CN111346095B - 用于治疗神经外科术后头痛的药物制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用于治疗术后疼痛，特别是神经外科术后头痛的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂是用于肌肉内注射的胃肠外制剂的形式，并且是由(a)化合物I或其药学上可接受的盐和(b)药学上可接受的载体制成。本发明还涉及所述的药物制剂在制备用于治疗术后疼痛，例如神经外科术后头痛的药物中的用途。

Description

用于治疗神经外科术后头痛的药物制剂

技术领域

本发明涉及医药技术领域，更具体而言，涉及一种用于治疗术后疼痛，特别是神经外科术后头痛的药物制剂。

背景技术

疼痛是临床上最常见的症状之一，亦是一种复杂的生理心理活动。疼痛既包括伤害性刺激作用于机体时引起的疼痛感觉，也包括机体对伤害性刺激的痛反应，后者涉及躯体运动性反应和/或内脏植物性反应，并通常伴随有强烈的情绪色彩。突然的剧烈疼痛，以及长期持续性的疼痛，对于患者而言已然成为一种难以忍受的折磨。因此，镇痛是临床医务工作者面临的重要任务。

术后疼痛是指机体对手术造成的机械性组织创伤的一种复杂的生理反应，它涉及到患者的生理和行为上的一系列反应以及心理上的不愉快的经历。近年来，人们对术后疼痛的认识和治疗方法进行了广泛的研究，但是基于长久以来临床医生对术后疼痛护理的习惯性忽视，接受专业术后疼痛治疗的患者的比例并不高，且术后疼痛的缓解效果也有限。例如，在临床上，人们通常认为神经外科患者术后对疼痛反应迟钝，并且由于传统镇痛药例如阿片类药物可能会在一定程度上干扰医生对神经外科术后患者的神经功能的判断，造成了本领域中对神经外科术后头痛问题的普遍忽视。再例如，目前常见的腹部手术如胆囊切除术、胸部手术如开胸术以及截肢术等的术后慢性疼痛发生率普遍在10～60％，而这些术后慢性疼痛中的大多数都没有得到有效缓解。因此，术后疼痛治疗仍然是临床医学上的一个亟待解决的重要问题。

目前术后镇痛的方法主要有全身应用麻醉性镇痛药和局部神经阻滞等等。但是，这些药物或受限于有限的镇痛效果，或受限于较多的不良反应，在临床应用时具有一定的局限性。鉴于术后疼痛的严重危害性，在本领域中还存在着对此类镇痛药物的未满足的需求。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种用于治疗术后疼痛，特别是神经外科术后头痛的药物制剂。

本发明的发明人在研究中意外地发现，下式所述的1-[(3-氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸(以下简称化合物I)

能够显著减轻和改善足底切口痛模型大鼠的术后疼痛，

本发明所述的活性成分即化合物I公开于葛从而可以用于治疗各种涉及皮肤切口的外科手术后疼痛，例如神经外科术后头痛。

兰素史密丝克莱恩有限责任公司的标题为“BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES ASPI3KINASE INHIBITORS(作为PI3激酶抑制剂的苯并咪唑衍生物)”的专利文献WO2012/047538A1中。该专利文献一般地涉及用于调节、特别是抑制磷酸肌醇3’OH激酶(PI3激酶)的苯并咪唑类化合物，据信所述化合物可用于治疗自身免疫性疾病、炎性疾病、心血管疾病、神经变性疾病、***反应、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、癌症、***能动性、移植排斥、移植物排斥和肺损伤等疾病。化合物I的名称、结构式和合成方法公开于该专利文献中的实施例85中。但是，该专利文献并未提及所述化合物具有减轻和改善术后疼痛，特别是神经外科术后头痛的作用，而这构成了本发明的意外发现。

为此，本发明提供了一种用于治疗术后疼痛，特别是神经外科术后头痛的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂是用于肌肉内注射的胃肠外制剂的形式，并且是由(a)化合物I或其药学上可接受的盐和(b)药学上可接受的载体制成。

在本发明的一个方面中，所述化合物I或其药学上可接受的盐以25-100mg/ml的浓度存在于所述药物制剂中。

在本发明的一个特定的方面中，所述化合物I或其药学上可接受的盐以50mg/ml的浓度存在于所述药物制剂中。

在本发明的一个方面中，所述药学上可接受的载体由聚山梨酯80、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钙、磷酸钠、甘露醇、NaCl和注射用水组成，并且所述聚山梨酯80、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钙、磷酸钠、甘露醇和NaCl分别以4-16mg/ml、9-36mg/ml、2-8mg/ml、0.6-2.4mg/ml、15-60mg/ml和4.5-18mg/ml的浓度存在于所述药物制剂中。

在本发明的一个特定的方面中，所述聚山梨酯80、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钙、磷酸钠、甘露醇和NaCl分别以8mg/ml、18mg/ml、4mg/ml、1.2mg/ml、30mg/ml和9mg/ml的浓度存在于所述药物制剂中。

在本发明的一个特定的方面中，所述药物制剂的制备方法为：

(1)将聚山梨酯80加入到适当容量的容器中，并加入适量的注射用水到容器中以溶解；

(2)将聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钙、甘露醇与适量的注射用水加入到容器中，并在搅拌下溶解；

(3)加入磷酸钠和NaCl，并将混合物再次搅拌以溶解并且然后补加注射用水至足量；

(4)将溶液经0.22微米过滤器过滤，得到滤液；和

(5)在环境温度下并且在搅拌下将化合物I加入适当的无菌容器中，加入步骤(4)中得到的滤液，配制成所需浓度的溶液，即得所述药物制剂。

本发明的药物制剂的给药频率和给药间隔可以由主治临床医生根据患者的年龄、性别、一般医学状况、术后的身体状况、同时患有的其它疾病、同时服用的其它药物等因素而调整。例如，在本发明的一个方面中，每日两次、每日一次、每两日一次、每周一次或每两周一次给予患者本发明的药物制剂，以治疗患者的术后疼痛，特别是神经外科术后头痛。

本发明还提供了一种本发明的药物制剂在制备用于治疗术后疼痛的药物中的用途。所述术后疼痛是各种涉及皮肤切口的外科手术后疼痛，例如神经外科术后头痛，特别是开颅术后头痛。

为了使本发明的实质和精神得到进一步理解，下面结合具体实施例对本发明的优选实施方案及其效果进行描述。但是，应当理解，这些描述只是用于进一步说明本发明的特征和优点，而绝非对本发明的权利要求构成任何限制。

具体实施方式

实施例1

本实施例提供一种用于肌肉内注射的胃肠外制剂，其制备方法为：将4.0g聚山梨酯80加入到500mL烧瓶中，并加入120mL注射用水以溶解。然后，将9.0g聚乙烯吡咯烷酮、2.0g羧甲基纤维素钙、15.0g甘露醇与额外的280mL注射用水加入到烧瓶中，在搅拌下溶解内容物。接着，加入0.6g磷酸钠以及4.5g NaCl，并将混合物再次搅拌以溶解并且然后补加注射用水至500mL。随后，将溶液经0.22微米Corning过滤器过滤，得到滤液。最后，在环境温度下并且在搅拌下将125mg化合物I加入带塞子的透明的无菌小瓶中，加入前述滤液，配制成浓度为25mg/ml的溶液，即得用于肌肉内注射的胃肠外制剂。

实施例2

本实施例提供一种用于肌肉内注射的胃肠外制剂，其制备方法为：将4.0g聚山梨酯80加入到500mL烧瓶中，并加入120mL注射用水以溶解。然后，将9.0g聚乙烯吡咯烷酮、2.0g羧甲基纤维素钙、15.0g甘露醇与额外的280mL注射用水加入到烧瓶中，在搅拌下溶解内容物。接着，加入0.6g磷酸钠以及4.5g NaCl，并将混合物再次搅拌以溶解并且然后补加注射用水至500mL。随后，将溶液经0.22微米Corning过滤器过滤，得到滤液。最后，在环境温度下并且在搅拌下将250mg化合物I加入带塞子的透明的无菌小瓶中，加入前述滤液，配制成浓度为50mg/ml的溶液，即得用于肌肉内注射的胃肠外制剂。

实施例3

本实施例提供一种用于肌肉内注射的胃肠外制剂，其制备方法为：将4.0g聚山梨酯80加入到500mL烧瓶中，并加入120mL注射用水以溶解。然后，将9.0g聚乙烯吡咯烷酮、2.0g羧甲基纤维素钙、15.0g甘露醇与额外的280mL注射用水加入到烧瓶中，在搅拌下溶解内容物。接着，加入0.6g磷酸钠以及4.5g NaCl，并将混合物再次搅拌以溶解并且然后补加注射用水至500mL。随后，将溶液经0.22微米Corning过滤器过滤，得到滤液。最后，在环境温度下并且在搅拌下将500mg化合物I加入带塞子的透明的无菌小瓶中，加入前述滤液，配制成浓度为100mg/ml的溶液，即得用于肌肉内注射的胃肠外制剂。

实验例化合物I的镇痛作用评价

本实验的目的是利用足底切口痛模型考察本发明的化合物I对术后疼痛的减轻和改善作用。

本实验的实验细节和方法如下：

1、实验动物

本实验采用50只体重为280g±20g的8-10周龄雄性成年SD大鼠。将动物饲养在25℃室温、50％相对湿度和每12小时切换光照和黑暗的SPF级动物房中适应三天。动物可自由进食洁净的食物和饮用水。

2、造模

采用Zahn PK,Pogatzki EM,Brennan TJ.Mechanisms for pain caused byincisions[J].Reg Anesth Pain Med.2002；27(5):514-516中所述的方法，建立大鼠足底切口痛模型。具体而言，将大鼠用2.5％异氟醚吸入麻醉。麻醉后，将大鼠左足跖面消毒，从足跟部边缘5毫米处开始向前作一1厘米纵向切口，切口深入至皮下筋膜。用镊子提起其下的趾短屈肌，同样进行纵向切开操作，然后放松。随后用抗菌可生物降解的缝线缝合皮肤，按压止血并清洁伤口。

3、分组及给药

将造模成功的大鼠随机分为模型对照组(10只)、阴性对照组(10只)和实施例1、2和3组(各10只)。

各实验组的给药方案如下：

模型对照组：不进行任何给药操作。

阴性对照组：于造模当日开始肌肉内注射给予与实施例2组给予的胃肠外制剂的体积量级相当的生理盐水，每日1次，持续6天。

实施例1组：于造模当日开始肌肉内注射给予实施例1的胃肠外制剂，剂量为25mg/kg体重/日，每日1次，持续6天。

实施例2组：于造模当日开始肌肉内注射给予实施例2的胃肠外制剂，剂量为50mg/kg体重/日，每日1次，持续6天。

实施例3组：于造模当日开始肌肉内注射给予实施例3的胃肠外制剂，剂量为100mg/kg体重/日，每日1次，持续6天。

4、镇痛效果评估

将大鼠分别在造模前1日至切开后6日，每天一次接受疼痛累计评分测定。该测定具体参考Zahn PK,Umali E,Brennan TJ.Intrathecal non-NMDA excitatory amino acidreceptor antagonists inhibit pain behaviors in a rat model ofpostoperativepain[J].Pain 1998；74:213-223中所述的方法，详细方案如下：

将大鼠放置于底部为8毫米×8毫米网格的透明塑料笼子内，并通过笼子下倾斜放置的放大镜观察大鼠的切开足的情况。根据切开足的承重情况分别给予0、1或2分，其含义如下：

评分	描述
		0	切开足完全负重，网格使得伤口变白或扭曲
1	切开足伤口触及网格，但伤口未变白或扭曲
		2	足部完全离开网格

每次测定前，使大鼠适应环境30分钟。开始测定后，每次观察1分钟，每5分钟重复测定一次，持续观察1小时，将12次观察所得的分数累加得到疼痛累计评分。

实验统计结果参见下表1。

表1各组大鼠的疼痛累计评分的比较

注：以上结果表示为均值(n＝10)，并将小数点后数字四舍五入后得到。

以上结果显示，各实验组大鼠造模后的疼痛累计评分均为显著增加(参见D-1数据和D1数据的比较)。以上结果还显示，于造模后的相同时间(特别是造模后第1-3天)，实施例1-3组的大鼠的疼痛累计评分数据要显著性地优于不经任何给药处理的模型对照组和只肌肉内注射给予生理盐水的阴性对照组的大鼠的数据。这些结果提示，本发明的实施例的药物制剂经肌肉内注射给予能够显著减轻和改善足底切口痛模型大鼠的术后疼痛，从而可以用于治疗治疗切口疼痛，也包括神经外科手术后头痛。

以上所述仅是本发明的优选实施方式。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和原理的前提下，还可以做出若干改进、修饰和等同替换等，这些改进、修饰和等同替换后的技术方案也应视为落在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种药物制剂在制备用于治疗术后疼痛的药物中的用途，其特征在于，所述药物制剂是用于肌肉内注射的胃肠外制剂的形式，并且是由(a)化合物I或其药学上可接受的盐和(b)药学上可接受的载体制成，

所述化合物I或其药学上可接受的盐以25-100mg/ml的浓度存在于所述药物制剂中，所述药学上可接受的载体由聚山梨酯80、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钙、磷酸钠、甘露醇、NaCl和注射用水组成，并且所述聚山梨酯80、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钙、磷酸钠、甘露醇和NaCl分别以8mg/ml、18mg/ml、4mg/ml、1.2mg/ml、30mg/ml和9mg/ml的浓度存在于所述药物制剂中，并且所述药物制剂的制备方法为：

(1)将聚山梨酯80加入到适当容量的容器中，并加入适量的注射用水到容器中以溶解；

(2)将聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钙、甘露醇与适量的注射用水加入到容器中，并在搅拌下溶解；

(3)加入磷酸钠和NaCl，并将混合物再次搅拌以溶解并且然后补加注射用水至足量；

(4)将溶液经0.22微米过滤器过滤，得到滤液；和

(5)在环境温度下并且在搅拌下将化合物I加入适当的无菌容器中，加入步骤(4)中得到的滤液，配制成所需浓度的溶液，即得所述药物制剂。

2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述术后疼痛是神经外科术后头痛。

3.如权利要求2所述的用途，其特征在于，所述神经外科术后头痛是开颅术后头痛。