JP4521192B2

JP4521192B2 - 心・脳血管病および眼底病の治療のための漢方薬注射剤ならびにその製造方法

Info

Publication number: JP4521192B2
Application number: JP2003587400A
Authority: JP
Inventors: ザン，ルイジアン
Original assignee: ワン，マオジアン
Priority date: 2002-04-23
Filing date: 2003-04-21
Publication date: 2010-08-11
Anticipated expiration: 2023-04-21
Also published as: KR20050003378A; EP1502595B1; EP1502595A4; AU2003236145A1; MXPA04010579A; CN1171610C; WO2003090767A1; RU2004131195A; RU2322997C2; US20050244514A1; DE60312505T2; EP1502595A1; CN1377689A; AU2003236145B2; JP2005529133A; KR100897656B1; DE60312505D1; CA2487245A1; US7163704B2; BR0309595A

Description

本発明は、漢方薬注射剤およびその製造方法に関する。より詳細には、心・脳血管病および眼底病の治療に適している、凍結乾燥したIxeris Sonchifolia Hance注射剤粉末およびその製造方法に関する。

従来、心・脳血管病および眼底病の治療に適用している漢方薬注射剤にIxeris Sonchifolia Hance注射剤がある。臨床に使用しているIxeris Sonchifolia Hance注射剤は、淡黄褐色の透明液体であり、キク科植物苦ちょう子（抱茎苦しょく菜、Ixeris Sonchifolia Hance）に由来し、草全体を原料として抽出した静脈内注射用注射剤である。その主な薬用成分がフラボンとアデノシンとである。苦ちょう子植物に含まれているアデノシンはフラボンに共存しているため、薬理学および臨床分野では心・脳血管疾患の治療に対して顕著に補足的な効果を示すことがテストにより実証されている。Ixeris Sonchifolia Hance注射剤について、その薬理的なメカニズムとして、例えば、１．冠心病、狭心症、息苦しい呼吸急促、心筋梗塞の治療における冠状動脈血流量の増加、心血管抵抗の低下、心筋梗塞の抵抗、側副循環の増加、心筋酵素消耗の低減、心臓微循環の改善、２．脳梗塞（脳血栓形成）の治療における血小板凝集機能の低下、フィブリノリジンの活性化賦与、血栓形成の抑制、血漿・血清粘度の低下、赤血球電気泳動速度の増大、脳血管抵抗の低下、脳血容量の増加、神経機能レストレーションの促進、３．眼底病の治療、例えば、中心視網膜炎、視神経萎縮、視網膜色素変性など疾患の治療における、細菌による微循環障害の改善、高分子デキストランによる全身微循環障害の改善、眼底微循環の改善、眼底動脈血管の拡張が挙げられる。

しかしながら、Ixeris Sonchifolia Hance注射剤は貯蔵安定性が低くて、貯蔵時間が短く、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）および誘導化法でアデノシンとフラボンとの含有量を測定した場合、水性溶液注射剤に対して製造前および製造後におけるアデノシンとフラボンとの含有量がそれぞれ１５．０μｇ／ｍｌから６．７μｇ／ｍｌ、０．２５ｍｇ／ｍｌから０．１６９ｍｇ／ｍｌに下がり、投与量の損失率が５５．３％と３２．４％とになる。６ヶ月後、アデノシンの含有量が６．５μｇ／ｍｌ、フラボンの含有量が０．１３３ｍｇ／ｍｌに下がる。また、５．０７ｍｇ／ｍｌのフラボンと２４．３７μｇ／ｍｌのアデノシンとを取って得られたIxeris Sonchifolia Hance注射液に対して、８０℃の恒温箱で１０日間の加速ストレステストを実行して、フラボンおよびアデノシンの含有量を測定した。この場合、フラボンとアデノシンとの含有量はそれぞれ３．１６ｍｇ／ｍｌ、１２．１８μｇ／ｍｌだけ残っている（表１）。フラボンおよびアデノシン２種の有効成分が製造中または貯蔵中において多く損失するため、治療効果が発揮できない。またIxeris Sonchifolia Hance注射用溶液は色がよく変化し、原料から抽出して得られる生成物から注射用水性溶剤を製造する際に、紫外分光光度計で４００ｎｍにおける吸収値は、滅菌前の０．３３８、滅菌後の０．４２３と測定された。また６ヶ月静置した場合、０．４４３となる。その色が深く、高速液体クロマトグラフィーによる類似度が低くなる。同一の原料より抽出した抽出物から得られる各バッチ番号の注射用水性溶剤は、その高速液体クロマトグラフィーで大きな差が存在する。購入した薬剤をサンプルとしてランダムに使って、その注射用水性溶剤（バッチＮｏ．２００００３０３、Ｎｏ．２００００５０３、Ｎｏ．２００１０１２０）の安定性について、フラボンの含有量がそれぞれ０．２７ｍｇ／ｍｌ、０．５１ｍｇ／ｍｌ、０．３０ｍｇ／ｍｌであるが、アデノシンの含有量がそれぞれ１．１１μｇ／ｍｌ、０．１４７μｇ／ｍｌ、０．００μｇ／ｍｌである。
曹春林、《中▲葯▼制剤学》１９８６年１１月第１版、上海科学技▲術▼出版社出版、第１０４−１０５頁

上述したことから、Ixeris Sonchifolia Hance注射用水性溶剤は、製造および貯蔵など多くの影響を受け易く、注射用水性溶剤の品質性が低く、Ixeris Sonchifolia Hance注射剤の治療効果を発揮できない。

本発明は、Ixeris Sonchifolia Hance注射用水性溶剤自体に存在する問題を解消するため、製剤品質の安定性がよく、アデノシンおよびフラボンの有効成分が損失しにくく、臨床上で薬物に使用する安全性、有効性、貯蔵安定性が優れる心・脳血管病および眼底病の治療のための漢方薬注射剤およびその製造方法を提供することを目的にする。

本発明は、以下のように、凍結乾燥したIxeris Sonchifolia Hance注射剤粉末であり、フラボンおよびアデノシンの重量比が、５ｍｇ：１５μｇまたは５ｍｇ：３０μｇであることを特徴とする心・脳血管病および眼底病の治療のための漢方薬注射剤を提供する。

本発明によれば、洗浄した苦ちょう子（Ixeris Sonchifolia Hance）に２５〜３０倍の水を加え、３時間煎じて濾過後、さらに細かく濾過し、濾過液を１ｍｌ原生薬ごとに０．５ｇまで濃縮し、濃縮液を４０℃以下に冷却し、攪拌しながら１０％の酸化カルシウムエマルジョンを添加することによりｐＨ１０〜１１に調節して濾過し、沈殿物の重さを量り、該沈殿物を５．３倍のアルコール中に懸濁し、２５％の硫酸溶液を添加することによりｐＨ３〜４に調節し、さらに十分に攪拌して濾過し、濾過液に４０％の水酸化ナトリウム溶液を添加することによりｐＨ７〜７．５に調節して濾過し、濾過液からアルコールを回収して十分に揮発させ、注射用の水を添加して１ｍｌ原生薬ごとに４ｇとし、−８℃以下で１２時間冷蔵した後に濾過し、０．１〜０．２％活性炭を入れて１５分煮て、−５℃以下に２４時間以上静置した後に濾過し、ｐＨ７〜７．５に調節し、カードボード（cardboard)、焼結ファンネル（sintered funnel）および微孔質膜（孔径０．４５μｍ）により濾過し、バイアル中で封入・滅菌（１１５℃、３０分）して抽出物を得て、該抽出物に安定剤または担持剤を添加して、攪拌することにより完全に溶解させ、さらに注射用活性炭を加えて濾過し、透明な溶液をバイアルまたはアンプルに分割して封入し、−４０〜−６０℃で１〜３時間予備冷凍して、乾燥のために真空下（真空度１〜２０Ｐａ）で２０〜４０時間、２５〜４０℃に上昇させて乾燥させ、Ixeris Sonchifolia Hance注射剤粉末を得る。

本発明は、上述したIxeris Sonchifolia Hance注射液自体を安定化させ、かつアデノシンおよびフラボンの含有量が損失し易いという欠点を解消することだけではなく、臨床用医薬物の有効性、貯蔵安定性が優れるという効果を有している。

実施例１
洗浄した苦ちょう子（抱茎苦しょく菜）１ｋｇを煮沸ポットの中に入れ、２５〜３０倍の水を加え、３時間煮て、濾過後、さらに細かく濾過する。濃縮用缶の中で濃縮処理する。濾過液を１ｍｌ原生薬ごとに０．５ｇまで濃縮する。濃縮液を３９℃以下に置き、冷却し、攪拌しながら、１０％の酸化カルシウムエマルジョンを添加することによりｐＨ１０に調節し、濾過後、沈殿物の重さを量る。沈殿物を５．３倍のアルコール中に懸濁し、２５％の硫酸溶液を添加することによりｐＨ３に調節し、さらに十分に攪拌して濾過する。濾過液に４０％の水酸化ナトリウム溶液を添加することによりｐＨ７に調節し、濾過後、アルコールを回収して、十分に揮発させ、注射用の水を添加して、１ｍｌ原生薬ごとに４ｇを得る。−９℃以下に１２時間冷蔵した後に濾過する。０．１％活性炭を入れ、１５分間煮沸し、さらに−５℃以下に１２時間以上静置した後に濾過する。ｐＨ７に調節し、またカードボード（cardboard)、焼結ファンネル（sintered funnel）および微孔質膜（孔径０．４５μｍ）により濾過する。バイアル中に封入、滅菌（１１５℃、３０分）し、抽出物を得る。この抽出物を取り、０．０５％エチレンジアミン四酢酸二ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムの安定剤を添加して、攪拌することにより完全に溶解させ、さらに０．１％注射用活性炭を加入した後に濾過し、透明な溶液を得る。またはバイアルまたはアンプルに分割して封入する。また−４０℃で２ｍｌごとに３時間予備冷凍して、乾燥のために真空下（真空度１５Ｐａ）で２５℃に上昇させ、２０時間乾燥させ、凍結乾燥したIxeris Sonchifolia Hance注射剤粉末を得る。

実施例２
洗浄した苦ちょう子（抱茎苦しょく菜）１ｋｇを煮沸ポットの中に入れ、２５〜３０倍の水を加え、３時間煮、濾過後、さらに細かく濾過する。濃縮用缶の中で濾過液を１ｍｌ原生薬ごとに０．５ｇまで濃縮する。濃縮液を３５℃以下に置き、冷却し、攪拌しながら、１０％の酸化カルシウムエマルジョンを添加することによりｐＨ１０に調節し、濾過後、沈殿物の重さを量る。沈殿物を５．３倍のアルコール中に懸濁し、２５％の硫酸溶液を添加することによりｐＨ３．５に調節し、さらに十分に攪拌して濾過後、濾過液に４０％の水酸化ナトリウム溶液を添加することによりｐＨ７．３に調節し、濾過後、アルコールを回収して、十分に揮発させ、注射用の水を添加して、１ｍｌ原生薬を４ｇ得る。−１０℃以下に１２時間冷蔵した後に濾過する。０．１２％活性炭を入れ、１５分間煮沸し、さらに−５℃以下に２５時間以上静置した後に濾過する。ｐＨ７．２に調節し、またカードボード（cardboard)、焼結ファンネル（sintered funnel）および微孔質膜（孔径０．４５μｍ）により濾過し、バイアル中に充填して封入する。滅菌後（１１５℃、３０分）、抽出物を得る。この抽出物を取り、０．１％ロイコゲンもしくは二亜硫酸ナトリウムの安定剤またはその混合物、３％マニトールの担持剤を添加して、攪拌することにより完全に溶解させ、さらに０．０５％注射用活性炭を加入し、濾過後、透明な溶液を得る。またはバイアルまたはアンプルに分割して封入する。また−４５℃で３ｍｌごとに２．５時間予備冷凍して、乾燥のために真空下（真空度１８Ｐａ）で３０℃に上昇させ、３０時間乾燥させ、凍結乾燥したIxeris Sonchifolia Hance注射剤粉末を得る。

実施例３
洗浄した苦ちょう子（抱茎苦しょく菜）１ｋｇを煮沸ポットの中に入れ、２５〜３０倍の水を加え、３時間煮沸かし、濾過後、さらに細かく濾過する。濃縮用缶の中で濾過液を１ｍｌ原生薬ごとに０．５ｇまで濃縮する。濃縮液を２０℃以下に置き、冷却し、攪拌しながら、１０％の酸化カルシウムエマルジョンを添加することによりｐＨ１０．５に調節し、濾過後、沈殿物の重さを量る。この沈殿物を５．３倍のアルコール中に懸濁し、２５％の硫酸溶液を添加することによりｐＨ４に調節し、さらに十分に攪拌して濾過する。濾過液に４０％の水酸化ナトリウム溶液を添加することによりｐＨ７に調節し、濾過後、アルコールを回収して、十分に揮発させ、注射用の水を添加して、１ｍｌ原生薬ごとに４ｇを得る。−１１℃以下に１２時間冷蔵した後に濾過する。０．１５％活性炭を入れ、１５分間煮沸し、さらに−５℃以下に２４時間以上静置した後に濾過する。ｐＨ７．４に調節し、またカードボード（cardboard)、焼結ファンネル（sintered funnel）および微孔質膜（孔径０．４５μｍ）により濾過し、バイアル中に充填して封入する。滅菌後（１１５℃、３０分）、抽出物を得る。この抽出物を取り、０．０５％ロイコゲンの安定剤もしくはビタミンＣまたはその混合物を添加し、または窒素ガスを吹き込み、さらに３％デキストランの担持剤を添加し、攪拌することにより完全に溶解させ、さらに０．０５％注射用活性炭を加入し、濾過後、透明な溶液を得る。またはバイアルまたはアンプルに分割して封入する。また−５０℃で３ｍｌごとに２時間予備冷凍して、乾燥のために真空下（真空度１０Ｐａ）で３５℃に上昇させ、２５時間乾燥させ、凍結乾燥したIxeris Sonchifolia Hance注射剤粉末を得る。

実施例４
洗浄した苦ちょう子（抱茎苦しょく菜）１ｋｇを煮沸ポットの中に入れ、２５〜３０倍の水を加え、３時間煮て、濾過後、さらに細かく濾過する。濃縮用缶の中で濾過液を１ｍｌ原生薬ごとに０．５ｇまで濃縮する。濃縮液を１０℃以下に置き、冷却し、攪拌しながら、１０％の酸化カルシウムエマルジョンを添加することによりｐＨ１１に調節し、濾過後、沈殿物の重さを量る。この沈殿物を５．３倍のアルコール中に懸濁し、２５％の硫酸溶液を添加することによりｐＨ３に調節し、さらに十分に攪拌して濾過する。濾過液に４０％の水酸化ナトリウム溶液を添加することによりｐＨ７に調節し、濾過後、アルコールを回収して、十分に揮発させ、注射用の水を添加して、１ｍｌ原生薬ごとに４ｇを得る。−１２℃以下に１２時間冷蔵して濾過する。０．２％活性炭を入れ、１５分間煮沸し、さらに−５℃以下に２４時間以上静置した後に濾過する。ｐＨ７．５に調節し、またカードボード（cardboard)、焼結ファンネル（sintered funnel）および微孔質膜（孔径０．４５μｍ）により濾過し、バイアル中に充填して封入し、滅菌後（１１５℃、３０分）、抽出物を得る。この抽出物を取り、０．０２％チオ硫酸ナトリウム安定剤および５％ラクトースもしくはグルコース担持剤またはその混合物を添加し、攪拌することにより完全に溶解させ、さらに０．０１％注射用活性炭を加入した後に濾過して、透明な溶液を得る。またはバイアルまたはアンプルに分割して封入する。また−６０℃で４ｍｌまたは５ｍｌごとに１時間予備冷凍して、乾燥のために真空下（真空度２０Ｐａ）で４０℃に上昇させ、４０時間乾燥させ、凍結乾燥したIxeris Sonchifolia Hance注射剤粉末を得る。

凍結乾燥した注射剤粉末および注射液におけるフラボンとアデノシンとの含有量の高熱安定性に対する比較を表１に示す。

フラボンとアデノシンとの含有量がそれぞれ５．０７ｍｇ／ｍｌ、２４．３７μｇ／ｍｌである凍結乾燥したIxeris Sonchifolia Hance粉末注射液を取り、８０℃の恒温箱において１０日間破壊試験を行い、その後、フラボンとアデノシンとの含有量を測定する。この際に、フラボンとアデノシンとの含有量がそれぞれ５．０３ｍｇ／ｍｌ、２３．８８μｇ／ｍｌとなる。結果としてフラボンとアデノシンとの含有量がほとんど変わらない。ところが、注射液の用量は原用量の６２．３３％と４９．９９％に減少する。

臨床に使用する場合、患者の症状により、凍結乾燥したIxeris Sonchifolia Hance注射剤粉末を、注射用の水に溶解させ、さらに２５０ｍｌ塩化ナトリウム注射液またはグルコース注射液を添加することができる。好ましくは、本発明の製剤は、静脈内注射の形で使用される。

Claims

凍結乾燥した苦ちょう子（Ixeris Sonchifolia Hance）注射剤粉末であり、フラボンとアデノシンとの重量比が５ｍｇ：１５μｇまたは５ｍｇ：３０μｇであることを特徴とする心・脳血管病および眼底病の治療のための漢方薬注射剤。
洗浄した苦ちょう子（Ixeris Sonchifolia Hance）に２５〜３０倍の水を加え、３時間煎じて濾過後、さらに細かく濾過し、濾過液を１ｍｌ原生薬ごとに０．５ｇまで濃縮し、濃縮液を４０℃以下に冷却し、攪拌しながら１０％の酸化カルシウムエマルジョンを添加することによりｐＨ１０〜１１に調節して濾過し、沈殿物の重さを量り、該沈殿物を５．３倍のアルコール中に懸濁し、２５％の硫酸溶液を添加することによりｐＨ３〜４に調節し、さらに十分に攪拌して濾過し、濾過液に４０％の水酸化ナトリウム溶液を添加することによりｐＨ７〜７．５に調節して濾過し、濾過液からアルコールを回収して十分に揮発させ、注射用の水を添加して１ｍｌ原生薬ごとに４ｇとし、−８℃以下で１２時間冷蔵した後に濾過し、０．１〜０．２％活性炭を入れて１５分煮て、−５℃以下に２４時間以上静置した後に濾過し、ｐＨ７〜７．５に調節し、カードボード（cardboard)、焼結ファンネル（sintered funnel）および微孔質膜（孔径０．４５μｍ）により濾過し、バイアル中で封入・滅菌（１１５℃、３０分）して抽出物を得て、該抽出物に安定剤または担持剤を添加して、攪拌することにより完全に溶解させ、さらに注射用活性炭を加えて濾過し、透明な溶液をバイアルまたはアンプルに分割して封入し、−４０〜−６０℃で１〜３時間予備冷凍して、乾燥のために真空下（真空度１〜２０Ｐａ）で２０〜４０時間、２５〜４０℃に上昇させて乾燥させ、Ixeris Sonchifolia Hance注射剤粉末を得ることを特徴とする請求項１に記載の漢方薬注射剤の製造方法。
前記安定剤は、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ロイコゲン、亜硫酸ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ビタミンＣまたは窒素ガスであることを特徴とする請求項２に記載の製造方法。
前記担持剤は、マニトール、デキストラン、ラクトースであることを特徴とする請求項２に記載の製造方法。
前記安定剤は、１種または２種以上の混合物であることを特徴とする請求項２または３に記載の製造方法。
前記担持剤は、１種または２種以上の混合物であることを特徴とする請求項２または４に記載の製造方法。