JP2005511576A - 眼球血管新生病を治療する方法 - Google Patents

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Abstract

本明細書で開示するのは、眼球血管新生の発現を阻害するか、または眼内の異常な血管を破壊する第２の療法、例えば光力学療法などと組み合わせて、抗ＶＥＧＦ療法を使用することにより眼球血管新生病を治療する方法である。

Description

本発明は、ＶＥＧＦを阻害する物質を使用して、眼球血管新生病を治療するための方法に関する。
血管形成、すなわち異常な血管成長は、眼科学、癌、およびリウマチ学を含めた医学の多くの分野の、病状の重要な原因として示されてきている。例えば、滲出性または血管新生形の加齢黄斑変性（ＡＭＤ）は、高齢者の失明の主要な原因である。大部分の患者における滲出性ＡＭＤを治療するための、標準的で有効な療法は現在存在しない。熱レーザー光凝固および光力学療法（ＰＤＴ）は、このような患者の亜群に有益であることが示されてきている。しかしながら、このような治療介入に関する適格基準を満たすのはごく一部分の眼で、しかもそのように治療された眼は再発率が高い。
前臨床研究によって、薬理学的介入または抗血管形成療法は、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）などの様々な形の眼球血管新生を治療するために有用である可能性があることが示唆されてきている。この研究の大部分は、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）の阻害に焦点を当ててきており、ＶＥＧＦは、ＡＭＤに付随するＣＮＶの病因および糖尿病性網膜症の病因に関連してきている。ＶＥＧＦは血管形成と関連がある重要なサイトカイン増殖因子であり、眼球血管新生の発現において重要な役割を果たしているようである。ヒトの研究によって、高濃度のＶＥＧＦが血管形成する網膜障害の硝子体中に存在するが、不活性すなわち非血管新生の病状では存在しないことが示されてきている。実験の黄斑下手術後の切除したヒトＣＮＶも、高いＶＥＧＦレベルを示している。他の研究によって、抗体断片を含めた様々な型の抗ＶＥＧＦ物質を使用して、いくつかの動物モデルにおいて多数の血管床中の、血管新生の退行または予防が示されている。したがって、抗ＶＥＧＦ療法は、ＡＭＤ、糖尿病性網膜症、および関連疾患用の有望な新しい治療である。
潜在的な抗血管形成効果に加えて、抗ＶＥＧＦ療法は、抗透過性物質として有用である可能性がある。ＶＥＧＦは、血管からの漏出を誘導するその強力な能力のために、最初は血管透過性因子と呼ばれていた。近年の研究によって、ＶＥＧＦは糖尿病性網膜症において血管外漏出を引き起こす際に重要である可能性があり、糖尿病によって誘導される血液−網膜関門の破壊は、抗ＶＥＧＦ療法によって用量依存的に阻害することができることが示されてきている。したがって、抗ＶＥＧＦ療法は、その抗血管形成性および抗透過性によって、ＣＮＶへの二股攻撃を示すことができる。
眼球血管新生病を治療するための既存の方法は、ＡＭＤおよび糖尿病性網膜症に付随する脈絡膜血管新生を含めた、様々な形の血管新生を阻害または排除する、その能力の改善が必要である。さらに、眼球血管新生を治療するための新しい療法を同定するための、引き続き重要な必要性が存在する。本発明はこれらの必要性を満たし、他の関連する利点をさらに提供する。
我々は、多重注射療法の安全概略を決定するために、加齢黄斑変性に付随する眼球の脈絡膜血管新生を伴う患者において、光力学療法を用いるかあるいは用いない、抗ＶＥＧＦアプタマーの臨床試験を行った。我々は、光力学療法（ＰＤＴ）を用いるかあるいは用いない抗ＶＥＧＦ療法は、ＡＭＤおよび関連疾患に苦しむ患者の治療において安全かつ有効であったことを見出した。抗ＶＥＧＦアプタマーを与えた大部分の患者は、治療の３カ月後に安定した、すなわち改善された視力を示した。ＰＤＴと組み合わせた抗ＶＥＧＦ療法を受けた患者が、最も劇的な視力の改善を示した。したがって、抗ＶＥＧＦ療法は、単
独あるいは血管形成療法と組み合わせて、ＡＭＤおよび糖尿病性網膜症を含めた様々な形の眼球血管新生用の、有望な治療であることは明らかである。
したがって、本発明は眼球血管新生病に苦しむ患者を治療するための方法を特徴とするものであり、この方法は以下のステップ：（ａ）患者に有効量の抗ＶＥＧＦアプタマーを投与するステップ、および（ｂ）光力学療法または熱レーザー光凝固などの光線療法を患者に施すステップを含む。
本発明の一実施形態では、光力学療法（ＰＤＴ）は、（ｉ）患者の眼の組織に光増感剤を送達させるステップ、および（ii）光増感剤によって吸収される波長を有する光に、患者の眼の組織中の血管新生を阻害するのに充分な時間および強度で、光増感剤を曝すステップを含む。ベンゾポルフィリン誘導体（ＢＰＤ）、モノアスパラチルクロリンｅ６、フタロシアニン亜鉛、エチオプルプリンスズ、テトラヒドロキシテトラフェニルポルフィリン、およびポルフィマーナトリウム（ＰＨＯＴＯＦＲＩＮ(R)）、およびグリーンポルフィリンだけには限られないが、これらを含めた様々な光増感剤を使用することができる。
関連態様において、本発明は、患者の眼球血管新生病を治療するための方法を提供し、この方法は：（ａ）有効量の抗ＶＥＧＦアプタマー、および（ｂ）望ましくない血管新生の発現を低下または防止することができる第２の化合物を、患者に投与することを含む。抗ＶＥＧＦアプタマーと組み合わせることができる抗ＶＥＧＦ物質または他の化合物には、ＶＥＧＦに特異的な抗体または抗体断片；ＶＥＧＦ受容体に特異的な抗体；チロシンキナーゼ・シグナル伝達を阻害、制御、および／または調節する化合物；ＶＥＧＦポリペプチド；核酸レベルでＶＥＧＦ発現を阻害するオリゴヌクレオチド、例えばアンチセンスＲＮＡ；レチノイド；増殖因子を含む組成物；コラーゲンに結合する抗体；および様々な有機化合物、および血管形成阻害活性を有する他の物質があるが、これらだけには限られない。
本発明の好ましい実施形態では、抗ＶＥＧＦ物質は、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）に対する核酸リガンドである。ＶＥＧＦ核酸リガンドは、リボ核酸、デオキシリボ核酸、および／または修飾ヌクレオチドを含むことができる。特に好ましい実施形態では、ＶＥＧＦ核酸リガンドは、２’Ｆ修飾ヌクレオチド、２’−Ｏ−メチル（２’−ＯＭｅ）修飾ヌクレオチド、および／またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などのポリアルキレングリコールを含む。いくつかの実施形態では、ＶＥＧＦ核酸リガンドが、エンドヌクレアーゼまたはエクソヌクレアーゼの核酸リガンドに対する活性を非修飾核酸リガンドと比べて低下させる成分、例えばチオリン酸によって、前記リガンドの結合親和性に悪影響を与えずに修飾されている。
他の態様では、本発明は、患者の眼球血管新生病を治療するための方法を提供し、この方法は：（ａ）眼球血管新生の発現を阻害する有効量の物質、例えば抗ＶＥＧＦアプタマーを患者に投与するステップ、および（ｂ）眼内の異常な血管を破壊する療法、例えばＰＤＴを患者に与えるステップを含む。
抗ＶＥＧＦアプタマーは、眼内注射によって眼内に投与することができる。あるいは、眼内インプラントを使用して、アプタマーを送達することができる。
本発明の方法は、虚血性網膜症、眼内血管新生、加齢黄斑変性、角膜血管新生、網膜血管新生、脈絡膜血管新生、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性網膜虚血、糖尿病性網膜浮腫、お
よび増殖性糖尿病網膜症だけには限られないが、これらを含めた様々な血管新生病を治療するために使用することができる。
本発明の他の利点および特徴は、以下の詳細なその記載から、および特許請求の範囲から明らかであろう。
定義
「眼球血管新生病」とは、眼球血管新生、すなわち患者の眼部における異常な血管の成長によって特徴付けられる疾患を意味する。
「患者」とは、血管新生の被験者となることができる、眼部組織を有する任意の動物を意味する。動物は哺乳動物であることが好ましく、これはヒトおよび他の霊長類だけには限られないが、これらを含む。この語は、ウシ、ブタ、ヒツジ、ウマ、イヌ、およびネコなどの家畜動物も含む。
「光線療法」とは、レーザー光を含めた特定線量の特定波長の光に患者を曝して、疾患または他の医学的状態を治療する、任意の方法または手順を意味する。
「光力学療法」すなわち「ＰＤＴ」とは、本明細書で光増感剤と呼ぶ光活性化薬剤または化合物を使用して、異常な血管の形成（すなわち血管形成）を含めた、急速に増殖する組織によって特徴付けられる疾患または他の医学的状態を治療する、任意の形の光線療法を意味する。典型的にはＰＤＴは、患者に光増感剤を局所または全身投与し、次に特定線量の特定波長の光で照射することによる、光増感剤の活性化を含む、２ステップの方法である。
「抗ＶＥＧＦ物質」とは、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）の活性または生成を阻害する化合物を意味する。
「光増感剤」または「光活性剤」とは、特定波長の光に曝すことによって活性化状態になり、それによって所望の生理的事象、例えば望ましくない細胞または組織の損傷または破壊を助長する、光吸収性の薬剤または他の化合物を意味する。
「熱レーザー光凝固」とは、レーザー光線を患者の眼内に誘導し、眼内の異常な血管を焼灼することにより、それ以上の漏出が起こらないように血管を封鎖する形態の光線療法を意味する。
「有効量」とは、眼球血管新生病の症状を治療するための充分な量を意味する。
本明細書で使用する用語「光」は、可視光線を含めたあらゆる波長の電磁放射を含む。放射波長を選択して、光増感剤を励起する波長に合わせることが好ましい。放射波長を光増感剤の励起波長に合わせ、非標的組織によってあまり吸収されないことがさらに好ましい。
ＶＥＧＦ（血管内皮細胞増殖因子）は、眼内の新しい血管の増殖に関する重要な刺激物質である。抗ＶＥＧＦ療法は、特に眼球血管新生を低下させるか排除することができる第２の療法、例えば光力学療法（ＰＤＴ）などと組み合わせると、血管新生病の安全かつ有効な治療を与えることを、我々は発見している。これらの療法を組み合わせることは、眼部の望ましくない血管新生の発現によって特徴付けられる疾患の治療において、これらの療法のいずれかを単独で使用することを含めた大部分の従来的な治療より、はるかに優れていることを我々は見出している。
したがって本発明は、眼球血管新生病を治療するための方法を提供し、この方法は患者に抗ＶＥＧＦ物質を投与すること、光線療法（例えばＰＤＴ）によって、または眼内の異常な血管を破壊する他の療法、光凝固などによって患者を治療することを含む。この方法を使用して、虚血性網膜症、眼内血管新生、加齢黄斑変性、角膜血管新生、網膜血管新生、脈絡膜血管新生、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性網膜虚血、糖尿病性網膜浮腫、および増殖性糖尿病網膜症だけには限られないが、これらを含めた眼球血管新生の発現によって示される、多くの眼部疾患および障害を治療することができる。
抗ＶＥＧＦ療法
アプタマーおよびＶＥＧＦ抗体を含めた、ＶＥＧＦの活性または生成を阻害する様々な抗ＶＥＧＦ療法剤が入手可能であり、それらを本発明の方法において使用することができる。好ましい抗ＶＥＧＦ物質は、ＶＥＧＦの核酸リガンド、米国特許第6,168,778 B1号；6,147,204号；6,051,698号；6,011,020号；5,958,691号；5,817,785号；5,811,533号；5,696,249号；5,683,867号；5,670,637号；および5,475,096号中に記載された核酸リガンドである。特に好ましい抗ＶＥＧＦ物質は、ＥＹＥ００１（以前はＮＸ１８３８と呼ばれていた）であり、これは修飾された、ｐｅｇ化アプタマーであり、主要な可溶性のヒトＶＥＧＦイソ型と高い親和性で結合し、図１に示す一般構造を有する（米国特許第6,168,788号；Journal of Biological Chemistry，Vol.273(32):20556〜20567(1998);およびIn Vitro Cell Dev. Biol. Animal Vol.35：533〜542(1999)中に記載された）。
あるいは抗ＶＥＧＦ物質は、例えばＶＥＧＦ抗体または抗体断片、米国特許第6,100,071号；5,730,977号；およびWO 98/45331中に記載されたものなどであってよい。本発明の抗ＶＥＧＦ物質と組み合わせて使用することができる、他の適切な抗ＶＥＧＦ物質または化合物には、ＶＥＧＦ受容体に特異的な抗体(例えば、米国特許第5,955,311号；5,874,542号；および5,840,301号)；チロシンキナーゼ・シグナル伝達を阻害、制御、および／または調節する化合物（例えば、米国特許第6,313,138 B1号）；ＶＥＧＦポリペプチド（例えば、米国特許第6,270,933 B1号およびWO 99/47677）;核酸レベルでＶＥＧＦ発現を阻害するオリゴヌクレオチド、例えばアンチセンスＲＮＡ（例えば、米国特許第5,710,136号；5,661,135号；5,641,756号；5,639,872号；および5,639,736号)；レチノイト゛（例えば、米国特許第6,001,885号）；増殖因子を含む組成物（例えば、米国特許第5,919,459号）；コラーゲンに結合する抗体（例えば、WO 00/40597）;および様々な有機化合物、および血管形成阻害活性を有する他の物質（米国特許第6,297,238 B1号；6,258,812 B1号；および6,114,320号）があるが、これらだけには限られない。
抗ＶＥＧＦ物質の投与
ひとたび患者が眼球血管新生病であると診断されると、抗ＶＥＧＦ物質を投与してＶＥＧＦの負の影響を阻害し、これによって血管新生と関連する症状を軽減させることにより、患者を治療する。前に論じたように、広く様々な抗ＶＥＧＦ物質が当分野で知られており、これらを本発明において使用することができる。これらの抗ＶＥＧＦ物質を調製するための方法も当分野でよく知られており、これらの多くは市販の薬剤である。
抗ＶＥＧＦ物質は、投与経路に適合させた薬剤として許容可能な担体と混合させて、全身に、例えば経口的あるいはＩＭまたはＩＶ注射により投与することができる。様々な生理学的に許容可能な担体を使用して、抗ＶＥＧＦ物質を投与することができ、それらの調合物は当業者には知られており、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences,(18th edition),ed. A. Gennaro, 1990, Mack Publishing Company, Easton、PAおよびPollock他中に記載されている。
抗ＶＥＧＦ物質は、非経口投与することが好ましい（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内
、眼内、硝子体内、または皮下注射または移植によって）。非経口投与用の調合物には、滅菌水溶液または非水溶液、懸濁液、または乳濁液がある。様々な水性担体、例えば水、緩衝水、生理食塩水などを使用することができる。他の適切な賦形剤の例には、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、ゼラチン、水素化ナフタレン、および注射用有機エステル、例えばオレイン酸エチルなどがある。このような調合物は、保存剤、湿潤剤、緩衝剤、乳濁剤、および／または分散剤などの補助物質を含むこともできる。生体適合性、生分解性ラクチドポリマー、ラクチド／グリコリドコポリマー、またはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーを使用して、活性成分の放出を調節することができる。
あるいは、抗ＶＥＧＦ物質は、経口摂取によって投与することができる。経口使用目的の組成物は、薬剤組成物を製造するための当分野で知られている任意の方法に従って、固体または液体形に調製することができる。組成物は、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤、香料、および保存剤を場合によっては含み、さらに味の良い調製物を与えることができる。
経口投与用の固体剤形には、カプセル、錠剤、ピル、粉末、および顆粒がある。一般に、これらの薬剤調製物は、非毒性である薬剤として許容可能な賦形剤と混合させた活性成分を含む。これらは、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、セルロース、スターチ、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム、カオリンなどの不活性希釈剤を含むことができる。結合剤、緩衝剤、および／または潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）も使用することができる。腸溶性コーティングを用いて、錠剤およびピルをさらに調製することができる。
経口投与用の液体剤形には、薬剤として許容可能な乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、および軟質ゼラチン・カプセルがある。これらの形態は当分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば水または油媒質などを含み、アジュバント、例えば湿潤剤、乳濁剤、および懸濁剤なども含むことができる。
抗ＶＥＧＦ物質は、例えばパッチによって、あるいは眼部への直接的施用、あるいはイオン導入法によって、局所に投与することもできる。
抗ＶＥＧＦ物質は、例えば米国特許第5,672,659号および第5,595,760号中に記載された組成物などの、徐放性組成物中に与えることができる。速放性または徐放性組成物の使用は、治療する疾患の性質に依存する。疾患が急性または過度の急性障害からなる場合、速放形による治療が、徐放性組成物より好ましいであろう。あるいは、いくつかの予防的または長期治療に関しては、徐放性組成物が適切である可能性がある。
抗ＶＥＧＦ物質は、眼内インプラントを使用して送達させることもできる。このような移植片は、生分解性および／または生体適合性の移植片であってよく、あるいは非生分解性の移植片であってよい。移植片は活性剤に対して透過性または不透過性であってよく、眼房中、前または後房などに挿入することができ、あるいは強膜、経脈絡膜空間、または硝子体の外側の無血管野に移植することができる。好ましい実施形態では、移植片を無血管野の上、強膜の上などに置いて、治療の所望部位、例えば眼内の空間および眼の黄斑への、薬剤の経強膜拡散を可能にすることができる。さらに、経強膜拡散の部位は、黄斑の近くであることが好ましい。
抗ＶＥＧＦ物質の送達用のインプラントの例には、米国特許第3,416,530号；3,828,777号；4,014,335号；4,300,557号；4,327,725号；4,853,224号；4,946,450号；4,997,652号；5,147,647号；5,164,188号；5,178,635号；5,300,114号；5,322,691号；5,403,901号；5,443,505号；5,466,466号；5,476,511号；5,516,522号；5,632,984号；5,679,666号；5,710,165号；5,725,493号；5,743,274号；5,766,242号；5,766,619号；5,770,592号；5773,019号；5,824,072号；5,824,073号；5,830,173号；5,836,935号；5,869,079号；5,902,598号；5,904,144号；5,916,584号；6,001,386号；6,074,661号；6,110,485号；6,126,687号；6,146,366号；6,251,090号；および6,299,895号中、およびWO 01/30323およびWO 01/28474中に記載された装具があるが、これらだけには限られず、これらはすべて参照により本明細書に組み込まれている。
用量
１回量を生み出すために担体物質と組み合わせる活性成分の量は、治療される被験者および個々の投与形式に応じて変わるであろう。一般に抗ＶＥＧＦ物質は、眼球血管新生病の症状を低下させるかあるいは無くすのに充分な量で投与しなければならない。
投与１回当たり身体重量のおよそ約１μg／kg〜１００mg／kgの用量レベルが、前述の血管新生病の治療において有用である。眼に直接投与するとき、好ましい用量範囲は、眼当たり約０.３mg〜約３mgである。用量を１回量として投与することができ、あるいは多数回量に分けることができる。一般に、所望の用量を長期間、通常は少なくとも数週間を超えて一定の間隔で投与しなければならないが、数カ月以上のさらに長期の投与が必要とされる可能性もある。
当業者は、正確な個別の用量は、投与される特定の抗ＶＥＧＦ物質、投与の時間、投与の経路、調合物の性質、排出速度、治療される個々の障害、障害の重度、および患者の年齢、体重、健康状態、および性別を含めた、様々な要因に応じて、幾分調節することができることを理解するであろう。必要とされる用量の広範囲の変化が、様々な投与経路の異なる有効性を鑑みて予想される。例えば、経口投与は一般に、静脈内または硝子体内注射による投与より、高い用量レベルを必要とすると予想される。これらの用量レベルの変化は、当分野でよく知られている、標準的な最適化のための実験経路を使用して調節することができる。正確な治療上有効である用量レベルおよび型は、前述の識別要因を考慮して、主治医により決定されることが好ましい。
既存の血管新生病を治療することに加えて、抗ＶＥＧＦ物質を予防的に投与して、これらの障害の発症を予防するかあるいは遅延させることができる。予防的な施用では、抗ＶＥＧＦ物質を、特定の血管新生病にかかり易いか、あるいはそれ以外の場合はその危険がある患者に投与する。ここでも、投与される正確な量は、患者の健康状態、体重などの様々な要因に依存する。
抗ＶＥＧＦ療法の有効性
眼球血管新生を治療するための、抗ＶＥＧＦ療法の有効性を評価するために、我々は以下の実施例に記載するいくつかの研究を行い、これらは加齢黄斑変性に付随する眼球の脈絡膜の血管新生を伴う患者において、光力学療法を用いるかあるいは用いずに、抗ＶＥＧＦアプタマーを投与することに関するものであった。加齢黄斑変性（ＡＭＤ）に付随する眼球の脈絡膜の血管新生（ＣＮＶ）を伴う患者に関する、抗ＶＥＧＦ療法の第１Ａ相における１回の硝子体内注射の試験によって、優れた安全概略が明らかになった（実施例６）。眼部の評価によって、８０％の患者が、治療の３カ月後に安定した、すなわち改善された視力を示し、２７％の眼がこの時期のＥＴＤＲＳチャートにおいて、３線以上の視力の改善を示したことが明らかになった。重大な関連する有害事象は、局所的あるいは全身的にも報告されなかった。これらのデータによって、抗ＶＥＧＦ療法が、滲出性黄斑変性および糖尿病性網膜症を含めた眼球血管新生を治療するための、有望な新しい手段であることが実証された。
我々は、ＡＭＤに付随する中心窩下部ＣＮＶを伴う患者において、光力学療法を用いる
かあるいは用いずに、抗ＶＥＧＦアプタマーの多数回の硝子体内注射を使用する、抗ＶＥＧＦ療法の第１Ｂ相における多重低用量安全性試験も行った（実施例７）。この安全性試験によって、薬剤に関する有意な安全性の問題が示されることはなかった。眼部の評価によって、抗ＶＥＧＦアプタマーのみを与えた８７.５％の患者が、治療の３カ月後に安定した、すなわち改善された視力を示し、２５％の眼がこの時期のＥＴＤＲＳチャートにおいて、３線以上の視力の改善を示したことが明らかになった。３カ月での６０％の３線の増大が、抗ＶＥＧＦアプタマーおよび光力学療法を与えた患者において示された。抗ＶＥＧＦアプタマーの多数回の硝子体内注射は、この第１Ｂ相の試験において非常に充分な耐性があった。
抗ＶＥＧＦ療法のこの第１Ｂ相の多数回硝子体内注射による臨床試験（実施例７）の結果によって、我々の第１Ａ相における１回の注射の試験（実施例６）によって報告された優れた安全性概略が広がる。具体的には、第１Ｂ相の研究によって、月に１度与えた３回の連続した抗ＶＥＧＦアプタマーの硝子体内注射の、眼内および全身の安全性が示される。重大な関連する有害事象は示されなかった。生じた有害事象は、いくつかの場合はおそらく硝子体内注射そのものによる、無関係または些細な事象であるようであった。
３カ月アプタマーのみで治療した群の２５％で観察された３線の増大は、歴史的な対照に比べて優っており、たとえば、３カ月でのＰＤＴの重要試験（２.２％）およびその対照（１.４％）の結果（Arch Ophthalmol 1999, 117：1329〜1345）、および擬似放射した対照群（３％）（Ophthalmology 1999，106；12：2239〜2247）などの場合、この同じ期間にこのような改善を示した患者は３％を超えていない。
３カ月での２５％の３線の増大は、アプタマーの第１Ａ相試験において示される２６．７％の改善率と一致する。薬剤の抗透過性効果が網膜下液の再吸収を引き起こし、したがってこれらの場合、視力が改善される可能性がある。興味深いことに、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈからの抗ＶＥＧＦ抗体断片を使用する近年の研究によっても、第１相臨床試験において２６％という３線の増大率が示されている。この抗体断片は、抗ＶＥＧＦアプタマーとして細胞外ＶＥＧＦを阻害する同じ機構を共有する。
第１Ｂ相試験において３カ月で観察された８７.５％の安定化すなわち改善率も、その重要試験においてＰＤＴで治療した患者の５０.５％という率（Arch Ophthalmol 1999，117：1329〜1345）、ＰＤＴ対照の４４％という率、および擬似放射した対照群の４８％という率（Ophthalmology 1999，106；12：2239〜2247）と比較して優っている。
抗ＶＥＧＦアプタマーおよびＰＤＴの両方を与えた患者における、３カ月での６０％の３線の増大も、非常に有望であった。重要な第３相ＰＤＴ試験では、わずか２.２％の患者がこのような視力の改善を示した（Arch Ophthalmol 1999，117：1329〜1345）。これらの試験群の両方とも、古典的な中心窩下部ＣＮＶを有する眼を含んでいた。これらの眼内で観察された視力の改善は、重要なＰＤＴ試験において報告された９３％の再治療率（Arch Ophthalmol 1999，117：1329〜1345）と比較して、研究者が３カ月時点でＰＤＴによって再治療することを選択をしたのはわずか４０％であった調査結果により裏付けられる。
さらに、多数の前臨床試験によって、抗ＶＥＧＦ療法が、角膜、虹彩、網膜、および脈絡膜のＶＥＧＦ誘導型の血管新生を予防することができることが現在示されている（Arch
Ophthalmol 1996，114：66〜7；Invest Ophthalmol Vis Sci 1994，35：101）。以下の実施例１〜５に記載するＥＹＥ００１を用いる前臨床試験によって、血管透過性および眼球血管新生を低下させる際に、抗ＶＥＧＦ療法が有用である可能性がある証拠が与えられる。抗ＶＥＧＦアプタマーは、ＲＯＰ網膜血管新生モデルにおいて高い有効性を示し、こ
の場合８０％の網膜血管新生が、対照（ｐ＝０.０００１）と比較して阻害された。マイルズ・アッセイ・モデルは、ＥＹＥ００１を加えた後にＶＥＧＦ仲介の血管外漏出のほぼ完全な弱化を示し、角膜血管形成モデルも、ＥＹＥ００１による血管新生の有意な低下を示した。モルモットにおけるマイルズ・アッセイ試験によって、抗ＶＥＧＦアプタマーが血管透過性を有意に低下させることができることが示唆される。血管透過性を低下させるこの性質は、ＣＮＶおよび糖尿病性黄斑浮腫の液体および浮腫を減らすために、臨床上重要となる可能性がある。したがって、抗ＶＥＧＦ療法剤は、抗透過性および／または抗血管形成物質の両方として働くことができる。
光力学療法（ＰＤＴ）
前に論じたように、本発明の方法の一実施形態は、光力学療法（ＰＤＴ）と組み合わせて、抗ＶＥＧＦ物質を投与することに関する。ＰＤＴは、患者の標的組織中に選択的に蓄積する、ポルフィリン誘導体などの光吸収性の光増感剤の、局所または全身投与で始まる２ステップの方法である。活性化波長の光を照射することによって、活性酸素種が光増感剤を含む細胞中で生成され、これらが細胞死を助長する。例えば、眼球血管新生によって特徴付けられる眼部疾患の治療では、眼部の新血管構造中に蓄積する光増感剤を選択する。次いで、患者の眼を適切な波長の光に曝し、これによって異常な血管の破壊がもたらされ、したがって患者の視力が向上する。
光増感剤
本発明の光力学療法は、任意のいくつかの光活性化合物を使用して行うことができる。例えば光増感剤は、１つまたは複数の型の選択した標的組織中に集まり、特定波長の光に曝すと、光を吸収しその標的組織の損傷または破壊を誘導する、任意の化学化合物であってよい。選択した標的に向かい光を吸収する、ほぼすべての化学化合物を本発明において使用することができる。光増感剤は、それを投与する動物に対して非毒性であり、非毒性組成物に調合することができることが好ましい。光増感剤は、その光分解形で非毒性であることも好ましい。理想的な光増感剤は、光化学的影響のない状態での細胞に対する毒性の欠如によって特徴付けられ、非標的組織から容易に除去される。
光増感剤の包括的なリストは、例えばKreimer-Birnbaum，Sem．Hematol．26：157〜73，1989中に見ることができる。光感受性化合物には、クロリン、バクテリオクロリン、フタロシアニン、ポルフィリン、プルプリン、メロシアニン、フェオホルバイド、ソラレン、アミノレブリン酸（ＡＬＡ）、ヘマトポリフィリン誘導体、ポルフィセン、ポルファシアニン、拡張ポルフィリン様化合物、およびプロトポルフィリンなどの薬剤を生成させることができる、δ−アミノレブリン酸などのプロドラッグがあるが、これらだけには限られない（例えば米国特許第5,438,071号；5,405,957号；5,198,460号；5,190,966号；5,173,504号；5,171,741号；5,166,197号；5,095,030号；5,093,349号；5,079,262号；5,028,621号；5,002,962号；4,968,715号；4,920,143号；4,883,790号；4,866,168号；および4,649,151号のいずれかに記載された光増感剤を参照のこと）。好ましい光増感剤は、ベンゾポルフィリン誘導体（ＢＰＤ）、モノアスパラチルクロリンｅ６、フタロシアニン亜鉛、エチオプルプリンスズ、テトラヒドロキシテトラフェニルポルフィリン、およびポルフィマーナトリウム（ＰＨＯＴＯＦＲＩＮ(R)）である。特に強力な群の光増感剤にはグリーンポルフィリンがあり、これはＬｅｖｙ他、米国特許第5,171,749号に詳細に記載されている。
前に記載した任意の光増感剤を、本発明の方法において使用することができる。当然ながら、２個またはそれ以上の光活性化合物の混合物も使用することができる；しかしながら、治療の有効性は光増感剤による光の吸収性に依存し、したがって混合物を使用する場合、類似の吸収最大値を有する成分が好ましい。
本発明の光増感剤は、３５０nm〜１２００nmの間、好ましくは約４００nm〜９００nmの間、最も好ましくは６００nm〜８００nmの間の波長範囲内の、吸収スペクトルを有することが好ましい。
光増感剤は、標的眼部組織に対する有効濃度を与えるように調合する。光増感剤は、標的眼部組織の特定の表面要素に結合することができる特定の結合リガンドと結合させることができ、あるいは望むならば、標的組織に高濃度を送達する担体との調合によって結合させることができる。調合物の性質は、投与の形式および選択する光増感剤の性質に部分的に依存する。個々の光活性化合物に適切な、任意の薬剤として許容可能な賦形剤、またはその組合せを使用することができる。したがって、光増感剤は、水性組成物として、経粘膜または経皮組成物として、あるいは経口調合物の形で投与することができる。
前述のように、本発明の方法は、望ましくない新血管構造と関連がある視力の損失に苦しむ患者を、治療するために特に有効である。多数のＬＤＬ受容体が、血管新生と関連があることが示されてきている。グリーンポルフィリン、および特にＢＰＤ−ＭＡは、このようなリポタンパク質と強く相互作用する。ＬＤＬそのものをグリーンポルフィリンの担体として使用することができ、あるいはリポソーム調合物を使用することができる。リポソーム調合物は、血漿の低密度リポタンパク質要素に選択的に、グリーンポルフィリンを送達させると考えられており、したがって活性成分をさらに効果的に所望部位に送達させるための担体として働く。グリーンポルフィリンの血液のリポタンパク質相への分配を増大させることによって、リポソーム調合物が光増感剤の新血管構造への、さらに効果的な送達をもたらす可能性がある。リポソームを含めたリポ複合体を含む、グリーンポルフィリンの組成物は、米国特許第5,214,036号中に記載されている。静脈内投与用のリポソームＢＰＤ−ＭＡは、QLT PhotoTherapeutics Inc.，Vancouver，British Columbiaから得ることができる。
光増感剤は、例えば経口的、非経口的に（例えば静脈内、筋肉内、腹腔内または皮下注射）、パッチまたはインプラントによって局所に、任意の広く様々な方法で、局所または全身に投与することができ、あるいは化合物を眼内に直接置くことができる。光増感剤は、ピル、カプセル、座薬、またはパッチなどの乾燥調合物の形で投与することができる。光増感剤は、水と共に単独で、あるいはRemington's Pharmaceutical Sciences、上記に開示されたような薬剤として許容可能な賦形剤と共に、液体調合物の形で投与することもできる。液体調合物は、懸濁液または乳濁液であってもよい。懸濁液用、乳濁液用の適切な賦形剤には、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロールなどがある。このような組成物は、少量の非毒性の補助物質、例えば湿潤剤または乳濁剤、抗酸化剤、ｐＨ緩衝剤などを含んでよい。
光増感剤の用量は、光増感剤の型；投与の形式；リポソームの形態などのそれを担持する配合物；あるいはそれが標的特異的リガンド、例えば抗体または免疫学的活性断片などと結合するかどうかなどの、様々な要因に応じて大きく変わる可能性がある。光増感剤の用量に影響を与える他の要因には、目的とする標的細胞、患者の体重、および光治療のタイミングがある。様々な光活性化合物は異なる用量範囲を必要とするが、グリーンポルフィリンを使用する場合、典型的な用量は（身体表面積の）０.１〜５０mg／Ｍ2、好ましくは約１〜１０mg／Ｍ2、およびさらに好ましくは約２〜８mg／Ｍ2の範囲である。
本発明の光力学療法に使用する様々なパラメータは、相互関係がある。したがって用量も、他のパラメータ、例えばフルエンス、放射照度、光力学療法で使用する光の長さ、および用量の投与と治療用照射の時間間隔に関して調節されるはずである。これらのパラメータすべてを調節して、眼の組織に重大な損傷を与えずに、視力の有意な向上が生み出されるはずである。
光治療
光増感剤を患者に投与した後、標的眼部組織を、使用した光増感剤によって吸収される波長の光で照射する。本明細書に記載する光増感剤のスペクトルは、当分野では知られており；任意の個々の光活性化合物に関して、スペクトルを確かめるのは些細なことである。グリーンポルフィリンに関しては、望ましい波長範囲は、一般に約５５０nmと６９５nmの間である。この範囲の波長が、身体組織中への高い透過性のために特に好ましい。
光に曝した結果、光増感剤は励起状態に入り、これが他の化合物と相互作用して、細胞構造の破壊を引き起こす可能性がある、一重項酸素などの反応性のある中間体が形成されると考えられている。考えられる細胞標的には、細胞膜、ミトコンドリア、リソソーム膜、および核がある。腫瘍および血管新生モデルからの証拠によって、血管構造の閉塞が光力学療法の主要な機構であることが示され、これは内皮細胞に対する損傷、次いで血小板付着、顆粒消失、および血栓形成によって起こる。
照射治療中のフルエンスは、組織の型、標的組織の深さ、および付加液または血液の量に応じて大きく変わる可能性があるが、約５０〜２００ジュール／cm2で変わることが好ましい。
放射照度は、典型的には約１５０〜９００mW／cm2で変わり、約１５０〜６００mW／cm2の範囲が好ましい。しかしながら、高い放射照度の使用を有効に選択することができ、これには治療時間を短縮する利点がある。
光活性剤投与後、光治療までの最適時間も、投与の形式、投与の形、および標的とする特定の眼部組織に応じて大きく変わる可能性がある。光活性剤投与後の典型的な時間は、約１分〜約２時間、好ましくは約５〜３０分、より好ましくは約１０〜２５分の範囲である。
照射露出の時間は、照射源の強度に応じて、約１〜３０分の間であることが好ましい。光照射の時間も、所望のフルエンスに依存する。例えば、６００mW／cm2の放射照度に関しては、５０Ｊ／cm2のフルエンスには９０秒の照射が必要であり；１５０Ｊ／cm2は２７０秒の照射が必要である。
照射は、その強度、時間、および光増感剤の投与に関するタイミング（注射後の間隔）によってさらに定義される。その強度は、照射が皮膚を透過する、かつ／あるいは治療する標的組織に達するほど充分なものでなければならない。その時間は、充分な光増感剤を光活性化して、標的組織に作用させるほど充分なものでなければならない。強度および時間を制限して、患者を過剰治療することを回避しなければならない。光を施す前の注射後の間隔は重要である。なぜなら一般に、光増感剤の投与後、すぐに光が施されるほど、１）必要とされる光の量が少なくなり、かつ２）光増感剤の有効量が少なくなるからである。
典型的には臨床試験および基底部の写真によって、光力学療法の直後は色の変化がないことが明らかになるが、わずかな網膜の白濁化が約２４時間後に起こる場合もある。脈絡膜血管新生の終了は、内皮細胞に対する損傷を観察することによって、組織化学的に確認することが好ましい。空砲状態の細胞質、および新生血管組織の破壊と関連がある異常な核を検出するための観察結果も、評価することができる。
一般に、血管新生の減少に関する光力学療法の実施は、標準的なフルオレセインによる血管造影技法を使用して、治療後の所定時に行うことができる。ＰＤＴの有効性は、従来
の視力表などの当分野の標準的な手段を使用して、視覚の臨床的評価によって決定することもでき、その中では視力を、ある大きさの文字、通常は所与の大きさの１列上の５文字を識別する能力によって評価する。
血管新生病を治療するための他の療法
ＰＤＴ以外に、血管新生病を治療するためのいくつかの他の療法が存在し、これらを抗ＶＥＧＦ療法と組み合わせて使用することができる。例えば、熱レーザー光凝固として知られている、ある形の光療法は、網膜血管の問題（例えば、糖尿病性網膜症）、脈絡膜血管の問題および黄斑病巣（例えば、老人性黄斑変性）を含めた、一定範囲の眼の障害を治療するための、標準的な眼に関する手順である。この手順は、レーザー光を使用し患者の眼内の異常な血管を焼灼して、血管のさらなる漏出を防ぐことを含む（例えば、Arch．Ophthalmol．1991，109：1109〜1114を参照のこと）。あるいは、他の抗ＶＥＧＦ物質、抗血管形成物質、または眼球血管新生の発現を阻害する他の物質を含めた、望ましくない血管新生の発現を低下または防止することができる化合物を、抗ＶＥＧＦ療法と組み合わせて使用することができる。
本発明の特徴および他の詳細をここで、好ましい技法および実験結果を記載する以下の実施例において、より詳細に記載し述べる。これらの実施例は本発明を例示する目的で与え、本発明を制限するものとして解釈すべきではない。
以下の実施例では、抗ＶＥＧＦｐｅｇ化アプタマーＥＹＥ００１を使用した。前に論じたように、このアプタマーは、主要な可溶性のヒトＶＥＧＦイソ型、ＶＥＧＦ165と高い特異性および親和性で結合する、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）結合型オリゴヌクレオチドである。このアプタマーは、ＶＥＧＦを対象とする高親和性抗体のそれと類似の方式で、ＶＥＧＦに結合し不活性化させる。実施例１〜５は、眼球血管新生の様々なモデルにおける、抗ＶＥＧＦアプタマーを用いた試験の前臨床結果を報告し、実施例６は、滲出性ＡＭＤを有するヒトにおける臨床ＩＡ相の安全性結果を報告し、および実施例７は、臨床ＩＢ相の結果を報告する。一般に、用量および濃度はＥＹＥ００１（ＮＸ１８３８）のみのオリゴヌクレオチド重量として表し、３７μg／mL／Ａ260単位というアプタマーのおよその吸光係数に基づくものである。
［実施例１］
皮膚血管の透過性アッセイ（マイルズ・アッセイ）
ＶＥＧＦの生物学的活性の１つは、血管内皮細胞上の受容体との特異的結合によって、血管透過性を増大させることである。その相互作用によって、頑丈な内皮接合部の緩和、およびその後の血液の漏出がもたらされる。ＶＥＧＦによって誘導される血管外漏出は、ＶＥＧＦの皮内注射の結果として、モルモットの血管構造からのエバンス・ブルー染色液の漏出に従って、ｉｎ ｖｉｖｏで測定することができる（Dvorak HF，Brown LF，Detmar M，Dvorak AM．Vascular Permeability Factor/Vascular Endothelial Growth Factor，Microvascular Hyperpermeability，and Angiogenesis．Am J Pathol．1995，146：1029）。同様に、このアッセイを使用して、化合物がＶＥＧＦのこの生物学的活性を阻害する能力を測定することができる。
ＶＥＧＦ165（２０〜３０nM）を、ｅｘ ｖｉｖｏでＥＹＥ００１（３０nM〜１μM）と予め混合させ、モルモットの背部の剃毛した皮膚への皮内注射によって、その後投与した。注射の３０分後、注射部位周辺のエバンス・ブルー染色液の漏出を、コンピュータによる形態分析システムを使用することによって定量化した。データ（示さず）によって、血管構造からの指示染色液のＶＥＧＦ誘導型の漏出は、１００nMほど低い濃度でＥＹＥ００１を同時投与することによって、ほぼ完全に阻害することができることが実証された。
［実施例２］
角膜の血管新生アッセイ
ＶＥＧＦ165（３pmol）を含むメタクリレートポリマーのペレットを、ラットの角膜支質に移植して、通常無血管の角膜への血管の成長を誘導した。ＥＹＥ００１は、５日間の間１日１回または２回、１、３、および１０mg／kgの用量で、ラットの静脈内に投与した。治療期の終わりに、個々の角膜すべての顕微鏡写真を撮った。新しい血管が網膜組織中で成長した程度、およびＥＹＥ００１によるその阻害を、標準化された顕微鏡写真の形態分析によって定量化した。
データ（示さず）によって、ＥＹＥ００１を用いた全身の治療によって、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を用いた治療と比較して、角膜中におけるＶＥＧＦ依存性の血管形成の有意な阻害（６５％）がもたらされることが実証された。１０mg／kgでの１日１回の治療は、１日２回の治療と同程度有効であった。３mg／kgの用量は１０mg／kgの用量と同程度活性があったが、１mg／kgでは有意な有効性は明らかではなかった。
［実施例３］
未熟網膜症の研究
ＲＯＰは糖尿病性網膜症およびＡＭＤとは明らかに異なるが、ＲＯＰのマウス・モデルを使用して、この疾患で起こる異常な網膜の血管形成における、ＶＥＧＦの役割が実証されてきている（Smith LE，Wesolowski E、McLellan A，Kostyk SK，Amato DR、Sullivan R，D’Amore PA．Oxygen - induced retinopathy in the mouse. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1994, 35：101）。これらのデータによって、このモデルにおけるＥＹＥ００１の抗血管形成性の研究に関する、理論的解釈が与えられた。
一腹の９、８、８、７および７匹のマウスを、それぞれ室内空気中に置き、すなわち酸素過剰にし、腹腔内をＰＢＳまたはＥＹＥ００１（１、３、または１０mg／kg／１日）で治療した。アッセイの終点、網膜の内境界膜中の新しい毛細血管の硝子体液中への過剰増殖を、顕微鏡による確認、および治療および対照マウスすべてからの、それぞれの眼の２０の組織切片中の新しい血管芽の計数によって評価した。未治療の対照と比べて、８０％という網膜の血管新生の減少が、１０mg／kgおよび３mg／kgの用量で見られた（両方共にｐ＝０.０００１）。
［実施例４］
ヒト腫瘍の異種移植片
ＥＹＥ００１のｉｎ−ｖｉｖｏでの有効性を、ヌード・マウスに移植したヒト腫瘍の異種移植片（Ａ６７３横紋筋肉腫およびウィルムス腫瘍）において試験した。いずれの場合も、マウスは１０mg／kgのＥＹＥ００１で治療し、これは、定着腫瘍（２００mg）が発現した後に、腹腔内に１日１回与えた。対照群は、配列が乱れた対照アプタマー（オリゴヌクレオチド）で治療した。
１日１回１０mg／kgのＥＹＥ００１で、マウスを治療することによって、対照と比べて、Ａ６７３横紋筋肉腫腫瘍の増殖が８０％までに、ウィルムス腫瘍は８４％までに阻害された。ウィルムス腫瘍モデルでは、治療の終了の２週間後に、腫瘍の大きさが治療した動物で再度活発に増大し、したがって対照と比較して、腫瘍の大きさのいかなる差異ももはや存在しなかった。
［実施例５］
ウサギにおけるＥＹＥ００１の硝子体内での薬物動態
ウサギを得て、あらゆる適用可能な州および連邦政府のガイドラインに従って世話し、
「Principles of Laboratory Animal Care」（NIH publication #85〜23、1985年に改訂）を厳守した。合計１８匹のオスのニュージーランド白ウサギに、硝子体内注射によってＥＹＥ００１を投与した。それぞれの動物に、４０μL／眼の体積で０.５０mg／眼（１.０mg／動物）の両側注射として用量を与えた。ＥＤＴＡ−血漿および硝子体液サンプルを、用量投与後の２８日の期間で回収し、アッセイするまで凍結保存した（−７０℃）。それぞれの眼からの硝子体液は、全採血によって動物を殺傷した後に別々に回収した。硝子体液サンプル中のＥＹＥ００１濃度は、Ｔｕｃｋｅｒ他（Detection and plasma pharmacokinetics of an anti - vascular endothelial growth factor oligonucleotide - aptamer(NX1838)in rhesus monkeys. J. Chromatogr. Biomed. Appl.. 1999, 732 : 203〜212）によって以前に記載された方法と類似したＨＰＬＣアッセイ法によって、およびＤｒｏｌｅｔ他（Pharmacokinetics and Safety of an Anti - Vascular Endothelial Growth Factor Aptamer(NX1838)Following Injection into the Vitreous Humor of Rhesus Monkeys. Pharm. Res., 2000, 17:1503〜1510.）によって以前に記載された方法と類似したデュアル・ハイブリダイゼーション・アッセイ法によって、決定した。硝子体液の濃度は、両方のアッセイからの結果を平均することによって計算した。血漿中のＥＹＥ００１濃度は、デュアル・ハイブリダイゼーション・アッセイのみによって決定した。
０.５０mg／眼（１.０mg／動物）の両側投与としてのＥＹＥ００１の１回投与の後、最初の硝子体液レベルは約３５０μg／mLであり、見かけの第１次排除プロセスによって第２８日までに約１.７μg／mLに低下した。推定最終半減期は、アカゲザルで観察された９４時間の半減期と同様の、８３時間であった（Ｄｒｏｌｅｔ他、上記）。ＥＹＥ００１の投与後４週間で、硝子体液の薬剤レベル（〜１９０nM）は、ＶＥＧＦのＫD（２００pM）より充分高いままであり、ヒトにおける月１回の投与が適切であることが示唆され、薬物動態のパラメータはウサギおよびヒトの硝子体液に匹敵すると仮定される。硝子体液で見られた高レベルのＥＹＥ００１とは対照的に、血漿濃度は大幅に低く、第１日〜第２１日までで０.０９２〜０.００５μg／mLの範囲であった。血漿レベルは見かけの第１次排除プロセスによって低下し、さらに推定最終半減期は８４時間であった。したがって血漿の最終半減期は、アカゲザルで観察された硝子体液の半減期と似ており（Ｄｒｏｌｅｔ他、上記）、眼からの除去が血漿除去の比率決定ステップである、古典的転換動態を示すものである。これらのデータは、硝子体液から全身循環系への放出速度が遅い、非常に安定的な（ヌクレアーゼ耐性）アプタマーと合致する。
［実施例６］
臨床試験−第１Ａ相試験
我々は、加齢黄斑変性に付随する中心窩下部ＣＮＶを有し、ＥＴＤＲＳ表の２０／２００より視力が悪い患者に、ＥＹＥ００１を１回硝子体内注射する、多施設、非盲検、用量逐次漸増試験を行った。最初の用量は、硝子体内に１度注射した０.２５mgであった。０.５、１、２および３mgの用量も試験した。基底部の写真およびフルオレセインによる血管造影によって、完全な眼部の調査を行った。合計１５人の患者を治療した。
選択規準
試験用の患者を、以下の包含および除外規準を使用して選択した：
包含規準：患者は以下のことが必要であった。５０歳を超え一般に健康状態が良好であり、研究対象の眼の中ではＥＴＤＲＳ表の２０／２００、および２０／４００より悪い、あるいはそれぞれのコーホート（ｎ＝３）の少なくとも第１の患者より悪い最高補正視力；他眼の中で２０／６４以上の最高補正視力；黄斑の光凝固試験（ＭＰＳ）による円板領域の大きさが３.５より大きい中心窩下部ＣＮＶ（古典的および／または潜在的ＣＮＶ）；高品質の立体顕微鏡による基底部の写真を与えるための、透明な眼内膜および充分な瞳孔拡張；および２２mmHg未満の眼内圧を有する。
除外規準：除外規準に含めたものは、視力、毒性の評価、または基底部の写真を妨害する恐れのある、白内障を含む有意な眼液の濁り；視力に有意に影響する恐れのある、緑内障、糖尿病性網膜症、網膜血管閉塞症、または他の状態（ＡＭＤ由来のＣＮＶ以外）を含む眼病の存在；病的近視（球面相当で８ジオプトリー以上の陰性）、眼のヒストプラズマ症、網膜色素線条症、脈絡膜破裂、および多病巣性脈絡膜炎を含めた眼部疾患の存在を含めたＣＮＶの他の原因の存在；ＣＮＶの追加的なレーザー治療の必要性を示す、すなわちそれが考えられる患者；試験開始の３カ月以内の任意の眼内手術；病巣の５０％を超える血液占有率；事前の硝子体除去；総合ビタミンおよび微量のミネラル以外の、ＡＭＤを治療するための他の治験薬を用いる、前または併用療法；任意の以下の根本的な全身性疾患、制御されていない糖尿病または糖尿病性網膜症の存在を含む；試験開始前１２カ月以内の心筋梗塞を含めた心臓疾患、および／または臨床症状と関連がある冠状動脈疾患、および／またはＥＣＧで示される虚血の徴候；脳卒中（試験開始１２カ月以内）；活性出血病；試験開始１カ月以内の任意の主要な外科手術；試験開始６カ月以内の出血を伴った活性消化器潰瘍性疾患；およびコルチコステロイド（例えば、経口プレドニゾン）、または他の抗血管形成剤（例えば、サリドマイド）を用いる併用的全身療法であった。
試験薬剤
薬品は、１０mMのリン酸ナトリウムおよび０.９％塩化ナトリウム緩衝注射液に溶けたＥＹＥ００１（以前はＮＸ１８３８）から構成された、すぐに使用可能な滅菌溶液であり、これをプラスチック製プランジャーに取り付けられた被覆栓、および予め取り付けられた２７ゲージの針上のゴム製末端キャップを有する、滅菌された発熱物質を含まない１ccのガラス製シリンジ筒中に置いた。ｐｅｇ化アプタマーを１、２.５、５、１０、２０または３０mg／mlのＥＹＥ００１の活性薬剤濃度（オリゴヌクレオチド含量として表す）で供給して、１００μlの送達体積を与えた。
患者の登録
患者を研究に加入させる前に、文書化されInstitutional Review Board（ＩＲＢ）に承認されたプロトコル、インフォームド・コンセント、および任意の追加的な患者の情報を得た。
結果
１回用量範囲の安全性試験を、用量制限毒性に達しない０.２５〜３.０mg／眼の範囲の用量で、１５人の患者に行った。調合物の粘度によって、３mgを超えたさらなる段階的な用量増加が妨げられた。患者は、６４〜９２歳の年齢範囲であった。８人の男性および７人の女性を登録し、彼らはいずれも白色人種であった。１５人の患者中１１人が、多分またはおそらくＥＹＥ００１の投与と関連があった６つを含めた、合計１７の軽度または中度の有害事象：軽度の眼内炎症、暗点、視覚歪像、蕁麻疹、目の痛みおよび疲労を経験した。さらに、試験薬剤とは無関係であった、１つの重度の有害事象が存在した。これは１人の患者において乳癌が診断されたことであり、その塊は治療前に既に示されていた。
ＥＹＥ００１注射の３カ月後、１５人のうち１２人の眼（８０％）が、安定した、すなわち改善された視力を示した。４人の患者（２６.７％）は、同じ時間地点で有意に改善された視力を有しており、これはＥＴＤＲＳチャートにおける３線またはそれ以上の視力の増大として定義した。３カ月でこのような改善された視力を有する患者は、ＥＴＤＲＳチャートにおいて＋６、＋４および＋３線の増大を示した。予想外の視力の安全性に関する事象は示されなかった。カラー写真およびフルオレセインによる血管造影を評価することによって、網膜または脈絡膜の毒性の徴候がないことが明らかになった。
我々の第１Ａ相臨床試験によって、１回の硝子体内用量の抗ＶＥＧＦアプタマーを、３
mg／眼まで安全に投与することができることが示された。著しい眼部または全身の副作用は示されなかった。
臨床医は、最低１年の追跡調査が、滲出性ＡＭＤ用の任意の可能性のある治療を評価するために望ましいことを認めている。それにもかかわらず、３カ月のデータがいくつかの前向き研究から入手可能であり、これは新しい治療の眼に関する安全性および任意の可能性を評価するために有用である。
歴史的対照によって、わずか１.４％（重要な光力学試験）（Arch Ophthalmol 1999, 117:1329〜1345）、および３.０％（放射線試験）（1999, 106；12：2239-2247）の眼が、３カ月でのＥＴＤＲＳチャートにおける３線またはそれ以上の増大によって定義される、有意な視力の改善を示したことが示される。さらに、ＴＡＰ試験のＰＤＴ治療群（Arch Ophthalmol 1999, 117 : 1329〜1345）のみが、３カ月で２.２％の例がこのような改善された視力を示した。これらの発見により、ＡＭＤに付随する任意の型（古典的、潜在的または混合型）のＣＮＶに関して任意の時間枠で、有意な視力の改善を目にすることは珍しいという、我々の臨床上の印象が確認される。
我々の研究では、抗ＶＥＧＦアプタマーを硝子体内投与した３カ月後に、８０％の眼が安定した、すなわち改善された視力を示し、２６.７％がＥＴＤＲＳチャートにおいて３線またはそれ以上の視力の増大を示した。これらの視力の改善は、アプタマー治療をした患者の何人かにおける、臨床的および血管造影法による発見によって支持される。視力の安定化は常に、滲出性ＡＭＤの研究の目標であり、したがって、わずか１回の投与によって３カ月で２６.７％の患者において見られた、有意な視力の改善（３ＥＴＤＲＳ線）は予想外であった。歴史的対照が、比較に不適切なのは明らかである。さらに、短い追跡調査期間、小さなサンプル・サイズ、および異なるＣＮＶ型（すなわち、古典的、潜在的または混合型ＣＮＶの割合）によって、任意の最終的結論または比較が妨げられた。しかしながら、アプタマー治療をした眼は、３カ月で少なくとも優れた眼の安全性を確かに示しており、これらの研究をさらに正当化するようである。
要約すると、抗ＶＥＧＦアプタマーの１回の硝子体内注射に関する、前臨床および初期臨床結果は非常に有望である。３mg／眼までの用量の１回用量の硝子体内注射の安全性が、確立されてきている。
［実施例７］
臨床試験−第１Ｂ相試験
我々は、ＡＭＤに付随する中心窩下部ＣＮＶを有し、研究対象の眼の２０／１００より悪く他眼の２０／４００かそれ以上である視力を有する患者に、３mg／眼のＥＹＥ００１（抗ＶＥＧＦアプタマー）の多施設、非盲検、反復投与の第１Ｂ相試験を行った。３人またはそれ以上の患者が用量制限毒性（ＤＬＴ）を経験する場合、用量を２mgに低下させ、必要な場合は次いで１mgに低下させた。治療する目的数の患者は２０人であり；１０人の患者は抗ＶＥＧＦアプタマーのみで治療し、１０人の患者は抗ＶＥＧＦ療法およびＰＤＴで治療した。Ｕ．Ｓ．中の１１の場所を試験用に選択した。
ＤＬＴの定義
試験中の患者が任意の以下のＤＬＴを経験した場合、前に記載したように用量を低下させた：
眼部のＤＬＴ：
写真による評価
白内障の加速的形成：Wisconsin Cataract Grading Systemから適合させた、Ａge-Rela
ted Eye Disease Study(AREDS)Lens Opacity Grading Protocolによって定義される、１単位の発現。
臨床検査
重度（網膜脈管構造の視覚化状態を不明瞭にする）、かつ視力を脅かした、臨床的に著しい炎症。
ＡＭＤを有する患者では通常見られない他の眼部の異常、網膜、動脈、または静脈閉塞、急性網膜剥離、および広汎性網膜出血など。
視力：視角の重複または悪化（１５文字以上の喪失）；その最初の視力値が１５文字未満である患者の、光覚なし（ＮＬＰ）への移行。ただし視力の喪失は、第２日〜７日、第３０日〜３５日、または第５８日〜６３日の間の注射手順と関連する硝子体内の出血によるものではない。
眼圧測定：少なくとも１日隔てた２回の別個の検査で眼内圧（ＩＯＰ）の基底状態からの２５mmHg以上の増大、または薬理学的介入をしても、１週間より長い間の３０mmHgの圧力持続。
フルオレセインによる血管造影図
基底状態では見られない、重大な網膜または脈絡膜血管の異常：脈絡膜の非灌流（４分の１区またはそれ以上に影響を与える）における、動脈−静脈移行時間の遅延（１５秒を超える）；網膜の動脈、または静脈閉塞（基底状態からの何らかの逸脱）；または眼内の炎症がない状態で網膜の循環に影響を与える、広汎性の網膜透過性の変化など。
全身のＤＬＴ：第ＩＩＩ段階（重度）またはＩＶ段階（生命を脅かす）毒性、または研究者によって試験薬剤と関連があるとみなされている、任意の非常に重度の毒性。
選択規準
試験用の患者を、以下の包含および除外規準を使用して選択した：
包含規準：眼部に関する基準は、研究対象の眼の中ではＥＴＤＲＳ表の２０／１００より悪い最高補正視力、他眼の中で２０／４００またはそれ以上の最高補正視力、加齢黄斑変性に付随する、合計円板領域の大きさが１２未満である眼球の脈絡膜、および活性ＣＮＶ（古典的および／または潜在的のいずれか）の血管新生、高品質の立体顕微鏡による基底部の写真を与えるための、透明な眼内膜および充分な瞳孔拡張、および２１mmHg未満の眼内圧を含んでいた。一般的な基準は、５０歳を超えるいずれかの性の患者；Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)/World Health Organization(WHO)規模、通常の心電図（ＥＣＧ）または臨床上無意味な変化に従った性質状態が２以下であること；女性には有効な避妊薬が使用され、試験開始の少なくとも１２カ月前に閉経後であり、あるいは不妊手術を受けていなければならないこと；そうではない場合、血清による妊娠検査を治療前４８時間以内に行い、その結果を治療開始前に入手しなければならないこと、ＥＹＥ００１の最後の投与の後に少なくとも２８日間、有効な形の避妊を実行しなければならないこと；充分な血液学的機能：１０ｇ／dl以上のヘモグロビン；１５０×１０9／ｌ以上の血小板数；４×１０9／ｌ以上のＷＢＣ；機関の正常範囲内のＰＴＴ；充分な腎臓機能：機関の正常上限値（ＵＬＮ）の２倍以内の血清クレアチニンおよびＢＵＮ；充分な肝臓機能：１.５mg／dl以下の血清ビリルビン；機関のＵＬＮの２倍以内のＳＧＯＴ／ＡＬＴ、ＳＧＰＴ／ＡＳＴ、およびアルカリホスファターゼ；文書化されたインフォームド・コンセント；およびあらゆる研究のための往診に応じる能力を含んでいた。
除外規準：試験において眼部または全身に任意の以下の基準が存在した場合、患者は試験用に適格ではなかった：ビスダインを用いた何らかの事前の光力学療法を受ける予定であったか、あるいは受けていた患者；視力、毒性の評価、または基底部の写真を害する可能性がある、白内障を含めた重度の膜の濁り；病的近視（球面相当で８ジオプトリー以上の陰性）、眼のヒストプラズマ症、網膜色素線条症、脈絡膜破裂および多病巣脈絡膜炎を含めた、脈絡膜血管新生の他の原因の存在；脈絡膜血管新生の追加的なレーザー治療の必要性を示す、すなわちそれが考えられる患者；試験開始の３カ月以内の任意の眼内手術；事前の硝子体除去；総合ビタミンおよび微量のミネラル以外の、ＡＭＤを治療するための他の治験薬を用いる、前または併用療法；光子または陽子による他眼への事前放射；血管造影において使用するフルオレセイン染色液に対する、あるいはＥＹＥ００１調合物の成分に対する知られているアレルギー；任意の以下の根本的な全身性疾患、制御されていない糖尿病または糖尿病性網膜症の存在を含む；心臓疾患：試験開始前１２カ月以内の心筋梗塞、および／または臨床症状と関連がある冠状動脈疾患、および／またはＥＣＧで示される虚血の徴候、欠陥的な腎臓または肝臓機能、脳卒中（試験開始１２カ月以内）、活性感染症、活性出血病；試験開始１カ月以内の任意の主要な外科手術；試験開始６カ月以内の出血を伴った活性消化器潰瘍性疾患；およびコルチコステロイド（例えば、経口プレドニゾン）、または他の抗血管形成剤（例えば、サリドマイド）を用いる併用的全身療法；頭部および首部に対する事前の放射；任意の疾患に関する過去６０日以内の、治験薬を用いた何らかの治療；基底または扁平上皮細胞癌以外の、過去５年以内の何らかの癌の診断。
試験薬剤
薬剤の供給
ＥＹＥ００１を、この試験では抗ＶＥＧＦ療法剤として使用した。ＥＹＥ００１薬剤物質は、ｐｅｇ化した抗ＶＥＧＦアプタマーである。ｐＨ５〜７のリン酸緩衝生理食塩水中で、これを調合した。水酸化ナトリウムまたは塩酸を、ｐＨ調整用に加えることができる。
ＥＹＥ００１は３つの異なる濃度：３mg／１００μl、２mg／１００μlおよび１mg／１００μlで調合し、滅菌済みの２７ゲージの針を備える、滅菌された１mlのＵＳＰ Ｔｙｐｅ Ｉ目盛り付きガラス製シリンジ中にパッケージした。この薬品は保存剤を含まず、硝子体内注射のみによる１回の使用を目的とするものであった。曇りまたは粒子が存在した場合、この薬品は使用しなかった。
活性成分はＥＹＥ００１薬剤物質（ｐｅｇ化）抗ＶＥＧＦアプタマーであり、３０mg／ml、２０mg／mlおよび１０mg／mlの濃度であった。賦形剤は塩化ナトリウム、ＵＳＰ；リン酸一ナトリウム一水和物、ＵＳＰ；リン酸二ナトリウム七水和物、ＵＳＰ；水酸化ナトリウム、ＵＳＰ；塩酸、ＵＳＰ；および注射水、ＵＳＰであった。
用量および投与
調製。薬品は、１回使用のガラス製シリンジ中に与えられた、すぐに使用可能な滅菌溶液であった。シリンジは、使用の少なくとも３０分前（ただし４時間は超えない）に冷凍庫から取り出して、溶液を室温にした。投与シリンジの中味は、シリンジの筒中のゴム製ストッパーに取り付けられた、ねじ山付きプラスチック製プランジャー・ロッドを含んでいた。したがって、ゴム製のエンド・キャップを除去して、薬品の投与を可能にした。
治療投与計画および期間。２８日の間隔を置いて３回、ＥＹＥ００１を１００μlの硝子体内注射液として投与した。患者には注射１回当たり３mgを与えた。３人以上の患者が用量制限毒性（ＤＬＴ）を経験する場合、それぞれ他の１０人の患者において、用量を２mgに低下させ、必要な場合はさらに１mgに低下させた。
ＰＤＴ投与
主に古典的なＣＮＶの場合のみ、ＥＹＥ００１を用いるＰＤＴを与えた。Arch Ophthalmol 1999, 117 : 1329〜1345中に記載されたのと同様の、ＰＤＴ投与に関する標準的な要件および手順を使用した。抗ＶＥＧＦアプタマーを投与する５〜１０日前に、ＰＤＴを与えることが必要であった。
患者の登録
患者を研究に加入させる前に、文書化されInstitutional Review Board(IRB)に承認されたプロトコル、インフォームド・コンセントの用紙を入手した。症例報告書類、スクリーニング・ページは、研究現場の作業員によって記入された。適格基準に見合い、文書化されたインフォームド・コンセントを提出した患者を、この試験に登録した。
追跡調査のスケジュール
注射の数日後、および１カ月後に再度、次回の注射の直前に、眼科医によって患者を臨床的に評価した。ＥＴＤＲＳ視力、コダクロームの写真撮影、およびフルオレセインによる血管造影法を、最初の４カ月の間に月に一度行った。
終点
前述のＤＬＴ項の下で与えられた安全性のパラメータは、試験の最初の終点であった。さらに、３カ月で視力が安定化した（０線が変化したかあるいはそれより良い）、すなわち改善された患者の割合、３カ月で３線以上が改善された患者の割合、および研究者によって決定された３カ月でのＰＤＴ再治療の必要性が、試験の他の終点であった。
結果
重大な関連有害事象は、この試験で治療した２１人の患者に関して示されなかった。２人の患者が、無関係の重大な有害事象を経験した。１人の患者、末梢血管病、および境界域高血圧およびＩＩ型糖尿病の長期の病歴を有する８６歳の女性は、２回の心筋梗塞を経験し、その２回目は致命的なものであった。１回目の事象は、抗ＶＥＧＦアプタマーの最初の眼内注射の１１日後に起こった。２回目の事象は、３回目で最後の注射の１６日後に後に起こった。急性心筋梗塞は、約２カ月離れて起こった。研究者によりこれらの事象は、アプタマー療法とは無関係であると考えられており、薬物動態データに基づくと薬剤の全身レベルは無視できる程度である。第２の患者、１０カ月のうつ病自殺未遂の病歴がある７６歳の男性は、抗ＶＥＧＦアプタマーの３回目で最後の投与の１１日後に、アセトアミノフェノンを摂取させた。この患者の精神状態は改善された。患者の治療法は変えないまま、現在この患者をこの試験において追跡している。
表１Ａ〜Ｃは、これらの群で報告された無関係または非重度の事象を示す。抗ＶＥＧＦアプタマーのみで治療した患者では、抗ＶＥＧＦアプタマーの投与とおそらく関連がある眼の有害事象には、硝子体浮上分離（４事象）、軽度の前眼房の炎症（３事象）、眼部の過敏症（２事象）、高い眼内圧（１事象）、眼内空気（１事象）、硝子体の曇り（１事象）、結膜下出血（１事象）、眼の痛み（１事象）、瞼の水腫／紅斑（１事象）、ドライ・アイ（１事象）および結膜充血（１事象）があった。抗ＶＥＧＦアプタマーの投与とおそらく関連がある眼の事象には、星状硝子体症（１事象）、異常な視力（１事象）および疲労（１事象）があった。抗ＶＥＧＦアプタマーの投与と無関係であるといえる事象には、頭痛（１事象）および衰弱（１事象）があった。抗ＶＥＧＦアプタマーおよびＰＤＴで治療した患者では、この療法の併用とおそらく関連がある有害事象には、下垂症（５事象）、軽度の前房の炎症（４事象）、角膜の擦過傷（３事象）、眼の痛み（３事象）、異物感（２事象）、結膜浮腫（１事象）、結膜下出血（１事象）、および硝子体脱出（１事象）があった。併用療法とおそらく関連がある有害事象には、疲労（２事象）があった。併用
療法と無関係な事象には、色素上皮剥離（１事象）、関節痛（１事象）、上気道感染（１事象）、および膀胱感染（１事象）があった。併用療法の設定で見られた、下垂症および角膜の擦過傷の増大は、ＰＤＴに関してコンタクト・レンズを使用したことと関連がある可能性がある。注目すべきことに、前房の炎症または硝子体の曇りの例はすべて、軽度で一過性のものであった。
Figure 2005511576
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２人の患者は試験への参加を途中で終了させることを選んだ。１人の女性患者は、視力が改善していないと思い込み、それ以上の注射を望まなかった。もう１人の患者には、うつ病および交通手段上の問題があった。２人の患者は、アプタマーの３回目で最後の注射の前にその承諾を取り消した。２人の患者の視力は、彼らの試験への関与中は安定した状態であった。第３の患者は、最後の来院前に死んだ。
試験中いずれの患者にも、用量の減少は必要とされなかった。これらの患者のカラー写真およびフルオレセインによる血管造影図の観察によって、網膜血管または脈絡膜の毒性の徴候がないことが明らかになった。
抗ＶＥＧＦアプタマーのみの３カ月の治療投与計画を終了した患者（Ｎ＝８）の中で、８７.５％が安定した、すなわち改善された視力を有しており、２５.０％が３カ月でＥＴＤＲＳチャートにおいて３線以上の視力が改善されていた（表２参照）。
Figure 2005511576
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１１人の患者を、抗ＶＥＧＦアプタマーおよびＰＤＴで治療した。３カ月の治療投与計画を終了したこの群の患者（Ｎ＝１０）では、９０％が安定した、すなわち改善された視力を有しており、６０％が３カ月でＥＴＤＲＳチャートにおいて３線以上の視力の改善を示した（表３参照）。これらの３線の改善は、視力のＥＴＤＲＳ線の＋３、＋５、＋４、＋４、＋６、および＋３の増大を含んでいた。
Figure 2005511576
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３線の増大を示さなかった残りの患者の中で、ただ１人の患者が３カ月時点で視力の低下を示し、この患者のこの時点での視力低下は１線のみであった。３カ月で２線以上の視力を失った患者は、この群には存在しなかった。
３カ月で繰り返しのＰＤＴ治療（その必要性は研究者によってのみ決定された）を、試験の全期間に関与した１０個の眼の中の４個（４０％）に行った。
他の実施形態
好ましい実施形態を参照しながら本発明を記載してきたが、当業者はその本質的な特性を容易に理解することができ、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明の
様々な変形および変更形態を作製して、それを様々な使用および条件に適合させることができる。当業者は本明細書に記載した本発明の特定の実施形態の多くの均等物を理解し、通常の実験を超えないものを使用し、それらを確認することができるであろう。このような均等物は、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
本明細書で述べた刊行物、特許、および特許出願はすべて、参照により本明細書に組み込む。
抗ＶＥＧＦ物質ＮＸ１８３８の化学構造を示す図である。

Claims (49)

  1. （ａ）有効量の抗ＶＥＧＦアプタマーを患者に投与するステップ、および
    （ｂ）該患者に光線療法を施すステップ、
    を含む、患者の眼球血管新生病を治療するための方法。
  2. 光線療法が光力学療法（ＰＤＴ）を含む、請求項１に記載の方法。
  3. 光線療法が熱レーザー光凝固を含む、請求項１に記載の方法。
  4. 血管新生病が、虚血性網膜症、眼内血管新生、加齢黄斑変性、角膜血管新生、網膜血管新生、脈絡膜血管新生、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性網膜虚血、糖尿病性網膜浮腫、および増殖性糖尿病網膜症からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  5. 血管新生病が加齢黄斑変性である、請求項４に記載の方法。
  6. 血管新生病が増殖性糖尿病網膜症である、請求項４に記載の方法。
  7. 抗ＶＥＧＦアプタマーが、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）に対する核酸リガンドを含む、請求項１に記載の方法。
  8. ＶＥＧＦ核酸リガンドがリボ核酸を含む、請求項７に記載の方法。
  9. ＶＥＧＦ核酸リガンドがデオキシリボ核酸を含む、請求項７に記載の方法。
  10. ＶＥＧＦ核酸リガンドが修飾ヌクレオチドを含む、請求項７に記載の方法。
  11. ＶＥＧＦ核酸リガンドが２’Ｆ修飾ヌクレオチドを含む、請求項１０に記載の方法。
  12. ＶＥＧＦ核酸リガンドがポリアルキレングリコールを含む、請求項１１に記載の方法。
  13. ポリアルキレングリコールがポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である、請求項１２に記載の方法。
  14. ＶＥＧＦ核酸リガンドがリボ核酸およびデオキシリボ核酸を含む、請求項７に記載の方法。
  15. ＶＥＧＦ核酸リガンドが２’−Ｏ−メチル（２’−ＯＭｅ）修飾ヌクレオチドを含む、請求項１０に記載の方法。
  16. ＶＥＧＦ核酸リガンドが、エンドヌクレアーゼまたはエクソヌクレアーゼの核酸リガンドに対する活性を非修飾核酸リガンドと比べて低下させる成分によって、該リガンドの結合親和性に悪影響を与えずに修飾されている、請求項１０に記載の方法。
  17. 成分がチオリン酸を含む、請求項１６に記載の方法。
  18. 抗ＶＥＧＦアプタマーを注射によって投与する、請求項１に記載の方法。
  19. 投与のステップが、患者の眼に装具を導入することを含み、該装具が抗ＶＥＧＦアプタマーを含む、請求項１に記載の方法。
  20. 装具が抗ＶＥＧＦアプタマーを経強膜拡散によって眼に送達する、請求項１９に記載の方法。
  21. 装具が抗ＶＥＧＦアプタマーを眼の硝子体液中に直接送達する、請求項１９に記載の方法。
  22. 光力学療法（ＰＤＴ）が、
    （ｉ）患者の眼の組織に光増感剤を送達するステップ、および
    （ii）該光増感剤によって吸収される波長を有する光に、眼の組織中の血管新生を阻害するのに充分な時間および強度で、光増感剤を曝すステップ
    を含む、請求項２に記載の方法。
  23. 光増感剤が、ベンゾポルフィリン誘導体（ＢＰＤ）、モノアスパラチルクロリンｅ６、フタロシアニン亜鉛、エチオプルプリンスズ、テトラヒドロキシテトラフェニルポルフィリン、およびポルフィマーナトリウム（ＰＨＯＴＯＦＲＩＮ(R)）、およびグリーンポルフィリンからなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
  24. 光増感剤がベンゾポルフィリン誘導体である、請求項２２に記載の方法。
  25. （ａ）有効量の抗ＶＥＧＦアプタマー、および
    （ｂ）望ましくない血管新生の発現を低下または防止することができる第２の化合物
    を患者に投与することを含む、患者の眼球血管新生病を治療するための方法。
  26. 血管新生病が、虚血性網膜症、眼内血管新生、加齢黄斑変性、角膜血管新生、網膜血管新生、脈絡膜血管新生、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性網膜虚血、糖尿病性網膜浮腫、および増殖性糖尿病網膜症からなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
  27. 血管新生病が加齢黄斑変性である、請求項２６に記載の方法。
  28. 血管新生病が増殖性糖尿病網膜症である、請求項２７に記載の方法。
  29. 抗ＶＥＧＦアプタマーが、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）に対する核酸リガンドを含む、請求項２５に記載の方法。
  30. ＶＥＧＦ核酸リガンドがリボ核酸を含む、請求項２９に記載の方法。
  31. ＶＥＧＦ核酸リガンドがデオキシリボ核酸を含む、請求項２９に記載の方法。
  32. ＶＥＧＦ核酸リガンドが修飾ヌクレオチドを含む、請求項２９に記載の方法。
  33. ＶＥＧＦ核酸リガンドが２’Ｆ修飾ヌクレオチドを含む、請求項３２に記載の方法。
  34. ＶＥＧＦ核酸リガンドがポリアルキレングリコールを含む、請求項３３に記載の方法。
  35. ポリアルキレングリコールがポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である、請求項３
    ４に記載の方法。
  36. 第２の化合物がＶＥＧＦ抗体を含む、請求項２５に記載の方法。
  37. ＶＥＧＦ核酸リガンドが２’−Ｏ−メチル（２’−ＯＭｅ）修飾ヌクレオチドを含む、請求項３２に記載の方法。
  38. ＶＥＧＦ核酸リガンドが、エンドヌクレアーゼまたはエクソヌクレアーゼの核酸リガンドに対する活性を非修飾核酸リガンドと比べて低下させる成分によって、該リガンドの結合親和性に悪影響を与えずに修飾されている、請求項３２に記載の方法。
  39. 成分がチオリン酸を含む、請求項３８に記載の方法。
  40. 抗ＶＥＧＦアプタマーを注射によって投与する、請求項２５に記載の方法。
  41. 投与のステップが、患者の眼に装具を導入することを含み、該装具が抗ＶＥＧＦアプタマーを含む、請求項２５に記載の方法。
  42. 装具が抗ＶＥＧＦアプタマーを経強膜拡散によって眼に送達する、請求項４１に記載の方法。
  43. 装具が抗ＶＥＧＦアプタマーを眼の硝子体液中に直接送達する、請求項４１に記載の方法。
  44. （ａ）眼球血管新生の発現を阻害する有効量の抗ＶＥＧＦアプタマーを患者に投与するステップ、および
    （ｂ）眼内の異常な血管を破壊する療法を患者に施すステップ
    を含む、患者の眼球血管新生病を治療するための方法。
  45. アプタマーが増殖因子を阻害する、請求項４４に記載の方法。
  46. 増殖因子がＶＥＧＦである、請求項４５に記載の方法。
  47. アプタマーがＶＥＧＦに対する核酸リガンドである、請求項４６に記載の方法。
  48. 療法が光力学療法（ＰＤＴ）である、請求項４７に記載の方法。
  49. ＶＥＧＦに対する修飾核酸リガンドを、約０.３mg〜約３mgの間で患者の眼に投与することを含む、患者の眼球血管新生病を治療するための方法。
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