KR102340393B1 - 편두통 및 군발성 두통의 치료를 위한 졸미트립탄의 치료적 농도를 신속하게 달성하는 방법 - Google Patents
편두통 및 군발성 두통의 치료를 위한 졸미트립탄의 치료적 농도를 신속하게 달성하는 방법 Download PDFInfo
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Abstract
편두통 치료를 위한 트립탄의 치료적 농도를 이용하는 조성물, 디바이스 및 방법이 기재되어 있다. 또한, 대상체 다수에서 2 분 정도로 빠르게 또한 늦어도 30 분까지는 Tmax를 달성하기 위한 졸미트립탄의 전달 방법 및 디바이스가 또한 기재되어 있다.
Description
본 발명은 약학 제제의 경피 또는 피내 전달 분야, 보다 구체적으로는 졸미트립탄을 포함한 트립탄의 전달에 관한 것이다.
편두통 연구 재단(Migraine Research Foundation)에 따르면, 편두통은 미국에서 3 천만명의 남성, 여성 및 어린이에게 영향을 준다. 대부분의 편두통은 4 내지 24 시간 지속되지만 일부는 3 일정도로 길게 지속된다. 발표된 연구에 따르면, 편두통 환자의 63 %가 한 달에 1 내지 4 회 편두통을 경험한다. 여성의 유병률 (약 18 %)은 천식과 당뇨병이 합쳐진 수준이다. 편두통을 앓고 있는 사람들의 약 1/3은 한 달에 3 회 이상의 편두통을 가지며 절반 이상이 중증의 기능이상 또는 침상 요양 필요성을 보고한다. 편두통은 인생의 20대에 가장 널리퍼져 생산성 및 삶의 질 모두에 영향을 준다. 편두통 치료를 위한 바람직한 특성의 조사에서, 편두통 치료를 위한 가장 중요한 요소 중 하나로서 빠른 경감이 일관되게 매우 높은 점수를 받는다.
급성 편두통은, 신경, 위장관 및 자율신경계 증상의 다양한 조합과 함께 중간정도 내지 중증 두통의 에피소드적 발작을 특징으로 하는 무력화(incapacitating) 두통 장애이다. 무조짐 편두통(migraine without aura)은 일반적으로 오심, 구토, 빛, 소리 또는 움직임에 대한 민감도와 관련되며, 치료되지 않으면 4 내지 72 시간동안 지속될 수 있다. "일반적인 편두통(common migraine)"으로 이전에 지칭된 무조짐 편두통은 환자의 대략 65 %가 경험한다. 조짐 편두통은 환자의 약 15 내지 20 %가 경험한다; 개체는 일시적인 초점 신경학적 증상, 일반적으로 시각으로 고통받는다. 상기 시각 증상은 조짐으로 알려져 있다. 편두통 환자의 나머지는 편두통의 두 유형 모두를 경험한다.
편두통 환자의 약 1/4은 일주일에 1회 이상의 에피소드를 경험한다. 급성 편두통과 관련된 가장 불쾌한 증상은 오심 및 구토이다. 환자의 대다수 (약 90 %)가 오심을 경험한다; 약 70 %가 구토를 경험한다; 그리고, 1/3은 전형적으로 모든 발작에서 두 증상 모두를 경험한다.
군발성 두통은, 일반적으로 매일, 1 주일 이상동안, 일반적으로는 6 내지 12 주동안 주기적 패턴으로 재발하는 극심한 두통("군발성")이다. 만성 군발성 두통에서, 군발은 차도없이 1 년이상 지속된다. 군발성 두통은 의학계에 알려진 최악의 두통 중에 있는 것으로 간주되며, 편두통보다 더 심한 통증을 초래하는 것으로 알려져 있다. 사례의 대략 47 %에서, 군발성 두통 발작은 낮 또는 밤의 동일한 시간에, 특히 수면동안에 재발한다. 군발은 동일한 시간에 시작될 수 있으며, 해마다 유사한 지속기간을 가질 수 있다. 정확한 원인이 알려져 있지 않지만, 이들 재발 패턴은 시상하부의 역할(신체의 생물학적 시계)을 시사한다.
군발성 두통의 통증은 전형적으로 한쪽 (일측) 상에 있거나 또는 국소화되어 있고, 눈 주위 또는 눈 위에 있다. 발작동안, 환자는 불안해하고 가만히 못 있을 수 있고, 이들은 한 장소에서의 휴식에 어려움을 가질 수 있다. 환자가 주위를 돌아다니는 것을 선호할 수 있으므로, 이들은 흔들거나, 앉거나, 서성거리거나(pace), 기어다니거나, 통증으로 비명지르거나, 또는 심지어는, 딱딱한 표면을 향해 머리를 부딪칠 수 있다. 일부 환자에서는 군발성 두통의 중증 및 재발로 인해, 알코올 및 약물 남용, 자해 및 심지어 자살의 위험이 높아진다. 특히, 군발성 두통은 때로는 "자살 두통"이라고도 한다.
군발성 두통을 위한 치료 옵션은 극히 제한적이고, 신속하고 효과적인 반응을 제공하는 치료법에 대하여 강한 필요성이 있다. 예를 들어 문헌[Law et al., Triptan for acute cluster headache, Cochrane Database of Systematic Reviews (2013), Issue 7]을 참조한다. 편두통은 군발성 두통과 다르지만, 트립탄을 포함한 편두통에 대한 일부 치료가 군발성 두통에도 또한 효과적일 수 있다고 믿어진다. 그러나, 경구 및 비강 투여 경로는 느린 흡수율 및 짧은 두통 지속기간으로 인해 그다지 효과적이지 않다. 주사된 트립탄은 약간의 효능을 보여 주었지만, 니들 공포증, 휴대용이성의 부족, 복잡한 준비, 날카로운 물체 폐기의 필요, 및 니들 프릭(prick), 절단 및 교차 오염 감염과 관련된 안전성 문제에 의해 제한된다.
편두통의 급성 치료는 1991년 수마트립탄 및 졸미트립탄과 같은 트립탄 종류의 도입에 의해 변혁이 일어났다. 상기 트립탄은 혈관 5-HTIB 수용체 및 뉴런 5-HTID 수용체에서 고도로 선택적이고 강력한 작용제 활성을 나타내는 세로토닌 유도체이다. 상기 트립탄의 작용 방식은 3중인 것으로 가정된다: (1) 수막 혈관의 혈관수축을 자극하기 위한, 시냅스후 혈관 5-HTIB 수용체의 결합; (2) 전-염증성 신경펩티드의 방출을 억제하기 위한, 시냅스전 뉴런 5-HTID 수용체의 결합; 및 (3) 3차 뉴런 및 3차 미상 핵(trigeminal nucleus caudalis)(중심 작용)에서의 발사율을 감소시키기 위한, 시냅스전 뉴런 5-HTID 수용체의 결합. 트립탄은 군발성 두통을 치료하는데 있어서 플라시보를 능가하는 개선된 효능을 유사하게 보여주었다.
경구, 비강 스프레이, 피하 주사 및 이온영동성 피내 패치 (낮은 전류에 의해 피부를 통과하여 의약을 전달하는 디바이스이다)를 포함하여, 현재 이용가능한 트립탄의 투여 방법 각각은 상당한 단점을 갖는다. 일부 편두통 환자는 경구 트립탄에 일관되게 반응하지 않으며, 경구 치료는 편두통과 관련될 수 있는 오심, 구토 또는 위 정체로 고생하는 환자에게 효과없고/없거나 불쾌할 수 있다. 경구, 비강 및 이온영동성 패치 트립탄 제품은 또한 지연된 흡수 및 비교적 느린 작용 개시를 특징으로 하여, 특히 에피소드 초기에 불충분한 완화를 유발한다. 군발성 두통 에피소드가 종종 30 분 이하동안 지속된다는 사실은, 피하로 전달된 트립탄과 비교할 때 경구 트립탄에 의한 완전히 부족한 치료 및 비강에 의한 현저히 감소된 효능을 의미하기 때문에, 상기 지연은 군발성 두통에서 중요한 실패이다. 군발성 두통은 종종 숨막힘 또는 콧물을 동반하는데, 이는 비강 전달 후의 흡수에 영향을 줄 수 있다. 비강 스프레이는 불쾌한 맛일 수 있으며, 주입기 사용이 불편함을 유발할 수 있다.
수마트립탄 (IMITREX®)은 정제, 피하(SC) 주사, 비강 스프레이와 같은 수많은 투약 형태 및 경피 전기영동에 의해 상업적으로 입수가능하다. 경구 투여 (숙시네이트로서)는 불량한 흡수 및 사전-전신 대사로 인해 불량한 생체이용률 (약 15 %)을 갖는다. 경구 정제 투여 이후에 혈류에서 최대 농도에 도달하는 시간 (Tmax)은 약 2 시간이다. 속방성 정제 제형은 상기 Tmax가 종래의 정제보다 평균 10 내지 15 분 더 먼저 달성되었지만, 대략 동일한 생체이용률을 갖는다. 수마트립탄이 주사될 때 더 빠르게 작용하지만 (일반적으로 10분 이내) 작용 지속시간이 더 짧다. 피하(SC)가 더 빠르지만, 많은 환자가 자신을 주사하는 것을 좋아하지 않기 때문에, 수마트립탄의 정제 제형이 주사보다 훨씬 더 널리 처방되어왔다.
상기 트립탄은 적절하게 사용될 때 우수한 안전성 프로파일을 갖고, 이들의 부작용 프로파일은 임상 시험에서 플라시보에서 관찰된 것과 유사하다. 트립탄 종류의 다른 화합물과 마찬가지로, 졸미트립탄은 플라시보-대조된 임상 시험에서 효과적이고 우수한 내약성을 갖는 것으로 보여졌다. 다수의 상업적 제형 (ZOMIG®): (a) 종래의 방출성 정제 (2.5 mg 및 5.0 mg); (b) "빠른 용융" 경구 붕해성 정제 (2.5 mg 및 5.0 mg); 및 (c) 비강 스프레이 (5.0 mg)로 이용가능하다.
졸미트립탄 종래 방출성 정제의 생체이용률은 41 내지 48 %인 것으로 밝혀졌고, 식품과 함께 투여는 Cmax 및 AUC를 13 내지 16 % 감소시켰다 (문헌[Seaber et al., "The absolute bioavailability and metabolic disposition of the novel antimigraine compound zolmitriptan (311C90)," Br. J. Clin. Pharmacol. 1997; 43(6): 579-87; Seaber et al., "The absolute bioavailability and effect of food on the pharmacokinetics of zolmitriptan in healthy volunteers," Br. J. Clin. Pharmacol. 1998; 46: 433-439]). 종래의 정제의 Tmax는 약 1.5 시간이다. 실제 편두통 발작동안에 흡수가 더 낮은 것으로 보고되어, 편두통동안에 상기 Tmax가 더 높을 수 있다. 대사산물 농도가 졸미트립탄 농도의 약 2/3가 되도록 졸미트립탄이 활성 N-데스메틸 대사산물로 전환된다. 상기 대사산물의 5HT1B /1D 효능은 모체의 상기 효능의 2 내지 6배이기 때문에, 상기 대사산물은 졸미트립탄 투여 이후에 전체적인 효과의 상당 부분을 제공할 수 있다.
경구 붕해성 정제의 생체이용률은 종래의 정제의 것과 유사하지만, Tmax는 종래의 정제가 1.5 시간인 것에 비해 상기 붕해성 정제는 약 3 시간으로 (약간 놀랍게도) 더 높다. 상기 붕해성 정제는 또한 종종 편두통 발작과 함께 수반되는 오심을 악화시킬 수 있다.
졸미트립탄은 대안적인 전달 경로 및 방법을 고려할 때 다른 트립탄을 능가하는 상당한 이점을 갖는다. 단지 3가지 트립탄, 졸미트립탄, 나라트립탄 및 프로 바트립탄만이 5 mg 미만의 최저 경구 투약량을 갖는다. 그러나, 이 최저 투약량에서, 졸미트립탄은 2 시간에서의 통증 완화 (62 % vs. 49 %) 및 2 시간에서의 통증 없음 (29% vs. 18%) 측면에서 나라트립탄을 현저하게 능가하고 (문헌[C. Asseburg, P. Peura, T. Oksanen, J. Turunen, T. Purmonen and J. Martikainen (2012); Cost-effectiveness of oral triptans for acute migraine: Mixed treatment comparison. International Journal of Technology Assessment in Health Care, 28, pp 382-389]), 프로바트립탄은 "기타 트립탄에 비해 2 시간 반응, 2 시간 통증없음에서 최저 효능을 갖는다" (문헌[Neuropsychiatr Dis Treat. 2008 Feb; 4 (1): 49-54]).
졸미트립탄의 비강 투여는 전술한 경구 전달의 단점을 극복하기 위한 시도로서 사용되었으며, 2.5 mg 및 5.0 mg의 투약량이 상용화되어 있다. 그러나, 졸미트립탄의 Tmax는 단지 약간 (약 1.5 시간으로) 개선되고, 상기 투약량의 많은 부분이 삼켜지고 여전히 1차 통과 대사를 겪게 된다.
경피 이온영동, 패치 및 액체 주사기와 같은 기타 비-경구 투여 경로는 피부 자극 및 흉터, 통증 및 치료 유효 투약량을 전달할 수 없다는 단점을 갖는다. 피하주사된 수마트립탄은 수 년동안 이용가능했지만, 제조가 어렵고 니들 공포증, 날카로운 부분의 폐기, 및 니들에 의한 전달과 관련된 우발적 프릭, 절단 및 교차 오염과 관련된 문제로 인해 널리 사용되지 않았다.
트립탄에 의한 편두통 치료의 유효성은 투약량 또는 혈장 농도보다 흡수률에 더 의존적인 것으로 나타났다. 편두통 에피소드 초기뿐만 아니라 보다 느리게 흡수되는 요법으로부터 혈장 농도가 더 높을 때에는 놀랍게도 후반에도, 보다 신속한 흡수 및 보다 초기의 Tmax가 보다 우수한 통증 완화로 이끈다. 군발성 두통에서는, 상기 효과 이외에, 단지 두통 현상의 짧은 지속기간으로 인해, 신속한 흡수의 필요성이 있다. 신속한 흡수는 경피 패치의 필요한 적용 시간을 더 감소시킬 수 있고, 포장된 투약량의 보다 효율적인 전달로 이끌 수 있으며, 이는 예를 들어 패치 마모 시간의 변동에 의해 야기되는 변동성을 감소시킴으로써 재현성을 용이하게 한다.
따라서, 현재 이용가능한 편두통 및 군발성 두통 치료에 대한 치료적 대안에 의해 이점이 달성될 수 있다: (a) 경구에 비해 더 빠르고 SC 제형에 필적하지만 니들과 관련된 문제를 갖지 않는 작용 개시를 갖고; (b) 편두통의 위 영향(위 정체, 오심 및 구토)으로 인해 야기되는, 흡수를 제한할 수 있는 경구 경로를 피하고; (c) 음식 상호작용의 가능성을 줄이고, 1차 통과 대사를 피하며, 약물 상호작용의 가능성을 감소시키고; (d) 환자가 선호하고 (주사되지 않고 또는 불쾌한 맛/냄새, 예를 들어 비강 스프레이없이 신속한 개시); (e) 편두통 관련 두통 및 오심을 줄이는데 여전히 효과적이면서, 예컨대 가슴 수축과 같은 트립탄 부작용을 감소시키는 더 낮은 흡수를 갖고; (f) 편두통 또는 군발성 두통의 첫 징후에 사용하기 위해 환자가 편리하게 휴대할 수 있고; 그리고, (g) 신속하고 편리하며 안전하게 자기-투여될 수 있다. 추가적으로, 오심은 편두통 발작의 60-70%에 존재하기 때문에, 의사와 환자는 위장계를 사용하지 않고 구토로 인한 흡수 부족에 쉽게 영향받지 않으면서 투여될 수 있는 제품을 갖는 것이 유리할 것이다. 유사하게, 군발성 두통에서 숨막힘 및 콧물은 비강으로 전달되는 약물의 효능에 영향을 줄 수 있다.
따라서, 경구 투약을 대표하는 졸미트립탄과 같은 트립탄의 비교적 많은 투약량을 수용할 수 있지만 경구 전달되는 투약의 부작용이 없는 투여 경로가 당업계에 필요하다. 본 개시내용은 특히 이들 도전과 요구를 충족시킨다. 예를 들어, 출원인은 본원에 기재된 바와 같은 졸미트립탄과 같은 트립탄의 경피 전달이, 경구 투약을 대표하는 졸미트립탄의 비교적 많은 투약량을 신속하게 전달할 수 있으며, 피부의 높은 불투과성 특성의 어려움에도 불구하고 경구 투여 이후에 보여지는 범위 또는 그보다 더 높은 범위의 혈장 농도를 가짐을 놀랍게도 발견하였다.
또한, 주사와 유사한 흡수률로 인해 개선된 효능을 갖고 휴대가능하며 준비가 용이하면서, 니들 공포증, 날카로운 부분의 폐기, 및 니들에 의한 전달과 관련된 우발적 프릭, 절단 및 교차 오염 문제를 피하는 트립탄 투여 경로가 필요하다.
또한, 어레이 상에 잔류 약물의 문제 또는 비일관된 제조의 문제, 예컨대, 패치 상에 불균일한 배합물 코팅 또는 배합물이 상기 패치에 점착되는 곤란함을 야기하지 않으면서 상기 패치가 정확하고 균일하게 코팅될 수 있는 경피 전달을 통한 트립탄 투여의 효과적인 방법이 당업계에 필요하다. 효과적인 약물 전달을 위한 경피 마이크로니들 패치를 사용하기 위한 많은 시도가 있었다; 그러나, 마이크론들 시스템으로부터 약물의 신속한 방출 및 마이크로니들 시스템에 의한 신속한 치료를 달성하고, 효과적인 마이크로니들 형상 및 크기를 최적화 및 개발하면서, 약물의 충분한 투약량을 함유하는 것이 찾기 힘든 것으로 증명되었다. 출원인은 상당한 개발 노력을 통해 점도, 약물 로딩, 표면 장력, 마이크로니들의 형상 및 크기, 및 종래의 제조 결함을 해결함으로써 효과적인 트립탄 전달 시스템을 개발하였다.
본 개시내용은 편두통, 및 군발성 두통을 포함한 기타 질환의 치료에 유용한 조성물, 디바이스, 치료 방법, 키트 및 약학 제품의 제조 방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 개시내용은 졸미트립탄과 같은 트립탄을 활성 약학 성분으로서, 이를 필요로하는 대상체에게 투여하는 것에 관한 것이다. 특히, 본 개시내용은 이용하기가 용이하고 신속한 투여를 위해 휴대가능한 형태로, 상기 활성 성분의 치료적 유효 경구 투약량과 비교할 때 대상체의 혈류에서 더 신속하게 이용가능한 활성 성분의 치료적 유효 투약량을 경피 또는 피내 또는 다르게 피부를 통해 투여하는 것에 관한 것이다. 일 실시양태에서, 졸미트립탄과 같은 트립탄의 경피 전달은 일반적으로, 상기 약물에 의해 코팅되거나 상기 약물의 저장소와 유체 연통되거나, 또는 다르게 상기 약물을 포함하는 복수의 마이크로돌기부 (또는 "니들" 또는 "마이크로니들" 또는 "어레이")를 포함하는 마이크로돌기부 부재를 갖는 패치 어셈블리를 포함한다. 상기 패치 어셈블리는 접착성 구성요소를 더 포함하고, 바람직한 실시양태에서 상기 마이크로돌기부 부재 및 접착성 구성요소는 리테이너 링에 장착된다. 상기 마이크로돌기부는 상기 약물을 혈류로 전달하도록 피부에 적용되거나, 더욱 구체적으로는, 상기 혈류에 치료적 유효량을 제공하기에 충분한 깊이로 각질층을 관통하거나 뚫도록 적합화된다. 일 실시양태에서, 상기 약물-코팅된 마이크로니들의 피부로의 삽입은, 약 10 밀리초 미만으로 충분한 충격 에너지 밀도를 부여하는 핸드헬드(hand-held) 어플리케이터에 의해 제어된다.
바람직하게, 상기 마이크로돌기부 부재는 치료 효과를 제공하기에 충분한 투약량으로 졸미트립탄과 같은 약물을 포함하는 생체적합성 코팅 배합물을 포함한다. 상기 코팅은 피부를 통한 약물의 투여를 촉진시키는 하나 이상의 부형제 또는 담체를 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 생체적합성 코팅 배합물은 졸미트립탄 및 수용성 담체를 포함하며, 이는 액체 형태로 상기 마이크로돌기부에 먼저 적용되고, 이어서 건조되어 고체 생체적합성 코팅을 형성한다.
바람직한 실시양태에서, 졸미트립탄, 부형제, 코팅 및 건조 공정은 놀랍게도 신속한 용해율을 갖는 비-결정질(비정질)인 약물 코팅으로 이어진다. 이 실시양태에서, 상기 코팅은 마이크로니들을 통해 피부에 적용될 때, 상기 약물을 표피 및 혈류로 신속하게 흡수되기에 충분한 속도로 용해된다. 일 실시양태에서, 이러한 속도는 20 분 미만, 또는 15 분 미만, 또는 10 분 미만, 또는 5 분 미만, 또는 2.5 분 미만, 또는 1 분 미만이다. 이 속도는 신속한 편두통 및 군발성 두통 완화로 이어진다. 바람직하게, 이러한 신속한 흡수는 투여 1 시간 후에 약 10 % 초과의 환자가 통증없게 하고, 더욱 바람직하게는 약 20 % 초과의 환자, 가장 바람직하게는 약 25 % 이상의 환자가 통증없게 한다. 또 다른 실시양태에서, 이러한 신속한 흡수는 투여 1 시간 후에 환자의 40 % 초과가 통증 완화를 달성하게 하거나, 또는 환자의 50 % 초과, 또는 환자의 약 65 % 이상이 투여 1 시간 후에 통증 완화를 달성하게 한다. 바람직하게, 상기 약물 코팅은 감마 또는 e-빔 조사 후에 1 년동안, 더욱 바람직하게는 2 년동안 비정질로 있다.
이러한 피내 전달 시스템은 환자가 직접 쉽게 사용하기에 적합한 디바이스의 형태일 수 있다. 예를 들어, 상기 시스템은 하기를 포함하는 약물-디바이스 조합 제품일 수 있다: (a) 약품 제형으로 코팅되고 건조된 티탄 마이크로니들을 갖는 일회용 마이크로돌출부 부재로서, 상기 마이크로돌출부 부재가 접착성 배면 상의 중심에 있어 패치를 형성하는 것인 일회용 마이크로돌출부 부재, 및 (b) 상기 마이크로니들을 각질층 내로 가압하여 약물 흡수를 초래하기에 충분한 한정된 적용 에너지로 상기 패치가 상기 피부에 확실히 적용되도록 하는 재사용가능한 핸드헬드 어플리케이터. 일 실시양태에서, 상기 전달 시스템은 약 0.2 mg 내지 약 10 mg의 졸미트립탄, 또는 약 1 mg 내지 약 4 mg, 또는 약 1 mg, 또는 약 1.9 mg, 또는 약 2 mg, 또는 약 3 mg, 또는 약 3.8 mg, 또는 약 4 mg, 또는 약 5 mg, 또는 약 6 mg, 또는 약 7 mg, 또는 약 8 mg, 또는 약 9 mg의 졸미트립탄을 포함하는 패치를 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 전달 시스템은 약 0.2 mg 내지 약 10 mg 졸미트립탄을 피내로, 또는 약 1 mg 내지 약 4 mg, 또는 약 1 mg, 또는 1.9 mg, 또는 약 2 mg, 또는 약 3 mg, 또는 약 3.8 mg, 또는 약 4 mg, 또는 약 5 mg, 또는 약 6 mg, 또는 약 7 mg, 또는 약 8 mg, 또는 약 9 mg, 또는 약 1 mg 초과, 또는 약 1.9 mg 초과, 또는 약 2 mg 초과, 또는 약 3 mg 초과, 또는 약 3.8 mg 초과, 또는 약 4 mg 초과, 또는 약 5 mg 초과, 또는 약 6 mg 초과, 또는 약 7 mg 초과, 또는 약 8 mg 초과 또는 약 9 mg 초과의 졸미트립탄을 전달하도록 설계된다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 트립탄을, 이를 필요로 하는 환자에게 경피 또는 피내 투여하는 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다: (a) 환자의 각질층을 관통하거나 뚫기에 적합한 복수의 마이크로돌기부를 갖는 마이크로돌기부 부재를 포함하고 상기 마이크로돌기부가 상기 마이크로돌기부 상에 부분적으로 또는 전체에 배치된 생체적합성 코팅을 포함하고, 상기 코팅은 트립탄의 치료적 유효량을 포함하는 것인, 트립탄을 피내 전달하기에 적합한 경피 패치를 제공하는 단계; 및 (b) 상기 디바이스의 마이크로돌기부 부재를 환자의 피부에 적용하여, 복수의 마이크로돌기부가 각질층을 관통하거나 뚫고 상기 트립탄을 환자의 혈류로 전달하는 단계. 일 실시양태에서, 상기 트립탄은 졸미트립탄이고, 대략 0.2 내지 10 mg의 총량으로 상기 마이크로돌기부에 코팅되고, 상기 투약량의 대략 50 %, 또는 60 %, 또는 65 %, 또는 75 %, 또는 80 %, 또는 85 %, 또는 90 %, 또는 95 %, 또는 100 %가 투여 이후에 상기 환자의 혈류에 도달하고, 바람직하게는 상기 투약량의 대략 50 %, 또는 60 %, 또는 65 %, 또는 75 %, 또는 80 %, 또는 85 %, 또는 90 %, 또는 95 % 초과가 상기 환자의 혈류에 도달한다.
본 개시내용은 편두통 또는 군발성 두통의 치료 또는 경감을 필요로 하는 인간 환자에서 편두통 또는 군발성 두통의 치료 또는 경감 방법으로서, 경구, 비강내, 설하 또는 이온영동적으로 투여되는 치료적 유효 투약량보다 더 빠르게 혈류에서 졸미트립탄의 치료적 농도를 생성시키는 치료적 유효량의 졸미트립탄의 경피 또는 피내 투여를 포함하는 방법을 포함한다. 일 측면에서, 환자에서 편두통 또는 군발성 두통의 치료 또는 경감을 위한 방법은 대부분의 대상체에서 약 2 분정도로 신속하게 또한 약 30 내지 40 분 이내에 혈장 Tmax를 초래한다. 또 다른 측면에서, 상기 방법은 50 ng/ml 미만의 졸미트립탄의 최대 혈장 농도 (Cmax)를 초래한다.
일 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 졸미트립탄-코팅된 마이크로니들 패치는 편두통 또는 군발성 두통 발작동안에 적용 후에 신속한 혈장 농도를 달성한다. 이러한 패치는 투여 후 적어도 45 분동안 통증없음 및 성가신 편두통 또는 군발성 두통 증상없음을 제공한다. 편두통은 또한 구토, 냄새에 대한 민감성, 조짐, 시력 변화, 손발저림(numbness), 아린감(tingling), 약함, 어지럼증(vertigo), 약간 어지러움(feeling light headed) 또는 현기증(dizzy), 눈두덩이가 부은 눈(puffy eyelid), 집중력 장애, 피로, 설사, 변비, 기분 변화, 음식 갈망, 두드러기 및/또는 열을 수반할 수 있지만, 환자의 가장 성가신 편두통 증상은, 통증 이외에, 일반적으로 빛, 특히 밝은 빛에 대한 민감성 (광공포증), 소리, 특히 큰 소리에 대한 민감성 (소리공포증), 및 오심으로부터 선택된다. 군발성 두통의 종래의 증상은 종종 머리 한 쪽에 있고 일반적으로 한쪽 눈의 내부 또는 주위에 위치한 극심한 통증을 포함하지만, 얼굴, 머리, 목 및 어깨, 불안, 과도한 눈물 생성 및 영향을 받는 쪽의 눈의 충혈, 숨막힘 또는 콧물, 이마 또는 얼굴의 땀, 창백한 피부(파리함(pallor)), 얼굴 홍조, 영향을 받는 쪽 눈 주위의 종창 및/또는 눈꺼풀 처짐을 포함한다.
본 디바이스, 조성물, 방법 등의 추가적인 실시양태는 다음의 상세한 설명, 도면, 실시예 및 청구범위로부터 명백해질 것이다. 상기 및 하기의 상세한 설명으로부터 이해될 수 있는 바와 같이, 본원에 기재된 각각 및 모든 특징, 및 이러한 특징 중 둘 이상의 각각 및 모든 조합이, 이러한 조합에 포함된 특징이 상호 모순되지 않는다면, 본 발명의 범위 내에 포함된다. 또한, 임의의 특징 또는 특징들의 조합은 임의의 실시양태 또는 측면으로부터 명확하게 배제될 수 있다. 추가적인 측면 및 실시양태는 특히 첨부 실시예 및 도면과 함께 고려될 때 다음의 상세한 설명 및 청구범위에 기재되어 있다.
컬러 도면의 참조
본 출원 파일은 컬러로 된 적어도 1개의 도면을 함유한다. 컬러 도면을 구비한 본 특허출원 공보의 사본은 요청이 있고 필요한 비용이 지불될 때에 오피스에 의해 제공될 것이다
도면의 간단한 설명
실시양태의 전술한 특징은 하기와 같은 첨부 도면을 참조하여 다음의 상세한 설명을 참조함으로써 보다 쉽게 이해될 것이다.
도 1(a) 및 (b)는 1.9 mg 졸미트립탄으로 코팅된 MF1663 어레이 설계의 주사 전자 현미경사진 (SEM)이다.
도 2(a) 및 (b)는 패치 및 리테이너 링(retainer ring) 구조물의 모습을 보여준다. (a)는 패치 및 리테이너 링의 상면을 제공한다. (b)는 리테이너 링에 부착된 패치의 바닥 사시도를 제공한다.
도 3(a) 및 (b)는 리테이너 링 내의 패치로 구성된 패치 어셈블리를 예시한다. (a)는 상기 패치 어셈블리의 측면도를 제공한다. (b)는 패치 어셈블리의 분해도를 예시한다.
도 4(a) 및 (b)는 사용된 플라스틱 리테이너 링이 어플리케이터로부터 제거되어 폐기되는 방법을 예시한다. 상기 사용된 리테이너 링을 상기 어플리케이로부터 당겨 빼내기 위해 손가락이 사용된다. (a)는 상기 어플리케이터에 부착된 리테이너 링의 측면도를 제공한다. (b)는 상기 어플리케이터로부터 분리된 리테이너 링의 측면도를 제공한다.
도 5(a) 내지 (e)는 본 발명의 패치의 적용 단계의 사진이다. (a)는 단계 1을 예시한다: 패치 어셈블리를 어플리케이터에 딸깍 끼움(snap). (b)는 단계 1을 더 예시하고, 상기 어플리케이터와 함께 상기 패치 어셈블리의 바닥 전면의 사시도를 제공한다. (c)는 단계 2를 예시한다: 패치 적용을 위해 어플리케이터 캡을 위치 1에서 위치 2로 시계 방향으로 비틀어서 잠금해제함. (d)는 단계 3을 예시한다: 어플리케이터를 하방 가압하여 패치를 피부에 적용함. (e)는 단계 4를 예시한다: 패치가 환자의 피부에 적용되고, 상기 리테이너 링이 상기 어플리케이터에 부착된 상태로 있음.
도 6(a) 내지 (c)는 ZP-졸미트립탄 M207 1.9 mg 패치의 시험관내(in vitro) 방출 프로파일을 제공한다. 좌측 상단인 (a)는 E-빔 조사되고 실온(RT)에서 10 개월동안 보관된 ZP-졸미트립탄 M207 1.9 mg 패치, L/N0164004의 시험관내 방출 프로파일을 제공한다. 우측 상단인 (b)는 비-조사되고 40 ℃/75 % 상대습도(RH)에서 10 개월동안 보관된 ZP-졸미트립탄 M207 1.9 mg 패치, L/N0203149-NI의 시험관내 방출 프로파일을 제공한다. 좌측 하단인 (c)는 E-빔 조사되고 40 ℃/75 % 상대습도에서 10 개월동안 보관된 ZP-졸미트립탄 M207 1.9 mg 패치, L/N0203149-IR의 시험관내 방출 프로파일을 제공한다.
도 7은 정상적인 인간 지원자에서 경시적으로 (0 내지 24 시간) 평균 졸미트립탄 및 수마트립탄 혈장 농도의 선 그래프(line graph)이며, 여기서 치료 A는 M207 시스템 (0.48 mg)이고; 치료 B는 M207 시스템 (0.48 mg x 2)이고; 치료 C는 M207 시스템 (1.9 mg)이고; 치료 D는 졸미트립탄 (2.5 mg 경구 정제)이고; 치료 E는 수마트립탄 (자동-주사기 펜을 사용한 6.0 mg 피하(SC))이고; 치료 F는 졸미트립탄 시스템 (1.9 mg x 2)이고; 치료 G는 졸미트립탄 시스템 (3.8mg)이다. 다른 처리와 비교하여 수마트립탄 농도-시간 프로파일을 보여주기 위해 수마트립탄을 6/90으로 축척(scale)하였다.
도 8은 경시적인(0 내지 2 시간) 평균 졸미트립탄 및 수마트립탄 혈장 농도의 선 그래프로, 처리 A가 M207 시스템 (0.48 mg)이고; 치료 B는 M207 시스템 (0.48 mg x 2)이고; 치료 C는 M207 시스템 (1.9 mg)이고; 치료 D는 졸미트립탄 (2.5 mg 경구 정제)이고; 치료 E는 수마트립탄 (자동-주사기 펜을 사용한 6.0 mg 피내(SC))이고; 치료 F는 졸미트립탄 시스템 (1.9 mg x 2)이고; 치료 G는 졸미트립탄 시스템 (3.8mg)이다. 상기 그래프에서, 수마트립탄은 6/90으로 축척되어, 다른 치료에 대한 수마트립탄 농도-시간 프로파일을 보여준다.
도 9는 3.8 mg을 제외한 단일 패치 및 복수 패치의 경우에 M207 Cmax의 투약량 선형성의 선 그래프이다.
도 10은 3.8 mg을 제외한 단일 패치 및 복수 패치의 경우에 M207 AUCt의 투약량 선형성의 선 그래프이다.
도 11은 0 내지 2 시간에 걸친, 여성에서 평균 혈장 졸미트립탄 농도의 선 그래프이다.
도 12는 0 내지 2 시간에 걸친, 남성에서 평균 혈장 졸미트립탄 농도의 선 그래프이다.
도 13은 0 내지 2 시간에 걸친, 평균 혈장 N-데스메틸 졸미트립탄 농도의 선 그래프이다.
도 14는 0 내지 24 시간에 걸친, 평균 N-데스메틸 졸미트립탄 혈장 농도의 선 그래프이다.
도 15는 단일 패치 및 복수 패치의 경우에 M207 Cmax의 투약량 선형성의 선 그래프이다.
도 16은 단일 패치 및 복수 패치의 경우에 M207 AUCt의 투약량 선형성의 선 그래프이다.
도 17은 단일 패치 및 복수 패치의 경우에 M207 AUCinf의 투약량 선형성의 선 그래프이다.
도 18은 3.8 mg 패치를 제외한 단일 패치 및 복수 패치의 경우에 M207 AUCinf의 투약량 선형성의 선 그래프이다.
도 19는 단일 패치 및 복수 패치의 경우에 M207 투약량의 함수로서 N-데스메틸 졸미트립탄 투약량 선형성 Cmax의 선 그래프이다.
도 20은 단일 패치 및 복수 패치의 경우에 M207 투약량의 함수로서 N-데스메틸 졸미트립탄 투약량 선형성 AUCt의 선 그래프이다.
도 21은 단일 패치 및 복수 패치의 경우에 M207 투약량의 함수로서 N-데스메틸 졸미트립탄 투약량 선형성 AUCinf의 선 그래프이다.
도 22는 3.8 mg을 제외한 단일 패치 및 복수 패치의 경우에 M207 투약량의 함수로서 N-데스메틸 졸미트립탄 투약량 선형성 Cmax의 선 그래프이다.
도 23은 3.8 mg을 제외한 단일 패치 및 복수 패치의 경우에 M207 투약량의 함수로서 N-데스메틸 졸미트립탄 투약량 선형성 AUCt의 선 그래프이다.
도 24는 3.8mg을 제외한 단일 패치 및 복수 패치의 경우에 M207 투약량의 함수로서 N-데스메틸 졸미트립탄 투약량 선형성 AUCinf의 선 그래프이다.
도 25는 치료 후 1, 2 및 4 시간에 "통증없음%"의 그래프 비교이다.
도 26은 치료 후 1, 2 및 4 시간에 "통증완화%"의 그래프 비교이다.
도 27은 치료 후 1, 2 및 4 시간에 "통증없음%"의 그래프 비교이다.
도 28은 치료 후 1, 2 및 4 시간에 "통증완화%"의 그래프 비교이다.
도 29는 치료 후 최대 4 시간동안 "통증없는 대상체%"의 그래프 비교이다.
도 30은 생체외 인간 피부 샘플로부터의 평균 플럭스 결과의 그래프 대표도이다.
도 31은 마이크로돌기부와 피부의 상호 작용, 또한, 특히 상기 마이크로돌기부가 유효 약물을 위해 각질층을 어떻게 관통하는지를 도시한다.
도 32는 마이크로돌기부가 기판으로부터 외측으로 구부러지고 약물로 코팅되기 전에 일정 형상 및 치수를 갖는 마이크로돌기부의 일 실시양태를 입증한다.
본 출원 파일은 컬러로 된 적어도 1개의 도면을 함유한다. 컬러 도면을 구비한 본 특허출원 공보의 사본은 요청이 있고 필요한 비용이 지불될 때에 오피스에 의해 제공될 것이다
도면의 간단한 설명
실시양태의 전술한 특징은 하기와 같은 첨부 도면을 참조하여 다음의 상세한 설명을 참조함으로써 보다 쉽게 이해될 것이다.
도 1(a) 및 (b)는 1.9 mg 졸미트립탄으로 코팅된 MF1663 어레이 설계의 주사 전자 현미경사진 (SEM)이다.
도 2(a) 및 (b)는 패치 및 리테이너 링(retainer ring) 구조물의 모습을 보여준다. (a)는 패치 및 리테이너 링의 상면을 제공한다. (b)는 리테이너 링에 부착된 패치의 바닥 사시도를 제공한다.
도 3(a) 및 (b)는 리테이너 링 내의 패치로 구성된 패치 어셈블리를 예시한다. (a)는 상기 패치 어셈블리의 측면도를 제공한다. (b)는 패치 어셈블리의 분해도를 예시한다.
도 4(a) 및 (b)는 사용된 플라스틱 리테이너 링이 어플리케이터로부터 제거되어 폐기되는 방법을 예시한다. 상기 사용된 리테이너 링을 상기 어플리케이로부터 당겨 빼내기 위해 손가락이 사용된다. (a)는 상기 어플리케이터에 부착된 리테이너 링의 측면도를 제공한다. (b)는 상기 어플리케이터로부터 분리된 리테이너 링의 측면도를 제공한다.
도 5(a) 내지 (e)는 본 발명의 패치의 적용 단계의 사진이다. (a)는 단계 1을 예시한다: 패치 어셈블리를 어플리케이터에 딸깍 끼움(snap). (b)는 단계 1을 더 예시하고, 상기 어플리케이터와 함께 상기 패치 어셈블리의 바닥 전면의 사시도를 제공한다. (c)는 단계 2를 예시한다: 패치 적용을 위해 어플리케이터 캡을 위치 1에서 위치 2로 시계 방향으로 비틀어서 잠금해제함. (d)는 단계 3을 예시한다: 어플리케이터를 하방 가압하여 패치를 피부에 적용함. (e)는 단계 4를 예시한다: 패치가 환자의 피부에 적용되고, 상기 리테이너 링이 상기 어플리케이터에 부착된 상태로 있음.
도 6(a) 내지 (c)는 ZP-졸미트립탄 M207 1.9 mg 패치의 시험관내(in vitro) 방출 프로파일을 제공한다. 좌측 상단인 (a)는 E-빔 조사되고 실온(RT)에서 10 개월동안 보관된 ZP-졸미트립탄 M207 1.9 mg 패치, L/N0164004의 시험관내 방출 프로파일을 제공한다. 우측 상단인 (b)는 비-조사되고 40 ℃/75 % 상대습도(RH)에서 10 개월동안 보관된 ZP-졸미트립탄 M207 1.9 mg 패치, L/N0203149-NI의 시험관내 방출 프로파일을 제공한다. 좌측 하단인 (c)는 E-빔 조사되고 40 ℃/75 % 상대습도에서 10 개월동안 보관된 ZP-졸미트립탄 M207 1.9 mg 패치, L/N0203149-IR의 시험관내 방출 프로파일을 제공한다.
도 7은 정상적인 인간 지원자에서 경시적으로 (0 내지 24 시간) 평균 졸미트립탄 및 수마트립탄 혈장 농도의 선 그래프(line graph)이며, 여기서 치료 A는 M207 시스템 (0.48 mg)이고; 치료 B는 M207 시스템 (0.48 mg x 2)이고; 치료 C는 M207 시스템 (1.9 mg)이고; 치료 D는 졸미트립탄 (2.5 mg 경구 정제)이고; 치료 E는 수마트립탄 (자동-주사기 펜을 사용한 6.0 mg 피하(SC))이고; 치료 F는 졸미트립탄 시스템 (1.9 mg x 2)이고; 치료 G는 졸미트립탄 시스템 (3.8mg)이다. 다른 처리와 비교하여 수마트립탄 농도-시간 프로파일을 보여주기 위해 수마트립탄을 6/90으로 축척(scale)하였다.
도 8은 경시적인(0 내지 2 시간) 평균 졸미트립탄 및 수마트립탄 혈장 농도의 선 그래프로, 처리 A가 M207 시스템 (0.48 mg)이고; 치료 B는 M207 시스템 (0.48 mg x 2)이고; 치료 C는 M207 시스템 (1.9 mg)이고; 치료 D는 졸미트립탄 (2.5 mg 경구 정제)이고; 치료 E는 수마트립탄 (자동-주사기 펜을 사용한 6.0 mg 피내(SC))이고; 치료 F는 졸미트립탄 시스템 (1.9 mg x 2)이고; 치료 G는 졸미트립탄 시스템 (3.8mg)이다. 상기 그래프에서, 수마트립탄은 6/90으로 축척되어, 다른 치료에 대한 수마트립탄 농도-시간 프로파일을 보여준다.
도 9는 3.8 mg을 제외한 단일 패치 및 복수 패치의 경우에 M207 Cmax의 투약량 선형성의 선 그래프이다.
도 10은 3.8 mg을 제외한 단일 패치 및 복수 패치의 경우에 M207 AUCt의 투약량 선형성의 선 그래프이다.
도 11은 0 내지 2 시간에 걸친, 여성에서 평균 혈장 졸미트립탄 농도의 선 그래프이다.
도 12는 0 내지 2 시간에 걸친, 남성에서 평균 혈장 졸미트립탄 농도의 선 그래프이다.
도 13은 0 내지 2 시간에 걸친, 평균 혈장 N-데스메틸 졸미트립탄 농도의 선 그래프이다.
도 14는 0 내지 24 시간에 걸친, 평균 N-데스메틸 졸미트립탄 혈장 농도의 선 그래프이다.
도 15는 단일 패치 및 복수 패치의 경우에 M207 Cmax의 투약량 선형성의 선 그래프이다.
도 16은 단일 패치 및 복수 패치의 경우에 M207 AUCt의 투약량 선형성의 선 그래프이다.
도 17은 단일 패치 및 복수 패치의 경우에 M207 AUCinf의 투약량 선형성의 선 그래프이다.
도 18은 3.8 mg 패치를 제외한 단일 패치 및 복수 패치의 경우에 M207 AUCinf의 투약량 선형성의 선 그래프이다.
도 19는 단일 패치 및 복수 패치의 경우에 M207 투약량의 함수로서 N-데스메틸 졸미트립탄 투약량 선형성 Cmax의 선 그래프이다.
도 20은 단일 패치 및 복수 패치의 경우에 M207 투약량의 함수로서 N-데스메틸 졸미트립탄 투약량 선형성 AUCt의 선 그래프이다.
도 21은 단일 패치 및 복수 패치의 경우에 M207 투약량의 함수로서 N-데스메틸 졸미트립탄 투약량 선형성 AUCinf의 선 그래프이다.
도 22는 3.8 mg을 제외한 단일 패치 및 복수 패치의 경우에 M207 투약량의 함수로서 N-데스메틸 졸미트립탄 투약량 선형성 Cmax의 선 그래프이다.
도 23은 3.8 mg을 제외한 단일 패치 및 복수 패치의 경우에 M207 투약량의 함수로서 N-데스메틸 졸미트립탄 투약량 선형성 AUCt의 선 그래프이다.
도 24는 3.8mg을 제외한 단일 패치 및 복수 패치의 경우에 M207 투약량의 함수로서 N-데스메틸 졸미트립탄 투약량 선형성 AUCinf의 선 그래프이다.
도 25는 치료 후 1, 2 및 4 시간에 "통증없음%"의 그래프 비교이다.
도 26은 치료 후 1, 2 및 4 시간에 "통증완화%"의 그래프 비교이다.
도 27은 치료 후 1, 2 및 4 시간에 "통증없음%"의 그래프 비교이다.
도 28은 치료 후 1, 2 및 4 시간에 "통증완화%"의 그래프 비교이다.
도 29는 치료 후 최대 4 시간동안 "통증없는 대상체%"의 그래프 비교이다.
도 30은 생체외 인간 피부 샘플로부터의 평균 플럭스 결과의 그래프 대표도이다.
도 31은 마이크로돌기부와 피부의 상호 작용, 또한, 특히 상기 마이크로돌기부가 유효 약물을 위해 각질층을 어떻게 관통하는지를 도시한다.
도 32는 마이크로돌기부가 기판으로부터 외측으로 구부러지고 약물로 코팅되기 전에 일정 형상 및 치수를 갖는 마이크로돌기부의 일 실시양태를 입증한다.
다양한 측면 및 실시양태가 이제 본원에서 완전히 기재될 것이다. 그러나, 이들 측면 및 실시양태는 많은 다른 형태로 구현될 수 있고, 제한하는 것으로 해석되어서는 안되며; 오히려, 이들 실시양태는 본 개시내용이 철저하고 완전해질 것이고 본 청구대상의 범위를 당업자에게 완전히 전달할 수 있도록 하기 위해 제공된다. 상기 또는 하기에 관계없이 본원에서 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 전체적으로 본원에서 참고문헌으로 포함된다.
I. 도입부
출원인은 놀랍게도, 특히, 경구 전달의 투약량으로 전형적인 졸미트립탄의 투약량이 경구 전달 이외의 전달 경로, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 졸미트립탄의 피내 또는 경피 전달에서 우수한 내약성을 가짐을 밝혀냈다. 본 개시내용에 따르면, 졸미트립탄의 전달은 일반적으로 각질층부터 기저 표피층, 또는 표피 및 진피 층 내로 관통하거나 뚫도록 적합화된 복수의 마이크로돌기부 (또는 그의 어레이)를 포함하는 마이크로돌기부 부재 (또는 시스템)를 포함하는 전달 시스템을 포함한다. 출원인은 상당한 시행 착오 및 개발 노력을 통해, 졸미트립탄의 경피 전달을 맞춤화하였다. 일 실시양태에서, 상기 마이크로돌기부 부재는 졸미트립탄을 포함하는 생체적합성 코팅을 포함한다. 이 시스템은 기존 치료법을 능가하는 우수한 약동학 및 약력학을 제공하며, 편두통, 군발성 두통 및 기타 질병 또는 질환의 치료에 유용한 다른 트립탄까지 확장될 수 있다.
II. 정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 이용된 모든 용어 및 문구는, 상기 용어 또는 문구가 사용되는 문맥에서 명확하게 가리켜지거나 또는 명확하게 분명해지지 않는다면 상기 용어 및 문구가 당업계에서 획득한 의미를 포함한다. 본원에 기재된 것과 유사한 또는 동등한 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 테스트에 사용될 수 있지만, 구체적인 방법 및 재료가 이제 기재된다.
달리 언급되지 않는 한, 개별 수치 값의 사용은 "약" 또는 "대략" 용어가 상기 값에 선행되어 있는 것처럼 근사치로 서술된다. 유사하게, 달리 명시적으로 가리켜지지 않는 한, 본 출원에 명시된 다양한 범위 내의 수치 값은 "약" 또는 "대략" 용어가 서술된 범위 내의 최소 및 최대 값 모두에 선행되어 있는 것처럼 근사치로 서술된다. 이러한 방식으로, 서술된 범위 초과 및 미만의 편차가 상기 범위 내의 값과 실질적으로 동일한 결과를 달성하기 위해 사용될 수 있다. 본원에서 사용될 때, 수치 값을 언급할 때 "약" 및 "대략" 용어는 개시된 청구 대상이 가장 밀접하게 관련된 당업계의 숙련자에게 또는 논의중인 범위 또는 구성요소에 관련된 업계에서 평범하고 종래의 의미를 가질 것이다. 엄격한 수치 경계로부터 확장되는 양은 많은 요인에 따라 좌우된다. 예를 들어, 고려될 수 있는 요인 중 일부는 상기 구성요소의 중요도 및/또는 주어진 편차 양이 청구된 대상 대상의 성능에 대해 갖는 영향 뿐만 아니라 당업자에게 공지된 기타 고려사항을 포함한다. 본원에서 사용될 때, 상이한 수치 값에 대해 상이한 양의 유효 숫자의 사용은, "약" 또는 "대략" 용어의 사용이 구체적인 수치 값 또는 범위를 확장시키는 방식을 제한하는 것을 의미하지는 않는다. 따라서, 일반적인 사안에서 "약" 또는 "대략"은 상기 수치값을 확장시킨다. 또한, 범위의 개시는 최소값과 최대 값 사이의 모든 값과 "약" 또는 "대략" 용어의 사용에 의해 부여되는 범위 확장을 포함하는 연속 범위로서 의도된다. 결과적으로, 본원에서 값의 범위의 언급은 상기 범위 내에 속하는 각각의 별개 값을 개별적으로 지칭하는 약칭 방법으로서만 기능하도록 의도되고, 각각의 별개 값은 본원에 개별적으로 인용된 것처럼 본 명세서에 포함된다.
"비정질" 용어는 비-결정질 고체, 즉 결정의 특징인 원거리 질서(long-range order)가 결여된 고체를 의미한다.
"곡선 아래 면적(area under the curve)" 또는 "AUC" 용어는 시간에 대한 혈장 중 약물 농도의 그래프에서 곡선 아래의 면적 (수학에서 정적분으로 알려짐)을 의미한다. 전형적으로, 상기 면적은 상기 약물이 투여되는 시점에서 시작하여, 혈장 중 농도가 무시할 수 있을 때에 종료되는 것으로 계산한다. 실제로, 상기 약물 농도는 특정 불연속적인 시간 지점에서 측정되며, AUC를 추정하기 위해 사다리꼴 규칙이 이용된다.
본원에서 사용될 때 "생체적합성 코팅" 용어는 충분한 접착 특징을 갖고 생물학적 활성 제제 (소위 활성 약학적 성분 또는 치료제 또는 약물)와 불리한 상호 작용을 갖지 않는 (또는 최소로 갖는) "코팅 배합물"로부터 형성된 코팅을 의미하고 포함한다.
본원에서 사용될 때 "생물학적 등가물" 용어는 동일한 활성 성분을 함유하는 2 이상의 약학 제품, 조성물 또는 방법이 서로 비교되는 과학적 근거를 지칭한다. "생물학적 등가물"은 적절하게 설계된 연구에서 투여될 때 약학적 등가물 또는 약학적 대안물 중의 활성 제제가 작용 부위에서 이용가능해지는 속도 및 정도에서 유의미한 차이가 없음을 의미한다. 생물학적 등가물은 2개 조성물에 대한 약동학적 파라미터를 비교하는 생체내 연구에 의해 결정될 수 있다. 생물학적 등가물 연구에서 종종 사용되는 파라미터는 Tmax, Cmax, AUC0-inf, AUC0-t이다. 본 맥락에서, 2개 조성물 또는 제품의 실질적인 생물학적 등가물은 AUC 및 Cmax에 대해 0.80 내지 1.25의 90 % 신뢰 구간 (CI)에 의해 확립된다.
본원에서 사용될 때 "군발" 용어는 일련의 반복되는 군발성 두통을 지칭한다. 만성 군발성 두통에서 지속기간이 1 년을 초과하더라도 군발 지속기간은 일반적으로 1 주일 내지 1 년이다. 군발의 마지막은 적어도 1 개월의 차도에 의해 확인된다.
본원에서 사용될 때 "군발성 두통" 용어는 일반적으로 매일(병치레는 하루에 최대 8회 재발될 수 있지만) 1주일 이상동안 재발하는 괴로운 두통을 특징으로 하는 질환을 지칭한다. 군발성 두통 통증은 일반적으로 머리의 한 쪽 ("일측") 일반적으로 같은 쪽에 편재하지만, 일부 환자의 경우에 상기 쪽은 다양할 수 있다. 상기 통증은 일반적으로 10 분 안에 최대 강도에 도달하며, 15 분 내지 3 시간 (일반적으로는 30 분 내지 60 분)동안 지속된다. 증상이 신속하게 개시되고 지속기간이 짧기 때문에, 약물이 신속하게 흡수되는 경로를 통한 치료가 요구된다.
본원에서 사용될 때 "코팅 배합물" 용어는 하나 이상의 마이크로돌기부 및/또는 그의 어레이를 포함하는, 전달 표면을 코팅하기 위해 사용되는 자유롭게 흐르는 조성물 또는 혼합물을 의미하고 포함한다.
본원에서 사용될 때 "분해" 용어는 생물학 제제의 순도가 초기 시점부터 감소함을 의미한다.
본원에서 사용될 때 "건조제" 용어는 물을 흡수하는 제제, 일반적으로 화학적 제제를 의미한다.
본원에서 사용될 때 "열화" 용어는 생물학적 활성 제제의 품질, 특징 또는 가치가 감소 또는 손상됨을 의미한다.
"전자수송(electrotransport)" 용어는 일반적으로, 피부, 점막, 손톱 등과 같은 신체 표면을 통한 유익 제제, 예를 들어 약물 또는 약물 전구체의 통과를 지칭한다. 상기 제제의 수송은 전위 인가에 의해 유도되거나 증진되며, 전위 인가는 전류의 인가를 초래하여 상기 제제를 전달시키거나 또는 전달을 향상시키거나, 또는 "역" 전자수송의 경우에는 상기 제제를 샘플링하거나 또는 샘플링을 향상시킨다. 인체 내로 또는 인체 외로 상기 제제의 전자수송은 다양한 방식으로 달성될 수 있다.
본원에서 사용될 때 "반감기" 용어는 약물의 혈액 또는 혈장 농도를 절반으로 감소시키는데 필요한 시간을 지칭한다. 약물 농도의 이러한 감소는 흡수가 완료되고 분배가 평형 또는 준평형 상태에 도달한 후에 그의 배출 또는 제거를 반영한 것이다. 상기 혈액에서 약물의 반감기는 전형적으로 샘플 모집단에 정맥내 투여된 후에 약물의 혈액-농도 시간 그래프의 약동학적 그래프로부터 그래프적으로 결정될 수 있다. 상기 반감기는 또한 당업계에 널리 공지된 수학적 계산을 사용하여 결정될 수 있다. 또한, 본원에서 사용될 때 "반감기" 용어는 또한 약물의 "겉보기-반감기"를 포함한다. 상기 겉보기 반감기는 흡수, 재흡수(reuptake) 또는 장내 재활용과 같이, 제거 이외의 다른 공정으로부터의 기여에 의해 설명되는 합성 수(composite number)일 수 있다.
본원에서 사용될 때 "두통 통증 등급" 용어는 환자가 그의 통증 수준을 정량화하도록 하기 위해 사용되는 등급을 의미한다. 바람직하게는 0 내지 3의 등급이 사용되는데, 심한 통증은 3의 통증 점수를 가지며, 중간 정도의 통증은 2의 점수를 가지며, 경미한 통증은 1의 점수를 가지며 무통증(no pain) ("통증없음(pain freedom)"으로도 지칭됨)은 0의 점수를 갖는다.
본원에서 사용될 때 "피내" 용어는 외과용 나이프로 절개하거나 피하주사 니들로 피부를 뚫는 것과 같은 피부의 실질적인 절개 또는 관통없이 피부를 통과하여 국소 조직 또는 전신 순환계까지 활성 제제 (예를 들어, 치료 제제, 예를 들어 약물, 약제, 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질)의 전달을 지칭하는 일반적인 용어이다. 피내 제제 전달은 수동 확산을 통한 전달뿐만 아니라 전기 (예를 들어, 이온영동) 및 초음파 (예를 들어, 음파영동)와 같은 외부 에너지 소스에 근거한 전달을 포함한다.
본원에서 사용될 때 "피내 플럭스" 용어는 약물의 피내 전달율을 의미한다.
본원에서 사용될 때 "마이크로돌기부 부재" 또는 "마이크로니들 어레이" 등의 용어는 각질층을 관통하거나 뚫기 위해 바람직하게는 어레이로 배열된 복수의 마이크로돌기부를 포함하는 마이크로돌기부 그룹을 일반적으로 내포한다. 상기 마이크로돌기부 부재는 얇은 금속 시트 또는 다른 강성 물질로부터의 복수의 마이크로돌기부를 에칭 또는 펀칭하고, 상기 마이크로돌기부를 상기 시트 평면 밖으로 접거나 구부림으로써 일정한 배치형태(configuration)를 형성함으로써 형성될 수 있다. 상기 마이크로돌기부 부재는 폴리에테르에테르케톤 (PEEK)과 같은 플라스틱 또는 중합체를 포함하는 다른 물질에 의해 대안적으로 제작될 수 있다. 상기 마이크로돌기부 부재는 사출성형 또는 미세성형(micro molding), 미세전자기계 시스템 (microelectromechanical systems: MEMS)과 같은 다른 공지 기술로, 또는 미국 특허 제6,083,196호; 제6,091,975호; 제6,050,988호; 제6,855,131호; 제8,753,318호; 제9,387,315호; 제9,192,749호; 제7,963,935호; 제7,556,821호; 제9,295,714호; 제8,361,022호; 제8,633,159호; 제7,419,481호; 제7,131,960호; 제7,798,987호; 제7,097,631호; 제9,421,351호; 제6,953,589호; 제6,322,808호; 제6,083,196호; 제6,855,372호; 제7,435,299호; 제7,087,035호; 제7,184,826호; 제7,537,795호; 제8,663,155호; 및 미국 공개 제20080039775호; 미국 공개 제20150038897호; 미국 공개 제20160074644; 및 미국 공개 제20020016562호에 기재된 바와 같이 스트립(들) 각각의 가장자리를 따라 마이크로돌기부를 갖는 하나 이상의 스트립을 형성함으로써 형성될 수 있다. 당업자에 의해 인지되는 바와 같이 마이크로돌기부 어레이가 이용될 때 전달되는 치료 제제의 투약량은 또한 상기 마이크로돌기부 어레이 크기, 밀도 등을 변경함으로써 변하거나 또는 조작될 수 있다.
본원에서 상호교환적으로 사용될 때 "마이크로돌기부" 및 "마이크로니들" 용어는 살아있는 동물, 특히 포유동물, 더욱 특히는 인간의 피부의 각질층 내로 및/또는 각질층을 통과해 기저 표피 층, 또는 표피 및 진피 층으로 관통하거나, 뚫거나 또는 절개하도록 적합화된 천공(piercing) 구성요소를 지칭한다. 본 발명의 일 실시양태에서, 상기 천공 구성요소는 1000 마이크론 미만의 돌기부 길이를 갖는다. 추가적인 실시양태에서, 상기 천공 구성요소는 500 마이크론 미만, 더욱 바람직하게는 400 마이크론 미만의 돌기부 길이를 갖는다. 상기 마이크로돌기부는 대략 25 내지 500 마이크론 범위의 폭 및 대략 10 내지 100 마이크론 범위의 두께를 더 갖는다. 상기 마이크로돌기부는 니들, 블레이드, 핀, 펀치 및 이들의 조합과 같은 상이한 형상으로 형성될 수 있다.
본원에서 사용될 때 "최소화하다" 또는 "경감하다" 용어는 감소를 의미한다.
"가장 성가신 기타 증상"은 통증 이외의 증상, 일반적으로는 환자에게 가장 성가신 것인 편두통 증상을 의미한다. 바람직하게, 가장 성가신 다른 증후는 임상 시험의 시작시에 환자에 의해 식별된다. 일반적으로 가장 성가신 다른 증상은 오심, 광공포증 및 소리공포증에서 선택된다.
"가장 성가신 기타 증상없음"은 약물 투여 후에 환자가 하나 이상의 미리-지정된 시간에 가장 성가신 다른 증상의 부재(absence)를 보고함을 의미한다. 편두통 환자에 대해 바람직한 시간은 1 시간, 2 시간 및 4 시간이다. 군발성 두통 환자에 대해 바람직한 시간은 15 분 및 30 분이다.
"오심없음"은 약물 투여 후에 환자가 미리-지정된 시간에 오심의 부재를 보고함을 의미한다.
"선택적" 또는 "선택적으로"는 후속적으로 기재되는 구성요소, 구성성분 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않을 수 있으며, 따라서 발명의 상세한 설명이 상기 구성요소, 구성성분 또는 상황이 발생하는 경우 및 그렇지 않은 경우를 포함한다.
"통증없음"은 약물 투여 후에 환자가 하나 이상의 미리-지정된 시간에 두통 통증의 부재 (두통 통증 점수 = 0)를 보고함을 의미한다. 편두통 환자에 대해 바람직한 시간은 1 시간, 2 시간 및 4 시간이다. 군발성 두통 환자에 대해 바람직한 시간은 15 분 및 30 분이다.
"통증 완화"는 약물 투여 후에 환자가 하나 이상의 미리-지정된 시간에 두통 통증의 감소, 중간 정도 또는 중증 통증 (두통 통증 점수 = 3 또는 2)에서 경증 또는 통증없음 (두통 통증 점수 = 1 또는 0)으로 감소를 보고함을 의미한다. 편두통 환자에 대해 바람직한 시간은 1 시간, 2 시간 및 4 시간이다. 군발성 두통 환자에 대해 바람직한 시간은 15 분 및 30 분이다.
"소리공포증"은 소리, 특히 큰 소리에 대한 두려움 또는 혐오감을 지칭한다.
"소리공포증없음"은 약물 투여 후에 환자가 미리-지정된 시간에 소리공포증의 부재를 보고함을 의미한다.
"광공포증"은 빛, 특히 밝은 빛에 대해 증가된, 종종 고통스러운 민감도를 지칭한다.
"광공포증없음"은 약물 투여 후에 환자가 미리-지정된 시간에 광공포증의 부재를 보고함을 의미한다.
"부분 AUC"는 지정된 시간 간격에 대한 선형 사다리꼴 합산을 사용하여 계산된 약물 농도-시간 곡선 하의 면적(AUC), 예를 들어, AUC (O-1 시간), AUC (0-2 시간), AUC (0-4 시간), AUC (0-6 시간), AUC (0-8 시간) 등을 의미한다.
본원에 사용될 때 약물 "방출률"은 단위 시간당 투약 형태 또는 약학 조성물로부터 방출되는 약물의 양, 예를 들어 시간당 방출 약물의 밀리그램 (mg/hr)을 지칭한다. 약물 투약 형태에 대한 약물 방출률은 시험관내 용해률, 즉 적절한 조건하에 및 적합한 유체에서 측정된 단위 시간당 투약 형태 또는 약학 조성물로부터 방출되는 약물의 양으로 전형적으로 측정된다.
본원에서 사용될 때 "안정한" 용어는 제제 배합물을 지칭하며, 상기 제제 배합물이 분해, 붕괴 또는 비활성화를 포함한 과도한 화학적 또는 물리적 변화를 겪지 않음을 의미한다. 본원에서 사용될 때 "안정한"은 코팅이 또한 기계적으로 안정함, 즉, 상기 코팅이 침착된 표면으로부터 과도하게 변위되거나 손실되지 않음을 의미한다.
"대상체" 또는 "환자" 용어는 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 척추동물, 바람직하게는 포유동물을 지칭한다. 포유류는 인간을 포함하지만 이에 국한되지는 않다.
본원에 사용될 때 "치료적-유효" 또는 "치료적으로-유효한 양" 용어는 원하는 유리한 결과를 자극하거나 또는 개시하기 위해 필요한 생물학적 활성 제제의 양을 지칭한다. 본 발명의 코팅에 이용되는 생물학적 활성 제제의 양은, 원하는 결과를 달성하기 위해 필요한 생물학적 활성 제제의 양을 전달하기에 필요한 양일 것이다. 실제로, 이는 전달되는 특정 생물학적 활성 제제, 전달 부위, 및 생물학적 활성 제제를 피부 조직으로 전달되기 위한 용해 및 방출 동력학에 따라 크게 달라질 것이다.
본원에서 사용될 때 "경피" 용어는 국소 또는 전신 요법을 위해 제제를 피부 내로 및/또는 피부를 통한 전달을 의미한다.
본원에서 사용될 때 "경피 플럭스" 용어는 경피 전달률을 의미한다.
"Tmax" 용어는 생물학적 활성 제제의 전달 시작부터 최대 혈장 농도인 Cmax 까지의 시간을 지칭한다.
"포장물(package)" 또는 "포장재(packaging)" 용어는 또한 "보관물" 또는 "보관용"을 언급함을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
"졸미트립탄" 용어는 졸미트립탄 염, 졸미트립탄의 단순 유도체 및 밀접하게 관련된 분자를 비제한적으로 포함한다.
III. 피내 전달 시스템
일 실시양태에서, 피내 전달 시스템은 접착성 배면 상에 중심을 둔 마이크로돌기부 부재로 구성된 일회용 패치를 포함하는, 경피 또는 피내 약물 전달 기술이다. 상기 마이크로돌기부 부재는 건조 약품 배합물로 코팅된 티탄 (또는 폴리에테르에테르케톤 (PEEK)과 같은 플라스틱 또는 중합체 물질을 포함하는 기타 강성 물질)을 포함한다. 상기 패치는 리테이너 링에 장착되어 패치 어셈블리를 형성한다. 상기 패치 어셈블리는 핸드헬드 어플리케이터에 제거가능하게 장착되어, 피내 전달 시스템을 형성한다. 상기 어플리케이터는 상기 패치가 정의된 적용 속도 및 에너지로 피내 투여 부위에 확실히 적용되도록 한다. 상기 어플리케이터는 일회 사용을 위해 설계되거나 또는 재사용될 수 있다.
더욱 구체적으로, 상기 패치는 관련 약물의 친수성 배합물로 코팅되고 접착성 배면에 부착된, 대략 200 내지 350 마이크론 길이의 티탄 마이크로니들의 약 3 내지 6 ㎠의 어레이를 포함할 수 있다. 패치의 마이크로니들 어레이 상에 코팅될 수 있는 활성 약물의 최대량은 약물 배합물의 활성 잔기(moiety), 상기 약물 배합물 중 부형제의 중량, 및 상기 마이크로니들 어레이의 코팅가능한 표면적에 따라 좌우된다. 예를 들어, 약 1 ㎠, 2 ㎠, 3 ㎠, 4 ㎠, 5 ㎠ 및 6 ㎠ 마이크로니들 어레이를 갖는 패치가 이용될 수 있다. 상기 패치는 각 도포에서 상기 마이크로니들을 피부에 실질적으로 균일한 깊이까지 모세관층에 근접하게 가압하되, 상기 약물 코팅의 용해 및 흡수를 허용하지만, 피부에 있는 신경 말단에는 못 미치도록 가압하는 핸드-헬드 어플리케이터를 사용하여 적용한다. 전형적인 패치 마모 시간은 약 15 분 내지 45 분 이하이며, 피부 자극의 가능성을 감소시킨다. 약 0.20 내지 0.60 줄(joule)의 공칭 어플리케이터 에너지가 일반적으로 충격에 대한 감각(sensation)과 어레이 관통 사이에서 양호한 균형을 달성할 수 있다. 충격 시점에 실제 운동 에너지는 어플리케이터 스프링의 불완전한 연장, 리테이너 링에서 패치 분리하는 것에서 발생하는 에너지 손실, 및 상기 공칭의 대략 총 25%를 구성할 수 있는 기타 손실로 인해 상기 공칭 값보다 적을 수 있다.
A. 어레이 설계
특정 활성 제제에 이용되는 어레이 유형에서 많은 변수(variable)가 일정한 역할을 한다. 예를 들어, 상이한 형상 (예를 들어, 도 31에 도시된 바와 같이 화살촉, 훅(hook), 원뿔형 또는 워싱턴 기념비와 유사한 형상, 도 1 (a)-(b))은 보다 높은 약물 로딩 수용능을 가능하게 하는 동시에, 관통을 위한 더 큰 구동력을 제공하기 위해 상기 마이크로돌기부의 길이가 증가될 수 있다. 각질층은 약 10 내지 40 ㎛의 두께를 가지며, 마이크로돌기부는 관통하고 상기 각질층을 통해 약물 전달을 이루는 적절한 크기, 두께 및 형상을 가져야 한다. 축척에 따라 도시되지 않은 도 31은, 마이크로돌기부가 각질층을 관통하고 상기 기판이 피부 표면과 계면을 이루도록 어레이가 피부와 상호작용하는 방식을 도시한다. 상기 각질층을 관통할 마이크로돌기부 상에 더욱 두꺼운 코팅을 달성하는 한편, 상기 각질층을 관통하지 않을 어레이의 기판 또는 기부 ("가지부")에 코팅이 적용되는 것을 방지하는 것이 유리하다. 더욱 큰 표면적은 상기 어레이의 기부 또는 가지부까지 연장되지 않으면서 더욱 두꺼운 코팅이 가능하도록 한다. 상기 코팅은 상기 마이크로돌기부에만 적용된다. 또한, 코팅이 구비된 보다 벌키(bulky)한 돌기부에 요구되는 보다 높은 관통력은 돌기부의 보다 긴 길이 및 ㎠ 당 보다 낮은 밀도에 의해 보상될 수 있다.
본 개시내용에 사용될 수 있는 예시적인 피내 전달 시스템은 미국 특허 제6,083,196호; 제6,091,975호; 제6,050,988호; 제6,855,131호; 제8,753,318호; 제9,387,315호; 제9,192,749호; 제7,963,935호; 제7,556,821호; 제9,295,714호; 제8,361,022호; 제8,633,159호; 제7,419,481호; 제7,131,960호; 제7,798,987호; 제7,097,631호; 제9,421,351호; 제6,953,589호; 제6,322,808호; 제6,083,196호; 제6,855,372호; 제7,435,299호; 제7,087,035호; 제7,184,826호; 제7,537,795호; 제8,663,155호, 및 미국 공개 제20080039775호; 미국 공개 제20150038897호; 미국 공개 제20160074644호; 및 미국 공개 제20020016562호에 기재된 약물 전달 기술을 포함한다. 개시된 시스템 및 장치는 피부의 최외각층 (즉, 각질층)을 뚫고, 그에 의해 제제 플럭스를 증진시키는 다양한 형상 및 크기의 천공 구성요소를 사용한다. 상기 천공 구성요소는 일반적으로 패드 또는 시트(sheet)와 같은 얇고 편평한 기판 부재로부터 수직으로 연장된다. 상기 천공 구성요소는 전형적으로 작으며, 일부는 단지 약 25 내지 400 마이크론의 마이크로돌기부 길이 및 약 5 내지 50 마이크론의 마이크로돌기부 두께를 갖는다. 이러한 작은 천공/절개 요소는 증진된 경피/피내 제제 전달을 위해 각질층에서 상응하게 작은 미세슬릿/미세절개부를 만든다. 전달될 활성 제제는 바람직하게는 상기 마이크로돌기부를 트립탄- 또는 졸미트립탄-계 배합물로 코팅하여 고체, 건조 코팅을 형성하거나, 또는 선택적으로, 미세절개부가 형성된 후에 각질층과 연통되는 저장소(reservoir)를 이용함으로써, 또는 적용 후에 용해되는 고체 트립탄-계 배합물로부터 마이크로돌기부를 형성함으로써 하나 이상의 마이크로돌기부와 회합된다. 상기 마이크로돌기부는 고체일 수 있거나 또는 중공(hollow)일 수 있고, 개구(aperture), 홈(groove), 표면 요철(surface irregularities) 또는 유사한 변형과 같이 코팅 부피를 수용 및/또는 증가시키도록 적합화된 디바이스 특징부를 더 포함할 수 있으며, 상기 특징부는 더 많은 양의 코팅물이 칙착될 수 있는 증가된 표면적을 제공한다. 상기 마이크로니들은 스테인레스 스틸, 티탄, 니켈 티탄 합금, 또는 중합체 물질과 같은 유사한 생체적합성 물질로 제작될 수 있다.
따라서, 본 개시내용은 다음 특징부를 갖는 패치 및 마이크로니들 어레이를 포함한다:
·패치 크기: 약 1 내지 20 ㎠, 또는 약 2 내지 15 ㎠, 또는 약 4 내지 11 ㎠, 또는 약 5 ㎠, 또는 약 10 ㎠.
· 기판 크기: 약 0.5 내지 10 ㎠, 또는 약 2 내지 8 ㎠, 또는 약 3 내지 6 ㎠, 또는 약 3 ㎠, 또는 약 3.13 ㎠, 또는 약 6 ㎠.
· 어레이 크기: 약 0.5 내지 10 ㎠, 또는 약 2 내지 8 ㎠, 또는 약 2.5 내지 6 ㎠, 또는 약 2.7 ㎠, 또는 약 5.5 ㎠, 또는 약 2.74 ㎠, 또는 약 5.48 ㎠.
· 밀도 ( 마이크로돌기부 /㎠): 적어도 약 10개 마이크로돌기부/㎠, 또는 약 200 내지 2000개 마이크로돌기부/㎠의 범위, 또는 약 500 내지 1000개 마이크로돌기부/㎠, 또는 약 650 내지 800개 마이크로돌기부/㎠, 또는 대략 725개 마이크로돌기부/㎠.
· 마이크로돌기부의 갯수 /어레이: 약 100 내지 4000개, 또는 약 1000 내지 3000개, 또는 약 또는 약 1500 내지 2500개, 또는 약 1900 내지 2100개, 또는 약 2000개, 또는 1987개, 또는 약 200 내지 8000개, 또는 약 3000 내지 5000개, 또는 약 또는 약 3500 내지 4500개, 또는 약 4900 내지 4100개, 또는 약 4000개, 또는 약 3974개.
· 마이크로돌기부 길이: 약 25 내지 600 마이크론, 또는 약 100 내지 500 마이크론, 또는 약 300 내지 450 마이크론, 또는 약 320 내지 410 마이크론, 또는 약 340 마이크론, 또는 약 390 마이크론, 약 387 마이크론. 다른 실시양태에서, 상기 길이는 1000 마이크론 미만, 또는 700 마이크론 미만, 또는 500 마이크론 미만이다. 따라서, 상기 마이크로니들은 피부를 약 25 내지 1000 마이크론까지 관통한다.
· 팁 길이: 약 100 내지 250 마이크론, 또는 약 130 내지 약 200 마이크론, 또는 약 150 내지 180 마이크론, 또는 약 160 내지 170 마이크론, 또는 약 165 마이크론.
· 마이크로돌기부 폭: 약 10 내지 500 마이크론, 또는 약 50 내지 300 마이크론, 또는 약 75 내지 200 마이크론, 또는 약 90 내지 160 마이크론, 또는 약 250 내지 400 마이크론, 또는 약 300 마이크론, 또는 약 100 마이크론, 또는 약 110 마이크론, 또는 약 120 마이크론, 또는 약 130 마이크론, 또는 약 140 마이크론, 또는 약 150 마이크론.
· 마이크로돌기부 두께: 약 1 마이크론 내지 약 500 마이크론, 또는 약 5 마이크론 내지 300 마이크론, 또는 약 10 마이크론 약 100 마이크론, 또는 약 10 마이크론 내지 50 마이크론, 또는 약 20 마이크론 내지 30 마이크론, 또는 약 25 마이크론.
· 팁 각도: 약 10 내지 70 도 또는 약 20 내지 60 도 또는 약 30 내지 50 도, 또는 약 35 내지 45 도, 또는 약 40 도.
· 어레이당 총 활성 제제: 약 0.1 mg 내지 10 mg, 또는 약 0.5 mg 내지 5 mg, 또는 약 1 mg 내지 4 mg, 또는 약 1 mg, 또는 약 1.9 mg 또는 약 3.8 mg.
· 어레이당 비활성 성분의 양: 약 0.1 내지 10 mg, 또는 약 0.2 내지 4 mg, 또는 약 0.3 mg 내지 2 mg, 또는 약 0.6 mg, 또는 약 0.63 mg, 또는 약 1.3 mg, 또는 약 1.26 mg. 대안적으로, 비활성 성분의 양은 상기 활성 제제보다 1 내지 3 배 적거나, 또는 약 0.033 mg 내지 약 3.33 mg이다.
· 코팅 두께: 약 100 ㎛ 내지 약 500 ㎛, 또는 약 200 ㎛ 내지 약 350 ㎛, 또는 약 250 ㎛ 내지 약 290 ㎛, 또는 약 270 ㎛.
· 마이크로돌기부당 활성 제제: 약 0.01 내지 약 100 ㎍, 또는 약 0.1 내지 10 ㎍, 또는 약 .5 내지 2 ㎍, 또는 약 1 ㎍, 또는 약 0.96 ㎍.
특히 바람직한 실시양태는 약 3.1 ㎠의 면적 및 약 25 ㎛의 두께를 갖는 티탄 기판에 부착된 약 5 ㎠의 패치 면적을 갖는다. 상기 기판은 약 725개 마이크로돌기부/㎠의 밀도로 약 1987개의 마이크로돌기부를 포함하는 약 2.74 ㎠의 면적을 갖는 마이크로돌기부 어레이로 구성된다. 각각의 마이크로돌기부 상에 함유된 건조 배합물은 최대 약 270 μm에서 가늘어지는 두께를 갖는 대략적인 미식축구공(American football) 형상을 가질 수 있으며 패치당 약 0.96 μg의 졸미트립탄 및 약 0.32의 타르타르산, 또는 약 1.9 mg의 졸미트립탄 및 약 0.63 mg의 타르타르산으로 이루어진다.
도 32는 바람직한 실시양태에서 굽힘(성형) 이전의 마이크로돌기부 형상을 보여준다. 어레이 성형은 개별 마이크로돌기부를, 상기 기판의 평면에 대해 수직 각도로 구부리는 공정이다. 어레이가 성형 도구 상에 위치하며, 마이크로돌기부와 함께 레지스터(registered)되는 공동(cavities)을 포함한다. 엘라스토머성 성형 디스크가 어레이의 상면 위에 위치하고, 상기 성형 도구 내의 공동내로 가압하게 있게 된다. 상기 엘라스토머는 상기 공동 내로 흘러가서, 상기 마이크로돌기부가 원하는 각도로 구부러지게 한다. 상기 엘라스토머의 사용은, 효과적인 어레이 성형되도록 하기 위해 상기 마이크로돌기부 및 상기 공동에 대해 성형 디스크를 조심스럽게 레지스터할 필요가 없는 이점을 갖는다. 도 32에 도시된 바와 같이, 상기 마이크로돌기부는 약 120±13 μm의 폭 및 약 25.4±2.5 μm의 두께를 가지며 실질적으로 직사각형일 수 있다. 상기 마이크로돌기부는 관통을 용이하게하기 위해 삼각형 팁의 말단을 갖는다. 상기 팁은 40±5도의 각도를 가지며, 약 165±25 마이크론의 길이를 갖는다. 상기 기판으로부터 굽힘(성형) 이전에, 상기 마이크로돌기부는 약 387±13 μm의 길이를 가지며, 상기 굽힘 이후에, 이들은 상기 기판에 수직으로 약 340 μm 돌출된다.
또 다른 바람직한 실시양태는 약 6 ㎠ 의 티탄 기판에 부착된 약 5 ㎠의 패치 면적 및 약 25 μm의 두께를 갖는다. 상기 기판은 약 725개 마이크로돌기부/㎠의 밀도로 약 4000개의 마이크로돌기부를 함유하는 약 5.5 ㎠의 면적을 갖는 어레이로 구성된다. 각각의 마이크로돌기부 상에 포함된 건조 배합물은, 최대 약 270에서 가늘어지는 두께를 갖는 미식 축구공의 대략적인 형상을 가지며 패치당 약 0.96 μg의 졸미트립탄 및 약 0.32의 타르타르산, 또는 약 3.8 mg의 졸미트립탄 및 약 1.3 mg의 타르타르산으로 이루어진다. 상기 마이크로돌기부는 약 387±13 μm의 길이, 약 120±13 μm의 폭 및 약 25.4±2.5 μm의 두께를 갖는다. 상기 마이크로돌기부는 직사각형이며, 관통을 용이하게 하기 위해 삼각형 팁을 갖는다. 상기 팁은 40±5도의 각도를 가지며 약 165±25 마이크론의 길이를 갖는다.
목적하는 관통을 생성시키는 벌크, 길이 및 밀도의 정확한 조합은 달라질 것이며, 상기 약물, 그의 투약량, 치료할 질병 또는 질환, 및 투여 빈도에 따라 좌우될 수 있다. 따라서, 특정 어레이의 약물 전달 효율 (즉, 혈류로 전달되는 약물의 양)은 약 40 % 내지 100 %, 또는 약 40 %, 또는 약 50 %, 또는 약 60 %, 또는 약 70 %, 또는 약 80 %, 또는 약 90 %, 또는 약 100 %에서 달라질 것이다 .
B. 충격
어플리케이터
(impact applicator)
도 4(a)-(b), 5(a)-(e)에서 예시된 바와 같이, 본 개시내용의 피내 약물 전달 시스템은 바디부(body) 및 상기 바디부 내에서 이동가능한 피스톤을 갖는 충격 어플리케이터를 더 포함할 수 있으며, 상기 피스톤의 표면은 패치가 피부를 향하도록 충격을 주어서, 상기 마이크로돌기부가 각질층을 뚫도록 야기한다. 상기 어플리케이터는 10 밀리초 이하에서 ㎠ 당 적어도 0.05 줄, 또는 10 밀리초 이하에서 ㎠ 당 약 0.26 줄, 또는 10 밀리초 이하에서 ㎠ 당 약 0.52 줄의 충격 에너지 밀도로 각질층에 상기 마이크로니들 어레이를 적용하도록 적합화된다.
도 2(a) 및 2(b)에 예시된 바와 같이, 상기 피내 전달 시스템은 일 표면 상에 접착성 배면, 및 약물-코팅된 마이크로니들 어레이로 구성된 다른 쪽에 광택성 금속 표면을 갖는 패치를 포함한다. 상기 패치는 손으로 또는 바람직하게는 어플리케이터에 의해 상기 피부를 향해 상기 광택성 금속 표면을 가압함으로써 상기 피부에 적용될 수 있다. 바람직하게, 상기 어플리케이터는 10 밀리초 이하에서 ㎠ 당 0.26 줄의 충격 에너지 밀도로 패치를 상기 피부에 적용한다. 도 2a, 2b, 3a 및 3b에서 보여진 바와 같이, 상기 패치는 패치 어셈블리를 형성하는 리테이너 링 구조물에 의해 연결되고 지지될 수 있다. 상기 리테이너 링은 충격 어댑터 상에 정합되고 상기 패치를 상기 어플리케이터에 제거가능하게 부착되도록 적합화된다. 상기 리테이너 링 구조물은 내부 링 및 외부 링을 포함할 수 있으며, 이들은 접착성 패치 및 마이크로니들 어레이를 수용하도록 설계된다. 도 5(a)-(e)는 청구된 본 발명의 일 실시양태를 나타내며, 사용자는 상기 리테이너 링에 상기 충격 어플리케이터의 연결을 용이하게 하며, 상기 리테이너 링에는 상기 패치 및 상기 마이크로니들 어레이가 이미 로딩되어 있다. 보여지는 바와 같이, 상기 리테이너 링 및 충격 어플리케이터가 연결되면, 사용자는 어플리케이터 캡을 비틀어 상기 충격 어플리케이터를 잠금해제할 수 있다. 도 5(c)는 상기 사용자가 이후에 상기 어플리케이터를 상기 피부 상에 하방 가압하여, 상기 패치를 디스펜싱(dispense)하고 이를 상기 피부에 적용할 수 있음을 보여준다. 상기 패치는 환자의 피부에 제거가능하게 부착될 것이고, 상기 리테이너 링은 상기 어플리케이터에 부착된 상태로 있다. 도 4(a) 및 4(b)에서 보여진 바와 같이, 상기 리테이너 링은 상기 충격 어플리케이터에 가역적으로 부착되어, 추가적인 패치 어셈블리에 의한 후속적인 투약 경우 동안에 및 잠재적으로 다른 활성 성분 및 질병 상태를 위해 충격 어플리케이터가 재사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 상기 패치 및 어플리케이터는 상기 배합물의 안정성 및 무균성을 확보하는 포장재와 함께 단일 일체형 유닛(single, integrated unit)으로서 공급된다. 사용자는 상기 포장재로부터 상기 시스템을 꺼내고 상기에서 기재한 바와 같이 상기 패치를 적용한다. 사용된 어플리케이터는 이후에 폐기된다. 이 실시양태는 투약당 비용이 다소 더 높지만, 덜 복잡하고, 보다 작고, 보다 경량이며, 사용하기 더 쉬운 시스템을 제공한다.
본 개시내용은 또한 (본원에 설명된 수동적인 손에 의한(manual) 피내 디바이스와 대조적으로) 광범위한 활성 경피 시스템과 함께 사용될 수 있는데, 본 개시내용은 이와 관련하여 어떠한 방식으로도 제한되지 않기 때문이다.
일부 활성 경피 시스템은 전자수송을 이용한다. 예시적인 전자수송 약물 전달 시스템은 미국 특허 제5,147,296호; 제5,080,646호; 제5,169,382호 및 제5,169,383호에 개시되어 있으며, 그의 개시내용은 본원에서 전체적으로 참고문헌으로 포함된다. 널리 사용된 하나의 전기수송 공정인 이온영동은 하전된 이온의 전기적으로 유도된 수송을 포함한다. 하전되지 않은 또는 중성으로 하전된 분자 (예를 들어, 포도당의 경피 샘플링)의 경피 수송에 수반된 또 다른 유형의 전기수송 공정인 전기삼투는 전기장의 영향 하에서 막을 통한 상기 제제와 용매의 이동을 포함한다. 또 다른 유형의 전기수송인 전기천공은 막에 전기 펄스, 고전압 펄스를 적용함으로써 형성된 기공을 통한 제제의 통과를 포함한다. 많은 경우에, 언급된 공정 중 하나보다 많은 공정이 상이한 정도로 동시에 발생할 수 있다. 따라서 "전기수송" 용어는, 상기 제제가 실제로 수송되는 특정 메카니즘(들)에 관계없이, 적어도 하나의 하전된 또는 하전되지 않은 제제 또는 이들의 혼합물의 전기적으로 유도된 또는 증진된 수송을 포함하는 가장 넓은 합리적인 해석으로 본원에서 제공된다.
또한, 화학적 관통 증진, 레이저 어블레이션, 열, 초음파 또는 압전 디바이스를 비제한적으로 포함하는 임의의 다른 수송 증진 방법이 본원의 개시내용과 함께 사용될 수 있다.
IV. 활성 제제 및 생체적합성 코팅
고체 코팅을 형성하기 위해 상기 기재된 마이크로돌기부 부재에 적용되는 코팅 배합물은 액체, 바람직하게는 적어도 1종의 생물학적 활성 제제를 갖는 수성 배합물로 구성되며, 상기 적어도 1종의 생물학적 활성 제제는 생체적합성 담체 내에 용해되거나 또는 상기 담체 내에 현탁될 수 있다. 상기 생물학적 활성 제제는 졸미트립탄, 수마트립탄, 리자트립탄, 나라트립탄, 엘레트립탄, 알모트립탄, 프로바트립탄, 아비트립탄 및 도니트립탄을 포함하는 트립탄, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 단편, 유사체 또는 프로드러그일 수 있다. 바람직하게, 상기 생물학적 활성 제제는 졸미트립탄이다.
약학적으로 허용가능한 염의 예는 비제한적으로 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 펜타노에이트, 헥사노에이트, 헵타노에이트, 레불리네이트, 클로라이드, 브로마이드, 시트레이트, 숙시네이트, 말레에이트, 글리콜레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 3-하이드록시이소부티레이트, 트리카발릴레이트, 말로네이트, 아디페이트, 시트라코네이트, 글루타레이트, 이타코네이트, 메사코네이트, 시트라말레이트, 디메틸올프로피오네이트, 티글레이트, 글리세레이트, 메타크릴레이트, 이소크로토네이트, β-하이드록시부티레이트, 크로토네이트, 엔젤레이트, 하이드라크릴레이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 글루타메이트, 2-하이드록시이소부티레이트, 락테이트, 말레이트, 피루베이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 니트레이트, 포스페이트, 벤젠 설포네이트, 메탄 설포네이트, 설페이트 및 설포네이트를 포함한다.
생물학적 활성 성분 및 부형제의 농도는 마이크로니들 어레이의 기부 상에 코팅 배합물이 위킹(wicking)되는 것을 피하면서, 허용되는 코팅 두께로 활성 성분의 원하는 양을 달성하고, 상기 코팅의 균일성을 유지하고, 안전성을 확보하도록 신중하게 제어되어야한다. 일 실시양태에서, 상기 활성 제제는 코팅 배합물 중에 약 1 % w/w 내지 약 60 % w/w, 바람직하게는 약 15 % 내지 60 %, 또는 더욱 바람직하게는 35 % 내지 45 %의 농도로 존재한다. 상기 배합물은 약 0.1 % w/w 내지 약 20 % w/w의 농도로 산을 더 포함할 수 있다. 이러한 산은 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 말산, 말레산, 아스코르브산, 락트산, 염산으로부터 개별적으로 또는 조합하여 선택될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 상기 코팅 배합물에서, 상기 활성 제제 대 산의 비는 약 1:1, 약 2:1, 약 3:1, 약 4:1 또는 약 5:1이다. 본 개시내용은 약 33 % w/w 졸미트립탄 염기 및 약 11 % w/w 타르타르산을 포함하는 코팅 배합물을 더 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 산은 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 말산 또는 말레산 중 하나이며, 약 0.33 % 내지 10 % w/w, 또는 약 8.33 % 내지 약 16.67 % w/w, 또는 약 13.33 % w/w, 또는 약 15 % w/w, 또는 약 6.67 % w/w의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 상기 코팅 배합물은 45 % w/w의 활성 제제, 15 % w/w의 산 및 40 % w/w의 물을 포함한다.
계면활성제는 상기 코팅 배합물에 포함될 수 있다. 상기 코팅 배합물에 포함시키기에 적합한 계면활성제는 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 계면활성제는 통상적으로 약물 전달을 개선시키기 위해 관통 증진제로서 사용된다. 그러나, 출원인은 계면활성제가 코팅 배합물에서 파형(undulation)을 초래하고, 이는 울퉁불퉁한(uneven) 필름을 나타내며 매우 불리함을 밝혀내었다. 출원인은 청구된 본 발명의 사용, 특히 청구된 졸미트립탄 경피 전달 패치를 통해, 계면활성제 및 기타 관통 증진제의 필요성이 회피될 수 있음을 밝혀내었다. 또한, 출원인은 놀랍게도 마이크로니들 코팅이 위킹을 방지하고, 계면활성제의 부재에도 불구하고, 상기 마이크로니들 어레이의 제조 공정동안에 코팅이 마이크로돌기부에 충분히 부착됨을 밝혀내었다.
산화방지제가 상기 코팅 배합물에 포함될 수 있다. 상기 코팅 배합물에 포함시키기에 적합한 산화방지제는 메티오닌, 아스코르브산 및 EDTA를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
상기 코팅 배합물은 상기 마이크로니들 상에서 건조되기 이전에 상기 배합물을 100 %로 만들기에 충분한 양(qs ad)의 액체, 바람직하게는 물을 더 포함한다. 상기 액체 코팅 배합물의 pH는 약 pH 8 미만일 수 있다. 다른 경우에, 상기 pH는 약 pH 3 내지 7.4, 또는 약 pH 3.5 내지 4.5이다.
본 개시내용에 따른 액체 코팅 배합물의 대표적인 예가 하기 표 1에 기재되어있다. 상기 코팅은 일반적으로 적어도 1종의 산을 함유한다.
표 1. 코팅 배합물
본 개시내용은 수마트립탄 또는 기타 트립탄이 상기에 기재된 바와 유사한 양 또는 비율로 졸미트립탄을 대체할 수 있음을 고려한다.
본 개시내용에 따른 액체 코팅 배합물은 일반적으로 적절한 함량 및 형태로 상기 마이크로니들을 일관되게 코팅하는 능력을 나타내고, 5 % 미만 물, 바람직하게는 3 % 미만을 함유하는 안정한 고체-상태 (건조된) 배합물을 초래한다. 액체 필름 내로 딥핑되는 마이크로돌기부 팁의 깊이를 정확하게 제어하는 조작된 코팅기를 사용하여, 상기 액체 배합물이 상기 마이크로니들 어레이 및 그의 마이크로돌기부 팁에 적용된다. 적합한 코팅 기술의 예가 그 전문이 본원에 참고문헌으로 포함된 미국 특허 제6,855,372호에 기재되어 있다. 따라서, 액체의 점도는 기재된 바와 같이 마이크로돌기부 부재 코팅 공정에서 일정한 역할을 한다. 문헌[Ameri, M.; Fan, SC; Maa, YF (2010); "Parathyroid hormone PTH (1-34) formulation that enables uniform coating on a novel transdermal microprojection delivery system;" Pharmaceutical Research, 27, 303-313]을 참고한다; 또한, 문헌[Ameri M, Wang X, Maa YF (2010); "Effect of irradiation on parathyroid hormone PTH(1-34) coated on a novel transdermal microprojection delivery system to produce a sterile product-adhesive compatibility," Journal of Pharmaceutical Sciences, 99, 2123-34]을 또한 참고한다.
졸미트립탄을 포함하는 코팅 배합물은 대략 500 센티포이즈 (cP) 미만 및 3 cP 초과, 또는 대략 400 cP 미만 및 10 cP 초과, 또는 대략 300 cP 미만 및 50 cP 초과, 또는 250 cP 미만 및 대략 100 cP 초과의 점도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 코팅 이전의 액체 배합물의 점도는 적어도 20 cP 이다. 다른 실시양태에서, 상기 점도는 약 25 cP, 또는 약 30 cP, 또는 약 35 cP, 또는 약 40 cP, 또는 약 45 cP, 또는 약 50 cP, 또는 약 55 cP, 또는 약 60 cP, 또는 약 65 cP, 또는 약 70 cP, 또는 약 75 cP, 또는 약 80 cP, 또는 약 85 cP, 또는 약 90 cP, 또는 약 95 cP, 또는 약 100 cP, 또는 약 150 cP, 또는 약 200 cP, 또는 약 300 cP 또는 약 400 cP, 또는 약 500 cP 이다. 다른 실시양태에서, 상기 점도는 약 25 cP 초과, 또는 약 30 cP 초과, 또는 약 35 cP 초과, 또는 약 40 cP 초과, 또는 약 45 cP 초과, 또는 약 50 cP 초과, 또는 약 55 cP 초과, 또는 약 60 cP 초과, 또는 약 65 cP 초과, 또는 약 70 cP 초과, 또는 약 75 cP 초과, 또는 약 80 cP 초과, 또는 약 85 cP 초과, 또는 약 90 cP 초과, 또는 약 95 cP 초과, 또는 약 100 cP 초과, 또는 약 150 cP 초과, 또는 약 200 cP 초과, 또는 약 300 cP 초과, 또는 약 400 cP 초과, 또는 약 500 cP 미만이다. 바람직한 실시양태에서, 상기 코팅 배합물의 점도는 약 80 cP 초과 및 약 350 cP 미만이다; 또 다른 바람직한 실시양태에서, 상기 점도는 약 100 cP 초과 및 약 350 cP 미만이다; 그리고, 또 다른 바람직한 실시양태에서, 상기 점도는 약 100 cP 초과 및 약 250 cP 미만이다.
상기 코팅 배합물이 상기 마이크로돌기부에 적용되면, 상기 마이크로돌기부 표면으로부터 측정될 때 상기 코팅 배합물이 약 10 내지 약 400 마이크론, 또는 약 30 내지 약 300 마이크론, 또는 약 100 마이크론 내지 약 175 마이크론, 또는 약 115 내지 약 150 마이크론, 또는 약 135 마이크론의 평균 두께를 가질 수 있다. 상기 코팅 배합물은 상기 마이크로돌기부를 덮는 균일한 두께를 갖는 것이 바람직하지만, 제조 공정의 결과로서 상기 배합물이 약간 달라질 수 있다. 도 31에서 보여진 바와 같이, 상기 마이크로돌기부는 각질층을 관통하기 때문에 일반적으로 균일하게 코팅된다. 일부 실시양태에서, 상기 마이크로돌기부는 상기 팁으로부터 상기 기부까지 전체 거리로 코팅되지 않고; 대신에, 상기 코팅은 상기 팁으로부터 상기 기부까지 측정된 마이크로돌기부의 길이의 일부인, 상기 마이크로돌기부의 길이의 적어도 약 10 % 내지 약 80 %, 또는 20 % 내지 약 70 %, 또는 약 30 % 내지 약 60 %, 또는 약 40 % 내지 약 50 %를 덮는다.
상기 액체 코팅 배합물은 어레이 당 약 0.1 mg 내지 10 mg의 양으로 상기 활성 제제의 투약량을 전달하도록 마이크로돌기부의 어레이에 적용된다. 졸미트립탄의 경우, 상기 투약량은 (패치 또는 기타 형태를 통해) 어레이당 각질층에 전달되는 약 0.25 mg 내지 약 10 mg, 또는 약 1 mg 이상, 또는 약 1.9 mg 이상, 또는 약 2 mg 이상, 또는 약 3 mg 이상, 또는 약 3.8 mg 이상, 또는 약 4 mg 이상, 또는 약 5 mg 이상이다. 일 실시양태에서, 코팅 배합물에 함유된 졸미트립탄의 양은 1 내지 1000 ㎍ 또는 10 내지 100 ㎍ 이다. 일 실시양태에서, 상기 어레이 크기는 약 3.8 mg 졸미트립탄의 투약량을 포함하는 약 5.5 ㎠이거나, 또는 상기 어레이 크기는 약 3.8 mg의 투약량을 포함하는 약 3 ㎠이거나, 또는 상기 어레이 크기는 약 1.9 mg의 투약량을 포함하는 약 3 ㎠이다. 마이크로돌기부당 졸미트립탄 또는 유사 활성 제제의 양은 약 0.001 내지 약 1000 ㎍, 또는 약 0.01 내지 약 100 ㎍, 또는 약 0.1 내지 약 10 ㎍, 또는 약 0.5 내지 약 2 ㎍의 범위일 수 있다. 일 실시양태에서, 마이크로돌기부당 졸미트립탄 또는 유사 활성 제제의 양은 약 1 ㎍이다. 상기 마이크로돌기부 형상 및 크기는 약물 로딩 수용능 및 약물 전달의 효과에 유의미한 영향을 갖는다.
중요하게, 본 개시내용의 배합물은 상기 활성 제제가 혈류로 흡수되는 것을 용이하게 하기 위해 관통 증진제에 그다지 의존하지 않는다. Azone® 및 지방산과 같은 관통 증진제는 종종 피부 자극을 유발하며 기타 단점을 갖는다. 따라서, 본 개시내용의 시스템은 관통 증진제를 완전히 갖지 않거나 또는 실질적으로 갖지 않는다. 다른 실시양태에서, 15 % w/w 미만의 관통 증진제가 존재하거나, 또는 10 % w/w 미만, 또는 5 % w/w 미만, 또는 2.5 % w/w 미만, 또는 1 % w/w 미만이 건조된 배합물에 존재한다.
상기 생물학적 활성 제제 배합물은 일반적으로 미국 출원 공개 제2002/0128599호에 기재된 바와 같이 마이크로돌기부 상의 코팅 배합물을 건조시킴으로써 고체 코팅으로서 제조된다. 상기 코팅 배합물은 일반적으로 수성 배합물이다. 건조 공정동안, 물을 포함한 모든 휘발물이 대부분 제거된다; 그러나, 최종 고체 코팅은 여전히 약 1 % w/w 물, 또는 약 2 % w/w 물, 또는 약 3 % w/w 물, 또는 약 4 % w/w 물, 또는 약 5 % w/w 물을 함유할 수 있다. 상기 배합물에 존재하는 산소 및/또는 수분 함량은 건조 불활성 분위기 및/또는 부분 진공을 이용함으로써 감소된다. 마이크로돌기부 어레이상의 고체 코팅에서, 상기 약물은 단위 투약량당 약 10 mg 미만 또는 약 4 mg 미만 또는 약 3 mg 미만 또는 약 2 mg 미만 또는 약 1 mg 미만의 양으로 존재할 수 있다. 부형제를 첨가하면, 고체 코팅의 총 질량은 단위 투약량당 약 15 mg 미만일 수 있다.
상기 마이크로돌출부 부재는 일반적으로 일회용 중합체 리테이너 링에 부착되는 접착성 배면 상에 존재한다. 이 어셈블리는 파우치 또는 중합체 하우징 내에 개별적으로 포장된다. 상기 어셈블리 외에, 이 포장물은 적어도 3 mL의 부피에 해당하는 무용 부피(dead volume)를 포함한다. 이 큰 부피 (코팅 부피와 비교할 때)는 물에 대하여 부분적인 개수부(sink)로서 작용한다. 예를 들어, 20 ℃에서, 증기압의 결과로서 3 mL 분위기 중에 존재하는 물의 양은 포화시 약 0.05 mg이고, 이는 전형적으로 건조 후 고체 코팅에 존재하는 잔류 수분의 양이다. 그러므로, 건조 불활성 분위기 및/또는 부분 진공에서의 보관은 코팅의 수분 함량을 더 감소시켜, 안정성을 향상시킬 것이다.
본 개시내용에 따르면, 상기 코팅은 다양한 공지된 방법에 의해 상기 마이크로돌기부에 적용될 수 있다. 예를 들어, 상기 코팅은 마이크로돌기부 부재 또는 마이크로돌기부 중 피부를 관통하는 부분 (예를 들어, 팁)에만 적용될 수 있다. 이후, 상기 코팅이 건조되어 고체 코팅을 형성한다. 이러한 코팅 방법 하나는 딥-코팅을 포함한다. 딥-코팅은 상기 마이크로돌기부를 코팅 용액에 부분적으로 또는 완전히 침지(immerse)시켜 상기 마이크로돌기부를 코팅하는 방법으로서 기재될 수 있다. 부분 침지 기술을 사용함으로써, 마이크로돌기부의 팁에만 코팅을 제한할 수 있다.
추가적인 코팅 방법은 롤러 코팅을 포함하며, 이는 유사하게 코팅을 상기 마이크로돌기부의 팁으로 제한하는 롤러 코팅 메커니즘을 이용한다. 상기 롤러 코팅 방법은 미국 특허공개 제2002/0132054호에 개시되어 있다. 본원에서 상세하게 논의되는 바와 같이, 상기 개시된 롤러 코팅 방법은 피부를 뚫는 동안에 상기 마이크로돌기부로부터 쉽게 제거되지 않는 매끄러운 코팅을 제공한다.
본 발명의 범위 내에서 사용될 수 있는 추가적인 코팅 방법은 스프레이 코팅을 포함한다. 스프레이 코팅은 상기 코팅 조성물의 에어로졸 현탁액의 형성을 포함할 수 있다. 일 실시양태에서, 약 10 내지 200 피코리터의 액적 크기를 갖는 에어로졸 현탁액이 상기 마이크로돌기부 상에 분무되고, 이후에 건조된다.
상기 마이크로돌기부를 코팅하기 위해 패턴 코팅이 또한 이용될 수 있다. 상기 패턴 코팅은 침착된 액체를 상기 마이크로돌기부 표면 상에 위치시키기 위해 디스펜싱(dispensing) 시스템을 사용하여 적용될 수 있다. 상기 침착된 액체의 양은 바람직하게는 0.1 내지 20 나노리터/마이크로돌기부의 범위이다. 적합한 정밀-계량된 액체 디스펜서의 예가 미국 특허 제5,916,524호; 제5,743,960호; 제5,741,554호; 및 제5,738,728호에 개시되어 있으며, 이는 본원에서 참고문헌으로 완전히 포함된다.
마이크로돌기부 코팅 배합물 또는 용액은 또한 공지된 솔레노이드 밸브 디스펜서, 선택적인 유체 동력 수단, 및 일반적으로 전기장을 사용하여 제어되는 위치결정 수단을 사용하는 잉크젯 기술을 사용하여 적용될 수 있다. 인쇄 산업의 기타 액체 디스펜싱 기술 또는 당업계에 공지된 유사한 액체 디스펜싱 기술이 본 발명의 패턴 코팅을 적용하기 위해 사용될 수 있다.
본 개시내용의 일 실시양태에서, 졸미트립탄을 포함하는 건조된 코팅 배합물의 두께는 마이크로돌기부 표면으로부터 측정시 약 10 내지 100 마이크론, 또는 약 20 내지 80 마이크론, 또는 약 30 내지 60 마이크론, 또는 약 40 내지 50 마이크론 범위이다. 목적하는 코팅 두께는 필요한 투약량 및 따라서 상기 투약량을 전달하는데 필요한 코팅 두께, 시트의 단위 면적당 마이크로돌기부의 밀도, 상기 코팅 조성물의 점도, 용해도 및 농도, 및 선택된 코팅 방법을 비롯한 여러 요인에 따라 좌우된다. 마이크로돌기부에 적용된 코팅의 두께는 또한 졸미트립탄의 안정성을 최적화하도록 적합화될 수 있다. 상기 코팅 배합물의 필요한 용해도 및 점도 특징, 또는 건조된 코팅의 물리적 일체성에 악영향을 끼치지 않는 한, 공지된 배합물 아쥬반트(adjuvant)가 상기 코팅 배합물에 또한 첨가될 수 있다.
상기 코팅은 상기 마이크로니들에 적용되며, 이는 마이크로니들 어레이의 기부 또는 가지부로부터 돌출된다. 상기 코팅은 상기 마이크로니들의 팁에 적용되며, 상기 마이크로니들 및 상기 마이크로니들 어레이의 표면을 덮으려는 것이 아니다. 이는 경피 패치당 약물의 양을 감소시키며, 시스템에서 잔류 약물의 양이 최소화되어야 함을 시사하는, 경피 전달 시스템 상의 잔류 약물의 위험에 대한 FDA 지침을 비추어볼 때 유리하다. 문헌[FDA Guidance for Industry, Residual Drug in Transdermal and Related Drug Delivery Systems (August 2011)]을 참고한다. 출원인의 전략은 코팅을 위해 과량의 약물을 사용하지 않고 단위 면적당 피부로의 약물 방출을 최대화하는 것이었다.
코팅이 적용된 후에, 상기 코팅 배합물은 다양한 수단에 의해 상기 마이크로돌기부 상에서 건조된다. 코팅된 마이크로돌기부 부재는 주위 공간 조건에서 건조될 수 있다. 그러나, 상기 코팅 배합물을 상기 마이크로돌기부 상에서 건조시키기 위해 다양한 온도 및 습도 수준이 사용될 수 있다. 추가적으로, 상기 코팅된 부재는 가열되거나, 진공 하에서 또는 건조제 상에서 보관되거나, 동결 건조(lyophilized)되거나, 냉동-건조(freeze dried)될 수 있거나, 또는 상기 코팅으로부터 잔류 수분을 제거하기 위해 유사한 기술이 이용될 수 있다.
약물 배합물 저장소 (2 mL 부피)에서 50 rpm으로 회전하는 롤러 드럼을 사용하여 주위 온도에서 코팅이 수행되어, 약 270 ㎛ 두께의 제어된 두께를 갖는 필름을 생성하였다. 코팅 공정에 대한 추가적인 정보는 미국 특허 제6,855,372호에서 찾을 수 있으며, 상기 문헌은 본원에서 전체적으로 참고문헌으로 포함된다. 마이크로돌기부 어레이는 상기 약물 필름에 딥핑되고, 코팅의 양은 상기 약물 필름을 통과하는 딥핑(통과(pass))의 수에 의해 제어된다.
건조 공정동안, 제어된 일관된 두께로 상기 마이크로돌기부에 균일한 코팅을 형성하는 것과 관련하여 문제가 있을 수 있다. "방울방울떨어짐 (dripping)" 또는 "눈물방울 (teardrop)" 형성으로 불리우는, 경피 패치 코팅에서 하나의 종래의 문제는, 코팅물이 건조되고 상기 코팅물이 마이크로돌기부의 말단에서 "눈물방울" 형상으로 축적될 때에 발생한다. 이 눈물방울 형상은 상기 마이크로니들의 날카로운 끝을 무디게 할 수 있으며, 관통의 효과 및 균일성에 영향을 줄 수 있다. 마이크로돌기부 상의 배합물의 울퉁불퉁한 층은 불균일하고 때로는 부적절한 약물 전달을 초래한다. 또한, 건조 공정에서의 문제는 배합물 코팅의 품질 제어 문제를 야기한다. 바람직한 액체 코팅 배합물은 졸미트립탄을 30 % w/w 내지 약 60 % w/w, 바람직하게는 약 40 % w/w 내지 약 50 % w/w, 더욱 바람직하게는 약 45 % w/w의 양으로, 및 타르타르산을 약 5 % w/w 내지 약 25 % w/w, 바람직하게는 약 10 % w/w 내지 약 20 % w/w, 더욱 바람직하게는 약 15 % w/w의 양으로 액체 담체, 바람직하게는 물, 더욱 바람직하게는 탈이온수 중에 포함한다. 이들 액체 코팅 배합물을 사용하여, 출원인은 놀랍게도 약 150 cP 내지 약 350 cP, 바람직하게는 약 200 cP 내지 약 300 cP, 더욱 바람직하게는 약 250 센티포이즈의 점도, 및 약 50 mNm-1 내지 약 72 mNm-1, 바람직하게는 약 55 mNm-1 내지 약 65 mNm-1, 더욱 바람직하게는 약 62.5 mNm-1의 표면 장력을 유지하는 것이 방울방울떨어짐을 피하기 위해 요구됨을 밝혀냈다. 눈물방울 형성은, 마이크로돌기부의 액체 코팅 배합물 내로의 각 딥핑이 액체 코팅 배합물의 충분한 부피를 픽업하도록 하여 최소 횟수의 딥핑에 의해 목적하는 약물 투약량을 달성하게 함으로써 방지될 수 있었다. 코팅 용액의 점도 및 표면 장력이 충분히 높을 때, 코팅된 액체는 딥핑 이후 및 건조 이전에 신속하게 방울방울떨어지거나 눈물방울 형상을 형성하지 않는다.
편두통 또는 군발성 두통의 치료를 위해 졸미트립탄의 치료적 농도를 신속하게 달성하는 방법에서 졸미트립탄의 전달과 관련하여 본원에 기재된 생성물 및 방법은 수마트립탄, 리자트립탄, 나라트립탄, 엘레트립탄, 알모트립탄, 프로바트립탄, 아비트립탄 및 도니트립탄을 포함한 기타 트립탄에 적용될 수 있다.
일 측면에서, 졸미트립탄의 투여 경로는 근육내, 피내(intracutaneously), 피하, 비강내, 경구 흡입, 경피, 협측, 폐 또는 설하이다. 예를 들어, 근육내 또는 피하 전달을 위해 설계된 배합물은 1 mL의 0.9 % w/v 식염수 중 1 mg의 졸미트립탄 (염기) 및 0.3 mg의 타르타르산을 함유할 것이다. 또한, 폐 전달을 위해 설계된 배합물은 물에 용해 또는 현탁된 졸미트립탄 염 또는 흡입 전달을 위해 밀링(milling), 초임계 유체 공정, 분무 건조 또는 분무 냉동건조를 사용하여 생성된 졸미트립탄 분말의 형태일 것이며, 졸미트립탄의 상당 부분이 폐에 확실히 침착될 수 있도록 약 0.5 내지 5.8 ㎛ 질량 공기역학적 중간 직경 (MMAD)의 제어된 입자 크기를 갖는 호흡가능한 입자를 생성시킬 것이다. 졸미트립탄 분말을 생성시키는 공정은 분말 저장소로부터 계량하거나 또는 건조 분말 흡입기 (DPI) 형태로 예비계량함으로써 직접 사용될 수 있거나, 또는 상기 미립자는 계량된 투약 흡입기 (MDI) 형태로 약학적으로 허용가능한 추진제와 같은 현탁 매질, 예를 들어 하이드로플루오르알칸(1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판, 및 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 및 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되거나 또는 이들의 혼합물) 내에 직접 현탁/분산될 수 있다. 생성된 입자는 졸미트립탄 분말을 발생시키는 공정에 따라 결정질일 수 있거나 또는 비정질일 수 있다. 일 측면에서, 상기 졸미트립탄 투약량은 편두통 또는 군발성 두통의 발병시에 투여되는 0.5 내지 4 mg의 범위이다.
V. 포장, 멸균
건식 코팅된 배합물의 개선된 물리적 안정성은 치료제 자체의 증가된 보관 또는 유통(shelf) 기한의 이점을 제공할 뿐만 아니라, 일단 본 발명의 배합과 전달을 위한 조성물 및 방법에 따라 일단 안정화되면 상기 치료제는 가능한 배합물의 보다 큰 범위에서, 그리고, 보다 다양한 치료제 전달 수단과 함께 유용하게 되므로 효능을 증진시킨다.
본 개시내용은 건조 불활성 분위기에서 활성 제제 배합물이 제조 및/또는 포장되어 산소 및/또는 물에 의한 열화가 최소화 및/또는 제어되는 것인 활성 제제 배합물을 포함한다. 상기 배합물은, 선택적으로는 호일 층을 포함하는 챔버 또는 포장물에서, 건조제의 존재하에 건조 불활성 분위기에서 함유될 수 있다.
상기 건조제는 당업자에게 공지된 임의의 것일 수 있다. 일부 종래의 건조제는 분자체(molecular sieve), 산화 칼슘, 점토 건조제, 황산 칼슘 및 실리카 겔을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 상기 건조제는 호일 층을 포함하는 포장물에서 불활성 분위기의 존재하에 생물학적 활성 제제-함유 배합물과 함께 위치할 수 있는 것일 수 있다.
또 다른 측면에서, 상기 활성 제제 배합물은, 상기 배합물이 상기 마이크로돌기부 어레이 전달 디바이스 상에 코팅된 후에 호일 층을 포함하는 챔버에서 포장된다. 이 실시양태에서, 건조제는 상기 챔버 내에 함유되고, 바람직하게는 호일 층을 포함하는 챔버 뚜껑에 부착되고, 전달 디바이스-함유 호일 챔버가 상기 호일 뚜껑으로 밀봉되기 이전에 상기 챔버는 건조 질소 또는 기타 불활성 가스, 예컨대, 희가스(noble gas)에 의해 퍼징된다. 건조 불활성 분위기를 형성하기 위해 임의의 적합한 불활성 가스가 본원에서 사용될 수 있다.
일 실시양태에서, 피내 전달에 적합한 졸미트립탄의 배합 및 전달을 위한 조성물 및 방법은 패치 어셈블리를 이용한다. 이 패치 어셈블리는 건조 불활성 분위기에서 그리고 건조제의 존재하에 제조 및/또는 포장된다. 일 실시양태에서, 상기 패치 어셈블리는 건조 불활성 분위기에서 제조되고/되거나 호일 층을 포함하고 건조 불활성 분위기 및 건조제를 갖는 챔버에서 포장된다. 일 실시양태에서, 상기 패치 어셈블리는 부분 진공에서 제조되고/되거나 포장된다. 일 실시양태에서, 상기 패치 어셈블리는 건조 불활성 분위기 및 부분 진공에서 제조되고/되거나 포장된다. 일 실시양태에서, 패치 어셈블리는 부분 진공 하에서 건조 불활성 분위기에서 제조되고/되거나 호일 층을 포함하고 건조 불활성 분위기, 부분 진공 및 건조제를 갖는 챔버에서 포장된다.
일반적으로, 본 발명의 언급된 실시양태에서, 상기 불활성 분위기는 본질적으로 0(zero)의 수분 함량을 가져야 한다. 예를 들어, 본질적으로 0의 수분 함량을 갖는 질소 가스 (건조 질소 가스)는 액체 질소의 전기적 제어 비등에 의해 제조될 수 있다. 퍼징 시스템이 또한 사용되어, 수분 또는 산소 함량을 감소시킬 수 있다. 부분 진공의 범위는 약 0.01 내지 약 0.3 분위기이다.
이 실시양태의 측면에서, 상기 졸미트립탄은 생체적합성 담체를 더 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 졸미트립탄을 전달하도록 적합화된 피내 전달 시스템으로서, (a) 환자의 각질층을 뚫도록 적합화된 복수의 마이크로돌기부를 포함하는 마이크로돌기부 부재; (b) 졸미트립탄으로 구성된 하이드로겔 배합물로서, 상기 하이드로 겔 배합물이 상기 마이크로돌기부 부재와 연통되는 것인 하이드로겔 배합물; 및 (c) 불활성 기체에 의해 퍼징되고 상기 마이크로돌기부 부재 주위에서 밀봉된 환경 조건을 제어하도록 적합화된 포장재로서, 상기 밀봉된 포장물은 방사선에 노출되어 상기 마이크로돌기부 부재를 멸균시키는 것인 포장재를 포함하는 피내 전달 시스템이 있다.
또 다른 실시양태에서, 졸미트립탄을 전달하도록 적합화된 피내 전달 시스템으로서, (a) 환자의 각질층을 뚫도록 적합화된 복수의 마이크로돌기부를 포함하는 마이크로돌기부 부재; (b) 상기 마이크로돌기부 부재에 근접하게 배치된 고체 필름으로서, 상기 고체 필름은 졸미트립탄, 중합체 물질, 가소제, 계면활성제 및 휘발성 용매를 포함하는 액체 배합물을 캐스팅함으로써 제조된 것인 고체 필름; 및 (c) 불활성 기체로 퍼징되고 상기 마이크로돌기부 부재 주위에서 밀봉된 환경 조건을 제어하도록 적합화된 포장재로서, 상기 밀봉된 포장물은 방사선에 노출되어 상기 마이크로돌기부 부재를 멸균시키는 것인 포장재를 포함하는 피내 전달 시스템이 있다.
본 개시내용은 또한 졸미트립탄을 전달하도록 적합화된 패치 어셈블리를 말단 멸균시키는 방법에 관한 것으로, (a) 마이크로돌기부 부재 상에 배치된 졸미트립탄을 포함하는 생체적합성 코팅을 갖는, 환자의 각질층을 뚫도록 적합화된 복수의 마이크로돌기부를 갖는 마이크로돌기부 부재를 제공하는 단계; 및 (b) 감마 방사선 및 e-빔으로 이루어진 군으로부터 선택된 방사선에 상기 마이크로돌기부 부재를 노출시키되, 상기 방사선은 목적하는 무균 보증 수준에 도달하기에 충분한 것인 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 이러한 무균 보증 수준은 10-6 또는 10- 5 일 수 있다. 상기 방법은 불활성 기체로 퍼징된 포장재 내부에 건조제와 함께 마이크로돌기부 부재를 밀봉시키는 단계 및 포장된 마이크로돌기부 부재를, 감마 방사선 및 e-빔 방사선으로 이루어진 군으로부터 선택된 방사선에 노출시키되, 상기 방사선은 목적하는 무균 보증 수준에 도달하기에 충분한 것인 단계를 더 포함할 수 있다.
이 실시양태의 측면에서, 상기 방법은 접착성 배면에 부착된 마이크로돌기부 부재로 구성된 패치를, 미리-건조된 리테이너 링 상에 장착하여 패치 어셈블리를 형성하는 단계, 및 후속적으로 포장재 내에 상기 마이크로돌기부 부재를 밀봉하는 단계를 더 포함한다. 이 실시양태의 측면에서, 상기 시스템은 상기 패치 어셈블리와 함께, 포장재 내부에 밀봉된 건조제를 더 포함하고/하거나, 상기 포장재는 질소로 퍼징되고/되거나 상기 포장재는 호일 층으로 구성된 파우치를 포함한다. 바람직하게, 상기 호일 층은 알루미늄을 포함한다.
상기 마이크로돌기부 부재를 방사선에 노출시키는 단계는 대략 -78.5 내지 25 ℃에서 일어날 수 있거나, 또는 상기 부재는 주위 온도에서 방사선에 노출될 수 있다. 상기 방사선은 대략 5 내지 50 kGy, 또는 대략 10 내지 30 kGy, 또는 대략 15 내지 25 kGy, 또는 대략 21 kGy, 또는 대략 7 kGy 범위일 수 있다. 이 실시양태의 일 측면에서, 상기 방사선은 적어도 대략 3.0 kGy/hr의 속도로 상기 마이크로돌기부 부재에 전달된다.
본원에 기재된 바와 같이, 출원인은 본 개시내용의 마이크로니들 부재 상에 코팅될 때 상기 기재된 바와 같이 방사선에 노출된 후에 적어도 6 개월, 또는 적어도 9 개월, 또는 적어도 12 개월, 또는 적어도 18 개월, 또는 적어도 24 개월동안 안정하고 그의 비정질 특징을 유지하는 졸미트립탄 배합물을 개발하였다.
일 실시양태에서, 상기 마이크로니들 상의 건조된 졸미트립탄 배합물은 적어도 6 개월동안 초기 순도의 대략 100 %, 또는 초기 순도의 대략 99 %, 또는 초기 순도의 대략 98 %, 또는 초기 순도의 대략 97 %, 또는 초기 순도의 대략 96 %, 또는 초기 순도의 대략 95 %, 또는 초기 순도의 대략 90 %를 유지한다. 다른 측면에서, 이러한 순도는 포장 후에 적어도 9 개월, 또는 적어도 12 개월, 또는 적어도 18 개월, 또는 적어도 24 개월동안 유지된다. 추가적인 실시양태에서, 상기 마이크로니들 상의 졸미트립탄 코팅은 이 단락에 기재된 바와 같이 그의 순도를 유지하고, 또한 포장 이후에 적어도 6 개월, 또는 적어도 9 개월, 또는 적어도 12 개월, 또는 적어도 18 개월, 또는 적어도 24 개월동안 그의 비정질 특징을 실질적으로 유지한다.
일 실시양태에서, 졸미트립탄을 전달하도록 적합화된 피내 전달 시스템을 위한 패치 어셈블리를 제조하는 방법은 하기 단계를 포함한다: 마이크로니들 부재 상에 배치된 생체적합성 코팅을 갖는, 환자의 각질층을 관통하거나 또는 뚫도록 적합화된 복수의 마이크로니들을 갖는 마이크로니들 부재를 제공하되, 상기 코팅은 졸미트립탄을 갖는 코팅 배합물로부터 형성되고 그 위에 배치되는 것인 단계; 질소로 퍼징되고 상기 마이크로니들을 둘러싼 분위기 조건을 제어하도록 적합화된 포장재 내부에 건조제와 함께 마이크로니들 부재를 밀봉하는 단계; 및 상기 마이크로니들 부재를, 감마 방사선, e-빔 및 x-선으로 이루어진 군으로부터 선택된 방사선에 노출시키되, 상기 방사선은 목적하는 무균 보증 수준에 도달하기에 충분한 것인 단계.
본 발명의 또 다른 실시양태에 따르면, 안정한 생물학적 활성 제제 배합물을 전달하는 방법은 다음 단계를 포함한다: (i) 복수의 마이크로돌기부를 갖는 마이크로돌기부 부재를 제공하는 단계, (ii) 생물학적 활성 제제의 안정화된 배합물을 제공하는 단계; (iii) 안정화된 생물학적 활성 제제의 제제를 포함하는 생체적합성 코팅 배합물을 형성하는 단계, (iv) 상기 마이크로돌기부 부재를 상기 생체적합성 코팅 배합물로 코팅하여, 생체적합성 코팅을 형성하는 단계; (v) 건조에 의해 상기 생체적합성 코팅을 안정화시키는 단계; 및 (vi) 코팅된 마이크로돌기부 부재를 대상체의 피부에 적용하는 단계.
추가적으로, 상기 제제의 최적의 안정성 및 유통 기한은, 고체이고 실질적으로 건조한 생체적합성 코팅에 의해 달성된다. 그러나, 코팅의 용해 및 제제 방출의 동역학은 다수의 요인에 따라 현저히 달라질 수 있다. 보관 안정성인 것에 추가하여, 상기 생체적합성 코팅은 상기 치료제의 목적하는 방출을 허용해야 함이 이해될 것이다.
졸미트립탄을 전달하도록 적합화된 경피 디바이스를 말단 멸균하는 방법으로서, 마이크로돌기부 부재 상에 배치된 생체적합성 코팅을 갖는, 환자의 각질층을 관통하거나 뚫도록 적합화된 복수의 마이크로돌기부를 갖는 마이크로돌기부 부재를 제공하되, 상기 코팅이 적어도 1종의 트립탄, 바람직하게는 졸미트립탄을 갖는 코팅 배합물으로부터 형성되어 그 위에 배치되어 있는 것인 단계; 및 상기 마이크로돌기부 부재를, 감마 방사선 및 e-빔으로 이루어진 군으로부터 선택된 방사선에 노출시키되, 상기 방사선은 목적하는 무균 보증 수준에 도달하기에 충분한 것인 단계를 포함하는 방법이 본원에 포함된다. 이 방법의 추가적인 측면은 상기 마이크로돌기부 부재를 둘러싸는 분위기 조건을 제어하도록 적합화된 포장재 내부에 상기 마이크로돌기부 부재를 밀봉하는 추가적인 단계를 포함한다. 일 측면에서, 상기 포장재는 호일 파우치를 포함한다. 이 방법의 추가적인 측면은 상기 포장재 내부에서 건조제를 밀봉하는 추가적인 단계를 포함한다. 또한, 상기 방법은 상기 포장재 내에 상기 마이크로돌기부 부재를 밀봉하기 이전에 미리-건조된 리테이너 링 상에 마이크로돌기부 부재를 장착하는 단계를 포함한다. 이 방법의 추가적인 측면은 상기 포장재를 밀봉하기 이전에 불활성 가스로 상기 포장재를 퍼징하는 단계를 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 불활성 가스는 질소를 포함한다.
VI.
생체내
약동학 (PK)
본 발명의 피내/경피 시스템은 동일한 약물의 경구 투약량과 비교할 때 보다 적은 전체 약물 노출에서 혈류에 보다 신속하게 혈청 농도를 제공한다. 예를 들어, 본 개시내용의 시스템을 통해 전달되는 피내 투여된 졸미트립탄의 흡수는 50 mg/mL 미만의 Cmax를 초래하고 Tmax는 약 2 분 내지 30 분이다. 또 다른 실시양태에서, 처음 2 시간동안의 혈장 졸미트립탄 AUC는 경구 투여 이후에 보여지는 것보다 더 크지만, 상기 혈장 졸미트립탄 AUC(0-24 hr)는 경구 투여 이후에 보여지는 것보다 더 적다.
또 다른 측면에서, 상기 졸미트립탄의 흡수는 최대 혈장 졸미트립탄의 증가를 초래하지만, N-데스메틸 졸미트립탄 생성 (AUC0 - 24hr)은 감소되고, 그에 의해 대사 산물 축적 가능성을 더 낮게 갖는다. 졸미트립탄을 포함한 트립탄의 피내 투여는 경구 투여에서 발견되는 간에서의 첫 번째 통과 대사를 방지하여, 더 높은 생체이용률을 초래한다. 특히, 대사가 유의미하게 감소하여, 경구 제품에서 보여지는 것보다 적용후 시점 (예를 들어, 1.5 시간, 2 시간, 5 시간, 10 시간)에서 N-데스메틸 졸미트립탄의 혈청 농도를 적어도 약 20 % 이상 감소시킨다. 또한, 졸미트립탄 혈장 수준이 증가될 수 있지만, 졸미트립탄의 필적하는 투약량의 경구 투여시에 생성되는 것에 비해 N-데스메틸 졸미트립탄 생성이 감소된다. 따라서, 대사산물의 축적 가능성이 더 낮다. 그러나, N-데스메틸 졸미트립탄이 졸미트립탄보다 표적 부위에서 더 활성이기 때문에, 본 발명은 아래에 상세히 기재된 바와 같이 편두통 또는 군발성 두통의 치료에 있어서 놀랍게 효과적이다. 또한, 졸미트립탄의 겉보기 반감기는 경구 투여와 비교시에 감소되어, 부작용의 지속시간이 감소될 수 있다.
또 다른 측면에서, N-데스메틸 졸미트립탄의 혈장 농도는 적용 후 약 15 분후에 약 0.05 내지 0.9 ng/ml, 또는 약 30 분 후에 약 0.1 내지 1.4 ng/ml, 또는 약 1시간 후에 약 0.1 내지 1.6 ng/ml, 또는 약 1.5 시간 후에 약 0.1 내지 1.4 ng/ml, 또는 약 2 시간 후에 약 0.1 내지 1.3 ng/ml, 또는 5 시간 후에 약 0.7 ng/ml 미만, 또는 10 시간 후에 약 0.2 ng/ml 미만이다.
또한, 피내 전달된 생체적합성 코팅은 약 0.2 내지 10 mg, 바람직하게는 1 내지 5 mg, 더욱 바람직하게는 약 1.9 또는 3.8 mg 범위의 졸미트립탄의 투약량을 포함하며, 상기 졸미트립탄의 피내 전달은 1 회 적용 또는 2 회 적용 후에 적어도 2 ng/mL의 졸미트립탄, 적어도 3.6 ng/mL의 졸미트립탄, 적어도 4 ng/mL의 졸미트립탄, 적어도 6 ng/mL의 졸미트립탄, 적어도 9 ng/mL의 졸미트립탄, 적어도 10 ng/mL의 졸미트립탄, 적어도 12 ng/mL의 졸미트립탄, 적어도 14 ng/mL의 졸미트립탄, 적어도 16 ng/mL의 졸미트립탄, 적어도 18 ng/mL의 졸미트립탄, 적어도 20 ng/mL의 졸미트립탄, 적어도 25 ng/mL의 졸미트립탄, 적어도 30 ng/mL의 졸미트립탄, 적어도 40 ng/mL의 졸미트립탄, 적어도 45 ng/mL의 졸미트립탄, 적어도 50 ng/mL의 졸미트립탄, 50 ng/mL 미만의 졸미트립탄, 적어도 55 ng/mL의 졸미트립탄, 적어도 60 ng/mL의 졸미트립탄 또는 적어도 65 ng/mL의 졸미트립탄의 혈장 Cmax를 초래한다.
또한, 상기 졸미트립탄의 피내 전달은 1 분 이하, 2 분 이하, 3 분 이하, 4 분 이하, 5 분 이하, 8 분 이하, 10 분 이하, 12 분 이하, 15 분 이하, 20 분 이하, 30 분 이하, 35 분 이하, 40 분 이하, 45 분 이하, 45 분 이하, 50 분 이하, 55 분 이하의 혈장 Tmax를 초래하며, 2 분 내지 30 분이고, 1 회 적용 이후에 60 분 이하이다.
일 실시양태에서, 본 발명 시스템을 통해 피내 투여되는 졸미트립탄의 Tmax는 종래의 방출 경구 졸미트립탄 정제 이전의 약 2 시간 이상, 또는 이러한 정제 이전의 약 1.8 시간 이상, 또는 이러한 정제 이전의 약 1.6 시간 이상, 또는 이러한 정제 이전의 약 1.4 시간 이상, 또는 이러한 정제 이전의 1.2 시간 이상, 또는 이러한 정제 이전의 약 1.0 시간 이상, 또는 이러한 정제 이전의 약 0.8 시간 이상, 또는 이러한 정제 이전의 약 0.6 시간 이상, 또는 이러한 정제 이전의 약 0.4 시간 이상, 또는 이러한 정제 이전의 약 0.2 시간 이상에서 일어난다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명 시스템을 통해 피내 투여되는 졸미트립탄의 Tmax는 ZOMIG® (졸미트립탄) 경구 붕해성 정제 이전의 약 3 시간 이상, 또는 이러한 정제 이전의 약 2.5 시간 이상, 또는 이러한 정제 이전의 약 2.0 시간 이상, 또는 이러한 정제 이전의 약 1.5 시간 이상, 또는 이러한 정제 이전의 약 1.0 시간 이상, 또는 이러한 정제 이전의 약 0.5 시간에서 일어난다.
추가적인 실시양태에서, 본 발명 시스템을 통해 피내 투여되는 졸미트립탄의 Tmax는 졸미트립탄 비강 스프레이 이전의 약 3 시간 이상, 또는 이러한 스프레이 이전의 약 2.5 시간 이상, 또는 이러한 스프레이 이전의 약 2.0 시간 이상, 또는 이러한 스프레이 이전의 약 1.5 시간 이상, 또는 이러한 스프레이 이전의 약 1.0 시간 이상, 또는 이러한 스프레이 이전의 약 0.5 시간 이상에서 일어난다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명 시스템을 통해 피내 투여되는 졸미트립탄에 대한 제거율(t1/2)은 약 0.75 시간, 또는 1.0 시간, 또는 1.1 시간, 또는 1.2 시간, 또는 1.3 시간, 또는 1.4 시간, 또는 1.5 시간, 또는 1.6 시간, 또는 1.7 시간, 또는 1.8 시간, 또는 1.9 시간, 또는 2.0 시간이다. 이러한 제거율 (t1/ 2)은 졸미트립탄 종래의 정제의 제거율의 대략 3 배, 또는 졸미트립탄 종래의 정제의 제거율의 대략 2 배이다.
추가적인 실시양태에서, 본 발명 시스템을 통해 피내 투여되는 졸미트립탄에 대한 Cmax는 종래의 경구 2.5 mg 졸미트립탄 정제의 Cmax보다 약 1 내지 약 8 배 더 높거나, 또는 약 1.5 내지 약 7 배 더 높거나, 또는 약 2 내지 약 6 배 더 높거나, 또는 약 3 내지 약 5 배 더 높거나, 또는 약 4 배 더 높다.
또한, 평균 피크 노출 (Cmax)은 경구 정제에 비해 피내 졸미트립탄의 경우에 약 2 내지 약 5 배 더 높다. 추가적인 측면에서, 본 발명의 피내 졸미트립탄의 경우에 평균 피크 노출 (Cmax)은 약 1.0 내지 약 40.0 mg/mL, 또는 약 5.0 내지 약 35.0 mg/mL, 또는 약 10.0 내지 약 30.0 mg/mL, 또는 약 15.0 내지 약 25.0 mg/mL, 또는 약 20.0 내지 약 30.0 mg/mL, 또는 약 25 mg/mL이다.
추가적으로, 종래의 경구 졸미트립탄 2.5 mg과 비교하여, 약 0.5 mg 내지 약 4.0 mg 범위의 투약량에서 본 발명의 피내 졸미트립탄은 경구 생체 이용률의 약 50 % 내지 약 100 %의 생체이용률을 갖는다. 다른 실시양태에서, 피내의 생체이용률은 경구 생체이용률의 약 55 % 내지 약 95 %, 또는 약 60 % 내지 약 90 %, 또는 약 65 % 내지 약 85 %, 또는 약 70 % 내지 약 80 %, 또는 약 75 %이다.
마지막으로, 본 발명은 본원에 기재된 M207 피내 전달 시스템(M207 Intracutaneous Delivery System)과 생물학적으로 동등한 배합물 및 디바이스를 포함한다. 따라서, 본 개시내용은 생물학적 동등성이 (i) 0.80 내지 1.25 인, AUC에 대한 90 % 신뢰 구간 (CI); 및 (ii) 0.80 내지 1.25 인 Cmax에 대한 90 % CI에 의해 확립된 제품을 다룬다.
VII. 치료 방법
본 발명의 약물-디바이스 조합은 편두통 및 군발성 두통을 포함한 다양한 질병 및 상태를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 일 실시양태에서, 편두통 또는 군발성 두통의 치료 또는 완화를 필요로 하는 개체에서 편두통 또는 군발성 두통을 치료 또는 완화시키는 방법으로서, 졸미트립탄-계 제제의 치료적 유효량의 투여를 포함하고, 상기 졸미트립탄-계 제제의 흡수가 50 ng/mL 미만의 혈장 Cmax를 초래하는 것인 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 투약량은 약 0.2 mg 내지 약 10 mg의 졸미트립탄을 포함한다. 상기 투약량은 또한 0.48 mg, 0.96 mg, 1.9 mg 및 3.8 mg의 졸미트립탄일 수 있다. 투약량은 또한 1.0 mg, 1.9 mg 또는 3.8 mg의 단일 패치 투여, 또는 1.9 mg의 2개의 패치를 포함한다. 이들 투약량은 본원에 기재된 패치(들)를 이용하여 전달될 수 있고, 신체의 임의의 부분의 피부에 적용될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 상기 졸미트립탄 투약량(들)은 단일 편두통 또는 군발성 두통 발작을 치료하기 위해 패치를 통해 상완에 전달된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 편두통 또는 군발성 두통의 치료 방법은 하기 치료적 평가지표(therapeutic endpoint)와 관련하여 개선을 초래한다: 투약 후 1 시간, 2 시간 또는 4 시간에 편두통 통증없음; 투약 후 15 또는 30 분에 군발성 두통 통증없음, 투약 후 1 시간 또는 2 시간에 가장 성가신 기타 편두통 증상없음; 투약 후 15 분 또는 30 분에 환자가 이전에 확인한 가장 성가신 기타 군발성 두통 증상없음, 1 시간, 2 시간 또는 4 시간에 편두통 통증 완화; 투약 후 15 분 또는 30 분에 군발성 두통 통증 완화, 30 분에 통증 완화; 2 시간에 광공포증없음; 2 시간에 소리공포증없음; 15 분에 통증 완화; 3 시간에 통증 완화; 4 시간에 통증 완화; 2 시간에 오심없음; 30 분에 통증없음; 24 시간에 통증없음; 및 48 시간에 통증없음. 또한, 구제 의약을 필요로 하는 치료된 환자 측면에서 개선이 있다. 통증, 가장 성가신 기타 증상, 광공포증, 소리공포증, 오심 및 기타 성가신 증상에 대한 개선은 고정된-순차 테스트 방법으로 순차적으로 평가된다.
표 45 내지 48은 트립탄 및 졸미트립탄의 대안 형태와 비교하여 편두통 또는 군발성 두통의 통증을 감소시키거나 또는 제거하기 위한 청구된 본 발명의 유효성을 입증한다. 이들 결과는 청구된 본 발명의 일 실시양태에 근거하지만, 이에 제한되지는 않는다.
표 45에서 보여진 바와 같이, 본원에 기재된 방법은 청구된 본 발명의 일 실시양태가 졸미트립탄 정제와 비교하여 투약 후 1 시간에 환자의 통증없음에서 유의미한 개선을 나타냄을 입증한다. 표 45에서 보여진 결과는 졸미트립탄으로 편두통 또는 군발성 두통을 치료하기 위한 공지 방법을 능가하는, 청구된 본 발명이 제공하는 유의미한 효능의 단지 일 실시예일 뿐이다. 청구된 본 발명의 일 실시양태에서, 1 mg의 졸미트립탄 투약량에서, 치료 후 1 시간에 환자의 15 % 초과가 통증을 갖지 않았다. 또 다른 실시양태 (1.9 mg)에서, 환자의 20 % 초과가 1 시간에 통증을 갖지 않았다. 제 3 실시양태 (3.8 mg)에서, 환자의 25 % 초과가 1 시간에 통증을 갖지 않았다. 이는 졸미트립탄의 비강 치료를 능가하는 개선된 효능을 보여주며, 이에 의해, 환자의 약 10 %만이 1 시간에 통증을 갖지 않는 것으로 보여졌다. 본 발명은 또한 2.5 mg, 5 mg 및 10 mg 정제 및 2.5 mg 경구 용해성 정제보다 유의미하게 더 효능을 갖고, 이들 모두는 1 시간 후에 10 % 이하에서 통증없음을 달성한다. 청구된 본 발명은 또한 치료후 2 시간 및 4 시간에 통증없음 결과에서 유의미한 개선을 보여준다. 일 실시양태에서, 치료후 2 시간에, 환자의 30 % 초과가 통증을 갖지 않았다. 또 다른 실시양태에서, 2 시간에, 환자의 40 % 초과가 통증을 갖지 않았다. 제 3 실시양태에서, 치료 후 4 시간에, 환자의 50 % 초과가 통증을 갖지 않았다. 이는 졸미트립탄을 사용하는 비강 치료를 능가하는 유의미한 개선이고, 여기서 치료로부터 2 및 4 시간 후에 각각 환자의 25 % 및 40 % 미만이 통증을 갖지 않았다. 이들 결과는 또한 기타 졸미트립탄 투약 형태 및 전달 경로에 필적하고, 모든 다른 졸미트립탄 투약 형태 및 전달 경로보다 더 우수한, 2시간에 40 %에서 통증을 갖지 않았다. 이들 결과는 또한 도 25에서 그래프에 의해 보여진다.
표 46은 졸미트립탄으로 편두통 또는 군발성 두통을 치료하기 위해 청구된 본 발명과 현재 방법 사이에서 통증 완화 결과의 비교를 제공한다. 1 mg, 1.9 mg 및 3.8 mg 실시양태에서, 투약 후 단지 1 시간에 각각 45 %, 55 % 및 65 %를 넘는 통증 완화가 달성되었다. 투약 후 2 시간에 65 %, 68 % 및 80 % 각각 초과가 통증 완화를 경험하였다. 3.8mg의 실시양태에서, 80 %를 넘는 환자가 투약 후 4 시간에 통증 완화를 경험하였다. 3개 실시양태 모두는 다른 졸미트립탄 투약 형태 및 전달 경로와 비교할 때 1 시간에서 통증 완화에서 유의미한 개선을 입증하였고, 3.8 mg 실시양태는 또한 2 및 4 시간에 다른 졸미트립탄 투약 형태보다 우수하였다. 이들 결과가 도 26에서 그래프에 의해 보여진다.
표 47 및 48은 편두통 또는 군발성 두통 통증을 제거하거나 또는 감소시키기 위해 편두통 또는 군발성 두통의 치료에 사용되는 다른 트립탄을 능가하는, 청구된 본 발명의 유의미한 개선을 보여준다. 표 47에서 보여진 바와 같이, 청구된 본 발명은 당업계에서 현재 사용되는 다른 트립탄을 능가하는, 통증없음 결과에서 유의미한 개선을 보여준다. 상기 1 mg, 1.9 mg 및 3.8 mg 실시양태 각각에 대해 1 시간에서 17.7 %, 20.5 % 및 26.8 %의 통증없음에서, 3 가지 강도 모두는 다른 임의의 트립탄보다 더 높은 수준의 통증없음을 달성하였다. 2 및 4 시간에서 41.5 % 및 54.9 %의 통증없음에서, 상기 3.8mg 실시양태는 다른 트립탄 모두보다 훨씬 우수하였다. 이들 결과는 도 27에서 그래프에 의해 보여진다. 표 48에서 보여진 바와 같이, 청구된 본 발명은 당업계에서 현재 사용되는 다른 트립탄을 능가하는, 통증 완화 결과에서 유의미한 개선을 보여준다. 상기 1 mg, 1.9 mg 및 3.8 mg 실시양태 각각에 대한 1 시간에서의 46.8 %, 55.4 % 및 68.3 % 통증 완화에서, 3 가지 강도 모두는 다른 임의의 트립탄보다 더 높은 수준의 통증 완화를 달성하였다. 2 및 4 시간에서의 80.5 % 및 82.9 % 통증 완화에서, 상기 3.8mg 실시양태는 다른 트립탄 모두보다 훨씬 우수하였다. 이들 결과는 도 28에서 그래프에 의해 보여진다. 또 다른 측면에서, 투여된 졸미트립탄계 제제의 혈장 Tmax는 약 2 분 내지 30 분이다. 일 실시양태에서, 상기 졸미트립탄계 제제의 투여는 경피 또는 피내 투여에 의한다. 대안적으로, 졸미트립탄계 제제의 투여 경로는 정맥내, 피하, 경구, 비강내, 경구 흡입, 피내, 경피, 협측 또는 설하이다.
또 다른 실시양태에서, 편두통 또는 군발성 두통의 치료 또는 경감을 필요로 하는 개체에서 편두통 또는 군발성 두통을 치료 또는 경감하는 방법으로서, 치료적 유효량의 졸미트립탄계 제제를 투여하되, 첫 번째 2 시간동안 혈장 졸미트립탄 AUC는 동등한 투약량의 졸미트립탄의 경구 투여 후의 혈장 졸미트립탄 AUC보다 더 크지만, 치료적 유효량의 졸미트립탄계 제제의 피내 투여 후의 혈장 졸미트립탄 AUC0 -inf는 동등한 투약량의 졸미트립탄의 경구 투여 후에 보여지는 혈장 졸미트립탄 AUC0 -inf보다 적은 것인 단계를 포함하는 방법이 있다. 이 실시양태의 일 측면에서, 졸미트립탄계 제제의 투여는 경피 또는 피내 투여이다. 이 실시양태의 일 측면에서, 졸미트립탄계 제제의 투여 경로는 정맥내, 피하, 경구, 비강내, 경구 흡입, 피내, 경피, 협측 또는 설하이다.
또 다른 실시양태에서, 치료적 유효량의 졸미트립탄계 제제를 필요로 하는 개체에게서 편두통 또는 군발성 두통을 치료 또는 경감하는 방법으로서, 동등한 투약량의 졸미트립탄의 경구 투여와 비교하여, 졸미트립탄 혈장 수준이 증가하지만, N-데스메틸 졸미트립탄 생성이 감소하고, 그에 의해 대사산물 축적의 가능성을 감소시키는 방법이 있다. 이 실시양태의 일 측면에서, 상기 졸미트립탄계 제제의 투여는 경피 또는 피내 투여이다. 이 실시양태의 일 측면에서, 졸미트립탄계 제제의 투여 경로는 정맥내, 근육내, 피내, 피하, 경구, 비강내, 경구 흡입, 경피, 협측 또는 설하이다.
또 다른 실시양태에서, 편두통 또는 군발성 두통의 치료 또는 경감을 필요로 하는 개체에서 편두통 또는 군발성 두통을 치료 또는 경감하는 방법으로서, 치료적 유효량의 졸미트립탄계 제제의 투여를 포함하고, 동등한 투약량의 졸미트립탄의 경구 투여와 비교하여 졸미트립탄의 겉보기 반감기가 감소되고, 그에 의해 부작용의 지속시간 감소의 가능성을 가리키는 것인 방법이 있다. 이 실시양태의 일 측면에서, 졸미트립탄계 제제의 투여는 경피 또는 피내 투여이다. 이 실시양태의 일 측면에서, 졸미트립탄계 제제의 투여 경로는 정맥내, 근육내, 피내, 피하, 경구, 비강내, 경구 흡입, 경피, 협측 또는 설하이다.
본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 졸미트립탄계 제제의 투여 경로는 정맥 내, 근육내, 피내, 피하, 경구, 비강내, 경구 흡입, 경피, 협측 및 설하로 구성된 군으로부터 선택된다.
이 실시양태의 일 측면에서, 피내 투여되는 졸미트립탄계 제제는 피내 투여되는 수마트립탄계 제제와 동등한 투약량의 피하 투여에 의해 제공되는 약동학적 프로파일과 유사한 약동학적 프로파일을 제공한다.
졸미트립탄이 투여되는 방법의 일 측면에서, 졸미트립탄의 투여는 더 빠른 흡수에도 불구하고 경구 졸미트립탄에서 보이는 것보다 더 큰 혈압에 대한 영향과 관련이 없다.
일 실시양태에서, 편두통 또는 군발성 두통의 치료 또는 경감을 필요로 하는 개체에서 편두통 또는 군발성 두통을 치료 또는 경감하는 방법으로서, 치료적 유효량의 졸미트립탄계 제제의 투여를 포함하고, 최대 혈장 농도(Tmax)를 달성하는 시간이 졸미트립탄의 동등한 경구 투약량의 Tmax에 필적하거나 또는 그 미만인 것인 방법이 있다. 이 실시양태의 일 측면에서, 졸미트립탄계 제제의 투여는 경피 또는 피내 투여이다. 이 실시양태의 일 측면에서, 졸미트립탄계 제제의 투여 경로는 정맥내, 피하, 경구, 비강내, 경구 흡입, 피내, 경피, 협측 또는 설하이다. 이들 실시양태의 일 측면에서, N-데스메틸 졸미트립탄의 발생은, 졸미트립탄계 제제의 동등한 양의 경구 투약으로부터 발생하는 N-데스메틸 졸미트립탄의 발생에 비해 감소된다. 이들 실시양태의 또 다른 측면에서, 피내 투여된 졸미트립탄계 제제의 흡수는 50 ng/mL 미만의 Cmax를 초래한다.
VIII.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 일부 실시양태를 입증하기 위해 포함된다. 그러나, 당업자는 본 개시내용에 비추어, 개시된 특정 실시예에서 변형이 이루어질 수 있고 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 마찬가지의 또는 유사한 결과를 얻을 수 있다는 것을 이해해야 한다. 그러므로, 기재된 모든 사항은 제한적인 의미가 아니라 예시적인 것으로 해석되어야 한다.
하기 실시예에서, 달리 언급되지 않는 한, 상기 마이크로돌기부 어레이는 광/화학적 에칭에 의해 제조되고, 제어된 제조 공정을 사용하여 형성된다. 이 방법은 본원에서 전체적으로 참고문헌으로 포함된 문헌[M. Cormier et al., "Device for enhancing transdermal agent delivery or sampling", EP 0914178B호]에 기재된 것과 실질적으로 유사하다. 상기 마이크로돌기부 어레이상의 약물 배합물 코팅을 약물 배합 저장소 (2 mL 부피)에서 50 rpm으로 회전하는 롤러 드럼을 사용하여 주위 온도에서 수행하여, 제어된 두께의 약물 코팅 배합물 필름을 생성시켰다. 이 방법은 본원에서 전체적으로 참고문헌으로 포함된 문헌[J.C.Trautman et al., "Method and apparatus for coating skin piercing microprojections", 미국 특허 제6,855,372호; J.C. Trautman et al., "Method and apparatus for coating skin piercing microprojections", 미국 특허 제7,435,299호]에 기재된 것과 실질적으로 유사하다. 마이크로돌기부는 상기 필름에 딥핑된다. 코팅의 양은 약물 코팅 배합물 특성뿐만 아니라 약물 필름을 통과하는 딥핑(통과)의 횟수에 의해 제어된다. 각 딥핑 사이의 시간은 수 초이었으며, 이는 주위 조건 하에서 코팅된 액체 배합물을 건조시키기에 충분하였다. 상기 저장소는 냉각제로 순환되어, 1 ℃의 필름 온도를 유지하였다. 상기 저장소가 주위 공기에 개방되어 있기 때문에, 상기 코팅 장치는 이슬점 제어 시스템 내부에 놓았다. 이슬점 제어는 코팅동안에 액체 배합물로부터의 수분 응결 또는 증발을 최소화한다. 졸미트립탄-코팅된 마이크로니들 어레이는 접착성 배면과 함께 조합되어 패치를 형성하고, 리테이너 링 상에 장착되어 패치 어셈블리를 형성한다. 상기 패치 어셈블리는 알루미늄 파우치 (Mangar, 미국 펜실베니아주 뉴브리튼 소재)에 포장하고, 건조 질소로 퍼징되며, Multivac 열 밀봉기 (모델 C400) (Multivac, 미국 미주리주 캔자스 시티 소재)로 열-밀봉시켰다.
실시예
1-
졸미트립탄
코팅
배합물
, 특징규명, 물리적 특성
졸미트립탄은 9.6의 pKa를 갖는 약염기이다. 과량의 졸미트립탄 염기를 0.5 ml의 0.1 M 산에 첨가하고 그 현탁액을 2 내지 8 ℃에서 밤새 회전시킴으로써 용해도 측정을 수행하였다. 이어서, 상기 현탁액을 원심 분리하였다. 이어서, 상청액을 수거하고, 후속적으로, 용해된 졸미트립탄의 농도를 결정하였다. 표 2는 다양한 산에서의 졸미트립탄의 용해도 결과를 제시한다.
표2: 2 내지 8℃에서 다양한 산 중 졸미트립탄의 용해도
졸미트립탄은 다양한 산에서 우수한 용해도를 나타낸다. 졸미트립탄 용액의 유동학적(rheopectic) 거동은 pH 제어를 위한 배합물 중 반대이온(counterion)에 의해 영향을 받았음이 주목되었다. 1종의 삼산 (구연산), 2종의 이산 (말레산 및 타르타르산)을 포함한 여러 약산 완충액을 테스트하였다. 시트르산, 말레산 및 타르타르산을 사용하여 제조된 졸미트립탄 배합물은 산의 pKa에서 각각 pH 5.2, 4.3 및 6.2 이었다. 이들 산을 포함하는 배합물의 점도 프로파일은 시간의 함수로서 측정되었다. 시트르산 및 말레산 완충된 배합물은 유동학적 거동, 즉 시간 함수로서 점도의 증가를 나타내는 한편, 타르타르산에 의해 완충된 배합물은 경시적으로 비교적 균일한 점도를 유지하였다. 전체 유동학적 결과를 고려할 때, 타르타르산은 pH 조정을 위해 반대이온으로서 선택되었다.
pH 4.5에서 33 % w/w 졸미트립탄, 11 % w/w 타르타르산 및 56 % w/w 탈이온수 배합물의 액체 코팅 배합물을 제조하였고, 티탄 기판상의 접촉각은 65.8 도인 것으로 결정되었으며, 불량한 습윤성 배합물임을 가리켰다. 티탄상의 배합물의 습윤성을 개선시키기 위해, 0.2 % w/w 농도에서 폴리소르베이트 20을 졸미트립탄 배합물에 첨가하였다. 접촉각이 51.6 도로 감소하였다.
티탄 표면상의 약물 용액 배합물의 정적 접촉각은 "정적법(Sessile drop)"으로 불리우는 광학 접촉각 방법을 이용하는 FDS 접촉각 측정기 (Model OCA15)를 사용하여 결정되었다. 정적 접촉각 측정을 위해, 일단 상기 용액 (5 μL)의 1 액적(a drop)이 주사기에서 디스펜싱되고 깨끗한 티탄 호일 표면에 놓이면, 사진 스냅 샷을 찍는다. 상기 액적의 기준선과, 상기 액적 경계에서의 접선 사이의 각도가 양 쪽에서 측정된다. 두 숫자를 평균하여 완전한 측정을 수득하였다. 각 샘플에 대해 적어도 5 개의 판독 값이 기록되었다.
33 % w/w 졸미트립탄, 11 % w/w 타르타르산, 0.2 % w/w 폴리소르베이트 20, 충분한 양의 탈이온수를 사용한 코팅 시험을 수행하였다. 약물 배합물 저장소 (2 mL 부피)에서 50 rpm으로 회전하는 롤러 드럼을 사용하여 주위 온도에서 마이크로돌기부 어레이 상의 약물 배합물 코팅을 수행하여, 제어된 두께의 약물 배합물 필름을 생성시켰다. 마이크로돌기부를 약물 필름에 딥핑시켰다. 코팅의 양은 약물 코팅 배합물 필름을 통과하는 딥핑 (통과)의 횟수에 의해 제어되었다. 각 딥핑 사이의 시간은 단지 몇 초이었으며, 이는 코팅된 액체 배합물을 주위 조건 하에서 건조시키기에 충분하였다. 상기 저장소가 주위 공기에 개방되었으므로, 코팅 장치는 이슬점 제어 시스템 내부에 위치시켰다. 이 공정은 상기 약물 필름 온도를 공기 이슬점과 일치시키도록 설계되어, 제조 실행 기간동안 코팅 배합물의 증발을 방지한다. 그러나, 졸미트립탄 액체 배합물의 파형(undulation)이 시각적으로 주목되었으며, 이는 울퉁불퉁한(uneven) 필름의 증상이다. 액체 배합물 중 졸미트립탄의 농도는 최대 51 % w/w(배합물 중 타르타르산은 17 % w/w 및 0.2 % w/w 폴리소르베이트 20이었다)까지 증가되었다. 더 높은 고체 함량 배합물에서 필름의 파형이 여전히 주목되었다. 후속적으로, 상기 폴리소르베이트 20을 제거하였고, 상기 파형이 더 이상 존재하지 않음이 주목되었다. 이는 종래의 약제학 교시가 매끈하고 균일한 코팅의 생성을 용이하게 하기 위해 계면활성제의 사용을 지지하였기 때문에 놀랍고 비-자명한 결과이다.
또 다른 코팅 실시양태에서, 33 % w/w 졸미트립탄, 11 % w/w 타르타르산 및 56 % w/w 탈이온수 배합물은 이용된 특정 마이크로돌기부 어레이 상에서 높은 위킹 발생률을 유발하고, 그에 의해, 상기 약물이 마이크로돌기부에 부착되어 있지 않았다. 상기 배합물의 점도는 22 cP 이었음에도 불구하고, 상기 마이크로돌기부의 설계 (폭 120 μm, 길이 340 μm) 및 두꺼운 약물 필름 (계산된 필름 두께 270 μm)은, 상기 약물 필름으로의 각각의 딥핑에서, 상기 마이크로돌기부가 충분히 빨리 건조될 수 없는 부피의 액체를 취하여 약물 필름이 상기 마이크로돌기부의 기부로 퍼지게 한다. 85 cP의 점도를 갖는 40 % w/w 졸미트립탄, 13.3 % w/w 타르타르산 및 46.7 % w/w 탈이온수 (M207)의 더 높은 고체 함량 배합물이 상기 마이크로돌기부를 균일하게 코팅하였으며, 위킹 없음이 주목되었다. 이 배합물은 추가적인 평가를 위해 이용되었다. 45g의 공칭 배치 크기 (졸미트립탄 기부)에 근거하여 마이크로니들 어레이 패치 (내부 제품 명칭 M207)의 2 가지 강도에 대하여 대표적인 배치 배합이 표 3 및 4에 제공되어 있다.
[표 3]
[표 4]
점탄성
특성
상기 40 % w/w 졸미트립탄 액체 배합물을 점탄성 특성에 대해 평가하였다. 유체의 점탄성 특징규명은 유체의 겔화 경향을 예측하기 위한 유용한 도구일 수 있다. 문헌[H. A. Barnes, J. F. Hutton, and K. Walters, An Introduction to Rheology (Elsevier, New York, 1989)]. 점도계에서 점탄성 (즉, 탄성 및 점성 성분)의 측정은 복잡한 이론적 모델에 근거한다. 물질의 구조를 파괴하지 않을 정도로 작은 값을 갖는 진동 응력 또는 변형에 상기 물질을 잠시 적용하여 위상각의 결과가 생성된다. 상기 위상각은 점성 계수와 탄성 계수 사이의 비이다. 0 도의 위상각은 후크(Hooke) 탄성 법칙에 따라 완전 탄성 물질에 해당하므로, 보다 강성의 규칙적인 구조를 시사한다. 90 도의 위상각은 완전한 점성 거동을 갖는 물질에 해당하며, 겔화가 덜 발생하는 덜 규칙적인 구조임을 가리킨다. 상기 40 % w/w 졸미트립탄 액체 배합물은 약 83 도의 높은 위상각을 나타내고, 상기 배합물이 겔화되기 쉽지 않음을 가리킨다.
나노압입(Nanoindentation)에
의한
ZP
-
졸미트립탄
패치의 기계적 특성의 특징규명
경도 및 인성과 같은 졸미트립탄 코팅의 기계적 특성은 M207 1.9 mg 패치에 대한 나노압입에 의해 평가하였다. 상기 마이크로돌기부를 티탄 어레이의 기부에서 분리한 후에 졸미트립탄으로 코팅된 개별 마이크로돌기부 상에서 나노압입 테스트를 실시하였다. 경도 측정을 위해, 상기 코팅된 마이크로돌기부를 상기 어레이의 중심 및 2 곳의 가장자리 위치로부터 샘플링하고, 3 곳 위치 각각에 대해 10 회의 압입 측정을 하였다. 경도 및 감소된 탄성 계수는 Nanomechanical Test System, Tribolndenter에 의한 Berkovich 압입기를 사용하여 결정하였다. 육각모(cube corner) 압입기를 갖는 Tribolndenter를 사용하여 파괴 인성에 의해 인성을 결정하였다. 각 패치 샘플에 대해 5 개의 압입이 만들어졌다.
[표 5]
동적 증기
수착
M207 1.9 mg 패치의 물 수착 및 탈착 등온선은 DVS Intrinsic (Surface Measurement Systems, Ltd.)에 의해 25 ℃에서 결정되었다. 각각의 패치는 제어된 상대 습도 (RH)의 일정 주기에 0 %부터 65 %까지 증분시키고 후속적으로 65 %에서 0 %로 감분시키는 점증적 단계로 노출시켰다. 중량 변화는 0.1 μg 분해능을 갖는 미세저울(microbalance)로 연속적으로 측정하였다. 각 RH 단계에서, 상기 샘플을 다음 RH 단계로 이동하기 전에 0.0004의 dm/dt 기준으로 평형에 도달하도록 하였다. 코팅된 약물 배합물 이외에 패치 성분에 의한 배경 수분 흡수를 결정하기 위해 동일한 조건하에서 미코팅 패치를 분석하였다.
결정도
M207 1.9 mg 시스템을 위해 패치 상의 건조된 졸미트립탄 코팅의 고체 상태 상을 특징규명하기 위해 X-선 회절(XRD) 분석을 수행하였다. 비-조사된 및 감마선-조사된 M207 패치를 분석하고, 동일한 어레이 설계의 미코팅 패치와 비교하였다. 분석할 각각의 패치 샘플의 경우에, 졸미트립탄 코팅된 대략 45 내지 50 개의 마이크로돌기부는 티탄 어레이 기부에서 분리하고, XRD에 의해 벌크로 분석하였다. Montel 광학 모노크로메이터(monochromator), 0.5mm 시준기(collimator), Vantec 500 2-D 면적 검출기 및 레이저 정렬 시스템을 구비한 마이크로-포커스 구리 x-선 튜브가 장착된 Bruker D8 Vantec 회절계 상에서 결합된 Theta:2-Theta 스캔에 의해 XRD 데이터를 수집하였다. 졸미트립탄 코팅된 마이크로돌기부의 XRD 패턴을, 미코팅 마이크로돌기부의 패턴과 비교하였다. 졸미트립탄 코팅된 패치 샘플에 존재하는 모든 날카로운 피크는, 미코팅 패치 샘플의 날카로운 피크와 일치하였다. 이들 날카로운 피크는 ICDD/ICSD 데이터베이스로부터의 기준 XRD 데이터에 근거할 때 티탄(Ti) 금속으로 확인되었으며, Ti 마이크로돌기부 기판으로부터 결정질 상이 결과로 수득되었음을 가리킨다. 졸미트립탄 코팅된 패치는 약 18° 2-Theta 중심의 폭넓은(wide) 브로드(broad) 피크를 보여주었으며, 이러한 피크는 미코팅 패치 샘플에 존재하지 않으며, 비-조사 및 감마선-조사된 패치 모두에서 약물 코팅이 비정질 물질임을 가리킨다. 결정도 백분율은 피크 프로파일 정합(peak profile fitting)을 사용하여 계산되었고, 그 결과가 표 6에 요약되어 있으며, 하기에 기재된 바와 같이 안정성에 대해 모니터링하였다.
[표 6]
졸미트립탄 코팅의 기계적 특성은 시간 및 보관 조건의 함수로서 평가하였다. 국소화된 소성 변형에 대한 물질 저항성의 척도인 경도와 같은 기계적 특성, 물질에 힘이 가해질 때 탄성 변형에 대한 물질 저항성의 척도인 탄성 계수(물질 강도에 대한 척도), 및 파괴에 저항하는 균열을 함유한 물질의 능력을 기재하는 파괴 인성을 평가하였다. 개별 ZP-졸미트립탄 패치의 상이한 면적으로부터 복수 코팅된 마이크로돌기부를 테스트를 위해 샘플링하였다. 표 5는 최대 12 개월동안 25 ℃/60 % 상대습도로 및 최대 3 개월동안 40 ℃/75 % 상대습도로 보관된 감마선 조사된 M207 1.9 mg 패치에 대해 나노경도 (H), 감소된 계수 탄성 계수 (Er) 및 파괴 인성 (Kc)의 결과를 요약한다. 안정성 결과는 경도 및 파괴 인성의 감소 추세 및 탄성 계수의 증가 추세를 시사한다.
졸미트립탄
순도 및 함량 정량
졸미트립탄의 순도는 225 nm 파장에서 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (RPHPLC) 방법 (TM-601)에 의해 결정하였다. 30 ℃로 유지되는 Phenomenex Kinetex EVO C18, (4.6 mm ID x 150 mm, 5 μm)을 사용하여 어세이를 위한 크로마토그래피를 실시하였다. 이동상은 용매 A: 암모늄 이수소 인산 완충액: MeOH:아세토니트릴, 70:20:10 (v/v), 및 용매 B:암모늄 이수소 인산 완충액:아세토니트릴, 30:70 (v/v)를 갖는 구배 용리를 수반하였으며, 2 진 펌프, 온도조절되는 오토샘플러, 컬럼 구획 및 PDA 검출기가 장착된 HPLC 시스템 (Water Alliance 2695)상에서 0.6 mL/분의 유속으로 펌핑하였다. 데이터를 수집하고 Empower Pro (Empower 2 software, Waters Corporation)를 사용하여 분석하였다.
시험관내
용해 (In Vitro Dissolution)
Distek 2100C 6-위치 용해 테스트기를 구비한 Disk 장치 (USP 장치 5) 상에서 표준 USP 패들을 사용하여 M207 1.9 mg 패치의 시험관내 용해를 평가하였다. 상기 패들 높이는 패치 위 25mm로 설정하였고 50 RPM으로 회전하였다. USP 용기를, 탈기된 500mL PBS 용해 매질로 채우고, 온도를 32 ℃로 제어하였다. 상기 코팅된 패치가 내부 링의 중심에 부착되어 있고 이후에 외부 링에 부착되어 있는 전체 패치 어셈블리를 상기 용기 벽을 따라 상기 용기에 삽입하였으며, 이 때 상기 코팅된 마이크로돌기부가 수직으로 향하였다. 14 cm 딥 프로브 및 10 mm 경로길이를 갖는 Pion Rainbow 6-Ch Fiber Optic System을 사용하여 UV 흡광도에 의해 용해 매질의 졸미트립탄 농도를 정량함으로써, 상기 코팅된 패치로부터 졸미트립탄의 방출을 연속적으로 모니터링하였다.
실온 및 40 ℃/75 % 상대 습도로 10 개월동안 보관된 M207 패치를 평가하였다. 도 6(a)-(c) 및 표 7에 예시된 결과는 테스트된 모든 패치의 경우에 완전 용해의 농도 플라토(plateau)에 1 분 미만에 도달하는 가파른 기울기를 갖는 졸미트립탄 순간 방출을 보여준다.
[표 7]
실시예
2-
생체외
인간 피부
시험관내, 프란츠(Franz) 인간 피부 유한 투약량 모델은 국소 적용된 약물의 피부를 통한 흡수 연구를 위한 도구이다. 상기 모델은 특별하게 설계된 확산 셀에 장착된 생체 외, 인간 몸통 피부를 사용하여, 상기 피부가 전형적인 생체내 조건과 일치하는 온도 및 습도에서 유지되도록 한다. 배합물의 유한 투약량 (예를 들어, 경피 전달 시스템 또는 반고체의 2 mg/㎠ 내지 10 mg/㎠)을 상기 피부의 외표면에 적용하고, 약물 흡수는 상기 피부의 내표면을 입욕(bathing)시킨 수용체 용액 중 출현 속도를 모니터링함으로써 측정한다. 이 모델에서 총 흡수, 흡수률 및 피부 함량을 정의하는 데이터를 결정할 수 있다.
투약. 상기 졸미트립탄 패치를 어플리케이터를 사용하여 생체외 피부에 적용하였다. 투약 이후에, 상기 패치 및 상기 피부를 프란츠 확산 셀 상에 즉시 장착하였다.
진피 수용체 매질. 상기 확산 셀이 처음 장착될 때 0.008 % 젠타마이신 설페이트 (PBSg) 용액을 함유한 정상 인산염 완충 식염수 (pH 7.4±0.1)를 이용하였다.
확산 셀 및 피부 준비. 시험관내, 인간 피부, 프란츠 유한 투약량 기술을 사용하여 피부를 통한 흡수를 측정하였다. 피부 질환 또는 손상의 명백한 징후를 갖지 않는 생체외 진피절(dermatomed) 인간 몸통 피부가 본 연구에서 사용되었다. 상기 피부는 진피절되고 동결 보존되고, 약 -70 ℃로 연속 보관되는 수-불투과성 백(bag)에 밀봉된 채로 테스트 설비에 제공되었다. 사용하기 이전에 약 37 ℃의 물에서 해동한 다음, 증류된 탈이온수 (ddH20)로 헹구어, 임의의 부착 혈액 또는 기타 물질을 표면으로부터 제거하였다.
각 기증자로부터의 피부를 공칭 7 ㎠ 정적 프란츠 확산 셀 상에 정합되기에 충분한 크기를 갖는, 다수의 보다 작은 섹션으로 절단하였다. 각 피부 섹션의 실제 두께는 디지털 포켓 두께 게이지(Digital Pocket Thickness Gauge)를 사용하여 3 회 반복으로(in triplicate) 측정되었다 (표 2의 결과). 이후에, 각 피부 섹션을 확산 셀 상에 장착시켰다.
피부 수용체 구획을 PBSg로 수용능까지 채웠다. 표피 챔버 (굴뚝 또는 기증자 구획이라고도 함)는 주위 실험실 환경에 노출되며 폐색되지 않은 채로 두었다. 이후에, 상기 셀을 랙 시스템(rack system) 내에 놓고, 물 순환 시스템에 부착하여, 이로부터 상기 수용체 용액이 약 600 RPM에서 자기적으로 교반하고, 32±1 ℃의 피부 표면 온도를 달성하도록 그 온도를 유지하였다 (파일상의 데이터). 장벽 완전성(barrier integrity) 테스트 이전에 피부를 최소 1 시간동안 평형 상태로 두었다.
기증자당 하나의 추가적인 피부 섹션을 준비하고 모든 연구 활동을 수행했지만, 음성 샘플 대조군으로서 기능하기 위해서는 플라시보 패치를 투약하였다.
장벽 완전성 테스트. 각 피부 섹션의 장벽 완전성을 확보하기 위해, 물의 탈착을 경표피 수분 손실(trans-epidermal water loss)(TEWL)에 대해 측정하였다. Delfin Vapometer 프로브를 활성화하고, 피부 표면 상에 배치하고, TEWL 값을 기록하였다. TEWL이 25 g/m2/h 미만인 확산 셀에 장착된 피부는 허용가능한 것으로 간주되었다. 투약에 허용할 수 없는 것으로 결정된 피부 섹션은, 필요한 경우, 비-투약된 음성 샘플 대조군 셀로서 사용될 수 있었다. 상기 장벽 완전성 테스트가 완료된 후, 상기 수용체 용액을 0.1 x PBSg의 지정된 스톡 수용체 용액으로 교체하였다.
기증자 인구통계. 상기 피부 기증자의 인구통계가 표 8에 요약되어 있다.
[표 8]
투약 투여 및 샘플 수집. 상기 패치를 상기 피부 섹션에 투여하기 전에, 상기 수용체 용액 부피 전체를 꺼내어 투약-전 (0 시간) 샘플을 수집하였으며, 수집된 샘플의 대략 5 mL 분취량을 후속 분석을 위해 보관하였다. 상기 수용체 용액을 0.1 x PBSg의 지정된 스톡 수용체 용액으로 교체하였다. 이어서, 굴뚝을 상기 프란츠 확산 셀에서 일시적으로 제거하여, 피부의 표피 표면에 완전히 접근할 수 있게 하였다.
패치 적용 직후에, 피부-패치 조합 및 기증자 구획 (굴뚝)을 상기 프란츠 확산 셀의 수용체 구획 상에서 교체하였다.
예정된 샘플링 시점(3, 5, 10, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 270, 300 분)에, 상기 수용체 용액을 전체 제거하고, 상기 스톡 수용체 용액으로 다시 채우고, 수집된 샘플의 대략 5mL 분취량을 후속 분석을 위해 보관하였다. 샘플 분석을 위해, 5 mL 분취량을 진공 원심분리를 이용하여 동결 건조시키고, 0.25 mL의 ddH20로 재구성하였다.
마지막 수용체 샘플을 수집한 후에, 후속 추출 및 분석을 위해 상기 패치를 제거하였다. ddH20의 2회 연속적인 환류 세척을 사용하여 피부 표면 세척을 실시하였다. 각 세척 사이클은 적어도 10 회의 환류(reflux)로 구성되었다. 각 기증자 셀로부터의 2 회 세척 부피를 모아서, 상기 확산 셀을 위한 단일의 표면 세척 샘플을 생성하였다.
상기 표면 세척 후에, 10분 이하동안 피부를 건조시켰다. 후속적으로, 상기 각질층을 떼어내고 수집하기 위해 상기 피부를 최대 열(10) 개의 순차 테이프(예: 3 M Transpore® 테이프)를 사용하여 테이프 스트립(tape strip)하였다. 테이프 스트립을 ddH20에서 밤새 추출하였다. 이어서 상기 피부를 상기 셀로부터 떼어내고 후속 추출 및 분석을 위해 수동 추출로 표피 및 진피로 분리하였다. 피부 섹션을 ddH20에서 밤새 추출하였다.
샘플 분석. 수집된 샘플에서 졸미트립탄의 정량은 검증된 HPLC 방법을 사용하여 달성되었다.
샘플은 Shimadzu Series LC 시스템 상에서 분석하였다. 상기 HPLC UV/Vis 방법은 (용매 A) H20 중 0.1 % 아세트산을 갖는 0.1 % 암모늄 아세테이트 및 (용매 B) 메탄올을 사용하는 이동상 구배로 구성된 용매 시스템을 사용하였고, 졸미트립탄의 분석을 위해 0.5 mL/분의 유속으로 (100 x 4.6 mm, 3 μ) Phenomenex Luna C18 (2) 컬럼을 통과시키며 실시하였다. 상기 컬럼을 40 ℃로 유지시켰다.
평균 플럭스 결과. 단일 적용으로부터 300 분에 걸쳐 생체외 인간 몸통 피부를 통과하는, 졸미트립탄의 피부를 통과하는 흡수 (평균±SE). 상기 평균 플럭스 (μg/㎠/hr)는 표 9 및 좌표인 도 30에 요약되어 있다. 이것은 기증자 전체의 요약으로, 단일 적용으로부터 300 분에 걸쳐 생체외 인간 몸통 피부를 통과하는, 졸미트립탄의 피부를 통과하는 흡수의 결과를 보여준다 (평균, N = 3 기증자).
[표 9]
총 흡수 및 물질 밸런스 (mass balance) 결과. 단일 적용으로부터 300 분에 걸쳐 생체외 인간 몸통 피부 내로 및 이를 통과하는, 졸미트립탄의 피부를 통과하는 흡수의 결과가 표 10에 요약되어 있다. 적용된 투약량의 백분율 (%) 및 총 질량 μg로서의 평균±SE.
[표 10]
결론 및 논의. 피부를 통과하여 상기 수용체 용액으로의 총 흡수된 졸미트립탄은 상기 1.9 mg 패치의 경우에 83.41±1.33 %인 것으로 밝혀졌다. 피크 플럭스는 적용후 대략 4 분에 849.4±42.1 μg/㎠/hr의 피크 플럭스를 가지며 발생하였다. 상기 졸미트립탄의 1 % 미만이 투약량 지속기간의 말기에 3 개의 피부 층으로부터 회수되었다. 질량 밸런스는 적용된 투약량의 대략 90 %인 것으로 밝혀졌다.
실시예
3-M207 패치 안정성
최대 25 kGy 투약량의 e-빔 및 감마선 조사에 의해 M207 패치 어셈블리를 조사하였다. 후속적인 조사된 패치 어셈블리를 25 ℃/60 % 상대습도 및 40 ℃/75 % 상대습도의 보관 조건에서 안정하게 두었다. 상기 e-빔 및 감마선 조사된 M207 패치의 결과가 표 11 내지 17에서 보여진다.
[표 11]
[표 12]
[표 13]
[표 14]
[표 15]
[표 16]
XRD에 의해 고체-상태의 물리적 안정성을 평가하였다. 졸미트립탄 코팅에 대한 비정질 vs. 결정질의 상 변화를 XRD 분석에 의해 검사하였다. 초기 시점 (TO), 6 개월 및 12 개월 보관에서 M207 1.9 mg 패치를 분석하였다. 상기 약물 코팅은 TO에서 비-조사된 및 감마선 조사된 패치 모두에 대해 비정질이었다. 12 개월동안 25 ℃/60 % 상대습도 및 40 ℃/75 % 상대습도로 보관된 감마선 조사된 졸미트립탄 패치는 TO 패치의 것과 유사한 XRD 패턴을 나타내었다. 결정도 백분율은 피크 프로파일 정합을 사용하여 계산되었고, 그 결과가 하기 표 16에 요약되어 있다. 각각 12 개월 및 6 개월동안 의도하는 (25 ℃/60 % 상대습도) 및 가속된 보관 조건 (40 ℃/75 % 상대습도) 모두에서 보관된, 감마선-조사된 패치 상에 코팅된 졸미트립탄 배합물 고체의 경우에는 결정질 상이 검출되지 않았다.
[표 17]
본원에 기재된 바와 같이, 졸미트립탄 코팅된 마이크로니들을 대략 7 내지 30 kGy 범위의 방사선량에 노출시켰다. 더욱 바람직하게는 15 내지 30 kGy로 10-5 내지 10-6의 무균 보증 수준까지이다. 표 17은 25 ℃ 및 40 ℃로 보관된, 조사된 및 비-조사된 졸미트립탄 패치의 12 개월 안정성 결과를 보여준다.
실시예
4-약물-
디바이스
조합 제품
신규한 약물-디바이스 조합 제품 (M207)을 본 개시내용에 따라 제조하였다. M207은 패치를 형성하기 위해 접착성 배면 상에 중심을 둔 일회용 티탄 마이크로돌기부 부재를 포함하는 피내 전달 시스템이다. 이 패치는 플라스틱 리테이너 링에 장착되어, 패치 어셈블리를 형성하였다. 상기 패치는 약품 배합물로 코팅되고 건조된 마이크로니들로 구성된다. 상기 리테이너 링은 핸드헬드 어플리케이터의 바닥으로의 패치 장착을 용이하게 한다. 이 어플리케이터는 정의된 적용 에너지로 상기 패치를 투여 부위에 확실히 적용되도록 한다. 상기 패치 어셈블리 및 상기 어플리케이터의 조합은 피내 전달 시스템을 포함한다. 상기 패치를 적용하기 위해 상기 어플리케이터를 손에 쥔다. 상기 어플리케이터의 캡을 비틀어서, 상기 어플리케이터를 잠금해제한다. 상기 어플리케이터를 피부에 대고 가압할 때, 플런저(plunger)에 의해 상기 패치를 리테이너 링 밖으로 밀어내어, 상기 패치를 피부에 적용한다.
상기 패치를 상기 피부에 적용할 때, 상기 패치가 상기 피부 상에 머물러 있고 상기 플라스틱 링은 상기 어플리케이터에 머물러 있으며, 이후에 탈착되어 버려진다. 상기 전달 시스템은 1 mg, 1.9 mg 또는 3.8 mg 투약량의 졸미트립탄을 신속하게 피내로 전달하도록 설계되었다. 상기 M207 약품에 대한 단위 배합이 표 18에 제공되어 있다.
[표 18]
상기 졸미트립탄-코팅된 티탄 마이크로니들 어레이는 각각 1.9 mg 또는 1 mg 약품의 경우에 약 1987개 또는 약 997개의 티탄 마이크로니들로 구성된 3 ㎠ 어레이이다. 이는 대략 5 ㎠ 접착성 패치에 첩부(affix)된다. 상기 패치는 동시-압출된 건조제를 갖는 폴리카보네이트 플라스틱 리테이너 링 내부에 장착될 수 있다. 상기 건조제는 대안적으로는 호일 파우치의 뚜껑에 부착될 수 있다. 완성된 패치 어셈블리는 건조 질소-퍼징된 호일 파우치에 포장된다. 사용자는 핸드헬드 어플리케이터를 상기 패치 어셈블리 상으로 가압함으로써 적용할 패치를 준비한다. 상기 어플리케이터는 상기 패치를 사용자 피부에 적용하기 위해 스프링-로딩된 피스톤을 포함한다 (도 4(a), 4(b) 및 5(a)-(e)). 상기 어플리케이터는 기부에 대한 외부 그립을 #1 위치에서 #2 위치로 비틀어서 잠금해제한다 (도 5(c)). 사용자는 어플리케이터 장착 패치 어셈블리를 피부 부위 상으로 가압함으로써 상기 패치를 적용한다. 상기 어플리케이터는 그의 피스톤을 충분한 충격 에너지, 예를 들어 약 0.26 줄(Joules)로 방출한다. 상기 피스톤은 상기 리테이너 링으로부터 패치를 끊어내고, 미리정해진 충격 에너지 밀도로 상기 패치를 상기 피부에 적용하여서, 재현가능한 패치 적용을 확보한다. 상기 어플리케이터는 다른 사용자 전체에서 각 전달에 대해 동일한 힘이 확실히 적용되도록 설계된다.
상기 약물-코팅된 마이크로니들은 피부 각질층을 관통하거나 뚫어서, 약물 전달을 가능하게 한다. 투여시에, 고체 졸미트립탄 코팅은 상기 마이크로니들로부터 떨어져나와 신속하게 피부의 간질액에서 용해되어 용액을 형성하고, 흡수에 이용가능하게 된다. 상기 패치는 약 30 분 후에 제거된다.
상기 M207 시스템 구성요소가 표 19에 열거되어 있다.
[표 19]
[표 19] (계속)
실시예
5-인간 PK 임상 시험
M207 제품의 인간에 대한 평가가 실시되었다. 이러한 1 상(phase 1) 연구에서, 시판되는 경구 졸미트립탄 정제 2.5 mg 및 피하 수마트립탄 6.0 mg을 비교제로서 포함시켰다. 상기 실시예에 기재된 바와 같이, M207은 졸미트립탄으로 코팅된 마이크로니들의 티탄 어레이로 구성되고, 전문 어플리케이터에 의해 적용되는 패치를 통해 피하 투여되었다. 이 시험의 목적은 상기 M207 시스템의 약동학 및 내약성에 대한 정보를 제공하는 것이었다. 표준 경구 투약량 (2.5mg)의 졸미트립탄에 대한 다양한 투약량의 피내 졸미트립탄의 내약성 평가는 적용 부위에서의 반응 평가와 함께 완료하였다.
구체적으로, 이 연구는 20 명의 건강한 지원자에서 M207의 5 가지 요법의 단일 투약 뿐만 아니라, 2.5mg의 경구 졸미트립탄 정제 및 6.0mg의 피하 수마트립탄의 7가지 크로스오버 설계를 비교하였다. 졸미트립탄, N-데스메틸 졸미트립탄 및 수마트립탄의 농도에 대한 혈장 샘플의 분석은 당업계에 공지된 분석에 의해 네덜란드 그로닝겐의 Quest Pharmaceutical Services에서 실시하였다. 이 연구에서, M207 시스템의 투여는 최대 농도 (Tmax)까지의 신속한 시간, 경구 투여되는 졸미트립탄에 필적하는 노출을 초래하였지만, 주요 대사 산물인 N-데스메틸 졸미트립탄에 대해서는 감소된 노출을 나타냈다. M207 시스템을 사용하는 이 연구에서 평가된 투약량은 0.48 mg, 0.96 mg, 1.9 mg 및 3.8 mg이었다.
졸미트립탄의 처음 4 회 투여는 본원에 기재된 피내 마이크로니들 시스템에서 5 ㎠ 패치 및 0.26 줄 어플리케이터를 이용하였다. 투여된 최종 치료는 본원에 기재된 피내 마이크로니들 시스템에서 0.52 줄의 적용 에너지를 갖는 어플리케이터를 사용하여 10 ㎠ 패치 상에서 3.8 mg이었다. 테스트된 제품은 다음과 같다:
M207 0.48 mg 패치 어셈블리: 졸미트립탄 0.48 mg 패치는 0.48 mg의 졸미트립탄으로 코팅된 340 μm의 공칭 길이를 갖는 마이크로돌기부의 3 ㎠ 티탄 어레이로 구성되었다. 상기 어레이를 5 ㎠ 탄 접착성 배면(tan adhesive backing)의 중심에 적용하여 패치를 형성하였다. 상기 패치를 건조제와 함께 동시-압출된 백색 내지 회백색의 폴리카보네이트 고리의 내부에 부착하였고, 이 패치 어셈블리를 호일 파우치에 포장하였다.
M207 1.9 mg 패치 어셈블리: 졸미트립탄 1.9 mg 패치는 1.9 mg의 졸미트립탄으로 코팅된 340 μm의 공칭 길이를 갖는 마이크로돌기부의 3 ㎠ 티탄 어레이로 구성되었다. 상기 어레이를 5 ㎠ 탄 접착성 배면의 중심에 적용하여 패치를 형성하였다. 상기 패치를 건조제와 함께 공동-압출된 백색 내지 회백색의 폴리카보네이트 고리의 내부에 부착하고, 이 패치 어셈블리를 호일 파우치에 포장하였다.
M207 3.8 mg 패치 어셈블리: 졸미트립탄 3.8 mg 패치는 3.8 mg의 졸미트립탄으로 코팅된 340 μm의 공칭 길이를 갖는 마이크로돌기부의 5.5 ㎠ 티탄 어레이로 구성되었다. 상기 어레이를 10 ㎠ 탄 접착성 배면의 중심에 적용하여 패치를 형성하였다. 상기 패치를 건조제와 함께 공동-압출된 백색 내지 회백색의 폴리카보네이트 고리의 내부에 부착하고, 이 패치 어셈블리를 호일 파우치에 포장하였다.
연구 설계
이것은 단일 센터의, 오픈-라벨의 무작위추출된 5 가지 크로스오버 연구 (파트 1) 이후에 2가지 추가적인 치료(파트 2 및 3)의 순차적인 연구였다. 각 대상체는 사전 동의를 얻고 적격성을 확립한 후, 7 가지 연구 치료 각각을 1 회 받고, 이어서 클리닉내(in-clinic) 모니터링 및 약동학 분석을 위한 광범위한 혈액 샘플 채취를 하였다. 치료 순서 표에 따라 무작위 순서로 치료 A 내지 E를 위한 투약 (표 20 참조)이 완료될 때까지 파트 1에서의 투약 일(days)은 48 내지 120 시간 간격으로 일어났다. 초기 투약 일로부터 혈장 샘플을 분석을 위해 분석 실험실로 보냈고, 투약량 수준 각각에 대한 내약성을 요약하였다. 내약성은 허용가능한 것으로 판단되었고, 대상체는 파트 2를 위해 복귀하였다. 파트 2 동안, 대상체는 1.9 mg x 2 패치로 피내 투여된 졸미트립탄 (파트 1에서 사용된 동일한 0.26 J 어플리케이터로 적용됨)을 받고, 파트 1과 동일한 절차를 완료하였다. 파트 3 동안, 대상체는 단일의 3.8 mg 패치 (0.52 J 어플리케이터로 적용됨)를 받고 또한 이전 투약 일과 동일한 절차를 완료하였다. 7일의 투약 일이 완료된 후에, 대상체를 최종 1회 평가되었고 연구에서 제외되었다.
시험에 사용된 치료는 하기 표 20에 열거된 바와 같았다:
[표 20]
남성 10 명 및 여성 10 명인 20 명의 대상체가 상기 연구에 등록되었다. 상기 대상체의 평균 연령은 29 세±3.5 세이었고 평균 BMI는 24.4±3.5이었다. 1 회의 치료 방문을 놓친 1 명의 대상체를 제외하고, 모든 대상체가 연구의 모든 7 회 치료 방문을 완료하였고, 7 가지 연구 치료 모두를 받았다. 2명의 대상체 (치료 A의 #1010 및 치료 D의 #2010)에서는 정맥 접근의 곤란함으로 인해 1회 방문에서 투약후 혈액 샘플이 거의 수집되지 않았지만, 나머지 대상체 모두의 경우에는 예정된 약동학적 혈액 샘플의 거의 전부(방문당 14개)가 분석을 위해 수집되었다.
파트 1에서의 내약성은 허용가능한 것으로 간주되었으며, 처음 5회 투약 기간으로부터의 안전성 데이터 및 약동학적 데이터를 검토하고 후원자 및 책임 연구원 간의 논의 이후에 대상체는 파트 2와 3으로 진행하였고 이러한 방문을 완료하였다. 액체 크로마토그래피-질량 분석법 (LC-MS-MS) 방법을 사용하는 것과 같이 당업계에 널리 공지된 방법을 사용하여, 수집된 혈청을 졸미트립탄 및 N-데스메틸 졸미트립탄에 대하여 분석하였다.
약동학
상기 M207 패치는 내약성이 우수하고, 신속한 흡수가 관찰되었으며, 이는 편두통 또는 군발성 두통 환자에 대해 빠른 통증 완화로 전환될 수 있을 것으로 여겨진다. Zosano 마이크로니들 패치 및 어플리케이터 시스템의 특징인 M207의 빠른 흡수를 입증하는 1 상 결과가 다음에 예시되어 있다:
[표 21]
투여된 여섯가지(6) 졸미트립탄 요법 각각의 경우에 평균 혈장 농도 vs. 시간 데이터가 도 7 및 8에서 보여진다. 도 7은 전체 24 시간 샘플링 기간에 대한 결과를 보여주고, 도 8은 연구 약물 투여후 처음 2 시간에 대한 결과만을 보여준다. 2개 수치 모두는 피하 수마트립탄 농도 vs. 시간 데이터 (시간 경과를 예시하기 위해 표시 목적으로 축척됨)를 포함한다. SC 수마트립탄 이후의 결과는 이 투약량 및 투여 경로에 대한 여러 공개된 연구와 유사하였다.
도 7 및 8에 제시된 결과에 근거할 때, 졸미트립탄 피내 적용 이후의 졸미트립탄의 혈장 수준은 투약량-의존적이었고, 패치 적용 이후의 흡수는 2.5 mg 정제 투여 이후에 보여지는 것보다 훨씬 더 빨랐다. 단일의 대형 3.8 mg 패치 후에 보여지는 혈장 수준은 2 x 1.9 mg 패치 이후에 보여지는 것보다 더 높았다. 졸미트립탄 Cmax, AUCt 및 AUCinf에 대한 투약량 선형성의 그래프가 도 9, 10 및 18에서 보여진다 (대형 3.8mg 패치를 제외함). N-데스메틸 졸미트립탄 Cmax, AUCt 및 AUCinf에 대한 투약량 선형성의 그래프가 도 22 내지 24에서 보여진다 (대형 3.8mg 패치를 제외함). 평가된 투약량 범위에 걸쳐 우수한 투약량 선형성이 관찰되었다. 졸미트립탄 요법 및 피하 수마트립탄에 대한 계산된 주요 평균 (Tmax에 대해서는 중간값) 약동학적 파라미터가 하기 표 22에서 보여진다.
[표 22]
편두통 또는 군발성 두통의 치료를 위한 이 제품의 잠재적 유용성과 가장 관련이 있는 것은 피내 투여된 졸미트립탄 요법에 대한 Tmax이며, 경구 투여에서보다 피내 투여에서 졸미트립탄의 훨씬 신속한 흡수를 보여준다.
피내 투여된 졸미트립탄 이후의 약동학적 파라미터는, 도 11 및 12에서 보여진 바와 같이, 남성 대상체에서 보여진 결과를 여성 대상체에서 보여진 결과와 비교할 때 평균적으로 매우 유사하였다.
활성 대사산물인 N-데스메틸 졸미트립탄은 5 가지의 더 높은 투약량 요법으로 투약된 모든 대상체에서 검출될 수 있었다. 졸미트립탄 요법 각각에 대한 N-데스메틸 졸미트립탄 약동학적 파라미터가 하기 표 23에서 보여진다.
[표 23]
N-데스메틸 졸미트립탄의 수준은 경구 투여(치료 D) 이후에 보여지는 것보다 M207 졸미트립탄 피내 투여 이후에 유의미하게 더 낮았다.
기술 통계량(descriptive statistics) (산술 평균, 표준 편차, 변동 계수, 샘플 크기, 최소, 최대 및 중간값)를 사용하여 치료 그룹에 의해 PK 파라미터를 요약하였다. 또한, AUC2hrs, AUCt, AUCinf 및 Cmax에 대한 기하 평균 및 95 % 신뢰 구간(CIs)을 계산하였다. 졸미트립탄 치료 각각의 경우에, AUCinf N-데스메틸 졸미트립탄/AUCinf 졸미트립탄의 비를 각각의 대상체에 대해 계산하였다; 그룹 평균을 결정하였다.
M207의 3회 투약량에 대해 투약량 비례도를 평가하였다; 투약량 비례도는 오로지 엄격한 통계 규칙에만 근거하지는 않았다. 졸미트립탄의 투약량 및 PK 파라미터 사이의 관계는 그래프적 접근법을 사용하여 기술 통계량에 의해 검사하였다. 겉보기 투약량 선형성 및 PK 파라미터 (AUCt, AUCinf 및 Cmax)의 비례도의 그래프를 수집정리(compile)하였다.
졸미트립탄의 신속한 흡수는 피내 패치 적용 이후에 보여졌다; 평균 최대 혈장 농도 (Tmax)는 16.1 내지 18.4 분 사이에 일어났다. 이것은 수마트립탄 SC 주사와 유사하였고(12.5±4.4 분), 졸미트립탄 정제보다 상당히 빨랐다 (107.4±76.4 분 [1.8±1.27 시간]).
M207 시스템에 대한 평균 (±SD) 제거 반감기 (t1/ 2)는 0.48 mg 내지 3.8 mg의 투약량 범위에서 각각 1.15±0.27 시간부터 최대 1.53±0.31 시간이었다. 졸미트립탄 정제 이후의 졸미트립탄의 제거 (3.27±0.8 시간)는 M207의 거의 2배 느렸다.
졸미트립탄 정제의 평균 (±SD) 최대 혈장 농도 (Cmax)는 3.77±1.51 ng/mL이었다. 2 x 0.48 mg 패치의 투여는 3.70±1.05 ng/mL와 거의 동등한 최대 농도를 제공하였다; 단일 패치로서 투여된 그룹 C (1.9 mg)에 대한 Cmax는 거의 2배 (6.76±2.75 ng/mL)이었다. 그룹 F 및 G는 졸미트립탄 정제의 최대 혈장 농도보다 각각 3.9 배 (14.61±4.46 ng/mL) 및 6 배 (22.56±14.0 ng/mL)의 최대 혈장 농도를 생성하였다.
평균 (±SD) 총 노출 (AUCinf)은 단일 패치로서 적용된 M207 0.48 mg의 경우에 3.81±1.46 ng.H/mL 및 M207 3.8mg의 경우에 33.81±7.95 ng.H/mL이었다. 그룹 F 및 G에서 M207 패치에 의한 치료는 졸미트립탄 정제와 유사한 노출 (AUCinf)을 생성시켰다 (각각 30.12, 33.81 ng.H/mL). M207에 대한 평균 노출 (AUCinf)은 단일 패치 투여에 대한 투약량에 비례하였다 (y = 8.31). 모든 치료의 경우에 0 내지 2 시간에 걸친 농도-시간 곡선이 도 8에 표시되어 있고, 도 7에 0 내지 24 시간이 표시되어 있다.
혈장 농도는 더 높은 투약량, 그룹 F (2 x 1.9 mg) 및 그룹 G (3.8 mg)의 경우에 여성보다 남성에서 약간 더 높았다. 더 낮은 투약량 (그룹 A [0.48 mg] 내지 C [1.9 mg])에서는 성별간 차이가 있는 것으로 보이지 않았다.
M207 시스템의 상대적 생체이용률을 다음 식을 사용하여 졸미트립탄 정제와 비교하였다:
M207 피내 마이크로니들 시스템의 평균 총 노출은 졸미트립탄 정제와 비교할 때 더 적었다 (범위: 0.70-0.86). 그러나, 평균 피크 노출은 졸미트립탄 정제와 비교할 때 피내 졸미트립탄의 경우에 2.35 내지 3.73 배 더 높았다.
연구로부터 주요 계산된 약동학적 파라미터의 요약이 표 24에서 보여진다.
[표 24]
M207 이후에 보여진 것과 비교할 때, 활성 대사산물인 N-데스메틸 졸미트립탄의 대략 2 배의 양이 졸미트립탄 경구 투여 이후에 형성되었다 (평균 59.8±16 %)(표 25).
[표 25]
M207 패치에 대해 생성된 활성 대사산물인 N-데스메틸 졸미트립탄의 상대적 생체이용률을 하기 식을 사용하여 졸미트립탄 정제와 비교하였다:
졸미트립탄 탭과 비교할 때 M207 패치의 경우에 N-데스메틸 졸미트립탄 대사산물로 덜 전환되었고 (F rel AUC 범위: 0.32-0.46), Cmax의 상대적 생체이용률에 근거하여 졸미트립탄 정제와 비교할 때 M207 패치의 경우에 대략 50% 미만의 노출률이었다.
N-데스메틸 대사산물의 혈장 농도는 졸미트립탄 정제와 비교할 때 (162.6 분 [2.71 H] 피내 경로를 통해 투여된 M207의 경우에 약 1 시간 (범위: 54.7-65.0 분)에서 최대에 도달하였다, 도 13. 상기 대사산물에 대한 제거 반감기 (t1/ 2)는 경구 투여를 포함한 모든 치료에 대해 필적하였다 (2.7 H 내지 3.31 H 범위]). N-데스메틸 졸미트립탄의 경우에 0 내지 24 시간의 농도-시간 곡선이 도 14에 표시되어 있다.
졸미트립탄 정제에 대한 2.08 ng/mL와 비교할 때 M207 0.48 mg 투약량에 대한 평균 최대 혈장 농도 (Cmax)는 0.22 ng/mL이었고, 3.8 mg 강도에 대하여 1.77 ng/mL이었다. 평균 AUCinf는 0.48 mg 강도의 경우에 1.38 ng.H/mL 내지 3.8 mg 강도의 경우에 최대 8.17 ng.H/mL vs. 졸미트립탄 정제의 경우 14.55 ng.H/mL이었다. M207 패치의 경우에 N-데스메틸 대사산물의 정도(Cmax 및 AUCinf)는 투약량에 정비례하였고 (각각 y = 0.4127 및 2.022) 졸미트립탄 정제의 경우보다 상당히 더 낮았다. 도 19 및 21을 참조한다.
N-데스메틸 졸미트립탄에 대한 평균 약동학적 파라미터의 요약은 표 26에 상세히 기재되어 있다.
[표 26]
M207은 또한 졸미트립탄 정제와 비교할 때 AUCinf 파라미터(CV %로 가리켜짐)에 대해 더 적은 그룹내 변동성을 갖는 경향이 있었다.
M207 시스템 투여를 위한 투약량 선형성
양의 선형 연관성이 단일(0.48mg, 1.9mg 및 3.8mg) 및 복수(0.48 mg x 2 및 1.9 mg x 2) 시스템 투여 모두에 대해 Cmax (y = 4.81), AUCt (y = 7.61) 및 AUCinf (y = 8.31)에서 나타났다. 도 15 내지 17을 참고한다. 투약량 범위의 하한 (0.48 mg x 2)에서 졸미트립탄 및 N-데스메틸 졸미트립탄 대사산물 모두의 농도는 매우 필적하였다. 그러나, 최고 투약량 (1.9 mg x 2)에서, 복수 패치 투여에 의해 달성된 혈장 농도는 졸미트립탄 및 N-데스메틸 졸미트립탄 모두에 대해 단일 패치 (및 0.52J 투여 힘)에서보다 약간 더 적었다. N-데스메틸 졸미트립탄에 대해서는 도 19 내지 21을 참고한다.
M207 패치 투여는 패치 적용의 20 분 이내에 일어나는 신속한 피크 혈장 농도(Tmax)를 초래한다. 이는 SC 수마트립탄에 대한 12.5 분과 유리하게 비교되었으며, 종래의 방출 경구 졸미트립탄 정제 (1.8 시간)를 능가하는 상당한 개선을 제공한다. M207 경우의 제거율(t1/2)은 졸미트립탄 정제의 제거율의 대략 2 배 더 짧았다 (1.2 내지 1.5 시간 vs. 3.3 시간).
졸미트립탄 정제에 대한 Cmax는 3.77 ng/mL 이었다. 그룹 C (1.9 mg), F (1.9 mg x 2) 및 G (3.8 mg)에서 M207 패치에 의한 치료는 졸미트립탄 2.5 mg 정제보다 1.8, 3.9 및 6 배 더 높은 평균 피크 혈장 농도를 생성시켰다. 2 x 0.48 mg M207에 의한 복수 패치 투여는 경구 졸미트립탄 정제에 필적하는 Cmax (3.70 ng/mL)를 생성시켰다.
그룹 F 및 G에서 M207 패치에 의한 치료는 경구 졸미트립탄 정제에 유사한 노출 (AUCinf)을 생성시켰다 (각각 30.12, 33.81 및 27.19 ng.H/mL). 그러나, 경구 졸미트립탄 정제에 비해 M207 패치에 대한 평균 총 노출 (AUCinf)은 더 적었고(0.700 내지 0.86), 평균 총 노출(Cmax)은 2.35 내지 3.73 배 더 높았다.
M207로부터 N-데스메틸 대사산물의 피크 혈장 농도까지의 시간은 경구 졸미트립탄의 약 2.7 시간 대비 약 1 시간으로 상당히 더 빨랐다. 그러나, M207로부터 생성된 대사산물의 정도는 경구 졸미트립탄 정제보다 약 50 % 더 적었다. 주요 PK 결과가 다음의 표 27에 요약되어 있다.
[표 27]
편두통 또는 군발성 두통의 치료를 위한 이 제품의 잠재적 유용성과 가장 관련된 것은 아마도 M207 요법에서의 Tmax이며, 경구 투여에서보다 피내 투여에서 졸미트립탄이 훨씬 더 신속한 흡수됨을 보여준다.
노출의 비교는 다음의 표 28에 제공된다.
[표 28]
Cmax 및 AUCinf에 대한 고 및 저 투약량에 대해 우수한 투약량 선형성이 관찰되었다. M207은 내약성이 우수하였다. 부작용 현상 (AE)은 짧은 (<24 시간) 지속시간을 가지며 주로 경증(87 %)이었고, 대다수는 졸미트립탄과 관련하여 이전에 보고된 현상과 일치하였다 (88 %). 중증 또는 심각한 AE는 없었다. 수축기 및 이완기 혈압 모두에서 일시적 변화가 일어났고, 수축기 및 이완기 혈압 모두의 경우에, 압력 값이 약물 투여 후 1-2 시간에 치료전 수준으로 복귀되었다. 유의미한 ECG 변화가 일어하지 않았다. 상기 패치의 적용은 우수하게 내약되어, 24 시간 후에 해결되는 대부분 경증 내지 중간 정도의 반응을 가졌다. 보다 큰 힘 (0.52 J)으로 적용된 3.8mg 패치의 국소 내약성은 다른 요법만큼 유리하지 않았다.
상기 M207 피내 전달 시스템은 졸미트립탄 정제를 능가하는 약동학적 이점을 제공하여, 더 빠른 작용 개시, 필적할만한 노출 및 감소된 일차-통과 대사산물을 초래하고 약물 상호작용 및 부작용 현상에 대해 낮아진 가능성을 갖는다. 중요하게, 위장 경로 또는 주사 방법을 포함하지 않는 방법을 통해 전달이 이루어진다. 졸미트립탄 종래 경구 정제와의 추가적인 비교가 다음의 표 29 및 30에 기재되어 있다.
[표 29]
[표 30]
실시예
5 -
생체내
돼지 연구
상기 M207 패치는 돼지에서 테스트되었다.
LC/MS/MS 방법에 의한
졸미트립탄의
결정
기존의 인-하우스(in-house) LC/MS/MS 방법을 이용하여, 사용된 패치, 피부 면봉 및 혈장 PK 샘플로부터의 졸미트립탄 분석을 실시하였다. 정량 하한치 (LLOQ) 및 정량 상한치 (HLOQ)는 각각 0.1 및 1000 ng/mL 이었다. 고성능 액체 크로마토그래피-전기분무 이온화-탠덤 질량 분석법 (HPLC-ESI-MS/MS)을 사용하는 4 분 방법은 HGP 혈장 중 졸미트립탄 및 2가지 주요 대사산물의 정량화를 위해 개발되었다. 계측기는 Agilent® 1200 펌프, 냉각 스택을 구비한 CTC PAL® 오토샘플러, AB Sciex® TurboV® ESI 소스, 및 API 4000® 질량 분석기로 구성된다.
모든 혈장 샘플 및 표준물을 먼저 100 % 메탄올을 사용하여 단백질 침전시켰고, 이어서 30 % 아세토니트릴 용액을 사용하여 1:2 비 (플라즈마:30 % ACN)로 희석하고, 이 용액의 20 μL를 오토샘플에 주입하였다. 상기 오토샘플은 100 μL 주사기 및 100 μL 루프(loop)를 장착하였다. 상기 주사기 및 루프를 각 주입 사이에 용매 1 (0.2 % 포름산) 및 용매 2 (아세토니트릴 중 0.2 % 포름산)로 2 회 세척하였다.
온-라인 고체상 추출 (SPE)을 위해 사용되는 가드 카트리지 (Zorbax 300SB-C8, 12.5 x 4.6 mm)가 장착된 질량분석기와 함께 10-포트 2 위치 Valco® 밸브를 일렬로 배치하였다. 이 밸브는 "로딩" 위치에서 상기 샘플이 카트리지 상으로 주입되고 10 % 이동상 B로 30 초동안 세척되고, 그 다음 상기 밸브가 "주입" 위치로 전환되어, 세척된 샘플이 SPE 카트리지로부터 분석 컬럼 (Luna PFP (2), 100 A, 5 μm, 50 x 2 mm) 상에서 질량 분석기 내로 역방향으로 용리되도록 설치된다.
사용된 HPLC 방법은 역상 구배 방법 (0.0 분, 10% B; 0.5 분, 10 % B; 1.0 분, 40 % B; 1.7 분, 40 % B; 2.1 분, 10 % B; 4.0 분, 10 % B)이었다. HPLC 이동상은 이동상 A로서 20 mM 암모늄 아세테이트, 및 이동상 B로서 20 % 20 mM 암모늄 아세테이트 중 80 % 아세토니트릴로 구성된다. 모든 분석의 소스 설정은 다음과 같았다: 충돌 가스 (CAD) = 12; 커튼 가스 (CUR) = 25; 이온 소스 가스 1 (GS1) = 60; 이온 소스 가스 2 (GS2) = 60; 이온 스프레이 전압 (IS) = 5500; 온도 (TEM) = 600; 인터페이스 히터 (ihe) = 켜짐. 질량 분석계 획득 동안, 11 개의 MRM 전이를 모니터링하였다. 11 개의 MRM 전이 모두를 데이터 프로세싱을 위해 사용하였다. 각각의 상응하는 MRM 전이 하의 피크 면적을 합산하고, 스파이킹된 표준 혈장 샘플의 것을, 각 샘플에 대해 계산된 농도와 비교하였다. 모든 계산을 위해 2차 (1/x) 정합을 이용하였다.
마취
동물을 텔라졸(Telazol) 근육 내로 유도하였고, 인공호흡기 상에서 이소플루란으로 유지시켰다.
약동학 연구를 위한 혈액 샘플 수집
동물의 다음 혈관 중 하나 이상으로부터 혈액 샘플을 수집하였다: 귀 주변 정맥/동맥(왼쪽/오른쪽), 복재 정맥(왼쪽/오른쪽), 유선(mammary) 정맥(왼쪽/오른쪽) 및 대퇴 동맥 (왼쪽/오른쪽). 유치 카테터/시스(sheaths)를 선호하는 혈관에 접근하도록 놓고, 혈액 수집 기간동안 제 위치에 고정시켰다. 모든 절차는 승인된 프로토콜 및 테스트 시설의 SOP에 따라 훈련된 직원이 실시하였다. 첫 번째 투약 이전에 각 동물로부터 5-mL 블랭크 혈액을 수집하였다. 패치 적용 투약 이후에 최대 5 시간에 1 mL 혈액 샘플을 수집하였다. 모든 혈액 샘플을 수집하기 위해, 헤파린처리된 마이크로테이너(microtainer) 튜브를 사용하였다. 카테터의 죽은 부피를 고려하여, 채혈된 혈액 부피를 동일한 부피의 헤파린처리된 식염수로 교체하였다. 일반적으로, 일일 기준으로 혈액 수집은 동물의 총 혈액 부피의 3 내지 5 %를 초과하지 않았다.
졸미트립탄의
정맥 투약
3 mg/mL의 최대 졸미트립탄 농도로 하여, 정맥내(IV) 투약을 위해 졸미트립탄 용액을 인-하우스에서 제조하였다. 28 내지 30 G 니들을 사용하여 3 mL 미만의 투약 부피를 상기 동물의 귀 주변 정맥에 주사하였다. 주사 부위에서의 출혈을 방지하기 위해 주사 직후에 거즈로 잠시 압력을 가하였다.
패치 전달 성능의 결정
잔류 약물 분석을 이용한
ZP
-
졸미트립탄
전달 결정
사용된 패치 및 처리된 피부 부위로부터의 면봉으로부터 졸미트립탄 잔류물을 결정하였다. 사용된 패치를 피부로부터 벗겨낸 후에, 마이크로돌기부 어레이 영역 외부의 접착 밴드를 잘라내어 다듬고(trimming), 졸미트립탄 잔류물 분석을 위해 보관하였다. 상기 처리된 피부 부위로부터 잔류 졸미트립탄을 회수하기 위해, 3 개의 합성 섬유 면봉을 사용하였다. 제 1 면봉을, 1 mL의 면봉 완충액을 함유한 바이알에 삽입하여 미리 적셨다. 상기 제 1 면봉을 패치 처리 피부 부위 상에, 여러 방향으로 치료 부위 주변까지 약간의 압력(롤링 모션을 사용함)을 가하여 적용하였다. 제 2 및 제 3 면봉을 건조시키고, 제 1 면봉에 의해 적셔진 피부 부위로부터 모든 잔류 완충액을 포획하기 위해 사용하였다. 3 개의 면봉 모두를, 면봉 완충액을 함유한 원래 바이알에 넣었다. 각각의 적용 후에 마이크로돌기부 어레이 및 피부 표면 상에 남겨진 졸미트립탄의 양을, 어레이 상의 원래 코팅된 양과 비교하여, 총 졸미트립탄 전달 및 전달 효율을 결정할 수 있었다. 전달된 총 약물 및 약물 전달 효율을 결정하는 식이 다음의 (1) 및 (2) 각각에서 보여진다.
총 잔류량 = 패치 잔류량 + 피부 잔류량
전달된 총 약물 = 공징 코팅된 양 - 총 잔류량 (1)
연구 설계
3 마리의 사춘기전 요크셔 돼지를 상기 연구에서 사용하였다. 미처리(naive) 동물을 테스트 시설의 승인된 프로토콜 및 SOP에 따라 승인 공급업체로부터 구입하여, 최대 7 일동안 검역하였다. 각 동물 그룹에게 최대 5 회 처리 (크로스오버)로 투약하고, 치료 사이에 최대 5 일의 회복/세척 기간을 가졌다. 처음 투약시, 동물은 18 내지 25 kg 범위의 체중을 가졌고, 마지막 투약시, 동물은 25 내지 41 kg 범위의 체중을 가졌다. 일반적으로, 그룹당 치료는 1 내지 2 개의 대조군 및 1 내지 3 개의 ZP-졸미트립탄 투약을 포함하였다. 대조군은 IV 졸미트립탄을 포함하였다. 하나보다 많은 패치 적용 치료가 수행된 동물 각 그룹에서 뒷다리의 왼쪽 및 오른쪽 복부 허벅지에서 ZP-졸미트립탄 패치 위치를 회전시켰다.
결과
[표 31]
모든 코팅된 생체내 연구 둘다의 경우에 평균 전달은 1.7 mg 초과이었다. 전달 효율은 85 % 초과이었으며, 연구 둘다에서 일관되었다. 후속적으로, 약동학적 연구를 1.9 mg으로 코팅된 MF1663 어레이 설계로 수행하였다. 표 32는 상기 패치 및 정맥주사 결과를 요약한 것이다.
[표 32]
생체내 평가는 패치 투여에 의한 졸미트립탄의 신속한 전신 흡수를 보여주었다. 혈장 수준은 15분의 중간값 Tmax을 가지며 5 시간 넘게 유지되었다. 졸미트립탄 패치는 77 %의 절대 생체이용률을 가졌다. ZP-졸미트립탄 패치는, 약물의 필수적인 양이 코팅될 수 있고 높은 전달 효율이 일관되게 달성되었으며 코팅된 졸미트립탄이 Cmax까지 빠른 시간에 잘 흡수됨을 보여주었다.
실시예
6-인간 효능 임상 시험
ZOTRIP 중추 효능 연구는 단일 편두통 발작의 치료를 위해 플라시보 대비M207의 3가지 투약량 (1.O mg, 1.9 mg 및 3.8 mg)을 비교한 다중심의, 이중맹검의 무작위추출된 플라시보-대조된 시험이었다. 대상체들은 미국 전역 36개 센터에서 ZOTRIP 시험에 등록하였다. 시험에 모집된 대상체들은 조짐 또는 무조짐 편두통 에피소드의 적어도 1 년 병력을 가졌다. 모집시에, 한 달에 2 내지 8회 편두통 발작의 주요 적격 기준을 확실하게 충족시키는 상기 대상체들이 준비(run-in) 기간에 들어갔으며, 이는 전자일기 또는 이들의 휴대폰 앱을 사용하여 기록되었다. 대상체들은 또한 오심, 광공포증 및 소리공포증에서 선택된 가장 성가신 기타 증상을 확인하였으며, 준비 기간에 에피소드동안 오심, 소리공포증 또는 광공포증의 존재 또는 부재를 나타내었다. 이어서, 성공적으로 스크리닝된 대상체는 치료/투약 기간내에 무작위추출되어, 이들은 "적격 편두통"으로 불리우는 단일 편두통 발작을 위한 맹검 치료를 확인 및 받도록 8주를 가지며, 이 때 이들의 이전에 확인된 가장 성가신 기타 증상이 존재했어야 한다.
적격 편두통동안, 대상체는 투약전에 시작하고 이후 투약후 48 시간에 걸쳐 여러 간격으로, 4-포인트 두통 통증 등급에 따른 통증의 중증도 및 편두통 관련 증상 (광공포증, 소리공포증 또는 오심)의 존재 또는 부재를 점수화하였다. 상기 연구의 공동-일차 평가지표는 통증 및 가장 성가신 기타 증상 없음에 대하여 문헌[the October 2014 FDA Draft Guidance-"Migraine: Developing Drugs for Acute Treatment"]에 정의된 것이었다. 대상체는 치료 전에 및 치료 이후에 48시간까지 다양한 간격으로 그의 편두통 증상을 환자 일기에 기록하였다. 안전성은 보고된 부작용 현상 및 기타 표준 안전 조치에 의해 평가하였다.
오백 팔십 구명(589)의 대상체가 이 연구에 등록되었으며, 그 중 365 명이 무작위추출되었다. 무작위추출된 이들 중에서 333 명의 대상체가 치료되었고 안전성 분석에 포함되었으며, 321 명이 변형된 치료 목적 (mITT) 모집단에 대한 적격을 가졌다. 무작위추출된 대상체의 오십일 퍼센트 (51 %)가 치료전 중증 편두통을 갖는 것으로 밝혀졌다. 또한, 치료 시점에, 70 %가 오심, 37 %가 조짐 및 51 %가 편두통 (아침 편두통)을 가지며 깨어난다고 보고하였다. 시험에서 다수의 투약량 및 다수의 평가지표에서, 최고 투약량 및 공동-일차 평가지표로 시작하며 순차적 테스트 절차를 이용하였다. 1.9 mg 그룹에서 가장 성가신 기타 증상에 대하여 통계적 유의성이 달성되지 않았으므로, 이차 평가지표에 대한 p-값은 공칭 p-값으로 간주되어야 한다.
M207의 3 가지 투약량 모두 (1 mg, 1.9 mg 및 3.8 mg)는 2 시간에 통계적으로 유의미한 통증없음을 달성하였다. 상기 3.8 mg 투약량은 2 시간에 통증없음 및 가장 성가신 기타 증상없음의 공동-일차 평가지표 모두를 달성하였다. 상기 3.8 mg 투약량은 또한 45 분 및 1 시간에 통증없음의 이차 평가지표에서 유의성을 달성하였으며, 24 및 48 시간에 통증없음에 대한 효과의 지속성을 보여주었다. 추가적으로, M207은 임의의 심각한 부작용 현상 (SAE)과 관련이 없었다.
M207의 3.8 mg 투약량은 표 33에서 보여진 바와 같이 2 시간에 공동-일차 평가지표 모두에 대하여 통계적 유의성을 달성하였다:
[표 33]
또한, M207의 3.8 mg 투약량에 대한 추가적인 시점에서 통증없음을 측정하는 이차 평가지표는 표 34에서 보여진 바와 같이, 0.05 미만의 공칭 p-값을 가지며 M207이 플라시보보다 우수함을 보여주었다:
[표 34]
전체적으로, 단지 13명 (3.9 %)만이 적용 부위에서 통증을 보고하였다; 3명의 대상체를 제외한 모두에게서 적용 부위 통증이 경미한 것으로 보고되었다. 가장 빈번하게 보고된 부작용 현상은 적용 부위의 발적이었다 (대상체의 18.3 %). 발적의 모든 사례가 해결되었다. 또한, M207-치료된 그룹 전체에서 5 명 (1.5 %)의 환자가 현기증을 보고하였으며, 플라시보에서는 0 % 보고되었다.
임상 시험의 결과로부터 추가적인 데이터가 다음의 표에 기재되어 있다.
[표 35]
상기 표 35에서, 3.8 mg 투약량 그룹은 0.05 미만의 p-값을 가지며 공동-일차 평가지표 모두를 충족시켰다. 1.9 mg 투약량 그룹은 0.05 미만의 p-값을 가지며 통증없음 평가지표를 충족시켰다. 2 시간 평가지표에서 가장 성가신 기타 증상없음의 경우에, 1.9 mg 투약량 그룹은 0.05 이상의 p-값을 가졌다. 1 mg 투약량 그룹은 0.05 미만의 p-값을 가지며 통증없음 평가지표를 충족시켰다. 1 mg 투약량 그룹의 경우, 2 시간에서 가장 성가신 기타 증상없음 평가지표는 0.05 이상의 p-값을 가졌다.
[표 36]
상기 표 36은 공동-일차 평가지표 분석 (mITTLOCF)과 일치하였다. 아래의 표 35는 상기 연구가 성공적인지 여부를 평가하기 위해 편두통에 대해 기재된 다수의 평가지표 각각을 테스트하는 고정된-순서를 제공한다. 3.8 mg, 1.9 mg 및 1.0 mg의 투약량의 경우, 표 35에서 공동-일차 및 이차 평가지표를 위해 치료 효능을 테스트하였다. 보여진 바와 같이, 테스트 순서 4에서 또는 그 이후의 모든 평가지표는 MCP 방법론에서 유의미하지 않았다.
[표 37]
표 38 내지 46은 청구된 본 발명의 일 실시양태로 치료하는 임상 연구의 결과를 제공한다. 이 실시양태에서, 표 36 내지 40에서 보여진 바와 같이, 치료 후 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 12 시간, 24 시간 및 48 시간의 시점에 1 mg, 1.9 mg 및 3.8 mg의 치료의 경우에 통증없음, 통증완화, 광공포증없음, 소리공포증없음 및 오심없음을 포함한 평가지표를 표 35에 기재된 바와 같이 순차적으로 평가하였다. 표 41 내지 44에서 보여진 바와 같이 연구원들은 또한 멍, 부종 및 홍반과 같은 부작용 현상에 대하여, 패치 제거후의 피부를 시각적으로 평가하였다.
[표 38]
[표 39]
[표 40]
[표 41]
[표 42]
[표 43]
[표 44]
[표 45]
[표 46]
표 47 내지 50 및 도 25 내지 28은 당업계에서 현재 사용되는 치료의 공개된 결과 대비 청구된 본 발명의 일 실시양태의 효능을 입증한다. 청구된 본 발명까지, 당업계의 현재 기술은 비강 처리 및 표준 및 경구 용해성 정제를 포함하였다.
[표 47]
[표 48]
[표 49]
[표 50]
상기 기재된 본 발명의 실시양태는 단지 예시적인 것으로 의도된다; 많은 변화 및 변형이 당업자에게 명백해질 것이다. 이러한 모든 변화 및 변형은 첨부된 임의의 청구범위에 정의된 바와 같이 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
Claims (54)
- 인간 환자의 각질층을 관통하거나 뚫기에 적합화된 복수의 마이크로돌기부(microprojection)를 포함하는 피내 전달 시스템(intracutaneous delivery system)으로서, 상기 마이크로돌기부는 팁(tip)으부터 기부(base)까지 측정된 각 마이크로돌기부 길이의 10% 내지 80%를 덮는 고체 배합물 코팅을 그 위에 갖고, 상기 코팅은 졸미트립탄 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 시스템당 1 mg 내지 5 mg의 양으로 포함하고,
마이크로돌기부 위에 액체 코팅 배합물을 적용하고 건조하여 상기 고체 배합물 코팅을 얻을 수 있거나, 상기 고체 배합물 코팅이 얻어지고,
상기 액체 코팅 배합물이 30% w/w 내지 60% w/w의 양의 졸미트립탄, 및 5% w/w 내지 25% w/w의 양의 타르타르산, 및 임의의 산화방지제, 및 마이크로니들 위에서 건조되기 이전에 상기 배합물을 100%로 만들기에 충분한 양(qs ad)의 액체 담체로서 물로 이루어지고,
코팅 배합물의 점도가 80 cP 초과 내지 350 cP 이하이고,
상기 졸미트립탄의 적어도 95%는 32℃로 제어된 온도에서 PBS(인산염 완충 식염수[pH 7.4 ± 1]) 용해 매질로 USP 패들 오버 디스크(Paddle Over Disk) 방법(장치 5)에 의해 측정될 때 5분 이내에 상기 시스템으로부터 방출되는,
피내 전달 시스템. - 제1항에 있어서, 마이크로돌기부 위의 고체 배합물 코팅이 10 내지 400 마이크론, 또는 30 내지 300 마이크론, 또는 100 마이크론 내지 175 마이크론, 또는 115 마이크론 내지 150 마이크론의 평균 두께를 갖는, 시스템.
- 제1항에 있어서, 졸미트립탄의 적어도 95%가 1분 이내에 방출되거나, 또는 졸미트립탄의 100%가 1분 이내에 방출되는, 시스템.
- 제1항에 있어서, 시스템이 환자 피부의 선택된 영역에 적용될 때, 치료적으로 유효한 혈장 농도의 Tmax가 상기 적용의 45분 이내에 발생하고, Cmax는 5 내지 25 ng/ml이며, AUC0-2hr은 5 내지 20 ng/ml*hr인, 시스템.
- 제1항에 있어서, 시스템이 환자 피부의 선택된 영역에 적용될 때, 치료적으로 유효한 혈장 농도의 Tmax가 상기 적용의 30분 이내에 발생하는, 시스템.
- 제1항에 있어서, 배합물 코팅이 건조 전에 150 cP 내지 350 cP의 점도 및 50 mNm-1 내지 72 mNm-1의 표면 장력을 갖는, 시스템.
- 제6항에 있어서, 코팅이 각 마이크로돌기부 길이의 20% 내지 70%를 덮는, 시스템.
- 제7항에 있어서, 코팅이 각 마이크로돌기부 길이의 30% 내지 60%를 덮는, 시스템.
- 제1항에 있어서, 배합물 코팅이 건조 전에 200 cP 내지 300 cP의 점도 및 55 mNm-1 내지 65 mNm-1의 표면 장력을 갖는, 시스템.
- 제1항에 있어서, 각 마이크로돌기부 상의 배합물 코팅이 최대 270 ㎛로부터 가늘어지는 두께를 갖는 대략적인 미식축구공(American football) 형상을 갖는, 시스템.
- 제10항에 있어서, 마이크로돌기부가 얇은 금속 시트 또는 강성 재료로 제조되는, 시스템.
- 제10항에 있어서, 마이크로돌기부가 플라스틱, 스테인레스 스틸, 티탄 및 니켈 티탄 합금으로 이루어진 군으로부터 선택된 재료로 제조되는, 시스템.
- 제12항에 있어서, 마이크로돌기부가 티탄으로 제조되는, 시스템.
- 배합물로 코팅된 마이크로돌기부의 어레이를 포함하는 기판에 부착된 패치로서,
상기 배합물은 마이크로돌기부 위에 액체 코팅 배합물을 적용하고 건조하여 얻어지고,
상기 액체 코팅 배합물의 점도는 코팅 전에 500 cP 미만이고, 상기 패치는 하기 특징 중 적어도 하나를 갖는, 패치:
a. 1 내지 20 cm2, 2 내지 15 cm2, 4 내지 11 cm2, 5 cm2, 및 10 cm2로 이루어진 군으로부터 선택된 패치 크기;
b. 0.5 내지 10 cm2, 2 내지 8 cm2, 3 내지 6 cm2, 3 cm2, 3.1 cm2, 3.13 cm2, 및 6 cm2로 이루어진 군으로부터 선택된 기판 크기;
c. 0.5 내지 10 cm2, 2 내지 8 cm2, 2.5 내지 6 cm2, 2.7 cm2, 5.5 cm2, 2.74 cm2, 및 5.48 cm2로 이루어진 군으로부터 선택된 어레이 크기;
d. 적어도 10개 마이크로돌기부/cm2, 200 내지 2000개 마이크로돌기부/cm2, 500 내지 1000개 마이크로돌기부/cm2, 650 내지 800개 마이크로돌기부/cm2, 및 725개 마이크로돌기부/cm2로 이루어진 군으로부터 선택된 밀도 (마이크로돌기부/cm2);
e. 100 내지 4000개, 1000 내지 3000개, 1500 내지 2500개, 1900 내지 2100개, 2000개, 1987개, 200 내지 8000개, 3000 내지 5000개, 3500 내지 4500개, 4900 내지 4100개, 4000개, 및 3974개로 이루어진 군으로부터 선택된 마이크로돌기부/어레이의 수;
f. 25 내지 600 마이크론, 100 내지 500 마이크론, 300 내지 450 마이크론, 320 내지 410 마이크론, 340 마이크론, 390 마이크론, 387 마이크론, 1000 마이크론 미만, 700 마이크론 미만, 및 500 마이크론 미만으로 이루어진 군으로부터 선택된 마이크로돌기부 길이로서, 상기 마이크로돌기부는 피부를 25 내지 1000 마이크론까지 관통하는, 마이크로돌기부 길이;
g. 100 내지 250 마이크론, 130 내지 200 마이크론, 150 내지 180 마이크론, 160 내지 170 마이크론, 및 165 마이크론으로 이루어진 군으로부터 선택된 팁 길이;
h. 10 내지 500 마이크론, 50 내지 300 마이크론, 75 내지 200 마이크론, 90 내지 160 마이크론, 250 내지 400 마이크론, 300 마이크론, 100 마이크론, 110 마이크론, 120 마이크론, 130 마이크론, 140 마이크론, 및 150 마이크론으로 이루어진 군으로부터 선택된 마이크로돌기부 폭;
i. 1 마이크론 내지 500 마이크론, 5 마이크론 내지 300 마이크론, 10 마이크론 내지 100 마이크론, 10 마이크론 내지 50 마이크론, 20 마이크론 내지 30 마이크론, 및 25 마이크론으로 이루어진 군으로부터 선택된 마이크로돌기부 두께;
j. 10-70 도, 20-60 도, 30 내지 50 도, 35 내지 45 도, 및 40 도로 이루어진 군으로부터 선택된 팁 각도;
k. 0.1 mg 내지 10 mg, 0.5 mg 내지 5 mg, 1 mg 내지 4 mg, 1 mg, 1.9 mg, 및 3.8 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된 어레이당 총 활성 제제;
l. 0.1 내지 10 mg, 0.2 내지 4 mg, 0.3 mg 내지 2 mg, 0.6 mg, 0.63 mg, 1.3 mg, 1.26 mg, 활성 제제보다 1 내지 3배 적은 양, 및 0.033 mg 내지 3.33 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된 어레이당 비활성 성분의 양;
m. 100 μm 내지 500 μm, 200 μm 내지 350 μm, 250 μm 내지 290 μm, 및 270 μm로 이루어진 군으로부터 선택된 코팅 두께;
n. 0.001 내지 1000 μg, 0.01 내지 100 μg, 0.1 내지 10 μg, 0.5 내지 2 μg, 1 μg, 및 0.96 μg으로 이루어진 군으로부터 선택된 마이크로돌기부당 활성 제제. - 제14항에 있어서, 3.1 ㎠의 면적 및 25 μm의 마이크로돌기부 두께를 갖는 티탄 기판에 부착된 5 ㎠의 패치 면적을 갖는, 패치.
- 제14항에 있어서, 마이크로돌기부 어레이의 면적이 2.74 cm2이고 725개 마이크로돌기부/cm2의 밀도로 1987개의 마이크로돌기부를 함유하는, 패치.
- 제16항에 있어서, 각 마이크로돌기부 상에 함유된 배합물이 최대 270 μm로부터 가늘어지는 두께를 갖는 대략적인 미식축구공 형상을 가지며, 상기 배합물은 패치당 0.96 μg의 졸미트립탄 및 0.32 μg의 타르타르산 또는 1.9 mg의 졸미트립탄 및 0.63 mg의 타르타르산을 포함하는, 패치.
- 제14항에 있어서, 6 cm2의 면적 및 25 μm의 두께를 갖는 티탄 기판에 부착된 5 ㎠의 패치 면적을 갖는, 패치.
- 제14항에 있어서, 마이크로돌기부 어레이의 면적이 5.5 cm2이고 725개 마이크로돌기부/㎠의 밀도로 4000개의 마이크로돌기부를 함유하는, 패치.
- 제19항에 있어서, 각 마이크로돌기부 상에 함유된 배합물이 최대 270 μm로부터 가늘어지는 두께를 갖는 대략적인 미식축구공 형상을 가지며, 패치당 0.96 μg의 졸미트립탄 및 0.32 μg의 타르타르산 또는 3.8 mg의 졸미트립탄 및 1.3 mg의 타르타르산을 포함하는, 패치.
- 제20항에 있어서, 마이크로돌기부가 387 ± 13 μm의 길이, 120 ± 13 μm의 폭, 및 25.4 ± 2.5 μm의 두께를 갖는, 패치.
- 제20항에 있어서, 마이크로돌기부가 직사각형이며, 관통을 용이하게 하기 위한 삼각형 팁을 갖고, 상기 팁은 40 ± 5 도의 각도 및 165 ± 25 마이크론의 팁 길이를 갖는, 패치.
- 제14항에 있어서, 마이크로돌기부가 기판의 평면에 대해 직각으로 구부러져 있는, 패치.
- 제23항에 있어서, 마이크로돌기부가
a. 구부러지기 전에는 387±13 μm의 길이를 갖고,
b. 구부러진 후에는 기판에 대해 수직으로 340 μm 돌출되는, 패치. - 제14항에 있어서, 배합물이 계면 활성제 또는 다른 관통 증진제를 함유하지 않는, 패치.
- 편두통 또는 군발성 두통의 치료를 필요로 하는 환자의 피부의 선택된 영역에 적용되는, 상기 환자에서 편두통 또는 군발성 두통을 치료하기 위한 패치로서,
상기 패치는 기판에 부착되고, 상기 기판은 활성 제제 및 적어도 하나의 비활성 성분을 포함하는 고체 코팅 배합물로 코팅된 마이크로돌기부의 어레이를 포함하고,
고체 배합물 코팅은 마이크로돌기부 위에 액체 코팅 배합물을 적용하고 건조하여 얻어지고,
상기 액체 코팅 배합물의 점도는 코팅 전에 500 cP 미만이고, 상기 패치는 하기 특징 중 적어도 하나를 갖는, 패치:
a. 1 내지 20 cm2, 2 내지 15 cm2, 4 내지 11 cm2, 5 cm2, 및 10 cm2로 이루어진 군으로부터 선택된 패치 크기;
b. 0.5 내지 10 cm2, 2 내지 8 cm2, 3 내지 6 cm2, 3 cm2, 3.1 cm2, 3.13 cm2, 및 6 cm2로 이루어진 군으로부터 선택된 기판 크기;
c. 0.5 내지 10 cm2, 2 내지 8 cm2, 2.5 내지 6 cm2, 2.7 cm2, 5.5 cm2, 2.74 cm2, 및 5.48 cm2로 이루어진 군으로부터 선택된 어레이 크기;
d. 적어도 10개 마이크로돌기부/cm2, 200 내지 2000개 마이크로돌기부/cm2, 500 내지 1000개 마이크로돌기부/cm2, 650 내지 800개 마이크로돌기부/cm2, 및 725개 마이크로돌기부/cm2로 이루어진 군으로부터 선택된 밀도 (마이크로돌기부/cm2);
e. 100 내지 4000개, 1000 내지 3000개, 1500 내지 2500개, 1900 내지 2100개, 2000개, 1987개, 200 내지 8000개, 3000 내지 5000개, 3500 내지 4500개, 4900 내지 4100개, 4000개, 및 3974개로 이루어진 군으로부터 선택된 마이크로돌기부/어레이의 수;
f. 25 내지 600 마이크론, 100 내지 500 마이크론, 300 내지 450 마이크론, 320 내지 410 마이크론, 340 마이크론, 390 마이크론, 387 마이크론, 1000 마이크론 미만, 700 마이크론 미만, 및 500 마이크론 미만으로 이루어진 군으로부터 선택된 마이크로돌기부 길이로서, 상기 마이크로돌기부는 피부를 25 내지 1000 마이크론까지 관통하는, 마이크로돌기부 길이;
g. 100 내지 250 마이크론, 130 내지 200 마이크론, 150 내지 180 마이크론, 160 내지 170 마이크론, 및 165 마이크론으로 이루어진 군으로부터 선택된 팁 길이;
h. 10 내지 500 마이크론, 50 내지 300 마이크론, 75 내지 200 마이크론, 90 내지 160 마이크론, 250 내지 400 마이크론, 300 마이크론, 100 마이크론, 110 마이크론, 120 마이크론, 130 마이크론, 140 마이크론, 및 150 마이크론으로 이루어진 군으로부터 선택된 마이크로돌기부 폭;
i. 1 마이크론 내지 500 마이크론, 5 마이크론 내지 300 마이크론, 10 마이크론 내지 100 마이크론, 10 마이크론 내지 50 마이크론, 20 마이크론 내지 30 마이크론, 및 25 마이크론으로 이루어진 군으로부터 선택된 마이크로돌기부 두께;
j. 10-70 도, 20-60 도, 30-50 도, 35 내지 45 도, 및 40 도로 이루어진 군으로부터 선택된 팁 각도;
k. 0.1 mg 내지 10 mg, 0.5 mg 내지 5 mg, 1 mg 내지 4 mg, 1 mg, 1.9 mg, 및 3.8 mg로 이루어진 군으로부터 선택된 어레이당 총 활성 제제;
l. 0.1 내지 10 mg, 0.2 내지 4 mg, 0.3 mg 내지 2 mg, 0.6 mg, 0.63 mg, 1.3 mg, 1.26 mg, 활성 제제보다 1 내지 3배 적은 양, 및 0.033 mg 내지 3.33 mg로 이루어진 군으로부터 선택된 어레이당 비활성 성분의 양;
m. 100 μm 내지 500 μm, 200 μm 내지 350 μm, 250 μm 내지 290 μm, 및 270 μm로 이루어진 군으로부터 선택된 코팅 두께;
n. 0.001 내지 1000 μg, 0.01 내지 100 μg, 0.1 내지 10 μg, 0.5 내지 2 μg, 1 μg, 및 0.96 μg로 이루어진 군으로부터 선택된 마이크로돌기부당 활성 제제. - 제26항에 있어서, 활성 제제 및 비활성 성분을 포함하는 고체 코팅 배합물이 액체 코팅 배합물을 건조시킴으로써 마이크로돌기부에 부착되는, 패치.
- 제27항에 있어서, 액체 코팅 배합물이
a. 30% w/w 내지 60% w/w, 40% w/w 내지 50% w/w, 및 45% w/w로 이루어진 군으로부터 선택된 양의 졸미트립탄;
b. 5% w/w 내지 25% w/w, 10% w/w 내지 20% w/w, 및 15% w/w로 이루어진 군으로부터 선택된 양의 타르타르산; 및
c. 액체 담체
를 포함하는, 패치. - 제28항에 있어서, 액체 담체가 물인, 패치.
- 제28항에 있어서, 액체 코팅 배합물이 코팅 전에 500 센티포이즈 (cP) 미만 내지 3 cP 초과, 400 cP 미만 내지 10 cP 초과, 300 cP 미만 내지 50 cP 초과, 250 cP 미만 내지 100 cP 초과, 80 cP 초과 내지 350 cP 미만, 100 cP 초과 내지 350 cP 미만, 100 cP 초과 내지 250 cP 미만, 적어도 20 cP, 적어도 25 cP, 적어도 30 cP, 적어도 35 cP, 적어도 40 cP, 적어도 45 cP, 적어도 50 cP, 적어도 55 cP, 적어도 60 cP, 적어도 65 cP, 적어도 70 cP, 적어도 75 cP, 적어도 80 cP, 적어도 85 cP, 적어도 90 cP, 적어도 95 cP, 적어도 100 cP, 적어도 150 cP, 적어도 200 cP, 적어도 300 cP, 및 적어도 400 cP로 이루어진 군으로부터 선택된 점도를 갖는, 패치.
- 제28항에 있어서, 액체 코팅 배합물이
a. 150 cP 내지 350 cP, 200 cP 내지 300 cP, 및 250 센티포이즈로 이루어진 군으로부터 선택된 점도; 및
b. 50 mNm-1 내지 72 mNm-1, 55 mNm-1 내지 65 mNm-1, 및 62.5 mNm-1로 이루어진 군으로부터 선택된 표면 장력
을 갖는, 패치. - 제26항에 있어서, 고체 코팅 배합물이, 마이크로돌기부 표면으로부터 측정될 때, 10 내지 400 마이크론, 30 내지 300 마이크론, 100 마이크론 내지 175 마이크론, 115 내지 150 마이크론, 및 135 마이크론으로 이루어진 군으로부터 선택된 평균 두께를 갖는, 패치.
- 제32항에 있어서, 고체 코팅 배합물이 마이크로돌기부를 덮는 균일한 두께를 갖는, 패치.
- 제32항에 있어서, 마이크로돌기부가 길이, 기부, 및 팁을 갖고; 고체 코팅 배합물이 마이크로돌기부의 팁으로부터 기부까지 측정될 때, 마이크로돌기부 길이의 적어도 10% 내지 80%, 20% 내지 70%, 30% 내지 60%, 또는 40% 내지 50%를 덮는, 패치.
- 인간 환자에서의 군발성 두통을 치료하기 위해 제공되는 피내 전달 시스템으로서,
i. 상기 시스템은 1 cm2 내지 20 cm2의 어레이에 배치된 복수의 마이크로돌기부를 갖는 일회용 패치 어셈블리를 포함하고, 상기 어레이는 200 내지 2000개 마이크로돌기부/cm2의 밀도를 갖고, 상기 마이크로돌기부는 인간 환자의 각질층을 관통하거나 뚫기에 적합화되고,
ii. 상기 마이크로돌기부는 그 위에 배치된 고체 배합물 코팅을 갖고, 상기 코팅은 졸미트립탄 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 0.1 mg/cm2 초과 내지 10 mg/cm2 미만의 양으로 포함하고,
iii. 상기 마이크로돌기부는 10 μm 내지 500 μm의 폭 및 10 내지 70 도의 팁 각도를 갖고,
iv. 상기 고체 배합물 코팅은 마이크로돌기부 위에 액체 코팅 배합물을 적용하고 건조하여 얻어지고, 상기 액체 코팅 배합물의 점도는 코팅 전에 500 cP 미만이고,
v. 상기 졸미트립탄의 적어도 95%는 USP 패들 오버 디스크 방법 (장치 5)에 의해 측정될 때 5분 이내에 상기 시스템으로부터 방출되고;
여기서 상기 마이크로돌기부는 상기 환자 피부의 선택된 영역에 적용되고,
상기 환자는 적용 후 15 내지 30분에 통증이 없고,
졸미트립탄의 치료적으로 유효한 혈장 농도의 Tmax는 상기 적용 후 30분 이내에 발생하고, Cmax는 50 ng/ml 미만이고, AUC0-2hr는 5 내지 20 ng/ml*hour인, 피내 전달 시스템. - 제35항에 있어서, 환자가 적용 후 적어도 45분에 극심한 통증, 불안, 영향을 받는 쪽 눈에서의 과도한 눈물 생성 및 충혈, 숨막힘 또는 콧물, 이마 또는 얼굴의 땀, 창백한 피부 (파리함), 안면 홍조, 영향을 받는 쪽 눈 주위의 종창, 및 눈꺼풀이 처짐으로 이루어진 군으로부터 선택된 증상 중 하나 이상이 없는, 시스템.
- 제35항에 있어서, 코팅이 100 μm 내지 500 μm, 200 μm 내지 350 μm, 250 μm 내지 290 μm, 및 270 μm로 이루어진 군으로부터 선택된 두께를 갖는, 시스템.
- 군발성 두통의 치료를 필요로 하는 인간 환자 집단에서의 군발성 두통을 치료하기 위해 제공되는 피내 전달 시스템으로서,
i. 상기 시스템은 0.5 내지 10 cm2의 어레이에 배치된 복수의 마이크로돌기부를 갖는 일회용 패치 어셈블리를 포함하고, 상기 어레이는 200 내지 2000개 마이크로돌기부/cm2의 밀도를 갖고, 상기 마이크로돌기부는 인간 환자의 각질층을 관통하거나 뚫기에 적합화되고, 25 μm 내지 1000 μm의 길이, 1 μm 내지 500 μm의 두께, 10 μm 내지 500 μm의 폭을 갖고, 10 내지 70 도의 팁 각도가 형성되어 있고,
ii. 상기 마이크로돌기부는 그 위에 배치된 고체 배합물 코팅을 갖고, 상기 코팅은 졸미트립탄 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 어레이당 0.1 mg 내지 10 mg의 양으로 포함하고, 상기 고체 배합물 코팅은 마이크로돌기부 위에 액체 코팅 배합물을 적용하고 건조하여 얻어지고, 상기 액체 코팅 배합물의 점도는 코팅 전에 500 cP 미만이고,
iii. 상기 졸미트립탄의 적어도 95%는 USP 패들 오버 디스크 방법 (장치 5)에 의해 측정될 때 5분 이내에 상기 시스템으로부터 방출되고;
여기서 상기 마이크로돌기부는 각 환자 피부의 선택된 영역에 적용되고, 상기 환자의 15% 초과는 적용 후 15 또는 30분에 통증을 경험하지 않고, 졸미트립탄의 치료적으로 유효한 혈장 농도의 Tmax는 상기 적용 후 30분 이내에 발생하는, 피내 전달 시스템. - 제38항에 있어서, 환자의 20% 초과가 적용 후 15 또는 30분에 통증을 경험하지 않는, 시스템.
- 제14항에 있어서, 활성 제제가 졸미트립탄인, 패치.
- 제40항에 있어서, 졸미트립탄이 1.9 mg의 양으로 존재하고, 단일 적용으로부터 300분에 걸친 생체 외 인간 몸통 피부를 통한 졸미트립탄의 경피 흡수가 0.025시간에 385 ± 96 μg/cm2/hr의 평균 플럭스를 생성하는, 패치.
- 제40항에 있어서, 졸미트립탄이 1.9 mg의 양으로 존재하고, 단일 적용으로부터 300분에 걸친 생체 외 인간 몸통 피부를 통한 졸미트립탄의 경피 흡수가 4.75시간에 6.4 ± 0.8 μg/cm2/hr의 평균 플럭스를 생성하는, 패치.
- 제40항에 있어서, 생체 외 인간 몸통 피부를 통해 수용체 용액으로 흡수된 총 졸미트립탄이 1.9 mg 패치에 대해 83.4 ± 1.3%인, 패치.
- 제40항에 있어서, 졸미트립탄이 1.9 mg의 용량으로 적용될 때:
a. 피크 플럭스는 849 ± 42 μg/cm2/hr의 피크 플럭스로 생체 외 인간 몸통 피부에 적용한 후 4분에 발생하였고;
b. 질량 균형은 적용된 용량의 90%인, 패치. - 졸미트립탄으로 코팅되고 이를 필요로 하는 대상체의 침투 부위에 적용되는 접착성 진피-적용 마이크로어레이 (ADAM)로서,
a. 상기 마이크로어레이는 길이가 340 μm인 마이크로돌기부를 포함하고,
b. 상기 침투 부위에서의 평균 침투 깊이는 침투 부위의 각질층으로부터 진피층까지 105.4 ± 3.6 μm이고,
c. 졸미트립탄을 포함하는 액체 코팅 배합물이 마이크로돌기부 위에 적용되고 건조된 것이고,
d. 상기 액체 코팅 배합물의 점도가 코팅 전에 500 cP 미만인,
접착성 진피-적용 마이크로어레이. - 제45항에 있어서, 마이크로돌기부의 96%가 진피를 관통하는, 졸미트립탄-코팅된 마이크로어레이.
- 제45항에 있어서, 마이크로돌기부가 그 길이의 50% 이하만 관통하는, 졸미트립탄-코팅된 마이크로어레이.
- 제47항에 있어서, 마이크로어레이 상의 졸미트립탄의 평균 잔류물이 10%이고, 마이크로어레이의 제거 후 침투 부위 상에서는 5%인, 졸미트립탄-코팅된 마이크로어레이.
- 제47항에 있어서, 졸미트립탄 1.9 mg의 졸미트립탄-코팅된 마이크로어레이에 대한 중앙값 Tmax가 15분인, 졸미트립탄-코팅된 마이크로어레이.
- 제26항에 있어서, 마이크로돌기부가 그 위에 배치된 고체 코팅 배합물을 포함하는 표면을 갖고, 상기 코팅은 패치당 1.9 mg 내지 3.8 mg의 졸미트립탄 및 0.63 mg 내지 1.3 mg의 타르타르산을 포함하는, 패치.
- 제26항에 있어서, 마이크로돌기부가 그 위에 배치된 고체 코팅 배합물을 포함하는 표면을 갖고, 상기 코팅은 패치당 1.9 mg의 졸미트립탄 및 0.63 mg의 타르타르산을 포함하는, 패치.
- 제26항에 있어서, 마이크로돌기부가 그 위에 배치된 고체 코팅 배합물을 포함하는 표면을 갖고, 상기 코팅은 패치당 3.8 mg의 졸미트립탄 및 1.3 mg의 타르타르산을 포함하는, 패치.
- 제26항에 있어서, 마이크로돌기부가 그 위에 배치된 고체 코팅 배합물을 포함하는 표면을 갖고, 상기 코팅은 마이크로돌기부당 0.96 μg의 졸미트립탄 및 0.32 μg의 타르타르산을 포함하는, 패치.
- 제26항에 있어서, 고체 코팅 배합물이 계면활성제 또는 다른 관통 증진제를 함유하지 않는, 패치.
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|---|---|---|---|---|
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| US20220241571A1 (en) * | 2019-06-06 | 2022-08-04 | Kindeva Drug Delivery L.P. | Microarray carrier for microarray applicator |
| CA3145203A1 (en) * | 2019-06-28 | 2020-12-30 | Passport Technologies, Inc. | Triptan microporation delivery system |
| CN114699510A (zh) * | 2021-12-29 | 2022-07-05 | 浙江湃肽生物有限公司 | 一种司美格鲁肽微针阵列及其制备方法 |
| CN115887903A (zh) * | 2022-12-15 | 2023-04-04 | 太平洋康泰科学仪器（济南）有限公司 | 微针贴片给药组件及给药方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2013177376A (ja) * | 2012-02-09 | 2013-09-09 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | マイクロニードル用ゾルミトリプタン含有コーティング組成物及びマイクロニードルデバイス |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5080646A (en) | 1988-10-03 | 1992-01-14 | Alza Corporation | Membrane for electrotransport transdermal drug delivery |
| US5169382A (en) | 1988-10-03 | 1992-12-08 | Alza Corporation | Membrane for electrotransport transdermal drug delivery |
| US5147296A (en) | 1988-10-03 | 1992-09-15 | Alza Corporation | Membrane for electrotransport transdermal drug delivery |
| ES2195151T3 (es) | 1996-06-18 | 2003-12-01 | Alza Corp | Dispositivo de mejora de aporte o de muestreo de agentes transdermicos. |
| US5916524A (en) | 1997-07-23 | 1999-06-29 | Bio-Dot, Inc. | Dispensing apparatus having improved dynamic range |
| US5743960A (en) | 1996-07-26 | 1998-04-28 | Bio-Dot, Inc. | Precision metered solenoid valve dispenser |
| US5738728A (en) | 1996-07-26 | 1998-04-14 | Bio Dot, Inc. | Precision metered aerosol dispensing apparatus |
| US5741554A (en) | 1996-07-26 | 1998-04-21 | Bio Dot, Inc. | Method of dispensing a liquid reagent |
| EP1037687B8 (en) | 1997-12-11 | 2008-10-22 | Alza Corporation | Device for enhancing transdermal agent flux |
| ATE221400T1 (de) | 1997-12-11 | 2002-08-15 | Alza Corp | Vorrichtung zur erhöhung des transdermalen wirkstoffeflusses |
| DK1037686T3 (da) | 1997-12-11 | 2006-01-02 | Alza Corp | Apparat til forögelse af transdermal gennemströmning af midler |
| US6091975A (en) | 1998-04-01 | 2000-07-18 | Alza Corporation | Minimally invasive detecting device |
| ES2253278T3 (es) | 1999-12-10 | 2006-06-01 | Alza Corporation | Dispositivo y procedimiento para mejorar la perforacion cutanea con microprotuberancias. |
| IL155389A0 (en) | 2000-10-13 | 2003-11-23 | Alza Corportion | Microprotrusion member retainer for impact applicator |
| EP1341453B1 (en) | 2000-10-13 | 2009-04-15 | Alza Corporation | Apparatus and method for piercing skin with microprotrusions |
| WO2002030281A1 (en) | 2000-10-13 | 2002-04-18 | Alza Corporation | Microblade array impact applicator |
| US7419481B2 (en) | 2000-10-13 | 2008-09-02 | Alza Corporation | Apparatus and method for piercing skin with microprotrusions |
| IL155583A0 (en) | 2000-10-26 | 2003-11-23 | Alza Corp | Transdermal drug delivery devices having coated microprotrusions |
| US6855372B2 (en) | 2001-03-16 | 2005-02-15 | Alza Corporation | Method and apparatus for coating skin piercing microprojections |
| BR0209046A (pt) | 2001-04-20 | 2004-11-09 | Alza Corp | Disposição de microprojeção que possui um agente benéfico contendo revestimento |
| EP1680154B1 (en) | 2003-10-31 | 2012-01-04 | ALZA Corporation | Self-actuating applicator for microprojection array |
| CA2566032A1 (en) | 2004-05-13 | 2005-12-01 | Alza Corporation | Apparatus and method for transdermal delivery of parathyroid hormone agents |
| CN101466393A (zh) | 2006-03-15 | 2009-06-24 | 阿尔扎公司 | 用于经皮递送甲状旁腺激素药剂以治疗骨质减少的方法 |
| WO2008115586A1 (en) | 2007-03-21 | 2008-09-25 | Alza Corporation | Apparatus and method for transdermal delivery of a triptan agonist |
| WO2015017561A1 (en) | 2013-07-30 | 2015-02-05 | Zosano Pharma, Inc. | Low-profile microneedle patch applicator |
| EP3416618A1 (en) * | 2016-02-19 | 2018-12-26 | ZP Opco, Inc. | Method of rapidly achieving therapeutic concentrations of triptans for treatment of migraines |
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Patent Citations (1)
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| JP2013177376A (ja) * | 2012-02-09 | 2013-09-09 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | マイクロニードル用ゾルミトリプタン含有コーティング組成物及びマイクロニードルデバイス |
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