JP6005134B2 - フルオロアルキル置換ピラゾロピリジンおよびその使用 - Google Patents
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Description
Aは、窒素またはCR3であり、
ここで、
R3は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニル、(C2〜C4)アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシ、フェニルまたは5員もしくは6員ヘテロアリールであり、
ここで、(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニル、(C2〜C4)アルキニル、フェニルおよび5員または6員ヘテロアリールは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1〜C4)アルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルコキシカルボニル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群からお互いに独立して選択される1〜3個の置換基によって置換されてもよく、
Lは、#−CR4AR4B−(CR5AR5B)p−##基であり、
ここで、
#は、カルボニル基への結合位置であり、
##は、ピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
pは、0、1または2の数字であり、
R4Aは、水素、フッ素、(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシまたはアミノであり、
ここで、(C1〜C4)アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、(C1〜C4)アルコキシカルボニルおよびアミノからなる群からお互いに独立して選択される1〜3個の置換基によって置換されてもよく、
R4Bは、水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C4)アルコキシカルボニルアミノ、シアノ、(C3〜C7)シクロアルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フェニルまたは式−M−R8で示される基であり、
ここで、(C1〜C6)アルキルは、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、(C3〜C7)シクロアルキル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1〜C4)アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、(C1〜C4)アルコキシカルボニルおよびアミノからなる群からお互いに独立して選択される1〜3個の置換基によって置換されてもよく、
Mは、結合または(C1〜C4)アルカンジイルであり、
R8は、−(C=O)r−OR9、−(C=O)r−NR9R10、−C(=S)−NR9R10、−NR9−(C=O)−R12、−NR9−(C=O)−NR10R11、−NR9−SO2−NR10R11、−NR9−SO2−R12、−S(O)s−R12、−SO2−NR9R10、4〜7員ヘテロシクリル、フェニルまたは5員もしくは6員ヘテロアリールであり、
ここで、
rは、0または1の数字であり、
sは、0、1または2の数字であり、
R9、R10およびR11は、お互いに独立して、それぞれ、水素、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクリル、フェニルまたは5員もしくは6員ヘテロアリールであるか、
または
R9およびR10は、それらが結合している原子と一緒になって、4〜7員複素環を形成し、
ここで、この部分に関する限り、該4〜7員複素環は、シアノ、トリフルオロメチル、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(C1〜C6)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C1〜C6)−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−(C1〜C6)アルキルアミノおよびジ−(C1〜C6)アルキルアミノからなる群からお互いに独立して選択される1個または2個の置換基によって置換されてもよいか、
または
R10およびR11は、それらが結合している原子と一緒になって、4〜7員複素環を形成し、
ここで、この部分に関する限り、該4〜7員複素環は、シアノ、トリフルオロメチル、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(C1〜C6)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C1〜C6)−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−(C1〜C6)アルキルアミノおよびジ−(C1〜C6)アルキルアミノからなる群からお互いに独立して選択される1個または2個の置換基によって置換されてもよく、
R12は、(C1〜C6)アルキルまたは(C3〜C7)−シクロアルキルであるか、
または
R9およびR12は、それらが結合している原子と一緒になって、4〜7員複素環を形成し、
ここで、この部分に関する限り、該4〜7員複素環は、シアノ、トリフルオロメチル、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(C1〜C6)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C1〜C6)−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−(C1〜C6)アルキルアミノおよびジ−(C1〜C6)アルキルアミノからなる群からお互いに独立して選択される1個または2個の置換基によって置換されてもよく、
ここで、それらの部分に関する限り、4〜7員ヘテロシクリル、フェニルおよび5員もしくは6員ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、チオキソおよび(C1〜C4)アルコキシからなる群からお互いに独立して選択される1〜3個の置換基によって置換されてもよく、
ここで、上記(C1〜C4)アルキル基、(C1〜C6)アルキル基、(C3〜C8)シクロアルキル基および4〜7員ヘテロシクリル基は、特に明記しない限り、それぞれお互いに独立して、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1〜C4)アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、(C1〜C4)アルコキシカルボニル、アミノ、フェニル、4〜7員ヘテロシクリルおよび5員もしくは6員ヘテロアリールからなる群からお互いに独立して選択される1〜3個の置換基によってさらに置換されてもよいか、
または、
R4AおよびR4Bは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(C2〜C4)アルケニル基、オキソ基、3〜6員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
ここで、該3〜6員炭素環および該4〜7員複素環は、フッ素および(C1〜C4)アルキルからなる群からお互いに独立して選択される1個または2個の置換基によって置換されてもよく、
R5Aは、水素、フッ素、(C1〜C4)アルキルまたはヒドロキシであり、
R5Bは、水素、フッ素、(C1〜C4)アルキルまたはトリフルオロメチルであり、
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1〜C4)アルキルまたは(C3〜C7)−シクロアルキルであり、
R2は、式*−(CR6AR6B)qCHF2、*−(CR6AR6B)qCF3または*−(CR6AR6B)q−(C3〜C7)シクロアルキルで示される基であり、
ここで、
*は、ピラゾロピリジンへの結合位置であり、
qは、1、2または3の数字であり、
R6Aは、水素またはフッ素であり、
R6Bは、水素またはフッ素であり、
該(C3〜C7)−シクロアルキルは、フッ素および(C1〜C4)アルキルからなる群からお互いに独立して選択される1〜3個の置換基によって置換されてもよく、
R7Aは、水素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1〜C4)アルキルまたは(C3〜C7)−シクロアルキルであり、
R7Bは、水素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1〜C4)アルキルまたは(C3〜C7)−シクロアルキルである]
で示される化合物ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、該N−オキシドの塩および該N−オキシドまたは該塩の溶媒和物を提供する。
Aが、窒素またはCR3であり、
ここで、
R3が、水素、ジュウテリウム、フッ素、ヨウ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1〜C4)アルキル、ビニル、アリル、エチニル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシ、ピラゾリルまたはピリジルであり、
ここで、(C1〜C4)アルキル、ビニル、アリル、エチニルおよびピリジルが、メチル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群からお互いに独立して選択される1個または2個の置換基によって置換されてもよく、
Lが、#−CR4AR4B−(CR5AR5B)p−##基であり、
ここで、
#が、カルボニル基への結合位置であり、
##が、ピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
pが、0または1の数字であり、
R4Aが、水素、フッ素、メチル、エチル、ヒドロキシまたはアミノであり、
R4Bが、水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1〜C4)アルキル、メトキシカルボニルアミノ、シアノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フェニルまたは式−M−R8で示される基であり、
ここで、(C1〜C4)アルキルが、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびアミノからなる群からお互いに独立して選択される1〜3個の置換基によって置換されてもよく、
Mが、結合またはメチレンであり、
R8が、−(C=O)r−NR9R10、−C(=S)−NR9R10、オキサジアゾロニル、オキサジアゾールチオニル、フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、
ここで、
rが、0または1の数字であり、
R9およびR10が、それぞれお互いに独立して、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリルまたはピリジルであり、
ここで、それらの部分に関する限り、メチル、エチルおよびイソプロピルが、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびアミノからなる群からお互いに独立して選択される1個または2個の置換基によって置換されてもよく、
ここで、それらの部分に関する限り、オキサジアゾロニル、オキサジアゾールチオニル、フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニルおよびピラジニルが、フッ素、塩素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、2,2,2−トリフルオロエチル、1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群からお互いに独立して選択される1個または2個の置換基によって置換されてもよいか、
または
R4AおよびR4Bが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、アゼチジニル環、テトラヒドロフラニル環、ピロリジニル環またはテトラヒドロピラニル環を形成し、
ここで、該シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、アゼチジニル環、テトラヒドロフラニル環、ピロリジニル環およびテトラヒドロピラニル環が、フッ素およびメチルからなる群からお互いに独立して選択される1個または2個の置換基によって置換されてもよく、
R5Aが、水素、フッ素、メチル、エチルまたはヒドロキシであり、
R5Bが、水素、フッ素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり、
R1が、水素またはフッ素であり、
R2が、式*−(CR6AR6B)qCHF2もしくは*−(CR6AR6B)qCF3で示される基またはシクロブチルメチルまたはシクロペンチルメチルであり、
ここで、
*が、ピラゾロピリジンへの結合位置であり、
qが、2または3の数字であり、
R6Aが、水素またはフッ素であり、
R6Bが、水素またはフッ素であり、
ここで、シクロブチルメチルおよびシクロペンチルメチルが、1個または2個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R7Aが、水素またはメチルであり、
R7Bが、水素である、
式(I)で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物が挙げられる。
Aが、窒素またはCR3であり、
ここで、
R3が、水素であり、
Lが、#−CR4AR4B−(CR5AR5B)p−##基であり、
ここで、
#が、カルボニル基への結合位置であり、
##が、ピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
pが、0または1の数字であり、
R4Aが、水素、フッ素、メチル、エチル、ヒドロキシまたはアミノであり、
R4Bが、水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシカルボニルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたは式−M−R8で示される基であり、
ここで、メチルおよびエチルが、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびアミノからなる群からお互いに独立して選択される1〜3個の置換基によって置換されてもよく、
Mが、結合であり、
R8が、−(C=O)r−NR9R10、フェニル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルまたはピリミジニルであり、
ここで、
rが、1の数字であり、
R9およびR10が、お互いに独立して、それぞれ水素またはシクロプロピルであり、
それらの部分に関する限り、フェニル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびピリミジニルが、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、2,2,2−トリフルオロエチル、1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチルおよびシクロブチルメチルからなる群からお互いに独立して選択される1個または2個の置換基によって置換されてもよいか、
または
R4AおよびR4Bが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、アゼチジニル環、テトラヒドロフラニル環、ピロリジニル環またはテトラヒドロピラニル環を形成し、
ここで、該シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、アゼチジニル環、テトラヒドロフラニル環、ピロリジニル環およびテトラヒドロピラニル環が、フッ素およびメチルからなる群からお互いに独立して選択される1個または2個の置換基によって置換されてもよく、
R5Aが、水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシであり、
R5Bが、水素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
R1が、水素またはフッ素であり、
R2が、3,3,3−トリフルオロプロパ−1−イル、4,4,4−トリフルオロブタ−1−イル、3,3,4,4−テトラフルオロブタ−1−イル、3,3,4,4,4−ペンタフルオロブタ−1−イル、シクロブチルメチルまたはシクロペンチルメチルであり、
ここで、シクロブチルメチルおよびシクロペンチルメチルが、1個または2個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R7Aが、水素またはメチルであり、
R7Bが、水素である、
式(I)で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物もまた挙げられる。
Aが、窒素またはCR3であり、
ここで、
R3が、水素を表し、
Lが、#−CR4AR4B−(CR5AR5B)p−##基であり、
ここで、
#が、カルボニル基への結合位置であり、
##が、ピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
pが、0の数字であり、
R4Aが、水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシであり、
R4Bが、水素、フッ素、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、メチルまたは式−M−R8で示される基であり、
ここで、
Mが、結合であり、
R8が、−(C=O)r−NR9R10であり、
ここで、
rが、1の数字であり、
R9およびR10が、お互いに独立して、それぞれ水素またはシクロプロピルであり、
R1が、水素またはフッ素であり、
R2が、4,4,4−トリフルオロブタ−1−イル、3,3,4,4−テトラフルオロブタ−1−イル、3,3,4,4,4−ペンタフルオロブタ−1−イル、シクロブチルメチルまたはシクロペンチルメチルであり、
ここで、シクロブチルメチルおよびシクロペンチルメチルが、1個または2個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R7Aが、水素またはメチルであり、
R7Bが、水素である、
式(I)で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物が挙げられる。
Aは、窒素またはCR3であり、
ここで、
R3は、水素、ジュウテリウム、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1〜C4)アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、
Lは、#−CR4AR4B−(CR5AR5B)p−##基であり、
ここで、
#は、カルボニル基への結合位置であり、
##は、ピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
pは、0、1または2の数字であり、
R4Aは、水素、フッ素、(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシまたはアミノであり、
R4Bは、水素、フッ素、(C1〜C4)アルキル、トリフルオロメチル、(C1〜C4)アルコキシカルボニルアミノまたはフェニルであり、
ここで、(C1〜C4)アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニルおよび(C1〜C4)アルコキシカルボニルからなる群からお互いに独立して選択される1〜3個の置換基によって置換されてもよいか、
または
R4AおよびR4Bは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、オキソ基、3〜6員炭素環または4〜6員複素環を形成し、
ここで、該3〜6員炭素環および4〜6員複素環は、フッ素および(C1〜C4)アルキルからなる群からお互いに独立して選択される1個または2個の置換基によって置換されてもよいか、
または
R4AおよびR4Bは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(C2〜C4)アルケニル基を形成し、
R5Aは、水素、フッ素、(C1〜C4)アルキルまたはヒドロキシであり、
R5Bは、水素、フッ素、(C1〜C4)アルキルまたはトリフルオロメチルであり、
R1は、水素またはフッ素であり、
R2は、式*−(CR6AR6B)qCF3で示される基であり、
ここで、
*は、ピラゾロピリジンへの結合位置であり、
qは、1、2または3の数字であり、
R6Aは、水素またはフッ素であり、
R6Bは、水素またはフッ素である]
で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物が挙げられる。
Aが、窒素またはCR3であり、
ここで、
R3が、水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチルまたはシクロプロピルであり、
Lが、#−CR4AR4B−(CR5AR5B)p−##基であり、
ここで、
#が、カルボニル基への結合位置であり、
##が、ピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
pが、0または1の数字であり、
R4Aが、水素、フッ素、メチル、エチルまたはヒドロキシであり、
R4Bが、水素、フッ素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシカルボニルアミノまたはフェニルであり、
ここで、メチルおよびエチルが、フッ素、トリフルオロメチルおよびヒドロキシからなる群からお互いに独立して選択される1〜3個の置換基によって置換されてもよいか、
または
R4AおよびR4Bが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、アゼチジニル環、ピロリジニル環、テトラヒドロフラニル環、ピペリジニル環またはテトラヒドロピラニル環を形成し、
ここで、該シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、アゼチジニル環、ピロリジニル環、テトラヒドロフラニル環、ピペリジニル環およびテトラヒドロピラニル環が、フッ素およびメチルからなる群からお互いに独立して選択される1個または2個の置換基によって置換されてもよく、
R5Aが、水素、フッ素、メチル、エチルまたはヒドロキシであり、
R5Bが、水素、フッ素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり、
R1が、水素またはフッ素であり、
R2が、2,2,2−トリフルオロエチル、3,3,3−トリフルオロプロパ−1−イル、4,4,4−トリフルオロブタ−1−イルまたは3,3,4,4,4−ペンタフルオロブタ−1−イルである、
式(I−1)で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物が挙げられる。
Aが、CR3であり、
ここで、
R3が、水素を表し、
Lが、#−CR4AR4B−(CR5AR5B)p−##基であり、
ここで、
#が、カルボニル基への結合位置であり、
##が、ピリミジン環への結合位置であり、
pが、0の数字であり、
R4Aが、水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシであり、
R4Bが、水素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルであるか、
または
R4AおよびR4Bが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環またはシクロブチル環を形成し、
ここで、該シクロプロピル環およびシクロブチル環が、フッ素およびメチルからなる群からお互いに独立して選択される1個または2個の置換基によって置換されてもよく、
R1が、水素またはフッ素であり、
R2が、3,3,4,4,4−ペンタフルオロブタ−1−イルである、
式(I−1)で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物が挙げられる。
Aが、窒素であり、
Lが、#−CR4AR4B−(CR5AR5B)p−##基であり、
ここで、
#が、カルボニル基への結合位置であり、
##が、トリアジン環への結合位置であり、
pが、0の数字であり、
R4Aが、水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシであり、
R4Bが、水素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルであるか、
または
R4AおよびR4Bが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環またはシクロブチル環を形成し、
ここで、該シクロプロピル環およびシクロブチル環が、フッ素およびメチルからなる群からお互いに独立して選択される1個または2個の置換基によって置換されてもよく、
R1が、水素またはフッ素であり、
R2が、3,3,4,4,4−ペンタフルオロブタ−1−イルである、
式(I)で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物も挙げられる。
Lが、#−CR4AR4B−(CR5AR5B)p−##基であり、
ここで、
#が、カルボニル基への結合位置であり、
##が、ピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
pが、0の数字であり、
R4AおよびR4Bが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、アゼチジニル環、ピロリジニル環、テトラヒドロフラニル環、ピペリジニル環またはテトラヒドロピラニル環を形成する、
式(I)および(I−1)で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物も挙げられる。
Lが、#−CR4AR4B−(CR5AR5B)p−##基であり
ここで、
#が、カルボニル基への結合位置であり、
##が、ピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
pが、0の数字であり、
R4AおよびR4Bが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、アゼチジニル環、ピロリジニル環、テトラヒドロフラニル環、ピペリジニル環またはテトラヒドロピラニル環を形成する、
式(I)および(I−1)で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物も挙げられる。
Lが、#−CR4AR4B−(CR5AR5B)p−##基であり、
ここで、
#が、カルボニル基への結合位置であり
##が、ピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
pが、0の数字であり、
R4Aが、水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシであり、
R4Bが、水素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルである、
式(I)および(I−1)で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物も挙げられる。
Lが、#−CR4AR4B−(CR5AR5B)p−##基であり、
ここで、
#が、カルボニル基への結合位置であり、
##が、ピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
pが、0の数字であり、
R4Aが、水素、フッ素、メチル、ヒドロキシまたはアミノであり、
R4Bが、水素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチルまたは1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチルである、
式(I)および(I−1)で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物も挙げられる。
Lが、#−CR4AR4B−(CR5AR5B)p−##基であり、
ここで、
#が、カルボニル基への結合位置であり、
##が、ピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
pが、0の数字であり、
R4Aが、ヒドロキシまたはアミノであり、
R4Bが、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチルまたは1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチルである、
式(I)および(I−1)で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物も挙げられる。
Lが、#−CR4AR4B−(CR5AR5B)p−##基であり、
ここで、
#が、カルボニル基への結合位置であり、
##が、ピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
pが、0の数字であり、
R4Aが、メチルであり、
R4Bが、メチルである、
式(I)および(I−1)で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物も挙げられる。
Lが、#−CR4AR4B−(CR5AR5B)p−##基であり、
ここで、
#が、カルボニル基への結合位置であり、
##が、ピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
pが、0の数字であり、
R4AおよびR4Bが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環またはシクロブチル環を形成し、
ここで、該シクロプロピル環およびシクロブチル環が、フッ素およびメチルからなる群からお互いに独立して選択される1個または2個の置換基によって置換されてもよい、
式(I)および(I−1)で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物も挙げられる。
R2が、3,3,4,4,4−ペンタフルオロブタ−1−イルである、
式(I)および(I−1)で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物も挙げられる。
Aが、窒素であり、
Lが、#−CR4AR4B−(CR5AR5B)p−##基であり、
ここで、
#が、カルボニル基への結合位置であり、
##が、トリアジン環への結合位置であり、
pが、0の数字であり、
R4Aが、水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシであり、
R4Bが、水素、フッ素、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチルまたはメチルである、
式(I)で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物も挙げられる。
Aが、CR3であり、
ここで、
R3が、水素を表し、
Lが、#−CR4AR4B−(CR5AR5B)p−##基であり、
ここで、
#が、カルボニル基への結合位置であり、
##が、ピリミジン環への結合位置であり、
pが、0の数字であり、
R4Aが、水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシであり、
R4Bが、水素、フッ素、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチルまたはメチルである、
式(I)で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物も挙げられる。
Aが、CR3であり、
ここで、
R3が、水素を表し、
Lが、#−CR4AR4B−(CR5AR5B)p−##基であり、
ここで、
#が、カルボニル基への結合位置であり、
##が、ピリミジン環への結合位置であり、
pが、0の数字であり、
R4Aが、水素、フッ素、メチル、エチル、ヒドロキシまたはアミノであり、
R4Bが、式−M−R8で示される基であり、
ここで、
Mが、結合であり、
R8が、−(C=O)r−NR9R10、−C(=S)−NR9R10、オキサジアゾロニル、オキサジアゾールチオニル、フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、
ここで、
rが、0の数字であり、
R9およびR10が、それぞれ、お互いに独立して、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリルまたはピリジルであり、
ここで、それらの部分に関する限り、メチル、エチルおよびイソプロピルが、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびアミノからなる群からお互いに独立して選択される1個または2個の置換基によって置換されてもよく、
ここで、それらの部分に関する限り、オキサジアゾロニル、オキサジアゾールチオニル、フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニルおよびピラジニルが、フッ素、塩素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、2,2,2−トリフルオロエチル、1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群からお互いに独立して選択される1個または2個の置換基によって置換されてもよい、
式(I)で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物も挙げられる。
Aが、Nであり、
Lが、#−CR4AR4B−(CR5AR5B)p−##基であり、
ここで、
#が、カルボニル基への結合位置であり、
##が、トリアジン環への結合位置であり、
pが、0の数字であり、
R4Aが、水素、フッ素、メチル、エチル、ヒドロキシまたはアミノであり、
R4Bが、式−M−R8で示される基であり、
ここで、
Mが、結合であり、
R8が、−(C=O)r−NR9R10、−C(=S)−NR9R10、オキサジアゾロニル、オキサジアゾールチオニル、フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、
ここで、
rが、0の数字であり、
R9およびR10が、それぞれ、お互いに独立して、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリルまたはピリジルであり、
ここで、それらの部分に関する限り、メチル、エチルおよびイソプロピルが、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびアミノからなる群からお互いに独立して選択される1個または2個の置換基によって置換されてもよく、
ここで、それらの部分に関する限り、オキサジアゾロニル、オキサジアゾールチオニル、フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニルおよびピラジニルが、フッ素、塩素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、2,2,2−トリフルオロエチル、1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群からお互いに独立して選択される1個または2個の置換基によって置換されてもよい、
式(I)で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物も挙げられる。
特に好ましくは、上記の好ましい範囲の2以上の組合せが挙げられる。
で示される化合物を、
[A]不活性溶媒中、好適な塩基の存在下にて、式(III):
T1は、(C1〜C4)アルキルである]
で示される化合物と反応させて、式(IV)
で示される化合物を得、
次いで、これを、亜硝酸イソペンチルおよびハロゲン等価物を用いて、式(V):
X2は、臭素またはヨウ素である]
で示される化合物に変換させ、
次いで、これを、不活性溶媒中、好適な遷移金属触媒の存在下にて反応させて、式(I−A):
で示される化合物を得るか、
または、
[B]不活性溶媒中、好適な塩基の存在下にてヒドラジン・水和物と反応させて、式(VI):
で示される化合物を得、
次いで、これを、不活性溶媒中にて、式(VII):
T4は、(C1〜C4)アルキルである]
で示される化合物と反応させて、式(VIII):
で示される化合物を得、
次いで、これを、塩化ホスホリルを用いて、式(IX):
で示される化合物に変換し、
これを、直接、アンモニアと反応させて、式(X):
で示される化合物を得、
最後に、不活性溶媒中、所望により好適な塩基の存在下にて、環化して式(I−B):
で示される化合物を得、
得られた式(I−A)および(I−B)で示される化合物を、所望により、適当な(i)溶媒および/または(ii)酸または塩基を用いて、それらの溶媒和物、塩および/または該塩の溶媒和物に変換する
ことを特徴とする、方法を提供する。
で示される化合物を、不活性溶媒中、ヒドラジン・水和物を用いて環化して、式(XII):
で示される化合物を得、
次いで、後者を、不活性溶媒中、好適なルイス酸の存在下にて、まず、亜硝酸イソペンチルと反応させて対応するジアゾニウム塩を得、次いで、後者を、直接、ヨウ化ナトリウムを用いて、式(XIII):
で示される化合物に変換させ、
次いで、これを、不活性溶媒中、好適な塩基の存在下にて、式(XIV):
X1は、適当な脱離基、例えば、ハロゲン、トシラートまたはメシラートである]
で示される化合物を用いて、式(XV):
で示される化合物に変換し、
次いで、これを、不活性溶媒中、シアン化銅と反応させて、式(XVI)
で示される化合物を得、
最後に、これを、酸性条件下にてアンモニア等価物と反応させることによって製造され得る。
・有機硝酸塩およびNO供与体、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはSIN−1、および吸入NO;
・環状グアノシン一リン酸(cGMP)の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ(PDE)1、2および/または5の阻害剤、特にシルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィルのようなPDE5阻害剤;
・抗血栓剤、例えば、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質からなる群からのもの;
・血圧低下活性化合物、例えば、好ましくは、カルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシンAIIアンタゴニスト、ACE阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、α受容体遮断剤、β受容体遮断剤、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストおよび利尿剤からなる群からのもの;および/または
・脂質代謝を変える有効化合物、例えば、好ましくは、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えば、好ましくは、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ACAT阻害剤、CETP阻害剤、MTP阻害剤、PPARα、PPARγおよび/またはPPARδアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質(a)アンタゴニストからなる群からのもの。
方法1(LC−MS):
装置:Waters Acquity SQD UPLC System;カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 30×2mm;移動相A:水1L+強度99%ギ酸0.25ml、移動相B:アセトニトリル1L+強度99%ギ酸0.25ml;勾配:0.0分90%A→1.2分5%A→2.0分5%A;オーブン:50℃;流速:0.60ml/分;UV検出:208〜400nm。
装置:Waters Acquity SQD UPLC System;カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50×1mm;移動相A:水1L+強度99%ギ酸0.25ml、移動相B:アセトニトリル1L+強度99%ギ酸0.25ml;勾配:0.0分90%A→1.2分5%A→2.0分5%A;オーブン:50℃;流速:0.40ml/分;UV検出:210〜400nm。
装置:Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity;カラム:Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50×1mm;移動相A:水1L+強度50%ギ酸0.5ml、移動相B:アセトニトリル1L+強度50%ギ酸0.5ml;勾配:0.0分97%A→0.5分97%A→3.2分5%A→4.0分5%A;オーブン:50℃;流速:0.3ml/分;UV検出:210nm。
2,6−ジクロロ−5−フルオロニコチンアミド
収量:24.5g(理論値の90%)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ=7.95(br s,1H)、8.11(br s,1H)、8.24(d,1H)。
2−クロロ−5−フルオロニコチンアミド
収量:20.2g(理論値の53%)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ=7.87(br s,1H)、7.99(dd,1H)、8.10(br s,1H)、8.52(d,1H)。
2−クロロ−5−フルオロニコチノニトリル
収量:42.1g(理論値の90%)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ=8.66(dd,1H)、8.82(d,1H)。
5−フルオロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−アミン
収量:22.8g(理論値の61%)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ=5.54(s,2H)、7.96(dd,1H)、8.38(m,1H)、12.07(m,1H)。
5−フルオロ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン
LC−MS(方法2):Rt=1.68分
MS(ESIpos):m/z=264(M+H)+
5−フルオロ−3−ヨード−1−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン
LC−MS(方法1):Rt=1.30分
MS(ESIpos):m/z=410(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ=2.84−3.00(m,2H)、4.79(t,2H)、7.93(dd,1H)、8.71(dd,1H)。
5−フルオロ−1−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニトリル
収量:3.19g(理論値の97%)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ=2.94−3.09(m,2H)、4.93(t,2H)、8.54(dd,1H)、8.88(dd,1H)。
5−フルオロ−1−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキシイミドアミド・酢酸塩
収量:2.67g(理論値の37%、純度約56%)
LC−MS(方法2):Rt=0.68分
MS(ESIpos):m/z=326(M+H)+
3,3−ジシアノ−2,2−ジメチルプロパン酸メチル
収量:6.47g(理論値の85%)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=1.40(s,6H)、3.74(s,3H)、5.27(s,1H)。
3−ヨード−1−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン
LC−MS(方法1):Rt=1.23分
MS(ESIpos):m/z=392(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ=2.87−3.00(m,2H)、4.81(t,2H)、7.33(dd,1H)、7.97(dd,1H)、8.65(dd,1H)。
1−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニトリル
収量:3.59g(理論値の88%)
LC−MS(方法2):Rt=1.04分
MS(ESIpos):m/z=291(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ=2.97−3.10(m,2H)、4.94(t,2H)、7.55(dd,1H)、8.51(dd,1H)、8.81(dd,1H)。
1−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキシイミドアミド・酢酸塩
LC−MS(方法2):Rt=0.58分
MS(ESIpos):m/z=308(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ=1.84(s,3H)、2.95−3.08(m,2H)、4.85(t,2H)、7.39(dd,1H)、8.63−8.67(m,2H)。
1−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキシイミドヒドラジド
LC−MS(方法2):Rt=0.57分;MS(ESIpos):m/z=323(M+H)+
5−フルオロ−1−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキシイミドヒドラジド
LC−MS(方法1):Rt=0.61分;MS(ESIpos):m/z=341(M+H)+
2−{5−ヒドロキシ−3−[1−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−1,2,4−トリアジン−6−イル}−2−メチルプロパン酸メチル
LC−MS(方法2):Rt=1.03分;MS(ESIpos):m/z=461(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=1.46(s,6H)、3.06−3.17(m,2H)、3.57(s,3H)、4.95(t,2H)、7.51(dd,1H)、8.70(dd,1H)、8.75(dd,1H)、14.52(s,1H)。
2−{3−[5−フルオロ−1−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−5−ヒドロキシ−1,2,4−トリアジン−6−イル}−2−メチルプロパン酸メチル
LC−MS(方法2):Rt=1.04分;MS(ESIpos):m/z=479(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=1.46(s,6H)、3.07−3.14(m,2H)、3.56(s,3H)、4.94(t,2H)、8.40(d,1H)、8.85(br s,1H)、14.56(s,1H)。
4−アミノ−5,5−ジメチル−2−[1−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
LC−MS(方法2):Rt=0.93分;MS(ESIpos):m/z=442(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=1.36(s,6H)、2.91−3.04(m,2H)、4.88(t,2H)、6.83(br s,2H)、7.38(dd,1H)、8.63(dd,1H)、9.02(dd,1H)、11.01(br s,1H)。
4−アミノ−2−[5−フルオロ−1−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−5,5−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
LC−MS(方法1):Rt=1.01分;MS(ESIpos):m/z=460(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=1.36(s,6H)、2.92−3.04(m,2H)、4.87(t,2H)、6.88(br s,2H)、8.71(br s,1H)、8.85(dd,1H)、11.01(br s,1H)。
4−ヨード−5,5−ジメチル−2−[1−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
LC−MS(方法2):Rt=1.21分;MS(ESIpos):m/z=553(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=1.44(s,6H)、2.96−3.06(m,2H)、4.94(t,2H)、7.48(dd,1H)、8.69(dd,1H)、8.79(dd,1H)、11.80(br s,1H)。
2−[5−フルオロ−1−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−4−ヨード−5,5−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
LC−MS(方法2):Rt=1.28分;MS(ESIpos):m/z=571(M+H)+
1−(シクロペンチルメチル)−5−フルオロ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン
LC−MS(方法2):Rt=1.37分;MS(ESIpos):m/z=346(M+H)+
1−(シクロペンチルメチル)−5−フルオロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニトリル
LC−MS(方法1):Rt=2.56分;MS(ESIpos):m/z=245(M+H)+
1−(シクロペンチルメチル)−5−フルオロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキシイミドアミド・酢酸塩
LC−MS(方法2):Rt=0.67分;MS(ESIpos):m/z=262(M+H)+
4−アミノ−2−[1−(シクロペンチルメチル)−5−フルオロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−5,5−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
LC−MS(方法1)Rt=1.04分;MS(ESIpos):m/z=396(M+H)+
2−[1−(シクロペンチルメチル)−5−フルオロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−4−ヨード−5,5−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
LC−MS(方法1)Rt=1.41分;MS(ESIpos):m/z=507(M+H)+
1−(シクロペンチルメチル)−5−フルオロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキシイミドヒドラジド
LC−MS(方法2):Rt=0.67分;MS(ESIpos):m/z=277(M+H)+
2−{3−[1−(シクロペンチルメチル)−5−フルオロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−5−ヒドロキシ−1,2,4−トリアジン−6−イル}−2−メチルプロパン酸メチル
LC−MS(方法2):Rt=1.15分;MS(ESIpos):m/z=415(M+H)+
5−フルオロ−3−ヨード−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン
LC−MS(方法1):Rt=1.25分
MS(ESIpos):m/z=384(M+H)+
5−フルオロ−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボニトリル
収量:6.52g(99理論値の%)
LC−MS(方法2):Rt=1.11分
MS(ESIpos):m/z=283(M+H)+
5−フルオロ−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキシイミドアミド・酢酸塩
収量:6.16g(74理論値の%)
LC−MS(方法1):Rt=0.55分
MS(ESIpos):m/z=300(M+H)+
5−フルオロ−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキシイミドヒドラジド
LC−MS(方法1):Rt=0.57分;MS(ESIpos):m/z=315(M+H)+
2−{3−[5−フルオロ−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−5−ヒドロキシ−1,2,4−トリアジン−6−イル}−2−メチルプロパン酸メチル
LC−MS(方法1):Rt=1.05分;MS(ESIpos):m/z=453(M+H)+
3−[5−フルオロ−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−7,7−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアジン−6−オン
LC−MS(方法2):Rt=1.02分;MS(EIpos):m/z=420[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=1.45(s,6H)、3.70(s,3H)、5.75(s,2H)、6.88(d,2H)、7.29(d,2H)、8.53(dd,1H)、8.78(dd,1H)、12.18(s br,1H)。
3−[5−フルオロ−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−7,7−ジメチル−5−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアジン−6−オン
LC−MS(方法2):Rt=1.43分;MS(EIpos):m/z=550[M+H]+。
3−(5−フルオロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)−7,7−ジメチル−5−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアジン−6−オン
LC−MS(方法2):Rt=1.14分;MS(EIpos):m/z=430[M+H]+。
3−[5−フルオロ−1−(3,3,4,4−テトラフルオロブチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−7,7−ジメチル−5−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアジン−6−オン
LC−MS(方法2):Rt=1.36分(N2)および1.38分(N1);MS(EIpos):m/z=558[M+H]+。
3−{1−[(3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル]−5−フルオロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル}−7,7−ジメチル−5−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアジン−6−オン
LC−MS(方法2):Rt=1.38分(N2)および1.41分(N1);MS(EIpos):m/z=558[M+H]+。
(ジシアノメチル)(メチル)マロン酸ジエチル
収量:5.94g(理論値の32%)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ[ppm]=1.32(t,6H)、1.80(s,3H)、4.28−4.37(m,4H)、4.53(s,1H)。
4−アミノ−5−メチル−6−オキソ−2−[1−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸エチル
LC−MS(方法2):Rt=1.00分;MS(ESIpos):m/z=500(M+H)+
4−ブロモ−5−メチル−6−オキソ−2−[1−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸エチル
LC−MS(方法2):Rt=1.23分;MS(ESIpos):m/z=563(79Br)、565(81Br)(M+H)+
7,7−ジメチル−3−[1−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアジン−6−オン
LC−MS(方法2):Rt=0.98分;MS(EIpos):m/z=428[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=1.47(s,6H)、2.96−3.07(m,2H)、4.95(t,2H)、7.48(dd,1H)、8.71(dd,1H)、8.85(dd,1H)、12.21(br s,1H)。
3−[5−フルオロ−1−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−7,7−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアジン−6−オン
LC−MS(方法2):Rt=1.05分;MS(EIpos):m/z=446[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=1.47(s,6H)、2.96−3.07(m,2H)、4.95(t,2H)、8.56(dd,1H)、8.80(br s,1H)、12.21(br s,1H)。
5,5−ジメチル−2−[1−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
LC−MS(方法2):Rt=1.02分;MS(ESIpos):m/z=427(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=1.39(s,6H)、2.96−3.06(m,2H)、4.92(t,2H)、7.43(dd,1H)、8.66−8.69(m,2H)、8.86(dd,1H)、11.61(br s,1H)。
2−[5−フルオロ−1−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−5,5−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
LC−MS(方法2):Rt=1.10分;MS(ESIpos):m/z=445(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=1.39(s,6H)、2.96−3.06(m,2H)、4.91(t,2H)、8.59(dd,1H)、8.65(m,1H)、8.76(dd,1H)、11.60(br s,1H)。
2−[1−(シクロペンチルメチル)−5−フルオロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−5,5−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
LC−MS(方法1)Rt=1.18分;MS(ESIpos):m/z=381(M+H)+
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.30−1.65(m,14H)、2.56−2.63(m,1H)、4.50(d,2H)、8.57(dd,1H)、8.65(s,1H)、8.71(dd,1H)、11.64(s br,1H)。
3−[1−(シクロペンチルメチル)−5−フルオロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−7,7−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアジン−6−オン
LC−MS(方法1)Rt=1.12分;MS(ESIpos):m/z=382(M+H)+
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.30−1.65(m,14H)、2.57−2.63(m,1H)、4.53(d,2H)、8.54(dd,1H)、8.74(dd,1H)。
3−[5−フルオロ−1−(3,3,4,4−テトラフルオロブチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−7,7−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアジン−6−オン
LC−MS(方法2):Rt=0.95分;MS(EIpos):m/z=428[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=1.47(s,6H)、2.76−2.87(m,2H)、4.89(t,2H)、6.39−6.62(m,1H)、8.55(dd,1H)、8.78(dd,1H)、12.17(s br,1H)。
3−{1−[(3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル]−5−フルオロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル}−7,7−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアジン−6−オン
LC−MS(方法1):Rt=1.00分;MS(EIpos):m/z=404[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=1.47(s,6H)、2.47−2.54(m,2H,溶媒により不明瞭)、2.64−2.73(m,2H)、2.78−2.86(m,1H)、4.75(d,2H)、8.54(dd,1H)、8.76(dd,1H)、12.14(s br,1H)。
5−メチル−6−オキソ−2−[1−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸エチル
LC−MS(方法2):Rt=1.08分;MS(ESIpos):m/z=485(M+H)+
N−シクロプロピル−5−メチル−6−オキソ−2−[1−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキシアミド(ラセミ化合物)
LC−MS(方法2):Rt=0.99分;MS(EIpos):m/z=496[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.41−0.46(m,2H)、0.59−0.61(m,2H)、1.61(s,3H)、2.62−2.66(m,1H)、2.95−3.08(m,2H)、4.93(t,2H)、7.44(dd,1H)、7.75(d,1H)、8.58(s,1H)、8.68(dd,1H)、8.87(dd,1H)、11.79(s,1H)。
本発明の化合物の薬理効果は、以下のアッセイにより明らかにされ得る:
ウサギを首への強打により気絶させ、失血させた。大動脈を取り出し、付着する組織を取り除き、幅1.5mmの輪に切り分ける。この輪を個別に37℃のKrebs-Henseleit液が入っている5mlオーガンバス中にて初張力下に置く(このKrebs-Henseleit液は、カルボジェンでガス処理されており、以下の組成(それぞれmM)を有する:塩化ナトリウム:119;塩化カリウム:4.8;塩化カルシウム・二水和物:1;硫酸マグネシウム・七水和物:1.4;リン酸二水素カリウム:1.2;重炭酸ナトリウム:25;グルコース:10)。Statham UC2セルを用いて収縮力を測定し、A/D変換器(DAS−1802 HC、Keithley Instruments、Munich)を用いて増幅およびデジタル化し、並行してリニアレコーダーで記録する。収縮を得るために、該オーガンバスにフェニルエフリンを、濃度を増加させながら累積的に加えた。幾つかの対照サイクル後に、調査する物質を、ケースごとに投薬量を増加させながらそれぞれの更なる試行において加え、達成された収縮の高さを、直前の試行で達成された収縮の高さと比較する。これを用いて、対照値の大きさを50%下げるのに必要な濃度(IC50値)を算出する。この標準投与量は5μlであり、該オーガンバス溶液中のDMSO含有率は0.1%に相当する。
F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005)に記載されるように、組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞株を用いて本発明の化合物の細胞活性を決定する。
DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, USAから商業的に入手可能なテレメトリーシステムを、下記の有意識ラットにおける血圧測定に用いた。
このシステムは、3つの主たる部品から成る:
− 植込み型送信機(Physiotel(登録商標)テレメトリー送信機)
− 受信機(Physiotel(登録商標)受信機)、マルチプレクサ(DSI Data Exchange Matrix)を介して下記コンピュータに連結される
− データ収集コンピューター。
この調査は、体重>200gの成体雌性自然発症高血圧ラット(SHR Okamoto)で実施する。SHR/NCrlは、Okamoto Kyoto School of Medicine により、1963年に、非常に血圧の高い雄性Wistar京都ラットと、僅かに血圧の高い雌性ラットの交雑種であり、F13で米国立衛生研究所に譲渡された。
送信機を埋め込んだ後、実験動物を個別にType 3 Macrolonケージで飼育する。それらは、標準的な食餌と水に自由に接近できる。
実験室の昼夜リズムを、朝6:00および晩19:00に、室内照明により変更する。
最初の試験使用の少なくとも14日前に、無菌条件下で、使用するテレメトリー送信機TA11PA−C40を外科手術により実験動物に埋め込む。この装置装着動物は、傷が治癒し、埋め込みが安定した後、繰り返し使用できる。
埋め込みのために、絶食中の動物をペントバルビタール(Nembutal、Sanofi:50mg/kg i.p.)で麻酔し、毛を剃り、腹側の広い領域を消毒する。白線に沿って腹腔を開いた後、このシステムの液体入り測定カテーテルを、下行大動脈の分岐部で頭蓋方向へ挿入し、組織接着剤(VetBonD TM、3M)で固定する。送信機筐体を腹腔内で腹壁筋に固定し、傷を層ごとに閉じる。
手術後に、感染予防のために抗生物質(Tardomyocel COMP、Bayer、1ml/kg s.c.)を投与する。
特記しない限り、試験物質をケースごとに動物の群(n=6)に胃管により経口投与する。体重1kgにつき5mlの投与量に対応して、試験物質を適する溶媒混合物に溶解するか、または、強度0.5%Tyloseに懸濁する。
溶媒処置群の動物を対照として使用する。
このテレメトリー測定ユニットを動物24匹用に設定する。各実験を1つの実験番号(V年月日)で記録する。
この設定の中で生きている、装置装着ラットの各々に個別受信アンテナ(1010 Receiver、DSI)を割り当てる。
埋め込まれた送信機は、内蔵の磁気スイッチにより、外部から作動させることができ、試験の準備段階に送信に切り換える。発信されたシグナルは、データ取得システム(Dataquest TM A.R.T. for WINDOWS、DSI)によりオンラインで検出でき、必要に応じて加工できる。データをこのために作成された、実験番号を付けたファイルにケースごとに保存する。
収縮期血圧(SBP)
拡張期血圧(DBP)
平均動脈圧(MAP)
心拍数(HR)
活動(ACT)
特記しない限り、試験物質を試験日の午前9:00に投与する。投与後に、上記のパラメーターを24時間にわたって測定する。
試験終了時に、収集した個別のデータを分析ソフトウェア(Dataquest TM A.R.T. TM Analysis)で分類する。投与の2時間前をブランク値とし、選択されたデータのセットが、試験日の午前7:00から翌日の午前9:00までを包含するようにする。
データを平均値(15分平均)の決定により予め設定できる時間にわたり平滑化し、テキストファイルとして保存媒体に移す。このようにして予め分類され圧縮された測定値を、Excelテンプレートに移し、表を作成する。得られたデータを、試験日ごとに、実験番号を付けた専用ファイルに保存する。結果および試験プロトコールを番号により分類された紙の形態でファイルする。
Klaus Witte, Kai Hu, Johanna Swiatek, Claudia Muessig, Georg Ertl and Bjoern Lemmer: Experimental heart failure in rats: effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardial beta-adrenergic signaling. Cardiovasc Res 47 (2): 203-405, 2000;Kozo Okamoto: Spontaneous hypertension in rats. Int Rev Exp Pathol 7: 227-270, 1969;Maarten van den Buuse: Circadian Rhythms of Blood Pressure, Heart Rate, and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured With Radio-Telemetry. Physiology & Behavior 55(4): 783-787, 1994
本発明の式(I)で示される化合物の薬物速度論パラメーターは、雄性CD−1マウス、雄性Wistarラットおよび雌性ビーグルで測定される。マウスおよびラットの場合の静脈内投与は、種特異的血漿/DMSO製剤によって行われ、イヌの場合は、水/PEG400/エタノール製剤によって行われる。全ての種において、溶解した物質の経口投与は、水/PEG400/エタノール製剤に基づいて胃管を介して行われる。ラットからの採血は、物質投与前に右外頸静脈にシリコーンカテーテルを挿入することによって簡易化される。この手術は、イソフルラン麻酔薬を用いた実験および鎮痛剤(アトロピン/リマディ(3/1)0.1ml s.c.)投与の少なくとも1日前に行う。採血は、物質投与の少なくとも24時間後から最大72時間後までの最終時点を含む時間ウィンドウ内で(一般に、10個を超える時点で)行われる。血液は、ヘパリン処理チューブに取り出す。次いで、血漿を遠心分離によって取得し、必要に応じて、更なる処理を行うまで−20℃で保存することができる。
本発明の化合物の代謝プロフィールを決定するために、当該化合物を組換えヒトチトクロムP450(CYP)酵素、肝ミクロソームまたは種々の動物種(例えば、ラット、イヌ)由来の新鮮初代培養肝細胞およびヒト起源のものと一般にインキュベートし、極めて実質的に完全な肝臓代謝第I相および第II相、ならびに代謝に関与する酵素についての情報を得、それを比較するためにした。
本発明の化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる:
組成:
本発明の化合物100mg、ラクトース(一水和物)50mg、トウモロコシデンプン(天然)50mg、ポリビニルピロリドン(PVP25)(独国LudwigshafenのBASFより)10mgおよびステアリン酸マグネシウム2mg。
錠剤重量212mg、直径8mm、曲率半径12mm。
調製:
本発明の化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、5%PVP水溶液(w/w)で造粒する。顆粒を乾燥させ、次いで、ステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を慣用の打錠機で打錠する(錠剤寸法については、上記参照)。打錠に使用するガイドライン値は、打錠力15kNである。
組成:
本発明の化合物1000mg、エタノール(96%)1000mg、Rhodigel(登録商標)(米国PennsylvaniaのFMCからのキサンタンガム)400mgおよび水99g。
本発明の化合物100mgの単回用量は、経口懸濁剤10mlに相当する。
調製:
Rhodigelをエタノールに懸濁し、該懸濁液に本発明の化合物を添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigelの膨潤が完了するまで約6時間混合物を撹拌する。
組成:
本発明の化合物500mg、ポリソルベート2.5gおよびポリエチレングリコール400 97g。本発明の化合物100mgの単回用量は、経口液剤20gに相当する。
調製:
本発明の化合物をポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に撹拌しながら懸濁させる。本発明の化合物が完全に溶解するまで、撹拌操作を継続する。
本発明の化合物を、生理的に耐容される溶媒(例えば、等張塩水、グルコース溶液5%および/またはPEG400溶液30%)に飽和溶解度より低い濃度で溶解する。該溶液を濾過滅菌し、無菌のパイロジェンフリー注射容器に入れる。
Claims (12)
- 式(I)
Aは、窒素またはCR3であり、
ここで、
R3は、水素を表し、
Lは、#−CR4AR4B−(CR5AR5B)p−##基であり、
ここで、
#は、カルボニル基への結合位置であり、
##は、ピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
pは、0の数字であり、
R4Aは、水素、フッ素、(C1〜C4)アルキルまたはヒドロキシであり、
R 4Bは、水素、フッ素、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、(C1〜C 4 )アルキルまたは式−M−R8で示される基であり、
Mは、結合であり、
R8は、−(C=O)r−OR9 または−(C=O)r−NR9R10 であり、
ここで、
rは、1の数字であり、
R 9 およびR10 は、お互いに独立して、それぞれ、水素、(C1〜C 4 )アルキルまたは(C3〜C 7 )シクロアルキルであり、
R 1は、水素、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1〜C4)アルキルまたは(C3〜C7)−シクロアルキルであり、
R2は、式*−(CR6AR6B)qCHF2、*−(CR6AR6B)qCF3または*−(CR6AR6B)q−(C3〜C7)シクロアルキルで示される基であり、
ここで、
*は、ピラゾロピリジンへの結合位置であり、
qは、1、2または3の数字であり、
R6Aは、水素またはフッ素であり、
R6Bは、水素またはフッ素であり、
該(C3〜C7)−シクロアルキルは、フッ素および(C1〜C4)アルキルからなる群からお互いに独立して選択される1〜3個の置換基によって置換されてもよく、
R7Aは、水素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1〜C4)アルキルまたは(C3〜C7)−シクロアルキルであり、
R7Bは、水素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1〜C4)アルキルまたは(C3〜C7)−シクロアルキルである]
で示される化合物ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、該N−オキシドの塩および該N−オキシドまたは該塩の溶媒和物。 - Aが、窒素またはCR3であり、
ここで、
R3が、水素を表し、
Lが、#−CR4AR4B−(CR5AR5B)p−##基であり、
ここで、
#が、カルボニル基への結合位置であり、
##が、ピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
pが、0の数字であり、
R4Aが、水素、フッ素、(C 1 〜C 4 )アルキルまたはヒドロキシであり、
R4Bが、水素、フッ素、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、(C1〜C4)アルキルまたは式−M−R8で示される基であり、
Mが、結合であり、
R8が、−(C=O) r −OR 9 または−(C=O)r−NR9R10 であり、
ここで、
rが、1の数字であり、
R9およびR10が、それぞれお互いに独立して、水素、(C 1 〜C 4 )アルキルまたは(C 3 〜C 7 )シクロアルキルであり、
R 1が、水素またはフッ素であり、
R2が、式*−(CR6AR6B)qCHF2もしくは*−(CR6AR6B)qCF3で示される基またはシクロブチルメチルまたはシクロペンチルメチルであり、
ここで、
*が、ピラゾロピリジンへの結合位置であり、
qが、2または3の数字であり、
R6Aが、水素またはフッ素であり、
R6Bが、水素またはフッ素であり、
ここで、シクロブチルメチルおよびシクロペンチルメチルが、1個または2個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R7Aが、水素またはメチルであり、
R7Bが、水素である、
請求項1記載の式(I)で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物。 - Aが、窒素またはCR3であり、
ここで、
R3が、水素であり、
Lが、#−CR4AR4B−(CR5AR5B)p−##基であり、
ここで、
#が、カルボニル基への結合位置であり、
##が、ピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
pが、0の数字であり、
R4Aが、水素、フッ素、(C 1 〜C 4 )アルキルまたはヒドロキシであり、
R4Bが、水素、フッ素、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、(C 1 〜C 4 )アルキルまたは式−M−R8で示される基であり、
Mが、結合であり、
R8が、−(C=O) r −OR 9 または−(C=O)r−NR9R10 であり、
ここで、
rが、1の数字であり、
R9およびR10が、お互いに独立して、それぞれ水素、(C 1 〜C 4 )アルキルまたは(C 3 〜C 7 )シクロアルキルであり、
R 1が、水素またはフッ素であり、
R2が、3,3,3−トリフルオロプロパ−1−イル、4,4,4−トリフルオロブタ−1−イル、3,3,4,4−テトラフルオロブタ−1−イル、3,3,4,4,4−ペンタフルオロブタ−1−イル、シクロブチルメチルまたはシクロペンチルメチルであり、
ここで、シクロブチルメチルおよびシクロペンチルメチルが、1個または2個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R7Aが、水素またはメチルであり、
R7Bが、水素である、
請求項1または2記載の式(I)で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物。 - Aが、窒素またはCR3であり、
ここで、
R3が、水素を表し、
Lが、#−CR4AR4B−(CR5AR5B)p−##基であり、
ここで、
#が、カルボニル基への結合位置であり、
##が、ピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
pが、0の数字であり、
R4Aが、水素、フッ素、(C 1 〜C 4 )アルキルまたはヒドロキシであり、
R4Bが、水素、フッ素、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、(C 1 〜C 4 )アルキルまたは式−M−R8で示される基であり、
ここで、
Mが、結合であり、
R8が、−(C=O) r −OR 9 または−(C=O)r−NR9R10であり、
ここで、
rが、1の数字であり、
R9およびR10が、お互いに独立して、それぞれ水素、(C 1 〜C 4 )アルキルまたは(C 3 〜C 7 )シクロアルキルであり、
R1が、水素またはフッ素であり、
R2が、4,4,4−トリフルオロブタ−1−イル、3,3,4,4−テトラフルオロブタ−1−イル、3,3,4,4,4−ペンタフルオロブタ−1−イル、シクロブチルメチルまたはシクロペンチルメチルであり、
ここで、シクロブチルメチルおよびシクロペンチルメチルが、1個または2個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R7Aが、水素またはメチルであり、
R7Bが、水素である、
請求項1、2または3記載の式(I)で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物。 - 請求項1〜4のいずれか一項において定義した式(I)で示される化合物の製造方法であって、式(II):
で示される化合物を、
[A]不活性溶媒中、好適な塩基の存在下にて、式(III):
T1は、(C1〜C4)アルキルである]
で示される化合物と反応させて、式(IV)
で示される化合物を得、
次いで、これを、亜硝酸イソペンチルおよびハロゲン等価物を用いて、式(V):
X2は、臭素またはヨウ素である]
で示される化合物に変換させ、
次いで、これを、不活性溶媒中、好適な遷移金属触媒の存在下にて反応させて、式(I−A):
で示される化合物を得るか、
または、
[B]不活性溶媒中、好適な塩基の存在下にてヒドラジン・水和物と反応させて、式(VI):
で示される化合物を得、
次いで、これを、不活性溶媒中にて、式(VII):
T4は、(C1〜C4)アルキルである]
で示される化合物と反応させて、式(VIII):
で示される化合物を得、
次いで、これを、塩化ホスホリルを用いて、式(IX):
で示される化合物に変換し、
これを、直接、アンモニアと反応させて、式(X):
で示される化合物を得、
最後に、不活性溶媒中、所望により好適な塩基の存在下にて、環化して式(I−B):
で示される化合物を得、
得られた式(I−A)および(I−B)で示される化合物を、所望により、適当な(i)溶媒および/または(ii)酸または塩基を用いて、それらの溶媒和物、塩および/または該塩の溶媒和物に変換する
ことを特徴とする、方法。 - 疾患の処置および/または予防のための請求項1〜4のいずれか1項において定義した式(I)で示される化合物。
- 心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管障害、腎機能不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化症の処置および/または予防のための医薬を製造するための請求項1〜4のいずれか1項において定義した式(I)で示される化合物の使用。
- 心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管障害、腎機能不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化症の処置および/または予防のための請求項1〜4のいずれか1項において定義した式(I)で示される化合物を含む医薬。
- 不活性で非毒性の医薬的に適している賦形剤と合わせて請求項1〜4のいずれか1項において定義した式(I)で示される化合物を含む医薬。
- 有機硝酸塩、NO供与体、cGMP−PDE阻害剤、抗血栓剤、降圧剤および脂質代謝調節剤からなる群から選択されるさらなる活性化合物と合わせて請求項1〜4のいずれか1項において定義した式(I)で示される化合物を含む医薬。
- 心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管障害、腎機能不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化症の処置および/または予防のための請求項9または10記載の医薬。
- 請求項1〜4のいずれか1項において定義した式(I)で示される少なくとも1種の化合物または請求項8〜11のいずれか1項において定義した医薬の有効量を含む、ヒトおよび動物における心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管障害、腎機能不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化症の処置および/または予防のための医薬。
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