CN102917751A - 具有带有微小突起的阵列的装置 - Google Patents

Abstract

本发明的附有微小突起的阵列（1）具备…基板（2）、设于所述基板（2）且从底部向顶端部分变细的锥形的微小突起（3）。当设微小突起（3）的任意侧面中的顶端部分至底部的距离为a，且设表示前述距离a的第1线段投影于基板（2）上而形成的第2线段的长度为b时，成立1.0<（a/b）≦7.5的关系。

Description

具有带有微小突起的阵列的装置

技术领域

本发明的一种形式涉及一种用以通过皮肤而给药活性成分的附有微小突起的阵列。

背景技术

迄今为止，已知于基板上设有微小突起者（附有微小突起的阵列）用作用以提升药剂的经皮吸收的装置。为了刺穿皮肤最外层的角质层，已针对微小突起提出多种大小或形状（参照专利文献1）。

另外，对于利用附有微小突起的阵列时的药剂的适用方法，已提出多种方法。在专利文献2中，已记载了，使药剂涂覆于微小突起表面；于微小突起设有用于使药剂或活体成分透过的沟或中空部分；于微小突起本身混合药剂等。另外，在专利文献2中，已记载了，储存器介质宜含有糖类，尤其含有稳定化用糖类，如形成玻璃（无定形的固体物质）的乳糖、绵子糖、海藻糖或蔗糖。

此外，在专利文献3及4中，记载了：使微小突起的高度为10μm～3mm，且使微小突起的顶端部分的形状为平坦形状或带有圆形的形状，微小突起不贯穿角质层，一边伸展表皮，一边给药附着于突起或突起所含有的化合物，如化妆品、医药、塑料制品等。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：特表2001-506904号公报

专利文献2：特表2004-504120号公报

专利文献3：特表2007-089792号公报

专利文献4：特表2007-130417号公报

发明内容

发明的概要

发明欲解决的技术问题

在对皮肤的敏感部分给药活性成分时，为避免皮肤受伤的可能性，宜使角质层不被完全穿透。其理由是，如果角质层形成通孔，将引起皮肤刺激（红斑）的发生或皮肤的水分保持能力降低，所述能力降低由源自皮肤的水分蒸发量的增加所造成。但是，在上述专利文献3、4所记载的经皮给药装置的突起部的形状或高度的模式是庞大的，没有公开最适的装置。

因此，需要可即控制皮肤角质层损伤，又无疼痛且确实地使活性成分给药于皮肤的具有带有微小突起的阵列的装置。

用于解决技术问题的手段

本发明人在为解决上述技术问题，进行专心研究期间，发现仅设定微小突起的形状及密度有时使角质穿孔，考虑皮肤以何种程度伸展是重要的。

就是说，本发明的一种形式的具有带有微小突起的阵列的装置，其具备：

附有微小突起的阵列，其具有基板、和设于基板且从与前述基板连接的底部向顶端部分变细的锥形的微小突起；

按压组件，其是用于使附有微小突起的阵列贴着皮肤；

设前述微小突起的任意侧面的顶端部分至前述底部的距离为a，且设表示前述距离的第1线段投影于基板上而形成的第2线段的长度为b时，成立1.0<（a/b）≦7.5的关系。

根据如此的装置，当贴着微小突起时，接触该突起的部分的皮肤是最大仅伸展所谓上述a/b的值。此处值a/b是表示假设皮肤完全沿着微小突起的侧面而伸展时的伸展率，可以称为微小突起所产生的皮肤的最大伸展率。本发明人发现如果使此最大伸展率控制至7.5以下，没有可能穿透皮肤的角质层。就是说，通过确定微小突起的形状以满足1.0<（a/b）≦7.5的关系，可以控制角质层的损伤，同时可以通过被伸展而变薄的角质层，无疼痛且确实地使活性成分给药于皮肤。

本发明的另一种形式的具有带有微小突起的阵列的装置，其具备：具有基板和微小突起的附有微小突起的阵列、以及用于使附有微小突起的阵列贴着皮肤的按压组件；微小突起使皮肤伸展1.01～3.0倍。根据如此的装置，可使皮肤的伸展率控制于1.01～3.0，故可控制角质层的损伤，同时可以通过被伸展而变薄的角质层，而无疼痛且确实地使活性成分给药于皮肤。

进一步的另一种形式的具有带有微小突起的阵列的装置的微小突起也可是用聚乳酸制造的。聚乳酸具有生物可降解性，故在这种情况下，当微小突起在皮肤上弯折等而残留时，也可减小对皮肤等造成的负担。另外，聚乳酸在抗原性及材质的单价方面很有利。

此外，另一种形式的具有带有微小突起的阵列的装置中，微小突起的高度也可为20～400μm，底部的宽度也可为10～200μm。

此外，另一种形式的具有带有微小突起的阵列的装置中，微小突起的密度也可为100～10000根/cm²。

此外，另一种形式的具有带有微小突起的阵列的装置中，顶端部分为平坦的，前述顶端部分的面积也可为20～600μm²。此时，接触于微小突起的顶端部分的皮肤受到的压力降低，故可更确实地避免所述部分的损伤。

此外，另一种形式的具有带有微小突起的阵列的装置中，也可顶端部分带有圆形，前述顶端部分的曲率半径为2～100μm。此时，接触于微小突起的顶端部分的皮肤受到的压力降低，故可更确实地避免所述部分的损伤。

此外，另一种形式的具有带有微小突起的阵列的装置中，也可顶端部分为尖锐的，被投影于与基板正交的任意的基准面的前述顶端部分的顶端角度为16度以上。由此，可使上述值a/b在1.0<（a/b）≦7.5的范围，故即使微小突起为尖锐的，也可控制角质层的损伤，同时可以无疼痛且确实地使活性成分给药于皮肤。

此外，另一种形式的具有带有微小突起的阵列的装置中，也可使微小突起的表面上和/或基板上的至少一部分涂覆有活性成分。

此外，另一种形式的具有带有微小突起的阵列的装置中，也可微小突起不贯穿皮肤的角质层。

此外，另一种形式的具有带有微小突起的阵列的装置中，也可使按压组件具有支持体、和层叠于该支持体的黏着剂层，附有微小突起的阵列被载置于黏着剂层上。如此地，在黏着剂层上设有阵列，可简单且确实地使阵列贴着皮肤。

发明的效果

根据本发明的一方面，设微小突起的侧面的顶端部分至底部的距离为a，且设表示所述距离的第1线段投影于基板上而形成的第2线段的长度为b时，确定微小突起的形状以成立1.0<（a/b）≦7.5的关系，由此可控制角质层的损伤，同时可以无疼痛且确实地使活性成分给药于皮肤。

附图概述

图1是表示实施方式的附有微小突起的阵列的一个实例的透视图。

图2是图1的II-II线截面图。

图3（a）是圆锥形的微小突起的透视图，（b）是（a）的B-B线截面图，（c）是四角锥形的微小突起的透视图，（d）是（c）的D-D线截面图。

图4（a）～（c）是表示涂覆微小突起的方法的一个实例的图。

图5是表示实施例3中的水分蒸发量的图表。

图6是表示实施例4中的阻抗变化的图表。

图7是模式化地表示皮肤完全不沿着微小突起而伸展的状态的图。

图8是实施方式的具有带有微小突起的阵列的装置的平面图。

图9是图8的IX-IX线截面图。

图10是表示实施例8的亮度变化的图表。

用于实施发明的方式

以下，一边参照附图一边详细说明本发明的实施方式。另外，在图的说明中对同一或同等的要素使用同一的符号，省略重复说明。

首先，说明于实施方式的附有微小突起的阵列1（以下也简称为“阵列1”）的构成。在本说明书中，所谓“阵列”仅为器具的名称。图1是表示实施方式的阵列1的一个实例的透视图。图2是图1的II-II线截面图。图3是微小突起3的透视图及截面图。

如图1所示，阵列1具备基板2、于所述基板2上二维状态排列的多个微小突起3。

基板2是用于支撑微小突起3的基体。在基板2，多个通孔4形成二维状态的排列。微小突起3与通孔4是在基板2的对角线方向交互地排列。通过通孔4，可从基板2的背面给药生理活性成分。但也可使用如此的无通孔的基板。基板2的面积可为0.5cm²～300cm²，也可为1cm²～100cm²，也可为1cm²～50cm²。连结数个这种基板2，也可构成所希望的大小的基板。

微小突起3为微小构造，其高度（长度）h例如为20～400μm。此处，使微小突起3长度为20μm以上，是为了实现活性成分的经皮给药，使微小突起3长度为400μm以下，是为了更确实地防止微小突起穿孔皮肤的角质。另外，如果微小突起3的长度为300μm以下，可有效率地给药应进入皮内的量的活性成分。微小突起3的长度也可为50～300μm。

此处，所谓微小突起是从与基板2连接的底部向顶端部分而变细的锥形的构造物，且广义上意指针形状、或包含针形状的构造物。但微小突起不限定于具有尖锐顶端的针形状突起，也包含顶端不尖锐的形状。微小突起3为圆锥形的构造时，所述基板的直径可为5～250μm左右，也可为10～200μm。在图1中表示圆锥形的微小突起3，但是，也可使用四角锥形等的多角锥形的微小突起。

设微小突起3的侧面（沿着侧面）的顶端部分至底部的距离为a，且设表示前述距离a的线段投影于基板2上而形成的线段的长度为b时，也可成立以下式（1）所示的关系。

1.0<（a/b）≦7.5…（1）

就一个实例而言，于图3中表示微小突起3为圆锥、四角锥的情形。微小突起3为如示于图3（a）的圆锥时，表示从所述侧面的顶端部分P至底部的距离a的线段，是在图3（b）的三角形PQR（含有顶端部分P的截面图）的斜边PQ。此处，沿着与基板2垂直的方向而使斜边PQ投影于基板2上而形成的线段是上述三角形PQR的线段QM。在此处，点M是从点P起始到底边QR的垂足。即使微小突起3为如示于图3（c）的四角锥，也可认为与图3（d）所示的圆锥的情形相同。

此处，值a/b是表示假设平常状态的皮肤完全沿着微小突起3的侧面而伸展时的伸展率，也即表示皮肤通过微小突起3以最大几倍伸展的指标，可以将值a/b称为微小突起3所产生的皮肤的最大伸展率。在图3的实例中，沿着线段QM的部分的皮肤通过阵列1的贴黏沿着斜边PQ而被伸展时，所述皮肤的最大伸展率也可满足上述式（1）。这是因为，如果控制皮肤的伸展率至前述程度，可更确实地避免贴着阵列1时的角质层的损伤。伸展率可为1.01～3.0，也可为1.01～2.0。

微小突起3为锥体时，被投影于与基板2正交的任意的基准面的顶端部分的顶端角度α（参照图3（c）、（d））也可为16度以上（小于180度）。就是说，对于上述任意的基准面被投影的顶端部分的顶端角度α的最小值也可为16度以上。如此地，调整顶端角度，可使皮肤的最大伸展率控制于上述式（1）的范围，故可更确实地避免微小突起损伤。

上述式（1）是不只在图3的实例中成立，对于微小突起为任意的角锥上述式（1）成立，对于微小突起为任意的斜锥体的情况上述式（1）也成立。但是，如果微小突起为角锥，对于任意的侧面必须式（1）成立，如果微小突起为圆锥，对于任意的母线必须式（1）成立。

微小突起也可不为锥体，例如顶端部分可为平坦的，也可带有圆形。顶端部分为平坦的时，其平坦部分的面积可为20～600μm²，也可为50～250μm²。另外，顶端部分带有圆形时，顶端部分的曲率半径可为2～100μm，也可为5～30μm。即使微小突起为如上所述这些形状，上述式（1）也成立。将微小突起的顶端部分加工成如上所述，接触微小突起的顶端部分的皮肤受到的压力降低，故可更确实地避免所述部分的损伤。

微小突起3也可是在一般使用中不贯穿皮肤角质层的突起，但根据皮肤的美容观点，只要没有炎症等的不佳情形，一部分的微小突起3也可穿透角质层。就是说，通过微小突起3表皮被伸展变薄，所述表皮变得易渗透，活性成分渗透入所述表皮，但是，活性成分的一部分也可能从被穿孔的角质进入皮肤内。

有关微小突起3的密度，典型的是，使针的横列以提供每1mm约1～10的密度的方式留出间隔。一般，邻接的横列以对于横列内的针的空间而言仅实质上相等的距离互相离开，具有每1cm²100～10000条的针密度。微小突起3的密度可为200～5000条，也可为300～2000条，或400～850条。

基板2或微小突起3的材质可举例如硅、二氧化硅、陶瓷、金属（不锈钢、钛、镍、钼、铬、钴等）及合成或天然的树脂材料等，但如果考虑微小突起的抗原性及材质的单价，可举例如聚乳酸、聚乙交酯、聚乳酸-共-聚乙交酯、支链淀粉（プルラン）、己内酯、聚氨基甲酸乙酯（ポリウレタン）、聚酸酐等的生物可降解性聚合物、或非降解性聚合物的聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸、乙烯醋酸乙烯酯、聚四氟乙烯、聚甲醛等的合成或天然的树脂材料。另外，多糖类的透明质酸、透明质酸钠、支链淀粉、葡聚糖、糊精或硫酸软骨素、纤维素（セルロール）衍生物等也可。另外，在其他的实施方式中也可使用在上述的生物可降解性树脂中调配活性成分而制成的材质作为基板2和/或微小突起3的材质。

如果考虑在皮肤上弯折，微小突起3的材质也可为聚乳酸等的生物可降解性树脂。另外，在聚乳酸中是存在聚L-乳酸或聚D-乳酸的聚乳酸均聚合物、聚L/D-乳酸共聚物、及它们的混合物等，但也可使用前述物质的任一者。另外，聚乳酸的平均分子量愈大其强度愈强，可使用40000～100000者。

基板2或微小突起3的制法是可举例如使用硅基板的湿式蚀刻（ウエットエッチング）加工或干式蚀刻（ドライエッチング）加工、使用金属或树脂的精密机械加工（放电加工（放電加工）、激光加工、切割加工（ダイシング加工）、热浮雕加工（ホットエンボス加工）、射出成型加工（射出成型加工）等）、机械切割加工（機械切削加工）等。通过上述这些加工法，突起部分与支撑部一体成型。使突起部分形成中空的方法，可举例如在制作突起部分后以激光加工等进行二次加工的方法。

在某实施方式中，于基板2和/或微小突起3上施加活性成分的涂层5。在本实施方式中，涂层5是含有与活性成分具有相溶性的高分子载体的涂覆液固着化于微小突起3和/或基板2的一部分或全部而形成的涂层。高分子载体可举例如后述的羧基乙烯基聚合物或聚环氧乙烷、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、纤维素衍生物等。所谓“固着化”是保持涂覆液约一致地附着于对象的状态。涂覆后不久，通过风干、真空干燥、冷冻干燥或它们的组合的已知干燥方法，使涂覆液以干燥状态固着，但是，因为经皮给药后也有时保持与周围环境处于平衡的水分含量或有机溶剂等，故不限于以干燥状态固着。

图4（a）～（c）是表示涂覆微小突起3的方法的一个实例的图。此方法首先，如图4（a）所示，使涂覆液10在掩蔽板（マスク版）11上通过抹刀（ヘラ）12向箭号A方向扫掠，在开口部13填充涂覆液10。继而，如图4（b）所示，在掩蔽板11的开口部13***微小突起3。其后，如图4（c）所示，从掩蔽板11的开口部13拉出微小突起3。由此，对微小突起3实施涂覆液10的涂层5。涂层5是通过干燥固着于微小突起3。

通过图4（b）所示的间隙（空隙）C或掩蔽板11的厚度调节微小突起3的涂层的范围H。此间隙C定义为微小突起3的基板至掩蔽板11下面的距离（与基板厚度无关），依照掩蔽板11的张力与微小突起3的长度而设定此间隙C。间隙C的距离的范围是例如0～500μm。间隙C的距离为0时，微小突起3的全体被涂覆。涂层的范围H是根据微小突起3的高度h而变动，但可为0～500μm，一般为10～500μm，或为30～300μm左右。

基板2和/或微小突起3的涂层5的厚度也可小于50μm，也可为小于25μm，也可为1～10μm。一般，涂层的厚度是干燥后涵盖微小突起3的表面所测定的平均厚度。涂层的厚度一般通过使用涂覆载体的多个涂覆层而增大，就是说，可于涂覆载体固着后重复涂覆步骤以增大涂层的厚度。

对基板2和/或微小突起3进行涂覆时，为使涂层剂的溶剂挥发所造成的药剂的浓度变化及物理性质的变化最小化，也可对装置的设置环境（設置環境）的温湿度进行一定的控制。为防止溶剂的蒸发，也可降低温度，或提高湿度，或也可控制前述两者。未控制温度时的室温的湿度可为50～100%RH的相对湿度，也可为70～100%RH的相对湿度，也可为90～100%RH的相对湿度。如果为50%RH以下，引起溶剂明显的蒸发，引起涂覆溶液的物理性质变化。加湿方式是有气化式、蒸气式、水喷雾式等，如果可确保目的湿度状态，加湿方式无特别限定。被混合于涂覆溶液的增黏剂也可选择极力控制溶剂的挥发性的润湿性或保湿性高的水溶性聚合物。

涂层剂含有活性成分与纯化水和/或涂覆载体。涂覆载体有：聚环氧乙烷、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、葡聚糖、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、支链淀粉、硫酸软骨素、透明质酸、透明质酸钠、糊精、***胶、乙醇、异丙醇、甲醇、丙醇、丁醇、丙二醇、二甲基亚砜、甘油、N,N-二甲基甲酰胺、聚乙二醇、苯甲酸苯甲基酯、芝麻油、大豆油、乳酸、苯甲醇、聚山梨酯80、α-硫甘油（アンファチオグリセリン）、乙二胺、N,N-二甲基乙酰胺、巯基乙酸、苯氧基乙醇等。

就涂覆载体而言，也可使用与活性成分具有相溶性（均一地相混的性质）的水溶性高分子的载体。具体地，可举例如聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、羧基乙烯基聚合物、聚丙烯酸、聚丙烯酸钠、聚氧乙烯聚氧丙二醇、Pluronic（プルロニック）、聚环氧乙烷、聚乙二醇、丙二醇、甘油、丁二醇、聚乙烯基乙酰胺、羟丙基纤维素、支链淀粉等。尤其可举例如羧基乙烯基聚合物、聚环氧乙烷、聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基纤维素、支链淀粉、丙二醇、甘油、丁二醇等。

涂层剂中的涂覆载体的含量可为0.1～70重量%，也可为0.1～60重量%，也可为1～40重量%。此涂覆载体为免漏液必须有某程度的黏性时，黏度必须为100～100000cps。此黏度可为500～60000cps。由于黏度在于此范围，不依赖于微小突起3的材质，可一次涂覆所希望量的涂覆溶液。另外，一般黏度越高，涂覆溶液的量越有增加的倾向。

为涂覆基板2和/或微小突起3所使用的液体组合物，是通过将生物相容性的载体、所应递送的有益的活性成分、及根据需要的任一的涂覆辅助物质与挥发性液体混合而制备。挥发性液体可为水、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、乙醇、异丙醇及它们的混合物。例如也可选择水。液体的涂覆溶液或悬浮液典型地可具有0.1～65重量%的有益的生理活性成分浓度，所述浓度也可为1～40重量%，或10～30重量%。涂层可成为固着化的状态。表面活性剂可为双性离子性、两性离子性、阳离子性、阴离子性、或非离子性表面活性剂。例如可为吐温（ツイーン）20及吐温80、其他的山梨聚糖衍生物、例如月桂酸山梨聚糖、及被烷氧基化的醇类、例如月桂醇醚-4（ラウレス－4）。例如，为使更多的活性成分溶解于涂覆载体，加入表面活性剂也有效。

只要其他已知的制剂辅助物质对涂层的必要溶解性及黏度的特征、以及被干燥的涂层的性质和状态及物理性质不造成有害的影响，也可将上述其他已知的制剂辅助物质添加于涂层中。

在本实施方式中所使用的活性成分选自，无特别限定，抗氧化剂、自由基捕捉剂、保湿剂、脱色素剂（脱色素剤）、脂肪调节剂（脂肪調節剤）、紫外线反射剂（紫外線反射剤）、湿润剂、抗菌剂、抗过敏剂、抗痤疮剂、抗老化药、抗皱药、杀菌剂、止痛剂、止咳药、止痒剂（かゆみ止めの薬）、局部***、防脱毛剂、毛发生长促进剂（育毛助成剤）、毛发生长控制剂、抗头皮屑剂（ふけ防止剤）、抗组织胺剂、角质溶解剂（角質溶解薬）、抗炎剂、清凉饮料水、治疗药、抗感染药、抗炎药（炎症防止剤）、止吐药、抗胆碱能药（抗コリン作用薬）、血管收缩药、血管扩张药、外伤治愈助剂（外傷治癒助剤）、肽、多肽、蛋白质、防臭剂（体臭防止剤）、止汗剂、皮肤软化剂、皮肤的保湿液、柔软剂、护发素（ヘアコンディショナー）、毛发软化剂、毛发保湿剂、防晒剂（日焼け剤）、美白剂（美白剤）、抗真菌剂、脱毛剂、外用止痛剂、对抗刺激剂、痔疾药（痔疾薬）、杀虫剂、毒藤治疗药（ツタウルシ治療薬）、有毒藤治疗药（有毒ウルシ治療薬）、烧伤治疗药（ヤケド治療薬）、抗尿布疹药（抗おむつかぶれ薬）、汗疹药（あせも薬）、化妆水（化粧水）、维生素、氨基酸、氨基酸衍生物、草药提取物、类视色素、类黄酮、感觉标记体（感覚マーカー）、护肤剂、染发剂（ヘアライトナー）、螯合剂、细胞更新促进剂（細胞ターンオーバーエンハンサー）、着色剂、防晒剂、***、免疫活化剂（免疫賦活剤）、营养药（滋養薬）、水分吸收剂（水分吸収剤）、皮脂吸收剂（皮脂吸収剤）、及前述药剂的混合物。

为了局部性皮肤的疾病的治疗，本实施方式所使用的活性成分也可含有例如萃取物或酊剂等的植物的调和液（調合液）。萃取物或酊剂的实例可举例如橡树的树皮萃取液、胡桃的萃取液、山金车花（アルニカ）的酊剂、金缕梅（マンサク）的萃取液、柳叶车前（ヘラオオバコ）的萃取液、三色堇（パンジー）的萃取液、百里香（タイム）或鼠尾草（セージ）的萃取液；西洋弟切草（セントジョーンズワート）的酊剂、金光菊（オオハンゴンソウ）的萃取液、洋甘菊花（カモミールフラワー）的萃取液、或金盏花（キンセンカ）的酊剂;用于极度疲劳及受伤的皮肤修整的实例如桦树的叶的萃取液、荨麻（イラクサ）的萃取液、款冬（コールズフット）的萃取液、紫草（ヒレハリソウ）的酊剂、马尾草（つくし）的萃取液、或芦荟（アロエ）的萃取液、或、七叶树（トチノキ）及金雀花（ナギイカダ）的萃取液、山金车花、金盏花及辣椒（トウガラシ）的萃取液等。

在本实施方式所使用的活性成分不仅包括氨基酸、其盐、酯或酰基衍生物，还包括由多种蛋白质水解所得到的氨基酸。如此的氨基酸药品的实例可举例如烷基酰氨基烷基胺、麸酰氨酸硬脂基乙酰酯、辛酰基丝氨基酸、辛酰基胶原氨基酸等的两性氨基酸；辛酰基角蛋白氨基酸；辛酰基豌豆氨基酸；椰油基二甲基铵羟基丙基氨基酸丝（ココジモニウムヒドロキシプロピルアミノ酸シルク）；植物蛋白精氨基酸；半胱氨酸；麸酰氨酸；甘氨酸；发角蛋白氨基酸；例如天冬酰氨酸、羟基氨酸、丝氨酸、麸酰氨酸、脯氨酸、甘氨酸、丙氨酸、半胱氨酸、缬单氨酸、甲硫氨酸、异蛋白酸、白氨酸、酪氨酸、苯基丙氨酸、胱氨酸、离氨酸、组氨酸、精氨酸、胱氨酸、色氨酸、瓜氨酸等的发氨基酸；离氨酸；丝氨酸；小麦氨基酸；及它们的混合物。

就本实施方式所使用的活性成分而言肽、多肽、及蛋白质包括具有例如含有碳原子数至少约10的长链、及例如至少为1000的高分子量的聚合物，它们是通过氨基酸的自己缩合而形成的。如此的蛋白质的实例可举例如胶原；脱氧核糖酶；碘化玉米蛋白质；角蛋白；乳蛋白质；蛋白酶；血清蛋白质；丝；甘扁桃蛋白质；小麦麦芽蛋白质；小麦蛋白质；角蛋白蛋白质的α及β螺旋；例如中间丝蛋白质、高硫含量的蛋白质、极高硫含量的蛋白质、中间丝相关蛋白质、高酪氨酸蛋白质、高甘氨酸、酪氨酸蛋白质·毛透明蛋白、及它们的混合物等的发蛋白质。

在本实施方式所使用的抗皱成分的实例可举例如透明质酸、透明质酸钠、视黄醇（维生素A）、水飞蓟宾肽类（シリビンペプチド類）（HTC胶原、五胜（パルミトイルペンタ）肽、肽3、六胜肽（アルジルリン））、氨基酸类、羧基脯氨酸、维A酸（レチノイン酸）生育醇（トコフェリル）酯、熊果酸（ウルソール酸）、维生素C衍生物、辅酶Q10、虾红素（アスタキサンチン）、富勒烯（フラーレン）、聚酚类、α硫辛酸（αリポ酸）、大豆精（ダイズエキス）、支链淀粉（プルラン）、活性型异黄酮（活性型イソフラボン）、糖类、多糖类、甘油、甘油衍生物等。但是，抗皱成分不限定于上述这些，也可考虑它们的混合。

透明质酸钠是宜形成涂覆载体及抗皱成分。尤其，分子量为5～11万左右的低分子量透明质酸钠对附有微小突起的阵列的附着性较高分子量透明质酸钠更高，因此是有利的。

在本实施方式中可被使用的维生素的实例可举例如维生素B复合物（複合体）；包括硫胺、烟碱酸（ニコチン酸）、生物素（ビオチン）、泛酸、胆碱、核黄素、维生素B6、维生素B12、吡多辛、肌醇、肉碱，例如维生素A棕榈酸酯（ビタミンＡパルミテート）等的维生素A、C、D、E、K及它们的衍生物；以及例如维生素B5（パンテノール）（维生素原B5）及维生素B5三乙酸酯（パンテノールトリアセテート）等的维生素原；以及这些的混合物。

在本实施方式中可被使用的抗菌物质的实例可举例如杆菌肽（バシトラシン）、红霉素、新霉素、四环霉素、氯四环霉素、苯甲烷氯化铵（塩化ベンゼトニウム）、酚、及这些的混合物。

在本实施方式中可被使用的皮肤软化剂及皮肤的保湿剂的实例可举例如矿物油、羊毛脂、植物油、异硬脂酸异硬脂酯（イソステアリル酸イソステアリル）、月桂酸甘油酯（ラウリン酸グリセリル）、甲基葡萄糖醚-10（メチルグルセス－10）、甲基葡萄糖醚-20、壳聚糖、及这些的混合物。

在本实施方式中可被使用的护发素的实例不仅可举例如鲸蜡醇、硬脂醇（ステアリルアルコール）、氢化聚癸烯（水添ポリデセン）、及这些的混合物的脂溶性化合物，也可举例如山

酰胺丙基PG-氯化二甲基铵（ベヘンアミドプロピルＰＧ－ジモニウムクロリド）、氯化三鲸蜡基铵（塩化トリセチルアンモニウム）、氢化牛脂酰胺乙基羟基乙基鎓硫酸甲酯（タロウアミドエチルヒドロキシエチルモニウムメトサルフェート）、及这些的混合物等的4级化合物（4級化合物）。

在本实施方式中可被使用的防晒剂的实例可举例如丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷、甲氧基桂皮酸辛酯、羟苯甲酮、氰双苯丙烯酸辛酯（オクトクリレン）、水杨酸辛酯、苯基苯并咪唑磺酸、氨基苯甲酸乙基羟基丙基酯、蒽基酸薄荷酯、氨基苯甲酸、西诺沙酯（シノキサート）、甲氧基桂皮酸二乙醇胺、氨基苯甲酸甘油酯、二氧化钛、氧化锌、羟苯甲酮、二甲氨苯酸辛酯（パディメートＯ）、红色凡士林、及其混合物。本实施方式可被使用的防晒剂为二羟基丙酮。

在本实施方式中可被使用的皮肤美白剂的实例可举例如氢醌及其衍生物、儿茶酚及其衍生物、抗坏血酸及其衍生物、鞣花酸（エラグ酸）及其衍生物、曲酸（コウジ酸）及其衍生物、氨甲环酸（トラネキサム酸）及其衍生物、间苯二酚衍生物、胎盘萃取物、熊果苷、油溶性甘草精、以及这些的混合物。

在本实施方式中可被使用的抗炎止痛药的实例可举例如醋氨酚、水杨酸甲酯、水杨酸单甘醇酯、阿司匹林、甲芬那酸（メフェナム酸）、氟芬那酸（ルフェナム酸）、引朵美辛、双氯芬酸（ジクロフェナク）、阿氯芬酸（アルクロフェナク）、双氯芬酸钠、布洛芬（イブプロフェン）、酮洛芬（ケトプロフェン）、萘普生（ナプロキセン）、普拉洛芬（プラノプロフェン）、非诺洛芬（フェノプロフェン）、舒林酸（スリンダク）、芬氯芬酸（フェンクロフェナク）、环氯茚酸（クリダナク）、氟比洛芬（フルルビプロフェン）、芬替酸（フェンチアザク）、丁苯羟酸（ブフェキサマク）、吡罗昔康（ピロキシカム）、保泰松（フェニルブタゾン）、羟布宗（オキシフェンブタゾン）、氯非宗（クロフェゾン）、喷他佐辛（ペンタゾシン）、甲嘧啶唑（メピリゾール）、盐酸羟哌苯酮（塩酸チアラミド）等。可与本实施方式的贴剂（パッチ）一起使用的类固醇性（ステロイド性）抗炎止痛药的实例可举例如氢化可的松（ヒドロコルチゾン）、***龙（プレドニゾロン）、***（デキサメタゾロン）、曲安奈德（トリアムシノロンアセトニド）、氟轻松（フルオシノロンアセトニド）、醋酸氢化可的松（酢酸ヒドロコルチゾン）、醋酸***龙、甲基***龙、醋酸***、倍他米松（ベタメタゾン）、缬草酸倍他米松、氟米松（フルメタゾン）、氟米龙（フルオロメトロン）、二丙酸倍氯米松（ジプロピオン酸ベクロメタゾン）等。

在本实施方式中可被使用的抗组胺药的实例可举例如苯海拉明（塩酸ジフェンヒドラミン）、水杨酸二苯胺明（サリチル酸ジフェンヒドラミン）、二苯胺明（ジフェンヒドラミン）、盐酸氯苯那敏（塩酸クロルフェニラミン）、马来酸氯苯那敏（マレイン酸クロルフェラミン）、盐酸异西喷地（塩酸イソチペンジル）、***吡那敏（トリペレラミン）、盐酸异丙嗪（プロメサジン）、盐酸甲地嗪（メトジラジン）等。可与本实施方式的贴剂一起使用的局部***的实例可举例如盐酸辛***（ジブカイン）、辛***、盐酸利多卡因（リドカイン）、利多卡因、盐酸苯唑卡因（ベンゾカイン）、对丁基氨基苯甲酸2-（二乙基氨基）乙基酯盐酸盐、盐酸普鲁卡因、丁卡因（テトラカイン）、盐酸丁卡因、盐酸氯普鲁卡因（クロロプロカイン）、盐酸羟普鲁卡因（オキシプロカイン）、甲哌卡因（メピバカイン）、盐酸***、盐酸哌罗卡因（ピペロカイン）、达克罗宁（ジクロニン）、盐酸达克罗宁等。

在本实施方式中可被使用的杀菌药及消毒剂的实例可举例如硫柳汞（チメロザール）、酚、麝香草酚、苯扎氯铵（ベンザルコニウム）、苄索氯铵（ベンゼトニウム）、氯己定（クロロヘキシジン）、聚维酮碘（ポピドンヨード）、氯化鲸腊基吡啶鎓（塩化セチルピリジニウム）、丁香酚（オイゲノール）、溴化三甲基铵（臭化トリメチルアンモニウム）等。可与本实施方式的贴剂一起使用的血管收缩药的实例可举例如硝酸萘甲唑林（ナファゾリン）、盐酸四氢唑啉（テトラヒドロゾリン）、盐酸羟甲唑啉（オキシメタゾリン）、盐酸去氧肾上腺素（フェニルエフリン）、盐酸萘胺唑啉（トラマゾリン）等。可与本实施方式的贴剂一起使用的止血药的实例可举例如凝血酶（トロンビン）、维生素K1（フィトナジオン）、硫酸鱼精蛋白、氨基己酸（アミノカプロン酸）、氨甲环酸（トラネキサム酸）、卡巴克络（カルバゾクロム）、卡洛磺酸钠（カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム）、卢丁（ルチン）、橙皮苷（ヘスペリジン）等。

在本实施方式中可被使用的化学治疗药的实例可举例如胺磺酰、磺胺唑（スルファチアゾール）、磺胺嘧啶（スルファジアジン）、磺胺米隆（ホモスルファミン）、磺胺异噁唑（スルフィソキサザール）、磺胺索嘧啶（スルフィソミジン）、磺胺甲噻二唑（スルファメチゾール）、呋喃西林（ニトロフラゾン）等。可与本实施方式的贴剂一起使用的抗生素的实例可举例如青霉素、甲氧西林、苯唑西林（オキサシリン）、头孢噻吩（セファロチン）、头孢氨苄（セファロジン）、红霉素、林可霉素（リンコマイシン）、四环霉素、氯四环霉素（クロロテトラサイクリン）、氧四环霉素、美他环素（メタサイクリン）、氯霉素、卡那霉素、链霉素、庆大霉素（ゲンタマイシン）、杆菌肽（バシトラシン）、环丝氨酸（シクロセリン）等。

在本实施方式中可被使用的抗病毒药的实例可举例如蛋白酶阻碍剂（プロテアーゼ阻害剤）、胸苷激酶（チマジンキナーゼ）阻碍剂、糖或糖蛋白合成阻碍剂、构成蛋白质合成阻碍剂、附着及吸附阻碍剂（付着及び吸着阻害剤）、以及例如阿昔洛韦（アシクロビル）、喷昔洛韦（ペンシクロビル）、伐昔洛韦（バラシクロビル）、更昔洛韦（ガンシクロビル）等的核苷类似物等。

在本实施方式中可被使用的发毛或毛发生长药的实例可举例如米诺地尔（ミノキシジル）、卡普氯铵（塩化カルプロニウム）、十五碳酸甘油酯（ペンタデカン酸グリセリド）、醋酸生育酚酯（酢酸トコフェロール）、吡罗克酮乙醇胺（ピロクトンオラミン）、甘草酸（グリチルリチン酸）、异丙基甲基酚（イソプロピルメチルフェノール）、扁柏酚（ヒノキチオール）、獐牙菜（センブリ）萃取液、神经酰胺及前体、尼古丁酸酰胺（ニコチン酸アミド）及辣椒酊（トウガラシチンキ）等。

在本实施方式中可被使用的美容活性成分的实例可举例如D-α生育醇、DL-α生育醇、D-α醋酸生育醇酯、DL-α醋酸生育醇酯、棕榈酸抗坏血酸酯、维生素F及维生素F甘油酯、维生素D、维生素D2、维生素D3、视黄醇、维生素A酯、棕榈酸维生素A酯、丙酸维生素A酯、β-胡萝卜素、辅酶Q10、D-泛醇、法尼醇（ファルネソール）、醋酸法尼酯；在必需脂肪酸中富含的荷荷芭油及黑醋栗油（ホホバ油）；5-正辛酰氧基水杨酸及其酯、水杨酸及其酯；例如柠檬酸、乳酸、甘醇酸等的α-羟基酸的烷基酯；积雪草酸（アシアチン酸）、羟基积雪草酸（マデカシン酸）、积雪草苷（アシアチコシド）、壶草的总萃取物(ツボクサの総抽出物)、β-甘草次酸（ベータ－グリシレチン酸）、α-甜没药萜醇（アルファ－ビサボロール）、例如2-油酰基氨基-1,3-十八碳烷等的神经酰胺；植烷三醇（フィタントリオール）、在聚不饱和必需脂肪酸中富含的起源海洋的磷脂、乙氧基喹啉（エトキシキン）；迷迭香的萃取物、香脂的萃取物、槲黄素（ケルセチン）、干燥微细藻类的萃取物、例如类固醇是抗炎症药等的抗炎症药、以及例如荷尔蒙或脂肪及/或如蛋白质的合成所得到的化合物的生化刺激剂。

在本实施方式中可被使用的维生素C促进胶原（***）合成、脂质（脂肪）及碳水化物的代谢、以及神经递质的合成。维生素C还是维持最适的免疫***所必需的。维生素C对于广范围的癌细胞特别对于黑色素瘤（メラノーマ）有毒性。酪氨酸氧化酶催化转变为黑色素（メラニン）及其他的色素的酪氨酸的需氧性活动，所述酪氨酸氧化酶的活动也因维生素C的存在而被妨碍。发现维生素C在对许多病毒及细菌的感染的免疫反应进行催化中很有效。除了上述许多应用，维生素C还是胶原合成及创伤治疗所必需的。使用本实施方式的贴剂可含有维生素C、维生素E、以及例如保湿剂、胶原合成促进剂、及如擦洗洗面奶（磨砂膏）（クラブ洗顔料）的其他成分的组合。

本实施方式中的护肤成分包括矿物油（鉱物油）、凡士林、植物油（例如大豆油或马来酸化（マレイン化）大豆油等）、二甲硅油（ジメチコン）、二甲硅油共多元醇（ジメチコンコポリオール）、阳离子性单体及聚合物（例如氯化瓜尔羟基丙基铵（グアールヒドロキシプロピルトリモニウムクロリド）及氯化二硬脂基二甲基铵（ジステアリルジメチルアンモニウムクロリド）等）、以及其混合物。成为实例的保湿剂是山梨糖醇、甘油、丙二醇、乙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、1,3-丁二醇、己二醇、异丙二醇、木糖醇、果糖、及它们的混合物等的多元醇。

另外，这些活性成分可单独使用，也可并用2种类以上，只要为药学上可接受的盐，当然也包含无机盐或有机盐的任一形式的活性成分。另外，活性成分基本上包含于涂覆载体中，但是当涂覆载体中不包含活性成分时，也可之后通过形成于基板2的通孔4而提供活性成分。另外，使活性成分直接涂覆于皮肤，其后，也可使附有微小突起的阵列1贴着于皮肤的相同部分。此时通过伸展皮肤的效果、和在皮肤上的ODT（密封包袋疗法（密封包袋療法））效果，可促进活性成分对皮肤的渗透。

使用附有微小突起的阵列1而给药时，也可使用用于固定阵列1的辅助器具。但是，与如产生在特表2004-510535公报中的产生高碰撞能量（高い衝突エネルギー）的装置相比，直接以手按压的给药方法更好。阵列1接触皮肤时，以1.0～10kg的力给药，或者，以1.0～7kg的力、或1.0～4kg的力给药。另外，采用上述力的给药时间不那么长，为数秒至最长为120分钟左右。给药时间也可为60分钟以内，也可为15分钟以内。但是，之后通过按压组件也可持续给药活性成分。

其次，使用图8、9，而说明具备附有微小突起的阵列1与按压组件的装置（具有带有微小突起的阵列的装置）的构成。图8是显示实施方式的具有带有微小突起的阵列的装置20（以下也简称为“装置20”）的平面图。图9是图8的IX-IX线截面图。

装置20具备阵列1、按压组件21、及剥离内衬（剥離ライナー）22。

按压组件21是用于使阵列1经特定的时间贴着皮肤的略圆形的胶带剂（硬膏剂）（テープ剤），具备支持体21a、在所述支持体21a的一面上所层叠的黏着剂层21b。此处，在本说明书中的“贴着”也包含穿刺的意义。

支持体21a只要为一般医疗用的硬膏剂（絆創膏）或固定用包装剂（テーピング剤）、粘贴剂（貼付剤）所使用的支持体即可。具体地说，除了聚乙烯、聚丙烯、聚丁二烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、醋酸-氯化乙烯共聚物、聚氯化乙烯、聚酰胺、聚酯、尼龙、纤维素衍生物、聚氨基甲酸酯等的合成树脂外，织布（也包含针织布（編み布））或无纺布等也可用作支持体21a。

对于构成黏着剂层21b的黏着剂，也只要为如一般医疗用的硬膏剂或固定用包装剂、粘贴剂所使用的黏着剂即可，无特别限定，但可举例如橡胶类或丙烯酸类、聚硅氧类（シリコン系）、水溶性的黏着基剂（粘着基剤）等。

橡胶类黏着基剂的橡胶成分可被考虑为天然橡胶、丁苯橡胶（スチレン·ブタジエンゴム）、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚异戊二烯、聚丁烯、聚异丁烯（ポリイソブチレン）、及丁基橡胶之中选出的一种、或这些之中的2种以上并用。

丙烯酸类黏着基剂只要是医药上可利用的，任一者均可，但可举例如丙烯酸·丙烯酸辛酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯·乙烯基吡咯烷酮共聚物溶液、丙烯酸酯·醋酸乙烯酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯·甲基丙烯酸2-乙基己酯·甲基丙烯酸十二烷基酯共聚物、丙烯酸甲酯·丙烯酸2-乙基己酯共聚合树脂乳液、丙烯酸树脂烷醇胺液中含有的丙烯酸类高分子等的黏着剂等。

水溶性黏着基剂有明胶、果胶、琼脂糖类、藻酸盐、黄原胶、糊精、甲基纤维素、乙基纤维素、羟基乙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇、马来酸酐共聚物、聚丙烯酸及其盐等，此外，可举例如它们的交联物（架橋体）等的天然高分子或其改性物（変性物）或合成高分子或其交联物等。

此外，除了上述黏着基剂外，还可以调配公知的黏着剂所使用的任意成分。如此的任意成分的实例可举例如抗氧化剂（例如二丁基羟基甲苯等）、软化剂（例如液体石蜡、蓖麻油、绵籽油、棕榈油、椰子油（ヤシ油）、羊毛脂等）、增黏剂（粘着付与剤）（例如松香类树脂、萜烯类树脂、石油类树脂、酚类树脂等）、无机填充剂（例如氧化锌、氧化铝、二氧化钛、硅胶、氧化镁、氧化铁、硬脂酸锌等）。

如图9所示，在按压组件21是以黏着剂层21b与基板2的下面（未设有微小突起3的面）接触的形式载置阵列1。为载置阵列1，按压组件21的面积也大于阵列1的面积。按压组件21也可具有阵列1的2倍以上的面积。阵列1是通过黏着剂层21b的黏着力被固定于按压组件21的特定处（在图8、9的实例中是按压组件21的略中央）。

剥离内衬22是略圆形的构件，用于在阵列1贴着皮肤前，被覆且保护黏着剂层21b及阵列1。剥离内衬22的周边部（周辺部）是附着于黏着剂层21b，被覆阵列1的部分（在图8、9的实例中是略中央的部分）是***的。因此，剥离内衬22可以称为凸型的内衬。为将剥离内衬22容易从黏着剂层21b剥离，剥离内衬22的周边部是从按压组件21的周边部向外侧伸展出。因此，剥离内衬22的面积也大于按压组件21的面积。剥离内衬22的周边部分的一部分大于其他的部分，成为伸展成山形的突出部22a。使用者可以把持所述突出部22a而使剥离内衬22容易地剥离。

另外，在如此的装置20加入阵列1时，也可于基板2具有0.5～3mm的厚度。

使用图8、9而说明的装置20是为使阵列1持续贴着皮肤（也就是说，为维持阵列1对皮肤的抵接（当接）），具备具有黏着剂的按压组件21，但是，使装置的构成或阵列1贴着皮肤的方法不限定于此。例如，可以于伸展器具加入附有微小突起的阵列，也可于按压器具的顶端安装附有微小突起的阵列，或者，在指套（指サック）安装附有微小突起的阵列。另外，如果不进行前述的安装，也可以以手指等直接，或以嵌住指套的指，使附有微小突起的阵列贴着皮肤。

实施例

以下，具体地说明具有带有微小突起的阵列或具有该阵列的装置的实施例，但具有带有微小突起的阵列的构成、及具有该阵列的装置的构成不限定于下述的实施例。

（实施例1）兔子皮肤初次刺激性试验（皮膚一次刺激性試験）

〈操作方法（操作手法）〉

使用突起长度相异的3种（h：70μm、110μm、150μm）用聚乳酸制造的附有微小突起的阵列、和只由基板所形成的阵列。对于具备微小突起的3种类的阵列，突起的形状任一者均为四角锥，突起的密度任一者均为841根/cm²。在18周龄的雌性日本白色种（白色種）兔子（KbI：JW）的已剃除毛的背的中部使被检验的物质以3kg的力按压皮肤5秒后，贴黏2小时（使用于作为支持体的聚对苯二甲酸乙酯薄膜上层叠丙烯酸类黏着剂（Durotak 2194）的胶带剂进行贴黏）（个体数n=6）。继而，自给药2小时后，剥离被检验的物质，剥离后第0.5、2、24、48及72小时针对红斑、痂皮（痂皮）及浮肿进行肉眼观察，依据Draize等人的评估标准（表1）而评分。

通过算出初次刺激指数（Primary Irritation Index；P.I.I.），使用下述的Draize的评估标准（表2），进行皮肤初次刺激性的判定。通过对于被检验的物质（MN）剥离后0.5小时及24小时后的红斑及浮肿形成而分别求取各个体的平均评分，进一步求出各组的平均评分总和而除以个体数来算出初次刺激指数。

如表3所示，对于具备3种类的微小突起（70μm、110μm、150μm）的各阵列、和仅基板的阵列的全部，皮肤初次刺激指数（P.I.I.）为0.0。

[表1]

皮肤反应评估标准（Draize）

红斑及痂皮形成	评分
		无红斑	0
非常轻度的红斑（稍可辨识）	1
		清楚的红斑	2
中度至高度红斑	3
		高度红斑（甜菜的红色）至稍微痂皮的形成(深部损伤)	4

浮肿的形成	评分
		无浮肿	0
非常轻度的浮肿（稍可辨识）	1
		轻度浮肿(可辨识明显的***所产生的明显边缘)	2
中程度浮肿（约1mm的***）	3
		高度浮肿(约1mm的***与超越曝露范围的展开)	4

[表2]

[表3]

（实施例2）兔子皮肤潜血试验（潜血試験）

〈操作方法〉

使用突起长度为150μm的用聚乳酸制造的附有微小突起的阵列。在此阵列中，突起的形状为四角锥，突起的密度为841根/cm²。与上述实施例1同样地对兔子的皮肤按压阵列，测定经贴黏2小时（使用于作为支持体的聚对苯二甲酸乙酯薄膜上层叠丙烯酸类黏着剂（Durotak 2194）的胶带剂进行贴黏）之后的潜血反应（个体数n=6）。潜血的判断标准是，除去阵列（MN）后立即使生理盐水20μL滴入使用部位，根据碰触到试纸时的显色反应进行判断。测定用试纸使用Pretest II（尿潜血试纸、和光纯药物股份公司制）。就阳性对照而言，使用18G的针而于皮肤上产生擦伤，同样地进行试验。

突起物使用组的潜血反应在全部的兔子中完全看不出，潜血反应为阴性。另外，对于负擦伤的组，以肉眼几乎看不出出血，但试纸可看到明显的着色（蓝色）。由于对于高度为150μm的微小突起看不到潜血反应，因此，预计对于刺激试验所使用的高度为150μm以下的微小突起不可能看到潜血反应。

[表4]

（实施例3）兔子皮肤水份蒸发量（TEWL）测定

〈操作方法〉

使用突起长度相异的3种（h：70μm、110μm、150μm）用聚乳酸制造的附有微小突起的阵列、和只由基板所形成的阵列。对于具备微小突起的3种类的阵列，突起的形状任一者均为四角锥，突起的密度任一者均为841根/cm²。与上述实施例1同样地对兔子的皮肤按压阵列，测定按压后的2小时前后的水份蒸发量。皮肤水份蒸发量（TEWL）是测定皮肤的阻隔功能（バリア機能）时的指标，可知如果角质层的阻隔构造损伤，源自损伤部位的水份蒸发量增加。

使用阵列前及自剥离数分钟后，使用VapoMeter（Dlefin公司制）而进行皮肤水份蒸发量的测定。就阳性对照组使用高度为500μm的相似形的附有微小突起的阵列，就阴性对照组使用只由基板所形成的阵列。

实验的结果表示于图5。使用高度为500μm的附有微小突起的阵列时确认出明显的水份蒸发量的增加。另外，对于高度为70～150μm的附有微小突起的阵列发现若干水份蒸发量的增加，但即使对于不具备微小突起的阵列也看到同样的增加倾向，因此，证实了微小突起不影响水份蒸发量。

从图5所示的这些结果推断，在此条件下，高度为70～150μm的附有微小突起的阵列对皮肤不造成物理性损伤。

（实施例4）分离自人类的皮肤阻抗测定

〈操作方法〉

使用具有突起长度相异的3种（h：70μm、110μm、150μm）用聚乳酸制造的附有微小突起的阵列的装置、和具有只由基板所形成的阵列的装置。突起的形状任一者均为四角锥，突起的密度任一者均为841根/cm²。使各装置对分离自人类的皮肤以3kg的压力按压5秒，测定按压前后的皮肤的阻抗值。可知皮肤的阻抗值与TEWL同样是表示皮肤的阻隔功能的指标，如果皮肤损伤，阻抗值降低。

通过于不锈钢基板上设置皮肤片段（断片）（皮肤厚约500μm、5cm×5cm），在基板使用部位上设置浸渍有生理盐水的直径为φ14的圆形无纺布与直径为φ12的银电极，使不锈钢基板与银电极连接于LCR测定器（3522-50，日置电机股份公司）来进行皮肤阻抗值的测定（测定条件：1V、10Hz）。就阳性对照组而言，使用具有高度为500μm的相似形的附有微小突起的阵列的装置，就阴性对照组而言，使用具有只由基板所形成的阵列的装置。

此处，有关具备附有微小突起的阵列的装置的制作表示于以下。

（实施例5）具备按压组件及附有微小突起的阵列的装置的制作

使用突起的形状为四角锥，且其长度为150μm的用聚乳酸制造的的附有微小突起的阵列（突起密度为841根/cm²）。继而，使作为活性成分的鞣花酸（エラグ酸）、作为涂层剂的丙二醇或羟基丙基纤维素涂覆于所述阵列上。然后，在聚烯烃类发泡支持体（発砲支持体）（直径2.7cm）涂覆橡胶类黏着剂而形成的胶带剂（按压组件）上载置上述阵列，制作具有带有微小突起的阵列的装置。

（实施例6）具备按压组件及附有微小突起的阵列的装置的制作

除使用熊果苷（アルブチン）取代鞣花酸作为活性成分以外，其余是与实施例5同样的操作，制作具有带有微小突起的阵列的装置。

（实施例7）预先涂覆美容液（美容液）于皮肤上的给药方法所使用的具有微小突起阵列的装置的制作

使含有4-（4-羟基苯基）-2-丁醇作为活性成分溶液的80μL（20μL/cm²）美容液涂覆于天竺鼠（モルモット）的背部的剃毛部分后，以通过阵列的微小突伸展皮肤作为目的，制作具有带有微小突起的阵列的装置。对于阵列而言，其材质为聚乳酸，突起的长度为150μm，突起的密度为841根/cm²，面积为1cm²，此外，就装置而言，在由无纺布所构成的支持体（3cm×5cm）层叠橡胶类的黏着剂层而形成的覆盖材料（カバー材）（按压组件）上固定所述阵列。结果，在装置使用第4日以后，发现控制因UVB照射而形成色素沈着（色素沈着）的效果，确认出本装置的有效性。

再次参考实施例4，其实验的结果显示于图6中。使用高度为500μm的附有微小突起的阵列时，按压后发现阻抗值降低的倾向。另外，对于高度为70～150μm的附有微小突起的阵列，发现稍降低的倾向，但没有发现降低率与高度存在相关性。

（有关实施例2～4的皮肤的伸展率）

〈皮肤完全沿微小突起的侧面而伸展时〉

有关此情形使用图3（c）、（d）而说明。在平常状态中沿线段QM的长度b的皮肤完全沿着线段PQ而被伸展至长度a时，其伸展率与微小突起3的长度无关，而取决于所述顶端角度α。如下述表5～7所示，顶端角度α为16、18、20度时的伸展率分别为7.19、6.37、5.74。

[表5]

（顶端角度为16度时）

[表6]

（顶端角度为18度时）

[表7]

（顶端角度为20度时）

〈皮肤完全不沿着微小突起的侧面而伸展时〉

使用图7而说明此情形。图7是示意地表示通过附有微小突起的阵列的按压，在邻接的微小突起3的间的基板面2a接触皮肤的一部分，皮肤不沿着微小突起3的侧面而伸展的情形。如果皮肤在微小突起3间的中点Q’接触于基板面2a，在平常状态中沿着线段Q’M的长度b’的皮肤是沿着线段PQ’而被伸展至长度a’。如果每350μm设置微小突起3，微小突起3的顶端角度为20度，皮肤的伸展率a’/b’是依照微小突起3的高度而形成为下述表8所示的值。

[表8]

（顶端角度为20度时）

（实施例8）以附有微小突起的阵列所得到的美白作用增强效果的评估

如果对褐色天竺鼠已剃毛的背部皮肤照射紫外线（UVB），诱发色素沈着。以此色素沈着所得到的亮度（L*）的降低作为指标，将直接风干已涂覆的药用美白化妆水时的亮度变化（ΔL*）、和于药用美白化妆水的涂覆后将附有微小突起的阵列用于皮肤时的亮度变化（ΔL*）进行比较。亮度变化（ΔL*）是根据下式表示。

[亮度变化(ΔL*)]=[紫外线照射前的亮度]-[评估时的亮度]

剃毛褐色天竺鼠的背部，对其背部每一日实施UVB照射（260mJ/cm²）3次。继而，从进行第3次的UVB照射的日的次日使药用美白化妆水每日涂覆于其背部14日。作为被检验者的褐色天竺鼠，被分成使直接风干已涂覆的药用美白化妆水的组、和于药用美白化妆水的涂覆后使用附有微小突起的阵列（各微小突起的长度：150μm、微小突起的密度：841根/cm2、是用聚乳酸制造的）4小时的组。继而，在紫外线照射前、化妆水涂覆开始前、化妆水涂覆期间中、及化妆水涂覆终止日的次日的各期间中测定亮度，算出自紫外线照射前的亮度的变化量（ΔL*）。

将此结果表示于图10的图表中。图表的横轴是开始涂覆药用美白化妆水后的经过日数，纵轴是亮度变化（ΔL*）。虚线La是表示直接风干已涂覆的药用美白化妆水的组的亮度变化，实线Lb是表示于药用美白化妆水的涂覆后将附有微小突起的阵列用于皮肤的组的亮度变化。从此图表明显可知，如果使用附有微小突起的阵列，可控制来自紫外线照射前的亮度变化至很低，就是说，美白效果提高。

（实施例9）对微小突起的透明质酸钠的涂覆量的测定

使用突起的长度为150μm的用聚乳酸制造的附有微小突起的阵列。在此阵列中突起的形状为四角锥且突起密度为640根/cm²。

于2mL的离心管（エッペンドルフチューブ）中加入低分子量透明质酸钠（低分子HA）与多种配合剂，混合这些，制作涂覆液。有关低分子HA的各配方是如下述的配方2～10所示。另外，就对照配方而言，也制作使用高分子量透明质酸钠（高分子HA）的涂覆液。有关高分子HA的配方是如下述的配方1所示。

（配方1）高分子HA：水             =2：98

（配方2）低分子HA：水             =15：85

（配方3）低分子HA：支链淀粉：水   =15：5：80

（配方4）低分子HA：海藻糖：水     =15：5：80

（配方5）低分子HA：海洋胶原（マリンコラーゲン）：水=15：5：80

（配方6）低分子HA：甘油：水      =15：5：80

（配方7）低分子HA：水            =10：90

（配方8）低分子HA：海藻糖：水    =10：10：80

（配方9）低分子HA：海洋胶原：水  =10：10：80

（配方10）低分子HA：甘油：水     =10：10：80

另外，在上述的配方1～10的全部中，为了涂覆含量测定，加入红色40号。在全部配方中，红色40号的浓度为1%。

其次，使用所制作的各涂覆液，对附有微小突起的阵列实施涂覆。涂层的范围是从微小突起的顶端部分至100μm的范围。其后，在使被涂覆的附有微小突起的阵列浸渍于1mL的纯化水的上进行萃取，将其水中的红色40号以HPLC（高效液相色谱法（高速液体クロマトグラフィー））进行定量，算出透明质酸钠的涂覆量（n=3）。将此算出的结果表示于下述表中。

[表9]

其结果，高分子HA在低浓度中产生黏度，但对微小突起的涂覆性（附着性）明显降低，无法充分实施涂覆。

然而，低分子HA以调整为10%左右的水溶液而产生充分的黏度，进一步根据涂覆含量的测定结果，可以明确对微小突起的涂覆性能也高。进一步提高低分子HA的浓度而进行验证后，可发现增黏，但与涂覆含量的增加无关。

产业上的应用可能性

本发明的一方面是可一边控制皮肤的角质层的损伤，一边无疼痛且确实地使美容为目的的活性成分给药于皮肤，因此，附有微小突起的阵列的便利性非常高，因而有产业上的应用可能性。

符号简单说明：

1…附有微小突起的阵列，2…基板，3…微小突起，4…通孔，5…包衣层，20…具有带有微小突起的阵列的装置，21…按压组件，21a…支持体，21b…黏着剂层，22…剥离内衬。

Claims (11)

1.一种具有带有微小突起的阵列的装置，其具备…

附有微小突起的阵列，其具有基板、以及设于前述基板且从与前述基板连接的底部向顶端部分变细的锥形的微小突起；

按压组件，其是用于使前述附有微小突起的阵列贴着皮肤；

将在前述微小突起的任意侧面的前述顶端部分起至前述底部为止的距离设为a，且将表示前述距离的第1线段投影于前述基板上而形成的第2线段的长度设为b时，成立1.0<（a/b）≦7.5的关系。

2.一种具有带有微小突起的阵列的装置，其具备…

具有基板和微小突起的附有微小突起的阵列、和

用于使前述附有微小突起的阵列贴着皮肤的按压组件；

前述微小突起使皮肤伸展1.01～3.0倍。

3.如权利要求1所述的具有带有微小突起的阵列的装置，其中前述微小突起是用聚乳酸制造的。

4.如权利要求1或3所述的具有带有微小突起的阵列的装置，其中前述微小突起的高度为20～400μm，前述底部的宽度为10～200μm。

5.如权利要求1、3及4中任一项所述的具有带有微小突起的阵列的装置，其中前述微小突起的密度为100～10000根/cm²。

6.如权利要求1及3～5中任一项所述的具有带有微小突起的阵列的装置，其中前述顶端部分为平坦的，前述顶端部分的面积为20～600μm²。

7.如权利要求1及3～5中任一项所述的具有带有微小突起的阵列的装置，其中前述顶端部分带有圆形，前述顶端部分的曲率半径为2～100μm。

8.如权利要求1及3～5中任一项所述的具有带有微小突起的阵列的装置，其中前述顶端部分为尖锐的，被投影于与前述基板正交的任意的标准面的前述顶端部分的顶端角度为16度以上。

9.如权利要求1及3～8中任一项所述的具有带有微小突起的阵列的装置，其中前述微小突起的表面上和/或前述基板上的至少一部分涂覆有活性成分。

10.如权利要求1及3～9中任一项所述的具有带有微小突起的阵列的装置，其中前述微小突起不贯穿皮肤的角质层。

11.如权利要求1～10中任一项的具有带有微小突起的阵列的装置，其中前述按压组件具有支持体和层叠于该支持体的黏着剂层，且

前述附有微小突起的阵列被载置于所述黏着剂层上。

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