JP2013532162A - 縮合ピリミジンおよびトリアジンならびにその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中:
Aは窒素またはCR3を表し、
ここで、
R3は水素、重水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、
Lは基*−CR4AR4B−(CR5AR5B)p−#を表し、
ここで、
*はカルボニル基との結合点を表し、
#はピリミジンまたはトリアジン環との結合部位を表し、
pは0、1または2の数を表し、
R4Aは水素、フッ素、(C1−C4)−アルキルまたはヒドロキシルを表し、
R4Bは水素、フッ素、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシ−カルボニルアミノまたはフェニルを表し、
ここで、
(C1−C4)−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニルおよび(C1−C4)−アルコキシカルボニルからなる群より相互に独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよく、または
R4AおよびR4Bはそれらが結合する炭素原子と一緒になってオキソ基、3ないし6員の炭素環または4ないし6員のヘテロ環を形成し、
ここで、
3ないし6員の炭素環および4ないし6員のヘテロ環はフッ素および(C1−C4)−アルキルからなる群より相互に独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
R4AおよびR4Bはそれらが結合する炭素原子と一緒になって(C2−C4)−アルケニル基を形成し、
R5Aは水素、フッ素、(C1−C4)−アルキルまたはヒドロキシルを表し、
R5Bは水素、フッ素、(C1−C4)−アルキルまたはトリフルオロメチルを表し、
R1は水素またはフッ素を表し、
R2はベンジルを表し、
ここで、ベンジルは1ないし3個のフッ素置換基で置換されている]
で示される化合物、あるいはそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩またはN−オキシドもしくは塩の溶媒和物を提供することが本願発明の目的である。
アルキルは、本願発明との関連で、1ないし4個の炭素原子を有する直鎖または分岐状アルキル基を表す。一例として、好ましくは、以下の:メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、1−メチルプロピル、tert−ブチルに言及されてもよい。
Aが窒素またはCR3を表し、
ここで
R3が水素、重水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、
Lが基*−CR4AR4B−(CR5AR5B)p−#を表し、
ここで、
*はカルボニル基との結合点を表し、
#はピリミジンまたはトリアジン環との結合点を表し、
pは0、1または2の数を表し、
R4Aは水素、フッ素、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシルを表し、
R4Bは水素、フッ素、(C1−C4)−アルキルまたはトリフルオロメチルを表すか、または
R4AおよびR4Bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、オキソ基、3ないし6員の炭素環または4ないし6員のヘテロ環を形成し、
R5Aは水素、フッ素、(C1−C4)−アルキルまたはヒドロキシルを表し、
R5Bは水素、フッ素、(C1−C4)−アルキルまたはトリフルオロメチルを表し、
R1が水素またはフッ素を表し、
R2がベンジルを表し、
ここで、ベンジルは1ないし3個のフッ素置換基により置換されている、化合物ならびにそれらのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドおよび塩の溶媒和物が優先される。
Aが窒素またはCR3を表し、
ここで
R3は水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表し、
Lが基*−CR4AR4B−(CR5AR5B)p−#を表し、
ここで、
*はカルボニル基との結合点を表し、
#はピリミジンまたはトリアジン環との結合点を表し、
pは0または1の数を表し、
R4Aは水素、フッ素、メチル、エチルまたはヒドロキシルを表し、
R4Bは水素、フッ素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシカルボニルアミノまたはフェニルを表し、
ここで、メチルおよびエチルは、フッ素、トリフルオロメチルおよびヒドロキシルからなる群より相互に独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよく、または
R4AおよびR4Bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニル環を形成し、
ここで、該シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニル環は、フッ素およびメチルからなる群より相互に独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよく、
R5Aは水素、フッ素、メチル、エチルまたはヒドロキシルを表し、
R5Bは水素、フッ素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R1が水素またはフッ素を表し、
R2がベンジルを表し、
ここで、ベンジルは1ないし3個のフッ素置換基により置換されている、化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物も優先される。
Aが窒素またはCR3を表し、
ここで、
R3は水素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表し、
Lが基*−CR4AR4B−(CR5AR5B)p−#を表し、
ここで、
*はカルボニル基との結合点を表し、
#はピリミジンまたはトリアジン環との結合点を表し、
pは0、1または2の数を表し、
R4Aは水素、フッ素、メチル、エチルまたはヒドロキシルを表し、
R4Bは水素、フッ素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルを表すか、または
R4AおよびR4Bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニル環を形成し、
R5Aは水素、フッ素、メチル、エチルまたはヒドロキシルを表し、
R5Bは水素、フッ素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R1が水素またはフッ素を表し、
R2がベンジルを表し、
ここで、ベンジルは1または2個のフッ素置換基で置換されている、化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物も優先される。
AがCR3を表し、
ここで、
R3は水素を表し、
Lが基*−CR4AR4B−(CR5AR5B)p−#を表し、
ここで
*はカルボニル基との結合点を表し、
#はピリミジン環との結合点を表し、
pは0の数を表し、
R4Aは水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシルを表し、
R4Bは水素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルを表すか、または
R4AおよびR4Bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピルまたはシクロブチル環を形成し、
ここで、該シクロプロピルおよびシクロブチル環はフッ素およびメチルからなる群より相互に独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよく、
R1が水素またはフッ素を表し、
R2がベンジルを表し、
ここで、ベンジルは1または2個のフッ素置換基により置換されている、化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物も特に優先される。
Aが窒素を表し、
Lが基*−CR4AR4B−(CR5AR5B)p−#を表し、
ここで、
*はカルボニル基との結合点を表し、
#はトリアジン環との結合点を表し、
pは0の数を表し、
R4Aは水素、フッ素またはメチルを表し、
R4Bは水素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルを表すか、または
R4AおよびR4Bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピルまたはシクロブチル環を形成し、
ここで、該シクロプロピルおよびシクロブチル環は、フッ素およびメチルからなる群より相互に独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよく、
R1が水素またはフッ素を表し、
R2がベンジルを表し、
ここで、ベンジルは1または2個のフッ素置換基で置換されている、化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物も特に優先される。
Aが窒素またはCR3を表し、
ここで、
R3は水素を表し、
Lが基*−CR4AR4B−(CR5AR5B)p−#を表し、
ここで、
*はカルボニル基との結合点を表し、
#はピリミジンまたはトリアジン環との結合点を表し、
pは0の数を表し、
R4Aは水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシルを表し、
R4Bは水素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルを表すか、または
R4AおよびR4Bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成し、
R1が水素またはフッ素を表し、
R2が式:
で示される基を表す、化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物も特に優先される。
Lが基*−CR4AR4B−(CR5AR5B)p−#を表し、
ここで、
*はカルボニル基との結合点を表し、
#はピリミジンまたはトリアジン環との結合点を表し、
pは0の数を表し、
R4AおよびR4Bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニル環を形成する、化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物も優先される。
Lが基*−CR4AR4B−(CR5AR5B)p−#を表し、
ここで、
*はカルボニル基との結合点を表し、
#はピリミジンまたはトリアジン環との結合点を表し、
pは0の数を表し、
R4Aは水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシルを表し、
R4Bは水素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルを表す、化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物も優先される。
Lが基*−CR4AR4B−(CR5AR5B)p−#を表し、
ここで、
*はカルボニル基との結合点を表し,
#はピリミジンまたはトリアジン環との結合点を表し、
pは0の数を表し、
R4Aはメチルを表し、
R4Bはメチルを表す、化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物も優先される。
Lが基*−CR4AR4B−(CR5AR5B)p−#を表し、
ここで、
*はカルボニル基との結合点を表し、
#はピリミジンまたはトリアジン環との結合点を表し、
pは0の数を表し、
R4AおよびR4Bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピルまたはシクロブチル環を形成し、
ここで、該シクロプロピルおよびシクロブチル環は、フッ素およびメチルからなる群より相互に独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよい、化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物も優先される。
R2がベンジルを表し、
ここで、ベンジルは1または2個のフッ素置換基で置換されている、化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物も優先される。
R2が式:
で示される基を表す、化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物も優先される。
[式中、
Lは基*−CR4AR4B−(CR5AR5B)p−#を表し、
ここで、
*はカルボニル基との結合点を表し、
#はトリアジン環との結合点を表し、
pは0、1または2の数を表し、
R4Aは水素、フッ素、(C1−C4)−アルキルまたはヒドロキシルを表し、
R4Bは水素、フッ素、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシカルボニルアミノまたはフェニルを表し、
ここで、(C1−C4)−アルキルはフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニルおよび(C1−C4)−アルコキシカルボニルからなる群より相互に独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよく、または
R4AおよびR4Bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、3ないし6員の炭素環または4ないし6員のヘテロ環を形成し、
ここで、3ないし6員の炭素環および4ないし6員のヘテロ環は、フッ素および(C1−C4)−アルキルからなる群より相互に独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよく、
R5Aは水素、フッ素、(C1−C4)−アルキルまたはヒドロキシルを表し、
R5Bは水素、フッ素、(C1−C4)−アルキルまたはトリフルオロメチルを表し、
R1は水素またはフッ素を表し、
R2はベンジルを表し、
ここで、ベンジルは1ないし3個のフッ素置換基で置換されており、
T4は(C1−C4)−アルキルを表す]
で示される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物を提供する。
[式中
Lは基*−CR4AR4B−(CR5AR5B)p−#を表し、
ここで、
*はカルボニル基との結合点を表し、
#はトリアジン環との結合点を表し、
pは0、1または2の数を表し、
R4Aは水素、フッ素、(C1−C4)−アルキルまたはヒドロキシルを表し、
R4Bは水素、フッ素、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシカルボニルアミノまたはフェニルを表し、
ここで、(C1−C4)−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニルおよび(C1−C4)−アルコキシカルボニルからなる群より相互に独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよく、あるいは
R4AおよびR4Bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、3ないし6員の炭素環または4ないし6員のヘテロ環を形成し、
ここで、該3ないし6員の炭素環および4ないし6員のヘテロ環は、フッ素および(C1−C4)−アルキルからなる群より相互に独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよく、
R5Aは水素、フッ素、(C1−C4)−アルキルまたはヒドロキシルを表し、
R5Bは水素、フッ素、(C1−C4)−アルキルまたはトリフルオロメチルを表し、
R1は水素またはフッ素を表し、
R2はベンジルを表し、
ここで、ベンジルは1ないし3個のフッ素置換基により置換されており、
T4は(C1−C4)−アルキルを表す]
で示される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物を提供する。
Lが基*−CR4AR4B−(CR5AR5B)p−#であり、
ここで、
*はカルボニル基との結合点を表し、
#はトリアジン環との結合点を表し、
pは0、1または2の数を表し、
R4Aは水素、フッ素、メチル、エチルまたはヒドロキシルを表し、
R4Bは水素、フッ素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルを表すか、または
R4AおよびR4Bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニル環を形成し、
R5Aは水素、フッ素、メチル、エチルまたはヒドロキシルを表し、
R5Bは水素、フッ素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R1は水素またはフッ素を表し、
R2はベンジルを表し、
ここで、ベンジルは1または2個のフッ素置換基で置換されており、
T4はメチルまたはエチルを表す、化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物も優先される。
Lが基*−CR4AR4B−(CR5AR5B)p−#を表し、
ここで、
*はカルボニル基との結合点を表し、
#はトリアジン環との結合点を表し、
pは0の数を表し、
R4Aはメチルを表し、
R4Bはメチルを表す、化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物も優先される。
Lが基*−CR4AR4B−(CR5AR5B)p−#を表し、
ここで、
*はカルボニル基との結合点を表し、
#はトリアジン環との結合点を表し、
pは0の数を表し、
R4AおよびR4Bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピルまたはシクロブチル環を形成し、
ここで、該シクロプロピルおよびシクロブチル環は、フッ素およびメチルからなる群より相互に独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよい、化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物も優先される。
[式中、Lは上記と同意義であり、T1は(C1−C4)−アルキルを表す]
で示される化合物と反応させ、式(IV):
[式中、L、R1およびR2は、各々、上記と同意義である]
で示される化合物を得、
[式中
L1は基*−CR4AR4B−(CR5AR5B)p−#を表し、
ここで、
*はカルボニル基との結合点を表し、
#はピリミジンまたはトリアジン環との結合点を表し、
pは1または2の数を表し、
R4Aは水素、フッ素、(C1−C4)−アルキルまたはヒドロキシルを表し、
R4Bは水素、フッ素、(C1−C4)−アルキルまたはトリフルオロメチルを表すか、または
R4AおよびR4Bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、オキソ基、3ないし6員の炭素環または4ないし6員のヘテロ環を形成し、
R5Aは水素、フッ素、(C1−C4)−アルキルまたはヒドロキシルを表し、
R5Bは水素、フッ素、(C1−C4)−アルキルまたはトリフルオロメチルを表し、および
T2は(C1−C4)−アルキルを表す]
で示される化合物と反応させ、式(IV−B):
[式中、L1、R1およびR2は、各々、上記と同意義である]
で示される化合物を得、
[式中、LおよびR3は、各々、上記と同意義であり、T3は(C1−C4)−アルキルを表す]
で示される化合物と反応させ、式(VIII):
[式中、L、R1、R2、R3およびT3は、各々、上記と同意義である]
で示される化合物を得、
[式中、L、R1、R2、R3およびT3は、各々、上記と同意義である]
で示される化合物に直接還元し、
[式中、Lは上記と同意義であり、T4は(C1−C4)−アルキルを表す]
で示される化合物と反応させ、式(XIII)
[式中、L、R1、R2およびT4は、各々、上記と同意義である]
で示される化合物を得、
[式中、L、R1およびR2は、各々、上記と同意義である]
で示される化合物を得、得られた式(I−A)、(I−B)、(I−C)および(I−D)の化合物は、所望により、適当な(i)溶媒および/または(ii)酸または塩基で、その溶媒和物、塩および/または溶媒和物の塩に変換されてもよい、ことを特徴とする方法を提供する。
[a):KOt−Bu、tert−ブタノール;b):ジヨードメタン、亜硝酸イソペンチル;c):Pd/C、水素、DMF]
[式中、R1は上記と同意義である]
で示される化合物を、不活性溶媒中、ヒドラジン水和物で環化させ、式(XVII):
[式中、R1は上記と同意義である]
で示される化合物を得、
[式中、R1は上記と同意義である]
で示される化合物に直接変換し、
R2−X1 (XIX)
[式中、R2は上記と同意義であり、X1は適当な脱離基、例えばハロゲン、トシレートまたはメシレートを意味する]
で示される化合物を用いて、式(XX):
[式中、R1およびR2は、各々、上記と同意義である]
で示される化合物に変換し、
[式中、R1およびR2は、各々、上記と同意義である]
で示される化合物を得、
最終的に、該化合物を酸性条件下で1当量のアンモニアと反応させることで調製され得る。
・有機硝酸塩およびNOドナー、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはSIN−1および吸入性NO;
・環状グアノシン一リン酸(cGMP)の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ(PDE)1、2および/または5の阻害剤、特にシルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィルなどのPDE5阻害剤;
・例えば、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質の群からの、抗血栓剤;
・例えば、好ましくは、カルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシンAIIアンタゴニスト、ACE阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−受容体遮断剤、ベーター受容体遮断剤、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストおよび利尿剤の群からの、降圧性有効物質;および/または
・例えば、好ましくは、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えば、好ましくは、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ACAT阻害剤、CETP阻害剤、MTP阻害剤、PPAR−アルファ、PPAR−ガンマおよび/またはPPAR−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質(a)アンタゴニストの群からの、脂質代謝を修飾する有効物質
に言及しうる。
略語および頭字語:
aq. 水溶液
calc. 計算値
DCI 直接的化学イオン化(MSにおいて)
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
eq. 当量(複数でも可)
ESI 電子噴射イオン化(MSにおいて)
Et エチル
h 時間(複数でも可)
HPLC 高性能液体クロマトグラフィー
HRMS 高分解能質量分析
conc. 濃縮
LC/MS 液体クロマトグラフィーを組み合わせた質量分析
LiHMDS リチウムヘキサメチルジシラジド
Me メチル
min 分(複数でも可)
MS 質量分析
NMR 核磁気共鳴分光法
Pd/C 活性炭上パラジウム(10%)
Ph フェニル
RT 室温
Rt 保持時間(HPLCにおける)
t−Bu tert−ブチル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
UV 紫外分光法
v/v 容量:容量割合(溶液の)
XPHOS ジシクロヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェ
ニル−2−イル)ホスフィン
方法1(LC−MS):
装置:Waters ACQUITY SQD UPLC System;カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8u 50 x 1mm;移動相A:1Lの水+0.25mlの99%強度のギ酸、移動相B:1Lのアセトニトリル+0.25mlの99%強度のギ酸;勾配:0.0分の90%A→1.2分の5%A→2.0分の5%A;オーブン:50℃;流速:0.40ml/分;UV検出:210−400nm
MS装置の型:Waters ZQ;HPLC装置の型:Agilent 1100 Series;UV DAD;カラム:Thermo Hypersil GOLD 3u 20mm x 4mm;移動相A:1リットルの水+0.5mlの50%強度のギ酸、移動相B:1Lのアセトニトリル+0.5mlの50%強度のギ酸;勾配:0.0分の100%A→3.0分の10%A→4.0分の10%A;オーブン:55℃;流速:2ml/分;UV検出:210nm
装置:Waters UPLC Acquityを備えたMicromass Quattro Premier;カラム:Thermo Hypersil GOLD 1.0u 50 x 1 mm;移動相A:1リットルの水+0.5mlの50%強度のギ酸、移動相B:1Lのアセトニトリル+0.5mlの50%強度のギ酸;勾配:0.0分の900%A→0.1分の90%A→1.5分の10%A→2.2分の10%A;オーブン:50℃;流速:0.33ml/分;UV検出:210nm
装置:Waters ACQUITY SQD UPLC System;カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8u 30 x 2mm;移動相A:1Lの水+0.25mlの99%強度のギ酸、移動相B:1Lのアセトニトリル+0.25mlの99%強度のギ酸;勾配:0.0分の90%A→1.2分の5%A→2.0分の5%A;オーブン:50℃;流速:0.60ml/分;UV検出:208−400nm
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=7.95(brs,1H)、8.11(brs,1H)、8.24(d,1H)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=7.87(brs,1H)、7.99(dd,1H)、8.10(brs,1H)、8.52(d,1H)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=8.66(dd,1H)、8.82(d,1H)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=5.54(s,2H)、7.96(dd,1H)、8.38(m,1H)、12.07(m,1H)
MS(ESIpos):m/z=264(M+H)+
5−フルオロ−1−(2−フルオロベンジル)−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン
MS(ESIpos):m/z=372(M+H)+
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=5.73(s,2H)、7.13−7.26(m,3H)、7.33−7.41(m,1H)、7.94(dd,1H)、8.69−8.73(m,1H)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=5.87(s,2H)、7.17−7.42(m,4H)、8.52(dd,1H)、8.87(dd,1H)
MS(ESIpos):m/z=288(M+H)+
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=1.85(s,3H)、5.80(s,2H)、7.14−7.25(m,3H)、7.36(m,1H)、8.42(dd,1H)、8.72(dd,1H)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.40(s,6H)、3.74(s,3H)、5.27(s,1H)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.35(s,6H)、5.82(s,2H)、6.82(brs,2H)、7.14−7.25(m,3H)、7.33−7.40(m,2H)、8.63(dd,1H)、9.03(dd,1H)、10.98(sbr,1H)
4−アミノ−2−[5−フルオロ−1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−5,5−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.34(s,6H)、5.81(s,2H)、6.85(brs,2H)、7.13−7.25(m,3H)、7.36(m,1H)、8.69(dd,1H)、8.84(dd,1H)、10.96(sbr,1H)
4’−アミノ−2’−[1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−4,5−ジヒドロスピロ[フラン−3,5’−ピロロ[2,3−d]ピリミジン]−6’(7’H)−オン
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=2.20−2.37(m,2H)、3.71(d,1H)、3.90(q,1H)、4.10(d,1H)、4.25−4.31(m,1H)、5.82(s,2H)、6.57(brs,2H)、7.12−7.25(m,3H)、7.33−7.41(m,2H)、8.64(dd,1H)、9.02(dd,1H)、11.96(sbr,1H)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.19(t,3H)、3.48(s,2H)、4.09(q,2H)、5.87(s,2H)、7.15(t,1H)、7.24(t,1H)、7.34−7.39(m,2H)、7.46(dd,1H)、8.10(sbr,1H)、8.71(dd,1H)、8.74(d,1H)、12.83(sbr,1H)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.21(t,3H)、3.96(s,2H)、4.15(q,2H)、5.90(s,2H)、7.16(t,1H)、7.22−7.27(m,2H)、7.36−7.39(m,1H)、7.49(dd,1H)、8.71(dd,1H)、8.84(dd,1H)、8.96(s,1H)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=5.71(s,2H)、7.04−7.08(m,1H)、7.25−7.36(m,3H)、7.96(dd,1H)、8.65(dd,1H)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=5.86(s,2H)、7.07−7.12(m,1H)、7.27−7.32(m,1H)、7.44−7.50(m,1H)、7.55(dd,1H)、8.49(dd,1H)、8.81(dd,1H)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=1.81(s,3H)、5.80(s,2H)、7.03−7.08(m,1H)、7.26−7.37(m,2H)、7.41−7.44(m,1H)、8.61(dd,1H)、8.69(dd,1H)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.17(t,3H)、3.43(s,2H)、4.08(q,2H)、5.81(s,2H)、7.04(ddd,1H)、7.28(ddd,1H)、7.40−7.46(m,2H)、8.00(s,1H)、8.67(dd,1H)、8.77(d,1H)、12.73(sbr,1H)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.21(t,3H)、3.95(s,2H)、4.15(q,2H)、5.87(s,2H)、7.06(ddd,1H)、7.29(ddd,1H)、7.36(ddd,1H)、7.48(dd,1H)、8.71(dd,1H)、8.83(dd,1H)、8.96(s,1H)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=5.79(s,2H)、7.04(t,1H)、7.14−7.20(m,1H)、7.33−7.43(m,2H)、7.98(dd,1H)、8.66(dd,1H)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=5.94(s,2H)、7.14−7.21(m,2H)、7.39−7.46(m,1H)、7.55(dd,1H)、8.51(dd,1H)、8.81(dd,1H)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=1.81(s,3H)、5.88(s,2H)、7.04(t,1H)、7.13−7.19(m,1H)、7.36−7.45(m,2H)、8.63(dd,1H)、8.69(dd,1H)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.19(t,3H)、3.48(s,2H)、4.09(q,2H)、5.90(s,2H)、7.13−7.18(m,2H)、7.36−7.43(m,1H)、7.47(dd,1H)、8.11(s,1H)、8.72−8.75(m,2H)、12.83(sbr,1H)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.21(t,3H)、3.96(s,2H)、4.15(q,2H)、5.95(s,2H)、7.07−7.09(t,1H)、7.15−7.19(m,1H)、7.37−7.43(m,1H)、7.49(dd,1H)、8.71(dd,1H)、8.84(dd,1H)、8.96(s,1H)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.14(t,3H)、1.65(s,6H)、4.13(q,2H)、5.95(s,2H)、7.07(t,1H)、7.15−7.20(m,1H)、7.37−7.44(m,1H)、7.49(dd,1H)、8.72(dd,1H)、8.83(dd,1H)、9.06(s,1H)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.01−1.05(m,2H)、1.16−1.19(m,2H)、2.12−2.16(m,1H)、3.63(s,3H)、3.72(s,2H)、5.85(s,2H)、7.14(t,1H)、7.20−7.25(m,1H)、7.31−7.39(m,2H)、7.49(dd,1H)、8.55(dd,1H)、8.70(dd,1H)、12.57(sbr,1H)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.04(d,3H)、2.31(d,1H)、2.79(dd,1H)、3.13−3.19(m,1H)、5.81(s,2H)、6.93(brs,2H)、7.12−7.25(m,3H)、7.34−7.37(m,2H)、8.62(dd,1H)、9.14(dd,1H)、10.56(s,1H)
4−アミノ−2−[1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−5−(トリフルオロメチル)−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−7(6H)−オン
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=2.63(d,1H)、3.19(dd,1H)、4.16−4.20(m,1H)、5.83(s,2H)、7.13−7.40(m,7H)、8.63(dd,1H)、9.15(dd,1H)、10.85(s,1H)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.42(s,6H)、5.88(s,2H)、7.13−7.26(m,3H)、7.34−7.38(m,1H)、7.48(dd,1H)、8.69(dd,1H)、8.79(dd,1H)、11.78(sbr,1H)
2−[5−フルオロ−1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−4−ヨード−5,5−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.42(s,6H)、5.87(s,2H)、7.14−7.26(m,3H)、7.37(m,1H)、8.48(dd,1H)、8.77(dd,1H)、11.76(sbr,1H)
2’−[1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−4’−ヨード−4,5−ジヒドロスピロ[フラン−3,5’−ピロロ[2,3−d]ピリミジン]−6’(7’H)−オン
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=2.23−2.29(m,1H)、2.50(1H、一部がDMSOのピークの下にある)、3.93(d,1H)、4.04(q,1H)、4.16(d,1H)、4.21−4.27(m,1H)、5.88(s,2H)、7.13−7.26(m,3H)、7.34−7.40(m,1H)、7.49(dd,1H)、8.69(dd,1H)、8.80(dd,1H)、11.80(sbr,1H)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.12(d,3H)、2.46(シグナルは部分的に溶媒の下にある、1H)、3.01(dd,1H)、3.16−3.19(m,1H)、5.88(s,2H)、7.13−7.14(m,2H)、7.24(t,1H)、7.34−7.38(m,1H)、7.45(dd,1H)、8.67(dd,1H)、9.09(dd,1H)、11.33(s,1H)
2−[1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−4−ヨード−5−(トリフルオロメチル)−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−7(6H)−オン
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=2.74(d,1H)、3.38(dd,1H)、4.17−4.24(m,1H)、5.90(s,2H)、7.14−7.17(m,2H)、7.24(t,1H)、7.33−7.40(m,1H)、7.48(dd,1H)、8.69(dd,1H)、9.01(dd,1H)、11.60(s,1H)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=5.38(s,2H)、5.54(s,2H)、5.72(s,2H)、7.10−7.15(m,2H)、7.20−7.25(m,1H)、7.32−7.38(m,1H)、8.21(dd,1H)、8.64(dd,1H)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.45(s,6H)、3.56(s,3H)、5.91(s,2H)、7.16(dt,1H)、7.22−7.31(m,2H)、7.36−7.41(m,1H)、8.41(dd,1H)、8.83(dd,1H)、14.58(s,1H)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=5.78(s,2H)、7.03−7.08(m,1H)、7.15−7.20(m,1H)、7.36−7.44(m,1H)、7.95(dd,1H)、8.72(t,1H)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=5.93(s,2H)、7.13−7.24(m,2H)、7.40−7.47(m,1H)、8.53(dd,1H)、8.88(dd,1H)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=1.83(s,3H)、5.85(s,2H)、7.04(t,1H)、7.13−7.19(m,1H)、7.36−7.43(m,1H)、8.44(dd,1H)、8.45(sbr,2H)、8.74(s,1H)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.45(s,6H)、3.56(s,3H)、5.94(s,2H)、7.10−7.21(m,2H)、7.42(q,1H)、8.42(dd,1H)、8.83(s,1H)、14.53(sbr,1H)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=5.71(s,2H)、7.07(dt,1H)、7.27(dt,1H)、7.33−7.39(m,1H)、7.94(dd,1H)、8.72(t,1H)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=5.85(s,2H)、7.10(dt,1H)、7.30(dt,1H)、7.45−7.51(m,1H)、8.52(dd,1H)、8.88(t,1H)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=1.83(s,3H)、5.87(s,2H)、7.06(t,1H)、7.26−7.37(m,2H)、8.43(dd,1H)、8.73(s,1H).
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.44(s,6H)、3.55(s,3H)、5.86(s,2H)、7.07(dt,1H)、7.30(dt,1H)、7.42(q,1H)、8.43(dd,1H)、8.81(s,1H)、14.45(sbr,1H)
MS(ESIpos):m/z=408(M+H)+
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=5.78(s,2H)、7.16−7.22(m,1H)、7.51−7.59(m,1H)、7.92(dd,1H)、8.73(t,1H)
MS(ESIpos):m/z=307(M+H)+
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=5.91(s,2H)、7.21−7.23(m,1H)、7.57−7.61(m,1H)、8.51(dd,1H)、8.89(t,1H)
LC−MS(方法1):Rt=0.61分
MS(ESIpos):m/z=324(M+H)+
2−{3−[5−フルオロ−1−(2,3,6−トリフルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−5−ヒドロキシ−1,2,4−トリアジン−6−イル}−2−メチルプロパン酸メチル
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.19(t,3H)、3.48(s,2H)、4.09(q,2H)、5.86(s,2H)、7.16(t,1H)、7.24(t,1H)、7.31−7.34(m,2H)、8.11(sbr,1H)、8.48(d,1H)、8.78(s,1H)、12.88(sbr,1H)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.21(t,3H)、3.99(s,2H)、4.15(q,2H)、5.90(s,2H)、7.17(dt,1H)、7.21−7.31(m,2H)、7.38(m,1H)、8.55(dd,1H)、8.79(dd,1H)、8.96(s,1H)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.10(t,3H)、1.46(m,2H)、1.65(m,2H)、4.08(q,2H)、5.90(s,2H)、7.17(t,1H)、7.21−7.29(m,2H)、7.37(m,1H)、8.53(dd,1H)、8.79(m,1H)、8.94(s,1H)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.38(s,6H)、5.86(s,2H)、7.13−7.17(m,1H)、7.21−7.26(m,2H)、7.34−7.39(m,1H)、7.44(dd,1H)、8.64(s,1H)、8.67(dd,1H)、8.87(dd,1H)、11.61(sbr,1H)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.38(s,6H)、5.85(s,2H)、7.14−7.18(m,1H)、7.21−7.28(m,2H)、7.35−7.40(m,1H)、8.59(dd,1H)、8.63(s,1H)、8.75(dd,1H)、11.58(sbr,1H)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=2.23−2.29(m,1H)、2.34−2.41(m,1H)、3.89(d,1H)、3.97(d,1H)、4.07−4.11(m,1H)、4.12−4.18(m,1H)、5.86(s,2H)、7.13−7.17(t,1H)、7.21−7.26(m,2H)、7.34−7.39(m,1H)、7.44(dd,1H)、8.57(s,1H)、8.67(dd,1H)、8.87(dd,1H)、11.72(sbr,1H)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=3.68(s,2H)、5.85(s,2H)、7.14−7.18(m,1H)、7.21−7.27(m,2H)、7.34−7.38(m,1H)、7.42(dd,1H)、8.49(s,1H)、8.67(dd,1H)、8.88(dd,1H)、11.58(s,1H)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.64(ddd,2H)、1.86(ddd,2H)、5.85(s,2H)、7.16(t,1H)、7.22−7.27(m,2H)、7.34−7.38(m,1H)、7.42(dd,1H)、8.39(s,1H)、8.67(dd,1H)、8.87(dd,1H)、11.78(sbr,1H)
5.950g(14.441ミリモル)の実施例23Aからの化合物を70mLのエタノールに溶かし、3.351g(20.929ミリモル)の2−オキソジオン酸ジメチル(Synth. Commun. 9(7)、603-7;1979に記載)を添加した。該混合物を還流下で一夜加熱した。冷却後、固形物を吸引濾過に付し、少量のエタノールで洗浄し、高真空下で乾燥させた(LC/MSによる純度=43%)。
14mLの塩化ホスホリルを1.100g(1.199ミリモル)の工程a)からの中間体に添加し、該混合物を100℃で1.75時間攪拌した。冷却後、該反応混合物を100mLの濃アンモニア溶液に攪拌させた。該混合物を室温で20分間攪拌させた。形成した沈殿物を濾過し、少量の水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。
工程b)からの中間体を350mLのメタノールに溶かし、20滴の1N水酸化ナトリウム水溶液を加えた(pH=6)。該混合物を室温で一夜攪拌し、ロータリーエバポレーターで濃縮させた。残渣をシリカゲル(移動相:ジクロロメタン/メタノール、96:4)で精製した。これにより、67mg(理論値の15%)の表題化合物を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=5.03(s,1H)、5.82(s,2H)、7.14−7.18(m,1H)、7.21−7.25(m,2H)、7.34−7.42(m,2H)、8.65−8.67(m,2H)、11.53(sbr,1H)、13.55(sbr,1H)
4−(ジフルオロメチル)−2−[1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−5,5−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.44(s,6H)、5.89(s,2H)、7.08−7.40(m,5H)、7.47(dd,1H)、8.69(dd,1H)、8.92(dd,1H)、12.00(sbr,1H)
アルゴン下、0.80g(1.802ミリモル)の実施例33Aを15mLのDMFに溶かし、360mg(9.012ミリモル)の水素化ナトリウム(鉱油中60%懸濁液)を加え、該混合物を室温で15分間攪拌した。次に1.015g(5.407ミリモル)の1,2−ジブロモエタンを加え、該混合物を室温で2時間攪拌した。水および塩化ナトリウム飽和水溶液を加え、該混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮させた。これにより、848mg(純度54%、理論値の54%)の中間体を得た。
工程a)からの中間体を13mLのDMFに溶かし、95mg(1.461ミリモル)のアジ化ナトリウムを添加した。反応混合物を60℃で7時間攪拌させ、ついで、冷却した後、水に添加した。該混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、10mLのDMFを加え、酢酸エチルをロータリーエバポレーター上、80ミリバールで除去した。20mLのDMFを該生成物含有DMF溶液に添加し、250mgのパラジウム(炭素上10%)を加え、該混合物を常圧にて一夜水素添加した。反応溶液をセライトを介して濾過し、濾過ケーキをDMFで洗浄した。合わせた有機相をロータリーエバポレーター上で濃縮させた。
工程b)からの中間体を20mLのTHFに溶かし、109mg(0.974ミリモル)のカリウムtert−ブトキシドをアルゴン雰囲気下で添加し、該混合物を室温で2時間攪拌した。水を加え、該反応混合物のpHを酢酸でpH=5に調整した。該混合物を室温で10分間攪拌し、該混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮させた。残渣を分取性HPLC(移動相:アセトニトリル/水+0.1%ギ酸、勾配 50:50→70:30)に付して精製した。これにより、101mgの表題化合物(理論値の25%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.62−1.65(m,2H)、1.85−1.88(m,2H)、5.82(s,2H)、7.07(dt,1H)、7.29(dt,1H)、7.34−7.44(m,2H)、8.39(s,1H)、8.67(d,1H)、8.87(d,1H)、11.77(sbr,1H)
6.00g(14.562ミリモル)の実施例23Aからの化合物を70mLのエタノールに溶かし、2.740g(14.562ミリモル)の2,2−ジメチル−3−オキソジオン酸ジメチル(J. Am. Chem. Soc. 124(14)、3680-3691;2002に記載)を添加した。該混合物を還流温度で一夜加熱した。冷却後、該固形物を吸引濾過に付し、少量のエタノールで洗浄し、濾液を濃縮し、高真空下で乾燥させた。
35mLの塩化ホスホリルを工程a)からの中間体に加え、該混合物を一夜攪拌した。反応混合物を500mLのアセトニトリルに溶かし、氷冷しながら、300mLの濃アンモニア溶液に攪拌させた。該混合物を室温で2時間攪拌させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮させた。残渣を水および酢酸エチルで洗浄し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮させた。残渣を分取性HPLC(移動相:メタノール/水、グラジエント 30:70→90:10)に付して精製した。これにより、701mg(理論値の25%)の表題化合物を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.45(s,6H)、5.89(s,2H)、7.15(dt,1H)、7.21−7.27(m,2H)、7.34−7.40(m,1H)、7.48(dd,1H)、8.71(dd,1H)、8.86(dd,1H)、12.16(s,1H)
アルゴン下、0.80g(1.802ミリモル)の実施例38Aにて得られる化合物を15mLのDMFに溶かし、360mg(9.012ミリモル)の水素化ナトリウム(油中60%懸濁液)を加え、該混合物を室温で15分間攪拌した。1.015g(5.407ミリモル)の1,2−ジブロモエタンを次に加え、該混合物を室温で2時間攪拌した。水および塩化ナトリウム飽和水溶液を加え、該混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮させた。これにより、902mg(純度70%、理論値の75%)の中間体を得た。
工程a)からの中間体を13mLのDMFに溶かし、131mg(2.020ミリモル)のアジ化ナトリウムを加えた。反応混合物を60℃で7時間攪拌させ、冷却後、水に添加した。該混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、ナトリウム上で乾燥させ、10mLのDMFを加え、酢酸エチルをロータリーエバポレーター上、80ミリバールで除去した。20mLのDMFを該生成物含有のDMF溶液に加え、250mgのパラジウム(炭素上10%)を添加し、該混合物を大気圧の下で2時間水素添加に供した。反応溶液をセライトを介して濾過し、濾過ケーキをDMFで洗浄した。合わせた有機相をロータリーエバポレーター上で濃縮させた。
残渣を25mLのTHFに溶かし、151mg(1.346ミリモル)のカリウムtert−ブトキシドをアルゴン雰囲気下で添加し、該混合物を室温で2時間攪拌した。水を該反応混合物に添加し、酢酸を用いてpHをpH=5に調整した。該混合物を室温で10分間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮させた。残渣を分取性HPLC(移動相:アセトニトリル/水+0.1%ギ酸、勾配 50:50→70:30)に付して精製した。これにより、227mgの表題化合物(理論値の42%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.62−1.65(m,2H)、1.85−1.88(m,2H)、5.90(s,2H)、7.06−7.10(m,1H)、7.15−7.21(m,1H)、7.37−7.46(m,2H)、8.39(s,1H)、8.68(dd,1H)、8.88(dd,1H)、11.78(sbr,1H)
LC−MS(方法1):Rt=0.98分;MS(EIpos):m/z=407[M+H]+
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.38(s,6H)、5.91(s,2H)、7.05(t,1H)、7.14−7.20(m,1H)、7.36−7.41(m,1H)、7.44(dd,1H)、8.65(s,1H)、8.68(dd,1H)、8.88(dd,1H)、11.59(sbr,1H)
4−シクロプロピル−2−[1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−5,5−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.14−1.18(m,2H)、1.27−1.30(m,2H)、1.48(s,6H)、2.23−2.27(m,1H)、5.84(s,2H)、7.12−7.25(m,3H)、7.33−7.38(m,1H)、7.45(dd,1H)、8.39(s,1H)、8.66(dd,1H)、8.69(dd,1H)、11.52(sbr,1H)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.38(s,6H)、5.83(s,2H)、7.06(ddd,1H)、7.26−7.38(m,2H)、7.43(dd,1H)、8.64(s,1H)、8.68(dd,1H)、8.87(dd,1H)、11.59(sbr,1H)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.27(d,3H)、2.43(dd,1H)、2.76(dd,1H)、3.21−3.27(m,1H)、5.85(s,2H)、7.12−7.26(m,3H)、7.33−7.43(m,2H)、8.61(s,1H)、8.66(dd,1H)、9.04(dd,1H)、11.20(s,1H)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=2.75(d,1H)、3.29(部分的に水のシグナルの下にあるシグナル、1H)、4.32−4.40(m,1H)、5.87(s,2H)、7.13−7.26(m,3H)、7.34−7.40(m,1H)、7.44(dd,1H)、8.68(dd,1H)、8.77(s,1H)、9.06(dd,1H)、11.55(s,1H)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=5.91(s,2H)、7.17(ddd,1H)、7.21−7.26(m,1H)、7.27−7.31(ddd,1H)、7.35−7.41(m,1H)、7.51(dd,1H)、8.72(dd,1H)、8.87(s,1H)、8.89(dd,1H)、12.21(s,1H)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.50(s,3H)、5.86(s,2H)、6.29(s,1H)、7.16(ddd,1H)、7.21−7.26(m,2H)、7.34−7.39(m,1H)、7.44(dd,1H)、8.61(s,1H)、8.68(dd,1H)、8.87(dd,1H)、11.53(s,1H)
2−[1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−5−ヒドロキシ−5−(トリフルオロメチル)−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=5.88(s,2H)、7.16(t,1H)、7.22−7.29(m,2H)、7.35−7.41(m,1H)、7.47(dd,1H)、8.61(s,1H)、8.15(s,1H)、8.71(dd,1H)、8.76(s,1H)、8.87(dd,1H)、12.28(s,1H)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.45(s,6H)、5.88(s,2H)、7.15−7.30(m,3H)、7.35−7.41(m,1H)、8.56(dd,1H)、8.79(dd,1H)、12.18(sbr,1H)
3−[1−(2,3−ジフルオロベンジル)−5−フルオロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−7,7−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアジン−6−オン
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.45(s,6H)、5.94(s,2H)、7.09−7.21(m,2H)、7.41(q,1H)、8.57(dd,1H)、8.80(s,1H)、12.18(sbr,1H)
3−[1−(2,4−ジフルオロベンジル)−5−フルオロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−7,7−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアジン−6−オン
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.45(s,6H)、5.86(s,2H)、7.09(dt,1H)、7.29(dt,1H)、7.41(q,1H)、8.55(dd,1H)、8.79(s,1H)、12.19(sbr,1H)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=5.87(d,2H)、7.08(s,1H)、7.17(dd,1H)、7.22−7.29(m,2H)、7.33−7.47(m,7H)、8.48(s,1H)、8.69(dd,1H)、8.88(dd,1H)、11.76(brs,1H)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.82(s,3H)、5.88(s,2H)、7.16(ddd,1H)、7.21−7.28(m,2H)、7.34−7.40(m,1H)、7.46(dd,1H)、8.70(dd,1H)、8.86−8.89(m,2H)、12.01(s,1H)
{2−[1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−5−ヒドロキシ−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}酢酸tert−ブチル
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.17(s,9H)、3.05(q,2H)、5.87(s,2H)、6.59(s,1H)、7.16(t,1H)、7.22−7.28(m,2H)、7.35−7.40(m,1H)、7.45(dd,1H)、8.66(s,1H)、8.68(dd,1H)、8.87(dd,1H)、11.64(s,1H)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=3.02(d,1H)、3.17(d,1H)、5.87(s,2H)、6.53(s,1H)、7.16(t,1H)、7.21−7.26(m,2H)、7.34−7.39(m,1H)、7.44(dd,1H)、8.66(s,1H)、8.68(dd,1H)、8.88(dd,1H)、11.56(s,1H)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=3.55(s,3H)、5.10(d,1H)、5.86(s,2H)、7.16(t,1H)、7.21−7.26(m,2H)、7.35−7.38(m,1H)、7.44(dd,1H)、8.21(d,1H)、8.46(s,1H)、8.68(dd,1H)、8.87(dd,1H)、11.66(s,1H)
3−[1−(2,3−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−7,7−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアジン−6−オン
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.46(s,6H)、5.94(s,2H)、7.07(t,1H)、7.15−7.19(m,1H)、7.37−7.42(m,1H)、7.49(dd,1H)、8.72(dd,1H)、8.86(dd,1H)、12.19(sbr,1H)
3−[1−(2,4−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−7,7−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアジン−6−オン
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.45(s,6H)、5.86(s,2H)、7.05−7.10(m,1H)、7.26−7.32(ddd,1H)、7.34−7.40(m,1H)、7.48(dd,1H)、8.71(dd,1H)、8.85(dd,1H)、12.19(sbr,1H)
3−[5−フルオロ−1−(2,3,6−トリフルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−7,7−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアジン−6−オン
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.44(s,6H)、5.92(s,2H)、7.21(m,1H)、7.57(m,1H)、8.54(dd,1H)、8.81(dd,1H)、12.19(sbr,1H)
2’−[5−フルオロ−1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]スピロ[シクロプロパン−1,5’−ピロロ[2,3−d]ピリミジン]−6’(7’H)−オン
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.63(dd,2H)、1.87(dd,2H)、5.85(s,2H)、7.17(dt,1H)、7.20−7.31(m,2H)、7.38(m,1H)、8.38(s,1H)、8.59(dd,1H)、8.75(dd,1H)、11.77(sbr,1H)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=2.41(s,3H)、5.86(s,2H)、7.14−7.18(m,1H)、7.22−7.28(m,2H)、7.33−7.41(m,1H)、7.44(dd,1H)、8.67(dd,1H)、8.83(s,1H)、8.90(dd,1H)、11.67(s,1H)
2’−[1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−2,2−ジメチルスピロ[シクロプロパン−1,5’−ピロロ[2,3−d]ピリミジン]−6’(7’H)−オン
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.41(s,3H)、1.44(s,3H)、1.73(d,1H)、1.92(d,1H)、5.85(s,2H)、7.14−7.18(m,1H)、7.22−7.26(m,2H)、7.34−7.38(m,1H)、7.43(dd,1H)、8.47(s,1H)、8.67(dd,1H)、8.88(dd,1H)、11.69(s,1H)
本願発明の化合物の薬理学的作用は以下のアッセイにて明らかにされ得る:
背部上の頸部より下で放血させることでウサギを失神させる。大動脈を摘出し、付着組織を一掃し、幅1.5mmの環に分け、それを個々にプレローディングにて以下の組成(各mM):塩化ナトリウム:119;塩化カリウム:4.8;塩化カルシウム・二水和物:1;硫酸マグネシウム・七水和物:1.4;リン酸二水素カリウム:1.2;炭酸水素ナトリウム:25;グルコース:10のカルボゲン注入した37℃のクレブス−ヘンゼライト溶液を満たした5mlの組織槽に入れる。収縮力をStatham UC2セルで記録し、A/D変換器(DAS−1802HC、Keithley Instruments Munich)を用いて増幅してデジタル化し、並行して連続ラインの記録計に記録する。収縮を得るのに、フェニレフリンを漸増濃度で累積的に該槽に加える。数回の制御サイクルの後で、試験物質をその後の各パス毎に漸増する量で添加し、収縮レベルを直前のパスにて達成された収縮レベルと比較する。この操作を用いて対照値の収縮レベルを50%まで減少させるのに必要な濃度(IC50値)を算定する。標準的投与容量は5μlであり;槽の溶液中のDMSOの割合は0.1%に相当する。
本願発明の化合物の細胞作用を、F. Wunderら、Anal. Biochem. 339、104-112 (2005) に記載されるように、組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞株で測定する。
以下に記載の意識のあるラットについての血圧測定は、DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, USAの会社より市販されているテレメトリーシステムを利用する。
−埋設式伝達装置(Physiotel(登録商標)テレメトリー送信機)
−マルチプレクサー(DSI Data Exchange Matrix)を介してコンピューターに連結される受信器(Physiotel(登録商標)受信器)
−上記したデータ獲得コンピューター
からなる。
体重が200gよりも重い成体のメスの本態性高血圧ラット(SHRオカモト(Okamoto))で実験を行う。Okamoto Kyoto School of Medicine、1963からのSHR/NCrlは、血圧が極めて高い雄のウィスター・キョウト・ラットと、血圧がわずかに高い雌のラットとの交配種であり、F13で米国立衛生研究所にデリバーされた。
利用されるTA11PA−C40テレメトリー伝達装置は、最初の試験の少なくとも14日前に、無菌状態にて実験動物に外科的に埋設される。この装置を提供された動物は、傷口が治癒し、埋設物が組み込まれるようになった後も再び使用され得る。
特記されない限り、試験物質が各試験にて一群の動物(n=6)に強制経口投与される。5ml/体重kgの投与容量に相当する試験物質を適用な溶媒混合液に溶かすか、0.5%タイロース(Tylose)に懸濁させる。
溶媒で処理した一群の動物は対照として使用される。
当該テレメトリー測定装置を24匹の動物に設定する。各試験は試験番号(試験年月日)を付して記録される。
−収縮期血圧(SBP)
−拡張期血圧(DBP)
−平均動脈圧(MAP)
−心拍数(HR)
−活動(ACT)
実験の最後に、記録された個々のデータを解析ソフトウェア(DATAQUEST(登録商標) A.R.T. TM ANALYSIS)を用いて分類する。投与の2時間前をここではブランク値として捕らえ、それで選択される一連のデータは試験日の7:00から翌日の9:00までの期間を含むものとなる。
Klaus Witte、Kai Hu、Johanna Swiatek、Claudia Mussig、Georg ErtlおよびBjorn Lemmer:Experimental heart failure in rats:effects on cardiovascular circadian rhythmsandon myocardial beta-adrenergic signaling. Cardiovasc Res 47(2):203-405, 2000;Kozo Okamoto:Spontaneous hypertension in rats. Int Rev Exp Pathol 7:227-270, 1969;Maarten van den Buuse:Circadian Rhythms of Blood Pressure, Heart Rate, and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured With Radio-Telemetry. Physiology & Behavior 55(4):783-787, 1994
本願発明の式(I)の化合物の薬物動態パラメータを、雄CD−1マウス、雄ウィスターラットおよび/または雌ビーグルイヌにて測定する。投与容量はマウスでは5ml/kgであり、ラットで5ml/kgであり、イヌで0.5ml/kgである。静脈内投与は、マウスおよびラットの場合では、種特異的血漿/DMSO(99/1)の処方、イヌの場合では、水/PEG400/エタノール(50/40/10または30/60/10)の処方を介してなされる。血液の摘出を容易にするために、物質を投与する前に、シリコーンカテーテルをラットの右外頸静脈に挿入する。イソフルラン麻酔での実験および鎮痛剤(アトロピン/リマジル(rimadyl)(3/1)0.1ml皮下)の投与の一日前に外科的介入を行う。物質の投与は、マウスおよびラットの場合、静脈内ボーラスとして、イヌの場合、15分間の注入を介してなされる。血液の摘出は、ラットの場合には、0.033、0.083、0.17、0.5、1、2、3、4、6、7および24時間後に行い、マウスの場合には、0.033、0.083、0.17、0.5、1、2、3、4、6、7、24、48および72時間後に行い、イヌの場合には、0.083、0.25、0.28、0.33、0.42、0.75、1、2、3、4、6、7および24時間後に行う。あらゆる種について、溶解された物質の胃管を介する強制経口投与は、水/PEG400/エタノール処方(50/40/10)に基づいてなされる。ここで、血液のラットからの摘出は、0.083、0.17、0.5、0.75、1、2、3、4、6、7および24時間後であり、イヌからは、0.083、0.17、0.5、0.75、1、2、3、4、6、7、24、30および48時間後である。血液はヘパリン処理された管に取り出される。ついで、血漿を遠心分離により得;要すれば、さらに処理するまで−20℃で貯蔵され得る。
組成:
100mgの本願発明の化合物、50mgのラクトース(モノ水和物)、50mgのトウモロコシ澱粉(天然)、10mgのポリビニルピロリドン(PVP25)(BASF、Ludwigshafen、Germanyより購入)および2mgのステアリン酸マグネシウム
錠剤量 212mg、直径 8mm、曲率半径 12mm
本願発明の化合物、ラクトースおよび澱粉の混合物をPVPの水中5%濃度溶液(m/m)で造粒する。顆粒を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を一般的な打錠器で圧縮する(上記の錠剤のフォーマットを参照のこと)。圧縮のための指針となる圧縮力は15kNである。
組成:
1000mgの本願発明の化合物、1000mgのエタノール(96%)、400mgのRhodigel(登録商標)(キサンタンガム、FMC、Pennsylvania、USAより購入)および99gの水
10mlの経口用懸濁液は、100mgの本願発明の化合物の単回用量に相当する。
Rhodigelをエタノールに懸濁させ、本願発明の化合物を該懸濁液に加える。攪拌しながら水を添加する。該混合物を、Rhodigelが膨潤を終えるまで、約6時間攪拌する。
組成:
500mgの本願発明の化合物、2.5gのポリソルベートおよび97gのポリエチレングリコール400
20gの経口用液剤は、100mgの本願発明の化合物の単回用量に相当する。
本願発明の化合物を、攪拌しながら、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合液中に懸濁させる。本願発明の化合物が完全に溶解するまで、攪拌工程を続ける。
本願発明の化合物を。生理的に耐容される溶媒(例、等張セイライン、5%グルコース溶液および/または30%PEG400溶液)に飽和溶解度より低い濃度で溶解させる。該溶液を滅菌濾過に付し、滅菌したピロゲン不含の注射容器に充填するのに使用する。
Claims (16)
- 式(I):
[式中:
Aは窒素またはCR3を表し、
ここで、
R3は水素、重水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、
Lは基*−CR4AR4B−(CR5AR5B)p−#を表し、
ここで、
*はカルボニル基との結合点を表し、
#はピリミジンまたはトリアジン環との結合部位を表し、
pは0、1または2の数を表し、
R4Aは水素、フッ素、(C1−C4)−アルキルまたはヒドロキシルを表し、
R4Bは水素、フッ素、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシ−カルボニルアミノまたはフェニルを表し、
ここで、
(C1−C4)−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニルおよび(C1−C4)−アルコキシカルボニルからなる群より相互に独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよく、または
R4AおよびR4Bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、オキソ基、3ないし6員の炭素環または4ないし6員のヘテロ環を形成し、
ここで、
3ないし6員の炭素環および4ないし6員のヘテロ環はフッ素および(C1−C4)−アルキルからなる群より相互に独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
R4AおよびR4Bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(C2−C4)−アルケニル基を形成し、
R5Aは水素、フッ素、(C1−C4)−アルキルまたはヒドロキシルを表し、
R5Bは水素、フッ素、(C1−C4)−アルキルまたはトリフルオロメチルを表し、
R1は水素またはフッ素を表し、
R2はベンジルを表し、
ここで、ベンジルは1ないし3個のフッ素置換基で置換されている]
で示される化合物、あるいはそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩またはN−オキシドもしくは塩の溶媒和物。 - Aが窒素またはCR3を表し、
ここで
R3は水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表し、
Lが基*−CR4AR4B−(CR5AR5B)p−#を表し、
ここで、
*はカルボニル基との結合点を表し、
#はピリミジンまたはトリアジン環との結合点を表し、
pは0または1の数を表し、
R4Aは水素、フッ素、メチル、エチルまたはヒドロキシルを表し、
R4Bは水素、フッ素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシカルボニルアミノまたはフェニルを表し、
ここで、メチルおよびエチルは、フッ素、トリフルオロメチルおよびヒドロキシルからなる群より相互に独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよく、または
R4AおよびR4Bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニル環を形成し、
ここで、該シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニル環は、フッ素およびメチルからなる群より相互に独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよく、
R5Aは水素、フッ素、メチル、エチルまたはヒドロキシルを表し、
R5Bは水素、フッ素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R1が水素またはフッ素を表し、
R2がベンジルを表し、
ここで、ベンジルは1ないし3個のフッ素置換基により置換されている、請求項1記載の式(I)の化合物、あるいはその塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物。 - AがCR3を表し、
ここで、
R3は水素を表し、
Lが基*−CR4AR4B−(CR5AR5B)p−#を表し、
ここで
*はカルボニル基との結合点を表し、
#はピリミジン環との結合点を表し、
pは0の数を表し、
R4Aは水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシルを表し、
R4Bは水素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルを表すか、または
R4AおよびR4Bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピルまたはシクロブチル環を形成し、
ここで、該シクロプロピルおよびシクロブチル環はフッ素およびメチルからなる群より相互に独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよく、
R1が水素またはフッ素を表し、
R2がベンジルを表し、
ここで、ベンジルは1または2個のフッ素置換基により置換されている、請求項1または2記載の式(I)の化合物、あるいはその塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物。 - Aが窒素を表し、
Lが基*−CR4AR4B−(CR5AR5B)p−#を表し、
ここで、
*はカルボニル基との結合点を表し、
#はトリアジン環との結合点を表し、
pは0の数を表し、
R4Aは水素、フッ素またはメチルを表し、
R4Bは水素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルを表すか、または
R4AおよびR4Bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピルまたはシクロブチル環を形成し、
ここで、該シクロプロピルおよびシクロブチル環は、フッ素およびメチルからなる群より相互に独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよく、
R1が水素またはフッ素を表し、
R2がベンジルを表し、
ここで、ベンジルは1または2個のフッ素置換基で置換されている、請求項1または2記載の式(I)の化合物、あるいはその塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物。 - 請求項1ないし4に記載の、式(I)の化合物の製造方法であって、式(II):
[式中、R1およびR2は、各々、請求項1ないし4のいずれかの記載と同意義である]
で示される化合物を、
[A]不活性溶媒中、適当な塩基の存在下、式(III):
で示される化合物と反応させ、式(IV):
[式中、L、R1およびR2は、各々、請求項1ないし4のいずれかの記載と同意義である]
で示される化合物を得、
ついで、該化合物を亜硝酸イソペンチルおよびヨウ素等価物を用いて、式(V):
[式中、L、R1およびR2は、各々、請求項1ないし4のいずれかの記載と同意義である]
で示される化合物に変換し、
その後で、該化合物を、不活性溶媒中、適当な遷移金属触媒の存在下で反応させて、式(I−A):
[式中、L、R1およびR2は、各々、請求項1ないし4のいずれかの記載と同意義である]
で示される化合物を得るか、または
[B]不活性溶媒中、適当な塩基の存在下、式(VI):
[式中
L1は基*−CR4AR4B−(CR5AR5B)p−#を表し、
ここで、
*はカルボニル基との結合点を表し、
#はピリミジンまたはトリアジン環との結合点を表し、
pは1または2の数を表し、
R4Aは水素、フッ素、(C1−C4)−アルキルまたはヒドロキシルを表し、
R4Bは水素、フッ素、(C1−C4)−アルキルまたはトリフルオロメチルを表すか、または
R4AおよびR4Bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、オキソ基、3ないし6員の炭素環または4ないし6員のヘテロ環を形成し、
R5Aは水素、フッ素、(C1−C4)−アルキルまたはヒドロキシルを表し、
R5Bは水素、フッ素、(C1−C4)−アルキルまたはトリフルオロメチルを表し、および
T2は(C1−C4)−アルキルを表す]
で示される化合物と反応させ、式(IV−B):
[式中、L1、R1およびR2は、各々、請求項1ないし4のいずれかの記載と同意義である]
で示される化合物を得、
次に、該化合物を工程[A]と同様にしてさらに反応させ、式(I−B):
[式中、L1、R1およびR2は、各々、請求項1ないし4のいずれかの記載と同意義である]
で示される化合物を得るか、または
[C]不活性溶媒中、適当な塩基の存在下、式(VII):
[式中、LおよびR3は、各々、請求項1ないし4のいずれかの記載と同意義であり、T3は(C1−C4)−アルキルを表す]
で示される化合物と反応させ、式(VIII):
[式中、L、R1、R2、R3およびT3は、各々、請求項1ないし4のいずれかの記載と同意義である]
で示される化合物を得、
次に、該化合物を塩化ホスホリルを用いて、式(IX):
[式中、L、R1、R2、R3およびT3は、各々、請求項1ないし4のいずれかの記載と同意義である]
で示される化合物に変換し、
該化合物を、その後で、不活性溶媒中にて対応するアジド化合物に変換し、該化合物を式(X):
[式中、L、R1、R2、R3およびT3は、各々、請求項1ないし4のいずれかの記載と同意義である]
で示される化合物に直接還元し、
次に、該化合物を、不活性溶媒中、適当な塩基の存在下、反応させ、式(I−C):
[式中、L、R1、R2およびR3は、各々、請求項1ないし4のいずれかの記載と同意義である]
で示される化合物を得るか、または
[D]不活性溶媒中、適当な塩基の存在下、ヒドラジン水和物と反応させて、式(XI):
[式中、R1およびR2は、各々、請求項1ないし4のいずれかの記載と同意義である]
で示される化合物を得、
該化合物を、次に、不活性溶媒中、式(XII):
[式中、Lは請求項1ないし4のいずれかの記載と同意義であり、T4は(C1−C4)−アルキルを表す]
で示される化合物と反応させ、式(XIII)
[式中、L、R1、R2およびT4は、各々、請求項1ないし4のいずれかの記載と同意義である]
で示される化合物を得、
該化合物を、その後で、塩化ホスホリルで、式(XIV):
[式中、L、R1、R2およびT4は、各々、請求項1ないし4のいずれかの記載と同意義である]
で示される化合物に変換し、
該化合物を、アンモニアと直接反応させ、式(XV):
[式中、L、R1、R2およびT4は、各々、請求項1ないし4のいずれかの記載と同意義である]
で示される化合物を得、
最終的に、不活性溶媒中、適当な塩基の存在下で、環化し、式(I−D):
[式中、L、R1およびR2は、各々、請求項1ないし4のいずれかの記載と同意義である]
で示される化合物を得、得られた式(I−A)、(I−B)、(I−C)および(I−D)の化合物は、適当な(i)溶媒および/または(ii)酸または塩基で、その溶媒和物、塩または溶媒和物の塩に変換されてもよい、ことを特徴とする方法。 - 式(XV):
[式中、
Lは基*−CR4AR4B−(CR5AR5B)p−#を表し、
ここで、
*はカルボニル基との結合点を表し、
#はトリアジン環との結合点を表し、
pは0、1または2の数を表し、
R4Aは水素、フッ素、(C1−C4)−アルキルまたはヒドロキシルを表し、
R4Bは水素、フッ素、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシカルボニルアミノまたはフェニルを表し、
ここで、(C1−C4)−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニルおよび(C1−C4)−アルコキシカルボニルからなる群より相互に独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよく、または
R4AおよびR4Bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、3ないし6員の炭素環または4ないし6員のヘテロ環を形成し、
ここで、該3ないし6員の炭素環および4ないし6員のヘテロ環は、フッ素および(C1−C4)−アルキルからなる群より相互に独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよく、
R5Aは水素、フッ素、(C1−C4)−アルキルまたはヒドロキシルを表し、
R5Bは水素、フッ素、(C1−C4)−アルキルまたはトリフルオロメチルを表し、
R1は水素またはフッ素を表し、
R2はベンジルを表し、
ここで、ベンジルは1ないし3個のフッ素置換基により置換されており、
T4は(C1−C4)−アルキルを表す]
で示される化合物、あるいはその塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物。 - 式(XIII):
[式中、
Lは基*−CR4AR4B−(CR5AR5B)p−#を表し、
ここで、
*はカルボニル基との結合点を表し、
#はトリアジン環との結合点を表し、
pは0、1または2の数を表し、
R4Aは水素、フッ素、(C1−C4)−アルキルまたはヒドロキシルを表し、
R4Bは水素、フッ素、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシカルボニルアミノまたはフェニルを表し、
ここで、(C1−C4)−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニルおよび(C1−C4)−アルコキシカルボニルからなる群より相互に独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよく、または
R4AおよびR4Bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、3ないし6員の炭素環または4ないし6員のヘテロ環を形成し、
ここで、該3ないし6員の炭素環および4ないし6員のヘテロ環は、フッ素および(C1−C4)−アルキルからなる群より相互に独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよく、
R5Aは水素、フッ素、(C1−C4)−アルキルまたはヒドロキシルを表し、
R5Bは水素、フッ素、(C1−C4)−アルキルまたはトリフルオロメチルを表し、
R1は水素またはフッ素を表し、
R2はベンジルを表し、
ここで、ベンジルは1ないし3個のフッ素置換基により置換されており、
T4は(C1−C4)−アルキルを表す]
で示される化合物、あるいはその塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物。 - 疾患の処置および/または予防のための請求項1ないし4のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- 疾患の処置および/または予防のための請求項6記載の式(XV)の化合物。
- 疾患の処置および/または予防のための請求項7記載の式(XIII)の化合物。
- 心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管性障害、腎不全、血栓塞栓性障害、線維性障害およびアテローム性動脈硬化症の処置および/または予防用の医薬の製造における請求項1ないし4のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の使用。
- 心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管性障害、腎不全、血栓塞栓性障害、線維性障害およびアテローム性動脈硬化症の処置および/または予防方法にて用いるための請求項1ないし4のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- 請求項1ないし4のいずれかに記載の式(I)の化合物を、不活性で、非毒性の医薬上適切な賦形剤と組み合わせて含む、医薬。
- 請求項1ないし4のいずれか一項に記載の式(I)の化合物と、有機硝酸塩、NOドナー、cGMP−PDE阻害剤、抗血栓活性を有する剤、降圧剤および脂質代謝作用改変剤からなる群より選択されるさらなる活性成分とを組み合わせて含む、医薬。
- 心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管性障害、腎不全、血栓塞栓性障害、線維性障害およびアテローム性動脈硬化症の処置および/または予防のための請求項13または14記載の医薬。
- ヒトおよび動物における心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管性障害、腎不全、血栓塞栓性障害、線維性障害およびアテローム性動脈硬化症の処置および/または予防のための方法であって、有効量の少なくとも1種の請求項1ないし4のいずれかに記載の式(I)の化合物、または請求項13ないし15のいずれかに記載の医薬を用いる、方法。
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