MX2011006543A - Derivados de imidazol biciclicos sustituidos como moduladores de gamma secretasa. - Google Patents

Derivados de imidazol biciclicos sustituidos como moduladores de gamma secretasa.

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Henricus Jacobus Maria Gijsen
Sven Franciscus Anna Van Brandt
Francois Paul Bischoff
Andres Avelino Trabanco-Suarez
Gregor James Macdonald
Didier Jean-Claude Berthelot
Gary John Tresadern
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Ortho Mcneil Janssen Pharm
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Abstract

La presente invención se refiere a nuevos derivados de imidazol bicíclicos sustituidos de fórmula (1) (ver formula (I)) en donde R°, R1, R3, R4, X, A1, A2, A3, A4, Y1, Y2 e Y3 tienen el significado definido en las reivindicaciones; los compuestos de acuerdo con la presente invención son útiles como moduladores de gamma secretasa; la invención también se refiere a procedimientos para preparar dichos nuevos compuestos, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos nuevos compuestos como ingredientes activos, así como al uso de dichos compuestos como medicamentos.

Description

DERIVADOS DE IMIDAZOL BICÍCLICOS SUSTITUIDOS COMO MODULADORES DE GAMMA SECRETASA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos derivados de imidazol biciclicos sustituidos útiles como moduladores de gamma secretasa (GSM). La invención también se refiere a procedimientos para preparar dichos nuevos compuestos, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos nuevos compuestos como ingrediente activo, asi como al uso de dichos compuestos como medicamentos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La enfermedad de Alzheimer (AD) es un trastorno neurodegenerativo progresivo caracterizado por la pérdida de la memoria, la cognición y la estabilidad de la conducta. La AD afecta al 6-10% de la población de más de 65 años, y hasta el 50% de la población de más de 85. Es la principal causa de demencia y la tercera causa principal de muerte después de la enfermedad cardiovascular y el cáncer. Actualmente no existe un tratamiento efectivo para la AD. El costo neto total relacionado con la AD en los EE.UU. excede los $100 mil millones anuales.
La AD no tiene una etiología simple, sin embargo, se ha asociado con ciertos factores de riesgo, que incluyen (1 ) la edad, (2) los antecedentes familiares, y (3) los traumatismos de cráneo; otros factores incluyen toxinas ambientales y bajos niveles de educación. Las lesiones neuropatológicas especificas en la corteza límbica y cerebral incluyen enredos neurofibrilares intracelulares que consisten en la proteina tau hiperfosforilada y la deposición extracelular de agregados fibrilares de péptidos beta amiloides (placas amiloides). El principal componente de las placas amiloides son los péptidos beta amiloides (A-beta, Abeta o ?ß) de diversas longitudes. Se cree que una variante de ellos, el péptido ?ß1-42 (Abeta-42), es el principal agente causante de la formación de amiloide. Otra variante es el péptido ?ß1- 0 (Abeta-40). El beta amiloide es el producto proteolítico de una proteína precursora, la proteína precursora beta amiloide (beta-APP o APP).
Las formas dominantes autosomales familiares de inicio temprano de la AD se han vinculado con mutaciones de sentido errado en la proteína precursora ß-amiloide (ß-??? o APP) y en las proteínas de presenilina 1 y 2. En algunos pacientes, las formas de inicio tardío de la AD se han correlacionado con un alelo específico del gen de apolipoproteina E (ApoE) y, más recientemente, el hallazgo de una mutación en la macroglobulína alfa2, la cual puede estar vinculada con al menos el 30% de la población con AD. A pesar de esta heterogeneidad, todas las formas de AD exhiben similares hallazgos patológicos. El análisis genético ha proporcionado las mejores pistas para un enfoque terapéutico lógico a la AD.
Todas las mutaciones halladas hasta la fecha afectan la producción cuantitativa o cualitativa de los péptidos amiloidegénicos conocidos como péptidos A-beta (?ß), específicamente ?ß42, y han brindado un firme apoyo a la "hipótesis de la cascada de amiloide" de la AD (Tanzi y Bertram, 2005, Cell 120, 545). El probable vinculo entre la generación de péptidos ?ß y la patología de la AD enfatiza la necesidad de un mejor entendimiento de los mecanismos de la producción de ?ß y requiere enfáticamente un enfoque terapéutico para la modulación de los niveles de ?ß.
La liberación de péptidos ?ß está modulada por al menos dos actividades proteoliticas conocidas como escisión ß- y ?-secretasa en el término N (enlace Met-Asp) y el término C (residuos 37-42) del péptido ?ß, respectivamente. En la vía secretora, existe evidencia de que la ß-secretasa se escinde primero, lo cual conduce a la secreción de s-???ß (eß) y la retención de un fragmento carboxi terminal (CTF) unido a membrana de 1 1 kDa. Se cree que este último da lugar a péptidos ?ß luego de la escisión por y-secretasa. La cantidad de la isoforma más larga, ?ß42, aumenta selectivamente en pacientes que tienen ciertas mutaciones en una proteina particular (presenilina), y estas mutaciones se han correlacionado con la enfermedad de Alzheimer familiar de inicio temprano. Por lo tanto, muchos investigadores creen que AB42 es la principal culpable de la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer.
Ahora se ha llegado a la conclusión de que la actividad de y-secretasa no se puede adscribir a una sola proteína en particular, sino que de hecho se asocia con una serie de proteínas diferentes.
La actividad de gamma (Y)-secretasa reside en un complejo de múltiples proteínas que contiene al menos cuatro componentes: el heterodimero de presenilina (PS), nicastrina, aph-1 y pen-2. El heterodimero de PS consiste en los fragmentos amino- y carboxi-terminales de PS generados por endoproteólisis de la proteína precursora. Los dos aspartatos del sitio catalítico están en la interfaz de este heterodimero. Recientemente se ha sugerido que la nicastrina sirve como receptor del sustrato de gamma-secretasa. Las funciones de los demás miembros de la gamma-secretasa se desconocen, pero todas se requieren para la actividad (Steiner, 2004. Curr. Alzheimer Research 1 (3): 175-181 ).
Por ende, aunque el mecanismo molecular del segundo paso de escisión no se ha dilucidado hasta la fecha, el complejo de y-secretasa se ha convertido en uno de los principales objetivos de la investigación sobre compuestos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Se han propuesto diversas estrategias para apuntar a la gamma-secretasa en la enfermedad de Alzheimer, que van desde apuntar al sitio catalítico directamente, desarrollando inhibidores específicos del sustrato y moduladores de la actividad de gamma-secretasa (Marjaux et al., 2004. Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies, Volumen 1 , 1-6). Por consiguiente, se describió una variedad de compuestos que tienen secretasas como objetivos (Larner, 2004. Secretases as therapeutics targets in Alzheimer's disease: patents 2000 - 2004. Expert Opin. Ther. Patents 14, 1403-1420).
De hecho, este hallazgo fue recientemente respaldado por estudios bioquímicos en los cuales se demostró el efecto de ciertos AINE sobre la ?-secretasa (Weggen et al (2001) Nature 414, 6860, 212, y WO 01/78721 y US 2002/0128319; Morihara et al (2002) J. Neurochem. 83, 1009; Eriksen (2003) J. Clin. Invest. 112, 440). Las potenciales limitaciones para el uso de AINE a fin de prevenir o tratar la AD son su actividad de inhibición de enzimas COX, que puede conducir a efectos colaterales no deseados, y su baja penetración en el SNC (Peretto et al., 2005, J. Meó. Chem. 48, 5705-5720).
WO-2006/135667 se refiere, entre otros, a compuestos de imidazopiridina que inhiben la actividad de la enzima deshidrogenasa 11-beta-hidroxiesteroide tipo I.
US 2008/0280948 A1 se refiere a derivados de aminofenilo que son moduladores para beta amiloides.
WO-2008/137139 se refiere a derivados heterociclicos y su uso como moduladores de gamma secretasa.
WO-2004/110350 se refiere a compuestos arilo y su uso en la modulación de ?ß.
Existe una gran necesidad de nuevos compuestos que modulen la actividad de ?-secretas, para asi poder abrir nuevos caminos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Un objeto de la presente invención consiste en superar o mejorar al menos una de las desventajas de la técnica previa, o proporcionar una alternativa útil. Por consiguiente, un objeto de la presente invención consiste en proporcionar dichos nuevos compuestos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se ha descubierto que los compuestos de la presente invención son útiles como moduladores de gamma secretasa. Los compuestos de acuerdo con la invención y sus composiciones farmacéuticamente aceptables pueden resultar útiles en el tratamiento o la prevención de la enfermedad de Alzheimer.
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de Fórmula (I): R3 y sus formas estereoisoméricas, en donde R° es hidrógeno, halo o alquiloC-i_4 ; R1 es hidrógeno, alquiloCi-4 o halo; X es CR7 o N; en donde R7 es hidrógeno o halo; A1 es CR2 o N; A2 es CR8 o N; A3 y A4, cada uno independientemente, son CH o N; con la condición de que no más de dos de A1, A2, A3 y A4 sean N; R2 es hidrógeno, halo o Ci_4alquiloxi; R8 es hidrógeno o halo; R3 es hidrógeno; alquiloCi_6 opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, mor olinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, Ar, alquiloxiCi_6, cicloalquiloxiC3_7 y cicloalquiloC3_7; carboxilo; alqueniloC2_4¡ NR5R6-carbonilo; cicloalquiloC3_7; Ar; tetrahidropiranilo; alquilcarboniloC-i-e; alquiloxicarboniloC!-^; o Ar-0-CH2-; en donde cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxiC-i-4, ciano, NR5R6, morfolinilo, alquiloCi_4 y alquiloCi_4 sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alqu¡loxiC-i_4 y NR5R6; bencimidazolilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de alquiloC-i-4; o piridinilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, y alquiloC-i_4 sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo; cada R5 es independientemente hidrógeno, alquiloC!-^ alquilcarboniloCi_6 o alqu¡lox¡Ci_4(CH2CH20)n-CH2-carbonilo; n es un número entero seleccionado de 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6. cada R6 es independientemente hidrógeno o alquiloCi_4 ; R4 es hidrógeno; ciano; halo; fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y fenilo; fenilcarbonilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo; opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, NR5R6, alquiloxiC^, hidroxilo y formilamino; Y1 es CH o N; Y2 es CR9 o N; Y3 es CH o N; con la condición de que sólo uno de Y1, Y2 e Y3 represente N; R9 es hidrógeno; halo; ciano; cicloalquiloC3_7; tetrahidropiranilo; alqueniloC2-4; fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de alquiloxiCi_4; o alquiloCi_4 opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y alquiloxiCi-*; y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de dichos compuestos.
La presente invención también se refiere a métodos para la preparación de compuestos de Fórmula (I) y composiciones farmacéuticas que los comprenden.
Se ha descubierto sorprendentemente que los presentes compuestos modulan la actividad de ?-secretasa in vitro e in vivo, y por lo tanto son útiles en el tratamiento o la prevención de enfermedad de Alzheimer (AD), lesiones cerebrales traumáticas, deterioro cognitivo leve (MCI), senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, angiopatia amiloide cerebral, demencia multi-infarto, síndrome de Down, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson y demencia asociada con beta-amiloide, preferentemente la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos con patología beta-amiloide (por ejemplo, glaucoma).
En vista de la farmacología de los compuestos de fórmula (I) antes mencionada, se desprende que son adecuados para usar como medicamentos.
Más especialmente, los compuestos son adecuados en el tratamiento o la prevención de enfermedad de Alzheimer, angiopatia amiloide cerebral, demencia multi-infarto, demencia pugilística o síndrome de Down.
La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I), sus formas estereoisoméricas y sus sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables y solvatos, para la elaboración de un medicamento para la modulación de la actividad de ?-secretasa.
Se prefiere el uso de un compuesto de fórmula (I) para la modulación de la actividad de ?-secretasa que resulta en una disminución de la cantidad relativa de péptidos AB42 producidos.
Una ventaja de los compuestos o una parte de los compuestos de la presente invención puede estar en su mayor penetración en el SNC.
La presente invención se describirá ahora adicionalmente. En los pasajes que siguen, se definen diferentes aspectos de la invención en mayor detalle. Cada aspecto así definido se puede combinar con cualquier otro aspecto o aspectos, a menos que se indique claramente lo contrario. En particular, cualquier característica indicada como preferida o ventajosa se puede combinar con cualquier otra característica o características indicadas como preferidas o ventajosas.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Cuando se describen los compuestos de la invención, los términos usados se deberán interpretar de acuerdo con las siguientes definiciones, a menos que el contexto determine lo contrario.
Cuando se indica el número de sustituyentes, el término "uno o varios" significa desde un sustituyente hasta el mayor número posible de sustitución, es decir, desde el reemplazo de un hidrógeno hasta el reemplazo de todos los hidrógenos por sustituyentes, cada uno individualmente seleccionado de los grupos indicados, con la condición de que no se exceda la valencia normal y que la sustitución dé como resultado un compuesto químicamente estable, es decir, un compuesto que sea suficientemente robusto para sobrevivir a la aislación hasta un grado de pureza útil a partir de una mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéutico. De esta forma, se prefieren uno, dos, tres o cuatro sustituyentes. En particular, se prefieren uno, dos o tres sustituyentes. Más en particular, se prefiere un sustituyente.
El término "halo" o "halógeno" como grupo o parte de un grupo es un término genérico para fluoro, cloro, bromo y yodo, a menos que se indique lo contrario.
El término "alquiloC-i-V como grupo o parte de un grupo se refiere a un radical hidrocarbilo de fórmula CnH2n+i, en donde n es un número que va de 1 a 6. Los grupos alquiloCi_6 comprenden de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono, más preferentemente de 1 a 3 átomos de carbono, aún más preferentemente de 1 a 2 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden ser lineales o ramificados, y pueden estar sustituidos como se indica en la presente. Cuando se usa un subíndice en la presente luego de un átomo de carbono, el subíndice se refiere al número de átomos de carbono que el grupo mencionado puede contener. De esta forma, por ejemplo, alquiloC^ incluye todos los grupos alquilo lineales o ramificados que tengan entre 1 y 6 átomos de carbono, y asi incluye grupos tales como, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, 2— metil— etilo, butilo y sus isómeros (por ejemplo, /i-butilo, sobutilo y fer-butilo); pentilo y sus isómeros, hexilo y sus isómeros, y similares.
El término "alquilo Ci- ' como grupo o parte de un grupo se refiere a un radical hidrocarbilo de fórmula CnH2n+i, en donde n es un número que va de 1 a 4. Los grupos comprenden de 1 a 4 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 3 átomos de carbono, más preferentemente de 1 a 2 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden ser lineales o ramificados, y pueden estar sustituidos como se indica en la presente. Cuando se usa un subíndice en la presente luego de un átomo de carbono, el subíndice se refiere al número de átomos de carbono que el grupo mencionado puede contener. De esta forma, por ejemplo, alquiloCi_4 incluye todos los grupos alquilo lineales o ramificados que tengan entre 1 y 4 átomos de carbono, y así incluye grupos tales como, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, 2-metil-etilo, butilo y sus isómeros (por ejemplo, n-butilo, /'sobutilo y fer-butilo); y similares.
En el contexto de esta solicitud, alqueniloC2-4 es un radical hidrocarburo recto o ramificado que tiene de 2 a 4 átomos de carbono y que contiene un enlace doble, tal como etenilo, propenilo, butenilo, 1-propen-2-ilo y similares.
El término "alquiloxiC-i-e" como grupo o parte de un grupo se refiere a un radical que tiene la fórmula Rb-0-, en donde Rb es alquiloC-i_6.
Los ejemplos no limitativos de grupos alquiloxi adecuados incluyen metiloxi, etiloxi, propiloxi, isopropiloxi, butiloxi, isobutiloxi, sec-butiloxi, fer-butiloxi, pentiloxi y hexiloxi.
El término "alquiloxiCi_4" como grupo o parte de un grupo se refiere a un radical que tienen la fórmula Rc-0-, en donde Rc es alquiloC^. Los ejemplos no limitativos de grupos alquiloxi adecuados incluyen metiloxi, etiloxi, propiloxi, isopropiloxi, butiloxi, isobutiloxi, sec-butiloxi y ter-butiloxi.
El término "cicloalquiloC3_7", solo o en combinación, se refiere a un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos no limitativos de grupos cicloalquiloC3_7 adecuados incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
El término "cicloalquiloxiC3_7", solo o en combinación, se refiere a un cicloalquiloC3_7-0- saturado, en donde el cicloalquiloC3_7 es como se definió antes. Los ejemplos no limitativos de grupos cicloalquiloC3_7 adecuados incluyen ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y cicloheptiloxi.
Los nombres químicos de los compuestos de la presente invención se generaron de acuerdo con las reglas de nomenclatura acordadas por el Chemical Abstracts Service (CAS). En el caso de las formas tautoméricas, se generó el nombre de la forma tautomérica ilustrada de la estructura. Sin embrago, debe quedar claro que las demás formas tautoméricas no ilustradas también están incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Cuando cualquier variable aparece más de una vez en cualquier constituyente, cada definición es independiente.
Se apreciará que algunos de los compuestos de fórmula (I) y sus sales de adición y formas estereoisoméricas farmacéuticamente aceptables pueden contener uno o varios centros de quiralidad y existir como formas estereoisoméricas.
El término "formas estereoisoméricas", según se usa en la presente, define todas las posibles formas isoméricas que los compuestos de fórmula (I) pueden poseer. A menos que se mencione o indique lo contrario, la designación química de los compuestos denota la mezcla de todas las posibles formas estereoquímicamente isoméricas. Más en particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los sustituyentes en radicales (parcialmente) saturados cíclicos bivalentes pueden tener la configuración cís o trans. Los compuestos que comprenden enlaces dobles pueden tener una estereoquímica E o Z en dicho enlace doble. Las formas estereoisoméricas de los compuestos de fórmula (I) están comprendidas dentro del alcance de esta invención Cuando se indica una forma estereoisomérica especifica, esto significa que dicha forma está sustancialmente libre, es decir, está asociada con menos del 50%, preferentemente menos del 20%, más preferentemente menos del 10%, incluso más preferentemente menos del 5%, aún más preferentemente menos del 2% y con la máxima preferencia menos del 1 % de otros isómeros.
Cuando se indica una forma regioisomérica especifica, esto significa que dicha forma está sustancialmente libre, es decir está asociada con menos del 50%, preferentemente menos del 20%, más preferentemente menos del 10%, incluso más preferentemente menos del 5%, aún más preferentemente menos del 2% y con la máxima preferencia menos del 1 % de otros isómeros Para el uso terapéutico, las sales de los compuestos de fórmula (I) son aquellas en las cuales el contraión es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, las sales de ácidos y bases que no son farmacéuticamente aceptables también pueden resultar útiles, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, ya sean farmacéuticamente aceptables o no, están incluidas dentro del ámbito de la presente invención.
Las sales de adición de ácidos y bases farmacéuticamente aceptables según se menciona anteriormente o a continuación en la presente tienen por fin incluir las formas de sales de adición de ácidos y bases no tóxicas y terapéuticamente activas que los compuestos de fórmula (I) pueden formar. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables se pueden obtener convenientemente tratando la forma base con un ácido apropiado. Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácidos hidrohálicos, por ejemplo ácido clorhídrico o bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico y similares; o ácido orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, propanoico, hidroxiacétíco, láctico, pirúvico, oxálico (es decir, etandioico), malónico, succinico (es decir, ácido butandioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico, p-toluensulfónico, ciclámico, salicilico, p-aminosalicilico, pamoico y similares. Por el contrario, dichas formas de sales se pueden convertir, por tratamiento con una base apropiada, en la forma de base libre.
Los compuestos de fórmula (I) que contienen un protón ácido también se pueden convertir en sus formas de sal de adición de metal o amina no tóxicas por tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas de sales de bases apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalino-térreos, por ejemplo las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, por ejemplo aminas alifáticas y aromáticas primarias, secundarias y terciarias tales como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, los cuatro isómeros de butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamtna, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina; las sales de benzatina, /V-metil-D-glucamina, hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares. Por el contrario, la forma de sal se puede convertir, por tratamiento con un ácido, en la forma de ácido libre.
El término "solvato" comprende los hidratos y las formas de adición de solvente que los compuestos de fórmula (I) pueden formar, así como sus sales. Los ejemplos de dichas formas son hidratos, alcoholatos y similares.
Los compuestos de fórmula (I), según se preparan en los procedimientos descritos a continuación, se pueden sintetizar en forma de mezclas racémicas de enantiómeros, que se pueden separar entre sí siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Una manera de separar las formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) implica la cromatografía líquida usando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isoméricas puras también se pueden derivar a partir de las correspondientes formas estereoquímicamente isoméricas puras de los materiales de partida apropiados, con la condición de que la reacción se produzca en forma estereoespecífica. Preferentemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetiza mediante métodos estereoespecíficos de preparación. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.
En el contexto de esta solicitud, un compuesto de acuerdo con la invención es inherentemente comprende todas las combinaciones isotópicas de sus elementos químicos. En el contexto de esta solicitud, un elemento químico, en particular cuando se menciona en relación con un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), comprende todos los isótopos y las mezclas isotópicas de dicho elemento. Por ejemplo, cuando se menciona hidrógeno, se entiende que se refiere a H, 2H, 3H y a mezclas de ellos.
Un compuesto de acuerdo con la invención por lo tanto inherentemente comprende un compuesto con uno o varios isótopos de uno o varios elementos, y mezclas de ellos, incluido un compuesto radioactivo, también denominado compuesto radiomarcado, en donde uno o varios átomos no radioactivos han sido reemplazados por uno de sus isótopos radioactivos. Por el término "compuesto radiomarcado" se entiende cualquier compuesto de acuerdo con la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, que contiene al menos un átomo radioactivo. Por ejemplo, un compuesto se puede marcar con un positrón o con isótopos radioactivos que emiten radiación gamma. Para las técnicas de unión a radioligando, el átomo de 3H o el átomo de 25l es el átomo de elección a reemplazar. Para los estudios por imágenes, los isótopos radioactivos para emisión de positrones (PET) usados con mayor frecuencia son 11C, 8F, 150 y 13N, todos los cuales se producen en aceleradores y tienen una vida media de 20, 100, 2 y 10 minutos, respectivamente. Dado que la vida media de estos isótopos radioactivos es tan corta, sólo es posible usarlos en instituciones que tienen un acelerador en el centro para su producción, lo cual limita su uso. Los más usados de éstos son 18F, 99mTc, 201TI y 123l. El manejo de estos isótopos radioactivos, su producción, aislación e incorporación en una molécula son conocidos por el especialista en la técnica.
En particular, el átomo radioactivo se selecciona del grupo de hidrógeno, carbono, nitrógeno, azufre, oxigeno y halógeno. En particular, el isótopo radioactivo se selecciona del grupo de 3H, 11C, 8F, 22l, 1 3l, 25l, 131l, 75Br, 76Br, 77Br y 82Br.
Según se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una", "el" y "la" también incluyen los referentes plurales, a menos que el contexto determine claramente lo contrario. A modo de ejemplo, "un compuesto" significa un compuesto o más de un compuesto.
Los términos descritos antes y otros usados en la memoria descriptiva son bien conocidos por el especialista en la técnica.
A continuación se presentan las características preferidas de los compuestos de esta invención.
En una modalidad, la presente invención se refiere a nuevos compuestos de fór y formas estereoisoméricas de dichos compuestos, en R° es hidrógeno, halo o R1 es hidrógeno, alquiloCi_4 o halo; X es CR7 o N, en donde R7 es hidrógeno o halo; A1 es CR2 o N; A2 es CR8 o N; A3 y A4, cada uno independientemente, son CH o N; con la condición de que no más de dos de A1 , A2, A3 y A4 sean N; R2 es hidrógeno, halo o alquiloxiCi_4¡ R8 es hidrógeno o halo; R3 es hidrógeno; alquiloCi_5 opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, Ar, alquiloxiCi_6, cicloalquiloxiC3_7 y cicloalquiloC3_7; carboxilo; alqueniloC2-4; NR5R6-carbonilo; cicloalquiloC3_7; Ar; tetrahidropiranilo; alquilcarboniloCi_s; alquiloxicarboniloCi_6; o Ar-0-CH2-; en donde cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquilox¡Ci_4, ciano, NR5R6, morfolinilo, alquiloCi_4 y alquiloCi_4 sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxiCi_4 y NR5R6; bencimidazolilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de alquilod-4 ; o piridinilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxiC^, ciano, alquiloC-i_4 y alquiloCi_4 sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo; cada R5 es independientemente hidrógeno, alquiloCi_4 , alquilcarboniloCi_6, o alquiloxiCi_ (CH2CH20)n-CH2-carbonilo; n es un número entero seleccionado de 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6. cada R6 es independientemente hidrógeno o R4 es hidrógeno; ciano; halo; fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y fenilo; fenilcarbonilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo; alqu¡lox¡Ci_4; alquiloCi_6 opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, NR5R6, alquiloxiCi_4, hidroxilo y formilamino; Y1 es CH o N; Y2 es CR9 o N; Y3 es CH o ; con la condición de que sólo uno de Y1, Y2 y Y3 represente N; R9 es hidrógeno, halo; alquilox¡Ci_4, ciano; cicloalquiloC3_7; tetrahidropiranilo; alqueniloC2_4; fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de alquiloxiCi_4; o alquiloCi_4 opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y alqu¡loxiCi_4 ; y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de dichos compuestos.
En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas de ellos, en donde se aplican una o varias, preferentemente todas, las siguientes restricciones: (a) R° es hidrógeno o alquiloCi_4, (b) R1 es hidrógeno o alquiloCi_4; (c) X es CH o N; (d) R3 es hidrógeno; alquiloC-i_6 opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, morfolinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, Ar, alquiloxiCi_6 y cicloalquiloC3_7; carboxilo; alqueniloC2-4; NR5R6-carbonilo; cicloalquiloC3_7; Ar; tetrahidropiranilo; alquilcarboniloCi_6; alquiloxicarboniloCi_6¡ o Ar-0-CH2-; en donde cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxiC^, ciano, NR5R6, morfolinilo, alquilod-4 y sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y NR5R6; bencimidazolilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de alquiloC^; o piridinilo; (e) n es 2; (f) R4 es hidrógeno; ciano; halo; fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y fenilo; fenilcarbonilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo; alquiloxiCi-4 ; alquilo^-s opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en NR5R6, alquiloxiCi_4, hidroxilo y formilamino; (g) Y1 es CH o ; Y2 es CR9; Y3 es CH o N; con la condición de que sólo uno de Y1 y Y3 represente N; (h) R9 es hidrógeno; halo; tetrahidropiranilo; alqueniloC2-4 , fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de alquiloxiC1_4; o alquiloCi_4 opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo; y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de dichos compuestos.
En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas de ellos, en donde se aplican una o varias, preferentemente todas, las siguientes restricciones: (a) R° es hidrógeno o metilo; (b) R1 es hidrógeno, metilo o etilo; (c) X es CH o N; (d) A1 es C 2 o N; (e) A2 es CR8 o N; (f) A3 y A4, cada uno independientemente, son CH o N; con la condición de que no más de dos de A1, A2, A3 y A4 sean N; (g) R2 es hidrógeno, fluoro o metoxi; (h) R8 es hidrógeno o fluoro; (i) R3 es hidrógeno; alquiloC^ opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, fluoro, morfolinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, Ar, isopropiloxi y ciclohexilo; carboxilo; etenilo; NR5R6-carbonilo; ciclopropilo; Ar; tetrahidropiranilo; etilcarbonilo; alquiloxicarboniloCi_6; o Ar-0-CH2-; en donde cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en cloro, fluoro, metoxi, ciano, NR5R6, morfolinilo, isobutilo, metilo y metilo sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en fluoro y NR5R6; bencimidazolilo opcionalmente sustituido con uno o varios grupos metilo; o piridinilo; (j) cada R5 es independientemente hidrógeno, metilo, etilo, metilcarbonilo, etilcarbonilo o metoxi(CH2CH20)n-CH2-carbonilo; (k) n es 2; (I) cada R6 es independientemente hidrógeno, metilo o etilo; (m) R4 es hidrógeno; ciano; bromo; cloro; fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en fluoro y fenilo; fenilcarbonilo opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de fluoro; metoxi; alquiloCi_6 opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en NR5R6, metoxi, hidroxilo y formilamino; (n) Y1 es CH o N; Y2 es CR9; Y3 es CH o ; con la condición de que sólo uno de Y1 y Y3 represente N; (o) R9 es hidrógeno; fluoro; cloro; bromo; tetrahidropiranilo; 2-metil-1-propen-3-ilo; fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios grupos metoxi; o alquiloCi_4 opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de fluoro; y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de dichos compuestos.
En una modalidad, la presente invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las otras formas de modalidad o cualquier combinación de las otras formas de modalidad, en donde los compuestos de fórmula (I) se restringen a los compuestos de fórmula (l-a) incluida cualquier forma estereoquimicamente isomérica de ellos, y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de dichos compuestos.
En una modalidad, la presente invención se refiere a nuevos compuestos en donde la fórmula (I) se restringe a la fórmula (l-a): R3 y formas estereoisoméricas de ellos, en donde R° es hidrógeno o alquiloCi_4; preferentemente hidrógeno, metilo o etilo; más preferentemente hidrógeno o metilo, incluso más preferentemente hidrógeno; R1 es hidrógeno, alquiloCi_4 o halo; preferentemente hidrógeno o alquiloCi_4 ; más preferentemente hidrógeno o metilo; incluso más preferentemente metilo; X es CR7 o N; en donde R7 es hidrógeno o halo; preferentemente X es CH o N; A1 es CR2 o N; A2, A3 y A4, cada uno independientemente, son CH o N; con la condición de que no más de dos de A1, A2, A3 y A4 sean N; R2 es hidrógeno, halo o alquilox¡Ci_4; R3 es hidrógeno; alquiloCi_6 opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, Ar, alqu¡lox¡Ci_6, cicloalquiloxiC3_7 y cicloalquiloC3-7; cicloalquiloC3_7; tetrahidropiranilo; Ar; o Ar-0-CH2-; preferentemente R3 es hidrógeno; alquilod-s opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en morfolinilo, piperidinilo, Ar, alquiloxiC^ y cicloalquiloC3_7; tetrahidropiranilo; Ar; o Ar-0-CH2-; más preferentemente R3 es alquiloCi_6 opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de Ar; tetrahidropiranilo; o Ar; incluso más preferentemente R3 es metilo sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de Ar; o Ar; cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxiC^, ciano, NR5R6, morfolinilo, alquiloCi_4 y alquiloC^ sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo; bencimidazolilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de o piridinilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo; preferentemente cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, metoxi, ciano, NR5R6, CF3, morfolinilo y alquiloCi_4; 1-metil-bencimidazolilo; o piridinilo; en donde cada R5 es independientemente hidrógeno o preferentemente alquiloCi_4, más preferentemente etilo; en donde cada R6 es independientemente hidrógeno o alquiloC^; preferentemente alquiloCi_4; más preferentemente etilo; R4 es hidrógeno; ciano; halo; fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y fenilo; fenilcarbonilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo; alquiloCi_6 opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de alquiloxiCi_4 ; o alquiloCi-4 sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo; preferentemente R4 es hidrógeno; halo; fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y fenilo; fenilcarbonilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo; o alquiloCi-5 opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de alquiloxid-^; más preferentemente R4 es hidrógeno; o alquiloC^; y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de dichos compuestos.
En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas de ellos, en donde R° es hidrógeno o alqu¡loCi_4¡ R1 es hidrógeno, alquiloCi_4 o halo; X es CR7 o N; en donde R7 es hidrógeno o halo; A1 es CR2 o N; A2, A3 y A4, cada uno independientemente, son CH o N; con la condición de que no más de dos de A1 , A2, A3 y A4 sean N; R2 es hidrógeno, halo o alquiloxiC^; R3 es hidrógeno; alquilod-6 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en morfolinilo, piperidinilo, Ar, alquiloxi Ci_e y cicloalquiloC3_7 ; tetrahidropiranilo; Ar; o Ar-0-CH2-, en donde cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxiCi_4 , ciano, NR5R6, morfolinilo, alquiloCi_ y alquiloC-i_4 sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo; bencimidazolilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de alquiloC^; o piridinilo; en donde cada R5 es independientemente alquiloCi_4 ; en donde cada R6 es independientemente alquiloC^; R4 es hidrógeno; ciano; halo; fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y fenilo; fenilcarbonilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo; alquiloC^ opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de alquiloxiCi-v, o alquiloCi-4 sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo; y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de dichos compuestos.
En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas de ellos, en donde R° es hidrógeno o alquiloCi_4 ; R1 es hidrógeno o alquiloC^; X es CH o N; A1 es CR2 o N; A2, A3 y A4, cada uno independientemente, son CH o N; con la condición de que no más de dos de A1, A2, A3 y A4 sean N; R2 es hidrógeno, halo o alquiloxiCi_4; R3 es hidrógeno; alquiloCi_6 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en morfolinilo, piperidinilo, Ar, alquiloxid-6 y c¡cloalquiloC3_7; tetrahidropiranilo; Ar; o Ar-0-CH2-; en donde cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxiC^, ciano, NR5R6, morfolinilo, alquiloC!-,, y alquiloCi_4 sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo; bencimidazolilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de alquiloC^; o piridinilo; en donde cada R5 es independientemente alquiloC^; en donde cada R6 es independientemente alquilod-^; R4 es hidrógeno; ciano; halo; fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y fenilo; fenilcarbonilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo; o alquiloC^; y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de dichos compuestos.
En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas de ellos, en donde R° es hidrógeno o metilo; R es hidrógeno, metilo, etilo o bromo; X es CR7 o N; en donde R7 es hidrógeno o cloro; A1 es CR2 o N; A2, A3 y A4, cada uno independientemente, son CH o N; con la condición de que no más de dos de A1 , A2, A3 y A4 sean N; R2 es hidrógeno, fluoro o metoxi; R3 es hidrógeno; alquiloCi_6 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en morfolinilo, piperidinilo, Ar, isopropiloxi, ciclopentilo y ciclohexilo; tetrahidropiranilo; Ar; o Ar-O-CH2-; en donde cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en fluoro, cloro, metoxi, ciano, NR5R6, morfolinilo, metilo, isobutilo y t ifluorometilo; bencimidazolilo opcionalmente sustituido con un metilo; o piridinilo; en donde R5 es etilo en donde R6 es etilo R4 es hidrógeno; ciano; cloro; yodo; bromo; fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en fluoro y fenilo; fenilcarbonilo opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de fluoro; alquiloCi_6 opcionalmente sustituido con uno o varios grupos metoxi; o trifluorometilo; y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de dichos compuestos.
En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas de ellos, en donde R° es hidrógeno o metilo; R1 es hidrógeno, metilo o etilo; X es CH o N; A es CR2 o N; A2, A3 y A4, cada uno independientemente, son CH o N; con la condición de que no más de dos de A1, A2, A3 y A4 sean N; R2 es hidrógeno, fluoro o metoxi; R3 es hidrógeno; alquiloC-i-s opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en morfolinilo, piperidinilo, Ar, isopropiloxi y ciclohexilo; tetrahidropiranilo; Ar; o Ar-0-CH2-; en donde cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en fluoro, cloro, metoxi, ciano, NR5R6, morfolinilo, metilo, isobutilo y trifluorometilo; bencimidazolilo opcionalmente sustituido con uno o varios grupos metilo; o piridinilo; en donde R5 es etilo; en donde R6 es etilo; R4 es hidrógeno; ciano; cloro; yodo; bromo; fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en fluoro y fenilo; fenilcarbonilo opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de fluoro; o alquilo^-e; y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de dichos compuestos.
En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con cualquiera de las otras formas de modalidad, en donde R° es hidrógeno o alquiloCi_4 ; R1 es hidrógeno, alquiloC-i_4 o halo; X es CR7 o N; en donde R7 es hidrógeno o halo; A1 es CR2 o N; A2, A3 y A4, cada uno independientemente, son CH o N; con la condición de que no más de dos de A1, A2, A3 y A4 sean N; R2 es hidrógeno, halo o alquiloxiCi_4; R3 es hidrógeno; alquiloCi_6 opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, Ar, alquiloxiC-i_6, cicloalquilox¡C3_7 y cicloalquiloC3_7; cicloalquiloC3_7; tetrahidropiranilo; Ar; o Ar-0-CH2-; cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquilox¡Ci_4, ciano, NR5R6, morfolino, alquiloC^ y alquiloCi_4 sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de halo; bencimidazolilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de alquiloC^; o piridinilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxiC^, ciano, alquilod-4 y alquiloC^ sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo; en donde cada R5 es independientemente hidrógeno o alquiloCi_ , en donde cada R6 es independientemente hidrógeno o alquilod-4 ; R4 es hidrógeno; ciano; halo; fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y fenilo; fenilcarbonilo opcionalmente o sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo; alquiloCi_6 opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de alquiloxiCi_4 ; o alquiloC-i_4 sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo.
En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de fórmula (l-a) R3 y formas estereoisoméricas de ellos, en donde R° es hidrógeno o alquiloCi_4 ; R1 es hidrógeno, o halo; X es CR7 o N; en donde R7 es H o halo; A1 es CR2 o N; A2, A3 y A4, cada uno independientemente, son CH o N; con la condición de que no más de dos de A1, A2, A3 y A4 sean N; R2 es hidrógeno, halo o alquiloxiC^; R3 es hidrógeno; alquiloC^ opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de halo, morfolino, piperidinilo, pirrolidinilo, Ar, alquiloxiCi_6, cicloalquiloxiC3_7 o cicloalquiloC3_7; cicloalquiloC3_7; tetrahidropiranilo; Ar; o -Chb-O-Ar; en donde cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo, alquiloxiC^, ciano, NR5R6, morfolino, alquiloCi_4 o alquilod-4 sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de halo; bencimidazolilo opcionalmente sustituido con alquiloC^; o piridinilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo, alquiloxiC-i_4, ciano, alquiloC-i_4 o alquiloCi_4 sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de halo; en donde cada R5 es independientemente hidrógeno o alquiloCi_4', en donde cada R6 es independientemente hidrógeno o alquiloC-i_4 ; R4 es hidrógeno; fenilo opcionalmente sustituido con halo o fenilo; carbonilfenilo opcionalmente sustituido con halo; alquiloCi_e opcionalmente sustituido con alquiloxiCi_4; alquiloCi_4 sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de halo; ciano; o halo; y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de dichos compuestos.
En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las otras modalidades, en donde se aplican una o varias, preferentemente todas, las siguientes restricciones: (a) R° es hidrógeno; (b) R1 es alquiloCi_4 ; (c) X es CH o N; (d) A1 es CR2; (e) A2 es N; (f) A3 y A4 son CH; (g) R2 es alquiloxiCi_4; (i) R3 es Ar; o alquiloCi_6 opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo; (j) cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo; (k) R4 es hidrógeno o alquiloC-i_6; (l) Y1 es CH; (m) Y2 es CH; (n) Y3 es CH.
En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las otras formas de modalidad, en donde se aplican una o varias, preferentemente todas, las siguientes restricciones: (a) R1 es metilo; (b) R2 es metoxi; (c) R3 es Ar; o alquiloCi_6 sustituido con uno o varios átomos de fluoro; (d) cada Ar es independientemente fenilo sustituido con uno o varios átomos de cloro; (e) R4 es hidrógeno o metilo.
En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las otras formas de modalidad, o cualquier combinación de las otras formas de modalidad, en donde R3 es alquiloCi_6 opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo.
En una siguiente modalidad, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las formas de modalidad precedentes, en donde R3 es fenilo; R4 es metilo.
En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las formas de modalidad precedentes, en donde R3 es fenilo sustituido en una posición meta y opcionalmente sustituido además en otras posiciones; R4 es hidrógeno o metilo.
En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las formas de modalidad precedentes, en donde R3 es fenilo sustituido en una posición orto y opcionalmente sustituido además en otras posiciones; R4 es hidrógeno o metilo.
En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las formas de modalidad precedentes, en donde R3 es metilo sustituido con uno o varios grupos fenilo, en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquilox¡Ci_4 , ciano, NR5R6, morfolinilo, alquiloCi_4 y alquiloCi_4 sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo; R4 es hidrógeno.
En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con cualquiera de las formas de modalidad precedentes, en donde R2 representa alquiloxiC^, preferentemente metoxi.
En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con cualquiera de las formas de modalidad precedentes, en donde el alquiloC^ está seleccionado del grupo que comprende metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, isobutilo y /er-butilo.
En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con cualquiera de las formas de modalidad precedentes, en donde el alquiloCi_4 está seleccionado del grupo que comprende metilo, etilo y n-propilo.
En otra modalidad, la presente invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las formas de modalidad precedentes, en donde X es N.
En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las otras formas de modalidad, en donde Y1 es CH o N; Y2 es CR4; e Y3 es CH o N; con la condición de que sólo uno de Y1 y Y3 represente N; En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las otras formas de modalidad, en donde Y1 es CH; Y2 es CR4; e Y3 es CH.
En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las otras formas de modalidad, en donde Y1 es CH; Y2 es CH; e Y3 es CH.
En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las otras formas de modalidad, en donde Y1 es N; Y2 es CR4; e Y3 es CH.
En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos d acuerdo con cualquiera de las otras formas de modalidad, en donde Y1 es CH; Y2 es N; e Y3 es CH.
En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las otras formas de modalidad, en donde Y1 es CH; Y2 es CR4; e Y3 es N.
En una próxima modalidad, la presente invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde A1 representa CR2; A2, A3 y A4 representan CH.
En una modalidad, la presente invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las formas de modalidad precedentes o cualquier combinación de las formas de modalidad precedentes, en donde los compuestos se restringen a los compuestos de fórmula (l-a).
En una modalidad, el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que comprende: 2- (4-fluorofen¡l)-N-[3-metox¡— 4-(4-metil-1 H-imidazol-1-¡l)íenil]-¡midazo[1 ,2-a]pirid¡n-8-amina, 3- (4-fluorofen¡l)-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fen¡l]-imidazo[1 ,2-a]pirid¡n-8-amina, 2-(2,4-dimetoxifenil)-N-[3-metox¡-4-(4-met¡l-1 H-¡m¡dazol- 1-¡l)íenil]-im¡dazo[1 ,2-a]pir¡d¡n-8-am¡na, 4- [8-[[3-metox¡-4-(4-metil-1 H-¡midazol-1-¡l)fenil]am¡no]-imidazo[1 ,2-a]p¡ridin-2-¡l]benzonitrilo, N-[3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenil]-2-(2-metoxifenil)-¡m¡dazo[1 ,2-a]pir¡din-8-am¡na, 2-[4-(diet¡lam¡no)fenil]-N-[3-metox -(4-metil-1 H-¡m¡dazol-1-il)fenil]-im¡dazo[1 ,2-a]pir¡d¡n-8-am¡na, N-[3-metoxi-4-(4-melil-1 H-imidazol-1-¡l)fen¡l)-3-metil-2-fenilo-¡m¡dazo[1 ,2-a]pirid¡n-8-am¡na, N-[4-(2,4-dimetil-1 H-imidazol-1-¡l)-3-metox¡fenil]-2-(4-fluorofenil)-im¡dazo[1 ,2-a]p¡r¡din-8-amina, 2-(4-fluorofenil)-N-[3-metoxi-4-(2-metil-1 H-im¡dazol-1-¡l)fen¡l]-¡m¡dazo[1 ,2-a]piridin-8-am¡na, 2-[(4-fluorofen¡l)met¡l]-N-[3-metox -(4-metil-1 H-¡midazol-1-il)fen¡l]-im¡dazo[1 ,2-a]p¡r¡din-8-amina 2HCI 2H20, 2-(4-fluorofen¡l)-N-[3-metox¡-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-¡l)fenil]-3-propil-¡m¡dazo[1 ,2-a]pirid¡n-8-amina 2HCI, N-[3-metoxi-4-(4-met¡l-1 H-¡m¡dazol-1-il)fen¡l]-3-met¡l-2-[2- (trifluoromet¡l)fen¡l]-¡m¡dazo[1 ,2-a]pir¡d¡n-8-am¡na .2HCI, 2- (2-fluorofen'il)-N-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-'im'idazol-1-il)fenil]-3-metil-imidazo[1 ,2-a]piridin-8-amina, 3- et¡l-N-[3-metox -(4-metil-1 H-im¡dazol-1-¡l)fen¡l]-2-propil-imidazo[1 ,2-a]piridin-8-amina, 2-butil-N-[3-metoxi-4-(4-met¡l-1 H-¡midazol-1-il)fenil]-3-propil-¡m¡dazo[1 ,2-a]pir¡d¡n-8-am¡na, 2-(4-clorofenil)-N-(3-metox¡—4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-imidazo[1 ,2-a]piridin-8-amina, N-[3-metox -(4-metil-1 H-¡midazol-1-il)fenil]-2-fenil-¡midazo[1 ,2-a]piridin-8-amina, N-[3-metox¡- -(4-metil-1 H-¡midazol-1-¡l)fenil]-2-[4-(4-morfolinil)fenil]-imidazo[1 ,2-a]piridin-8-amina, N-[3-metox H4-metil-1 H-imidazol-1— il)fenil]-2-(3-metoxifenil)-imidazo[1 ,2-a]piridin-8-amina, N-[3-metox -(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]-2-(4-metoxifenil)-¡midazo[1 ,2-a]piridin-8-amina, N-[3-metox -(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]-2-(2-pindinilo)-imidazo(1 ,2-a]piridin-8-amina, N-[3-metox -(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fen¡l]-3-metil-2-[4-(2-metilpropil)fenil]-imidazo[1 ,2-a]pir¡din-8-amina, 2-(2-clorofenil)-N-[3-metox -(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenil]-3-metil-imidazo[1 ,2-a]piridin-8-amina, 3-cloro-2-(4-fluorofen¡l)-N-[3-metox¡-4-(4-met¡l-1 H-imidazol-1-il)fenil]-im¡dazo[1 ,2-a]p¡r¡d¡n-8-am¡na, 2-(2,4-difluorofen¡l)-N-[3-metox -(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fen¡l]-3-met¡l-imidazo[1,2-a]pirid¡n-8-am¡na, 3-et¡l-2-(4-fluorofenil)-N-[3-metox -(4-metil-1 H-imidazol- 1-il)fenil]-im¡dazo[1 ,2-a]p¡ridin-8-amina, 2-(2,6-d¡fluorofenil)-N-[3-metox -(4-metil-1 H-imidazol-1-¡l)fenil]-3-metil-imidazo[1 ,2-a]pir¡d¡n-8-am¡na, 2-(2-clorofenil)-N-[3-metox¡-4-(4-met¡l-1 H-imidazol-1-¡l)fenil]-imidazo[1 ,2-a]pirid¡n-8-am¡na, 2-(2,4-d¡fluorofen¡l)-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1 H-im¡dazol-1-¡l)fen¡l]-im¡dazo[1 ,2-a]p¡rid¡n-8-am¡na, N-[3-metox -(4-met¡l-1 H-im¡dazol-1-il)fen¡l]-2-(1-metil-1 H-benzimidazol-5-il)-¡midazo[1 ,2-a]piridin-8-amina, N-[3-metox -(4-met¡l-1 H-imidazol-1 -il)fenil]-2-[4- (triftuoromet¡l)fenil]-imidazo[1 ,2-a]piridin-8-amina, 2- (4-fluorofenil)-N-[3-metoxi-4-(3-met¡l-1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)fenil]-imidazo[1 ,2-a]piridin-8-am¡na, 3- bromo-2-(4-fluorofen¡l)-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1 H-¡midazol-1-¡l)fenil]-im¡dazo[1 ,2-a]p¡ridin-8-amina, 2-(4-fluorofen¡l)-N-[3-metox¡-4-(5-metil-1 H-1 ,2,4-triazo -¡l)fen¡l]-im¡dazo[1 ,2-a]pir¡din-8-amina, 2-(1 ,1-dimet¡let¡l)-N-[3-metox¡-4-(4-metil-1 H-imidazol-1- il)fenil]-imidazo[1 ,2-a]piridin-8-amina, N-[3-metoxi- -(4-metil-1 H-imidazol-1-il)íenil]-2-(3-piridinil)-imidazo[1 ,2-a]piridin-8-amina, 2-(3-fluorofen'il)-N-[3-metoxi- -(4-metil-1 H-imidazol-1-¡l)fenil]-im¡dazo[1 ,2-a]p¡rid¡n-8-amina, 2-(3-clorofenil)-N-[3-metoxi- -(4-metil-1 H-im¡dazol-1-¡l)íenil]-imidazo[1 ,2-a]p¡r¡d¡n-8-am¡na, N-[3-metox¡-4-(4-met¡l-1 H-im¡dazol-1-il)íenil]-2,3-difenil-im¡dazo[1 ,2-a]pir¡d¡n-8-amina, N-[3-metox¡-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenil]-2-(3-metoxifen¡l)-3-metil-¡m¡dazo[1 ,2-a]pir¡din-8-am¡na, N-[4-(1 H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil]-2-(3-melox¡fenil)-3-metil-imidazo[1 ,2-a]pir¡d¡n-8-amina, 2-[(4-fluorofenoxi)metil]-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1 H-¡m¡dazol-1-il)fen¡l]-im¡dazo[1 ,2-a]pir¡din-8-am¡na, N-[3-metox¡-4-(4-metil-1 H-im¡dazol-1-il)fen¡l]-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-im¡dazo[1 ,2-a]piridin-8-amina, N-[3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fen¡l]-2-(4-piridinil)-imidazo-[1 ,2-a]piridin-8-amina, 2-(4-fluorofenil)-N-[3-metox¡-4-(4-metil-1 H-¡m¡dazol-1-il)fenil]-im¡dazo[1 ,2-a]p¡raz¡n-8-amina, Ester etílico del ácido 8-[[3-metoxi-4-(4-metil-1 H-¡midazol-1-il)fenil]amino]-6-(trifluorometil)-imidazo[1 ,2-a]pir¡din-2-carbox¡lico HCI, N-[3-fluoro-4-(5-met¡l-1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)fenil]-2-[2-metil-5-(tr¡fluoromet¡l)fenil]-¡m¡dazo[1 ,2-a]piridin-8-amina, 3-[8-[[3-metox -(3-metil-1 H-1 ,2,4-triazol-1-¡ feniljaminolimidazoll ^-alpiridin^-il^-metil-benzonitrilo, ácido 8-[[3-metoxi- -(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenil]amino]- 6-(trifluorometil)-imidazo[1 ,2-a]piridin-2-carboxilico, 2-[(4-fluorofenoxi)metil]-N-[3-metoxi-4-(3-metil-1 H- ,2,4-triazol-1-il)íenil]-6-(trifluorometil)-imidazo[1 ,2-a]piridin-8-amina, 8-[[3-metoxi-4-(3-metil-1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)fenil]amino]-6-(trifluorometil)-imidazo[1 ,2-a]piridin-2-metanol, 6-bromo-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-N-[3-metoxi-4-(3-metil-1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)fenil]-imidazo[1 ,2-a]pirazin-8-amina, 2-(4-fluoro-2-metilfenil)-N-[3-metox -(3-metil-1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)fenil]-imidazo[1 ,2-a]pirazin-8-amina, 2-(4-fluoro-2-metilfenil)-N-[3-fluoro-4-(5-met¡H H-1 ,2,4-triazol-1-il)fenil]-imidazo[1 ,2-a]piridin-8-amina, 2-etenil-N-[3-metox -(3-metil-1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)fenil]-6-(triíluorometil)-imidazo[1 ,2-a]piridin-8-anri¡na, 2-etil-N-[3-metoxi-4-(3-metil-1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)fenil)-6-(trifluorometil)-imidazo[1 ,2-a]piridin-8-amina, 2-(2-clorofenil)-N-[2-fluoro^l-(3-metil-1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)fenil]-3-metil-imidazo[1 ,2-a]piridin-8-amina, 2-[(4-fluorofenil)metil]-N-[3-metoxi-4-(3-metil-1 H-1 ,2,4- triazol— 1— ¡l)fentl]— 6— (trifluorometil)— ¡m¡dazo[1 ,2-a]piridin-8-amina, N-[3-metox -(4-met¡l-1 H-¡m¡dazol-1-il)fenil]-2-met¡l-6-(tr¡fluorometil)-imidazo[1 ,2-b]piridazin-8-am¡na, 2-(4-fluorofenil)-8-[[3-metox -(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fen¡l]amino]-im¡dazo[1 ,2-a]piridin-3-metanol, N-[3-metox -(3-metil-1 H-1 ,2,4-triazol-1-¡l)fenil]-2-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-il)-imidazo[1 ,2-a]pirid¡n-8-amina .1 ,1 HCI .1 ,5 H20, 2-(4-fluorofenil)-8-[[3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol- -¡l)fen¡l]am¡no]-¡m¡dazo[1 ,2-a]p¡ridin-3-metanam¡na, N-[[2-(4-fluoroíenil)-8-[[3-metox -(4-metil-1 H-¡midazol-1-¡l)fen¡l]am¡no]im¡dazo[1 ,2-a)p¡r¡d¡n-3-¡l]met¡l]-formam¡da, 8-[[3-metox -(4-rnetil-1 H-¡midazol-1-¡l)fen¡l]amino)-alía,alfa-d¡met¡l-6-(tr¡fluorometil)-im¡dazo[1 ,2-a]pirid¡n-2-metanol, 2-(4-fluorofen¡l)-3-(metox¡metil)-N-[3-metox¡- -(3-metil-1 H-1 ,2,4-triazol-1-¡l)fen¡l]-im¡dazo[1 ,2-a]pir¡d¡n-8-amina, éster etílico del ácido 8-[[3-metoxi-4-(3-metil-1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)fenil]amino]-6-(trifluorometil)-imidazo[1 ,2-a]piridin-2-carboxílico, N-[3-fluoro-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenil]-2-(tetrahidro-2H-pirar l-¡l)-im¡dazo[1 ,2-a]piridin-8-amina .1 HCI .0.4 H2O, Éster etílico del ácido 8-[[3-metoxi—4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenil]amino]-imidazo[1 ,2-a]piridin-2-carboxílico, N-[3-fluoro-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]-2-metil— 6— (trifluorometil)-imidazo[1 ,2-b]p¡ridazin-8-am¡na, 6-cloro-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenil]-2-metil-imidazo[1 ,2-b]piridazin-8-amina, 2-(4-fluorofen¡l)-N-[3-metox¡-4-(3-met¡l-1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)fenil]-3-(3-metoxipropil)-imidazo[1 ,2-a]piridin-8-amina .1 HCI, 2-ciclopropil-N-[3-fluoro-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenil]-imidazo[1 ,2-a]piridin-8-amina, 2-ciclopropil-N-[3-metoxi-4-(3-metil-1 H-1 ,2,4-triazo -il)fenil]-imidazo[1 ,2-a]piridin-8-amina, 2-ciclopropil-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenil]-imidazo[1 ,2-a]piridin-8-amina, N-[3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)ienil]-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-6-(trifluorometil)-imidazo[1 ,2-b]pindazin-8-amina, 6-cloro-N-[3-fluoro-4-(4-metil- H-imidazol-1-il)fenil]-2-(tetrahidro-2H-piran—4-¡l)-¡midazo[1 ,2-a]piridin-8-amina, 6-fluoro-N-[3-fluoro-4-(4-metil-1 H-'imidazol-1-il)fenil]-2-(tetrahidro-2H-piran-^-il)-imidazo[1 ,2-a]pindin-8-amina .1 ,8HCI 0.9H2O, 2-(4-fluorofenil)-3-(2-metoxietil)-N-[3-metoxi-4-(3-metil-1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)fenil]-imidazo[1 ,2-a]piridin-8-amina, 2-(4-fluorofenil)-N-[3-metox -(3-metil-1 H-1 ,2,4-triazol-1- ¡l)fen¡l]-¡midazo[1 ,2-a]pirazin-8-amina, N-[3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenil]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-¡m¡dazo[1 ,2-a]piridin-8-amina, 6-cloro-2-(5-fluoro-2-metilfenil)-N-[3-metox -(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenil]-imidazo[1 ,2-b]piridazin-8-amina, 6-cloro-2-(5-fluoro-2-met¡lfenil)-N-[3-metoxi-4-(3-metil-I H-l ^^-triazol-l-i íenilHmidazoll^-blpiridazin-S-am'ina, 6-cloro-N-[3-fluoro-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-¡l)fenil]-2-(5-fluoro-2-metilfenil)-imidazo[1 ,2-b]piridazin-8-amina, 3-[8-[[3-metox -(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenil]amino]imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il]-4-metil-benzonitrilo, N-[6-metoxi-5-(4-met¡l-1 H-¡m¡dazol-1-il)-2-pir¡din¡lo]-3-met¡l-2-[2-(tr¡fluorometil)fen¡l]-¡m¡dazo[1 ,2-a]pirid¡n-8-amina, N-[3-fluoro^-(4-metil-1 H-¡midazol-1-il)fenil]-2-[(tetrahidro-2H-p¡ran^-¡l)metil]-imidazo[1 ,2-a]piridin-8-amina .1 ,7HCI .0.25H2O, 2-(4-fluorofenil)-3-metoxi-N-[3-metox¡-4-(3-met¡l-1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)íenil]-¡midazo[1 ,2-a]pir¡d¡n-8-am¡na, N-[[2-(2-clorofenil)-8-[[3-fluoro- -(4-met¡l-1 H-imidazol-1-il)fen¡l]amino]¡m¡dazo[1 ,2-a]pir¡din-3-¡l]met¡l]-N-metil-acetam¡da, 2-(2-clorofen¡l)-N-[3-metoxi- -(3-metil-1 H-1 ,2,4-tr¡azol-1-il)fen¡l]-3-met¡l-¡midazo[1 ,2-a]p¡ridin-8-am¡na, 2^5-(aminomet¡l)-2-metilfenil]-N-[3-metox¡?4-(4-met¡l-1 H-imidazol-1-¡l)fen¡l]-imidazo[1 ,2-a]piridin-8-amina, N-[3-metox -(3-met¡l-1 H-1 ,2,4— triazol— 1— ¡l)fen¡l]— 2— [(tetrah¡dro-2H-piran-4-¡l)metil]-¡midazo[1 ,2-a]pir¡d¡n-8-amina.1.8HCI.2.1 H20, 8-[[3-metoxi- -(3-metil-1 H-1 ,2,4-tria2ol-1-il)fenil]amino]-N.N-dimetil^-fenil-imidazol ^-alpiridin-S-metanamina, 2-(2-clorofenil)-8-[[3-metoxi- -(3-metil-1 H-1 ,2,4-triazol-1-¡l)íen¡l]amino]-N,N-d¡metil-im¡dazo[1 ,2-a]p¡r¡d¡n-3-metanam¡na N-[3-fluoro-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]-3- (metoximetil)-2-fenil-imidazo[1 ,2-a]piridin-8-amina, 2-(2-clorofenil)-N-[3-fluoro-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenil]-3-(metoximetil)-imidazo[1 ,2-a]piridin-8-amina, N-[6-metoxi-5-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-2-piridinilo]-2-metil-imidazo[1 ,2-a]piridin-8-amina, N-[3-fluoro- -(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenil]-2-metil-imidazo[1 ,2-a]piridin-8-amina, N-[3-fluoro-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenil]-2-(tetrahidro-2H-piran— 4-il)-6-(trifluorometil)-imidazo[1 ,2-b]piridazin-8-amina, 6-f luoro-N-[3-f luoro^-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-imidazo[1 ,2-a]piridin-8-amina, N-[6-metoxi-5-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-imidazo[1 ,2-a]piridin-8-amina, 2-(5-fluoro-2-metilfenil)-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenil]-imidazo[1 ,2-b]piridazin-8-amina, 2-(5-fluoro-2-metilfenil)-N-[3-metoxi- -(3-metil-1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)fenil]-imidazo[1 ,2-b]piridazin-8-amina, 2-(2-clorofenil)-3-(metoximetil)-N-[6-metoxi-5-(4-metil-1 H- imidazol-1-il)-2-piridinilo]-imidazo[1 ,2-a]piridin-8-amina, N-[[3-[8-[[3-metox¡- -(4-met¡l-1 H-imidazol-1-il)fenil]amino]imidazo[1 ,2-a]piridin--2-il]^-metilfenil]metil]-propanam N-[3-fluoro-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenil]-2-(5-fluoro-2-metilfenil)-imidazo[1 ,2-b]pindazin-8-amina, 8-[[3-metox -(4-melil-1 H-imidazol-1-il)fenil]amino]-alía,alía-dimet¡l-imidazo[1 ,2-a]pirid¡n-2-metanol, N-[3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]-2-metil-imidazo[1 ,2-b]piridazin-8-amina, 8-[[3-metox -(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenil]amino]-N,N-dimetil-imidazo[1 ,2-a]piridin-2-carboxamida, N-[3-fluoro^l-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenil]-2-(4-fluorofenil)-3-metoxi-imidazo[1 ,2-a]piridin-8-amina, N-[3-metox -(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenil]-6-(2-metoxifenil)-2-metil-imidazo[1 ,2-b]piridazin-8-amina, N-[3-metox -(4-metil- H-imidazol-1-il)fenil]-2-metil-6-(1-metiletil)-imidazo[1 ,2-b]piridazin-8-amina, N-[3-metox -(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenil]-2-metil-6-(tetra idro-2H-piran-4-il)-imidazo[1 ,2-b]piridazin-8-amina, Ester 1-metiletílico del ácido 8-[[3-metox¡-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-¡l)fenil]am¡no]-¡m¡dazo[1 ,2-a]pirid¡n-2-carbox¡lico, Éster , -dimetílico del ácido 8-[[3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenil]amino]-imidazo[1 ,2-a]piridin-2-carboxílico .1.5 HCI, 1- [8-[[3-metox¡-4-(4-met¡l-1 H-imidazol-1-il)fenil]amino]¡midazo[1 ,2-a]p¡r¡d¡n-2-il]-1-propanona .H2O 3HCI, 6-fluoro-N-[6-metoxi-5-(4-metil-1 H-¡midazol-1-il)-2-p¡ridinilo]-2-(2-met¡lprop¡l)-¡m¡dazo[1 ,2-a]p¡r¡d¡n-8-am¡na, 2-(4-fluorofenil)-3-metoxi-N-[6-metoxi-5-(4-metil-1 H-im¡dazol-1-il)-2-p¡ridin¡l]-¡m¡dazo[1 ,2-a]p¡r¡din-8-amina, 2- [2-(2-metox¡etox¡)etox¡]-N-[[3-[8-[[3-metoxi^-(4-metil-1 H-¡m¡dazol-1-¡l)íen¡l]am¡no]im¡dazo[1 ,2-a]p¡r¡d¡n-2-¡l]-4-met¡lfenil]met¡l]-acetamida .3H20.1.7HCI, 6-cloro-2-(2-clorofenil)-N-[6-metoxi-5-(4-metil-1 H- ¡m¡dazol-1-il)-2-pirid¡nil]-¡m¡dazo[1 ,2-b]piridaz¡n-8-am¡na, 2-(2-clorofenil)-N-[6-metoxi-5-(4-me1¡l-1H-¡m¡dazol-1-¡l)-2-pirid¡nil]-6-(1-met¡leten¡l)-¡midazo[1 ,2-b]piridazin-8-amina, 2-(2-clorofenil)-N-[6-metox¡-5-(4-metil-1 H-imidazol-1-¡l)-2-piridinil]-6H1-nietiletil)-imidazo[1 ,2-b]piridazin-8-amina, 2-(1-cloro-2,2,2-trifluoroetil)-N-[6-metoxi-5-(4-met¡l-1 H-¡m¡dazol-1-¡l)-2-p¡r¡d¡nil]-¡m¡dazo[1 ,2-a]pir¡d¡n-8-amina, 2-(2-clorofen¡l)-N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-¡l)-2-pir¡din¡l]-3-metil-imidazo[1 ,2-a]pir¡d¡n-8-amina, 2-(2-clorofenil)-N-[6-metoxi-5-(3-metil-1 H-1 ,2,4-tr¡azol-1-il)-2-piridinil]-3-metil-imidazo[1 ,2-a]piridin-8-amina, 8-[[3-metox -(4-met¡l-1 H-¡midazol-1-¡l)fen¡l]am¡no]-alfa-(trifluoromet¡l)-¡midazo[1 ,2-a]piridin-2-metanol, N-[6-metoxi-5-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-2-pindinil]-2-(2,2,2-trifluoroet¡l)-¡midazo[1 ,2-a]pir¡d¡n-8-amina, N-[6-metox¡-5-(3-metil-1 H-1 ,2,4-tr¡azol-1-¡l)-2-p¡r¡din¡l]-2-(2,2,2-tr¡fluoroetil)-im¡dazo[1 ,2-a]pir¡d¡n-8-am¡na 2-(3-metoxiíenil)-N-(3-metoxi-4-(1H-1 ,2,4-tr¡azol-1-¡l)fenil]-3-met¡l-¡midazo[1 ,2-a]piridin-8-am¡na, 2-(3-me1oxiíen¡l)-3-met¡l-N-[5-(4-metil-1 H-¡m¡dazol-1-il)-2-p¡ridinil]-im¡dazo[ ,2-a]piridin-8-amina, 2-but¡l-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1 H-im¡dazol-1-il)fenil]-im¡dazo[1 ,2-a]-pirid¡n-8-am¡na .2 HCI, 2-butil-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1 H-¡m¡dazol-1-il)fen¡l]-¡midazo[1 ,2-a]-pir¡din-8-amina, N-[3-metox -(4-met¡l-1 H-im¡dazol-1-il)fenil]-2-[(1-metiletoxi)met¡l]-imidazo[1 ,2-a]p¡r¡din-8-amina .2 HCI, 2-(4-fluorofenil)-3-yodo-N-[3-metoxi-4-(4-met¡l-1 H-imidazol-1-il)fenil]-imidazo[1 ,2-a]piridin-8-amina, N-[4-(4-etil-1 H-imidazol-1-il)-3-metox¡fenil]-2-(3-metoxifen¡l)-3-met¡l-¡m¡dazo[1 ,2-a]p¡r¡din-8-am¡na, N-[3-metoxi-4-(4-metil-1 H-¡m¡dazol-1-il)fen¡l]-im¡dazo[1 ,2-a]p¡r¡din-8-amina, N-[3-metox -(3-metil-1 H-1 ,2,4-triazol-1-¡l)fenil]-2-(3-metoxifen¡l)-3-metil-¡midazo[1 ,2-a]pirid¡n-8-am¡na, N-[3-metoxi- -(4-met¡l- H-imidazol-1-¡l)fen¡l]-2-met¡l- ¡midazo[1 ,2-a]-piridin-8-amina, N-[3-metox -(4-met'il-1 H-im'idazol-1-¡l)fenil]-2-(1-piperidin¡lmetil)-im¡dazo[1 ,2-a]pir¡din-8-amina, 2-(3-metox¡fenil)-3-met'il-N-[2-(4-metil-1 H-¡m¡dazol-1-il)-5-pirimid¡n¡l]-¡midazo[ ,2-a]piridin-8-amina, N-[3-metox -(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenil]-2-(4-morfol¡nilmet¡l)-im¡dazo[1 ,2-a]p¡rid¡n-8-am¡na, 2-(4-fluoro-2-metilfenil)-N-[3-metoxi-4-(4-met¡l-1 H-¡midazol-1-il)fen¡l]- ¡midazo[1 ,2-a]p¡r¡din-8-am¡na, 2-(3-metoxifen¡l)-3-met¡l-N-[4-(4-metil-1 H-¡midazol-1- ¡l)fenil]-¡m¡dazo[1 ,2-a]pirid¡n-8-amina, 2- (3-metoxifen¡l)-3-metil-N-[4-(2-metil-1 H-imidazol-1-il)fenil]-imidazo[1 ,2-a]pindin-8-amina, N-[3-metoxi- -(4-met¡l-1 H-¡midazol-1-il)fenil]-2-[2-(trifluoromet¡l)fenil]-imidazo[1 ,2-a]piridin-8-amina, N-[3-metox -(4-metil-1 H-im¡dazol-1-'il)íenil]-2-[3-(trifluoromet¡l)fenil]-¡m¡dazo[1 ,2-a]p¡ridin-8-amina, 3- hexil-N-[3-metoxi-4-(4-met¡l-1 H-im¡dazol-1-¡l)fen¡l]-imidazo[1 ,2-a]-piridin-8-amina, N-[3-fluoro-4-(4-met¡l-1 H-im¡dazol-1-il)fen¡l]-2-(3-metox¡fenil)-3-met¡l-¡m¡dazo[1 ,2-a]pir¡d¡n-8-am¡na, 2-(4-fluorofenil)-8-[[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-¡l)fenil]amino]-¡midazo[1 ,2-a]p¡r¡din-3-carbonitrilo, 3-[1 ,V-bifenil]-2-il-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imiciazol-1-¡l)fen¡l]-im¡dazo[1 ,2-a]p¡r¡din-8-amina, 3-cloro-2-(ciclohexilmet¡l)-N-[3-metox¡- -(4-metil-1 H-imidazol-l-i fenilHmidazoíl ^-aJpindin-e-amina, (4-fluorofenil)[8-[[3-metox¡- -(4-met¡l-1 H-imidazol-1-il)fen¡l]amino]-imidazo[1 ,2-a]p¡rid¡n-3-¡l]-metanona, 3-[1 , 1 '-bifenil]-3-il-N-[3-metox -(4-met¡l-1 H-¡m¡dazol-1-il)fenil]-im¡dazo[1 ,2-a]piridin-8-amina, 2-met¡l-N-[4-(3-metil-1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)fenil]-imidazo[1 ,2-a]piridin-8-amina, 2-(2-met¡lfenil)-N-[4-(3-metil-1 H-1 ,2,4-triazol-1-¡l)fenil]-im¡dazo[ ,2-a]-piridin-8-amina, N-[3-metox -(3-metil-1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)fenil]-2-(2-metilfenil)-¡m¡dazo[1 ,2-a]piridin-8-am¡na, 2-(5-fluoro-2-metilfen¡l)-N-[3-metox -(3-met¡l-1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)íenil]-imidazo[1 ,2-a]piridin-8-am¡na, N-[4-(3-metil-1 H-1 ,2,4-triazol-1-¡l)fenil]-2-[2-metil-5-(trifluoromet¡l)-íenil]-im¡dazo[1 ,2-a]p¡rid¡n-8-am¡na, 2-(2-fluoroíenil)-N-[3-metox -(4-met¡l-1H-¡midazol-1-il)fen¡l]-im¡dazo[1 ,2-a]piridin-8-am¡na, N-[3-metox¡- -(3-metil-1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)fenil]-2-met¡l-¡m¡dazo[1 ,2-a]-p¡r¡din-8-amina, 2-(2-metilfen¡l)-N-[6-(3-metil-1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)-3- piridinil]— imidazo— [1 ,2-a]piridin-8-amina, 2,3-dimetil-N-[4-(3-metil-1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)fenil]-imidazo[1 ,2-a]piridin-8-amina, 2-(2-clorofenil)-3-metil-N-[5-(3-metil-1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)-2-piridinil]-imidazo[1 ,2-a]piridin-8-amina, N-[3-meloxi- -(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)fenil]-2-metil-imidazo[1 ,2-a]piridin-8-amina, 2-butil-N-[4-(3-metil-1 H- ,2,4-triazol-1-il)fenil]-imidazo[ ,2-a]piridin-8-amina.2HCI, 2-(2-clorofenil)-3-melil-N-[6-(3-metil-1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)-3-p¡r¡d¡n¡l]-¡midazo[1 ,2-a]piridin-8-am¡na, N-[5-(3-metil-1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)-2-piridinil]-2-[2-metil-5-(trifluorometil)-fenil]-imidazo[1 ,2-a]piridin-8-amina, 2-(2-metilfenil)-N-[5-(3-metil-1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)-2-piridinil]-imidazo-[1 ,2-a]piridin-8-amina, 2-(5-fluoro-2-metilfenil)-N-[6-(3-metil-1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)-3-piridinil]-imidazo[1 ,2-a]piridin-8-amina, 2-(4-fluoro-2-metilfenil)-N-[6-(3-metil-1 H- ,2,4-triazol-1-il)-3-piridinil]-imidazo[1 ,2-a]piridin-8-amina, N-[6-(3-metil-1 H-1 ,2,4-tnazol-1-il)-3-pindinil]-2-[2-metil-5-(trifluorometil)-fenil]-imidazo[1 ,2-a]piridin-8-amina, N-[4-(5-metil-1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)fenil]-2-[2-metil-5-(trifluorometil)-fenil]-imidazo[1 ,2-a]piridin-8-amina, N-[3-fluoro-4-(3-met¡l-1 H-1 ,2,4-thazol-1-il)fenil]-2-[2-met¡l-5-(trifluorometil)fenil]-imidazo[1 ,2-a]pir¡din-8-am¡na, 2-(4-fluoro-2-metilfenil)-N-[3-metox -(3-met¡l-1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)fenil]-imidazo[1 ,2-a]piridin-8-amina, 2-(4-fluoro-2-metilfenil)-N-[4-(3-metil-1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)fen¡l]-¡midazo[1 ,2-a]piridin-8-am¡na, 2-(4-fluoro-2-metilfenil)-N-[3-fluoro^-(3-metíl-1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)fen¡l]-imidazo[1 ,2-a]pir¡din-8-amina y N-[3-fluoro-4-(3-met¡l-1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)fenil]-2-(5-metoxi-2-metilfenil)-imidazo[1 ,2-a]piridin-8-amina, incluida cualquier forma estereoquímicamente isomérica de ellos, y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de dichos compuestos.
En una modalidad, el compuesto de fórmula (I) es 2-(2-clorofenil)-/V-[6-metoxi-5-(3-metil-1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)-2-piridinil]-3-metil-imidazo[1 ,2-a]piridin-8-amina, incluida cualquier forma estereoquímicamente isomérica de dicho compuesto, y las sales farmacéuticamente aceptables y los solvatos de dicho compuesto.
En una modalidad, el compuesto de fórmula (I) es ?/-[6-metoxi-5-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-imidazo[1 ,2-a]piridin-8-amina, incluida cualquier forma estereoquímicamente isomérica de dicho compuesto, y las sales farmacéuticamente aceptables y los solvatos de dicho compuesto.
En una modalidad, el compuesto de fórmula (I) es ?/-[6-metoxi-5-(3-metil-1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)-2-piridinil]-2-(2l2,2-tr¡fluoroetil)-imidazo[1 ,2-a)piridin-8-amina, incluida cualquier forma estereoquimicamente isomérica de dicho compuesto, y las sales farmacéuticamente aceptables y los solvatos de dicho compuesto.
La presente invención también abarca procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula (I) y subgrupos de ellos. En las reacciones descritas, puede ser necesario proteger los grupos funcionales reactivos, por ejemplo los grupos hidroxi, amino o carboxi, donde éstos se desean como en el producto final, para evitar su participación no deseada en las reacciones. Se pueden usar grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica estándar, por ejemplo, véase T. W. Greene y P. G. M Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1999.
Los compuestos de fórmula (I) y sus subgrupos se pueden preparar a través de una sucesión de pasos, como se describe a continuación. En general se preparan a partir de materiales iniciales que se obtienen en el comercio o se elaboran por medios estándar que resultan obvios para el especialista en la técnica. Los compuestos de la presente invención también se pueden preparar usando procedimientos de síntesis estándar comúnmente usados por el especialista en la técnica de la química orgánica.
La preparación general de algunos ejemplos típicos se muestra a continuación: Procedimiento experimental 1 En general, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar como se señala a continuación en el Esquema 1 , en donde halo se define como Br, Cl o I, y en donde todas las demás variables se definen como antes: ESQUEMA 1 Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar a través de una reacción de acoplamiento entre un intermediario de fórmula (II) y fórmula (III). Esta reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, CS2CO3 o /er-butóxido de sodio. La reacción se puede realizar en un solvente inerte a la reacción, tal como, por ejemplo, tolueno, A/,/V-d¡metilformamida (DMF), fer-butanol o dioxano. La reacción generalmente se lleva a cabo en presencia de un sistema catalizador que comprende un catalizador adecuado, tal como acetato de paladio (II) (Pd(OAc)2) o tris(dibencilidenacetona)d¡paladio (Pd2(dba)3) y un ligando, tal como (9,9-dimetil-9H-xanten-4,5-diil)bis[diíenilfosfina] (Xantphos), [1 ,1 '-binaftalen]-2,2'-diilbis[difenilfosfina] (BINAP) o diciclohexil[2\4\6,-tris(1-metiletil)[1 ,1,-bifenil]-2-ií]-fosfina (X-phos). Preferentemente, esta reacción se lleva a cabo en una atmósfera inerte, tal como una atmósfera de nitrógeno o argón. La velocidad de reacción y el rendimiento se pueden mejorar mediante calentamiento asistido por microondas. Para los compuestos de fórmula (I), donde Y1 = N, no se requiere catalizador, y los acoplamientos también se pueden realizar en condiciones ácidas, por ejemplo usando HCI o ácido metansulfónico en un solvente alcohólico, tal como 2-propanol.
Procedimiento experimental 2 Los compuestos de fórmula (I), en donde X representa CH y en donde R° representa H, denominados aquí compuestos de fórmula (l-x), también se pueden preparar a través de una reacción de condensación del intermediario (IV) con una fuente de amoníaco, tal como, por ejemplo, acetato de amonio (NH4(OAc)), para proporcionar compuestos de fórmula (I-x).
ESQUEMA 2 Los compuestos de fórmula (I) o de fórmula (l-x), en donde R4 representa hidrógeno, se pueden derivar adicionalmente hacia otros grupos R4 a través de reacciones se sustitución aromática electrofilica, tal como halogenación (tal como, por ejemplo, cloración o bromación). Los compuestos (I) o (l-x) obtenidos, en donde R4 representa halo, se pueden derivar adicionalmente a otros grupos R4. Ambos grupos R3 y R4 que contienen grupos funcionales adecuados, tales como, por ejemplo, halo, aminas (protegidas), alcoholes o cetonas, se pueden usar para incorporar otros patrones de sustitución en los compuestos de fórmula (I) o de fórmula (l-x).
Procedimiento experimental 3 Un intermediario de fórmula (II) se puede preparar por reducción de un intermediario de fórmula (V) como se muestra en el Esquema 3, en donde todas las variables son como se definió antes. La reducción de (V) a (II) se puede llevar a cabo mediante un método convencional, tal como, por ejemplo, una hidrogenación reductora o reducción con un metal o una sal de metal y un ácido [por ejemplo, un metal tal como hierro o una sal de metal tal como SnC^ y un ácido tal como un ácido inorgánico (ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o similares) o un ácido orgánico (ácido acético o similares)], u otros métodos bien conocidos para convertir un grupo nitro en la correspondiente amina.
ESQUEMA 3 (V) (| |) Procedimiento experimental 4 Un intermediario de fórmula (II) también se puede preparar mediante una reacción catalizada con cobre de un intermediario de fórmula (VI) con un imidazol o triazol opcionalmente sustituido de fórmula (VII), de acuerdo con el Esquema 4. En el Esquema 4, halo se define como Br o I, y todas las demás variables se definen como se mencionó anteriormente en la presente. La reacción se puede llevar a cabo en una atmósfera protectora, tal como, por ejemplo, una atmósfera de N2. La agitación, las temperaturas elevadas (por ejemplo, entre 70 y 200°C) y/o la presión pueden mejorar la velocidad de la reacción. La reacción generalmente se lleva a cabo en un solvente orgánico, tal como, por ejemplo, sulfóxido de dimetilo (DMSO) o D F. La reacción se puede realizar en presencia de una base, tal como, por ejemplo K2C03, CS2CO3 o trietilamina (Et3N). La reacción se puede realizar en presencia de un ligando, tal como ?/,?/'-dimetiletilendiamina o 1 , 10-fenantrolina. Los catalizadores de cobre convencionales que se pueden usar en esta reacción en cantidades catalíticas o estequiométricas, son sales de cobre tales como, por ejemplo, óxido de cobre (I), ioduro de cobre (I) o bromuro de cobre (I). El grupo amino del intermediario (VI) se puede proteger antes de la reacción (y desproteger después de la reacción) mediante el uso de un grupo protector de amino adecuado, de acuerdo con la práctica estándar; véase, por ejemplo, T. W. Greene y P. G. M. Wuts en "Protective Groups ¡n Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1999.
ESQUEMA 4 (V! ) ' ( vVi l) ' ~ s~o ¡lven Tte (|| ) Los intermediarios de acuerdo con las fórmulas (VI) o (VI I) se encuentran disponibles en el comercio o pueden ser preparados por el especialista en la técnica.
Procedimiento experimental 5 Alternativamente, un intermediario de fórmula (II) también se puede preparar por conversión del sustituyente halo en un intermediario de fórmula (VIII), en donde halo se define como Br o I, y en donde todas las demás variables se definen como se mencionó anteriormente en la presente, en un grupo amino o una funcionalidad amino enmascarada, que posteriormente se puede convertir en un grupo amino de acuerdo con el Esquema 5.
ESQUEMA 5 (VIII) (II) Procedimiento experimental 6 Un intermediario de fórmula (V) se puede preparar mediante una sustitución aromática nucleofilica de un intermediario (IX) con un imidazol o triazol opcionalmente sustituido de fórmula (VII) de acuerdo con el Esquema 6, en donde halo se define como F, Cl o Br, y en donde todas las demás variables se definen como se mencionó anteriormente en la presente. La reacción se puede llevar a cabo en una atmósfera protectora, tal como, por ejemplo, una atmósfera de N2. La agitación, las temperaturas elevadas (por ejemplo, entre 70 y 170°C) y/o una mayor presión pueden mejorar la velocidad de la reacción. La reacción generalmente se puede realizar en un solvente orgánico, tal como, por ejemplo, DMSO, DMF o /V-metilpirrolidinona (NMP), en presencia de una base, tal como, por ejemplo, K2CO3, Cs2CO3 o Et3N.
ESQUEMA 6 Los intermediarios de fórmula (IX) y de fórmula (VII) se encuentran disponibles en el comercio o pueden ser preparados por el especialista en la técnica.
Procedimiento experimental 7 Un intermediario de fórmula (VIII), en donde al menos uno de A1 o A3 representa N, denominado aquí intermediario de fórmula (Vlll-a), se puede preparar mediante una sustitución aromática nucleofílica de un intermediario de fórmula (X), en donde al menos uno de A1 o A3 representa N, con un imidazol o triazol opcionalmente sustituido de fórmula (VII) de acuerdo con el Esquema 7, en donde halo2 se define como F, Cl o Br, en donde halo se define como Br o I, y en donde todos los demás sustituyentes se definen como se mencionó antes. La reacción se puede llevar a cabo en condiciones similares a las descritas para el procedimiento experimental 6.
ESQUEMA 7 Procedimiento experimental 8 Un intermediario de fórmula (III) se puede preparar a través de una reacción de condensación entre un intermediario de fórmula (XI) y un intermediario de fórmula (XVII), como se ¡lustra en el Esquema 8, en donde halo2 se restringe a Br y Cl, y en donde todas las demás variables se define como anteriormente en la presente. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente inerte a la reacción, tal como, por ejemplo, etanol o n-butanol, o mezclando los reactivos sin solvente. La reacción se puede llevar a cabo convenientemente a una temperatura elevada que oscila entre 50°C y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. La velocidad de la reacción y el rendimiento se pueden aumentar mediante calentamiento asistido por microondas.
ESQUEMA 8 Procedimiento experimental 9 Un intermediario de fórmula (XII) se puede formilar para proporcionar el intermediario (IV) de acuerdo con el Esquema 9, en donde todos los sustituyentes se definen como se mencionó anteriormente en la presente. La reacción de formilación se puede realizar en presencia de un anhídrido de ácido, tal como, por ejemplo, anhídrido acético (AC2O). Generalmente, la reacción se puede llevar a cabo en presencia de un solvente, tal como, por ejemplo, ácido fórmico (HCOOH).
ESQUEMA 9 Procedimiento experimental 0 Un intermediario de fórmula (XII) se puede preparar a través de una reacción de acoplamiento entre un intermediario de fórmula (XIII) y un intermediario de fórmula (III) en condiciones similares a las descritas para el procedimiento experimental 1 . En el Esquema 10, R representa H o trifluorometilcarbonilo (CF3C(0)) y todos los demás sustituyentes se definen como antes.
ESQUEMA 10 Ra Procedimiento experimental 1 1 Un intermediario de fórmula (XIII) se puede preparar por reducción de un intermediario de fórmula (XIV) de acuerdo con el Esquema 11. Esta reacción se puede llevar a cabo mediante un método convencional, tal como, por ejemplo, una hidrogenación reductora o reducción con un metal o una sal de metal y un ácido [por ejemplo, un metal tal como hierro, o una sal de metal tal como SnC y un ácido tal como un ácido inorgánico (ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o similares) o un ácido orgánico (ácido acético o similares)], u otros métodos bien conocidos para convertir un grupo nitro en la correspondiente amina. En el Esquema 1 1 , R representa H o trifluorometilcarbonilo (CF3C(0)), y todos los demás sustituyentes se definen como antes.
ESQUEMA 11 R = H O CR,C(0) R = H o CF3C(0) (XIV) (XIII) Procedimiento experimental 12 Un intermediario de fórmula (XIV) se puede preparar a través de la alquilación del intermediario (XVI) con un intermediario de fórmula (XV), en donde halo se define como Cl o Br, en presencia de una solvente inerte a la reacción, tal como, por ejemplo, DMF, y una base adecuada, tal como, por ejemplo, Cs2C03 o K2C03. En el Esquema 12, R representa H o trifluorometilcarbonilo (CF3C(0)), y todos los demás sustituyentes se definen como antes.
ESQUEMA 12 R = H o CF3 O) (XV) R = H o CF3C(0) (*V|) (*)V) Los intermediarios de fórmula (VI), (VII), (IX), (X), (XI), (XV), (XVI) y (XVII) se encuentran disponibles en el comercio o pueden ser preparados por el especialista en la técnica.
Cuando sea necesario o se desee, se puede llevar a cabo cualesquiera de los siguientes pasos adicionales en cualquier orden: Los compuestos de fórmula (I) o (III), cualquier subgrupo de ellos, las sales de adición, solvatos y formas estereoquimicamente isoméricas de ellos, se pueden convertir en otros compuestos de acuerdo con la invención usando procedimientos conocidos en la técnica.
El especialista en la técnica podrá apreciar que, en los procedimientos descritos antes, los grupos funcionales de los compuestos intermediarios pueden requerir ser bloqueados por grupos protectores. En caso de que los grupos funcionales de los compuestos intermediarios sean bloqueados por grupos protectores, se pueden desproteger luego de un paso de reacción.
Farmacología Se ha descubierto que los compuestos de la presente invención modulan la actividad de ?-secretasa. Los compuestos de acuerdo con la invención y sus composiciones farmacéuticamente aceptables por lo tanto son útiles en el tratamiento o la prevención de enfermedad de Alzheimer (AD), lesiones cerebrales traumáticas, deterioro cognitivo leve (MCI), senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, angiopatia amiloide cerebral, demencia multi-infarto, síndrome de Down, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson y demencia asociada con beta-amiloide, preferentemente la enfermedad de Alzheimer.
Según se usa en la presente, el término "modulación de la actividad de ?-secretasa" se refiere a un efecto sobre el procesamiento de APP por parte del complejo de ?-secretasa. Preferentemente, se refiere a un efecto en el cual la velocidad global de procesamiento de APP permanece esencialmente como si no se aplicaran dichos compuestos, pero en el cual las cantidades relativas de los productos procesados se cambian, más preferentemente de modo tal que la cantidad del péptido ?ß42 producido se reduce. Por ejemplo, se puede producir una especie diferente de A-beta (por ejemplo, A-beta-38 u otra especie de péptido A-beta de menor secuencia de aminoácidos en lugar de A-beta— 42) o las cantidades relativas de los productos son diferentes (por ejemplo, la relación de A-beta—40 a A-beta-42 cambia, preferentemente aumenta).
Se ha demostrado anteriormente que el complejo de ?-secretasa también está involucrado en el procesamiento de la proteína Notch. La Notch es una proteina de señalización que juega un papel crucial en los procedimientos de desarrollo (analizado, por ejemplo, en Schweisguth F (2004) Curr. Biol. 14, R129). Con respecto al uso de moduladores de ?-secretasa en la terapia, parece particularmente ventajoso no interferir con la actividad de procesamiento de Notch de la actividad de ?-secretasa, a fin de evitar efectos colaterales putativos no deseados. Aunque los inhibidores de ?-secretasa muestran efectos colaterales debido a la inhibición concomitante del procesamiento de Notch, los moduladores de ?-secretasa pueden tener la ventaja de disminuir selectivamente la producción de formas neurotóxicas y altamente agregables de ?ß, es decir, ?ß42. De esta forma, se prefieren compuestos que no muestran efecto sobre la actividad de procesamiento de Notch del complejo de ?-secretasa.
Según se usa en la presente, el término "tratamiento" tiene por fin referirse a todos los procedimientos en los que puede haber un retraso, una interrupción, una detención o una terminación de la progresión de una enfermedad, pero no necesariamente indica una eliminación total de todos los síntomas.
La invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I), a las formas estereoisoméricas de ellos y las sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables y sus solvatos, para usar como medicamento.
La invención también se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I), a las formas estereoisoméricas de ellos y las sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables y sus solvatos, para el tratamiento o la prevención de enfermedades o afecciones seleccionadas de enfermedad de Alzheimer (AD), lesiones cerebrales traumáticas, deterioro cognitivo leve (MCI), senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, angiopatía amiloide cerebral, demencia multi-infarto, síndrome de Down.
En una modalidad, dicha enfermedad o afección es preferentemente la enfermedad de Alzheimer.
La invención además se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I), a las formas estereoisoméricas de ellos y las sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables y sus solvatos, para el tratamiento de dichas enfermedades.
La invención también se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I), a las formas estereoisoméricas de ellos y las sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables y sus solvatos, para el tratamiento o la prevención, en particular el tratamiento, de enfermedades o afecciones mediadas por ?-secretasa.
La invención también se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I), a las formas estereoisoméricas de ellos y las sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables y sus solvatos, para la elaboración de un medicamento.
La invención también se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I), a las formas estereoisoméricas de ellos y las sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables y sus solvatos, para la elaboración de un medicamento para la modulación de la actividad de y-secretasa.
La invención también se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I), a las formas estereoisoméricas de ellos y las sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables y sus solvatos, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la prevención de cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en la presente.
La invención también se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I), a las formas estereoisoméricas de ellos y las sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables y sus solvatos, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en la presente.
En la invención, se hace particular preferencia a los compuestos de fórmula (I), o cualquier subgrupo de ellos con un valor de IC50 para la inhibición de la producción del péptido AB42 de menos de 1000 nM, preferentemente menos de 100 nM, más preferentemente menos de 50 nM, incluso más preferentemente menos de 20 nM, según se determina mediante un ensayo adecuado, tal como los ensayos usados en los ejemplos a continuación.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar a mamíferos, preferentemente humanos, para el tratamiento o la prevención de cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en la presente.
En vista de la utilidad del compuesto de fórmula (I), se proporciona un método para tratar animales de sangre caliente, incluidos los humanos, que sufren cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en la presente, o un método para evitar que animales de sangre caliente, incluidos los humanos, sufran cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en la presente.
Dichos métodos comprenden la administración, es decir, la administración sistémica o tópica, preferentemente la administración oral, de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), una forma estereoisomérica de dicho compuesto y una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, a animales de sangre caliente, incluidos los humanos.
Los especialistas en el tratamiento de dichas enfermedades pueden determinar la cantidad diaria terapéutica efectiva a partir de los resultados de ensayo presentados a continuación aqui. Una cantidad diaria terapéutica efectiva podría ser de aproximadamente 0.005 mg/kg a 50 mg/kg, en particular de 0.01 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal, más en particular de 0.01 mg/kg a 25 mg/kg peso corporal, preferentemente de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 15 mg/kg, más preferentemente de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, incluso más preferentemente de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg, con la máxima preferencia de aproximadamente 0.05 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal. La cantidad de compuesto de acuerdo con la presente invención, también denominado aqui ingrediente activo, que se requiere para alcanzar un efecto terapéutico variará, por supuesto, según el caso, por ejemplo con el compuesto particular, la vía de administración, la edad y el estado del receptor, y el trastorno o la enfermedad particular que se esté tratando.
Un método de tratamiento también puede incluir la administración del ingrediente activo en un régimen de entre una y cuatro tomas por día. En estos métodos de tratamiento, los compuestos de acuerdo con la invención preferentemente se formulan antes de la administración. Como se describe a continuación, las formulaciones farmacéuticas adecuadas se preparan mediante procedimientos conocidos, usando ingredientes bien conocidos y fácilmente obtenibles.
Los compuestos de la presente invención, que son adecuados para tratar o prevenir la enfermedad de Alzheimer o sus síntomas, se pueden administrar solos o en combinación con uno o varios agentes terapéuticos adicionales. La terapia de combinación incluye la administración de una formulación de dosis farmacéutica única que contiene un compuesto de fórmula (I) y uno o varios agentes terapéuticos adicionales, asi como la administración del compuesto de fórmula (I) y cada agente terapéutico adicional en su propia formulación de dosis farmacéutica separada. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) y un agente terapéutico se pueden administrar al paciente juntos en una composición de dosis oral única, tal como un comprimido o una cápsula, o cada agente se puede administrar en formulaciones de dosis orales separadas.
Aunque es posible administrar el ingrediente activo solo, es preferible presentarlo como una composición farmacéutica.
Por consiguiente, la presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I).
El portador o diluyente debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la composición y no ser nocivo para sus receptores.
Para facilitar la administración, los presentes compuestos se pueden formular en diversas formas farmacéuticas con fines de administración. Los compuestos de acuerdo con la invención, en particular los compuestos de acuerdo con la fórmula (I), una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable de dichos compuestos, una forma estereoquimicamente isomérica de dichos compuestos, o cualquier subgrupo o combinación de ellos se puede formular en diversas formas farmacéuticas con fines de administración. Como composiciones apropiadas, se pueden citar todas las composiciones normalmente empleadas para administrar fármacos sistémicamente.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad efectiva del compuesto particular, opcionalmente una forma de sal de adición, como ingrediente activo se combina en mezcla a fondo con un portador farmacéuticamente aceptable, donde el portador puede adoptar una amplia variedad de formas, según la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas son recomendables en una forma de dosificación unitaria apropiada, en particular, para la administración oral, rectal, percutánea, por inyección parenteral o por inhalación. Por ejemplo, al preparar las composiciones en forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos usuales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones liquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o portadores sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de polvos, pildoras, cápsulas y comprimidos. Dada su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas de dosificación oral unitarias más convenientes, en cuyo caso obviamente se emplean portadores farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales, el portador normalmente comprende agua estéril, al menos en gran parte, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, para contribuir a la solubilidad. Se pueden preparar soluciones inyectables, por ejemplo, en las que el portador comprenda solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y de glucosa. Se pueden preparar soluciones inyectables, por ejemplo, en las que el portador comprenda solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y de glucosa. Las soluciones inyectables que contienen compuestos de fórmula (I) se pueden formular en un aceite para una acción prolongada. Los aceites apropiados para estos fines son, por ejemplo, aceite de maní, aceite de sésamo, aceite de semillas de algodón, aceite de maíz, aceite de soja, ésteres de glicerol sintéticos de ácidos grasos de cadena larga y mezclas de éstos y otros aceites. También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear portadores líquidos, agentes de suspensión y similares apropiados. También se incluyen preparaciones en forma sólida que se convierten, poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida. En las composiciones adecuadas para la administración percutánea, el portador opcionalmente comprende un agente mejorador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier tipo en proporciones menores, donde los aditivos no inducen ningún efecto nocivo significativo sobre la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o resultar útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de distintas maneras, por ejemplo, como parche transdérmico, como spot-on, como ungüento. Las sales de adición de ácidos o bases de los compuestos de fórmula (I), debido a su mayor solubilidad en agua respecto de la correspondiente forma de base o ácido, son más adecuados en la preparación de composiciones acuosas.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas antes mencionadas en forma de dosis unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La forma de dosis unitaria, según se usa en la presente, se refiere a unidades físicamente discretas como dosificaciones unitarias, donde cada unidad contiene una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido. Los ejemplos de dichas formas de dosis unitarias son comprimidos (incluidos los comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, pildoras, polvo, paquetes, obleas, supositorios, soluciones o suspensiones inyectables, y similares, y múltiplos distintos de ellos.
Dado que los compuestos de acuerdo con la invención son compuestos potentes administrables por vía oral, las composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos para administración oral son especialmente ventajosas.
A fin de mejorar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos de fórmula (I) en las composiciones farmacéuticas, puede ser ventajoso emplear a-, ß- o ?-ciclodextrinas o sus derivados, en particular ciclodextrinas hidroxialquil-sustituidas, por ejemplo 2— hidroxipropil— ß— ciclodextrina o sulfobutil- -ciclodextrina. Además, los co-solventes tales como los alcoholes pueden mejorar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos de acuerdo con la invención en las composiciones farmacéuticas.
Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica preferentemente comprende de 0.05 a 99% en peso, más preferentemente de 0.1 a 70% en peso, incluso más preferentemente de 0.1 a 50% en peso del compuesto de fórmula (I), y de 1 a 99.95% en peso, más preferentemente de 30 a 99.9% en peso, incluso más preferentemente de 50 a 99.9% en peso de un portador farmacéuticamente aceptable, donde todos los porcentajes se basan en el peso total de la composición.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención.
EJEMPLOS De aquí en adelante, el término "DCM" significa diclorometano; "MeOH" significa metanol; "LCEM" significa Cromatografía Liquida/Espectrometría de Masa; "HPLC" significa cromatografía líquida de alto rendimiento; "t.a." significa temperatura ambiente; "AcOH" significa ácido acético; "p.f." significa punto de fusión; "RP" significa fase inversa; "es." significa cantidad suficiente"; "BDS" significa sílice desactivado con base; "min." Significa minuto(s); "h" significa hora(s); "I.D." significa diámetro interno; "EtOAc" significa acetato de etilo; "AC2O" significa anhídrido acético; "Et3N" significa trietilamina; "BINAP" significa {1 ,1 '-binaftalen]-2,2'-diilbis-[difenilfosfina] (racémica); "sat." significa saturado; "ac." significa acuoso; "Et2O" significa éter dietílico; "EtOH" significa etanol; "eq." significa equivalente; "catalizador DAPCy" significa (SP-4-1)-bis(acetato-KO)bis(/V-ciclohexil-ciclohexanam¡na)paladio, también denominado trans-bis(diciclohexil-amina)paladio-diacetato; "DME" significa ,2-dimetoxietano; "DIPE" significa éter diisopropilico; "r.m." significa mezcla de reacción; "DMA" significa /V,A/-dimetilacetamida; "NMP" significa N-metil-2-pirrolidinona, "THF" significa tetrahidrofurano, "DMSO" significa sulfóxido de dimetilo; "p/v' significa peso/volumen; "DMF" significa /V,/V-dimetilformamida, "DIPEA" significa diisopropiletilamína; "KOfBu" significa ter-butóxido de potasio; "NaOMe" significa metóxido de sodio; "mCPBA" significa ácido meta-cloroperbenzoíco; "PPh3" significa trifenilfosfina; "HBTU" significa hexaíluoro-fosfato de 0-(benzotr¡azol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluron¡o¡ "X-phos" significa diciclohexil[2',4,,6,-tris(1-metiletil)[1 ,1'-bifenil]-2-il]fosfina; "DIBAH" significa hidruro de diisobutilaluminio; "KOAc" significa acetato de potasio; y "Pd2(dba)3" significa tris[p-[(1 ,2-p:4,5-?)-(1 E,4E)-1 ,5-difen¡l-1 ,4-pentadien-3-ona]]dipaladio.
A. Preparación de los intermediarios EJEMPLO A1 a) Preparación del intermediario 1 Una mezcla de 1-cloro-2-metoxi— 4-nitrobenceno (50 g, 0.26 mol), 4-met¡l-1H-im¡dazol (43.77 g, 0.53 mol) y K2C03 (36.84 g, 0.26 mol) en DMSO (500 mi) se hizo reaccionar en un autoclave bajo atmósfera de N2 durante 6 horas a 150°C. Esta reacción se llevó a cabo 3 veces con 50 g de 1-cloro-2-metoxi-4-nitrobenceno. Posteriormente, las tres mezclas de reacción se elaboraron juntas. La mezcla se vertió en 6 I de agua helada. El sólido se eliminó por filtración y se lavó con H20. El sólido se disolvió en DCM, y esta solución se lavó con H20. La capa orgánica separada se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó al vacio. El residuo se purificó sobre gel de sílice en un filtro de vidrio (eluyente: DCM/MeOH de 100/0 a 97/3). Las fracciones del producto se recogieron, y el solvente se evaporó. El residuo se suspendió in DIPE, se filtró y se secó al horno. Rendimiento: 48.54 g del intermediario 1 (26.0%). b) Preparación del intermediario 2a y el intermediario 2 Intermediario 2a: base libre Intermediario 2: sal de HCl (.HCl) El intermediario 1 (13.2 g, 56.6 mmol) se disolvió en MeOH (250 mi). Se agregó Pd/C (0.5 g) a la solución, y la suspensión resultante se agitó a 50°C bajo H2 (presión atmosférica) durante toda la noche. Luego de la captación de H2 (1 eq.), el catalizador se filtró. La capa orgánica se evaporó, para proporcionar el intermediario 2a (base libre). El intermediario 2a se disolvió en una solución de HCI/EtOH y se agitó durante 30 min. El solvente se eliminó al vacío. El residuo se cristalizó a partir de EtOH con éter de petróleo (es.) para proporcionar el producto deseado. Rendimiento: 4.7 g del intermediario 2 (41.0%).
EJEMPLO A2 a) Preparación del intermediario 3 Una solución de bromuro (10.49 g, 65.67 mmol) en AcOH (15 mi) se agregó a una solución de 1-(4-fluorofenil)- 2-propanona (4.54 g, 29.85 mmol) en AcOH (10 mi) y una solución de HBr al 48% (5 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 6 h. a t.a. Posteriormente, se agregó acetona (50 mi), y la mezcla se agitó durante toda la noche a t.a. La mezcla se concentró al vacio y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró al vacío durante toda la noche. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyente: EtOAc/heptano 5/95). Las fracciones del producto se recogieron, y el solvente se evaporó al vacío. Rendimiento: 5.00 g del intermediario 3 (72.5%). b) Preparación del intermediario 4 Una mezcla de 3-bromo-2-piridinamina (3.12 g, 18.03 mmol) y el intermediario 3 (5.00 g, 21 .64 mmol) en 100 mi de EtOH se agitó y se calentó durante toda la noche a 75°C. Los solventes se evaporaron al vacío, y el residuo se particionó en DCM y una solución 0.5 N de NaOH. La capa orgánica separada se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó al vacío, para proporcionar 7 g del producto en bruto. Una parte del producto en bruto (3.5 g) se purificó por HPLC preparativa en fase inversa (RP) [RP Shandon Hyperprep® C18 BDS (8 µ?t?, 250 g, I.D. 5 cm)¡ fase móvil: un gradiente de (solución al 0.25% de NH4HC03 en H20)/MeOH/CH3CN]. Las fracciones deseadas se recogieron y se elaboraron. Rendimiento: 1.70 g del intermediario 4 (30.9%).
EJEMPLO A3 a) Preparación del intermediario 5 Se agregó 1-yodo-2,5-pirrolidindiona (2.28 g, 10.15 mmol) a una solución de 8-bromo-imidazo[1 ,2-a]piridina (2 g, 10.15 mmol) en CH3CN (8 mi). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 30 min. La mezcla se concentró al vacío, y el residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente. DCM/ eOH(NH3) de 00/0 a 99/1 ). Las fracciones del producto se recogieron, y el solvente se evaporó al vacío. Rendimiento: 2.89 g del intermediario 5 (84.6%). b) Preparación del intermediario 6 Una mezcla del intermediario 5 (0.577 g, 1.79 mmol), ácido (4-fluorofenil)borónico (275 mg, 1.97 mmol), catalizador DAPCy (52.28 mg, 0.089 mmol) y K3PO4 (1.14 g, 5.36 mmol) en EtOH (10 ml) se agitó a t a. durante 2 h. Los sólidos se filtraron, y el filtrado se evaporó al vacio. El residuo se tomó en DC , se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3, se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó al vacio para proporcionar un residuo que se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH (NH3) de 100/0 a 98/2). Las fracciones del producto se combinaron, y el solvente se evaporó al vacío. Rendimiento: 0.101 g del intermediario 6 (19.4%).
EJEMPLO A4 a) Preparación del intermediario 7 Se agregó 3-bromo-2-piridinamina (0.504 g, 2.9 mmol) y K2C03 (0.392 g, 2.84 mmol) a una solución de 2-bromo-1-(tetrahidro-2/-/-piran-4-il)etanona (0.784 g, 3.8 mmol) en EtOH (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a 75°C durante 4 h. y luego se enfrió hasta t.a. Después, se añadió DCM, y la solución se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó al vacio. El residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente: mezclas de hexano:EtOAc (relaciones: 15:1; 10: 1 ; 5:1 ; 1 :1)). Las fracciones deseadas se recogieron y se elaboraron. Rendimiento: 0.096 g del intermediario 7 (12.0%).
EJEMPLO A5 a) Preparación del intermediario 8 Una mezcla de 3-bromo-2-piridinamina (1 g, 5.78 mmol) y 2-bromo-1-fenil-1-propanona (1.48 g, 6.94 mmol) en EtOH (20 mi) se agitó y se calentó a 100°C durante 2 días. El solvente se evaporó al vacío, y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: DCM/MeOH (NH3) de 100/0 a 98/2). Las fracciones del producto se recogieron, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por HPLC preparativa en fase inversa [RP Shandon Hyperprep® C18 BDS (8 pm, 250 g, I.D. 5 cm); fase móvil: un gradiente de (solución al 0.25% de NH4HC03 en H20)/MeOH]. Las fracciones del producto se recogieron y se elaboraron. Rendimiento: 0.850 g del intermediario 8 (51.2%).
EJEMPLO A6 a) Preparación del intermediario 9 y el intermediario 0 Intermediario 9 Intermediario 10 Una mezcla de 1-fluoro-2-metox¡— 4-nitrobenceno (821 .414 mg, 4.8 mmol), 5-metil-1 H-1 ,2,4-triazol (800 mg, 9.63 mmol), K2C03 (4.8 mmol) y DMSO (8 mi) se agitó a 120°C durante 1 h. Luego de enfriarse hasta t a., la mezcla de reacción se vertió en H20 helada. El sólido se eliminó por filtración, se lavó con H20 y se secó al vacío a 50°C. Rendimiento: 0.554 g del intermediario 9 (49%). La capa acuosa se saturó con NaCI, se extrajo con DCM, y la capa orgánica se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM). La fracción deseada se recogió, y el solvente se evaporó al vacío. Rendimiento: 0.147 g del intermediario 10 (13%). b) Preparación del intermediario 1 1 Se agregó MeOH (50 mi) a Pd/C 10% (150 mg) bajo atmósfera de N2. Posteriormente, se añadió una solución al 0.4% de tiofeno en DIPE (1 mi) y el intermediario 9 (550 mg, 2.35 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25°C bajo atmósfera de H2 hasta que se absorbió 3 eq. de H2. El catalizador se filtró a través de tierra de diatomeas. El filtrado se evaporó, y el residuo se suspendió en DIPE, se filtró y se secó al vacío. Rendimiento: 0.350 g del intermediario 11 (73.0%).
EJEMPLO A7 a) Preparación del intermediario 12 Una mezcla de 3-bromo-2-piridinamina (50 g, 289 mmol) y 2-bromo-1-(4-fluorofenil)etanona (75.3 g, 346.8 mmol) en EtOH (300 mi) se calentó a 75°C durante 17 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta t.a. El precipitado formado se filtró, se lavó con EtOH (50 mi) y se secó al vacío, para proporcionar la fracción 1. El correspondiente filtrado se concentró hasta un volumen de 100 mi. Se agregó EtOH (20 mi) y DIPE (100 mi) al concentrado, lo cual causó la precipitación del producto. Los sólidos se filtraron, se lavaron con una mezcla de DIPE (50 mi) y EtOH (10 mi), y se secaron al vacío, para proporcionar la fracción 2. Las fracciones 1 y 2 se combinaron y se agitaron durante 30 min. En una solución acuosa saturada de NaHCO3 (500 mi). Esta mezcla se extrajo con DCM (500 mi). La capa orgánica separada se secó (Na2SO ), se filtró, y el solvente se evaporó al vacio. El residuo se recristalizó a partir de EtOAc. El sólido se eliminó por filtración y se secó al vacío. Rendimiento. 46.5 g del intermediario 12 (55.3%).
EJEMPLO A8 a) Preparación del intermediario 13 Una mezcla de 1-fluoro-2-metoxi-4-nitrobenceno (7 g, 40 mmol), 1 H-1 ,2,4-triazol (4.28 g, 60 mmol), K2CO3 (8.31 g, 60 mmol) y DMF (50 mi) se agitó durante 1 h a 75°C. El solvente se evaporó, y el residuo se tomó en EtOAc/H2O. La capa acuosa se extrajo 3 veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron, y el solvente se evaporó al vacio. Rendimiento: 4.4 g del intermediario 13. El producto en bruto se usó como tal en el siguiente paso de reacción. b) Preparación del intermediario 1 Se agregó MeOH (50 mi) a Pd/C 10% (300 mg) bajo atmósfera de N2. Se añadió una solución al 0.4% de tiofeno en DIPE (2 mi) y el intermediario 13 (3.13 g, 1 1.4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25°C bajo atmósfera de H2 hasta que se absorbió 3 eq. de H2. El catalizador se filtró a través de tierra de diatomeas, y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) de 100/0 a 98/2). La fracción deseada se recogió, y el solvente se evaporó al vacío. Rendimiento: 1.4 g del intermediario 14 (64.8%).
EJEMPLO A9 a) Preparación del intermediario 5 3-Bromo-2-piridinamina (24.9 g, 144 mmol), 2-bromo-1-(3-metoxifenil)-1-propanona (42 g, 172.8 mmol) y 250 mi de n-butanol se calentaron a temperatura de reflujo durante 3 noches. La mezcla se separó en DCM y H20. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó al vacio. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) de 100/0 a 98/2. Las fracciones más puras se concentraron bajo presión reducida, y el residuo se cristalizó a partir de DIPE. Rendimiento: 19 g del intermediario 15 (41 .6%).
EJEMPLO A10 a) Preparación del intermediario 16 Una mezcla de 4-bromo-2-cloropirimidina (5 g, 25.8 mmol), 4-metil- H-imidazol (4.25 g, 51.7 mmol) y K2C03 (10.72 g, 77.5 mmol) en NMP (100 mi) se calentó a 85°C durante toda la noche. La mezcla se separó en DCM y H20. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó. Se agregó H20 al residuo, y el precipitado resultante se recogió por filtración y se secó al vacío. Rendimiento: 4.7 g del intermediario 16 (76%). b) Preparación del intermediario 17 Una mezcla de 2-metil-2-propanol, sal de sodio (1.688 g, 17.6 mmol), BINAP (195 mg, 0.314 mmol), Pd2(dba)3 (287 mg, 0.314 mmol), intermediario 16 (3 g, 12.5 mmol) y benzofenona imina (2.27 g, 12.5 mmol) en tolueno (40 mi, previamente desoxigenada) se agitó y se calentó a 120X durante 4 h. La mezcla se separó en DCM y H20. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró, y el solvente se evaporó al vacío. Rendimiento: 3.4 g del intermediario 17 en bruto. c) Preparación del intermediario 18 Una solución acuosa 1 N de HCI (1 1 mi, 1 1 mmol) se agregó a una solución del intermediario 17 (3.4 g, 4.1 mmol) en THF (10 mi). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 2 h. El solvente se evaporó al vacio, y el residuo se separó en DCM y H20, se alcalinizó con una solución acuosa de NH4OH de pH 10. La fase orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó al vacio. El producto se purificó por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH de 98/2 a 95/5). Las fracciones del producto se recogieron, y el solvente se evaporó al vacio. Rendimiento: 0.36 g del intermediario 18 ( 16% en 2 pasos).
EJEMPLO A11 a) Preparación del intermediario 19 Se agregó Cul (8.25 g, 43 mmol) bajo corriente de N2 a una solución de 5-bromo-piridin-2-ilamina (5 g, 28.9 mmol), 4-metil-1H-imidazol (5.9 g, 72 mmol) y Cs2C03 (9.4 g, 28.9 mmol) en DMSO (100 mi). La mezcla de reacción se calentó a 130°C durante 2 días, luego se enfrió y se añadió CH3CN. Se filtró un precipitado azul. El filtrado se concentró, y el residuo se separó en DCM y H20. La fase orgánica se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (eluyente: DC /MeOH de 98/2 a 95/5). Las fracciones del producto se recogieron, y el solvente se evaporó. Rendimiento: 0.628 g del intermediario 19. La capa acuosa se concentró para precipitar más producto, el cual se filtró y se secó al vacío. Rendimiento: 0.16 g del intermediario 19 (rendimiento total 15%).
EJEMPLO A12 a) Preparación del intermediario 20 Se disolvió 8-bromo-2-clorometil-imidazo[1 ,2-a]piridina sal del ácido clorhídrico (0.3 g, 1.06 mmol) y 2-propanol (0.122 mg, 1.59 mmol) en DMF (3 mi), y se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 0.106 g, 2.3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante toda la noche. La mezcla se separó en EtOAc y H2O. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/EtOAc de 91/9 a 83/17). Las fracciones más puras se concentraron bajo presión reducida. Rendimiento: 0.11 g del intermediario 20 (44%).
EJEMPLO A13 a) Preparación del intermediario 21 Se agitó 8-bromo-2-clorometil-¡midazo[1 ,2-a]piridina sal del ácido clorhídrico (0.14 g, 0.5 mmol), 4-fluoro-fenol (0.072 g, 0.64 mmol) y Cs2C03 (0.419 g, 1 .29 mmol) en DMF (1.3 mi) a 45°C durante toda la noche. La mezcla se separó en EtOAc y H20. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró, y el solvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/EtOAc de 100/1 a 83/17). Las fracciones más puras se concentraron bajo presión reducida. Rendimiento. 0.1 11 g del intermediario 21 (69%).
EJEMPLO A14 a) Preparación del intermediario 22 Se agitó 8-bromo-2-clorometil-imidazo[1 ,2-a]piridina sal del ácido clorhídrico (0.4 g, 1.42 mmol), piperidina (0.14 mi, 1.56 mmol) y diisopropiletilamina (0.367 mi, 2.13 mmol) en DMA (5 mi) a 50°C durante toda la noche. La mezcla se separó en EtOAc y una solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH de 95/5 a 91/9). Las fracciones más puras se concentraron bajo presión reducida. Rendimiento: 0.136 g del intermediario 22 (33%).
EJEMPLO A15 a) Preparación del intermediario 23 Se agregó oxicloruro de fósforo (0.59 mi, 6.34 mmol) a DMF (7 mi) a 0°C, y la mezcla se agitó durante 0.5 h a esta temperatura. Se agregó 8-bromo-imidazo[1 ,2-a]piridina (0.5 g, 2.53 mmol) a 0°C, y la mezcla de reacción se agitó a t a. durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa helada de Na2C03 y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró, y el solvente se evaporó al vacío. El residuo se trituró con DIPE. El sólido se recogió y se secó al aire. Rendimiento: 0.45 g del intermediario 23 (78%).
Una solución de 1-bromo-4-fluorobenceno (0.5 g, 2.86 mmol) en THF (6.4 mi) se agregó a una suspensión de magnesio (63 mg, 2.6 mmol) y cloruro de etil magnesio (2 golas de una solución 1 M en THF) en THF (6 mi) a t.a. bajo atmósfera de N2. La mezcla se calentó a reflujo durante 10 min. , luego se enfrió hasta t.a. La mezcla resultante se agregó a una solución del intermediario 23 (0.234 g, 1.04 mmol) en THF (0.9 mi), y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de NH4CI y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (eluyente: EtOAc/MeOH de 83/17 a 50/50). Las fracciones más puras se concentraron bajo presión reducida. Rendimiento: 0.07 g del intermediario 24 (21%). c) Preparación del intermediario 25 Una solución de Na2Cr207 en H2S04 acuoso (reactivo de Jones) (0.092 mi, 0.44 mmol) se agregó a una solución del intermediario 24 (0.07 g, 0.22 mmol) en acetona (3 mi), y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 15 min. Se agregó Et20 (1.5 mi) y 2-propanol (0.046 mi), y el sólido verde se filtró. El filtrado se separó en EtOAc y una solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó. Rendimiento: 0.07 g del intermediario 25, el cual se usó como tal en el siguiente paso.
EJEMPLO A16 a) Preparación del intermediario 26 Se agregó anhídrido trifluoroacético (41.4 ml, 0.297 mol) por goteo a una solución de 2-metoxi-4-nitro-anilina (50 g, 0.297 mol) en piridina (125 ml). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 1 h. y luego se separó en DCM y agua helada. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó al vacio. El residuo se trituró con heptano. El sólido se recogió y se secó al aire. Rendimiento: 75 g del intermediario 26 (95%). b) Preparación del intermediario 27 Se agregó 1-bromo-butan-2-ona (5 g, 31.8 mmol) por goteo a una suspensión del intermediario 26 (4.2 g, 15.9 mmol), ioduro de potasio (0.264 g, 1.59 mmol) y Cs2CO3 (10.4 g, 31.8 mmol) en DMF (320 ml). El precipitado amarillo formado se filtró, se lavó con H20 y se secó al vacio. Rendimiento: 4.2 g del intermediario 27 (79%). c) Preparación del intermediario 28 Se agregó MeOH (150 mi) a Pd/C 10% (1 g) bajo atmósfera de N2. Posteriormente, se añadió una solución al 0.4% de tiofeno en DIPE (2 mi) y el intermediario 27 (4 g, 12 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25°C bajo atmósfera de H2 hasta que se absorbió 3 eq. de H2. El catalizador se filtró a través de tierra de diatomeas, y el filtrado se evaporó. El residuo se separó en DCM y H20. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó al vacio. Rendimiento: 2.7 g del intermediario 28 (74%). d) Preparación del intermediario 29 Se agregó 2-metil-2-propanol, sal de sodio (0.99 g, 10.3 mmol), BINAP (0.12 g, 0.193 mmol), diacetato de paladio (II) (29 mg, 0.13 mmol) y el intermediario 28 (1.18 g, 3.87 mmol) a una solución del intermediario 15 (818 mg, 2.58 mmol) en tolueno (15 mi), y la mezcla se purgó con N2 durante 5 min. La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 100°C durante toda la noche bajo atmósfera de N2. Se añadió H20, y la mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa en fase inversa [RP Shandon Hyperprep® C18 BDS (8 pm, 250 g, I.D. 5 cm), fase móvil: un gradiente de (solución al 0.25% de NH4HC03 en H20)/MeOH/CH3CN]. Las fracciones del producto se recogieron y se elaboraron. Rendimiento: 236 mg del intermediario 29 (21%). e) Preparación del intermediario 30 Una mezcla de ácido fórmico (0.2 mi, 2.07 mmol) y AC2O (3 mi) se agitó a 0°C durante 0.5 h. Posteriormente, se agregó por goteo una solución del intermediario 29 (230 mg, 0.52 mmol) en DCM (6 mi), y la mezcla de reacción resultante se agitó a t a. durante 1 h. La mezcla de reacción se neutralizó hasta un pH de 7 con una solución acuosa 1 N de NaOH, y luego se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y se concentró al vacio. Rendimiento: 250 mg del intermediario 30, el cual se usó como tal en el siguiente paso.
EJEMPLO A17 a) Preparación del intermediario 31 Una mezcla de ácido fórmico (12.8 mi, 340 mmol) y Ac20 (8.54 mi, 91 mmol) se agitó a t.a. durante 40 min. Se agregó por goteo una solución de 3-amino-6-bromo-2-metoxi-piridina (5 g, 24.6 mmol) en THF (30 mi), y la mezcla de reacción resultante se agitó durante toda la noche a 60°C. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió en agua helada. El precipitado se filtró, se lavó (H2O) y se secó. Rendimiento: 5.2 g del intermediario 31 (76%). b) Preparación del intermediario 32 Se agregó 1-cloro-propan-2-ona (4.34 g, 46.9 mmol) por goteo a una mezcla del intermediario 42 (5.2 g, 18.8 mmol), Kl (0.343 g, 2.06 mmol) y CS2CO3 (21.4 g, 65.9 mmol) en DMF (50 mi). La mezcla de reacción se agitó a t a. durante toda la noche y luego se vertió en agua helada. La mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron al vacio. El residuo se suspendió in DIPE. El precipitado se filtró, se lavó con DIPE y se secó. Rendimiento: 4.43 g del intermediario 32 (82%). c) Preparación del intermediario 33 El intermediario 43 (4.4 g, 15.3 mmol) se agregó a una mezcla de CH3COONH4 (5.41 g, 70.2 mmol) en AcOH (10 mi). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta t.a. y se vertió en una mezcla de agua helada y EtOAc. La mezcla se alcalinizó con una solución acuosa al 50% p/v de NaOH hasta pH 9. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El sólido se usó como tal en el siguiente paso de reacción. Rendimiento: 3.78 g del intermediario 33 en bruto. d) Preparación del intermediario 34 Se agitó 2-metil-2-propanol sal de sodio (0.717 g, 7.46 mmol), (464 mg, 0.746 mmol), Pd2(dba)3 (342 mg, 0.373 mmol), intermediario 44 (1.0 g, 3.73 mmol) y benzofenona imina (0.845 g, 4.66 mmol) en tolueno (20 mi, previamente desoxigenado) y se calentó a 100°C durante 2 h en condiciones de microondas. La mezcla se enfrió, y el solvente se eliminó al vacio. Se añadió THF (50 mi) y una solución acuosa 1 N de HCI (50 mi) al residuo, y la mezcla se agitó a t.a. durante 1 h. La mezcla de reacción se alcalinizó con una solución acuosa al 10% de Na2C03 y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se secaron (MgS04), se filtraron, y el solvente se evaporó al vacio. El producto se purificó por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH de 100/0 a 95/5). Las fracciones del producto se recogieron y el solvente se evaporó. Rendimiento. 0.6 g del intermediario 34 (52% de rendimiento en 2 pasos de reacción).
EJEMPLO A18 a) Preparación del intermediario 35 Se agregó eterato de BF3 (0.154 mi, 1.32 mmol) a una mezcla de 4-fluorofenilglioxal hidrato (4.5 g, 26.5 mmol) y 2-amino-3-bromopiridina (4.72 g, 26.5 mmol) en DCM (100 mi). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 6 h. El precipitado resultante se filtró y se secó al vacío.
Rendimiento: 4 g del intermediario 35 (49%). b) Preparación del intermediario 36 Se agregó NaH (60% en aceite mineral, 414 mg, 10.3 mmol) a una solución helada del intermediario 35 (1.06 g, 3.45 mmol) en DMF (50 mi). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 15 min, luego se añadió CH3I (0.258 mi, 4.14 mmol), y la mezcla de reacción resultante se agitó a t.a. durante toda la noche. La mezcla de reacción se extinguió con H20 y luego se concentró al vacío. El residuo se particionó en DCM y H2O, la capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y se concentró al vacio. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (eluyente: p-heptano/EtOAc de 100/0 a 50/50). Las fracciones del producto se recogieron, y el solvente se evaporó al vacio. El residuo se suspendió en DIPE y se secó al vacío. Rendimiento: 445 mg del intermediario 36 (40%).
EJEMPLO A19 a) Preparación del intermediario 37 Se disolvió 2-amino-3-bromopiridina (12.0 g, 69 mmol) y éster etílico del ácido 3-bromo-pirúvico (20.0 g, 0.104 mol) en EtOH y se calentó a reflujo durante 60 h. La solución se enfrió hasta t a. y el solvente se evaporó. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3, H20 y salmuera. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa en fase inversa [RP Shandon Hyperprep® C18 BDS (8 pm, 250 g, I.D. 5 cm); fase móvil: un gradiente de (solución al 0.25% de NH4HC03 en H20)/MeOH]. Las fracciones del producto se recogieron y se elaboraron. Rendimiento: 10 g del intermediario 37 (50%). b) Preparación del intermediario 38 El intermediario 37 (350 mg, 1.3 mmol) se agregó a una solución a reflujo de CH3MgBr (3 M en THF, 0.91 mi, 2.73 mmol) en THF (10.5 mi), y se mantuvo a reflujo durante 15 min. La solución se enfrió hasta t.a. Luego se añadió H20, y la solución se agitó durante 5 min. La solución se alcalinizó con solución acuosa 1 N de HCI hasta un pH 2. El THF se evaporó bajo presión reducida. Se agregó una solución saturada de K2CO3 hasta obtener un pH neutro. La mezcla se extrajo dos veces con éter. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH de 100/0 a 97.5/2.5). Las fracciones del producto se recogieron, y el solvente se evaporó al vacío. Rendimiento: 240 mg del intermediario 38 (72%). c) Preparación del intermediario 39 El intermediario 37 (2.02 g, 7.4 mmol) se disolvió en una mezcla de dioxano/H20 (16 ml/4 mi), y la mezcla se enfrió en un baño de hielo. Se agregó LiOH (355 mg, 14.8 mmol), y la mezcla resultante se agitó durante 20 h. a t.a. Los elementos volátiles se evaporaron bajo presión reducida. La mezcla se enfrió usando un baño de hielo y se acidificó con una solución acuosa 1 N de HCI hasta un pH 4. El precipitado se filtró, se lavó con agua fría (10 mi) y se secó al vacio. Rendimiento: 1.5 g del intermediario 39 (88%). d) Preparación del intermediario 40 Se agregó lentamente SOCI2 ( 5 mi, 206 mmol) al intermediario 39 (1.6 g, 6.6 mmol) mientras se enfriaba sobre hielo. La solución resultante se calentó hasta la temperatura de reflujo durante 4 h., y luego se enfrió hasta t a y se concentró al vacio. El residuo se trituró con DIPE y finalmente el producto se secó. Rendimiento: 1.7 g del intermediario 40 (99%). e) Preparación del intermediario 41 Una solución 2 de dimetilamina en THF (0.58 mi, 1.16 mmol) se añadió a una suspensión enfriada con hielo del intermediario 40 (300 mg, 1 .16 mmol) en THF (5 mi). El vial de la reacción se selló y se agitó durante 3 h. a t a. Se agregó otro equivalente de dimetilamina (0.58 mi, 1.16 mmol), y la mezcla resultante se agitó durante toda la noche. El solvente se evaporó. Rendimiento: 51 mg del intermediario 41 (49%). f) Preparación del intermediario 42 Una suspensión del intermediario 39 (322 mg, 1.34 mmol) y carbonildiimidazol (238 mg, 1.47 mmol) en THF (1 1 mi) se agitó a t.a. durante 2 h. Se añadió DIPEA (0.233 mi, 1.34 mmol), y la mezcla resultante se agitó durante 30 min. a t.a. Luego se añadió DMF (2 mi) a la suspensión, y la mezcla se agitó durante 60 h. a t.a. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C y se agregó ?,?-dimetil-hidroxilamina (143 mg, 1.47 mmol). La mezcla se agitó durante 20 h. a t.a. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en DCM y se lavó 3 veces con H20. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) de 100/0 a 99/1). Las fracciones del producto se recogieron, y el solvente se evaporó al vacío. Rendimiento: 216 mg del intermediario 42 (57%). g) Preparación del intermediario 43 El intermediario 2a (80 mg, 0.396 mmol), Pd2(dba)3 (40 mg, 0.044 mmol), X-phos (42 mg, 0.088 mmol) y Cs2C03 (430 mg, 1.32 mmol) se agregaron a una solución del intermediario 42 (125 mg, 0.44 mmol) en 2-metil-2-propanol (10 mi) bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 22 h. Luego, se agregó H2O, y la mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) de 100/0 a 97/3). Las fracciones del producto se recogieron, y el solvente se evaporó al vacio. Rendimiento: 71 mg del intermediario 43 (40%).
EJEMPLO A20 a) Preparación del intermediario 44 Se agregó DIBAH (1 M en hexano, 2.6 mi, 2.6 mmol) a una solución enfriada (-78°C) de 8-yodo-6-(trifluorometil)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (1 .0 g, 2.6 mmol) en THF (30 mi). La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 h., luego se añadió otro equivalente de DIBAH (1 M en hexano) y se siguió agitando a -78°C durante 1 h. La mezcla de reacción se extinguió con H20 (5 mi). La mezcla se particionó en DCM y H20 La capa orgánica se separó, se secó (MgSO^) y se filtró. Se añadió Mn02 (4.53 g, 52 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante toda la noche. La mezcla se filtró a través de un taco de tierra de diatomeas, y el filtrado se concentró al vacio. Rendimiento: 0.51 g del intermediario 44 (usado como tal en el siguiente paso de reacción). b) Preparación del intermediario 45 Una solución de KOrBu (0.505 g, 4.5 mmol) y bromuro de metiltrifenilfosfonio (1.6 g, 4.5 mmol) en Et20 (15 mi) se agitó a 0°C durante 1 h. Se agregó una solución del intermediario 44 (0.51 g, 1.5 mmol) en Et20 (10 nal) a 0°C, y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h. a t.a. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas, y el filtrado se concentró al vacio. El residuo se hizo reaccionar nuevamente en las mismas condiciones de reacción y se elaboró. El residuo así obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM). Las fracciones del producto se recogieron, y el solvente se evaporó al vacío. Rendimiento: 55 mg del intermediario 45 (1 1 %) EJEMPLO A21 a) Preparación del intermediario 46 Se agregó 1 ,1 ,3-tricloroacetona (1 1.3 mi, 88.7 mmol) en DME (10 mi) por goteo a una solución de 2-amino-3-bromopiridina (10.0 g, 57.8 mmol) en DME (90 mi) y se calentó a 40°C durante toda la noche. La mezcla de reacción se calentó luego a 80°C durante 4 h., se enfrió hasta t.a., y se añadió DIPEA (10 mi, 57.8 mmol). Posteriormente, la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 60 h. La mezcla se enfrió hasta t.a., y se agregó DCM y H20. La mezcla se alcalinizó mediante la adición de K2CO3, luego se filtró, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM, y la capa orgánica combinada se lavó con H20 y salmuera, se secó (MgS04), se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM). Las fracciones del producto (una mezcla del intermediario 46 y el precursor dicloro) se recogieron, y el solvente se evaporó al vacio. Se agregó una suspensión de CaC03 (13.1 g, 131 mmol) en H20 (200 mi) al residuo, y la mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 1 h , y luego durante toda la noche a t.a. La mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04), se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH de 100/0 a 97.5/2.5). Las fracciones del producto se recogieron, y el solvente se evaporó al vacio. Rendimiento: 7.25 g del intermediario 46 (56%) b) Preparación del intermediario 64 Se agregó trimetil-t ?rifluoro?metil-si,lano (8.25 mi, 55.8 mmol) a una solución desgasificada y helada del intermediario 46 (6.1 g, 27.1 mmol) en DME (92 mi). A esta mezcla se añadió CsF (823 mg, 5.4 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a t a. durante 30 min. Se añadió otro equivalente de trimetil-trifluorometil-silano, y la mezcla de reacción se agitó a t a. durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo, se agregó una solución acuosa 1 N de HCI (40 mi), y la mezcla se agitó a t.a. durante 5 h. Se agregó además una solución acuosa 1 N de HCI (10 mi), y la mezcla se agitó a 45°C durante toda la noche. La mezcla se concentró parcialmente al vacio para eliminar los solventes orgánicos. Se añadió H20, y la mezcla se enfrió y se alcalinizó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 hasta un pH 8. Los sólidos resultantes se filtraron, se lavaron con H?O y se secaron al vacío. Rendimiento: 5.9 g del intermediario 64 (74%). c) Preparación del intermediario 65 Se agregó SOCI2 (0.44 mi, 6 mmol) y piridina (0.244 mi, 3 mmol) a una solución del intermediario 64 (490 mg, 1 .51 mmol) en DCM (10 mi) mientras se enfriaba sobre hielo. La solución resultante se calentó a 45°C durante toda la noche y luego se enfrió hasta t a. y se concentró al vacio. El residuo se particionó en DCM y una solución acuosa de K2CO3. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y se concentró al vacío. Rendimiento: 0.55 g del intermediario 65 en bruto, el cual se usó como tal en el siguiente paso de reacción.
EJEMPLO A22 a) Preparación del intermediario 47 Se agregó oxicloruro de fósforo (1.25 mi, 13.7 mmol) a DMF (3.5 mi) a 0°C, y la mezcla se agitó durante 30 min. a 0°C. Se añadió el intermediario 12 (1 g, 3.44 mmol) a 0°C, y la mezcla de reacción se agitó a t a. y se agregó DMF (5 mi). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en hielo, y la mezcla se neutralizó agregando NaHC03. La mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó al vacio. El residuo se trituró con DIPE. El sólido se recolectó y se secó. Rendimiento: 0.625 g del intermediario 47 (57%). b) Preparación del intermediario 48 Se agregó NaBH4 (28 mg, 0.75 mmol) a una solución del intermediario 47 (200 mg, 0.63 mmol) en MeOH (5 ml) y THF (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a t. a. durante 15 min. y luego los solventes se eliminaron. El residuo se particionó en DCM y H20. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó al vacio. Rendimiento: 90 mg del intermediario 48 (45%). c) Preparación del intermediario 49 Se agregó SOCI2 (33 mg, 0.28 mmol) al intermediario 48 (90 .28 mmol) en DCM (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a t a. durante 30 min., luego se añadió una solución acuosa saturada de NaHC03, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se filtró a través de tierra de diatomeas, y el filtrado se concentró. Rendimiento: 90 mg del intermediario 49 (95%). d) Preparación del intermediario 50 Se agregó una solución 0.5 M de NaOMe en MeOH (0.64 mi, 0.32 mmol) a solución del intermediario 49 (90 mg, 0.265 mmol) en MeOH (2 mi). La mezcla de reacción se agitó a t a. durante 30 min. y luego los solventes se eliminaron al vacio. El residuo se particionó en DCM y H2O. La capa orgánica se filtró a través de tierra de diatomeas, y el filtrado se concentró. El residuo se trituró con DIPE y se secó al vacío. Rendimiento: 60 mg del intermediario 50 (67%). e) Preparación del intermediario 51 Mezcla E/Z Una solución de KOfBu (0.87 g, 7.74 mmol) en THF (7 mi) se agregó a una suspensión de cloruro de metoximetilentrifenilfosfonio (1.53 g, 4.47 mmol) en THF (3 mi) a -15X. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min. Posteriormente, se añadió una solución del intermediario 47 (0.95 g, 3 mmol) en THF (3 mi) a 5°C, y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a t.a. La mezcla de reacción se particionó en DCM y H2O. La capa orgánica se secó (MgSC ), se filtró, y el solvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH 99/1). Las fracciones del producto se recogieron, y el solvente se evaporó al vacío. Rendimiento: 700 mg del intermediario 51 (68%; mezcla E/Z).
EJEMPLO A23 a) Preparación del intermediario 52 Se agregó 1-yodo-2,5-pirrolidindiona (2.32 g, 10.3 mmol) al intermediario 12 (2 g, 6.87 mmol) en DCM (25 mi). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 1 h. y luego se lavó con H20. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y se concentró. El residuo se trituró con DIPE y se secó al vacío. Rendimiento: 1 .2 g del intermediario 52 (42%). b) Preparación del intermediario 53 Una mezcla del intermediario 52 (600 mg, 1.44 mmol), 3-metoxi-propina (1 1 1 mg, 1.58 mmol), PdCI2(PPh3)2 (40 mg, 0.057 mmol), Cul (10 mg, 0.053 mmol) en Et3N (6 mi) se agitó a 50°C durante 20 h. bajo atmósfera de N2. La mezcla se particionó en DCM y H20. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y se concentró al vacio. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH 99/1 ). Las fracciones del producto se recogieron, y el solvente se evaporó al vacío. Rendimiento: 170 mg del intermediario 53 (33%).
EJEMPLO A24 Preparación del intermediario 54 Una mezcla de 3,5-dibromo-pirazin-2-ilamina (5 g, 19.8 mmol) y 2-bromo-1-(4-fluoro-2-metil-fenil)-etanona (13.7 g, 59.3 mmol) se calentó a 100X durante 76 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-heptano/EtOAc 90/10). Las fracciones del producto se recogieron, y el solvente se evaporó al vacio. El residuo se suspendió en DIPE y se secó al vacio. Rendimiento: 3.1 g del intermediario 54 (41 %).
EJEMPLO A25 Preparación del intermediario 55 Una mezcla de 4-bromo-6-cloro-piridazin-3-ilamina (5 g, 24 mmol) y 2-bromo-1-(2-cloro-fenil)-etanona (10 g, 43 mmol) en 2-propanol (20 mi) se calentó a 100°C durante toda la noche. El solvente se eliminó bajo presión reducida, y el residuo se trituró con DIPE. El sólido se disolvió en DCM y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH 95/5). Las fracciones del producto se recogieron, y el solvente se evaporó al vacío. Rendimiento: 3.1 g del intermediario 55 (38%).
EJEMPLO A26 a) Preparación del intermediario 56 Se agregó Cul (1.71 g, 8.9 mmol) y ?,?'-dimetiletilendiamina (1.91 mi, 17.92 mmol) a una mezcla de 2-amino-5-yodopiridina (5.03 g, 22.4 mmol), 3-metil-1H-1.2.4-triazol (2.42 g, 29.1 mmol) y Cs2CO3 (14.60 g, 44.81 mmol) en DMF (40 mi). La mezcla de reacción se calentó a 1 10°C durante 7 h., la mezcla de reacción se enfrió, se añadió EtOAc, y la mezcla se lavó con H20. La capa de H20 se extrajo 5 veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron ( gSO4), se filtraron, y el solvente se evaporó al vacio. El residuo se purificó por HPLC preparativa en fase inversa [RP Shandon Hyperprep® C18 BDS (8 pm, 250 g, I.D. 5 cm)¡ fase móvil: un gradiente de (solución 0.25% de NH4HCO3 en H2O)/MeOH/CH3CN]. Las fracciones del producto se recogieron, y el solvente se evaporó. Rendimiento: 1.5 g del intermediario 56 (38%). b) Preparación del intermediario 57 El intermediario 56 (3.3 g, 18.8 mmol) se disolvió en THF (20 mi). Se agregó Et3N (13.1 mi, 94.2 mmol) y Ac20 (17.8 mi, 188.4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 65°C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta t.a. y se concentró al vacío. El residuo se suspendió en DIPE. El sólido resultante se filtró, se lavó con DIPE y se secó. Rendimiento: 3.25 g del intermediario 57 (79%) c) Preparación del intermediario 58 El intermediario 57 (10 g, 46.0 mmol) se disolvió en DCM (500 mi). Se agregó mCPBA (14.75 g, 59.84 mmol) a la solución. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 18 h. Se añadió DCM y una solución de 10% de NaHCO3 en H20. La fase orgánica se separó y se lavó 2 veces con una solución de 10% de NaHC03 en H20. Las capas acuosas combinadas se extrajeron 10 x con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron ( gSO4), se filtraron, y el solvente se evaporó. Rendimiento: 10.1 g del intermediario 58 (94%). d) Preparación del intermediario 59 El intermediario 58 (10.1 g, 43.3 mmol) se disolvió en Ac20 (307 mi, 3.25 mol). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta t.a. y se concentró al vacío. El residuo se suspendió en DIPE. El sólido resultante se filtró. Rendimiento: 10.5 g del intermediario 59 en bruto, el cual se usó como tal en el siguiente paso de reacción. e) Preparación del intermediario 60 Se agregó el intermediario 59 (2.5 g, 9 1 mmol) y K2CO3 (1.26 g, 9.1 mmol) a MeOH (30 mi). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 1 h. El residuo se purificó sin evaporación del solvente por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH de 100/0 a 90/10). Las fracciones del producto se recogieron, y el solvente se evaporó al vacio. El residuo se suspendió en DIPE. El sólido se eliminó por filtración, se lavó con DIPE y se secó. Rendimiento: 1 g del intermediario 60 (47%). f) Preparación del intermediario 61 El intermediario 60 (1 g, 4.28 mmol), CH3I (0.4 mi, 6.43 mmol) y Ag2C03 (1.18 g, 4.29 mmol) se agitaron en DMF (50 mi) a 60°C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta t.a. y se filtró a través de tierra de diatomeas. El filtrado se concentró al vacio. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/EtOAc de 100/0 a 0/100). Las fracciones del producto se recogieron, y el solvente se evaporó. Rendimiento: 450 mg del intermediario 61 (42%). g) Preparación del intermediario 62 El intermediario 61 (1.1 g, 4.45 mmol) se disolvió en MeOH (120 mi) y se agregó NaOH 10% en H2O (30 mi). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta t.a. y se concentró al vacío. El residuo se particionó en DCM y H2O. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacio. Rendimiento: 870 mg del intermediario 62 (95%).
EJEMPLO A27 Preparación del intermediario 63 Mezcla E/Z El intermediario 63 se prepare haciendo reaccionar los intermediarios 11 y 51 de manera idéntica al procedimiento descrito para el compuesto 181 , Ejemplo B11.a.
B. Preparación de los compuestos EJEMPLO B1 a) Preparación del compuesto 1 Se agregó 2-metil-2-propanol sal de sodio (0.495 g, 5.15 mmol), BINAP (0.08 g, 0 13 mmol), diacetato de paladio (II) (19 mg, 0.08 mmol) y el intermediario 2 (0.454 g, 2.23 mmol) a una solución de 8-bromo-2-(4-fluorofenil)-imidazo[1 ,2-a]piridina (0.5 g, 1.72 mmol) en tolueno (20 ml), y la mezcla se purgó con N2 durante 5 min. La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 100°C durante toda la noche bajo atmósfera de N2. Se agregó EtOAc, y la mezcla se lavó con H20 y salmuera. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH de 100/0 a 98/2). Las fracciones del producto se recogieron, y el solvente se evaporó al vacío. El residuo se cristalizó a partir de DIPE. El sólido se recogió y se secó al vacío. Rendimiento: 0.49 g del compuesto 1 (69%). a-1 ) Preparación del compuesto 1 (procedimiento alternativo) Una solución de 8-bromo-2-(4-fluorofenil)-imidazo[1 ,2-a]piridina (3.2 g, 10.99 mmol) en tolueno (100 mi) calentada en un baño de aceite a 80°C se purgó con N2 durante 15 min. Se agregó 2-metil-2-propanol, sal de sodio (4.23 g, 43.97 mmol), BINAP (0.51 g, 0.82 mmol), diacetato de paladio (II) (0.12 g, 0.55 mmol) y el intermediario 2 (3.16 g, 13.19 mmol) y se siguió purgando con N2 durante 5 min. El baño de aceite se calentó hasta 100°C, y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h. a esta temperatura. Se agregó H20 y se diluyó adicionalmente con EtOAc (300 mi). Las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 200 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH de 100/0 a 98/2). Las fracciones del producto se recogieron, y el solvente se evaporó al vacío para proporcionar un sólido blanquecino. Esta fracción se trituró bajo DIPE/CH3CN y se agitó durante 2 h. Se recogió un sólido blanco y se secó al aire. Rendimiento: 3.74 g del compuesto 1 (82.3%). b) Preparación del compuesto 2 Se agregó 1-cloro-2,5-pirrolidindiona (72 mg, 0.54 mmol) al compuesto 1 (223 mg, 0.54 mmol) en DCM (25 mi), y la mezcla se agitó durante toda la noche a t.a. La mezcla de reacción se extinguió con una solución acuosa de NaOH (10 mi; solución 1 M), y las capas se separaron. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró, se concentró al vacío y se purificó por HPLC preparativa en fase inversa [RP Shandon Hyperprep® C18 BDS (8 pm, 250 g, I D. 5 cm); fase móvil: un gradiente de (solución 0.25% de NH4HCO3 en H2O)/CH3CN]. Las fracciones del producto se recogieron y se elaboraron. Rendimiento: 120 mg del Compuesto 2 (50%). c) Preparación del compuesto 57 Se agregó 1-yodo-2,5-pirrolidindiona (3.282 g, 14.6 mmol) al compuesto 1 (5.02 g, 12.1 mmol) en una mezcla de cloroformo (500 mi) y ácido acético (20 mi). La mezcla de reacción se agitó a t a. durante 1 h. y luego se añadió una solución acuosa al 10% de a2S03 (50 mi) y cloroformo (100 mi). Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa al 10% de Na2SC»3 (25 mi) y una solución acuosa 1 N de NaOH. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH de 100/0 a 99/1 ). Las fracciones del producto se recogieron, y el solvente se evaporó al vacío. Rendimiento: 5.76 g del Compuesto 57 (88%). d) Preparación del compuesto 58 Una mezcla del compuesto 57 (500 mg, 0.927 mmol), Pd2(dba)3 (17 mg, 0.0185 mmol), 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno (20.5 mg, O.037 mmol), zinc (7.3 mg, 0.1 1 mmol), Zn(CN)2 en DMA (10 mi) se cargó en un vial para microondas bajo atmósfera de N2. La mezcla se agitó y se calentó a 150°C usando irradiación de microondas durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa de NH4OHy se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa en fase inversa [RP Shandon Hyperprep® C18 BDS (8 µ?t?, 250 g, I.D. 5 cm); fase móvil: un gradiente de (solución 0.25% de NH4HCO3 en H20)/MeOH/CH3CN] Las fracciones del producto se recogieron y se elaboraron. Rendimiento: 275 mg del compuesto 58 (68%). e) Preparación de los compuestos 122 y 100 Compuesto 122 Compuesto 100 Una mezcla del compuesto 58 (150 mg, 0.34 mmol), níquel de Raney (50 mg) en una solución 7N de NH3 en MeOH (40 mi) se agitó a 14°C bajo H2 (presión atmosférica). Tras la captación de H2 (2 eq.), el catalizador se filtró a través de tierra de diatomeas y se lavó con DMF. Las capas orgánicas combinadas se evaporaron. El residuo se purificó por HPLC preparativa en fase inversa [RP Shandon Hyperprep® C18 BDS (10 pm, 250 g, I.D. 5 cm); fase móvil: un gradiente de (solución 0.05% de TFA en H20 y 5% CH3CN)/CH3CN]. Las fracciones del producto se recogieron y se elaboraron. Rendimiento: 41 mg del compuesto 122 (27%) y 11 mg del compuesto 100 (7%) f) Preparación del compuesto 101 Una mezcla del compuesto 57 ( 570 mg, 2.91 mmol), diacetato de paladio (II) (13 mg, 0.058 mmol), 1 ,3-bis(difenilfosfino)propano (48 mg, 0.1 16 mmol), KOAc (570 mg, 5.82 mmol) en una mezcla 1/1 de THF/MeOH (20 mi) en un autoclave de acero inoxidable se presurizó a una atmósfera de CO de 30 bar. La mezcla se agitó y se calentó a 100°C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró al vacío. El residuo se particionó en DCM y H20, y la capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH 99/1 ). Las fracciones del producto se recogieron, y el solvente se evaporó al vacío. El residuo (400 mg, 0.85 mmol) se disolvió en THF (2 mi) y se agregó a una suspensión de LiAIH4 (32 mg) en THF (14 mi). La mezcla se agitó durante 1 h. a t.a. Posteriormente, se añadió H20 (1 mi) y una solución acuosa 1 N de NaOH (3 mi). La mezcla resultante se extrajo con DCM y la capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y se concentró al vacio. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH 99/1 ). Las fracciones del producto se recogieron, y el solvente se evaporó al vacio. El residuo se suspendió en DIPE y se secó al vacio. Rendimiento: 46 mg del compuesto 101 (12%).
EJEMPLO B2 Preparación del compuesto 3 Se agregó 2-metil-2-propanol, sal de sodio (384.42 mg, 4 mmol), BINAP (46.7 mg, 0.075 mmol), diacetato de paladio (II) (1 1.33 mg, 0.05 mmol) y el intermediario 2 (359.56 mg, 1.5 mmol) a una solución del intermediario 4 (305.15 mg, 1 mmol) en tolueno (10 mi; previamente desoxigenado) bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se calentó durante toda la noche a 100°C. Posteriormente, se añadió H20, y la mezcla se extrajo con DCM. La fase orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna (eluyente: DCM/MeOH(NH3) de 100/0 a 96/4). Las fracciones del producto se recogieron, y el solvente se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en Et20, y luego se agregó HCI 1 N en Et20. El precipitado (sal de HCI) se filtró y se secó. Rendimiento: 0.145 g del compuesto 3 (27.0%; .2HCI .2H20).
EJEMPLO B3 Preparación del compuesto 4 El intermediario 2 (0.106 g, 0.44 mmol), diacetato de paladio (II) (0.004 g, 0.017 mmol), 2-metil-2-propanol, sal de sodio (0.131 g, 1.37 mmol) y BINAP (0.016 g, 0.026 mmol) se agregaron a una solución del intermediario 7 (0.096 g, 0.34 mmol) en tolueno (5 mi) bajo atmósfera de N2. Se burbujeó gas N2 a través de la suspensión, y la suspensión se calentó durante toda la noche a 100°C. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta t.a. y luego se diluyó con EtOAc y se lavó con H20 y salmuera. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó. El producto se purificó por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH de 100/1 a 20/1 ). Las fracciones del producto se recogieron, y el solvente se evaporó al vacio. El residuo se recristalizó a partir de DIPE. El producto se secó al vacio a t.a. Rendimiento: 0.079 g del compuesto 4 (57%).
EJEMPLO B4 Preparación del compuesto 5 Se agregó 2-metil-2-propanol, sal de sodio (256 mg, 2.66 mmol), BINAP (31.1 mg, 0.05 mmol), diacetato de paladio (II) (7.54 mg, O.033 mmol) y el intermediario 2a (203 mg, 1 mmol) a una solución del intermediario 8 (191.21 mg, 0.67 mmol) en tolueno (8 mi; previamente desoxigenado) bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se calentó durante toda la noche a 100°C. Luego, se agregó H20, y la mezcla se extrajo con DCM. La fase orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó al vacio. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) de 100/0 a 96/4). Las fracciones deseadas se recogieron, y el solvente se evaporó al vacio. El residuo se cristalizó a partir de DIPE/CH3CN. El precipitado se filtró y se secó. Rendimiento: 0.195 g del compuesto 5 (71.5%).
EJEMPLO B5 Preparación del compuesto 6 Se agregó 2-metil-2-propanol, sal de sodio (276 mg, 2.78 mmol), BINAP (45 mg, 0.07 mmol), diacetato de paladio (II) (10 mg, 0.046 mmol) y el intermediario 11 (189 mg, 0.93 mmol) a una solución del intermediario 12 (270 mg, 0.93 mmol) en tolueno (5 mi; previamente desgasificado y puesto bajo N2). La mezcla de reacción se desgasificó y se puso bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a 100°C. Se agregó H20 (es.), y la mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH 99/1 ). Las fracciones del producto se recogieron y se evaporaron. El residuo se suspendió en DIPE (es.) y una gota de CH3CN. El producto se filtró y se secó al vacio a 50°C. Rendimiento: 73 mg del compuesto 6.
EJEMPLO B6 Preparación del compuesto 7 El intermediario 14 (190 mg, 1 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0.1 mmol), X-Phos (105 mg, 0.22 mmol) y Cs2C03 (978 mg, 3 mmol) se agregaron a una solución del intermediario 15 (317 mg, 1 mmol) en 2-metil- 2-propanol (5 mi) bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se calentó a 1 10°C durante 20 h. Se agregó H20, y la mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente: DCM/ MeOH(NH3) de 100/0 a 98/2). La primera fracción del producto se recogió, y el solvente se evaporó. Rendimiento: 0.038 g del compuesto 7 (8.9%). Una segunda fracción del producto se recogió, y el solvente se evaporó, para proporcionar 250 mg del compuesto 7 en bruto. Esta fracción en bruto se purificó adicionalmente por HPLC preparativa en fase inversa [RP Shandon Hyperprep® C18 BDS (8 pm, 250 g, I.D. 5 cm); fase móvil: un gradiente de (solución 0.25% de NH4HCO3 en H20)/MeOH/CH3CN]. Las fracciones del producto se recogieron y se elaboraron. Rendimiento: 181 mg del compuesto 7 (42.4%).
EJEMPLO B7 Preparación del compuesto 63 El intermediario 30 (220 mg, 0.466 mmol) se agregó a una mezcla de NH4(OAc) (0.179 g, 2.32 mmol) en ácido acético (3 mi). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se neutralizó hasta pH 7 con una solución acuosa 1 N de NaOH y luego se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó ( gS04), se filtró y se concentró al vacío. El producto se purificó por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) de 100/0 a 96/4). Las fracciones del producto se recogieron, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó adicionalmente por HPLC preparativa en fase inversa [RP Shandon Hyperprep® C18 BDS (8 pm, 250 g, I.D. 5 cm); fase móvil: un gradiente de (solución 0.25% de NH4HC03 en H20)/MeOH/CH3CN]. Las fracciones del producto se recogieron y se elaboraron. Rendimiento. 88 mg del compuesto 63 (41 .7%).
EJEMPLO B8 a) Preparación del compuesto 07 Una mezcla del compuesto 105 (preparado de manera análoga al compuesto 7, Ejemplo B6) (432 mg, 0.99 mmol), níquel de Raney (200 mg), en una solución 7 N de NH3 en MeOH (100 mi) se agitó a 14°C bajo H2 (presión atmosférica). Luego de la captación de H2 (2 eq.), el catalizador se filtró a través de tierra de diatomeas y se lavó con MeOH. Las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío. El residuo se particionó en DCM y H2O, y la capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) de 100/0 a 90/10). Las fracciones del producto se recogieron, y el solvente se evaporó al vacío. Rendimiento: 350 mg del compuesto 107 (80%). b) Preparación del compuesto 1 11 Se agregó n-propionilcloruro (3.8 µ?, 0.043 mmol) a una mezcla helada del compuesto 107 (20 mg, 0.046 mmol) y Et3N (13 µ?, 0.091 mmol) en DCM (1 mi). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 24 h. El solvente se evaporó, y el residuo se particionó en DCM y H20. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y se concentró al vacío. El producto se purificó por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) de 100/0 a 93/7). Las fracciones del producto se recogieron, y el solvente se evaporó. Rendimiento: 0 mg del compuesto 111 (44%). c) Preparación del compuesto 14 Se agregó HBTU (107 mg, 0.28 mmol) a una solución de ácido [2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-acétíco (40 µ?, 0.26 mmol) y DIPEA (57 µ?, 0.32 mmol) en DMF (1 mi). Luego de agitar durante 10 min. a t.a., se agregó el compuesto 107 (95 mg, 0.22 mmol) a la mezcla, y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 2 h. El solvente se evaporó, y el residuo se disolvió en DCM. La capa orgánica se lavó con H20 y con una solución acuosa saturada de Na2C03, se secó (MgS04), se filtró y se concentró al vacío. El producto se purificó por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) de 100/0 a 98/2). Las fracciones del producto se recogieron, y el solvente se evaporó. El aceite resultante se disolvió en CH3CN y se convirtió en la sal de HCI por adición de una solución 6 N de HCI en 2-propanol. El precipitado se filtró y se secó al vacío. Rendimiento: 36 mg del compuesto 114 (23%; .3H20 .1.7HCI).
EJEMPLO B9 Preparación del compuesto 117 Una solución 1 M de CH3CH2MgBr en THF (0.49 mi, 0.49 mmol) se agregó a una solución helada del intermediario 43 (50 mg, 0.12 mmol) en THF (1 mi) bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se calentó hasta t.a. y se agitó durante 2 h., luego se enfrió nuevamente hasta 0°C y se añadió más CH3CH2MgBr (0.25 mi, 0.25 mmol). La solución se calentó hasta t.a., se agitó durante 2 h., se enfrió nuevamente hasta 0°C, y de nuevo se añadió CH3CH2MgBr (0.25 mi, 0.25 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta t.a. y se agitó durante 2 h. Se agregó H20, y la solución se acidificó hasta pH 3 usando una solución acuosa 1 N de HCI. La solución se agitó durante 45 min. y se alcalinizó usando NaHC03. Los elementos volátiles se evaporaron. El producto se extrajo 3 x con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa en fase inversa [RP Vydac Denali C18 (10 pm, 250 g, I D. 5 cm); fase móvil: un gradiente de (solución de 0.25% NH4HCO3 en H20)/CH3CN]. Las fracciones del producto se recogieron y se elaboraron. El aceite resultante se disolvió en CH3CN y se agregó una solución 6 N de HCI en 2-propanol. El precipitado se filtró y se secó al vacio. Rendimiento: 5 mg del compuesto 117 (32%; .H2O.3HCI).
EJEMPLO B10 Una mezcla del intermediario 63 (350 mg, 0.74 mmol) y níquel de Raney (50 mg) en THF (40 mi) se agitó a t a. bajo H2 (presión atmosférica). Luego de la captación de H2 (1 eq.), el catalizador se filtró a través de tierra de diatomeas. El solvente se evaporó, y el residuo se particionó en DCM y H2O. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y se concentró al vacio. El producto se purificó por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH de 99/1 ). Las fracciones del producto se recogieron, y el solvente se evaporó. El residuo se trituró con DIPE y una gota de CH3CN. El producto se secó luego al vacío Rendimiento: 26 mg del compuesto 127 (7%).
EJEMPLO B11 a) Preparación del compuesto 181 El intermediario 1 (408 mg, 2 mmol), Pd2(dba)3 (184 mg, 0.2 mmol), X-phos (0.21 g, 0.044 mmol) y Cs2CO3 (1.95 g, 6 mmol) se agregaron a una solución de 8-yodo-6-(trifluorometil)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (0.768 g, 2 mmol) en 2-metil-2-propanol (10 mi) bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 2 h. Luego, se agregó H20, y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó ( gS04), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH de 100/0 a 97/3). La fracción del producto se recogió, y el solvente se evaporó. Rendimiento: 0.509 g del compuesto 181 (55%). b) Preparación del compuesto 152 Una solución del compuesto 181 (0.509 g, 1.1 mmol) en THF (3.3 mi) se agregó por goteo a una suspensión de LiAIH4 (84 mg, 2.2 mmol) en THF ( 0 mi). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 1 h. y luego se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa 3 N de NaOH, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El producto se purificó por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH de 50/1 a 10/1 ). Las fracciones del producto se recogieron, y el solvente se evaporó. Rendimiento: 377 mg del compuesto 152 (82%). c) Preparación del compuesto 147 Se agregó azodicarboxilato de diisopropilo (0.12 mi, 0.62 mmol) a una solución de PPh3 (0.167 g, 0.64 mmol) en THF (40 mi) a 0°C. La mezcla se agitó durante 30 min. Posteriormente, se añadió el compuesto 152 (0.172 g, 0.41 mmol) y 4-fluorofenol (46 mg, 0.41 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 2 h. y luego se particionó en DCM y una solución acuosa 1 N de NaOH. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa en fase inversa [RP Luna C18, fase móvil: gradiente de (solución acuosa 25 mM de NH HC03)/(1/1 CH3CN/MeOH) de 47/53 a 18/82)]. Las fracciones del producto se recogieron y se elaboraron. Rendimiento: 46 mg del compuesto 147 (22%).
EJEMPLO B12 a) Preparación del compuesto 154 El intermediario 11 (38 mg, 0.15 mmol), Pd2(dba)3 (14 mg, 0.015 mmol), X-phos (14 mg, 0.015 mmol) y Cs2C03 (145 mg, 0.44 mmol) se agregaron a una solución del intermediario 45 (50 mg, 0.15 mmol) en 2-metil-2-propanol (5 mi) bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 18 h. Luego se agregó H20, y la mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente: Et20/heptano de 1/1 a 2/1). La fracción del producto se recogió, y el solvente se evaporó. Rendimiento: 0.034 g del compuesto 154 (54%). b) Preparación del compuesto 53 Se agregó THF (40 mi) a Pd/C (10%, 30 mg) bajo atmósfera de N2. Posteriormente, se añadió una solución de tiofeno 0.4% en DIPE (1 mi) y el compuesto 154 (30 mg, 0.072 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25°C bajo atmósfera de H2 hasta que se absorbió 1 eq. de H2. El catalizador se filtró a través de tierra de diatomeas. El filtrado se evaporó, y el residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente: Et20/heptano de 1/1 a 1/0). La fracción del producto se recogió, y el solvente se evaporó. Rendimiento: 0.027 g del compuesto 153 (88%).
EJEMPLO B13 Preparación del compuesto 159 Una mezcla 1/1 de THF y MeOH (100 mi) se agregó a Pd/C (10%, 500 mg) bajo atmósfera de N2. Posteriormente, se añadió una solución de tiofeno 0.4% en DIPE (1 mi), el compuesto 157 (preparado de acuerdo con el ejemplo B6, 141 mg, 0.3 mmol) y KOAc (36 mg, 0.36 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 25°C bajo atmósfera de H2 hasta que se absorbió 1 eq. de H2. El catalizador se filtró a través de tierra de diatomeas. El filtrado se evaporó, y el residuo se particionó en DCM y una solución acuosa saturada de NaHC03. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó. Rendimiento: 0.103 g del compuesto 159 (79%).
EJEMPLO B14 a) Preparación del compuesto 174 El intermediario 34 (1.22 g, 6 mmol), Pd2(dba)3 (640 mg, 0.07 mmol), X-phos (670 mg, 1.4 mmol) y Cs2C03 (6.87 g, 21 mmol) se agregaron a una solución del intermediario 55 (2.74 g, 6 mmol) en 2-metil-2-propanol (50 mi) bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 16 h. Luego se agregó H20, y la mezcla se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) de 100/0 a 97/3). La fracción del producto se recogió, y el solvente se evaporó. Rendimiento: 1.2 g del compuesto 174 (34%). b) Preparación del compuesto 171 Se agregó 2-¡sopropenil- ,4,5,5-tetrametil- [1 ,3,2]dioxaborolano (132 mg, 0.79 mmol) y Pd(PPh3)4 (38 mg, 0.033 mmol) a una mezcla del compuesto 174 (306 mg, 0.66 mmol) en dioxano (10 mi) y una solución acuosa saturada de NaHCO3 (5 mi). La mezcla de reacción se calentó bajo condiciones de microondas a 160°C durante 10 min. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró a través de tierra de diatomeas, usando EtOAc como eluyente. El filtrado se evaporó, y el residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente: DCM/ eOH(NH3) de 100/0 a 97/3). Rendimiento: 0.25 g del compuesto 171 (81 %). c) Preparación del compuesto 163 El compuesto 171 (120 mg, 0.25 mmol) se agregó a una mezcla de MeOH (40 mi) y Pt7C (5%, 50 mg) bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a 25°C bajo atmósfera de H2 hasta que se absorbió 1 eq. de H2. La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas. El filtrado se evaporó, y el residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH de 100/0 a 95/5). La fracción del producto se recogió, y el solvente se evaporó. Rendimiento: 0.055 g del compuesto 163 (46%).
EJEMPLO B15 a) Preparación del compuesto 77 Una solución del intermediario 1 1 (318 mg, 1.56 mmol), el intermediario 54 (400 mg, 1.04 mmol) y DIPEA (269 mg, 2.08 mmol) en CH3CN (5 mi) se calentó bajo condiciones de microondas primero durante 3 h. a 160°C y luego durante 2 h. a 170°C. La mezcla de reacción se enfrió, y el precipitado resultante se filtró, se lavó con CH3CN y DIPE, y se secó. El precipitado se purificó adicionalmente por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH de 100/0 a 97/3). La fracción del producto se recogió, y el solvente se evaporó. Rendimiento: 0.044 g del compuesto 177 (8%).
Preparación del compuesto 176 Se agregó MeOH (40 mi) a Pd/C (10%, 50 mg) bajo atmósfera de N2. Posteriormente, se añadió una solución de tiofeno 0.4% en DIPE (1 mi), y la mezcla se agitó a 25°C bajo atmósfera de H2 durante 30 min. Se agregó el compuesto 177 (100 mg, 0.2 mmol) y KOAc (39 mg, 0.39 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 25°C bajo atmósfera de H2 hasta que se absorbió 1 eq. de H2. El catalizador se filtró a través de tierra de diatomeas. El filtrado se evaporó, y el residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH de 100/0 a 95/5). La fracción del producto se recogió, y el solvente se evaporó. El residuo se trituró con DIPE y se secó al vacío. Rendimiento: 0.065 g del compuesto 176 (77%).
EJEMPLO B16 Preparación del compuesto 145 El intermediario 62 (160 mg, 0.78 mmol), Pd2(dba)3 (71 mg, O.078 mmol), X-phos (74 mg, 0.156 mmol) y Cs2CO3 (762 mg, 2.34 mmol) se agregaron a una solución de 8-bromo-2-(2-cloro-fenil)-3-metil- ¡midazo[1 ,2a]piridina (preparada de acuerdo con el protocolo de síntesis descrito en el ejemplo A9¡ 301 mg, 0.94 mmol) en 2-metil-2-propanol (20 mi) bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 16 h. Luego, la mezcla de reacción se enfrió hasta t.a., se añadió H20, y la mezcla se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron ( gS04), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH de 100/0 a 95/5). Las fracciones del producto se recogieron y se concentraron al vacío. El residuo se trituró con DIPE. El sólido se recogió y se secó al vacío. Rendimiento: 0.210 g del compuesto 145 (60%).
EJEMPLO B17 a) Preparación del compuesto 182 El intermediario 34 (195 mg, 0.96 mmol), Pd2(dba)3 (88 mg, 0.096 mmol), X-Phos (100 mg, 0.21 1 mmol) y Cs2C03 (935 mg, 2.87 mmol) se agregaron a una solución del intermediario 65 (300 mg, 0.96 mmol) en 2-met¡l-2-propanol (23 mi) bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se calentó a 1 10°C durante toda la noche. Se agregó H20, y la mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente: DCM/ eOH(NH3) de 100/0 a 97/3). Las fracciones del producto se recogieron, y el solvente se evaporó. Rendimiento: 0.020 g del compuesto 182 (5%). b) Preparación del compuesto 179 Se agregó MeOH (30 mi) a Pd/C 10% (20 mg) bajo atmósfera de N2. Posteriormente, se añadió una solución de tiofeno 0.4% en DIPE (0.1 mi) y el compuesto 182 (20 mg, 0.046 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25°C bajo atmósfera de H2 hasta que se absorbió 1 eq. de H2. El catalizador se filtró a través de tierra de diatomeas. El filtrado se evaporó, y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH de 100/0 a 97/3). Las fracciones del producto se recogieron y se concentraron al vacio. El residuo se trituró con DIPE. El sólido se recogió y se secó al vacio. Rendimiento: 5 mg del compuesto 179 (27%).
Los compuestos 1 a 71 , 73 a 84, 86 a 91 , 94, 98 y 100 a 182 de los cuadros 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 y 10 enumeran los compuestos que se prepararon por analogía con uno de los ejemplos anteriores. En caso de que no se indique una forma de sal, el compuesto se obtuvo como base libre.
Los compuestos 72, 85, 92, 93, 95, 96, 97 y 99 de los cuadros 2, 5 y 6 enumeran los compuestos que se pueden preparar por analogía con uno de los ejemplos anteriores. 'Pr.' se refiere al número de ejemplo de acuerdo con cuyo protocolo se sintetizó o se puede sintetizar el compuesto. 'Co. NT significa número de compuesto. Los números de ejemplo indicados con un asterisco '*' se describen en detalle en la sección de Ejemplos. 114 B8 H CH3 CH30 H 3H20 -c* 1 .7H NH-C-CH2-O-(CH2)2-0-(CH2)2-OCH3 Cl 115 B6 H CH3 F H .25? 2O 1 .7H Cl 116 B6 H CH3 CH30 H 117 B9 H CH3 CH30 C(=0)-CH2-CH3 H .H20 * 3HCI 118 B6 H CH3 F H .0.4H2 O .1 HCI 119 B6 H CH3 F CH3 H 120 B6 H CH3 F *"<] H 121 B6 H CH3 CH30 C(OH)(CH3)2 H 122 B1 H CH3 CH30 CH2-NH2 -e* 123 B6 H CH3 CH30 C(=0)-N(CH3)2 H CUADRO 2 CUADRO 3 Pr. Rü R1 A1 R3 R" Forma de sal B6 H CH3 N CH3 OCH3 No. Co. Pr. Rü R1 A¿ RJ R4 Forma de sal 81 B6 H CH3 CH H CF3 82 B6 H CH3 CH H 83 B6 H CH3 CH CH3 95 B6 H CH3 CH CH3 96 B6 H CH3 CH H 97 B6 H CH3 CH H OCH3 CUADRO 9 Parte analítica LCEM Procedimiento general A La medición por LC se llevó a cabo usando un sistema Acquity UPLC (Waters) que comprende una bomba binaria, un organizador de muestras, un calentador de columna (programado a 55°C), un detector de disposición de dyodos (DAD) y una columna como se especifica en los respectivos métodos a continuación. El flujo de la columna se dividió hacia un espectrómetro EM. El detector de EM se configuró con una fuente de ionización por electroaspersión. Los espectros de masa se tomaron escaneando de 100 a 1000 en 0.18 segundos, usando un tiempo de residencia de 0.02 segundos. El voltaje de aguja capilar fue 3.5 kV, y la temperatura fuente se mantuvo en 140X. Se usó nitrógeno como gas nebulizador. La adquisición de datos se llevó a cabo con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
Procedimiento general B La medición por HPLC se llevó a cabo usando un sistema de cromatografía líquida Agilent serie 1 100 que comprende una bomba binaria con desgasificador, un automuestreador, un horno de columna, un detector UV y una columna como se especifica en los respectivos métodos a continuación. El flujo de la columna se dividió hacia un espectrómetro EM. El detector de EM se configuró con una fuente de ionización por electroaspersión. El voltaje capilar fue 3 kV, y la temperatura cuadruplo se mantuvo en 100°C y la temperatura de desolvatación fue de 300°C. Se usó nitrógeno como gas nebulizador. La adquisición de datos se llevó a cabo con un sistema de datos Agilent Chemstation.
Procedimiento general C La medición por HPLC se llevó a cabo usando un sistema Alliance HT 2790 (Waters) que comprende una bomba cuaternaria con desgasificador, un automuestreador, un horno de columna (programado a 40°C, a menos que se indique lo contrario), un detector de disposición de dyodos (DAD) y una columna como se especifica en los respectivos métodos a continuación. El flujo de la columna se dividió hacia un espectrómetro EM. El detector de EM se configuró con una fuente de ionización por electroaspersión. Los espectros de masa se tomaron escaneando de 100 a 1000 en 1 segundo, usando un tiempo de residencia de 0.1 segundo. El voltaje de aguja capilar fue 3 kV, y la temperatura fuente se mantuvo en 140°C. Se usó nitrógeno como gas nebulizador. La adquisición de datos se llevó a cabo con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
Procedimiento general D La medición por HPLC se llevó a cabo usando un sistema HP 1 100 de Agilent Technologies que comprende una bomba (cuaternaria o binaria) con desgasificador, un automuestreador, un horno de columna, un detector de disposición de dyodos (DAD) y una columna como se especifica en los respectivos métodos a continuación. El flujo de la columna se dividió hacia un espectrómetro EM. El detector de EM se configuró con una fuente de ionización por electroaspersión. Se usó nitrógeno como gas nebulizador. La temperatura fuente se mantuvo a 140°C. La adquisición de datos se llevó a cabo con un software MassLynx-Openlynx.
Método de LCEM 1 Además del procedimiento general A: Se realizó una UPLC (cromatografía liquida de ultra rendimiento) en fase inversa sobre una columna C18 puenteada híbrida de etilsiloxano/sílice (BEH) (1.7 pm, 2.1 x 50 mm; Waters Acquity) con una velocidad de flujo de 0.8 ml/min. Se usaron dos fases móviles (25 mM de acetato de amonio (NH4OAc) en H20/CH3CN 95/5; fase móvil B: CH3CN) para correr una condición de gradiente de 95% de A y 5% de B a 5% de A y 95% de B en 1.3 minutos (min.) y sostener durante 0.3 min. Se usó un volumen de inyección de 0.5 µ?. El voltaje de cono fue de 10 V para el modo de ionización positivo y de 20 V para el modo de ionización negativo.
Método de LCEM 2 Además del procedimiento general A: Se realizó una UPLC en fase inversa sobre una columna C18 BEH (1.7 pm, 2.1 x 50 mm; Waters Acquity) con una velocidad de flujo de 0.8 ml/min. Se usaron dos fases móviles (fase móvil A: ácido fórmico 0.1 % en H20/MeOH 95/5; fase móvil B: MeOH) para correr una condición de gradiente de 95% de A y 5% de B a 5% de A y 95% de B en 1.3 min. y sostener durante 0.2 min. Se usó un volumen de inyección de 0.5 µ?. El voltaje de cono fue de 10 V para el modo de ionización positivo y de 20 V para el modo de ionización negativo.
Método de LCEM 3 Además del procedimiento general B: Se llevó a cabo una HPLC en fase inversa sobre una columna C18 YMC-Pack ODS-AQ (4.6 x 50 mm) con una velocidad de flujo de 2.6 ml/min. Se usó un gradiente de 95% de agua y 5% de CH3CN a 95% de CH3CN en 4.80 min. y se mantuvo durante 1.20 min. Los espectros de masa se adquirieron escaneando de 100 a 1400. El volumen de inyección fue de 10 µ?. La temperatura de columna fue de 35°C.
Método de LCEM 4 Además del procedimiento general C: El calentador de columna se fijó en 60°C. Se llevó a cabo una HPLC en fase inversa en una columna C18 Xterra EM (3.5 pm, 4.6 x 100 mm) con una velocidad de flujo de 1 .6 ml/min. Se emplearon 3 fases móviles (fase móvil A: 95% de NH4OAc 25 mM + 5% de CH3CN; fase móvil B: CH3CN; fase móvil C: MeOH) para correr una condición de gradiente de 100% de A a 50% de B y 50% de C en 6.5 min., a 100% de B en 0.5 min. y mantener estas condiciones durante 1 min. y reequilibrar con 100% de A durante 1.5 min. Se usó un volumen de inyección de 10 µ?. El voltaje de cono fue 10 V para el modo de ionización positivo y de 20 V para el modo de ionización negativo.
Método de LCEM 5 Además del procedimiento general C: El calentador de columna se fijó en 45°C. Se llevó a cabo una HPLC en fase inversa en una columna C18 Atlantis (3.5 pm, 4.6 x 100 mm) con una velocidad de flujo de 1.6 ml/min. Se emplearon 2 fases móviles (fase móvil A: 70% de MeOH + 30% de H2O; fase móvil B: ácido fórmico 0.1 % en H2O/MeOH 95/5) para correr una condición de gradiente de 100% de B a 5% de B + 95% de A en 9 min. y mantener estas condiciones durante 3 min. Se usó un volumen de inyección de 10 µ?. El voltaje de cono fue 10 V para el modo de ionización positivo y de 20 V para el modo de ionización negativo.
Método de LCEM 6 Además del procedimiento general C: Se realizó una HPLC en fase inversa sobre una columna C18 Xterra EM (3.5 pm, 4.6 x 100 mm) con una velocidad de flujo de 1.6 ml/min. Se usaron 3 fases móviles (fase móvil A: 95% de NH4OAc 25 mM + 5% de CH3CN; fase móvil B: CH3CN; fase móvil C: MeOH) para correr una condición de gradiente de 100% de A a 1 % de A, 49% de B y 50% de C en 6.5 min., a 1 % de A y 99% de B en 1 min., y sostener estas condiciones durante 1 min y reequilibrar con 100% de A durante 1.5 min. Se usó un volumen de inyección de 10 µ?. El voltaje de cono fue de 10 V para el modo de ionización positivo y de 20 V para el modo de ionización negativo.
Método de LCEM 7 Además del procedimiento general D: Se llevó a cabo una HPLC en fase inversa sobre un cartucho XDB-C 18 (1.8 µ?t?, 2.1 x 30 mm) de Agilent a 60°C, con una velocidad de flujo de 1 ml/min a 60°C. Las condiciones de gradiente usadas fueron: 90% de A (solución de 0.5 g/l de NH4OAc), 5% de B (CH3CN), 5% de C (MeOH) a 50% de B y 50% de C en 6.5 min, a 100% de B en 7 min. y se equilibró hasta las condiciones iniciales a los 7.5 min. hasta los 9.0 min. El volumen de inyección fue de 2 µ?. Los espectros de masa de alta resolución (Time of Flight, TOF) se registraron sólo en modo de ionización positivo escaneando de 100 a 750 en 0.5 segundos (seg ), usando un tiempo de residencia de 0.1 seg. El voltaje de aguja capilar fue de 2.5 kV, y el voltaje de cono fue de 20 V. La sustancia estándar usada para la calibración de masa de cierre fue leucina-encefalina.
Método de LCEM 8 Además del procedimiento general A: Se realizó una UPLC en fase inversa sobre una columna C18 BEH (1 .7 pm, 2.1 x 50 mm; Waters Acquity) con una velocidad de flujo de 0.8 ml/min. Se usaron 2 fases móviles (25 mM de NH4OAc en H20/CH3CN 95/5; fase móvil B: CH3CN) para correr una condición de gradiente de 95% de A y 5% de B a 5% de A y 95% de B en 1.3 min. y sostener durante 0.3 min. Se usó un volumen de inyección de 0.5 µ?. El voltaje de cono fue de 30 V para el modo de ionización positivo y de 30 V para el modo de ionización negativo.
Puntos de fusión Para varios compuestos (indicados con 'DSC'), se determinaron los puntos de fusión (p.f.) con un DSC823e (Mettler-Toledo). Los puntos de fusión se midieron con un gradiente de temperatura de 30°C/minuto. La temperatura máxima fue de 400°C. Los valores son valores pico.
Para varios compuestos (indicados con 'M'), se determinaron los puntos de fusión en tubos capilares abiertos en un aparato Mettler FP62. Los puntos de fusión se midieron con un gradiente de temperatura de 3 ó 10°C/minuto. La temperatura máxima fue de 300X. El punto de fusión se leyó en un display digital.
Los resultados de las mediciones analíticas se muestran en el cuadro 11 .
CUADRO 11 Tiempo de retención (Rt) en min., [?+? pico (molécula protonada), método de LCEM y p.f. (punto de fusión en °C). (n.d. significa no determinado; desc. significa descomposición) No. t [M+H] Método p.f.
Co. de <°C) LCEM 1 1.09 414 1 209.2 DSC 2 6.96 448 6 168.9 DSC 3 1.05 428 1 n.d. 4 1.3 404 3 n.d. 5 5.45 410 5 177.8 DSC 6 1.06 415 1 n.d. 7 1.06 427 1 n.d. 8 4.79 414 7 dec.
M 9 1.453 376 3 n.d. 10 1.14 390 1 n.d. 11 5.71 418 5 n.d. 12 1.91 396 3 n.d. 13 2.65 472 3 n.d. 14 2.32 430 3 n.d. 15 1.14 444 1 204.0 DSC 16 2.465 430 3 n.d. 17 2.40 430 3 n.d. 18 5.93 428 5 n.d. 19 2.27 414 3 n.d. 20 6.44 428 5 n.d. 21 1.02 414 1 n.d. 22 1.26 492 1 n.d. 23 1.01 442 2 n.d. 24 1.24 456 1 n.d. 25 2.48 432 3 n.d. 26 6.28 446 5 n.d. 27 0.97 446 2 198.2 DSC 28 2.06 444 3 n.d. 29 1.15 478 1 n.d. 30 2.60 464 3 n.d. 31 6.50 421 5 193.4 DSC 32 1.09 426 1 n.d. 33 2.02 426 3 n.d. 34 1.1 1 440 1 n.d. 35 1.08 426 1 124.2 DSC 36 1.86 426 3 n.d. 37 6.05 456 4 n.d. 38 1.35 466 1 224.6 DSC 39 1.22 467 1 n.d. 40 1.81 481 3 n.d. 41 1.62 397 3 n.d. 42 1.61 397 3 n.d. 43 1.48 397 3 n.d. 44 1.55 450 3 n.d. 45 1.00 415 1 n.d. 46 1.04 412 1 n.d. 47 2.38 464 3 n.d. 48 2.69 464 3 n.d. 49 1.03 320 3 n.d. 50 1.12 334 3 n.d. 51 1.52 376 3 n.d. 52 2.01 428 3 n.d. 53 3.43 450 3 n.d. 54 1.44 392 3 n.d. 55 1.39 417 3 n.d. 56 1.29 419 3 n.d. 57 7.93 540 5 n.d. 58 7.32 439 5 n.d. 59 1.96 404 3 n.d. 60 2.49 472 3 n.d. 61 2.57 472 3 n.d. 62 2.60 442 3 n.d. 63 1.17 454 1 159.9 DSC 64 0.89 410 2 n.d. 65 0.89 410 2 n.d. 66 1.13 428 1 n.d. 67 1 .08 441 1 n.d. 68 1.08 4 1 183.2 DSC 69 1.50 376 3 n.d. 70 7.20 41 1 5 n.d. 71 7.05 381 5 n.d. 73 9.06 449 5 n.d. 74 9.10 467 5 n.d. 75 8.71 449 5 n.d. 76 1.05 347 1 n.d. 77 0.84 335 1 n.d. 78 0.81 305 1 213.1 DSC 79 0.87 319 1 230.6 DSC 80 0.80 321 1 147.5 DSC 81 1.46 450 2 n.d. 82 1.07 382 1 n.d. 83 1.1 1 416 1 209.7 DSC 84 9.17 450 5 n.d. 86 1.07 382 1 165.7 DSC 87 1.30 416 2 232.0 DSC 88 2.32 414 3 n.d. 89 6.26 429 4 n.d. 90 1.1 1 399 1 n.d. 91 7.82 417 5 n.d. 94 1 .12 429 1 n.d. 98 7.78 400 5 n.d. 01 0.91 444 2 n.d. 02 5.85 503 6 n.d. 03 1.30 462 2 n.d. 04 1 .21 428 2 n.d. 05 1.10 435 8 127.5 DSC 06 n.d. n.d. n.d. 203.4 DSC 07 0.80 439 8 n.d. 08 0.96 406 8 235.3 DSC 09 0.97 402 8 n.d. 10 5.38 418 6 n.d. 1 1 1 0.97 495 8 n.d. 1 12 1.16 432 8 163.3 DSC 113 0.89 392 8 203.5 DSC 114 0.98 599 8 n.d. 1 15 5.72 406 6 n.d. 1 16 0.97 360 8 n.d. 1 17 0.88 376 8 n.d. 1 18 5.60 392 6 n.d. 1 19 0.87 322 8 n.d. 120 0.58 348 2 n.d. 121 0.80 378 8 180.4 DSC 123 n.d. n.d. n.d. 196.2 DSC 124 1.13 445 8 n.d. 125 1.07 459 8 173.0 DSC 126 1.08 488 2 n.d. 127 1.1 1 473 8 149.5 DSC 128 1.12 454 8 n.d. 129 1.15 487 8 n.d. 130 8.77 467 5 210.0 DSC 131 7.22 417 5 n.d. 132 n.d. n.d. n.d. 165.1 DSC 133 1.16 433 8 n.d. 134 0.84 360 2 n.d. 135 3.07 436 3 n.d. 137 0.87 419 8 n.d. 138 1.20 479 8 151.5 DSC 139 1.29 445 8 n.d. 140 1.36 r475 2 163.5 DSC 141 1.20 445 8 n.d. 142 1.19 395 8 187.9 DSC 144 0.90 335 8 n.d. 145 6.65 446 6 250.3 DSC 146 3.69 497 3 n.d. 147 3 82 513 3 n.d. 149 0.94 410 8 n.d. 150 1.01 426 8 169.9 DSC 151 5.78 446 6 215.7 DSC 152 2.49 419 3 n.d. 153 1.09 417 8 n.d. 154 1.33 415 2 n.d. 155 6.92 460 5 n.d. 156 6.34 432 5 n.d. 157 1.27 464 8 n.d. 158 n.d. n.d. n.d. 159.8 DSC 159 1.14 429 8 n.d. 160 1.03 377 8 n.d. 161 1.05 441 8 82.9 DSC 162 1.26 465 8 n.d. 163 1.43 474 8 179.3 DSC 164 1.04 403 8 236.8 DSC 165 0.97 369 8 225.9 DSC 166 1.14 417 8 n.d. 167 1.1 1 430 8 242.6 DSC 168 1.06 461 8 n.d. 169 1.27 452 8 n.d. 170 0.89 419 8 n.d. 171 1.47 472 8 n.d. 172 0.82 335 8 n.d. 173 1.04 391 8 221.0 DSC 174 1.37 467 8 226.6 DSC 175 1.19 415 2 177.7 DSC 176 1.37 430 2 n.d. 177 1.48 509 2 n.d. 178 1.03 416 8 224.1 DSC 179 1.00 403 8 n.d. 180 1.19 404 2 n.d. 182 1.17 437 8 n.d.
Para el Compuesto N° 100, se detectó el [M-H]- pico: Rt 6.04; [M-H]~ 469; Método de LCEM 5.
Para el Compuesto N° 122, se detectó el [M-H]- pico: Rt 5.03; [M-H]- 441 ; Método de LCEM 5.
RMN Para varios compuestos, se registraron los espectros de H RMN en un espectrómetro Bruker DPX-360, en un Bruker DPX—400, en un Bruker Avance 500 o en un Bruker Avance 600 con secuencias de pulso estándar, operando a 360, 400, 500 y 600 MHz, respectivamente, usando CLOROFORMO-d (cloroformo deuterado, CDCI3) o DMSO-d6 (DMSO, dimetil— d6 sulfóxido deuterado) como solventes. Los cambios químicos (d) se informan en partes por millón (ppm) respecto del tetrametilsilano (TMS), que se usó como estándar interno.
Compuesto 1 : 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 2.31 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 6.71 (t, .7=7.1 Hz, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 6.93 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 6.95 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1 H), 7.15 (t, J=8.6 Hz, 2 H), 7.22 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.65 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.94 (dd, J=8.5, 5.5 Hz, 2 H).
Compuesto 2: H RMN (360 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.16 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 7.02 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.05 - 7.09 (m, 2 H), 7.15 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.26 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.39 (t, J=8.8 Hz, 2 H), 7.69 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J=8.7, 5.6 Hz, 2 H), 8.66 (s, 1 H).
Compuesto 3: 1H RMN (360 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.35 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 4.24 (s, 2 H), 7.02 (dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.20 (t, J=8.8 Hz, 2 H), 7.31 (t, J=7.3 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J=8.4, 5.5 Hz, 2 H), 7.53 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.41 (d, J=6.5 Hz, 1 H), 9.32 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 9.66 (br. s., 1 H), 15.14 (br. s., 1 H).
Compuesto 5: 1H RMN (360 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.15 (s, 3 H), 2.65 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 6.87 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 7.00 - 7.08 (m, 3 H), 7.23 - 7.28 (m, 2 H), 7.36 (t, J=7.3 Hz, 1 H), 7.50 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 7.67 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 7.83 - 7.91 (m, 3 H), 8.46 (s, 1 H).
Compuesto 7: 1H RMN (360 MHz, CDCI3) d ppm 2.65 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 6.81 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 6.93 (ddd, J=7.9, 2.7, 1.3 Hz, 1 H), 6.97 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1 H), 7.36 (dt, J=7.5, 1.4 Hz, 1 H), 7.38 - 7.43 (m, 2 H), 7.50 (s, 1 H), 7.52 (d, J=6.7 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H).
Compuesto 8: H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 2.31 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 6.77 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 6.94 (d, =2.3 Hz, 1 H), 6.98 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.99 (dd, J=8.3, 2.5 Hz, 1 H), 7.20 - 7.26 (m, 3 H), 7.33 (s, 1 H), 7.56 (dd, J=8.4, 5.3 Hz, 2 H), 7.59 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.81 (d, J=6.8 Hz, 1 H).
Compuesto 10: 1H RMN (360 MHz, CDCI3) d ppm 1.01 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.25 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.72 - 1.84 (m, J=7.5, 7.5, 7.5, 7.5, 7.5 Hz, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 2.69 - 2.76 (m, J=8.1 , 7.3 Hz, 2 H), 2.90 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 6.70 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 6.89 - 6.93 (m, 2 H), 6.96 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1 H), 7.19 (d, =8.4 Hz, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.48 (d, J=6.7 Hz, 1 H), 7.64 (s, 1 H).
Compuesto 1 1 : H RMN (360 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.92 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 0.92 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.30 - 1.42 (m, J=7.4, 7.4, 7.4, 7.4, 7.4 Hz, 2 H), 1.52 - 1.63 (m, J=7.4, 7.4, 7.4, 7.4, 7.4 Hz, 2 H), 1.63 - 1.72 (m, J=7.5, 7.5, 7.5, 7.5 Hz, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 2.68 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 2.86 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 6.75 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 6.95 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 6.99 - 7.05 (m, 2 H), 7.21 - 7.26 (m, 2 H), 7.66 (s, 1 H), 7.81 (d, J=6.7 Hz, 1 H), 8.33 (s, 1 H).
Compuesto 15: 1H RMN (360 MHz, DMSO-cfe) d ppm 2.14 (s, 3 H), 2.38 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 6.90 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 7.03 - 7.08 (m, 3 H), 7.22 - 7.27 (m, 2 H), 7.41 - 7.50 (m, 2 H), 7.54 - 7.63 (m, 2 H), 7.66 (s, 1 H), 7.86 (d, J=6.7 Hz, 1 H), 8.53 (s, 1 H).
Compuesto 18: H RMN (360 MHz, CDCI3) d ppm 2.27 (s, 3 H), 2.46 (d, J=2.3 Hz, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 6.77 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 6.89 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.92 - 6.97 (m, 2 H), 7.13 - 7.20 (m, 2 H), 7.25 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.32 - 7.39 (m, 1 H), 7.48 (d, J=6.7 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.69 (td, J=7.5, 1.9 Hz, 1 H).
Compuesto 21 : 1H RMN (360 MHz, D SO-d6) d ppm 2.1 1 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 6.82 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 6.86 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.06 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.30 (t, J=8.8 Hz, 2 H), 8.03 - 8.10 (m, 3 H), 8.40 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H).
Compuesto 22: 1H RMN (360 MHz, CDCI3) d ppm 2.31 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 6.88 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 6.94 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.98 - 7.03 (m, 2 H), 7.20 (t, J=8.7 Hz, 2 H), 7.24 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.66 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=6.8, 1.0 Hz, 1 H), 8.12 (dd, J=8.8, 5.4 Hz, 2 H).
Compuesto 23: H RMN (360 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.28 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 2.15 (s, 3 H), 3.10 (q, J=7.4 Hz, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 6.86 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 7.02 - 7.07 (m, 3 H), 7.24 - 7.28 (m, 2 H), 7.34 (t, J=8.8 Hz, 2 H), 7.67 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 7.85 (dd, J=8.6, 5.6 Hz, 2 H), 7.94 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 8.47 (s, 1 H).
Compuesto 24: 1H RMN (360 MHz, DMSO-c6) d ppm 0.97 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.64 - 1 .75 (m, J=7.5, 7.5, 7.5, 7.5, 7.5 Hz, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 3.11 (t, J=7.8 Hz, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 7.12 (dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1 H), 7.24 (t, J=6.7 Hz, 1 H), 7.28 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.45 (t, J=8.7 Hz, 2 H), 7.49 - 7.57 (m, 1 H), 7.54 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.91 (dd, J=8.6, 5.4 Hz, 2 H), 8.32 (d, J=6.7 Hz, 1 H), 9.33 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 9.64 (br. s., 1 H), 15.12 (br. s., 1 H).
Compuesto 26: 1H RMN (360 MHz, DMSO-d5) d ppm 2.15 (s, 3 H), 2.44 (d, J=2.1 Hz, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 6.90 (1, J=7A Hz, 1 H), 7.02 - 7.09 (m, 3 H), 7.22 - 7.28 (m, 3 H), 7.41 (td, J=10.0, 2.6 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.74 (td, J=8.6, 6.7 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 8.53 (s, 1 H).
Compuesto 27: 1H RMN (360 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.15 (s, 3 H), 2.38 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 6.91 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 7.01 - 7.10 (m, 3 H), 7.21 - 7.30 (m, 4 H), 7.57 (tt, J=8.A, 6.6 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.88 (d, J=6.S Hz, 1 H), 8.52 (s, 1 H).
Compuesto 29: 1H RMN (360 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.36 (s, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 7.06 (dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.44 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=Q.6 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.69 - 7.75 (m, 2 H), 7.83 - 7.95 (m, 2 H), 8.02 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 9.34 (d, J= ^ .Q Hz, 1 H), 9.79 (br. s., 1 H), 15.15 (br. s., 1 H).
Compuesto 31 : H RMN (360 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.15 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 6.84 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 7.03 - 7.08 (m, 3 H), 7.22 - 7.28 (m, 2 H), 7.68 (d, J=0.5 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 8.08 (d. J=6.6 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 8.52 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H).
Compuesto 32: 1 H RMN (360 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.1 5 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 3.99 (s, 3 H), 6.77 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 7.01 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.04 - 7.1 1 (m, 3 H), 7.15 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.23 - 7.29 (m, 2 H), 7.29 - 7.36 (m, 1 H), 7.68 (d, J= 1 .3 Hz, 1 H), 8.1 1 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.46 (dd, J=7.7, 1 .8 Hz, 1 H).
Compuesto 34: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 2.31 (s, 3 H), 2.65 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 6.79 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 6.91 - 6.97 (m, 3 H), 6.99 (dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.35 - 7.42 (m, 4 H), 7.50 (d, J=6.7 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=1 .3 Hz, 1 H).
Compuesto 35: 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 2.65 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 6.79 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 6.93 (ddd, J=7.8, 2.7, 1.4 Hz, 1 H), 6.97 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.96 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1 H), 7.16 - 7.18 (m, 2 H), 7.24 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.35 - 7.43 (m, 4 H), 7.51 (d, J=6.7 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H).
Compuesto 37: 1H RMN (360 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.15 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 3.97 (s, 3 H), 6.65 - 6.71 (m, 2 H), 6.75 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.03 - 7.08 (m, 2 H), 7.22 - 7.28 (m, 2 H), 7.68 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.34 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H).
Compuesto 39: 1H RMN (360 MHz, DMSO- /6) d ppm 1.12 (t, J=7.0 Hz, 6 H), 2.15 (s, 3 H), 3.38 (q, J=7.3 Hz, 4 H), 3.80 (s, 3 H), 6.68 - 6.77 (m, 3 H), 6.98 (d, J-7.5 Hz, 1 H), 7.01 - 7.06 (m, 2 H), 7.22 - 7.28 (m, 2 H), 7.67 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 8.01 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H).
Compuesto 45: H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.24 (s, 3 H) 3.78 (s, 3 H) 6 84 (t, J=6.86 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=8.88, 2.02 Hz, 1 H) 7.1 1 (d, J=7.27 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=8.88 Hz, 1 H) 7.29 (t, J=8.88 Hz, 2 H) 7.95 (s, 1 H) 8.06 (dd, J=8.88, 5.25 Hz, 2 H) 8.10 (dd, J=6.46, 0.81 Hz, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 8.58 (s, 1 H).
Compuesto 46: 1H RMN (360 MHz, CDCI3) d ppm 2.31 (s, 3 H) 2.66 (s, 3 H) 3.88 (s, 3 H) 6.75 - 6.84 (m, 2 H) 6.93 (ddd, J=7.96, 2.65, 1.10 Hz, 1 H) 7.32 - 7.38 (m, 3 H) 7.40 (t, J=7.87 Hz, 1 H) 7.52 - 7.61 (m, 2 H) 8.46 (s, 1 H) 8.68 (s, 2 H).
Compuesto 57: 1H RMN (360 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.15 (s, 3 H) 3.80 (s, 3 H) 6.99 (t, J=7.32 Hz, 1 H) 7.03 - 7.08 (m, 2 H) 7.15 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=8 42 Hz, 1 H) 7.38 (t, J=8.78 Hz, 2 H) 7.68 (s, 1 H) 7.95 (d, J=6.95 Hz, 1 H) 8.13 (dd, J=8.60, 5.67 Hz, 2 H) 8.62 (s, 1 H).
Compuesto 58: 1H RMN (360 MHz, CDCI3) d ppm 2.31 (s, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 6.91 (s, 1 H) 6.93 - 7.03 (m, 3 H) 7.13 (d, J=7.68 Hz, 1 H) 7.21 (t, J=8.60 Hz, 2 H) 7.26 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 7.34 (s, 1 H) 7.67 (d, J=0.73 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=6.59 Hz, 1 H) 8.20 (dd, J=8.60, 5.31 Hz, 2 H).
Compuesto 63: 1H R N (360 Hz, DMSO-cfe) d ppm 1 .19 (t, J=7.50 Hz, 3 H) 2.53 - 2.57 (m, 2 H) 2.65 (s, 3 H) 3.80 (s, 3 H) 3.83 (s, 3 H) 6.87 (t, J=7. Hz, 1 H) 6.90 - 6.98 (m, 1 H) 7.02 - 7.08 (m, 3 H) 7.25 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 7.37 - 7.46 (m, 3 H) 7.69 (s, 1 H) 7.89 (d, J=6.59 Hz, 1 H) 8.47 (s, 1 H).
Compuesto 64: 1H RMN (600 MHz, CDCI3) d ppm 2.32 (s, 3 H) 2.68 (s, 3 H) 3.93 (s, 3 H) 6.87 - 6.96 (m, 1 H) 6.97 - 7.01 (m, 2 H) 7.05 - 7.12 (m, 1 H) 7.35 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.36 - 7.39 (m, 1 H) 7.42 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 7.45 - 7.49 (m, 3 H) 7.54 (d, J=6.75 Hz, 1 H) 7.75 (s, 1 H).
Compuesto 65: H RMN (360 MHz, CDCI3) d ppm 2.19 (s, 3 H) 2.66 (s, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 6.80 (t, J=7.14 Hz, 1 H) 6.91 (s, 1 H) 6.91 - 6.96 (m, 1 H) 6.99 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 7.23 - 7.29 (m, 1 H) 7.33 - 7.45 (m, 6 H) 7.52 (d, J=6.59 Hz, 1 H) 7.57 (s, 1 H).
Compuesto 66: 1 H RMN (360 MHz, CDCI3) d ppm 2.31 (s, 3 H) 2.66 (s, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 6.81 (t, J=7.14 Hz, 1 H) 6.91 - 6.96 (m, 2 H) 6.99 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=8.96, 2.56 Hz, 1 H) 7.28 - 7.46 (m, 6 H) 7.54 (d, J=6.59 Hz, 1 H) 7.68 (s, 1 H).
Compuesto 67: 1H RMN (360 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.34 (s, 3 H) 2 65 (s, 3 H) 3 77 - 3.88 (m, 6 H) 6.88 (t, J=7.14 Hz, 1 H) 6.93 - 7.00 (m, 1 H) 7.02 - 7.13 (m, 2 H) 7.27 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.39 - 7.43 (m, 3 H) 7.47 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=6.59 Hz, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 8.67 (s, 1 H).
Compuesto 70: H RMN (360 MHz, DMSO-cfe) d ppm 2.34 (s, 3 H) 2.56 (s, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 6.82 (t, J=7.14 Hz, 1 H) 7.06 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.78, 2.20 Hz, 1 H) 7.21 - 7.35 (m, 4 H) 7.48 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=7.68 Hz, 1 H) 8.1 1 (d, J=6.59 Hz, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.54 (s, 1 H) 8.67 (s, 1 H).
Compuesto 71 : H RMN (360 MHz, DMSO-cfe) d ppm 2.36 (s, 3 H) 2.55 (s, 3 H) 6.80 (dd, =7.32, 6.59 Hz, 1 H) 6.95 (dd, J=7.68, 0.73 Hz, 1 H) 7.20 - 7.35 (m, 3 H) 7.51 (m, J=8.78 Hz, 2 H) 7.73 (m, J=9.15 Hz, 2 H) 7.97 -8.04 (m, 1 H) 8.09 (dd, J=6.59, 0.73 Hz, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 9.04 (s, 1 H).
Compuesto 73: H RMN (360 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.36 (s, 3 H) 2.66 (s, 3 H) 6.83 (dd, J=7.32, 6.95 Hz, 1 H) 6.96 (d, J=7.68 Hz, 1 H) 7.52 (m, 2 H) 7.56 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 7.61 (dd, J=8.05, 1.83 Hz, 1 H) 7.74 (m, 2 H) 8.10 (dd, J=6.59, 1.10 Hz, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 8.44 (d, J=1.46 Hz, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 9.05 (s, 1 H).
Compuesto 74: 1H RMN (360 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.36 (s, 3 H) 2.65 (s, 3 H) 6.88 (t, J=7.14 Hz, 1 H) 7.1 1 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 7.33 (dd, =8.78, 2.20 Hz, 1 ?) 7.40 (dd, J=13.17, 2.20 Hz, 1 ?) 7.51 - 7.67 (m, 3 ?) 8.19 (d, J=6.59 Hz, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 8.42 (s, 1 H) 8.76 (d, .7=1.83 Hz, 1 H) 8.90 (s, 1 H).
Compuesto 75: 1H RMN (360 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.47 (s, 3 H) 2.66 (s, 3 H) 6.85 (t, J=7.14 Hz, 1 H) 7.05 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 7.44 - 7.65 (m, 6 H) 8.00 (s, 1 H) 8.14 (d, =6.59 Hz, 1 H) 8.38 (s, 1 H) 8.44 (d, J=1.46 Hz, 1 H) 8.70 (s, 1 H).
Compuesto 76: 1H RMN (360 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.94 (t, J=7.32 Hz, 3 H) 1.38 (sxt, J=7.39 Hz, 2 H) 1.79 (quin, J=7.50 Hz, 2 H) 2.39 (s, 3 H) 2.86 (t, J=7.50 Hz, 2 H) 7.31 (dd, =8.05, 6.59 Hz, 1 H) 7.47 (m, 2 H) 7.53 (d, J=7.68 Hz, 1 H) 7.82 (m, 2 H) 8.15 (s, 1 H) 8.34 (d, J=5.85 Hz, 1 H) 9.26 (s, 1 H) 9.66 (s, 1 H) 15.14 (br. s. , 1 H).
Compuesto 77: H RMN (360 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.33 (s, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 3.82 (s, 3 H) 6.73 (dd, J=7.32, 6.95 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 7.04 (dd, J=8.78, 2.20 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=2.56 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=0.73 Hz, 1 H) 7.99 (dd, J=6.59, 0.73 Hz, 1 H) 8.51 (s, 1 H) 8.65 (s, 1 H).
Compuesto 78: 1H RMN (360 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.36 (s, 3 H) 2.36 (d, J=0.73 Hz, 3 H) 6.71 (dd, J=7.50, 6.77 Hz, 1 H) 6.88 (dd, J=7.68, 0.73 Hz, 1 H) 7.46 (m, 2 H) 7.67 (d, J=1.10 Hz, 1 H) 7.69 (m, 2 H) 7.97 (dd, J=6.59, 0.73 Hz, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 9.02 (s, 1 H).
Compuesto 80: 1H RMN (360 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.37 (s, 3 H) 3.83 (s, 3 H) 6.73 (dd, J=7.50, 6.77 Hz, 1 H) 7.01 (dd, J=7.68, 0.73 Hz, 1 H) 7.07 (dd, J=8.78, 2.20 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=0.73 Hz, 1 H) 8.00 (dd, J=6.59, 1.10 Hz, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 8.81 (s, 1 H).
Compuesto 81 : 1H R N (360 MHz, CDCI3) d ppm 2.51 (s, 3 H) 2.63 (s, 3 H) 6.87 (t, J=6.95 Hz, 1 H) 7.10 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=8.05 Hz, 1 H) 7.52 (dd, J=7.87, 1.65 Hz, 1 H) 7.75 (s, 1 H) 7.81 (dd, J=6.95, 0.73 Hz, 1 H) 7.87 (dd, =8.96, 2.74 Hz, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 8.24 (d, J=1.10 Hz, 1 H) 8.33 (d, =6.95 Hz, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 8.60 (d, J=2.56 Hz, 1 H).
Compuesto 82: H RMN (360 MHz, CDCI3) d ppm 2.51 (s, 3 H) 2.57 (s, 3 H) 6.83 (t, J=7.14 Hz, 1 H) 7.05 (d, J=9.15 Hz, 1 H) 7.28 - 7.36 (m, 3 H) 7.69 (s, 1 H) 7.80 (d, J=6.59 Hz, 1 H) 7.84 (dd, J=8.78, 2.93 Hz, 1 H) 7.87 -7.91 (m, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 8.29 (d, J=7.68 Hz, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 8.59 (d, J=2.56 Hz, 1 H).
Compuesto 83: 1H RMN (360 MHz, CDCI3) d ppm 2.44 (s, 3 H) 2.51 (s, 3 H) 6.93 (t, J=7.32 Hz, 1 H) 7.01 (dd, =8.78, 0.73 Hz, 1 H) 7.32 -7.43 (m, 2 H) 7.48 - 7.63 (m, 3 H) 7.82 (dd, J=8.78, 2.56 Hz, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 8.30 - 8.39 (m, 2 H) 8.58 (d, J=2.56 Hz, 1 H).
Compuesto 84: 1H RMN (360 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.39 (s, 3 H) 2.65 (s, 3 H) 6.85 (t, J=6.95 Hz, 1 H) 6.97 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 7.60 (dd, J=8.05, 1.83 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.99 (dd, J=8.78, 2.56 Hz, 1 H) 8.15 (dd, J=6.59, 0.73 Hz, 1 H) 8.38 (s, 1 H) 8.42 (d, J=1 .46 Hz, 1 H) 8.54 (d, J=2.56 Hz, 1 H) 8.83 (s, 1 H) 9.14 (s, 1 H).
Compuesto 86: 1H RMN (360 MHz, DMSO-cf6) d ppm 2.39 (s, 3 H) 2.55 (s, 3 H) 6.81 (t, J=7.14 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=6.95 Hz, 1 H) 7.21 - 7.33 (m, 3 H) 7.74 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.91 - 8.02 (m, 2 H) 8.14 (dd, J=6.59, 0.73 Hz, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.53 (d, J=2.56 Hz, 1 H) 8.77 (s, 1 H) 9.13 (s, 1 H).
Compuesto 87: 1H RMN (360 MHz, CDCI3) d ppm 2.44 (s, 3 H) 2.51 (s, 3 H) 6.84 (t, J=7.32, 6.59 Hz, 1 H) 6.89 (dd, J=7.68, 0.73 Hz, 1 H) 7.32 (s, 1 H) 7.33 - 7.42 (m, 2 H) 7.47 - 7.60 (m, 3 H) 7.81 (d, J=1.83 Hz, 2 H) 8.42 (t, J=1.83 Hz, 1 H) 8.97 (s, 1 H).
Compuesto 89: 1H RMN (360 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.34 (s, 3 H) 2.56 (s, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 6.83 (t, J=6.95 Hz, 1 H) 7.04 - 7.21 (m, 4 H) 7.27 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.48 (d, =8.42 Hz, 1 H) 8.03 (dd, J=8.42, 6.22 Hz, 1 H) 8.11 (dd, J=6.59, 0.73 Hz, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 8.54 (s, 1 H) 8.67 (s, 1 H).
Compuesto 90: 1H RMN (360 MHz, CDCI3) d ppm 2.51 (s, 3 H) 2.55 (s, 3 H) 6.74 (t, J=6.95 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 6.95 - 7.05 (m, 2 H) 7.33 (s, 1 H) 7.41 (m, 2 H) 7.62 (m, 2 H) 7.64 (s, 1 H) 7.72 (dd, J=6.59, 0.73 Hz, 1 H) 7.83 (dd, J=9.15, 6.22 Hz, 1 H) 8.39 (s, 1 H).
Compuesto 91 : 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.36 (s, 3 H) 2.55 (s, 3 H) 6.85 (dd, J=6.86 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J=7.67, 0.81 Hz, 1 H) 7.10 - 7.20 (m, 2 H) 7.31 (dd, J=8.88, 2.02 Hz, 1 H) 7.37 (dd, J=13.32, 2.42 Hz, 1 H) 7.60 (t, J=8.88 Hz, 1 H) 7.99 (dd, J=8.68, 6.26 Hz, 1 H) 8.17 (dd, J=6.46, 0.81 Hz, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 8.74 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.81 (s, 1 H).
Compuesto 94: 1H RMN (360 MHz, CDCI3) d ppm 2.49 (s, 3 H) 2.51 (s, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 6.76 (t, J=6.95 Hz, 1 H) 6.85 (dd, J=8.23, 2.74 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 7.17 - 7.24 (m, 3 H) 7.45 (s, 1 H) 7.49 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 7.72 - 7.80 (m, 2 H) 8.46 (d, J=2.56 Hz, 1 H).
Compuesto 98: 1H RMN (360 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.39 (s, 3 H) 2.55 (s, 3 H) 6.83 (t, J=6.95 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=7.68, 0.73 Hz, 1 H) 7.09 -7.21 (m, 2 H) 7.74 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.93 - 8.03 (m, 2 H) 8.13 (dd, J=6.59, 0.73 Hz, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 8.52 (d, J=2.56 Hz, 1 H) 8.78 (s, 1 H) 9.13 (s, 1 H).
Compuesto 107: 1H RMN (360 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.15 (s, 3 H) 2.52 (s, 3 H) 3.76 (s, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 6.80 (t, J=7.14 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=7.68 Hz, 1 H) 7.03 - 7.08 (m, 2 H) 7.22 - 7.29 (m, 4 H) 7.68 (d, J=1.46 Hz, 1 H) 7.95 (s, 1 H) 8.09 (d, J=6.59 Hz, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 8.46 (s, 1 H).
Compuesto 109: H RMN (600 MHz, CDCI3) d ppm 2.31 (s, 3 H), 3.65 (q, J=10.7 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 6.72 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 6.91 - 6.94 (m, 2 H), 6.97 (dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 7.21 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.65 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=6.6 Hz, 1 H).
Compuesto 11 1 : H RMN (360 MHz, CDCI3) d ppm 1 .19 (t, J=7.68 Hz, 3 H) 2.26 (q, J=7.68 Hz, 2 H) 2.31 (s, 3 H) 2.55 (s, 3 H) 3.86 (s, 3 H) 4.50 (d, =5.49 Hz, 2 H) 5.72 (br. s., 1 H) 6.75 (dd, J=7.32, 6.95 Hz, 1 H) 6.90 (t, J=1.10 Hz, 1 H) 6.93 - 6.98 (m, 2 H) 7.00 (dd, J=8.42, 2.20 Hz, 1 H) 7.19 - 7.24 (m, 2 H) 7.28 (d, J=8.05 Hz, 1 H) 7.37 (br. s., 1 H) 7.66 (d, J=1 .46 Hz, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.73 (dd, J=6.59, 0.73 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=1 .83 Hz, 1 H).
Compuesto 1 12: H RMN (360 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.17 (s, 3 H) 3.99 (s, 3 H) 6.87 (t, J=7.14 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=7.68 Hz, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 7.26 - 7.42 (m, 4 H) 7.48 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 7.81 (s, 1 H) 7.88 (d, J=6.59 Hz, 1 H) 8.10 (dd, J=8.60, 5.67 Hz, 2 H) 8.74 (s, 1 H).
Compuesto 114: H RMN (360 MHz, CDCI3) d ppm 2.50 (s, 3 H) 2.57 (s, 3 H) 3.30 (s, 3 H) 3.44 - 3.51 (m, 2 H) 3.56 - 3.63 (m, 2 H) 3.64 - 3.69 (m, 2 H) 3.69 - 3.75 (m, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 4.09 (s, 2 H) 4.55 (d, J=6.22 Hz, 2 H) 7.03 (s, 1 H) 7.07 (t, J=7.14 Hz, 1 H) 7.13 (dd, J=8.60, 2.01 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.28 - 7.38 (m, 3 H) 7.63 (t, J=5.85 Hz, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 7.87 (s, 1 H) 7.92 (d, J=6.59 Hz, 1 H) 8.39 (d, J=1.10 Hz, 1 H) 9.55 (br. s., 1 H).
Compuesto 117: 1 H RMN (360 MHz, DMSO-d6) d ppm 1 .13 (t, J=7.32 Hz, 3 H) 2.15 (s, 3 H) 3.13 (q, J=7.32 Hz, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 6.88 (t, =7.14 Hz, 1 H) 7.00 - 7.09 (m, 3 H) 7.20 - 7.32 (m, 2 H) 7.68 (d, .7=1.10 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=6.59 Hz, 1 H) 8.51 - 8.62 (m, 2 H).
Compuesto 124: 1H RMN (360 MHz, CDCI3) d ppm 2.43 (s, 3 H) 2.49 (s, 3 H) 3.88 (s, 3 H) 6.83 (t, J=7.14 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=7.68 Hz, 1 H) 7.05 (dd, J=8.42, 2.20 Hz, 1 H) 7.32 - 7.42 (m, 3 H) 7.48 - 7.54 (m, 2 H) 7.54 - 7.59 (m, 1 H) 7.63 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 8.50 (s, 1 H).
Compuesto 132: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.34 (s, 3 H) 3.85 (s, 3 H) 4.00 (s, 3 H) 6.87 (t, J=7.27 Hz, 1 H) 7.03 (dd, J=7.67, 0.81 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.68, 2.22 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=2.42 Hz, 1 H) 7.34 (t, J=8.88 Hz, 2 H) 7.49 (d, J=8.88 Hz, 1 H) 7.84 (dd, J=6.86, 0.81 Hz, 1 H) 8.12 (dd, J=8.88, 5.65 Hz, 2 H) 8.50 (s, 1 H) 8.67 (s, 1 H).
Compuesto 136: H RMN (360 MHz, DMSO-d6) d ppm 1 .70 -1.95 (m, J=12.30, 12.30, 12.17, 4.21 Hz, 2 H) 2.04 (dd, J=12.62, 2.01 Hz, 2 H) 2.34 (s, 3 H) 3.13 - 3.26 (m, J=1 1.62, 11.62, 3.66, 3.48 Hz, 1 H) 3.51 (td, J=1 1.62, 1.65 Hz, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 3.98 (dd, J=11.71 , 2.20 Hz, 2 H) 7.00 (dd, J=8.78, 2.20 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.32 (t, J=7.32 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=8.05 Hz, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 8.35 (d, J=6.59 Hz, 1 H) 8.72 (s, 1 H) 9.56 (br, s„ 1 H) 14.97 (br. s., 1 H).
Compuesto 138: H RMN (360 MHz, CDCI3) d ppm 2.31 (s, 3 H) 2.35 (s, 3 H) 4.08 (s, 3 H) 6.56 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 6.88 (s, 1 H) 6.91 (t, J=7.32 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 7.53 - 7.60 (m, 2 H) 7.61 - 7.69 (m, 2 H) 7.83 (d, J=7.68 Hz, 1 H) 8.10 (br. s., 1 H) 8.19 (d, J=7.68 Hz, 1 H).
Compuesto 140: 1H RMN (360 MHz, CDCI3) d ppm 2.30 (s, 3 H) 3.29 (s, 3 H) 4.08 (s, 3 H) 4.70 (s, 2 H) 6.56 (d, =8.42 Hz, 1 H) 6.86 - 6.93 (m, 2 H) 7.38 - 7.42 (m, 2 H) 7.44 (d, J=8.05 Hz, 1 H) 7.51 - 7.59 (m, 2 H) 7.65 (s, 1 H) 7.88 (d, J=6.59 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 8.23 (d, J=7.68 Hz, 1 H).
Compuesto 141 : 1H RMN (360 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.15 (s, 3 H) 4.00 (s, 6 H) 6.95 (t, J=7.14 Hz, 1 H) 7.06 - 7.13 (m, 2 H) 7.35 (t, J=8.78 Hz, 2 H) 7.70 (d, J=8.05 Hz, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 7.90 (d, J=6.59 Hz, 1 H) 8.10 -8.22 (m, 3 H) 9.17 (s, 1 H).
Compuesto 143: H RMN (360 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.63 -1 .80 (m, 2 H) 1.98 (dd, J=12.99, 2.01 Hz, 2 H) 2.15 (s, 3 H) 2.98 (tt, J=1 1.48, 3.70 Hz, 1 H) 3.48 (td, J= 1 1.53, 1.83 Hz, 2 H) 3.91 - 4.00 (m, 5 H) 6.83 (t, J=7.32 Hz, 1 H) 7.06 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 7.66 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 7.73 (d, J=1.10 Hz, 1 H) 8.05 (dd, J=6.59, 0.73 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=7.68 Hz, 1 H) 9.10 (s, 1 H).
Compuesto 144: 1H RMN (360 Hz, DMSO-d6) d ppm 2.15 (s, 3 H) 2.38 (s, 3 H) 3.97 (s, 3 H) 6.80 (t, J=7.14 Hz, 1 H) 7.05 - 7.10 (m, 2 H) 7.65 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.72 (d, J=1.10 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=6.59 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=7.68 Hz, 1 H) 9.27 (s, 1 H).
Compuesto 145: 1H R N (360 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.34 (s, 3 H) 2.38 (s, 3 H) 4.04 (s, 3 H) 7.01 (t, J=7.14 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 7.41 - 7.53 (m, 2 H) 7.54 - 7.67 (m, 2 H) 7.82 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=6.22 Hz, 1 H) 8.26 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 8.71 (s, 1 H) 9.41 (s, 1 H).
Compuesto 148: H RMN (360 MHz, DMSO-d5) d ppm 2.18 (s, 3 H) 2.54 (s, 3 H) 6.97 (dd, J=1 1.16, 2.01 Hz, 1 H) 7.08 - 7.24 (m, 3 H) 7.39 (dd, J=8.60, 2.01 Hz, 1 H) 7.44 - 7.59 (m, 2 H) 7.86 (s, 1 H) 7.97 (dd, =8.42, 6.22 Hz, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 8.29 (dd, J=4.03, 2.20 Hz, 1 H) 9.06 (s, 1 H).
Compuesto 157: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 2.32 (s, 3 H) 2.52 (s, 3 H) 3.88 (s, 3 H) 6.61 (s, 1 H) 6.93 (s, 1 H) 6.95 - 7.01 (m, 2 H) 7.03 (dd, J=8.28, 2.22 Hz, 1 H) 7.22 - 7.26 (m, 1 H) 7.33 (d, J=8.07 Hz, 1 H) 7.67 (dd, J=10.09, 2.83 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=1.21 Hz, 1 H) 7.90 (br. s., 1 H) 7.99 (s, 1 H).
Compuesto 158: 1H RMN (360 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.68 - 1.87 (m, 2 H) 1.88 - 2.05 (m, 2 H) 2.16 (s, 3 H) 2.96 - 3.09 (m, 1 H) 3.49 (t, J=10.79 Hz, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 3.89 - 4.04 (m, 2 H) 6.76 (s, 1 H) 7.08 - 7.15 (m, 2 H) 7.35 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 7.77 (s, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 10.07 (s, 1 H).
Compuesto 159: H RMN (360 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.16 (s, 3 H) 2.56 (s, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 6.74 (d, J=5.49 Hz, 1 H) 7.08 - 7.15 (m, 2 H) 7.17 (dd, J=8.42, 2.20 Hz, 1 H) 7.33 - 7.38 (m, 2 H) 7.40 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=1 10 Hz, 1 H) 7 88 (dd, J=10.61 , 2.93 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=5.49 Hz, 1 H) 8.46 (s, 1 H) 9.53 (s, 1 H).
Compuesto 160: 1H RMN (360 MHz, DMSO-d6) d ppm 1 .24 (d, J=6.95 Hz, 6 H) 2.16 (s, 3 H) 2.38 (s, 3 H) 2.96 (sxt, J=6.95 Hz, 1 H) 3.81 (s, 3 H) 6.65 (s, 1 H) 7.04 - 7.15 (m, 2 H) 7.32 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 7.73 (br. s., 1 H) 7.81 (s, 1 H) 9.41 (s, 1 H).
Compuesto 161 : H RMN (360 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.15 (s, 3 H) 2.43 (s, 3 H) 3.81 (s, 6 H) 6.97 (s, 1 H) 7.05 (t, J=7.50 Hz, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 7.11 - 7.20 (m, 2 H) 7.33 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 7.45 (td, J=8.42, 1.46 Hz, 1 H) 7.54 (dd, J=7.32, 1.46 Hz, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 9.53 (s, 1 H).
Compuesto 163: 1H RMN (360 MHz, DMSO-d6) d ppm 1 .32 (d, J=6.95 Hz, 6 H) 2.16 (s, 3 H) 3.09 (spt, J=6.95 Hz, 1 H) 4.09 (s, 3 H) 7.16 (s, 1 H) 7.28 (d, J=8.05 Hz, 1 H) 7.41 (td, J=7.68, 1.83 Hz, 1 H) 7.50 (td, J=7.68, 1.46 Hz, 1 H) 7.58 (dd, J=8.05, 1.46 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=1.46 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=8.05 Hz, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 8.33 (dd, J=7.68, 1.83 Hz, 1 H) 8.57 (s, 1 H) 10.05 (s, 1 H).
Compuesto 170: 1H RMN (360 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.61 -1.84 (m, 4 H) 2.16 (s, 3 H) 2.38 (s, 3 H) 2.84 - 2.99 (m, 1 H) 3.41 (td, J=1 1.25, 2.74 Hz, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 3.88 - 3.99 (m, 2 H) 6.65 (s, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 7.12 (dd, J=8.A2, 2.20 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=1.10 Hz, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 9.42 (s, 1 H).
Compuesto 174: H RMN (360 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.16 (s, 3 H) 4.04 (s, 3 H) 7.16 (s, 1 H) 7.31 (d, J=8 42 Hz, 1 H) 7.42 (t, J=7.32 Hz, 1 H) 7.51 (t, J=7.32 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=7.68 Hz, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 7.85 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 8.23 - 8.40 (m, 2 H) 8.66 (s, 1 H) 10.47 (s, 1 H).
Compuesto 175: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.16 (s, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 7.08 (s, 1 H) 7.28 - 7.38 (m, 3 H) 7.47 (d, =4.84 Hz, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.94 (dd, J=8.68, 2.22 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=4.44 Hz, 1 H) 8.1 1 (dd, J=8.88, 5.65 Hz, 2 H) 8.45 (s, 1 H) 9.58 (s, 1 H).
Compuesto 176: 1H RMN (600 MHz, CDCI3) d ppm 2.49 (s, 3 H), 2.54 (s, 3 H), 3.98 (s, 3 H), 6.99 - 7.04 (m, 2 H), 7.40 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.68 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J=8.2, 6.0 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H).
Compuesto 177: H RMN (600 MHz, CDCI3) d ppm 2.50 (s, 3 H), 2.53 (s, 3 H), 4.01 (s, 3 H), 6 99 - 7.04 (m, 2 H), 7.21 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.71 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.75 - 7.78 (m, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 8.25 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.31 (br. s., 1 H), 8.59 (s, 1 H).
Compuesto 171 : 1H RMN (360 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.16 (s, 3 H) 2.21 (s, 3 H) 4.06 (s, 3 H) 5.51 (s, 1 H) 5.83 (s, 1 H) 7.15 (s, 1 H) 7.29 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 7.42 (td, J=7.68, 1.83 Hz, 1 H) 7.51 (td, J=7.59, 1.28 Hz, 1 H) 7.59 (dd, J=8.05, 1.10 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=1 .10 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 8.36 (dd, J=7.68, 1.83 Hz, 1 H) 8.53 (s, 1 H) 8.63 (s, 1 H) 10.06 (s, 1 H).
Compuesto 178: 1H R N (360 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.35 (s, 3 H) 3.89 (s, 3 H) 7.34 (t, J=8.78 Hz, 2 H) 7.49 (d, J=4.39 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.97 - 8.07 (m, 3 H) 8.12 (dd, J=8.42, 5.49 Hz, 2 H) 8.47 (s, 1 H) 8.71 (s, 1 H) 9.66 (s, 1 H).
Compuesto 179: 1H RMN (360 MHz, CDCI3) d ppm 2.33 (s, 3 H) 3.57 - 3.72 (m, 2 H) 4.08 (s, 3 H) 6.60 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 6.81 (dd, J=7.68, 6.95 Hz, 1 H) 6.89 (t, J=1 .10 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 7.57 (s, 1 H) 7.67 - 7.76 (m, 2 H) 8.00 (s, 1 H) 8.14 (dd, J=7.68, 1 .10 Hz, 1 H).
Farmacología A) Selección de los compuestos de la invención para actividad moduladora de y-secretasa A1 ) Método 1 La selección se llevó a cabo usando células SKNBE2 que tenían el tipo salvaje APP 695, cultivadas en medio Eagle modificado de Dulbecco/mezcla de nutrientes F-12 (DMEM/NUT-mix F-12) (HAM) proporcionada por Gibco (cat. N° 31 330-38), que contenia 5% suero/Fe suplementado con 1 % de aminoácidos no esenciales. Las células se cultivaron casi hasta la confluencia.
La selección se realizó usando el ensayo descrito en Citrón et al (1997) Nature Medicine 3: 67. Brevemente, las células se colocaron en placas de 96 cavidades a razón de aproximadamente 105 células/ml un día antes de la adición de los compuestos. Los compuestos se agregaron a las cavidades en Ultraculture (Lonza, BE12-725F) suplementado con 1 % de glutamina (Invitrogen, 25030-024) durante 18 horas. Los medios se sometieron a ensayo mediante dos ELISA en sandwich, para AB42 y ABtotal. La toxicidad de los compuestos se estudió a través de reactivo de proliferación celular de WST-1 (Roche, 1 644 807) de acuerdo con el protocolo del fabricante.
Para cuantificar la cantidad de ?ß42 en el sobrenadante celular, se usaron kits disponibles en el comercio del ensayo ¡nmunosorbente ligado a enzima (ELISA) (Innotest® p-Amiloide(i_42), Innogenetics N.V., Ghent, Bélgica). El ELISA de ?ß42 se llevó a cabo esencialmente de acuerdo con el protocolo del fabricante. Brevemente, se prepararon los estándares (diluciones de ?ß1— 42 sintético) en un Eppendorf de polipropileno con concentraciones finales de 8000 hasta 3.9 pg/ml (1/2 paso de dilución). Las muestras, los estándares y los blancos (100 µ?) se agregaron a la placa recubierta con anti-A 42 suministrada con el kit (el anticuerpo de captura reconoce selectivamente el extremo C terminal del antígeno). La placa se dejó incubar durante 3 h. a 25°C a fin de permitir la formación del complejo de anticuerpo-amiloide. Luego de esta incubación y de los posteriores pasos de lavado, se agregó un conjugado de anticuerpo anti-?ß selectivo (3D6 biotinílado) y se incubó durante un mínimo de 1 hora a fin de permitir la formación del complejo de anticuerpo-amiloide-anticuerpo. Luego de la incubación y los correspondientes pasos de lavado, se agregó un conjugado de estreptavidina-peroxidasa, seguido 30 minutos después por la adición de una mezcla de 3,3',5,5'-1etrametilbencidina (T B)/peróxido, lo cual dio como resultado la conversión del sustrato en un producto coloreado. Esta reacción se interrumpió mediante la adición de ácido sulfúrico (0.9 N), y la intensidad del color se midió por fotometría con un lector ELISA con un filtro de 450 nm.
Para determinar la cantidad de Afttotal en el sobrenadante celular, se agregaron muestras y estándares a una placa recubierta con 6E10. La placa se dejó incubar durante toda la noche a 4°C a fin de permitir la formación del complejo de anticuerpo-amiloide. Luego de esta incubación y los posteriores pasos de lavado, se agregó un conjugado de anticuerpo anti-AB selectivo (4G8 biotinilado) y se incubó durante un mínimo de 1 hora a fin de permitir la formación del complejo de anticuerpo-amiloide-anticuerpo. Luego de la incubación y los correspondientes pasos de lavado, se agregó un conjugado de estreptavidina-peroxidasa, seguido 30 minutos más tarde por la adición de sustrato de peroxidasa fluorogénica Quanta Blu de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Pierce Corp., Rockford, II) Para obtener los valores informados en el cuadro 12a, las curvas sigmoidales de respuesta a la dosis se analizaron por ajuste de curvas computarizado, con el porcentaje de inhibición graficado en función de la concentración de compuesto. Se usó una ecuación de 4 parámetros (modelo 205) en XUit para determinar la IC50. La parte superior y la parte inferior de la curva se ajustaron a 100 y 0, respectivamente, y la pendiente se fijó en 1. La IC50 representa la concentración de un compuesto que se requiere para inhibir un efecto biológico en el 50% (aquí, es la concentración en la que el nivel de péptido ?ß se reduce en un 50%).
Los valores de IC50 se muestran en el cuadro 12a: CUADRO 12a 24 0.024 >1 25 0.251 >10 26 0.01 1 >3 27 0.025 >3 28 0.020 >1 29 0.010 >1 30 0.057 >3 31 0.595 >5 32 0.114 >5 33 0.031 >3 34 0.009 >3 35 0.019 >1 36 0.064 >3 37 0.190 >10 38 0.054 >3 39 0.075 >3 40 0.062 >3 41 0.344 8.54 42 0.430 >10 45 0.232 >5 46 0.052 >3 47 0.031 >3 48 0.060 >3 49 0.305 10 50 0.253 >3 51 0.039 >3 52 0.010 >3 54 0.070 >3 56 0.601 >10 57 0.058 >1 59 0.123 >3 61 0.423 >10 62 0.477 >10 63 0 029 >3 64 0.013 >3 65 0.782 27.2 67 0.051 >3 68 0.018 >1 71 0.288 >3 77 2.691 >10 78 6.442 >10 88 0.184 >3 Para obtener los valores informados en el cuadro 12b, los datos se calcularon como porcentaje de la cantidad máxima de amiloide beta 42 medida en ausencia del compuesto de ensayo. Las curvas sigmoidales de respuesta a la dosis se analizaron usando un análisis de regresión no lineal, con el porcentaje del control graficado en función de la concentración logarítmica del compuesto. Se utilizó una ecuación de 4 parámetros para determinar la IC50. Los valores informados en el cuadro 12b son valores de IC50 promedio.
Los valores de IC50 se muestran en el cuadro 12b.
CUADRO 12b 31 0.589 >30.200 32 0.105 >5.012 33 0.027 >3.020 34 0.009 >3.020 35 0.019 >3.020 36 0.060 >3.020 37 0.174 >10 38 0.051 >3.020 39 0.068 >3.020 40 0.056 >3.020 41 0.363 7.413 42 0.427 >10 43 >3.02 >3.020 44 0.617 >3.020 45 0.200 >5.012 46 0.050 >3.020 47 0.031 >3.020 48 0.052 >3.020 49 0.407 >10 50 0.251 >5.012 51 0.038 >3.020 52 0.010 >3.020 53 0.027 >3.020 54 0.068 >3.020 55 1.288 >3.020 56 0.204 >10 57 0.051 >3.020 58 <0 11 >3.020 59 0.145 >3.020 60 <0.11 >3.020 61 0.437 >10 62 0.417 >3.020 63 0.029 >3.020 64 0.017 >3.020 65 0.661 17.783 66 0.076 n.d. 67 0.040 >3.020 68 0.018 >3.020 74 0.123 >3.020 75 0.126 >3.020 5 76 1.950 >10 77 4.365 >10 78 9.550 >10 79 7.413 >10 80 3.802 >10 81 0.380 >10 82 0.562 >3.020 83 0.355 >10 10 84 0.1 15 >3.020 86 0.117 >10 87 0.025 >10 88 0.174 >10 89 0.085 >3.020 90 0.398 >3.020 91 0.072 18.621 94 0.1 15 >3.020 15 98 0.032 >3.020 100 0.01 1 >3.020 101 0.013 >1 102 0.010 >3.020 103 0.013 >3.020 105 0.089 >3.020 109 0.015 >3.020 1 13 0.038 >3.020 20 1 16 0.295 >3.020 1 18 0.331 >3.020 1 19 1.660 >3.020 120 0.589 >30.200 124 0.011 >3.020 125 0.030 >3.020 127 0.089 >10 129 0.046 >10 130 0.178 >3.020 131 0.245 >10 133 0.468 >3.020 134 0.575 >3.020 135 0.631 >10 136 0.676 >30.200 137 1.380 >3.020 138 0.009 >3.020 144 0.100 >3.020 146 0.032 >3.020 147 0.042 >3.020 149 0.389 >10 151 0.513 >3.020 152 1.778 >3.020 153 1.905 >3.020 154 >3.02 >3.020 155 0.024 >3.020 156 >3.02 >3.020 157 0.102 >3.020 164 0.178 >10 168 3.020 >3.020 173 >3.02 >3.020 175 0.041 >3.020 176 0.324 >10 177 0.234 >3.020 A2) Método 2 La selección se llevó a cabo usando células SKNBE2 que tenían el tipo salvaje APP 695, cultivadas en medio Eagle modificado de Dulbecco/mezcla de nutrientes F-12 (DMEM/NUT-mix F-12) (HAM) proporcionada por Invitrogen (cat. N° 10371-029) que contenía 5% suero/Fe suplementado con 1% de aminoácidos no esenciales, l-glutamina 2 mM, Hepes 15 mM, penicilina 50 U/ml (unidades/ml) en estreptomicina 50 pg/ml. Las células se cultivaron casi hasta la confluencia.
La selección se realiza usando una modificación del ensayo descrito en Citrón et al (1997) Nature Medicine 3: 67. Brevemente, las células se colocaron en placas de 384 cavidades a razón de 104 células/cavidad en Ultraculture (Lonza, BE12-725F) suplementado con 1 % de glutamina (Invitrogen, 25030-024), 1 % de aminoácidos no esenciales (NEAA), penicilina 50 U/ml en estreptomicina 50 pg/ml en presencia del compuesto de ensayo en diferentes concentraciones de ensayo. La mezcla de células/compuesto se incubó durante toda la noche a 37°C y 5% de CO2. Al día siguiente, los medios se estudiaron mediante dos inmunoensayos en sandwich para determinar ?ß42 y A total.
Las concentraciones de ABtotal y ?ß42 se cuantificaron en el sobrenadante celular usando la tecnología Aphalisa (Perkin Elmer). Alfalisa es un ensayo en sándwích que usa anticuerpo biotinilado unido a perlas donantes recubiertas con estreptavidina y anticuerpo conjugado a perlas aceptoras. En presencia del antigeno, las perlas entran en estrecha proximidad. La excitación de las perlas donantes provoca la liberación de moléculas de oxígeno singlete que desencadenan una cascada de transferencia de energía en las perlas aceptoras, lo cual resulta en emisión de luz. Para medir la cantidad de ?ß42 en el sobrenadante celular, el anticuerpo monoclonal específico del término C de ?ß42 (JRF/cAB42/26) se acopló con las perlas receptoras, y el anticuerpo biotinilado especifico del término N de ?ß (JRF/ABN/25) se usó para reaccionar con las perlas donantes. Para medir la cantidad de A total en el sobrenadante celular, el anticuerpo monoclonal específico del término N de ?ß (JRF/ABN/25) se acopló con las perlas receptoras, y el anticuerpo biotinilado especifico de la región media de ?ß (4G8 biotinilado) se usó para reaccionar con las perlas donantes.
Para obtener los valores informados en el cuadro 12c, los datos se calcularon como porcentaje de la cantidad máxima de amiloide beta 42 medida en ausencia del compuesto de ensayo. Las curvas sigmoidales de respuesta a la dosis se analizaron usando un análisis de regresión no lineal, con el porcentaje del control graficado en función de la concentración logarítmica del compuesto. Se utilizó una ecuación de 4 parámetros para determinar la IC50.
Los valores de IC50 se muestran en el cuadro 12c: CUADRO 12c 124 0.018 9.120 125 0.051 7.943 126 0.052 >10 127 0.056 >10 128 0.062 >10 129 0.074 >10 132 0.251 6.918 134 0.437 1.738 135 0.102 >10 136 0.813 >10 137 0.871 >10 138 0.005 5.888 139 0.005 4.266 140 0.006 4.074 141 0.013 >10 142 0.031 6.607 143 0.060 3.388 144 0.120 >10 145 0.007 >10 148 0.043 >10 149 0.174 >10 150 0.200 >10 151 0.219 >10 155 0.028 >10 157 0.050 7.413 158 0.071 8.913 159 0.055 4.786 160 0.087 >10 161 0.132 >10 162 0.138 >10 163 0.166 8.318 165 0.178 >10 166 0.251 >10 167 0.288 > 10 168 0.380 10 169 0.417 7.943 170 0.447 >10 171 0.537 8.318 172 0.646 >10 173 >10 >10 175 0.072 5.248 176 0.107 8.318 178 0.380 >10 179 0.078 >10 180 0.562 6.25 B) Demostración de la eficacia in vivo Los agentes de disminución de ?ß42 de la invención se pueden usar para tratar la AD en mamíferos tales como humanos o, alternativamente, pueden demostrar eficacia en modelos de animales tales como, aunque no a modo de limitación, ratones, ratas o cobayos. El mamífero puede no tener diagnóstico de AD, o puede no tener predisposición genética para la AD, pero puede ser transgénico, de modo que produce excesivamente y por último deposita ?ß de manera similar a la observada en los humanos afectados por AD.
Los agentes que disminuyen ?ß42 se pueden administrar en cualquier forma estándar mediante cualquier método convencional. Por ejemplo, aunque no a modo de limitación, los agentes que disminuyen ?ß42 pueden estar en forma de liquido, comprimidos o cápsulas que se toman por vía oral o se inyectan. Los agentes que disminuyen ?ß42 se pueden administrar en cualquier dosis que sea suficiente para reducir significativamente los niveles de ?ß42 en sangre, plasma sanguíneo, suero, líquido cefalorraquídeo o cerebro.
Para determinar si la administración aguda de un agente que disminuye ?ß42 podría reducir los niveles de ?ß42 in vivo, se usaron roedores no transgénicos, por ejemplo ratones o ratas. Alternativamente, se pueden usar ratones Tg2576 de dos a tres meses de vida que expresan APP695 que contiene la variante "sueca", o un modelo de ratón transgénico desarrollado por el Dr. Fred Van Leuven (K. U. Leuven, Bélgica) y sus colegas, con expresión específica en neuronas de un mutante clínico de la proteína precursora de amiloide humano [V717I] (Moechars et al., 1999 J. Biol. Chem. 274, 6483). Los ratones transgénicos jóvenes tienen altos niveles de ß en el cerebro, pero ninguna deposición detectable de ?ß. A aproximadamente los 6-8 meses de vida, los ratones transgénicos comienzan a exhibir la acumulación progresiva y espontánea de ß-amiloide (?ß) en el cerebro, lo cual finalmente conduce a placas de amiloide dentro del subiculo, el hipocampo y la corteza. Los animales tratados con el agente que disminuye ?ß42 fueron examinados y comparados con aquellos no tratados o tratados con el vehículo, y los niveles cerebrales de ?ß42 soluble y ?ß total se cuantificaron mediante técnicas estándar, por ejemplo, usando ELISA. Los períodos de tratamiento variaron entre horas y días, y se ajustaron sobre la base de los resultados de la disminución de ?ß42 una vez que se pudo establecer un curso temporal de inicio del efecto.
Se muestra un protocolo típico para medir la disminución de ?ß42 in vivo, per es sólo una de muchas variaciones que se pueden usar para optimizar los niveles de ?ß detectable. Por ejemplo, los compuestos que disminuyen ?ß42 fueron formulados en 20% de Captisol® (un sulfobutiléter de ß-ciclodextrina) en agua o 20% de hidroxipropil ß-ciclodextrina. Los agentes de disminución de ?ß42 se administraron en forma de dosis oral única o por cualquier vía de administración aceptable a animales en ayuno durante toda la noche. Al cabo de cuatro horas, los animales fueron sacrificados y se analizaron los niveles de ?ß42.
Se recogió sangre por decapitación y exsanguinaciones en tubos de recolección tratados con EDTA. La sangre se centrifuga a 1900 g durante 10 minutos a 4°C, y el plasma se recuperó y se congeló en forma instantánea para su posterior análisis. Se extirpó el cerebro del cráneo y el metencéfalo. Se extirpó el cerebelo, y se separó el hemisferio izquierdo del derecho. El hemisferio izquierdo se almacenó a -18°C para el análisis cuantitativo de los niveles del compuesto de ensayo. El hemisferio derecho se enjuagó con solución salina abuferada con fosfato (PBS) e inmediatamente se congeló sobre hielo seco y se almacenó a -80°C hasta la homogeneización para los ensayos bioquímicos.
Los cerebros de ratón se resuspendieron en 10 volúmenes de 0.4% DEA (dietilamina)/50 mM de NaCI, pH 10 (para los animales no transgénicos) o 0.1 % 3-[(3-colamidopropil)-dimetil-amonio]-1-propansulfonato (CHAPS) en solución salina abuferada con Tris (TBS) (para los animales transgénicos) que contenía inhibidores de proteasa (Roche-1 1873580001 o 04693159001 ) por gramo de tejido, por ejemplo, para 0.158 g de cerebro, agregar 1.58 mi de 0.4% DEA. Todas las muestras se sonicaron durante 30 segundos sobre hielo a una potencia del 20% (modo en pulsos). Los homogenados se centrifugaron a 221.300 x g durante 50 min. Los sobrenadantes de alta velocidad resultantes se transfirieron luego a tubos nuevos y opcionalmente se purificaron adicionalmente antes del siguiente paso. Una porción del sobrenadante se neutraliza con 10% Tris-HCI 0.5M, y se usó para cuantificar ABtotal.
Los sobrenadantes obtenidos se purificaron a través de columnas en fase inversa Water Oasis HLB (Waters Corp., Milford, MA) para eliminar el material inmuno-reactivo no específico de los lisados de cerebro antes de la posterior detección de ?ß. Usando un tubo de vacío, todas las soluciones se hicieron pasar a través de las columnas a una velocidad de aproximadamente 1 mi por minuto, de modo que la presión del vacío se ajustó de manera acorde durante todo el procedimiento. Las columnas se preacondicionaron con 1 mi de 100% MeOH, antes de equilibrarlas con 1 mi de H2O. Se cargaron lisados de cerebro no neutralizados en las columnas. Las muestras cargadas se lavaron luego dos veces: el primer lavado se realizó con 1 mi de 5% MeOH, y el segundo lavado con 1 mi de 30% MeOH. Finalmente, el ?ß se eluyó a partir de las columnas y en tubos de vidrio de 100 x 30 mm, con una solución de 90% de MeOH con 2% de NH4OH. El eluado se transfirió entonces a tubos de 1.5 mi y se concentró en un concentrador speed-vac con gran calor durante aproximadamente 1.5-2 horas a 70°C. El ?ß concentrado se resuspendió luego en medio libre de suero para propósitos generales UltraCULTURE (Cambrex Corp., Walkersville, MD) más inhibidores de proteasa agregados de acuerdo con la recomendación del fabricante.
Para medir la canlidad de ?ß42 en la fracción soluble de los homogenados cerebrales, se usaron kits disponibles en el comercio del ensayo inmunosorbente ligado a enzima (ELISA) (por ejemplo, Innotest® ß-Amiloid(i_42), Innogenetics N.V., Ghent, Bélgica). El ELISA de ?ß42 se llevó a cabo usando la placa proporcionada con el kit solamente. En pocas palabras, se prepararon estándares (una dilución de ?ß1-42 sintético) en tubos Eppendorf de 1.5 mi en Ultraculture, con concentraciones finales que oscilaron entre 25000 y 1.5 pg/ml. Las muestras, los estándares y los blancos (60 µ?) se agregaron a la placa recubierta con anti-?ß (el anticuerpo de captura reconoce selectivamente el extremo C terminal del antigeno). La placa se dejó incubar durante toda la noche a 4°C a fin de permitir la formación del complejo de anticuerpo— amiloide. Luego de esta incubación y de los posteriores pasos de lavado, se agregó un conjugado de anticuerpo anti-?ß selectivo (anticuerpo de detección biotinilado, por ejemplo, 4G8 biotinilado (Covance Research Products, Dedham, MA)) y se incubó durante un mínimo de 1 hora a fin de permitir la formación del complejo anticuerpo-amiloide-anticuerpo. Luego de la incubación y los correspondientes pasos de lavado, se agregó un conjugado de estreptavidina-peroxidasa, seguido 50 minutos más tarde por la adición de sustrato de peroxidasa fluorogénica Quanta Blu de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Pierce Corp., Rockford, II). Se realiza una lectura cinética cada 5 minutos durante 30 minutos (excitación 320/emisión 420).
Para medir la cantidad de ABtotal en la fracción soluble de los homogenados de cerebro, se agregaron las muestras y los estándares a la placa recubierta con JRF/rAB/2. La placa se dejó incubar durante toda la noche a 4°C a fin de permitir la formación del complejo anticuerpo-amiloide. Luego se realizó el ELISA como para la detección de ?ß42.
En este modelo, al menos un 20% de disminución de AB42 en comparación con los animales no tratados resultaría ventajoso.
Los resultados se muestran enel cuadro 13: CUADRO 13 ?ß42 Apto tal No. Co.
(%Ctrl)_Media (%Ctrl)_Media 1 65 103 2 100 106 3 56 95 4 93 1 1 1 5 66 96 7 68 105 8 88 96 10 67 104 15 62 94 18 73 101 26 75 94 27 59 94 29 56 86 32 81 113 33 80 98 34 63 100 39 82 108 40 80 99 50 67 96 52 66 91 70 84 99 71 91 103 74 95 102 83 89 104 86 86 96 87 86 101 94 96 101 98 84 97 138 65 102 C. Ejemplos de composición "Ingrediente activo" (i. a.), según se usa en todos estos ejemplos, se refiere a un compuesto de fórmula (I), incluida cualquier forma estereoquímicamente isomérica de dicho compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o un solvato de dicho compuesto; en particular, a cualquiera de los compuestos ejemplificados.
Los ejemplos típicos de recetas para la formulación de la invención son los siguientes: 1. Comprimidos Ingrediente activo 5 a 50 mg Fosfato de di-calcio 20 mg Lactosa 30 mg Talco 10 mg Estearato de magnesio 5 mg Almidón de papa hasta 200 2. Suspensión Se prepara una suspensión acuosa para administración oral de modo que cada mililitro contenga de 1 a 5 mg de ingrediente activo, 50 mg de carboximetilcelulosa sódica, 1 mg de benzoato de sodio, 500 mg de sorbitol y agua hasta 1 mi. 3. Inyectable Se prepara una composición parenteral agitando 1 .5% (peso/volumen) de ingrediente activo en solución de NaCI al 0.9% o en 10% en volumen de propilenglicol en agua. 4. Ungüento Ingrediente activo 5 a 1000 mg Alcohol estearílico 3 g Lanolina 5 g Petróleo blanco 15 g Agua hasta 100 g En este ejemplo, el ingrediente activo se puede reemplazar por la misma cantidad de cualquiera de los compuestos de acuerdo con la presente invención, en particular por la misma cantidad de cualquiera de los compuestos ejemplificados.
Las variaciones razonables no se deben considerar una desviación del alcance de la invención. Resultará obvio que la invención así descrita puede ser modificada de muchas maneras por el especialista en la técnica.

Claims (15)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de fórmula (I) R 3 o una forma estereoisomérica de dicho compuesto, en donde R° es hidrógeno, halo o alquiloC^; R es hidrógeno, alquiloCi_4 o halo; X es CR7 o N; en donde R7 es hidrógeno o halo; A1 es CR2 o N; A2 es CR8 o N; A3 y A4, cada uno independientemente, son CH o N; con la condición de que no más de dos de A1, A2, A3 y A4 sean N; R2 es hidrógeno, halo o alquiloxiC^; R8 es hidrógeno o halo; R3 es hidrógeno; alquiloCi_6 opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, Ar, alquiloxiC^, cicloalquiloxiC3_7 y cicloalquiloC3_7; carboxilo; alqueniloC2^; NR5R6-carbonilo; cicloalquiloC3_7; Ar; tetrahidropiranilo; alquilcarboniloCi_6¡ alquiloxicarboniloCi_6; o Ar-0-CH2-; en donde cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxiCi_4 , ciano, NR5R6, morfolinilo, alquiloC^ y alquiloCi_4 sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, y NR5R6; bencimidazolilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de o piridinilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxiCi-4, ciano, y alquiloCi_4 sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo; cada R5 es independientemente hidrógeno, alquiloC^, alquilcarboniloCi_6 o alquiloxiC-i_ 4(CH2CH20)n-CH2-carbonilo; n es un número entero seleccionado de 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6, cada R6 es independientemente hidrógeno o alquiloC^; R4 es hidrógeno; ciano; halo; fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y fenilo; fenilcarbonilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo; alquiloxiCi_4; alquiloC^ opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, NR5R6, alquiloxid-4, hidroxilo y formilamino, Y1 es CH o N; Y2 es CR9 o N; Y3 es CH o N; con la condición de que sólo uno de Y1 , Y2 y Y3 represente N; R9 es hidrógeno; halo; alquiloxiC^; ciano; cicloalquiloC3_7; tetrahidropiranilo; alqueniloC2-4; fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de alquiloxiC^; o alquiloCi_4 opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y alquilox¡Ci_4¡ o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato de dicho compuesto. 2 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado ademas porque el compuesto es un compuesto de fórmula (l-a) R3 o una forma estereoisomérica de dicho compuesto, en donde R° es hidrógeno o alquiloCi_4; R es hidrógeno, alqu¡loCi_4 o halo; X es CR7 o N; en donde R7 es hidrógeno o halo; A1 es CR2 o N; A2, A3 y A4, cada uno independientemente, son CH o N; con la condición de que no más de dos de A1, A2, A3 y A4 sean N; R2 es hidrógeno, halo o R3 es hidrógeno; alquiloCi_6 opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, Ar, alquiloxiC-i_6, cicloalquiloxiC3_7 y cicloalquiloC3_7; cicloalquiloC3_7; tetrahidropiranilo; Ar; o Ar-0-CH2-; en donde cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, NR5R6, morfolinilo, alquiloCi_4 y alqu¡loCi_4 sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo; bencimidazolilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de alquiloCi_4; o piridinilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxiCi_4, ciano, alquilod-4 y alquiloC^ sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo; en donde cada R5 es independientemente hidrógeno o alquiloCi_4¡ en donde cada R6 es independientemente hidrógeno o alquiloC^; R4 es hidrógeno; ciano; halo; fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y fenilo, íenilcarbonilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo; alquiloC^ opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de alquiloxiCi_4; o alquiloCi_4 sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo; o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato de dicho compuesto. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una forma estereoisomérica de dicho compuesto, caracterizado además porque R° es hidrógeno o alquiloC-i_4 , R1 es hidrógeno o alquiloC-i_4 , X es CH o N; R3 es hidrógeno; alquiloCi_6 opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, morfolinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, Ar, alquiloxiCi_6 y cicloalquiloC3_7; carboxilo; alqueniloC2-4; NR5R6-carbonilo; cicloalquiloC3_7; Ar; tetrahidropiranilo; alquilcarboniloC-i-e; alquiloxicarboniloCv 6; o Ar-0-CH2-; en donde cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxid_ 4, ciano, NR5R6, morfolinilo, alquiloCi_4 y alquiloC^ sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y NR5R6; bencimidazolilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de alquiloC^; o piridinilo; n es 2; R4 es hidrógeno; ciano; halo; fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y fenilo; fenilcarbonilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo; alquiloxiCi_4; alquiloCi_e opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en NR5R6, alquilox)Ci_4, hidroxilo y formilamino; Y1 es CH o N; Y2 es CR9; Y3 es CH o N; con la condición de que sólo uno de Y1 y Y3 represente N; R9 es hidrógeno; halo; tetrahidropiranilo; alqueniloC2-4; fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de alquiloxiCi_4¡ o alqu¡loCi_4 opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo; o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato de dicho compuesto. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una forma estereoisomérica de dicho compuesto, caracterizado además porque R° es hidrógeno o R1 es hidrógeno, alquiloCi_4 o halo; X es CR7 o N; en donde R7 es hidrógeno o halo; A1 es CR2 o N; A2, A3 y A4, cada uno independientemente, son CH o N; con la condición de que no más de dos de A1, A2, A3 y A4 sean N; R2 es hidrógeno, halo o alquiloxiC-i_4¡ R3 es hidrógeno; alquiloCi_6 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en morfolinilo, piperidinilo, Ar, alquiloxid-6 y cicloalquiloC3_7; tetrahidropiranilo; Ar; o Ar-0-CH2-; en donde cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxiCi-4, ciano, NR5R6, morfolinilo, alquiloC^ y alquiloCi_4 sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo; bencimidazolilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de alquiloO^; o piridinilo; en donde cada R5 es independientemente alquiloCi_4; en donde cada R6 es independientemente alqu¡loCi_4; R4 es hidrógeno; ciano; halo; fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y fenilo; fenilcarbonilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo; alquiloC^ opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de alquiloxid-^; o alquiloC^ sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo; o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato de dicho compuesto. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una forma estereoisomérica de dicho compuesto, caracterizado además porque R3 es fenilo; R4 es metilo; o R3 es fenilo sustituido en una posición meta y opcionalmente sustituido además en otras posiciones; R4 es hidrógeno o metilo; o R3 es fenilo sustituido en una posición orto y opcionalmente sustituido además en otras posiciones; R4 es hidrógeno o metilo; o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato de dicho compuesto. 6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una forma estereoisomérica de dicho compuesto, caracterizado además porque R3 es metilo sustituido con uno o varios grupos fenilo, en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxiCi-4 , ciano, NR5R6, morfolinilo, alquiloCi_4 y alquiloC-i_4 sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo; R4 es hidrógeno; o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato de dicho compuesto. 7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una forma estereoisomérica de dicho compuesto, caracterizado además porque X es N; o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato de dicho compuesto. 8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una forma estereoisomérica de dicho compuesto, caracterizado además porque R° es hidrógeno; R1 es alquiloC^; X es CH o N; A1 es CR2; A2 es N; A3 y A4 son CH; R2 es alquiloxiCi_4; R3 es Ar; o alquiloCi_6 opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo; en donde Ar es fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo; R4 es hidrógeno o alquiloCi_6¡ o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato de dicho compuesto. 9. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 8, caracterizado además porque Y1 es CH; Y2 es CH; Y3 es CH. 10. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto es 2-(2-clorofenil)- \/-[6-metoxi-5-(3-metil-1 H- ,2,4— triazol— 1— il)— 2— piridinil]— 3— metil— imidazo[1 ,2-a]piridin-8-amina, o A/-[6-metoxi-5-(4-metil-1 H— imidazol— 1— il)— 2— piridinil]— 2-(2,2,2-trifluoroetil)-imidazo[1.2-a]piridin-8-amina, o /V-[6-metoxi-5-(3-metil-1 H- ,2,4-triazol-1-il)-2-piridinil]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-imidazo[1 ,2-a]piridin-8-amina, cualquier forma estereoquimicamente isomérica de dicho compuesto o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato de dicho compuesto. 1 1. - Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10. 12.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para usarse como medicamento. 13 - El uso de un compuesto según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o afección seleccionada de enfermedad de Alzheimer, lesiones cerebrales traumáticas, deterioro cognitivo leve, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, angiopatia amiloide cerebral, demencia multi-infarto, síndrome de Down, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson y demencia asociada con beta-amiloide. 14. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 13, en donde la enfermedad es la enfermedad de Alzheimer. 15. - El uso de un compuesto según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la elaboración de un medicamento para la modulación de la actividad de gamma-secretasa.
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