JPH04507086A - ヌクレオシド誘導体および医薬としてのそれらの使用 - Google Patents
ヌクレオシド誘導体および医薬としてのそれらの使用Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
ヌクレオシド誘導体および医薬としてのそれらの使用本発明は、ヌクレオシドお
よびヌクレオチド誘導体、これらの化合物の製造方法、医薬としてのこれらのヌ
クレオシド誘導体の使用、並びに核酸の配列決定におけるそれらの使用に関する
。
本発明の対象は一般式I:
〔式中、Baはインドリル(A)、ベンゾイミダゾリル(B)、ピロロピリジニ
ル(C)、イミダゾピリジニル(D)、トリアゾロピリミジニル(E)、イミダ
ゾトリアジニル(F)またはイミダゾピリミジニル(G)基を表し、
(A) (’B)
(C) CD)
(E) (F)
(G)
ここで、R1,R1およびR3は同一であっても異なっていてもよく、水素、ハ
ロゲン、Cr −Cr−’yアルキルC2Cr−アルケニル、ヒドロキシル、メ
ルカプト、C,−c、−アルキルチオ、Cl−07−アルコキシ、Ct −Ct
−7JLt ヤニAtオキシ、アル−C+ Cs−アルキル、アルーC!−C
s−アルケニル、アルーC,−C,−アルコキシ、アルーC!−CI−アルケニ
ルオキシ、アリールオキシ、ニトロ、アミノ−CI Cr−アルキル、C,−C
,−アルキルアミノ−C3−Cr−アルキル、ジーC+−Cアーアルキルアミノ
ーC+−C丁−アルキル、アミノ、置換アミノ基−NHR’または−N CR’
) 、もしくはイミノ基−N=CH−R4を表し、:こでR’はC+ −CI
−7)Ltキル、C2−Ct 7 At’r 二)Lt、Cs −C7−シク
ロ−アルキル、C,−C7−シクロアルキル−虐−C1−アルキル、C5−Ct
−シクロアルケニル、C,−C7−アルコキシ−〇+ Cv−アルキル、ハロゲ
ン−C,−C,−アルキル、ヒドロキシ−C1Cr−アルキル、フルーC,−C
,−フルキル、7h−Cx Cs −アルケニル、ヘトアリール−〇+−Cs−
アルキルまたはへドアリール−Cz−Cs−アルケニル基を表すことができ、そ
の際アリールおよびヘトアリール部分は1.2または3個のC,−C。
−アルキル、CI−C−−アルケニル、C,−C,−アルコキシ、ハロゲンまた
はヒドロキシルで置換されていてもよく、あるいはR4はアミノ−CI−07−
アルキル、C,−c、−アルキルアミノ−C,−C,−アルキルまたはジーC,
−C,−アルキルアミノ−CI−C7−アルキル基を表すことができ、そして−
NHR’および−N=CH−R’基の場合にR4はさらにアミン、C,−C,−
アルキルアミ八ジーC1−C?−アルキルアミノまたはC,−C,−アルコキシ
基であってもよく、あるいは−N(R’ )z基の場合に2個の窒素置換基R4
は一緒になって01−07−アルコキシ、C1−C1−アルキルアミノまたはジ
ー01−C?−アルキルアミノ基で置換されていてもよいC,−C。
−アルキリデン基を形成し、Rj、Rg、R?およびR8はそれぞれの場合に水
素を表し、あるいはR’ 、R” 、R’およびR’のうち1個または2個がヒ
ドロキシル、ハロゲン、シアノ、アジドまたは置換アミノ基−NHR’ または
−N CR’ ) 、を表し、あるいはR1とR7は一緒になってc−2′およ
びc−3′間の更なる結合を表すことができ、モしてYは水素、C,−C,−ア
ルキルカルボニル、モノホスフェート、ジホスフェートまたはトリホスフェート
基を表し、ここで“アリール“とはフェニルまたはナフチル基を表し、“ヘトア
リール”とはフラニル、チェニルまたはピリジル基を表す;ただし、
a)Rgがヒドロキシル基である場合、R’は水素原子またはヒドロキシル基で
あり得す、
b)Baが基(B)である場合、R1はハロゲンまたはアジド基であり得ず、
c)Baか基(D)でありかっR’が水素である場合、R1は塩素またはアミノ
基であり得ずかつRgは水素または塩素原子であり得ず、そして
d)Baが基(E)でありかっR1がアミノ基である場合、R5とR7は一緒に
なって結合を形成し得ない〕で表される新規なヌクレオシドおよびヌクレオチド
誘導体、その可能なα−およびβ−アノマー、N7−1N1−またはN1−レジ
オアイソマー(プリン命名法)、互変異性体および塩、並びに構成単位として式
■の化合物を含む核酸である。
式■の類似化合物はEP−A−286028により知られている。本発明による
化合物はBaの定義中に示される塩基が既知化合物と構造的に相違する。さらに
、それらは医薬として使用する際に驚くほど優れた性質を示す。
一般式■の化合物はより優れた新規化合物である。
多数のりボフラノシル誘導体(R@=R” =OH)と、対応する2′−デスオ
キシリボフラノシル誘導体(R@=OH,R” =H)は従来技術からすでに知
られている。しかしながら、これらは放棄a)のために本発明に含まれない。
さらに、文献(Bioorg、 Khim、、 13.1375.1987 )
から、糖部分の3′位置にハロゲン、アジドおよびアミノ基を含みかつトリホス
フェートとしてのDNA生合成のための基質特異性に関してin vitroで
研究された、塩基部分が置換されていないベンズイミダゾール類(塩基型B)も
知られている。また、対応するヌクレオシドの合成も発表されている(Z、 C
hem、、 25.180.1985および5ynthesis、 410/+
985) 、これらの化合物は放棄b)のために本発明で請求した化合物に含ま
れない。3−デアザプリンヌクレオシド(プリン命名法:塩基型D)に関して、
その合成は、6位に塩素またはアミノ基を含みかつリボースの3′位置が水素ま
たは塩素原子で置換されている誘導体について知られている(Nucleic
Ac1ds Res、、 15.112]、 1987およびNucleosi
des Nueleotides、 3.413.1984) 。これらの化合
物は放棄C)のために本発明で請求した化合物に含まれない。これらの化合物の
薬理作用は開示されていない。US−A−3817982には、抗生物質、静ウ
ィルス剤として又はDNA複製実験に使用される、2′、3′−ジデヒドロ−2
’、3’−ジデスオキシリボース基を有する8−アザ−6−アミノプリン誘導体
(塩基型E)が記載されている。この化合物は放棄d)のために本発明で請求し
た化合物および医薬に含まれない。
さらに、式IにおいてYが水素原子(ヌクレオシド)またはアルキルカルボニル
基を表し、モしてR6とR1が同時にヒドロキシル(リボース誘導体)を表すか
又はR1がヒドロキシルてR’が水素原子(2′−デスオキシリポース誘導体)
である化合物は文献からすでに知られている。これらの化合物は放棄a)のため
に本発明で請求した化合物から除外される。同様の事がEP−A−003856
9に開示された塩基型(D)を有する2′−デスオキシリボフラノシルヌクレオ
シドにも適用され、これらの化合物は炎症抑制作用を有する。
さらに、塩基型(D)を有するβ−D−アラビノフラノシルヌクレオシドは抗ウ
ィルス剤としてEP−A−0043722から知られている。これらの化合物の
場合に、それはR’およびR’かそれぞれヒドロキシル基を表しかつR”が水素
原子であるフラノシル誘導体の問題である。これらの誘導体は放棄a)に基づい
て請求の範囲から除外される。
Baが塩基型(B)または(D)を表す場合は、N7−およびN”−レジオアイ
ソマーも本発明の対象であり、またBaがトリアゾロピリミジン基(塩基型E)
を表す場合は、対応するN’−1Ns−またはN6−レジオアイソマーも本発明
の対象である。
種々のレジオアイソマーの分離は、例えばカラムクロマトグラフィーのようなそ
れ自体既知の方法を使って行われる。
置換基R1、R2、R3およびR4の定義中の“アルキル”または“アルケニノ
1部分は直鎖または分岐鎖であってよく、1.−7個、好ましくは1−4個の炭
素原子を含む。メチルおよびエチル基が特に好適であり、R4の場合はプロピル
およびイソブチル基も好適である。
置換基R’ 、R” 、R’ 、R’ 、Rg、R’およびR1の定義中のハロ
ゲンとはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表し、特にフッ素と塩素原子が好適
である。
置換基R1、R1、R2およびR4の定義中のアルアルキル、ヘトアルアルキル
およびアルアルコキシ基は好ましくは1または2個の芳香族基、例えばフェニル
またはナフチル基で置換された1−5個または1−3個の炭素原子のアルキレン
鎖を含む。前記アルアルキル、アルアルコキシまたはへドアリールアルキル基の
アリール部分はl、2または3個のアルキル、ヒドロキシル、ハロゲンまたはア
ルコキシ基(それぞれの場合に1−6個、好ましくは1−3個の炭素原子を含む
)で置換されていてもよい。ベンジルおよびヘトアリールメチル基がアルアルキ
ル基として特に好適である。
置換基RI、R1およびR3の定義中のアリールオキシ基としては、■、2また
は3個のニトロ、アルキルおよびアルコキシ基(アルキルおよびアルコキシ基は
1−6個の炭素原子を含む)のような置換基で置換されていてもよいフェニルオ
キシ基が特に好適である。
“アリール”とはフェニルおよびナフチルを表す。“ヘトアリール”基は好まし
くはフラニル、チェニルまたはピリジル基である。
置換基R1、R1、R3、R8、RI 、RTおよびR蓼の定義中のアミノ基は
1または2個のR4で置換されていてもよく、存在しつる置換基としては、好ま
しくはアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアル
キル、アルアルキルおよびジアルキルアミノアルキル基が含まれ、前記基のアル
キルおよびアルケニル部分はそれぞれ好ましくは1−5個または1−3個の炭素
原子を含む。
2個の窒素置換基R4は一緒になってアルキリデン、好ましくはメチリデン基を
表し、これはアルコキシまたは置換アミノ基で置換されていてもよい。このタイ
プの特に好適な置換基はジメチルアミノメチリデン基である。
モノホスフェート基は基−PO(OH)、であり、ジホスフェート基は基−P、
O,(OH)、であり、トリホスフェート基は基−P、O,(OH)4である。
可能な塩としては、ホスフェート基のアルカリ金属、アルカリ土類金属およびア
ンモニウム塩が特に問題になる。アルカリ金属塩としては、リチウム、ナトリウ
ムおよびカリウム塩か好適である。アルカリ土類金属塩としては、特にマグネシ
ウムおよびカルシウム塩か問題になる。アンモニウム塩とは、本発明によれば、
4個までのアルキル基(l−4個の炭素原子を含む)および/またはアルアルキ
ル基(好ましくはベンジル基)で置換されていてもよいアンモニウムイオンを含
む塩を表す。その際、置換基は同一であっても異なっていてもよい。ホスフェー
トの塩は既知方法を使って遊離酸に変換することができる。
弐■の化合物は塩基性基、特にアミノ基を含むことができ、これは適当な酸によ
り酸付加塩に変換できる。このための酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫
酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸または
メタンスルホン酸が考えられる。
特に好適な一般式■の化合物はグリセロベントフラノシドと呼ばれるもの、特に
それらのジデスオキシ、ジデスオキシジデヒドロ、およびジデスオキシー3′−
フルオロ誘導体である。この意味において、R5−Rlの次の意味が問題になる
。Raは好ましくは水素原子またはフッ素原子を表し、R7は水素原子またはヒ
ドロキシル基を表し、あるいはR’ 、!−R”は−緒になって結合を形成する
。R6およびR”は特に水素原子、フッ素またはアジド基を表す。
RI R2およびR1−R1に関して、次の基が特に問題になる:R1について
は水素、アミノ、塩素、C,−C,−アルコキシ、特にメトキシ、またはニトロ
、R2については水素またはアミノ、R2については水素、R’−R’について
は水素、またはR11とR7が一緒になって結合を形成する(2’、3’−ジデ
スオキシー2’、3’−ジデヒドロリボフラノシル誘導体)。
塩基型(A)−(G)に応じて、基RI R′に関して、次の基か特に問題にな
る:
Baが基(A)である場合、R’は好ましくはアミノまたはニトロ基を表し、か
つR’、R’ 、R’−R′はそれぞれの場合に水素原子であるか、またはR′
とR7が一緒になって結合を形成する。
Baが基(B)である場合、R’−R”およびR1R1は好ましくは水素原子を
表す。
Baが基(C)である場合、R1は好ましくは水素原子、アミノまたはニトロ基
を表し、かつR2、R”およびR5R1はそれぞれ水素原子であるか、またはR
5とR7が一緒になって結合を形成する。
Baが基(D)である場合、R1は好ましくはアミノ基または塩素を表し、かつ
R! 、R2、Rl −R@はそれぞれ水素原子である。
Baが基(E)である場合、R1は好ましくはアミノまたはC1−C6−アルコ
キシ基を表し、かつR” 、R’−R”はそれぞれ水素原子である。
Baか基(F)である場合、R2は好ましくは水素原子またはアミノ基を表し、
かつRff 、R′−R1は好ましくは水素原子である。
Baが基(G)である場合、R1は好ましくは水素原子、アミノまたは塩素を表
し、かつR’、R′−R”は水素原子である。
本発明化合物は既知の関連化合物と類似した方法で製造することができる。式l
の化合物の製造においては、以下の方法が特に好適であると判明した。すなわち
、式IIBa−X(If)
〔式中、Baは上記の意味を育し、Xは水素またはアルカリ金属、例えばリチウ
ムまたはナトリウムを表す〕の化合物と、式IN〔式中、R’ 、R” 、R7
およびR” は上記の意味を有し、R′は酸素保護基を表し、そしてZは反応性
の基を表す〕の化合物とを反応させて、弐■v
〔式中、Ba、R’、R”、R2、R’、R”、R)、R1およびR′は上記の
意味を育する〕の化合物を形成し、存在する酸素保護基を除去し、その後得られ
た化合物(ただし、R’ 、R”、R7またはR1がヒドロキシル基である)を
、5′−ヒドロキシル基の選択的保護の後に、既知方法でハロゲン化物、シアン
化物またはアジ化物を用いて式Iの化合物(ただし、R’ 、R′、R7または
R8がハロゲン、シアノまたはアジド基である)に変換し、あるいは既知方法で
脱酸素化して式■の化合物(ただし、R8、R′ 、R7またはR1が水素であ
る)を形成し、あるいは得られた式Iの化合物(ただし、R’ 、Ra、R7ま
たはRaかアジド基である)を既知方法で還元して式Iの化合物(ただし、R’
、Ra、R1またはR1がアミノ基である)を形成し、所望により、その後式
■の化合物(ただし、Yが水素である)を既知方法でモノ−、ジーまたはトリー
ホスフェートに変換し、そして、所望により、得られた遊離塩基または酸を対応
する塩に、あるいは得られた塩を対応する遊離塩基または酸に変換する。
式11の化合物は、特に有利には相間移動条件下で、式I[1の化合物と反応さ
せる。相関移動触媒の条件下で、式11の塩基を例えば50%水酸化ナトリウム
水溶液によって対応するアニオンに変換する。生成したアニオンは相間移動触媒
、例えばトリス−〔2−(2−メトキシエトキシ)−エチルツーアミンによって
疎水化されて、有機相に輸送され、そこで式II+の反応性化合物と反応する。
一般式II+の化合物中の反応性基Zとして、好ましくはノ\ロケン、アセトキ
シおよびアルコキシ基が問題になる。この反応の場合、糖残基のヒドロキシル基
は当業者に知られた酸素保護基、例えばトルオイル、ベンゾイル、テトラヒドロ
ピラニルまたはアセチル基により通常の方法で保護される。反応終了後、酸素保
護基は既知方法でアルカリ性条件下に除去することができ、便宜上IMメタノー
ル性メタル−ト溶液が使用される。
また、この反応の開基RI 、 R1およびRaを適当な保護基で保護しておく
ことが有利である。式IVの化合物の別の有利な製造方法は、水酸化カリウム粉
末、上記のクリプタンド、および非プロトン性溶媒中の式IIおよびllrの化
合物を使用する固−液相移かつ5′〜ヒドロキシル基が上記方法で保護されてお
り、しかも動性である。
R’、R’、R”またはR”かハロゲンまたはアジド基である式■の化合物は、
好ましくはR5、Ra 、RTまたはR”がヒドロキシル基である式Iの化合物
から出発して製造される。5′−位置のヒドロキシル基を最初に選択的に保護し
ておく。このために既知方法が利用される。例えば、ヌクレオチド化学では、4
゜4′−ジメトキシトリフェニルメチル基が有用であると判明した。反応が終わ
った後、これは温和な酸加水分解によって簡単に除去することができ、一方、酸
に不安定なグリコシド結合はこれらの条件下で加水分解されない。保護すべきヌ
クレオシドと5′−ヒドロキシル基の酸素保護基試薬との反応は、適当な前桟溶
媒(適当には乾燥ピリジン)中で、やや過剰の酸素保護基試薬と適当な補助塩基
(例えば、N−エチルジイソプロピルアミン)を用いて実施される。
保護された式■の化合物はハロゲン化物(適当には、アルカリ金属ハロゲン化物
または有機ハロゲン化物)と、またはアジ化物(適当には、アルカリ金属アジ化
物、例えばアジ化リチウム)と一般に知られた方法で反応させる。これにより、
C−2′またはC−3′原子上のOH基がハロゲン化物またはアジ化物によって
核的に置換される。
Ra 、Ra 、R1またはR1がヒドロキシル基である式Iの化合物はまた、
上記方法による5′−ヒドロキシル基の保護後に、既知方法によって脱酸素化す
ることができ、これによりR’ 、 R6、R7またはRaが水素である式Iの
化合物が得られる。このために、R8、Ra 、RTまたはR1がヒドロキシル
基であり、他の官能基も保護基を育する一般式■の化合物は、最初に2′−また
は3′−〇−チオカルボニル誘導体に変換され、その後水素化トリブチルスズに
よりラジカル還元される。このような2′−デスオキシヌクレオシドの2′−お
よび3′−ジデスオキシヌクレオシドへの脱酸素化法は当業者に知られている。
Bartonの脱酸素化法が特に好適であると判明した(J、 Chet Sa
c、、 Perkin Trans、 ! (1975) 1574)。
RSとR7がC−2′とC−3′間の結合を表す式Iの化合物は既知の関連化合
物と同様に製造することができる(Robins andHansske、 T
etrahedron Letters、 25.367、1984、およびそ
こ(こ引用された文献)。これらの化合物を製造する場合、適当なリポースを臭
化アセトキシイソブチリルと反応させ、その後生成した異性体を還元剤(例えば
、亜鉛/銅または類似の還元剤)て還元し、アルカリ性条件下で保護基を除去し
た後、得られた粗製生成物から2’、3’−ジデスオキシー2’、3’ −ジデ
ヒドロ誘導体を得る方法が特に有利であると判明した。
この方法のほかに、ジ脱酸素化および二重結合の同時導入に関する別法が文献に
記載されている(、Iain et al、、 J、 Org、 Chem。
engel et al、、 Tetrah、 Lettl、 4203.19
77; C1asson et al、、 A時導入を伴うモノ脱酸素化の既知
方法(Horwitz et al、、 J、 A。
って対応する2′−デスオキシリボースから製造することができる。これらの化
合物の別の製造経路は、2’、3’−ジデスオキシー2’、3’−ジデヒドロリ
ボースと適当に置換された塩基誘導体Ba、例えば文献(例えば、EP−A−0
286028)から当業者に知られたもの、との反応である。
R’ 、R” 、R’またはR1がアミノ基である式■の化合物は、この残基R
6SRa 、RTまたはR1がアジド基である式Iの化合物を還元することによ
り有利に製造される。アジド基のアミノ基へのこの還元は一般的に知られた種々
の方法に従って行うことができる。パラジウム−炭素触媒を使って水素で還元す
ることが特に有利であると分かった。
ホスフェート基はYが水素である一般式■の化合物に既知方法により導入される
。例えば、Yが水素である式■の化合物をトリメチルホスフェ−1・中のオキシ
塩化リンでリン酸化することによりモノホスフェートが得られる。この方法で得
られたトリエチルアンモニウム塩は塩交換反応により他の塩に既知方法で変換す
ることができる。ジーおよびトリーホスフェートは既知方法に従って、好ましく
はモノホスフェートから、0−ホスフェートまたはピロホスフェートとの反応に
より得られる。それらの種々の塩も既知方法に従って製造することができる。
式1[の化合物は既知化合物であるか、または既知化合物と同様t、、旦(19
80)、 3135に記載されている。
式111の化合物の一部も既知化合物である。これまでに開示されたことのない
化合物は既知化合物と同様に製造することができ本発明化合物は価値ある薬理作
用を示す。特に、それらはDNAウィルス、例えば単純庖疹ウィルス、サイトメ
ガロウィルス、バーウィルス、水痘−帯状庖疹ウィルスまたはエプスタイン−バ
ーウィルス、あるいはRNAウィルス、例えばトガウィルス、または特にレトロ
ウィルス、例えばオンコウィルスHTLV−1およびYrl並びにレンチウィル
スビスナおよびヒト免疫不全症ウィルスHIV−1または−2が原因で起こる感
染症の治療および予防に有用である。
式Iの化合物はヒトにおけるレトロウィルスHIV感染症の臨床発現、例えば持
続性全身リンパ節症(PGL) 、進行段階のエイズ関連疾患(ARC)および
完全なエイズ臨床症状、の治療に特に適していると思われる。
丸いたことに、式Iの化合物は、ウィルス特異的DNAまたはRNAの転写段階
でDNAおよびRNAウィルスの増殖を阻害することが見いだされた。これらの
物質は特に逆転写酵素の阻害あるいは伸長しつつあるDNA鎖の切断によってレ
トロウィルスの増殖に影響を及ぼすものである(Proc、 Natl、 Ac
ad、 Sci、、 LISA。
83、1911.1986およびNature、 325.773.1987を
参照されたい)。免疫不全症エイズの原因であるHIVウィルスに対する阻害作
用は治療上特に興味がもてる。エイズの治療においては、現在3′−アジド−3
′−デスオキシチミジン(DE−A−3608606を参照)のみがエイズ患者
に許可されている。しかしながら、治療患者の約50%は骨髄に対する3′−ア
ジド−3′−デスオキシチミジンの副作用のために輸血が必要となる。一般式I
の化合物はこの欠点をもっていない。それらは薬理学的に適切な用量で細胞毒性
を示すことなく抗ウイルス的に作用する。
また、本発明による式■の物質はSangerのDNAシークエンシングにおい
て有利に使用される。特に、d (G−C)に富むDNA断片の塩基配列決定は
、d (G−C)クラスターの領域でバンド圧縮へ導く二次構造の形成により困
難となっている。2′−デスオキシグアノシントリホスフェートまたは2′−デ
スオキシアデノシントリホスフェートを本発明化合物(ただし、R1がヒドロキ
シル基である)と置換することによって、バンド圧縮がかなり克服される。
R@とR7が水素である本発明の式■の化合物は、既知の2′、3′−ジデスオ
キシ化合物の代わりにチェインターミネータ−としてSangerのDNAシー
クエンシングに使用される。
構成単位として1個またはそれ以上の式■の化合物を含む核酸は既知方法に従っ
て製造することができる(例えば、Nucleic Ac1ds Re5ear
ch、 14. No、 5.1986. p、2319およびその次参照)。
しかしながら、それらは例えばDNAシークエンシングの場合にも生成する。R
″がヒドロキシル基である式Iの化合物を構成単位として使用する場合、核酸は
このような構成単位を数個もつことができる;構成単位としてR@が水素である
式Iの化合物を使用する場合、この種の構成単位は1回だけ、すなわち連鎖の末
端にだけ、組み込まれる。本発明による核酸は2−1000個、好ましくは8−
50個のヌクレオチド構成単位で構成される。15−30個のヌクレオチド構成
単位を含む核酸が特に好適である。
これらの核酸も抗ウィルス剤として使用することができる。いわゆるアンチセン
ス核酸として、これらの核酸はウィルスの5SDNA/RNAとハイブリダイズ
して、ウィルスDNAへの転写を困難にする。この種の核酸は特に、それらが細
胞自体の制限酵素によって破壊されないか又は破壊されにくいので、エイズに対
する薬剤として使用される。
医薬を調製する場合、一般式■の物質、それらの薬理学的に許容しつる塩または
それらを含む核酸は、それ自体既知の方法で、適当な薬学的担体物質、芳香剤、
風味および着色物質と混合され、その後例えば錠剤または糖衣錠として成形され
、あるいは適当な補助剤を添加して、水または油(例えば、オリーブ油)に懸濁
もしくは溶解される。
本発明による物質は液体または固体の剤形で腸内にまたは非経口的に投与される
。注射用媒体としては、注射液に常用される添加剤、例えば安定剤、可溶化剤ま
たは緩衝剤を含む水を使用することが好ましい。
このような添加剤は例えば酒石酸またはクエン酸緩衝液、エタノール、錯塩形成
剤(例、エチレンジアミン四酢酸、その無毒性塩)および粘度調節用の高分子ポ
リマー(例、液体ポリエチレンオキシド)である。固体の担体物質は例えばデン
プン、乳糖、マンニトール、メチルセルロース、タルク、高分散ケイ酸、高分子
脂肪酸(例、ステアリン酸)、ゼラチン、寒天、リン酸カルシウム、ステアリン
酸マグネシウム、動物および植物脂肪、並びに固体の高分子ポリマー(例、ポリ
エチレングリコール)である。経口投与に適する組成物は、所望により、風味お
よび/または甘味料を含んでいてもよい。
本発明化合物は一般に体重1kg当たり0.1−100mg。
好ましくは0.2−80mg/日の量で投与される。1日の用量を2−5回に分
割して投与し、それぞれの投与において、0. 5−5−1O0Oの活性物質含
量を有する錠剤1−2個を投与することが好適である。錠剤はまた持続性であっ
てもよく、これにより1日当たりの投与回数を1−3回に減らすことができる。
持続性錠剤の活性物質含量は2−2000mgでありうる。また、活性物質は1
日に1−8回の注射によって、あるいは連続輸液によって与えてもよく、通常5
−4000mg/日の量で十分である実施例に記載した化合物のほかに、本発明
では、例えば以下の化合物が問題になる:
(本頁以下余白)
1−(2,3−ジデスオキシー3−フルオロ−β−D−グリセロペントフラノシ
ル)−4−アミノ−IH−インドール;1−(2,3−ジデスオキシー3−アジ
ド−β−D−グリセロペントフラノシル)−4−アミノ−IH−インドール;1
−(2,3−ジデスオキシーβ−D−グリセロペントフラノシル)−4,6−ジ
アミツーIH−インドール;1、−(2,3−ジデスオキシーβ−D−グリセロ
ペントフラノシル)−6−ヒドロキシ−IH−インドール;1−(2,3−ジデ
スオキシーβ−D−グリセロペントフラノシル)−4−アミノ−6−ヒドロキシ
−IH−インドール:1−(2,3−ジデスオキシーβ−D−グリセロペントフ
ラノシル)−4−メチルアミノ−IH−インドール:1−(2,3−ジデスオキ
シーβ−D−グリセロペントフラノシル)−4,6−シヒドロキシーIH−イン
ドール:1−(2,3−ジデスオキシーβ−D−グリセロペントフラノシル)−
4−ヒドロキシ−6−アミノ−IH−インドール;〜1−(2,3−ジデスオキ
シーβ−D−グリセロペントフラノシル)−4−メチル−IH−インドール;1
、−(2,3−ジデスオキシー2.3−ジデヒドロ−β−D−グリセロペントフ
ラノシル)−4−アミノ−6−クロロ−IH−インドール:
1−(2,3−ジデスオキシー2,3−ジデヒドロ−β−D−グリセロペントフ
ラノシル)−4−メルカプト−IH−インドールル)−4−アミノ−6−ヒトロ
キシベンゾイミダゾール:リセロベントフラノシル)−4−メチルメルカプト−
IH−インドール;
1−(2,3−ジデスオキシー2,3−ジデヒドロ−β−D−グリセロペントフ
ラノシル)−4−メトキシ−IH−インドール:1−(2,3−ジデスオキシー
2,3−ジデヒドロ−β−D−グリセロペントフラノシル)−4−ジメチルアミ
ノ−LH−インドール;
1−(2,3−ジデスオキシー2.2−ジフルオロ−β−D−グリセロペントフ
ラノシル)−4−アミノ−IH−インドール:1−(2,3−ジデスオキシー2
−フルオロ−β−D−アラビノフラノシル)−4−アミノ−IH−インドール:
1−(2,3−ジデスオキシー2−アジド−β−D−アラビノフラノシル)−4
−アミノ−IH−インドール:1−(2,3−ジデスオキシー3−フルオロ−β
−D−グリセロペントフラノシル)−4−アミノベンゾイミダゾール;1−(2
,3−ジデスオキシー3−フルオロ−β−D−グリセロペントフラノシル)−4
−アミノベンゾイミダゾール;1−(2,3−ジデスオキシー3−アジド−β−
D−グリセロペントフラノシル)−4−アミノベンゾイミダゾール;1−(2,
3−ジデスオキシーβ−D−グリセロペントフラノシル)−4,6−ジアミツベ
ンゾイミダゾール;1−(2,3−ジデスオキシーβ−D−グリセロペントフラ
ノシル)−6−ヒトロキシベンゾイミダゾール:1−(2,3−ジデスオキシー
β−D−グリセロベントフラノシリセロベントフラノシル)−4−アミノベンゾ
イミダゾール:1−(2,3−ジデスオキシーβ−D−グリセロペントフラノシ
ル)−4−メチルアミノベンゾイミダゾール;1、−(2,3−ジデスオキシー
β−D−グリセロペントフラノシル)−4,6−シヒドロキシベンゾイミダゾー
ル;1−(2,3−ジデスオキシーβ−D−グリセロペントフラノシル)−4−
ヒドロキシ−6−アミノベンゾイミダゾール;1−(2,3−ジデスオキシーβ
−D−グリセロペントフラノシル)−4−メチルベンゾイミダゾール:1−(2
,3−ジデスオキシー2,3−ジデヒドロ−β−D−グリセロペントフラノシル
)−4−アミノ−6−クロロベンゾイミダゾール;
1−(2,3−ジデスオキシー2,3−ジデヒドロ−β−D−グリセロペントフ
ラノシル)−4−メルカプトベンゾイミダゾール1−(2,3−ジデスオキシー
2,3−ジデヒドロ−β−D−グリセロペントフラノシル)−4−メチルメルカ
プトベンゾイミダゾール;
1−(2,3−ジデスオキシー2.3−ジデヒドロ−β−D−グリセロペントフ
ラノシル)−4−メトキシベンゾイミダゾール=1−(2,3−ジデスオキシー
2.3−ジデヒドロ−β−D−グリセロペントフラノシル)−4−ジメチルアミ
ノベンゾイミダゾール;
1−(2,3−ジデスオキシー2.2−ジフルオロ−β−D−グ1−(2,3−
ジデスオキシー2−フルオロ−β−D−アラビノフラノシル)−4−アミノベン
ゾイミダゾール;1、−(2,3−ジデスオキシー2−アジド−β−D−アラビ
ノフラノシル)−4−アミノベンゾイミダゾール;1−(2,3−ジデスオキシ
ー3−フルオロ−β−D−グリセロペントフラノシル)−4−アミノ−IH−ピ
ロロ(2,3−b)ピリジン:
1−(2,3−ジデスオキシー3−アジド−β−D−グリセロペントフラノシル
)−4−アミノ−IH−ピロロ(2,3−b)ピリジン:
1−(2,3−ジデスオキシーβ−D−グリセロペントフラノシル)−4,6−
ジアミツーLH−ピロロ(2,3−b)ピリジン!−(2,3−ジデスオキシー
β−D−グリセロペントフラノシル)−6−ヒドロキシ−IH−ピロロ(2,3
−b)ピリジン:1−(2,3−ジデスオキシーβ−D−グリセロペントフラノ
シル)−4−アミノ−6−ヒドロキシ−IH−ピロロ(2,3−b〕ピリジン;
1−(2,3−ジデスオキシーβ−D−グリセロペントフラノシル)−4−メチ
ルアミノ−IH−ピロロ(2,3−b)ピリジン1−(2,3−ジデスオキシー
β−D−グリセロペントフラノシル)−4,6−シヒドロキシーIH−ピロロ(
2,3−b)ピリジン:
1−(2,3−ジデスオキシーβ−D−グリセロペントフラノシル)−4−ヒド
ロキシ−6−アミノ−IH−ピロロ(2,3−b〕ピリジン;
1−(2,3−ジデスオキシーβ−D−グリセロペントフラノシル)−4−メチ
ル−IH−ピロロ(2,3−b)ピリジン:1−(2,3−ジデスオキシー2,
3−ジデヒドロ−β−D−グリセロペントフラノシル)−4−アミノ−6−クロ
ロ−IH−ピロロ(2,3−b)ピリジン:
1、−(2,3−ジデスオキシー2.3−ジデヒドロ−β−D−グリセロペント
フラノシル)−4−メルカプト−IH−ピロロ〔2,3−b)ピリジン:
1−(2,3−ジデスオキシー2,3−ジデヒドロ−β−D−グリセロペントフ
ラノシル)−4−メチルメルカプト−1,H−ピロロ(2,3−b)ピリジン;
1−(2,3−ジデスオキシー2,3−ジデヒドロ−β−D−グリセロペントフ
ラノシル)−4−メトキシ−IH−ピロロ〔2゜3−b〕ピリジン:
1−(2,3−ジデスオキシー2,3−ジデヒドロ−β−D−グリセロペントフ
ラノシル)−4−ジメチルアミノ−IH−ピロロ(2,3−b)ピリジン:
1−(2,3−ジデスオキシー2.2−ジフルオロ−β−D−グリセロペントフ
ラノシル)−4−アミノ−IH−ピロロ〔2,3−b)ピリジン;
1−(2,3−ジデスオキシー2−フルオロ−β−D−アラビノフラノシル)−
4−アミノ−IH−ピロロ(2,3−b)ピリジン;
1−(2,3−ジデスオキシー2−アジド−β−D−アラビノフラノシル)−4
−アミノ−IH−ピロロ(2,3−b)ピリジン1−(2,3−ジデスオキシー
β−D−グリセロペントフラノシル)−4−アミノ−IH−イミダゾ(4,5−
c)ピリジン:1−(2,3−ジデスオキシー3−フルオロ−β−D−グリセロ
ペントフラノシル)−4−アミノ−IH−イミダゾ(4,5−c〕ピリジン:
1−(2,3−ジデスオキシー3−アジド−β−D−グリセロペントフラノシル
)−4−アミノ−IH−イミダゾ(4,5−c)ピリジン;
1−(2,3−ジデスオキシーβ−D−グリセロペントフラノシル)=4.6−
ジアミツーIH−イミダゾ(4,5−C)ピリジン;
1−(2,3−ジデスオキシーβ−D−グリセロペントフラノシル)−6−ヒド
ロキシ−IH−イミダゾ(4,5−c)ピリジン1−(2,3−ジデスオキシー
β−D−グリセロペントフラノシル)−4−アミノ−6−ヒドロキシ−IH−イ
ミダゾ(4,5−C〕ピリジン;
1−(2,3−ジデスオキシーβ−D−グリセロペントフラノシル)−4−メチ
ルアミノ−IH−イミダゾ(4,5−c)ピリジン;
1−(2,3−ジデスオキシーβ−D−グリセロペントフラノシル)−4,6−
シヒドロキシーIH−イミダゾ(4,6−c)ピリジン;
!、−(2,3−ジデスオキシーβ−D−グリセロペントフラノシル)−4−ヒ
ドロキシ−6−アミノ−IH−イミダゾ(4,5−C〕ピリジン;
1−(2,3−ジデスオキシーβ−D−グリセロペントフラノシル)−4−メチ
ル−IH−イミダゾ(4,5−c)ピリジン;1−(2,3−ジデスオキシー2
,3−ジデヒドロ−β−D−グリセロペントフラノシル)−4−アミノ−6−ク
ロロ−IH−イミダゾ(4,5−c)ピリジン;
1−(2,3−ジデスオキシー2.3−ジデヒドロ−β−D−グリセロペントフ
ラノシル)−4−メルカプト−IH−イミダゾ〔4,5−c)ピリジン;
1−(2,3−ジデスオキシー2,3−ジデヒドロ−β−D−グリセロペントフ
ラノシル)−4−メチルメルカプト−IH−イミダゾ(4,5−c)ピリジン;
1−(2,3−ジデスオキシー2,3−ジデヒドロ−β−D−グリセロペントフ
ラノシル)−4−メトキシ−IH−イミダゾ〔4,5−c)ピリジン;
1−(2,3−ジデスオキシー2,3−ジデヒドロ−β−D−グリセロペントフ
ラノシル)−4−ジメチルアミノ−IH−イミダゾ(4,5−c)ピリジン;
1−(2,3−ジアスオキシ−2,2−ジフルオロ−β−D−グリセロペントフ
ラノシル)−4−アミノ−IH−イミダゾ〔4゜5−c〕ピリジン;
1−(2,3−ジデスオキシー2−フルオロ−β−D−アラビノフラノシル)−
4−アミノ−IH−イミダゾ(4,5−c)ピリジン;
1−(2,3−ジデスオキシー2−アジド−β−D−アラビノフラノシル)−4
−アミノ−IH−イミダゾ(4,5−c)ピリジン;
1−(2,3−ジデスオキシーβ−D−グリセロペントフラノシル)−4−アミ
ノ−IH−トリアゾロ(4,5−d)ピリミジン1−(2,3−ジデスオキシー
3−フルオロ−β−D−グリセロペントフラノシル)−4−アミノ−IH−トリ
アゾロC4,5−d〕ピリミジン:
!−(2,3−ジデスオキシー3−アジド−β−D−グリセロペントフラノシル
)−4−アミノ−IH−トリアゾロ(4,5−d〕ピリミジン;
1−(2,3−ジデスオキシーβ−D−グリセロペントフラノシル)−4,6−
リアミツーIH−)リアゾロC4,5−d)ピリミジン;
1−(2,3−ジデスオキシーβ−D−グリセロペントフラノシル)−6−ヒド
ロキシ−IH−トリアゾロ(4,5−d)ビリミジンコ
1−(2,3−ジデスオキシーβ−D−グリセロペントフラノシル)−4−アミ
ノ−6−ヒドロキシ−IH−トリアゾロ〔4,5−d)ビリミジンコ
1−(2,3−ジデスオキシーβ−D−グリセロペントフラノシル)−4−メチ
ルアミノ−IH−1リアゾロ(4,5−d)ピリミジン;
1−(2,3−ジデスオキシーβ−D−グリセロペントフラノシル)−4,6−
シヒドロキシーIH−1−リアゾロ(4,5−d)ピリミジン;
1−(2,3−ジデスオキシーβ−D−グリセロペントフラノシル)−4−ヒド
ロキシ−6−アミノ−IH−トリアゾロ〔4,5−d)ピリミジン;
1−(2,3−ジデスオキシーβ−D−グリセロペントフラノシル)−4−メチ
ル−IH−トリアゾロ(4,5−d)ピリミジン1−(2,3−ジデスオキシー
2.3−ジデヒドロ−β−D−グリセロペントフラノシル)−4−アミノ−6−
クロロ−IH−トリアゾロ(4,5−d)ピリミジン;
1、−(2,3−ジデスオキシー2,3−ジデヒドロ−β−D−グリセロペント
フラノシル)−4−メルカプト−IH−)リアゾロ[4,5−d)ピリミジン;
1−(2,3−ジデスオキシー2.3−ジデヒドロ−β−D−グリセロペントフ
ラノシル)−4−メチルメルカプト−IH−トリアゾロ(4,,5−d)ピリミ
ジン;
1−(2,3−ジアスオキシ−2,3−ジデヒドロ−β−D−グリセロペントフ
ラノシル)−4−メトキシ−IH−)リアゾロ〔4,5−d)ピリミジン;
1−(2,3−ジアスオキシ−2,3−ジデヒドロ−β−D−グリセロペントフ
ラノシル)−4−ジメチルアミノ−IH−トリアゾロ(4,5−d)ピリミジン
;
1、−(2,3−ジデスオキシー2.2−ジフルオロ−β−D−グリセロペント
フラノシル)−4−アミノ−IH−トリアゾロ〔4,5−d)ピリミジン;
1−(2,3−ジデスオキシー2−フルオロ−β−D−アラビノフラノシル)−
4−アミノ−IH−トリアゾロ(4,5−d)ピリミジン;
1、−(2,3−ジデスオキシー2−アジド−β−D−アラビノフラノシル)−
4−アミノ−IH−トリアゾロ(4,5−d) ピリミジン:
8−(2,3−ジデスオキシーβ−D−グリセロペントフラノシル)−8H−イ
ミダゾ(1,2−a) −5−)リアジン−4−オン:
8−(2,3−ジデスオキシー3−フルオロ−β−D−グリセロペントフラノシ
ル)−8H−イミダゾN、2−a)−6−1リアジン−4−オン:
8−(2,3−ジデスオキシー3−アジド−β−D−グリセロペントフラノシル
)−8H−イミダゾ[1,2−a) −s−トリアジン−4−オン;
8−(2,3−ジデスオキシーβ−D−グリセロペントフラノシル)−2−アミ
ノ−イミダゾ(1,2−a) −s−トリアジン−4−オン:
8−(2,3−ジデスオキシーβ−D−グリセロペントフラノシル)−2−ヒド
ロキシ−イミダゾ(1,2−a) −5−1リアジン−4−才ン;
1−(2,3−ジデスオキシー2,3−ジデヒドロ−β−D−グリセロペントフ
ラノシル)−8H−イミダゾ(1,2−a)−s−トリアジン−4−オン;
1−(2,3−ジアスオキシ−2,3−ジデヒドロ−β−D−グリセロペントフ
ラノシル)−2−クロロ−8H−イミダゾ〔l。
2−a)−s−トリアジン−4−オン;1−(2,3−ジデスオキシー2,2−
ジフルオロ−β−D−グリセロペントフラノシル) −8H−イミダゾ(1,2
−a)−s−トリアジン−4−オン;
1−(2,3−ジデスオキシー2−フルオロ−β−D−アラビノフラノシル)−
8H−イミダゾ(1,2−a) −5−)リアジン−4−才ン;
1−(2,3−ジデスオキシー2−アジド−β−D−アラビノフラノシル)−8
H−イミダゾ(1,2−a) −5−1リアジン−4−オン。
本発明を以下の実施例によりさらに詳しく説明する:実施例1
l−(2,3−ジデヒドロ−2,3−ジデスオキシーβ−D−グリセロペントフ
ラノシル)−4−アミノ−IH−インドール)−β−り一エリトロベントフラノ
シル〕−4−二トローIH−インドール
CHs CN (50m1)中の4−二トロインドール(972mg、6.Om
mol)の溶液に、KOH(838mg、15.Ommol)とTDA−1(1
00mg、0.31mmol)を加え、室温(N、雰囲気)で15分間攪拌する
。ハロゲノース(2,45g、6.3mmoりの添加後、室温でさらに15分間
攪拌し、濾過し、蒸発乾固させ、残留物を短いシリカゲル−60Hカラムでクロ
マトグラフィーにかける。主要ゾーンを蒸発させ、ベンゼン/シクロヘキサン(
1:2)から結晶化して、黄色の針状結晶(2,70g、85%)を得る。
(821纂 N、D、Girgis、)(、B、Co+tat!l and R
,に、Robins。
J、 Heearocycl、 Chem、、 25.361 (1988);
Rf (CM2C12/EeOAc 99:1) −0,6;2.78 (m、
IH,H−2’b)、 3.03 (m、 LH,H−2’a)、 4.56
(m、 3)1゜H−4’及びH−5’)、 5.74 (m、 LH,H−
3°)、 6.75 (dd、 J −5,9Hz及び7.8 Hz、 LH,
H−1’)、 7.13 (d、 J −3,1)(z、 H−3)。
7.29−7.40 (+n、 5H,芳香族 H)、 7.83−8.02
(m、 5H。
芳香族 H及びH−6)、 8.11 (d、 J −7,9Hz、 LH,H
−5)。
8.25 (d、 J寓8.2 Hz、 LH,H−7)。
a)で得られた化合物(3,86g、7.5mmol)をMeOH(200ml
)と混合し、NaOMe/MeOH溶液(IM、15.5m1)と−緒にして室
温で48時間攪拌する。シリカゲル60(50g)の添加後、蒸発乾固させ、シ
リカゲル60Hでクロマトグラフィー(カラム3x30cm、溶離剤CHCl。
/MeOH8: 1.Rf=0.3)にかける。主要ゾーンの溶離および溶媒の
蒸発後に、80%の収率で黄色の固体を得る。
(96m、 N、S、 Girgis、 H,B、 Co1:eamand R
,に、 Robins、 J、 Haeerocycl、 Cham−、25,
361(1988))。
IHNMR([D ] DMSO): E−2’−31(m、 IH,H−2’
b)、 2.51(m、 IH,H−2’a)、 3.55 (m、 2H,H
−5’)、 3.87 (to、 IH,H−4’)。
4.40 (m、 IH,H−3’)、 4.97 (m、 IH,5°−0H
)、 5.36 (m、 IH。
3’−0H)、 6.51 (pt、 J −6,5)(z、 11(、H−1
’)、 7.11 (d。
J −3゛、2 Hz、IH,H−3)、7.36 (亡、J −8,1Hz、
11(t H−6)+8.03 (d、J −3,2)tz、LH,H−2)、
8.10 (d、J−13−OHz、IH。
)T−5)、 8.17 (d、 J −8,2Hz、 IH,H−7)。
b)で得られた化合物1.0gをエタノール50m1に溶解し、100mgのP
d/炭素(10%Pd)の存在下に室温、常圧で6時間水素化する。濾過し、シ
リカゲルに吸着させ、シリカゲル60(カラム15x3.5cm)でクロマトグ
ラフィーにかける。無色の泡状物を得る(収率70%)。(74%。
N、S、Girgis、1(、B、Coetam and R,に、Robin
s、J、Hataro−cycl、 Chen、、 25.361 (1988
)。
11(、H−2’a)、 3.51 (m、 2H,H−5’)、 3.79
(m、 IH,H−4″)。
3.3 Hz、 IH,H−3)、 6.71 (d、 J −8,2Hz、
LH,H−7)、 6.84(PC,J −8,2Hz、 IH,H−6)、
7.31 (d、 J −3−3Hz、 LH。
1(−2)。
(2−デスオキシ−β−D−エリトロ−ペントフラノシル)−IH−インドール
C)で得られた化合物1.54g (6,21mmol)をアミン不含の乾燥ジ
メチルホルムアミド30m1に溶解し、N、 N−ジメチルホルムアミドジエチ
ルアセタール12m1 (68,3mmo I)と混合する。この反応混合物を
アルゴン下に50°Cで8時間攪拌する。溶媒を真空蒸発させ、続いて残留物を
トルエンで数回蒸発させる。シリカゲル60Hでクロマトグラフィー(カラム1
3x5cm、溶離剤CHCL /MeOH5: 1)にかけて、無色の泡状生成
物1.28g(68%)を得る;TLC(CHC12/MeOH5: 1):
Rf=0.4゜IHNMR([D ] DMSOh E −2,19(m、 I
H,H−2’b)、 2.46 (m。
IH,H−2’a)、 3.01 (s、 6H,2CH3)、 3.51 (
m、 2H,H−5’2)。
3.81 (m、 II(、H4’)、 4.34 (m、 LH,H−3’)
、 4.89 (m、 ’LH。
5’−0H)、 5.29 (d、 J −4,2Hz、 IJt、 3’−0
H)、 6.31 (dd。
J −6,2及び7.6 Hz、 LH,H−1’)、 7.00 (e、 J
−17,8Hz。
LH,)(−6)、 7.13 (d、 J椰7.8 Hz、 LH,H−)、
7.43 (d。
J −3,4Hz、 LH,H−2)、 7.80 (s、 IH,CI()。
e)4−1((ジメチルアミノ)−メチレンツーアミノ)−1−d)で得られた
化合物1.6g (5,27mmol)をピリジンと共に2回蒸発させ、ピリジ
ン(26ml)に溶解する。TBDPSiCl (1,63m1,6.36mm
ol)を冷却しなから滴下し、この溶液を0°Cで30分間攪拌する。これを室
温へ温め、さらに24時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、続いて残留物をトルエン
と共に蒸発させる。
UV (MaOH): > (E ) −220(44200)、 298 n
m (13200)。
”HNMR([D ] DMSO): S’ −0,87(s、 9H,eBu
)、 2.12 (m、 11(。
1(−2’b)、 2.41 (m、 1)(、H−2’a)、 2.86 (
s、 61(、N(CH3)2)。
164 (m、 2H,H−5’a、b)、 3.78 (m、 IH,H−4
’)、 4.33 (m、 IL)!−3″>、 5.22 (d、 J −4
,5Hz、 IH,3’−0H)、 6.20 (pc、 J m6.6 Hz
、 IH,H−1’)、 6.30 (d、 J −3,3)tz、 LH,H
−3)、 6.36(d、J 率 7.4 Hz、1H,H−)、6.82 (
亡、J −7,4Hz、IH。
H−6)、 7.01 (d、 J −7JHz、 l)(、H−)、 7.1
8 (d、 J寥3.3 Hz、LH,H−2)、7.20 − 7.50 (
+r+、10 フェニル−H)、7.64(s、 IH,NmC)()。
C33!(39N303S i (553,78> 。
計算値: C71,57’1.、 H7,10Z、 N 7.59Z実測値:
71.45’1.、 7.2H,7,721f)4−1((ジメチルアミノ)−
メチレン)−アミノ)−1−e)で得られた化合物800mg (1,44mm
o I)をCHt CIt (24m l)に溶解し、この溶液をピリジン(5
,5m1)と混合する。氷で冷却しながら、これに塩化メタンスルホニル(2,
17m1.28.5mmol)を滴下し、この混合物を室温で4時間攪拌する。
MeOH(6,5m1)の添加後、それをCHCl2 (100ml)で希釈し
、0. 1N H,CIおよびH20(、それぞれ100m1)で抽出する。有
機相はNatSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空蒸発させる。クロマトグラフ
ィー処理(シリカゲル60H)後、無色の泡状物310mg(34%)を得る。
1に一■([D6] DMSO): g −1,02(s、 9H,c−Eu)
、 2.62 (m。
IH,H−2’b)、 2.87 (a+、 IH,H−2’a)、 3.00
(s、 6H,2CH3)。
3.32 (s、 3H,5CH3)、 3.82 (+11.2L 1(−5
’)、 L26 (m、 1)!。
+(−4’)、 5.47 (m、 IJ H−3’)、 6.40 (dd、
J −6,1及び8.1 )(z。
IH,+(−1’)、 6J7 (d、 J −3,3Hz、 LH,H−3>
、 6.51 (d。
J −7,5Hz、 LH,)、 6.95 (pc、 J −7,5Hz、
LH,H−6)。
7.20 (d、 J = 7.5 Hz、 LH,H−)、 7.40 (m
、芳香族 H及びH−2)、 7.64(m、芳香族 H)、 7−78 (s
、 N−CH)。
g)4−((ジメチルアミノ)−メチレンツーアミノ−1−(2,3−ジデスオ
キシー2.3−ジデヒドロ−β−D−グリセロベントフラノシル)−1H−イン
ドールf)で得られた化合物(420rng、0. 84mmo 1.)をTH
F50mlに溶解し、この溶液をBu、NF (THF中の1M溶液)10ml
と混合する。50°Cでこの溶液を4時間撹拌し、溶媒を真空蒸発させ、残留物
をシリカゲル60に吸着させる。カラムクロマトグラフィー (30x3cm、
CHClz −MeOH(8:2) Rf=0.5)後、無色の油を得る。
11(−NMR([D IDMS○): S’ −3−01(s−6に−2CH
3)、3−46 (m−2J H,2−5’)、 4.77 (m、 l)(、
H4’)、 4.91 (t、 J −5,5I(z。
LH,5’−0H)、 6.12 (m、 IH,)l−2’)、 6.49
(m、 3H,H−3’及びH−7/)(−5及びH−3)、 7.00 (a
+、 2H,)(−6及びH−1’)、 7.19(d、 J −3,3Hz、
LH,H−2)、 7.23 (d、 J −8,4Hz、IH。
H,−5/H−7)、 7.81 (s、 LH,N寓C)l)。
g)で得られた化合物(200mg)をMeOH(5ml) に溶解する。濃N
H,(25%)20mlの添加後、この溶液を還流下で加熱する。溶媒を真空蒸
発させ、残留物をシリカゲルてクロマトグラフィー(CHCIs/MeOH8:
2.Rf=0゜84;CHICI!/MeOH95:5.Rf=0.40)にか
ける。
IH−NMR([D ] DMSO): g= 5.21 (s、 N)(2)
、 6.91 (m、 H−1’)。
7.08 Cd、 J −3,4Hz、 H−2’)。
実施例2
l−(2,3−ジデヒドロ−2,3−ジデスオキシーβ−D−グシリル)−β−
り一エリトローベントフラノシル〕−4−ニトロ−IH−インドール 。
実施例1bで得られた化合物1. 4.3 (5,14mmo 1)をピリジン
と共に2回蒸発させ、ピリジン30m1に溶解し、冷却しながらTBDPSfC
ll、57m1 (6,llmrnol)と混合し、0°Cで30分間攪拌し、
室温で24時間攪拌し、ピリジンを蒸発させ、トルエンと共に2回蒸発させ、シ
リカゲル60(15g)に吸着させる。クロマトグラフィー(カラム20x5c
rn)、Rf ccHz C1,)=0.2、黄色の泡状物、収量:1.73g
(65%)。
UV (MeOH): > (ε) −241(sh、 11900)、 33
8 (4600)。
ax
372 (6100)。
IH−NMR([D ] DMSO): r −0,96(s、’9H,eEu
)、 2.30−264(m、 h−2’a、b)、 3−79 (mt 2!
(t H−5’2)* 3−97 (me IHlH−4’)t4.53 (m
、 LH,H−3’)、 5.45 (d、 J −4,5Hz、 LH,3’
−0H)。
6.55 (pt、 J −6,lh 1(z、 IH,H,−1’)、 7.
03 (d、 J −3,1Hz。
LH,H−3)、 7.28−7.59 (m、 11 芳香族 H)、 7.
90 (d。
J −3,1Hz、 11(、H−2)、’8.10 (d、 J −8,0H
z、 IH,H−5)。
8.15 (d、 J酵8.2 )(z、 IH,H−71゜C29H32N2
03Si(516,67)計算値霧 C67,427,; H6,24Z;N
5.427゜実測値 67.56m、 6.237.、 5.397゜b)l−
(2−デスオキシ−5−0−(t−ブチル−ジフェニルシリル)−3−〇−メチ
ルスルホニルーβ−D−エリトロ−ペントフラノシルツー4−二トローIH−イ
ンドールa)で得られた化合物800mg (1,55mmo 1)をCH2C
1t (26ml)/ピリジン(6ml)に溶解する。冷却しながら塩化メタン
スルホニル(2,36ml、31mmo l)と混合し、この混合物を徐々に室
温へ温め、さらに4時間攪拌する、MeOH(1,7m1)と混合し、さらに1
5分間攪拌し、CHC1* (100m l)で希釈し、O,IN HCIおよ
びH2O(それぞれ100m1)で抽出する。前桟相をNatSO4て乾燥する
。溶媒を真空蒸発させる。クロマトグラフィー(CH2CL、カラム30x4c
m、Rf=0.5)後、黄色の泡状物(840mg、91%)を得る。
tJV (Mas!(): > (ε) −235(sh、、 13300)、
270 (sh、。
ax
1800)、 338 (5300)、 365 (6300)、 388 (
sh、、 5100)。
IHNMR((D ] DMSOII: S −1,01(s、9H,亡−Bu
)、2.83 (m、IH。
、6
H−2’b)、 2.98 (m、 II(、H−2’−a)、 3.36 (
s、 3H,S−CH5)。
3.86 (m、 2H,H−5’)、 4.% (m、 LH,H−4’)、
5.53 (m、 LH。
H−3’)、 6.66 (pe、 J −6,2Hz、 ltl、 H−1’
)、 7.08 (d、 J −3,3Hz、 IH,+(−3>、 7.30
−7.62 (芳香族 Hl並びにH−6)、 7−94 (d、 J鴫3.3
Hz、 LH,H−2)、 8.14 (d、 J冒8Hz。
11(、H−5)、 8.23 (d、 J −8Hz、 LH,H−7)。
C3oH34N207SiS (594,76)計算値: C60,58’!、
、 )(5,76Z、 N 4.71Z、−55,39Z実測値: 60.45
7.、 5.76Z;4.74m、 5.54mC)l−(2,s−ジデヒドロ
−2,3−ジデスオキシーβ−Db)で得られた化合物800mg (1,35
mmo 1)をTHF25m、1に溶解し、Bu、NF (THF中の1M溶液
)5mlと混合し、この溶液をN2雰囲気下に50°Cで2時間攪拌する。
溶媒を真空蒸発させ、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー(カラム30x
3.5cm、溶離剤 CH* C1−/Me 0H99: 1.Rf=0.3)
にかける。主要ゾーンから、溶媒の蒸発後に、黄色の油を得、これを放置すると
結晶化する。
UV (MeOH)i 〜ax(ε) −237(11700)、 339 (
sh、、 4700)。
370 (6100)。
1)(NMR([D ] DMSO): S−3,51(tn、 2H,H−5
’)、 4−86 (m。
21(、H−4’及び5′−○H)、 6.20 (pq、 J −6,0Hz
及び1.7 Hz。
LM、 1(−2’)、 6.54(pq、 J −6,0Hz及びJ −1,
6Hz、 IH。
H−3’)、 7.11 (d、 J −3,3Hz、 IH,H−3)、 7
.21 (m、 LH。
H−1’)、 7.40 (+:、 J婁8.I Hz、 IH,H−6)、
7.81 (d、 J■3.3 Hz、 IH,H−2)、 8.12 (d、
J ++t、 8.1 Hz、 IH,H−5>、 8.27(d、 J −
8,1Hz、 IH,H−7)。
C13H12H204(260・25)計算値、C60,00?、; H4,6
5’Z; N 10.76m実測値、 60.18恥 L76’Zi 10−f
y9Zントフラノシル)−18−インドール(1,3,7−ドリデスアザー2.
3−ジデスオキシアデノシン)実施例2cで得られた化合物150mg (0,
58mmo 1)をEtOH15mlに溶解し、15mgのPd/C(10%P
d)の存在下に室温、大気圧で12時間水素化する。濾過して、蒸発乾固させる
。残留物をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける(Rf (CHIC1,/
MeOH,97: 3) ”0.3)。
IH,NMR([D I DMSO): g −1,91−2,40(m、 4
H,H−2’及びH−3’)、 3.49 (m’、 2H,H−5’)、 4
−04 (m、 IH,H−4’)、 C81(t−J 謳5−5 Hz−IH
−5’−0R) −5−20(s−2H−N)L2)、’ 6.15(dd、
J −4,8Hz及びJ −6,6Hz、 IH,H−1’)、 6.20 (
d。
J −7−51(z、 IHlH−5)、 6.58 (d、 J −3,3H
z、 LH,H−3)。
6jl (d、J ■ 7.5 Hz、LH,H−7)、6.83 (仁、7−
5 Hz、IHsH−6)、 7.32 (d、 J霧3.3 Hz、 LH,
H−2)−5−0−((1,1−ジメチルエチル)−ジメチルシリル)−2,3
−ジデスオキシーα、β−D−グリセロベントフラノース(1,5g、6゜5m
mo 1) CM、 0kabe、 R,−C,Sun、 S、Y、−K。
、 1988)をテトラヒドロフラン26m1に溶解し、N2下にccl、(1
ml)と混合する。−80″Cに冷却し、トリス−(ジメチルアミノ)−ホスフ
ィン(1,56m1)を15分間にわたって滴下混合する。約2時間後、同量の
CC1,とホスフィンをそこに再度加える。6時間後、TLC(シリカゲル、E
tOAc/石油エーテル 2:8)はラクトールの約50%の転化を示す。
ハロゲノースの冷反応溶液は前もって調製したグリコジル化反応混合物へ直接導
入する。
b) 1.− (2,3−ジデスオキシ−5−0−(t−ブチルジメチルシリル
)−D−グリセロペントフラノシル)−4−二トローIH−インドール
4−ニトロインドール1.Og (6,16mmo 1)をM e CN 20
0m1に溶解し、KOH690mg (12,32mmo1)およびTDA−1
と共に室温で20分間攪拌する。この懸濁液に(12,32mmolのラクトー
ルから)a)で得られたハロゲノースの現場調製した冷却溶液を少しずつ注入し
、さらに反応混合物を激しく45分間攪拌する。不溶性成分を濾過し、濾液を蒸
発乾固させる。これをシリカゲル60(Log)に吸着させ、シリカゲル60H
でクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc 8:2)にかける。主要ゾ
ーンを蒸発させて、30%のβ−アノマーと30%のα−アノマーから成るアノ
マー混合物を60%の収率で得る。
IHNMR([D6] DMSO: S 當 β−アノ7− : 4.16 (
m、 IH,H−4’)。
6.42 (dd、 J −3,5Hz及びJ −6,4Hz、 LH,H−1
言)。
α−アノマー : 4.32 (m、 LH,H−4’)、 6.47 (dd
、H−1’)。
C19H28N204S1(376,53)計算値、C60,617,; H7
,50S; N 7.447゜実測値: 60−777、、 7.42Z、 7
.32mb)で得られたβ−アノマーをTHFに溶解する。BU、NF(THF
中の1M溶液)の添加後、室温で30分間攪拌する。溶媒を真空蒸発させ、残留
物をシリカゲル60に吸着させる。カラムクC?7トグラ:フイー (CH,C
1,−MeOH,97: 3)後、表題化合物を黄色の油として得る。Rf (
CH,CI 2−MeOH,97: 3)=0.4゜
11(−NMR([01DMSO): f、 −4,11(to、 LH,H−
4’)、 4.89 (t。
J〜5.4Hz、 IH25“−〇H)’、 6J1 (dd、 J −4−0
及び6.7 Hz。
1)t、 H−1’)、 7.09 (d、 J −3,2Hz、 LH,H7
3)、 7.37 (pc。
J −8,1Hz、 11(、H−6)、 8.04 (d、 J、−3,2H
z、 IH,H−2)。
4bで得られたα−アノマーを実施例4cと同様に脱シリル化する。カラムクロ
マトグラフィー(CH,C1,−MeOH,97:3)後、表題化合物を黄色の
油として得る。Rf=0.4゜IH−NMR([D I DMSO: に −1
h、27 (m、 LH,H4’)、 4.80 (e。
J = 5.7 Hz、 IJ 5’−0H)、 6.49 (dd、 J −
4,2Hz及び6.3 Hz、 IH,H−1’)、 7.09 (cl、 J
−3,2Hz、 LH,H−3)。
7.38 (pt、 J = 8.1 Hz、 LH,H−6)、 7.93
(d、 J −3,2Hz。
1)t、H−2)。
実施例5
l−(2,3−ジデスオキシーβ−D−グリセロベントフラノシゾイル)−β−
D−エリトロフラノシル〕−ベンゾイミダゾ二四
2−デスオキシ−3,5−ジー0−(p−トルオイル)−α−D−エリトロ−ペ
ントフラノシルクロライドによるベンゾイミダゾールのグリコジル化は実施例4
bに記載したものと同じ条件で行う。データは(Z、 Kazimierczu
k、 R,5tolarski and D、 Shugar、 Z、 Nat
urforscho、 40c、 715 (1985) )を参照されたい。
この物質の製造はa)で得られた化合物からa)に記載した文献の脱トルオイル
化により行う。
b)で得られた化合物1.0g (4,26m、rnol)をピリジンと共に2
回蒸発させ、続いてピリジン20m1に溶解する。冷却(0°C)Lながら、こ
れにTBDPSiCl 1.3ml (1,391g、5.06mmol)を加
え、この溶液を0″Cで30分間攪拌する。室温へ徐々に温め、さらに24時間
攪拌する。
クロマトグラフィー(カラム25x4cm/シリカゲル60)により無色の油を
得るニジエチルエーテルで処理して融点144−145°Cの無色結晶を得る。
Rf (CHC12/Me OH9:1)=0.45゜収量: 1.24g (
61%)。
UV (MaOH): > (ε) −246(7500)、 252 (sh
、 7200)。
ax
265 (480C1)、 273 (49oo)、 281 (4zoo)。
1HNMR([D I DMSO) : l; −0−94(s−9H−3CH
3)−2−35(m。
IT(、H−2’b)、 2.65 (m、 IH,H−2’a)、 3.77
(m、 2H,1(−5’)。
3.94 (m、 l)!、 )(4’)、 4.49 (m、 IH,H−3
’)、 5.44 (d、 J −4、、I Hz、 IH,3’−OH)、
6.37 <PC,J −6,5Hz、 l)(、H−1’)。
7.10−7.66 (m、 14 芳香族 H)、 8.36 (s、 IH
,1(−2)。
C28H32N203 S L (472−66)計算値、C71,157,)
(6,82’1.、 N 5.937゜実測値: 71.237.;6.85Z
;5.94m無水MeCN (20Zi)中のC)で得られた化合物500mg
(1,06mmol)を、4−ジメチルアミノピリジン(DMA、P、768
mg、6.36mmo 1)およびフェノキシチオカルボニルクロライド(PT
C−CI、320μl、2.34mmo1)と共に室温で16時間攪拌する。溶
媒の蒸発後、シリカゲル60Hでクロマトグラフィーにかけ、主要ゾーンから無
色の泡状物(480mg、74%)を得る。Rf (CH2C1,/アセトン
95:5)=0.5゜
UV (MaOH): % (ε) −243(12000)、 264 (s
h、、 5100)。
ax
273 (4800)、 280 (4100)。
11(NMR([D J DMSO): S −1,03(s−9H23C1(
3)−2−88(m。
IH,H−2’b)、 3.06 (m、 IH,H−2’a)、 3.99
(tn、 2に、 )t−5’)。
4.48 (m、 IH,H−3’)、 6.55 (dd、 J −5,4及
び9.0 Hz、 IH。
H−1’)、 7.09−7.84(m、 19 芳香族H)、 8.46 (
s、 IH。
H−2)。
C35)(36N204SSi (608,84)計算値:69.057; I
(5,96Zi N 4.60’!、; S 5−271実測値: 69.26
Z;5.99Z;4.74m、 5.12me’) 1− (2,3−ジデスオ
キシ−5−0−(t−ブチルジメチルシリル)−β−D−グリセロペントフラノ
シル〕−ベンゾイミダゾール
無水トルエン(20Zi)中のd)で得られた化合物350mg (0,57m
mo 1)の溶液を、ArBN (35mg)および水素化トリブチルスズ(2
00μm)の存在下にアルゴン雰囲気、80°Cで3時間攪拌する。クロマトグ
ラフィー処理。収率83%。Rf (CHI C1* / 7 セトン)=0.
4゜UV (MeOH): \nax (E ) −247(7300)、 2
51 (sh、、 7100)。
265 (4600)、 273 (4700)、 281 (4100)。
’HNMR([D J DMSO): ’a mo−96(s−9H−3CH3
)−2−13(m−2H,H−3′)、 2.47 (m、 2H,!(−2’
)、 3.’4 (w、 2H,H−5’)。
4.26 (m、 LH,H4’、)、 6.32 (pc、 J −4,8H
z、 LH,H−1’)。
7.22−7.71 (m、 14 芳香族H)、 8J2 (s、 LH,H
−2)。
C28H32N202Si(456・66)計算値、C73,65Z、 H7,
06Z、 N 6.13Z実測位: 73.64%、 7.02m、 6.10
7゜f) 1.− (2,3−ジデスオキシーβ−D−グリセロペントフラノシ
ル)−ベンゾイミダゾール
e)で得られた化合物(200mg)をTHFに溶解し、Bu、NF (THF
中の1M溶液)と混合し、室温で30分間攪拌する。溶媒の蒸発およびクロマト
グラフィー処理後、無色の油を得る(収率69%)。
IHNMR([D6] DMSO: g−2,06(m、2H1H−3°)、
2.36 (m。
2H,H−2’)、3.55 (m、2H,H−5’)、4.14 (m、IH
,H−ム+)。
4.93 (口、 1)!、 5’−0H)、 6.28 (dd、 J雪4.
1及び6.5 Hz、 ’LH。
)(−1’)、 7.27 (m、 2H,H,−5及びH−6)、 7.68
(m、 2H,H4及びH−7)、8.51 (s、IH,H−2)一実施例
6
l−(2,3−ジデスオキシーβ−D−グリセロペントフラノシル)−ベンゾイ
ミダゾール
a)実施例5に記載した表題化合物は実施例2bと同様にしても得られる。Me
CN 200m1にベンゾイミダゾール1.0g(8,48m、moりを溶解し
、KOH(1,9g)およびTDA−1(0,8mmo 1)と共に室温で15
分間攪拌する。この混合物に、ハロゲノース(17m、molラクトールから製
造したもの)の現場調製した冷却溶液を少しずつ注入する。室温でさらに30分
間攪拌し、濾過し、溶媒を真空蒸発させる。残留物をシリカゲル60でクロマト
グラフィーにかける。30%の収率でα−アノマーと30%の収率でβ−アノマ
ーを得る。
1)(NMR([D ] DMSO: 13−1/7− : g−4,17(m
、LH,H−4’)。
6.26 (dd、 LH,H−1’)、 8.42 (s、 LH,H−2)
; α−了ツアー :’; −4,34(m、IH,1(−4’)、6.33
(pc、IH,H−1°>、8.38(s、 11(、H−2)。
b)実施例2Cと同様にしてシリル保護基を除去した後、表題化合物を得る。
実施例7
l−(2,3−ジデスオキシーβ−D−グリセロペントフラノシル)−1H−ピ
ロロ(2,3−b)ピリジンa)1− C2’−デスオキシ−5−0−(トリフ
ェニルメチル)−β−D−エリトローペントフラノシル〕−IH−ピロロ〔2,
3−b)ピリジン
1−(2−デスオキシ−β−D−エリトロ−ペントフラノシル)−1H−ピロロ
(2,3−b)ピリジン(F、 5eela and R,Gumbiowsk
i、 !(eterocycles、 29.795 (1989)) 1 、
48 g (6、3mmol)を、30m1ずつの乾燥ピリジンと共に2回蒸
発させる。次に、アルゴン下でこれにトリフェニルメチルクロライド3.55g
(12,6mmol)およびHunig塩基3.3ml (19mmol)を
加え、室温で4時間攪拌する。
この反応混合物を5%NaHCO=水溶液200m1に加え、150m1ずつの
CH,CI2で3回抽出する。有機相を合わせ、Na、tSO4で乾燥し、濾過
し、シリカゲル60Hでクロマトグラフィー(カラム7 x 4. 5 cm、
CHz C1* /アセトン8:2)にかける。主要ゾーンの蒸発後、無色の
泡状物1.75g(58%)を得る。TLC(シリカゲル、CHIC1!/アセ
トン 8:2)R,fo、8゜
UV (MeOK): % −288nm (ε−7600)。
ax
IHNMR([C61DMSO): S −2,28(m、 2’−Ha);
2.61 (m、 2’−Wb);3.17 (d、 J −4,8Hz、 5
″−H2); 3.97 (m、 4’−H)、 4.39 (m。
4’−H)、 5.38 (d、 J −4,7)(z、 3’−01()、
6.53 (d、 J −3,61(z。
3’−)()、 6.76 (pc、 J −4,0Hz、 1’−T()、
7.13 (dd、 J −7,8Hz、 54)、 7.59 (d、 J
−3,7Hz、 2−H)、 7.97 (dd。
J −7,8Hz、 4−14)、 8−24(dd、 J −1,5H’z、
J −4,7Hz、 6−1()。
C31H28N203(476,58)計算値:C78,13Z; H5,92
Z; N 5.88m実測値 C78,06Z; T(6,04ZB N 5.
79Zb)1−(2−デスオキシ−5−0−)リフェニルメチルー3−〇−フェ
ノキシチオカルボニル−β−D−エリトロ−ペントフラノシル)−1H−ピロロ
(2,3−b)ピリジン無水アセトニトリル50m1中のa)で得られた化合物
1. 75g (3,7mmol)の溶液を、アルゴン下で4−(ジメチルアミ
ノ)−ピリジン1.12g (9,2mmo 1)およびフェノキシチオ力ルボ
ニルクロライド1.0ml (7,4mmol)と混合し、室温で48時間攪拌
する。反応混合物の蒸発後、残留物をシリカゲル60Hでクロマトグラフィー(
カラムlOx4cm、CH2C1z)にかける。主要ゾーンから無色の泡状物1
.2g(51%)を得る。
UV (MeOH): > −285(ε−8600) 。
ax
’H−NMR([D ] DMSO: f −2,77(m、 2’−Ha)、
3.18 (a+。
2’−Hb)、 3.38 (tn、 5’−1(2)、 4.42 (口、
4’−)()、 5.93 (口。
3’−H)、 6.62 (d、 J −3,7)(z、 3−H)、 6.8
1 (dd、 J −5,5Hz。
J −9,1Hz、 1’−H)、 7.18 (dd、 J = 4.7 H
z、 J −7,8Hz。
5−H)、 7.67 (d、 J −3,7Hz、 2−H)、 8.03
(dd、 J −1,4Hz。
J −7,8Hz、 !−H)、 8.24 (dd、 J −IJ Hz、
J −4−71(z。
6−H)及び他の芳香族プロトン
C38H32N204S(612,74)計算値、C74,49?、、 )(5
,26Z、 N 4.577゜実測’(1:’ C74,65Z; H5,41
S; N 4.357゜無水トルエン60m1中のb)で得られた化合物1.2
g(1,86mmol)の溶液を、アルゴン下でAIBN 90mg(0,6m
mo1.)および水素化トリブチルスズ1. 1ml (4mm01)と混合し
、80℃で5時間攪拌する。反応混合物の蒸発後、残留物をシリカゲル60Hで
クロマトグラフィー(カラム8x3cm、CHz C1z )にかける。主要ゾ
ーンから非晶質生成物0.8g(93%)を得る。1−PrOHから再結晶して
融点115°Cの無色針状結晶を得る。TLC(シリカゲル、CH,CL/アセ
トン 95:5)Rf:0.83゜2’−82)、 3.12 (m、 5’−
1()、 4.24 (m、 4’−)()、 6.48 (d、 J −3,
7H,z、 3−H)、 6.63 (dd、 J −4,0Hz、 J −6
,9Hz、 1’−H)。
7.13 (dd、 J −4,7Hz、 J −,7,8Hz、 5−14)
、 7.61 (d、 J −3,7Hz、 2−1()、 7.9’7 (d
d、 J −1,5Hz、 J −7,8Hz、 4−1()。
7.26 (dd、 J −1,5Hz、 J −C7Hz、 6−H)及び他
の芳香族プロトンC31に28N202 (”60・58)tt算(ii :
C80,84Z; H6,13Zi N 6.087゜実IIII値: C80
,79Z; H6,16Z、 N 6.147゜d) 1.− (2,3−ジデ
スオキシーβ−D−グリセロペントフラシリル)−1H−ピロロ(2,3−b)
ピリジンC)で得られた化合物240mg (0,52mmo 1)を80%酢
酸30m1と混合し、室温で3時間攪拌する。溶媒を油ポンプ真空下に除去し、
その後残留物を水と共に数面蒸発させる。この残留物をシリカゲル60Hでクロ
マトグラフィー(カラム8X3cm、CH! CIt /酢酸エチル 95:5
)にかける。主要ゾーンの残留物を水から再結晶する。融点124−125°C
の無色結晶102mg(90%)を得る。
2’−H2)、 3.56 (m、 5°−)t2)、 4.08 (m、 4
°−H)、 4.98 (仁r。
J −5,5Hz、 5’−0K)、 6.54(d、 J婁3.2 Hz、
3−1()、 6.59(P亡、J −15,4Hz、l’4)、7.13 (
dd、J s+ 4.7 )tz、J m7.7 Hz、5−)t)、7.77
(d、LH,J −3,2Hz、 2−H)、7−98(d、 J = 7.
7 Hz、 44)、 8.25 (d、 J = 4.8 Hz、 6−H)
。
Cl2H14N202(218,26)計算値二C66,04S;l(6,47
7、、N 12−831実測値: C66,09恥 H6,≦77、−N 12
.847゜■−(2−デスオキシ−β−り一エリトロベントフラノシル)−4−
二トローIH−ピロロ(2,3−b)ピリジンCF、 5eelaand R,
Gumbiowski、 Heterocycles、 29.795 (19
89)) 1 、 0 g(3,6mmol)を30m1ずつの乾燥ピリジンと
共に2回蒸発させ、ピリジン50m1に溶解し、N2下で0°Cへ冷却する。
1、 1−ジメチルエチルジフェニルシリルクロライド1.18m1 (4,6
mmol)を壁から注入する。その後、冷却浴を取り除き、室温で8時間攪拌す
る。この反応混合物を蒸発させ、残留物をCHCl5200mlに溶解し、40
m1ずつの0.1NHCIで2回、次に少量の水で洗い、Nag SO4で乾燥
する。
溶媒の除去後、残留する黄色の油をシリカゲル60でクロマトグラフィー(カラ
ム1 Ox3cm、CH* C1* /アセトン 95:5)にかける。主要ゾ
ーンから蒸発後に黄色の泡状物1.5g(81%)を得る。
UV (MeOH): > −357,338nm (ε、 4400.440
0)。
IH4MR(CD ] DMSO)弓−0,99(s、 C1(3)、 2.3
8 (m、 2’4b)。
2.63 (m、 2’−)ta)、 3.75 (dd、 J −4,8)1
z、 10.9 )!z、 5’−)t)。
3.87 Cdd、 J −4J Hz、 10.9 Hz、 5’−H)、
3.96 (m、 4’−1()。
4.53 (a+、 3’−H)、 5.46 (d、 J −4,4Hz、
3’−0H)、 6.79 (tz。
J璽6.6 Hz、 1’−4(11,6,98(d、 J■3.6 Hz、
3−H)、 7.97 (d。
J −5,3)1z、 5−H)、 8.07 (d、 J −3,6+(z、
24)、 8.53 (d。
J −5,3)(z、 6−H)及び他の芳香族プロトンC28H31N305
Si(517,66)計算値、、C64,977、、!(6,04Z、 N 8
.12m実測位: C65,OOS、 )(6,247,;N 8.OImb)
!−(2−デスオキシ−5−〇−((1,1−ジメチルエチル)−ジフェニルシ
リル)−3−0−メチルスルホニル=(CH2C1250m l中のa)で得ら
れた化合物1.0g(1,9m、mol)の溶液に、メタンスルホン酸クロライ
ド1ml (1,3mmol)およびピリジン15m1を加え、12時間攪拌す
る。反応終了(TLC監視)後、そこにメタノール20m1を加え、さらに15
分間攪拌する。この反応混合物を蒸発させ、残留物をCHC13200m lと
混合し、40m1ずつの0. 1NHCIで2回、次に少量の水で洗い、Na、
SOaで乾燥する。
溶媒の除去後、残留する黄色の油をシリカゲル60でクロマトグラフィー(カラ
ム8x3cm、CHz C1t )にかける。主要ゾーンの蒸発残留物から、蒸
発の際に泡立つ無色の物質を得る。1.04g(90%〉。
UV (MaOH): /lI−352,338nm (ε−4400,470
0)。
1)(−NMR([D6] DMSO): r −0,99(s、 Cl3.2
.80 (a+、 2’−Ha)。
3.11 (m、 2’−4(b)、 3.90 (OX、 5’−H2)、
4.32 (m、 4’−H)。
5.54 (m、 3’−H)、 6.2i3 (pc、 J −6,3Hz、
1’−H)、 7.02 (d。
J −4,9)1z、 3−)1)、 7.98 (d、 J −6,5Hz、
5−H)、 8−09 (d。
J −4,’j )tz、 2−H)、 8.52 (d、 J = 5.3
Hz、 6−t()及び他の芳香族プロトン
C29H33N307SSi (595,74)計算、@:C58,477、、
1(5,58’1.;、N7.03%実測位: C58,69恥 )(5,65
Z、 N 7.03%THF10ml中のb)で得られた化合物400mg (
0,67mmoりの溶液に、THF中のIMテトラブチルアンモニウムフルオラ
イド5mlを加え、還流下で4時間攪拌する。溶媒を真空除去し、粗生成物をシ
リカゲル60でクロマトグラフィー(カラム10x3 cmSCH2C1,/M
eOH95: 5)にかける。蒸発残留物をイソプロパツールから結晶化させる
。融点154°Cの黄色針状結晶120mg(68%)を得る。
tJV (MaOH): % = 358.338nm (ε−5000,47
00)。
11(−NMR((D ] DMSO): g −3,57(to、 5’42
)、 4.87 (m、 4’−H)。
ム、96 (cr、J m 5.4 Hz、5’−0H)、6.1! (m、2
’−H)、6.52 (m。
3’−H)、 7.05 (d、 J −3,6Hz、 3−H)、 7.40
Crn、 1’−H>。
7.99 (d、 J −5,3Hz、 5−i(>、 8.03 (d、 J
−3,6Hz、 2J)。
8.58 Cd、 J雲5.3 T(z、 6−1()。
Cl2H11N3o4(261・24)計算値、C55,17Z、 )14.2
A−N 16.09Z実測値: C55,27Z−H4,38’7.、 N 1
6.03Z実施例9
ムゴ±ムづニヱLユニb3ヱし竺旦≦ヒヱ工証二ントフラノシル)−1H−ピロ
ロ(2,3−b)ピリジン実施例8c)で得られた化合物50mgをメタノール
30m1に溶解し、ピリジンO,1mlおよびPd/C(10%Pd)10mg
と混合する。室温、常圧で2時間水素化する。溶液の脱色によって最終生成物を
確認する。触媒を濾過し、メタノールで数回洗い、濾液を蒸発させ、残留物をシ
リカゲル60てクロマトグラフィー(カラム8x1.5cm、CH* C1,/
MeOH9、l)にかける。主要ゾーンから、無色の表題化合物10mg(22
%)を得る。
11(−NMR([D6] DMSO)バー1.99 (m、 3°−1(2)
、 2.27 (m。
2’42)、3.50 (m、5’−+(2)、4.03 (m、ム’−14)
、6.16 (d。
J −5,4Hz、5−)()、6.25 (s、Nl2)、6.3Z+ (p
c、J = 5.98 Hz。
1’−[()、 6.52 (d、 J −3,6Hz、 3−H)、 7.2
8 (d、 J −3,6Hz。
2−H)、7.69 (d、 J −5,4Hz、 6−1()。
ル)−1H−ピロロ(2,3−b)ピリジン 5′−トリホスフェート、トリエ
チルアンモニウム塩
実施例7dで得られた化合物21.8mg (0,1m、mol)をトリメチル
ホスフェート250μl (2,14mmol)に溶解し、新たに蒸留したPO
Cl311.7μl (0,13mm。
l)と4℃て混合する。4°Cで1.5時間攪拌後、これにトリーn−ブチルア
ミン100μl (0,42mmol)およびDMF1ml中の0.5mmol
mm−(トリーn−ブチルアンモニウム)ピロホスフェートの溶液を加える。1
分後、1M重炭酸トリエチルアンモニウム水溶液(TBK)で中和し、その後溶
媒を真空除去する。残留物を水150m1に溶解し、Fraktogel TS
K (カラム:30x2.6cm)に吸着させる。勾配溶離(H,0360m1
10.5M TBK溶液360m1)は0.49MTBKで主要ゾーンへ導き、
主要ゾーンからの溶媒の蒸発後、トリエチルアンモニウム塩の形で無色の非晶質
トリホスフェートをNHi/HzO: 3:l:1)Rf=0.12;HPLC
(LiChrosorb RP−18; 0 、I M酢酸アンモニウム150
%アセトニトリル: 1ml/分);Rt=1.95分;UV (Mac)()
: ’)i −288nm (ε−7500)。
max
31p−m、 (o2o; 0.IM )リス −MCI (1:1)、pH7
,0,100mM EDTA):S −−10,32<d、 J −19Hz、
Pα>、−22,04(仁、 J am 19 Hz。
PI3)、−7,46(d、J 璽 19 1(z、P ガンマ )。
実施例11
1−(2,3−ジデスオキシーβ−D−グリセロベント−2−エノフラノシル)
−4−二トローIH−ピロロ(2,3−b)ピリジン 5′−トリホスフェート
、トリエチルアンモニウム塩実施例8c)で得られた化合物26mg (0,t
mmo 1)を実施例10に記載した通りにリン酸化し、仕上げ処理した。TL
C(2−プロパツール/NHs/HtO: 3:1:1)Rf=0.12゜HP
L C(LiChrosorb RP−18; 0 、I M酢酸アンモニウ
ム150%アセトニトリル:1ml/分);Rt=t、91分;収量 180A
s一単位(36%)の無色非晶質生成物。
E−−10,’52 (d、 J −20Hz、 Pα)、 −21,75(亡
、 J m 20 t(z。
Pβ)、−6,18(d、J −20Hz、P ガンマ )。
実施例12
8−(2,3−ジデスオキシーα(β)−D−グリセロペントフラノシル)−8
H−イミダゾ(1,’ 2−a)−s−1リアジンーリル)−2,3−ジデスオ
キシーα(β)−D−グリセロペントフラノシルl −2−(:(2−メチルプ
ロピオニル)−アミノコ−8H−イミダゾ(1,2−a) −5−hリアジン−
4−オン
2−((2−メチルプロピオニル)−アミノ)−88−イミダゾ(1,2−a)
−5−)リアジン−4−オン(500mg、2.26mmol)を穏やかに温
めながら乾燥MeCN(100ml)に溶解し、Km COx (1g)と混合
する。これにTDA−1(50μm)を加え、反応混合物を室温で1o分間攪拌
する。
その後、実施例4a)に従って製造した5−0−((1,1−ジメチルエチル)
−ジメチルシリル)−2,3−ジデスオキシー〇−グリセロペントフラノシルク
ロライドの冷却溶液を8等分して2−3分おきに加え、この反応混合物をN、下
に室温でさらに30分間攪拌する。薄層クロマトグラフィー監視(シリカゲル、
CHt Cit −MeOH9: 1)は2種の生成物を与える完全な反応を示
す。セライト(1cm)を通して濾過後、これを油ポンプ真空(20−25°C
)で蒸発させ、残留物を直ちにシリカゲル60Hでクロマトグラフィー(カラム
: 6x25cm、CH2C12MeOH95: 5)にかける。速く移動する
主要ゾーンから、アノマー混合物を得、これをCH2CL −MeOH99:l
に溶解し、再度シリカゲル60Hでクロマトグラフィー(カラム: 6x15c
m、CHt CL −MeOH99: 1 (11) 、CHx C1z −M
eOH97: 3 (21)) にかける。
より速く移動するゾーン(Rf(シリカゲル、CHtCL −MeOH9:1)
0.90)から、蒸発後に、無色泡状物としてβ−アノマー250mg(25%
)を得る。
”H−tvMR([D I DMSO): ’i −10,33(S、 NH)
、 7.614 (d、 J −2,7H,z、 H−7)、 7.58 (d
、 J −2,7Hz、 H−6)、 6.14 (p仁、 J −3−81(
z 、H−1’ ) l’b、14 (all−H−” ’ ) 、3−75
(m−Hz−5’ ) 12−92(m −CH) −2−’i 0 (m 、
Hz−2’ ) −2−06(m 、Hz−3’ ) −1−07及び1.05
(2s、iBu−Me)、0.84 (s、亡−Eu−Me)、0.01 (
s、Si、−Ma)。
より遅く移動するゾーン(Rf(シリカゲル、CH2Cl、2−MeOH9:
1)0.85)から、蒸発後に、無色泡状物としてα−アノマー270mg(2
7%)を得る。
IH−NMR([Dsl DMSO) : W = 10−3 (s −Nt(
) t、 7−66 (d−J −24Rz、 H−7)、 7.59’ (d
、 J寓2.7 Hz、 H−6)、 6.19 (dd。
J −5,8Hz、 1(−1’)、 4.51 (m、 H−4’)、 3.
62 (m、 Hz−5’L2.94 (m、 CM)、 2.35及び1−8
2 (m 、H2−2’及び)(2−3’)、 1.07及び1.05 (2s
、 iRu−Me)、 0.88 (s、 e−Bu−Ma)、 0.05 (
s。
Si−Me)。
b)2− ((2−メチルプロピオニル)−アミノ)−8−(2゜3−ジデスオ
キシーβ−D−グリセロペントフラノシル−8H−イミダゾ(1,2−a) −
5−1リアジン−4−オン実施例12aに従って単離したβ−アノマーを乾燥T
HF (5ml)に溶解し、Bua NF (THF中のLM、5m1)と混合
する。室温で10分間攪拌し、蒸発させて無色油を得、これをシリカゲル60H
でクロマトグラフィー(カラム+lOx6cm。
CHt CIl −MeOH97:3 (11)、CHt CL −MeOH9
:1(11))にかける。主要ゾーンから無色泡状物として生成物(110mg
、93%)を得る。TLC(シリカゲル、CHtClt −MeOH9:1):
Ref=0.3゜1H−NMR([Dsl DMSO): E −10−32(
9,NH)−7−77(d、J −2,7Hz、 H−7)、7.58 (d、
J憇2.7 )tz、 H−6)、 6.14 (dd。
J −6,4Hz、3.7 Hz、H−1’)、4.99 (e、J −5,4
Hz、5′−0H)。
4.11 (m、 H−4’)、 3.58 (m、 Hz−5’)、 2.9
3 (to、 J m 6.8 )(z)。
2.38 (m、 Hz−2’)、 2.03 (Hz−3′)、 1.07及
び1.05 (2C)(3)。
実施例12aに従って単離したα−アノマーを実施例12bに記載したように反
応させ、仕上げ処理を行う。TLC(シリカゲル、CH2Cl* −MeOH9
: 1)Rf=0.3゜IH−NMR([D ) DMSO): S −10,
34(s、 NH)、 7.67 (d、 J −2,6Hz、 H−7)、
7.59 (d、 J冨2.61(z、 H−6)、 6.21 (dd。
J −6,5Hz、 3.8 Hz、 H−1’)、 4.83 (e、 J
−5J Hz、5’−0R)。
4.12 (m、 H−4’)、 3−43 (m、 Hz−5’)、 2.9
0 (m、 J −6,9)Ez。
CH)= 2−3 (m−Hz−2’)−1,85及び1.58 (1(2−3
’)、 1.07及び1.05 (2CH3)。
実施例12bに従って単離したβ−アノマー(75mg、0゜23mmo 1)
をメタノール性アンモニア(5ml)に溶解し、室温で2時間攪拌する。蒸発後
、油状残留物をシリカゲル60Hでクロマトグラフィー(カラム6x6cm;溶
離剤CHz CI 2−MeOH9二1)にかける。主要ゾーンの蒸発後、融点
157−158℃(MeOH)の無色結晶として生成物40mg(70%)を得
る。TLC(シリカゲル、CHz C1−−Me OH9: 1)Rf=0.2
゜
IH−隠([D61 DMSO) : E −7−50(d、J −2−7Hz
−H−7)−7,34(d、 J −2,7,H−6)、 6.03 (dd、
J −5,8Hz、 3.4 Hz。
+(−1’)、 C99(e、 J m 5.8 Hz、 5’−0H)、 4
.06 (m、 )!−4’)。
3.57 (m−Hz−5’ ) −2−3(m−Hz−2’ ) −1−97
(m−Hz−3” )一実施例12cに従って単離したα−アノマーを実施例1
2dに記載したように反応させ、仕上げ処理を行う。油状残留物をシリカゲル6
0Hでクロマトグラフィー(カラム15x6cm;溶離剤CH,C1t −Me
OH95: 5 (11);CH2C12−MeOH9:1(21))にかける
。主要ゾーンの蒸発後、無色泡状物として生成物60mg(74%)を得る。T
LC(シリカゲル、CH,CIi −MeOH9: 1)Rf=0.2゜τ’L
C(silica gel、 CH2C12−MeOH9:1): Rf −0
,2゜IH−鷺([D6] DMSO): g謬7.39 (d、 J薯2.7
1(z、 H−7)。
7−35 (dIJ −2−7Hz、 H−6) 、6.92 (s−bt−N
’H2) −6−10(dd、 J −3,6Hz、 6.3 Hz、 H−1
’)、 4.81代、 J −a 5.7 Hz。
5’−0H)、 4.33 (m、 )t−4’)、 3.40 (m、 Hz
−5’)、 2−40及び2.20(2m 、H2−2’ ) 、2−20及び
1−83 (2m 、 Hz−3’ ) 一実施例13
7−メドキシー1 (2)、(3)−(2’、3’−ジデスオキシーα(β)−
D−二1月・ロペントフラノシル)−3H−1,2゜3−トリアゾロ(4,5−
d)ピリミジンa) 無水MeCN (50m1)中のKOH粉末(750mg
。
14.3mmo I)の懸濁液に、それぞれ10分の間隔でTDA−1(40μ
l、0.12mmol)と7−メドキシー3H−1,2,3−トIJ 7ゾo(
4,5−d)ピリミジン(900mg。
6mmo 1)を加える。さらに10分後、30分以内で、THF(30ml)
中の実施例4aに従って製造したt−ブチル−ジメチルシリル−2’、3’−ジ
デスオキシー〇−リボフラノシルクロライド(1,2mmol)の冷却溶液を5
mlずつ加える。この反応混合物をさらに30分間攪拌し、不溶性物質を濾過し
、濾液を油ポンプ真空下に40℃で蒸発乾固させる。シロップ状残留物をすぐに
フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル60.カラム:30x3cm、石油
エーテル:酢酸エチル 6:4)にかける。3つの主要画分(1,1f、 II
I )を得る。画分■は4種類の化合物を含み、これらを多重クロマトグラフィ
ー(シリカゲル60、カラム:25x3cm、ジクロロメタン:アセトン 95
:5:およびカラム:30x3cm、石油エーテル:酢酸エチル7:3)で分離
する。画分UおよびIllはそれぞれ1種類の化合物を含む。IC−NMRデー
タを対応するデスオキシ化合物のデータと比較することによりレジオ−および立
体異性体の指定を行う(F、 5eela et al、、 Heterocy
clus、 1989.29.2193 )。
2’、3’−ジデスオキシーα−D−エリトロ−ペントフラシリル)−3H−1
,2,3−1−リアゾロ(4,5−d)ピリミジン
画分I (13a参照)の最高速ゾーンから、生成物202mg(9,2%)を
無色油として得る。TLC(シリカゲル、石油エーテル:酢酸エチル 7 :
3)Rf=0.6゜1)(−NMR([D610M5O): f −0,033
及び0−049 (2s、25tCH3)−0,86(s、 5iC(C)(3
)3)、 1.97 (m、 3’−H)、 2.66 (m、 2″−H)。
3.66 (m、 5’−H)、 4.21 (s、 0CH3)、 4.40
. (m、 4’−H)、 6.72(4d、 J −6,8Hz及び3−3
Hz、 1’J()、 8.76 (s、 5−H)。
c)7−メドキシー3− (5’ −t−ブチルジメチルシリフレー2′ 3′
−ジデスオキシーβ−り一エリトローベントフラ事
シリル’)−3H−1,2,3−トリアゾロC4,5−d)ピリミジン
画分I(13a参照)の中間ゾーンから、生成物195mg(8,9%)を無色
油として得る。TLC(シリカゲル、ジクロロメタン、アセトン 95:5)R
f=0.65゜0.72 (s、 5iC(C1(3)3)、 2.21 (m
、 3’−1()、 2.59及び2.81(m、 2’4)、 3.55 (
dd、 J −11,01(z及び5..9 Hz、 5’−1()。
4.21 (s、 0CR3)、 4.26 (m、 4’−H)、 6.67
(d:、 J −7,1Hz及び1.7 I(z、 1’4)、 8.79
(s、 5J()。
d)7−メドキシー2− (5’ −t−ブチルジメチルシ1ツル−2’、3’
−ジデスオキシーα−り一エリトローペントフラノシル)−38−1,2,3−
トリアゾロ(4,5−d)ピリミジン
画分1(13a参照)の最も遅いゾーン(溶離剤 ジクロロメタン:アセトン
95:5を意味する)を再度のクロマトグラフィー(溶離剤 石油エーテル:酢
酸エチル 7:3)後に2つのサブゾーンに分離する。より速いサブゾーンから
生成物172mg(7,8%)を無色油として得る。TLC(シリカゲル、石油
エーテル:酢酸エチル 7 : 3)Rf=0.5゜3.68 (m、 5’−
H)、 4.18 (s、 0CH3)、 4.50(m、 4’−H)、 6
.67(dd、 J −5,9Hz及び2.7 Hz、 1’−H)、 8.7
6、 (s、 5−H)。
e)?−メトキシー2− (5’ −t−ブチルジメチルシリル−2’、3’−
ジデスオキシーβ−D−エリトロ−ペントフラノシル)−3H−1,2,3−)
−リアゾロ(4,5−d)ピリミジン
より遅いサブゾーン(13d参照)から生成物168mg(7,7%)を無色油
として得る。TLC(シリカゲル、ジクロロメタン:アセトン 95+5)Rf
=0.55゜IH−NMR([D6] DMSO)ゴー −0,163及び0.
111 (2s、25tCH3)。
0.72 (s、 SiC(0M3)3)、 2.17 (m、 3’−1()
、 2.65及び2・56(m、 2’−H)、 3.66 (m、 5’−H
)、 4.31 (m、 l’−H)、 6.59 (d。
J璽5.6 Hz、 1’−H)、 8.75 (s、 5−H)。
f)7−メドキシー1− (5’ −t−ブチルジメチルシリル−画分([(1
3a参照、溶離剤 石油エーテルコ酢酸エチル 6:4)から生成物118mg
(5,4%)を無色油として得る。
TLC(シリカゲル、石油エーテル:酢酸エチル 6:4)Rf=0.5゜
IH−NKR([D ] DMSO): f = 0.048及び0.063
(2s、 25iCH3)。
0.87 (s、 5iC(CH3)3)、 1.98 (m、 3°−H)、
、 2.75及び2.60(m、 2’−H)、 3.66 (m、 5’−H
)、 4.20 (s、○C)(3)、To−33(m。
4’−H)、 6.77 (dd、 J霞6.9Hz及び2.9 Hz、 l’
−H)、 8.8(s、 5−H)。
画分l11(13a参照、溶離剤 石油エーテル:酢酸エチル6コ4)から生成
物175mg(8,0%)を無色油として得る。TLC(シリカゲル、石油エー
テル:酢酸エチル 6:4)R(m、 2’−H)、 3.40 (dd、 J
−11,11(z及び3.9 Hz、 5’−H)。
4.28 (m、 4’−H)、 6.68 (d、 J −6,9Hz、 1
’−H)、 8.75(s、5−H)。
h)7−メドキシー3−(2’、3’−ジデスオキシーα−D−エリトロ−ペン
トフラノシル)−38−1,2,3−トリアゾロ(4,5−d)ピリミジン
13bに従って製造した化合物500mg (2,0mmo りをTHF (2
0ml)に溶解し、THF中のBu4NFの1. IN溶液(2ml)と混合し
、室温で2時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、シロップ状残留物をシリカゲル6o
でクロマトグラフィー(カラム20x3cm、ジクロロメタン:メタノール 9
:1)にかける。主要画分から、無色非晶質生成物213mg(62%)を得る
。TLC(シリカゲル、ジクロロメタン:メタノール9 : 1)Rf=0.5
5゜
1)t−NMR([D6] DMSO): g −1,97(m、 3’−H)
、 2.63 (m、 2’−H)。
3.47 (m、 5’−H)、 4.21 Cs、 0CH3)、 4.36
(m、 4’−H)、 4.81(e、 J −5,71(z、 5’−0H
)、 6.74 (dd、、 J −7,0Hz及び3.4 Hz、1’−H)
、8.75 (s、5−)1)。
1)7−メドキシー3−(2’、3’−ジデスオキシーβ−り一エリトローペン
トフラノシル)−38−1,2,3−トリアゾロ(4,5−d〕ピリミジン
1、3 cに従って製造した化合物の保護基の除去を実施例13hに記載する通
りに行う。1時間後、蒸発乾固させ、シリカゲルでクロマトグラフィー(カラム
20x3cm、ジクロロメタン:メタノール 95:5)にかける。主要画分か
ら、生成物291mg(85%)を無色結晶として得る。TLC(シリカゲル、
ジクロロメタン:メタノール 9 : 1)Rf=0.65゜IH−NMR([
D6] DMSO): S −2,24(m、 3’−H)、 2.63及び2
.74(m、 2’−H)、 3.42 (m、 5’−H)、 4.22 (
m、 4’−H及び0CH3)。
4.70 (e、 J −5,71(z、 5’−0)t)、 6.66 (d
d、 J −7,2Hz及び2.2 Hz、 1’4)、 8.80 (s、
5;H)。
13dに従って製造した化合物500mg (2,0mmo 1)を実施例13
hに記載する通りに処理する。1.25時間の反応後、溶媒を蒸発させ、油状残
留物をシリカゲル60でクロマトグラフィー(カラム20x3cm、ジクロロメ
タン:メタノール95:5)にかける。主要ゾーンの蒸発後、生成物を結晶質化
合物として得る。TLC(シリカゲル、ジクロロメタン:メタノール 9 :
1)Rf=0.45゜
1)(−NMR([D61 DMSO): f −1,94及び2.34. (
2m、 3’4)。
2.56 (m、 2’−H)、 3.48 (m、 5’−H)、 4.18
(s、、 0CR3)。
4.46 (m、 4’−H)、 4.85 (e、 J −5,8Hz、 5
’−0H)、 6.67(dd、 J糟6.2 Hz及び2.5 Hz、 1“
−H)、 8.76 (s、 5−H)。
13eに従って製造した化合物500mg (2,0mmo 1)を実施例13
hに記載する通りに処理する。1時間の反応後、それを蒸発乾固させ、シリカゲ
ル6oでクロマトグラフィー(カラム20x3cm、ジクロロメタン:メタノー
ル 9:1)にかける。こうして、非晶質生成物286mg(84%)を得る。
TLC(シリカゲル、ジクロロメタン:メタノール 9 : 1)Rf=0、7
゜
11(−NMR(rD6) DMSO): E −2,17(2m、 、3’−
H)、 2.57 (m、 2’−H)。
3.50 (m、 5’−H)、 4.16 (s、 0CH3)、 4.28
(m、 4’−H)、 4−76Ct、 J −5−6Hz、 5’−0H)
、 6.60 (dd、 J −4,8Hz 及ヒ3.2 Hz、 1’−H)
、 8.75 (s、 5−H)。
13fに従って製造した化合物500mg (2,0mmo I)を実施例13
hに記載する通りに処理する。1時間の反応後、それを蒸発乾固させ、シリカゲ
ル6oでクロマトグラフィー(カラム20x3cm、ジクロロメタン:メタノー
ル 9:1)にかける。主要画分から、生成物246mg(72%)を得る。T
LC(シリカゲル、ジクロロメタン:メタノール 9 : 1)Rf=0、6゜
(m、 2’−)T9.3.47 (m、 5’−H)、 4.21 (s、
0CH3)、 4.29 (m。
4’−H)、 4.81 (e、 J −5,7Hz、 5’−0H)、 6.
79 (dd、 J −7.4Hz及び3.3 Hz、 l’−H)、 8.7
5 (s、 5−H)。
13gに従って製造した化合物500mg (2,0mmo 1)を実施例13
hに記載する通りに処理する。0.5時間の反応後、それを蒸発乾固させ、シリ
カゲル60でクロマトグラフィー(カラム20x3cm、ジクロロメタン:メタ
ノール 9:1)にかける。こうして、生成物303mg(89%)を得る。T
LC(シリカゲル、ジクロロメタン:メタノール 9 : 1)Rf=0.5゜
IH−NMR([D I DMSO): ’b −2,19(m、 3°−H)
、 2.60及び2.79(2I!l、 2’−H)、 3.33 (m、 5
’−)()、 4.20 (s、 0CH3)、 L23(m、 4’−H)、
4.64(e、 J −5,6)(z、 5’−0H)、 6.69 (d。
J −5,7Hz、 1’4)、 8.75 (s、 5−H)。
13hに従って製造した化合物100mg (0,4mmol)をメタノール性
NH,(0°Cで飽和させた)10ml中で室温で24時間攪拌する。溶媒を蒸
発させた後、粗製生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル60、カラム:lO
x2cm、ジクロロメタン:メタノール 9:1)で精製する。主要画分から、
生成物69mg(74%)を結晶質固体として得る。TLC(シリカゲル、ジク
ロロメタン:メタノール 9 : 1)Rf=0.3゜IH−NMR([D6]
DMSO): J −1,91及び2.3もて20.3’−H)。
2.7−2.5 (2’J)、 3.46 (m、 5’−H)、 4.33
(m、 4’−H)。
4.80 (e、 J −5,71(z、 5’−0H)、 6.61 (dd
、 J −7,0and3.5 Hz、 l’−t()、 8.12及び8.4
5 (2s、 2NM)、 8.32 (s、 5−H)。
13iに従って製造した化合物100mg (0,4mmo 1)を実施例14
に記載する通りに処理する。溶媒を蒸発させた後、粗製生成物をクロマトグラフ
ィー(シリカゲル60、カラム:lOx2cm、ジクロロメタン:メタノール
9:1)で精製する。主要画分の蒸発後、生成物83mg(87%)を得、これ
をメタノールから融点182°Cの無色針状結晶として結晶化させる。
TLC(シリカゲル、ジクロロメタン:メタノール 9 : l) Rf=0゜
54゜
IH−M保([D IDMSO): g −2,24(m、 3’−H>、 2
.59及び2.70(2m、 2’−H)、 3.46 (m、 5’−)()
、 4.81 (11,、J −5,7Hz。
5“−〇H)、 6.55 (dd、 J −7,1及び2.7 Hz、 1’
−1(、)、 8.47及び8.14 (2g、 2 NH)、 −8’、33
(s、 5−H)。
実施例16
13jに従って製造した化合物100mgを実施例14に記載する通りに処理す
る。反応を7時間行う。溶媒の蒸発およびシリカゲルでのクロマトグラフィー(
カラムlOx2cm1ジクロロメタン:メタノール 9:1)後、結晶質生成物
を得る。TLC(シリカゲル、ジクロロメタン:メタノール 9 : 1)Rf
=0.5゜
1)(4MR([D ) DMSO): S″−1,94及び2.35 (2m
、 3’−1()。
2.55 (m、 2’−H)、 3.49 (m、 5’−H)、 4.43
(m、 4’−H)、 4.85(t、 J −5,3)1.z、 5’−0
H)、 6.56 (pc、 J −4,5Hz、 1’−H)。
8・1 (s、 NH2)、 8.32 (s、 5−H)。
13kに従って製造した化合物100mgを実施例14に記載する通りに処理す
る。8時間後、それを蒸発乾固させ、シリカゲルでクロマトグラフィー(カラム
lOx2cm、ジクロロメタン:メタノール 9 二1) iこかける。TLC
(シリカゲル、ジクロロメタン:メタノール 9 : 1)Rf=0.35゜3
.48 (pc、 J −5,6Hz、 5’−H)、 4.24(m、 4’
−H)、 4.75(5J −5,6Hz、 5’−0H)、 6.47 (d
、 J w−4,4Hz、 1’−H)。
8.10 (s、 NH)、 8.32 (s、 NH及び5−H)。
実施例18
7−アミノ−1−(2’、3’−ジデスオキシーα−り一エリトローベントフラ
ノシル)−3H=−1,2,3−1リアゾロ〔4゜5−d〕ピリミジン
13】に従って製造した化合物100mgを実施例14に記載する通りに処理す
る。36時間後、溶媒を蒸発させ、粗製生成物をクロマトグラフィー(シリカゲ
ル60、カラムlOx2cm。
ジクロロメタン:メタノール 9:1)で精製する。主要画分の蒸発後、生成物
63mg(67%)を得、これをアセトンから微細な針状結晶として結晶化させ
る。TLC(シリカゲル、ジクロロメタン:メタノール 9 : 1)Rf=0
.25゜IH−NMR([D61 DMSO): r −1,93及び2.15
(2m、 3’−H)。
3.51 (m、 5’−14)、 4.17 (m、 4’−14)、 4.
91 (e、 J m 5.7 )1z。
5’−01()、 6.76 (dd、 J −6,3Hz及び1.7 )(z
、 1’−H)。
7−アミノ−1−(2’、3’−ジデスオキシーβ−り一エリトローベントフラ
ノシル)−38−1,2,3−トリアゾロ〔4゜5−d〕ピリミジン
13mに従って製造した化合物100mgを実施例14に記載する通りに処理す
る。36時間後、それを蒸発乾固させ、シリヵゲルでクロマトグラフィー(カラ
ムlOx2cm、ジクロロメタン:メタノール 9:l)にかける。主要ゾーン
から、結晶質生成物58mg(62%)を得る。TLC(シリカゲル、ジクロロ
メタン:メタノール 9 : 1)Rf=0.25゜”トNMR([D61DM
SO): g −1,93及び2.16 (2m、 3’−)T)、 2.49
(s、NI(z) −8−33(s−5−H)一実施例20
4−アミノ−1−(2,3−ジデスオキシーα(β)−D−グリセロペントフラ
ノシル)−1H−イミダゾ(4,5−c)ビリジ)−ジメチルシリル)−2,3
−ジデオキシ−α(β)−D4−クロロイミダゾ(4,5−c)ピリジン(80
9mg、5.3mrnol)を、実施例12に記載する通りに、5−0−〔(1
、l、−ジメチルエチル)−ジメチルシリル)−2,3−ジデオキシ−D−グリ
セロペントフラノシルクロライド(ラクトール2.6g、l 1mmolから製
造した)と反応させ、仕上げ処理を行う。(TLC(シリカゲル、CHz CL
−MeOH95:5)Rf=0.77)。無色の油として得られたアノマー混
合物をEtOAc−石油エーテル 3ニアに溶解し、シリカゲル60Hでクロマ
トグラフィー(カラム:35x6cm、0.8バール、EtOAc−石油エーテ
ル 3ニア)にかける。より速く移動するゾーンから、蒸発後に、α−アノマー
390mg(23%)を融点65−68℃(EtOAC)の無色結晶として得る
。
’H−NMR([D61DMSO): W m8−63 (s−H−1)、18
.18 (d−J 鴫5.6 Hz、 H−6)、 7.73 (d、 J =
5.6 Hz、 H−7)、 6.39 (dd。
J w 6.4.4.0 Hz、 1(−1’)、 4.39 (m、 H−4
’)、 3.65 (m。
Hz−5’)、 2.4(m、 Hz−2’)、 2.20(m + Ha−,
3” ) v 1−94 (m sHβ−3’)、 0.87 (s、 t−B
u−Ma)、 0.06 (s、 5i−Ha)。
より遅く移動するゾーンから、蒸発後に、β−アノマー420mg(25%)を
無色の泡状物として得る。
IN−NMR([D6) DMSO) : f −8−65(s−I(−2)−
8−14(d−J−5,6Hz、 H−6)、 7.75 (d、 J = 5
.6 Hz、 H−7)、 6.3i (pe。
J w 4.3 )1z、 H−1’)、 4.20 (m、 H−4’)、
3.69 (m、 Hz−5’)。
2.5 (tn、 Hz−2’)、 2.04 (m、 Hz−3’)、 0.
78 (s、 t−Bu−Ka)。
0.05−0.07 (s、 Si−Me)。
b)4−クロロ−1,−(2,3−ジデオキシ−β−D−グリセロペントフラノ
シル)−1H−イミダゾ(4,5−c)ビリジ乞
実施例20aで得られたβ−アノマー(300mg、0. 9mm01)をTH
F (5ml)に溶解し、Bua NF (THF中のIM、5m1)と混合し
、室温で15分間攪拌する。蒸発させて無色の油を得、シリカゲル60Hでクロ
マトグラフィー(カラムlOx6cm、0.5バール、CH,C1,−MeOH
9: 1)にかける。主要ゾーンの蒸発後、生成物170mg(86%)を無色
の油として得る。TLC(シリカゲル、CH2Ctt−MeOH9: 1)Rf
=0.45゜
IH−聞R([D ] DMSO): E −8,73(s、 H−2)、 8
.15 (d、 J −5,6Hz、 H−6)、 7.78 (d、 J慕5
.6 Hz、 H−7)、 6.32 (dd。
J −6,4Hz、 3.4 Hz、 H−1’)、 4.98 C℃、J■5
.3 Hz、 5’−0H)。
4.13 (m’、 H−4°) * 3−53 (m s Hz−5’ )
t 2.4 (m + Hz−2’ ) +2.05 (口、 1(2−3’)
。
実施例20aで得られたα−アノマー(300mg、0. 9rnm01)を実
施例12bに記載する通りに反応させ、仕上げ処理を行う。無色の結晶160m
g(81%)を得る。TLC(シリカゲル、CH,C1,−MeOH9: 1)
Rf=0.42゜IH−NMR([D61 DMSO) : E = 8−64
(s−H−2) −8,17(d、J =5.6 Hz、 )(−6)、 7.
74 (d、 J −5,6Hx、 、H−7>、 6.39 (dd。
J −6,2Hz、 4.1 Hz、 !(−1′〕、 4.86 (e、 J
−5,3Hz、 5’−0H)。
4.34 (m、 H4’)、 3.46 (m、 Hz−5’)、 2.5
(rn、 Hz−2°)。
2.19及び1−93 (2m−Hz−3’)−乞
実施例20bて得られた生成物(100mg、0.4.6mm。
1)をヒドラジン水和物(100%、10m1)と混合し、N2下に90−10
0°Cで90分間攪拌する。過剰のヒドラジン水和物の蒸発後、EtOHと共に
繰り返し蒸発させ、残留物をEtOH(25ml)に溶解する。これにラネーニ
ッケル2gを加え、還流下で2時間沸騰させる。触媒の濾過後、濾液を蒸発させ
、残留物をシリカゲル60Hでクロマトグラフィー(カラム:6X6cm、0.
5バール、CHI C1t −Me OH9: 1 )にかける。主要ゾーンの
蒸発後、表題化合物40mg(37%)を無色泡状物として得る。TLC(シリ
カゲル、CHzC1*−MeOH9:1.)Rf=0.4゜
IH−[([D6J DMSO): r −8,33(S、 H−2)、 7.
67 (d、 J −5,8Hz、 H−6)、 6.65 (d、 J −5
,8Hz、 H−7)、 6.25 (s、 br、。
NH2)、 6.14(d、d、 J −6,5Hz、 3.8 Hz、 H−
1’)、 4.12 (m。
H−4’)、 3.53 (m、 Hz−5’)、 2.33 (m、’I(2
−2’)、 2.01 (2m。
Hz−3’L
7−クロロイミダゾ(1,2−a)ピリミジン−5−オン(R,G、 Reva
nkar et al、、 Anm、 N、 Y、 Acad、 Sci、、
255.166、1975 )1.0g (5,9mmo 1)をDMF(10
ml)とTHF(50ml)c7)混合物に溶解し、KOH(3,0g)および
TDA−1(30μm)と共に室温で30分間攪拌する。その中に、実施例4a
に従ってその場で製造した、5−。−((1,1−ジメチルエチル)−ジメチル
シリル)−2,3−ジデスオキシーD−グリセロペントフラノシルクロライド(
13mmol)を4つに分けて注入する。さらに室温で45分間攪拌し、濾過し
、これに飽和N a HC03溶液300m1を加え、水相をcHcI。
で抽出する。有機相をNaz SO4で乾燥し、真空蒸発させる。
シリカゲル6oでクロマトグラフィーにかけて、無色の油としてα−アノマー(
速いゾーン)450mg(20%)と、融点63℃(エーテル)の無色結晶とし
てβ−アノマー(遅いゾーン)590mg(26%)を得る。
H−2’)、 3.62 (m、 2H,H−5’)、 4.45 (m、 I
H,H−4’)、 5.99H−1’)、 7.73 (d、 J −2,7H
z、 IH,H−3)、 7−80 (d、 J −2,7Hz、 LH,H−
2)。
(m、 LH,H−ν)、 7.72 (d、 J −2,4Hz、 IH,H
−3)、 7.79(d、 J −2J Hz、 IH,H−2)。
b)7−クロロ−1−(2,3−ジデスオキシーβ−D−グリセa)に従って製
造したβ−アノマー250mg (0,65mm01)をT)(Fに溶解し、B
u、、NF (THF中の1M溶液)2mlと混合し、室温で60分間攪拌する
。溶媒の蒸発後、20x2cmシリカゲル60カラムでクロマトグラフィーにか
ける。主要ゾーンから融点157°C(プロパノ−ルー2)の無色結晶(74%
)として生成物を得る。
IH−NMR([D6] DMSO): W −2,00(m、 2’A、 H
−3’)、 2.37 (!!l。
2H,H−2’)、 3.60 (m、 2H,H−5’)、 4.10 (m
、 LH,H4’)。
5.01 (t、 J −5,4)1z、 11(、OR)、 5.99 (s
、 IH,H−6)。
6.22 (dd、 J = 217 Hz、 J −6,71(z、 11(
、H−1’)、 7.73(d、 J 1lI2.6 Hz、 IH,H−3)
、 7.92 (d、 J −2,6Hz、 IH。
H−2)。
b)に従って製造した化合物60mg (0,22mmo 1)をエタノール5
0m1に溶解する。これにllN H24m l ヲ加工、Pd(10%Pd/
C)100mgを使って室温で14時間水素化する。触媒を濾過し、熱エタノー
ルで洗い、濾液を蒸発させる。シリカゲル60でフラッシュクロマトグラフィー
にかけて生成物12mg(23%)を得る。
1H−NMR([D6] DMSO) : J’ −2−00(m、2H1)(
−3°)、 2.30 (m。
2)(、+(、−2°)、 3.60 (m、2H,H−5’)、 4.10
(m、LH,H4’)。
5.03 (c、 J讃5.4T(z、 IH,OH)、 5.90 (d、
J −6,3)(z、 LH。
H−6)、 6.28 (d、d、 J −3,2Hz、 J −6,8Hz、
11(、H−1’)。
7.68 (d、 J −2,7Hz、11(、)t−3)、 7.86 (d
、 J −2,7Hz、 LH。
H−2)、7.94 (d、J −6,3Hz、II(、H−7)。
実施例21b)に従って製造した化合物60mg (0,22mmo 1)から
、対応するリボ化合物の方法(R,G、 Revankar etat、、 A
nm、 N、 Y、 Sci、、 255.166、1975)と同様にして、
表題化TLC(シリカゲル、ジクロロメタン:メタノール 9:1)Rf=0.
35゜
国際調査報告
−川向−Amm−k PCT/EP90100650 −国際調査報告
EP 9000650
S^ 36170
Claims (14)
- 1.一般式I: ▲数式、化学式、表等があります▼(I)〔式中、Baはインドリル(A)、ベ ンゾイミダゾリル(B)、ピロロピリジニル(C)、イミダゾピリジニル(D) 、トリアゾロピリミジニル(E)、イミダゾトリアジニル(F)またはイミダゾ ピリミジニル(G)基を表し、 ▲数式、化学式、表等があります▼(A)▲数式、化学式、表等があります▼( B)▲数式、化学式、表等があります▼(C)▲数式、化学式、表等があります ▼(D)▲数式、化学式、表等があります▼(E)▲数式、化学式、表等があり ます▼(F)▲数式、化学式、表等があります▼(G)ここで、R1、R2およ びR3は同一であっても異なっていてもよく、水素、ハロゲン、C1−C7−ア ルキル、C2−C7−アルケニル、ヒドロキシ、メルカプト、C1−C7−アル キルチオ、C1−C7−アルコキシ、C2−C7−アルケニルオキシ、アル−C 1−C5−アルキル、アル−C2−C5−アルケニル、アル−C1−C5−アル コキシ、アル−C2−C5−アルケニルオキシ、アリールオキシ、ニトロ、アミ ノ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルキルアミノ−C1−C7−アルキ ル、ジ−C1−C7−アルキルアミノ−C1−C7−アルキル、アミノ、置換ア ミノ基−NHR4または−N(R4)2もしくはイミノ基−N=CH−R4を表 し、ここでR4はC1−C7−アルキル、C2−C7−アルケニル、C3−C7 −シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C7−アルキル、C3 −C7−シクロアルケニル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、 ハロゲノ−C1−C7−アルキル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、アル− C1−C5−アルキル、アル−C2−C5−アルケニル、ヘトアリール−C1− C5−アルキルまたはヘトアリール−C2−C5−アルケニル基を表すことがで き、その際アリールおよびヘトアリール部分は1、2または3個のC1−C5− アルキル、C2−C6−アルケニル、C1−C6−アルコキシ、ハロゲンまたは ヒドロキシで置換されていてもよく、あるいはR4はアミノ−C1−C7−アル キル、C1−C7−アルキルアミノ−C1−C7−アルキルまたはジ−C1−C 7−アルキルアミノ−C1−C7−アルキル基を表すことができ、そして−NH R4および−N=CH−R4基の場合にR4はさらにアミノ、C1−C7−アル キルアミノ、ジ−C1−C7−アルキルアミノまたはC1−C7−アルコキシ基 であってもよく、あるいは−N(R4)2基の場合に2個の窒素置換基R4は一 緒になってC1−C7−アルコキシ、C1−C7−アルキルアミノまたはジ−C 1−C7−アルキルアミノ基で置換されていてもよいC1−C7−アルキリデン 基を形成し、R5、R6、R7およびR8はそれぞれ水素を表し、あるいはR5 、R6、R7およびR8のうち1個または2個がヒドロキシル、ハロゲン、シア ノ、アジドまたは置換アミノ基−NHR4または−N(R4)2を表し、あるい はR5とR7は一緒になってC−2′およびC−3′間の更なる結合を表すこと ができ、そしてYは水素、C1−C7−アルキルカルボニル、モノホスフェート 、ジホスフェートまたはトリホスフェート基を表し、ここで“アリール”とはフ ェニルまたはナフチル基を表し、“ヘトアリール”とはフラニル、チエニルまた はピリジル基を表す;ただし、 a)R5がヒドロキシル基である場合、R6は水素原子またはヒドロキシル基で あり得ず、 b)Baが基(B)である場合、R6はハロゲンまたはアジド基であり得ず、 c)Baが基(D)でありかつR2が水素である場合、R1は塩素またはアミノ 基であり得ずかつR6は水素または塩素原子であり得ず、そして d)Baが基(E)でありかつR1がアミノ基である場合、R5とR7は一緒に なって結合を形成し得ない〕で表されるヌクレオシド誘導体、それらの可能なα −およびβ−アノマー、N7−、N8−またはN9−レジオアイソマー(プリン 命名法)、互変異性体および塩、並びに構成単位として式Iの化合物を含む核酸 。
- 2.R1は水素、アミノ、C1−C6−アルコキシ、ハロゲンまたはニトロ基で あり、R2は水素、ハロゲンまたはアミノ基であり、R3は水素であり、そして R5−R6は水素原子であるか、またはR5とR7が一緒になって結合を形成す ることを特徴とする、請求項1に記載の式Iのヌクレオシド。
- 3.Baは基(A)であり、R1はアミノまたはニトロ基であり、そしてR2、 R3、R5−R6はそれぞれ水素原子であるか、またはR5とR7が一緒になっ て結合を形成することを特徴とする、請求項1または2に記載の式Iのヌクレオ シド。
- 4.Baは基(B)であり、R1、R2およびR5−R6は水素原子であること を特徴とする、請求項1または2に記載の式Iのヌクレオシド。
- 5.Baは基(C)であり、R1は水素原子、アミノまたはニトロ基であり、そ してR2、R3、R5−R6はそれぞれ水素原子であるか、またはR5とR7が 一緒になって結合を形成することを特徴とする、請求項1または2に記載の式1 のヌクレオシド。
- 6.Baは基(D)であり、R1はアミノまたは塩素であり、そしてR2、R5 −R6はそれぞれ水素原子であることを特徴とする、請求項1または2に記載の 式Iのヌクレオシド。
- 7.Baは基(E)であり、R1はアミノまたはC1−C6−アルコキシ基であ り、そしてR2およびR5−R6はそれぞれ水素原子であることを特徴とする、 請求項1または2に記載の式1のヌクレオシド。
- 8.Baは基(F)であり、R2は水素またはアミノ基であり、そしてR3、R 5−R6は水素原子であることを特徴とする、請求項1または2に記載の式Iの ヌクレオシド。
- 9.Baは基(G)であり、R2は水素、アミノまたは塩素であり、そしてR3 、R5−R6は水素原子であることを特徴とする、請求項1または2に記載の式 Iのヌクレオシド。
- 10.式II Ba−X(II) 〔式中、Baは上記の意味を有し、Xは水素原子またはアルカリ金属である〕の 化合物と、式III ▲数式、化学式、表等があります▼(III)〔式中、R5、R6、R7および R8は上記の意味を有し、R′は酸素保護基を表し、そしてZは反応性の基を表 す〕の化合物とを反応させて、式IV ▲数式、化学式、表等があります▼(IV)〔式中、Ba、R1、R2、R3、 R5、R6、R7、R8およびR′は上記の意味を有する〕の化合物を形成し、 存在する酸素保護基を除去し、その後、所望により、R5、R6、R7またはR 8がヒドロキシル基である得られた化合物を、5′−ヒドロキシル基を前もって 選択的に保護した後に、既知方法でハロゲン化物、シアン化物またはアジ化物を 用いてR5、R6、R7またはR8がハロゲン、シアノまたはアジド基である式 Iの化合物に変換し、あるいは既知方法で脱酸素化してR5、R6、R7または R8が水素である式Iの化合物を形成し、あるいはR5、R6、R7またはR8 がアジド基である得られた式Iの化合物を既知方法でR5、R6、R7またはR 8がアミノ基である式Iの化合物に変換し、所望により、その後Yが水素である 式Iの化合物を既知方法でモノ−、ジ−またはトリ−ホスフェートに変換し、そ して、所望により、得られた遊離塩基または酸を適当な塩に、あるいは得られた 塩を対応する遊離塩基または酸に変換する、ことを特徴とする請求項1−9に記 載の化合物の製造方法。
- 11.DNAシ−フェンシングにおける請求項1−9に記載の化合物の使用。
- 12.抗ウィルス作用を有する医薬組成物を製造するための請求項1−9に記載 の化合物の使用。
- 13.請求項1−9に記載の少なくとも1種の化合物、並びに有用な担体および 補助物質を含有する医薬組成物。
- 14.a)Baが基(B)であるとき、R6はハロゲン、アジドまたはアミノ基 であってもよく、さらにb)Baが基(D)でありかつR2が水素であるとき、 R1は塩素またはアミノであってもよくかつR6は水素または塩素であってもよ いという条件で、請求項1−9に記載の少なくとも1種の化合物、並びに有用な 担体および補助物質を含有する医薬組成物。
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