KR20090095668A - 포르시토사이드 주사제와 그 제조 방법 - Google Patents

포르시토사이드 주사제와 그 제조 방법 Download PDF

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Abstract

포르시토사이드와 약물용 보조제에 의해 제조되는, 포르시토사이드 주사제 및 이의 제조 방법을 개시한다.
포르시토사이드, 주사제, 해열, 항염증, 보조제

Description

포르시토사이드 주사제와 그 제조 방법{A FORSYTHOSIDE INJECTION AND PREPARATION THEREOF}
본 발명은 의약 기술 영역과 관련된 것이며, 더욱 상세하게는 연교에서 추출된 활성 성분인 포르시토사이드(Forsythoside)로 만들어진 주사제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 포르시토사이드 주사제의 제조 방법과 관련된 것이다.
포르시토사이드(Forsythoside A)는 물푸레나무 개나리속 식물인 연교(Fructus Forsythiae)에서 추출된 활성 성분이다. 과거에는 포르시틴(Forsythin)을 추출 기술의 지표로서 취하였으나, 연교(Fructus Forsythiae)의 활성 성분에 대한 심화 연구를 통해, 항박테리아 활성을 가지는 물질이 포르시틴이 아닌 포르시토사이드라는 것을 발견하였다. 포르시토사이드 중에는 포르시토사이드 A 비율이 매우 높고, 항박테리아 활성을 가지는 것은 거의 전부 포르시토사이드 A이지만, 포르시토사이드 A는 독립적으로 안정하게 존재하기가 어려워서 관습상 포르시토사이드 A를 함유하는 포르시토사이드 류의 활성성분을 포르시토사이드라고 칭한다. 포르시토사이드(A)의 구조식은 다음과 같다;
Figure 112009046226317-PCT00001
본 명세서에 언급된 포르시토사이드는 카페익 산의 유도체이다. 그것의 분자 구조에는 에스테르 결합과 글루코시딕 결합이 있다. 이는 산, 알카리 및 고온의 조건 하에서 쉽게 분해될 수 있다. 분해 후에 생성되는 카페익 산, D-글루코스, L-람노스(Rhamnose) 및 1차 글루코사이드는 크게 약해진 항박테리아 활성을 가진다. 이전에는 이러한 문제에 관심을 갖지 않았기 때문에, 은교해독환(銀翹解毒丸)과 은교 해독편(銀翹解毒片) 등과 같은 약물들에서는, 처리과정에서 포르시토사이드가 이미 가수분해되어서 오직 카페익 산의 성분만이 검출된다.
반복된 연구 끝에, 본 출원의 발명자들은 일반적으로 포르시토사이드를 최대한으로 분리 추출해서 고도로 정제된 포르시토사이드 활성 성분을 얻어내고, 이를 주사제로 제조할 수 있다면, 이를 현존하는 임상 약물로 공급할 수 있을 것이라고 생각했다. 이전의 기술 연구에서, 본 출원의 발명자들은 고도로 정제된 포르시토사이드를 추출하는 기술을 획득하였다. 그러나, 현존 기술은 보조제 종류의 선택 및 보조제의 함량 등 포르시토사이드 주사제와 관련된 약학 기술을 제공하지 않는다. 또한 현존 기술에는 포르시토사이드가 불안정한 특성을 가져서, 포르시토사이드를 주사제로 만드는데 큰 어려움이 있다는 것이 알려져 있다. 하지만 현존 기술 중에는 이러한 문제를 해결할 어떠한 교시도 없었다. 하지만 포르시토사이드의 우수한 약효를 발견한 본 출원의 발명자들은 많은 과학적 연구를 통해, 포르시토사이드를 주사제로 만드는데 유익한 연구를 수행하였고 예상치 못한 결과를 얻었다.
상술한 현존 기술의 문제점과 관련하여, 본 발명이 해결하고자 하는 하나의 문제점은 포르시토사이드 주사제를 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 두 번째 문제점은 상기 포르시토사이드 주사제의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 기술적 방안을 통해 이루어진다:
본 발명에 따르면 포르시토사이드 및 약물용 보조제를 이용해 제조되며, 포르시토사이드와 약물용 보조제의 중량비가 1:(0-5), 가장 바람직하게는 1:(0-3)인 포르시토사이드 주사제가 제공된다.
본 발명에 따른 포르시토사이드 주사제는 동결 건조 분말 주사제, 액제 주사제 및 수액 제제이다.
본 발명에 따른 포르시토사이드는 90% 이상의 순도를 가지는 것이거나 주사제에 적용될 수 있는 것으로, 이는 개나리속 식물에서 추출되어 얻어질 수도 있고, 구입되거나 합성되어 얻어질 수도 있다.
본 발명에 따른 포르시토사이드 동결 건조 분말 주사제에 사용되는 약물용 보조제는 만니톨, 글루코스 및 소르비톨 중의 하나 또는 이들 중 임의의 두 물질의 혼합물인, 이른바 부형제이다. 최적의 기술적 방안은 포르시토사이드 동결 건조 분말 주사제에 아무런 부형제도 가하지 않은 것이다. 이는 포르시토사이드와 부형제의 중량비가 1:0인 것을 의미한다.
본 발명에 따른 포르시토사이드 동결 건조 분말 주사제는 하기 방법에 의해 제조되어 얻어진다: 중량비에 따라 포르시토사이드와 부형제를 혼합하고, 포르시토사이드 중량의 10 내지 50배 중량에 이르는 주사용수를 가하여 용해하고, 이후 pH 값을 3.0-6.0으로 조정하며, 정제 여과 및 초여과 후에 앰플에 이를 채우고, 표 1과 같이 표시되는 동결 건조 곡선에 따라 냉동 건조 후 수득한다.
표 1은 포르시토사이드 동결 건조 분말 주사제의 동결 건조 곡선이다.
온도(℃) 시간(h)
0- -40 2
-40 4
-40- -25 3
-25 5
-25-30 2
-30 9
본 발명에 따른 포르시토사이드 액제 주사제에 사용된 약물용 보조제는 디소듐 EDTA, 소듐-칼슘 EDTA, 칼슘 EDTA, 비타민 C 및 피로설파이트(Pyrosulfite) 중 하나 이상을 포함하는 소위 안정화제이다.
본 발명에 따른 포르시토사이드 액제 주사제는 하기 방법에 의해 제조되어 얻어진다: 주사용수에 포르시토사이드 중량의 0-5 배 중량에 해당하는 안정화제를 가하고 교반하여, 완전히 용해시킨다; 전체량의 0.5-0.05 중량%의 활성 탄소를 가하고, 교반하며, 여과하고, 탄소를 제거한다; 이후 여과액에 포르시토사이드를 가하고 완전히 용해되도록 하며, pH 값을 3.0-6.0으로 조절하고, 전체량의 0.2-0.02 중량%의 활성 탄소를 가하고, 실온에서 용액을 교반하며, 여과하고, 탄소를 제거하며, 주사용수를 여과액에 넣어 전체량까지 채운다. 이후, pH 값 및 활성 성분 함량을 측정한다. 기준이 만족되면 주사제가 맑아질 때까지 반복하여 여과하고, 각각 앰플에 이를 채운 다음, 멸균하고 포장한다.
포르시토사이드 수액 제제에 사용된 약물용 보조제는 디소듐 EDTA, 소듐-칼슘 EDTA, 칼슘 EDTA, 비타민 C 및 피로설파이트 중 하나 이상을 포함하는, 소위 안정화제이다.
본 발명에서 포르시토사이드 수액 제제는 하기 방법에 의해 제조되어 얻어진다: 주사용수에 소듐 클로라이드 또는 글루코스를 가하고 포르시토사이드 중량의 0-5 배 중량에 해당하는 안정화제를 가하고 교반하여 완전히 용해시킨다; 전체량의 0.5-0.05 중량%의 활성 탄소를 가하고, 교반하며, 여과하고, 탄소를 제거한다; 이후 여과액에 포르시토사이드를 가하고 교반하여 완전히 용해되도록 하며, pH 값을 3.0-6.0으로 조절하고, 전체량의 0.2-0.02 중량%의 활성 탄소를 가하고, 고르게 혼합하고 실온에서 용액을 교반하며, 여과하고, 탄소를 제거한다; 주사용수를 여과액에 넣어 전체량까지 채우고, pH 값 및 활성 성분 함량을 측정한다; 기준이 만족되면 주사제가 맑아질 때까지 반복하여 여과하고, 이후 각각 앰플에 이를 채운 다음, 멸균하고 포장한다.
본 발명에 따른 상기 액제 주사제와 수액 제제 제조에 있어서, 가하는 활성 탄소의 중량은 전체량의 부피에 대한 비율이다.
본 발명에 채택된 상기 기술적 방안은 하기와 같은 장점을 가진다.
1. 주사제에서 포르시토사이드를 활성 성분으로 사용하는 것은 새로운 창작에 해당한다. 포르시토사이드에 대한 화두는 그의 항균 및 항-바이러스 작용에 관한 것이었고, 더욱이, 포르시토사이드는 약물 성분으로 가능성 있는 대상으로 여겨졌지만 아직 이루어지지 않았다. 현존 기술에서 주사제의 활성 성분으로서 포르시토사이드를 이용하는 보고는 아직 없다. 보조제 종류의 선택 및 보조제의 양 등 포르시토사이드 주사제와 관련된 약학 기술이 제공되지 않았으며, 주사제의 활성 성분으로서 포르시토사이드를 취하는 것과 관련된 교시가 존재하지 않는다. 그러나, 본 발명에 따르면 엄격한 실험적 선별을 통하여, 약물용 보조제의 종류 및 보조제의 양이 결정되었고, 동결 건조 분말 주사제의 동결 건조 기술이 결정되었다.
또한, 본 발명은 다음의 기술적 선입관도 극복하였다: 일반적으로 동결 건조 분말 주사제는 제조 과정에서 종종 일정량의 보호 보조제를 첨가해야만 형태를 가질 수 있다. 하지만, 본 발명은 포르시토사이드 동결 건조 분말 주사제가 직접 동결 건조되어 비교적 양호한 형태를 가지며, 보조제를 부가하지 않고 동결 건조가 용이하게 이루어진다는 것을 보여준다. 또한 포르시토사이드 동결 건조 분말 주사제가 어떠한 약물용 보조제를 부가하지 않고서 주사제의 요구 조건을 만족할 수 있다는 것은 예상치 못한 기술적 효과이다. 따라서 기술을 단순화하여 비용 절감하였을 뿐 아니라 보조제로부터 야기되는 안전성 문제를 피할 수 있게 되었다.
본 발명은 포르시토사이드의 특징에 따라 발명되었다. 포르시토사이드는 고온에서 불안정하므로, 포르시토사이드의 활성 성분이 파괴되는 것을 막기 위해 본 발명에 적용된 모든 기술은 냉동 상태 또는 저온에서 이루어졌다. 동결 건조 분말 주사제는 푸석푸석한 재질을 가지고, 물을 가한 후 우수한 재-용해 효과를 가진다. 수액 제제와 액제 주사제 또한 보조제의 작용 하에서 양호한 안정성을 가질 수 있다.
2. 본 발명은 산업적으로 생산될 수 있다. 동시에, 본 발명은 특히, 해열 및 항-염증 분야에서 뛰어난 치료 효과를 가지고, 다양한 박테리아와 바이러스에도 효과를 가지며, 전도유망한 시장 및 사회적 이익을 가진다. 따라서 본 발명은 상당히 유용하다.
도 1은 본 발명에 따른 포르시토사이드 동결 건조 분말 주사제의 동결 건조 가공 그래프이다.
도 2는 본 발명에서 포르시토사이드의 표준 참조 물질의 액체 크로마토그램이다.
도 3은 본 발명의 포르시토사이드 동결 건조 분말 주사제 견본품의 액체 크로마토그램이다.
이하, 본 발명의 내용이 실시예에 의해 구체적으로 설명된다. 실시예 1 내지 9는 동결 건조 분말 주사제에 관한 것이고, 실시예 10 내지 14는 액제 주사제에 관한 것이며 실시예 15 내지 18은 수액 제제에 관한 것이다.
[실시예 1]
포르시토사이드 75g을 취하고, 주사용수 1200ml를 가한 뒤, 이를 교반하여 용해시키며, 0.22μm 마이크로다공성 여과막을 이용해 이를 멸균 여과하고, 다시 8000 Dal 초여과 막을 이용해 발열물질을 제거한다. 중간 분석을 행한 후에, 부족한 부피를 주사용수를 이용해 채우고, 이를 1000개의 앰플 각각에 채운다. 이들을 냉장고에 넣고 동결 건조 곡선에 따라 동결 건조시켜 이를 수득한다. 포르시토사이드의 표준 참조 물질의 액체 크로마토그램은 도 2에 나타난 바와 같다. 본 실시예에 따라 제조된 포르시토사이드 동결 건조 분말 주사제의 액체 크로마토그램은 도 3에 나타난 바와 같다.
본 실시예의 동결 건조 곡선은 다음 표 1에 나타난 바와 같다:
온도(℃) 시간(h)
0- -40 2
-40 4
-40- -25 3
-25 5
-25-30 2
-30 9
[실시예 2]
포르시토사이드와 만니톨을 각각 75g 취하여 혼합하고, 이에 주사용수 2000ml를 가한 뒤, 이를 교반하여 용해시킨다. 아세트산-소듐 아세테이트 완충 염으로 pH 값을 5.5로 조절하고, 0.22μm 마이크로다공성 여과막을 이용해 이를 멸균 여과하며, 다시 6000 Dal 초여과 막을 이용해 발열물질을 제거한다. 중간 분석을 행한 후에, 부족한 부피를 주사용수를 이용해 채우고 이를 1000개의 앰플 각각에 채운다. 이들을 냉장고에 넣고 동결 건조 곡선에 따라 동결 건조시켜 이를 수득한다. 본 실시예에 적용된 동결 건조 곡선은 실시예 1의 동결 건조 곡선과 동일하다.
[실시예 3]
포르시토사이드 50g과 글루코스 100g을 취하여 혼합하고, 이에 주사용수 1000ml를 가한 뒤, 이를 교반하여 용해시킨다. 시트르산-소듐 디하이드로젠 포스페이트 완충 염으로 pH 값을 5.0-6.0으로 조절하고, 0.22μm 마이크로다공성 여과막을 이용하여 이를 멸균 여과하며, 다시 8000 Dal 초여과 막을 이용해 발열물질을 제거한다. 중간 분석을 행한 후에, 부족한 부피를 주사용수를 이용해 채우고 이를 1000개의 앰플 각각에 채운다. 이들을 냉장고에 넣고 동결 건조 곡선에 따라 동결 건조시켜 이를 수득한다. 본 실시예에 적용된 동결 건조 곡선은 실시예 1의 동결 건조 곡선과 동일하다.
[실시예 4]
포르시토사이드 100g, 만니톨과 글루코스를 각각 75g 취하여 혼합하고, 이에 주사용수 2500ml를 가한 뒤, 이를 교반하여 용해시킨다. 아세테이트 완충 염으로 pH 값을 3.0으로 조절하고, 0.22μm 마이크로다공성 여과막을 이용해 이를 멸균 여과하며, 다시 8000 Dal 초여과 막을 이용해 발열물질을 제거한다. 중간 분석을 행한 후에, 부족한 부피를 주사용수를 이용해 채우고 이를 2000개의 앰플 각각에 채운다. 이들을 냉장고에 넣고 동결 건조 곡선에 따라 동결 건조시켜 이를 수득한다. 본 실시예에 적용된 동결 건조 곡선은 실시예 1의 동결 건조 곡선과 동일하다.
[실시예 5]
포르시토사이드, 만니톨 및 소르비톨 100g을 각각 취하여 혼합하고, 이에 주사용수 3000ml를 가한 뒤, 이를 교반하여 용해시킨다. 시트르산-소듐 디하이드로젠 포스페이트 완충 염으로 pH 값을 6.0으로 조절하고, 0.22μm 마이크로다공성 여과막을 이용해 이를 멸균 여과하며, 다시 8000 Dal 초여과 막을 이용해 발열물질을 제거한다. 중간 분석을 행한 후에, 부족한 부피를 주사용수를 이용해 채우고 이를 2000개의 앰플 각각에 채운다. 이들을 냉장고에 넣고 동결 건조 곡선에 따라 동결 건조시켜 이를 수득한다. 본 실시예에 적용된 동결 건조 곡선은 실시예 1의 동결 건조 곡선과 동일하다.
[실시예 6]
포르시토사이드와 글루코스 150g을 각각 취하여 혼합하고, 이에 주사용수 5000ml를 가한 뒤, 이를 교반하여 용해시킨다. 아세트산-소듐 아세테이트 완충 염으로 pH 값을 4.5로 조절하고, 0.22μm 마이크로다공성 여과막을 이용해 이를 멸균 여과하며, 다시 8000 Dal 초여과 막을 이용해 발열물질을 제거한다. 중간 분석을 행한 후에, 부족한 부피를 주사용수를 이용해 채우고 이를 1000개의 앰플 각각에 채운다. 이들을 냉장고에 넣고 동결 건조 곡선에 따라 동결 건조시켜 이를 수득한다. 본 실시예에 적용된 동결 건조 곡선은 실시예 1의 동결 건조 곡선과 동일하다.
[실시예 7]
포르시토사이드, 글루코스 및 소르비톨 150g을 각각 취하여 혼합하고, 이에 주사용수 6000ml를 가한 뒤, 이를 교반하여 용해시킨다. 시트르산-소듐 디하이드로젠 포스페이트 완충 염으로 pH 값을 5.5로 조절하고, 0.22μm 마이크로다공성 여과막을 이용해 이를 멸균 여과하며, 다시 8000 Dal 초여과 막을 이용해 발열물질을 제거한다. 중간 분석을 행한 후에, 부족한 부피를 주사용수를 이용해 채우고 이를 1000개의 앰플 각각에 채운다. 이들을 냉장고에 넣고 동결 건조 곡선에 따라 동결 건조시켜 이를 수득한다. 본 실시예에 적용된 동결 건조 곡선은 실시예 1의 동결 건조 곡선과 동일하다.
[실시예 8]
포르시토사이드 200g 및 소르비톨 600g을 취하여 혼합하고, 이에 주사용수 8000ml를 가한 뒤, 이를 교반하여 용해시킨다. 시트르산-소듐 디하이드로젠 포스페이트 완충 염으로 pH 값을 6.0으로 조절하고, 0.22μm 마이크로다공성 여과막을 이용해 이를 멸균 여과하며, 다시 6000 Dal 초여과 막을 이용해 발열물질을 제거한 다. 중간 분석을 행한 후에, 부족한 부피를 주사용수를 이용해 채우고 이를 4000개의 앰플 각각에 채운다. 이들을 냉장고에 넣고 동결 건조 곡선에 따라 동결 건조시켜 이를 수득한다. 본 실시예에 적용된 동결 건조 곡선은 실시예 1의 동결 건조 곡선과 동일하다.
[실시예 9]
포르시토사이드 75g, 만니톨 200g 및 글루코스 175g을 취하여 혼합하고, 이에 주사용수 3750ml를 가한 뒤, 이를 교반하여 용해시킨다. 시트르산-소듐 디하이드로젠 포스페이트 완충 염으로 pH 값을 6.0으로 조절하고, 0.22μm 마이크로다공성 여과막을 이용해 이를 멸균 여과하며, 다시 8000 Dal 초여과 막을 이용해 발열물질을 제거한다. 중간 분석을 행한 후에, 부족한 부피를 주사용수를 이용해 채우고 이를 1000개의 앰플 각각에 채운다. 이들을 냉장고에 넣고 동결 건조 곡선에 따라 동결 건조시켜 이를 수득한다. 본 실시예에 적용된 동결 건조 곡선은 실시예 1의 동결 건조 곡선과 동일하다.
[실시예 10]
주사용수에 소듐-칼슘 EDTA 2.5g을 가하고 이를 교반하여 완전히 용해시킨다; 전체량(2L)의 0.05 중량%의 활성 탄소를 가하고, 교반하며, 여과하고, 탄소를 제거한다; 75g 포르시토사이드를 가하고 이를 완전하게 용해시킨다. 시트르산-소듐 디하이드로젠 포스페이트 완충 염을 가하여 pH 값을 3.0-6.0으로 조절한다. 전체 량(2L)의 0.02 중량%의 활성 탄소를 가하고, 실온에서 용액을 교반하며, 여과하고, 탄소를 제거하고 전체량이 2L가 되도록 주사용수를 여과액에 가한다. 이후 pH 값 및 함량을 측정한다. 기준이 만족되면, 주사제가 맑아질 때까지 반복하여 여과하고, 이를 각각 1000개의 앰플에 채운 다음 멸균하고 포장한다.
[실시예 11]
주사용수에 피로설파이트 2.5g을 가하고 이를 교반하여 완전히 용해시킨다; 전체량(5L)의 0.5 중량%의 활성 탄소를 가하고, 교반하며, 여과하고, 탄소를 제거한다; 150g 포르시토사이드를 가하고 이를 완전하게 용해시킨다. 시트르산-소듐 디하이드로젠 포스페이트 완충 염을 가하여 pH 값을 3.0-6.0으로 조절한다. 전체량(5L)의 0.2 중량%의 활성 탄소를 가하고, 실온에서 용액을 교반하며, 여과하고, 탄소를 제거하고 전체량이 5L가 되도록 주사용수를 여과액에 가한다. 이후 pH 값 및 포르시토사이드의 함량을 측정한다. 기준이 만족되면, 주사제가 맑아질 때까지 반복하여 여과하고, 이를 각각 1000개의 앰플에 채운 다음 멸균하고 포장한다.
[실시예 12]
주사용수에 디소듐 EDTA 2.5g을 가하고 이를 교반하여 완전히 용해시킨다; 전체량(10L)의 0.1 중량%의 활성 탄소를 가하고, 교반하며, 여과하고, 탄소를 제거한다; 150g 포르시토사이드를 가하고 이를 완전하게 용해시킨다. 시트르산-소듐 디하이드로젠 포스페이트 완충 염을 가하여 pH 값을 3.0-6.0으로 조절한다. 전체 량(10L)의 0.1 중량%의 활성 탄소를 가하고, 실온에서 용액을 교반하며, 여과하고, 탄소를 제거하고 전체량이 10L가 되도록 주사용수를 여과액에 가한다. 이후 pH 값 및 포르시토사이드의 함량을 측정한다. 기준이 만족되면, 주사제가 맑아질 때까지 반복하여 여과하고, 이를 각각 1000개의 앰플에 채운 다음 멸균하고 포장한다.
[실시예 13]
주사용수에 비타민 C 225g을 가하고 이를 교반하여 완전히 용해시킨다; 전체량(5L)의 0.4 중량%의 활성 탄소를 가하고, 교반하며, 여과하고, 탄소를 제거한다; 75g 포르시토사이드를 가하고 이를 완전하게 용해시킨다. 시트르산-소듐 디하이드로젠 포스페이트 완충 염을 가하여 pH 값을 3.0-6.0으로 조절한다. 전체량(5L)의 0.05 중량%의 활성 탄소를 가하고, 실온에서 용액을 교반하며, 여과하고, 탄소를 제거하고 전체량이 5L가 되도록 주사용수를 여과액에 가한다. 이후 pH 값 및 함량을 측정한다. 기준이 만족되면, 주사제가 맑아질 때까지 반복하여 여과하고, 이를 각각 1000개의 앰플에 채운 다음 멸균하고 포장한다.
[실시예 14]
주사용수에 비타민 C 375g을 가하고 이를 교반하여 완전히 용해시킨다; 전체량(10L)의 0.1 중량%의 활성 탄소를 가하고, 교반하며, 여과하고, 탄소를 제거한다; 75g 포르시토사이드를 가하고 이를 완전하게 용해시킨다. 시트르산-소듐 디하이드로젠 포스페이트 완충 염을 가하여 pH 값을 3.0-6.0으로 조절한다. 전체 량(10L)의 0.2 중량%의 활성 탄소를 가하고, 실온에서 용액을 교반하며, 여과하고, 탄소를 제거하고 전체량이 10L가 되도록 주사용수를 여과액에 가한다. 이후 pH 값 및 포르시토사이드의 함량을 측정한다. 기준이 만족되면, 주사제가 맑아질 때까지 반복하여 여과하고, 이를 각각 1000개의 앰플에 채운 다음 멸균하고 포장한다.
[실시예 15]
주사용수에 소듐 클로라이드 9.0g과 소듐-칼슘 EDTA 0.1g을 가하고 이를 교반하여 완전히 용해시킨다; 전체량(1L)의 0.05 중량%의 활성 탄소를 가하고, 교반하며, 여과하고, 탄소를 제거한다; 0.6g 포르시토사이드를 가하고 이를 교반하여 완전하게 용해시킨다; 시트르산-소듐 디하이드로젠 포스페이트 완충 염을 가하여 pH 값을 3.0-6.0으로 조절한다; 전체량(1L)의 0.02 중량%의 활성 탄소를 가하고, 골고루 섞고, 실온에서 용액을 교반하며, 여과하고, 탄소를 제거한다; 전체량이 1L가 되도록 주사용수를 여과액에 가한다. 이후 pH 값 및 포르시토사이드의 함량을 측정한다. 기준이 만족되면, 주사제가 맑아질 때까지 반복하여 여과하고, 이를 각각 4개의 병에 채운 다음 멸균하고 포장한다.
[실시예 16]
주사용수에 소듐 클로라이드 9.0g과 피로설파이트 0.1g을 가하고 이를 교반하여 완전히 용해시킨다; 전체량(1L)의 0.3 중량%의 활성 탄소를 가하고, 교반하며, 여과하고, 탄소를 제거한다; 0.3g 포르시토사이드를 가하고 이를 교반하여 완 전하게 용해시킨다; 시트르산-소듐 디하이드로젠 포스페이트 완충 염을 가하여 pH 값을 3.0-6.0으로 조정한다; 전체량(1L)의 0.05 중량%의 활성 탄소를 가하고, 골고루 섞고, 실온에서 용액을 교반하며, 여과하고, 탄소를 제거한다; 전체량이 1L가 되도록 주사용수를 여과액에 가한다. 이후 pH 값 및 포르시토사이드의 함량을 측정한다. 기준이 만족되면, 주사제가 맑아질 때까지 반복하여 여과하고, 이를 각각 4개의 병에 채운 다음 멸균하고 포장한다.
[실시예 17]
주사용수에 글루코스 50g과 비타민 C 0.9g을 가하고 이를 교반하여 완전히 용해시킨다; 전체량(2L)의 0.05 중량%의 활성 탄소를 가하고, 교반하며, 여과하고, 탄소를 제거한다; 0.3g 포르시토사이드를 가하고 이를 교반하여 완전하게 용해시킨다; 시트르산-소듐 디하이드로젠 포스페이트 완충 염을 가하여 pH 값을 3.0-6.0으로 조정한다; 전체량(2L)의 0.1 중량%의 활성 탄소를 가하고, 골고루 섞고, 실온에서 용액을 교반하며, 여과하고, 탄소를 제거한다; 전체량이 2L가 되도록 주사용수를 여과액에 가한다. 이후 pH 값 및 포르시토사이드의 함량을 측정한다. 기준이 만족되면, 주사제가 맑아질 때까지 반복하여 여과하고, 이를 각각 4개의 병에 채운 다음 멸균하고 포장한다.
[실시예 18]
주사용수에 글루코스 100g과 비타민 C 1.5g을 가하고 이를 교반하여 완전히 용해시킨다; 전체량(1L)의 0.5 중량%의 활성 탄소를 가하고, 교반하며, 여과하고, 탄소를 제거한다; 0.3g 포르시토사이드를 가하고 이를 교반하여 완전하게 용해시킨다; 시트르산-소듐 디하이드로젠 포스페이트 완충 염을 가하여 pH 값을 3.0-6.0으로 조정한다; 전체량(1L)의 0.1 중량%의 활성 탄소를 가하고, 골고루 섞고, 실온에서 용액을 교반하며, 여과하고, 탄소를 제거한다; 전체량이 1L가 되도록 주사용수를 여과액에 가한다. 이후 pH 값 및 포르시토사이드의 함량을 측정한다. 기준이 만족되면, 주사제가 맑아질 때까지 반복하여 여과하고, 이를 각각 4개의 병에 채운 다음 멸균하고 포장한다.
이하의 약력학적 실험의 조합에 의해 본 발명에 따른 포르시토사이드 주사제 가 해열 및 항-염증에 대한 우수한 치료 효과가 있음이 구체적으로 설명될 것이다.포르시토사이드 수액 제제에 대한 약력학적 결과는 포르시토사이드 액제 주사제의 결과를 참고한다.
1.1 해열에 대한 약력학적 실험(2,4-디니트로페놀에 의해 열이 야기된 쥐의 해열 실험)
SD 쥐 48마리를 무작위로 4군으로 분리하여, NS 대조군, 쌍황련(雙黃連, SHL) 대조군, 실시예 1 내지 9 중 하나에 따라 제조된 포르시토사이드 동결 건조 분말 주사제군, 실시예 10 내지 14 중 하나에 따라 제조된 포르시토사이드 액제 주사제군으로 분류한다. 실험 전, 각 쥐의 체온을 두 번 측정하고, 평균값을 구하여 그들의 기초 체온으로 한다. 각 군의 쥐들에게 임상적 하루 용량의 6배 양에 상당하는 10ml/(kg·d)의 약물을 꼬리 정맥을 통해 주입한 후에 바로 임시 제조된 1.5 mg/ml의 2,4-디니트로페놀 1ml/kg을 쥐의 등에 피하 주사하고, 동물의 체온을 투약 후 0.5, 1, 1.5, 2, 3 및 4시간(h)에 측정하고 기록한다.
실험 결과를 보면: 포르시토사이드 동결 건조 분말 주사제군을 NS 대조군과 비교할 때 투약 0.5시간 후 즉시 현저한 차이가 나타난다(p<0.05). 투약 1시간-2시간 후, 포르시토사이드 액제 주사제군과 포르시토사이드 동결 건조 분말 주사제군을 NS 대조군과 비교할 때 모두 서로 다른 정도의 현저한 차이가 나타난다(p<0.05, p<0.01). 투약 0.5 시간-3 시간 후 쌍황련 대조군을 NS 대조군과 비교할 때 차이가 나타나고(p<0.01, p<0.05), 투약 4시간 후에는 NS 대조군과 비교할 때 해열 효과 차이가 나타나지 않는다. 상기 얻은 결과는 표 2에 개시된다.
Figure 112009046226317-PCT00002
주: NS 대조군과 비교, *P<0.05, **P<0.01
1.2 항-염증에 대한 약력학적 실험
1.2.1 자일렌(Xylene)에 의해 야기된 쥐의 귀 부종에 대한 포르시토사이드 주사제의 효과
쥐 48마리를 무작위로 4군으로 분리하며, 상술한 해열에 대한 약력학적 실험과 동일하게 군을 분류한다. 임상적 하루 용량의 10배 양에 상당하는 10ml/(kg·d)의 주사제를 4일 동안 투약한다. 마지막 투약 후 30분(min) 후에, 각 쥐의 왼쪽 귀에는 50μl 자일렌을 바르고, 오른쪽 귀는 공백 대조군으로 남긴다. 염증이 야기된 후 15분 지난 다음 쥐를 죽이고, 양쪽 귀를 자르고, 펀처(puncher)로 양쪽 귀의 동일한 부위를 7mm 직경의 조각으로 구멍을 뚫어 잘라낸 뒤, 상기 조각의 중량을 측정하고 부종 정도 및 부종 억제 비율을 계산한다.
부종 정도 = 왼쪽 귀 조각 중량 - 오른쪽 귀 조각 중량
공백 대조군의 부종 정도 - 투약군의 부종 정도
부종 억제율 = ----------------------------------------------- × 100%
공백 대조군의 부종 정도
상기 실험을 보면: NS 군의 쥐들은 왼쪽 귀가 빨갛게 붓고, 귀의 부종 정도가 0.0145±0.0037g에 달하는 반면, 각각의 포르시토사이드 주사제군의 쥐와 쌍황련 대조군의 귀의 부종 정도는 NS 대조군의 부종 정도보다 모두 낮다. 이들 모두는 NS 대조군과 비교할 때 서로 다른 현저한 차이를 나타낸다(p<0.05, p<0.01). 상기 얻은 결과는 표 3에 개시된다.
자일렌으로 야기된 쥐의 귀의 부종에 대한 포르시토사이드 주사제의 영향
군 수 부종 정도(
Figure 112009046226317-PCT00003
±s,g)		 부종 억제율%
NS 군 12 0.0145±0.0037
쌍황련 대조군 12 0.0099±0.0033** 31.7
포르시토사이드 액제 주사제군 12 0.0109±0.0028* 25.8
포르시토사이드 동결 건조 분말 주사제군 12 0.0087±0.0039* 40.0
주: NS 대조군과의 비교, *P<0.05, **P<0.01
1.2.2 혈관 투과성에 대한 포르시토사이드 주사제의 영향 실험
수컷과 암컷을 동일한 수로 하여 18 내지 22g 중량 범위의 48마리 쥐를 무작위로 4군으로 분리하며 상술한 해열에 대한 약력학적 실험과 동일하게 군을 분류한다. 약물 투약 1시간 후에, 0.5%의 에반스 블루 생리 식염수(Evans Blue Normal Saline) 0.1ml/10g을 꼬리 정맥 주사로 투여한다. 쥐마다 0.6% 아세트산을 0.20ml씩 복강 내 주사하고, 20분 후, 경추를 깨뜨려서 쥐를 죽인다. 이후 가위로 복부의 피부와 근육을 자르고, 6ml 생리 식염수로 복강을 3회 세척한 뒤, 피펫으로 세척액을 빨아들여 합친 후 10ml까지 생리 식염수를 가하며, 3000rpm의 속도로 15분간 원심 분리한다. 상층부의 깨끗한 용액을 제거하고 590nm에서 비색 결정을 하며, OD 값을 기록하고 통계적 분석을 행한다.
실험 결과를 보면: 포르시토사이드 액제 주사제군과 포르시토사이드 동결 건조 분말 주사제군을 NS 대조군과 비교할 때, 현저한 차이가 나타나고(p<0.05), 쌍황련 대조군을 NS 대조군과 비교할 때 현저한 차이가 나타난다(p<0.05). 상기 얻은 결과는 표 4에 개시된다.
복강 내 아세트산 주사 후 쥐의 복강에서의 혈관 투과성 향상에 대한 포르시토사이드 주사제의 영향
군 수 중량 OD 값
NS 군 10 21.98±1.14 0.0883±0.0208
쌍황련 대조군 10 22.05±1.07 0.0667±0.0155*
포르시토사이드 액제 주사제군 10 22.03±1.20 0.0690±0.0140*
포르시토사이드 동결 건조 분말 주사제군 10 22.14±0.96 0.0685±0.0131*
주: NS 대조군과의 비교, *P<0.05, **P<0.01
이하에서 동결 건조 주사제를 실시예로 하여 약물용 보조제의 선택, 제조 방법 중 pH 값의 선택, 및 동결 건조 곡선의 선택에 대하여 구체적으로 설명하고, 가속 시험에 의해 포르시토사이드 동결 건조 분말 주사제의 안정성에 대해 구체적으로 설명한다.
2.1 부형제의 선택
동결 건조 분말 주사제에서 부형제로 일반적으로 사용되는 것은 만니톨, 글루코스, 소르비톨 등이다. 적합한 부형제의 종류를 선택하기 위한 실험이 설계되었다. 상기 얻은 결과는 표 5에 개시된다.
포르시토사이드 동결 건조 분말 주사제에서의 부형제 선택 실험
부형제 종류 앰플 부피 재용해성 산물의 외관 용해성
부형제 부가하지 않음 2ml 양호 옅은 노란색 덩어리, 비교적 푸석함 양호
부형제 부가하지 않음 1.5ml 양호 옅은 노란색 덩어리, 푸석함 양호
10% 만니톨 1.5ml 양호 옅은 노란색 덩어리, 약간 조밀함 양호
20% 만니톨 1.5ml 양호 옅은 노란색 덩어리, 비교적 조밀함 양호
30% 만니톨 1.5ml 양호 아이보리색 조밀한 덩어리 양호
50% 만니톨 1.5ml 양호 아이보리색 조밀한 덩어리 양호
5% 글루코스 1.5ml 양호 수축됨 양호
10% 글루코스 1.5ml 양호 수축됨 양호
5% 소르비톨 1.5ml 양호 아이보리색 조밀한 덩어리 양호
포르시토사이드 동결 건조 분말 주사제의 부형제 용량 실험
포르시토사이드 부가한 부형제의 양(%)
부가하지 않음 50 100 200 300 400 500
성형성 일반 일반 양호 양호 양호 일반 비교적 불량
용해성 양호 양호 양호 양호 양호 일반 일반
투명도 양호 양호 양호 일반 일반 비교적 불량 비교적 불량
부가한 부형제의 양에 대한 연구는 포르시토사이드와 부형제의 중량비가 1:(0-5)일 때 모든 동결 건조 분말의 형태가 형성될 수 있다는 것을 보여준다. 그러나, 상기 중량비가 1 : 0-3일 때 동결 건조 분말의 성형성, 용해성 및 재용해 후 투명도는 더 좋아진다. 본 발명에 따르면 부형제를 부가하지 않고 직접적인 동결 건조에 의해 양호한 외형, 용해성 및 높은 투명도를 가지는 분말을 얻을 수 있다. 그리고 본 방법에 따르면 동결 건조가 비교적 용이하다.
2.2 pH 값의 선택
적량의 포르시토사이드를 취하고, 물을 가하여 용해시킨다. 각각 pH 값을 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0으로 조정한 다음, 포르시토사이드 함량에 대한 pH 값의 영향을 조사하기 위해 HLPC를 사용하여 다른 pH 값에서 포르시토사이드의 피크 면적 값을 결정한다.
상기 결과를 보면: pH 값이 4.5일 때, 포르시토사이드는 가장 높은 함량을 가지고 pH 값이 3.0-6.0인 범위 내의 포르시토사이드 함량은 많이 변하지 않는다(표 7 참조). 따라서 본 발명의 동결 건조 분말 주사제의 pH 값은 3.0-6.0의 사이값으로 조절된다.
pH 값의 선택에 대한 실험 결과
pH 값 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0
피크 면적 1410.0 1499.0 1519.8 1523.1 1494.5 1480.6 1423.5
2.3 동결 건조 가공 곡선의 선택
2.3.1 냉동 온도 선택
일반적으로, 선반의 온도는 산물의 공융점보다 5℃-15℃ 더 낮다. 상기 측정 결과에 따르면, 상기 산물의 공융점은 -20℃이고, 그래서 냉동 온도는 -35℃ 이하이어야 하며 냉동 온도로 -40℃가 선택되었다.
2.3.2 냉동 시간 선택
본 발명에 따른 동결 건조 분말 주사제의 충전량은 1.5ml이다. 실험에 따르면, 본 발명에 따른 동결 건조 분말 주사제를 -40℃ 이하에서 완전하게 냉동시키기 위해 약 4시간이 소요된다.
2.3.3 승화 속도율 및 건조 시간
실험에 따르면: -25℃ 이하의 온도에서, 제 1 단계로 5시간 동안 건조시키고 제 2 단계로 30℃ 이하의 온도에서 9시간 동안 더 건조시키는 경우, 본 발명에 따른 동결 건조 분말 주사제의 수분 함량 요구가 충족될 수 있다.
이상에서 선별된 최적의 기술에 따라 동결 건조 분말 주사제 3군을 제조하고, 각각을 앰플에 1.5ml를 채우고 동결 건조시킨다. 사전에 선별된 동결 건조 가공 곡선은 도 1에 나타난다
사전에 선별된 동결 건조 가공 곡선에 따라 완성된 산물의 10군에 대하여 동결 건조와 관련된 수분 등의 수치를 검사한다. 상기 검사 결과는 표 8에 나타난다. 상기 결과는 모든 최종 산물이 기준에 부합한다는 것을 보여주고 상기 곡선이 적합하다는 것을 증명한다.
최종 산물의 동결 건조 결과에 대한 관찰
최종 산물 제품 번호 성상 수분 함량(%) 포르시토사이드 함량 (%)
2006060601 기준 부합 3.24 92.00
2006060602 기준 부합 3.68 92.05
2006060603 기준 부합 3.71 91.89
2006060801 기준 부합 3.15 91.93
2006060802 기준 부합 3.57 92.08
2006060803 기준 부합 3.81 91.92
2006060804 기준 부합 3.09 92.31
2006061101 기준 부합 3.60 91.71
2006061102 기준 부합 3.25 92.15
2006061103 기준 부합 2.91 92.07
2.4 가속 시험
가속한 약물의 화학적 또는 물리적 변화를 통해, 약제의 안정성을 조사하고, 처방 디자인, 기술 개선, 품질 연구, 포장 개선, 운송 및 저장 분야에서 필요한 정보를 제공한다. 관찰 조건은 다음과 같다:
포장: 시장에서 판매될 포장(페니실린 병 + 부틸 고무 마개)
온도: 40℃±2℃
습도: 75%±5%
가속 시험 결과
제형 가속 시험
0 일 15 일 1 달 2 달 3 달
동결 건조 분말 주사제 성상 옅은 노란색의 고체 분말 옅은 노란색의 고체 분말 옅은 노란색의 고체 분말 옅은 노란색의 고체 분말 옅은 노란색의 고체 분말
함량（%） 93.0 92.9 92.8 92.5 92.1
가속 시험의 결과는 표 9에 나타난다. 시험 결과로부터, 동결 건조 분말 상태에 있는 포르시토사이드 동결 건조 분말 주사제가 우수한 안정성을 가지며 그것의 성상 및 함량이 많이 변하지 않아 주사제에 대한 요구 사항을 만족할 수 있다는 것을 알 수 있다.
이하 액제 주사제와 수액 제제를 실시예로 하여, 약물용 보조제의 선택 및 제조 방법 중에서의 pH 값 선택에 대해 구체적으로 설명하고, 가속 시험을 통해 포르시토사이드 동결 건조 분말 주사제의 안정성에 대해 구체적으로 설명한다.
2.5 안정제의 선택
액제 주사제 및 수액 제제에서 일반적으로 사용되는 안정제는 디소듐 EDTA, 소듐-칼슘 EDTA, 칼슘 EDTA, 비타민 C 및 피로설파이트이다. 적합한 안정제의 종류 및 용량을 선택하기 위한 실험이 디자인되었다. 상기 얻은 결과는 표 10에 개시된다.
포르시토사이드 액제 주사제 및 수액 제제의 안정제 선택 실험
안정제 종류 사용량 （주 제제:안정제) 산물 외관 안정성
디소듐 EDTA 1：0.2 옅은 노란색의 투명 액체 양호
1：0.5 옅은 노란색의 투명 액체 우수
소듐-칼슘 EDTA 1：0.5 옅은 노란색의 투명 액체 양호
1：1 옅은 노란색의 투명 액체 양호
칼슘 EDTA 1：0.3 옅은 노란색의 투명 액체 양호
1：0.5 옅은 노란색의 투명 액체 양호
비타민 C 1：2 옅은 노란색의 투명 액체 우수
1：5 옅은 노란색의 투명 액체 양호
피로설파이트 1：1 옅은 노란색의 투명 액체 양호
1：3 옅은 노란색의 투명 액체 우수
상기 결과를 보면: 액제 주사제 및 수액 제제는 포르시토사이드와 안정제의 중량비가 1:0-5일 때 안정하게 유지될 수 있고 상기 중량비가 1:0-3일 때 더 안정하게 유지될 수 있다.
2.6 pH 값의 선택
동결 건조 분말 주사제의 pH 값의 선택과 동일하며, 본 발명에 따른 동결 건조 분말 주사제의 pH 값은 3.0-6.0으로 조절된다.
2.7 가속 시험
가속한 약물의 화학적 또는 물리적 변화를 통하여, 약제의 안정성을 조사하고, 처방 디자인, 기술 개선, 품질 연구, 포장 개선, 운송 및 저장 분야에서 필요한 정보를 제공한다. 관찰 조건은 다음과 같다:
포장: 시장에서 판매될 포장(앰플 또는 수액 병)
온도: 40℃±2℃
습도: 75%±5%
가속 시험 결과
제형 가속 시험
0 일 15 일 1 달 2 달 3 달
액제 주사제 성상 옅은 노란색의 투명 액체 옅은 노란색의 투명 액체 옅은 노란색의 투명 액체 옅은 노란색의 투명 액체 옅은 노란색의 투명 액체
함량（%） 92.6 92.1 92.0 92.2 91.8
수액 제제 성상 옅은 노란색의 투명 액체 옅은 노란색의 투명 액체 옅은 노란색의 투명 액체 옅은 노란색의 투명 액체 옅은 노란색의 투명 액체
함량（%） 92.2 92.0 91.9 92.0 91.5
가속 시험 결과는 표 11에 나타난다. 시험 결과로부터,액제 주사제 및 수액 제제 상태에 있는 동안, 포르시토사이드 액제 주사제가 우수한 안정성을 가지며, 그것의 성상 및 함량이 많이 변하지 않아 주사제에 대한 요구 사항을 만족할 수 있다는 것을 알 수 있다.

Claims (10)

  1. 포르시토사이드(Forsythoside)와 약물용 보조제로 제조되고, 포르시토사이드와 약물용 보조제의 중량비가 1:(0-5)인 것을 특징으로 하는 포르시토사이드 주사제.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 포르시토사이드와 상기 약물용 보조제의 중량비가 1:(0-3)인 것을 특징으로 하는 포르시토사이드 주사제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 주사제는 동결 건조 분말 주사제, 액제 주사제 또는 수액 제제인 것을 특징으로 하는 포르시토사이드 주사제.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 동결 건조 분말 주사제의 상기 약물용 보조제는 만니톨, 글루코스 및 소르비톨 중 하나 또는 이들 중 두 개의 혼합물인 것을 특징으로 하는 포르시토사 이드 주사제.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 포르시토사이드와 상기 약물용 보조제의 중량비가 1:0인 것을 특징으로 하는 포르시토사이드 주사제.
  6. 제4항 또는 제5항의 포르시토사이드 주사제 제조 방법으로서,
    상기 포르시토사이드와 상기 약물용 보조제를 중량비에 따라 혼합하고, 상기 포르시토사이드 중량의 10-50배의 주사용수를 가하여 용해시킨 다음, pH 값을 3.0-6.0으로 조정하고, 정제 여과 및 초여과 후 앰플에 이를 채우고,
    다음의 동결 건조 곡선에 따라 동결 건조시켜 수득하는 것을 특징으로 하는 포르시토사이드 주사제 제조 방법.
    온도(℃) 시간(h) 0- -40 2 -40 4 -40- -25 3 -25 5 -25-30 2 -30 9
  7. 제3항에 있어서,
    상기 포르시토사이드 액제 주사제에 사용되는 약물용 보조제는 디소듐 EDTA, 소듐-칼슘 EDTA, 칼슘 EDTA, 비타민 C 및 피로설파이트(pyrosulfite) 중 하나 이상인 것을 특징으로 하는 포르시토사이드 주사제.
  8. 제7항의 포르시토사이드 주사제 제조 방법으로서,
    포르시토사이드 중량의 0-5배 중량에 상당하는 약물용 보조제를 주사용수에 가하고, 완전히 용해될 때까지 용액을 교반하는 단계;
    전체량의 0.5-0.05 중량%의 활성 탄소를 가하고, 교반하며, 여과하고, 탄소를 제거하는 단계;
    상기 포르시토사이드를 가하고 이를 완전히 용해되도록 하며, pH 값을 3.0-6.0으로 조절하는 단계;
    전체량의 0.2-0.02 중량%의 활성 탄소를 가하고, 실온에서 용액을 교반하며, 여과하고, 탄소를 제거하는 단계;
    상기 전체량까지 주사용수를 여과액에 보충해 넣고, pH 값 및 활성 성분 함량을 측정하며,
    기준이 만족되면 주사제가 맑아질 때까지 반복하여 여과하고, 앰플에 이를 채운 다음, 멸균하고 포장하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 포르시토사이드 주사제 제조 방법.
  9. 제3항에 있어서,
    상기 포르시토사이드 수액 제제에 사용되는 약물용 보조제는 디소듐 EDTA, 소듐-칼슘 EDTA, 칼슘 EDTA, 비타민 C 및 피로설파이트 중 하나 이상인 것을 특징으로 하는 포르시토사이드 주사제.
  10. 제9항의 포르시토사이드 주사제 제조 방법으로서,
    주사용수에 소듐 클로라이드 또는 글루코스를 가하고 포르시토사이드 중량의 0-5배 중량의 약물용 보조제를 가하여, 완전하게 용해될 때까지 용액을 교반하는 단계;
    전체량의 0.5-0.05 중량%의 활성 탄소를 가하고, 교반하며, 여과하고, 탄소를 제거하는 단계;
    포르시토사이드를 가하고 완전히 용해되도록 하며, pH 값을 3.0-6.0으로 조절하는 단계;
    전체량의 0.2-0.02 중량%의 활성 탄소를 가하고, 골고루 섞은 뒤 실온에서 용액을 교반하며, 여과하고, 탄소를 제거하는 단계;
    상기 전체량까지 주사용수를 여과액에 보충해 넣고, pH 값 및 활성 성분 함량을 측정하며,
    기준이 만족되면 주사제가 맑아질 때까지 반복하여 여과하고, 앰플에 이를 채운 다음, 멸균하고 포장하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 포르시토사이드 주사제 제조 방법.
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