CN102596979A - 用于制备1’-取代碳核苷类似物的方法和中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明提供用于合成式I的吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪基和咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪基杂环的方法及中间体。

Description

用于制备1’-取代碳核苷类似物的方法和中间体
发明领域
本发明一般来讲涉及制备具有抗病毒活性的化合物的方法及中间体，更具体地讲，涉及制备具有抗黄病毒科病毒感染活性的核苷的方法及中间体。
发明背景
构成黄病毒科的病毒包含至少三个可辨别的属，其包括瘟病毒属(Pestivirus)、黄病毒属和肝炎病毒属(Hepacivirus)(Calisher等，J.Gen.Virol.，1993，70，37-43)。虽然瘟病毒属造成许多重大经济动物疾病，诸如牛病毒性腹泻病毒(BVDV)、猪瘟病毒(CSFV，猪瘟)，和绵羊边境病(BDV)，但较少详细描述其对于人类疾病的重要性(Moennig，V.等，Adv.Vir.Res.1992，48，53-98)。黄病毒属造成重大人类疾病，诸如登革热和黄热病，而肝炎病毒属导致人类丙型肝炎病毒感染。由黄病毒科造成的其它重大病毒感染包括西尼罗河病毒(WNV)、日本脑炎病毒(JEV)、蜱传脑炎病毒、Junjin病毒、墨累山谷脑炎病毒、圣路易脑炎病毒、鄂木斯克出血性热病毒和济卡(Zika)病毒。黄病毒科的合并感染在全球造成重大死亡率、发病率和经济损失。因此，需要开发用于黄病毒科病毒感染有效的治疗。
丙型肝炎病毒(HCV)是造成全世界慢性肝病的首要原因(Boyer，N.等，J Hepatol.32：98-112，2000)，因此目前抗病毒研究的重要焦点之一是针对开发治疗人类慢性HCV感染的改良方法(Di Besceglie，A.M.和Bacon，B.R.，Scientific American，Oct.：80-85，(1999)；Gordon，C.P.等，J.Med.Chem.2005，48，1-20；Maradpour，D.等，Nat.Rev.Micro.2007，5(6)，453-463)。Bymock等于Antiviral Chemistry&Chemotherapy，11：2；79-95(2000)中评论许多HCV的治疗。
RNA依赖型RNA聚合酶(RdRp)是开发新颖HCV治疗剂的最佳研究靶标之一。所述NS5B聚合酶是早期人体临床实验中的抑制剂标靶(Sommadossi，J.，WO 01/90121A2，US 2004/0006002A1)。已在生化和结构层面广泛地表征这些酶，且筛检以辨别选择性抑制剂(DeClercq，E.(2001)J.Pharmacol.Exp.Ther.297：1-10；De Clercq，E.(2001)J.Clin.Virol.22：73-89)。由于在实验室中HCV不会复制，且开发基于细胞的分析方法和临床前动物***有其困难，因此生化标靶(诸如NS5B)对于开发HCV疗法极为重要。
目前有两种主要抗病毒化合物：利巴韦林(ribavirin)，其为核苷类似物；和干扰素-α(IFN)，其用于治疗人类慢性HCV感染。单独使用利巴韦林对于降低病毒RNA水平无效果，其具有显著毒性，且已知会引发贫血。已提出IFN与利巴韦林的组合可有效处理慢性丙型肝炎(Scott，L.J.，等，Drugs 2002，62，507-556)，但不到一半接受此治疗的患者显示出持久的益处。公开了使用核苷类似物治疗丙型肝炎病毒的其它专利申请包括WO 01/32153、WO 01/60315、WO 02/057425、WO 02/057287、WO 02/032920、WO 02/18404、WO 04/046331、WO2008/089105和WO2008/141079，但用于HCV感染的其它治疗尚未能用于患者。因此，急切需要具有改良的抗病毒和药物动力性质、具有对于HCV抗性发展的增强的活性、改良的口服生物利用度、更高的效力、更少的不良副作用和延长的活体内有效半衰期(DeFrancesco，R.等，(2003)Antiviral Research 58：1-16)的药物。
核碱基(nucleobase)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪、咪唑并[1，5-f][1，2，4]三嗪、咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪和[1，2，4]***并[4，3-f][1，2，4]三嗪的某些核糖苷已公开于Carbohydrate Research 2001，331(1)，77-82；Nucleosides&Nucleotides(1996)，15(1-3)，793-807；Tetrahedron Letters(1994)，35(30)，5339-42；Heterocycles(1992)，34(3)，569-74；J.Chem.Soc.Perkin Trans.11985，3，621-30；J.Chem.Soc.Perkin Trans.11984，2，229-38；WO 2000056734；Organic Letters(2001)，3(6)，839-842；JChem.Soc.Perkin Trans.11999，20，2929-2936；和J.Med.Chem.1986，29(11)，2231-5。然而，这些化合物并未公开用于治疗HCV。
具有抗病毒、抗HCV和抗RdRp活性的吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪基、咪唑并[1，5-f][1，2，4]三嗪基、咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪基和[1，2，4]***并[4，3-f][1，2，4]三嗪基核碱基的核糖苷已由Babu，Y.S.于WO2008/089105和WO2008/141079；由Cho等于WO2009/132123和由Francom等于WO2010/002877中公开。
Butler等于WO2009/132135中已公开抗病毒吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪基、咪唑并[1，5-f][1，2，4]三嗪基、咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪基和[1，2，4]***并[4，3-f][1，2，4]三嗪基核苷，其中所述核苷糖的1′位被氰基取代。然而，所述用于引入1′氰基的方法仅制造β对α比例为约3∶1的端基差向异构体，且在某些环境下，所述氰化反应特别慢。因此，需要开发更有效率的合成吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪基和咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪基杂环的方法及中间体。
发明概述
本发明提供用于合成吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪基和咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪基杂环的方法及中间体。
提供制备式I化合物或其可接受的盐的方法：
Figure BDA0000145336840000041
式I
其中：
R1为H、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基或芳基(C1-C8)烷基；
每个R2a或R2b独立地为H、F或OR4；
每个R3独立地为(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20杂环基、C2-C20取代的杂环基、C7-C20芳基烷基、C7-C20取代的芳基烷基、(C1-C8)烷氧基或(C1-C8)取代的烷氧基；
每个R4或R7独立地为H、任选取代的烯丙基、-C(R5)2R6、Si(R3)3、C(O)R5、C(O)OR5、-(C(R5)2)m-R15或
Figure BDA0000145336840000042
或R4或R7中任意两个一起时为-C(R19)2-、-C(O)-或-Si(R3)2(X2)mSi(R3)2-；
每个R15独立地为-O-C(R5)2R6、-Si(R3)3、C(O)OR5、-OC(O)R5或
Figure BDA0000145336840000051
每个R5、R18或R19独立地为H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20杂环基、C2-C20取代的杂环基、C7-C20芳基烷基或C7-C20取代的芳基烷基；
每个R6独立地为C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基或任选取代的杂芳基；
每个Ra独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)或-SO2NR11R12；
X1为C-R10或N；
每个X2为O或CH2；
每个m为1或2；
每个n独立地为0、1或2；
每个R8为卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CH(＝NR11)、-CH＝NHNR11、-CH＝N(OR11)、-CH(OR11)2、-C(＝O)NR11R12、-C(＝S)NR11R12、-C(＝O)OR11、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(＝O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基、芳基(C1-C8)烷基、CN、OR11或SR11；
每个R9或R10独立地为H、卤素、NR11R12、N(R11)OR11、N(R11)N(R11)(R12)、N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH(＝NR11)、-CH＝NNH(R11)、-CH＝N(OR11)、-CH(OR11)2、-C(＝O)NR11R12、-C(＝S)NR11R12、-C(＝O)OR11、R11、OR11或SR11；
每个R11或R12独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(＝O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基、芳基(C1-C8)烷基或Si(R3)3；或R11与R12和它们所共同连接的氮一起形成3至7元杂环，其中所述杂环的任一碳原子可任选被-O-、-S(O)n-或-NRa-替代；或R11与R12一起为-Si(R3)2(X2)mSi(R3)2-；
每个R20独立地为H、(C1-C8)烷基、取代的(C1-C8)烷基或卤素；
其中每个R1、R3、R4、R5、R6、R18、R19、R20、R11或R12中的每个(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基独立地任选被一个或多个卤素、羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代；且其中各个所述(C1-C8)烷基的非末端碳原子中的一个或多个任选被-O-、-S(O)n-或-NRa-替代；
所述方法包括：
(a)提供式II化合物或其可接受的盐；
Figure BDA0000145336840000061
式II
其中R16为OH、OR18、-OC(O)OR18或-OC(O)R18；
(b)用氰化物试剂和路易斯酸处理式II化合物；
从而形成式I化合物；
如果式II化合物为：
Figure BDA0000145336840000071
其中X1为CH或N，R1为CH3，R8为NH2，且R9为NH2或H或；
其中X1为CH，R1为CH3，R8为OH，且R9为NH2或；
其中X1为CH，每个R1和R9为H且R8为NH2；
那么所述氰化物试剂不为(CH3)3SiCN或所述路易斯酸不为BF3-O(CH2CH3)2。
还提供式II化合物，其为制备式I化合物的有用中间体。提供以式VI所表示的式II化合物：
Figure BDA0000145336840000081
式VI
或其可接受的盐；
其中：
R1为H、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基或芳基(C1-C8)烷基；
每个R2a或R2b独立地为H、F或OR4；
每个R3独立地为(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20杂环基、C2-C20取代的杂环基、C7-C20芳基烷基、C7-C20取代的芳基烷基、(C1-C8)烷氧基或(C1-C8)取代的烷氧基；
每个R4或R7独立地为H、任选取代的烯丙基、-C(R5)2R6、Si(R3)3、C(O)R5、C(O)OR5、-(C(R5)2)m-R15或
Figure BDA0000145336840000082
或R4或R7中任意两个一起时为-C(R19)2-、-C(O)-或-Si(R3)2(X2)mSi(R3)2-；
每个R15独立地为-O-C(R5)2R6、-Si(R3)3、C(O)OR5、-OC(O)R5或
Figure BDA0000145336840000091
每个R5、R18或R19独立地为H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20杂环基、C2-C20取代的杂环基、C7-C20芳基烷基或C7-C20取代的芳基烷基；
每个R6独立地为C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基或任选取代的杂芳基；
每个Ra独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)或-SO2NR11R12；
X1为C-R10或N；
每个X2为O或CH2；
每个m为1或2；
每个n独立地为0、1或2；
每个R8为卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CH(＝NR11)、-CH＝NHNR11、-CH＝N(OR11)、-CH(OR11)2、-C(＝O)NR11R12、-C(＝S)NR11R12、-C(＝O)OR11、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(＝O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基、芳基(C1-C8)烷基、CN、OR11或SR11；
每个R9或R10独立地为H、卤素、NR11R12、N(R11)OR11、N(R11)N(R11)(R12)、N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH(＝NR11)、-CH＝NNH(R11)、-CH＝N(OR11)、-CH(OR11)2、-C(＝O)NR11R12、-C(＝S)NR11R12、-C(＝O)OR11、R11、OR11或SR11；
每个R11或R12独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(＝O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基、芳基(C1-C8)烷基或Si(R3)3；或R11与R12和它们所共同连接的氮一起形成3至7元杂环，其中所述杂环的任一碳原子可任选被-O-、-S(O)n-或-NRa-替代；或R11与R12一起为-Si(R3)2(X2)mSi(R3)2-；
R17为OH、OR18、-OC(O)OR18或-OC(O)R18；
其中每个R1、R3、R4、R5、R6、R18、R19、R11或R12中的每个(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基独立地任选被一个或多个卤素、羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代；且其中各个所述(C1-C8)烷基的非末端碳原子中的一个或多个任选被-O-、-S(O)n-或-NRa-替代；
但当R17为OH或OCH3，R1为H或CH3且每个R2a和R2b为OR4时，则每个R7和每个R4不为H；且
式VI化合物不为式VII化合物
Figure BDA0000145336840000111
式VII
其中R17为OH且
(a)X1为CH，R1为CH3，R8为NH2R9为NH2或H；或
(b)X1为CH，R1为CH3，R8为OH且R9为NH2；或
(c)X1为CH，每个R1和R9为H且R8为NH2；或
(d)X1为N，R1为CH3，R8为NH2R9为H、NH2或SCH3；
(e)X1为N，R1为CH3，R8为SCH3或NHCH3，R9为SCH3；或
(f)X1为N，R1为CH3，R8为OCH3，R9为SCH3、SO2CH3或NH2；或其中R17为OCH3，X1为CH、每个R1和R9为H，且R8为NH2。
示例性实施方案的详细描述
现将详细参考本发明的具体实施方案，其实施例在所附的描述、结构和化学式中说明。虽然将与列举的实施方案一同说明本发明，但应理解不希望本发明局限于那些实施方案。反之，希望本发明涵盖所有替代方案、修改和等效物，它们均可包括在本发明的范围内。
在一个实施方案中，提供一种由式Ib表示的化合物或其可接受的盐制备式I化合物的方法
Figure BDA0000145336840000121
式Ib
其中，所述变量如式I中所定义；
所述方法包括：
(a)提供式IIb化合物或其可接受的盐；
式IIb
其中，所述变量如式II中所定义；
(b)用氰化物试剂和路易斯酸处理式IIb化合物；
从而形成式Ib化合物；
条件是式IIb化合物为：
Figure BDA0000145336840000131
其中X1为CH或N，R1为CH3，R8为NH2，且R9为NH2或H或；
其中X1为CH，R1为CH3，R8为OH，且R9为NH2或；
其中X1为CH，每个R1和R9为H且R8为NH2；
那么所述氰化物试剂不为(CH3)3SiCN或所述路易斯酸不为BF3-O(CH2CH3)2。
在从式IIb化合物制备式Ib化合物的方法的另一个实施方案中，式IIb的R16为OH或OR18。此实施方案的另外的独立方面如下：
(a)R1为H。R1为CH3。
(b)X1为C-R10。X1为C-H。X1为N。
(c)R8为NR11R12。R8为OR11。R8为SR11。
(d)R9为H。R9为NR11R12。R9为SR11。
(e)R2b为OR4。R2b为F。每个R2a和R2b独立地为OR4。R2a为OR4且R2b为F。R2a为OR4，R2b为F且R4为C(O)R5。R2a为OR4，R2b为F且R4为C(O)R5，其中R5为苯基或取代的苯基。R2b为OR4，其中R4为C(R5)2R6且R6为苯基或取代的苯基。R2b为OR4，其中R4为CH2R6且R6为苯基。R2b为OR4，其中R4为CH2R6且R6为取代的苯基。每个R2a和R2b独立地为OH。每个R2a和R2b为OR4，其中每个R4独立地为C(R5)2R6且R6为苯基或取代的苯基。每个R2a和R2b为OR4，其中每个R4为CH2R6且R6为苯基。每个R2a和R2b为OR4，其中每个R4为CH2R6且每个R6为独立地取代的苯基。每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-C(R19)2-，每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-C(CH3)2-，每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-CH(R19)-，每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-CH(R19)-，其中R19为苯基或取代的苯基。R2a为OR4，其中R4为C(R5)2R6，R6为苯基或取代的苯基且R2b为F。R2a为H。
(f)R7为C(O)R5。R7为H。R7为C(R5)2R6且R6为苯基或取代的苯基。R7为CH2R6且R6为苯基。R7为CH2R6且R6为取代的苯基。R7为C(R5)2R6且每个R2和R6独立地为苯基或取代的苯基。R7为Si(R3)3。R7为Si(R3)2(叔丁基)，其中每个R3为CH3。R7为Si(R3)2(叔丁基)，其中每个R3独立地为苯基或取代的苯基。R7为四氢-2H-吡喃-2-基。R7为C(R5)2R6，其中每个R5和R6独立地为苯基或取代的苯基且每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-C(CH3)2-。R7为Si(R3)3且每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-C(CH3)2-。R7为Si(R3)2(叔丁基)，其中每个R3为CH3且每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-C(CH3)2-。R7为Si(R3)2(叔丁基)，其中每个R3独立地为苯基或取代的苯基，且每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-C(CH3)2-。R7为四氢-2H-吡喃-2-基且每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-C(CH3)2-。R7为C(O)R5且每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-C(CH3)2-。R7为C(R5)2R6，其中每个R5和R6独立地为苯基或取代的苯基且每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-C(CH19)-，其中R19为苯基或取代的苯基。R7为Si(R3)3且每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-CH(R19)-，其中R19为苯基或取代的苯基。R7为Si(R3)2(叔丁基)，其中每个R3为CH3且每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-CH(R19)-，其中R19为苯基或取代的苯基。R7为Si(R3)2(叔丁基)，其中每个R3独立地为苯基或取代的苯基，且每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-CH(R19)-，其中R19为苯基或取代的苯基。R7为四氢-2H-吡喃-2-基且每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-CH(R19)-，其中R19为苯基或取代的苯基。R7为C(O)R5，且每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-CH(R19)-，其中R19为苯基或取代的苯基。R7为C(O)R5，其中R5为苯基或取代的苯基且R2b为F。R7为H，每个R2a和R2b为OR4，每个R4为H且R16为OR18。R7为H，每个R2a和R2b为OR4，每个R4为H且R16为OR18，其中R18为任选取代的(C1-C8)烷基。
(g)所述氰化物试剂为(R3)3SiCN。所述氰化物试剂为(CH3)3SiCN。所述氰化物试剂为R5C(O)CN。所述氰化物试剂为R5C(O)CN，其中R5为(C1-C8)烷氧基或(C1-C8)取代的烷氧基。
(h)所述路易斯酸包含硼。所述路易斯酸包含BF3或BCl3。所述路易斯酸为BF3-O(R13)2、BF3-S(R13)2、BCl3-O(R13)2或BCl3-S(R13)2，其中每个R13独立地为(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20杂环基、C2-C20取代的杂环基、C7-C20芳基烷基或C7-C20取代的芳基烷基；其中每个R13的(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基独立地任选被一个或多个卤素取代，且其中各个所述(C1-C8)烷基非末端碳原子中的一个或多个任选被-O-或-S(O)n-替代；或两个R13和它们所共同连接的氧一起形成3至7元杂环，其中所述杂环的一个碳原子可任选被-O-或-S(O)n-替代。所述路易斯酸为BF3-O(R13)2且R13为(C1-C8)烷基。所述路易斯酸为(R20)3CS(O)2OSi(R3)3，其中至少两个R20为卤素。所述路易斯酸为(R20)3CS(O)2OSi(CH3)3，其中至少两个R20为氟。所述路易斯酸为三氟甲磺酸三甲基硅酯(trimethylsilyltriflate)。所述路易斯酸为(R20)3CS(O)2OH的过渡金属盐，其中至少两个R20为卤素。所述路易斯酸为(R20)3CS(O)2OH的过渡金属盐，其中至少两个R20为氟。所述路易斯酸为过渡金属三氟甲磺酸盐。所述路易斯酸为(R20)3CS(O)2OH的镧系元素盐，其中至少两个R20为卤素。所述路易斯酸为(R20)3CS(O)2OH镧系元素盐，其中至少两个R20为氟。所述路易斯酸为镧系元素三氟甲磺酸盐。所述路易斯酸为(R20)3CS(O)2OH的碱土金属盐，其中至少两个R20为卤素。所述路易斯酸为(R20)3CS(O)2OH的碱土金属盐，其中至少两个R20为氟。所述路易斯酸为碱土金属三氟甲磺酸盐。所述路易斯酸为(R20)3CS(O)2OH的铝、镓、铟、铊、锡、铅或铋盐，其中至少两个R20为卤素。所述路易斯酸为(R20)3CS(O)2OH的铝、镓、铟、铊、锡、铅或铋盐，其中至少两个R20为氟。所述路易斯酸为铝、镓、铟、铊、锡、铅或铋的三氟甲磺酸盐。所述路易斯酸包含过渡金属或其盐。所述路易斯酸包含钛或其盐。所述路易斯酸包含TiCl4。所述路易斯酸包含镧系元素或其盐。所述路易斯酸包含钪或其盐。所述路易斯酸包含钒或其盐。所述路易斯酸包含锡或其盐。所述路易斯酸包含SnCl4。所述路易斯酸包含锌或其盐。所述路易斯酸包含ZnCl2。所述路易斯酸包含钐或其盐。所述路易斯酸包含镍或其盐。所述路易斯酸包含铜或其盐。所述路易斯酸包含铝或其盐。所述路易斯酸包含金或其盐。
在制备式Ib化合物的方法的另一个实施方案中，式IIb的R16为-OC(O)R18。下列为此实施方案的另外的独立方面：
(a)R1为H。R1为CH3。
(b)X1为C-R10。X1为C-H。X1为N。
(c)R8为NR11R12。R8为OR11。R8为SR11。
(d)R9为H。R9为NR11R12。R9为SR11。
(e)R2b为OR4。R2b为F。每个R2a和R2b独立地为OR4。R2a为OR4且R2b为F。R2a为OR4，R2b为F且R4为C(O)R5。R2a为OR4，R2b为F且R4为C(O)R5，其中R5为苯基或取代的苯基。R2b为OR4，其中R4为C(R5)2R6且R6为苯基或取代的苯基。R2b为OR4，其中R4为CH2R6且R6为苯基。R2b为OR4，其中R4为CH2R6且R6为取代的苯基。每个R2a和R2b独立地为OH。每个R2a和R2b为OR4，其中每个R4独立地为C(R5)2R6且R6为苯基或取代的苯基。每个R2a和R2b为OR4，其中每个R4为CH2R6且R6为苯基。每个R2a和R2b为OR4，其中每个R4为CH2R6且每个R6为独立地取代的苯基。每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-C(R19)2-，每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-C(CH3)2-，每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-CH(R19)-，每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-CH(R19)-，其中R19为苯基或取代的苯基。R2a为OR4，其中R4为C(R5)2R6，R6为苯基或取代的苯基且R2b为F。R2a为H。
(f)R7为C(O)R5。R7为H。R7为C(R5)2R6且R6为苯基或取代的苯基。R7为CH2R6且R6为苯基。R7为CH2R6且R6为取代的苯基。R7为C(R5)2R6且每个R5和R6独立地为苯基或取代的苯基。R7为Si(R3)3。R7为Si(R3)2(叔丁基)，其中每个R3为CH3。R7为Si(R3)2(叔丁基)，其中每个R3独立地为苯基或取代的苯基。R7为四氢-2H-吡喃-2-基。R7为C(R5)2R6，其中每个R5和R6独立地为苯基或取代的苯基且每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-C(CH3)2-。R7为Si(R3)3且每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-C(CH3)2-。R7为Si(R3)2(叔丁基)，其中每个R3为CH3且每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-C(CH3)2-。R7为Si(R3)2(叔丁基)，其中每个R3独立地为苯基或取代的苯基，且每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-C(CH3)2-。R7为四氢-2H-吡喃-2-基且每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-C(CH3)2-。R7为C(O)R5且每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-C(CH3)2-。R7为C(R5)2R6，其中每个R2和R6独立地为苯基或取代的苯基且每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-CH(R19)-，其中R19为苯基或取代的苯基。R7为Si(R3)3且每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-CH(R19)-，其中R19为苯基或取代的苯基。R7为Si(R3)2(叔丁基)，其中每个R3为CH3且每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-CH(R19)-，其中R19为苯基或取代的苯基。R7为Si(R3)2(叔丁基)，其中每个R3独立地为苯基或取代的苯基，且每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-CH(R19)-，其中R19为苯基或取代的苯基。R7为四氢-2H-吡喃-2-基且每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-CH(R19)-，其中R19为苯基或取代的苯基。R7为C(O)R5，且每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-CH(R19)-，其中R19为苯基或取代的苯基。R7为C(O)R5，其中R5为苯基或取代的苯基且R2b为F。
(g)所述氰化物试剂为(R3)3SiCN。所述氰化物试剂为(CH3)3SiCN。所述氰化物试剂为R5C(O)CN。所述氰化物试剂为R5C(O)CN，其中R5为(C1-C8)烷氧基或(C1-C8)取代的烷氧基。
(h)所述路易斯酸包含硼。所述路易斯酸包含BF3或BCl3。所述路易斯酸为BF3-O(R13)2、BF3-S(R13)2、BCl3-O(R13)2或BCl3-S(R13)2，其中每个R13独立地为(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20杂环基、C2-C20取代的杂环基、C7-C20芳基烷基或C7-C20取代的芳基烷基；其中每个R13的(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基独立地任选被一个或多个卤素取代，且其中各个所述(C1-C8)烷基非末端碳原子中的一个或多个任选被-O-或-S(O)n-替代；或两个R13和它们所共同连接的氧一起形成3至7元杂环，其中所述杂环的一个碳原子可任选被-O-或-S(O)n-替代。所述路易斯酸为BF3-O(R13)2且R13为(C1-C8)烷基。所述路易斯酸为(R20)3CS(O)2OSi(R3)3，其中至少两个R20为卤素。所述路易斯酸为(R20)3CS(O)2OSi(CH3)3，其中至少两个R20为氟。所述路易斯酸为三氟甲磺酸三甲基硅酯。所述路易斯酸为过渡金属三氟甲磺酸盐。所述路易斯酸为镧系元素三氟甲磺酸盐。所述路易斯酸为碱金属三氟甲磺酸盐。所述路易斯酸为铝、镓、铟、铊、锡、铅或铋的三氟甲磺酸盐。所述路易斯酸包含过渡金属或其盐。所述路易斯酸包含钛或其盐。所述路易斯酸包含TiCl4。所述路易斯酸包含镧系元素或其盐。所述路易斯酸包含钪或其盐。所述路易斯酸包含钒或其盐。所述路易斯酸包含锡或其盐。所述路易斯酸包含SnCl4。所述路易斯酸包含锌或其盐。所述路易斯酸包含ZnCl2。所述路易斯酸包含钐或其盐。所述路易斯酸包含镍或其盐。所述路易斯酸包含铜或其盐。所述路易斯酸包含铝或其盐。所述路易斯酸包含金或其盐。
(i)R18为(C1-C8)烷基或取代的(C1-C8)烷基。R18为C1-C8烷基。R18为甲基。
在制备式Ib化合物的方法的另一个实施方案中，所述式Ib化合物以式Ic表示
Figure BDA0000145336840000191
式Ic
或其盐；且式IIb化合物以式IIc表示
Figure BDA0000145336840000192
式IIc
或其盐；
其中：
R16为OH或OR18；
R18为任选取代的(C1-C8)烷基；
所述路易斯酸为(R20)3CS(O)2OSi(R3)3或(R20)3CS(O)2OH的金属盐；至少两个R20为卤素；且
所述金属选自由铝、镓、铟、铊、锡、铅、铋、碱土金属、过渡金属和镧系元素所组成的组；且
其余变量如式IIb所定义。下列为此实施方案的另外的独立方面：
(a)R1为H。R1为CH3。
(b)X1为C-R10。X1为C-H。X1为N。
(c)R8为NR11R12。R8为OR11。R8为SR11。
(d)R9为H。R9为NR11R12。R9为SR11。
(e)R2b为OR4。R2b为F。R2b为F且R4为C(O)R5。R2b为F且R4为C(O)R5，其中R5为苯基或取代的苯基。R2b为OR4，其中R4为C(R5)2R6且R6为苯基或取代的苯基。R2b为OR4，其中R4为CH2R6且R6为苯基。R2b为OR4，其中R4为CH2R6且R6为取代的苯基。每个OR4和R2b为OH。R2b为OR4，其中R4为C(R5)2R6且R6为苯基或取代的苯基。R2b为OR4，其中每个R4为CH2R6且R6为苯基。R2b为OR4，其中每个R4为CH2R6且每个R6为独立地取代的苯基。R2b为OR4，其中两个R4一起为-C(R19)2-。R2b为OR4，其中两个R4一起为-C(CH3)2-。R2b为OR4，其中两个R4一起为-CH(R19)-。R2b为OR4，其中两个R4一起为-CH(R19)-，其中R19为苯基或取代的苯基。R4为C(R5)2R6，R6为苯基或取代的苯基且R2b为F。
(f)R7为C(O)R5。R7为H。R7为C(R5)2R6且R6为苯基或取代的苯基。R7为CH2R6且R6为苯基。R7为CH2R6且R6为取代的苯基。R7为C(R5)2R6且每个R5和R6独立地为苯基或取代的苯基。R7为Si(R3)3。R7为Si(R3)2(叔丁基)，其中每个R3为CH3。R7为Si(R3)2(叔丁基)，其中每个R3独立地为苯基或取代的苯基。R7为四氢-2H-吡喃-2-基。R7为C(R5)2R6，其中每个R5和R6独立地为苯基或取代的苯基且R2b为OR4，其中两个R4一起为-C(CH3)2-。R7为Si(R3)3且R2b为OR4，其中两个R4一起为-C(CH3)2-。R7为Si(R3)2(叔丁基)，其中每个R3为CH3且R2b为OR4，其中两个R4一起为-C(CH3)2-。R7为Si(R3)2(叔丁基)，其中每个R3独立地为苯基或取代的苯基，且R2b为OR4，其中两个R4一起为-C(CH3)2-。R7为四氢-2H-吡喃-2-基且R2b为OR4，其中两个R4一起为-C(CH3)2-。R7为C(O)R5且R2b为OR4，其中两个R4一起为-C(CH3)2-。R7为C(R5)2R6，其中每个R5和R6独立地为苯基或取代的苯基且R2b为OR4，其中两个R4一起为-CH(R19)-，其中R19为苯基或取代的苯基。R7为Si(R3)3且R2b为OR4，其中两个R4一起为-CH(R19)-，其中R19为苯基或取代的苯基。R7为Si(R3)2(叔丁基)，其中每个R3为CH3且R2b为OR4，其中两个R4一起为-CH(R19)-，其中R19为苯基或取代的苯基。R7为Si(R3)2(叔丁基)，其中每个R3独立地为苯基或取代的苯基且R2b为OR4，其中两个R4一起为-CH(R19)-，其中R19为苯基或取代的苯基。R7为四氢-2H-吡喃-2-基且R2b为OR4，其中两个R4一起为-CH(R19)-，其中R19为苯基或取代的苯基。R7为C(O)R5且R2b为OR4，其中两个R4一起为-CH(R19)-，其中R19为苯基或取代的苯基。R7为C(O)R5，其中R5为苯基或取代的苯基且R2b为F。R7为H，R2b为OR4，每个R4为H且R16为OR18。R7为H，R2b为OR4，每个R4为H且R16为OR18，其中R18为任选取代的(C1-C8)烷基。
(g)所述氰化物试剂为(R3)3SiCN。所述氰化物试剂为(CH3)3SiCN。所述氰化物试剂为R5C(O)CN。所述氰化物试剂为R5C(O)CN，其中R5为(C1-C8)烷氧基或(C1-C8)取代的烷氧基。
(h)所述路易斯酸为(R20)3CS(O)2OSi(R3)3，其中至少两个R20为卤素。所述路易斯酸为(R20)3CS(O)2OSi(CH3)3，其中至少两个R20为氟。所述路易斯酸为三氟甲磺酸三甲基硅酯。所述路易斯酸为(R20)3CS(O)2OH的过渡金属盐，其中至少两个R20为卤素。所述路易斯酸为(R20)3CS(O)2OH的过渡金属盐，其中至少两个R20为氟。所述路易斯酸为过渡金属三氟甲磺酸盐。所述路易斯酸为(R20)3CS(O)2OH的镧系元素盐，其中至少两个R20为卤素。所述路易斯酸为(R20)3CS(O)2OH镧系元素盐，其中至少两个R20为氟。所述路易斯酸为镧系元素三氟甲磺酸盐。所述路易斯酸为(R20)3CS(O)2OH的碱土金属盐，其中至少两个R20为卤素。所述路易斯酸为(R20)3CS(O)2OH的碱土金属盐，其中至少两个R20为氟。所述路易斯酸为碱土金属三氟甲磺酸盐。所述路易斯酸为(R20)3CS(O)2OH的铝、镓、铟、铊、锡、铅或铋盐，其中至少两个R20为卤素。所述路易斯酸为(R20)3CS(O)2OH的铝、镓、铟、铊、锡、铅或铋盐，其中至少两个R20为氟。所述路易斯酸为铝、镓、铟、铊、锡、铅或铋的三氟甲磺酸盐。所述路易斯酸为铟的三氟甲磺酸盐。
在从式IIc化合物制备式Ic化合物的另一个实施方案中，每个X1为CH且每个R8为NR11R12。在此实施方案的另一个方面，每个R8为NH2。在此实施方案的另一个方面，每个R9为H。在此实施方案的另一个方面，每个R8为NH2且每个R9为H。在此实施方案的另一个方面，所述路易斯酸为(R20)3CS(O)2OSi(CH3)3，其中至少两个R20为氟。在此实施方案的另一个方面，所述路易斯酸为三氟甲磺酸三甲基硅酯。在此实施方案的另一个方面，所述路易斯酸为过渡金属三氟甲磺酸盐。在此实施方案的另一个方面，所述路易斯酸为镧系元素三氟甲磺酸盐。在此实施方案的另一个方面，所述路易斯酸为碱土金属三氟甲磺酸盐。在此实施方案的另一个方面，所述路易斯酸铝、镓、铟、铊、锡、铅或铋的三氟甲磺酸盐。在此实施方案的另一个方面，所述路易斯酸为铟的三氟甲磺酸盐。在此实施方案的另一个方面，所述氰化物试剂为(R3)3SiCN。在此实施方案的另一个方面，所述氰化物试剂为(CH3)3SiCN。在此实施方案的另一个方面，所述路易斯酸为(R20)3CS(O)2OSi(CH3)3，其中至少两个R20为氟且所述氰化物试剂为(R3)3SiCN。在此实施方案的另一个方面，所述路易斯酸为三氟甲磺酸三甲基硅酯且所述氰化物试剂为(R3)3SiCN。在此实施方案的另一个方面，所述路易斯酸为三氟甲磺酸三甲基硅酯且所述氰化物试剂为(CH3)3SiCN。在此实施方案的另一个方面，R7为C(O)R5。在此实施方案的另一个方面，R7为H。在此实施方案的另一个方面，R7为CH2R6且R6为苯基或取代的苯基。在此实施方案的另一个方面，R7为Si(R3)3。在此实施方案的另一个方面，R7为四氢-2H-吡喃-2-基。在此实施方案的另一个方面，R7为Si(R3)3且R2b为OR4，其中两个R4一起为-C(CH3)2-。在此实施方案的另一个方面，R7为四氢-2H-吡喃-2-基且R2b为OR4，其中两个R4一起为-C(CH3)2-。在此实施方案的另一个方面，R7为C(O)R5且R2b为OR4，其中两个R4一起为-C(CH3)2-。在此实施方案的另一个方面，R7为C(O)R5，其中R5为苯基或取代的苯基且R2b为F。在此实施方案的另一个方面，R7为H，R2b为OR4，每个R4为H且R16为OR18。在此实施方案的另一个方面，R7为H，R2b为OR4，每个R4为H且R16为OR18，其中R18为任选取代的(C1-C8)烷基。
在从式IIc化合物制备式Ic化合物的方法的另一个实施方案中，每个X1为CH，每个R1为H或(C1-C8)烷基，每个R8为NH2且每个R9为H。在此实施方案的另一个方面，所述路易斯酸为(R20)3CS(O)2OSi(CH3)3，其中至少两个R20为氟。在此实施方案的另一个方面，所述路易斯酸为三氟甲磺酸三甲基硅酯。在此实施方案的另一个方面，所述路易斯酸为过渡金属三氟甲磺酸盐。在此实施方案的另一个方面，所述路易斯酸为镧系元素三氟甲磺酸盐。在此实施方案的另一个方面，所述路易斯酸为碱土金属三氟甲磺酸盐。在此实施方案的另一个方面，所述路易斯酸为铝、镓、铟、铊、锡、铅或铋的三氟甲磺酸盐。在此实施方案的另一个方面，所述路易斯酸铟的三氟甲磺酸盐。在此实施方案的另一个方面，所述氰化物试剂为(R3)3SiCN。在此实施方案的另一个方面，所述氰化物试剂为(CH3)3SiCN。在此实施方案的另一个方面，所述路易斯酸为(R20)3CS(O)2OSi(CH3)3，其中至少两个R20为氟且所述氰化物试剂为(R3)3SiCN。在此实施方案的另一个方面，所述路易斯酸为三氟甲磺酸三甲基硅酯且所述氰化物试剂为(R3)3SiCN。在此实施方案的另一个方面，所述路易斯酸为三氟甲磺酸三甲基硅酯且所述氰化物试剂为(CH3)3SiCN。在此实施方案的另一个方面，R7为C(O)R5。在此实施方案的另一个方面，R7为H。在此实施方案的另一个方面，R7为CH2R6且R6为苯基或取代的苯基。在此实施方案的另一个方面，R7为Si(R3)3。在此实施方案的另一个方面，R7为四氢-2H-吡喃-2-基。在此实施方案的另一个方面，R7为Si(R3)3且R2b为OR4，其中两个R4一起为-C(CH3)2-。在此实施方案的另一个方面，R7为四氢-2H-吡喃-2-基且R2b为OR4，其中两个R4一起为-C(CH3)2-。在此实施方案的另一个方面，R7为C(O)R5且R2b为OR4，其中两个R4一起为-C(CH3)2-。在此实施方案的另一个方面，R7为C(O)R5，其中R5为苯基或取代的苯基且R2b为F。在此实施方案的另一个方面，R7为H，R2b为OR4，每个R4为H且R16为OR18。在此实施方案的另一个方面，R7为H，R2b为OR4，每个R4为H且R16为OR18，其中R18为任选取代的(C1-C8)烷基。
通常，分别从式II、IIb或IIc化合物制备式I、Ib或Ic化合物的方法在合适的非质子性溶剂中，在约-78至80℃下进行约10分钟至约3天。合适的非质子性溶剂的非限制性实例包括CH2Cl2、乙腈、CH2ClCH2Cl或其它卤碳溶剂。更明确地说，所述方法在约-20至约65℃下进行约10分钟至约4小时。式II、IIb或IIc化合物对氰化物试剂的摩尔比为约1∶1至1∶10，更常为约1∶2至1∶6。式II、IIb或IIc化合物对路易斯酸的摩尔比为约1∶0.1至约1∶10，更常为约1∶0.7至约1∶6。
式II、IIb或IIc化合物分别由路易斯酸促进而转化为式I、Ib或Ic化合物。许多路易斯酸可促进此转化，这些路易斯酸包括许多市售的路易斯酸。适于促进此转化的含硼路易斯酸的非限制性实例为甲醚合三氟化硼、***合三氟化硼、丙醚合三氟化硼和丁醚合三氟化硼；叔丁基甲醚合三氟化硼；三氟化硼和三氟化硼甲硫醚复合物。适于促进此转化的包含三烷基硅基的路易斯酸的非限制性实例为三(C1-C12烷基)硅基-多氟(C1-C12)烷基磺酸酯、三甲基硅基多氟(C1-C12)烷基磺酸酯、三氟甲磺酸三甲基硅酯、三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅酯和三氟甲磺酸三乙基硅酯。适于促进此转化的路易斯酸的其它非限制性实例为过渡金属多氟(C1-C12)烷基磺酸盐、镧系元素多氟(C1-C12)烷基磺酸盐、碱土金属多氟(C1-C12)烷基磺酸盐、铝、镓、铟、铊、锡、铅和铋的多氟(C1-C12)烷基磺酸盐、TiCl4、AlCl3、ZnCl2、ZnI2、SnCl4、InCl3、Sc(三氟甲磺酸)3、Sn(三氟甲磺酸)2、InBr3、(三氟甲磺酸)3铟、AuCl3、微晶高岭土、Cu(三氟甲磺酸)2、三氟甲磺酸氧钒和Ti及Vn的Salen复合物(Belokon等，Tetrahedron 2001，771)。在优选实施方案中，所述路易斯酸为三氟甲磺酸三甲基硅酯。在另一个优选实施方案中，所述路易斯酸为三氟甲磺酸三甲基硅酯，且式I、Ib或Ic化合物的产率为约50％或更高。在另一个优选实施方案中，所述路易斯酸为三氟甲磺酸三甲基硅酯，且式I、Ib或Ic化合物的产率为约70％或更高。在另一个优选实施方案中，所述路易斯酸为三氟甲磺酸三甲基硅酯，且式I、Ib或Ic化合物的产率为约90％或更高。在另一个优选实施方案中，所述路易斯酸为三氟甲磺酸三甲基硅酯且式I、Ib或Ic化合物的β对α端基差向异构体比率为约3.5至1或更大。在另一个优选实施方案中，所述路易斯酸为三氟甲磺酸三甲基硅酯且式I、Ib或Ic化合物的β对α端基差向异构体比例为约4至1或更大。在另一个优选实施方案中，所述路易斯酸为三氟甲磺酸三甲基硅酯且式I、Ib或Ic化合物的β对α端基差向异构体比例为约5至1或更大。在另一个优选实施方案中，所述路易斯酸为三氟甲磺酸三甲基硅酯且式I、Ib或Ic化合物的β对α端基差向异构体比例为约6至1或更大。在另一个优选实施方案中，所述路易斯酸为三氟甲磺酸三甲基硅酯且式I、Ib或Ic化合物的β对α端基差向异构体比例为约8至1或更大。在另一个优选实施方案中，所述路易斯酸为三氟甲磺酸三甲基硅酯且式I、Ib或Ic化合物的β对α端基差向异构体比例为约10至1或更大。
在另一个实施方案中，提供制备式II或式IIb化合物(其中R16为-OC(O)R18)的方法，
所述方法包括：
(c)提供其中R16为OH的式II或式IIb化合物；且
(d)用YC(O)R18处理其中R16为OH的式II或式IIb化合物，所述YC(O)R18中的Y选自卤素、氰基、咪唑-1-基；吡唑-1-基、-O-C(O)R18或-O-C(O)OR18；
从而形成其中R16为-OC(O)R18的式II或式IIb化合物。
在另一个实施方案中，所述制备其中R16为OC(O)R18的式II或式IIb化合物的方法具有下列另外的独立方面。
(a)R1为H。R1为CH3。
(b)X1为C-R10。X1为C-H。X1为N。
(c)R8为NR11R12。R8为OR11。R8为SR11。
(d)R9为H。R9为NR11R12。R9为SR11。
(e)R2b为OR4。R2b为F。每个R2a和R2b独立地为OR4。R2a为OR4且R2b为F。R2a为OR4，R2b为F且R4为C(O)R5。R2a为OR4，R2b为F且R4为C(O)R5，其中R5为苯基或取代的苯基。R2b为OR4，其中R4为C(R5)2R6且R6为苯基或取代的苯基。R2b为OR4，其中R4为CH2R6且R6为苯基。R2b为OR4，其中R4为CH2R6且R6为取代的苯基。每个R2a和R2b为OR4，其中每个R4独立地为C(R5)2R6且R6为苯基或取代的苯基。每个R2a和R2b为OR4，其中每个R4为CH2R6且R6为苯基。每个R2a和R2b为OR4，其中每个R4为CH2R6且每个R6为独立地取代的苯基。每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-C(R19)2-，每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-C(CH3)2-，每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-CH(R19)-，每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-CH(R19)-，其中R19为苯基或取代的苯基。R2a为OR4，其中R4为C(R5)2R6，R6为苯基或取代的苯基且R2b为F。R2a为H。
(f)R7为C(O)R5。R7为C(R5)2R6且R6为苯基或取代的苯基。R7为CH2R6且R6为苯基。R7为CH2R6且R6为取代的苯基。R7为C(R5)2R6且每个R5和R6独立地为苯基或取代的苯基。R7为Si(R3)3。R7为Si(R3)2(叔丁基)，其中每个R3为CH3。R7为Si(R3)2(叔丁基)，其中每个R3独立地为苯基或取代的苯基。R7为四氢-2H-吡喃-2-基。R7为C(R5)2R6，其中每个R5和R6独立地为苯基或取代的苯基且每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-C(CH3)2-。R7为Si(R3)3且每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-C(CH3)2-。R7为Si(R3)2(叔丁基)，其中每个R3为CH3且每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-C(CH3)2-。R7为Si(R3)2(叔丁基)，其中每个R3独立地为苯基或取代的苯基，且每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-C(CH3)2-。R7为四氢-2H-吡喃-2-基且每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-C(CH3)2-。R7为C(O)R5且每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-C(CH3)2-。R7为C(R5)2R6，其中每个R5和R6独立地为苯基或取代的苯基且每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-CH(R19)-，其中R19为苯基或取代的苯基。R7为Si(R3)3且每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-CH(R19)-，其中R19为苯基或取代的苯基。R7为Si(R3)2(叔丁基)，其中每个R3为CH3且每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-CH(R19)-，其中R19为苯基或取代的苯基。R7为Si(R3)2(叔丁基)，其中每个R3独立地为苯基或取代的苯基，且每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-CH(R19)-，其中R19为苯基或取代的苯基。R7为四氢-2H-吡喃-2-基且每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-CH(R19)-，其中R19为苯基或取代的苯基。R7为C(O)R5，且每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-CH(R19)-，其中R19为苯基或取代的苯基。R7为C(O)R5，其中R5为苯基或取代的苯基且R2b为F。
(g)R18为(C1-C8)烷基或取代的(C1-C8)烷基。R18为C1-C8烷基。R18为甲基。
在一个实施方案中，其中R16为OH的式II、IIb或IIc化合物对YC(O)R18的摩尔比为约1∶1至约1∶10，优选为约1∶1至约1∶6.5。通常，其中R16为OH的式II、IIb或IIc化合物在非质子性溶剂中在约-30至约125℃下经YC(O)R18处理约30分钟至约24小时，所述非质子性溶剂诸如但不局限于吡啶、THF或醚。在一个实施方案中，Y为卤素。在另一个实施方案中，Y为Cl。在另一个实施方案中，Y为氰基。在另一个实施方案中，Y为咪唑-1-基。在另一个实施方案中，Y为吡唑-1-基。在另一个实施方案中，Y为-O-C(O)R18。在另一个实施方案中，Y为-O-C(O)OR18。在特定实施方案中，R18为C1-C6烷基。在其它特定实施方案中，R18为CH3。在另一个实施方案中，R18为C1-C6烷基且Y为-O-C(O)R18。在另一个实施方案中，R18为CH3且Y为-O-C(O)R18。
其中R16为OH的式II、IIb或IIc化合物与YC(O)R18的反应可在合适的碱存在下得以催化或加速。合适的碱的非限制性实例包括三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、DBU、NaH和KH。YC(O)R18对碱的摩尔比通常为约1∶1至1；4。
在另一个实施方案中，提供制备式II化合物(其中R16为OH)的方法，
所述方法包括：
(e)提供式III化合物：
Figure BDA0000145336840000291
式III
(f)且用式IV的有机金属化合物处理所述式III化合物：
Figure BDA0000145336840000292
式IV
其中M为MgX3或Li且X3为卤素；
从而形成其中R16为OH的式II化合物；
条件是M为Li时，那么式II化合物不为式VII化合物
Figure BDA0000145336840000293
式VII
其中R17为OH；且
(a)X1为CH，R1为CH3，R8为NH2且R9为NH2或H；或
(b)X1为CH，R1为CH3，R8为OH且R9为NH2；或
(c)X1为CH，每个R1和R9为H且R8为NH2；或
(d)X1为N，R1为CH3，R8为NH2且R9为H、NH2或SCH3；或
(e)X1为N，R1为CH3，R8为SCH3或NHCH3，且R9为SCH3；或
(f)X1为N，R1为CH3，R8为OCH3，且R9为SCH3、SO2CH3或NH2。
在制备式II化合物(其中R16为OH)的方法的另一个实施方案中，所述式II化合物为其中R16为OH的式IIb，且所述式III化合物为式IIIb化合物：
式IIIb
条件是M为Li时，那么式IIb化合物不为式VII化合物
Figure BDA0000145336840000311
式VII
其中R17为OH；且
(a)X1为CH，R1为CH3，R8为NH2且R9为NH2或H；或
(b)X1为CH，R1为CH3，R8为OH且R9为NH2；或
(c)X1为CH，每个R1和R9为H且R8为NH2；或
(d)X1为N，R1为CH3，R8为NH2且R9为H、NH2或SCH3；或
(e)X1为N，R1为CH3，R8为SCH3或NHCH3，且R9为SCH3；或
(f)X1为N，R1为CH3，R8为OCH3，且R9为SCH3、SO2CH3或NH2。
下列为此实施方案的另外的独立方面：
(a)R1为H。R1为CH3。
(b)R2b为OR4。R2b为F。每个R2a和R2b独立地为OR4。R2a为OR4且R2b为F。R2a为OR4，R2b为F且R4为C(O)R5。R2a为OR4，R2b为F且R4为C(O)R5，其中R5为苯基或取代的苯基。R2b为OR4，其中R4为C(R5)2R6且R6为苯基或取代的苯基。R2b为OR4，其中R4为CH2R6且R6为苯基。R2b为OR4，其中R4为CH2R6且R6为取代的苯基。每个R2a和R2b独立地为OH。每个R2a和R2b为OR4，其中每个R4独立地为C(R5)2R6且R6为苯基或取代的苯基。每个R2a和R2b为OR4，其中每个R4为CH2R6且R6为苯基。每个R2a和R2b为OR4，其中每个R4为CH2R6且每个R6为独立地取代的苯基。每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-C(R19)2-，每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-C(CH3)2-，每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-CH(R19)-，每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-CH(R19)-，其中R19为苯基或取代的苯基。R2a为OR4，其中R4为C(R5)2R6，R6为苯基或取代的苯基且R2b为F。R2a为H。
(c)R7为C(O)R5。R7为H。R7为C(R5)2R6且R6为苯基或取代的苯基。R7为CH2R6且R6为苯基。R7为CH2R6且R6为取代的苯基。R7为C(R5)2R6且每个R5和R6独立地为苯基或取代的苯基。R7为Si(R3)3。R7为Si(R3)2(叔丁基)，其中每个R3为CH3。R7为Si(R3)2(叔丁基)，其中每个R3独立地为苯基或取代的苯基。R7为四氢-2H-吡喃-2-基。R7为C(R5)2R6，其中每个R5和R6独立地为苯基或取代的苯基且每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-C(CH3)2-。R7为Si(R3)3且每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-C(CH3)2-。R7为Si(R3)2(叔丁基)，其中每个R3为CH3且每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为为-C(CH3)2-。R7为Si(R3)2(叔丁基)，其中每个R3独立地为苯基或取代的苯基，且每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为为-C(CH3)2-。R7为四氢-2H-吡喃-2-基且每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-C(CH3)2-。R7为C(O)R5且每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-C(CH3)2-。R7为C(R5)2R6，其中每个R5和R6独立地为苯基或取代的苯基且每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-CH(R19)-，其中R19为苯基或取代的苯基。R7为Si(R3)3且每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-CH(R19)-，其中R19为苯基或取代的苯基。R7为Si(R3)2(叔丁基)，其中每个R3为CH3且每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-CH(R19)-，其中R19为苯基或取代的苯基。R7为Si(R3)2(叔丁基)，其中每个R3独立地为苯基或取代的苯基，且每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-CH(R19)-，其中R19为苯基或取代的苯基。R7为四氢-2H-吡喃-2-基且每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-CH(R19)-，其中R19为苯基或取代的苯基。R7为C(O)R5，且每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-CH(R19)-，其中R19为苯基或取代的苯基。R7为C(O)R5，其中R5为苯基或取代的苯基且R2b为F。
(d)X1为C-R10。X1为C-H。X1为N。
(e)R8为NR11R12。R8为OR11。R8为SR11。
(f)R9为H。R9为NR11R12。R9为SR11。
(g)每个R11或R12独立地为(C1-C8)烷基、-C(＝O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基、芳基(C1-C8)烷基或Si(R3)3；或R11和R12和它们所共同连接的氮一起形成3至7元杂环；或R11和R12一起为-Si(R3)2(X2)mSi(R3)2-。每个R11或R12独立地为(C1-C8)烷基。每个R11或R12独立地为Si(R3)3。每个R11或R12独立地为Si(R3)3，其中至少两个R3为CH3或苯基。每个R11或R12独立地为Si(CH3)3。NR11R12的R11和R12各独立地选自Si(R3)3，或NR11R12的R11和R12一起为-Si(R3)2(X2)mSi(R3)2-。NR11R12的R11和R12各独立地选自Si(R3)3，或NR11R12的R11和R12一起为-Si(R3)2(X2)mSi(R3)2-；且每个R3为甲基。
(h)M为MgX3。M为Li。
在制备式IIb化合物(其中R16为OH)的方法的另一个实施方案中，所述式IIb化合物为式IIc，且所述式IIIb化合物为式IIIc化合物：
式IIIc
条件是M为Li时，那么式IIc化合物不为式VII化合物
Figure BDA0000145336840000342
式VII
其中R17为OH；且
(a)X1为CH，R1为CH3，R8为NH2且R9为NH2或H；或
(b)X1为CH，R1为CH3，R8为OH且R9为NH2；或
(c)X1为CH，每个R1和R9为H且R8为NH2；或
(d)X1为N，R1为CH3，R8为NH2且R9为H、NH2或SCH3；或
(e)X1为N，R1为CH3，R8为SCH3或NHCH3且R9为SCH3；或
(f)X1为N，R1为CH3，R8为OCH3，且R9为SCH3、SO2CH3或NH2。
下列为此实施方案的另外的独立方面：
(a)R1为H。R1为CH3。
(b)R2b为OR4。R2b为F。R2b为F且R4为C(O)R5。R2b为F且R4为C(O)R5，其中R5为苯基或取代的苯基。R2b为OR4，其中R4为C(R5)2R6且R6为苯基或取代的苯基。R2b为OR4，其中R4为CH2R6且R6为苯基。R2b为OR4，其中R4为CH2R6且R6为取代的苯基。每个OR4和R2b为OH。R2b为OR4，其中R4为C(R5)2R6且R6为苯基或取代的苯基。R2b为OR4，其中每个R4为CH2R6且R6为苯基。R2b为OR4，其中每个R4为CH2R6且每个R6为独立地取代的苯基。R2b为OR4，其中两个R4一起为-C(R19)2-。R2b为OR4，其中两个R4一起为-C(CH3)2-。R2b为OR4，其中两个R4一起为-CH(R19)-。R2b为OR4，其中两个R4一起为-CH(R19)-，其中R19为苯基或取代的苯基。R4为C(R5)2R6，R6为苯基或取代的苯基且R2b为F。
(c)R7为C(O)R5。R7为H。R7为C(R5)2R6且R6为苯基或取代的苯基。R7为CH2R6且R6为苯基。R7为CH2R6且R6为取代的苯基。R7为C(R5)2R6且每个R5和R6独立地为苯基或取代的苯基。R7为Si(R3)3。R7为Si(R3)2(叔丁基)，其中每个R3为CH3。R7为Si(R3)2(叔丁基)，其中每个R3独立地为苯基或取代的苯基。R7为四氢-2H-吡喃-2-基。R7为C(R5)2R6，其中每个R5和R6独立地为苯基或取代的苯基且R2b为OR4，其中两个R4一起为-C(CH3)2-。R7为Si(R3)3且R2b为OR4，其中两个R4一起为-C(CH3)2-。R7为Si(R3)2(叔丁基)，其中每个R3为CH3且R2b为OR4，其中两个R4一起为-C(CH3)2-。R7为Si(R3)2(叔丁基)，其中每个R3独立地为苯基或取代的苯基，且R2b为OR4，其中两个R4一起为-C(CH3)2-。R7为四氢-2H-吡喃-2-基且R2b为OR4，其中两个R4一起为-C(CH3)2-。R7为C(O)R5且R2b为OR4，其中两个R4一起为-C(CH3)2-。R7为C(R5)2R6，其中每个R5和R6独立地为苯基或取代的苯基且R2b为OR4，其中两个R4一起为-CH(R19)-，其中R19为苯基或取代的苯基。R7为Si(R3)3且R2b为OR4，其中两个R4一起为-CH(R19)-，其中R19为苯基或取代的苯基。R7为Si(R3)2(叔丁基)，其中每个R3为CH3且R2b为OR4，其中两个R4一起为-CH(R19)-，其中R19为苯基或取代的苯基。R7为Si(R3)2(叔丁基)，其中每个R3独立地为苯基或取代的苯基和R2b为OR4，其中两个R4一起为-CH(R19)-，其中R19为苯基或取代的苯基。R7为四氢-2H-吡喃-2-基且R2b为OR4，其中两个R4一起为-CH(R19)-，其中R19为苯基或取代的苯基。R7为C(O)R5且R2b为OR4，其中两个R4一起为-CH(R19)-，其中R19为苯基或取代的苯基。R7为C(O)R5，其中R5为苯基或取代的苯基且R2b为F。
(d)X1为C-R10。X1为C-H。X1为N。
(e)R8为NR11R12。R8为OR11。R8为SR11。
(F)R9为H。R9为NR11R12。R9为SR11。
(g)每个R11或R12独立地为(C1-C8)烷基、-C(＝O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基、芳基(C1-C8)烷基或Si(R3)3；或R11和R12和它们所共同连接的氮一起形成3至7元杂环；或R11和R12一起为-Si(R3)2(X2)mSi(R3)2-。每个R11或R12独立地为(C1-C8)烷基。每个R11或R12独立地为Si(R3)3。每个R11或R12独立地为Si(R3)3，其中至少两个R3为CH3或苯基。每个R11或R12独立地为Si(CH3)3。NR11R12的R11和R12各独立地选自Si(R3)3，或NR11R12的R11和R12一起为-Si(R3)2(X2)mSi(R3)2-。NR11R12的R11和R12各独立地选自Si(R3)3，或NR11R12的R11和R12一起为-Si(R3)2(X2)mSi(R3)2-；且每个R3为甲基。
(h)M为MgX3。M为Li。
在另一个实施方案中，制备式I化合物的方法进一步包括制备式II化合物(其中R16为OH)的方法。
在另一个实施方案中，制备式Ib化合物的方法进一步包括制备式IIb化合物(其中R16为OH)的方法。
在另一个实施方案中，制备式Ic化合物的方法进一步包括制备式IIc化合物(其中R16为OH)的方法。
通常，从式III、IIIb或IIIc化合物分别制备其中R16为OH的式II、IIb或IIc化合物的方法在合适的非质子性溶剂中在约-100至约50℃下进行约5分钟至24小时。合适的非质子性溶剂的非限制性实例包括THF、二噁烷和醚。更典型地，所述合适的溶剂为THF，且优选温度为约-78至0℃。式IV化合物对式III、IIIb或IIIc化合物的摩尔比为约1∶2至2∶1；优选为约1∶1。
在另一个实施方案中，从式III、IIIb或IIIc化合物分别制备其中R16为OH的式II、IIb或IIc化合物的方法进一步包括制备式IV化合物(其中M为MgX3或Li且X3为卤素)的方法，
所述方法包括：
(g)提供式V化合物：
Figure BDA0000145336840000371
式V
其中X3为Cl、Br或I，且
(h)用包含有机镁或有机锂化合物的有机金属试剂处理所述式V化合物；
从而形成式IV化合物。
在另一个实施方案中，从式V化合物制备式IV化合物的方法包括下列独立方面：
(a)X1为C-R10。X1为C-H。X1为N。
(b)R8为NR11R12。R8为OR11。R8为SR11。
(c)R9为H。R9为NR11R12。R9为SR11。
(d)每个R11或R12独立地为(C1-C8)烷基、-C(＝O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基、芳基(C1-C8)烷基或Si(R3)3；或R11和R12和它们所共同连接的氮一起形成3至7元杂环；或R11和R12一起为-Si(R3)2(X2)mSi(R3)2-。每个R11或R12独立地为(C1-C8)烷基。每个R11或R12独立地为Si(R3)3。每个R11或R12独立地为Si(R3)3，其中至少两个R3为CH3或苯基。每个R11或R12独立地为Si(CH3)3。NR11R12的R11和R12各独立地选自Si(R3)3，或NR11R12的R11和R12一起为-Si(R3)2(X2)mSi(R3)2-。NR11R12的R11和R12各独立地选自Si(R3)3，或NR11R12的R11和R12一起为-Si(R3)2(X2)mSi(R3)2-；且每个R3为甲基。
(e)X3为Cl。X3为Br。X3为I。
在一个实施方案中，所述制备式IV化合物的方法包括用有机镁化合物处理式V化合物。通常，所述金属转移(transmetalation)反应在合适的非质子性溶剂中在约-78至约50℃进行约5分钟至24小时。合适的非质子性溶剂的非限制性实例包括THF、二噁烷和醚。在一个实施方案中，式V化合物对有机镁化合物的摩尔比为约1∶1至约1∶3，优选为约1∶2。在一个实施方案中，所述有机镁化合物包含烷基氯化镁、烷基溴化镁或烷基碘化镁。在另一个实施方案中，所述有机镁化合物包含2-丙基氯化镁。在一个实施方案中，所述有机镁化合物包含烷基氯化镁、烷基溴化镁或烷基碘化镁和氯化锂。在另一个实施方案中，所述有机镁化合物包含2-丙基氯化镁和氯化锂。在另一个实施方案中，所述有机镁化合物的2-丙基氯化镁与氯化锂为约1∶1摩尔比。在优选实施方案中，所述有机镁化合物包含为1∶1摩尔比的2-丙基氯化镁与氯化锂，且式V的X3为Br或I。
在用有机镁化合物处理式V化合物来制备式IV化合物的的另一个方面当中，可用一种以上有机镁化合物处理式V化合物。当式V化合物包含具有酸性氢的取代基时，所述工序是优选的。这些具有酸性氢的取代基的非限制性实例为NH2、OH、SH、NH(C1-C6烷基)等。本领域技术人员将认识到，式V化合物的取代基的酸性氢基会消耗一摩尔当量的有机镁化合物。所消耗的有机镁化合物可不同于产生所述金属转移反应的有机镁化合物。例如但不局限于，用约一摩尔当量的甲基氯化镁处理式V化合物会通过形成镁盐而中和NH(C1-C6烷基)、OH或SH取代基的酸性氢，且可用其它有机镁化合物(诸如2-丙基氯化镁或2-丙基氯化镁与氯化锂)将式V化合物的X3基团(Cl、Br或I基团)进行金属转移。类似地，如果存在另外的酸性氢，那么需要另外约当量的有机镁化合物以中和每一另外的酸性氢，例如，每一另外的NH2取代基会需要约两另外的当量的有机镁化合物。通常，此方面的金属转移反应在合适的非质子性溶剂中在约-78至约50℃进行约5分钟至24小时。合适的非质子性溶剂的非限制性实例包括THF、二噁烷和醚。在一个实施方案中，式IV化合物通过取代基中每一酸性氢用约一摩尔当量第一有机镁化合物处理式V化合物，随后用第二有机镁化合物处理以将式V的X3基团进行金属转移来制备。在一个实施方案中，所述第一有机镁化合物对式V分子的取代基中每一酸性氢的摩尔比为约1∶1至约1∶1.4，且所述第二有机镁化合物对式V化合物的摩尔比为约1∶0.8至约1∶2。在一个实施方案中，所述第一有机镁化合物包含烷基氯化镁、烷基溴化镁或烷基碘化镁。在另一个实施方案中，所述第一有机镁化合物包含甲基氯化镁。在另一个实施方案中，所述第二有机镁化合物包含烷基氯化镁、烷基溴化镁或烷基碘化镁。在另一个实施方案中，所述第二烷基镁化合物包含2-丙基氯化镁。在一个实施方案中，所述第二有机镁化合物包含烷基氯化镁、烷基溴化镁或烷基碘化镁和氯化锂。在另一个实施方案中，所述第二有机镁化合物为约1∶1摩尔比的2-丙基氯化镁与氯化锂。在优选实施方案中，所述第一有机镁化合物为甲基氯化镁且所述第二有机镁化合物包含2-丙基氯化镁。在另一个优选实施方案中，所述第一有机镁化合物为甲基氯化镁，且所述第二有机镁化合物为1∶1摩尔比的2-丙基氯化镁与氯化锂。在另一个优选实施方案中，所述第一有机镁化合物为甲基氯化镁，所述第二有机镁化合物为1∶1摩尔比的2-丙基氯化镁与氯化锂，且式V的X3为Br或I。在另一个优选实施方案中，所述第一有机镁化合物为甲基氯化镁，所述第二有机镁化合物为1∶1摩尔比的2-丙基氯化镁与氯化锂，式V的X3为Br或I且R8为NH2。
前文论述的式V的取代基的镁盐可转化成所述取代基的被保护形式，诸如但不局限于硅基保护的取代基。随后，可用相同或不同有机镁化合物(诸如2-丙基氯化镁或2-丙基氯化镁与氯化锂)将式V化合物的X3基团(Cl、Br或I基团)进行金属转移。类似地，如果存在另外的酸性氢，那么需要另外约一当量的有机镁化合物以中和每一另外的酸性氢，例如，每一另外的NH2取代基会需要约两另外的当量的有机镁化合物，且所得镁盐可被转化成保护基，诸如但不局限于硅基保护基。所得的保护的取代基的非限制性实例可为OSi(R3)3、SSi(R3)3、N[Si(R3)3][C1-C6烷基]、N[Si(R3)2(CH2)2Si(R3)2]和N[Si(R3)3]2。所有这些具有保护的取代基的中间体均在本发明范围内。将所述取代基的中间体镁盐转化成保护的取代基的硅烷化试剂的非限制性实例包括X3Si(R3)3、X3Si(R3)2(CH2)2Si(R3)2X3和(R20)3CS(O)2OSi(R3)3；更具体地讲，为ClSi(R3)3、ClSi(R3)2(CH2)2Si(R3)2Cl和CF3S(O)2OSi(R3)3；且最具体地讲，为ClSi(CH3)3、ClSi(CH3)2(CH2)2Si(CH3)2Cl和CF3S(O)2OSi(CH3)3。如果反应温度充分地受控制，那么这些硅烷化试剂可在添加初始有机金属剂之前即存在，或者它们可在取代基转化成镁盐之后添加。
通常，具有酸性氢的式V的取代基转化成保护的取代基的转化作用在合适的非质子性溶剂中在约-78至约50℃进行约5分钟至24小时。合适的非质子性溶剂的非限制性实例包括THF、二噁烷和醚。
在一个实施方案中，式IV化合物通过取代基中每一酸性氢用约一摩尔当量第一有机镁化合物处理包含具有酸性氢的取代基的式V化合物，每一酸性氢用约1-1.4当量保护基试剂处理，且用1-2当量的相同或不同有机镁化合物处理以将式V的X3基团进行金属转移来制备。
在另一个实施方案中，式IV化合物通过取代基中每一酸性氢用约1-1.4当量第一有机镁化合物处理式V化合物与式V中每一酸性氢约1-1.4当量保护基试剂的混合物，随后用1-2当量相同或不同的有机镁化合物处理以转化式V的X3基团来制备。
在另一个实施方案中，式IV化合物通过取代基中每一酸性氢用约1-1.4当量有机镁化合物和另外的1-2当量用以将式V的X3基团进行金属转移的有机镁化合物处理式V化合物与式V中每一酸性氢约1-1.4当量保护试剂的混合物来制备。在此实施方案的另一方面，式V的X3为Br或I且式V的R8为NH2。
在另一个实施方案中，制备式I或式Ib化合物的方法进一步包括通过用有机锂化合物处理式V化合物来制备其中M为Li的式IV化合物的方法。通常，所述金属转移反应在合适的非质子性溶剂中在约-100至约20℃进行约5分钟至24小时。合适的非质子性溶剂的非限制性实例包括THF和醚。在此实施方案的一个方面，式V化合物对有机锂化合物的摩尔比为约1∶1至约1∶3，优选为约1∶1.4。在此实施方案的另一个方面，所述有机锂化合物包含烷基锂化合物。在此实施方案的另一个方面，所述有机锂化合物包含正丁基锂。在此实施方案的另一个方面，所述有机锂化合物包含异丁基锂。在此实施方案的另一个方面，所述有机锂化合物包含叔丁基锂。在此实施方案的优选方面，所述有机锂化合物包含烷基锂化合物且式V的X3为Br或I。
在式IV化合物通过用有机锂化合物处理式V化合物来制备的另一个实施方案中，式V化合物可用多于一摩尔当量的有机锂化合物来处理。当式V化合物包含具有酸性氢的取代基时，所述工序是优选的。这些具有酸性氢的取代基的非限制性实例为NH2、OH、SH、NH(C1-C6烷基)等。本领域技术人员将认识到式V化合物的取代基的酸性氢基会消耗一摩尔当量的有机锂化合物。例如但不局限于，用约一摩尔当量的有机锂化合物处理式V化合物会通过形成锂盐而中和NH(C1-C6烷基)、OH或SH取代基的酸性氢，且可用另一摩尔当量的有机锂化合物将式V化合物的X3基团(Cl、Br或I基团)进行金属转移。类似地，如果存在另外的酸性氢，那么需要另外约当量的有机锂化合物以中和每一另外的酸性氢，例如，每一另外的NH2取代基会需要约两另外的当量的有机锂化合物。通常，此方面的金属转移反应在合适的非质子性溶剂中在约-100至约20℃进行约5分钟至24小时。合适的非质子性溶剂的非限制性实例包括THF、二噁烷和醚。在一个实施方案中，所述有机锂化合物对式V分子的取代基中每一酸性氢的摩尔比为约1∶1至约1∶1.4，且另外的量的有机锂化合物对式V化合物的摩尔比为约1∶0.8至约1∶1.4。在此实施方案的另一个方面，所述有机锂化合物包含烷基锂化合物。在另一个实施方案中，所述有机锂化合物包含正丁基锂。在另一个实施方案中，所述有机锂化合物包含异丁基锂。在另一个实施方案中，所述有机锂化合物包含叔丁基锂。在优选实施方案中，所述有机锂化合物包含(C1-C6)烷基锂化合物，且式V的X3为Br或I。
前文论述的式V的取代基的锂盐可转化成所述取代基的被保护形式，诸如但不局限于硅基保护的取代基。随后，可用相同或不同有机锂化合物将式V化合物的X3基团(Cl、Br或I基团)进行金属转移。类似地，如果存在另外的酸性氢，那么需要另外约一当量的有机锂化合物以中和每一另外的酸性氢，例如，每一另外的NH2取代基会需要约两另外的当量的有机锂化合物，且所得的锂盐可被转化成保护基，诸如但不局限于硅基保护基。所得的保护的取代基的非限制性实例可为OSi(R3)3、SSi(R3)3、N[Si(R3)3][C1-C6烷基]、N[Si(R3)2(CH2)2Si(R3)2]和N[Si(R3)3]2。所有这些具有保护的取代基的中间体均在本发明的范围内。将所述取代基的中间体锂盐转化成保护的取代基的硅烷化试剂的非限制性实例包括X3(Si(R3)3、X3Si(R3)2(CH2)2Si(R3)2X3和(R20)3CS(O)2OSi(R3)3；更具体地讲，为ClSi(R3)3、ClSi(R3)2(CH2)2Si(R3)2Cl和CF3S(O)2OSi(R3)3，且最具体地讲，为ClSi(CH3)3、ClSi(CH3)2(CH2)2Si(CH3)2Cl和CF3S(O)2OSi(CH3)3。如果反应温度充分地受控制，那么这些硅烷化试剂可在添加初始有机金属剂之前即存在，或者它们可在取代基转化成锂盐之后添加。
通常，具有酸性氢的式V的取代基转化成保护的取代基的转化作用在合适的非质子性溶剂中在约-100至约20℃进行约5分钟至24小时。合适的非质子性溶剂的非限制性实例包括THF、二噁烷和醚。
在一个实施方案中，式IV化合物通过取代基中每一酸性氢用约1-1.4当量有机锂化合物处理包含具有酸性氢的取代基的式V化合物，每一酸性氢用约1-1.4当量保护基试剂处理，且用1-1.4当量相同或不同的有机锂化合物处理以将式V的X3基团进行金属转移来制备。
在另一个实施方案中，式IV化合物通过取代基中每一酸性氢用约1-1.4当量第一有机锂化合物处理式V化合物与式V中每一酸性氢约1-1.4当量保护基试剂的混合物，随后用1-1.4当量相同或不同的有机锂化合物处理以转化式V的X3基团而制备。
在另一个实施方案中，式IV化合物通过取代基中每一酸性氢用约1-1.4当量有机锂化合物和另外的1-1.4当量用以将式V的X3基团进行金属转移的有机锂化合物处理式V化合物与式V中每一酸性氢约1-1.4当量保护试剂的混合物来制备。在此实施方案的另一个方面，式V的X3为Br或I且式V的R8为NH2。在此实施方案的另一个方面，所述有机锂化合物包含烷基锂化合物。在另一个实施方案中，所述有机锂化合物包含正丁基锂。在另一个实施方案中，所述有机锂化合物包含异丁基锂。在另一个实施方案中，所述有机锂化合物包含叔丁基锂。在优选实施方案中，所述有机锂化合物包含(C1-C6)烷基锂化合物，且式V的X3为Br或I。在另一个实施方案中，所述保护基试剂为硅烷化试剂。在另一个实施方案中，所述保护基试剂为X3Si(R3)3或(R20)3CS(O)2OSi(R3)3。在另一个实施方案中，所述保护基试剂为ClSi(R3)3或CF3S(O)2OSi(R3)3。在另一个实施方案中，所述保护基试剂为ClSi(CH3)3或CF3S(O)2OSi(CH3)3。
在另一个实施方案中，提供合成式I化合物的有用中间体，其以式VI表示。在一个实施方案中，R17为OH。在另一个实施方案中，R17为-OC(O)R18。在另一个实施方案中，R17为-OC(O)OR18。在另一个实施方案中，R17为OR18。
在另一个实施方案中，提供式IIb化合物或其可接受的盐，其以式VIb表示：
Figure BDA0000145336840000441
式VIb
其中，所述变量如式VI中所定义。
在式VIb化合物的一个实施方案中，R17为OH。下列为此实施方案的另外的独立方面：
(a)R1为H。R1为CH3。
(b)X1为C-R10。X1为C-H。X1为N。
(c)R8为NR11R12。R8为OR11。R8为SR11。
(d)R9为H。R9为NR11R12。R9为SR11。
(e)R2b为OR4。R2b为F。每个R2a和R2b独立地为OR4。R2a为OR4且R2b为F。R2a为OR4，R2b为F且R4为C(O)R5。R2a为OR4，R2b为F且R4为C(O)R5，其中R5为苯基或取代的苯基。R2b为OR4，其中R4为C(R5)2R6且R6为苯基或取代的苯基。R2b为OR4，其中R4为CH2R6且R6为苯基。R2b为OR4，其中R4为CH2R6且R6为取代的苯基。每个R2a和R2b为OR4，其中每个R4独立地为C(R5)2R6且R6为苯基或取代的苯基。每个R2a和R2b为OR4，其中每个R4为CH2R6且R6为苯基。每个R2a和R2b为OR4，其中每个R4为CH2R6且每个R6为独立地取代的苯基。每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-C(R19)2-，每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-C(CH3)2-，每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-CH(R19)-，每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-CH(R19)-，其中R19为苯基或取代的苯基。R2a为OR4，其中R4为C(R5)2R6，R6为苯基或取代的苯基且R2b为F。R2a为H。
(f)R7为C(O)R5。R7为C(R5)2R6且R6为苯基或取代的苯基。R7为CH2R6且R6为苯基。R7为CH2R6且R6为取代的苯基。R7为C(R5)2R6且每个R5和R6独立地为苯基或取代的苯基。R7为Si(R3)3。R7为Si(R3)2(叔丁基)，其中每个R3为CH3。R7为Si(R3)2(叔丁基)，其中每个R3独立地为苯基或取代的苯基。R7为四氢-2H-吡喃-2-基。R7为C(R5)2R6，其中每个R5和R6独立地为苯基或取代的苯基且每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-C(CH3)2-。R7为Si(R3)3且每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-C(CH3)2-。R7为Si(R3)2(叔丁基)，其中每个R3为CH3且每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-C(CH3)2-。R7为Si(R3)2(叔丁基)，其中每个R3独立地为苯基或取代的苯基，且每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-C(CH3)2-。R7为四氢-2H-吡喃-2-基且每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-CH(CH3)2-。R7为C(O)R5且每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-C(CH3)2-。R7为C(R5)2R6，其中每个R5和R6独立地为苯基或取代的苯基且每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-CH(R19)-，其中R19为苯基或取代的苯基。R7为Si(R3)3且每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-CH(R19)-，其中R19为苯基或取代的苯基。R7为Si(R3)2(叔丁基)，其中每个R3为CH3且每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-CH(R19)-，其中R19为苯基或取代的苯基。R7为Si(R3)2(叔丁基)，其中每个R3独立地为苯基或取代的苯基，且每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-CH(R19)-，其中R19为苯基或取代的苯基。R7为四氢-2H-吡喃-2-基且每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-CH(R19)-，其中R19为苯基或取代的苯基。R7为C(O)R5，且每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-CH(R19)-，其中R19为苯基或取代的苯基。R7为C(O)R5，其中R5为苯基或取代的苯基且R2b为F。
(g)R1为H，X1为CH，且R8为NR11R12。R1为H，X1为CH，且R8为NH2。R1为CH3，X1为CH，且R8为NR11R12。R1为CH3，X1为CH，且R8为NH2。R1为H，X1为N，且R8为NR11R12。R1为H，X1为N，且R8为NH2。R1为CH3，X1为N，且R8为NR11R12。R1为CH3，X1为N，且R8为NH2。R1为H，X1为CH，且R9为NR11R12。R1为H，X1为CH，且R9为NH2。R1为H，X1为CH，且R9为SR11。R1为H，X1为CH，且R9为SH。R1为H，X1为CH，且R9为H。R1为CH3，X1为CH，且R9为NR11R12。R1为CH3，X1为CH，且R9为NH2。R1为CH3，X1为CH，且R9为SR11。R1为CH3，X1为CH，且R9为SH。R1为CH3，X1为CH，且R9为H。
(h)R1为H，X1为CH，且R8为OR11。R1为H，X1为CH，且R8为OH。R1为CH3，X1为CH，且R8为OR11。R1为CH3，X1为CH，且R8为OH。R1为H，X1为N，且R8为OR11。R1为H，X1为N，且R8为OH。R1为CH3，X1为N，且R8为OR11。R1为CH3，X1为N，且R8为OH。
(i)R1为H，X1为CH，且R8为SR11。R1为H，X1为CH，且R8为SH。R1为CH3，X1为CH，且R8为SR11。R1为CH3，X1为CH，且R8为SH。R1为H，X1为N，且R8为SR11。R1为H，X1为N，且R8为SH。R1为CH3，X1为N，且R8为SR11。R1为CH3，X1为N，且R8为SH。
(i)R1为H，X1为CH，R9为H，且R8为NR11R12。R1为H，X1为CH，R9为H，且R8为NH2。R1为CH3，X1为CH，R9为H，且R8为NR11R12。R1为CH3，X1为CH，R9为H，且R8为NH2。R1为H，X1为N，R9为H，且R8为NR11R12。R1为H，X1为N，R9为H，且R8为NH2。R1为CH3，X1为N，R9为H，且R8为NR11R12。R1为CH3，X1为N，R9为H，且R8为NH2。R1为H，X1为CH，R9为NR11R12，且R8为NR11R12。R1为H，X1为CH，R9为NR11R12，且R8为NH2。R1为CH3，X1为CH，R9为NR11R12，且R8为NR11R12。R1为CH3，X1为CH，R9为NR11R12，且R8为NH2。R1为H，X1为N，R9为NR11R12，且R8为NR11R12。R1为H，X1为N，R9为NR11R12，且R8为NH2。R1为CH3，X1为N，R9为NR11R12，且R8为NR11R12。R1为CH3，X1为N，R9为NR11R12，且R8为NH2。
(k)R1为H，X1为CH，且R8和R9独立地为SR11。R1为CH3，X1为CH，且R8和R9独立地为SR11。R1为H，X1为N，且R8和R9独立地为SR11。R1为CH3，X1为N，且R8和R9独立地为SR11。
在式VIb化合物的一个实施方案中，R17为-OR18。下列为此实施方案的另外的独立方面：
(a)R1为H。R1为CH3。
(b)X1为C-R10。X1为C-H。X1为N。
(c)R8为NR11R12。R8为OR11。R8为SR11。
(d)R9为H。R9为NR11R12。R9为SR11。
(e)R2b为OR4。R2b为F。每个R2a和R2b独立地为OR4。R2a为OR4且R2b为F。R2a为OR4，R2b为F且R4为C(O)R5。R2a为OR4，R2b为F且R4为C(O)R5，其中R5为苯基或取代的苯基。R2b为OR4，其中R4为C(R5)2R6且R6为苯基或取代的苯基。R2b为OR4，其中R4为CH2R6且R6为苯基。R2b为OR4，其中R4为CH2R6且R6为取代的苯基。每个R2a和R2b为OR4，其中每个R4独立地为C(R5)2R6且R6为苯基或取代的苯基。每个R2a和R2b为OR4，其中每个R4为CH2R6且R6为苯基。每个R2a和R2b为OR4，其中每个R4为CH2R6且每个R6为独立地取代的苯基。每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-C(R19)2-，每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-C(CH3)2-，每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-CH(R19)-，每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-CH(R19)-，其中R19为苯基或取代的苯基。R2a为OR4，其中R4为C(R5)2R6，R6为苯基或取代的苯基且R2b为F。R2a为H。
(f)R7为C(O)R5。R7为C(R5)2R6且R6为苯基或取代的苯基。R7为CH2R6且R6为苯基。R7为CH2R6且R6为取代的苯基。R7为C(R5)2R6且每个R5和R6独立地为苯基或取代的苯基。R7为Si(R3)3。R7为Si(R3)2(叔丁基)，其中每个R3为CH3。R7为Si(R3)2(叔丁基)，其中每个R3独立地为苯基或取代的苯基。R7为四氢-2H-吡喃-2-基。R7为C(R5)2R6，其中每个R5和R6独立地为苯基或取代的苯基且每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-C(CH3)2-。R7为Si(R3)3且每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-C(CH3)2-。R7为Si(R3)2(叔丁基)，其中每个R3为CH3且每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为为-C(CH3)2-。R7为Si(R3)2(叔丁基)，其中每个R3独立地为苯基或取代的苯基，且每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为为-C(CH3)2-。R7为四氢-2H-吡喃-2-基且每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-C(CH3)2-。R7为C(O)R5且每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-C(CH3)2-。R7为C(R5)2R6，其中每个R5和R6独立地为苯基或取代的苯基且每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-C(CH19)-，其中R19为苯基或取代的苯基。R7为Si(R3)3且每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-CH(R19)-，其中R19为苯基或取代的苯基。R7为Si(R3)2(叔丁基)，其中每个R3为CH3且每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-CH(R19)-，其中R19为苯基或取代的苯基。R7为Si(R3)2(叔丁基)，其中每个R3独立地为苯基或取代的苯基，且每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-CH(R19)-，其中R19为苯基或取代的苯基。R7为四氢-2H-吡喃-2-基且每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-CH(R19)-，其中R19为苯基或取代的苯基。R7为C(O)R5，且每个R2a和R2b为OR4，其中两个R4一起为-CH(R19)-，其中R19为苯基或取代的苯基。R7为C(O)R5，其中R5为苯基或取代的苯基且R2b为F。
(g)R18为(C1-C8)烷基或取代的(C1-C8)烷基。R18为(C1-C8)烷基。R18为甲基。
(h)R1为H，X1为CH，且R8为NR11R12。R1为H，X1为CH，且R8为NH2。R1为CH3，X1为CH，且R8为NR11R12。R1为CH3，X1为CH，且R8为NH2。R1为H，X1为N，且R8为NR11R12。R1为H，X1为N，且R8为NH2。R1为CH3，X1为N，且R8为NR11R12。R1为CH3，X1为N，且R8为NH2。R1为H，X1为CH，且R9为NR11R12。R1为H，X1为CH，且R9为NH2。R1为H，X1为CH，且R9为SR11。R1为H，X1为CH，且R9为SH。R1为H，X1为CH，且R9为H。R1为CH3，X1为CH，且R9为NR11R12。R1为CH3，X1为CH，且R9为NH2。R1为CH3，X1为CH，且R9为SR11。R1为CH3，X1为CH，且R9为SH。R1为CH3，X1为CH，且R9为H。
(i)R1为H，X1为CH，且R8为OR11。R1为H，X1为CH，且R8为OH。R1为CH3，X1为CH，且R8为OR11。R1为CH3，X1为CH，且R8为OH。R1为H，X1为N，且R8为OR11。R1为H，X1为N，且R8为OH。R1为CH3，X1为N，且R8为OR11。R1为CH3，X1为N，且R8为OH。
(j)R1为H，X1为CH，且R8为SR11。R1为H，X1为CH，且R8为SH。R1为CH3，X1为CH，且R8为SR11。R1为CH3，X1为CH，且R8为SH。R1为H，X1为N，且R8为SR11。R1为H，X1为N，且R8为SH。R1为CH3，X1为N，且R8为SR11。R1为CH3，X1为N，且R8为SH。
(k)R1为H，X1为CH，R9为H，且R8为NR11R12。R1为H，X1为CH，R9为H，且R8为NH2。R1为CH3，X1为CH，R9为H，且R8为NR11R12。R1为CH3，X1为CH，R9为H，且R8为NH2。R1为H，X1为N，R9为H，且R8为NR11R12。R1为H，X1为N，R9为H，且R8为NH2。R1为CH3，X1为N，R9为H，且R8为NR11R12。R1为CH3，X1为N，R9为H，且R8为NH2。R1为H，X1为CH，R9为NR11R12，且R8为NR11R12。R1为H，X1为CH，R9为NR11R12，且R8为NH2。R1为CH3，X1为CH，R9为NR11R12，且R8为NR11R12。R1为CH3，X1为CH，R9为NR11R12，且R8为NH2。R1为H，X1为N，R9为NR11R12，且R8为NR11R12。R1为H，X1为N，R9为NR11R12，且R8为NH2。R1为CH3，X1为N，R9为NR11R12，且R8为NR11R12。R1为CH3，X1为N，R9为NR11R12，且R8为NH2。
(l)R1为H，X1为CH，且R8和R9独立地为SR11。R1为CH3，X1为CH，且R8和R9独立地为SR11。R1为H，X1为N，且R8和R9独立地为SR11。R1为CH3，X1为N，且R8和R9独立地为SR11。
在另一个实施方案中，式VIb化合物为式VIc化合物或其可接受的盐
Figure BDA0000145336840000511
式VIc
其中：
R2b为OR4或F；
每个R4独立地为-CH2R6或C(O)R5，其中R5为苯基或取代的苯基；
R7为Si(R3)3、C(O)R5或-C(R5)2R6，其中每个R5独立地为H、苯基或取代的苯基；
R6为苯基或取代的苯基；且
其余变量如式VI中所定义。
在此实施方案的一个方面，R2b为OR4。在此实施方案的另一个方面，R2b为F。在此实施方案的另一个方面，R7为-CH2R6。在此实施方案的另一个方面，R7为C(O)R5，其中R5为苯基或取代的苯基。在此实施方案的另一个方面，R2b为F且每个R4和R7为C(O)R5，其中每个R5独立地为苯基或取代的苯基。在此实施方案的另一个方面，R17为OH。在此实施方案的另一个方面，R17为OR18。在此实施方案的另一个方面，R17为-OC(O)R18。在此实施方案的另一个方面，R17为-OC(O)CH3。在此实施方案的另一个方面，R17为乙氧基或甲氧基。在此实施方案的另一个方面，X1为C-R10。在此实施方案的另一个方面，X1为C-H。在此实施方案的另一个方面，X1为N。在此实施方案的另一个方面，R1为H。在此实施方案的另一个方面，R1为CH3。在此实施方案的另一个方面，R17为OH且X1为C-R10。在此实施方案的另一个方面，R17为-OC(O)R18且X1为C-R10。在此实施方案的另一个方面，R17为-OC(O)CH3且X1为C-R10。在此实施方案的另一个方面，R17为OR18且X1为C-R10。在此实施方案的另一个方面，R17为OH且X1为C-H。在此实施方案的另一个方面，R17为-OC(O)R18且X1为C-H。在此实施方案的另一个方面，R17为-OC(O)CH3且X1为C-H。在此实施方案的另一个方面，R17为OR18且X1为C-H。在此实施方案的另一个方面，R17为OH且X1为N。在此实施方案的另一个方面，R17为-OC(O)R18且X1为N。在此实施方案的另一个方面，R17为-OC(O)CH3且X1为N。在此实施方案的另一个方面，R17为OR18且X1为N。在此实施方案的另一个方面，R17为OH，R1为H，且X1为C-R10。在此实施方案的另一个方面，R17为-OC(O)R18，R1为H且X1为C-R10。在此实施方案的另一个方面，R17为-OC(O)CH3，R1为H且X1为C-R10。在此实施方案的另一个方面，R17为OR18，R1为H且X1为C-R10。在此实施方案的另一个方面，R17为OH，R1为H且X1为C-H。在此实施方案的另一个方面，R17为-OC(O)R18，R1为H且X1为C-H。在此实施方案的另一个方面，R17为-OC(O)CH3，R1为H且X1为C-H。在此实施方案的另一个方面，R17为OR18，R1为H且X1为C-H。在此实施方案的另一个方面，R17为OH，R1为H且X1为N。在此实施方案的另一个方面，R17为-OC(O)R18，R1为H且X1为N。在此实施方案的另一个方面，R17为-OC(O)CH3，R1为H且X1为N。在此实施方案的另一个方面，R17为OR18，R1为H且X1为N。在此实施方案的另一个方面，R17为OH，R1为CH3，且X1为C-R10。在此实施方案的另一个方面，R17为-OC(O)R18，R1为CH3且X1为C-R10。在此实施方案的另一个方面，R17为-OC(O)CH3，R1为CH3且X1为C-R10。在此实施方案的另一个方面，R17为OR18，R1为CH3且X1为C-R10。在此实施方案的另一个方面，R17为OH，R1为CH3且X1为C-H。在此实施方案的另一个方面，R17为-OC(O)R18，R1为CH3且X1为C-H。在此实施方案的另一个方面，R17为-OC(O)CH3，R1为CH3且X1为C-H。在此实施方案的另一个方面，R17为OR18，R1为CH3且X1为C-H。在此实施方案的另一个方面，R17为OH，R1为CH3且X1为N。在此实施方案的另一个方面，R17为-OC(O)R18，R1为CH3且X1为N。在此实施方案的另一个方面，R17为-OC(O)CH3，R1为CH3且X1为N。在此实施方案的另一个方面，R17为OR18，R1为CH3且X1为N。
在另一个实施方案中，式VIb化合物为式VId化合物或其可接受的盐
Figure BDA0000145336840000531
其中：
每个R19独立地为H、苯基、取代的苯基或甲基且R7为-C(R5)2R6、Si(R3)3、C(O)R5，或
其余变量如式VI中所定义。
在此实施方案一个方面，R7为CH2R6，其中R6为苯基或取代的苯基。在此实施方案的一个方面，R7为C(R5)2R6，其中每个R5或R6独立地为苯基或取代的苯基。在此实施方案的一个方面，R7为Si(R3)3。在此实施方案的一个方面，R7为Si(R3)2(叔丁基)，其中每个R3独立地为苯基或取代的苯基。在此实施方案的一个方面，R7为Si(R3)2(叔丁基)，其中每个R3为甲基。在此实施方案的一个方面，R7为C(O)R5。在此实施方案的一个方面，R7为C(O)CH3。在此实施方案的一个方面，R7为四氢-2H-吡喃-2-基。在此实施方案的一个方面，每个R19为CH3。在此实施方案的一个方面，其中一个R19为H且另一个R19为苯基或取代的苯基。在此实施方案的一个方面，R7为CH2R6，其中R6为苯基或取代的苯基，每个R19为CH3。在此实施方案的一个方面，R7为C(R5)2R6，其中每个R5或R6独立地为苯基或取代的苯基且每个R19为CH3。在此实施方案的一个方面，R7为Si(R3)3且每个R19为CH3。在此实施方案的一个方面，R7为Si(R3)2(叔丁基)，其中每个R3独立地为苯基或取代的苯基且每个R19为CH3。在此实施方案的一个方面，R7为Si(R3)2(叔丁基)，其中每个R3为甲基且每个R19为CH3。在此实施方案的一个方面，R7为C(O)R5且每个R19为CH3。在此实施方案的一个方面，R7为C(O)CH3且每个R19为CH3。在此实施方案的一个方面，R7为四氢-2H-吡喃-2-基且每个R19为CH3。
在式VId的另一个实施方案中，R17为OH。在式VId的另一个实施方案中，R17为-OC(O)R18。在式VId的另一个实施方案中，R17为-OC(O)CH3。在式VId的另一个实施方案中，R17为OR18。在此实施方案的另一个方面，X1为C-R10。在式VId的另一个实施方案中，X1为C-H。在式VId的另一个实施方案中，X1为N。在式VId的另一个实施方案中，R1为H。在式VId的另一个实施方案中，R1为CH3。在式VId的另一个实施方案中，R17为OH且X1为C-R10。在式VId的另一个实施方案中，R17为-OC(O)R18且X1为C-R10。在式VId的另一个实施方案中，R17为-OC(O)CH3且X1为C-R10。在式VId的另一个实施方案中，R17为OR18且X1为C-R10。在式VId的另一个实施方案中，R17为OH且X1为C-H。在式VId的另一个实施方案中，R17为-OC(O)R18且X1为C-H。在式VId的另一个实施方案中，R17为-OC(O)CH3且X1为C-H。在式VId的另一个实施方案中，R17为OR18且X1为C-H。在式VId的另一个实施方案中，R17为OH且X1为N。在式VId的另一个实施方案中，R17为-OC(O)R18且X1为N。在式VId的另一个实施方案中，R17为-OC(O)CH3且X1为N。在式VId的另一个实施方案中，R17为OR18且X1为N。在式VId的另一个实施方案中，R17为OH，R1为H，且X1为C-R10。在式VId的另一个实施方案中，R17为-OC(O)R18，R1为H且X1为C-R10。在式VId的另一个实施方案中，R17为-OC(O)CH3，R1为H且X1为C-R10。在式VId的另一个实施方案中，R17为OR18，R1为H且X1为C-R10。在式VId的另一个实施方案中，R17为OH，R1为H且X1为C-H。在此实施方案的另一个方面，R17为-OC(O)R18，R1为H且X1为C-H。在式VId的另一个实施方案中，R17为-OC(O)CH3，R1为H且X1为C-H。在式VId的另一个实施方案中，R17为OR18，R1为H且X1为C-H。在式VId的另一个实施方案中，R1为H且X1为N。在式VId的另一个实施方案中，R17为-OC(O)R18，R1为H且X1为N。在式VId的另一个实施方案中，R17为-OC(O)CH3，R1为H且X1为N。在式VId的另一个实施方案中，R17为OR18，R1为H且X1为N。在式VId的另一个实施方案中，R17为OH，R1为CH3，且X1为C-R10。在式VId的另一个实施方案中，R17为-OC(O)R18，R1为CH3且X1为C-R10。在式VId的另一个实施方案中，R17为-OC(O)CH3，R1为CH3且X1为C-R10。在式VId的另一个实施方案中，R17为OR18，R1为CH3且X1为C-R10。在式VId的另一个实施方案中，R17为OH，R1为CH3且X1为C-H。在式VId的另一个实施方案中，R17为-OC(O)R18，R1为CH3且X1为C-H。在式VId的另一个实施方案中，R17为-OC(O)CH3，R1为CH3且X1为C-H。在式VId的另一个实施方案中，R17为OR18，R1为CH3且X1为C-H。在式VId的另一个实施方案中，R17为OH，R1为CH3且X1为N。在式VId的另一个实施方案中，R17为-OC(O)R18，R1为CH3且X1为N。在式VId的另一个实施方案中，R17为-OC(O)CH3，R1为CH3且X1为N。在式VId的另一个实施方案中，R17为OR18，R1为CH3且X1为N。
在另一个实施方案中，式VIb化合物为或其可接受的盐
Figure BDA0000145336840000561
Figure BDA0000145336840000571
定义
除非另外说明，否则本文所使用的下列术语和措辞希望具有下列含义：
当本文中使用商标时，申请人希望独立地包括所述商标产品和所述商标产品的活性成分。
本文所使用的“本发明化合物”或“式I化合物”意指式I化合物或其可接受的盐。类似地，至于可分离的中间体，“式(编号)化合物”一词意指所述式的化合物和其可接受的盐。
“烷基”为含伯、仲、叔或环状碳原子的烃。例如，烷基可具有1至20个碳原子(即，C1-C20烷基)、1至8个碳原子(即，C1-C8烷基)或1至6个碳原子(即，C1-C6烷基)。合适的烷基的实例包括但不局限于甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr，正丙基，-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr，异丙基，-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu，正丁基，-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu，异丁基，-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu，仲丁基，-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu，叔丁基，-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3和辛基(-(CH2)7CH3)。
“烷氧基”意指具有式-O-烷基的基团，其中如前文所定义的烷基经由氧原子连接至母体分子。烷氧基的烷基部分具有1至20个碳原子(即，C1-C20烷氧基)、1至12个碳原子(即，C1-C12烷氧基)或1至6个碳原子(即，C1-C6烷氧基)。合适的烷氧基包括但不局限于甲氧基(-O-CH3或-OMe)、乙氧基(-OCH2CH3或-OEt)、叔丁氧基(-O-C(CH3)3或-OtBu)等。
“卤烷基”为如前文所定义的烷基中一个或多个氢原子被卤素原子替代的烷基。卤烷基的烷基部分具有1至20个碳原子(即，C1-C20卤烷基)、1至12个碳原子(即，C1-C12卤烷基)或1至6个碳原子(即，C1-C6卤烷基)。合适的卤烷基的实例包括但不局限于-CF3、-CHF2、-CFH2、-CH2CF3等。术语“卤烷基”包括“多氟烷基”。术语“多氟烷基”为前文所定义的烷基中两个或两个以上烷基的氢原子被氟原子替代的烷基。
“烷基”为含伯、仲、叔或环状碳原子且具有至少一个不饱和部位(即，碳-碳，sp2双键)的烃。例如，烯基可具有2至20个碳原子(即，C2-C20烯基)、2至8个碳原子(即，C2-C8烯基)或2至6个碳原子(即，C2-C6烯基)。合适的烯基的实例包括但不局限于乙烯或乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)、环戊烯基(-C5H7)和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH＝CH2)。
“炔基”为含伯、仲、叔或环状碳原子且具有至少一个不饱和部位(即，碳-碳，sp三键)的烃。例如，炔基可具有2至20个碳原子(即，C2-C20炔基)、2至8个碳原子(即，C2-C8炔基)或2至6个碳原子(即，C2-C6炔基)。合适的炔基的实例包括但不局限于乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)等。
“亚烷基”是指具有两个一价基团中心的饱和、支链或直链或环状烃基，所述一价基团中心通过从母体烷的相同或两个不同碳原子去除两个氢原子所衍生。例如，亚烷基可具有1至20个碳原子，1至10个碳原子或1至6个碳原子。典型的亚烷基包括但不局限于亚甲基(-CH2-)、1，1-乙基(-CH(CH3)-)、1，2-乙基(-CH2CH2-)、1，1-丙基(-CH(CH2CH3)-)、1，2-丙基(-CH2CH(CH3)-)、1，3-丙基(-CH2CH2CH2-)、1，4-丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。
“亚烯基”是指具有两个一价基团中心的不饱和、支链或直链或环状烃基，所述一价基团中心通过从母体烯的相同或两个不同碳原子去除两个氢原子所衍生。例如，亚烯基可具有1至20个碳原子，1至10个碳原子或1至6个碳原子。典型的亚烯基包括但不局限于1，2-乙烯(-CH＝CH-)。
“亚炔基”是指具有两个一价基团中心的不饱和、支链或直链或环状烃基，所述一价基团中心通过从母体炔的相同或两个不同碳原子去除两个氢原子所衍生。例如，亚炔基可具有1至20个碳原子，1至10个碳原子或1至6个碳原子。典型亚炔基包括但不局限于乙炔(-C≡C-)、炔丙基(-CH2C≡C-)和4-戊炔基(-CH2CH2CH2C≡C-)。
“氨基”通常是指可被视为氨的衍生物的氮基团，其具有式-N(X)2，其中“X”独立地为H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基等。所述氮的杂化为近似sp3。氨基的非限制性类型包括-NH2、-N(烷基)2、-NH(烷基)、-N(碳环基)2、-NH(碳环基)、-N(杂环基)2、-NH(杂环基)、-N(芳基)2、-NH(芳基)、-N(烷基)(芳基)、-N(烷基)(杂环基)、-N(碳环基)(杂环基)、-N(芳基)(杂芳基)、-N(烷基)(杂芳基)等。术语“烷基氨基”是指被至少一个烷基取代的氨基。氨基的非限制性实例包括-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NH(CH2CH3)、-N(CH2CH3)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(苯甲基)、-N(苯甲基)2等。取代的烷基氨基通常是指如上述所定义的烷基氨基中至少一个取代的烷基连接至所述氨基氮原子。取代的烷基氨基的非限制性实例包括-NH(亚烷基-C(O)-OH)、-NH(亚烷基-C(O)-O-烷基)、-N(亚烷基-C(O)-OH)2、-N(亚烷基-C(O)-O-烷基)2等。
“芳基”意指通过从母体芳环***的单一碳原子去除一个氢原子所衍生的芳族烃基团。例如，芳基可具有6至20个碳原子，6至14个碳原子或6至10个碳原子。典型的芳基包括但不局限于从苯(例如苯基)、取代的苯、萘、蒽、联苯等所衍生的基团。
“芳基烷基”是指其中键结于碳原子(通常为末端或sp3碳原子)的氢原子中的一个被芳基替代的非环烷基。典型的芳基烷基包括但不局限于苯甲基、2-苯乙烷-1-基、萘甲基、2-萘乙烷-1-基、萘苯甲基、2-萘苯乙烷-1-基等。所述芳基烷基可包含7至20个碳原子，例如，所述烷基部分为1至6个碳原子且所述芳基部分为6至14个碳原子。
“芳基烯基”是指其中键结于碳原子(通常为末端或sp3碳原子，但也可为sp2碳原子)的氢原子中的一个被芳基替代的非环烯基。所述芳基烯基的芳基部分可包括例如本文所公开的任何芳基，且所述芳基烯基的烯基部分可包括例如本文所公开的任何烯基。所述芳基烯基可包含8至20个碳原子，例如，所述烯基部分为2至6个碳原子且所述芳基部分为6至14个碳原子。
“芳基炔基”是指其中键结于碳原子(通常为末端或sp3碳原子，但也可为sp碳原子)的氢原子中的一个被芳基替代的非环炔基。所述芳基炔基的芳基部分可包括例如本文所公开的任何芳基，且所述芳基炔基的炔基部分可包括例如本文所公开的任何炔基。所述芳基炔基可包含8至20个碳原子，例如，所述炔基部分为2至6个碳原子且所述芳基部分为6至14个碳原子。
除非另外指定，否则关于烷基、亚烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基、杂环基、杂芳基、碳环基等的术语“取代的”，例如，“取代的烷基”、“取代的亚烷基”、“取代的芳基”、“取代的芳基烷基”、“取代的杂环基”和“取代的碳环基”分别意指其中一个或多个氢原子各独立地被非氢取代基替代的烷基、亚烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、碳环基。典型的取代基包括但不局限于-X、-Rb、-O-、＝O、-ORb、-SRb、-S-、-NRb 2、-N+Rb 3、＝NRb、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-NHC(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-NHC(＝O)NRb 2、-S(＝O)2-、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2Rb、-OS(＝O)2ORb、-S(＝O)2NRb 2、-S(＝O)Rb、-OP(＝O)(ORb)2、-P(＝O)(ORb)2、-P(＝O)(O-)2、-P(＝O)(OH)2、-P(O)(ORb)(O-)、-C(＝O)Rb、-C(＝O)X、-C(S)Rb、-C(O)ORb、-C(O)O-、-C(S)ORb、-C(O)SRb、-C(S)SRb、-C(O)NRb 2、-C(S)NRb 2、-C(＝NRb)NRb2，其中每个X独立地为卤素：F、Cl、Br或I；且每个Rb独立地为H、烷基、芳基、芳基烷基、杂环或保护基或前药部分。亚烷基、亚烯基和亚炔基也可类似地被取代。除非另外指定，否则当术语“取代的”与诸如具有两个或两个以上可取代部分的芳基烷基的基团并用时，所述取代基可连接至所述芳基部分、所述烷基部分或连接至两者。
本文所使用的“杂环”或“杂环基”包括例如但不局限于Paquette，Leo A.；Principles of Modern Heterocyclic Chemistry(W.A.Benjamin，New York，1968)特别是第1、3、4、6、7和9章；The Chemistry of Heterocyclic Compounds，A Series of Monographs(John Wiley&Sons，New York，1950至今)，特别是第13、14、16、19和28卷；及J.Am.Chem.Soc.(1960)82：5566中所述的杂环。在本发明的一个特定实施方案中，“杂环”包括本文所定义的“碳环”，其中一个或多个(例如，1、2、3或4个)碳原子已被杂原子(例如，O、N或S)替代。术语“杂环”或“杂环基”包括饱和环、部分不饱和环和芳环(即，杂芳环)。取代的杂环基包括例如被本文所公开的任何取代基(包括羰基)取代的杂环。被羰基取代的杂环基的非限制性实例为：
Figure BDA0000145336840000621
杂环的实例包括，例如但不局限于，吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基(吡啶基)、噻唑基、四氢苯硫基、硫氧化四氢苯硫基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、噻萘基(thianaphthalenyl)、吲哚基、吲哚烯基(indolenyl)、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、吖辛基(azocinyl)、三嗪基、6H-1，2，5-噻二唑基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、噻吩基、噻嗯基、吡喃基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、呫吨基、吩噁噻基(phenoxathinyl)、2H-吡咯基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、呔嗪基、萘啶基、喹噁啉基、喹唑啉基、噌嗪基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、啡啶基、吖啶基、嘧啶基、啡啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋吖基、啡噁嗪基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、奎宁环基、吗啉基、噁唑烷基、苯并***基、苯并异噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、异提诺基(isatinoyl)和双-四氢呋喃基：
例如但非限制，碳键结的杂环键结于吡啶的2、3、4、5或6位；哒嗪的3、4、5或6位；嘧啶的2、4、5或6位；吡嗪的2、3、5或6位；呋喃、四氢呋喃、硫呋喃、噻吩、吡咯或四氢吡咯的2、3、4或5位；噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位；异噁唑、吡唑或异噻唑的3、4或5位；氮丙啶的2或3位；吖丁啶的2、3或4位；喹啉的2、3、4、5、6、7或8位；或异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位。更典型的是，碳键结的杂环包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基、6-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。
例如但非限制，氮键结的杂环键结于氮丙啶、吖丁啶、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲啉、吲啉啉、1H-吲唑的1位；异吲哚或异吲哚啉的2位；吗啉的4位；和咔唑或β-咔啉的9位。更典型地，氮键结的杂环包括1-吖丙啶基(aziridyl)、1-吖丁啶基(azetedyl)、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基和1-哌啶基。
“杂芳基”是指环中具有至少一个杂原子的芳族杂环基。可包括在所述芳环中的合适的杂原子的非限制性实例包括氧、硫和氮。杂芳环的非限制性实例包括在“杂环基”定义中所列的所有芳环，包括吡啶基、吡咯基、噁唑基、吲哚基、异吲哚基、嘌呤基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、咔唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基等。
“碳环”或“碳环基”是指具有呈单环的3至7个碳原子、呈双环的7至12个碳原子和呈多环的至多达约20个碳原子的饱和(即，环烷基)、部分不饱和(例如环烯基、环二烯基等)或芳环。单环碳环具有3至7个环原子，更典型为5或6个环原子。双环碳环具有例如排列为双环[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]***的7至12个环原子，或排列为双环[5，6]或[6，6]***的9或10个环原子或螺-稠环。单环碳环的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-基、1-环戊-2-基、1-环戊-3-基、环己基、1-环己-1-基、1-环己-2-基、1-环己-3-基和苯基。双环碳环的非限制性实例包括萘基、四氢萘和十氢萘。
“碳环基烷基”是指键结于碳原子的氢原子中的一个被本文所述的碳环基替代的非环烷基。碳环基烷基的典型但非限制性实例包括环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环戊基甲基和环己基甲基。
“杂芳基烷基”是指其中的氢原子已被本文所定义的杂芳基替代的烷基。杂芳基烷基的非限制性实例包括-CH2-吡啶基、-CH2-吡咯基、-CH2-噁唑基、-CH2-吲哚基、-CH2-异吲哚基、-CH2-嘌呤基、-CH2-呋喃基、-CH2-噻吩基、-CH2-苯并呋喃基、-CH2-苯并苯硫基、-CH2-咔唑基、-CH2-咪唑基、-CH2-噻唑基、-CH2-异噁唑基、-CH2-吡唑基、-CH2-异噻唑基、-CH2-喹啉基、-CH2-异喹啉基、-CH2-哒嗪基、-CH2-嘧啶基、-CH2-吡唑基、-CH(CH3)-吡啶基、-CH(CH3)-吡咯基、-CH(CH3)-噁唑基、-CH(CH3)-吲哚基、-CH(CH3)-异吲哚基、-CH(CH3)-嘌呤基、-CH(CH3)-呋喃基、-CH(CH3)-噻吩基、-CH(CH3)-苯并呋喃基、-CH(CH3)-苯并苯硫基、-CH(CH3)-咔唑基、-CH(CH3)-咪唑基、-CH(CH3)-噻唑基、-CH(CH3)-异噁唑基、-CH(CH3)-吡唑基、-CH(CH3)-异噻唑基、-CH(CH3)-喹啉基、-CH(CH3)-异喹啉基、-CH(CH3)-哒嗪基、-CH(CH3)-嘧啶基、-CH(CH3)-吡唑基等。
关于式I、Ib、Ic、II、IIb、Ilc、III、IIIb、IIIc、IV、V、VI或VIb-d化合物的特定部分的术语“任选取代的”(例如任选取代的芳基)是指其中所有取代基为氢的部分，或其中所述部分中一个或多个氢可被诸如“取代的”的定义所列举或者另外指出的取代基替代。
关于式I、Ib、Ic、II、IIb、IIc、III、IIIb、IIIc、IV、V、VI或VIb-d化合物的特定部分的术语“任选被替代”(例如所述(C1-C8)烷基的碳原子可任选被-O-、-S-或NRa-替代)意指所述(C1-C8)烷基的亚甲基中的一个或多个可被0、1、2或更多个指定基团(例如-O-、-S-或NRa-)替代。
关于烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基或亚炔基部分的术语“非末端碳原子”是指所述部分中的碳原子***所述部分的第一碳原子与所述部分的最后碳原子之间。因此，例如但非限制，在烷基部分-CH2(C*)H2(C*)H2CH3或亚烷基部分-CH2(C*)H2(C*)H2CH2-中，所述C*原子将被视为非末端碳原子。
术语“过渡金属”或“过渡元素”依据国际纯化学与应用化学联盟《化学术语总目录》(Interantional Union of Pure and Applied Chemistryin the Compendium of Chemical Terminology)(网络版)的命名法定义。
术语“镧系元素”意指元素La、Ce、Pr，Nd、Pm、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb和Lu。
术语“碱土或碱土金属”意指元素Be、Mg、Ca、Sr、Ba和Ra。
本文所提及的这些过渡金属、镧系元素、碱土金属和其它金属(诸如铝、镓、铟、铊、锡、铅或铋)可与酸性化合物形成盐。例如，它们可形成三氟甲磺酸(CF3SO2OH)的盐。这些金属中有许多可以多重氧化态存在，因此与酸性化合物形成一种以上的盐。当提及金属盐时，只要所有这些氧化态是金属的文档氧化态，就均包括在本发明中。
关于本文所述的方法主张权项的术语“处理”意指在反应发生的条件下混合所述主张权项中所述的试剂。非限制性实例为，“用式IV化合物处理式IIIb化合物”意指在所述两种分子会反应的条件下混合式IIIb化合物与式IV化合物。所述混合步骤的顺序(即，将式IIIb化合物加入式IV化合物，或将式IV化合物加入式IIIb化合物)取决于所混合的个别化合物的取代基和稳定性。本领域技术人员将根据本公开所提供的知识充分理解混合顺序的选择。本发明包括混合试剂的两种顺序。
除非另外指定，否则希望式I、Ib、Ic、II、IIb、IIc、III、IIIb、IIIc、IV、V、VI或VIb-d化合物的碳原子为四价。在一些所连接的碳原子不具有产生四价的足量变量的化学结构式中，提供四价所需的其余碳取代基应假设为氢。例如，
Figure BDA0000145336840000661
与
Figure BDA0000145336840000662
具有相同含义。
“保护基”是指遮蔽或改变官能基的性质或化合物整体性质的化合物部分。保护基的化学子结构变化极大。保护基的功能之一是充当合成母体药物物质中的中间体。化学保护基和保护/去保护策略在本领域中已为人们所熟知。参见：″Protective Groups in OrganicChemistry″，Theodora W.Greene(John Wiley&Sons，Inc.，New York，1991。保护基经常用以遮蔽特定官能基的反应性、促进所希望的化学反应的效率，例如，以有序和计划的方式形成和打断化学键。除了保护的官能基的反应性之外，化合物官能基的保护可改变其它物理性质，诸如极性、亲油性(疏水性)和可通过常用分析工具测量的其它性质。
应注意的是，在式I、Ib、Ic、II、IIb、IIc、III、IIIb、IIIc、IV、V、VI或VIb-d范围内的化合物的所有对映异构体、非对映异构体和消旋混合物、互变异构体、多晶型、假多晶型和其可接受的盐均包括在本发明内。这些对映异构体和非对映异构体的所有混合物均在本发明范围内。
式I、Ib、Ic、II、IIb、IIc、III、IIIb、IIIc、IV、V、VI或VIb-d的化合物和其可接受的盐可呈不同多晶型或假多晶型存在。如本文所使用，结晶多形性意指结晶化合物以不同晶体结构存在的能力。结晶多形性可能起因于晶体堆积的差异(堆积多形性)或相同分子的不同构象异构体之间的差异(构象多形性)。如本文所使用，结晶假多形性意指化合物的水合物或溶剂合物以不同晶体结构存在的能力。本发明的假多晶型可能由于晶体堆积中的差异(堆积假多形性)或由于相同分子的不同构象异构体之间的堆积差异(构象假多形性)而存在。本发明包含式I、Ib、Ic、II、IIb、IIc、III、IIIb、IIIc、IV、V、VI或VIb-d化合物和其可接受的盐的所有多晶型和假多晶型。
式I、Ib、Ic、II、IIb、IIc、III、IIIb、IIIc、IV、V、VI或VIb-d的化合物和其可接受的盐也可呈无定形固体存在。如本文所使用，无定形固体为其中的原子位置无长序排列的固体。此定义也适用于晶体大小为两纳米或更小的情况。可使用添加剂(包括溶剂)以产生本发明的无定形形式。本发明包含式I、Ib、Ic、II、IIb、IIc、III、IIIb、IIIc、IV、V、VI或VIb-d化合物和其可接受的盐的所有无定形形式。
与数量一起使用的修饰语“约”包括所述的值，且具有上下文所指定的含义(例如包括特定数量测量相关的误差度)。
本发明的化合物(以式I、Ib、Ic、II、IIb、IIc、III、IIIb、IIIc、IV、V、VI或VIb-d为例)可具有手性中心，例如手性碳或磷原子。因此本发明化合物包括所有立体异构体(包括对映异构体、非对映异构体和阻转异构体)的消旋混合物。此外，本发明化合物包括位于任何或所有非对称、手性原子的富集或拆分光学异构体。换言之，提供从描述来看明显为手性中心的手性异构体或消旋混合物。消旋和非对映异构混合物二者以及分离或合成的个别光学异构体(基本上不含其对映异构或非对映异构同组搭档)均在本发明范围内。通过为人们所熟知的技术将消旋混合物分离成其个别且基本上光学纯的异构体，这些分离技术诸如分离使用光学活性辅助剂(例如酸或碱)形成的非对映异构盐，随后转化回光学活性物质。在大部分情况下，使用立体特异性反应，从所需起始物质的适当的立体异构体开始来合成所需光学异构体。
术语“手性”是指与镜像同组搭档具有不重叠性性质的分子，而术语“非手性”是指可重叠于同组搭档镜像上的分子。
术语“立体异构体”是指具有相同化学组成但原子或基团的空间排列不同的化合物。
“非对映异构体”是指具有两个或两个以上手性中心且其分子不为彼此的镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体的混合物可在高分辨率分析工序(诸如电泳和色谱法)下分离。
“对映异构体”是指化合物的两个彼此为不可重叠镜像的立体异构体。
本文所使用的立体化学定义和约定大致遵循S.P.Parker编的McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill BookCompany，New York；和Eliel，E.与Wilen，S.的Stereochemistry of  Organic Compounds(1994)John Wiley&Sons，Inc.，New York。许多有机化合物以光学活性形式存在，即，它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述光学活性化合物时，前缀D和L或R和S用以表示所述分子关于其手性中心的绝对构型。前缀d和l、D和L或(+)和(-)用以标示所述化合物的平面偏振光的旋转符号，其中S、(-)或l意指所述化合物为左旋，而前缀有R、(+)或d的化合物为右旋。就给定化学结构而言，这些立体异构体除了为彼此的镜像外，其余均相同。特异性立体异构体也可指对映异构体，且这些异构体的混合物经常被称为对映异构混合物。对映异构体的50∶50混合物称为消旋混合物或消旋物，其可产生于无立体选择性或立体特异性的化学反应或过程中。术语“消旋混合物”和“消旋物”是指两种对映异构物质的等摩尔混合物，无光学活性。
式I、Ib、Ic、II、IIb、IIc、VI和VIb-d化合物为在碳水化合物环的1位具有端基异构碳原子的核苷。非限制性实例可为式VIb，其中所述R17取代基在所述碳水化合物的1位。因此，就所述端基异构碳原子而言，式VIb实际上为至少两种式VIb1(β核糖苷)和VIb2(α核糖苷)化合物的代表。希望式I、Ib、II、IIb、VI和VIb-d同时包括两种端基异构碳异构体。
Figure BDA0000145336840000691
式VIb
Figure BDA0000145336840000701
式VIb1
Figure BDA0000145336840000702
式VIb2
从式II、IIb或IIc化合物分别制备式I、Ib或Ic化合物的方法视反应条件且特别是用以促进所述反应的路易斯酸而提供不同的β核糖苷对α核糖苷的比例。在优选实施方案中，β核糖苷的量超过α核糖苷的量。在一个优选实施方案中，β核糖苷对α核糖苷的比例为至少约3∶1；在另一个优选实施方案中，所述比例为至少约3.5∶1；在另一个优选实施方案中，所述比率为至少约4∶1；在另一个优选实施方案中，所述比率为至少约5∶1；在另一个优选实施方案中，所述比率为至少约6∶1；在另一个优选实施方案中，所述比率为至少约7∶1；在另一个优选实施方案中，所述比率为至少约8∶1；且在特别优选的实施方案中，所述比率为至少9∶1或更高。
当本文所述的化合物被一个以上相同的指定基团(例如，“R”或“R1”)取代时，应理解这些基团可以相同或不同，即，每一个基团均独立地选择。波浪线
Figure BDA0000145336840000703
表示连接至邻接子结构、基团、部分或原子的共价键的位点。
在某些情况下，本发明化合物也可呈互变异构体存在。虽然只描述一种离域共振结构，但所有这些形式均包括在本发明范围内。例如，嘌呤、嘧啶、咪唑、胍、脒和四唑***可存在烯-胺互变异构体，且它们的可能互变异构形式全在本发明范围内。
本领域技术人员将认识到吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪基和咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪基杂环可存在互变异构形式。例如但非限制，结构(a)及(b)可具有等价互变异构形式，如以下所示：
Figure BDA0000145336840000711
本文所公开的所有实施方案中的所有可能的互变异构形式均在本发明范围内。
前文所引用的所有公布、专利和专利文件均以引用方式并入本文中，恰如个别地以引用方式并入。
实施例
使用特定缩写和首字母缩略词描述实验细节。虽然本领域技术人员将会理解这些缩写和首字母缩略词的大部分，但表1包含许多缩写和首字母缩略词的列表。
表1.缩写和首字母缩略词列表
  缩写   含义
  Ac2O   醋酸酐
  AIBN   2，2′-偶氮双(2-甲基丙腈)
  Bn   未取代的苯甲基
  BnBr   溴化苄
  BSA   双(三甲基硅基)乙酰胺
  Bz   苯甲酰基
  BzCl   苯甲酰氯
  CDI   羰基二咪唑
  DABCO   1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷
  DBN   1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯
  DDQ   2，3-二氯-5，6-二氰-1，4-苯醌
  DBU   1，5-二氮杂双环[5.4.0]十一-5-烯
  DCA   二氯乙酰胺
  DCC   二环己基碳二亚胺
  DCM   二氯甲烷
  DMAP   4-二甲基氨基吡啶
  DME   1，2-二甲氧基乙烷
  DMTCl   二甲氧基三苯氯甲烷
  DMSO   二甲亚砜
  DMTr   4，4′-二甲氧基三苯甲基
  DMF   二甲基甲酰胺
  EtOAc   乙酸乙酯
  ESI   电喷雾离子化
  HMDS   六甲基二硅胺烷
  HPLC   高压液相色谱法
  LDA   二异丙胺锂
  LRMS   低分辨率质谱
  MCPBA   间氯过氧苯甲酸
  MeCN   乙腈
  MeOH   甲醇
  MMTC   单甲氧基三苯氯甲烷
  m/z或m/e   质荷比
  MH+   质量加1
  MH-   质量减1
  MsOH   甲烷磺酸
  MS或ms   质谱
  NBS   N-溴代琥珀酰亚胺
  PMB   对甲氧基苯甲基
  Ph   苯基
  rt或r.t.   室温
  TBAF   化四丁基氟铵
  TMSCl   三甲基氯硅烷
  TMSBr   三甲基溴硅烷
  TMSI   三甲基碘硅烷
  TMSOTf   (三甲基硅基)三氟甲基磺酸酯
  TEA   三乙胺
  TBA   三丁胺
  TBAP   三丁基焦磷酸铵
  TBSCl   叔丁基二甲基氯硅烷
  TEAB   三乙基碳酸氢铵
  TFA   三氟乙酸
  TLC或tlc   薄层色谱法
  Tr   三苯甲基
  Tol   4-甲基苯甲酰基
  Turbo Grignard   异丙基氯化镁与氯化锂的1∶1混合物。
  δ   自四甲基硅烷向低场的百万分之几份
化合物1c
Figure BDA0000145336840000751
将化合物1a(根据J.Org.Chem.，1961，26，4605制备；10.0g，23.8mmol)溶解于无水DMSO(30mL)且置于氮气下。添加醋酸酐(20mL)，且在室温下搅拌混合物48小时。LC/MS显示反应完成时，将其倒在500mL冰水上，且搅拌20分钟。用乙酸乙酯(3×200mL)萃取水层。合并有机萃取物，且用水(3×200mL)洗涤。丢弃水层，且将有机层经无水MgSO4干燥，并且蒸发至干燥。将残留物溶于DCM中并进行硅胶柱装柱。通过用25％EtOAc/己烷洗脱来纯化最终产物1b；产率96％。1H-NMR(CD3CN)：δ3.63-3.75(m，2H)，4.27(d，1H)，4.50-4.57(m，3H)，4.65(s，3H)，4.69-4.80(m，2H)，7.25(d，2H)，7.39(m，13H)。
Figure BDA0000145336840000752
将7-溴代-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基胺(根据WO2007/056170制备，0.5g，2.4mmol)混悬液于无水THF(10mL)。在氮气并搅拌下添加TMSCl(0.668mL，5.28mml)，且在室温下搅拌混合物20分钟。随后将反应冷却至-78℃，且缓慢添加BuLi溶液(6.0mL，在己烷中的1.6M)。将反应在-78℃下搅拌10分钟，随后经由注射器添加内酯1b溶液(1.0g，在THF中的2.4mmol)。LC/MS显示反应完成时，添加醋酸(0.5mL)以淬灭反应。通过旋转蒸发去除溶剂，且将残留物溶于二氯甲烷/水的50∶50混合物(100mL)。收集有机层且用50mL另外的的水洗涤，经无水MgSO4干燥并过滤。蒸发并通过柱色谱法纯化(0-50％EtOAc∶己烷)，提供端基差向异构体1c的1∶1混合物；产率25％。LC/MS(m/z：553，M+H+)。
化合物2c
Figure BDA0000145336840000761
向干燥、氩气充气的圆底烧瓶(100mL)中添加无水DMSO(6mL)和无水醋酸酐(4mL，42.4mmol)。随后添加化合物2a(1.0g，2.3mmol)且使反应混合物在室温下搅拌直到起始物质完全消失为止。17小时之后，将烧瓶放入冰浴中且添加饱和NaHCO3(6mL)以中和反应混合物。随后使用EtOAc(3×10mL)萃取有机物质，且使用MgSO4干燥合并的有机层。减压除去溶剂，且使用快速硅胶色谱法(己烷/EtOAc)纯化粗物料。分离出955mg(96％)所需物料2b。LC/MS＝433.2(M+H+)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.33(m，15H)，4.80(d，1H)，4.64(m，6H)，4.06(d，1H)，3.79(dd，1H)，3.64(dd，1H)，1.54(s，3H)。
Figure BDA0000145336840000762
向干燥、氩气充气的圆底烧瓶(100mL)中添加7-溴-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基胺(234mg，1.10mmol)和无水THF(1.5mL)。随后添加TMSCl(276μL，2.2mmol)且搅拌反应混合物2小时。将烧瓶放入干冰/丙酮浴(～-78℃)且逐滴滴加BuLi(2.5mL，4.0mmol，在己烷中的1.6M)。1小时之后，将2b(432mg，1.0mmol)的THF溶液冷却至0℃，随后逐滴加入反应烧瓶。在-78℃下搅拌1小时之后，将烧瓶升温至0℃且添加饱和NH4Cl(5mL)以淬灭反应。使用EtOAc(3×10mL)萃取有机物，且使用MgSO4干燥合并的有机层。减压除去溶剂，且使用快速硅胶色谱法(己烷/EtOAc)纯化粗物料。分离出560mg(90％)所需物料2c。LC/MS＝567.2(M+H+)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.85(m，1H)，7.27(m，15H)，7.01(m，1H)，6.51(m，1H)，4.66(m，8H)，4.40(m，2H)，3.79(m，3H)，1.62(s，2′-CH3来自一种端基差向异构体)，1.18(s，2′-CH3来自另一种端基差向异构体)。
2c的替代工序
向干燥、氩气充气的圆底烧瓶中添加7-溴代-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基胺(9.6g，45mmol)和无水THF(60mL)。随后添加TMSCl(12.4mL，99mmol)且搅拌反应混合物2小时。将烧瓶置入干冰/丙酮浴(～-78℃)且逐滴滴加BuLi(98mL，158mmol，在己烷中的1.6M)。1小时之后，在-78℃下经由套管将反应混合物加入2b(13.0g，30mmol)的THF溶液中。在-78℃下搅拌2小时之后，将烧瓶升温至0℃。添加饱和NH4Cl(150mL)以淬灭反应。使用EtOAc(3×100mL)萃取有机物，且使用MgSO4干燥合并的有机层。减压除去溶剂，且使用快速硅胶色谱法(己烷/EtOAc)纯化粗物料。分离出7.5g(44％)所需物料2c。LC/MS＝567.2(M+H+)。
向配备有热电偶、真空/N2入口和顶部搅拌装置的500ml夹套3颈烧瓶中添加7-溴代-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基胺(20g，1.0当量，94mmol)。将其混悬在无水THF(200ml)中且冷却至0℃。向其中逐滴滴加31ml的MeMgCl溶液(在THF中的3M，1.0当量)。此过程进行时伴有气泡和明显放热。控制添加速率以使内部温度维持在低于10℃。添加完成且冷却至0℃之后，以单一批次添加1，2-双(氯二甲基硅基)乙烷(20.2g，1.0当量)，其放热至约5℃。一旦温度回到0℃，如前述添加第二批次的31ml MeMgCl(在THF中的3M，1.0当量)。一旦温度回到0℃，添加80ml的iPrMgCl·LiCl溶液(在THF中的1.3M，1.1当量)。使所得深色溶液升温至室温，且用HPLC监测转化率，在MeOH中配样以提供脱溴杂环。一旦7-溴代-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基胺的转化率＞95％完成(5小时)，将溶液冷却至0℃，经由套管添加2b(40.6g，94mmol)的100ml THF溶液。使所得橙色溶液升温至室温，且搅拌过夜。12小时之后，通过HPLC发现反应已完成(在H2O/MeCN 1∶1中配样)。此时，添加200ml的13％NH4Cl溶液，且猛烈地搅拌15分钟。之后，停止搅动，且使其两层分离。随后将有机层减少为约70ml，且添加MeCN(100ml)，接着添加300ml 1M HCl水溶液。在室温下搅拌所得浆液2小时，随后经由烧结玻璃漏斗过滤。将所得固体在45℃下真空干燥过夜以得到2c。产率37.6g(66％)。
向7-溴代-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基胺(2.14g，10mmol)在0.5M LiCl的无水THF(20mL)溶液中的混悬液添加TMSCl(2.53mL，20mmol)且在室温下搅拌2小时。冷却至-20℃之后，在搅拌下逐滴滴加在***(6.67mL)中的3.0M甲基氯化镁。随后在1小时期间使混合物升温至室温。冷却回-20℃之后，分批添加Turbo Grignard(在THF中的1.3M)，直到镁-溴交换接近完成(在2小时期间～15.5mL)。随后添加2b(5.2g，12mmol)溶液。使所得混合物升温至室温。用甲醇淬灭反应，提供2c。
化合物3a和3b
Figure BDA0000145336840000791
在-78℃下，向7-溴代-2，4-双-甲磺酰基-咪唑并[2，1-f][1，2，4]三嗪(根据WO2008116064制备，600mg，2.06mmol)在无水THF(6mL)中的混悬液中逐滴滴加BuLi(在己烷中的1.6M，1.75mL，2.81mmol)。5分钟后混悬液变成红棕色溶液，随后向混合物中逐滴滴加2b(810mg，1.87mmol)的THF(0.6mL)溶液。随后使所得混合物升温至室温。30分钟后，添加饱和NH4Cl以淬灭反应。用乙酸乙酯稀释混合物；用盐水洗涤有机层且真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(～40％EtOAc/己烷)纯化残留物，提供呈异构混合物的3a(0.77g，64％)。MS＝645.2(M+H+)。
Figure BDA0000145336840000801
将化合物3a(2.0g，3.10mmol)转移至钢制弹式反应器(bombreactor)，且在-78℃下冷却。在-78℃下收集液态氨(～20mL)，且加入弹式反应器。将弹式反应器密封紧且升温至室温。随后在50℃下加热混合物20小时。反应完全转化。排出氨气之后，通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷)纯化残留物，提供呈浅黄色固体的产物3b(1.78g，94％)。MS＝614.3(M+H+)。
化合物4
Figure BDA0000145336840000802
向7-溴代-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基胺(2.13g，10mmol)在无水THF(20mL)中的混悬液添加TMSCl(2.66mL，21mmol)且在氩气下搅拌16小时。冷却至-78℃之后，逐滴滴加BuLi(1.6M，21mL，33mmol)的己烷溶液。在相同温度下搅拌混合物1小时。随后添加4a(根据WO 200631725制备，4.46g，12mmol)的THF(10mL)溶液。在-78℃下搅拌2小时之后，添加饱和氯化铵以淬灭反应。用乙酸乙酯萃取混合物。真空浓缩有机萃取物。通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化残留物，提供呈黄色固体的4(1.6g，32％)。MS＝507.1(M+H+)。
使用1，2-双-[(氯二甲基)硅烷基]乙烷代替氯三甲硅烷的化合物4的替代工序
在-78℃下向7-溴代-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基胺(500mg，2.35mmol)在THF(6.5mL)中的混悬液添加BuLi(在己烷中的1.6M，1.6mL)。30分钟后，添加1，2-双-[(氯二甲基)硅烷基]乙烷(538mg，2.4mmol)的THF(1.2mL)溶液。45分钟后添加BuLi(1.6mL)。再30分钟后，添加BuLi(1.5mL)。30分钟后，逐滴滴加4a(610mg，1.64mmol)的THF(2mL)溶液。在-78℃和氩气下搅拌所得混合物2小时。逐滴滴加醋酸(0.7mL)以淬灭反应，随后添加饱和氯化铵。用乙酸乙酯萃取混合物。真空浓缩有机萃取物。通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化残留物，提供4(320mg，40％)。也从色谱法回收起始4a(350mg)。
化合物5
在-78℃下向7-溴代-2，4-双-甲磺酰基-咪唑并[2，1-f][1，2，4]三嗪(根据WO2008116064制备，500mg，1.72mmol)在无水THF(5mL)中的混悬液逐滴滴加BuLi(在己烷中的1.6M，1.61mL，2.41mmol)。5分钟后混悬液变成红棕色溶液，随后向混合物中逐滴滴加4a(675mg，1.81mmol)与***合三氟化硼(2.40mL，1.89mmol)在THF(5mL)中的混合物。在-78℃搅拌2小时之后，添加饱和NH4Cl以淬灭反应。用乙酸乙酯稀释混合物；用盐水洗涤有机层且真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷)纯化残留物，提供呈浓黄色泡沫的5(650mg，67％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.13(d，2H)，8.03(d，2H)，7.81(d，1H)，7.59(t，1H)，7.45(m，3H)，7.36(t，2H)，6.40(brs，1H)，6.01(dd，1H)，4.78(m，2H)，4.60(dd，1H)，2.68(s，3H)，2.45(s，3H)，1.62(d，3H)。19FNMR(376MHz，CDCl3)：δ-167.5。MS＝585.1(M+H+)。
化合物6
Figure BDA0000145336840000821
在约0℃下，向氢化钠(在油中约60％的混悬液，400mg，10mmol)在DMF(约20mL)中的混悬液逐滴滴加6a(根据J.Chem.Soc.，PerkinTrans 1，1991，490制备，约2.2g，10mmol)的DMF(10mL)溶液。随后在约室温下搅拌混合物直到气体放出停止为止。添加溴化苄(约1当量)且在约0至100℃下搅拌混合物约1至16小时。将混合物倒入冰水(300mL)中且用乙酸乙酯萃取。可通过硅胶色谱法纯化有机萃取物以提供6。
化合物7
Figure BDA0000145336840000822
向7-溴代-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基胺(约10mmol)在THF(约20mL)中的混悬液添加TMSCl(约21mmol)且在约室温和氩气下搅拌混合物约1至16小时。冷却至约-78℃之后，逐滴滴加BuLi溶液(在己烷中的约1.6M，约33mmol)。在约相同温度下搅拌混合物约1至5小时。随后添加6(约12mmol)的THF(约10mL)溶液。在约-78℃下搅拌约2小时之后，添加饱和氯化铵以淬灭反应。用乙酸乙酯萃取混合物。真空浓缩有机萃取物。可通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化残留物以提供7。
内酯B
将20.0g内酯A(123.4mmol)混悬在200mL iPrOAc且向混合物中添加65μL H2SO4(1.23mmol，0.01当量)。将混合物冷却至至15℃。在2小时期间，向冷却的混合物中添加11.8mL 2-甲氧丙烯(123.4mmol，1.0当量)。添加完成时，使混合物在15℃下搅拌12小时。陈化之后，将混合物升温至20℃且向反应混合物中再添加6.0mL 2-甲氧丙烯(0.5当量)。在搅拌下使混合物在20℃下再陈化7小时。陈化之后，通过过滤除去固体，且使用100mL iPrOAc冲洗。用100mL水洗涤合并的有机洗液1次，且将有机层浓缩成无色油状物。用100mL庚烷稀释此油状物，经浓缩提供无色固体，通过过滤收集，且用100mL庚烷冲洗，得到8.36g(产率36％)所需化合物，(M+H)/Z＝203。
内酯C
Figure BDA0000145336840000841
混合0.50g内酯丙酮化合物B(2.47mmol)、0.294mL溴化苄(2.47mmol，1.0当量)和5.0mL四氢呋喃且将混合物冷却至0℃。在2.0小时期间，向冷却的混合物中添加2.47mL的1.0M LiHMDS的THF溶液(2.47mmol，1.0当量)。使混合物缓慢升温至22℃，且在搅拌下陈化16小时。陈化之后，向混合物中添加5.0mL水，且分层。浓缩有机层，且通过SiO2色谱法(0→40％EtOAc/己烷)纯化油状物，提供88.4mg呈无色油状物的所需产物，(M+H)/Z＝293。
内酯D
Figure BDA0000145336840000842
混合0.50g内酯丙酮化合物B(2.47mmol)、0.335mL PMBBr(2.47mmol，1.0当量)和5.0mL四氢呋喃且将混合物冷却至0℃。在2.0小时期间，向冷却的混合物中添加2.0mL的1.0M LiHMDS的THF溶液(2.0mmol，0.8当量)。使混合物缓慢升温至22℃，且在搅拌下陈化16小时。陈化之后，将混合物冷却至0℃，且在40分钟期间向冷却的混合物中添加剩余的0.5mL 1.0M LiHMDS/THF溶液(0.2当量)。完成添加碱之后，将混合物升温至23℃，且在搅拌下陈化1小时。陈化之后，将混合物冷却至0℃，且向冷却的混合物中添加0.6mL4N硫酸溶液，随后添加0.6mL水，且分离所得的层(aq.pH～9)。将合并的有机洗液浓缩成无色油状物，且通过SiO2色谱法(0→40％EtOAc/己烷)纯化油状物，提供23.4mg呈无色油状物的所需产物D，(M+H)/Z＝323。
内酯E
Figure BDA0000145336840000851
将内酯A(4.82g，29.7mmol，1.0当量)溶解于50mL DMF。添加咪唑(8.1g，119mmol，4当量)。随后在～5分钟期间添加三乙基氯硅烷(17.9g，119mmol，4当量)，且将混合物加热至50℃。添加2mL甲醇以淬灭反应。添加50mL甲苯且依次用40mL水、2×30mL5％NaHCO3和25mL饱和NaCl洗涤混合物。将有机物经Na2SO4干燥，过滤且浓缩成14g粗油状物。通过硅胶色谱法用10％EtOAc∶己烷洗脱来纯化油状物，得到9g内酯E，(M+H)/Z＝505。
内酯F
Figure BDA0000145336840000852
向烧瓶中装入NaH(1.60g)和N，N-二甲基甲酰胺(15mL)。在冰浴中冷却溶液，且将内酯A(1.56g)加入DMF(3mL)，随后用DMF(1mL)洗涤，且除去冰浴。1小时后，添加DMF(5mL)以促进更好的搅拌。将混合物置于冰浴中且添加烯丙基溴(3.7mL)并且除去冰浴。搅拌过夜之后，在冰浴中冷却混合物，且用水(10mL)小心地淬灭反应混合物。向混合物中添加EtOAc(65mL)且在搅动及分离之后，用水和盐水洗涤有机物。将有机物经Na2SO4与MgSO4的混合物干燥、浓缩且通过硅胶柱纯化，得到1.1g三烯丙基衍生物，(M+H)/Z＝283。
内酯G
Figure BDA0000145336840000861
向烧瓶中装入NaH(1.7g)和N，N-二甲基甲酰胺(30mL)。在冰浴中冷却溶液，且将内酯A(1.57g)加入DMF(4mL)，随后用DMF(1mL)洗涤。除去冰浴且在1.5小时之后在冰浴中冷却反应混合物，且添加3，3-二甲基烯丙基溴(5.2mL)。除去冰浴且使反应搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃，且用饱和NH4Cl(3mL)淬灭反应，随后用水(27mL)和EtOAc(100mL)稀释。随后用水与盐水(各30mL)洗涤有机物，随后经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱法来纯化残留物，得到1.42g(40％)三异戊二烯基内酯G，(M+H)/Z＝367。
内酯H
Figure BDA0000145336840000862
向烧瓶中装入内酯B(1.99g)和DMF(20mL)。向溶液中添加咪唑(1.00g)和TBSCl(1.93g)，且使混合物搅拌过夜。次日，添加(20mL)和EtOAc(50mL)。随后分离有机物且用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到2.75g(88％)内酯H，(M+H)/Z＝317。
化合物9
Figure BDA0000145336840000871
以与1c相同的方式但用化合物8替代反应中的1b，可合成化合物9(Ogura等，J.Org.Chem.1972，37，72-75)。
化合物11
Figure BDA0000145336840000872
以与1c相同的方式但用化合物10替代反应中的1b，可合成化合物11(Ogura等，J.Org.Chem.1972，37，72-75)。
化合物13
Figure BDA0000145336840000881
以与1c相同的方式但以化合物12替代反应中的1b，可合成化合物13(Camps等；Tetrahedron 1982，38，2395-2402)。
化合物14
Figure BDA0000145336840000882
向7-溴代-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基胺(0.501g)和THF(31.5mL)中添加1，2-双(氯甲基硅基)乙烷(0.518g)。向浑浊溶液中添加NaH(在矿油中的60％，0.235g)。10分钟后，在-40℃浴中冷却溶液，且添加nBuLi(在己烷中的2.16M，3.6mL)。13分钟后，将内酯(1.031g)加入THF(3mL)，随后用0.1mL的THF洗涤。3小时后，反应混合物为-20℃且用饱和NH4Cl(3mL)淬灭，随后添加水(7mL)。使溶液升温至室温过夜。次日，添加EtOAc(32mL)且在分离有机物之后用水和盐水(各10mL)它们。将有机物经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过硅胶柱色谱法来纯化所得残留物，得到0.567g(48％)三异戊二烯基保护的内醚醇14，(M+H)/Z＝501。
化合物15
Figure BDA0000145336840000891
以与1c相同的方式但用所述叔丁基硅基内酯替代反应中的1b，可合成化合物15(Alessandrini等；J Carbohydrate Chem.2008，27，322-344)。
化合物17
Figure BDA0000145336840000892
以与1c相同的方式但用化合物16替代反应中的1b，可合成化合物17(Alessandrini等；J.Carbohydrate Chem.2008，27，322-344)。
化合物19
Figure BDA0000145336840000901
以与1c相同的方式但用化合物18替代反应中的1b，可合成化合物19(Piccirilli等；Helvetica Chimica Acta 1991，74，397-406)。
化合物20
将化合物1c(0.28g，0.51mmol)溶解于无水二氯甲烷(10mL)中，且置于氮气下。添加三甲基氰硅烷(0.35mL)且将混合物冷却至0℃。搅拌10分钟之后，添加三氟化硼合***(50μL)且使反应升温至室温。LC/MS显示反应完成时，添加三乙胺以淬灭反应，且通过旋转蒸发去除溶剂。将残留物溶于二氯甲烷中并进行硅胶柱装柱。使用0-75％乙酸乙酯与己烷的梯度洗脱端基差向异构体的混合物；20的产率为37％。1H-NMR(300MHz，CD3CN)：δ3.61-3.90(m，2H)，4.09-4.19(m，2H)，4.30-4.88(m，7H)，4.96(d，0.5H)，5.10(d，0.5H)，6.41(bs，2H)，6.73-6.78(m，1H)，6.81-6.88(m，1H)，7.17(m，2H)，7.39(m，13H)，7.86(s，0.5H)，7.93(s，0.5H)。
使用三氟甲磺酸三甲基硅酯作为路易斯酸的化合物4的替代制备方法
将化合物1c(1.1g，2.0mmol)溶解于无水二氯甲烷(35mL)中，且置于氮气下。添加三甲基氰硅烷(1.21mL，9.1mmol)且将混合物冷却至0℃。搅拌10分钟后，添加三氟甲磺酸三甲基硅酯(2.0mL，11mmol)。LC/MS显示反应完成时(～2h)，添加二氯甲烷(70mL)以稀释，随后添加饱和碳酸氢钠(70mL)。将混合物搅拌10分钟，且用分液漏斗收集有机层。用二氯甲烷萃取水层，将其与第一有机萃取物合并。通过旋转蒸发去除溶剂。将残留物溶于二氯甲烷中并进行硅胶柱装柱。使用0-75％乙酸乙酯与己烷的梯度洗脱端基差向异构体的混合物；20的产率为90％。
化合物21
在0℃下，向化合物2c(1g，1.77mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中添加TMSCN(1.4mL，10.5mmol)和BF3-Et2O(1mL，8.1mmol)。在0℃下搅拌反应混合物0.5小时，且在室温下再搅拌0.5小时。在0℃下用NaHCO3淬灭反应，并用CH3CO2Et稀释。将有机相分离，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。通过硅胶色谱法用CH3CO2Et-己烷(1∶1至2∶1)洗脱来纯化残留物，得到所需化合物21(620mg，61％)。MS＝576.1(M+H+)。
化合物21的替代制备方法
Figure BDA0000145336840000921
向烧瓶中装入2c·HCl(53.2g，1当量)和二氯甲烷(530mL)。将浆液冷却至-16℃且在2分钟期间装入TMSOTf(17.5mL，1.1当量)，期间维持内部温度＜-5℃；溶液变均匀。当反应混合物为-14℃时，在2分钟期间添加TMSCN(1.34mL，2.3当量)。1小时后，添加10％(w/w)碳酸钾/水溶液(480mL)，随后添加45％(w/w)氢氧化钾/水(53mL)，期间维持温度＜0℃。将混合物升温至20℃，分层之后将有机物用乙腈置换，随后用庚烷清洗。浓缩乙腈有机物且用DCM(200mL)置换，并且浓缩成泡沫，得到48.6g(95％)化合物21，(M+H)/Z＝576。
化合物22
Figure BDA0000145336840000922
在0℃下，向化合物4(50mg，0.1mmol)和TMSCN(67μL，0.5mmol)的乙腈(2.0mL)溶液中添加TMSOTf(91μL，0.5mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，随后在65℃下搅拌3天。在室温下用饱和NaHCO3淬灭反应，且用CH3CO2Et稀释。将有机相分离，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。通过RP-HPLC(乙腈/水)纯化残留物，得到所需化合物22(28mg，54％)。MS＝516.1(M+H+)。
化合物22的替代制备方法
在氩气下，向搅拌下的4(5g，10mmol)的1，2-二氯乙烷(300mL，0.04M)溶液中添加In(OTf)3(16.8g，30mmol)且搅拌5分钟。随后将反应混合物加热至45℃。迅速添加TMSCN(8.0mL，60mmol)。使反应进行过夜。将溶剂蒸发，且通过硅胶色谱法纯化粗混合物(用Hex∶EtOAc作为洗脱液)，提供化合物22(～5g)。MS[M+H+]＝516.3
合物23
Figure BDA0000145336840000932
化合物23可以与化合物20相同的方式但用化合物9替代1c来制备。
化合物24
Figure BDA0000145336840000941
化合物24可以与化合物20相同的方式但用化合物11替代1c来制备。
化合物25
Figure BDA0000145336840000942
化合物25可以与化合物20相同的方式但用化合物13替代1c来制备。
化合物26
Figure BDA0000145336840000943
化合物26可以与化合物20相同的方式但用化合物15替代1c来制备。
化合物27
Figure BDA0000145336840000951
化合物27可以与化合物20相同的方式但用化合物17替代1c来制备。
化合物28
Figure BDA0000145336840000952
化合物28可以与化合物20相同的方式但用化合物19替代1c来制备。
化合物29
Figure BDA0000145336840000961
化合物29可以与化合物20相同的方式但用化合物3a替代1c来而制备。
化合物30
Figure BDA0000145336840000962
化合物30可以与化合物20相同的方式但用化合物3b替代1c来制备。
化合物31
化合物31可以与化合物20相同的方式但用化合物5替代1c来制备。
化合物31的替代制备方法
Figure BDA0000145336840000971
化合物31也可以与化合物20相同的方式但用化合物37替代1c来制备。
化合物32
Figure BDA0000145336840000972
化合物32可以与化合物20相同的方式但用化合物7替代1c来制备。
化合物33
Figure BDA0000145336840000981
在搅拌下将MCPBA(1.55g，8.96mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液逐滴加入3b(2.5g，4.07mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中。在室温下搅拌所得混合物，直到起始物质完全消失为止。3.5小时后，减压除去溶剂，且使用快速硅胶色谱法(己烷/EtOAc)纯化粗物料。分离出2.0g(77％)所需物料33。LC/MS＝646.2(M+H+)。
化合物34
Figure BDA0000145336840000982
化合物34可以与化合物20相同的方式但用化合物33替代1c来制备。
化合物35
Figure BDA0000145336840000983
在圆底烧瓶(50mL)中将化合物34(2.0g，3.10mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)，随后转移至钢制弹式反应器。在正流(positve flow)N2(g)下除去溶剂，且在-78℃下用液态NH3处理固态材料。将密封紧的弹式反应器放入110℃预热的油浴中，且使反应持续进行14小时。使用MeOH分离出1.8g(100％)所需物料35，且用于下一个反应。LC/MS＝583.3(M+H+)。
化合物36
Figure BDA0000145336840000991
向干燥、氩气充气的圆底烧瓶(50mL)中添加3，4-双苯甲氧基-5-苯甲氧基甲基-2-(2，4-二氨基-咪唑并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-3-甲基-四氢-呋喃-2-醇35(800mg，1.37mmol)和无水MeCN(18mL)。将烧瓶冷却至0℃且添加DBU(1.02mL，6.85mmol)。搅拌5分钟之后，将TMSOTf(1.49mL，8.22mmol)加入烧瓶中，随后逐滴滴加TMSCN(1.10mL，8.22mmol)。使反应混合物升温至室温，随后对烧瓶装设回流冷凝器，且置于在65℃下预热的容器内。搅拌2天之后，将烧瓶冷却至室温，随后放入冰浴中，且用饱和NaHCO3淬灭反应。使用EtOAc(3×10mL)萃取有机物料，且用盐水(3×10mL)洗涤合并的有机层，并且使用MgSO4干燥。减压除去溶剂，且使用快速色谱法(己烷/EtOAc)纯化粗物料。分离出750mg(93％)所需物料36。LC/MS＝592.3(M+H+)。
化合物37
Figure BDA0000145336840001001
向5(300mg，0.51mmol)的吡啶(1.5mL)溶液中添加醋酸酐(0.29mL，3.08mmol)，且在120℃下搅拌16小时。冷却至室温之后，添加乙酸乙酯和水。收集乙酸乙酯层，用稀HCl洗涤，随后用饱和氯化铵洗涤，经硫酸镁干燥，且浓缩。通过硅胶色谱法(二氯甲烷/乙酸乙酯)纯化残留物，提供37的两个立体异构体。
37的快速移动的异构体；26mg，1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.39(d，J＝4.8Hz，1H)，8.00(d，J＝7.2Hz，2H)，7.98(d，J＝7.2Hz，2H)，7.59(t，J＝7.2Hz，1H)，7.51(t，J＝7.2Hz，1H)，7.45(t，J＝7.2Hz，2H)，7.38(t，J＝7.2Hz，2H)，6.39(dd，J＝8.2，26.4Hz，1H)，5.61(m，1H)，4.77(dd，J＝2.6，12.2Hz，1H)，4.25(dd，J＝4.8，12.4Hz，1H)，2.68(s，3H)，2.61(s，3H)，1.68(d，J＝22.8Hz，3H)，1.54(s，3H)。MS＝627.0(M+H+)。
37的缓慢移动的异构体；81mg，1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.06(d，J＝7.2Hz，2H)，7.98(d，J＝7.2Hz，2H)，7.81(d，J＝4.8Hz，1H)，7.60(t，J＝7.2Hz，1H)，7.51(t，J＝7.2Hz，1H)，7.45(t，J＝7.2Hz，2H)，7.35(t，J＝7.2Hz，2H)，6.00(dd，J＝8.6，23.8Hz，1H)，4.91(m，1H)，4.77(dd，J＝4.0，12.4Hz，1H)，4.52(dd，J＝4.2，12.2Hz，1H)，2.64(s，3H)，2.52(s，3H)，1.93(s，3H)，1.66(d，J＝22.4Hz，3H)，MS＝627.1(M+H+)。
化合物38
Figure BDA0000145336840001011
向充满N2的3颈烧瓶中添加441mg(0.2mmol，0.25当量)钯(在C上的10％，Degussa型，50％含水量)。将其混悬在MeOH(7.5ml，15体积)中，随后添加500mg(0.83mmol，1当量)2c-HCl。将反应置于轻度真空下，随后置于H2气氛下。剧烈搅拌过夜之后，发现反应已完成。通过硅藻土过滤反应混合物，随后用MeOH将其清洗数次。在旋转蒸发下除去MeOH，且将所得油状物溶于EtOAc，得到白色沉淀。将其过滤，提供化合物38。产率：248mg(90％)，(M+H)/Z＝297。
化合物39
将1.0g的39a(3.08mmol)与10.0mL吡啶(124.78mmol)和4.76mL(N，O-双(三甲基硅基)三氟乙酰胺+1％TMSCl溶液；18.50mmol，6.0当量)混合。将混合物加热至80℃，且陈化1小时。陈化1.0小时之后，将均匀的黄色溶液冷却至23℃，且在搅拌下陈化18小时。陈化之后，向溶液中添加10.0mL甲苯，且通过真空蒸馏将混合物浓缩成橙色油状物。将油状物溶解于10.0mL二氯甲烷，且将溶液冷却至-10℃。在30分钟期间向冷却的溶液中逐滴滴加2.51mLTMSOTf(13.88mmol，4.5当量)。添加TMSOTf之后，使混合物在-5℃下陈化5分钟。陈化之后，在8分钟期间添加2.31mL TMSCN(18.50mmol，6.0当量)。添加TMSCN之后，使混合物升温至23℃，且在搅拌下陈化2.0小时。陈化之后，将混合物加入冷却至0℃的7.0g 25wt％NaOMe/MeOH溶液(32.0mmol，10.7当量)。中和之后，将所得混合物浓缩成粘性红色油状物。将油状物溶解于25mL EtOAc，且向溶液中添加10mL庚烷。将沉淀的固体过滤，且用20mL EtOAc冲洗。将合并的冲洗液与母液浓缩且通过SiO2色谱法纯化，提供呈异构体混合物的所需化合物，(M+H)/Z＝306。
化合物40
Figure BDA0000145336840001021
将与200.1mg三乙胺(1.92mmol，6.0当量)混合的0.10g40a(0.232mmol)混悬在1.0mL二氯甲烷中，且将混合物冷却至-5.0℃。在3分钟期间，在搅拌下向非均匀混悬液中添加470μLTMSOTf(8.0当量)。在-5.0℃下，将混合物在搅拌下陈化10分钟。陈化之后，向冷却的混合物中添加240μL TMSCN(6.0当量)。在0℃下，将混合物在搅拌下再陈化2小时。通过ANHPLC形成～50％的所需化合物40，(M+H)/Z＝666。
化合物41-45
Figure BDA0000145336840001031
可使用所述制备化合物2c或14的工序，使用内酯C、D、E、F或H之一分别制备化合物41、42、43、44或45。
化合物46-51
Figure BDA0000145336840001041
使用所述用于本文所公开的实例的氰化工序，分别使用化合物41、42、43、44、45或14，可分别获得化合物46、47、48、49、50或51。
前文所引用的所有公布、专利和专利申请均以引用方式并入本文中，恰如个别地以引用方式并入。
已参考各种特定和优选实施方案与技术说明本发明。不过，本领域技术人员将会理解，在本发明的精神与范畴之内仍可进行许多变化与修改。

Claims (20)

1.一种制备式I化合物或其可接受的盐的方法：
Figure FDA0000145336830000011
式I
其中：
R1为H、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基或芳基(C1-C8)烷基；
每个R2a或R2b独立地为H、F或OR4；
每个R3独立地为(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20杂环基、C2-C20取代的杂环基、C7-C20芳基烷基、C7-C20取代的芳基烷基、(C1-C8)烷氧基或(C1-C8)取代的烷氧基；
每个R4或R7独立地为H、任选取代的烯丙基、-C(R5)2R6、Si(R3)3、C(O)R5、C(O)OR5、-(C(R5)2)m-R15或
Figure FDA0000145336830000012
或R4或R7中任意两个一起为-C(R19)2-、-C(O)-或-Si(R3)2(X2)mSi(R3)2-；
每个R15独立地为-O-C(R5)2R6、-Si(R3)3、C(O)OR5、-OC(O)R5或
Figure FDA0000145336830000021
每个R5、R18或R19独立地为H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20杂环基、C2-C20取代的杂环基、C7-C20芳基烷基或C7-C20取代的芳基烷基；
每个R6独立地为C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基或任选取代的杂芳基；
每个Ra独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)或-SO2NR11R12；
X1为C-R10或N；
每个X2为O或CH2；
每个m为1或2；
每个n独立地为0、1或2；
每个R8为卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CH(＝NR11)、-CH＝NHNR11、-CH＝N(OR11)、-CH(OR11)2、-C(＝O)NR11R12、-C(＝S)NR11R12、-C(＝O)OR11、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(＝O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基、芳基(C1-C8)烷基、CN、OR11或SR11；
每个R9或R10独立地为H、卤素、NR11R12、N(R11)OR11、N(R11)N(R11)(R12)、N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH(＝NR11)、-CH＝NNH(R11)、-CH＝N(OR11)、-CH(OR11)2、-C(＝O)NR11R12、-C(＝S)NR11R12、-C(＝O)OR11、R11、OR11或SR11；
每个R11或R12独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基，任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(＝O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基、芳基(C1-C8)烷基或Si(R3)3；或R11与R12和它们所共同连接的氮一起形成3至7元杂环，其中所述杂环的任一碳原子可任选被-O-、-S(O)n-或-NRa-替代；或R11与R12一起为-Si(R3)2(X2)mSi(R3)2-；
每个R20独立地为H、(C1-C8)烷基、取代的(C1-C8)烷基或卤素；
其中每个R1、R3、R4、R5、R6、R18、R19、R20、R11或R12中的每个(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基独立地任选被一个或多个卤素、羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代；且其中各个所述(C1-C8)烷基的非末端碳原子中的一个或多个任选被-O-、-S(O)n-或-NRa-替代；
所述方法包括：
(a)提供式II化合物或其可接受的盐；
Figure FDA0000145336830000041
式II
其中R16为OH、OR18、-OC(O)OR18或-OC(O)R18；
(b)用氰化物试剂和路易斯酸处理式II化合物；
从而形成式I化合物；
条件是式II化合物为：
Figure FDA0000145336830000042
其中X1为CH或N，R1为CH3，R8为NH2，且R9为NH2或H或；
其中X1为CH，R1为CH3，R8为OH，且R9为NH2或；
其中X1为CH，每个R1和R9为H且R8为NH2；
那么所述氰化物试剂不为(CH3)3SiCN或所述路易斯酸不为BF3-O(CH2CH3)2。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述路易斯酸为(R20)3CS(O)2OSi(R3)3或(R20)3CS(O)2OH的金属盐；
至少两个R20为卤素；及
所述金属选自由铝、镓、铟、铊、锡、铅、铋、碱土金属、过渡金属和镧系元素所组成的组。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述式I化合物为式Ib化合物：
Figure FDA0000145336830000051
式Ib
或其盐，且式II化合物以式IIb表示：
式IIb
或其盐。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中R16为-OH或OR18。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中式Ib化合物以式Ic表示：
式Ic
或其盐，且式IIb化合物以式IIc表示：
Figure FDA0000145336830000062
式IIc
或其盐。
6.根据权利要求2-5中任一项所述的方法，其中每个R20为F且所述氰化物试剂为(CH3)3SiCN。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述路易斯酸为CF3S(O)2OSi(CH3)3或CF3S(O)2OH的金属盐，其中所述金属为铟。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中X1为CH。
9.根据权利要求3所述的方法，其进一步包括制备其中R16为OH的式IIb化合物的方法，
所述方法包括：
提供式IIIb化合物：
Figure FDA0000145336830000071
式IIIb
且用式IV的有机金属化合物处理所述式IIIb化合物：
Figure FDA0000145336830000072
式IV
其中M为MgX3或Li且X3为卤素；
从而形成其中R16为OH的式IIb化合物；
条件是M为Li时，那么式IIb化合物不为式VII化合物
Figure FDA0000145336830000081
式VII
其中R17为OH；且
(a)X1为CH，R1为CH3，R8为NH2R9为NH2或H；或
(b)X1为CH，R1为CH3，R8为OH  R9为NH2；或
(c)X1为CH，每个R1和R9为H且R8为NH2；或
(d)X1为N，R1为CH3，R8为NH2R9为H、NH2或SCH3；或
(e)X1为N，R1为CH3，R8为SCH3或NHCH3，，R9为SCH3；或
(f)X1为N，R1为CH3，R8为OCH3，R9为SCH3、SO2CH3或NH2。
10.根据权利要求9所述的方法，其中M为MgX3。
11.根据权利要求9或10所述的方法，其中X1为CH。
12.根据权利要求9所述的方法，其进一步包括制备式IV化合物的方法，
所述方法包括：
提供式V化合物：
Figure FDA0000145336830000091
式V
其中X3为Cl、Br或I，且
用包含有机镁或有机锂化合物的有机金属试剂处理所述式V化合物；
从而形成式IV化合物。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述有机金属试剂包含有机镁化合物。
14.一种根据权利要求1所述的式II化合物，其以式VI表示：
式VI
或其可接受的盐；
其中：
R1为H、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基或芳基(C1-C8)烷基；
每个R2a或R2b独立地为H、F或OR4；
每个R3独立地为(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20杂环基、C2-C20取代的杂环基、C7-C20芳基烷基、C7-C20取代的芳基烷基、(C1-C8)烷氧基或(C1-C8)取代的烷氧基；
每个R4或R7独立地为H、任选取代的烯丙基、-C(R5)2R6、Si(R3)3、C(O)R5、C(O)OR5、-(C(R5)2)m-R15或
Figure FDA0000145336830000101
或R4或R7中任意两个一起为-C(R19)2-、-C(O)-或-Si(R3)2(X2)mSi(R3)2-；
每个R15独立地为-O-C(R5)2R6、-Si(R3)3、C(O)OR5、-OC(O)R5或
Figure FDA0000145336830000102
每个R5、R18或R19独立地为H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20杂环基、C2-C20取代的杂环基、C7-C20芳基烷基或C7-C20取代的芳基烷基；
每个R6独立地为C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基或任选取代的杂芳基；
每个Ra独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)或-SO2NR11R12；
X1为C-R10或N；
每个X2为O或CH2；
每个m为1或2；
每个n独立地为0、1或2；
每个R8为卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CH(＝NR11)、-CH＝NHNR11、-CH＝N(OR11)、-CH(OR11)2、-C(＝O)NR11R12、-C(＝S)NR11R12、-C(＝O)OR11、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(＝O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基、芳基(C1-C8)烷基、CN、OR11或SR11；
每个R9或R10独立地为H、卤素、NR11R12、N(R11)OR11、N(R11)N(R11)(R12)、N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH(＝NR11)、-CH＝NNH(R11)、-CH＝N(OR11)、-CH(OR11)2、-C(＝O)NR11R12、-C(＝S)NR11R12、-C(＝O)OR11、R11、OR11或SR11；
每个R11或R12独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(＝O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基、芳基(C1-C8)烷基或Si(R3)3；或R11与R12和它们所共同连接的氮一起形成3至7元杂环，其中所述杂环的任一碳原子可任选被-O-、-S(O)n-或-NRa-替代；或R11与R12一起为-Si(R3)2(X2)mSi(R3)2-；
R17为OH、OR18、-OC(O)OR18或-OC(O)R18；
其中每个R1、R3、R4、R5、R6、R18、R19、R11或R12中的每个(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基独立地任选被一个或多个卤素、羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代；且其中各个所述(C1-C8)烷基的非末端碳原子中的一个或多个任选被-O-、-S(O)n-或-NRa-替代；
但当R17为OH或OCH3，R1为H或CH3且每个R2a和R2b为OR4时，则每个R7和每个R4不为H；且
所述式VI化合物不为式VII化合物
Figure FDA0000145336830000121
式VII
其中R17为OH且
(a)X1为CH，R1为CH3，R8为NH2且R9为NH2或H；或
(b)X1为CH，R1为CH3，R8为OH且R9为NH2；或
(c)X1为CH，每个R1和R9为H且R8为NH2；或
(d)X1为N，R1为CH3，R8为NH2且R9为H、NH2或SCH3；
(e)X1为N，R1为CH3，R8为SCH3或NHCH3，且R9为SCH3；或
(f)X1为N，R1为CH3，R8为OCH3，且R9为SCH3、SO2CH3或NH2；
或其中R17为OCH3，X1为CH、每个R1和R9为H，且R8为NH2。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中所述式VI化合物以式VIb表示：
Figure FDA0000145336830000131
式VIb。
或其可接受的盐。
16.根据权利要求14或15所述的化合物，其中R17为OH或OR18。
17.根据权利要求14-16中任一项所述的化合物，其中所述式VI化合物以式VIc表示：
Figure FDA0000145336830000141
式VIc
或其可接受的盐，
其中：
R2b为OR4或F；
每个R4独立地为-CH2R6或C(O)R5，其中R5为苯基或取代的苯基；
R7为Si(R3)3、C(O)R5或-C(R5)2R6，其中每个R5独立地为H、苯基或取代的苯基；
R6为苯基或取代的苯基；且
其余变量如式VI中所定义。
18.根据权利要求14-17中任一项所述的化合物，其中X1为CH。
19.根据权利要求14-18中任一项所述的化合物，其中R8为NH2且R9为H。
20.根据权利要求15所述的化合物，其为
Figure FDA0000145336830000151
Figure FDA0000145336830000161
；或其可接受的盐。
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