MXPA04004363A - Procedimientos para tratar enfermedades neovasculares oculares. - Google Patents

Abstract

Se describen en la presente metodos para tratar una enfermedad neovascular ocular utilizando terapia anti-VEGF en combinacion con una segunda terapia que inhibe el desarrollo de la neovascularizacion ocular o destruye los vasos sanguineos anormales en el ojo, como la terapia fotodinamica.

Description

PROCEDIMIENTOS PARA TRATAR ENFERMEDADES NEOVASCULARES OCULARES CAMPO DE LA INVENCION La invención se refiere a procedimientos para tratar neovasculanzacion ocular usando agentes que inhiben el VEGF ANTECEDENTES DE LA INVENCION La angiogenesis o crecimiento anormal de los vasos sanguíneos ha estado implicada como una importante causa de estados patológicos en muchas áreas de la medicina incluyendo oftalmología cáncer y reumatologia Por ejemplo la forma exudativa o neovascular de la degeneración macular relacionada con la edad (AMD) es una de las principales causas de ceguera en persona mayores Actualmente en la mayoría de los pacientes no hay ninguna terapia convencional y eficaz para el tratamiento de ADM exudativa Se ha demostrado que la fotocoagulacion térmica con láser y la terapia fotodinamica (PDT) son beneficiosas para subgrupos de tales pacientes Sin embargo solo una fracción de ojos reúne los criterios de elegibilidad para tales intervenciones terapéuticas y los que se han tratado tienen un alto porcentaje de reaparición Recientes estudios prechnicos han sugerido que la intervención farmacológica o terapia anti angiogenesis puede ser util para tratar diversas formas de neovasculanzacion ocular tales como la neovasculanzacion coroidal (CNV) Gran parte de este trabajo se ha enfocado en el bloqueo del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) que ha estado implicado en la patogénesis de CNV secundaria a AMD y en la patogénesis de retmopatias diabéticas VEFG es un importante factor de crecimiento de citoquinas implicado en la angiogenesis y parece desempeñar un papel vital en el desarrollo de la neovasculanzacion ocular Los estudios en humanos han demostrado que en el vitreo en caso de trastornos retiñíanos angiogenicos pero no en estados de enfermedad inactivos o de no neovasculanzacion están presentes altas concentraciones de VEGF La CNV humana escindida después de una intervención quirúrgica submacular experimental también ha mostrado altos niveles de VEGF Otros estudios han mostrado una regresión o prevención de la neovasculanzacion en múltiples lechos vasculares en varios modelos de animal usando diversos tipos de agentes anti VEGF incluyendo fragmentos de anticuerpo De esta forma la terapia anti-VEGF es un nuevo tratamiento prometedor para AMD retinopatia diabética y trastornos relacionados Ademas de un potencial efecto anti angiogenico la terapia anti VEGF puede ser util como agente anti-permeabilidad Inicialmente VEGF se refino al factor de permeabilidad vascular debido a su gran capacidad para inducir la filtración desde los vasos sanguíneos Recientes investigaciones han demostrado que VEGF puede ser importante a la hora de provocar la filtración de los vasos en la retinopatia diabética y que la ruptura de la barrera hematorretinana inducida por la diabetes puede inhibirse de una forma dependiente de la dosis con una terapia anti-VEGF Por lo tanto la terapia anti VEGF puede representar un ataque bifásico en la CNV mediante sus propiedades anti angiogenicas y anti permeabilidad Los procedimientos existentes para tratar la enfermedad neovascular ocular necesitan mejorar en cuanto a capacidad para inhibir o eliminar diversas formas de neovasculanzacion incluyendo la neovascularizacion coroidal secundaria a AMD y retmopatias diabéticas Ademas hay una continua y significativa necesidad de identificar nuevas terapias para tratar la neovasculanzacion ocular La presente invención cumple estas necesidades y ademas proporciona otras ventajas relacionadas BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Se han realizado ensayos clínicos de un aptamero anti VEGF con y sin terapia fotodinamica en pacientes con neovasculanzacion coroidal subfovea secundaria a la degeneración macular relacionada con la edad para determinar un perfil de segundad de la terapia de múltiples inyecciones Se describió que la terapia anti VEGF con o sin la terapia fotodmamica (PDT) era a la vez segura y eficaz para tratar a los pacientes que padecían AMD y trastornos relacionados La mayoría de los pacientes que recibieron el aptamero anti-VEGF presentaron una visión estable o mejorada tres meses después del tratamiento Los que recibieron terapia anti VEGF en combinación con PDT presentaron la mejora mas espectacular de la visión De esta forma la terapia anti VEGF ya sea por si solo o junto con terapias angiogenicas es un tratamiento claramente prometedor para diversas formas 5 de neovasculanzacion ocular incluyendo AMD y retinopatia diabética Por consiguiente la presente invención describe un z procedimiento para tratar a un paciente que padece una enfermedad neovascular ocular el cual incluye las siguientes etapas (a) administrar al paciente una cantidad eficaz de un aptamero anti-VEGF y (b) proporcionar al 10 paciente una fototerapia tal como terapia fotodmamica o fotocoagulacion térmica con láser En una realización de la invención la terapia fotodinamica (PDT) incluye las etapas de (i) suministrar un fotosensibilizador al tejido ocular de un paciente y (n) exponer el fotosensibilizador a la luz que tiene una longitud de 15 onda absorbida por el fotosensibihzador durante un periodo de tiempo y a una intensidad suficiente para inhibir la neovasculanzacion en el tejido ocular del paciente Pueden usarse diversos fotosensibilizadores incluyendo pero sin limitación derivados de benzoporfinna (BPD) monoaspartil clonna e6 v ftalocianina de cinc etiopurpunna de estaño tetrahidroxi tetrafenil porfinna y 20 porfimer de sodio (PHOTOFRIN0) y porfinnas verdes En un aspecto relacionado la presente invención proporciona un procedimiento para tratar una enfermedad neovascular ocular en un paciente el cual implica administrar al paciente (a) una cantidad eficaz de un aptamero anti-VEGF y (b) un segundo compuesto capaz de disminuir o prevenir el desarrollo de neovasculatura no deseada Los agentes anti VEGF u otros compuestos que pueden combinarse con aptameros anti-VEGF incluyen pero sin limitación anticuerpos o fragmentos de anticuerpos específicos de VEGF anticuerpos específicos de receptores de VEGF compuestos que inhiben regulan y/o modulan la transduccion de la señal tirosina quinasa pohpeptidos de VEGF ohgonucleotidos que inhiben la expresión de VEGF en el nivel de acido nucleico por ejemplo ARN antisentido retinoides composiciones que contienen el factor de crecimiento anticuerpos que se unen a colágenos y diversos compuestos orgánicos y otros agentes con actividad que inhibe la angiogenesis En una realización preferida de la invención el agente anti VEGF es un ligando de acido nucleico para el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) El ligando de acido nucleico de VEGF puede incluir acido ribonucleico acido desoxirnbonucleico y/o nucleotidos modificados En realizaciones particularmente preferidas el ligando de acido nucleico de VEGF incluye nucleotidos 2 -F-modificados nucleotidos 2 O metilo (2 OMe) modificados y/o un polialquilenglicol tal como el pohetilenglicol (PEG) En algunas realizaciones el ligando de acido nucleico de VEGF se modifica con un fragmento por ejemplo un fosforotioato que disminuye la actividad de endonucleasas o exonucleasas en el ligando de acido nucleico con relación al ligando de acido nucleico no modificado sin afectar de forma adversa la afinidad de unión del ligando En otro aspecto la invención proporciona un procedimiento para tratar una enfermedad neovascular ocular en un paciente el cual implica las etapas de (a) administrar al paciente una cantidad eficaz de un agente que inhibe el desarrollo de la neovasculanzacion ocular por ejemplo un aptamero anti VEGF y (b) proporcionar al paciente una terapia que destruya los vasos sanguíneos anormales en el ojo por ejemplo PDT El aptamero anti-VEGF puede administrarse por vía infraocular mediante una inyección en el ojo Como alternativa el aptamero puede suministrarse usando un implante infraocular Los procedimientos de la invención pueden usarse para tratar diversas enfermedades neovasculares incluyendo pero sin limitación retmopatia isquémica neovasculanzacion intraocular degeneración macular relacionada con la edad neovasculanzacion de la cornea neovasculanzacion retmiana neovasculanzacion coroidal edema macular diabético isquemia retiniano diabético edema retmiano diabético y retinopatia diabética prohferativa Otras ventajas y características de la presente invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada de la misma y de las reivindicaciones Definiciones Por enfermedad neovascular ocular* se entiende una enfermedad caracterizada por una neovasculanzacion ocular es decir el desarrollo de vasos sanguíneos anormales en el ojo de un paciente Por paciente se entiende cualquier animal que tiene tejido ocular que puede someterse a neovasculanzacion Preferiblemente el animal es un mamífero que incluye pero sin limitación seres humanos y otros 5 primates El termino también incluye animales domésticos tales como vacas cerdos ovejas caballos perros y gatos Por fototerapia se entiende cualquier proceso o procedimiento en el que un paciente se expone a una dosis especifica de luz de una longitud de onda particular incluyendo la luz de un láser para tratar una enfermedad u 10 otra afección medica Por terapia fotodinamica o PDT se entiende cualquier forma v de fototerapia que use un fármaco o compuesto activado por luz denominado en este documento fotosensibilizador para tratar una enfermedad u otra afección medica caracterizada por un tejido que crece rápidamente 15 incluyendo la formación de vasos sanguíneos anormales (es decir angiogenesis) Típicamente la PDT es un procedimiento de dos etapas que implica una administración local o sistemica del fotosensibihzador a un paciente seguido de la activación del fotosensibihzador mediante irradiación ' con una dosis especifica de luz de una longitud de onda particular 20 Por agente anti-VEGF se entiende un compuesto que inhibe la actividad o producción del factor de crecimiento del endotelio vascular ( VEGF ) Por fotosensibihzador o agente fotoactivo se entiende un fármaco que absorbe de luz u otro compuesto que tras exponerse a la luz de una longitud de onda particular se activa promoviendo por lo tanto una situación fisiológica deseada por ejemplo el deterioro o destrucción de células o tejido no deseado Por fotocoagulacion térmica con láser se entiende una forma de fototerapia en la cual los rayos de luz del láser se dingen al ojo de un paciente para cauterizar los vasos sanguíneos anormales del ojo para sellarlos de una filtración posterior Por cantidad eficaz se entiende una cantidad suficiente para tratar un síntoma de una enfermedad neovascular ocular El termino luz como se usa en este documento incluye todas las longitudes de onda de la radiación electromagnética incluyendo la luz visible Preferiblemente la longitud de onda de la radiación se selecciona para ajustar la longitud o longitudes de onda que excitan el fotosensibilizador Incluso mas preferiblemente la longitud de onda de la radiación se ajusta a la longitud de onda de la excitación del fotosensibilizador y tiene una baja absorción por parte de tejidos no diana DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION VEGF (factor de crecimiento del endotelio vascular) es un importante estimulo para el crecimiento de los nuevos vasos sanguíneos en el ojo Se ha descubierto que la terapia anti VEGF proporciona un tratamiento seguro y eficaz para enfermedades neovasculares sobre todo cuando se combina con una terapia secundaria que puede reducir o eliminar la neovasculanzacion ocular tal como por ejemplo la terapia fotodinamica (PDT) Se ha descubierto que la combinación de estas terapias es muy superior tratando afecciones caracterizadas por el desarrollo de neovasculatura no deseada en el ojo que la mayoría de los tratamientos convencionales incluyendo el uso de cualquiera de estas terapias solas Por consiguiente la presente invención proporciona un procedimiento para tratar una enfermedad neovascular ocular que implica administrar a un paciente un agente anti-VEGF y tratar al paciente con fototerapia (por ejemplo PDT) o con otras terapias tales como fotocoagulacion que destruye los vasos sanguíneos anormales en el ojo Este procedimiento puede usarse para tratar diversas enfermedades oftalmológicas y trastornos marcados por el desarrollo de neovasculanzacion ocular incluyendo pero sin limitación retinopatia isquémica neovasculanzacion infraocular degeneración macular relacionada con la edad neovasculanzacion de la cornea neovasculanzacion retiniana neovasculanzacion coroidal edema macular diabético isquemia retiniano diabético edema retmiano diabético y retinopatia diabética proliferativa Terapia anti VEGF En los procedimientos de la presente invención están disponibles y pueden usarse diversas terapias anti VEGF que inhiben la actividad o la producción de VEGF incluyendo aptameros y anticuerpos VEGF Los agentes anti VEGF preferidos son los ligandos de acido nucleico de VEGF tales como los descritos en las Patentes de Estados Unidos N° 6 168 778 G1 6 147 204 6 05198 6 011 020 5 958 691 5 817 785 5 811 533 5 696 249 5 683 867 5 670 637 y 5 475 096 Un agente anti VEGF particularmente preferido es EYE001 (previamente denominado NX1838) que es un aptamero pegilado modificado que se une con alta afinidad a la principal isoforma de VEGF humana soluble y tiene la estructura general NX31838 40 K m PEG Componente del hgando= rcmGmGrArAfUrcmAmGfUmGmAmAfUmGrc 33 dT (ligando VEGF) (descrita en la patente de Estados Unidos N° 6 168 788 Journal of Biological Chemistry Vol 273 (32) 20556 20567 (1998) y In Vitro Cell Dev Biol Animal Vol 35 533 542 (1999)) Como alternativa los agentes anti VEGF pueden ser por ejemplo anticuerpos de VEGF o fragmentos de anticuerpo tales como los descritos en las patentes de Estados Unidos N° 6 100 071 5 730 977 y el documento WO 98/45331 Otros agentes anti VEGF adecuados o compuestos que pueden usarse en combinación con agentes anti-VEGF de acuerdo con la presente invención incluyen pero sin limitación anticuerpos específicos de receptores de VEGF (por ejemplo las patentes de Estados Unidos N° 5 955 311 5 874 542 y 5 840 301 ) compuestos que inhiben regulan y/o modulan la transduccion de la señal de tirosina quinasa (por ejemplo la patente de Estados Unidos N° 6 343 138 B1 ) pohpeptidos de VEGF (por ejemplo la patente de Estados Unidos N° 6 270 933 B1 y el documento WO 90/47677) oligonucleotidos que inhiben la expresión de VEGF en el nivel de ácidos nucleicos por ejemplo ARN antisentido (por ejemplo la patente de Estados Unidos N° 5 710 136 5 661 135 5 641 756 5 639 872 y 5 639 736) retinoides (por ejemplo la patente de Estados Unidos N° 6 001 885) composiciones que contienen el factor de crecimiento (por ejemplo la patente de Estados Unidos N° 5 919 459) anticuerpos que se unen a colágenos (por ejemplo el documento WO 00/40597) y diversos compuestos orgánicos y otros agentes con actividad inhibidora de la angiogenesis (patente de Estados Unidos N° 6 297 238 B1 6 258 812 B1 y 6 1 14 320) Administración de agentes anti VEGF Una vez que un paciente ha sido diagnosticado con un trastorno neovascular del ojo al paciente se le trata mediante la administración de un agente anti VEGF para bloquear los efectos negativos de VEGF aliviando por 5 lo tanto los síntomas asociados con la neovasculanzacion Como se ha analizado anteriormente en la técnica se conocen una amplia vanedad de agentes anti-VEGF y pueden usarse en la presente invención Los procedimientos para preparar estos agentes anti-VEGF también son bien conocidos y muchos son medicamentos disponibles en el mercado 10 Los agentes anti-VEGF pueden administrarse por vía sistemica por ejemplo por vía oral o por inyección I o IV en una mezcla con un ^ N vehículo farmacéuticamente aceptable adaptado para la vía de administración Pueden usarse diversos vehículos fisiológicamente aceptables para administrar los agentes anti-VEGF y sus formulaciones son conocidas para los 15 especialistas en la técnica y se describen por ejemplo en eminqton s Pharmaceutical Sciences (18a edición) ed A Gennaro 1990 Mack Publishing Company Easton PA y Pollock y col Los agentes anti VEGF se administran preferiblemente por vía \ parenteral (por ejemplo por inyección intramuscular intrapentoneal 20 intravenosa intraocular intravitrea o subcutánea o implante) Las formulaciones para administración parenteral incluyen soluciones acuosas o no acuosas estériles suspensiones o emulsiones Pueden usarse diversos vehículos acuosos por ejemplo agua agua tamponada solución salina y similares Los ejemplos de otros vehículos adecuados incluyen polipropilenglicol polietilenglicol aceites vegetales gelatina naftalenos hidrogenados y esteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo Tales formulaciones también pueden contener sustancias auxiliares tales como agentes conservantes humectantes tamponantes emulsionantes y/o de dispersión Pueden usarse polímeros de lactida biodegradables biocompatibles copolimeros lactida/glicolida copolimeros polioxietilen polioxipropileno para controlar la liberación de los ingredientes activos Como alternativa los agentes anti VEGF pueden administrarse por ingestión oral Las composiciones pensadas para uso oral pueden prepararse en formas solidas o liquidas de acuerdo con cualquier procedimiento conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas Las composiciones pueden contener opcionalmente un agente edulcorante aromatizante colorante de perfume y conservantes para proporcionar una preparación mas apetitosa Las formas de dosificación solida para administración oral incluyen capsulas comprimidos pildoras polvos y granulos Generalmente estas preparaciones farmacéuticas contienen ingrediente activo mezclado con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables Estos pueden incluir por ejemplo diluyentes inertes tales como carbonato calcico el carbonato sódico lactosa sacarosa glucosa manitol celulosa almidón fosfato calcico fosfato sódico caolín y similares También pueden usarse agentes aglutinantes tamponantes y/o lubricantes (por ejemplo estearato de magnesio) Pueden prepararse adicionalmente comprimidos y pildoras con recubnmientos entéricos Las formas de dosificación liquida para administración oral incluyen emulsiones soluciones suspensiones jarabes y capsulas de gelatina blanda farmacéuticamente aceptables Estas formas contienen diluyentes inertes usados comunmente en la técnica tales como el agua o un medio oleoso y también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes agentes emulsionantes y agentes de suspensión Los agentes anti VEGF también pueden administrarse tópicamente por ejemplo mediante un parche o mediante la aplicación directa en el ojo o por lontoforesis Los agentes anti VEGF pueden proporcionarse en composiciones de liberación sostenida tales como las descritas en por ejemplo las Patentes de Estados Unidos Nos 5 672 659 y 5 595 760 El uso de composiciones de liberación inmediata o sostenida depende de la naturaleza de las afecciones a tratar Si la afección consiste en un trastorno agudo o sobreagudo se preferiría un tratamiento con una forma de liberación inmediata sobre una composición de liberación prolongada Como alternativa para ciertos tratamientos preventivos o a largo plazo puede ser apropiada una composición de liberación sostenida Los agentes anti-VEGF también puede liberarse usando un implante infraocular Tales implantes pueden ser implantes biodegradables y/o biocompatibles o pueden ser implantes no biodegradables Los implantes pueden ser permeables o impermeables al agente activo y pueden insertarse en una cámara del ojo como la cámara anterior o posterior o pueden implantarse en la esclera espacio transcoroidal o una región no vasculanzada exterior al vitreo En una realización preferida el implante puede colocarse sobre una región avascular tal como en la esclera de tal forma que se permita la difusión del fármaco a través de la esclera hasta el sitio de tratamiento deseado por ejemplo el espacio infraocular y la macula del ojo Ademas el sitio de difusión a través de la esclera prefenblemente esta cerca de la macula Los ejemplos de implantes para la liberación de un agente anti VEGF incluyen pero sin limitación los dispositivos descritos en las Patentes de Estados Unidos Nos 3 416 530 3 838 777 4 014 335 4 300 557 4 327 725 4 853 224 4 946 450 4 997 652 5 147 647 5 164 188 5 178 635 5 300 114 5 322 691 5 403 901 5 443 505 5 466 466 5 476 511 5 516 522 5 632 948 5 679 666 5 701 165 5 725 493 5 743 274 5 766 242 5 766 619 5 770 592 5 773 019 5 24 072 5 824 073 5 830 173 5 836 935 5 869 079 5 902 598 5 904 144 5 916 584 6 001 386 6 074 661 6 1 10 485 6 126 687 6 146 366 6 251 090 y 6 299 895 y en los documentos WO 01/30323 y WO 01/28474 todas las cuales se incorporan en este documento como referencia Dosificación La cantidad de ingrediente activo que se combina con los materiales de vehículo para producir una sola dosificación variara dependiendo del sujeto a tratar y del modo particular de administración 5 Generalmente el agente anti-VEGF debe administrarse en una cantidad suficiente para reducir o eliminar un síntoma de una enfermedad neovascular r ocular Niveles de dosificación en el orden de aproximadamente 1 g/kg a 100 mg/kg de peso corporal por administración son útiles en el tratamiento 10 de los trastornos neovasculares mencionados anteriormente Cuando se administra directamente en el ojo el intervalo de dosificación preferido es de aproximadamente 0 3 mg a aproximadamente 3 mg por ojo La dosificación puede administrarse como una sola dosis o dividida en múltiples dosis En general la dosificación deseada debe administrarse a intervalos definidos 15 durante un periodo prolongado normalmente por lo menos a lo largo de vanas semanas aunque pueden necesitarse periodos mas largos de administración de vanos meses o mas Un especialista en la técnica apreciara que las dosificaciones v. ^ individuales exactas pueden ajustarse en alguna medida dependiendo de una 20 diversidad de factores que incluyen el agente anti-VEGF especifico a administrar el momento de administración la vía de administración la naturaleza de la formulación la velocidad de excreción el trastorno particular a tratar la gravedad del trastorno y la edad peso salud y genero del paciente Se esperan amplias variaciones en la dosificación necesaria en vista de las diferentes eficacias de las diversas vías de administración Por ejemplo generalmente sena de esperar que la administración oral requiera niveles de dosificación mayores que la administración por inyección intravenosa o intravitrea Las variaciones en estos niveles de dosificación pueden ajustarse usando rutinas empíricas convencionales para la optimización las cuales son bien conocidas en la técnica Los niveles y patrones de dosificación terapéuticamente precisos eficaces se determinan preferiblemente por el medico correspondiente en consideración de los factores anteriormente identificados Ademas de tratar enfermedades neovasculares preexistentes los agentes anti-VEGF pueden administrarse profilácticamente para prevenir o retardar el inicio de estos trastornos En aplicaciones profilácticas un agente anti VEGF se administra a un paciente susceptible o de otra manera en nesgo de padecer un trastorno neovascular particular De nuevo las cantidades precisas que se administran dependen de varios factores tales como el estado de salud del paciente el peso etc Eficacia de la terapia anti-VEGF Para evaluar la eficacia de la terapia anti-VEGF para tratar la neovasculanzacion ocular se realizaron vanos estudios los cuales se describen en los ejemplos presentados a continuación que implicaban la administración de un aptamero anti VEGF con y sin terapia fotodinamtca en pacientes que padecían una degeneración macular relacionada con la edad Un estudio de una sola inyección intravitrea de Fase 1A de la terapia anti VEGF para pacientes con neovasculanzacion coroidal subfovea (CNV) secundaria a una degeneración macular relacionada con la edad (AMD) revelo un excelente perfil de segundad (Ejemplo 6) La evaluación oftalmológica revelo que el 80% de los pacientes mostraba visión estable o mejorada 3 meses después del tratamiento y que el 27% de los ojos demostró una mejora de 3 lineas o mas en la visión en los diagramas de ETDRS es este periodo de tiempo No se notifico ningún evento adverso relacionado significativo local o sistemicamente Estos datos demostraron que la terapia anti VEGF es una nueva alternativa prometedora para el tratamiento de enfermedades neovasculares del ojo incluyendo la degeneración macular exudativa y la retinopatia diabética También se realizo un estudio de segundad de múltiples dosis descendientes de Fase 1 B de la terapia anti VEGF usando múltiples inyecciones intravitreas del aptamero anti-VEGF con o sin terapia fotodinamica en pacientes de CNV subfovea secundaria a AMD (Ejemplo 7) El estudio de segundad no mostró problemas de segundad significativos relacionados con el fármaco La evaluación oftalmológica revelo que el 87 5% de los pacientes que recibieron al aptamero anti-VEGF mostraron una visión estable o mejorada 3 meses después del tratamiento y que un 25% de los ojos demostraron una mejora de 3 lineas o mas en la visión del diagrama de ETDRS en ese periodo de tiempo Se detecto una ganancia de 3 lineas del 60% a 3 meses en pacientes que recibieron tanto al aptamero anti VEGF como la terapia fotodinamica Las múltiples inyecciones intravitreas del aptamero anti VEGF fueron muy bien toleradas en este estudio de Fase 1 B Los resultados de este estudio clínico de inyección mtravitrea múltiple de Fase 1 B de la terapia anti VEGF (Ejemplo 7) expanden el excelente perfil de segundad presentado por el estudio de los autores de una sola inyección de Fase 1 A (Ejemplo 6) Específicamente el estudio de fase 1 B muestra la segundad infraocular y sistemica de tres inyecciones mtravitreas consecutivas de aptamero anti-VEGF administradas mensualmente No se notifico ningún evento adverso seno relacionado Los eventos adversos encontrados parecían no estar relacionados o los eventos menores en algunos casos probablemente se debían a la propia inyección intravitrea La ganancia de 3 lineas observada en 25% del grupo solo tratado con aptamero después de 3 meses se compara favorablemente con controles historíeos tales como los resultados del ensayo pivotal de PDT (2 2%) y sus controles (1 4%) a 3 meses (Arch Ophthalmol 1999 1 17 1329 1345) y un grupo de control de la radiación simulada (3%) (Ophthalmology 1999 106 12 2239-2247) donde no mas del 3% de los pacientes mostró una mejoría de ese tipo en este mismo periodo de tiempo La ganancia de 3 lineas de 25% a los 3 meses es coherente con la proporción de mejora de 26 7% detectada en el estudio de Fase 1A del aptamero Puede ser que los efectos anti permeabilidad del fármaco causaron una resorción del fluido subretmiano y de esta manera mejoraran la visión es estos casos De manera interesante un estudio reciente que usaba un fragmento de anticuerpo anti VEGF de Genentech también mostró una proporción de ganancia de 3 lineas del 26% en un ensayo clínico de Fase 1 Este fragmento de anticuerpo comparte el mismo mecanismo de bloqueo de VEGF extracelular que el aptamero anti VEGF La proporción de estabilización de mejora del 87 5% observada a los 3 meses en el estudio de Fase 1 B también se compara favorablemente con la proporción del 50 5% para los pacientes tratados con PDT en ese ensayo pivotal (Arch Ophthamol 1999 117 1329 1345) la proporción del 44% en los controles PDT y la proporción del 48% en el grupo de control de radiación simulada (Ophthalmology 1999 106 12 2239 2247) La ganancia de 3 lineas de 60% a los 3 meses en los pacientes que recibieron tanto el aptamero anti-VEGF como PDT también fue muy alentadora En el ensayo pivotal de PDT de Fase 3 tan solo el 2 2% de los pacientes mostraron tal mejoría visual (Arch Ophthalmol 1999 117 1329 1345) Estos dos grupos de estudio incluyeron ojos con CNV subfovea clasica La mejoría en la visión observada en estos ojos se confirma con el hallazgo de que los investigadores escogieron re tratar con PDT a los 3 meses en solo el 40% de los casos en comparación con el 93% de proporción de retratamiento informada en el ensayo de PDT pivotal (Arch Ophtalmol 1999 117 1329 1345) Ademas numerosos estudios pre clínicos ahora demuestran que la terapia anti-VEGF puede prevenir la neovascularizacion inducida por VEGF de la cornea iris retina y coroides (Arhc Ophtalmol 1996 1 14 66 7 Invest Ophthalmol Vis Sci 1994 35 101 ) Los estudios pre clínicos descritos a continuación en los Ejemplos 1 -5 con ????0 proporcionan evidencia que la terapia anti-VEGF puede ser útil para disminuir la permeabilidad vascular y la neovasculanzacion ocular El aptamero anti VEGF mostró una gran eficacia en el modelo de novasculanzacion retiniana ROP en donde el 80% de la neovasculanzacion retiniana se inhibía en comparación con los controles (p=0 0001 ) El modelo de ensayo de Miles mostró una atenuación casi completa de un derrame vascular mediada por VEGF a continuación de la adición de EYE0001 y el modelo de angiogenesis de la cornea también mostró una reducción significativa en la neovasculanzacion con EYE001 El estudio del ensayo de Miles con conejillos de indias sugiere que los aptameros anti VEGF pueden disminuir significativamente la permeabilidad vascular Esta propiedad de disminuir la permeabilidad vascular puede resultar ser clínicamente importante para disminuir el fluido y el edema en CNV y el edema macular diabético Asi la terapia anti VEGF puede actuar como un agente de anti-permeabihdad y/o como un agente anti angiogenico Terapia Fotodinamica (PDT) Como fue discutido anteriormente una realización del procedimiento de la invención implica la administración de un agente anti VEGF en combinación con una terapia fotodinamica (PDT) La PDT es un proceso de dos pasos que comienza con la administración local o sistemica de un agente fotosensible que absorbe la luz tal como un derivado de porfinna que se acumula selectivamente en los tejidos diana del paciente Al ser irradiado con la luz de una longitud de onda activante se producen especies de oxigeno reactivo en las células que contienen el fotosensibilizador que promueven la muerte celular Por ejemplo en el tratamiento de enfermedades del ojo caracterizadas por neovasculanzacion ocular se selecciona un fotosensibilizador que se acumula en la neovasculatura del ojo El ojo del paciente entonces se expone a luz de una longitud de onda apropiada que produce la destrucción de los vasos sanguíneos anormales mejorando de esta manera la agudeza visual del paciente Fotosensibilizadores La terapia fotodinamica de acuerdo con la invención puede llevarse a cabo usando cualquiera de vanos compuestos fotoactivos Por ejemplo el fotosensibilizador puede ser cualquier compuesto químico que se une a uno o mas tipos tejidos diana seleccionados y cuando se expone a luz de una longitud de onda particular absorbe la luz e induce un deterioro o destrucción de los tejidos diana En esta invención puede usarse prácticamente cualquier compuesto químico que se dirija a una diana seleccionada y absorbe luz Prefenblemente el fotosensibilizador no es toxico para el animal al que se le administra y puede formularse en una composición no toxica El fotosensibilizador también es preferiblemente no toxico en su forma fotodegradada Los fotosensibihzadores ideales se caracterizan por una falta de toxicidad para las células en ausencia del efecto fotoquimico y se eliminan fácilmente de los tejidos no diana Puede encontrarse una lista amplia de fotosensibilizadores por ejemplo en Kreimer Birnbaum Sem Hamatol 26 157-73 1989 Los compuestos fotosensibles incluyen pero sin limitación clonnas bactenoclonnas ftalocianinas porfinnas purpurinas merocianinas feoforbidas psoralenos acido aminolevulmico (ALA) derivados de hematoponfina porficenos porfacianina compuestos del tipo de la porfirina expandidos y profarmacos tales como acido d aminolevulmico que puede producir fármacos tales como protoporfinna (Véanse por ejemplo los fotosensibilizadores descritos en cualquiera de las Patentes de Estados Unidos N° 5 438 071 5 405 957 5 198 460 5 190 966 5 173 504 5 171 741 5 166 197 5 095 030 5 093 349 5 079 262 5 028 621 5 002 962 4 968 715 4 920 143 4 883 790 4 866 468 y 4 649 151 ) Son agentes fotosensibilizadores preferidos derivados de benzoporfinna (BPD) monoaspartil clonna e6 ftalocianma de cinc etiopurpunna de estaño tetrahidroxi tetrafenilporfinna y porfimer de sodio (PHOTOFRIN®) Un grupo particularmente potente de fotosensibilizadores incluye porfinnas verdes que se describen en detalle en Levi y co Patente de Estados Unidos N° 5 171 749 Cualquiera de los fotosensibilizadores descritos anteriormente puede usarse en los procedimientos de la invención Por supuesto también pueden usarse mezclas de dos o mas compuestos fotoactivos la eficacia del tratamiento depende de la absorción de luz por el fotosensibilizador de tal forma que si se usan mezclas se prefieren componentes con una absorción máxima similar Los agentes fotosensibilizadores de la presente invención 5 prefenblemente tienen un espectro de absorción que esta dentro del intervalo de longitudes de onda entre 350 nm y 1200 nm preferiblemente entre z aproximadamente 400 y 900 nm y mas preferiblemente entre 600 y 800 nm El fotosensibilizador se formula de tal forma que proporcione una concentración eficaz en el tejido ocular diana Los fotosensibilizadores pueden 10 acoplarse a un ligado de unión especifico que puede unirse a un componente superficial especifico del tejido ocular diana o si se desea por formulación > con un vehículo que libere altas concentraciones al tejido diana La naturaleza de la formulación dependerá en parte del modo de administración y de la naturaleza del fotosensibilizador seleccionado Puede usarse cualquier 15 excipiente farmacéuticamente aceptable o combinación del mismo apropiada para el compuesto fotoactivo particular De esta manera el fotosensibilizador puede administrarse como una composición acuosa como una composición transmucosa o transdermica o en una formulación oral Como se ha mencionado previamente el método de la invención 20 es particularmente eficaz para tratar a pacientes que padecen una perdida de la agudeza visual asociada con una neovasculatura no deseada Se ha demostrado que grandes números de receptores LDL están asociados con la neovasculanzacion Las porfinnas verdes y en particular BPD - MA interaccionan fuertemente con tales lipoproteinas Las propias LDL pueden usarse como vehículo para las porfinnas verdes o pueden usarse formulaciones hposomales Se cree que las formulaciones liposomales liberan selectivamente porfinnas verdes al componente de lipoproteina de baja densidad del plasma que a su vez actúa como un vehículo para liberar el ingrediente activo mas eficazmente en el sitio deseado Al aumentar el reparto de la porfinna verde en la fase de lipoproteina de la sangre las formulaciones hposomales pueden proporcionar una liberación mas eficaz del fotosensibilizador en la neovasculatura En la Patente de Estados Unidos No 5 214 036 se describen composiciones de porfinnas verdes que implican lipocomplejos incluyendo liposomas BPD A liposomal para administración intravenosa puede obtenerse en QLT PhotoTherapeutics Inc Vancouver Bntish Columbia El fotosensibilizador puede administrarse localmente o sistemicamente de cualquiera de una amplia variedad de maneras por ejemplo por vía oral parenteral (por ejemplo intravenosa intramuscular intrapentoneal o inyección subcutánea) tópicamente a través de parches o implantes o el compuesto puede ponerse directamente en el ojo El agente fotosensibilizador puede administrarse en una formulación seca tal como pildoras capsulas supositorios o parches El agente fotosensibilizador también puede administrarse en una formulación liquida ya sea solo con agua o con excipientes farmacológicamente aceptables tales como los descritos en Reminqton s Pharmaceutical Sciences supra La formulación liquida también puede ser una suspensión o una emulsión Los excipientes adecuados para suspensiones o para emulsiones incluyen agua solución salina dextrosa ghcerol y similares Estas composiciones pueden contener cantidades menores de sustancias auxiliares no toxicas tales como agentes humectantes o emulsionantes antioxidantes agentes tamponantes del pH y similares La dosis de fotosensibilizador puede variar ampliamente dependiendo de una variedad de factores tales como el tipo de fotosensibilizador el modo de administración la formulación en la que se transporta tal como en forma de liposomas o si esta acoplada a un ligado especifico para una diana tal como un anticuerpo o un fragmento inmunologicamente activo Otros factores que afectan a la dosis de agente fotosensibilizador incluyen la célula o las células diana buscadas el peso del paciente y los tiempos del tratamiento con luz Aunque diversos compuestos fotoactivos requieren diferentes intervalos de dosificación si se usan porfinnas verdes una dosificación típica esta en el intervalo de 0 1 - 50 mg/m2 (de área de superficie del cuerpo) preferiblemente de aproximadamente 1 - 10 mg/m2 e incluso mas preferiblemente aproximadamente 2 -8 mg/m2 Los diversos parámetros usados para la terapia fotodinamica en la invención están interrelacionados Por consiguiente la dosis también debe ajustarse con respecto a otros parámetros por ejemplo fluidez irradiación duración de la luz usada en la terapia fotodinamica e intervalo de tiempo entre la administración de la dosis y la irradiación terapéutica Todos estos parámetros deben ajustarse para producir una mejora significativa de la agudeza visual sin un daño significativo en el tejido del ojo Tratamiento con luz Después de haber administrado el fotosensibilizador al paciente el tejido ocular diana se irradia con luz a una longitud de onda que es absorbida por el fotosensibilizador que se uso Los espectros para los fotosensibihzadores descritos en este documento son conocidos en la técnica para cualquier compuesto fotoactivo particular es una cuestión tnvial determinar el espectro Para las porfinnas verdes el intervalo de longitudes de onda deseado esta generalmente entre aproximadamente 550 y 695 nm Se prefiere especialmente una longitud de onda en este intervalo para mejorar la penetración en los tejidos corporales Como resultado de la exposición a la luz el fotosensibilizador entra en un estado excitado y se cree que interacciona con otros compuestos para formar intermedios reactivos tales como oxigeno singlete que puede causar la ruptura de las estructuras celulares Las posibles dianas celulares incluyen la membrana celular mitocondnas membranas lisosomales y el núcleo La evidencia de tumores y modelos neovasculares indica que la oclusión de la vasculatura es un mecanismo importante de terapia fotodinamica que se produce por la lesión en las células endotehales con una posterior adhesión de plaquetas desgranulacion y formación de trombos La fluidez durante el tratamiento de irradiación puede variar ampliamente dependiendo del tipo del tejido la profundidad del tejido diana y la cantidad de fluido o sangre subyacente pero preferiblemente vana de aproximadamente 50 a 200 Juhos/cm2 La irradiación varia típicamente de aproximadamente 150 a 900 mW/cm2 siendo preferido el intervalo entre aproximadamente 150 y 600 mW/cm2 Sin embargo el uso de irradiaciones mayores puede seleccionarse como eficaz y teniendo la ventaja de acortar los tiempos de tratamiento El tiempo óptimo a continuación de la administración del agente fotoactivo hasta el tratamiento de luz también puede variar ampliamente dependiendo del modo de administración la forma de administración y el tejido ocular especifico diana Los tiempos típicos después de la administración del agente fotoactivo vanan desde aproximadamente 1 minuto hasta aproximadamente 2 horas preferiblemente de aproximadamente 10 a 25 minutos La duración de la exposición a la radiación preferiblemente esta comprendida entre aproximadamente 1 y 30 minutos dependiendo de la potencia de la fuente de radiación La duración de la irradiación de luz también depende de la fluidez deseada Por ejemplo para una irradiación de 600 mW/cm2 una fluidez de 50 J/cm2 requiere 90 segundos de irradiación 150 J/cm2 requiere 270 segundos de irradiación La irradiación ademas se define por su intensidad duración y tiempos con respecto a la dosificación con el agente fotosensible (intervalo post inyección) La intensidad debe ser suficiente para que la radiación penetre en la piel y/o alcance los tejidos diana a tratar La duración debe ser suficiente para fotoactivar suficiente agente fotosensible para actuar en los tejidos diana Tanto la intensidad como la duración deben limitarse para evitar sobretratar al paciente El intervalo post inyección antes de la aplicación de la luz es importante porque en general cuanto mas pronto se aplique la luz después de administrar el agente fotosensible 1 ) mas baja sera la cantidad de luz requerida y 2) mas baja sera la cantidad eficaz de agente fotosensible El examen clínico y la fotografía de fondo típicamente no revelan ningún cambio de color inmediatamente después de una terapia fotodinamica a pesar de que se produce un leve blanqueo de la retina en algunos casos después de aproximadamente 24 horas El cierre de la neovasculanzacion conoidal se confirma preferiblemente histológicamente por la observación del daño en las células endoteliales Las observaciones para detectar el citoplasma vasculado y los núcleos anormales asociados con la ruptura de tejido neovascular también pueden evaluarse En general pueden determinarse los efectos de la terapia fotodinamica en cuento a la reducción de la neovasculanzacion usando técnicas angiograficas con fluorescema convencionales en periodos específicos después del tratamiento La eficacia de la PDT también puede determinarse por medio de una evaluación clínica de la agudeza visual usando medios convencionales en la técnica tales como diagramas convencionales del ojo en los cuales la agudeza visual se evalúa por la capacidad de discernir letras de un cierto tamaño normalmente con cinco letras en una linea de un tamaño dado Otras terapias para tratar enfermedades neovasculares Ademas de PDT hay otras terapias para tratar enfermedades neovasculares que pueden usarse en combinación con terapias anti-VEGF Por ejemplo una forma de fototerapia conocida como Fotocoagulacion Térmica con Láser es un procedimiento oftálmico convencional para el tratamiento de una serie de trastornos del ojo incluyendo problemas vasculares de la retina (por ejemplo retinopatia diabética) problemas vasculares de coroides y lesiones maculares (por ejemplo degeneración macular senil) Este procedimiento implica el uso de luz láser para cauterizar vasos sanguíneos anormales en el ojo de un paciente para sellarlos y prevenir un derrame posterior (Véase por ejemplo Arch Ophthalmol 1991 109 1109-1 114) Como alternativa en combinación con la terapia anti VEGF pueden usarse compuestos capaces de disminuir o prevenir el desarrollo de una neovasculatura indeseada incluyendo otros agentes anti-VEGF agentes anti-angiogenesis u otros agentes que inhiben el desarrollo de la neovasculanzacion ocular Las características y otros detalles de la invención se describirán ahora mas particularmente y se indicaran en los siguientes ejemplos que describen técnicas preferidas y resultados experimentales Estos ejemplos se proporcionan con el fin de ilustrar la invención y no deben considerarse limitantes EJEMPLOS En los siguientes Ejemplos se uso el aptamero pegilado anti VEGF EYE001 Como se ha discutido anteriormente este aptamero es un ohgonucleotido conjugado con polietilenglicol (PEG) que se une a la isoforma del VEGF humano soluble principal VEGFies con una alta especificidad y afinidad El aptamero se une e inactiva VEGF de una manera similar a la de un anticuerpo de alta afinidad dirigido hacia VEGF Los Ejemplos 1-5 presentan los resultados pre clínicos de estudios con el aptamero anti-VEGF en diversos modelos de neovasculanzacion ocular El Ejemplo 6 presenta los resultados de segundad clínica de fase IA en humanos con AMD exudativa y el Ejemplo 7 presenta los resultados de fase clínica IB Generalmente las dosificaciones y concentraciones se expresan como el peso del oligonucleogido de EYE001 (NX1838) solamente y están basadas en un coeficiente de extinción aproximado para el aptamero de 37 pg/ml/unidad de EJEMPLO 1 Ensayo de Permeabilidad Vascular Cutánea (Ensayo de Miles) Una de las actividades biológicas de VEGF es aumentar la permeabilidad vascular por medio de la unión especifica a receptores presentes en las células del endoteho vascular La interacción ocasiona la relajación de las firmes uniones endoteliales con la posterior perdida de fluido vascular El derrame vascular inducido por VEGF puede medirse m vivo siguiendo la perdida de colorante azul de Evans de la vasculatura de un conejillo de indias como consecuencia de una inyección intradermica de VEGF (Dvorak HF Brown LF Detmar M Dvorak AM Vascular Permeability Factor/Vascular Endothelial Growth Factor Microvascular Hyperpermeabihty and Angiogenesis Am J Pathol 1995 146 1029) De forma similar el ensayo puede usarse para medir la capacidad de un compuesto para bloquear esta actividad biológica del VEGF El VEGF165 (20 30 nM) se pre-mezclo ex-vivo con EYE001 (30 nM a 1 µ?) y posteriormente se administro por inyección intradermica en la piel afeitada en el dorso de conejillos de indias Treinta minutos después de la inyección se cuantifico la perdida de colorante azul de Evans alrededor de los sitios de la inyección por medio del uso de un sistema de análisis morfometrico computanzado Los datos (no mostrados) demostraron que la perdida inducida por VEGF del colorante indicador de la vasculatura puede inhibirse casi completamente por la co-administracion de EYE001 a concentraciones tan bajas como 100 nM EJEMPLO 2 Ensayo de Angiogenesis de la Cornea Se implantaron agregados de polímero de metacnlato que contenía VEGF165 (3 pmol) en el estroma de la comea de ratas para inducir el crecimiento de vasos sanguíneos en la comea normalmente avascular EYE001 se administro por vía intravenosa a las ratas en dosis de 1 3 y 10 mg/kg una vez o dos veces al día durante 5 días Al final del periodo de tratamiento todas las comeas individuales fueron fotomicrografiadas El grado hasta el cual se desarrollaron nuevos vasos sanguíneos en (Detection and plasma pharmacokinetics of an anti vascular endothelial growth factor ohgonucleotide-aptamer (NX1838) in rhesus monkeys J Chromatogr Biomed Appl 1999 732 203-212) y por un procedimiento de ensayo de hibridación dual similar al descrito previamente por Drolet y col (Pharmacokinetics and Safey of an Anti-Vascular Endothelial Growth Factor Aptamer (NX 1838) Following Injection into the Vitreous Humor of Rhesus monkeys Pharm Res 2000 17 1503 1510) La concentración de humor vitreo se calculo promediando los resultados de los dos ensayos Las concentraciones de EYE001 en el plasma se determinaron solo por el ensayo de hibridación dual Después de una sola dosis de EYE001 como una administración bilateral de 0 50 mg/ojo (1 0 mg/animal) los niveles iniciales de humor vitreo eran aproximadamente de 350 g ml y disminuyeron por un aparente proceso de eliminación de primer orden hasta aproximadamente 1 7 µg/m\ en el día 28 La semivida terminal estimada fue de 83 horas similar a la vida media de 94 horas observada en los monos rhesus (Drolet y col supra) Cuatro semanas después de la administración de EYE001 los niveles de fármaco en el humor vitreo (~190 nM) permanecían bien por encima de la KD para VEGF (200pM) lo que sugiere que la dosificación una vez al mes en seres humanos es apropiada asumiendo que los parámetros farmacocineticos son comparables en el humor vitreo de conejo y humano En contraste con los altos niveles de EYE001 encontrados en el humor vitreo las concentraciones en plasma fueron significativamente menores y variaban de 0 092 a 0 005 µg ml desde el día 1 al día 21 Los niveles en plasma se redujeron por una semivida terminal estimada de 84 horas De esta manera la semivida terminal en plasma imitaba la semivida en humor vitreo observada en monos rhesus (Drolet y col supra ) y es indicativa de la cinética flip flop clasica en la cual la eliminación desde el ojo es la etapa que determina la velocidad para la eliminación desde el plasma Estos datos son coherentes con un aptamero altamente estable (resistente a nucleasas) que experimenta una lenta velocidad de liberación desde el humor vitreo a la circulación sistemica EJEMPLO 6 Estudio de Ensayo Clínico de Fase 1A Se realizo un estudio multicentro de etiqueta descubierta de aumento de las dosis de una sola inyección intravitrea de EYE001 en los pacientes con CNV subfovea secundana a una degeneración macular relacionada con la edad y con la agudeza visual peor que 20/200 en el diagrama de ETDRS La dosis inicial era de 0 25 mg inyectados mtravitreamente una vez También se ensayaron dosificaciones de 0 5 1 2 y 3mg Se realizaron un examen oftálmico completo con fotografía de fondo y una angiografia de fluorescema Se trato a un total de 15 pacientes Criterios de Selección Los pacientes para el estudio se seleccionaron usando los siguientes criterios de inclusión y exclusión Criterio de inclusión Se exigía que los pacientes fueran mayores de 50 años y en general que tuvieran buena salud una agudeza visual bien corregida en el ojo del estudio peor que 20/200 en el diagrama de ETDRS y 20/400 o peor en por lo menos el primer paciente de cada cohorte (n = 3) una agudeza visual bien corregida en el otro ojo igual o mejor que 20/64 CNV subfovea (CNV clasica y/u oculta) de áreas de disco del Estudio de Fotocoagulacion Macular ( PS) mayores que 3 5 medio ocular transparente y una dilatación pupilar adecuada para permitir una buena calidad de fotografía de fondo estereoscópica y una presión intraocular de 2 9 kPa o menos Criterios de exclusión Las exclusiones incluyeron significativas opacidades del medio incluyendo cataratas que podrían interferir con la agudeza visual la valoración de la toxicidad o con la fotografía de fondo la presencia de una enfermedad ocular incluyendo glaucoma retinopatia dianetica oclusión vascular de la retina u otras condiciones (diferentes de CNV de AMD) que podrían afectar significativamente a la visión presencia de otras causas de CNV incluyendo miopía (el equivalente esférico de -8 dioptrías o mas) el síndrome de histoplasmosis ocular estrías angioides ruptura coroidal y la coroiditis multifocal pacientes en los que podría estar indicado o considerarse un tratamiento de láser adicional para CNV cualquier cirugía infraocular en los 3 meses previos al comienzo del estudio sangre que ocupa mas del 50% de la lesión vitrectomia anterior terapia anterior o concomitante con otro agente de investigación para tratar AMD a excepción de multivitaminas y oligoelementos cualquiera de las siguientes enfermedades sistemicas subyacentes incluyendo diabetes mellitus no controlada o presencia de retinopatia diabética enfermedad cardiaca incluyendo infarto de miocardio en los 12 meses previos al comienzo del estudio y/o enfermedad coronana asociada con síntomas clínicos y/o indicaciones de isquemia detectada en ECG infarto (en los 12 meses previos al comienzo del estudio) trastornos de hemorragias activas cualquier procedimiento quirúrgico mayor en el mes previo al comienzo del estudio la enfermedad de ulceras pépticas activas hemorragia en los 6 meses previos al comienzo del estudio y terapia sistemica concomitante con corticosteroides (por ejemplo prednisona oral) u otro fármaco anti-angiogenico (por ejemplo talidomida) Medicación del estudio El fármaco fue una solución estéril lista para el uso compuesto de EYE001 (anteriormente NX1838) disuelto en fosfato sódico 10 mM y tampon de inyección de cloruro sódico al 0 9% y presentada en un cilindro de jeringa con cuerpo de vidrio de 1 ce estéril y sin pirógenos con un tampon recubierto asociado a un embolo de plástico y una tapa con extremo de caucho en la aguja de calibre 27 pre asociada El aptamero pegilado se suministro a concentraciones de fármaco activo de l 2 5 5 10 20 o 30mg/ml de EYE001 (expresadas como contenido de oligonucleotido) para proporcionar un volumen de liberación de 100 µ? Registros de pacientes Antes del reclutamiento de pacientes en el estudio se obtuvo la aprobación del protocolo por el Consejo de Revisión Institucional (IRB) un consentimiento informado y cualquier información adicional del paciente Resultados Se realizo un estudio de seguridad de un solo intervalo de dosificación en 15 pacientes a dosis que variaban de 0 25 a 3 0 mg/ojo sin alcanzar la toxicidad limitante de la dosis La viscosidad de la formulación impidió aumentar la dosis por encima de 3 mg Los pacientes tenían edades que variaban de los 64 a los 92 años Se incluyeron ocho varones y siete mujeres y todos eran Caucásicos Once de los quince pacientes experimentaron un total de diecisiete eventos adversos leves o moderados incluyendo seis que probablemente estaban relacionados con la administración de EYE001 leve inflamación intraocular escotoma distorsión visual picor dolor y fatiga del ojo Adicionalmente hubo un evento adverso severo que no estaba relacionado con el fármaco de ensayo Este fue el diagnostico de carcinoma de mama en un paciente en la que se había detectado el bulto antes del tratamiento A los 3 meses después de la inyección de EYE001 12 de 15 (80%) ojos mostraban una visión estable o mejorada Cuatro pacientes (26 7%) habían mejorado significativamente su visión en el mismo periodo de tiempo lo cual estaba definido como un aumento de 3 lineas o mas en los diagramas de visión de ETDRS Los pacientes con tal visión mejorada a los 3 meses notaron aumentos de +6 +4 y +3 lineas en un diagrama de ETDRS No se detecto ningún evento de segundad visual inesperado La evaluación de fotografías de color y angiogramas de fluoresceina no revelo ningún signo de toxicidad retinal o coroidal El estudio clínico de fase 1A de los presentes autores demostró que podían administrarse dosis intravltreas únicas del aptamero anti VEGF de forma segura hasta 3 mg/ojo No se detecto ningún efecto secundario ocular o sistemico significativo Los médicos están de acuerdo en que es deseable un mínimo de un año de seguimiento para evaluar cualquier tratamiento potencial para AMD exudativa Sin embargo se dispone de datos de 3 meses de algunos estudios prospectivos y son útiles para evaluar la segundad oftálmica y cualquier tendencia potencial de una nueva terapia Los controles historíeos indican que solo el 1 4% (ensayo fotodinamico pivotal) (Arch Ophtalmol 1999 117 1329 1345) y el 3 0% (estudio de radiación) (1999 106 12 2239-2247) de ojos han mostrado una mejora visual significativa definida por una ganancia de 3 o mas lineas en un diagrama ETDRS a los 3 meses Ademas el grupo tratado con PDT del estudio TAP (Arch Ophthalmol 199 117 1329-1345) solo detecto tal mejora de la visión en el 2 2% de los casos en 3 meses Estos resultados confirman la impresión clínica de los presentes autores de que es raro ver una mejora visual significativa en cualquier momento de tiempo con cualquier tipo (clasica oculta o mixta) de CNV secundaria a AMD En el estudio de los presentes autores tres meses de la administración intravitrea del aptamero anti VEGF el 80% de los ojos mostraba una visión estabilizada o mejorada mostrando un 26 7% un aumento en 3 o mas lineas en el diagrama de ETDRS Estas mejoras visuales se confirman por resultados clínicos y angiograficos en algunos de los pacientes tratados con aptamero La estabilización de la visión ha sido siempre la meta de los estudios de AMD exudativa asi que la mejora de la agudeza visual significativa (3 lineas ETDRS) vista en el 26 7% de los pacientes a los 3 meses con solo una dosis era inesperada Claramente los controles historíeos no son apropiados para la comparación Ademas el corto periodo de seguimiento el pequeño tamaño de la muestra y los diferentes tipos de CNV (es decir el porcentaje de CNV clasica oculta o mixta) anularon cualquier conclusión o comparación final Sin embargo parece ser que los ojos con aptamero han demostrado sin duda alguna por lo menos una excelente seguridad visual a los 3 meses y justifican la realización de estudios adicionales En resumen los resultados pre clínicos tempranos con una sola inyección intravitrea del aptamero anti VEGF son muy prometedores Se ha establecido la segundad de inyecciones intravitreas de una sola dosis de dosificaciones de hasta 3 mg/ojo EJEMPLO 7 Estudio de ensayo clínico de fase IB Se realizo un estudio de Fase IB multicentro de etiqueta descubierta y con dosificadores repetidas de 3 mg/ojo de EYE001 (aptamero anti-VEGF) en pacientes con CNV subfovea secundaria a AMD con una agudeza visual pero que 20/100 en el ojo de estudio y mejor o igual que 20/400 en el otro ojo Si 3 o mas pacientes experimentaban una toxicidad limitante de la dosis (DLT) la dosis se reducía a 2 mg y luego a 1 mg si fuese necesario El numero de pacientes a tratar era de 20 10 pacientes con el aptamero anti-VEGF solo y 10 pacientes con terapia anti VEGF y PDT Se seleccionaron once sitios en los Estados Unidos para los estudios Definición de DLT Si un paciente en el estudio experimentaba cualquiera de las siguientes DLT la dosificación se reducía como se ha descrito antenormente DLT oftálmica Evaluación fotográfica Formación acelerada de cataratas progresión de una unidad definida por el Protocolo de Graduación del cristalino del Estudio de Enfermedad del Ojo Relacionada con la Edad (AREDS) como una adaptación del Sistema de Graduación de Cataratas de Wisconsm Examen clínico Inflamación clínicamente significativa que era grave (obscureciendo la visuahzacion de la vasculatura retmiana) y amenazadora para la visión Otras anormalidades oculares no vistas normalmente en pacientes con AMD como oclusión de la retina arterial o venosa desprendimiento de retina agudo y hemorragia difusa de la retina Agudeza visual doblamiento o empeoramiento del ángulo visual (una perdida mayor o igual a 5 letras) la transición a la falta de percepción de la luz (NPL) para pacientes cuya puntuación de agudeza visual inicial es menor de 15 letras a menos que la perdida de la visión se deba a una hemorragia del vitreo relacionada con el procedimiento de inyección entre los Días 2 a 7 Días 30 35 o Días 58 63 Tonometna incremento desde el nivel basal de la presión infraocular (IOP) en una cantidad igual o mayor a 3 3 kPa en dos examenes separados por lo menos por un día o una presión sostenida de 4 0 kPa durante mas de una semana a pesar de la intervención farmacológica Anaioarama de Fluorescema Anormalidades vasculares coroidales retínales significativas no vistas inicialmente tales como no perfusión coroidal (que afecta a uno o mas cuadrantes) retraso en los tiempos de transito arteno-venosos (mayores que 15 segundos) oclusión venosa o arterial de la retina (cualquier desviación del valor inicial) o alteración de la permeabilidad difusa que afecta a la circulación de la retina en ausencia de inflamación infraocular DLT sistemica Toxicidades de grado III (graves) o IV (amenazadores para la vida) o cualquier toxicidad grave significativa considerada relacionada con el fármaco de estudio por el investigador Criterios de selección Los pacientes para el estudio se seleccionan usando los siguientes criterios de inclusión y de exclusión Criterios de inclusión Los criterios oftálmicos incluían la mejor agudeza visual bien corregida en el ojo de estudio peor que 20/100 en el diagrama de ETDRS la mejor agudeza visual corregida en el otro ojo igual o mejor a 20/400 neovasculanzacion coroidal subfovea con CNV activa (clasica y/u oculta) de menos de 12 áreas totales de disco en tamaño secundanas a una degeneración macular relacionada con la edad medio ocular transparente y una dilatación adecuada para permitir una buena calidad de la fotografía de fondo estereoscópica y una presión infraocular de 2 8 kPa o menos Los criterios generales incluían pacientes de cualquier sexo de 50 o mas años de edad estatus de rendimiento <2 de acuerdo con la escala del grupo de Oncología Cooperativa Oriental (ECOG)/Organizacion Mundial de la Salud (OMS) electrocardiograma normal (ECG) o cambios clínicamente no significativos las mujeres debían usar usando un anticonceptivo eficaz haber pasado la menopausia al menos 12 meses antes del comienzo del estudio o ser quirúrgicamente estériles si no era asi debía realizarse una prueba de embarazo en suero en las 48 horas previas al tratamiento y el resultado debía estar disponible antes del inicio del tratamiento debía utilizarse una forma anticonceptiva eficaz durante al menos los 28 días siguientes a la ultima dosis de EYE001 función hematologica adecuada hemoglobina >10 g/dl recuento de plaquetas >150 x 109/l WBC =4 x 109/1 PTT dentro del intervalo normal de institución función renal adecuada creatinina de suero y BUN dentro de 2 veces el limite superior de la institución normal (ULN) una adecuada función hepática bilirrubina en < 1 5 mg/dl SGOT/ALT SGPT/AST y fosfatasa alcalina dentro de 2 x ULN de institución consentimiento informado por escrito y capacidad de volver para todas las visitas del estudio Criterios de exclusión Los pacientes no eran elegibles para el estudio si cualquiera de los siguientes criterios estaba presente en el ojo de estudio o sistemicamente pacientes programados para recibir o que habían recibido cualquier Terapia Fotodinamica antenor con Visudyne opacidades significativas del medio incluyendo cataratas que podrían interferir con la agudeza visual valorización de la toxicidad o fotografía de fondo presencia de otras causas de neovasculanzacion coroidal incluyendo miopía patológica (el equivalente esférico de -8 dioptrías o mas negativo) el síndrome de histoplasmosis ocular estrías angioides ruptura coroidal y coroiditis multifocal pacientes en los que podría estar indicado o considerarse un tratamiento con láser adicional para la neovascularizacion coroidal cualquier cirugía infraocular en los 3 meses posteriores al comienzo del estudio virectomia anterior terapia anterior o concomitante con otro agente de investigación para tratar AMD a excepción 5 de multivitaminas y oligoelementos radiación previa en el otro ojo con fotones o protones alergias conocidas al colorante fluorescema usado en angiografia o a los componentes de la formulación de EYE001 cualquiera de las siguientes enfermedades sistemicas subyacentes incluyendo diabetes mellitus no controlada o presencia de retinopatia diabética enfermedad 10 cardiaca infarto de miocardio en los 12 mese previos al inicio del estudio y/o enfermedad coronaria asociada con síntomas clínicos y/o indicaciones de ,' isquemia detectadas en ECG una función renal o hepática dañada apoplejía (en los 12 meses posteriores al comienzo del estudio) infección activa trastornos de hemorragia activa cualquier procedimiento quirúrgico mayor en 15 el mes siguiente al inicio del estudio enfermedad de ulceras pépticas activas con hemorragia en los 6 meses posteriores al comienzo del estudio terapia sistemica concomitante con corticosteroides (por ejemplo prednisona oral) u otro fármaco antiangiogenico (por ejemplo talidomina) radiación previa en la ' cabeza y cuello cualquier tratamiento con un agente de investigación en los 20 últimos 60 días para cualquier condición cualquier diagnostico de cáncer en los últimos 5 años con al excepción del carcinoma basal o de células escamosas Medicación del estudio Suministro del Fármaco En este estudio como terapia anti VEGF se uso EYE001 El 5 fármaco EYE001 es un aptamero anti VEGF pegilado Se formulo en solución salina tamponada con fosfato a pH 5-7 Puede añadirse hidroxido de sodio o acido clorhídrico para el ajuste del pH El EYE001 se formulo a tres concentraciones diferentes 3 mg/100 µ? 2 mg/100 µ? y 1 mg/100 µ? envasados en una jennga de vidrio 10 graduada USP de Tipo I estéril de 1 mi provista con una aguja estéril de calibre 27 El fármaco carecía de conservantes y previsto para un único uso ( por inyección intravitrea solamente El producto no se usaba si estaba turbio o si había partículas presentes El ingrediente activo no era el fármaco EYE001 aptamero anti 15 VEGF (Pegilado) a concentraciones de 30 mg/ml 20 mg/ml y 10 mg/ml los excipientes eran cloruro sódico USP Fosfato Sódico Monobásico Monohidrato USP Fosfato Sódico Dibasico Heptahidrato USP Hidroxido Sódico USP Acido Clorhídrico USP y agua para la inyección USP 20 Dosis y Administración Preparación El producto farmacéutico era una solución estenl lista para el uso proporcionada en una jeringa de vidrio de un solo uso La jeringa se retiro del almacenamiento refrigerado por lo menos 30 minutos (pero no mas de 4 horas) antes del uso para permitir que la solución alcanzara la temperatura ambiente La administración del contenido de la jeringa implicada la asociación de la varilla del embolo de plástico roscada al tapón de caucho dentro del cilindro de la jeringa La tapa con extremo de caucho después se retiro para permitir la administración del producto Régimen de tratamiento y Duración EYE001 se administro como inyecciones intravitreas de 100 µ? en tres ocasiones a intervalos de 28 días Los pacientes se registraron para recibir inyecciones de 3 mg Si 3 o mas pacientes experimentaban una Toxicidad Limitante de la Dosis (DLT) la dosis se reducía a 2 mg y ademas a 1 mg si fuese necesario cada uno en 10 pacientes adicionales Administración de PPT Se administro PDT con EYE001 solo en los casos con CNV predominantemente clasica Los requisitos y procedimientos normales para la administración de PDT se usaron como se describe en Arch Ophtalmol 1999 1 17 1329-1345 Se requería que la PDT se administrara 5-10 días antes de la administración del aptamero anti-VEGF Inclusión de los pacientes Antes del reclutamiento de pacientes para el estudio se obtuvo una aprobación escrita del protocolo por el consejo de Revisión Institucional (IRB) y un formulario de consentimiento informado Las paginas de investigación del formulario de informe de casos se completaron por el personal del sitio de estudio Las pacientes que cumplían los criterios de elegibilidad y que habían proporcionado un consentimiento informado por escrito se incluyeron en el estudio Programa de seguimiento Los pacientes se evaluaron clínicamente por el oftalmólogo vanos días después de la inyección y de nuevo un mes después justo antes de la siguiente inyección Se realizaron mediciones de las agudezas visuales ETDRS fotografía kodachrome y angiografia con fluoresceina mensualmente durante los primeros 4 meses Puntos finales Los parámetros de segundad dados bajo la sección DLT antenor fueron los puntos finales primarios de los estudios Ademas otros puntos finales estudiados fueron el porcentaje de pacientes con la visión estabilizada (cambio de 0 lineas o mejor) o con mejorías en la visión a los 3 meses el porcentaje de pacientes con una mejora de 3 lineas o mas a los 3 meses y la necesidad de retratamiento con PDT a los 3 meses como se determina por el investigador Resultados No se detecto ningún evento adverso relacionado seno para los 21 pacientes tratados en este estudio Dos pacientes experimentaron eventos adversos senos no relacionados Un paciente una mujer de 86 años de edad con un historial de larga duración de enfermedad vascular periférica asi como una hipertensión limite y diabetes melhtus de tipo II experimento 2 infartos de miocardio el segundo de los cuales fue fatal El primer evento ocurno 11 días después de la primera inyección infraocular de aptamero anti VEGF El segundo evento ocurrió 16 días después de la tercera y ultima inyección Los infartos de miocardio agudos se produjeron con un intervalo entre ellos de aproximadamente 2 meses El investigador creía que esos eventos no teman relación con la terapia con el aptamero y los niveles sistemicos del fármaco eran despreciables basándose en los datos farmacocineticos Un segundo paciente un hombre de 76 años de edad con un historial de depresión de 10 meses intento suicidarse ingiriendo acetoaminofeno 1 1 días después de la tercera y ultima dosis de aptamero anti VEGF El estado mental del paciente mejoro El tratamiento del paciente ha permanecido sin cambios y el paciente sigue actualmente en el estudio Las tablas 1A C muestran los eventos no relacionados o no severos informados en estos grupos En pacientes tratados con el aptamero anti VEGF solamente los eventos oculares adversos probablemente asociados con la administración del aptamero anti VEGF incluían flotadores vitreos (4 Eventos) leve inflamación de la cámara anterior (3 Eventos) irritación ocular (2 Eventos) aumento de la presión intraocular (1 Evento) aire intraocular (1 Evento) niebla vitrea (1 Evento) hemorragia de la subconjunctiva (1 Evento) dolor de ojo (1 Evento) edema/eritema del parpado (1 Evento) ojo seco (1 Evento) e inyección en la conjuntiva (1 5 Evento) Los eventos posiblemente relacionados con la administración del aptamero anti-VEGF incluían hialosis asteroide (1 Evento) visión anormal (1 Evento) y fatiga (1 Evento) Los eventos denominados no relacionados con la v administración de aptamero anti VEGF incluyeron dolor de cabeza (1 Evento) y debilidad (1 Evento) En pacientes tratados con el aptamero anti VEGF y 10 PDT los eventos adversos probablemente asociados con esta combinación de terapia incluyeron ptosis (5 Eventos) leve inflamación de la cámara anterior (4 Eventos) abrasión de la cornea (3 Eventos) dolor del ojo (3 Eventos) sensación de cuerpos extraños (2 Eventos) quemosis (1 Evento) hemorragia de la subconjuntiva (1 Evento) y prolapso vitreo (1 Evento) Los 15 eventos posiblemente relacionados con la terapia de combinación incluyeron fatiga (2 Eventos) Los eventos no relacionados con la terapia de combinación incluirán desprendimiento del epitelio pigmentario (1 Evento) dolor de articulaciones (1 Evento) infección de las vías respiratorias superiores (1 v Evento) e infección de la vejiga (1 Evento) El aumento en la ptosis y la 20 abrasión de la cornea vistas en la escena de la terapia de combinación pueden relacionarse al uso de lentes de contacto en asociación con PDT Cabe notar que todos los caso de inflamación del a cámara antenor o de niebla vitrea fueron leves y de naturaleza transitoria CUADRO 1A Eventos adversos asociados con la administración del aptamero anti- VEGF solo o en combinación con PDT CUADRO 1 B Eventos adversos asociados con la administración del aptamero anti- VEGF solo CUADRO 1C Eventos adversos asociados con la administración del aptamero anti VEGF v PPT Relación de Evento Adverso Aptamero Anti VEGF y PDT N ("/ ) 11 pacientes Probablemente Ptosis 5 Inflamación de la Cámara Antenor 4 Abrasión de la cornea 3 Dolor de ojo 3 Sensación de cuerpos extraños 2 Quemosis 1 Hemorragia de la subconjuntiva 1 Prolapso vitreo 1 Posiblemente Fatiga 2 No relacionado Desprendimiento del pigmento epitelial 1 Dolor en las articulaciones 1 Infección en el tracto respiratorio superior 1 Infección de vejiga 1 Dos pacientes eligieron terminar prematuramente su participación en el estudio Un paciente creyó que su visión no estaba mejorando y no quiso mas inyecciones El otro paciente tenia depresión y problemas de transporte Ambos pacientes retiraron su consentimiento antes de la tercera y ultima inyección del aptamero La agudeza visual en ambos pacientes se mantuvo estable a lo largo de su participación en el estudio Un tercer paciente muño antes de la ultima visita No se requirió ninguna disminución de la dosis para ningún paciente del estudio La revisión de las fotografías de color y angiogramas de fluorescema de estos pacientes no revelo signos de toxicidad retiniana vascular o coroidal De estos pacientes (N=8) que completaron el régimen de tratamiento de 3 meses del aptamero anti-VEGF solo el 87 5% estabilizo o mejoro la visión y el 25 0% tuvo una mejora de visión de 3 lineas en el diagrama ETDRS a los 3 meses (Véase cuadro 2) CUADRO 2 Datos visuales de los pacientes con CNV subfovea tratados con el aptamero anti-VEGF solo Cambio en la visión a los 3 meses Se trataron once pacientes tanto con el aptamero anti VEGF como con PDT En este grupo de pacientes (N=10) que completo el régimen de tratamiento de 3 meses el 90% estabilizo o mejoro la visión y el 60% mostró una mejoría de 3 lineas de visión en el diagrama ETDRS a los 3 meses (cuadro 3) Estas mejorías de 3 lineas incluyeron aumentos de +3 +5 +4 +4 +6 y +3 lineas de visión ETDRS CUADRO 3 Datos visuales de pacientes con CNV subfovea tratados con aptamero anti VEGF combinado con PDT Cambio en la visión a los 3 meses De los pacientes restantes que no mostraron una ganancia de 3 lineas solo uno mostró una perdida de visión a los 3 meses y este paciente perdió una linea de visión a este periodo de tiempo Ningún paciente en este grupo perdió mas de una linea de visión a los 3 meses El tratamiento de PDT repetido a los 3 meses (cuya necesidad solo se determino por el investigador) se realizo en 4 de 10 ojos (40%) que participaron en la duración completa del estudio Otras configuraciones Aunque la presente invención se ha descrito con referencia a configuraciones preferidas un especialista en la técnica pude determinar fácilmente sus características preferidas y sin alejarse del espíritu y alcance de la misma puede realizar diversos cambios y modificaciones de la invención para adaptarla a diversos usos y afecciones Los especialistas en la técnica reconocerán o podran determinar usando no mas que la experimentación habitual muchos equivalentes a las realizaciones especificas de la invención descritas en este documento Se pretende que tales equivalentes estén incluidos en el alcance de la presente invención Todas las publicaciones patentes y solicitudes de patente mencionadas en esta memoria descriptiva se incorporan en este documento como referencia

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1 - El uso de un aptamero anti-VEGF para la fabncacion de un medicamento para tratar una enfermedad neovascular en un paciente en donde dicho paciente posteriormente recibe fototerapia 2 - El uso como se reclama en la reivindicación 1 en donde dicha fototerapia comprende la terapia fotodinamica (PDT) 3 El uso como se reclama en la reivindicación 1 en donde dicha fototerapia comprende la fotocoagulacion térmica con láser 4 - El uso como se reclama en la reivindicación 1 en donde dicha enfermedad neovascular se selecciona entre el grupo compuesto por retinopatia isquémica neovasculanzacion infraocular degeneración macular relacionada con la edad neovasculanzacion de la comea neovasculanzacion retiniana neovasculanzacion coroidal edema macular diabético isquemia retiniana diabética edema retiniano diabético y retinopatia diabética proliferativa 5 - El uso como se reclama en la reivindicación 4 en donde dicha enfermedad neovascular es la degeneración macular relacionada con la edad 6 - El uso como se reclama en la reivindicación 4 en donde dicha enfermedad neovascular es retmopatia diabética proliferativa 7 - El uso como se reclama en la reivindicación 1 en donde dicho aptamero anti VEGF comprende un ligando de acido nucleico para el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) 8 El uso como se reclama en la reivindicación 7 en donde dicho ligando de acido nucleico VEGF comprende acido ribonucleico 9 - El uso como se reclama en la reivindicación 7 en donde dicho ligando de acido nucleico VEGF comprende acido desoxirnbonucleico 10 - El uso como se reclama en la reivindicación 7 en donde dicho ligando de acido nucleico VEGF comprende nucleotidos modificados 11 - El uso como se reclama en la reivindicación 10 en donde dicho ligando de acido nucleico VEGF comprende nucleotidos 2 F modificados 12 - El uso como se reclama en la reivindicación 1 1 en donde dicho ligando de acido nucleico VEGF comprende un polialquilenglicol 13 - El uso como se reclama en la reivindicación 12 en donde dicho polialquilenghcol es pohetilenglicol (PEG) 14 - El uso como se reclama en la reivindicación 7 en donde dicho ligando de acido nucleico VEGF comprende acido ribonucleico y acido desoxirnbonucleico 15 - El uso como se reclama en la reivindicación 10 en donde dicho ligando de acido nucleico VEGF comprende nucleotidos 2 O-metilo modificados (2 -OMe) 16 - El uso como se reclama en la reivindicación 10 en donde dicho ligando de acido nucleico VEGF esta modificado con un resto que disminuye la actividad de endonucleasas o exonucleasas en el ligando de acido nucleico relativo al ligando de acido nucleico no modificado sin afectar de forma adversa la afinidad de unión de dicho ligando 5 17 - El uso como se reclama en la reivindicación 16 en donde dicho resto comprende un fosforotioato 18 El uso como se reclama en la reivindicación 1 en donde dicho medicamento es administrare por inyección 19 - El uso como se reclama en la reivindicación 1 en donde 10 dicho medicamento es administrable al introducir un dispositivo que comprende dicho medicamento en el ojo de dicho paciente ^ 20 - El uso como se reclama en la reivindicación 19 en donde dicho dispositivo suministra dicho medicamento al ojo por difusión transcleral 21 - El uso como se reclama en la reivindicación 19 en donde 15 dicho dispositivo suministra dicho medicamento en el humor vitreo del ojo 22 - El uso como se reclama en la reivindicación 2 en donde dicha terapia fotodinamica (PDT) comprende las etapas de (i) suministrar un fotosensibilizador al tejido del ojo de dicho paciente y (n) exponer el fotosensibihzador a la luz que tiene una longitud de onda absorbida por dicho 20 fotosensibihzador durante un periodo de tiempo y a una intensidad suficiente para inhibir la neovasculanzacion en dicho tejido ocular 23 - El uso como se reclama en la reivindicación 22 en donde dicho fotosensibilizador se selecciona entre el grupo compuesto por derivados de benzoporfirina (BDP) monoaspartil clonna e6 ftalocianina de cinc etiopurpunna de estaño tetrahidroxi tetrafenilporfinna y pommer de sodio (PHOTOFRIN®) y porfinnas verdes 24 - El uso como se reclama en la reivindicación 22 en donde 5 dicho fotosensibilizador es un derivado de la benzoporfinna 25 - El uso de un aptamero anti-VEGF para la fabncacion de un medicamento a ser usado en combinación con un segundo compuesto capaz de disminuir o prevenir el desarrollo de neovasculatura no deseada para tratar una enfermedad neovascular ocular en un paciente 10 26 El uso como se reclama en la reivindicación 25 en donde \ dicha enfermedad neovascular se selecciona entre el grupo compuesto por retinopatia isquémica neovasculanzacion intraocular degeneración macular relacionada con la edad neovasculanzacion de la cornea neovasculanzacion retmiana neovasculanzacion corodial edema macular diabético isquemia 15 retmiana edema retiniano diabético y retinopatia diabética proliferativa 27 El uso como se reclama en la reivindicación 26 en donde dicha enfermedad neovascular es degeneración macular relacionada con la r edad 28 - El uso como se reclama en la reivindicación 27 en donde 20 dicha enfermedad neovascular es retinopatia diabética proliferativa 29 - El uso como se reclama en la reivindicación 25 en donde dicho aptamero anti-VEGF comprende un ligando de acido nucleico para el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) 30 - El uso como se reclama en la reivindicación 29 en donde dicho ligando de acido nucleico VEGF comprende acido ribonucleico 31 - El uso como se reclama en la reivindicación 29 en donde dicho ligando de acido nucleico VEGF comprende acido desoxirribonucleico 5 32 - El uso como se reclama en la reivindicación 29 en donde dicho ligando de acido nucleico VEGF comprende nucleotidos modificados 33 - El uso como se reclama en la reivindicación 32 en donde dicho ligando de acido nucleico VEGF comprende nucleotidos 2 F- modificados x 10 34 - El uso como se reclama en la reivindicación 33 en donde v dicho ligando de acido nucleico VEGF comprende un pohalquilenglicol 35 - El uso como se reclama en la reivindicación 34 en donde dicho polialquilenglicol es polietilenglicol (PEG) 36 - El uso como se reclama en la reivindicación 25 en donde 15 dicho segundo compuesto comprende un anticuerpo VEGF 37 El uso como se reclama en la reivindicación 32 en donde dicho ligando de acido nucleico VEGF comprende nucleotidos 2 O metilo modificados (2 OMe) 38 - El uso como se reclama en la reivindicación 32 en donde 20 dicho ligando de acido nucleico VEGF esta modificado con un resto que disminuye la actividad de endonucleasas o exonucleasas en el ligando de acido nucleico relativo al ligando de acido nucleico no modificado sin afectar de forma adversa a la afinidad de unión de dicho ligando 39 - El uso como se reclama en la reivindicación 38 en donde dicho resto comprende un fosforotioato 40 - El uso como se reclama en la reivindicación 25 en donde dicho medicamento es administrable mediante inyección 5 41 - El uso como se reclama en la reivindicación 25 en donde dicho medicamento es administrable al introducir un dispositivo que / - comprende dicho medicamento en el ojo de dicho paciente 42 - El uso como se reclama en la reivindicación 41 en donde dicho dispositivo suministra dicho medicamento en el ojo por una difusión 10 transcleral 43 El uso como se reclama en la reivindicación 41 en donde \ dicho dispositivo suministra dicho medicamento directamente en el humor vitreo del ojo 44 - El uso de de un aptamero anti-VEGF que inhibe el desarrollo 15 de la neovasculanzacion ocular para la fabncacion de un medicamento para tratar una enfermedad neovascular ocular en un paciente en donde dicho paciente posteriormente recibe una terapia que destruye los vasos sanguíneos anormales en el ojo ^ 45 - El uso como se reclama en la reivindicación 44 en donde 20 dicho aptamero inhibe un factor de crecimiento 46 El uso como se reclama en la reivindicación 45 en donde dicho factor de crecimiento es VEGF 47 - El uso como se reclama en la reivindicación 46 en donde dicho aptamero es un ligando de acido nucleico para VEGF 48 - El uso como se reclama en la reivindicación 47 en donde dicha terapia es la terapia fotodinamica (PDT) 49 - El uso de un ligando de acido nucleico modificado para VEGF para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad neovascular ocular en un paciente en donde dicho medicamento proporciona entre aproximadamente de 0 3 mg a aproximadamente 3 mg de dicho ligando de acido nucleico modificado para VEGF al ojo del paciente