ES2621217T3 - Análogos de carba-nucleósido 2'-sustituidos para tratamiento antivírico - Google Patents

Abstract

Un compuesto de Fórmula I:**Fórmula** o una sal, un solvato o un éster farmacéuticamente aceptables del mismo; en la que: cada uno de R1 y R7 es independientemente H, halógeno, ORa, haloalquilo (C1-C8), halocicloalquilo (C3-C8), CN, N3, alquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, cicloalquilo (C3-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8) o alquinilo (C2-C8) sustituido, en donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en -X, -Rb, -OH, >=O, -ORb, -SRb, -S-, -NRb2, - N+Rb3, >=NRb, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N>=C>=O, -NCS, -NO, -NO2, >=N2, -N3, -NHC(>=O)Rb, -OC(>=O)Rb, - NHC(>=O)NRb2, -S(>=O)2-, -S(>=O)2OH, -S(>=O)2Rb, -OS(>=O)2ORb, -S(>=O)2NRb2, -S(>=O)Rb, -OP(>=O)(ORb)2, - P(>=O)(ORb)2, -P(>=O)(O-)2, -P(>=O)(OH)2, -P(O)(ORb)(O-), -C(>=O)Rb, -C(>=O)X, -C(S)Rb, -C(O)ORb, -C(O)O-, - C(S)ORb, -C(O)SRb, -C(S)SRb, -C(O)NRb2, -C(S)NRb2, -C(>=NRb)NRb2, donde cada X es independientemente un halógeno: F, Cl, Br o I; y cada Rb es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo o un heterociclo; R2 es ORa; R3 es halógeno o N3; cada Ra es independientemente H, arilo, arilalquilo, alquilo (C1-C8), o cicloalquilo (C3-C8); cada uno de R4 y R5 es independientemente H, >=O, ORa, N(Ra)2, N3, CN, S(O)nRa, halógeno o haloalquilo (C1- C8); cada n es 0, 1 o 2; R6 es H, arilo, arilalquilo o **Fórmula** en la que cada uno de W1 y W2 es, independientemente, ORa o un grupo de la Fórmula Ia: **Fórmula** en la que: cada Y es independientemente un enlace u O; M2 es 0, 1 o 2; cada Rx es H, halógeno u OH.

Description

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intermedios químicos, o in vivo, en el caso de profármacos. Con los intermedios químicos, no es particularmente importante que los productos resultantes después de la desprotección, por ejemplo, alcoholes, sean fisiológicamente aceptables, aunque en general es más deseable si los productos son farmacológicamente inocuos.

5 "Resto de profármaco" significa un grupo funcional inestable que se separa del compuesto inhibidor activo durante el metabolismo, sistemáticamente, en el interior de una célula, por hidrólisis, escisión enzimática o por algún otro proceso (Bundgaard, Hans, "Design and Application of Prodrugs" en Textbook of Drug Design and Development (1991), P. Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, Eds. Harwood Academic Publishers, págs. 113-191). Las enzimas que son capaces de un mecanismo de activación enzimática con los compuestos de profármaco fosfonato de la

10 invención incluyen, pero sin limitación, amidasas, esterasas, enzimas microbianas, fosfolipasas, colinesterasas y fosfasas. Los restos de profármaco pueden servir para mejorar la solubilidad, la absorción y la lipofilicidad para optimizar la liberación, biodisponibilidad y eficacia del fármaco. Un resto de profármaco puede incluir un metabolito activo o el propio fármaco.

15 Los restos de profármaco a modo de ejemplo incluyen los aciloximetil ésteres hidrolíticamente sensibles o inestables -CH2OC(=O)R30 y aciloximetil carbonatos -CH2OC(=O)OR30, donde R30 es alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, arilo C6-C20 o arilo C6-C20 sustituido. El aciloxialquil éster se usó como una estrategia de profármaco para ácidos carboxílicos y después se aplicó a fosfatos y fosfonatos por Farquhar et al., (1983) J. Pharm. Sci. 72: 324; también las Patentes de Estados Unidos n.º 4816570, 4968788, 5663159 y 5792756. En ciertos compuestos de la invención,

20 un resto de profármaco es parte de un grupo fosfato. El aciloxialquil éster puede usarse para administrar ácidos fosfóricos a través de las membranas celulares y para mejorar la biodisponibilidad oral. Una variante cercana del aciloxialquil éster, el alcoxicarboniloxialquil éster (carbonato), también puede mejorar la biodisponibilidad oral como un resto de profármaco en los compuestos de las combinaciones de la invención. Un aciloximetil éster a modo de ejemplo es pivaloiloximatoxi, (POM) -CH2OC(=O)C(CH3)3. Un resto de profármaco carbonato de aciloximetilo a modo

25 de ejemplo es carbonato de pivaloiloximetilo (POC) -CH2OC(=O)OC(CH3)3.

El grupo fosfato puede ser un resto de profármaco fosfato. El resto de profármaco puede ser sensible a la hidrólisis, tal como, pero sin limitación, aquellos que comprenden un carbonato de pivaloiloximetilo (POC) o un grupo POM. Como alternativa, el resto de profármaco puede ser sensible a la escisión potenciada enzimática, tal como un éster

30 de lactato o un grupo fosfonamidato-éster.

Un experto en la técnica reconocerá que los sustituyentes y otros restos de los compuestos de Fórmula I deben seleccionarse para proporcionar un compuesto que sea suficientemente estable para proporcionar un compuesto farmacéuticamente útil que pueda formularse en una composición farmacéutica aceptablemente estable. Los

35 compuestos de Fórmula I que tienen dicha estabilidad se contemplan como dentro del alcance de la presente invención.

Debe observarse que todos los enantiómeros, diastereómeros y mezclas racémicas, tautómeros, polimorfos, pseudopolimorfos de compuestos dentro del alcance de la Fórmula I y sales (así como complejos, co-cristales, etc.),

40 solvatos o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos se incluyen en la presente invención. Todas las mezclas de dichos enantiómeros y diastereoisómeros están dentro del alcance de la presente invención.

Un compuesto de Fórmula I y sus sales, solvatos o ésteres farmacéuticamente aceptables pueden existir como diferentes polimorfos o pseudopolimorfos. Como se usa en el presente documento, polimorfismo cristalino se refiere 45 a la capacidad de un compuesto cristalino de existir en diferentes estructuras cristalinas. El polimorfismo cristalino puede ser resultado de diferencias en el empaquetamiento de cristales (polimorfismo de empaquetamiento) o diferencias en el empaquetamiento entre diferentes confórmeros de la misma molécula (polimorfismo conformacional). Como se usa en el presente documento, pseudopolimorfismo cristalino se refiere a la capacidad de un hidrato o solvato de un compuesto de existir en diferentes estructuras cristalinas. Los pseudopolimorfos cristalino

50 pueden ser existir debido a diferencias en el empaquetamiento de cristales (pseudopolimorfismo de empaquetamiento) o debido a diferencias en el empaquetamiento entre diferentes confórmeros de la misma molécula (pseudopolimorfismo conformacional). La presente invención comprende todos los polimorfos y pseudopolimorfos de los compuestos de Fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables.

55 Un compuesto de Fórmula I y sus sales, solvatos o ésteres farmacéuticamente aceptables también pueden existir en forma de un sólido amorfo. Como se usa en el presente documento, un sólido amorfo es un sólido en el que no hay un orden de largo alcance de las posiciones de los átomos en el sólido. Esta definición se aplica también cuando el tamaño del cristal es de dos nanómetros o menos. Pueden usarse aditivos, incluyendo disolventes, para crear las formas amorfas de la presente invención. La presente invención comprende todas las formas amorfas de los

60 compuestos de Fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables.

En una cierta realización de la invención, el compuesto de Fórmula I se representa por la Fórmula II:

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o una sal, un solvato o un éster farmacéuticamente aceptables del mismo.

10 Las expresiones "composición farmacéutica" y "formulación farmacéutica" se usan de forma intercambiable en el presente documento. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención contienen compuestos de esta invención y pueden formularse usando cualquier vehículo y excipiente convencional, que se seleccionarán de acuerdo con la práctica habitual. Los comprimidos contendrán excipientes, emolientes, cargas, aglutinantes y

15 similares. Las formulaciones farmacéuticas acuosas se preparan de forma estéril y, cuando están destinadas para su administración por otra administración que no sea la oral, generalmente serán isotónicas. Todas las formulaciones farmacéuticas contendrán opcionalmente excipientes tales como los expuestos en "Handbook of Pharmaceutical Excipients" (1986). Los excipientes adecuados incluyen, pero sin limitación, ácido ascórbico y otros antioxidantes, agentes quelantes, tal como EDTA, carbohidratos, tal como dextrano, hidroxialquilcelulosa,

20 hidroxialquilmetilcelulosa, ácido esteárico y similares. El pH de las formulaciones farmacéuticas puede variar preferiblemente de aproximadamente 3 a aproximadamente 11, y más preferiblemente de aproximadamente 7 a

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