MXPA03003299A

MXPA03003299A - Aparato y metodo para perforacion de la piel con microsalientes.

Info

Publication number: MXPA03003299A
Application number: MXPA03003299A
Authority: MX
Inventors: L Keenan Richard
Original assignee: Johnson & Johnson
Priority date: 2000-10-13
Filing date: 2001-10-12
Publication date: 2004-12-13
Also published as: ATE428357T1; CA2425315C; HUP0303558A2; CN1479590A; EP1341453B1; DE60138411D1; NZ525294A; US20020123675A1; CA2425315A1; AU9682801A; CZ20031037A3; ES2324461T3; US20050234401A1; RU2275871C2; NO20031681L; BR0114629A; US7131960B2; AU2001296828B2; JP4659332B2; JP2004510535A

Abstract

Se describe un metodo y un dispositivo para la aplicacion de un miembro con microsalientes (44) que incluye una serie de microsalientes (90) que impactan la capa cornea; se utilizan el metodo y el dispositivo para mejorar el transporte de un agente a traves de la piel para el suministro o muestreo de un agente; el aplicador (10, 60, 80) ocasiona que el miembro con microsalientes (44) impacte la capa cornea con una cierta cantidad de impacto determinada para perforar de manera efectiva la piel con las microsalientes (90); el aplicador preferido (10, 60, 80) hace impacto en la capa cornea cuando el miembro con microsalientes (44) con un impacto de por lo menos 0.05 Julios por cm2 del miembro con microsalientes (44) en 10 milisegundos o menos.

Description

APARATO Y METODO PARA PERFORACION DE LA PIEL CON MICROSALIENTES CAMPO TECNICO La invención se refiere a un aparato y método para aplicar un elemento de penetración al estrato córneo mediante impacto, y en particular, la invención se refiere al uso de un dispositivo aplicador que provea un impacto para penetrar de manera reproducible el estrato córneo con una disposición de microsalientes para suministro o muestreo de un agente.

TECNIA ANTERIOR El interés en el suministro percutáneo o transdérmico de péptidos y proteínas al cuerpo humano continúa creciendo a medida que el número de péptidos y proteínas médicamente útiles cada vez se hace más disponible en grandes cantidades y forma pura. El suministro transdérmico de péptidos y proteínas enfrenta todavía problemas importantes. En muchos casos, la velocidad de suministro o flujo de polipéptidos a través de la piel es insuficiente, debido a su gran tamaño y peso molecular, para producir un efecto terapéutico deseado. Además, los polipéptidos y proteínas se degradan fácilmente durante y después de penetración en la piel y antes de llegar a las células objetivo. Asimismo, el flujo transdérmico pasivo de muchos compuestos de bajo peso molecular es demasiado bajo para ser terapéuticamente efectivo. Un método para incrementar el suministro transdérmico de agentes, se basa en utilizar un ¡ntensificador de penetración a la piel, ya sea mediante pretratamiento de la piel o co-suministrándolo con el agente benéfico. Una sustancia intensificadora de penetración, cuando se aplica a una superficie corporal a través de la cual se suministra el agente, intensifica el flujo transdérmico del agente. Estos intensificadores trabajan y pueden funcionar incrementando la selectividad de penetración y/o permeabilidad de la superficie corporal, y/o reduciendo la degradación del agente. Otro método para incrementar el flujo de agente involucra la aplicación de una corriente eléctrica a través de la superficie corporal referida como "electrotransporte". "Electrotransporte" se refiere de manera general al paso de un agente benéfico, por ejemplo, un fármaco o precursor de fármaco, a través de una superficie corporal, tal como piel, membranas de la mucosa, uñas, y similares. El transporte del agente es inducido o intensificado por la aplicación de un potencial eléctrico. Lo que da como resultado el flujo de corriente eléctrica, que suministra o intensifica el suministro del agente. El suministro de electrotransporte generalmente incrementa el suministro del agente y reduce la degradación del polipéptido durante suministro transdérmico. También han existido muchos intentos por penetrar o romper mecánicamente la piel con el fin de intensificar el flujo transdérmico, tales como, patentes de E.U.A. Nos. 5,879,326 expedida para Godshall, et al., 3,817,097 expedida para Ganderton, et al., 5,279,544 expedida para Gross, et al., 5,250,023 expedida para Lee, et al., 3,964,482 expedida para Gerstel, et al., Reexpedición 25,637 expedida para Kravitz, et al., y publicaciones de PCT Nos. WO 98/37155, WO 96/37256, WO 96/17648, WO 97/03718, WO 98/11937, WO 98/00193, WO 97/48440, WO 97/48441 , WO 97/48442, WO 98/00193, WO 99/6458, WO 98/28037, WO 98/29298, y WO 98/29365. Estos dispositivos utilizan elementos de perforación de diferentes formas y tamaños para perforar la capa externa (es decir, el estrato córneo) de la piel. Los elementos de penetración descritos en estas referencias generalmente se extienden de manera perpendicular desde de un elemento delgado, plano, tal como una almohadilla o lámina. Los elementos de penetración, con frecuencia referidos como microcuchillas, son extremadamente pequeños en algunos dispositivos. Algunas de estas microcuchillas tienen dimensiones (es decir, una longitud y anchura de microcuchilla) de solo aproximadamente 25-400 µ?? y un espesor de microcuchilla de solamente alrededor de 5 - 50 µ??. Otros elementos de penetración son agujas huecas que tienen diámetros de aproximadamente 10 µ?? o menos y longitudes de aproximadamente 50-100 µ??. Estos pequeños elementos de perforación/corte del estrato córneo pretenden hacer en consecuencia pequeñas microrranuras/microcortes en el estrato córneo para el suministro intensificado del agente transdérmico, o para descarga transdérmica intensificada de un analto corporal, a través de los mismos. La piel perforada provee flujo mejorado para suministro o muestreo sostenido de agentes a través de la piel. En muchos casos, las microrranuras/microcortes en el estrato córneo tienen una longitud de menos de 150 µ? y un ancho el cual es sustancialmente inferior a su longitud. Cuando se utilizan disposiciones de microsal ¡entes para mejorar el suministro o muestreo de agentes a través de la piel, se desea una penetración consistente, completa y repetible de la piel mediante las microsalientes. La aplicación manual de un parche para la piel que incluye microsalientes, con frecuencia da como resultado una variación importante en profundidad de perforación a través de la disposición de microsalientes. Además, la aplicación manual da como resultado grandes variaciones en profundidad de perforación entre aplicaciones debido a la manera en la cual el usuario aplica la disposición. En consecuencia, sería aconsejable aplicar una disposición de microsalientes al estrato córneo con un dispositivo automático o semiautomático que provea penetración de la piel con microsaliente de manera consistente y repetible. Sería aconsejable proveer un aplicador para aplicación consistente y repetible de una disposición de microsalientes a la piel con el aplicador aplicando un impacto capaz de lograr penetración efectiva del estrato córneo con la disposición de microsalientes.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a un método y dispositivo para aplicar un elemento con microsalientes que incluye una pluralidad de microsaiientes al estrato córneo con impacto. La perforación de la piel con las microsaiientes se utiliza para mejorar el transporte de un agente a través de la piel. El aplicador ocasiona que el elemento con microsaiientes ¡mpacte el estrato córneo con una cierta cantidad de impacto determinada para perforar efectivamente la piel con las microsaiientes. El aplicador preferido impacta el estrato córneo con el elemento con microsaiientes con un impacto de por lo menos 0.05 Julios por cm2 del elemento con microsaiientes en 10 mseg o menos. De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se describe un método para formar una pluralidad de microrranuras a través del estrato córneo a través de las cuales se puede suministrar o muestrear un agente. El método involucra proveer un elemento con microsaiientes que tenga una pluralidad de salientes de perforación del estrato córneo, y provocar que las microsaiientes impacten el estrato córneo con un impacto de por lo menos 0.05 Julios por cm2 del elemento con microsaiientes en 10 mseg o menos. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se describe un dispositivo para formar una pluralidad de microrranuras a través del estrato córneo, a través de las cuales se puede suministrar o muestrear un agente. El dispositivo incluye un aplicador que tiene una superficie de contacto con el estrato córneo, y un elemento con microsaiientes que tiene una pluralidad de microsaiientes de perforación del estrato córneo, el elemento con microsaiientes montado en el aplicador, en donde el aplicador, una vez activado, ocasiona que el elemento con microsaiientes ¡mpacte el estrato córneo bajo condiciones de por lo menos 0.05 Julios por cm2 del elemento con microsalientes en 10 mseg o menos.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La invención será descrita ahora con mayor detalle con referencia a las modalidades preferidas ilustradas en los dibujos anexos, en las cuales elementos similares portan números de referencia similares, y en los cuales: La figura 1 es una vista transversal lateral de un dispositivo aplicador en una configuración inicial antes de enderezamiento; la figura 2 es una vista transversal lateral del dispositivo aplicador de la figura 1 en una posición enderezada con un retenedor de parche unido al aplicador; la figura 3 es una vista transversal lateral del dispositivo aplicador de la figura 1 con el retenedor de parche de la figura 2 después de que el pistón ha sido liberado para aplicar el parche; la figura 4 es una vista en perspectiva de una modalidad alternativa de un dispositivo aplicador; la figura 5 es una vista en perspectiva de una porción de un ejemplo de una disposición de microsalientes; la figura 6 es una vista transversal lateral de un dispositivo aplicador accionado por presión; la figura 7 es un gráfico de dosis M (en µg) de ovalbúmina suministrada durante dos períodos (5 segundos y 1 hora) a partir de disposiciones de microsalientes revestidas en seco aplicada utilizando presión manual (barras no sombreadas) y utilizando aplicadores automáticos de conformidad con la presente invención (barras sombreadas).

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La figura 1 ilustra un dispositivo aplicador 10 para aplicación de impacto repetible de una disposición de microsalientes al estrato córneo. El dispositivo aplicador 10 está configurado para alcanzar un impacto predefinido y consistente de un elemento con microsalientes que incluye una disposición de microsalientes en el estrato córneo para proveer penetración aceptable del estrato córneo con las microsalientes. En particular, el dispositivo aplicador 10 ha sido diseñado para optimizar la fuerza por unidad de área del impacto para alcanzar penetración efectiva del estrato córneo con las microsalientes. Como se describirá con más detalle a continuación, se ha determinado que el dispositivo aplicador 10 debe suministrar una escala de fuerza por unidad de área de un elemento con microsalientes para penetración efectiva del estrato córneo. La escala de fuerza por unidad de área está representada como una energía mínima por unidad de área suministrada al sitio de la piel en una cantidad máxima de tiempo.

Una modalidad del dispositivo aplicador 10, como se muestra en las figuras 1-3, incluye un cuerpo de dispositivo 12 y un pistón 14 móvil dentro del cuerpo del dispositivo. Una tapa 16 está provista en el cuerpo del dispositivo 2 para activar el aplicador para impactar el estrato córneo con un elemento con microsalientes (no mostrado en la figura 1). Un resorte de impacto 20 está colocado alrededor de un poste 22 del pistón 14 y desvía el pistón hacia abajo con respecto al cuerpo del dispositivo 12. El pistón 14 tiene una superficie inferior 18, la cual es sustancialmente plana o configurada para una superficie corporal. Con la activación del dispositivo aplicador, el resorte de impacto 20 mueve el pistón 14 y ocasiona que un elemento con microsalientes, tal como un parche transdérmico que contiene una disposición de microsalientes, impacte y perfore el estrato córneo. La figura 1 muestra el pistón 14 en una posición no enderezada, mientras que la figura 2 muestra el pistón en la posición enderezada. Cuando el dispositivo aplicador es enderezado, el pistón 14 es presionado hacia arriba dentro del cuerpo del dispositivo 12 y es bloqueado en su lugar mediante un mecanismo de enclavamiento. El mecanismo de enclavamiento incluye un retén 26 en el poste 22 y un dedo flexible 28 en el cuerpo del dispositivo 12 que tiene un seguro 30 correspondiente. A medida que el pistón 14 se mueve hacia el cuerpo del dispositivo 12 que comprime el resorte de impacto 20, el retén 26 flexiona el dedo 28 y se presiona sobre el seguro correspondiente 30 del dedo flexible. El paso de enderezamiento se puede realizar mediante un solo movimiento de compresión el cual penetra y bloquea el pistón 14 en la posición enderezada. La figura 2 ilustra el dispositivo aplicador 10 con el pistón 14 en una configuración enderezada. Como se muestra en la figura 2, con el dispositivo en la posición enderezada, el retén 26 y seguro 30 sobre el pistón 14 y cuerpo del dispositivo 12 se acoplan de manera desprendible para evitar movimiento descendente del pistón en el cuerpo del dispositivo. La figura 2 también ilustra un dedo retenedor 34 montado en el cuerpo del dispositivo 12. El dedo retenedor 34 tiene un primer extremo 40 el cual está configurado para ajustarse por fricción al cuerpo del dispositivo 12. Un segundo extremo 42 del dedo retenedor 34 provee una superficie de contacto con el estrato córneo. Un elemento con microsalientes 44 que incluye las microsalientes, está montado entre el primer y segundo extremos 40, 42 del dedo retenedor 34. El elemento con microsalientes 44 es suspendido en el dedo retenedor 34. La manera en la cual el elemento con microsalientes 44 se monta en el dedo retenedor 34 y la ubicación del elemento con microsalientes puede variar. Por ejemplo, el elemento con microsalientes 44 puede ser colocado adyacente al segundo extremo 42 del dedo retenedor 34. De acuerdo con un ejemplo, el elemento con microsalientes 44 está conectado mediante secciones frágiles de material base a un anillo del material base el cual está adherido al dedo retenedor 34. Cuando el pistón 14 del dispositivo aplicador 10 es liberado, el elemento con microsalientes 44 es separado del dedo retenedor 34 mediante la fuerza descendente del pistón 14. Alternativamente, el elemento con microsalientes 44 se puede fijar de manera desprendible al pistón 14 o colocarse sobre la piel debajo del pistón. El dedo retenedor 34 se fija al cuerpo del dispositivo 12 después del enderezamiento del pistón 14. El dedo retenedor 34 se fija mediante una presión en conexión, un accesorio de bayoneta o una corredera en ajuste que permite que el dedo retenedor 34 se deslice sobre el cuerpo del dispositivo 12 en una dirección normal al eje del aplicador. El dispositivo aplicador 10 ha sido descrito para uso con un elemento con microsalientes 44, tal como un parche transdérmico. Un parche transdérmico útil con la presente invención, generalmente incluye una disposición de microsalientes, un depósito de agente, y un refuerzo. Sin embargo, el dispositivo aplicador 10 también se puede utilizar con un elemento con microsalientes sin un depósito de agente. En este caso, el elemento con microsalientes se utiliza como un pretratamiento el cual es seguido por la aplicación o muestreo de un agente con un dispositivo separado. Alternativamente, el elemento con microsalientes puede incorporar el agente como un revestimiento en las microsalientes, por ejemplo, para suministrar una vacuna intradérmicamente. La activación del dispositivo aplicador 10 mediante la liberación del mecanismo de enclavamiento, se realiza a través de fuerza descendente aplicada a la tapa del aplicador 16, mientras que el segundo extremo 42 del anillo retenedor 34 es sostenido contra la piel con una fuerza de retención. La tapa 16 es desviada hacia arriba mediante un resorte de retención 24 el cual está colocado entre el cuerpo del dispositivo 12 y la tapa. La tapa 16 incluye un pasador 46 que se extiende hacia abajo desde la tapa. Cuando la tapa 16 es presionada hacia abajo contra la desviación del resorte de retención 24, el pasador 46 hace contacto con una rampa 48 en el dedo flexible 28 moviendo el dedo flexible hacia fuera y desacoplando el seguro 30 del dedo flexible del retén 26. Cuando se alcanza la fuerza de retención predeterminada, el pistón 14 es liberado y se mueve hacia abajo impactando el estrato córneo con el elemento con microsalientes 44. La figura 3 ilustra el dispositivo aplicador 10 después de que el dispositivo ha sido activado y un elemento con microsalientes ha sido impactado contra el estrato córneo. El resorte de retención 24 se selecciona de modo que se deba alcanzar una fuerza de retención predeterminada antes de que se active el dispositivo aplicador 10. La fuerza de retención ocasiona que el estrato córneo sea extendido por la superficie 42 del anillo retenedor 34 para que la piel se encuentre bajo tensión óptima en el momento en que el elemento con microsalientes 44 impacte la piel. La fuerza de retención aplicada por el resorte de retención 24, de preferencia se selecciona para ocasionar que el segundo extremo 42 del dedo retenedor 34 aplique una tensión a la piel en la escala de aproximadamente 0.01 a 10 megapascales (MPa), preferiblemente aproximadamente 0.5 a 2 MPa. La fuerza de retención con la cual la superficie de contacto con ia piel 42 del dedo retenedor 34 es sostenida contra la piel cuando el pistón 14 es liberado, de preferencia es de por lo menos 0.5 kg, y preferiblemente por lo menos 1.0 kg. Un equilibrio entre el resorte de retención 24 y el resorte de impacto 20 permite el enderezamiento del pistón 14 al presionar sobre la tapa 16 sin causar que el dedo 46 libere el mecanismo de enciavamiento. En otras palabras, con la aplicación de una fuerza de enderezamiento al dispositivo aplicador 10, el resorte de impacto 20 se desviará antes de la desviación del resorte de retención 24. El resorte de impacto 20 se selecciona para aplicar una fuerza al pistón el cual alcanza un impacto predeterminado del elemento con microsalientes 44 contra el estrato córneo. El elemento con microsalientes 44 es impactado con una energía que provee una penetración a la piel deseada con las microsalientes. El resorte de impacto 20 también de preferencia se selecciona para alcanzar la penetración a la piel deseada sin exceder un impacto el cual cause incomodidad al paciente. El impacto del elemento con microsalientes contra el estrato córneo se determina a través de las siguientes características del dispositivo aplicador: 1) la distancia (x) que el pistón 14 recorre desde la posición enderezada y bloqueada (mostrada en la figura 2) hacia la piel; 2) la cantidad de compresión en el resorte de impacto 20 cuando el pistón 14 se encuentra en la posición enderezada y bloqueada; 3) la velocidad (k) del resorte de impacto 20 a medida que se mueve desde la posición enderezada y bloqueada hacia la posición de impacto con la piel; 4) el tiempo (t) en el cual la energía potencial (PE) del resorte de impacto 20 es impartida como energía cinética (KE) a la piel; 5) la masa (m) del pistón de impacto móvil y parche con la disposición de microsalientes; 6) cualquier pérdida de energía (L) asociada con fricción o ruptura de las conexiones frágiles que soportan el parche en el retenedor; y 7) el área (A) de impacto. El impacto también se realiza mediante condiciones extemas al dispositivo aplicador, que incluye la configuración del elemento con microsalientes y la condición de la piel (por ejemplo, estirada o sin estirar) al impacto. Estas condiciones externas al dispositivo aplicador han sido consideradas para determinar la fuerza de impacto deseada. La fuerza de impacto (P) por unidad de área (A) de la disposición de microsalientes se define de la siguiente manera: P/A=(KE)/(A)(t) En donde: PE=KE+L PE=0.5 (k)(x)2 KE= 0.5 (m)(v)2 P=(KE)/(t) P/A= (KE)/(A)(t) EJEMPLOS Lo siguiente son ejemplos de sistemas de aplicador que tienen resortes de impacto que proveen fuerza por unidad de área aceptable para suministro de un elemento con microsalientes, probados en piel humana. El aplicador 10 descrito previamente en la presente fue configurado con tres diferentes resortes de impacto que tienen diferentes constantes y longitudes de resorte como se muestra a continuación. Estas tres configuraciones de aplicador/resorte se encontraron aceptables para el suministro de disposiciones de microcuchillas que tienen las tres diferentes áreas abajo mencionadas. El dispositivo de microsalientes suministrado fue sustancialmente similar al dispositivo ilustrado en la figura 5 que tiene microcuchillas con longitudes de aproximadamente 250 µ??.

El resorte de impacto 20, de preferencia se selecciona para suministrar una cantidad mínima de energía de 0.05 Julios por cm2, la cual es suministrada en menos de 10 milisegundos (mseg). Una cantidad preferida de energía es un mínimo de 0.10 Julios por cm2, la cual es suministrada en menos de 1 mseg. Una cantidad máxima de energía suministrada por el resorte de impacto 20 es de aproximadamente 0.3 Julios por cm2. La cantidad máxima de energía suministrada ha sido determinada con base en el equilibrio entre el uso de energía adicional para alcanzar penetración de cuchilla adicional y un deseo por evitar incomodidad (por ejemplo dolor y contusiones) causada al impactar el estrato córneo con el elemento con microsalientes.

La figura 4 ilustra una modalidad alternativa de un aplicador 80 que tiene una forma diferente y un botón de liberación 86 para activación manual. De acuerdo con esta modalidad, un usuario sujeta un mango 82 del dispositivo aplicador 80 y presiona un extremo inferior 84 del dispositivo contra el estrato córneo. La activación del dispositivo aplicador 80 se realiza manualmente al presionar el botón de liberación 86 y la cantidad de fuerza de retención se controla manualmente e independientemente de cuándo se presione el botón de liberación 86. El aplicador 80 de la figura 4 puede incluir un indicador de retención en el mango del aplicador 82, el cual indica al usuario (por ejemplo, por medio de una señal audible, táctil o visible) cuándo se ha alcanzado la fuerza de retención predeterminada y el botón de liberación 86 debe ser presionado. Los dispositivos aplicadores 10, 80 de acuerdo con la presente invención, han sido descritos con respecto a una orientación enderezada en la cual el elemento con microsalientes 44 se aplica desde un lado del pistón del dispositivo que se ilustra en la parte inferior de los dispositivos en las figuras. Se entenderá que los dispositivos aplicadores se pueden utilizar en otras orientaciones. Aunque los dispositivos aplicadores 10 y 80 son cargados con resorte, los expertos en la técnica apreciarán que se pueden utilizar otras fuentes de energía conocidas (por ejemplo, presión, electricidad, imanes y otros elementos de desviación además de resortes de compresión tales como resortes de tensión/extensión y bandas de goma) en lugar del resorte 20 y se consideran equivalentes de los mismos siempre que dicha fuente de energía alternativa provea la fuerza mínima al impacto prescrita. Un ejemplo de un dispositivo aplicador accionado por presión se muestra en la figura 6. El aplicador accionado por presión 60 tiene un cuerpo tubular 61 con una tapa hueca 63. La tapa hueca tiene un orificio 64 a través del cual está dispuesta una varilla 67 de la unidad de varilla de pistón 65. En el extremo superior de la varilla 67, está dispuesto un pistón 66 el cual se acopla de manera deslizante y sellable con la superficie interna del cuerpo 61. Como se puede ver, el pistón 66 también divide el espacio interior dentro del cuerpo 61 en una cámara superior 71 y una cámara inferior 72. La varilla 67 también se acopla de manera deslizante y sellable con el orificio central 64 en la tapa hueca 63. Dispuesta en el extremo inferior de la varilla 67, se encuentra una cabeza de impacto 68 la cual está adaptada para impactar el elemento con microsalientes para perforación de la piel descrito en la presente contra la piel del paciente. Para operar el aplicador 60, el aplicador 66 se mueve desde una posición adyacente a la tapa hueca 63 y se desliza hacia arriba hacia el orificio 69 al presionar la cabeza de impacto 68. Conforme el pistón 66 se mueve hacia arriba dentro del interior del cuerpo 61 , se expulsa aire dentro de la cámara 71 a través del orificio 69. Además, debido al contacto de sellado del pistón 66 con la superficie interior del cuerpo 61 y el contacto de sellado de la varilla 67 con el orificio 64, se forma un vacío parcial dentro de la cámara 72. Cuando la cabeza de impacto 68 se acopla con la superficie inferior de la tapa hueca 63, se presiona un retén de deslizamiento 74 a través de la abertura 73 en el cuerpo 61. Opcionalmente, un segundo retén de deslizamiento 74' está dispuesto en la abertura 73'. De esta manera, los retenes de deslizamiento 74 y 74' actúan para sostener la cabeza de impacto 68 contra la tapa 63 contra la fuerza ejercida por el vacío parcial dentro de la cámara 72. Una vez asegurado por los retenes de deslizamiento 74 y 74', el elemento con microsalientes se puede montar en la superficie inferior de la cabeza de impacto 68. Una vez que se realiza esto, el aplicador 60 se coloca contra la piel del paciente con el reborde 62 haciendo contacto con la piel. El reten de deslizamiento 74 es entonces extraído ocasionando que la cabeza de impacto 68 impacte el elemento con microsalientes montado contra la piel, causando que las microsalientes perforen la piel. Opcionalmente, el orificio 69 puede ser eliminado. En dicha configuración, la unidad de varilla de pistón 65 es accionada no solamente por un vacío parcial formado dentro de la cámara 72, sino además por una presión positiva (es decir, superior a la atmosférica) dentro de la cámara 71. La figura 5 ¡lustra una porción de una modalidad de un elemento con microsalientes para perforar el estrato córneo para uso con la presente invención. La figura 5 muestra una pluralidad de microsalientes en forma de microcuchillas 90. Las microcuchillas 90 se extienden en un ángulo sustancialmente de 90° desde una lámina 92 que tiene aberturas 94. La lámina 92 se puede incorporar en un parche de suministro de agente o un parche de muestreo de agente que incluye un depósito de agente y un adhesivo para adherir el parche al estrato córneo. Ejemplos de parches de suministro y muestreo de agente que incorporan una disposición de microsaiientes, se encuentran en WO 97/48440, WO 97/48441, WO 97/48442. La disposición de microsaiientes de la figura 5, sin un depósito también se puede aplicar sola como un pretratamiento de la piel. El término "microsaliente" como se utiliza en la presente, se refiere a elementos de perforación del estrato córneo muy pequeños que típicamente tienen una longitud de menos de 500 µ??, y de preferencia menos de 250 µ??, los cuales hacen una penetración en el estrato córneo. Con el fin de penetrar el estrato córneo, las microsaiientes de preferencia tienen una longitud de por lo menos 10 µ?t?, preferiblemente por lo menos 50 µ??. Las microsaiientes se pueden formar en diferentes configuraciones, tales como agujas, agujas huecas, cuchillas, pernos, punzones, y combinaciones de los mismos El término "elemento con microsaiientes" como se utiliza en la presente, se refiere a un elemento que incluye una pluralidad de microsaiientes para perforar el estrato córneo. El elemento con microsaiientes se puede formar al cortar una pluralidad de cuchillas a partir de una lámina delgada y doblar cada una de las cuchillas fuera de! plano de la lámina para formar la configuración mostrada en la figura 5. El elemento con microsaiientes también se puede formar de otras maneras conocidas, tales como al conectar tiras múltiples que tienen microsaiientes a lo largo de un borde de cada una de las tiras como se describe en Zuck WO 99/29364, la cual se incorpora a la presente como referencia. El elemento con microsalientes puede incluir agujas huecas las cuales inyectan una formulación líquida. Ejemplos de disposiciones de microsalientes se describen en las patentes de E.U.A. Nos. 5,879,326 expedida para Godshall, et al., 3,817,097 expedida para Ganderton, et al., 5,279,544 expedida para Gross, et al., 5,250,023 expedida para Lee, et al., 3,964,482 expedida para Gerstel, et al., Reexpedición 25,637 expedida para Kravitz, et al., y publicaciones de PCT Nos. WO 98/37155, WO 96/37256, WO 96/17648, WO 97/03718, WO 98/11937, WO 98/00193, WO 97/48440, WO 97/48441 , WO 97/48442, WO 98/00193, WO 99/6458, WO 98/28037, WO 98/29298, y WO 98/29365. El dispositivo de la presente invención se puede utilizar con relación a suministro de agente, muestreo de agente, o ambos. En particular, el dispositivo de la presente invención se utiliza con relación a suministro de fármaco transdérmico, muestreo de analito transdérmico, o ambos. Ejemplos de agentes los cuales se pueden suministrar, incluyen fármacos y vacunas. Un ejemplo de un analito corporal el cual puede ser muestreado, es glucosa. Los dispositivos de suministro transdérmico para uso con la presente invención, incluyen pero no se limitan a dispositivos pasivos, dispositivos osmóticos, dispositivos accionados por presión, y dispositivos de electrotransporte. Los dispositivos de muestreo transdérmico para uso con la presente invención incluyen pero no se limitan a dispositivos pasivos, dispositivos accionados por presión negativa, dispositivos osmóticos, y dispositivos de electrotransporte inverso. Los dispositivos transdérmicos de la presente invención se pueden utilizar en combinación con otros métodos para incrementar el flujo de agente, tal como intensificadores de penetración de la piel. El dispositivo de la presente invención se puede utilizar con un elemento con microsalientes, tal como un parche de suministro o muestreo transdérmico que tenga adhesivo para fijar el parche a la piel. Alternativamente, el elemento con microsalientes y un parche de suministro o muestreo pueden ser dos elementos separados con el elemento con microsalientes utilizado para pretratamiento antes de aplicación del parche de suministro o muestreo.

EJEMPLO 1 Elementos con microsalientes de titanio que comprenden una lámina circular (el área de la lámina fue de 2 cm2) que tienen microsalientes con la forma y configuración mostradas en la figura 5, (longitud de microsaliente de 360 µ?t?, y una densidad de microsaliente de 190 microsalientes/cm2) se cubrieron con la ovalbúmina de vacuna de proteína modelo. Se preparó una solución de revestimiento acuosa de 200 mg/mL de ovalbúmina marcada con fluoresceína. Para revestimiento, los elementos con microsalientes se sumergieron brevemente en esta solución, se secaron por soplado, y se dejaron secar durante la noche a temperatura ambiente. El análisis posterior demostró que los elementos con microsalientes se revistieron con ovalbúmina a 200 a 250 µ9/???2. Se realizó un estudio en conejillos de indias calvos (HGP) para evaluar la absorción de ovalbúmina en la piel después de una corta aplicación (5 segundos) de los elementos con microsalientes. E! sistema aplicado comprendió un elemento con microsalientes revestido adherido al centro de un refuerzo de polietileno de baja densidad (LDPE) con el adhesivo de acrilato (disco de 8 cm2). En un grupo de cinco HGP, los sistemas se aplicaron con un aplicador de impacto. El aplicador de impacto impactó el sistema contra la piel de los animales con una energía de impacto de 0.42 J en menos de 10 m seg y el sistema se removió después de 5 segundos de contacto con la piel. En un segundo grupo de cinco HGP, el sistema se aplicó a la piel utilizando una presión manual de 2 kg/cm2 mantenida en su lugar durante 5 segundos, luego se removió. En ambos grupos, la penetración fue similar como se comprueba por la buena retención de microsalientes en la piel. Después del remoción del sistema, el fármaco residual se lavó completamente de la piel y se tomó una biopsia de piel de 8 mm en la ubicación de la aplicación del elemento con microsalientes. La cantidad total de ovalbúmina suministrada en la piel se determinó al disolver la muestra de biopsia de piel en hidróxido de hiamina, hidróxido de (diisobutilcresoxietoxietil) (dimetil) bencilamonio, 1 M en etanol, vendido por J.T. Baker (NJ, EUA) y se realizó la cuantificación mediante fluorimetría. Los resultados mostraron que la aplicación de impacto dio como consecuencia un suministro promedio de 30.1 IQ de ovalbúmina mientras que solamente 6.6 µ? de ovalbúmina se suministró en promedio con aplicación manual.

EJEMPLO 2 Se realizó un segundo experimento con ovalbúmina recubierta en seco para comparar el suministro siguiendo aplicación de impacto y manual utilizando un elemento con microsalientes de titanio diferente y un tiempo de aplicación más prolongado. Se preparó una solución de revestimiento acuosa de 200 mg/mL de ovalbúmina marcada con fluoresceína. Los elementos con microsalientes (longitud de microproyección 214 µ?t?, sin característica de retención, 292 microproyecciones/cm2, disco de 2cm2) se sumergieron brevemente en la solución de revestimiento, se secaron por soplado y se dejaron secar durante la noche a temperatura ambiente. El análisis posterior demostró que los elementos con microsalientes se revistieron con ovalbúmina a 200 a 250 µg/cm2. El estudio de suministro se realizó en conejillos de india calvos (HGP). El sistema aplicado comprendió elementos con microsalientes revestidos adheridos al centro de un refuerzo de LDPE con adhesivo de acrilato (disco de 8 cm2). En un grupo de 5 HGP, la aplicación del elemento con microsalientes se realizó con un aplicador de impacto (0.2 J/cm2 en menos de 10 mseg) y el sistema se removió después de 5 segundos de contacto con la piel. En un segundo grupo de 5 HGP, el sistema se aplicó a la piel utilizando una presión manual de 2 kg/cm2, sostenida en su lugar durante 5 segundos, luego se removió. Dos grupos adicionales de conejillos de indias calvos se trataron como se describió anteriormente, excepto que después de aplicación, el sistema se dejó en contacto con la piel durante 1 hora. Después de remoción del sistema, el fármaco residual se lavó completamente de la piel y se tomó una biopsia de piel de 8 mm en la ubicación de la aplicación del elemento con microsalientes. La cantidad total de ovalbúmina suministrada a la piel se determinó al disolver la muestra de biopsia de piel en hidróxido de hiamina y se realizó la cuantificación mediante fluorimetría. Los resultados de la cantidad de ovalbúmina suministrada (M) para los dos períodos (t), se presentan en la figura 7 y demuestran que el suministro más elevado después de aplicación de impacto en comparación con aplicación manual, es independiente del tiempo de aplicación. Los ejemplos 1 y 2 demuestran que las cantidades más altas de ovalbúmina suministrada utilizando aplicación de impacto, en comparación con aplicación manual, es independiente del diseño de los elementos con microsalientes, el tipo de revestimiento y el tiempo de aplicación. Aunque la invención ha sido descrita a detalle con referencia a las modalidades preferidas de la misma, será evidente para el experto en la técnica que se pueden hacer diversos cambios y modificaciones y se pueden emplear equivalentes sin apartarse de la presente invención.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Un método para suministrar o muestrear un agente a través del estrato córneo, que comprende: proveer un elemento con microsalientes que tenga una o más microsalientes para perforación del estrato córneo; formar una o más microrranuras a través del estrato córneo causando que dichas microsalientes impacten el estrato córneo con una fuerza de por lo menos 0.05 Julios por cm2 del elemento con microsalientes en 10 milisegundos o menos; y suministrar o muestrear un agente a través de dichas microrranuras.

2.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque dicho agente comprende un fármaco.

3.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho agente comprende una vacuna.

4.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho agente comprende un revestimiento en el elemento con microsalientes.

5.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el elemento con microsalientes ¡mpacta el estrato córneo con una fuerza de por lo menos 0.1 Julios por cm2 del elemento con microsalientes en 10 milisegundos o menos.

6.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el elemento con microsalientes impacta el estrato córneo con una fuerza de por lo menos 0.05 Julios por cm2 del elemento con microsalientes en un milisegundo o menos.

7.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho agente es un analito corporal.

8. - El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque dicho analito corporal es glucosa.

9. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque las microsalientes perforan el estrato córneo a una profundidad de hasta aproximadamente 500 µ?t?.

10. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque las microsalientes son microcuchillas.

11 . - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho impacto es ocasionado al activar un aplicador de impacto.

12. - El método de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizado además porque el aplicador de impacto es activado cuando el aplicador es sostenido contra el estrato córneo con una fuerza de retención de por lo menos 0.5 kg.

13. - El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque el aplicador es accionado por una fuente de energía seleccionada del grupo que consta de un elennento de desviación, presión, electricidad y magnetismo.

14. - El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque el elemento de desviación comprende un resorte.

15. - El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque la presión se selecciona del grupo que consta de presión positiva, vacío parcial y una combinación de los mismos.

16. - Un dispositivo para formar una o más microrranuras a través del estrato córneo a través de las cuales se puede suministrar o muestrear un agente, que comprende: un aplicador que tiene una superficie de contacto; y un elemento con microsalientes que tiene una o más microsalientes para perforación del estrato córneo, el elemento con microsalientes está montado de manera desprendible en dicho aplicador, en donde dicho aplicador, una vez activado, pone en contacto dicha superficie de contacto con dicho elemento con microsalientes de tal manera que dicho elemento con microsalientes golpee el estrato córneo con una fuerza de por lo menos 0.05 Julios por cm2 del elemento con microsalientes en 10 milisegundos o menos.

17. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque dicho aplicador es accionado por una fuente de energía seleccionada del grupo que consta de un elemento de desviación, presión, electricidad y magnetismo.

18. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque dicho elemento de desviación comprende un resorte.

19. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque dicho resorte es un resorte de impacto y aplica un impacto que tiene una fuerza de por lo menos 0.5 Julios por cm2 del elemento con microsalientes en 10 milisegundos o menos.

20. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque dichas microsalientes son microcuchillas.

21. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque dicho aplicador comprende adicionalmente un segundo resorte para alcanzar una fuerza de retención antes de activación.

22. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque dicho segundo resorte requiere que se aplique una fuerza de retención de por lo menos 0.5 kg al aplicador antes de la activación del aplicador.

23. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque comprende adicionalmente un indicador el cual Índica cuándo se aplica una fuerza de retención predeterminada al aplicador.

24. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque dicho indicador provee una señal audible, táctil o visible para indicar cuándo se aplica la fuerza de retención predeterminada.

25.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque dicho aplicador ocasiona que el elemento con microsalientes impacte el estrato córneo con una fuerza de por lo menos 0.1 Julios por cm2 del elemento con microsalientes en 10 milisegundos o menos.

26.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque dicho aplicador es activado cuando el aplicador es presionado contra el estrato córneo con una fuerza de por lo menos 0.5 kg.

27. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque dicho aplicador ocasiona que el elemento con microsalientes impacte el estrato córneo con una fuerza de por lo menos 0.05 Julios por cm2 del elemento con microsalientes en 1 milisegundo o menos.

28. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque dicho elemento con microsalientes incluye un sustrato en donde dichas una o más microsalientes se extienden desde dicho sustrato, dichas una o más microsalientes tienen una longitud de menos de 500 µG?.

29. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque comprende adicionalmente un agente.

30. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado además porque dicho agente es un fármaco o una vacuna.

31. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado además porque dicho agente comprende un revestimiento en el elemento con microsalientes.

32.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado además porque el agente comprende un analito corporal y el dispositivo comprende adicionalmente un depósito de agente para recolectar dicho analito corporal.

33.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado además porque dicho agente comprende un agente benéfico y dicho dispositivo comprende adicionalmente un depósito que contiene en el mismo dicho agente, dicho depósito es capaz de ser colocado en relación de transmisión de agente con el estrato córneo.

34.- Un método para suministrar o muestrear un agente a través del estrato córneo, que comprende: proveer un elemento con microsalientes que tenga una o más microsalientes para perforación del estrato córneo; formar una o más microrranuras a través del estrato córneo causando que dichas microsalientes impacten el estrato córneo con un fuerza de por lo menos 0.05 Julios por cm2 del elemento con microsalientes en 10 milisegundos o menos.

35. - El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado además porque el elemento con microsalientes impacta el estrato córneo con una fuerza de por lo menos 0.1 Julios por cm2 del elemento con microsalientes en 10 milisegundos o menos.

36. - El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado además porque el elemento con microsalientes impacta el estrato córneo con una fuerza de por lo menos 0.05 Julios por cm2 del elemento con microsalientes en 1 milisegundo o menos.

37. - El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado además porque las microsalientes perforan el estrato córneo a una profundidad de hasta aproximadamente 500 µ??.

38. - El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado además porque las microsalientes son microcuchillas.

39. - Un dispositivo para impactar un elemento con microsalientes, dicho elemento con microsalientes tiene en el mismo una o más microsalientes, dicho elemento con microsalientes adaptado para formar una o más microrranuras a través del estrato córneo a través de las cuales se puede suministrar o muestrear un agente, dicho dispositivo comprende: un aplicador que tiene una superficie de contacto; y dicho aplicador adaptado para causar que dicha superficie de contacto impacte dicho elemento con microsalientes de tal manera que dicho elemento con microsalientes golpee el estrato córneo con una fuerza de por lo menos 0.05 Julios por cm2 del elemento con microsalientes en 10 milisegundos o menos.