeris Sonc ifolia Hance para inyección.

Los beneficios de la inyección consisten en que: mediante la formulación Ixeris Sonchifolia Hance conteniendo flavona y adenosina en polvo liofilizado de Ixeris Sonchifolia Hance para inyección, los defectos de la calidad inestable y la pérdida de flavona y adenosina que acompañaban dicha i nyeccíón a cuosa d e Ixeris Sonchifolia Hance s e s uperan, a demás d el fácil control de la calidad, se logra la poca pérdida de los contenidos de flavona y adenosina por lo tanto asegurando un uso clínico más seguro y efectivo y siendo de gran ventaja para almacenarse.

Modalidades Específicas Ejemplo 1 1 kg de Ixeris Sonchifolia Hance limpia se coloca en una olla de decocción a la cual 25-30 veces la cantidad de agua se vierten por 3 horas de decocción. La mezcla de decocción se filtra, se micro-filtra y posteriormente se transfiere a un concentrador para la concentración hasta que 1 mi del concentrado corresponde a 0.5 g de la hierba cruda. La solución concentrada posteriormente se permite enfriar a 39° C, se agita y se le agrega 10% de la emulsión de óxido de calcio para ajustar el pH a 10. Después de la filtración, el precipitado formado se tomo para pesarlo, posteriormente se suspendió en una cantidad de etanol 5.3 veces por peso del precipitado y 25% de la cantidad de solución de ácido sulfúrico además se agregó al mismo para ajustar el pH a 3. La suspensión se agitó bien, se filtró y posteriormente se agregó 40% de la solución de hidróxido de sodio al filtrado para proporcionar un pH de 7. Después de la filtración, el etanol se recuperó del filtrado y subsecuentemente se eliminó mediante evaporación. El agua para la inyección posteriormente se agregó hasta que 1 mi correspondió a 4 g de hierba cruda, que posteriormente se refrigeró a -9o C por 12 horas, se filtró, se hirvió por 15 minutos mediante agregar 0.1% de carbono activo y además se permitió permanecer a -5o C por 24 horas. La solución además se filtró, se ajustó a un pH de 7, posteriormente se filtró a través de cartón, un horno sinterizado y membrana microporosa (diámetro del poro de 0.45 µ??), sellado después del llenado y esterilizado (115° C, 30 min) para proporcionar el extracto. Al extracto obtenido se agregaron 0.05% de EDTA o citrato de sodio como agente de estabilización y se agitó para permitir la disolución completa, además se trató mediante agregar 0.1 % de carbono activo para inyección y se filtró. La solución transparente no pirógena resultante posteriormente se cargó en cada ampolleta o frasco pequeño de 2 mi, se pre-congeló a -40° C por 3 horas, se sometió a vació mediante succión (grados de vacío de 15 Pa) y se secó en una temperatura de elevación por 20 horas hasta terminar a 25° C. Además se preparó el polvo liofllizado de Ixeris Sonchifolia Hance para inyección.

Ejemplo 2 1 kg de Ixeris Sonchifolia Hance limpia se coloca en una olla de decocción a la cual 25~30 veces la cantidad de agua se vierten por 3 horas de decocción. La mezcla de decocción se filtra, se micro-filtra y posteriormente se transfiere a un concentrador para la concentración hasta que 1 mi del concentrado corresponde a 0.5 g de la hierba cruda. La solución concentrada posteriormente se permite enfriar a 35° C, se agita y se le agrega 10% de la emulsión de óxido de calcio para ajustar el pH a 10. Después de la filtración, el precipitado formado se tomo para pesarlo, posteriormente se suspendió en una cantidad de etanol 5.3 veces por peso del precipitado y 25% de la cantidad de solución de ácido sulfúrico además se agregó al mismo para ajusfar el pH a 3.5. La suspensión se agitó bien, se filtró y posteriormente se agregó 40% de la solución de hidróxido de sodio al filtrado para proporcionar un pH de 7.3. Después de la filtración, el etanol se recuperó del filtrado y subsecuentemente se eliminó mediante evaporación. El agua para la inyección posteriormente se agregó hasta que 1 mi correspondió a 4 g de hierba cruda, que posteriormente se refrigeró a -10° C por 12 horas, se filtró, se hirvió por 15 minutos mediante agregar 0.12% de carbono activo y además se permitió permanecer a -5o C por 25 horas. La solución además se filtró, se ajustó a un pH de 7.2, posteriormente se filtró a través de cartón, un horno sinterizado y membrana microporosa (diámetro del poro de 0.45 µ??), sellado después del llenado y esterilizado (115° C, 30 min) para proporcionar el extracto. Al extracto obtenido se agregaron 0.1 % de bisulfito de sodio o pirosulfito de sodio o una mezcla de los mismos como agente de estabilización y 3% de manitol c omo a gente d e s oporte, s e agitó para permitir la disolución completa, además se trató mediante agregar 0.05% de carbono activo para inyección y se filtró. La solución transparente no pirógena resultante posteriormente se cargó en cada ampolleta o frasco pequeño de 3 mi, se pre-congeló a -45° C por 2.5 horas, se sometió a vació mediante succión (grados de vacío de 18 Pa) y se secó en una temperatura de elevación por 30 horas hasta terminar a 30° C. Además se preparó el polvo liofilizado de Ixeris Sonchifolia Hance para inyección.

Ejemplo 3 1 kg de Ixeris Sonchifolia Hance limpia se coloca en una olla de decocción a la cual 25-30 veces la cantidad de agua se vierten por 3 horas de decocción. La mezcla de decocción se filtra, se micro-filtra y posteriormente se transfiere a un concentrador para la concentración hasta que 1 mi del concentrado corresponde a 0.5 g de la hierba cruda. La solución concentrada posteriormente se permite enfriar a 20° C, se agita y se le agrega 10% de la emulsión de óxido de calcio para ajusfar el pH a 10.5. Después del establecimiento por 12 horas, el precipitado se filtro y se pesó, posteriormente se suspensión en una cantidad de etanol 5.3 veces por peso del precipitado y 25% de la cantidad de solución de ácido sulfúrico además se agregó al mismo para ajusfar el pH a 4. La suspensión se agitó bien, se filtró y posteriormente se agregó 40% de la solución de hidróxido de sodio al filtrado para proporcionar un pH de 7. Después de la filtración, el etanol se recuperó del filtrado y subsecuentemente se eliminó mediante evaporación. El agua para la inyección posteriormente se agregó hasta que 1 mi correspondió a 4 g de hierba cruda, que posteriormente se refrigeró a -1 1 ° C por 12 horas, se filtró, se hirvió por 15 minutos mediante agregar 0.15% de carbono activo y además se permitió permanecer a -5° C por 24 horas. La solución además se filtró, se ajustó a un pH de 7.4, posteriormente se filtró a través de cartón, un horno sinterizado y membrana microporosa (diámetro del poro de 0.45 µ??), sellado después del llenado y esterilizado (115° C, 30 min) para proporcionar el extracto. Al extracto obtenido se agregaron 0.05% de sulfito de sodio o ácido ascórbico o mezcla de los mismos como agente estabilizante o se gasificó con nitrógeno y posteriormente 3% de dextrano como agente de soporte, se agitó para permitir la disolución completa, además se trató mediante agregar 0.05% de carbono activo para inyección y se filtró. La solución transparente no pirógena resultante posteriormente se cargó en cada ampolleta o f rasco p equeño d e 1 m i, s e p re-congeló a -50° C por 2 horas, se sometió a vació mediante succión (grados de vacío de 10 Pa) y se secó en una temperatura de elevación por 25 horas hasta terminar a 35° C. Además se preparó el polvo liofilizado de ¡xeris Sonchifolia Hance para inyección.

Ejemplo 4 1 kg de Ixeris Sonchifolia Hance limpia se coloca en una olla de decocción a la cual 25-30 veces la cantidad de agua se vierten por 3 horas de decocción. La mezcla de decocción se filtra, se micro-filtra y posteriormente se transfiere a un concentrador para la concentración hasta que 1 mi del concentrado corresponde a 0.5 g de la hierba cruda. La solución concentrada posteriormente se permite enfriar a 10° C, se agita y se le agrega 10% de la emulsión de óxido de calcio para ajusfar el pH a 1 1. Después de la filtración, el precipitado formado se tomo para pesarlo, posteriormente se suspendió en una cantidad de etanol 5.3 veces por peso del precipitado y 25% de la cantidad de solución de ácido sulfúrico además se agregó al mismo para ajustar el pH a 3. La suspensión se agitó bien, se filtró y posteriormente se agregó 40% de la solución de hidróxido de sodio al filtrado para proporcionar un pH de 7. Después de la filtración, el etanol se recuperó del filtrado y subsecuentemente se eliminó mediante evaporación. El agua para la inyección posteriormente se agregó hasta que 1 mi correspondió a 4 g de hierba cruda, que posteriormente se refrigeró a -12° C por 12 horas, se filtró, se hirvió por 15 minutos mediante agregar 0.2% de carbono activo y además se permitió permanecer a -5o C por 24 horas. La solución además se filtró, se ajustó a un pH de 7.5, posteriormente se filtró a través de cartón, un homo sinterizado y membrana microporosa (diámetro del poro de 0.45 µ??), sellado después del llenado y esterilizado (115° C, 30 min) para proporcionar el extracto. Al extracto obtenido se agregaron 0.02% de tiosulfato de sodio como agente estabilizante y 5% de lactosa o glucosa o mezcla de los mismos como agente de soporte, se agitó para permitir la disolución completa, además se trató mediante agregar 0.01 % de carbono activo para inyección y se filtró. La solución transparente no pirógena resultante posteriormente se cargó en cada ampolleta o frasco pequeño de 4 mi ó 5 mi, se pre-congeló a -60° C por 1 hora, se sometió a vació mediante succión (grados de vacío de 20 Pa) y se secó en una temperatura de elevación por 40 horas hasta terminar a 40° C. Además se preparó el polvo liofilizado de Ixeris Sonchifolia Hance para inyección.

Las estabilidades bajo alta temperatura del contenido de flavona y el contenido de adenosina en el polvo liofilizado para inyección e inyección acuosa se compararon en la Tabla 1.

El polvo liofilizado de Ixeris Sonchifolia Henee para la inyección se formuló como una solución de inyección conteniendo 5.07 mg/ml de flavona y 24.37 pg/ml de adenosina, que se sometió a 10 días de presión acelerada a 80° C en un homo, entonces ambos contenidos se determinaron. Los contenidos de flavona y adenosina también permanecen sin cambio como 5.03 mg/ml y 23.88 pg/ml, mientras para la inyección acuosa, dichos contenidos han reducido a 62.33 % y 49.99% de los valores originales.

Durante la aplicación clínica, dependiendo del requerimiento de condición individual, diferentes especificaciones de polvo liofilizado de Ixeris Sonchlfolia Hance para inyección pueden disolverse en agua para inyección y además agregarse a 250 mi de cloruro de sodio o inyección de glucosa para infusión intravenosa.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una inyección de hierba China para el tratamiento de enfermedades cardio-cerebrales y enfermedades del fundus, caracterizada en que dicha inyección está en una forma de polvo liofilizado de Ixeris Sonchifolia Hance para inyección, en donde la proporción del contenido de flavona para la adenosina es 5 mg: 15pg ó 15 15 mg : 30 pg.

2. Un método para producir la inyección de hierba china de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada en que: Ixeris Sonchifolia Hance limpia se agrega a 25-30 veces la cantidad de agua por 3 horas de decocción, se filtra, se micro-filtra y se concentra hasta que 1 mi del concentrado corresponde a 0.5 g de la hierba cruda, la solución de decocción concentrada posteriormente se enfría debajo de 40° C y 10% de la emulsión de óxido de calcio se agregó bajo agitación para ajustar a un pH de 10-11 , se filtró y el precipitado se pesó, dicho precipitado se suspendió en 5.3 veces en etanol, se agregó 25% de la cantidad de la solución de ácido sulfúrico para ajustar el pH a 3-4, seguido por agitación y filtración, 40% de solución de hidróxido de sodio se agregó al filtrado y se ajustó el pH a 7-7.5, se filtró y el etanol entonces se recuperó del filtrado y se eliminó mediante evaporación y el agua para inyección se agregó para tolerar 1 mi como correspondiente a 4g de hierba cruda; posteriormente se refrigeró por debajo de -8o C por 12 horas, se filtró, se hirvió por 15 minutos mediante agregar 0.1-0.2% de carbono activo y se permitió permanecer a -5o C por más de 24 horas, se filtró y se ajustó a un pH de 7.0-7.5, entonces se filtró a través de carón, un horno sinterizado y membrana microporosa (diámetro del poro de 0.45 pm), se selló después del llenado y se esterilizó (115° C, 30 min) para proporcionar el extracto, a dicho extracto se agregó agentes de estabilización o subsecuentemente agentes de soporte y se agitó para permitir la disolución completa, además se trató mediante agregar el carbono activo para inyección y se filtró, la solución no pirógena transparente resultante posteriormente se cargó en ampolletas o frascos pequeños, se precongelaron a -40—60° C por 1-3 horas, se sometieron a vacío mediante succión (grado de vacío de 1-20 Pa) y finalmente se secaron en temperatura elevada por 20-40 horas hasta el final a 25-40° C, además para proporcionar un polvo liofilizado de Ixeris Sonchífolia Hance para inyección.

3. Un método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado en que dicho agente estabilizante es EDTA, ácido cítrico (citrato de sodio), bisulfito de sodio, sulfito de sodio, pirosulfito de sodio, tiosulfato de sodio, ácido ascórbico o nitrógeno.

4. Un método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado en que dicho agente de soporte es manitol, dextrano, lactosa o glucosa.

5. Un método de conformidad con la reivindicación 2 ó 3, caracterizado en que uno o una mezcla de más de dos clases de agentes de estabilización se agregan.

6. Un método de conformidad con la reivindicación 2 ó 4, caracterizado en que uno o una mezcla de más de dos clases de agentes de soporte se agregan.