HRP20040406A2 - Methods for treating ocular neovascular diseases - Google Patents
Methods for treating ocular neovascular diseases Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20040406A2 HRP20040406A2 HR20040406A HRP20040406A HRP20040406A2 HR P20040406 A2 HRP20040406 A2 HR P20040406A2 HR 20040406 A HR20040406 A HR 20040406A HR P20040406 A HRP20040406 A HR P20040406A HR P20040406 A2 HRP20040406 A2 HR P20040406A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- vegf
- nucleic acid
- eye
- acid ligand
- aptamer
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 81
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 30
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims description 21
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 claims description 72
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 claims description 65
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 claims description 63
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 53
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 claims description 51
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 claims description 39
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 38
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 36
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 36
- 208000005590 Choroidal Neovascularization Diseases 0.000 claims description 35
- 206010060823 Choroidal neovascularisation Diseases 0.000 claims description 35
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 35
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 32
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 32
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 32
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 claims description 31
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 31
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 claims description 30
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 claims description 18
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 17
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 claims description 14
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 11
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 11
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 claims description 11
- 206010012688 Diabetic retinal oedema Diseases 0.000 claims description 9
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 9
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000001126 phototherapy Methods 0.000 claims description 9
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 9
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 claims description 8
- 201000000159 corneal neovascularization Diseases 0.000 claims description 7
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 7
- 230000000649 photocoagulation Effects 0.000 claims description 7
- 208000007135 Retinal Neovascularization Diseases 0.000 claims description 6
- 201000007914 proliferative diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 6
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 5
- 201000011190 diabetic macular edema Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 5
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 claims description 5
- MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 25,26,27,28-tetrazahexacyclo[16.6.1.13,6.18,11.113,16.019,24]octacosa-1(25),2,4,6,8(27),9,11,13,15,17,19,21,23-tridecaene Chemical class N1C(C=C2C3=CC=CC=C3C(C=C3NC(=C4)C=C3)=N2)=CC=C1C=C1C=CC4=N1 MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010055665 Corneal neovascularisation Diseases 0.000 claims description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 claims description 4
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 claims description 4
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 claims description 4
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000032253 retinal ischemia Diseases 0.000 claims description 4
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 claims description 4
- XFHNUTUVALSHOS-UHFFFAOYSA-N 21-hydroxy-5,10,15,20-tetraphenyl-23H-porphyrin-2,3,7-triol Chemical compound Oc1cc2nc1c(-c1ccccc1)c1c(O)c(O)c(c(-c3ccccc3)c3ccc(n3)c(-c3ccccc3)c3ccc([nH]3)c2-c2ccccc2)n1O XFHNUTUVALSHOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UZFPOOOQHWICKY-UHFFFAOYSA-N 3-[13-[1-[1-[8,12-bis(2-carboxyethyl)-17-(1-hydroxyethyl)-3,7,13,18-tetramethyl-21,24-dihydroporphyrin-2-yl]ethoxy]ethyl]-18-(2-carboxyethyl)-8-(1-hydroxyethyl)-3,7,12,17-tetramethyl-22,23-dihydroporphyrin-2-yl]propanoic acid Chemical compound N1C(C=C2C(=C(CCC(O)=O)C(C=C3C(=C(C)C(C=C4N5)=N3)CCC(O)=O)=N2)C)=C(C)C(C(C)O)=C1C=C5C(C)=C4C(C)OC(C)C1=C(N2)C=C(N3)C(C)=C(C(O)C)C3=CC(C(C)=C3CCC(O)=O)=NC3=CC(C(CCC(O)=O)=C3C)=NC3=CC2=C1C UZFPOOOQHWICKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102000004533 Endonucleases Human genes 0.000 claims description 3
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 claims description 3
- 108060002716 Exonuclease Proteins 0.000 claims description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 3
- 102000013165 exonuclease Human genes 0.000 claims description 3
- 229940109328 photofrin Drugs 0.000 claims description 3
- IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N phthalocyanine Chemical compound N1C(N=C2C3=CC=CC=C3C(N=C3C4=CC=CC=C4C(=N4)N3)=N2)=C(C=CC=C2)C2=C1N=C1C2=CC=CC=C2C4=N1 IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004293 porfimer sodium Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 3
- SIEXFRDYNDREBM-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[7-carboxy-3-(2-carboxyethyl)-17-ethenyl-12-ethyl-2,8,13,18-tetramethyl-2,3,23,24-tetrahydroporphyrin-5-yl]acetyl]amino]butanedioic acid Chemical compound N1C2=C(C)C(C=C)=C1C=C(N1)C(C)=C(CC)C1=CC(C(C)=C1C(O)=O)=NC1=C(CC(=O)NC(CC(O)=O)C(O)=O)C(C(CCC(O)=O)C1C)=NC1=C2 SIEXFRDYNDREBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 claims 23
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 2
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 2
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 59
- 102000009524 Vascular Endothelial Growth Factor A Human genes 0.000 description 42
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 30
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 28
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 27
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 24
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 21
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 21
- 230000004304 visual acuity Effects 0.000 description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 11
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 10
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 9
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 9
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 7
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 6
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 5
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 5
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- 101000808011 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor A Proteins 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 4
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 4
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 4
- -1 but not limited to Proteins 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 102000058223 human VEGFA Human genes 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 4
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010054765 Anterior chamber inflammation Diseases 0.000 description 3
- 206010015958 Eye pain Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 230000003487 anti-permeability effect Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013534 fluorescein angiography Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 description 2
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 206010008790 Choroidal rupture Diseases 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 206010010719 Conjunctival haemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 108010041308 Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 206010025421 Macule Diseases 0.000 description 2
- 208000010164 Multifocal Choroiditis Diseases 0.000 description 2
- 206010073286 Pathologic myopia Diseases 0.000 description 2
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 206010058990 Venous occlusion Diseases 0.000 description 2
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002137 anti-vascular effect Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 2
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 2
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 238000007491 morphometric analysis Methods 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 2
- 230000004276 retinal vascularization Effects 0.000 description 2
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 2
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- ATNMPCPGYQSWBN-REOHCLBHSA-N (3s)-3-amino-4-chloro-4-oxobutanoic acid Chemical compound ClC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O ATNMPCPGYQSWBN-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 229910001369 Brass Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C Chemical class CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N 0.000 description 1
- KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O Chemical compound CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 206010010726 Conjunctival oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010010984 Corneal abrasion Diseases 0.000 description 1
- 208000028006 Corneal injury Diseases 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 206010073306 Exposure to radiation Diseases 0.000 description 1
- 206010015719 Exsanguination Diseases 0.000 description 1
- 208000002111 Eye Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 206010015943 Eye inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010015946 Eye irritation Diseases 0.000 description 1
- 206010015993 Eyelid oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 102000000853 LDL receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001831 LDL receptors Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010024214 Lenticular opacities Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037111 Retinal Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010038903 Retinal vascular occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010039729 Scotoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010042464 Suicide attempt Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical group OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000034699 Vitreous floaters Diseases 0.000 description 1
- 208000034698 Vitreous haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010047661 Vitreous prolapse Diseases 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 1
- 238000011122 anti-angiogenic therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 1
- 150000004036 bacteriochlorins Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 1
- 210000004155 blood-retinal barrier Anatomy 0.000 description 1
- 230000004378 blood-retinal barrier Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000010951 brass Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000004035 chlorins Chemical class 0.000 description 1
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 238000007596 consolidation process Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000003683 corneal stroma Anatomy 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000005670 electromagnetic radiation Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 230000005281 excited state Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 208000016253 exhaustion Diseases 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 231100000013 eye irritation Toxicity 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 230000036449 good health Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004688 heptahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000012073 inactive phase Substances 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 210000000554 iris Anatomy 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000002647 laser therapy Methods 0.000 description 1
- 238000013532 laser treatment Methods 0.000 description 1
- 230000031700 light absorption Effects 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000006996 mental state Effects 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000037368 penetrate the skin Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 150000004033 porphyrin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229950003776 protoporphyrin Drugs 0.000 description 1
- 230000010344 pupil dilation Effects 0.000 description 1
- 230000001179 pupillary effect Effects 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 239000012048 reactive intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 description 1
- 230000004233 retinal vasculature Effects 0.000 description 1
- 238000011268 retreatment Methods 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 1
- 231100000004 severe toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 210000002301 subretinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 210000005089 vacuolized cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000006496 vascular abnormality Effects 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/409—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having four such rings, e.g. porphine derivatives, bilirubin, biliverdine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/765—Polymers containing oxygen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
- C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Područje izuma
Izum se odnosi na postupke liječenja neovaskularizacije oka korištenjem tvari koje inhibiraju VEGF.
Pozadina izuma
Angiogeneza ili abnormalan rast krvnih žila je naveden kao važan uzrok patoloških stanja u mnogim područjima medicine, uključujući oftalmologiju, rak i reumatologiju. Na primjer, eksudativni ili neovaskularni oblik makularne degeneracije koja je povezana sa dobi (AMD) je vodeći uzrok gubitka vida kod starije populacije. Trenutačno nema standardne i djelotvorne terapije za liječenje eksudativne ADM kod većine bolesnika. Fotokoagulacija toplinskim laserom i fotodinamička terapija (PDT) pokazale su se korisnima za podgrupu takvih bolesnika. Međutim, samo dio oka zadovoljava osobite kriterije za takve terapeutske intervencije i oni liječeni imaju visok postotak izlječenja.
Nove pre-kliničke studije pokazuju da farmakološka intervencija ili anti-angiogenetska terapija mogu biti korisne u liječenju različitih oblika očnih neovaskularizacija kao što je koroidalna neovaskularizacija (CNV). Mnogi od tih radova su fokusirani na blokiranje faktora rasta endotela krvnih žila (VEGF), koji je naveden u patogenezi CNV kao sekundarni prema AMD i patogenezi dijabetičke retinopatije. VEGF je važan citokinski faktor rasta uključen u angiogenezu i čini se da ima kritičnu ulogu u razvoju neovaskularizacije oka. Studije na ljudima su pokazale da je visoka koncentracija VEGF prisutna u staklastom tijelu kod angiogeničkih poremećaja mrežnice ali ne u inaktivnim fazama ili fazama bolesti u kojima nema neovaskularizacije. Izvađena ljudska CNV nakon eksperimentalne submakularne kirurgije također je pokazala visoku razinu VEGF. Druge studije su pokazale regresiju ili prevenciju neovaskularizacije kao višestrukog spleta krvnih žila kod nekoliko animalnih modela, korištenjem različitih tipova anti-VEGF sredstava, uključujući fragmente antitijela. Tako je, anti-VEGF terapija obećavajući novi tretman za AMD, dijabetičku retinopatiju i slične poremećaje.
Dodatno uz potencijalni anti-angiogenički efekt, anti-VEGF terapija može biti korisna kao antipermeabilno sredstvo. VEGF je početno označen kao faktor permeabilnosti krvnih žila zbog njegove snažne sposobnosti da uzrokuje propusnost krvnih žila. Nova istraživanja su pokazala da VEGF može biti važan u uzrokovanju propusnosti krvnih žila kod dijabetičke retinopatije i tako dijabetesom induciran pad barijere krv-retina može biti ovisno o dozi inhibiran anti-VEGF terapijom. Anti-VEGF terapija, može zbog toga predstavljati dvostruki udar na CNV preko njegovih anti-angioneničkih i anti-permeabilnih svojstava.
Postojeće postupke liječenja neovaskularne bolesti oka je potrebno poboljšati u njihovoj sposobnosti da inhibiraju ili eliminiraju različite oblike neovaskularizacije, uključujući koroidalnu neovaskularizaciju koja je sekundarna prema AMD i dijabetičku retinopatiju. Osim toga, postoji kontinuirana i značajna potreba za otkrivanjem novih terapija u liječenju neovaskularizacije oka. Opisani izum udovoljava ovim zahtjevima i osim toga osigurava druge slične prednosti.
Bit izuma
Imamo praćena klinička ispitivanja za anti-VEGF aptamer sa i bez fotodinamičke terapije kod bolesnika sa subfovealnom koroidalnom neovaskularizacijom koja je sekundarna u odnosu na makularnu degeneraciju ovisnu o dobi, za određivanje profila sigurnosti primjene višestruke injekcijske terapije. Pronašli smo da je anti-VEGF terapija sa ili bez fotodinamičke terapije (PDT) i sigurna i efikasna u liječenju bolesnika koji pate od AMD i sličnih poremećaja. Većina bolesnika koji su primili anti-VEGF aptamer pokazuju stabilan ili poboljšan vid tri mjeseca nakon tretmana. Ovo primanje anti-VEGF terapije u kombinaciji s PDT pokazuje većinom dramatično poboljšanje vida. Tako je, anti-VEGF terapija, ili zasebna ili zajednički s angiogeničkom terapijom, stvarno obećavajući tretman za različite oblike očne neovaskularizacije uključujući AMD i dijabetičku retinopatiju.
Prema tome, opisani izum ističe postupak liječenja bolesnika koji pate od očne neovaskularne bolesti a koji obuhvaća slijedeće faze: (a) primjenu djelotvorne količine anti-VEGF aptamera bolesnicima i (b) podvrgavanje bolesnika fototerapiji kao što je fotodinamička terapija ili fotokoagulacija toplinskim laserom.
U jednoj izvedbi izuma, fotodinamička terapija (PDT) uključuje faze: (i) primjenu fotodinamičke tvari na tkivo oka bolesnika; i (b) izlaganje fotodinamičke tvari svjetlu valne dužine koju apsorbira fotodinamička tvar u vremenu i intenzitetu dovoljnom za inhibiciju neovaskularizacije bolesnikova očnog tkiva. Mogu se koristiti različite fotodinamiče tvari uključujući ali nije ograničeno na, derivate benzoporfirina (BPD), monoaspartil klorin e6, cink ftalocijanin, kositar etiopurpurin, tetrahidroksi tetrafenilporfirin i porfimer-natrij (PHOTOFRIN) te zelene porfirine.
U sličnom aspektu, opisani izum se odnosi na postupak liječenja neovaskularne bolesti oka kod bolesnika, koji obuhvaća primjenu bolesniku: (a) djelotvorne količine anti-VEGF aptamera; i (b) drugog spoja koji je sposoban smanjiti ili spriječiti razvoj neželjene neovaskulature. Anti-VEGF tvari ili drugi spojevi mogu se tako kombinirati s anti-VEGF aptamerom uključujući, ali nije ograničeno na, antitijela ili fragmente antitijela specifična za VEGF; antitijela specifična za VEGF receptore; spojeve koji inhibiraju, reguliraju i/ili moduliraju signal transdukcije tirozin kinaze; VEGF polipeptide; oligonukleotide koji inhibiraju VEGF ekspresiju na razini nukleinske kiseline; na primjer antisens RNA; retinoide; pripravke koji sadrže faktor rasta; antitijela koja se vežu na kolagen i različite organske spojeve i drugim tvarima s aktivnošću inhibiranja angiogeneze.
U preferiranoj izvedbi izuma, anti-VEGF tvar je ligand nukleinske kiseline za faktor rasta endotela krvnih žila (VEGF). VEGF ligand nukleinske kiseline može obuhvaćati ribonukleinsku kiselinu, deoksiribonukleinsku kiselinu i/ili modificirane nukleotide. U posebno preferiranoj izvedbi, VEGF ligand nukleinske kiseline obuhvaća 2ʹF-modificirane nukleotide, 2ʹ-O-metil (2ʹ-Ome) modificirane nukleotide i/ili polialkilen glikol kao što je polietilenglikol (PEG). U nekim izvedbama, VEGF ligand nukleinske kiseline je modificiran s jedinicom na primjer fosforotioatom, tako da se smanjuje aktivnost endonukleaza ili egzonukleaza na ligandu nukleinske kiseline u odnosu na nemodificiran ligand nukleinske kiseline, bez neželjenih učinaka na afinitet vezanja liganda.
U još jednom aspektu, izum osigurava postupak liječenja neovaskularne bolesti oka kod bolesnika, a obuhvaća slijedeće faze: (a) primjenu bolesnicima djelotvorne količine tvari koja inhibira razvoj očne neovaskularizacije, na primjer anti-VEGF aptamera; i (b) osigurava bolesniku terapiju koja uništava abnormalne krvne žile u oku, na primjer PDT.
Anti-VEGF aptamer se može primijeniti intraokularno injekcijom u oko. Alternativno, aptamer se može dostaviti korištenjem intraokularnog implantata.
Postupci iz izuma se mogu koristiti za liječenje različitih neovaskularnih bolesti, uključujući ali nije ograničeno na, ishemičnu retinopatiju, intraokularnu neovaskularizaciju, makularnu degeneraciju koja je povezana sa dobi, kornealnu neovaskularizaciju, neovaskularizaciju retine, koroidalnu neovaskularizaciju, dijabetički makularni edem, dijabetičku ishemiju retine, dijabetički edem retine, i proliferativnu dijabetičku retinopatiju.
Ostale prednosti i osobine opisanog izuma biti će očigledne iz slijedećeg njegovog detaljnog opisa i iz zahtjeva.
Definicije
Pod «neovaskularnom bolešću oka» misli se na bolest koja je karakterizirana očnom neovaskularizacijom, tj. razvojem abnormalnih krvnih žila u oku bolesnika.
Pod «bolesnikom» se misli na bilo koju životinju koja ima očno tkivo koje može biti predmet neovaskularizacije. Najčešće, životinje su sisavci koji obuhvaćaju ali nisu ograničeni na, ljude i ostale primate. Izraz također obuhvaća domaće životinje kao što su krave, svinje, ovce, konji, psi i mačke.
Pod «fototerapijom» se misli na bilo koji proces ili postupak kod kojeg je bolesnik izložen specifičnoj dozi svjetla određene valne dužine, uključujući lasersko svjetlo, kako bi se liječila bolest ili drugo medicinsko stanje.
Pod «fotodinamičkom terapijom» ili «PDT» se misli na bilo koji oblik fototerapije koja koristi tvar ili spoj koja se aktivira svjetlom, a ovdje je označena kao fotosenzibilizator, za liječenje bolesti ili drugog medicinskog stanja koje je karakterizirano brzim rastom tkiva, uključujući stvaranje abnormalnih krvnih žila (tj. angiogenezu). Tipično, PDT je proces koji se odvija u dvije faze, a obuhvaća lokalnu ili sistemsku primjenu fotosenzibilizatora bolesniku nakon čega slijedi aktivacija fotosenzibilizatora zračenjem sa specifičnom dozom svjetla određene valne dužine.
Pod «anti-VEGF tvari» misli se na spoj koji inhibira aktivnost ili proizvodnju faktora rasta endotela krvnih žila («VEGF»).
Pod «fotosenzibilizatorom» ili «fotoaktivnom tvari» misli se na tvar ili drugi spoj koji apsorbira svjetlo nakon izlaganja svjetlu određene valne dužine pri čemu se aktivira promovirajući tako željeni fiziološki događaj, na primjer oštećenje ili destrukciju neželjenih stanica ili tkiva.
Pod «fotokoagulacijom toplinskim laserom» misli se na oblik fototerapije kod koje se laserske svjetlosne zrake direktno usmjeravaju na oko bolesnika radi kauterizacije abnormalnih krvnih žila u oku kako bi se spriječila daljnja propusnost.
Pod «djelotvornom količinom» misli se na količinu koja je dovoljna za liječenje simptoma neovaskularne bolesti oka.
Izraz »svjetlo» kada se ovdje koristi obuhvaća sve valne dužine elektromagnetskog zračenja, uključujući vidljivo svjetlo. Najčešće, valna dužina zračenja je izabrana tako da odgovara valnoj dužini (dužinama) ekscitacije(a) fotosenzibilizatora. Još češće, valna dužina zračenja odgovara ekscitacijskoj valnoj dužini fotosenzibilizatora i slabo se apsorbira u netretirano tkivo.
Kratak opis crteža
Slika 1 prikazuje kemijsku strukturu anti-VEGF sredstva NX1838.
Detaljan opis
VEGF (faktor rasta endotela krvnih žila) je važan stimulans za rast novih krvnih žila u oku. Otkrili smo da anti-VEGF terapija osigurava siguran i djelotvoran tretman za neovaskularnu bolest, posebice kada se kombinira sa sekundarnom terapijom sposobna je smanjiti ili eliminirati neovaskularizaciju oka, kao što je na primjer fotodinamička terapija (PDT). Pronašli smo da je kombinacija ovih terapija mnogo superiornija u liječenju stanja karakteriziranih razvojem neželjene neovaskulature u oku od većine konvencionalnih tretmana, uključujući zasebno korištenje jedne od ovih metoda.
Prema tome, opisani izum osigurava postupak liječenja neovaskularne bolesti oka koji obuhvaća primjenu anti-VEGF tvari bolesniku i tretiranje bolesnika fototerapijom (na primjer PDT) ili s drugim terapijama kao što je fotokoagulacija, kako bi se uništile abnormalne krvne žile u oku. Ovaj postupak se može koristiti za liječenje brojnih oftalmoloških bolesti i poremećaja karakteriziranih razvojem neovaskularizacije oka, uključujući ali ne ograničavajući se na, ishemičnu retinopatiju, intraokularnu neovaskularizaciju, makularnu degeneraciju koja je povezana sa dobi, kornealnu neovaskularizaciju, neovaskularizaciju retine, koroidalnu neovaskularizaciju, dijabetički makularni edem, dijabetičku ishemiju retine, dijabetički edem retine i proliferativnu dijabetičku retinopatiju.
Anti-VEGF terapija
Dostupne su različite anti-VEGF terapije koje inhibiraju aktivnost ili produkciju VEGF, uključujući aptamere i VEGF antitijela, i mogu se koristiti u postupcima iz opisanog izuma. Preferirane anti-VEGF tvari su ligandi nukleinskih kiselina VEGF, kao što su oni opisani u U.S. patentima br. 6,168,778 B1; 6,147,204; 6,051,698; 6,011,020; 5,958,691; 5,817,785; 5,811,533; 5 696,249; 5,683,867; 5,670,637; i 5,475,096. Posebno preferirana anti-VEGF tvar je EYE001 (ranije pod nazivom NX1838), koja je modificirani, pegilirani aptamer, koji se veže s visokim afinitetom na većinu topljivih ljudskih VEGF izoforma i ima opću strukturu prikazanu na slici 1 (opisan u U.S. patentu br. 6,168,788; Journal of Biological Chemistry, Vol. 273 (32): 20556-20567 (1998); i In Vitro Cell Dev. Biol.- Animal Vol. 35: 533-542 (1999)).
Alternativno, anti-VEGF tvari mogu biti na primjer VEGF antitijela ili fragmenti antitijela kao što su oni opisani u U.S. patentima br. 6,100,071; 5,730,977; i WO 98/45331. Druge prikladne anti-VEGF tvari ili spojevi koji se mogu koristiti u kombinaciji s anti-VEGF tvarima u skladu s opisanim izumom su, ali nisu ograničene na, antitijela specifična za VEGF receptore (na primjer U.S. patenti br. 5,955,311; 5,874,542; i 5,840,301); spojevi koji inhibiraju, reguliraju i/ili moduliraju signal transdukcije tirozin kinaze (na primjer U.S. patent br. 6,313,138 B1); VEGF polipeptidi (na primjer U.S. patent br. 6,270,933 B1 i WO 99/47677); oligonukleotidi koji inhibiraju ekspresiju VEGF na razini nukleinske kiseline, na primjer antisens RNA (na primjer U.S. patenti br. 5,710,136; 5,661,135; 5,641,756; 5,639,872; i 5,639,736); retinoidi (na primjer U.S. patent br. 6,001,885); pripravci koji sadrže faktor rasta (na primjer U.S. patent br. 5,919,459); antitijela koja se vežu na kolagene (na primjer WO 00/40597); i različiti organski spojevi i druge tvari s inhibirajućim djelovanjem na angiogenezu (U.S. patenti br. 6,297,238 B1; 6,258,812 B1; i 6,114,320).
Primjena anti-VEGF tvari
Kada je jednom kod bolesnika dijagnosticiran neovaskularni poremećaj oka, bolesnik se tretira primjenom anti-VEGF tvari kako bi se blokirao negativan utjecaj VEGF, s tim da se ublaže simptomi povezani s neovaskularizacijom. Kako je diskutirano ranije, u znanosti je poznat veliki broj anti-VEGF tvari i one se mogu koristiti u opisanom izumu. Postupci za pripravu tih anti-VEGF tvari su također dobro poznati i mnogo je komercijalno dostupnih lijekova.
Anti-VEGF tvari mogu se primijeniti sistemski, na primjer oralno ili IM ili IV injekcijom, u smjesi s farmaceutski prihvatljivim nosačem prilagođenim za put primjene. Za primjenu anti-VEGF tvari mogu se koristiti različiti fiziološki prihvatljivi nosači i njihove formulacije su poznate stručnjacima u znanosti i opisani su, na primjer u Remington's Pharmaceutical Sciences, (18. izdanje), izdavač. A. Gennaro, 1990, Mack Publishing Company, Easton, PA i Pollock i suradnici.
Anti-VEGF tvari se najčešće primjenjuju parenteralno (na primjer intramuskularnom, intraperitonealnom, intravenskom, intraokularnom, intravitrealnom ili supkutanom injekcijom ili implantatom). Pripravci za parenteralnu primjenu uključuju sterilne vodene i nevodene otopine, suspenzije ili emulzije. Mogu se koristiti različiti vodeni nosači na primjer voda, puferirana voda, fiziološka otopina, i slično. Primjeri drugih prikladnih vehikla obuhvaćaju polipropilen glikol, polietilen glikol, vegetabilna ulja, želatinu, hidrogenirane nafalene i injektibilne organske estere kao što je etil oleat. Takvi pripravci mogu također sadržavati pomoćne tvari kao što su konzervansi, sredstva za močenje, pufere, emulgatore i/ili sredstva za dispergiranje. Biokompatibilan, biorazgradiv laktidni polimer, laktid/glikolidni kopolimer ili polioksietilen-polioksipropilenski kopolimeri mogu se koristiti za kontrolu otpuštanja djelatnih tvari.
Alternativno, anti-VEGF tvari mogu se primijeniti oralnom ingestijom. Pripravci namijenjeni za oralnu primjenu mogu se pripraviti kao čvrsti ili tekući oblici, u skladu s bilo kojom u znanosti poznatom metodom za oblikovanje farmaceutskih pripravaka. Pripravci prema potrebi mogu sadržavati sladila, arome, boje, mirise i konzervanse kako bi se postigla bolja prihvatljivost pripravka.
Čvrsti dozirani oblici za oralnu primjenu obuhvaćaju kapsule, tablete, pilule, praške i granule. Općenito, ovi farmaceutski pripravci sadrže djelatnu tvar pomiješanu s netoksičnim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima. Oni mogu obuhvaćati na primjer inertna punila kao što je kalcij-karbonat, natrij-karbonat, laktozu, saharozu, glukozu, manitol, celulozu, škrob, kalcij-fosfat, natrij-fosfat, kaolin i slično. Vezivna sredstva, puferi i/ili lubrikatori (na primjer magnezij-stearat) također se mogu koristiti. Tablete i pilule mogu se dodatno pripraviti s želučano otpornim ovojnicama.
Tekući dozirani oblici za oralnu primjenu obuhvaćaju farmaceutski prihvatljive emulzije, otopine, suspenzije, sirupe i meke želatinske kapsule. Ovi oblici sadrže inertne diluente koji se obično koriste u struci, kao što je voda, ili uljni medij i mogu također obuhvaćati adjuvanse kao što su sredstva za močenje, emulgatori i sredstva za suspendiranje.
Anti-VEGF tvari također se mogu primijeniti topički, na primjer flasterom ili direktnom aplikacijom na oko ili jontoforezom.
Anti-VEGF tvari mogu biti osigurane u pripravcima s odgođenim otpuštanjem kao što su oni opisani u na primjer U.S. patentima br. 5,672,659 i 5,595,760. Korištenje pripravaka koji odmah djeluju i onih s odgođenim otpuštanjem ovisi o prirodi stanja koje se liječi. Ako stanje, postoji u akutnoj fazi ili je još hitnije, tretiranje s oblikom koji odmah djeluje se preferira više od pripravka s produljenim otpuštanjem. Alternativno, za određene preventivne ili dugoročne tretmane, odgovarajući može biti pripravak s odgođenim otpuštanjem.
Anti-VEGF se također može otpustiti korištenjem intraokularnog implantata. Takvi implantati mogu biti biorazgradivi i/ili biokompatibilni implantati ili mogu biti bio-nerazgradivi implantati. Implantati mogu biti permeabilni ili nepropusni za djelatnu tvar i mogu biti umetnuti u komoru oka, kao što su prednja i stražnja komora ili mogu biti implantirani u bjeloočnicu, transkoroidalni prostor ili područje bez krvnih žila izvan staklastog tijela. U preferiranoj izvedbi, implantat može biti smješten preko područja bez krvnih žila kao što je na bjeloočnici, tako da dozvoljava transkleralnu difuziju lijeka na željeno mjesto koje se liječi, na primjer intraokularni prostor i makulu oka. Osim toga, mjesto transkleralne difuzije je najčešće u blizini makule.
Primjeri implantanata za otpuštanje anti-VEGF tvari obuhvaćaju, ali nisu ograničeni na, proizvode opisane u U.S. patentima br. 3,416,530; 3,828,777; 4,014,335; 4,300,557; 4,327,725; 4,853,224; 4,946,450; 4,997,652; 5,147,647; 5,164,188; 5,178,635; 5,300,114; 5,322,691; 5,403,901; 5,443,505; 5,466,466; 5,476,511; 5,516,522; 5,632,984; 5,679,666; 5,710,165; 5,725,493; 5,743,274; 5,766,242; 5,766,619; 5,770,592; 5773,019; 5,824,072; 5,824,073; 5,830,173; 5,836,935; 5,869,079, 5,902,598; 5,904,144; 5,916,584; 6,001,386; 6,074,661; 6,110,485; 6,126,687; 6,146,366; 6,251,090; i 6,299,895, i u WO 01/30323 i WO 01/28474, od kojih su svi ovdje inkorporirani kao reference.
Doziranje
Količina djelatne tvari koja je kombinirana s nosećim materijalom za pripravu pojedinačne doze varirat će ovisno o subjektu koji se tretira i posebnom načinu primjene. Općenito, anti-VEGF tvar treba primijeniti u količini dostatnoj za smanjenje ili eliminaciju simptoma neovaskularne bolesti oka.
Raspon doziranja u rasponu od oko 1 μg/kg do 100 mg/kg tjelesne težine po primjeni je koristan u liječenju ranije spomenutih neovaskularnih poremećaja. Kada se primjenjuje direktno na oko, preferirani raspon doziranja je oko 0,3 mg do oko 3 mg po oku. Doza može biti primijenjena kao pojedinačna doza ili podijeljena u više doza. Općenito, željenu dozu treba primijeniti u postavljenim intervalima za produženi period, obično najmanje tijekom nekoliko tjedana, iako periodi primjene dulji od nekoliko mjeseci i više mogu biti potrebni.
Stručnjak u struci će procijeniti da se egzaktno individualno doziranje može podesiti ovisno o različitim faktorima, uključujući specifičnu anti-VEGF tvar koja se primjenjuje, vrijeme primjene, put primjene, prirodu pripravka, brzinu ekskrecije, poseban poremećaj koji se liječi, jačinu poremećaja i dob, težinu, zdravstveno stanje i spol bolesnika. Treba očekivati velike razlike potrebnih doza s obzirom na različite djelotvornosti različitih putova primjene. Na primjer, kod oralne primjene općenito treba očekivati potrebu za većim dozama nego kod primjene intravenskom ili intravitrealnom injekcijom. Razlike u ovim doziranjima mogu se podesiti korištenjem standardnog empiričkog postupka za optimizaciju, koji je dobro poznat u znanosti. Precizna terapeutski djelotvorna doza i modeli su najčešće određeni praćenjem liječnika s obzirom na ranije identificirane faktore.
Dodatno liječenju ranije postojećeg stanja neovaskularne bolesti, anti-VEGF tvari mogu se primijeniti profilaktički kako bi se spriječio ili usporio početak ovih poremećaja. U profilaktičkoj primjeni, anti-VEGF tvar se primjenjuje bolesniku koji je osjetljiv na ili s drugačijim rizikom od posebnog neovaskularnog poremećaja. Ponovno, precizne količine koje se primjenjuju ovise o različitim faktorima kao što su zdravstveno stanje bolesnika, težina itd.
Djelotvornost anti-VEGF terapije
Kako bi se odredila djelotvornost anti-VEGF terapije za liječenje neovaskularizacije oka, proveli smo brojna istraživanja koja su opisana u primjerima ispod, a koja uključuju primjenu anti-VEGF aptamera sa i bez fotodinamične terapije kod bolesnika koji boluju od subfovealne koroidalne neovaskularizacije koja je sekundarna u odnosu na makularnu degeneraciju koja je povezana sa dobi. Faza 1A istraživanja anti-VEGF terapije jednom intraviteralnom injekcijom za bolesnike sa subfovealnom koroidalnom neovaskularizacijom (CNV) koja je sekundarna u odnosu na makularnu degeneraciju koja je povezana sa dobi (AMD) otkrila je izvrstan profil sigurnosti (Primjer 6). Oftalmička procjena otkrila je da 80% bolesnika pokazuje stabilan ili poboljšan vid 3 mjeseca nakon tretmana i da 27% očiju pokazuje 3-redno ili veće poboljšanje vida na ETDRS karti u tom vremenskom periodu. Izvješteno je da nema značajnijih lokalnih ili sistemskih nus-pojava. Ovi podaci pokazuju da je anti-VEGF terapija obećavajući novi pristup u liječenju neovaskularnih bolesti oka, uključujući eksudativnu makularnu degeneraciju i dijabetičku retinopatiju.
Također smo proveli fazu 1B sigurnosne studije višestrukog smanjenja doze anti-VEGF terapije korištenjem višestrukih intravitrealnih injekcija anti-VEGF aptamera sa ili bez fotodinamičke terapije kod bolesnika sa subfovealnom CNV koja je sekundarna u odnosu na AMD (Primjer 7). Sigurnosna studija je pokazala da nema značajnih sigurnosnih posljedica povezanih sa lijekom. Oftalmička procjena pokazala je da 87,5% bolesnika koji su primali samo anti-VEGF aptamer pokazuju stabilan ili poboljšan vid 3 mjeseca nakon tretmana i da 25% očiju pokazuje 3-redno ili veće poboljšanje vida na ETDRS karti u tom vremenskom periodu. 60% trorednog poboljšanja u 3 mjeseca je zabilježeno kod bolesnika koji su primili i anti-VEGF aptamer i fotodinamičku terapiju. Višestruke intravitrealne injekcije anti-VEGF aptamera su bile vrlo dobro podnesene u ovoj fazi 1B studije.
Rezultati ove faze 1B kliničke studije višestrukim intravitrealnim injekcijama anti-VEGF terapije (Primjer 7) povećavaju izvrstan profil sigurnosti o kojem smo izvijestili u fazi 1A studije s jednom injekcijom (Primjer 6). Specifično, faza 1B studije pokazuje intraokularnu i sistemsku sigurnost tri uzastopne intravitrealne injekcije anti-VEGF aptamera primijenjenih mjesečno. Nisu zabilježene ozbiljne nus-pojave. Slučajevi nus-pojava na koje se naišlo pojavile su se nevezano ili su manji incidenti u nekim slučajevima vjerojatno zbog same intravitrealne injekcije.
Troredno poboljšanje opaženo kod 25% grupe tretirane samo aptamerom u 3 mjeseca korisno je usporediti sa ranijim kontrolnim grupama centralnog istraživanja PDT (2,2%) i njegovih kontrola (1,4%) u 3 mjeseca (Arch Ophthalmol 1999, 117: 1329-1345) i kontrolnom grupom s lažnim zračenjem (3%) (Ophthalmology 1999, 106; 12: 2239-2247) gdje je manje od 3% bolesnika pokazalo takvo poboljšanje u istom vremenskom periodu.
25% trorednog poboljšanja u 3 mjeseca je u skladu s 26,7% poboljšanjem zabilježenim u fazi 1A studije s aptamerom. Može biti da nepropusnost za lijek uzrokuje resorpciju subretinalne tekućine i tako se u tim slučajevima poboljšava vid. Interesantno je da nova studija koja koristi anti-VEGF fragment antitijela od Genetech-a također pokazuje 26% trorednog poboljšanja u fazi 1 kliničkog ispitivanja. Ovi fragmenti antitijela dijele isti mehanizam blokiranja ekstracelularnog VEGF kao i anti-VEGF aptamer.
Stabilizaciju ili poboljšanje od 87,5% opaženo je u 3 mjeseca u fazi 1B studije također je korisno usporediti sa 50,5% PDT-tretiranih bolesnika u centralnom istraživanju (Arch Ophthalmol 1999, 117: 1329-1345), 44% PDT u kontrolnoj grupi i 48% u kontrolnoj grupi s lažnim zračenjem (Ophthalmology 1999, 106; 12: 2239-2247).
60% trorednog poboljšanja u 3 mjeseca kod bolesnika koji su primali i anti-VEGF aptamer i PDT je također vrlo ohrabrujuće. U centralnoj fazi 3 PDT ispitivanja samo 2,2% bolesnika je pokazalo takva vizualna poboljšanja (Arch Ophthalmol 1999, 117: 1329-1345). Obje ove ispitivane grupe obuhvaćaju oči sa klasičnom subfovealnom CNV. Poboljšanje vida opaženo na tim očima podupire otkriće da su istraživači izabrali za ponovljeno liječenje s PDT u 3 mjeseca samo 40% slučajeva u usporedbi s 93% ponovljenih liječenja navedenih u centralnom PDT ispitivanju (Arch Ophthalmol 1999, 117: 1329-1345).
Dodatno, brojne pre-kliničke studije sada pokazuju da anti-VEGF terapija može spriječiti VEGF-induciranu neovaskularizaciju rožnice, šarenice, mrežnice i koroide (Arch Ophthalmol 1996, 114: 66-7; Invest Ophthalmol Vis Sci 1994, 35:101). Pre-kliničke studije opisane ispod u primjerima 1-5 s EYE001 osiguravaju dokaz da anti-VEGF terapija može biti korisna u smanjenju propusnosti krvnih žila i neovaskularizacije oka. Anti-VEGF aptamer je pokazao odličnu djelotvornost u ROP retinalnom neovaskularizacijskom modelu gdje je 80% neovaskularizacije retine inhibirano u usporedbi s kontrolnim grupama (p = 0,0001). Miles-ov model određivanja pokazuje gotovo kompletno smanjenje propusnosti krvnih žila posredovane VEGF-om nakon dodatka EYE001 i model angiogeneze rožnice također pokazuje značajno smanjenje neovaskularizacije s EYE001. Studija Miles određivanja kod guinea svinja sugerira da anti-VEGF aptamer može značajno smanjiti permeabilnost krvnih žila. Ovo svojstvo smanjenja propusnosti krvnih žila može se pokazati klinički važnim za smanjenje tekućine i edema kod CNV i dijabetičkog makularnog edema. Tako, anti-VEGF terapija može djelovati i kao antipermeabilno i/ili anti-angiogeničko sredstvo.
Fotodinamička terapija (PDT)
Kako je diskutirano ranije, jedna izvedba postupka iz izuma uključuje primjenu anti-VEGF tvari u kombinaciji sa fotodinamičkom terapijom (PDT). PDT je proces koji se odvija u dvije faze tako da započinje lokalnom ili sistemskom primjenom fotosenzitivne tvari koja apsorbira svjetlo, kao što su derivati porfirina, koja se nakuplja selektivno u ciljanom tkivu bolesnika. Nakon zračenja sa svjetlom aktivirajuće valne dužine, reaktivne vrste kisika nastaju u stanicama koje sadrže fotosenzibilizator, što uzrokuje smrt stanice. Na primjer, u liječenju bolesti oka karakteriziranih neovaskularizacijom oka, fotosenzibilizator je izabran tako da se akumulira u neovaskulaturi oka. Bolesnikovo oko se zatim izlaže svjetlu odgovarajuće valne dužine što rezultira uništenjem abnormalnih krvnih žila, i tako se poboljšava bolesnikova oštrina vida.
Fotosenzibilizatori
Fotodinamična terapija u skladu s izumom može se provesti korištenjem brojnih fotoaktivnih tvari. Na primjer, fotosenzibilizator može biti bilo koji kemijski spoj koji se nakuplja u jednom ili više tipova odabranog ciljanog tkiva i kada je izložen svjetlu određene valne dužine, apsorbira svjetlo i inducira oštećenje ili destrukciju ciljanog tkiva. U ovom izumu praktički se može koristiti svaki kemijski spoj koji dobro pogađa izabrani cilj i apsorbira svjetlo. Najčešće, fotosenzibilizator je netoksična za životinju kojoj se primjenjuje i sposobna je za formuliranje u netoksičan pripravak. Fotosenzibilizator je također najčešće netoksičan u svom foto-degradiranom obliku. Idealan fotosenzibilizator je karakteriziran vrlo malom toksičnošću prema stanicama u odsutnosti fotokemijskog efekta i lako se uklanja iz ne-ciljanog tkiva.
Opsežna lista fotosenzibilizatora može se naći na primjer u Kreimer-Birnbaum, Sem. Hematol. 26: 157-73,1989. Fotoosjetljivi spojevi obuhvaćaju, ali nisu ograničeni na, klorine, bakterioklorine, ftalocijanine, porfirine, purpurine, merocijanine, feoforbide, psoralene, aminolevulinsku kiselinu (ALA), derivate hematoporfirina, porficene, porficijanine, proširene porfirinu slične spojeve te prolijekove kao što je δ-aminolevulinska kiselina, koja može stvoriti lijek kao što je protoporfirin. (Vidjeti na primjer, fotosenzibilizatore opisane u bilo kojem od U.S. patentnih brojeva 5,438,071; 5,405,957; 5,198,460; 5,190,966; 5,173,504; 5,171,741; 5,166,197; 5,095,030; 5,093,349; 5,079,262; 5,028,621; 5,002,962; 4,968,715; 4,920,143; 4,883,790; 4,866,168; i 4,649,151). Preferirane fotoosjetljive tvari su derivati benzoporfirina (BPD), monoaspartil klorid e6, cink ftalocijanin, kositar-etiopurpurin, tetrahidroksi tetrafenilporfirin i porfimer-natrij (PHOTOFRIN). Posebice snažna grupa fotosenzibilizatora obuhvaća zelene porfirine koji su detaljno opisani u Levy i suradnici, U.S. patent br. 5,171,749.
Bilo koji od ranije opisanih fotosenzibilizatora se može koristiti u postupcima iz izuma. Naravno, smjese dvije ili više fotoaktivne tvari se također mogu koristiti; međutim, djelotvornost liječenja ovisi o apsorpciji svjetla od strane fotosenzibilizatora tako da ako se koristi smjesa, preferiraju se spojevi sa sličnim apsorpcijskim maksimumom.
Fotosenzibilizatori iz opisanog izuma najčešće imaju apsorpcijski spektar koji je unutar raspona valnih dužina između 350 nm i 1200 nm, češće između 400 i 900 nm, te najčešće između 600 i 800 nm.
Fotosenzibilizator je formuliran tako da osigurava djelotvornu koncentraciju u ciljanom tkivu oka. Fotosenzibilizator se može vezati na specifični vežući ligand koji se može vezati na specifičnu površinu komponente ciljanog tkiva oka ili, ako se želi, formulacijom s nosačem koji otpušta više koncentracije u ciljano tkivo. Priroda pripravka ovisit će dijelom o načinu primjene i o prirodi izabranog fotosenzibilizatora. Bilo koji farmaceutski prihvatljiv ekscipijens ili njihova kombinacija, odgovarajuća za određenu fotoaktivnu tvar se može koristiti. Tako se fotosenzibilizator može primijeniti kao vodeni pripravak, kao transmukozni ili transdermalni pripravak ili kao oralni pripravak.
Kako je ranije spomenuto, postupak iz izuma je posebice efikasan za liječenje bolesnika koji pate od gubitka oštrine vida koja je povezana s neželjenom neovaskulaturom. Pokazalo se da je povećani broj LDL receptora povezan s neovaskularizacijom. Zeleni porfirini i određeni BPD-MA snažno međusobno djeluju s takvim lipoproteinima. Sami LDL se mogu koristiti kao nosači za zelene porfirine ili se mogu koristiti liposomski pripravci. Vjeruje se da liposomski pripravci otpuštaju zelene porfirine selektivno u lipoproteinsku komponentu plazme niske gustoće koji sukcesivno djeluju kao nosači koji mnogo efikasnije otpuštaju djelatne tvari na željenom mjestu. Povećanjem udjela zelenog porfirina u lipoproteinskoj fazi krvi, liposomski pripravci mogu rezultirati mnogo efikasnijim otpuštanjem fotosenzibilizatora u neovaskulaturu. Pripravci zelenog porfirina obuhvaćaju lipokomplekse, uključujući liposome kako je opisano u U.S. patentu br. 5,214,036. Liposomski BPD-MA za intravensku primjenu može se dobiti od QLT PhotoTherapeutics Inc., Vancouver, British Columbia.
Fotosenzibilizator se može primijeniti lokalno ili sistemski na bilo koji način na primjer oralno, parenteralno (na primjer intravenskom, intramuskularnom, intraperitonealnom ili supkutanom injekcijom), topički preko flastera ili implantata, ili se spoj može direktno staviti u oko. Fotodinamična tvar se može primijeniti u suhom pripravku, kao što su pilule, kapsule, čepići ili flasteri. Fotodinamična tvar se također može primijeniti u tekućim pripravcima, ili samo s vodom ili s farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima kao što je obznanjeno u Remington's Pharmaceutical Sciences, supra. Tekući pripravci također mogu biti suspenzije ili emulzije. Prikladni ekscipijensi za suspenzije i emulzije obuhvaćaju vodu, fiziološku otopinu, dekstrozu, glicerol i slično. Ovi pripravci mogu sadržavati male količine netoksičnih pomoćnih tvari kao što su sredstva za močenje, emulgatori, antioksidansi, sredstva za podešavanje pH i slično.
Doza fotosenzibilizatora može uvelike varirati ovisno o različitim faktorima, kao što su tip fotosenzibilizatora, način primjene, formulacija u kojoj se nalazi, kao što je u obliku liposoma, ili kada je vezan na ciljani-specifični ligand kao što je antitijelo ili imunološki aktivni fragment. Ostali faktori koji utječu na dozu fotosenzibilizatora uključuju traženu ciljanu stanicu(e), bolesnikovu težinu, i vrijeme svjetlosnog tretmana. Dok različiti fotoaktivni spojevi zahtijevaju različite raspone doza, ako se koriste zeleni porfirini, uobičajeni raspon doza je od 0,1-50 mg/m2 (površine tijela) , češće od oko 1-10 mg/m2 i najčešće oko 2-8 mg/m2.
Različiti parametri korišteni kod fotodinamičke terapije u izumu su međusobno povezani. Zbog toga, dozu treba također podesiti u odnosu na druge parametre, na primjer tok, zračenje, trajanje svjetla korištenog u fotodinamičkoj terapiji i vremenski interval između primjene doze i terapeutskog zračenja. Svi ovi parametri trebaju se podesiti kao bi se postiglo značajno poboljšanje oštrine vida bez značajnih oštećenja tkiva oka.
Tretman svjetlom
Nakon što se fotosenzibilizator primjeni bolesniku, ciljano tkivo oka se zrači sa svjetlom valne dužine koju apsorbira korišteni fotosenzibilizator. Spektri za ovdje opisane fotosenzibilizatore su poznati u struci; za bilo koji određeni fotoaktivni spoj utvrđivanje spektra je trivijalna stvar. Za zelene porfirine, željeno područje valnih dužina je općenito između 550 i 695 nm. Valna dužina u ovom području se posebno preferira za pojačanu penetraciju u cijelo tkivo.
Kao rezultat izlaganja svjetlu, fotosenzibilizator prelazi u ekscitirano stanje i vjeruje se da međusobno djeluje s drugim spojevima za stvaranje reaktivnih intermedijera, kao što je atomarni kisik koji može uzrokovati razdor stanične strukture. Mogući stanični ciljevi obuhvaćaju staničnu membranu, mitohondrije, membranu lizozima i jezgru. Dokazi iz tumorskih i neovaskularnih modela indiciraju da je začepljenje vaskulature glavni mehanizam fotodinamičke terapije, koji se javlja kod oštećenja na endotelnim stanicama sa kasnijom adhezijom trombocita, degranulacijom i stvaranjem tromba.
Tok za vrijeme tretmana zračenjem može uvelike varirati, ovisno o tipu tkiva, dubini ciljanog tkiva, i količini nakupljene tekućine ili krvi, ali se preferiraju razlike od oko 50-200 Joula/cm2.
Zračenje uobičajeno varira od oko 150-900 mW/cm2, sa područjem između 150-600 mW/cm2 koje se preferira. Međutim, korištenje jačeg zračenja može biti izabrano kao efikasno i imati prednosti kraćeg vremenskog trajanja tretmana.
Optimalno vrijeme nakon primjene fotoaktivne tvari do tretmana svjetlom također se može jako razlikovati ovisno o načinu primjene, obliku koji se primjenjuje i specifičnom ciljanom tkivu oka. Uobičajeno vrijeme nakon primjene fotoaktivne tvari kreće se od 1 minute do oko 2 sata, češće od 5-30 minuta i najčešće 10-25 minuta.
Vrijeme izlaganja zračenju je najčešće između 1 i 30 minuta, ovisno o snazi izvora zračenja. Trajanje svjetlosnog zračenja također ovisi o željenom toku. Na primjer, za zračenje od 600 mW/cm2, tok od 50 J/cm2 potrebno je 90 sekundi zračenja; 150 J/cm2 zahtijeva 270 sekundi zračenja.
Zračenje je osim toga definirano njegovim intenzitetom, trajanjem i vremenom u odnosu na doziranje fotoosjetljive tvari (post injekcijski interval). Intenzitet mora biti dovoljan da zračenje penetrira kroz kožu i/ili da dosegne ciljano tkivo koje treba liječiti. Trajanje mora biti dostatno da fotoaktivira dovoljno fotoosjetljive tvari kako bi djelovala na ciljano tkivo. I intenzitet i trajanje moraju biti ograničeni da se izbjegne predoziranje bolesnika. Post injekcijski interval prije aplikacije svjetla je važan, jer se općenito svjetlo primjenjuje ranije nakon primjene fotoosjetljive tvari, 1) manja je potrebna količina svjetla i 2) manja je djelotvorna količina fotoosjetljive tvari.
Klinička ispitivanja i fotografija fundusa tipično pokazuju da nema promjene boje odmah nakon fotodinamične terapije, iako se javlja blago retinalno izbjeljivanje u nekim slučajevima nakon 24 sata. Zatvaranje koroidalne neovaskularizacije je najčešće potvrđeno histološki, promatranjem oštećenja na endotelnim stanicama. Promatranje radi otkrivanja vakuolirane citoplazme i abnormalne jezgre povezano s oštećenjem neovaskularnog tkiva može se također procijeniti.
Općenito, učinci fotodinamičke terapije što se tiče smanjenja neovaskularizacije mogu se prikazati korištenjem standardne tehnike fluoresceinske angiografije u specificiranim periodima nakon tretmana. Djelotvornost PDT može se također odrediti kroz kliničku procjenu oštrine vida, korištenjem prosječnog standarda u znanosti, kao što su konvencionalne očne karte kod kojih se oštrina vida procjenjuje sposobnošću razlikovanja slova određene veličine, obično sa pet slova u redu jedne veličine.
Ostale terapije u liječenju neovaskularne bolesti
Kao dodatak PDT, postoje brojne druge terapije za liječenje neovaskularne bolesti koje se mogu koristiti u kombinaciji s anti-VEGF terapijama. Na primjer, oblik fototerapije poznat kao «fotokoagulacija toplinskim laserom» je standardan oftalmički postupak za liječenje niza poremećaja oka, uključujući probleme vaskularizacije retine (na primjer dijabetičke retinopatije), problema koroidalne vaskularizacije i makularne lezije (na primjer senilne makularne degeneracije). Ovaj postupak uključuje korištenje laserskog svjetla za kauterizaciju abnormalnih krvnih žila u oku bolesnika kako bi se začepile i spriječilo daljnje propuštanje (vidjeti na primjer Arch. Ophthalmol. 1991, 109: 1109-1114). Alternativno, spojevi sposobni za smanjenje ili prevenciju razvoja neželjene neovaskulature, uključujući druge anti-VEGF tvari, tvari koji djeluju protiv angiogeneze, ili druge tvari koje inhibiraju razvoj neovaskularizacije oka mogu se koristiti u kombinaciji s anti-VEGF terapijom.
Osobine i drugi detalji iz izuma sada će biti još opširnije opisani i istaknuti u slijedećim primjerima opisujući preferirane tehnike i eksperimentalne rezultate. Ovi primjeri su priređeni za ilustraciju izuma i ne trebaju se tumačiti kao limitirajući.
Primjeri
U slijedećim primjerima, korišten je pegilirani anti-VEGF aptamer EYE001. Kako je diskutirano ranije, ovaj aptamer je polietilen glikolom (PEG) konjugirani oligonukleotid koji se veže na većinu topljivih humanih VEGF izoforma, VEGF165, s visokom specifičnošću i afinitetom. Aptamer veže i inaktivira VEGF na način koji je sličan visokom afinitetu antitijela koji je usmjeren protiv VEGF. Primjeri 1-5 izvještavaju o rezultatima pre-kliničkih studija s anti-VEGF aptamerom kod različitih modela neovaskularizacije oka, primjer 6 izvještava o kliničkoj fazi sigurnosne studije 1A kod ljudi s eksudativnim AMD i primjer 7 izvještava o rezultatima kliničke faze 1B. Općenito, doziranje i koncentracije su izražene samo kao masa oligonukleotida EYE001 (NX1838) i bazirane su na aproksimativnom ekstincijskom koeficijentu za aptamer od 37 μg/ml/A260 jedinice.
Primjer 1:
Određivanje permeabilnosti krvnih žila u koži
Jedna od bioloških aktivnosti VEGF je povećanje vaskularne permeabilnosti preko specifičnog vezanja na receptore na stanicama endotela krvnih žila. Ova interakcija rezultira relaksacijom čvrstog endotelnog spoja s kasnijim istjecanjem krvne tekućine. Istjecanje krvne tekućine inducirano VEGF-om može se mjeriti in vivo slijedeći istjecanje Evans Blue boje iz krvnih žila guinea svinje kao posljedice intradermalne injekcije VEGF (Dvorak HF, Brown LF, Detmar M, Dvorak AM. Vascular Permeability Factor/Vascular Endothelial Growth Factor, Microvascular Hyperpermeability, and Angiogenesis. Am J Pathol. 1995, 146: 1029.). Slično, određivanje se može koristiti za mjerenje sposobnosti spoja da blokira ovu biološku aktivnost VEGF.
VEGF165 (20-30 nm) je prethodno izmiješan ex-vivo s EYE001(30 nM do 1 μM) te je zatim primijenjen intradermalnom injekcijom u obrijanu kožu na hrbatu guinea svinja. Trideset minuta nakon injekcije, istjecanje Evans Blue boje oko mjesta injektiranja je kvantificirano korištenjem kompjuteriziranog morfometričkog analitičkog sistema. Podaci (nisu prikazani) pokazuju da inducirano istjecanje indikatorske boje iz krvnih žila može biti gotovo kompletno inhibirano istodobnom primjenom EYE001 u koncentracijama koje su niže od 100 nM.
Primjer 2:
Određivanje angiogeneze rožnice
Pelete polimera metakrilata koji sadrži VEGF165 (3 pmol) su implantirane u stromu rožnice štakora radi induciranja rasta krvnih žila u normalno avaskularnu rožnicu. EYE001 je primijenjen štakorima intravenski u dozama od 1, 3, i 10 mg/kg ili jednom ili dva puta dnevno tijekom 5 dana. Na kraju perioda liječenja, sve rožnice su pojedinačno mikrofotografirane. Stupanj do kojeg su se razvile nove krvne žile u tkivu rožnice i njihova inhibicija s EYE001, su kvantificirani standardiziranom morfometričkom analizom mikrofotografija.
Podaci (nisu prikazani) pokazuju da sistemsko liječenje s EYE001 rezultira značajnom inhibicijom (65%) VEGF-ovisne angiogeneze u rožnici kada se usporedi s liječenjem s fosfatnim puferom u fiziološkoj otopini (PBS). Tretman jednom dnevno s 10 mg/kg je efikasan kao tretman dva puta dnevno. Doza od 3 mg/kg ima aktivnost sličnu onoj od 10 mg/kg ali značajna efikasnost nije evidentirana pri 1 mg/kg.
Primjer 3:
Studija preuranjene retinopatije
Čak iako se ROP jasno razlikuje od dijabetičke retinopatije i AMD, mišji model ROP-a je korišten za demonstraciju uloge VEGF u abnormalnoj vaskularizaciji mrežnice koja se javlja kod te bolesti (Smith LE, Wesolowski E, McLellan A, Kostyk SK, Amato DR, Sullivan R, D'Amore PA. Oxygen-induced retinopathy in the mouse. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1994, 35: 101). Ovi podaci osiguravaju načelo za proučavanje anti-angiogeničkih svojstava EYE001 kod ovog modela.
Legla sa po 9, 8, 8, 7 i 7 miševa svako, su ostavljena pri sobnom zraku ili na zraku koji je zasićen kisikom, i miševi su tretirani intraperitonealno s PBS ili EYE001(1, 3, ili 10 mg/kg/dan). Kraj određivanja, prorastanje novih kapilara kroz unutarnju limitirajuću membranu retine u staklasto tijelo, određeno je mikroskopskom identifikacijom i brojenjem neovaskularnih pupova u 20 histoloških sekcija svakog oka od svih tretiranih i kontrolnih miševa. Redukcija neovaskulature retine od 80% u odnosu na neliječenu kontrolnu grupu je vidljiva i kod doze od 10 mg/kg i doze od 3 mg/kg (p = 0,0001 za obje).
Primjer 4:
Humani tumor heterotransplantata
In-vivo efikasnost EYE001 testirana je na humanom tumoru heterotransplantata (A673 rabdomiosarkom i Wilms-ov tumor) implantiranog u gole miševe. U oba slučaja, miševi su tretirani s 10 mg/kg EYE001 koji je dan intraperitonealno jednom na dan slijedeći razvijanje učvršćivanja tumora (200 mg). Kontrolna grupa je tretirana kontrolnim aptamerom poremećene sekvence (oligonukleotid).
Tretiranje miševa s 10 mg/kg EYE001 jednom dnevno inhibira rast A673 rabdomiosarkoma za 80% i Wilms-ovog tumora za 84% u odnosu na kontrolnu grupu. Kod modela Wilms-ovog tumora, dva tjedna nakon završetka terapije, veličina tumora se povratila tako snažno kod liječenih životinja tako da više nema razlike u veličini tumora u usporedbi s kontrolnom grupom.
Primjer 5:
Intravitrealna farmakokinetika EYE001 kod zečeva
Zečevi su dobiveni i čuvani u skladu sa svim primjenjivim državnim i federalnim vodičima i drže se prema «Principima čuvanja laboratorijskih životinja (NIH publikacija #85-23, revidirana 1985). Kod ukupno 18 mužjaka Novozelandskih bijelih zečeva primijenjen je EYE001 intravenskom injekcijom. Svaka životinja primila je dozu kao bilateralnu injekciju od 0,50 mg/oku (1,0 mg/životinji) u volumenu od 40 μl/oku. Uzorci EDTA-plazme i staklastog tijela skupljani su za vrijeme 28-dnevnog perioda nakon primjene doze i čuvani smrznuti (-70°C) do određivanja. Staklasto tijelo iz svakog oka je sakupljeno odvojeno nakon što su životinje žrtvovane puštanjem krvi. Koncentracije EYE001 u staklastom tijelu određene su HPLC metodom određivanja koja je slična onoj ranije opisanoj od Tucker i suradnika (Detection and plasma pharmacokinetics of an anti-vascular endothelial growth factor oligonucleotide-aptamer (NX1838) in rhesus monkeys. J. Chromatogr. Biomed. Appl. 1999, 732: 203-212) i metodom određivanja dvostruke hibridizacije koja je slična onoj ranije opisanoj od Drolet i suradnika (Pharmacokinetics and Safety of an Anti-Vascular Endothelial Growth Factor Aptamer (NX1838) Following Injection into the Vitreous Humor of RhesusMonkeys. Pharm. Res., 2000, 17: 1503-1510). Koncentracija u staklastom tijelu se izračuna kao srednja vrijednost rezultata oba određivanja. Koncentracije EYE001 u plazmi određene su samo određivanjem dvostruke hibridizacije.
Nakon jedne doze EYE001 u obliku bilateralne primjene 0,50 mg/oku (1,0 mg/životinji), početna razina u staklastom tijelu je oko 350 μg/ml i smanjuje se očigledno sa prvim nizom eliminacijskih procesa do oko 1,7 μg/ml 28 dana. Procijenjeni konačan polu-život je 83 sati slično kao i 94-satni polu-život opažen kod rezus majmuna (Drolet i suradnici, supra). U četvrtom tjednu nakon primjene EYE001, razina lijeka u staklastom tijelu (~ 190 nM) preostaje dovoljno gore KD za VEGF (200 pM) što sugerira da je doziranje jednom mjesečno kod ljudi prikladno, uz pretpostavku da su farmakokinetički parametri komparabilni za zečje i humano staklasto tijelo. Suprotno visokoj razini EYE001 koja je nađena u staklastom tijelu, koncentracija u plazmi je značajno niža i kreće se od 0,092 do 0,005 μg/ml od 1 do 21 dana. Razina u plazmi spušta se očiglednom prvim nizom eliminacijskih procesa, kao i sa procijenjenim vremenom polu-života od 84 sata. Konačno polu-vrijeme u plazmi tako oponaša polu-život u staklastom tijelu kako je opaženo kod rezus majmuna (Drolet i suradnici, supra) i pokazuje klasično prebacivanje («flip-flop») kinetike gdje uklanjanje iz oka određuje brzinu uklanjanja iz plazme. Ovi podaci su u skladu sa visokom stabilnošću aptamera (otporan na nukleazu) koji se polako oslobađa iz staklastog tijela u sistemsku cirkulaciju.
Primjer 6:
Kliničko ispitivanja-faza 1A studije
Proveli smo multicentriranu, otvoreno opisanu, studiju s eskalacijom doze jedne intravitrealne injekcije EYE001 kod bolesnika sa subfovealnom CNV koja je sekundarna u odnosu na makularnu degeneraciju koja je povezana sa dobi i sa oštrinom vida lošijom od 20/200 na ETDRS karti. Početna doza je 0,25 mg injektirana jednom intravitrealno. Doze od 0,5, 1, 2 i 3 mg su također ispitane. Provedeno je kompletno oftalmičko ispitivanje sa fotografiranjem fundusa i fluoresceinskom angiografijom. Ukupno je liječeno 15 bolesnika.
Selekcijski kriterij
Bolesnici za studiju su izabrani korištenjem slijedećih kriterija za uključivanje i isključivanje:
Kriteriji za uključivanje: Zahtijevalo se da bolesnici budu stariji od 50 godina i općenito dobrog zdravlja, imaju najbolje korigiranu oštrinu vida ispitivanog oka lošiju od 20/200 na ETDRS karti, i 20/400 ili lošiju za najmanje jednog bolesnika iz svake kohorte (n = 3); najbolje korigiranu oštrinu vida drugog oka jednaku ili bolju od 20/64; subfovealni CNV (klasični i/ili prikriveni CNV) od >3,5 makularne fotokoagulacijske studije u veličini površine diska, čistu očnu mediju i adekvatnu dilataciju zjenice radi postizanja dobre kvalitete stereoskopske fotografije fundusa i očni tlak od 22 mm Hg ili manji.
Kriteriji za isključivanje: Isključivanje obuhvaća značajno zamućenje medije, uključujući kataraktu, koja može interferirati sa oštrinom vida, procjenu toksičnosti ili fotografiranje fundusa, prisutnost bolesti oka, uključujući glaukom, dijabetičku retinopatiju, vaskularnu okluziju retine, ili druga stanja (osim CNV od AMD) koja značajno mogu štetno djelovati na vid; prisutnost drugih uzroka CNV, uključujući patološku miopiju (sferički ekvivalent od -8 dioptrija ili još negativniji), sindrom očne histoplazmoze, angioidne žile, koroidalnu rupturu i multifokalni koroiditis; bolesnici kod kojih dodatna terapija laserom za CNV može biti indicirana ili razmatrana; bilo koja intraokularna operacija unutar 3 mjeseca prije ulaska u istraživanje; ispunjavanje krvlju >50% lezije; prethodna vitrektomija; prethodna ili popratna terapija s drugom tvari koja se istražuje za liječenje AMD osim multivitamina i minerala u tragovima; bilo koja od dolje navedenih sistemskih bolesti uključujući nekontrolirani dijabetes melitus ili prisutnost dijabetičke retinopatije; srčane bolesti uključujući infarkt miokarda unutar 12 mjeseci prije ulaska u istraživanje i/ili koronarnu bolest povezanu sa kliničkim simptomima i/ili indikacijama ishemije zabilježenim na EKG; udar (unutar 12 mjeseci od ulaska u studiju); aktivni poremećaji krvarenja; bilo koji veliki kirurški zahvat unutar jednog mjeseca od ulaska u istraživanje; aktivni peptički ulkus sa krvarenjem unutar 6 mjeseci od ulaska u istraživanje; i popratna sistemska terapija sa kortikosteroidima (na primjer oralno prednizon) ili drugi anti-angiogenički lijekovi (na primjer talidomid).
Lijekovi korišteni u istraživanju
Lijek je sterilna otopina gotova za uporabu koja se sastoji od EYE001 (prije NX1838) otopljenog u 10 mM natrij-fosfatu i 0,9% natrij-klorid puferiranoj injekciji i prezentiranoj u sterilnom i apirogenom 1 mililitarskom staklenom spremniku šprice, sa obloženim čepom vezanom na plastični klip i gumenom završnom kapom na prije postavljenoj igli kalibra 27. Pegilirani aptamer je isporučen u koncentraciji djelatne tvari od 1, 2,5, 5, 10, 20 ili 30 mg/ml EYE001 (izraženo kao sadržaj oligonukleotida) kao bi se osiguralo otpuštanje volumena od 100 μl.
Popis bolesnika
Prije uključivanja bolesnika u studiju, pismeno Institutional Review Board (IRB) odobrava protokol, informira o pristanku i pribavlja bilo koju dodatnu informaciju o bolesniku.
Rezultati
Sigurnosna studija s jednom dozom je provedena na 15 bolesnika s dozama koje se kreću od 0,25 do 3,0 mg/oku bez dosezanja dozom limitirajuće toksičnosti. Viskoznost pripravka sprečava daljnju eskalaciju doze preko 3 mg. Bolesnici su u dobi između 64 i 92 godine. Osam muškaraca i sedam žena je uključeno i svi su Kavkažani. Jedanaest od petnaest bolesnika iskusilo je ukupno sedamnaest blagih ili srednje jakih nus-pojava uključujući šest, koje su vjerojatno ili moguće povezane s primjenom EYE001: blagu intraokularnu upalu, skotomu, iskrivljenost vida, osip, bol u oku i iscrpljenost. Dodatno, pojavila se jedna jaka nus-pojava koja nije povezana s ispitivanom tvari. To je dijagnoza karcinoma dojke kod jednog bolesnika, gdje je oteklina zabilježena prije tretmana.
U 3 mjeseca nakon injekcije EYE001, 12 od 15 (85%) očiju je pokazalo stabilan ili poboljšan vid. Četiri bolesnika (26,7%) imalo je značajno poboljšan vid u isto vrijeme, koje se definira kao 3-redno, ili bolje, poboljšanje vida na ETDRS karti. Bolesnici sa tako poboljšanim vidom u 3 mjeseca bilježe poboljšanje od +6, +4 i +3 reda na ETDRS karti. Nisu zabilježeni neočekivani slučajevi vizualne sigurnosti. Procjena kolor fotografija i fluoresceinski angiogrami pokazuju da nema znakova retinalne ili koroidalne toksičnosti.
Naša faza 1A kliničke studije pokazuje da se jedna intravitrealna doza anti-VEGF aptamera može sigurno primijeniti do 3 mg/oku. Nisu zabilježeni značaje očne ili sistemske nus-pojave.
Kliničari se slažu da je poželjno najmanje jednogodišnje praćenje za procjenu bilo kojeg potencijalnog tretmana za eksudativni AMD. Unatoč tomu, 3-mjesečni podaci su dostupni iz nekih budućih studija i korisno je procijeniti i optičku sigurnost i bilo koje potencijalne trendove nove terapije.
Ranije kontrole indiciraju da samo 1,4% (centralno fotodinamično istraživanje) (Arch Ophthalmol 1999, 117: 1329-1345) i 3,0% (studija zračenjem) (1999, 106; 12: 2239-2247) očiju pokazuje značajno poboljšanje vida kako je definirano poboljšanje od 3 ili više redova na ETDRS karti u 3 mjeseca. Dodatno, PDT-tretirana grupa TAP studije (Arch Ophthalmol 1999, 117: 1329-1345) jedino bilježi takav poboljšani vid kod 2,2% slučajeva u 3 mjeseca. Ovaj izum potvrđuje naš klinički dojam da se rijetko vidi poboljšanje vida u bilo koje vrijeme zasnovano na bilo kojem tipu CNV (klasični, skriveni ili miješani) koji je sekundaran u odnosu na AMD.
U našoj studiji, u tri mjeseca nakon intravitrealne primjene anti-VEGF aptamera,, 80% očiju pokazuje stabiliziran ili poboljšan vid a 26,7% pokazuje poboljšanje u 3 ili više redova na ETDRS karti. Ova poboljšanja vida su poduprijeta kliničkim i angiografskim izumom kod nekih od bolesnika liječenih aptamerom. Stabilizacija vida je uvijek bio cilj studije o eksudativnom AMD, tako da je značajno poboljšanje oštrine vida (3 EDTRS reda) vidljivo kod 26,7% bolesnika u 3 mjeseca sa samo jednom dozom bilo neočekivano. Jasno, ranije kontrole su neadekvatne za usporedbu. Dodatno, kratak period praćenja, mala veličina uzorka i različiti CNV tipovi (tj. postotak, klasičnog, skrivenog ili miješanog CNV) sprečavaju bilo koji konačan zaključak ili usporedbe. Međutim, čini se da aptamerom tretirane oči pokazuju određenu, najmanje izvrsnu vizualnu sigurnost u 3 mjeseca i potvrđuju daljnje studije.
Ukratko, pre-klinički i rani klinički rezultati sa jednom intravitrealnom injekcijom anti-VEGF aptamera su vrlo ohrabrujući. Sigurnost jedne doze intravitrealne injekcije u dozi do 3 mg/oku je potvrđena.
Primjer 7:
Kliničko ispitivanje-faza 1B studije
Proveli smo multicentriranu, otvoreno opisanu, fazu 1B studije s ponavljanjem doza od 3 mg/oku EYE001 (anti-VEGF aptamer) kod bolesnika sa subfovealnom CNV koja je sekundarna u odnosu na AMD s oštrinom vida koja je lošija od 20/100 u ispitivanom oku i bolja ili jednaka 20/400 u drugom oku. Ako 3 ili više bolesnika iskusi dozom limitiranu toksičnost (DLT), doza se smanji na 2 mg i zatim 1 mg, ako je potrebno. Određeni broj bolesnika koji će se liječiti je 20; 10 bolesnika samo sa anti-VEGF aptamerom i 10 bolesnika i sa anti-VEGF terapijom i PDT. Jedanaest lokacija u US je odabrano za ispitivanja.
Definicija DLT
Ako je bolesnik u ispitivanju iskusio bilo koji od slijedećih DLT, doze su smanjene kako je opisano ispod:
Oftalmička LDT:
Fotografska procjena
Ubrzano stvaranje katarakte: progresija jedne jedinice definirana sa dobi povezanim istraživanjem bolesti oka (AREDS), protokolom stupnja zamućenosti leća što je prerađeno iz Wisconsin sistema stupnjevanja katarakte.
Kliničko ispitivanje
Klinički značajna upala koja je jaka (prikrivanje vizualizacije vaskulature retine) i prijeti vidu.
Druge abnormalnosti oka nisu obično vidljive kod bolesnika s AMD kao što su retinalna, arterijska ili venozna okluzija, akutno otkidanje retine i difuzno retinalno krvarenje.
Oštrina vida: udvostručenje ili pogoršanje vidnog kuta (gubitak od >15 slova); prijelaz do gubitka svjetlosne percepcije (NLP) za bolesnike čija je početna zabilježena oštrina vida manja od 15 slova osim ako je gubitak vida zbog krvarenja staklastog tijela povezan s injekcijskom procedurom između 2 i 7 dana, 30-35 dana ili 58-63 dana.
Tonometrija: povećanje osnovnog očnog tlaka (IOP) od >25 mm Hg u dva odvojena ispitivanja najmanje jedan dan zasebno ili kontinuiran tlak od 30 mm Hg više od tjedna unatoč farmakološkoj intervenciji.
Fluoresceinski angiogram
Značajne retinalne ili koridalne vaskularne abnormalnosti nisu vidljive u osnovi kao što su: odgođena koroidalna nepropusnost za tekućinu (pogađa jedan ili više kvadranata) u arterio-venskom vremenu prijenosa (više od 15 sekundi); retinalna arterijska ili venska okluzija (bilo koje odstupanje od normale), ili difuzna retinalna permeabilnost mijenjanjem posljedične retinalne cirkulacije u odsutnosti upale oka.
Sistemska DLT:
Stupanj III (jaka) ili IV (ugrožava život) toksičnosti, ili bilo koja jaka toksičnost za koju se smatra da je povezana s ispitivanjem lijeka od strane istraživača.
Selekcijski kriteriji
Bolesnici za istraživanje su izabrani korištenjem slijedećih kriterija za uključivanje i isključivanje:
Kriteriji za uključivanje: Oftalmički kriteriji obuhvaćaju najbolje korigiranu oštrinu vida na ispitivanom oku koja je lošija od 20/100 na ETDRS karti, najbolje korigiranu oštrinu vida na drugom oku koja je jednaka ili bolja od 20/400, subfovealnu koroidalnu neovaskularizaciju s aktivnom CNV (ili klasična i/ili prikrivena) manju od 12 ukupnih površina diska koja je sekundarna u odnosu na makularnu degeneraciju povezanu s dobi, prozirnu mediju oka, i adekvatnu dilataciju zjenice radi postizanja dobre kvalitete stereoskopske fotografije fundusa i očni tlak od 21 mm Hg ili manji. Opći kriteriji obuhvaćaju bolesnike oba spola, u dobi od >50 godina; provođenje statusa <2 u skladu s Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) /World Health Organization(WHO) skalom, normalan elektrokardiogram (EKG) ili klinički beznačajne promjene; žene moraju koristiti efikasnu kontracepciju, biti u postmenopauzi najmanje 12 mjeseci prije ulaska u istraživanje ili biti kirurški sterilizirane, a ako nisu serumski test na trudnoću mora biti proveden unutar 48 sati prije tretmana i rezultat mora biti dostupan prije početka tretmana, efikasan oblik kontracepcije treba provoditi najmanje 28 dana nakon zadnje doze EYE001; odgovarajuća hematološka funkcija; hemoglobin >10 g/dl; broj trombocita >150 x 109/l; WBC > 4 x 109/L, PPT unutar normalnih vrijednosti institucije; odgovarajuća bubrežna funkcija, serumski kreatinin i BUN unutar 2 x gornji limit od normale (ULN) institucije; odgovarajuća funkcija jetre: serumski bilirubin < 1,5 mg/dl; SGOT/ALT, SGPT/AST i alkalna fosfataza unutar 2 x ULN institucije; pisano izvješće o pristanku; i sposobnost vraćanja na liječničke preglede za sva istraživanja.
Kriteriji za isključivanje: Bolesnici nisu prikladni za istraživanje ako je bilo koji od slijedećih kriterija prisutan u istraživanju oka ili sistemski: bolesnici određeni za primanje ili su bilo kada prije primili fotodinamičnu terapiju s visudinom; značajna zamućenost medije, uključujući kataraktu, koja može interferirati sa oštrinom vida, procjena toksičnosti ili fotografiranje fundusa; prisutnost drugih uzroka koroidalne neovaskularizacije, uključujući patološku miopiju (sferički ekvivalent od -8 dioptrija ili negativniji), sindrom histoplazmoze oka, angioidne žile, koroidalna ruptura i multifokalni koroiditis; bolesnici kod kojih dodatni tretman laserom za koroidalnu neovaskularizaciju može biti indiciran ili razmatran; bilo koja operacija na oku unutar 3 mjeseca prije ulaska u istraživanje, ranija vitrektomija; ranija ili popratna terapija s drugom tvari koja se istražuje za liječenje AMD osim multivitamina i minerala u tragovima; prethodno zračenje drugog oka s fotonima ili protonima; poznate alergije na fluoresceinske boje korištene u angiografiji ili na sastojke pripravaka s EYE001; bilo koja od ispod navedenih sistemskih bolesti uključujući: nekontrolirani dijabetes melitus ili prisutnost dijabetičke retinopatije, srčane bolesti: infarkt miokarda unutar 12 mjeseci prije ulaska u istraživanje, i/ili koronarna bolest povezana s kliničkim simptomima, i/ili indikacije ishemije zabilježene na EKG, oštećena funkcija bubrega ili jetre, udar (unutar 12 mjeseci od ulaska u istraživanje), aktivne infekcije, aktivni poremećaji krvarenja, bilo koji veći kirurški zahvat unutar jednog mjeseca od ulaska u studiju, aktivni peptički ulkus s krvarenjem unutar 6 mjeseci od ulaska u istraživanje, popratna sistemska terapija s kortikosteroidima (na primjer oralno prednizon), ili druga anti-angiogeničkim lijekovima (na primjer talidomid); prethodno zračenje glave i vrata; bilo koji tretman sa ispitivanom tvari posljednjih 60 dana za bilo koje stanje; i dijagnoza raka u posljednjih 5 godina, uz izuzetak karcinoma bazalnih ili skvamoznih stanica.
Lijekovi korišteni u istraživanju
Primjena lijeka
U ovom istraživanju kao anti-VEGF terapija korišten je EYE001. Djelatna tvar EYE001 je pegilirani anti-VEGF aptamer. Formuliran je u fiziološkoj otopini s fosfatnim puferom na pH 5-7. Natrij-hidroksid ili kloridna kiselina se mogu dodati za podešavanje pH.
EYE001 je formuliran u tri različite koncentracije: 3 mg/100 μl, 2 mg/100 μl i 1 mg/ 100μl, pakiran u sterilne 1ml šprice od stakla kakvoće tip I, USP, opremljene sa sterilnom baždarenom iglom 27. Lijek je bez konzervansa i namijenjen je za jednokratnu primjenu samo intravitralnom injekcijom. Produkt nije korišten ukoliko je bilo prisutno zamućenje ili strane čestice.
Djelatna tvar je supstancija EYE001 (pegilirani) anti-VEGF aptamer u koncentracijama od 30 mg/ml, 20 mg/ml i 10 mg/ml. Ekscipijensi su natrij-klorid, USP, natrij-dihidrogenfosfat, monohidrat, USP; natrij-hidrogenfosfat, heptahidrat, USP; natrij-hidroksid, USP; kloridna kiselina, USP; i voda za injekcije, USP.
Doze i primjena
Priprava: Lijek za uporabu je sterilna otopina gotova za uporabu, osigurana u jednodoznoj staklenoj šprici. Šprica se izvadi iz frižidera u kojem se čuva najmanje 30 minuta (ali ne duže od 4 sata) prije primjene i otopina ostavi da se zagrije na sobnu temperaturu. Primjena sadržaja šprice uključuje povezivanje povlačenjem plastičnog klipa do gumenog čepa unutar spremnika šprice. Gumena zaštitna kapa se zatim ukloni kako bi se omogućila primjena produkta.
Režim i trajanje tretmana
EYE001 je primijenjen u obliku 100 μl intravitrealnih injekcija u tri slučaja u intervalu od 28 dana. Zapisano je da su bolesnici primili 3 mg/injekciji. Ako se kod 3 ili više bolesnika pokaže dozom limitirana toksičnost (DLT), doza se smanji na 2 mg i još na 1 mg ako je potrebno, svaki na dodatnih 10 bolesnika.
PDT primjena
PDT je primijenjena s EYE001 samo u slučajevima s pretežno klasičnim CNV. Korišteni su standardni zahtjevi i procedure za PDT primjenu kako je opisano u Arch Ophthalmol 1999, 117: 1329-1345. Za PDT se zahtijeva da je primijenjena 5-10 dana prije primjene anti-VEGF aptamera.
Popis bolesnika
Prije uključivanja bolesnika u istraživanje, pismeno Institutional Review Board (IRB) odobrava protokol, informira o pristanku i pribavlja bilo koju dodatnu informaciju o bolesniku. Izvješće na temelju promatranih stranica završeno je istraživanjem osoblja na položaju. Bolesnici koji udovoljavaju osobite kriterije i izvješteno je da imaju pribavljeni pisani pristanak su uključeni u istraživanje.
Raspored praćenja
Bolesnici su klinički procijenjeni od strane oftalmologa nekoliko dana nakon injekcije i ponovno mjesec dana kasnije upravo prije slijedeće injekcije. ETDRS oštrina vida, kodakrom fotografija i fluoresceinska angiografija su provedene mjesečno tijekom prva 4 mjeseca.
Završetak
Sigurnosni parametri dani u DLT dijelu gore su primarna završna točka istraživanja. Dodatno, postotak bolesnika sa stabiliziranim (bez promjene ili bolje) ili poboljšanim vidom u 3 mjeseca, postotak bolesnika sa trorednim ili boljim poboljšanjem u 3 mjeseca i potreba za PDT ponovnim tretmanom u 3 mjeseca je određen od strane istraživača drugih završnih točaka istraživanja.
Rezultati
Nisu zabilježene ozbiljne nus-pojave kod 21 bolesnika liječenih u ovom istraživanju. Kod dva bolesnika pojavile su se ozbiljne nepovezane nus-pojave. Jedan bolesnik, 86-togodišnja žena s dugogodišnjom perifernom vaskularnom bolesti isto kao i sa graničnom hipertenzijom i tipom II dijabetes melitusa doživjela je 2 infarkta miokarda od kojih je drugi bio fatalan. Prvi događaj se desio 11 dana nakon prve intraokularne injekcije anti-VEGF aptamera. Drugi događaj se desio 16 dana nakon treće i zadnje injekcije. Akutni infarkti miokarda dogodili su se u razmaku od oko 2 mjeseca. Vjeruje se da ovi događaji nisu u vezi sa terapijom aptamerom istraživača, a sistemske razine lijeka su nevažne bazirano na farmakokinetičkim podacima. Drugi bolesnik, 76-togodišnji muškarac koji je 10 mjeseci patio od depresije pokušao je samoubojstvo uzimanjem acetaminofena 11 dana nakon treće i zadnje doze anti-VEGF aptamera. Bolesnikovo mentalno stanje se poboljšalo. Liječenje bolesnika je ostalo nepromijenjeno i bolesnik je sada priključen istraživanju.
Tablice 1A-C pokazuju nepovezane ili blage događaje o kojima je izvješteno u ovim grupama. Kod bolesnika liječenih samo s anti-VEGF aptamerom, nus-pojave na oku su vjerojatno povezane sa primjenom anti-VEGF aptamera uključujući plivajuće staklasto tijelo (4 slučaja), blagu upalu prednje očne komore (3 slučaja), iritaciju oka (2 slučaja), povećanje očnog tlaka (1 slučaj), intraokularni zrak (1 slučaj), zamagljenje staklastog tijela (1 slučaj), supkonjuktivalno krvarenje (1 slučaj), bol u oku (1 slučaj), edem/eritem kapka (1 slučaj), suhoću oka (1 slučaj), i navalu krvi u konjuktivu (1 slučaj). Slučajevi koji su vjerojatno povezani s primjenom anti-VEGF aptamera uključujući asterioidnu hilozu (1 slučaj), abnormalan vid (1 slučaj) i umaranje (1 slučaj). Slučajevi koji su označeni kao nevezani s primjenom anti-VEGF aptamera obuhvaćaju glavobolju (1 slučaj) i slabost (1 slučaj). Kod bolesnika liječenih s anti-VEGF aptamerom i PDT nus-pojave su vjerojatno povezane s ovom kombinacijom terapije uključujući ptozu (5 slučaja), blagu upalu prednje očne komore (4 slučaja), abraziju rožnice (3 slučaja), bol u oku (3 slučaja), osjećaj prisutnosti stranog tijela (2 slučaja), edem konjuktive (1 slučaj), supkonjuktivalno krvarenje (1 slučaj) i prolaps staklastog tijela (1 slučaj). Slučajevi koji su vjerojatno povezani s kombiniranom terapijom uključuju umor (2 slučaja). Slučajevi koji nisu povezani s kombiniranom terapijom obuhvaćaju odvajanje epitelnog pigmenta (1 slučaj), združenu bol (1 slučaj), infekciju gornjeg respiratornog trakta (1 slučaj) i infekciju mokraćnog mjehura (1 slučaj). Pojačanje ptoze i abrazije rožnice vidljivo kod utvrđene kombinirane terapije može biti povezano s upotrebom kontaktnih leća povezano s PDT. Zabilješka, svi primjeri upala prednje očne komore ili zamućenja staklastog tijela blagi su i prolazne su naravi.
Tablica 1A Nus-pojave povezane s primjenom samog anti-VEGF aptamera ili u kombinaciji s PDT.
[image]
Tablica 1B. Nus-pojave povezane s primjenom samog anti-VEGF aptamera
[image]
Tablica 1C. Nus-pojave povezane s primjenom anti-VEGF aptamera i PDT.
[image]
Dva bolesnika su odabrana za preuranjen prestanak njihovog sudjelovanja u istraživanju. Jedan bolesnik je vjerovao da njegov vid nije poboljšan i nije želio daljnje injekcije. Drugi bolesnik je imao depresiju i probleme u kretanju. Oba bolesnika su povukla svoj pristanak prije treće i zadnje injekcije aptamera. Oštrina vida kod oba bolesnika ostala je stabilna tijekom njihovog sudjelovanja u istraživanju. Treći bolesnik je umro prije konačnog liječničkog pregleda.
Nije bilo potrebe za smanjenjem doze za bilo kojeg bolesnika u istraživanju. Pregled kolor fotografija i fluoresceinskih angiograma ovih bolesnika pokazao je da nema znakova retinalne vaskularne ili koroidalne toksičnosti.
Od bolesnika (N = 8) koji su završili tromjesečni tretman samo anti-VEGF aptamerom 87,5% je imalo stabiliziran ili poboljšan vid i 25,0% je imalo troredno poboljšanje vida na ETDRS karti u 3 mjeseca (vidjeti Tablicu 2).
Tablica 2. Vizualni podaci za bolesnike sa subfovealnim CNV tretiranim samo s anti-VEGF aptamerom
[image]
promjene vida u 3 mjeseca
[image]
Jedanaest bolesnika je liječeno i s anti-VEGF aptamerom i PDT. U ovoj grupi bolesnika (N = 10) koji su završili tromjesečni tretman, 90% je imalo stabiliziran ili poboljšan vid i 60% ih je pokazivalo troredno poboljšanje vida na ETDRS karti u 3 mjeseca (Tablica 3). Ova troredna poboljšanja uključuju poboljšanja od +3, +5, +4, +4, +6 i +3 ETDRS redova vida.
Tablica 3. Vizualni podaci bolesnika sa subfovealnim CNV liječenih anti-VEGF aptamerom u kombinaciji s PDT.
[image]
promjene vida u 3 mjeseca
[image]
Od preostalih bolesnika koji nisu pokazali troredno poboljšanje, samo se kod jednog pogoršao vid u 3 mjeseca i taj bolesnik je izgubio jedan vidni red u tom vremenu. O ovoj grupi nije bilo bolesnika koji je izgubio više od jednog vidnog reda u 3 mjeseca.
Ponovljeni PDT tretman u 3 mjeseca (koji je bio potreban određivanjem od strane istraživača) je ponovljen na 4 od 10 očiju (40%) tako sudjelujući na određeno vrijeme u istraživanju.
Ostala ostvarenja
Iako je opisani izum opisan sa referencama koje se odnose na preferirana ostvarenja, jedan stručnjak u znanosti može lako utvrditi njegove osnovne karakteristike i bez odvajanja od njegovog područja i duha, može načiniti različite izmjene i modifikacije izuma kako bi ga adaptirao za različite primjene i stanja. Ovi stručnjaci u znanosti će prepoznati ili biti sposobni utvrditi korištenje osim onog u rutinskom eksperimentiranju, mnogih ekvivalenata za specifična ostvarenja iz izuma koja su ovdje opisana. Namjera je da se takvi ekvivalenti obuhvate područjem opisanog izuma.
Sve publikacije, patenti i patentne prijave spomenute u ovoj specifikaciji su ovdje uključene kao reference.
Claims (49)
1. Postupak za liječenje neovaskularne bolesti oka kod bolesnika, naznačen time da se spomenuti postupak sastoji od slijedećih faza:
a) primjene spomenutim bolesnicima djelotvorne količine anti-VEGF aptamera; i
b) snabdijevanja spomenutog bolesnika fototerapijom.
2. Postupak iz zahtjeva 1, naznačen time da se spomenuta fototerapija sastoji od fotodinamičke terapije (PDT).
3. Postupak iz zahtjeva 1, naznačen time da se spomenuta fototerapija sastoji od fotokoagulacije toplinskim laserom.
4. Postupak iz zahtjeva 1, naznačen time da je neovaskularna bolest oka izabrana iz grupe koja obuhvaća ishemičnu retinopatiju, intraokularnu neovaskularizaciju, makularnu degeneraciju koja je povezana sa dobi, neovaskularizaciju rožnice, neovaskularizaciju mrežnice, koroidalnu neovaskularizaciju, dijabetički makularni edem, dijabetičku ishemiju mrežnice, dijabetički edem mrežnice i proliferativnu dijabetičku retinopatiju.
5. Postupak iz zahtjeva 4, naznačen time da je spomenuta neovaskularna bolest makularna degeneracija povezana sa dobi.
6. Postupak iz zahtjeva 4, naznačen time da je spomenuta neovaskularna bolest proliferativna dijabetička retinopatija.
7. Postupak iz zahtjeva 1, naznačen time da se spomenuti anti-VEGF aptamer sastoji od liganda nukleinske kiseline za faktor rasta endotela krvnih žila (VEGF).
8. Postupak iz zahtjeva 7, naznačen time da se spomenuti VEGF ligand nukleinske kiseline sastoji od ribonukleinske kiseline.
9. Postupak iz zahtjeva 7, naznačen time da se spomenuti VEGF ligand nukleinske kiseline sastoji od deoksiribonukleinske kiseline.
10. Postupak iz zahtjeva 7, naznačen time da se spomenuti VEGF ligand nukleinske kiseline sastoji od modificiranih nukleotida.
11. Postupak iz zahtjeva 10, naznačen time da se spomenuti VEGF ligand nukleinske kiseline sastoji od 2ʹF-modificiranih nukleotida.
12. Postupak iz zahtjeva 11, naznačen time da spomenuti VEGF ligand nukleinske kiseline sadrži polialkilenglikol.
13. Postupak iz zahtjeva 12, naznačen time da je spomenuti polialkilenglikol poletilenglikol (PEG).
14. Postupak iz zahtjeva 7, naznačen time da se spomenuti VEGF ligand nukleinske kiseline sastoji od ribonukleinske kiseline i deoksiribonukleinske kiseline.
15. Postupak iz zahtjeva 10, naznačen time da se spomenuti VEGF ligand nukleinske kiseline sastoji od 2ʹ-O-metil (2ʹ-OMe) modificiranih nukleotida.
16. Postupak iz zahtjeva 10, naznačen time da je spomenuti VEGF ligand nukleinske kiseline modificiran s jedinicom koja smanjuje aktivnost endonukleaza ili egzonukleaza na ligandu nukleinske kiseline u odnosu na ligand nemodificirane nukleinske kiseline, bez neželjenog djelovanja na afinitet vezanja spomenutog liganda.
17. Postupak iz zahtjeva 16, naznačen time da se spomenuta jedinica sastoji od fosforotioata.
18. Postupak iz zahtjeva 1, naznačen time da je spomenuti anti-VEGF aptamer primijenjen injekcijom.
19. Postupak iz zahtjeva 1, naznačen time da se spomenuti korak primjene sastoji od uvođenja proizvoda u oko spomenutog bolesnika, a spomenuti proizvod sadrži spomenuti anti-VEGF aptamer.
20. Postupak iz zahtjeva 19, naznačen time da spomenuti proizvod otpušta spomenuti anti-VEGF aptamer u oko transkleralnom difuzijom.
21. Postupak iz zahtjeva 19, naznačen time da spomenuti proizvod otpušta spomenuti anti-VEGF aptamer direktno u staklasto tijelo oka.
22. Postupak iz zahtjeva 2, naznačen time da se spomenuta fotodinamička terapija (PDT) sastoji od slijedećih faza:
i) otpuštanja fotosenzibilizatora u tkivo oka spomenutog bolesnika; i
ii) izlaganja fotosenzibilizatora svjetlu valne dužine koju apsorbira spomenuti fotosenzibilizator tijekom vremena i u intenzitetu koji su dovoljni za inhibiranje neovaskularizacije u spomenutom tkivu oka.
23. Postupak iz zahtjeva 22, naznačen time da je spomenuti fotosenzibilizator izabran iz grupe koja obuhvaća derivate benzoporfirina (BPD), monoaspartil klorin e6, cink ftalocijanin, kositar etiopurpurin, tetrahidroksi tetrafenilporfirin i porfimer natrij (PHOTOFRIN) te zelene porfirine.
24. Postupak iz zahtjeva 22, naznačen time da je spomenuti fotosenzibilizator derivat benzoporfirina.
25. Postupak za liječenje neovaskularne bolesti oka kod bolesnika, naznačen time da se spomenuti postupak sastoji u primjeni spomenutom bolesniku:
a) djelotvorne količine anti-VEGF aptamera; i
b) drugog spoja koji je sposoban smanjiti ili spriječiti razvoj neželjene neovaskulature.
26. Postupak iz zahtjeva 25, naznačen time da je spomenuta neovaskularna bolest oka izabrana iz grupe koja obuhvaća ishemičnu retinopatiju, intraokularnu neovaskularizaciju, makularnu degeneraciju koja je povezana sa dobi, neovaskularizaciju rožnice, neovaskularizciju mrežnice, koroidalnu neovaskularizaciju, dijabetički makularni edem, dijabetičku ishemiju mrežnice, dijabetički edem mrežnice i proliferativnu dijabetičku retinopatiju.
27. Postupak iz zahtjeva 26, naznačen time da je spomenuta neovaskularna bolest makularna degeneracija povezana sa dobi.
28. Postupak iz zahtjeva 27, naznačen time da je spomenuta neovaskularna bolest proliferativna dijabetička retinopatija.
29. Postupak iz zahtjeva 25, naznačen time da se spomenuti anti-VEGF aptamer sastoji od liganda nukleinske kiseline za faktor rasta endotela krvnih žila (VEGF).
30. Postupak iz zahtjeva 29, naznačen time da se spomenuti VEGF ligand nukleinske kiseline sastoji od ribonukleinske kiseline.
31. Postupak iz zahtjeva 29, naznačen time da se spomenuti VEGF ligand nukleinske kiseline sastoji od deoksiribonukleinske kiseline.
32. Postupak iz zahtjeva 29, naznačen time da se spomenuti VEGF ligand nukleinske kiseline sastoji od modificiranih nukleotida.
33. Postupak iz zahtjeva 32, naznačen time da se spomenuti VEGF ligand nukleinske kiseline sastoji od 2ʹF-modificiranih nukleotida.
34. Postupak iz zahtjeva 33, naznačen time da spomenuti VEGF ligand nukleinske kiseline sadrži polialkilenglikol.
35. Postupak iz zahtjeva 34, naznačen time da je spomenuti polialkilenglikol poletilenglikol (PEG).
36. Postupak iz zahtjeva 25, naznačen time da se spomenuti drugi spoj sastoji od VEGF antitijela.
37. Postupak iz zahtjeva 32, naznačen time da se spomenuti VEGF ligand nukleinske kiseline sastoji od 2ʹ-O-metil (2ʹ-OMe) modificiranih nukleotida.
38. Postupak iz zahtjeva 32, naznačen time da je spomenuti VEGF ligand nukleinske kiseline modificiran s jedinicom koja smanjuje aktivnost endonukleaza ili egzonukleaza na ligandu nukleinske kiseline u odnosu na ligand nemodificirane nukleinske kiseline, bez neželjenog djelovanja na afinitet vezanja spomenutog liganda.
39. Postupak iz zahtjeva 38, naznačen time da se spomenuta jedinica sastoji od fosforotioata.
40. Postupak iz zahtjeva 25, naznačen time da je spomenuti anti-VEGF aptamer primijenjen injekcijom.
41. Postupak iz zahtjeva 25, naznačen time da se spomenuti korak primjene sastoji od uvođenja proizvoda u oko spomenutog bolesnika, a spomenuti proizvod sadrži spomenuti anti-VEGF aptamer.
42. Postupak iz zahtjeva 41, naznačen time da spomenuti proizvod otpušta spomenuti anti-VEGF aptamer u oko transkleralnom difuzijom.
43. Postupak iz zahtjeva 41, naznačen time da spomenuti proizvod otpušta spomenuti anti-VEGF aptamer direktno u staklasto tijelo oka.
44. Postupak za liječenje neovaskularne bolesti oka kod bolesnika, naznačen time da se spomenuti postupak sastoji od slijedećih faza:
a) primjene anti-VEGF aptamera spomenutom bolesniku u količini koja djelotvorno inhibira razvoj
b) neovaskularizacije oka; i
c) snabdijevanja spomenutog bolesnika terapijom koja uništava abnormalne krvne žile u oku.
45. Postupak iz zahtjeva 44, naznačen time da spomenuti aptamer inhibira faktor rasta.
46. Postupak iz zahtjeva 45, naznačen time da je spomenuti faktor rasta VEGF.
47. Postupak iz zahtjeva 46, naznačen time da je spomenuti aptamer ligand nukleinske kiseline za VEGF.
48. Postupak iz zahtjeva 47, naznačen time da je spomenuta terapija fotodinamička terapija (PDT).
49. Postupak za liječenje neovaskularne bolesti oka kod bolesnika, naznačen time da se sastoji u primjeni u oko spomenutom bolesniku između oko 0,3 mg do oko 3 mg modificiranog liganda nukleinske kiseline za VEGF.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US33230401P | 2001-11-09 | 2001-11-09 | |
PCT/US2002/035986 WO2003039404A2 (en) | 2001-11-09 | 2002-11-08 | Methods for treating ocular neovascular diseases |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HRP20040406A2 true HRP20040406A2 (en) | 2005-02-28 |
Family
ID=23297643
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HR20040406A HRP20040406A2 (en) | 2001-11-09 | 2004-05-07 | Methods for treating ocular neovascular diseases |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20030171320A1 (hr) |
EP (1) | EP1441743A4 (hr) |
JP (1) | JP2005511576A (hr) |
KR (1) | KR20050044372A (hr) |
CN (1) | CN1582156A (hr) |
AP (1) | AP1750A (hr) |
AR (1) | AR037307A1 (hr) |
BR (1) | BR0213975A (hr) |
CA (1) | CA2464007A1 (hr) |
CR (1) | CR7330A (hr) |
EA (1) | EA006746B1 (hr) |
EC (1) | ECSP045098A (hr) |
GE (1) | GEP20063755B (hr) |
HR (1) | HRP20040406A2 (hr) |
IL (1) | IL161327A0 (hr) |
IS (1) | IS7215A (hr) |
MA (1) | MA27145A1 (hr) |
MX (1) | MXPA04004363A (hr) |
NO (1) | NO20041882L (hr) |
OA (1) | OA12720A (hr) |
PL (1) | PL371929A1 (hr) |
RS (1) | RS35404A (hr) |
TN (1) | TNSN04081A1 (hr) |
TW (1) | TWI260327B (hr) |
WO (1) | WO2003039404A2 (hr) |
ZA (1) | ZA200402753B (hr) |
Families Citing this family (74)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2001234979B2 (en) * | 2000-02-10 | 2006-07-27 | Massachusetts Eye And Ear Infirmary | Methods and compositions for treating conditions of the eye |
US6942655B2 (en) * | 2001-11-13 | 2005-09-13 | Minu, Llc | Method to treat age-related macular degeneration |
US6936043B2 (en) * | 2001-11-13 | 2005-08-30 | Minu, Llc | Method to treat age-related macular degeneration |
EP1605847B1 (en) * | 2003-03-07 | 2009-09-16 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Antibody-targeted photodynamic therapy |
CL2004001996A1 (es) * | 2003-08-08 | 2005-05-06 | Eyetech Pharmaceuticals Inc | Aptameros anti-vegf (factor de crecimiento endotelial vascular) con bloqueo nucleotidico 5'-5' o 3'-3' invertido, composicion que lo contiene, util para trastornos de neovascularizacion. |
US7759472B2 (en) | 2003-08-27 | 2010-07-20 | Ophthotech Corporation | Combination therapy for the treatment of ocular neovascular disorders |
US7575321B2 (en) * | 2003-10-30 | 2009-08-18 | Welch Allyn, Inc. | Apparatus and method of diagnosis of optically identifiable ophthalmic conditions |
CN105820160B (zh) | 2003-11-05 | 2019-02-12 | 萨可德生物科学公司 | 细胞粘着调节剂 |
US20070224278A1 (en) | 2003-11-12 | 2007-09-27 | Lyons Robert T | Low immunogenicity corticosteroid compositions |
US20050101582A1 (en) | 2003-11-12 | 2005-05-12 | Allergan, Inc. | Compositions and methods for treating a posterior segment of an eye |
AU2005209201B2 (en) | 2004-01-20 | 2010-06-03 | Allergan, Inc. | Compositions for localized therapy of the eye, comprising preferably triamcinolone acetonide and hyaluronic acid |
WO2005084412A2 (en) * | 2004-03-05 | 2005-09-15 | Archemix Corp. | Controlled modulation of the pharmacokinetics and biodistribution of aptamer therapeutics |
US20050244469A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Extended therapeutic effect ocular implant treatments |
US8119154B2 (en) | 2004-04-30 | 2012-02-21 | Allergan, Inc. | Sustained release intraocular implants and related methods |
US20060182783A1 (en) * | 2004-04-30 | 2006-08-17 | Allergan, Inc. | Sustained release intraocular drug delivery systems |
US8147865B2 (en) | 2004-04-30 | 2012-04-03 | Allergan, Inc. | Steroid-containing sustained release intraocular implants and related methods |
US7528106B2 (en) * | 2004-06-04 | 2009-05-05 | The Scripps Research Institute | Compositions and methods for treatment of neovascular diseases |
EP1776474A2 (en) * | 2004-07-23 | 2007-04-25 | (Osi) Eyetech, Inc. | Detection of oligonuleotides by dual hybridization |
JP2006056807A (ja) * | 2004-08-18 | 2006-03-02 | Konica Minolta Medical & Graphic Inc | 光線力学療法製剤 |
AU2012200865A1 (en) * | 2004-10-21 | 2012-03-29 | Genentech, Inc. | Method for treating intraocular neovascular diseases |
DK1802334T3 (da) * | 2004-10-21 | 2012-10-15 | Genentech Inc | Fremgangsmåde til behandling af intraokulære, neovaskulære sygdomme |
WO2006047716A2 (en) * | 2004-10-26 | 2006-05-04 | Bioresponse Llc | Use of diindolylmethane-related indoles and growth factor receptor inhibitors for the treatment of human cytomegalovirus associated disease |
AU2005309854A1 (en) * | 2004-11-24 | 2006-06-01 | Therakine Ltd. | An implant for intraocular drug delivery |
US20060134174A1 (en) * | 2004-12-22 | 2006-06-22 | Bausch & Lomb Incorporated | Pharmaceutical delivery system and method of use |
US20060134175A1 (en) * | 2004-12-22 | 2006-06-22 | Stephen Bartels | Drug eluting pharmaceutical delivery system for treatment of ocular disease and method of use |
US20060134176A1 (en) * | 2004-12-22 | 2006-06-22 | Bausch & Lomb Incorporated | Pharmaceutical delivery system and method of use |
EP1848431B1 (en) | 2005-02-09 | 2016-02-03 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Liquid formulations for treatment of diseases or conditions |
US8663639B2 (en) | 2005-02-09 | 2014-03-04 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Formulations for treating ocular diseases and conditions |
KR20070121754A (ko) * | 2005-03-21 | 2007-12-27 | 마커사이트, 인코포레이티드 | 질환 또는 상태의 치료를 위한 약물 송달 시스템 |
US20060293270A1 (en) * | 2005-06-22 | 2006-12-28 | Adamis Anthony P | Methods and compositions for treating ocular disorders |
WO2007037188A1 (ja) * | 2005-09-27 | 2007-04-05 | Sapporo Medical University | 血管透過性亢進に起因する眼疾患の予防及び治療のための医薬 |
US8168584B2 (en) | 2005-10-08 | 2012-05-01 | Potentia Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating age-related macular degeneration by compstatin and analogs thereof |
US20090098139A1 (en) * | 2006-01-30 | 2009-04-16 | Barrett Katz | Combination therapy for the treatment of neovascular disorders |
WO2007092620A2 (en) | 2006-02-09 | 2007-08-16 | Macusight, Inc. | Stable formulations, and methods of their preparation and use |
US20070248646A1 (en) * | 2006-02-16 | 2007-10-25 | Ali Hafezi-Moghadam | Use of azurocidin inhibitors in prevention and treatment of ocular vascular leakage |
US20070218007A1 (en) * | 2006-03-17 | 2007-09-20 | Allergan, Inc. | Ophthalmic visualization compositions and methods of using same |
ES2563288T3 (es) | 2006-03-23 | 2016-03-14 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd | Rapamicina en dosis bajas para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la permeabilidad vascular |
HUE053612T2 (hu) * | 2006-06-16 | 2021-07-28 | Regeneron Pharma | Intravitreális bevitelre alkalmas VEGF-antagonista készítmények |
US8668676B2 (en) * | 2006-06-19 | 2014-03-11 | Allergan, Inc. | Apparatus and methods for implanting particulate ocular implants |
US9039761B2 (en) | 2006-08-04 | 2015-05-26 | Allergan, Inc. | Ocular implant delivery assemblies with distal caps |
WO2008103320A1 (en) * | 2007-02-16 | 2008-08-28 | Novacea, Inc. | Methods of treating ophthalmic disorders with anthraquinones |
JP2008308489A (ja) * | 2007-05-11 | 2008-12-25 | Santen Pharmaceut Co Ltd | ロピニロール又はその塩を有効成分として含有する後眼部疾患の予防又は治療剤 |
US9125807B2 (en) | 2007-07-09 | 2015-09-08 | Incept Llc | Adhesive hydrogels for ophthalmic drug delivery |
ES2830024T3 (es) * | 2007-10-19 | 2021-06-02 | Novartis Ag | Composiciones y métodos para el tratamiento del edema macular |
WO2010045506A2 (en) * | 2008-10-16 | 2010-04-22 | Kathleen Cogan Farinas | Sustained drug delivery system |
US8530189B2 (en) * | 2008-10-16 | 2013-09-10 | Kathleen Cogan Farinas | Sustained drug delivery system |
JP5988584B2 (ja) | 2008-12-16 | 2016-09-07 | キュー エル ティー インク.QLT Inc. | 眼の状態に関する光線力学的療法 |
US8545554B2 (en) * | 2009-01-16 | 2013-10-01 | Allergan, Inc. | Intraocular injector |
EP2393513B1 (en) | 2009-02-06 | 2016-10-19 | The General Hospital Corporation | Methods of treating vascular lesions |
WO2011009020A2 (en) | 2009-07-16 | 2011-01-20 | Mallinckrodt Inc. | Compounds and compositions for use in phototherapy and in treatment of ocular neovascular disease and cancers |
ES2468827T3 (es) * | 2010-01-14 | 2014-06-17 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd | Producto farmacéutico para prevenir o tratar trastornos acompañados de angiog�nesis ocular y/o permeabilidad vascular ocular elevada |
US20130225603A1 (en) * | 2010-09-27 | 2013-08-29 | Serrata Llc | Mdm2 inhibitors for treatment of ocular conditions |
KR20180023015A (ko) | 2011-01-13 | 2018-03-06 | 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. | 혈관신생 눈 장애를 치료하기 위한 vegf 길항제의 용도 |
CN103391782A (zh) | 2011-02-02 | 2013-11-13 | 公立大学法人名古屋市立大学 | 用于预防或治疗伴有眼内血管新生及/或眼内血管渗透性过高的疾病的药物 |
KR101303920B1 (ko) * | 2011-04-26 | 2013-09-05 | 서울대학교산학협력단 | 프로토포르피린 IX 구조를 갖는 화합물을 포함하는, 저산소상태 유도성인자1α 또는 혈관내피세포성장인자 과다 발현으로 기인하는 질병의 예방 및 치료에 유용한 조성물 |
TW201406707A (zh) | 2012-05-04 | 2014-02-16 | Acucela Inc | 用以治療糖尿病性視網膜病變及其他眼部疾病之方法 |
AU2013100070B4 (en) * | 2012-07-03 | 2013-04-04 | Novartis Ag | Use of device |
CN103721257B (zh) * | 2012-10-16 | 2016-12-21 | 无锡兆真辐射技术有限公司 | 光敏素催化分解过氧化氢系列药物 |
RS62243B9 (sr) | 2012-11-15 | 2022-11-30 | Apellis Pharmaceuticals Inc | Analozi kompstatina sa produženim trajanjem dejstva i njihove kompozicije i postupci |
WO2014152391A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Apellis Pharmaceuticals, Inc. | Cell-penetrating compstatin analogs and uses thereof |
RU2527360C1 (ru) * | 2013-04-23 | 2014-08-27 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Дагестанская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ комбинированного лечения ретиноваскулярного макулярного отека |
BR112016000546A2 (pt) | 2013-07-12 | 2017-11-21 | Ophthotech Corp | métodos para tratar ou prevenir condições oftalmológicas |
WO2015099838A2 (en) | 2013-12-24 | 2015-07-02 | Novelmed Therapeutics, Inc. | Compositions and methods of treating ocular diseases |
US9840553B2 (en) | 2014-06-28 | 2017-12-12 | Kodiak Sciences Inc. | Dual PDGF/VEGF antagonists |
EP3359555B1 (en) | 2015-10-07 | 2023-12-20 | Apellis Pharmaceuticals, Inc. | Dosing regimens |
RS64725B1 (sr) | 2015-12-03 | 2023-11-30 | Regeneron Pharma | Postupci dovođenja u vezu genskih varijanti sa kliničkim ishodom kod pacijenata koji pate od starosne makularne degeneracije lečenih anti- vegf-om |
AU2016381964B2 (en) | 2015-12-30 | 2024-02-15 | Kodiak Sciences Inc. | Antibodies and conjugates thereof |
CN116059313A (zh) | 2017-04-07 | 2023-05-05 | 阿佩利斯制药有限公司 | 给药方案以及相关组合物和方法 |
DE102017008721A1 (de) | 2017-09-16 | 2019-03-21 | protectismundi GmbH | Verfahren und Vorrichtung zur Hochhausbrandbekämfpung |
WO2019210097A1 (en) * | 2018-04-25 | 2019-10-31 | Vitrisa Therapeutics, Inc. | Aptamers with stability, potency or half-life for enhanced safety and efficacy |
US11519020B2 (en) | 2018-05-25 | 2022-12-06 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of associating genetic variants with a clinical outcome in patients suffering from age-related macular degeneration treated with anti-VEGF |
EP4041312A4 (en) | 2019-10-10 | 2023-12-20 | Kodiak Sciences Inc. | METHOD FOR TREATING AN EYE DISORDER |
CN113101530B (zh) * | 2021-04-14 | 2022-09-30 | 中国人民解放军陆军特色医学中心 | 一种通过无线充电激活玻璃体腔植入性发光二极管的*** |
CN118108804B (zh) * | 2024-04-26 | 2024-06-25 | 山东大学 | 一种缺氧敏感功能化修饰的抗血管生成多肽、纳米胶束材料及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5770592A (en) * | 1991-11-22 | 1998-06-23 | Alcon Laboratories, Inc. | Prevention and treatment of ocular neovascularization using angiostatic steroids |
US5342348A (en) * | 1992-12-04 | 1994-08-30 | Kaplan Aaron V | Method and device for treating and enlarging body lumens |
US5731294A (en) * | 1993-07-27 | 1998-03-24 | Hybridon, Inc. | Inhibition of neovasularization using VEGF-specific oligonucleotides |
CA2536069C (en) * | 1994-03-14 | 2008-06-03 | Massachusetts Eye And Ear Infirmary | Use of green porphyrins in ocular diagnosis and therapy |
US5798349A (en) * | 1994-03-14 | 1998-08-25 | The General Hospital Corporation | Use of green porphyrins to treat neovasculature in the eye |
JP3845469B2 (ja) * | 1996-02-21 | 2006-11-15 | 明治製菓株式会社 | 眼底の新生血管の閉塞に用いる投与剤 |
US5756541A (en) * | 1996-03-11 | 1998-05-26 | Qlt Phototherapeutics Inc | Vision through photodynamic therapy of the eye |
DK0957929T3 (da) * | 1996-10-25 | 2006-07-03 | Gilead Sciences Inc | Vaskulær endotelial vækstfaktor (VEGF) nukleinsyreligandkomplekser |
US6123923A (en) * | 1997-12-18 | 2000-09-26 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Optoacoustic contrast agents and methods for their use |
US6117862A (en) * | 1998-10-09 | 2000-09-12 | Qlt, Inc. | Model and method for angiogenesis inhibition |
JP2003519670A (ja) * | 2000-01-12 | 2003-06-24 | ライト サイエンシーズ コーポレイション | 眼疾患の新規処置 |
AU2001234979B2 (en) * | 2000-02-10 | 2006-07-27 | Massachusetts Eye And Ear Infirmary | Methods and compositions for treating conditions of the eye |
EP1938799B1 (en) * | 2000-03-10 | 2013-05-08 | Insite Vision Incorporated | Compositions for treating and preventing posterior segment ophthalmic disorders and use thereof |
IL151833A0 (en) * | 2000-03-24 | 2003-04-10 | Novartis Ag | Improved treatment of neovascularization |
US6936043B2 (en) * | 2001-11-13 | 2005-08-30 | Minu, Llc | Method to treat age-related macular degeneration |
AU2003301267A1 (en) * | 2002-10-18 | 2004-05-04 | The Regents Of The University Of California | Photodynamic therapy for ocular neovascularization |
-
2002
- 2002-11-08 OA OA1200400130A patent/OA12720A/en unknown
- 2002-11-08 TW TW091132890A patent/TWI260327B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-11-08 JP JP2003541500A patent/JP2005511576A/ja active Pending
- 2002-11-08 GE GE5563A patent/GEP20063755B/en unknown
- 2002-11-08 CN CNA028219562A patent/CN1582156A/zh active Pending
- 2002-11-08 IL IL16132702A patent/IL161327A0/xx unknown
- 2002-11-08 CA CA002464007A patent/CA2464007A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-08 RS YU35404A patent/RS35404A/sr unknown
- 2002-11-08 BR BR0213975-8A patent/BR0213975A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-11-08 EA EA200400518A patent/EA006746B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-11-08 AP APAP/P/2004/003026A patent/AP1750A/en active
- 2002-11-08 MX MXPA04004363A patent/MXPA04004363A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-11-08 EP EP02802885A patent/EP1441743A4/en not_active Withdrawn
- 2002-11-08 PL PL02371929A patent/PL371929A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-11-08 WO PCT/US2002/035986 patent/WO2003039404A2/en active Application Filing
- 2002-11-08 KR KR1020047006990A patent/KR20050044372A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-11-08 US US10/291,091 patent/US20030171320A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-11 AR ARP020104328A patent/AR037307A1/es unknown
-
2004
- 2004-02-25 US US10/786,491 patent/US20040167091A1/en not_active Abandoned
- 2004-04-07 IS IS7215A patent/IS7215A/is unknown
- 2004-04-08 ZA ZA200402753A patent/ZA200402753B/en unknown
- 2004-04-29 MA MA27662A patent/MA27145A1/fr unknown
- 2004-04-30 CR CR7330A patent/CR7330A/es not_active Application Discontinuation
- 2004-05-07 HR HR20040406A patent/HRP20040406A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-05-07 TN TNP2004000081A patent/TNSN04081A1/fr unknown
- 2004-05-07 NO NO20041882A patent/NO20041882L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-05-07 EC EC2004005098A patent/ECSP045098A/es unknown
-
2006
- 2006-07-24 US US11/491,818 patent/US20070027101A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2003039404A2 (en) | 2003-05-15 |
CR7330A (es) | 2005-06-15 |
OA12720A (en) | 2006-06-27 |
ZA200402753B (en) | 2005-01-05 |
MXPA04004363A (es) | 2005-05-16 |
US20040167091A1 (en) | 2004-08-26 |
EA006746B1 (ru) | 2006-04-28 |
BR0213975A (pt) | 2005-05-10 |
IS7215A (is) | 2004-04-07 |
AP2004003026A0 (en) | 2004-06-30 |
RS35404A (en) | 2006-10-27 |
EA200400518A1 (ru) | 2004-12-30 |
MA27145A1 (fr) | 2005-01-03 |
EP1441743A2 (en) | 2004-08-04 |
JP2005511576A (ja) | 2005-04-28 |
IL161327A0 (en) | 2004-09-27 |
NO20041882L (no) | 2004-05-07 |
PL371929A1 (en) | 2005-07-11 |
CN1582156A (zh) | 2005-02-16 |
AP1750A (en) | 2007-06-23 |
CA2464007A1 (en) | 2003-05-15 |
TW200302226A (en) | 2003-08-01 |
KR20050044372A (ko) | 2005-05-12 |
ECSP045098A (es) | 2004-07-23 |
EP1441743A4 (en) | 2009-02-25 |
US20070027101A1 (en) | 2007-02-01 |
AR037307A1 (es) | 2004-11-03 |
TNSN04081A1 (fr) | 2006-06-01 |
TWI260327B (en) | 2006-08-21 |
WO2003039404A3 (en) | 2004-02-12 |
GEP20063755B (en) | 2006-02-27 |
US20030171320A1 (en) | 2003-09-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HRP20040406A2 (en) | Methods for treating ocular neovascular diseases | |
Huang et al. | Hyaluronic acid coated albumin nanoparticles for targeted peptide delivery in the treatment of retinal ischaemia | |
AU2002230567B2 (en) | Compositions for treatment of ocular neovascularization and neural injury | |
Miller et al. | Regression of experimental iris neovascularization with systemic alpha-interferon | |
US7276050B2 (en) | Trans-scleral drug delivery method and apparatus | |
JP4943324B2 (ja) | 新生血管病の治療のための組成物および方法 | |
US20060293270A1 (en) | Methods and compositions for treating ocular disorders | |
US6984655B1 (en) | Photodynamic therapy for selectively closing neovasa in eyeground tissue | |
US20070027102A1 (en) | Methods and compositions for treating macular degeneration | |
AU2002230567A1 (en) | Compositions for treatment of ocular neovascularization and neural injury | |
CA2723480A1 (en) | Inhibition of neovascularization by cerium oxide nanoparticles | |
US20120301478A1 (en) | Pharmaceutical for Preventing or Treating Disorders Accompanied by Ocular Angiogenesis and/or Elevated Ocular Vascular Permeability | |
US20060166956A1 (en) | Use of anecortave acetate for the protection of visual acuity in patients with age related macular degeneration | |
CN114366712A (zh) | 用于治疗脉络膜新生血管的药物凝胶混合物 | |
CN108159051B (zh) | 3-甲基腺嘌呤在制备治疗视网膜下纤维化的药物中的应用 | |
AU2002363336A1 (en) | Methods for treating ocular neovascular diseases | |
EP1467761A1 (en) | Treatment of neovascular ophthalmic disease | |
JP2022547324A (ja) | 網膜および脈絡膜の構造ならびに機能を回復させるための組成物および方法 | |
AU2006201701B2 (en) | Methods and compositions for treatment of ocular neovascularization and neural injury | |
Lim et al. | Todd R. Klesert |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A1OB | Publication of a patent application | ||
ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20070924 Year of fee payment: 6 |
|
OBST | Application withdrawn |