CN102256974B - 作为γ分泌酶调节剂的取代的二环咪唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种新的取代的式(I)二环咪唑衍生物，其中R0、R1、R3、R4、X、A1、A2、A3、A4、Y1、Y2与Y3具有权利要求书中的限定的含义。根据本发明化合物用作γ分泌酶调节剂。本发明还涉及制备这样的新化合物的方法，含所述新化合物作为活性成分的药用组合物，及以所述化合物作为药物的用途。

Description

作为γ分泌酶调节剂的取代的二环咪唑衍生物
发明领域
本发明涉及用作γ分泌酶调节剂(GSM)的新的取代的二环咪唑衍生物。本发明还涉及制备这样的新化合物的方法，含所述新化合物作为活性成分的药用组合物，及所述化合物作为药物的用途。
发明背景
阿尔茨海默氏病(AD)为一种进行性神经性病变，其特征在于丧失记忆力、认知力与行为稳定性。AD侵犯6-10％的65岁至高达50％的85岁以上的人群。其为造成痴呆的主要原因，为继心血管疾病与癌症之后的第三大死因。目前无法有效治疗AD。美国与AD相关的消耗净成本总计每年超过1000亿美元。
然而，AD没有单纯的病因学，其与某些危险因素相关，包括(1)年龄，(2)家族史与(3)头部创伤；其它因素包括环境毒素与低度教育水平。在脑缘与脑皮质的特殊神经病理病灶包括由过度磷酸化τ蛋白质组成的细胞内神经纤维缠结与淀粉状蛋白β肽(淀粉状蛋白斑块)的纤维凝集物的细胞外沉积。淀粉状蛋白斑块的主要成分为各种不同长度的淀粉状蛋白β(A-β、Abeta或Aβ)肽。其中一种变体为Aβ1-42-肽(Aβ-42)，相信其为形成淀粉状蛋白的致病因素。另一种变体为Aβ1-40-肽(Aβ-40)。淀粉状蛋白β为前体蛋白质，β淀粉状蛋白前体蛋白质(β-APP或APP)的蛋白质水解产物。
家族性早发性常染色体显型(dominant form)AD已与β-淀粉状蛋白前体蛋白质(β-APP或APP)及早老蛋白(presenilin)蛋白质1与2的误义突变相关。在有些患者中，晚发型AD与载脂蛋白E(ApoE)基因的特异性等位基因有关，且最近在α2-巨球蛋白中发现突变，这可能与至少30％的AD族群相关。尽管有此分岐，但所有AD型均出现类似病理结果。基因分析为AD的合理逻辑疗法提供最佳线索。到目前为止所发现的所有突变均在定量上或定性上影响产生淀粉状蛋白(amyloidogenic)的肽，称为Aβ-肽(Aβ)，特别是Aβ42的产生，且强烈支持AD的″淀粉状蛋白级联假说″(Tanzi与Bertram，2005、Cell 120，545)。Aβ肽的产生与AD病理学之间的可能联系强调需要更深入了解Aβ的生产机制，并强力保证调节Aβ水平的疗法。
Aβ肽的释放受到至少两种蛋白质水解活性的调节，分别称为裂解Aβ肽的N-末端(Met-Asp键)与C-末端(残基37-42)的β-与γ-分泌酶。在分泌途径中，有证据显示β-分泌酶首先裂解，导致分泌s-APPβ(sβ)，并保留11kDa与膜结合的羧基末端片段(CTF)。相信后者可在被γ-分泌酶裂解后，产生Aβ肽。较长的同工型Aβ42的量在特殊蛋白质中带有某些突变(早老素)的患者中选择性提高，且这些突变与早发家族性阿尔茨海默氏病相关。因此，许多研究者认为Aβ42为阿尔茨海默氏病发病机理的主要罪魁祸首。
现在已经越来越清楚，γ-分泌酶活性不可归因于单一特定蛋白质，事实上与不同蛋白质的组装相关。
多重蛋白质复合物中的伽马(γ)-分泌酶活性残基包含至少四种成分：早老蛋白(PS)杂二聚体、呆蛋白、αph-1与pen-2。PS杂二聚体由前体蛋白质经内切蛋白酶解所产生的氨基-与羧基末端PS片段组成。该催化位置的两个天冬胺酸位于此杂二聚体的界面。最近提出呆蛋白作为γ-分泌酶-酶作用物受体起作用。γ-分泌酶的其它成员的功能尚不知道，但它们均为活性所必需(Steiner，2004.Curr.Alzheimer Research1(3)：175-181)。
因此，虽然第二个裂解步骤的分子机制至今仍未明了，但γ-分泌酶-复合物已成为研究治疗阿尔茨海默氏病的化合物的主要靶标。
已针对阿尔茨海默氏病的γ-分泌酶提出各种不同对策，其范围从直接靶向催化位点至开发γ-分泌酶活性的底物-专一性抑制剂和调节剂(Marjaux等人，2004.Drug Discovery Today：Therapeutic Strategies，第1卷，1-6)。因此，已描述各种具有作为靶标的分泌酶的化合物(Larner，2004.”以分泌酶作为阿尔茨海默氏病治疗标靶(Secretases astherapeutics targets in Alzheimer’s disease)：专利2000-2004.ExpertOpin.Ther.Patents 14，1403-1420)。
的确，此发现最近受到生物化学研究的支持，其中显示某些NSAID对γ-分泌酶有效应(Weggen等人(2001)Nature 414，6860，212和WO 01/78721和US 2002/0128319；Morihara等(2002)J.Neurochem.83，1009；Eriksen(2003)J.Clin.Invest.112，440)。使用NSAIDs以预防或治疗AD的可能限制在於其对COX酶的抑制活性，其可能导致不期望的副作用及其低的CNS渗透性(Peretto等人，2005，J.Med.Chem.48，5705-5720)。
WO-2006/135667特别涉及抑制酶11-β-羟基类固醇脱氢酶I型的活性的咪唑并吡啶化合物。
US 2008/0280948 A1涉及为淀粉状蛋白β的调节剂的氨基苯基衍生物。
WO-2008/137139涉及杂环衍生物及其作为γ分泌酶调节剂的用途。
WO-2004/110350涉及芳基化合物及其在调节Aβ中的用途。
强烈需要可调节γ-分泌酶活性的新化合物，由此开创治疗阿尔茨海默氏病的新途径。本发明目的之一为克服或改进先有领域中至少一个缺点，或提供有用的备选方案。因此本发明的目的是提供这样的新化合物。
发明概述
现已发现本发明化合物用作γ-分泌酶调节剂。根据本发明化合物及其药学上可接受的组合物可用于治疗或预防阿尔茨海默氏病。
本发明涉及新的式(I)化合物：
及其立体异构形式，其中
R0为氢、卤代或C1-4烷基；
R1为氢、C1-4烷基或卤代；
X为CR7或N；其中R7为氢或卤代；
A1为CR2或N；
A2为CR8或N；
A3和A4各自独立为CH或N；
条件为A1、A2、A3和A4中的不超过两个为N；
R2为氢、卤代或C1-4烷基氧基；
R8为氢或卤代；
R3为氢；C1-6烷基，其任选被一个或多个各自独立选自以下的取代基取代：羟基、卤代、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、四氢吡喃基、Ar、C1-6烷基氧基、环C3-7烷基氧基和环C3-7烷基；羧基；C2-4烯基；NR5R6-羰基；环C3-7烷基；Ar；四氢吡喃基；C1-6烷基羰基；
C1-6烷基氧基羰基；或Ar-O-CH2-；
其中各Ar独立为苯基，其任选被一个或多个各自独立选自以下的取代基取代：卤代、C1-4烷基氧基、氰基、NR5R6、吗啉基、C1-4烷基和被一个或多个各自独立选自下列的取代基取代的C1-4烷基：卤代、C1-4烷基氧基和NR5R6；苯并咪唑基，其任选被一个或多个各自独立选自C1-4烷基的取代基取代；或吡啶基，其任选被一个或多个各自独立选自以下的取代基取代：卤代、C1-4烷基氧基、氰基、C1-4烷基和被一个或多个各自独立选自卤代的取代基取代的C1-4烷基；
各R5独立为氢、C1-4烷基、C1-6烷基羰基，或C1-4烷基氧基(CH2CH2O)n-CH2-羰基；
n为选自1、2、3、4、5或6的整数。
各R6独立为氢或C1-4烷基；
R4为氢；氰基；卤代；苯基，其任选被一个或多个各自独立选自卤代和苯基的取代基取代；苯基羰基，其任选被一个或多个各自独立选自卤代的取代基取代；C1-4烷基氧基；C1-6烷基，其任选被一个或多个各自独立选自以下的取代基取代：卤代、NR5R6、C1-4烷基氧基、羟基和甲酰基氨基；
Y1为CH或N；
Y2为CR9或N；
Y3为CH或N；
条件为Y1、Y2和Y3中仅一个可代表N；
R9为氢；卤代；C1-4烷基氧基；氰基；环C3-7烷基；四氢吡喃基；C2-4烯基；苯基，其任选被一个或多个各自独立选自C1-4烷基氧基的取代基取代；或C1-4烷基，其任选被一个或多个各自独立选自卤代和C1-4烷基氧基的取代基取代；
及其药学上可接受的加成盐及其溶剂合物。
本发明也涉及制备式(I)化合物和含所述化合物的药用组合物的方法。
已惊人地发现本发明化合物可在活体内及活体外调节γ-分泌酶活性，因此适用于治疗或预防阿尔茨海默氏病(AD)、创伤性脑损伤、轻度认知损伤(MCI)、衰老、痴呆、路易体(Lewy bodies)痴呆、脑部淀粉状蛋白血管病变、多梗塞性痴呆(multi-infarct dementia)、唐氏综合征、与帕金森氏病相关的痴呆及与β-淀粉状蛋白相关的痴呆，优选为阿尔茨海默氏病及其它与β-淀粉状蛋白病变相关的疾病(例如：青光眼)。
基于上述式(I)化合物的药理学，其因此适合用作药物。
所述化合物更尤其适用于治疗或预防阿尔茨海默氏病、脑部淀粉状蛋白血管病变、多梗塞性痴呆、拳击员痴呆或唐氏综合征。
本发明也涉及一种根据通式(I)的化合物、其立体异构形式及其药学上可接受的酸或碱加成盐及其溶剂合物在制备用于调节γ-分泌酶活性的药物中的用途。
式(I)化合物用于调节γ-分泌酶活性，导致Aβ42-肽相对产量下降的用途为优选的。
本发明化合物或本发明一部分化合物的一个优点可在于其加强的CNS-渗透性。
本发明现在将进一步说明。在下列章节中将更详细定义本发明的不同方面。除非另有相反的清楚说明，否则如此定义的各个方面可与任何其它方面或多个方面组合。具体地说，任何指示为优选的或有利的特征可与任何其它指示为优选的或有利的一个或多个特征组合。
详细描述
当描述本发明化合物时，所采用的术语将依据下列定义构成，除非本文中另有说明。
当指示取代基数量时，术语″一个或多个″意指一个取代基至取代基的可能的最高数量，亦即由各自独立选自所指定基团中的各取代基置换一个氢至最多置换所有氢，但条件为不超过正常价数，且取代作用应产生化学上稳定的化合物，即该化合物应足够稳定以耐受自反应混合物中单离形成适用纯度形式，并调配成药剂。其中优选1、2、3或4个取代基。特别是1、2或3个取代基为优选的。更特别是优选一个取代基。
作为基团或基团的一部分的术语“卤代”或“卤素”通指氟代、氯代、溴代、碘代，除非本文中另有说明。
作为基团或基团的一部分的术语″C1-6烷基″指式CnH2n+1的烃基，其中n为1至6范围内的数字。C1-6烷基包括1至6个碳原子，优选为1至4个碳原子，更优选为1至3个碳原子，还更优选为1至2个碳原子。烷基可为直链或分支，且可如本文所指示的被取代。当本文中继碳原子之后使用下标时，该下标指该指定基团可能包含的碳原子数。因此，例如：C1-6烷基包括所有具有1与6个碳原子的直链或分支烷基，因此包括例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-乙基、丁基及其异构体(例如：正丁基、异丁基和叔丁基)；戊基及其异构体、己基及其异构体等。
作为基团或基团的一部分的术语″C1-4烷基″指式CnH2n+1的烃基，其中n为1至4范围内的数字。C1-4烷基包含1至4个碳原子，优选为1至3个碳原子，更优选为1至2个碳原子。烷基可为直链或分支，且可如本文所指示的被取代。当本文中继碳原子之后使用下标时，该下标指该指定基团可能包含的碳原子数。因此，例如：C1-4烷基包括具有1与4个碳原子的所有直链或分支烷基，因此包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-乙基、丁基及其异构体(例如：正丁基、异丁基和叔丁基)等。
在本申请的架构中，C2-4烯基为具有2至4个碳原子且包含双键的直链或分支烃基，如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-丙烯-2-基等。
作为基团或基团的一部分的术语“C1-6烷基氧基”指具有式Rb-O-的基团，其中Rb为C1-6烷基。合适烷基氧基的非限制性实例包括甲基氧基、乙基氧基、丙基氧基、异丙基氧基、丁基氧基、异丁基氧基、仲丁基氧基、叔丁基氧基、戊基氧基和己基氧基。
作为基团或基团的一部分的术语“C1-4烷基氧基”指具有式Rc-O-的基团，其中Rc为C1-4烷基。合适烷基氧基的非限制性实例包括包括甲基氧基、乙基氧基、丙基氧基、异丙基氧基、丁基氧基、异丁基氧基、仲丁基氧基和叔丁基氧基。
单独或组合的术语“环C3-7烷基”指具有3至7个碳原子的环状饱和烃基。合适的环C3-7烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
单独或组合的术语“环C3-7烷基氧基”指饱和环C3-7烷基-O-，其中环C3-7烷基如上述定义。合适的环C3-7烷基的非限制性实例包括环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基和环庚基氧基。
本发明化合物的化学名称依据Chemical Abstracts Service(CAS)同意的命名原则产生。在互变异构形式的情况下，产生该结构式所示的互变异构形式的名称。然而，应该理解本发明范围内也可能包括其它未示出的互变异构形式。
当任何变量在任何组成中出现一次以上时，各定义是独立的。
应该意识到，有些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和立体异构形式可能包含一个或多个手性中心，并作为立体异构形式存在。
如上述所采用术语“立体异构形式”定义式(I)化合物可能包含的所有可能的异构形式。除非本文中另有说明或指示，否则化合物的化学名称指所有可能的立体化学异构形式的混合物。更具体地说，立构发生中心(stereogenic centers)可能具有R-或S-构型；两价环状(部分)饱和基团上的取代基可能具有或者顺式-或者反式-构型。包含双键的化合物可在所述双键上具有E或Z-立体化学性。式(I)化合物的立体异构形式均包括在本发明范围内。
当指定明确的立体异构形式时，其意指所述形式为实质上不含，即含有低于50％，优选低于20％，更优选低于10％，甚至更优选低于5％，进一步优选低于2％，且最优选低于1％的其它异构体。
当指定明确的位置异构形式时，其意指所述形式为实质上不含，即含有低于50％，优选低于20％，更优选低于10％，甚至更优选低于5％，进一步优选低于2％，且最优选低于1％的其它异构体。
用于治疗用途时，式(I)化合物的盐为其中抗衡离子为药学上可接受的那些盐。然而，非药学上可接受的酸或碱的盐也可用于例如制备或纯化药学上可接受的化合物。所有的盐不论是否药学上可接受的，均包括在本发明范围内。
如上文或下文所述的药学上可接受的酸和碱加成盐意指包括式(I)化合物能够形成的具医疗活性的无毒性酸和碱加成盐形式。药学上可接受的酸加成盐可通过用这样的适当酸处理所述碱形式而便利地获得。适当的酸包括例如：无机酸如氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等酸；或有机酸例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己氨磺酸(cyclamic)、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸等酸。反之，使用适当碱处理所述盐形式，可将其转化成游离碱形式。
包含酸性质子的式(I)化合物也可通过使用适当有机碱和无机碱处理，转化成其无毒性金属或胺加成盐形式。适当的碱盐形式包括例如：铵盐、碱金属与碱土金属盐，例如锂、钠、钾、镁、钙盐等，与有机碱，例如伯、仲和叔脂族和芳族胺如甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四种丁胺异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二-正丁胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎宁环、吡啶、喹啉和异喹啉形成的盐；苄星青霉素、N-甲基-D-葡糖胺、海巴明盐(hydrabamine salts)，以及与氨基酸形成的盐，例如精胺酸、离胺酸等。反之，所述盐形式可用酸处理，转化成游离酸形式。
术语溶剂合物包括式(I)化合物能形成的水合物与溶剂加成形式，及其盐。这样的形式的实例为例如水合物、醇盐等。
如下文所述方法制备的式(I)化合物可合成为对映异构体的外消旋性混合物的形式，其可依相关本领域已知的解决方案的方法相互分离。分离式(I)化合物的对映异构形式的方法包括使用手性固定相的液相层析法。所述纯立化学异构形式也可衍生自适当起始原料的相应的纯立体化学异构形式，但条件为该反应立体专一性地进行。优选为如果需要立体异构体时，所述化合物应通过立体专一性制备方法合成。这些方法应有利地采用对映异构体纯的起始原料进行。
在本申请的架构中，根据本发明的化合物自然打算包括其化学元素的所有同位素组合。在本申请的架构中，特别是当提及根据式(I)的化合物时，化学元素包括此元素的所有同位素及同位素混合物。例如：当提及氢时，应理解指1H、2H、3H及其混合物。
因此根据本发明的化合物自然包括具有一个或多个元素的同位素及其混合物的化合物，包括放射性化合物，也称为放射性标记的化合物，其中一个或多个非放射性原子已被其放射性同位素之一置换。术语″放射性标记的化合物″意指任何根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其包含至少一个放射性原子。例如，化合物可用正子或用发射γ-射线的放射性同位素标记。在放射性配位体结合技术上，3H-原子或125I-原子为选择用于置换的原子。用于显影时，最常用发射正子(PET)的放射性同位素为11C、18F、15O与13N，所用这些同位素均由加速器产生，且半衰期分别为20、100、2与10分钟。由于这些放射性同位素半衰期如此短，因此只有在本身有加速器可自行原地生产的研究机关内使用它们才是可行的，因而限制了其用途。这些同位素中最常用的为18F、99mTc、201Tl与123I。这些放射性同位素的操作法、其制备、分离与纳入分子内的方法为本领域技术人员已知的。
特别是，放射性原子选自氢、碳、氮、硫、氧和卤素。具体来说，放射性同位素选自3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br与82Br的群中。
本说明书及所附权利要求书中所采用的单数型式″一个″、″一种″和″该″也包括复数形式，除非本文中另有清楚地说明。例如：″化合物″意指一种化合物或超过一种化合物。
本说明书所采用的上述术语与其它术语为本领域技术人员熟知的。
现在说明本发明化合物的优选特征。
在一项实施方案中，本发明涉及新的式(I)化合物：
及其立体异构形式，其中
R0为氢、卤代或C1-4烷基；
R1为氢、C1-4烷基或卤代；
X为CR7或N；其中R7为氢或卤代；
A1为CR2或N；
A2为CR8或N；
A3与A4各自独立为CH或N；
条件为A1、A2、A3与A4中的不超过两个为N；
R2为氢、卤代或C1-4烷基氧基；
R8为氢或卤代；
R3为氢；C1-6烷基，其任选被一个或多个各自独立选自以下的取代基取代：羟基、卤代、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、四氢吡喃基、Ar、C1-6烷基氧基、环C3-7烷基氧基和环C3-7烷基；羧基；C2-4烯基；NR5R6-羰基；环C3-7烷基；Ar；四氢吡喃基；C1-6烷基羰基；
C1-6烷基氧基羰基；或Ar-O-CH2-；
其中各Ar独立为苯基，其任选被一个或多个各自独立选自以下的取代基取代：卤代、C1-4烷基氧基、氰基、NR5R6、吗啉基、C1-4烷基和被一个或多个各自独立选自以下的取代基取代的C1-4烷基：卤代、C1-4烷基氧基和NR5R6；苯并咪唑基，其任选被一个或多个各自独立选自C1-4烷基的取代基取代；或吡啶基，其任选被一个或多个各自独立选自以下的取代基取代：卤代、C1-4烷基氧基、氰基、C1-4烷基和被一个或多个各自独立选自卤代的取代基取代的C1-4烷基；
各R5独立为氢、C1-4烷基、C1-6烷基羰基，或C1-4烷基氧基(CH2CH2O)n-CH2-羰基；
n为选自1、2、3、4、5或6的整数。
各R6独立为氢或C1-4烷基；
R4为氢；氰基；卤代；苯基，其任选被一个或多个各自独立选自卤代和苯基的取代基取代；苯基羰基，其任选被一个或多个各自独立选自卤代的取代基取代；C1-4烷基氧基；C1-6烷基，其任选被一个或多个各自独立选自以下的取代基取代：卤代、NR5R6、C1-4烷基氧基、羟基和甲酰基氨基；
Y1为CH或N；
Y2为CR9或N；
Y3为CH或N；
条件为Y1、Y2和Y3中仅一个可代表N；
R9为氢；卤代；C1-4烷基氧基；氰基；环C3-7烷基；四氢吡喃基；
C2-4烯基；苯基，其任选被一个或多个各自独立选自C1-4烷基氧基的取代基取代；或C1-4烷基，其任选被一个或多个各自独立选自卤代和C1-4烷基氧基的取代基取代；
及其药学上可接受的加成盐及其溶剂合物。
在一项实施方案中，本发明涉及式(I)化合物及其立体异构形式，其中适用于下列一项或多项，优选为所有项的限制条件：
(a)R0为氢或C1-4烷基；
(b)R1为氢或C1-4烷基；
(c)X为CH或N；
(d)R3为氢；C1-6烷基，其任选被一个或多个各自独立选自以下的取代基取代：羟基、卤代、吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、Ar、C1-6烷基氧基和环C3-7烷基；羧基；C2-4烯基；NR5R6-羰基；环C3-7烷基；Ar；四氢吡喃基；C1-6烷基羰基；
C1-6烷基氧基羰基；或Ar-O-CH2-；
其中各Ar独立为苯基，其任选被一个或多个各自独立选自以下的取代基取代：卤代、C1-4烷基氧基、氰基、NR5R6、吗啉基、C1-4烷基和被一个或多个各自独立选自卤代和NR5R6的取代基取代的C1-4烷基；苯并咪唑基，其任选被一个或多个各自独立选自C1-4烷基的取代基取代；或吡啶基；
(e)n为2；
(f)R4为氢；氰基；卤代；苯基，其任选被一个或多个各自独立选自卤代和苯基的取代基取代；苯基羰基，其任选被一个或多个各自独立选自卤代的取代基取代；C1-4烷基氧基；C1-6烷基，其任选被一个或多个各自独立选自以下的取代基取代：NR5R6、C1-4烷基氧基、羟基和甲酰基氨基；
(g)Y1为CH或N；
Y2为CR9；
Y3为CH或N；
条件为Y1和Y3中仅一个可代表N；
(h)R9为氢；卤代；四氢吡喃基；C2-4烯基；苯基，其任选被一个或多个各自独立选自C1-4烷基氧基的取代基取代；或C1-4烷基，其任选被一个或多个各自独立选自卤代的取代基取代；
及其药学上可接受的加成盐及其溶剂合物。
在一项实施方案中，本发明涉及式(I)化合物及其立体异构形式，其中适用于下列一项或多项，优选为所有项的限制条件：
(a)R0为氢或甲基；
(b)R1为氢、甲基或乙基；
(c)X为CH或N；
(d)A1为CR2或N；
(e)A2为CR8或N；
(f)A3与A4各自独立为CH或N；
条件为A1、A2、A3与A4中的不超过两个为N；
(g)R2为氢、氟代或甲氧基；
(h)R8为氢或氟代；
(i)R3为氢；C1-6烷基，其任选被一个或多个各自独立选自以下的取代基取代：羟基、氟代、吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、Ar、异丙基氧基和环己基；羧基；乙烯基；NR5R6-羰基；环丙基；Ar；四氢吡喃基；乙基羰基；C1-6烷基氧基羰基；或Ar-O-CH2-；
其中各Ar独立为苯基，其任选被一个或多个各自独立选自以下的取代基取代：氯代、氟代、甲氧基、氰基、NR5R6、吗啉基、异丁基、甲基和被一个或多个各自独立选自氟代和NR5R6的取代基取代的甲基；苯并咪唑基，其任选被一个或多个甲基取代；或吡啶基；
(j)各R5各自独立为氢、甲基、乙基、甲基羰基、乙基羰基或甲氧基(CH2CH2O)n-CH2-羰基；
(k)n为2；
(l)各R6各自独立为氢、甲基或乙基；
(m)R4为氢；氰基；溴；氯；苯基，其任选被一个或多个各自独立选自氟代和苯基的取代基取代；苯基羰基，其任选被一个或多个氟原子取代；甲氧基；C1-6烷基，其任选被一个或多个各自独立选自以下的取代基取代：NR5R6、甲氧基、羟基和甲酰基氨基；
(n)Y1为CH或N；
Y2为CR9；
Y3为CH或N；
条件为Y1和Y3中仅一个可代表N；
(o)R9为氢；氟；氯；溴；四氢吡喃基；2-甲基-1-丙烯-3-基；苯基，其任选被一个或多个甲氧基取代；或C1-4烷基，其任选被一个或多个氟原子取代；
及其药学上可接受的加成盐及其溶剂合物。
在一项实施方案中，本发明涉及根据任何其它项实施方案或其它项实施方案的任何组合的化合物，其中式(I)化合物受限于式(I-a)化合物
包括其任何立体化学异构形式，
及其药学上可接受的加成盐及其溶剂合物。
一项实施方案中，本发明涉及新的化合物，其中式(I)限于式(I-a)：
及其立体异构形式，其中
R0为氢或C1-4烷基；优选为氢、甲基或乙基；更优选为氢或甲基；甚至更优选为氢；
R1为氢、C1-4烷基或卤代；优选为氢或C1-4烷基；更优选为氢或甲基；甚至更优选为甲基；
X为CR7或N；其中R7为氢或卤代；优选为X为CH或N；
A1为CR2或N；
A2、A3与A4各自独立为CH或N；条件为A1、A2、A3与A4中的不超过两个为N；
R2为氢、卤代或C1-4烷基氧基；
R3为氢；C1-6烷基，其任选被一个或多个各自独立选自以下的取代基取代：卤代、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、Ar、C1-6烷基氧基、环C3-7烷基氧基和环C3-7烷基；环C3-7烷基；四氢吡喃基；Ar；或Ar-O-CH2-；
优选R3为氢；C1-6烷基，其任选被一个或多个各自独立选自以下的取代基取代：吗啉基、哌啶基、Ar、C1-6烷基氧基和环C3-7烷基；四氢吡喃基；Ar；或Ar-O-CH2-；
更优选R3为C1-6烷基，其任选被一个或多个各自独立选自Ar的取代基取代；四氢吡喃基；或Ar；
甚至更优选R3为被一个或多个各自独立选自Ar的取代基取代的甲基；或Ar；
各Ar独立为苯基，其任选被一个或多个各自独立选自以下的取代基取代：卤代、C1-4烷基氧基、氰基、NR5R6、吗啉基、C1-4烷基和被一个或多个各自独立选自卤代的取代基取代的C1-4烷基；苯并咪唑基，其任选被一个或多个各自独立选自C1-4烷基的取代基取代；或吡啶基，其任选被一个或多个各自独立选自以下的取代基取代：卤代、C1-4烷基氧基、氰基、C1-4烷基和被一个或多个各自独立选自卤代的取代基取代的C1-4烷基；
优选各Ar独立为苯基，其任选被一个或多个各自独立选自以下的取代基取代：卤代、甲氧基、氰基、NR5R6、CF3、吗啉基和C1-4烷基；1-甲基-苯并咪唑基；或吡啶基；
其中各R5独立为氢或C1-4烷基；优选为C1-4烷基；更优选为乙基；
其中各R6独立为氢或C1-4烷基；优选为C1-4烷基；更优选为乙基；
R4为氢；氰基；卤代；苯基，其任选被一个或多个各自独立选自卤代和苯基的取代基取代；苯基羰基，其任选被一个或多个各自独立选自卤代的取代基取代；C1-6烷基，其任选被一个或多个各自独立选自C1-4烷基氧基的取代基取代；或被一个或多个各自独立选自卤代的取代基取代的C1-4烷基；
优选R4为氢；卤代；苯基，其任选被一个或多个各自独立选自卤代和苯基的取代基取代；苯基羰基，其任选被一个或多个各自独立选自卤代的取代基取代；或C1-6烷基，其任选被一个或多个各自独立选自C1-4烷基氧基的取代基取代；
更优选R4为氢；或C1-6烷基；
及其药学上可接受的加成盐及其溶剂合物。
在一项实施方案中，本发明涉及一种式(I)化合物及其立体异构形式，其中
R0为氢或C1-4烷基；
R1为氢、C1-4烷基或卤代；
X为CR7或N；其中R7为氢或卤代；
A1为CR2或N；
A2、A3与A4各自独立为CH或N；条件为A1、A2、A3与A4中的不超过两个为N；
R2为氢、卤代或C1-4烷基氧基；
R3为氢；C1-6烷基，其任选被一个选自以下的取代基取代：吗啉基、哌啶基、Ar、C1-6烷基氧基和环C3-7烷基；四氢吡喃基；Ar；或Ar-O-CH2-；
其中各Ar独立为苯基，其任选被一个或多个各自独立选自以下的取代基取代：卤代、C1-4烷基氧基、氰基、NR5R6、吗啉基、C1-4烷基和被一个或多个各自独立选自卤代的取代基取代的C1-4烷基；苯并咪唑基，其任选被一个或多个各自独立选自C1-4烷基的取代基取代；或吡啶基；
其中各R5独立为C1-4烷基；
其中各R6独立为C1-4烷基；
R4为氢；氰基；卤代；苯基，其任选被一个或多个各自独立选自卤代和苯基的取代基取代；苯基羰基，其任选被一个或多个各自独立选自卤代的取代基取代；C1-6烷基，其任选被一个或多个各自独立选自C1-4烷基氧基的取代基取代；或被一个或多个各自独立选自卤代的取代基取代的C1-4烷基；
及其药学上可接受的加成盐及其溶剂合物。
在一项实施方案中，本发明涉及式(I)化合物及其立体异构形式，其中
R0为氢或C1-4烷基；
R1为氢或C1-4烷基；
X为CH或N；
A1为CR2或N；
A2、A3与A4各自独立为CH或N；条件为A1、A2、A3与A4中的不超过两个为N；
R2为氢、卤代或C1-4烷基氧基；
R3为氢；C1-6烷基，其任选被一个选自以下的取代基取代：吗啉基、哌啶基、Ar、C1-6烷基氧基和环C3-7烷基；四氢吡喃基；Ar；或Ar-O-CH2-；
其中各Ar独立为苯基，其任选被一个或多个各自独立选自以下的取代基取代：卤代、C1-4烷基氧基、氰基、NR5R6、吗啉基、C1-4烷基和被一个或多个各自独立选自卤代的取代基取代的C1-4烷基；苯并咪唑基，其任选被一个或多个各自独立选自C1-4烷基的取代基取代；或吡啶基；
其中各R5独立为C1-4烷基；
其中各R6独立为C1-4烷基；
R4为氢；氰基；卤代；苯基，其任选被一个或多个各自独立选自卤代和苯基的取代基取代；苯基羰基，其任选被一个或多个各自独立选自卤代的取代基取代；或C1-6烷基；
及其药学上可接受的加成盐及其溶剂合物。
在另一项实施方案中，本发明涉及一种式(I)化合物及其立体异构形式，其中
R0为氢或甲基；
R1为氢、甲基、乙基或溴代；
X为CR7或N；其中R7为氢或氯代；
A1为CR2或N；
A2、A3与A4各自独立为CH或N；条件为A1、A2、A3与A4中的不超过两个为N；
R2为氢、氟代或甲氧基；
R3为氢；C1-6烷基，其任选被一个选自以下的取代基取代：吗啉基、哌啶基、Ar、异丙基氧基、环戊基和环己基；四氢吡喃基；Ar；或Ar-O-CH2-；
其中各Ar独立为苯基，其任选被一个或多个各自独立选自以下的取代基取代：氟代、氯代、甲氧基、氰基、NR5R6、吗啉基、甲基、异丁基和三氟甲基；苯并咪唑基，其任选被一个甲基取代；或吡啶基；
其中R5为乙基；
其中R6为乙基；
R4为氢；氰基；氯代；碘代；溴代；苯基，其任选被一个或多个各自独立选自氟代和苯基的取代基取代；苯基羰基，其任选被一个或多个氟原子取代；C1-6烷基，其任选被一个或多个甲氧基取代；或三氟甲基；
及其药学上可接受的加成盐及其溶剂合物。
在另一项实施方案中，本发明涉及式(I)化合物及其立体异构形式，其中
R0为氢或甲基；
R1为氢、甲基或乙基；
X为CH或N；
A1为CR2或N；
A2、A3与A4各自独立为CH或N；条件为A1、A2、A3与A4中的不超过两个为N；
R2为氢、氟代或甲氧基；
R3为氢；C1-6烷基，其任选被一个选自以下的取代基取代：吗啉基、哌啶基、Ar、异丙基氧基和环己基；四氢吡喃基；Ar；或Ar-O-CH2-；
其中各Ar独立为苯基，其任选被一个或多个各自独立选自以下的取代基取代：氟代、氯代、甲氧基、氰基、NR5R6、吗啉基、甲基、异丁基和三氟甲基；苯并咪唑基，其任选被一个或多个甲基取代；或吡啶基；
其中R5为乙基；
其中R6为乙基；
R4为氢；氰基；氯代；碘代；溴代；苯基，其任选被一个或多个各自独立选自氟代和苯基的取代基取代；苯基羰基，其任选被一个或多个氟原子取代；
或C1-6烷基；
及其药学上可接受的加成盐及其溶剂合物。
在一项实施方案中，本发明提供根据任何其它项实施方案的化合物，其中
R0为氢或C1-4烷基；
R1为氢、C1-4烷基或卤代；
X为CR7或N；其中R7为氢或卤代；
A1为CR2或N；
A2、A3与A4各自独立为CH或N；条件为A1、A2、A3与A4中的不超过两个为N；
R2为氢、卤代或C1-4烷基氧基；
R3为氢；C1-6烷基，其任选被一个或多个各自独立选自以下的取代基取代：卤代、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、Ar、C1-6烷基氧基、环C3-7烷基氧基和环C3-7烷基；环C3-7烷基；四氢吡喃基；Ar；或Ar-O-CH2-；
各Ar独立为苯基，其任选被一个或多个各自独立选自以下的取代基取代：卤代、C1-4烷基氧基、氰基、NR5R6、吗啉代、C1-4烷基和被一个或多个选自卤代的取代基取代的C1-4烷基；苯并咪唑基，其任选被一个或多个各自独立选自C1-4烷基的取代基取代；或吡啶基，其任选被一个或多个各自独立选自以下的取代基取代：卤代、C1-4烷基氧基、氰基、C1-4烷基和被一个或多个各自独立选自卤代的取代基取代的C1-4烷基；
其中各R5独立为氢或C1-4烷基；
其中各R6独立为氢或C1-4烷基；
R4为氢；氰基；卤代；苯基，其任选被一个或多个各自独立选自卤代和苯基的取代基取代；苯基羰基，其任选被一个或多个各自独立选自卤代的取代基取代；C1-6烷基，其任选被一个或多个各自独立选自C1-4烷基氧基的取代基取代；或被一个或多个各自独立选自卤代的取代基取代的C1-4烷基。
在另一项实施方案中，本发明涉及式(I-a)化合物
及其立体异构形式，其中
R0为氢或C1-4烷基；
R1为氢、C1-4烷基或卤代；
X为CR7或N；其中R7为H或卤代；
A1为CR2或N；
A2、A3与A4各自独立为CH或N；条件为A1、A2、A3与A4中的不超过两个为N；
R2为氢、卤代或C1-4烷基氧基；
R3为氢；C1-6烷基，其任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤代、吗啉代、哌啶基、吡咯烷基、Ar、C1-6烷基氧基、环C3-7烷基氧基或环C3-7烷基；环C3-7烷基；四氢吡喃基；Ar；或-CH2-O-Ar；
其中各Ar独立为苯基，其任选被一个或多个各自独立选自下列的取代基取代：卤代、C1-4烷基氧基、氰基、NR5R6、吗啉代、C1-4烷基或被一个或多个选自卤代的取代基取代的C1-4烷基；苯并咪唑基，其任选被C1-4烷基取代；或吡啶基，其任选被一个或多个各自独立选自下列的取代基取代：卤代、C1-4烷基氧基、氰基、C1-4烷基或被一个或多个选自卤代的取代基取代的C1-4烷基；
其中各R5独立为氢或C1-4烷基；
其中各R6独立为氢或C1-4烷基；
R4为氢；苯基，其任选被卤代或苯基取代；羰基苯基，其任选被卤代取代；C1-6烷基，其任选被C1-4烷基氧基取代；被一个或多个选自卤代的取代基取代的C1-4烷基；氰基；或卤代；
及其药学上可接受的加成盐及其溶剂合物。
在另一项实施方案中，本发明涉及根据任何其它项实施方案的化合物，其中适用于下列一项或多项，优选为所有项的限制条件：
(a)R0为氢；
(b)R1为C1-4烷基；
(c)X为CH或N；
(d)A1为CR2；
(e)A2为N；
(f)A3与A4为CH；
(g)R2为C1-4烷基氧基；
(i)R3为Ar；或C1-6烷基，其任选被一个或多个各自独立选自卤代的取代基取代；
(j)各Ar独立为苯基，其任选被一个或多个各自独立选自卤代的取代基取代；
(k)R4为氢或C1-6烷基；
(l)Y1为CH；
(m)Y2为CH；
(n)Y3为CH。
在另一项实施方案中，本发明涉及根据任何其它项实施方案的化合物，其中适用于下列一项或多项，优选为所有项的限制条件：
(a)R1为甲基；
(b)R2为甲氧基；
(c)R3为Ar；或被一个或多个氟原子取代的C1-6烷基；
(d)各Ar独立为被一个或多个氯原子取代的苯基；
(e)R4为氢或甲基。
在另一项实施方案中，本发明涉及根据任何其它项实施方案，或其它实施方案的任何组合的化合物，其中R3为C1-6烷基，其任选被一个或多个各自独立选自卤代的取代基取代。
在下一项实施方案中，本发明涉及根据任何前述实施方案的化合物，其中
R3为苯基；
R4为甲基。
在一项实施方案中，本发明涉及根据任何前述实施方案的化合物，其中
R3为在间位取代的苯基，且任选在其它位置被进一步取代；
R4为氢或甲基。
在一项实施方案中，本发明涉及根据任何前述实施方案的化合物，其中
R3为在邻位取代的苯基，且任选在其它位置被进一步取代；
R4为氢或甲基。
在另一项实施方案中，本发明涉及根据任何前述实施方案的化合物，其中
R3为被一个或多个苯基取代的甲基，其中苯基任选被一个或多个各自独立选自以下的取代基取代：卤代、C1-4烷基氧基、氰基、NR5R6、吗啉基、C1-4烷基和被一个或多个各自独立选自卤代的取代基取代的C1-4烷基；
R4为氢。
在一项实施方案中，本发明提供根据任何前述实施方案的化合物，其中R2代表C1-4烷基氧，优选为甲氧基。
在一项实施方案中，本发明提供根据任何前述实施方案的化合物，其中C1-6烷基选自甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
在一项实施方案中，本发明提供根据任何前述实施方案的化合物，其中C1-4烷基选自甲基、乙基和正丙基。
在另一项实施方案中，本发明涉及根据任何前述实施方案的化合物，其中
X为N。
在另一项实施方案中，本发明涉及根据任何其它项实施方案的化合物，其中Y1为CH或N；Y2为CR4；和Y3为CH或N；条件为Y1和Y3中仅一个可代表N。
在另一项实施方案中，本发明涉及根据任何其它项实施方案的化合物，其中Y1为CH；Y2为CR4；和Y3为CH。
在另一项实施方案中，本发明涉及根据任何其它项实施方案的化合物，其中Y1为CH；Y2为CH；和Y3为CH。
在另一项实施方案中，本发明涉及根据任何其它项实施方案的化合物，其中Y1为N；Y2为CR4；和Y3为CH。
在另一项实施方案中，本发明涉及根据任何其它项实施方案的化合物，其中Y1为CH；Y2为N；和Y3为CH。
在另一项实施方案中，本发明涉及根据任何其它项实施方案的化合物，其中Y1为CH；Y2为CR4；和Y3为N。
在下一项实施方案中，本发明涉及根据任何前述实施方案的化合物，其中
A1代表CR2；
A2、A3和A4代表CH。
在一项实施方案中，本发明涉及根据任何前述实施方案或前述实施方案的任何组合的的化合物，其中所述化合物受限于式(I-a)化合物。
在一项实施方案中，式(I)化合物为选自以下的化合物：
2-(4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
3-(4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
2-(2，4-二甲氧基苯基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
4-[8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]氨基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲腈，
N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(2-甲氧基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
2-[4-(二乙基氨基)苯基]-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-3-甲基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
N-[4-(2，4-二甲基-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基]-2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
2-(4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
2-[(4-氟苯基)甲基]-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺.2HCl.2H2O，
2-(4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-3-丙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺.2HCl，
N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-3-甲基-2-[2-(三氟甲基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺.2HCl，
2-(2-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-3-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
3-乙基-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-丙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
2-丁基-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-3-丙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
2-(4-氯苯基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-[4-(4-吗啉基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(3-甲氧基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(4-甲氧基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(2-吡啶基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-3-甲基-2-[4-(2-甲基丙基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
2-(2-氯苯基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-3-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
3-氯-2-(4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
2-(2，4-二氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-3-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
3-乙基-2-(4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
2-(2，6-二氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-3-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
2-(2-氯苯基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
2-(2，4-二氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
2-(4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
3-溴-2-(4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
2-(4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(5-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
2-(1，1-二甲基乙基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(3-吡啶基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
2-(3-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
2-(3-氯苯基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2，3-二苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
N-[4-(1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基]-2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
2-[(4-氟苯氧基)甲基]-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(4-吡啶基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
2-(4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺，
8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]氨基]-6-(三氟甲基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯.HCl，
N-[3-氟-4-(5-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-2-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
3-[8-[[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-4-甲基-苯甲腈，
8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]氨基]-6-(三氟甲基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸，
2-[(4-氟苯氧基)甲基]-N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-6-(三氟甲基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
8-[[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]氨基]-6-(三氟甲基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲醇，
6-溴-2-(4-氟-2-甲基苯基)-N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺，
2-(4-氟-2-甲基苯基)-N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺，
2-(4-氟-2-甲基苯基)-N-[3-氟-4-(5-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
2-乙烯基-N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-6-(三氟甲基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
2-乙基-N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-6-(三氟甲基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
2-(2-氯苯基)-N-[2-氟-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-3-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
2-[(4-氟苯基)甲基]-N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-6-(三氟甲基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-甲基-6-(三氟甲基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-胺，
2-(4-氟苯基)-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]氨基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲醇，
N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺.1.1HCl.1.5H2O，
2-(4-氟苯基)-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]氨基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲胺，
N-[[2-(4-氟苯基)-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲基]-甲酰胺，
8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]氨基]-α，α-二甲基-6-(三氟甲基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲醇，
2-(4-氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
8-[[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]氨基]-6-(三氟甲基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯，
N-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺.1HCl.0.4H2O，
8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]氨基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯，
N-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-甲基-6-(三氟甲基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-胺，
6-氯-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-胺，
2-(4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-3-(3-甲氧基丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺.1HCl，
2-环丙基-N-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
2-环丙基-N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
2-环丙基-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-(三氟甲基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-胺，
6-氯-N-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
6-氟-N-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺.1.8HCl.0.9H2O，
2-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
2-(4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺，
N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
6-氯-2-(5-氟-2-甲基苯基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-胺，
6-氯-2-(5-氟-2-甲基苯基)-N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-胺，
6-氯-N-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(5-氟-2-甲基苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-胺，
3-[8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-4-甲基-苯甲腈，
N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-3-甲基-2-[2-(三氟甲基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
N-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺.1.7HCl.0.25H2O，
2-(4-氟苯基)-3-甲氧基-N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
N-[[2-(2-氯苯基)-8-[[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲基]-N-甲基-乙酰胺，
2-(2-氯苯基)-N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-3-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
2-[5-(氨基甲基)-2-甲基苯基]-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-2-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺.1.8HCl.2.1H2O，
8-[[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]氨基]-N，N-二甲基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲胺，
2-(2-氯苯基)-8-[[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]氨基]-N，N-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲胺，
N-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-3-(甲氧基甲基)-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
2-(2-氯苯基)-N-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-3-(甲氧基甲基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
N-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
N-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-(三氟甲基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-胺，
6-氟-N-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(4-氟-2-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
2-(5-氟-2-甲基苯基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-胺，
2-(5-氟-2-甲基苯基)-N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-胺，
2-(2-氯苯基)-3-(甲氧基甲基)-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
N-[[3-[8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-4-甲基苯基]甲基]-丙酰胺，
N-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(5-氟-2-甲基苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-胺，
8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]氨基]-α，α-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲醇，
N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-胺，
8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]氨基]-N，N-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，
N-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(4-氟苯基)-3-甲氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-6-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-胺，
N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-甲基-6-(1-甲基乙基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-胺，
N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-胺，
8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]氨基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸1-甲基乙酯，
8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]氨基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸1，1-二甲基乙酯.1.5HCl，
1-[8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-1-丙酮.H2O.3HCl，
6-氟-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-2-(2-甲基丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
2-(4-氟苯基)-3-甲氧基-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-N-[[3-[8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-4-甲基苯基]甲基]-乙酰胺.3H2O.1.7HCl，
6-氯-2-(2-氯苯基)-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-胺，
2-(2-氯苯基)-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-6-(1-甲基乙烯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-胺，
2-(2-氯苯基)-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-6-(1-甲基乙基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-胺，
2-(1-氯-2，2，2-三氟乙基)-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
2-(2-氯苯基)-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-3-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
2-(2-氯苯基)-N-[6-甲氧基-5-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)-2-吡啶基]-3-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]氨基]-α-(三氟甲基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲醇，
N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
N-[6-甲氧基-5-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)-2-吡啶基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
2-(3-甲氧基苯基)-N-[3-甲氧基-4-(1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-3-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
2-丁基-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-咪唑并[1，2-a]-吡啶-8-胺.2HCl，
2-丁基-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-咪唑并[1，2-a]-吡啶-8-胺，
N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-[(1-甲基乙氧基)甲基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺.2HCl，
2-(4-氟苯基)-3-碘-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
N-[4-(4-乙基-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基]-2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-甲基-咪唑并[1，2-a]-吡啶-8-胺，
N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(1-哌啶基甲基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-N-[2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-嘧啶基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(4-吗啉基甲基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
2-(4-氟-2-甲基苯基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-N-[4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-N-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
3-己基-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-咪唑并[1，2-a]-吡啶-8-胺，
N-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
2-(4-氟苯基)-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]氨基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈，
3-[1，1′-联苯]-2-基-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
3-氯-2-(环己基甲基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
(4-氟苯基)[8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]氨基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-甲酮，
3-[1，1′-联苯]-3-基-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
2-甲基-N-[4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，2-(2-甲基苯基)-N-[4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-咪唑并[1，2-a]-吡啶-8-胺，
N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-2-(2-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
2-(5-氟-2-甲基苯基)-N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
N-[4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-2-[2-甲基-5-(三氟甲基)-苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
2-(2-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-2-甲基-咪唑并[1，2-a]-吡啶-8-胺，
2-(2-甲基苯基)-N-[6-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)-3-吡啶基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
2，3-二甲基-N-[4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
2-(2-氯苯基)-3-甲基-N-[5-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)-2-吡啶基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
N-[3-甲氧基-4-(1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
2-丁基-N-[4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺.2HCl，
2-(2-氯苯基)-3-甲基-N-[6-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)-3-吡啶基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
N-[5-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)-2-吡啶基]-2-[2-甲基-5-(三氟甲基)-苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
2-(2-甲基苯基)-N-[5-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)-2-吡啶基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
2-(5-氟-2-甲基苯基)-N-[6-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)-3-吡啶基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
2-(4-氟-2-甲基苯基)-N-[6-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)-3-吡啶基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
N-[6-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)-3-吡啶基]-2-[2-甲基-5-(三氟甲基)-苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
N-[4-(5-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-2-[2-甲基-5-(三氟甲基)-苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
N-[3-氟-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-2-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
2-(4-氟-2-甲基苯基)-N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
2-(4-氟-2-甲基苯基)-N-[4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
2-(4-氟-2-甲基苯基)-N-[3-氟-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，与
N-[3-氟-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基]-2-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
包括其任何立体化学异构形式，
及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物。
在一项实施方案中，式(I)化合物为2-(2-氯苯基)-N-[6-甲氧基-5-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)-2-吡啶基]-3-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，包括其任何立体化学异构形式，及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物。
在一项实施方案中，式(I)化合物为N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，包括其任何立体化学异构形式，及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物。
在一项实施方案中，式(I)化合物为N-[6-甲氧基-5-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)-2-吡啶基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，包括其任何立体化学异构形式，及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物。
本发明也包括制备式(I)化合物与其亚组的方法。在所说明的反应中，可能有必要保护反应性官能团，例如羟基、氨基或羧基，其中终产物需要这样的基团，以避免其不必要地参与反应。常规保护基可依据标准操作法使用，例如：参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts的″有机化学的保护基(Protective Groups in Organic Chemistry)″，John Wileyand Sons，1999。
式(I)化合物与其亚组可依下文说明的连续步骤制备。其通常由或者可自商业获得的或通过本领域技术人员显而易见的标准方法制得的起始原料制备。本发明化合物也可采用有机化学领域技术人员常用的标准合成方法制备。
一些典型实施例的通用制备方法如下所示：
实验程序1
通常，式(I)化合物可依下列反应图1所示方法制备，其中卤代(halo)的定义为Br、Cl或I，且其中所有其它代号均如上述定义：
流程1
式(I)化合物可通过式(II)与式(III)中间体之间的偶合反应制备。此反应可于合适碱，例如Cs2CO3或叔丁醇钠的存在下进行。该反应可于对反应惰性的溶剂中进行，例如甲苯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、叔丁醇或二氧六环。该反应典型在包含合适催化剂(如乙酸钯(II)(Pd(OAc)2)或三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)与配体如(9，9-二甲基-9H-呫吨-4，5-二基)双[二苯基膦](Xantphos)、[1，1′-联萘]-2，2′-二基双[二苯基膦](BINAP)或二环己基[2′，4′，6′-三(1-甲基乙基)[1，1′-联苯]-2-基]-膦(X-phos))的催化剂***的存在下进行。此反应优选系在惰性气氛下进行，如在氮气或氩气气氛下。可利用微波辅助加热，加强反应速率与收量。对于其中Y1＝N的式(I)化合物，可能不需要催化剂，且偶合也可在酸性条件下进行，例如使用HCl或甲磺酸，于醇溶剂(如2-丙醇)中进行。
实验程序2
其中X代表CH且其中R0代表H的式(I)化合物(因此称为式(I-x)化合物)也可通过中间体(IV)与氨源(例如乙酸铵(NH4(OAc))的缩合反应制备，产生式(I-x)化合物。
流程2
其中R4代表氢的式(I)或式(I-x)化合物可通过亲电子芳族取代反应(如：卤化(如，例如氯化或溴化))，进一步向其它R4基团衍化。所得其中R4代表卤代的式(I)或(I-x)化合物可进一步衍化成其它R4基团。包含合适官能团(例如卤代、(受保护的)胺、醇或酮)的R3与R4两个基团均可用于将其它取代模式(substitutiona patterns)纳入式(I)或式(I-x)化合物中。
实验程序3
式(II)中间体可依流程3所示还原式(V)中间体制备，其中所有变量均如上述定义。(V)还原成(II)的反应可通过常规方法进行，例如还原性氢化或使用金属或金属盐和酸还原[例如：金属(如铁)或金属盐(如SnCl2)和酸如无机酸(盐酸、硫酸等)或有机酸(乙酸等)]，或其它熟知的用于转化硝基形成相应胺的方法。
流程3
实验程序4
式(II)中间体也可由式(VI)中间体与式(VII)任选取代的咪唑或***，依据流程4进行铜催化的反应制备。在流程4中，卤代的定义为Br或I，及所有其它变量均如上述定义。该反应可在保护性气氛(如，例如N2气氛)下进行。搅拌、加温(例如70-200℃)和/或加压可能加快反应速率。该反应典型在有机溶剂，例如二甲亚砜(DMSO)或DMF中进行。该反应可在碱，例如K2CO3、Cs2CO3或三乙胺(Et3N)的存在下进行。该反应可在配体，如N，N’-二甲基乙二胺或1，10-菲咯啉的存在下进行。可以催化量或化学计量的量用于此反应的典型铜催化剂为铜盐，例如氧化亚铜(I)、碘化亚铜(I)或溴化亚铜(I)。中间体(VI)的氨基可在反应之前通过使用合适的氨基-保护基，依据标准操作法保护(并在反应之后脱除保护)，例如参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts的″有机化学的保护基(Protective Groups in Organic Chemistry)″，John Wileyand Sons，1999。
流程4
根据式(VI)或(VII)的中间体为可市售获得的或可由本领域技术人员制备。
实验程序5
或者，式(II)中间体也可通过将式(VIII)中间体(其中卤代定义为Br或I，且其中所有其它变量均如上述定义)的卤代-取代基转化成氨基或受遮蔽的氨基官能团，随后可依据流程5转化成氨基来制备。
流程5
实验程序6
式(V)中间体可通过中间体(IX)与式(VII)的任选取代的咪唑或***，依据流程6进行的亲核芳族取代反应制备，其中卤代定义为F、Cl或Br且其中所有其它变量均如上述定义。该反应可于保护性气氛(例如N2气氛)下进行。搅拌、加温(例如70-170℃)和/或加压可能加快反应速率。该反应典型地可在有机溶剂(例如DMSO、DMF或N-甲基吡咯烷酮(NMP))中，于碱(例如K2CO3、Cs2CO3或Et3N)的存在下进行。
流程6
式(IX)和式(VII)中间体为可市售获得的或可由本领域技术人员制备。
实验程序7
其中至少一个A1或A3代表N的式(VIII)中间体(在此称为式(VIII-a)中间体)可通过式(X)中间体(其中至少一个A1或A3代表N)与式(VII)的任选取代的咪唑或***，依据流程7进行的亲核芳族取代反应制备，其中卤代2(halo2)定义为F、Cl或Br，其中卤代定义为Br或I，且其中所有其它取代基均如前述定义。该反应可在类似于对实验程序6说明的条件下进行。
实验程序8
式(III)中间体可依流程8所示，通过式(XI)中间体与式(XVII)中间体之间的缩合反应制备，其中卤代2限定为Br与Cl，且其中所有其它变量均如上述定义。该反应可在对反应惰性的溶剂，例如乙醇或正丁醇中进行，或没有溶剂下混合试剂进行。该反应可便利地在50℃至反应混合物的回流温度之间的升高的温度下进行。可利用微波辅助加热促进反应速率与收量。
流程8
实验程序9
式(XII)中间体可依据流程9进行甲酰化，产生中间体(IV)，其中所有取代基均如上述定义。甲酰化反应可于酸酐，例如乙酸酐(Ac2O)的存在下进行。典型地，该反应可在溶剂，例如甲酸(HCOOH)的存在下进行。
流程9
实验程序10
式(XII)中间体可通过在类似于对实验程序1所述的条件下，式(XIII)中间体与式(III)中间体之间的偶合反应制备。在流程10中，R代表H或三氟甲基羰基(CF3C(O))，及所有其它变量均如上述定义。
流程10
实验程序11
式(XIII)中间体可依据流程11，还原式(XIV)中间体制备。此反应可采用常规方法进行，例如还原性氢化或使用金属或金属盐和酸还原[例如金属(如铁)或金属盐(如SnCl2)和酸如无机酸(盐酸、硫酸等)或有机酸(乙酸等)]，或其它熟知的用于转化硝基形成相应胺的方法。流程11中，R代表H或三氟甲基羰基(CF3C(O))，和所有其它变量均如上述定义。
流程11
实验程序12
式(XIV)中间体可通过中间体(XVI)与式(XV)中间体(其中卤代定义为Cl或Br)于反应惰性溶剂(例如DMF)及合适碱(例如Cs2CO3或K2CO3)的存在下进行烷化制备。流程12中，R代表H或三氟甲基羰基(CF3C(O))，和所有其它变量均如上述定义。
流程12
式(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XV)、(XVI)和式(XVII)中间体为可市售获得的或可由本领域技术人员制备。
在必要或需要时，可依任何次序进行下列一个或多个另外的步骤：
可采用本领域已知方法，将式(I)或(III)化合物，其任何亚组，加成盐，溶剂合物和立体化学异构形式转化成其它根据本发明的化合物。
本领域技术人员应该理解，在上述方法中，中间化合物的官能团可能需要使用保护基封闭(blocked)。在中间体化合物的官能团已使用保护基封闭的情况下，可在反应步骤之后使它们脱除保护。
药理学
已发现本发明化合物调节γ-分泌酶活性。根据本发明的化合物与其药学上可接受的组合物因此用于治疗或预防阿尔茨海默氏病(AD)、创伤性脑损伤、轻度认知损伤(MCI)、衰老、痴呆、路易小体痴呆(lewybodies)、脑淀粉状蛋白血管病变、多梗塞性痴呆(multiinfarct dementia)、唐氏综合征、与帕金森氏病相关的痴呆及与β-淀粉状蛋白相关的痴呆，优选为阿尔茨海默氏病。
本文所采用的术语“调节γ-分泌酶活性”指通过γ-分泌酶-复合物对APP加工的作用。优选指其中APP加工的整体速率基本上保持如同未应用所述化合物时，但其中加工产物的相对量改变的作用，更优选以这样的方式降低Aβ42-肽的产量。例如可产生不同的Aβ种类(例如Aβ-38或其它代替Aβ-42的较短氨基酸序列的Aβ肽种类)或产物的相对量不同(例如改变(优选为提高)Aβ-40对Aβ-42的比例)。
过去已知γ-分泌酶复合物也涉及Notch-蛋白质的加工过程。Notch为一种信号传导蛋白质，其在发展过程中起关键角色(例如参见Schweisguth F(2004)Curr.Biol.14，R129)。关于γ-分泌酶调节剂在疗法阻断用途，其特别优点似乎在于不干扰γ-分泌酶活性的Notch-加工活性，以避免可能不需要的副作用。虽然γ-分泌酶抑制剂因同时抑制Notch加工而出现副作用，但γ-分泌酶调节剂可能具有选择性降低极容易聚集且具神经毒性的Aβ型，也即Aβ42的优点。因此优选化合物应不会影响γ-分泌酶-复合物的Notch-加工活性。
本文所采用的术语″治疗″意指所有过程，其中可能为减慢、干扰、遏止或阻止疾病的发展，但不必需要完全消除所有症状。
本发明涉及一种根据通式(I)的化合物、其立体异构形式及其药学上可接受的酸或碱加成盐与溶剂合物，其用作药物。
本发明也涉及根据通式(I)的化合物、其立体异构形式及其药学上可接受的酸或碱加成盐与溶剂合物，其用于治疗或预防选自下列的疾病或病症：阿尔茨海默氏病(AD)、创伤性脑损伤、轻度认知损伤(MCI)、衰老、痴呆、路易小体痴呆、脑淀粉状蛋白血管病变、多梗塞性痴呆或唐氏综合征。
在一项实施方案中，所述疾病或病症优选为阿尔茨海默氏病。
本发明也涉及根据通式(I)的化合物、其立体异构形式及其药学上可接受的酸或碱加成盐与溶剂合物，其用于治疗所述疾病。
本发明也涉及根据通式(I)的化合物、其立体异构形式及其药学上可接受的酸或碱加成盐与溶剂合物，其用于治疗或预防，特别是治疗γ-分泌酶所介导的疾病或病症。
本发明也涉及根据通式(I)的化合物、其立体异构形式及其药学上可接受的酸或碱加成盐及其溶剂合物在制备药物中的用途。
本发明也涉及根据通式(I)的化合物、其立体异构形式及其药学上可接受的酸或碱加成盐及其溶剂合物在制备用于调节γ-分泌酶活性的药物中的用途。
本发明也涉及根据通式(I)的化合物、其立体异构形式及其药学上可接受的酸或碱加成盐及其溶剂合物在制备用于治疗或预防如上述任何一种疾病状况的药物中的用途。
本发明也涉及根据通式(I)的化合物、其立体异构形式及其药学上可接受的酸或碱加成盐及其溶剂合物在制备用于治疗如上述任何一种疾病状况的药物中的用途。
本发明中，如通过合适的分析法所测定的(如下文实施例中所采用的分析法)，特别的优先选择应给予这样的式(I)化合物或其任何亚组，其具有的抑制Aβ42-肽产生的IC50值应低于1000nM，优选低于100nM，更优选低于50nM，甚至更优选低于20nM。
本发明化合物可给予哺乳动物，优选人类，用于治疗或预防上述任一种疾病。
鉴于式(I)化合物的用途，提供一种治疗罹患上述任一种疾病的恒温动物(包括人类)的方法或防止恒温动物(包括人类)罹患上述任一种疾病的方法。
所述方法包括对恒温动物(包括人类)给予(也即全身性或局部给予，优选为口服给予)有效量的式(I)化合物、其立体异构形式及其药学上可接受的加成盐或溶剂合物。
治疗这样的疾病的技术人员可由下文提出的试验结果，确定有效治疗日剂量。有效治疗日剂量将为约0.005mg/kg至50mg/kg体重，特别是0.01mg/kg至50mg/kg体重，更特别是0.01mg/kg至25mg/kg体重，优选为约0.01mg/kg至约15mg/kg体重，更优选为约0.01mg/kg至约10mg/kg体重，甚至更优选为约0.01mg/kg至约1mg/kg体重，最优选为约0.05mg/kg至约1mg/kg体重。达到治疗效果所需的根据本发明的化合物(本文也称为活性成分)的量当然将根据病例与病例的不同而变化，例如依据特定化合物、给药途径、接受者的年龄与病情及所治疗的特定病变或疾病。
一种治疗方法也可包括依据每天摄取1至4次之间的治疗方案给予活性成分。在这些治疗方法中，根据本发明的化合物优选先调配，然后给药。如下文所说明，采用熟知的且容易获得的成分制备合适的药物制剂。
适合治疗或预防阿尔茨海默氏病或其症状的本发明化合物可单独给予或与一种或多种其它治疗剂联合给予。组合疗法包括给予包含式(I)化合物与一种或多种其它治疗剂的单一药物剂量制剂，及给予分别呈其分开的药物剂量制剂的式(I)化合物及各种其它治疗剂。例如式(I)化合物与治疗剂可以在单一口服剂量组合物如片剂或胶囊中一起给予患者，或各药物可以分开的口服剂量制剂给予。
虽然活性成分可能单独给予，但其优选作为药用组合物存在。
因此，本发明进一步提供一种药用组合物，其包含药学上可接受的载体及作为活性成分的治疗有效量的根据式(I)的化合物。
载体或稀释剂在与组合物中其它成分适配且对其接受者无害这个意义上说，必需为“可接受的”。
为了容易给药，本化合物可配制成用于给药目的的各种药物形式。根据本发明的化合物，特别是根据式(I)的化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式或其任何亚组或组合均可配制成供给药目的的各种药物形式。适当的组合物可为提及的所有通常用于全身给药的组合物。
为了制备本发明药用组合物，可由作为活性成分的有效量的特定化合物(任选呈加成盐型)与药学上可接受的载体合并形成均匀的混合物，该载体可依给予所需的制剂形式采用各种不同型式。这些药用组合物宜呈所需的合适单位剂型，特别是供经口、经直肠、经皮肤、经胃肠外注射或经吸入给予。例如，在制备口服剂型组合物时，在口服液体制剂，如悬浮液、糖浆、酏剂、乳液与溶液的情况下，可采用任何常用的医药介质，例如水、二醇、油、醇等；或在散剂、丸剂、胶囊与片剂的情况下，可采用固体载体如淀粉、糖类、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于片剂与胶囊方便给予，因此它们代表最有利的口服单位剂型，在此情况下明显地应使用固态药用载体。对于胃肠外组合物，载体将经常包含无菌水(至少占大部分)，但也可包括其它例如可提高溶解度的成分。例如，可制备注射液，其中该载体包括生理盐水溶液、葡萄糖溶液或生理盐水与葡萄糖溶液的混合物。例如，可制备注射液，其中该载体包括生理盐水溶液、葡萄糖溶液或生理盐水与葡萄糖溶液的混合物。包含式(I)化合物的注射液可于油中配制，以延长效用。适于此目的的油为例如花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油、大豆油、长链脂肪酸的合成甘油酯及这些油与其它油的混合物。也可制备注射用悬浮液，在此情况下可使用适当的液态载体、助悬剂等。也包括打算在临用前才转换成液态形式制剂的固态形式制剂。在适合经皮肤给予的组合物中，该载体任选包含渗透加强剂和/或合适的湿化剂，任选与微小比例的任何性质的合适添加剂组合，该添加剂不对皮肤引起严重的有害作用。所述添加剂可促进给予至皮肤和/或可有助于制备所需的组合物。这些组合物可以各种不同方式给予，例如作为经皮贴剂、作为滴剂、作为软膏剂。由于式(I)化合物的酸或碱加成盐比相应的碱或酸形式提高溶解度，因此更适合制备水性组合物。
将上述药用组合物配制成方便给予且剂量均一的单位剂型是特别有利的。本文所采用单位剂型指适合呈单位剂量的物理性分离单位，各单位包含经计算可产生所需治疗效果的预定量活性成分与所需的药用载体的组合。这样的单位剂型的实例为片剂(包括画痕或包衣的片剂)、胶囊、丸剂、粉剂包、糯米纸囊剂、栓剂、注射溶液或悬浮液等，及其分割的多重剂量。
由于根据本发明的化合物为强效的口服用化合物，因此用于经口给予的包含所述化合物的药用组合物是特别有利的。
为了提高药用组合物中式(I)化合物的溶解性和/或稳定性，使用α-、β-或γ-环糊精或其衍生物，特别是羟烷基取代的环糊精，例如2-羟丙基-β-环糊精或磺丁基-β-环糊精可以是有利的。共溶剂如醇也可改善药用组合物中根据本发明的化合物的溶解性和/或稳定性。
依给药方式而定，该药用组合物应优选包含0.05至99％重量，更优选0.1至70％重量，甚至更优选0.1至50％重量的式(I)化合物，及1至99.95％重量，更优选30至99.9％重量，甚至更优选为50至99.9％重量的药学上可接受的载体，所有百分比均基于组合物的总重量计。
下列实施例说明本发明。
实施例
下文中，术语“DCM”意指二氯甲烷；“MeOH”意指甲醇；“LCMS”意指液相层析法/质谱；“HPLC”意指高效液相层析法；“r.t.”意指室温；“AcOH”意指乙酸；“m.p.”意指熔点；“RP”意指反相；“q.s.”意指适量；“BDS”意指经碱失活的硅石；“min”意指分钟；“h”意指小时；“I.D.”意指内直径；“EtOAc”意指乙酸乙酯；“Ac2O”意指乙酸酐；“Et3N”意指三乙基胺；“BINAP”意指[1，1′-联萘]-2，2′-二基双-[二苯基膦](外消旋的)；“sat.”意指饱和；“aq.”意指含水的；“Et2O”意指***；“EtOH”意指乙醇；“eq”意指当量；“DAPCy催化剂”意指(SP-4-1)-双(乙酰基-κO)双(N-环己基-环己胺)钯，也称为反式-双(二环己基-胺)钯-二乙酸盐；“DME”意指1，2-二甲氧基乙烷；“DIPE”意指二异丙基醚；“r.m.”意指反应混合物；“DMA”意指N，N-二甲基乙酰胺；“NMP”意指N-甲基-2-吡咯烷酮；“THF”意指四氢呋喃；“DMSO”意指二甲亚砜；“w/v’意指重量/体积；“DMF”意指N，N-二甲基甲酰胺；“DIPEA”意指二异丙基乙基胺；“KOtBu”意指叔丁醇钾；“NaOMe”意指甲醇钠；“mCPBA”意指间氯过苯甲酸；“PPh3”意指三苯基膦；“HBTU”意指O-(苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐；“X-phos”意指二环己基[2′，4′，6′-三(1-甲基乙基)[1，1′-联苯]-2-基]膦；“DIBAH”意指二异丁基氢化铝；“KOAc”意指乙酸钾；和“Pd2(dba)3”意指三[μ-[(1，2-η:4，5-η)-(1E，4E)-1，5-二苯基-1，4-戊二烯-3-酮]]二钯。
A.中间体制法
实施例A1
a)中间体1的制备
于N2气氛下，使1-氯-2-甲氧基-4-硝基苯(50g，0.26mol)、4-甲基-1H-咪唑(43.77g，0.53mol)与K2CO3(36.84g，0.26mol)在DMSO(500ml)中的混合物于150℃高压釜中反应6h。此反应与50g 1-氯-2-甲氧基-4-硝基苯进行3次。然后，将三份反应混合物(r.m.)一起后处理。将混合物倾入6升冰水中。滤出固体，用水洗涤。固体溶于DCM，此溶液经水洗涤。干燥(MgSO4)分离的有机层，过滤，并真空蒸发溶剂。残留物于玻璃滤器上经硅胶纯化(洗脱液：DCM/MeOH，自100/0至97/3)。收集产物流分，并蒸发溶剂。使残留物悬浮于DIPE，滤出，于烘箱中干燥。得量：48.54g中间体1(26.0％)。
b)中间体2a与中间体2的制备
使中间体1(13.2g，56.6mmol)溶于MeOH(250ml)。将Pd/C(0.5g)加入溶液中，所得悬浮液于50℃和H2(常压)下搅拌过夜。吸收H2(1eq)后，滤出催化剂。蒸发有机层，产生中间体2a(游离碱)。使中间体2a溶于HCl/EtOH溶液，并搅拌30min。真排除去溶剂。残留物自EtOH中使用石油醚(q.s.)结晶，产生所需产物。得量：4.7g中间体2(41.0％)。
实施例A2
a)中间体3的制备
将溴(10.49g，65.67mmol)的AcOH(15ml)溶液加入1-(4-氟苯基)-2-丙酮(4.54g，29.85mmol)的AcOH(10ml)溶液与48％HBr溶液(5ml)中。将反应混合物于室温下搅拌6h。随后，加入丙酮(50ml)，并将混合物于室温下搅拌过夜。真空浓缩混合物，用DCM萃取。干燥(MgSO4)有机层并真空浓缩过夜。残留物经柱层析法纯化(洗脱液：EtOAc/庚烷5/95)。收集产物流分，并真空蒸发溶剂。得量：5.00g中间体3(72.5％)。
b)中间体4的制备
将3-溴-2-吡啶胺(3.12g，18.03mmol)和中间体3(5.00g，21.64mmol)在100ml EtOH中的混合物于75℃下搅拌并加热过夜。真空蒸发溶剂，使残留物分配于DCM和0.5N NaOH溶液之间。干燥(MgSO4)分离的有机层，过滤，并真空蒸发溶剂，产生7g粗产物。一部分粗产物(3.5g)经反相(RP)制备性HPLC纯化[RP Shandon HyperprepC18BDS(8μm，250g，I.D.5cm)；流动相：梯度(0.25％NH4HCO3水溶液)/MeOH/CH3CN]。收集所需流分并进行后处理。得量：1.70g中间体4(30.9％)。
实施例A3
a)中间体5的制备
加入1-碘-2，5-吡咯烷二酮(2.28g，10.15mmol)至8-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶(2g，10.15mmol)的CH3CN(8ml)溶液中。将反应混合物于室温下搅拌30min。真空浓缩该混合物，残留物经硅胶快速层析法纯化(洗脱液：DCM/MeOH(NH3)，自100/0至99/1)。收集产物流分，并真空蒸发溶剂。得量：2.89g中间体5(84.6％)。
b)中间体6的制备
将中间体5(0.577g，1.79mmol)、(4-氟苯基)硼酸(boronic acid)(275mg，1.97mmol)、DAPCy催化剂(52.28mg，0.089mmol)和K3PO4(1.14g，5.36mmol)在EtOH(10ml)中的混合物于室温下搅拌2h。滤出固体，真空蒸发滤液。使残留物溶于DCM，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并真空蒸发溶剂，产生的残留物经硅胶快速层析法纯化(洗脱液：DCM/MeOH(NH3)，自100/0至98/2)。合并产物流分，并真空蒸发溶剂。得量：0.101g中间体6(19.4％)。
实施例A4
a)中间体7的制备
加入3-溴-2-吡啶胺(0.504g，2.9mmol)与K2CO3(0.392g，2.84mmol)至2-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酮(0.784g，3.8mmol)的EtOH(10ml)溶液中。将反应混合物于75℃下搅拌4h后，冷却至室温，随后加入DCM，溶液经饱和NaHCO3水溶液洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤，并真空蒸发溶剂。残留物经硅胶快速层析法纯化(洗脱液：己烷∶EtOAc混合物(比例：15∶1；10∶1；5∶1；1∶1))。收集所需流分并进行后处理。得量0.096g中间体7(12.0％)。
实施例A5
a)中间体8的制备
将3-溴-2-吡啶胺(1g，5.78mmol)与2-溴-1-苯基-1-丙酮(1.48g，6.94mmol)在EtOH(20ml)中的混合物于100℃下搅拌并加热2天。真空蒸发溶剂，残留物经快速层析法纯化(洗脱液：DCM/MeOH(NH3)，自100/0至98/2)。收集产物流分，并蒸发溶剂。残留物经RP制备性HPLC纯化[RP Shandon HyperprepC18 BDS(8μm，250g，I.D.5cm)；流动相：梯度(0.25％NH4HCO3水溶液)/MeOH]。收集产物流分并进行后处理。得量：0.850g中间体8(51.2％)。
实施例A6
a)中间体9与中间体10的制备
将1-氟-2-甲氧基-4-硝基苯(821.414mg，4.8mmol)、5-甲基-1H-1，2，4-***(800mg，9.63mmol)、K2CO3(4.8mmol)与DMSO(8ml)的混合物于120℃下搅拌1h.。冷却至室温后，将反应混合物倾入冰H2O中。滤出固体，以H2O洗涤，于50℃下真空干燥。得量：0.554g中间体9(49％)。水层经NaCl饱和，用DCM萃取，干燥(MgSO4)有机层，过滤，并真空蒸发溶剂。残留物经硅胶柱层析法纯化(洗脱液：DCM)。收集所需流分，并真空蒸发溶剂。得量：0.147g中间体10(13％)。
b)中间体11的制备
于N2气氛下，将MeOH(50ml)加入Pd/C 10％(150mg)中。随后加入0.4％噻吩的DIPE溶液(1ml)与中间体9(550mg，2.35mmol)。将反应混合物于25℃、H2气氛下搅拌直至吸收3eq H2。经硅藻土滤除催化剂。蒸发滤液，使残留物悬浮于DIPE中，滤出与真空干燥。得量：0.350g中间体11(73.0％)。
实施例A7
a)中间体12的制备
将3-溴-2-吡啶胺(50g，289mmol)与2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮(75.3g，346.8mmol)在EtOH(300ml)中的混合物于75℃下加热17h。使反应混合物冷却至室温。滤出所形成的沉淀，用EtOH(50ml)洗涤并真空干燥，产生流分1。将相应的滤液浓缩至体积100ml。加入EtOH(20ml)和DIPE(100ml)至浓缩物中，导致产物沉淀。滤出固体，以DIPE(50ml)和EtOH(10ml)的混合物洗涤，并真空干燥，得到流分2。合并流分1与2，于饱和NaHCO3水溶液(500ml)中搅拌30min。此混合物经DCM(500ml)萃取。干燥(Na2SO4)分离的有机层，过滤，并真空蒸发溶剂。残留物自EtOAc中再结晶。滤出固体，并真空干燥。得量：46.5g中间体12(55.3％)。
实施例A8
a)中间体13的制备
将1-氟-2-甲氧基-4-硝基苯(7g，40mmol)、1H-1，2，4-***(4.28g，60mmol)、K2CO3(8.31g，60mmol)和DMF(50ml)的混合物于75℃下搅拌1h。蒸发溶剂，使残留物溶于EtOAc/H2O。水层经EtOAc萃取3次。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤，并真空蒸发溶剂。得量：4.4g中间体13。粗产物原样用于下一反应步骤。
b)中间体14的制备
在N2气氛下，将MeOH(50ml)加入Pd/C 10％(300mg)中。加入0.4％噻吩的DIPE溶液(2ml)和中间体13(3.13g，11.4mmol)。将反应混合物于25℃、H2气氛下搅拌直至吸收3eq H2。经硅藻土滤出催化剂，蒸发滤液。残留物经硅胶快速层析法纯化(洗脱液：DCM/MeOH(NH3)，自100/0至98/2)。收集所需流分，并真空蒸发溶剂。得量：1.4g中间体14(64.8％)。
实施例A9
a)中间体15的制备
将3-溴-2-吡啶胺(24.9g，144mmol)、2-溴-1-(3-甲氧基苯基)-1-丙酮(42g，172.8mmol)与250ml正丁醇于回流温度下加热3个夜晚。使该混合物分配于DCM与H2O之间。干燥(MgSO4)有机层，过滤，并真空蒸发溶剂。残留物经硅胶柱层析法纯化(洗脱液：DCM/MeOH(NH3)，自100/0至98/2。减压浓缩最纯的流分，残留物自DIPE中再结晶。得量：19g中间体15(41.6％)。
实施例A10
a)中间体16的制备
将4-溴-2-氯嘧啶(5g，25.8mmol)、4-甲基-1H-咪唑(4.25g，51.7mmol)和K2CO3(10.72g，77.5mmol)在NMP(100ml)中的混合物于85℃下加热过夜。使该混合物分配于DCM与H2O之间。干燥(MgSO4)有机层，过滤，并蒸发溶剂。加H2O至残留物中，过滤收集所得沉淀并真空干燥。得量：4.7g中间体16(76％)。
b)中间体17的制备
将2-甲基-2-丙醇钠盐(1.688g，17.6mmol)、BINAP(195mg，0.314mmol)、Pd2(dba)3(287mg，0.314mmol)、中间体16(3g，12.5mmol)与苯酮亚胺(2.27g，12.5mmol)在甲苯(40ml；先前已脱氧)中的混合物于120℃下搅拌并加热4h。使该混合物分配于DCM与H2O之间。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，并真空蒸发溶剂。得量：3.4g粗制中间体17。
c)中间体18的制备
加入1N HCl水溶液(11ml，11mmol)至中间体17(3.4g，4.1mmol)的THF(10ml)溶液中。将反应混合物于室温下搅拌2h。真空蒸发溶剂，使残留物分配于DCM与H2O之间，经NH4OH水溶液碱化至pH10。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，并真空蒸发溶剂。产物经硅胶快速柱层析法纯化(洗脱液：DCM/MeOH，自98/2至95/5)。收集产物流分，并真空蒸发溶剂。得量：0.36g中间体18(2个步骤16％)。
实施例A11
a)中间体19的制备
于氮气流下，将CuI(8.25g，43mmol)加入5-溴-吡啶-2-基胺(5g，28.9mmol)、4-甲基-1H-咪唑(5.9g，72mmol)与Cs2CO3(9.4g，28.9mmol)的DMSO(100ml)溶液中。将反应混合物于130℃加热2天，然后冷却，加入CH3CN。滤出蓝色沉淀，浓缩滤液，使残留物分配于DCM与H2O之间。干燥(MgSO4)有机相，过滤，并蒸发溶剂。残留物经硅胶快速柱层析法纯化(洗脱液：DCM/MeOH 98/2至95/5)。收集产物流分，并蒸发溶剂。得量：0.628g中间体19。浓缩水层，使更多产物沉淀，滤出并真空干燥。得量：0.16g中间体19(总得率15％)。
实施例A12
a)中间体20的制备
使8-溴-2-氯甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶盐酸盐(0.3g，1.06mmol)和2-丙醇(0.122ml g，1.59mmol)溶于DMF(3ml)，加入氢化钠(60％在矿物油中的分散液，0.106g，2.3mmol)。将反应混合物于室温下搅拌过夜。使该混合物分配于EtOAc与H2O之间。干燥(MgSO4)有机层，过滤，并蒸发溶剂。残留物经硅胶快速柱层析法纯化(洗脱液：己烷/EtOAc，自91/9至83/17)。减压浓缩最纯的流分。得量：0.11g中间体20(44％)。
实施例A13
a)中间体21的制备
于45℃下，将8-溴-2-氯甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶盐酸盐(0.14g，0.5mmol)、4-氟-苯酚(0.072g，0.64mmol)与Cs2CO3(0.419g，1.29mmol)在DMF(1.3ml)中搅拌过夜。使该混合物分配于EtOAc与H2O之间。干燥(MgSO4)有机层，过滤，并真空蒸发溶剂。残留物经硅胶快速柱层析法纯化(洗脱液：己烷/EtOAc，自100/1至83/17)。减压浓缩最纯的流分。得量：0.111g中间体21(69％)。
实施例A14
a)中间体22的制备
将8-溴-2-氯甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶盐酸盐(0.4g，1.42mmol)、哌啶(0.14ml，1.56mmol)与二异丙基乙胺(0.367ml，2.13mmol)的DMA(5ml)于50℃下搅拌过夜。使该混合物分配于EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间。干燥(MgSO4)有机层，过滤，并真空蒸发溶剂。残留物经硅胶快速柱层析法纯化(洗脱液：DCM/MeOH，自95/5至91/9)。减压浓缩最纯的流分。得量：0.136g中间体22(33％)。
实施例A15
a)中间体23的制备
于0℃，将磷酰氯(0.59ml，6.34mmol)加入DMF(7ml)中，将该混合物于此温度下搅拌0.5h。于0℃下加入8-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶(0.5g，2.53mmol)，将反应混合物于室温下搅拌过夜。将该反应混合物倾入经冰冷却的Na2CO3水溶液中。用DCM萃取。干燥(MgSO4)有机层，过滤，并真空蒸发溶剂。残留物用DIPE研磨。收集固体并风干。得量：0.45g中间体23(78％)。
b)中间体24的制备
于室温、N2气氛下，将1-溴-4-氟苯(0.5g，2.86mmol)的THF(6.4ml)溶液加入镁(63mg，2.6mmol)和乙基氯化镁(2滴1M的THF溶液)的THF(6ml)悬浮液中。将该混合物回流加热10min，然后冷却至室温。加入所得混合物至含中间体23(0.234g，1.04mmol)的THF(0.9ml)溶液中，将反应混合物于室温下搅拌过夜。将反应混合物倾入饱和NH4Cl水溶液中。并用DCM萃取。干燥(MgSO4)有机层，过滤，并真空蒸发溶剂。残留物经硅胶快速柱层析法纯化(洗脱液：EtOAc/MeOH，自83/17至50/50)。减压浓缩最纯的流分。得量：0.07g中间体24(21％)。
c)中间体25的制备
将Na2Cr2O7在H2SO4水溶液(琼斯试剂)(0.092ml，0.44mmol)中的溶液加入中间体24(0.07g，0.22mmol)的丙酮(3ml)溶液中，将反应混合物于室温下搅拌15min。加入Et2O(1.5ml)和2-丙醇(0.046ml)，滤出绿色固体。使滤液分配于EtOAc与饱和NaHCO3水溶液之间。干燥(MgSO4)有机层，过滤，并蒸发溶剂。得量：0.07g中间体25，其原样用于下一步骤。
实施例A16
a)中间体26的制备
将三氟乙酸酐(41.4ml，0.297mol)滴加至2-甲氧基-4-硝基-苯胺(50g，0.297mol)的吡啶(125ml)溶液中。将反应混合物于室温下搅拌1h.后，分配于DCM与冰水之间。干燥(MgSO4)有机层，过滤，并真空蒸发溶剂。残留物用庚烷研磨。收集固体并风干。得量：75g中间体26(95％)。
b)中间体27的制备
将1-溴-丁-2-酮(5g，31.8mmol)滴加至中间体26(4.2g，15.9mmol)、碘化钾(0.264g，1.59mmol)与Cs2CO3(10.4g，31.8mmol)的DMF(320ml)悬浮液中。滤出所形成黄色沉淀，以H2O洗涤，并真空干燥。得量：4.2g中间体27(79％)。
c)中间体28的制备
于N2气氛下，将MeOH(150ml)加入Pd/C 10％(1g)中。随后加入0.4％噻吩的DIPE溶液(2ml)和中间体27(4g，12mmol)。于25℃、H2气氛下，将反应混合物搅拌直至吸收3eq H2。经硅藻土滤出催化剂，蒸发滤液。使残留物分配于DCM与H2O之间。干燥(MgSO4)有机层，过滤，并真空蒸发溶剂。得量：2.7g中间体28(74％)。
d)中间体29的制备
将2-甲基-2-丙醇钠盐(0.99g，10.3mmol)、BINAP(0.12g，0.193mmol)、二乙酸钯(II)(29mg，0.13mmol)和中间体28(1.18g，3.87mmol)加入中间体15(818mg，2.58mmol)的甲苯(15ml)溶液中，以氮气冲刷混合物5min。于100℃、N2气氛下，将该反应混合物搅拌并加热过夜。加入H2O，混合物经DCM萃取。干燥(MgSO4)有机层，过滤，真空浓缩。残留物经RP制备性HPLC纯化[RP Shandon HyperprepC18BDS(8μm，250g，I.D.5cm)；流动相：梯度(0.25％NH4HCO3水溶液)/MeOH/CH3CN]。收集产物流分并进行后处理。得量：236mg中间体29(21％)。
e)中间体30的制备
将甲酸(0.2ml，2.07mmol)与Ac2O(3ml)的混合物于0℃下搅拌0.5h。随后滴加中间体29(230mg，0.52mmol)的DCM(6ml)溶液。将所得反应混合物于室温下搅拌1h。用1N NaOH水溶液中和反应混合物至pH 7，然后经DCM萃取。干燥(MgSO4)有机层，过滤，真空浓缩。得量：250mg中间体30，其原样用于下一步骤。
实施例A17
a)中间体31的制备
将甲酸(12.8ml，340mmol)与Ac2O(8.54ml，(91mmol)的混合物于室温下搅拌40min。滴加3-氨基-6-溴-2-甲氧基-吡啶(5g，24.6mmol)的THF(30ml)溶液。将所得反应混合物于60℃下搅拌过夜。冷却反应混合物，并倾入冰水中。滤出沉淀，洗涤(H2O)与干燥。得量：5.2g中间体31(76％)。
b)中间体32的制备
滴加1-氯-丙-2-酮(4.34g，46.9mmol)至中间体42(5.2g，18.8mmol)、KI(0.343g，2.06mmol)和Cs2CO3(21.4g，65.9mmol)在DMF(50ml)中的混合物中。将反应混合物于室温下搅拌过夜，然后倾入冰水中。用EtOAc萃取混合物。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤，真空浓缩。使残留物悬浮于DIPE中。滤出沉淀，用DIPE洗涤并干燥。得量：4.43g中间体32(82％)。
c)中间体33的制备
将中间体43(4.4g，15.3mmol)加入CH3COONH4(5.41g，70.2mmol)的AcOH(10ml)混合物中。将该反应混合物回流加热1h。使反应混合物冷却至室温，倾入冰水与EtOAc的混合物中。用50％w/vNaOH水溶液将该混合物碱化至pH 9。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。固体原样用于下一反应步骤。得量：3.78g粗制中间体33。
d)中间体34的制备
于100℃，在微波条件下，将2-甲基-2-丙醇钠盐(0.717g，7.46mmol)、BINAP(464mg，0.746mmol)、Pd2(dba)3(342mg，0.373mmol)、中间体44(1.0g，3.73mmol)和苯酮亚胺(0.845g，4.66mmol)在甲苯(20ml；先前已脱氧)中搅拌并加热2h。冷却混合物，真排除去溶剂。将THF(50ml)和1N HCl水溶液(50ml)加入残留物中，将该混合物于室温下搅拌1h。反应混合物经10％Na2CO3水溶液碱化，用EtOAc萃取。干燥(MgSO4)有机层，过滤，并真空蒸发溶剂。产物经硅胶快速柱层析法纯化(洗脱液：DCM/MeOH，自100/0至95/5)。收集产物流分，并蒸发溶剂。得量：0.6g中间体34(2个反应步骤的得率52％)。
实施例A18
a)中间体35的制备
将BF3醚合物(0.154ml，1.32mmol)加入至4-氟苯基乙二醛水合物(4.5g，26.5mmol)和2-氨基-3-溴吡啶(4.72g，26.5mmol)的DCM(100ml)混合物中。将反应混合物于室温下搅拌6h。滤出所得沉淀并真空干燥。得量：4g中间体35(49％)。
b)中间体36的制备
加入NaH(60％在矿物油中，414mg，10.3mmol)至中间体35(1.06g，3.45mmol)在DMF(50ml)中的经冰冷却的溶液中。将该反应混合物于0℃下搅拌15min后，加入CH3I(0.258ml，4.14mmol)。将所得反应混合物于室温下搅拌过夜。用水猝灭反应混合物，然后真空浓缩。使残留物分配于DCM与H2O之间。干燥(MgSO4)有机层，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶快速柱层析法纯化(洗脱液：正庚烷/EtOAc，自100/0至50/50)。收集产物流分，并真空蒸发溶剂。使残留物悬浮于DIPE并真空干燥。得量：445mg中间体36(40％)。
实施例A19
a)中间体37的制备
使2-氨基-3-溴吡啶(12.0g，69mmol)和3-溴-丙酮酸乙酯(20.0g，0.104mol)溶于EtOH，并加热至回流60h。使溶液冷却至室温，并蒸发溶剂。使残留物溶于EtOAc，用饱和NaHCO3、H2O和盐水洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤并减压蒸发。残留物经RP制备性HPLC纯化[RP Shandon HyperprepC18 BDS(8μm，250g，I.D.5cm)；流动相：梯度(0.25％NH4HCO3水溶液)/MeOH]。收集产物流分并进行后处理。得量：10g中间体37(50％)。
b)中间体38的制备
加入中间体37(350mg，1.3mmol)至CH3MgBr(3M在THF中，0.91ml，2.73mmol)的THF(10.5ml)回流溶液中，继续回流15min。使该溶液冷却至室温。然后加入H2O，搅拌溶液5min。溶液经1N HCl水溶液酸化至pH 2。减压蒸发THF。加入饱和K2CO3溶液直至达到中性pH。用***萃取混合物2次。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并减压蒸发。残留物经硅胶快速柱层析法纯化(洗脱液：DCM/MeOH，自100/0至97.5/2.5)。收集产物流分，并真空蒸发溶剂。得量：240mg中间体38(72％)。
c)中间体的制备39
使中间体37(2.02g，7.4mmol)溶于二氧六环/H2O混合物(16ml/4ml)中，于冰浴中冷却混合物。加入LiOH(355mg，14.8mmol)，于室温下搅拌所得混合物20h。减压蒸发排除挥发物。混合物使用冰浴冷却，用1N HCl水溶液酸化至pH 4。滤出沉淀，以冷水(10ml)洗涤，真空干燥。得到1.5g中间体39(88％)。
d)中间体40的制备
在冰浴冷却下，慢慢加入SOCl2(15ml，206mmol)至中间体39(1.6g，6.6mmol)中。将所得溶液加热至回流温度4h后，冷却至室温，真空浓缩。残留物用DIPE研磨，最后干燥产物。得量：1.7g中间体40(99％)。
e)中间体41的制备
将2M二甲基胺的THF溶液(0.58ml，1.16mmol)加入中间体40(300mg，1.16mmol)的THF(5ml)的冰冷却悬浮液中。打开反应瓶，于室温下搅拌3h。再加入一当量二甲基胺(0.58ml，1.16mmol)，搅拌所得混合物过夜。蒸发溶剂。得量：151mg中间体41(49％)。
f)中间体42的制备
将中间体39(322mg，1.34mmol)与羰基二咪唑(238mg，1.47mmol)在THF(11ml)中的悬浮液于室温下搅拌2h。加入DIPEA(0.233ml，1.34mmol)，于室温下搅拌所得混合物30min。然后加入DMF(2ml)至悬浮液中，将该混合物于室温下搅拌60h。使反应混合物冷却至0℃，加入O，N-二甲基-羟基胺(143mg，1.47mmol)。于室温下搅拌混合物20h。减压蒸发溶剂。使残留物溶于DCM，以H2O洗涤3次。干燥(MgSO4)有机层，过滤并减压蒸发。残留物经硅胶快速柱层析法纯化(洗脱液：DCM/MeOH(NH3)，自100/0至99/1)。收集产物流分，并真空蒸发溶剂。得量：216mg中间体42(57％)。
g)中间体43的制备
于N2气氛下，将中间体2a(80mg，0.396mmol)、Pd2(dba)3(40mg，0.044mmol)、X-phos(42mg，0.088mmol)与Cs2CO3(430mg，1.32mmol)加入中间体42(125mg，0.44mmol)的2-甲基-2-丙醇(10ml)溶液中。将该反应混合物于90℃下加热22h。然后加H2O，混合物经DCM萃取。干燥(MgSO4)有机层，过滤并蒸发。残留物经硅胶快速层析法纯化(洗脱液：DCM/MeOH(NH3)，自100/0至97/3)。收集产物流分，并真空蒸发溶剂。得量：71mg中间体43(40％)。
实施例A20
a)中间体44的制备
加入DIBAH(1M的己烷溶液，2.6ml，2.6mmol)至冷却(-78℃)的8-碘-6-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(1.0g，2.6mmol)的THF(30ml)溶液中。将该反应混合物于-78℃下搅拌1h后，再加入一当量DIBAH(1M的己烷溶液)，于-78℃下继续搅拌1h。用H2O(5ml)猝灭反应混合物。使该混合物分配于DCM与H2O之间。分离有机层，干燥(MgSO4)，并过滤。加入MnO2(4，53g，52mmol)，于室温下搅拌反应混合物过夜。混合物经硅藻土垫过滤，真空浓缩滤液。得量：0.51g中间体44(原样用于下一反应步骤)。
b)中间体45的制备
将KOtBu(0.505g，4.5mmol)和甲基三苯基溴化(1.6g，4.5mmol)的Et2O(15ml)溶液于0℃下搅拌1h。于0℃下加入含中间体44(0.51g，1.5mmol)的Et2O(10ml)溶液，将反应混合物于室温下搅拌18h。反应混合物经硅藻土过滤，真空浓缩滤液。使残留物再于相同反应条件下反应并进行后处理。现在得到的残留物经硅胶柱层析法纯化(洗脱液：DCM)。收集产物流分，并真空蒸发溶剂。得量：55mg中间体45(11％)。
实施例A21
a)中间体46的制备
滴加1，1，3-三氯丙酮(11.3mL，88.7mmol)的DME(10ml)溶液至2-氨基-3-溴吡啶(10.0g，57.8mmol)的DME(90ml)溶液中，并于40℃加热过夜。将该反应混合物再于80℃下加热4h，冷却至室温，加入DIPEA(10ml，57.8mmol)。随后，将该反应混合物于80℃下加热60h。使该混合物冷却至室温，加入DCM和H2O。通过加入K2CO3使混合物呈碱性，然后过滤，分离各层。水层经DCM萃取，合并的有机层用水与盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压蒸发。残留物经硅胶柱层析法纯化(洗脱液：DCM)。收集产物流分(中间体46与二氯前体的混合物)，并真空蒸发溶剂。加入CaCO3(13.1g，131mmol)在H2O(200ml)中的悬浮液至残留物中，将该反应混合物于90℃下加热1h后，于室温下过夜。混合物经DCM萃取。有机层经盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压蒸发。残留物经硅胶柱层析法纯化(洗脱液：DCM/MeOH，自100/0至97.5/2.5)。收集产物流分，并真空蒸发溶剂。得量：7.25g中间体46(56％)。
b)中间体64的制备
将三甲基-三氟甲基-硅烷(8.25ml，55.8mmol)加入至脱气且经冰冷却的中间体46(6.1g，27.1mmol)的DME(92ml)溶液中。加入CsF(823mg，5.4mmol)至该混合物中，于室温下搅拌反应混合物30min。加入另外一当量三甲基-三氟甲基-硅烷，将反应混合物于室温下搅拌1h。将该反应混合物于冰浴中冷却，加入1N HCl水溶液(40ml)，将该混合物于室温下搅拌5h。再加入1N HCl水溶液(10ml)，将该混合物于45℃下搅拌过夜。部分真空浓缩混合物，以除去有机溶剂。加入H2O，使该混合物冷却，用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH 8。滤出所得固体，以H2O洗涤，并真空干燥。得量：5.9g中间体64(74％)。
c)中间体65的制备
将SOCl2(0.44ml，6mmol)和吡啶(0.244ml，3mmol)加入中间体64(490mg，1.51mmol)的DCM(10ml)溶液中，同时于冰浴中冷却。将所得溶液于45℃下加热过夜后，冷却至室温，真空浓缩。使残留物分配于DCM与K2CO3水溶液之间。干燥(MgSO4)有机层，过滤，真空浓缩。得量：0.55g粗制中间体65，去原样用于下一反应步骤。
实施例A22
a)中间体47的制备
于0℃下，将磷酰氯(1.25ml，13.7mmol)加入DMF(3.5ml)中，将该混合物于0℃下搅拌30min。于0℃下加入中间体12(1g，3.44mmol)，将反应混合物于室温下搅拌，加入DMF(5ml)。将反应混合物于室温下搅拌过夜。将该反应混合物倾入冰上，通过加入NaHCO3中和混合物。混合物经DCM萃取。干燥(MgSO4)有机层，过滤，并真空蒸发溶剂。残留物用DIPE研磨。收集固体并干燥。得量：0.625g中间体47(57％)。
b)中间体48的制备
加入NaBH4(28mg，0.75mmol)至中间体47(200mg，0.63mmol)的MeOH(5ml)和THF(2ml)溶液中。于室温下搅拌反应混合物15min后，除去溶剂。使残留物分配于DCM与H2O之间。干燥(MgSO4)有机层，过滤，并真空蒸发溶剂。得量：90mg中间体48(45％)。
c)中间体49的制备
加入SOCl2(33mg，0.28mmol)至中间体48(90mg，0.28mmol)的DCM(2ml)中。于室温下搅拌反应混合物30min后，加入饱和NaHCO3水溶液。分离有机层。有机层经硅藻土过滤，浓缩滤液。得量：90mg中间体49(95％)。
d)中间体50的制备
将0.5M NaOMe的MeOH溶液(0.64ml，0.32mmol)加入中间体49(90mg，0.265mmol)的MeOH(2ml)溶液中。将反应混合物于室温下搅拌30min后，真空除去溶剂。使残留物分配于DCM与H2O之间。有机层经硅藻土过滤，浓缩滤液。残留物用DIPE研磨，并真空干燥。得量：60mg中间体50(67％)。
e)中间体51的制备
将KOtBu(0.87g，7.74mmol)的THF(7ml)溶液加入-15℃的氯化甲氧基亚甲基三苯基(1.53g，4.47mmol)的THF(3ml)悬浮液中。搅拌反应混合物30min。随后，于5℃下加入中间体47(0.95g，3mmol)的THF(3ml)溶液，于室温下搅拌反应混合物1h。使该反应混合物分配于DCM与H2O之间。干燥(MgSO4)有机层，过滤，并真空蒸发溶剂。残留物经硅胶柱层析法纯化(洗脱液：DCM/MeOH 99/1)。收集产物流分，并真空蒸发溶剂。得量：700mg中间体51(68％；E/Z混合物)。
实施例A23
a)中间体52的制备
加入1-碘-2，5-吡咯烷二酮(2.32g，10.3mmol)至中间体12(2g，6.87mmol)的DCM(25ml)溶液中。将反应混合物于室温下搅拌1h后，用H2O洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤与浓缩。残留物用DIPE研磨，并真空干燥。得量：1.2g中间体52(42％)。
b)中间体53的制备
于50℃、N2气氛下，将中间体52(600mg，1.44mmol)、3-甲氧基-丙炔(111mg，1.58mmol)、PdCl2(PPh3)2(40mg，0.057mmol)、CuI(10mg，0.053mmol)的Et3N(6ml)混合物搅拌20h。使该混合物分配于DCM与H2O之间。干燥(MgSO4)有机层，过滤，真空浓缩。残留物经硅胶柱层析法纯化(洗脱液：DCM/MeOH 99/1)。收集产物流分，并真空蒸发溶剂。得量：170mg中间体53(33％)。
实施例A24
中间体54的制备
将3，5-二溴-吡嗪-2-基胺(5g，19.8mmol)与2-溴-1-(4-氟-2-甲基-苯基)-乙酮(13.7g，59.3mmol)的混合物于100℃下加热76h。减压除去溶剂，残留物经硅胶快速柱层析法纯化(洗脱液：正庚烷/EtOAc 90/10)。收集产物流分，并真空蒸发溶剂。使残留物悬浮于DIPE中并真空干燥。得量：3.1g中间体54(41％)。
实施例A25
中间体55的制备
将4-溴-6-氯-哒嗪-3-基胺(5g，24mmol)与2-溴-1-(2-氯-苯基)-乙酮(10g，43mmol)在2-丙醇(20ml)中的混合物于100℃下加热过夜。减压除去溶剂，残留物用DIPE研磨。使该固体溶于DCM，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤，并真空蒸发溶剂。残留物经硅胶快速柱层析法纯化(洗脱液：DCM/MeOH 95/5)。收集产物流分，并真空蒸发溶剂。得量：3.1g中间体55(38％)。
实施例A26
a)中间体56的制备
将CuI(1.71g，8.9mmol)和N，N′-二甲基乙二胺(1.91ml，17.92mmol)加入到2-氨基-5-碘吡啶(5.03g，22.4mmol)、3-甲基-1H-1，2，4-***(2.42g，29.1mmol)和Cs2CO3(14.60g，44.81mmol)的DMF(40ml)混合物中。将该反应混合物于110℃下加热7小时。冷却反应混合物，加入EtOAc，混合物用H2O洗涤。用EtOAc萃取H2O层5次。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤，并真空蒸发溶剂。残留物经RP制备性HPLC纯化[RP Shandon HyperprepC18 BDS(8μm，250g，I.D.5cm)；流动相：梯度(0.25％NH4HCO3水溶液)/MeOH/CH3CN]。收集产物流分，并蒸发溶剂。得量：1.5g中间体56(38％)。
b)中间体57的制备
使中间体56(3.3g，18.8mmol)溶于THF(20ml)。加入Et3N(13.1ml，94.2mmol)和Ac2O(17.8ml，188.4mmol)。将该反应混合物于65℃下搅拌18h。使反应混合物冷却至室温，真空浓缩。使残留物悬浮于DIPE中。滤出所得固体，用DIPE洗涤并干燥。得量：3.25g中间体57(79％)。
c)中间体58的制备
使中间体57(10g，46.0mmol)溶于DCM(500ml)，将mCPBA(14.75g，59.84mmol)加入溶液中。将反应混合物于室温下搅拌18h。加入DCM和10％NaHCO3的H2O溶液。分离有机相，用10％NaHCO3水溶液洗涤2次。合并的水层用DCM萃取10次。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤，并蒸发溶剂。得量：10.1g中间体58(94％)。
d)中间体59的制备
使中间体58(10.1g，43.3mmol)溶于Ac2O(307ml，3.25mol)。将该反应混合物于80℃下搅拌2h。使反应混合物冷却至室温，真空浓缩。使残留物悬浮于DIPE中。滤出所得固体。得量：10.5g粗制中间体59，其原样用于下一反应步骤。
e)中间体60的制备
将中间体59(2.5g，9.1mmol)和K2CO3(1.26g，9.1mmol)加入MeOH(30ml)中。将反应混合物于室温下搅拌1h。残留物在未蒸发溶剂下经硅胶快速柱层析法纯化(洗脱液：DCM/MeOH，自100/0至90/10)。收集产物流分，并真空蒸发溶剂。使残留物悬浮于DIPE中。滤出固体，用DIPE洗涤，干燥。得量：1g中间体60(47％)。
f)中间体61的制备
于60℃下，将中间体60(1g，4.28mmol)、CH3I(0.4ml，6.43mmol)和Ag2CO3(1.18g，4.29mmol)于DMF(50ml)中搅拌4h。使反应混合物冷却至室温，经硅藻土过滤。真空浓缩滤液。残留物经硅胶快速柱层析法纯化(洗脱液：DCM/EtOAc，自100/0至0/100)。收集产物流分，并蒸发溶剂。得量：450mg中间体61(42％)。
g)中间体62的制备
使中间体61(1.1g，4.45mmol)溶于MeOH(120ml)，加入10％NaOH的H2O溶液(30ml)。将该反应混合物于80℃下搅拌3h。使反应混合物冷却至室温，真空浓缩。使残留物分配于DCM与H2O之间。干燥(MgSO4)有机层，过滤，真空浓缩。得量：870mg中间体62(95％)。
实施例A27
中间体63的制备
中间体63通过中间体11与51依对化合物181，实施例B11.a.所描述的程序相同的方式反应而制备。
B.化合物的制备
实施例B1
a)化合物1的制备
将2-甲基-2-丙醇钠盐(0.495g，5.15mmol)、BINAP(0.08g，0.13mmol)、二乙酸钯(II)(19mg，0.08mmol)和中间体2(0.454g，2.23mmol)加入至8-溴-2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(0.5g，1.72mmol)的甲苯(20ml)溶液中，该混合物经N2吹洗5min。于100℃、N2气氛下，将该反应混合物搅拌并加热过夜。加入EtOAc，混合物经H2O与盐水洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶快速柱层析法纯化(洗脱液：DCM/MeOH，自100/0至98/2)。收集产物流分，并真空蒸发溶剂。残留物自DIPE中结晶。收集固体，并真空干燥。得量：0.49g化合物1(69％)。
a-1)化合物1的制备(备选程序)
用N2吹洗于80℃油浴中加热的8-溴-2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(3.2g，10.99mmol)的甲苯(100ml)溶液15min。加入2-甲基-2-丙醇钠盐(4.23g，43.97mmol)、BINAP(0.51g，0.82mmol)、二乙酸钯(II)(0.12g，0.55mmol)和中间体2(3.16g，13.19mmol)，用N2继续吹洗5min。加热油浴至100℃，于此温度下搅拌反应混合物16h。加入H2O，再以EtOAc(300ml)进一步稀释。分离各层。水相用EtOAc萃取(3x200ml)。合并的有机层经盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。残留物经硅胶快速柱层析法纯化(洗脱液：DCM/MeOH，自100/0至98/2)。收集产物流分，并真空蒸发溶剂，得到灰白色固体。此流分于DIPE/CH3CN中研磨，搅拌2h。收集白色固体并风干。得量：3.74g化合物1(82.3％)。
b)化合物2的制备
将1-氯-2，5-吡咯烷二酮(72mg，0.54mmol)加入在DCM(25ml)中的化合物1(223mg，0.54mmol)中，于室温下搅拌混合物过夜。用NaOH水溶液(10ml；1M溶液)猝灭反应混合物，分离各层。干燥(MgSO4)有机层，过滤，真空浓缩，经RP制备性HPLC纯化[RP ShandonHyperprepC18 BDS(8μm，250g，I.D.5cm)；流动相：梯度(0.25％NH4HCO3水溶液)/CH3CN]。收集产物流分并进行后处理。得量：120mg化合物2(50％)。
c)化合物57的制备
加入1-碘-2，5-吡咯烷二酮(3.282g，14.6mmol)至化合物1(5.02g，12.1mmol)的氯仿(500ml)与乙酸(20ml)混合物中。将反应混合物于室温下搅拌1h后，加入10％Na2SO3水溶液(50ml)和氯仿(100ml)。分离各层。有机层依序用10％Na2SO3水溶液(25ml)和1N NaOH水溶液洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤，真空浓缩。残留物经硅胶快速柱层析法纯化(洗脱液：DCM/MeOH，自100/0至99/1)。收集产物流分，并真空蒸发溶剂。得量：5.76g化合物57(88％)。
d)化合物58的制备
在N2气氛下，将化合物57(500mg，0.927mmol)、Pd2(dba)3(17mg，0.0185mmol)、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁(20.5mg，0.037mmol)、锌(7.3mg，0.11mmol)、Zn(CN)2在DMA(10ml)中的混合物加入微波反应瓶中。混合物使用微波照射，于150℃下搅拌并加热1h。反应混合物倾入NH4OH水溶液中，用DCM萃取。干燥(MgSO4)有机层，过滤，真空浓缩。残留物经RP制备性HPLC纯化[RP Shandon HyperprepC18 BDS(8μm，250g，I.D.5cm)；流动相：梯度(0.25％NH4HCO3的H2O溶液)/MeOH/CH3CN]。收集产物流分并进行后处理。得量：275mg化合物58(68％)。
e)化合物122和100的制备
将化合物58(150mg，0.34mmol)、阮内镍(50mg)在7N NH3的MeOH溶液(40ml)中的混合物于14℃、H2(常压)下搅拌。在吸收H2(2eq)后，经硅藻土滤出催化剂，以DMF洗涤。蒸发合并的有机层。残留物经RP制备性HPLC纯化[RP Shandon HyperprepC18 BDS(10μm，250g，I.D.5cm)；流动相：梯度(0.05％TFA水溶液与5％CH3CN)/CH3CN]。收集产物流分并进行后处理。得量：41mg化合物122(27％)与11mg化合物100(7％)。
f)化合物101的制备
将化合物57(1570mg，2.91mmol)、二乙酸钯(II)(13mg，0.058mmol)、1，3-双(二苯基膦基)丙烷(48mg，0.116mmol)、KOAc(570mg，5.82mmol)在THF/MeOH 1/1混合物(20ml)中的混合物于不锈钢高压釜中，在30巴CO气氛下加压。将该混合物于100℃下搅拌并加热16h。使反应混合物冷却，真空浓缩。使残留物分配于DCM与H2O之间，干燥(MgSO4)有机层，过滤，真空浓缩。残留物经硅胶快速柱层析法纯化(洗脱液：DCM/MeOH 99/1)。收集产物流分，并真空蒸发溶剂。使残留物(400mg，0.85mmol)溶于THF(2ml)，并加入到LiAlH4(32mg)的THF(14ml)悬浮液中。将该混合物于室温下搅拌1h。随后，加入H2O(1ml)与1N NaOH水溶液(3ml)。所得混合物用DCM萃取，干燥(MgSO4)有机层，过滤，真空浓缩。残留物经硅胶快速柱层析法纯化(洗脱液：DCM/MeOH 99/1)。收集产物流分，并真空蒸发溶剂。使残留物悬浮于DIPE中并真空干燥。得量：46mg化合物101(12％)。
实施例B2
化合物3的制备
在N2气氛下，将2-甲基-2-丙醇钠盐(384.42mg，4mmol)、BINAP(46.7mg，0.075mmol)、二乙酸钯(II)(11.33mg，0.05mmol)和中间体2(359.56mg，1.5mmol)加入到中间体4(305.15mg，1mmol)的甲苯(10ml；先前已脱氧)溶液中。将该反应混合物于100℃下加热过夜。随后，加入H2O，混合物用DCM萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并真空蒸发溶剂。残留物经快速柱层析法纯化(洗脱液：DCM/MeOH(NH3)，自100/0至96/4)。收集产物流分，并真空蒸发溶剂。使残留物溶于Et2O后，加入1N HCl的Et2O溶液。滤出沉淀(HCl盐)并干燥。得量：0.145g化合物3(27.0％；.2HCl.2H2O)。
实施例B3
化合物4的制备
在N2气氛下，将入中间体2(0.106g，0.44mmol)、二乙酸钯(II)(0.004g，0.017mmol)、2-甲基-2-丙醇钠盐(0.131g，1.37mmol)与BINAP(0.016g，0.026mmol)加入到中间体7(0.096g，0.34mmol)的甲苯(5ml)溶液中。使N2气体通过该悬浮液，将该悬浮液于100℃下加热过夜。冷却反应混合物至室温后，用EtOAc稀释，用水与盐水洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤，并蒸发溶剂。产物经硅胶快速柱层析法纯化(洗脱液：DCM/MeOH，自100/1至20/1)。收集产物流分，并真空蒸发溶剂。残留物自DIPE中再结晶。产物于室温下真空干燥。得量：0.079g化合物4(57％)。
实施例B4
化合物5的制备
在N2气氛下，将2-甲基-2-丙醇钠盐(256mg，2.66mmol)、BINAP(31.1mg，0.05mmol)、二乙酸钯(II)(7.54mg，0.033mmol)与中间体2a(203mg，1mmol)加入到中间体8(191.21mg，0.67mmol)的甲苯(8ml；先前已脱氧)溶液中。将该反应混合物于100℃加热过夜。然后加入H2O，混合物用DCM萃取。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，并真空蒸发溶剂。残留物经硅胶快速柱层析法纯化(洗脱液：DCM/MeOH(NH3)，自100/0至96/4)。收集所需流分，并真空蒸发溶剂。残留物自DIPE/CH3CN中再结晶。滤出沉淀并干燥。得量：0.195g化合物5(71.5％)。
实施例B5
化合物6的制备
将2-甲基-2-丙醇钠盐(276mg，2.78mmol)、BINAP(45mg，0.07mmol)、二乙酸钯(II)(10mg，0.046mmol)与中间体11(189mg，0.93mmol)加入到中间体12(270mg，0.93mmol)的甲苯(5ml；先前已脱氧并置于N2下)溶液中。使该反应混合物脱气，并置于N2气氛下。将该反应混合物于100℃下搅拌过夜。加入H2O(q.s.)，混合物用DCM萃取。干燥(MgSO4)有机层，过滤，并蒸发溶剂。残留物经硅胶柱层析法纯化(洗脱液：DCM/MeOH 99/1)。收集产物流分并蒸发。使残留物悬浮于DIPE(q.s.)与一滴CH3CN中。滤出产物，于50℃下真空干燥。得量：73mg化合物6。
实施例B6
化合物7的制备
在N2气氛下，将中间体14(190mg，1mmol)、Pd2(dba)3(92mg，0.1mmol)、X-Phos(105mg，0.22mmol)与Cs2CO3(978mg，3mmol)加入到中间体15(317mg，1mmol)的2-甲基-2-丙醇(5ml)溶液中。将该反应混合物于110℃下加热20h。加入H2O，混合物用DCM萃取。干燥(MgSO4)有机层，过滤，并蒸发溶剂。残留物经硅胶快速层析法纯化(洗脱液：DCM/MeOH(NH3)100/0至98/2)。收集第一份产物流分，并蒸发溶剂：得量：0.038g化合物7(8.9％)。收集第二份产物流分，并蒸发溶剂，得到250mg粗制化合物7。该粗品流分再经RP制备性HPLC纯化[RP Shandon HyperprepC18 BDS(8μm，250g，I.D.5cm)；流动相：梯度(0.25％NH4HCO3水溶液)/MeOH/CH3CN]。收集产物流分并进行后处理。得量：181mg化合物7(42.4％)。
实施例B7
化合物63的制备
加入中间体30(220mg，0.466mmol)至NH4(OAc)(0.179g，2.32mmol)的乙酸(3ml)混合物中。将该反应混合物回流加热1h。反应混合物用1N NaOH水溶液中和至pH 7后，用EtOAc萃取。有机层经盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。产物经硅胶快速柱层析法纯化(洗脱液：DCM/MeOH(NH3)，自100/0至96/4)。收集产物流分，并蒸发溶剂。残留物再经RP制备性HPLC纯化[RP ShandonHyperprepC18 BDS(8μm，250g，I.D.5cm)；流动相：梯度(0.25％NH4HCO3水溶液)/MeOH/CH3CN]。收集产物流分并进行后处理。得量：88mg化合物63(41.7％)。
实施例B8
a)化合物107制备
将化合物105(类似化合物7，实施例B6制备)(432mg，0.99mmol)、阮内镍(200mg)的7N NH3的MeOH溶液(100ml)于14℃、H2(常压)下搅拌。吸收H2(2eq)后，经硅藻土滤出催化剂，用MeOH洗涤。真空浓缩合并的有机层。使残留物分配于DCM与H2O之间，干燥(MgSO4)有机层，过滤与浓缩。残留物经硅胶快速柱层析法纯化(洗脱液：DCM/MeOH(NH3)100/0至90/10)。收集产物流分，并真空蒸发溶剂。得量：350mg化合物107(80％)。
b)化合物111的制备
加入正丙酰氯(3.8μl，0.043mmol)至冰冷却的化合物107(20mg，0.046mmol)与Et3N(13μl，0.091mmol)的DCM(1ml)混合物中。将反应混合物于室温下搅拌24h。蒸发溶剂，使残留物分配于DCM与H2O之间。干燥(MgSO4)有机层，过滤，真空浓缩。产物经硅胶快速柱层析法纯化(洗脱液：DCM/MeOH(NH3)，自100/0至93/7)。收集产物流分，并蒸发溶剂。得量：10mg化合物111(44％)。
c)化合物114的制备
加入HBTU(107mg，0.28mmol)至[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙酸(40μl，0.26mmol)与DIPEA(57μL，0.32mmol)的DMF(1ml)溶液中。于室温下搅拌10min后，加入化合物107(95mg，0.22mmol)至混合物中，于室温下搅拌反应混合物2h。蒸发溶剂，使残留物溶于DCM。有机层用H2O与饱和Na2CO3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。产物经硅胶快速柱层析法纯化(洗脱液：DCM/MeOH(NH3)，自100/0至98/2)。收集产物流分，并蒸发溶剂。使所得油状物溶于CH3CN，通过加入6N HCl的2-丙醇溶液，转化成HCl盐。滤出沉淀，并真空干燥。得量：36mg化合物114(23％；.3H2O.1.7HCl)。
实施例B9
化合物117的制备
将1M CH3CH2MgBr的THF溶液(0.49ml，0.49mmol)加入至经冰冷却的中间体43(50mg，0.12mmol)的THF(1ml)溶液中。使反应混合物升温至室温，搅拌2h后，再冷却至0C，加入更多的CH3CH2MgBr(0.25ml，0.25mmol)。使溶液升温至室温，搅拌2h，再次冷却至0℃，再加入CH3CH2MgBr(0.25ml，0.25mmol)。使反应混合物升温至室温，搅拌2h。加入H2O，用1N HCl水溶液将该溶液酸化至pH 3。搅拌溶液45min，用NaHCO3碱化。蒸发挥发物。用DCM萃取产物3次。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并减压蒸发。残留物经RP制备性HPLC纯化[RP Vydac Denali C18(10μm，250g，I.D.5cm)；流动相：梯度(0.25％NH4HCO3水溶液)/CH3CN]。收集产物流分并进行后处理。使所得油状物溶于CH3CN，加入6N HCl的2-丙醇溶液。滤出沉淀并真空干燥。得量：15mg化合物117(32％；.H2O.3HCl)。
实施例B10
化合物127的制备
将中间体63(350mg，0.74mmol)与阮内镍(50mg)在THF(40ml)中的混合物于室温、H2(常压)下搅拌。吸收H2(1eq)后，经硅藻土滤除催化剂。蒸发溶剂，使残留物分配于DCM与H2O之间。干燥(MgSO4)有机层，过滤，真空浓缩。产物经硅胶快速柱层析法纯化(洗脱液：DCM/MeOH，始自99/1)。收集产物流分，并蒸发溶剂。残留物用DIPE及一滴CH3CN研磨。然后真空干燥产物。得量：26mg化合物127(7％)。
实施例B11
a)化合物181的制备
在N2气氛下，将中间体11(408mg，2mmol)、Pd2(dba)3(184mg，0.2mmol)、X-phos(0.21g，0.0.44mmol)和Cs2CO3(1.95g，6mmol)加入至8-碘-6-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(0.768g，2mmol)的2-甲基-2-丙醇(10ml)溶液中。将该反应混合物于100℃下加热2h。然后加入H2O，以EtOAc萃取混合物。有机层经盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发溶剂。残留物经硅胶快速层析法纯化(洗脱液：DCM/MeOH，自100/0至97/3)。收集产物流分，并蒸发溶剂：得量：0.509g化合物181(55％)。
b)化合物152的制备
将化合物181(0.509g，1.1mmol)的THF(3.3ml)溶液滴加入LiAlH4(84mg，2.2mmol)的THF(10ml)悬浮液中。于室温下搅拌反应混合物1h后，以EtOAc稀释。有机层用3N NaOH水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压蒸发。产物经硅胶快速柱层析法纯化(洗脱液：DCM/MeOH，自50/1至10/1)。收集产物流分，并蒸发溶剂。得量：377mg化合物152(82％)。
c)化合物147的制备
加入偶氮二羧酸二异丙酯(0.12ml，0.62mmol)至0℃的PPh3(0.167g，0.64mmol)的THF(40ml)溶液中。将该混合物搅拌30min。然后加入化合物152(0.172g，0.41mmol)与4-氟苯酚(46mg，0.41mmol)。将反应混合物于室温下搅拌2h后，分配于DCM与1N NaOH水溶液之间。干燥(MgSO4)有机层，过滤并减压蒸发。残留物经RP制备性HPLC纯化[RP Luna C18，流动相：梯度(25mM NH4HCO3水溶液)/(1/1CH3CN/MeOH)，自47/53至18/82)]。收集产物流分并进行后处理。得量：46mg化合物147(22％)。
实施例B12
a)化合物154的制备
在N2气氛下，将中间体11(38mg，0.15mmol)、Pd2(dba)3(14mg，0.015mmol)、X-phos(14mg，0.015mmol)与Cs2CO3(145mg，0.44mmol)加入至中间体45(50mg，0.15mmol)的2-甲基-2-丙醇(5ml)溶液中。将该反应混合物于100℃下加热18h。然后加入H2O，混合物用DCM萃取。干燥(MgSO4)有机层，过滤，并蒸发溶剂。残留物经硅胶快速层析法纯化(洗脱液：Et2O/庚烷，自1/1至2/1)。收集产物流分，并蒸发溶剂。得量：0.034g化合物154(54％)。
b)化合物153的制备
于N2气氛下，将THF(40ml)加入到Pd/C(10％，30mg)中。随后，加入0.4％噻吩的DIPE溶液(1ml)与化合物154(30mg，0.072mmol)。于25℃、H2气氛下，搅拌反应混合物直到吸收1eq H2为止。经硅藻土滤除催化剂。蒸发滤液，残留物经硅胶快速层析法纯化(洗脱液：洗脱液：Et2O/庚烷，自1/1至1/0)。收集产物流分，并蒸发溶剂。得量：0.027g化合物153(88％)。
实施例B13
化合物159的制备
在N2气氛下，将THF和MeOH的1/1混合物(100ml)加入到Pd/C(10％，500mg)中。随后，加入0.4％噻吩的DIPE溶液(1ml)、化合物157(根据实施例B6制备，141mg，0.3mmol)与KOAc(36mg，0.36mmol)，于25℃、H2气氛下，搅拌反应混合物直到吸收1eq H2为止。经硅藻土滤除催化剂。蒸发滤液，使残留物分配于DCM与饱和NaHCO3水溶液之间。干燥(MgSO4)有机层，过滤，并蒸发溶剂。得量：0.103g化合物159(79％)。
实施例B14
a)化合物174的制备
在N2气氛下，将中间体34(1.22g，6mmol)、Pd2(dba)3(640mg，0.0.7mmol)、X-phos(670mg，1.4mmol)与Cs2CO3(6.87g，21mmol)加入到中间体55(2.74g，6mmol)的2-甲基-2-丙醇(50ml)溶液中。反应混合物于100℃下加热16h。然后加入H2O，混合物用DCM萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤，并蒸发溶剂。残留物经硅胶快速层析法纯化(洗脱液：DCM/MeOH(NH3)，自100/0至97/3)。收集产物流分，并蒸发溶剂：得量：1.2g化合物174(34％)。
b)化合物171的制备
将2-异丙烯基-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(132mg，0.79mmol)与Pd(PPh3)4(38mg，0.033mmol)加入化合物174(306mg，0.66mmol)的二氧六环(10ml)与饱和NaHCO3水溶液(5ml)的混合物中。反应混合物于160℃的微波条件下加热10min。使反应混合物冷却，使用EtOAc为洗脱液经硅藻土过滤。蒸发滤液，残留物经硅胶快速层析法纯化(洗脱液：DCM/MeOH(NH3)，自100/0至97/3)。得量：0.25g化合物171(81％)。
c)化合物163制备
在N2气氛下，将化合物171(120mg，0.25mmol)加入MeOH(40ml)与Pt/C(5％，50mg)的混合物中。将该反应混合物于25℃、H2气氛下搅拌至吸收1eq H2为止。混合物经硅藻土过滤。蒸发滤液，残留物经硅胶快速层析法纯化(洗脱液：DCM/MeOH，自100/0至95/5)。收集产物流分，并蒸发溶剂。得量：0.055g化合物163(46％)。
实施例B15
a)化合物177的制备
将中间体11(318mg，1.56mmol)、中间体54(400mg，1.04mmol)和DIPEA(269mg，2.08mmol)的CH3CN(5ml)溶液于微波条件下，先于160℃下加热3h后，再于170℃下加热2h。使反应混合物冷却，滤出所得沉淀，用CH3CN与DIPE洗涤及干燥。沉淀再经硅胶快速层析法纯化(洗脱液：DCM/MeOH，自100/0至97/3)。收集产物流分，并蒸发溶剂：得量：0.044g化合物177(8％)。
b)化合物176的制备
在N2气氛下，将MeOH(40ml)加入Pd/C(10％，50mg)中。随后，加入0.4％噻吩的DIPE溶液(1ml)，将该混合物于25℃、H2气氛下搅拌30min。加入化合物177(100mg，0.2mmol)和KOAc(39mg，0.39mmol)，将该反应混合物于25℃、H2气氛下搅拌至吸收1eq H2为止。经硅藻土滤除催化剂。蒸发滤液，残留物经硅胶快速层析法纯化(洗脱液：DCM/MeOH，自100/0至95/5)。收集产物流分，并蒸发溶剂。残留物用DIPE研磨，并真空干燥。得量：0.065g化合物176(77％)。
实施例B16
化合物145的制备
在N2气氛下，将中间体62(160mg，0.78mmol)、Pd2(dba)3(71mg，0.078mmol)、X-phos(74mg，0.156mmol)与Cs2CO3(762mg，2.34mmol)加入8-溴-2-(2-氯-苯基)-3-甲基-咪唑并[1，2a]吡啶(根据实施例A9说明的合成程序制备；301mg，0.94mmol)的2-甲基-2-丙醇(20ml)溶液中。将该反应混合物于100℃下加热16h。然后冷却反应混合物至室温，加入H2O，混合物用DCM萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤，真空浓缩。残留物经硅胶快速柱层析法纯化(洗脱液：DCM/MeOH，自100/0至95/5)。收集产物流分，真空浓缩。残留物用DIPE研磨。收集固体，并真空干燥。得量：0.210g化合物145(60％)。
实施例B17
a)化合物182制备
在N2气氛下，将中间体34(195mg，0.96mmol)、Pd2(dba)3(88mg，0.096mmol)、X-Phos(100mg，0.211mmol)与Cs2CO3(935mg，2.87mmol)加入中间体65(300mg，0.96mmol)的2-甲基-2-丙醇(23ml)溶液中。将该反应混合物于110℃下加热过夜。加入H2O，混合物用DCM萃取。干燥(MgSO4)有机层，过滤，并蒸发溶剂。残留物经硅胶快速层析法纯化(洗脱液：DCM/MeOH(NH3)100/0-97/3)。收集产物流分，并蒸发溶剂：得量：0.020g化合物182(5％)。
b)化合物179的制备
在N2气氛下，将MeOH(30ml)加入Pd/C 10％(20mg)中。随后，加入0.4％噻吩的DIPE溶液(0.1ml)与化合物182(20mg，0.046mmol)。于25℃、H2气氛下，将该反应混合物搅拌直到吸收1eq H2为止。经硅藻土滤除催化剂。蒸发滤液，残留物经硅胶快速柱层析法纯化(洗脱液：DCM/MeOH，自100/0至97/3)。收集产物流分，真空浓缩。残留物用DIPE研磨。收集固体，并真空干燥。得量：5mg化合物179(27％)。
表1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的化合物1至71、73至84、86至91、94、98和100至182列出可类似上述实施例之一制备的化合物。在未指出盐形式的情况下，作为游离碱制备该化合物。表2、5和6中的化合物72、85、92、93、95、96、97与99列出可类似上述实施例之一制备的化合物。‘Pr.’指依据已合成或可合成该化合物的程序的实施例编号。‘Co.No.’指化合物编号。以星号‘*’指示的实施例编号已在实施例章节中得到详细描述。
表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
分析部分
LCMS
通用程序A
LC测定法采用Acquity UPLC(Waters)***进行，该***包括二元泵(binary pump)、取样器(sample organizer)、柱加热器(设定55℃)、二极管阵列检测器(DAD)和下列各方法指定的柱。自柱流出后即分流至MS质谱仪。MS检测器的结构包括电喷雾电离化源。采用停留时间(dwell time)0.02秒，在0.18秒内自100扫描至1000，取得质谱。毛细针头电压为3.5kV，源温度(source temperature)保持140℃。采用氮气作为喷雾器气体(nebulizer gas)。采用Waters-MicromassMassLynx-Openlynx数据处理***进行数据采集。
通用程序B
HPLC测定法采用Agilent 1100系列的液相层析***进行，其包括附有脱气机的二元泵、自动取样器、柱式烘箱、UV检测器及下列各方法指定的柱。自柱流出后即分流至MS质谱仪。MS检测器的结构包括电喷雾电离化源。毛细管电压为3kV，四极温度保持在100℃，脱溶剂化温度为300℃。采用氮气作为喷雾器气体。采用AgilentChemstation数据处理***进行数据采集。
通用程序C
HPLC测定法系采用Alliance HT 2790(Waters)***进行，其包括附有脱气机的二元泵、自动取样器、柱式烘箱(设定40℃，除非另有说明)、二极管阵列检测器(DAD)和下列各方法指定的柱。自柱流出后即分流至MS质谱仪。MS检测器的结构包括电喷雾电离化源。采用停留时间0.1秒，在1秒内自100扫描至1000，取得质谱。毛细针头电压为3kV，源温度保持140℃。采用氮气作为喷雾器气体。采用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx数据处理***进行数据采集。
通用程序D
HPLC测定法采用来自Agilent Technologies的HP 1100进行，其包括附有脱气机的泵(四元或二元)、自动取样器、柱式烘箱、二极管阵列检测器(DAD)和下列各方法指定的柱。自柱流出后即分流至MS质谱仪。MS检测器的结构包括电喷雾电离化源。采用氮气作为喷雾器气体。源温度保持140℃。采用MassLynx-Openlynx软件进行数据采集。
LCMS方法1
除了通用程序A：于桥接的乙基硅氧烷/硅石杂化物(BEH)C18柱(1.7μm，2.1x50mm；Waters Acquity)上进行反相UPLC(超效液相层析法)，流速0.8ml/min。采用两种流动相(25mM乙酸铵(NH4OAc)的H2O/CH3CN 95/5溶液；流动相B：CH3CN)，依梯度条件操作：于1.3分钟(min)内自95％A和5％B至5％A和95％B，保持0.3min。采用注射体积0.5μl。锥管电压(Cone voltage)对于正电离化模式为10V，而对于负电离化模式为20V。
LCMS方法2
除了通用程序A：于BEH C18柱(1.7μm，2.1x50mm；WatersAcquity)上进行反相(RP)UPLC，流速0.8ml/min。采用两种流动相(流动相A：0.1％甲酸的H2O/MeOH 95/5溶液；流动相B：MeOH)，依梯度条件操作：于1.3min内自95％A和5％B至5％A和95％B，保持0.2min。采用0.5μl的注射体积。锥管电压对于正电离化模式为10V，而对于负电离化模式为20V。
LCMS方法3
除了通用程序B：于YMC-Pack ODS-AQ C18柱(4.6x50mm)上进行RP HPLC，流速2.6ml/min。梯度操作采用4.80min内自95％水和5％CH3CN至95％CH3CN，保持1.20min。自100扫描器至1400，取得质谱数据。注射体积为10μl。柱温度为35℃。
LCMS方法4
除了通用程序C：柱式加热器设定在60℃。于Xterra MS C18柱(3.5μm，4.6x100mm)上进行RP HPLC，流速1.6ml/min。采用3种流动相(流动相A：95％25mM NH4OAc+5％CH3CN；流动相B：CH3CN；流动相C：MeOH)，依梯度操作：6.5min内，自100％A至50％B和50％C，0.5min内至100％B。保持这样的条件1min，使用100％A再平衡1.5min。注射体积10μl。锥管电压对于正电离化模式为10V，而对于负电离化模式为20V。
LCMS方法5
除了通用程序C：柱式加热器设定在45℃。于Atlantis C18柱(3.5μm，4.6x100mm)上进行RP HPLC，流速1.6ml/min。采用两种流动相(流动相A：70％MeOH+30％H2O；流动相B：0.1％甲酸的H2O/MeOH95/5溶液)。依梯度操作：于9min内自100％B至5％B+95％A，保持这样的条件3min。采用10μl的注射体积。锥管电压对于正电离化模式为10V，而对于负电离化模式为20V。
LCMS方法6
除了通用程序C：于Xterra MS C18柱(3.5μm，4.6x100mm)上进行RP HPLC，流速1.6ml/min。采用3种流动相(流动相A：95％25mMNH4OAc+5％CH3CN；流动相B：CH3CN；流动相C：MeOH)。依梯度操作：于6.5min内自100％A至1％A、49％B和50％C，于1min内至1％A和99％B，保持这样的条件1min，使用100％A再平衡1.5min。采用10μl的注射体积。锥管电压对于正电离化模式为10V，而对于负电离化模式为20V。
LCMS方法7
除了通用程序D：于来自Agilent的XDB-C18管柱(1.8μm，2.1x30mm)上，于60℃下进行RP HPLC，60℃下的流速为1ml/min。采用的梯度条件为：于6.5min内，自90％A(0.5g/l NH4OAc溶液)、5％B(CH3CN)、5％C(MeOH)至50％B和50％C，于7min内至100％B，于7.5min时平衡至初始条件直到9.0min。注射体积2μl。高分辩质谱(飞行时间，TOF)仅在正电离化模式下，于0.5秒(sec)内自100扫描至750，停留时间0.1sec下取得。毛细针头电压为2.5kV，锥管电压为20V。亮氨酸脑啡肽为用于锁定质量校正的标准物。
LCMS方法8
除了通用程序A：于BEH C18柱(1.7μm，2.1x50mm；WatersAcquity)上进行RP UPLC，流速0.8ml/min。采用两种流动相(25mMNH4OAc的H2O/CH3CN 95/5溶液；流动相B：CH3CN)，依梯度条件操作：于1.3min内自95％A和5％B至5％A和95％B，保持0.3min。采用0.5μl的注射体积。锥管电压对于正电离化模式为30V，而对于负电离化模式为30V。
熔点
对于许多化合物(以‘DSC’表示)，采用DSC823e(Mettler-Toledo)测定熔点(m.p.)。采用温度梯度30℃/分钟测定熔点。最高温度为400℃。数值为峰值。
对于许多化合物(以‘M’表示)，采用开放毛细管，于Mettler FP62装置上测定熔点。采用温度梯度3或10℃/分钟测定熔点。最高温度为300℃。由数据显示器读取熔点。
分析测定的结果示于表11。
表11：保留时间(Rt)以分钟计，[M+H]+峰值(质子化分子)，LCMS方法与m.p.(熔点，℃)。(n.d.表示未测定；dec.意指分解)
对Co.No.100，检测[M-H]-波峰：Rt 6.04；[M-H]-469；LCMS方法5。
对Co.No.122，检测[M-H]-波峰：Rt 5.03；[M-H]-441；LCMS方法5.
NMR
对于许多化合物，1H NMR光谱于Bruker DPX-360、BrukerDPX-400、Bruker Avance 500质谱仪或在Bruker Avance 600质谱仪上，采用标准脉冲序列，分别在360、400、500与600MHz下操作，使用氯仿-d(氘化氯仿，CDCl3)或DMSO-d6(氘化DMSO，二甲基-d6亚砜)作为溶剂进行记录。化学位移(δ)以相对于用作内标的四甲基硅烷(TMS)的每百万分之几(ppm)记录。
化合物1：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 2.31(s，3H)，3.85(s，3H)，6.71(t，J＝7.1Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.93(d，J＝7.5Hz，1H)，6.95(d，J＝2.3Hz，1H)，7.00(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，7.15(t，J＝8.6Hz，2H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.65(d，J＝1.3Hz，1H)，7.70(d，J＝6.6Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.94(dd，J＝8.5，5.5Hz，2H).
化合物2：1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 2.16(s，3H)，3.81(s，3H)，7.02(t，J＝7.2Hz，1H)，7.05-7.09(m，2H)，7.15(d，J＝7.6Hz，1H)，7.26(d，J＝2.2Hz，1H)，7.29(d，J＝8.5Hz，1H)，7.39(t，J＝8.8Hz，2H)，7.69(d，J＝1.3Hz，1H)，7.92(d，J＝6.6Hz，1H)，8.18(dd，J＝8.7，5.6Hz，2H)，8.66(s，1H).
化合物3：1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 2.35(s，3H)，3.83(s，3H)，4.24(s，2H)，7.02(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.17(d，J＝2.2Hz，1H)，7.20(t，J＝8.8Hz，2H)，7.31(t，J＝7.3Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.4，5.5Hz，2H)，7.53(d，J＝8.6Hz，1H)，7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，7.67(s，1H)，8.09(s，1H)，8.41(d，J＝6.5Hz，1H)，9.32(d，J＝1.6Hz，1H)，9.66(br.s.，1H)，15.14(br.s.，1H).
化合物5：1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 2.15(s，3H)，2.65(s，3H)，3.80(s，3H)，6.87(t，J＝7.1Hz，1H)，7.00-7.08(m，3H)，7.23-7.28(m，2H)，7.36(t，J＝7.3Hz，1H)，7.50(t，J＝7.6Hz，2H)，7.67(d，J＝1.3Hz，1H)，7.83-7.91(m，3H)，8.46(s，1H).
化合物7：1H NMR(360MHz，CDCl3)δppm 2.65(s，3H)，3.90(s，3H)，3.91(s，3H)，6.81(t，J＝7.1Hz，1H)，6.93(ddd，J＝7.9，2.7，1.3Hz，1H)，6.97(d，J＝2.3Hz，1H)，6.99(d，J＝7.5Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.36(dt，J＝7.5，1.4Hz，1H)，7.38-7.43(m，2H)，7.50(s，1H)，7.52(d，J＝6.7Hz，1H)，7.67(d，J＝8.6Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.65(s，1H).
化合物8：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 2.31(s，3H)，3.85(s，3H)，6.77(t，J＝7.2Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.94(d，J＝2.3Hz，1H)，6.98(d，J＝7.2Hz，1H)，6.99(dd，J＝8.3，2.5Hz，1H)，7.20-7.26(m，3H)，7.33(s，1H)，7.56(dd，J＝8.4，5.3Hz，2H)，7.59(s，1H)，7.65(s，1H)，7.81(d，J＝6.8Hz，1H).
化合物10：1H NMR(360MHz，CDCl3)δppm 1.01(t，J＝7.3Hz，3H)，1.25(t，J＝7.5Hz，3H)，1.72-1.84(m，J＝7.5，7.5，7.5，7.5，7.5Hz，2H)，2.30(s，3H)，2.69-2.76(m，J＝8.1，7.3Hz，2H)，2.90(q，J＝7.5Hz，2H)，3.83(s，3H)，6.70(t，J＝7.1Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.89-6.93(m，2H)，6.96(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.48(d，J＝6.7Hz，1H)，7.64(s，1H).
化合物11：1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 0.92(t，J＝7.4Hz，3H)，0.92(t，J＝7.3Hz，3H)，1.30-1.42(m，J＝7.4，7.4，7.4，7.4，7.4Hz，2H)，1.52-1.63(m，J＝7.4，7.4，7.4，7.4，7.4Hz，2H)，1.63-1.72(m，J＝7.5，7.5，7.5，7.5Hz，2H)，2.15(s，3H)，2.68(t，J＝7.6Hz，2H)，2.86(t，J＝7.4Hz，2H)，3.78(s，3H)，6.75(t，J＝7.1Hz，1H)，6.95(d，J＝7.4Hz，1H)，6.99-7.05(m，2H)，7.21-7.26(m，2H)，7.66(s，1H)，7.81(d，J＝6.7Hz，1H)，8.33(s，1H).
化合物15：1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 2.14(s，3H)，2.38(s，3H)，3.77(s，3H)，6.90(t，J＝7.1Hz，1H)，7.03-7.08(m，3H)，7.22-7.27(m，2H)，7.41-7.50(m，2H)，7.54-7.63(m，2H)，7.66(s，1H)，7.86(d，J＝6.7Hz，1H)，8.53(s，1H).
化合物18：1H NMR(360MHz，CDCl3)δppm 2.27(s，3H)，2.46(d，J＝2.3Hz，3H)，3.79(s，3H)，6.77(t，J＝7.1Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.89(d，J＝2.3Hz，1H)，6.92-6.97(m，2H)，7.13-7.20(m，2H)，7.25(t，J＝7.1Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.32-7.39(m，1H)，7.48(d，J＝6.7Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.69(td，J＝7.5，1.9Hz，1H).
化合物21：1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm2.11(s，3H)，3.77(s，3H)，6.82(t，J＝7.1Hz，1H)，6.86(d，J＝1.3Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，7.06(d，J＝1.2Hz，1H)，7.08(s，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.25(d，J＝2.3Hz，1H)，7.30(t，J＝8.8Hz，2H)，8.03-8.10(m，3H)，8.40(s，1H)，8.52(s，1H).
化合物22：1H NMR(360MHz，CDCl3)δppm 2.31(s，3H)，3.86(s，3H)，6.88(t，J＝7.1Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.94(d，J＝2.3Hz，1H)，6.98-7.03(m，2H)，7.20(t，J＝8.7Hz，2H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.66(d，J＝1.3Hz，1H)，7.75(dd，J＝6.8，1.0Hz，1H)，8.12(dd，J＝8.8，5.4Hz，2H).
化合物23：1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 1.28(t，J＝7.4Hz，3H)，2.15(s，3H)，3.10(q，J＝7.4Hz，2H)，3.80(s，3H)，6.86(t，J＝7.1Hz，1H)，7.02-7.07(m，3H)，7.24-7.28(m，2H)，7.34(t，J＝8.8Hz，2H)，7.67(d，J＝1.3Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.6，5.6Hz，2H)，7.94(d，J＝6.8Hz，1H)，8.47(s，1H).
化合物24：1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 0.97(t，J＝7.3Hz，3H)，1.64-1.75(m，J＝7.5，7.5，7.5，7.5，7.5Hz，2H)，2.36(s，3H)，3.11(t，J＝7.8Hz，2H)，3.86(s，3H)，7.12(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.24(t，J＝6.7Hz，1H)，7.28(d，J＝2.2Hz，1H)，7.45(t，J＝8.7Hz，2H)，7.49-7.57(m，1H)，7.54(d，J＝8.6Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.91(dd，J＝8.6，5.4Hz，2H)，8.32(d，J＝6.7Hz，1H)，9.33(d，J＝1.6Hz，1H)，9.64(br.s.，1H)，15.12(br.s.，1H).
化合物26：1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 2.15(s，3H)，2.44(d，J＝2.1Hz，3H)，3.79(s，3H)，6.90(t，J＝7.1Hz，1H)，7.02-7.09(m，3H)，7.22-7.28(m，3H)，7.41(td，J＝10.0，2.6Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.74(td，J＝8.6，6.7Hz，1H)，7.87(d，J＝6.8Hz，1H)，8.53(s，1H).
化合物27：1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 2.15(s，3H)，2.38(s，3H)，3.78(s，3H)，6.91(t，J＝7.1Hz，1H)，7.01-7.10(m，3H)，7.21-7.30(m，4H)，7.57(tt，J＝8.4，6.6Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.88(d，J＝6.8Hz，1H)，8.52(s，1H).
化合物29：1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 2.36(s，3H)，2.39(s，3H)，3.84(s，3H)，7.06(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.22(d，J＝2.2Hz，1H)，7.44(t，J＝7.6Hz，1H)，7.54(d，J＝8.6Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.69-7.75(m，2H)，7.83-7.95(m，2H)，8.02(d，J＝7.6Hz，1H)，8.35(d，J＝6.6Hz，1H)，9.34(d，J＝1.6Hz，1H)，9.79(br.s.，1H)，15.15(br.s.，1H).
化合物31：1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 2.15(s，3H)，3.81(s，3H)，6.84(t，J＝7.1Hz，1H)，7.03-7.08(m，3H)，7.22-7.28(m，2H)，7.68(d，J＝0.5Hz，1H)，7.93(d，J＝8.3Hz，2H)，8.08(d，J＝6.6Hz，1H)，8.23(d，J＝8.3Hz，2H)，8.52(s，1H)，8.60(s，1H).
化合物32：1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm2.15(s，3H)，3.81(s，3H)，3.99(s，3H)，6.77(t，J＝7.1Hz，1H)，7.01(d，J＝7.5Hz，1H)，7.04-7.11(m，3H)，7.15(d，J＝8.3Hz，1H)，7.23-7.29(m，2H)，7.29-7.36(m，1H)，7.68(d，J＝1.3Hz，1H)，8.11(d，J＝6.6Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.43(s，1H)，8.46(dd，J＝7.7，1.8Hz，1H).
化合物34：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.31(s，3H)，2.65(s，3H)，3.84(s，3H)，3.90(s，3H)，6.79(t，J＝7.1Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.91-6.97(m，3H)，6.99(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.35-7.42(m，4H)，7.50(d，J＝6.7Hz，1H)，7.64(d，J＝1.3Hz，1H).
化合物35：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.65(s，3H)，3.84(s，3H)，3.90(s，3H)，6.79(t，J＝7.1Hz，1H)，6.93(ddd，J＝7.8，2.7，1.4Hz，1H)，6.97(d，J＝7.2Hz，1H)，6.96(d，J＝2.1Hz，1H)，7.01(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，7.16-7.18(m，2H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，7.35-7.43(m，4H)，7.51(d，J＝6.7Hz，1H)，7.75(s，1H).
化合物37：1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 2.15(s，3H)，3.80(s，3H)，3.83(s，3H)，3.97(s，3H)，6.65-6.71(m，2H)，6.75(t，J＝7.1Hz，1H)，6.99(d，J＝7.5Hz，1H)，7.03-7.08(m，2H)，7.22-7.28(m，2H)，7.68(d，J＝1.3Hz，1H)，8.09(d，J＝6.6Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.34(d，J＝8.2Hz，1H)，8.39(s，1H).
化合物39：1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 1.12(t，J＝7.0Hz，6H)，2.15(s，3H)，3.38(q，J＝7.3Hz，4H)，3.80(s，3H)，6.68-6.77(m，3H)，6.98(d，J＝7.5Hz，1H)，7.01-7.06(m，2H)，7.22-7.28(m，2H)，7.67(d，J＝1.3Hz，1H)，7.80(d，J＝8.6Hz，2H)，8.01(d，J＝6.6Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.38(s，1H).
化合物45：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.24(s，3H)3.78(s，3H)6.84(t，J＝6.86Hz，1H)7.08(dd，J＝8.88，2.02Hz，1H)7.11(d，J＝7.27Hz，1H)7.25(d，J＝2.02Hz，1H)7.27(d，J＝8.88Hz，1H)7.29(t，J＝8.88Hz，2H)7.95(s，1H)8.06(dd，J＝8.88，5.25Hz，2H)8.10(dd，J＝6.46，0.81Hz，1H)8.40(s，1H)8.58(s，1H).
化合物46：1H NMR(360MHz，CDCl3)δppm 2.31(s，3H)2.66(s，3H)3.88(s，3H)6.75-6.84(m，2H)6.93(ddd，J＝7.96，2.65，1.10Hz，1H)7.32-7.38(m，3H)7.40(t，J＝7.87Hz，1H)7.52-7.61(m，2H)8.46(s，1H)8.68(s，2H).
化合物57：1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 2.15(s，3H)3.80(s，3H)6.99(t，J＝7.32Hz，1H)7.03-7.08(m，2H)7.15(d，J＝7.32Hz，1H)7.25(d，J＝2.20Hz，1H)7.28(d，J＝8.42Hz，1H)7.38(t，J＝8.78Hz，2H)7.68(s，1H)7.95(d，J＝6.95Hz，1H)8.13(dd，J＝8.60，5.67Hz，2H)8.62(s，1H).
化合物58：1H NMR(360MHz，CDCl3)δppm 2.31(s，3H)3.87(s，3H)6.91(s，1H)6.93-7.03(m，3H)7.13(d，J＝7.68Hz，1H)7.21(t，J＝8.60Hz，2H)7.26(d，J＝8.42Hz，1H)7.34(s，1H)7.67(d，J＝0.73Hz，1H)7.88(d，J＝6.59Hz，1H)8.20(dd，J＝8.60，5.31Hz，2H).
化合物63：1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(t，J＝7.50Hz，3H)2.53-2.57(m，2H)2.65(s，3H)3.80(s，3H)3.83(s，3H)6.87(t，J＝7.14Hz，1H)6.90-6.98(m，1H)7.02-7.08(m，3H)7.25(d，J＝2.20Hz，1H)7.28(d，J＝8.42Hz，1H)7.37-7.46(m，3H)7.69(s，1H)7.89(d，J＝6.59Hz，1H)8.47(s，1H).
化合物64：1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm 2.32(s，3H)2.68(s，3H)3.93(s，3H)6.87-6.96(m，1H)6.97-7.01(m，2H)7.05-7.12(m，1H)7.35(d，J＝8.80Hz，2H)7.36-7.39(m，1H)7.42(t，J＝7.78Hz，1H)7.45-7.49(m，3H)7.54(d，J＝6.75Hz，1H)7.75(s，1H).
化合物65：1H NMR(360MHz，CDCl3)δppm 2.19(s，3H)2.66(s，3H)3.91(s，3H)6.80(t，J＝7.14Hz，1H)6.91(s，1H)6.91-6.96(m，1H)6.99(d，J＝7.32Hz，1H)7.23-7.29(m，1H)7.33-7.45(m，6H)7.52(d，J＝6.59Hz，1H)7.57(s，1H).
化合物66：1H NMR(360MHz，CDCl3)δppm 2.31(s，3H)2.66(s，3H)3.91(s，3H)6.81(t，J＝7.14Hz，1H)6.91-6.96(m，2H)6.99(d，J＝7.32Hz，1H)7.12(dd，J＝8.96，2.56Hz，1H)7.28-7.46(m，6H)7.54(d，J＝6.59Hz，1H)7.68(s，1H).
化合物67：1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 2.34(s，3H)2.65(s，3H)3.77-3.88(m，6H)6.88(t，J＝7.14Hz，1H)6.93-7.00(m，1H)7.02-7.13(m，2H)7.27(d，J＝2.20Hz，1H)7.39-7.43(m，3H)7.47(d，J＝8.78Hz，1H)7.91(d，J＝6.59Hz，1H)8.55(s，1H)8.67(s，1H).
化合物70：1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 2.34(s，3H)2.56(s，3H)3.84(s，3H)6.82(t，J＝7.14Hz，1H)7.06(d，J＝7.32Hz，1H)7.10(dd，J＝8.78，2.20Hz，1H)7.21-7.35(m，4H)7.48(d，J＝8.78Hz，1H)8.02(d，J＝7.68Hz，1H)8.11(d，J＝6.59Hz，1H)8.21(s，1H)8.54(s，1H)8.67(s，1H).
化合物71：1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm2.36(s，3H)2.55(s，3H)6.80(dd，J＝7.32，6.59Hz，1H)6.95(dd，J＝7.68，0.73Hz，1H)7.20-7.35(m，3H)7.51(m，J＝8.78Hz，2H)7.73(m，J＝9.15Hz，2H)7.97-8.04(m，1H)8.09(dd，J＝6.59，0.73Hz，1H)8.19(s，1H)8.49(s，1H)9.04(s，1H).
化合物73：1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 2.36(s，3H)2.66(s，3H)6.83(dd，J＝7.32，6.95Hz，1H)6.96(d，J＝7.68Hz，1H)7.52(m，2H)7.56(d，J＝8.42Hz，1H)7.61(dd，J＝8.05，1.83Hz，1H)7.74(m，2H)8.10(dd，J＝6.59，1.10Hz，1H)8.36(s，1H)8.44(d，J＝1.46Hz，1H)8.59(s，1H)9.05(s，1H).
化合物74：1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 2.36(s，3H)2.65(s，3H)6.88(t，J＝7.14Hz，1H)7.11(d，J＝7.32Hz，1H)7.33(dd，J＝8.78，2.20Hz，1H)7.40(dd，J＝13.17，2.20Hz，1H)7.51-7.67(m，3H)8.19(d，J＝6.59Hz，1H)8.39(s，1H)8.42(s，1H)8.76(d，J＝1.83Hz，1H)8.90(s，1H).
化合物75：1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 2.47(s，3H)2.66(s，3H)6.85(t，J＝7.14Hz，1H)7.05(d，J＝7.32Hz，1H)7.44-7.65(m，6H)8.00(s，1H)8.14(d，J＝6.59Hz，1H)8.38(s，1H)8.44(d，J＝1.46Hz，1H)8.70(s，1H).化合物76：1HNMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 0.94(t，J＝7.32Hz，3H)1.38(sxt，J＝7.39Hz，2H)1.79(quin，J＝7.50Hz，2H)2.39(s，3H)2.86(t，J＝7.50Hz，2H)7.31(dd，J＝8.05，6.59Hz，1H)7.47(m，2H)7.53(d，J＝7.68Hz，1H)7.82(m，2H)8.15(s，1H)8.34(d，J＝5.85Hz，1H)9.26(s，1H)9.66(s，1H)15.14(br.s.，1H).
化合物77：1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 2.33(s，3H)2.37(s，3H)3.82(s，3H)6.73(dd，J＝7.32，6.95Hz，1H)6.99(d，J＝7.32Hz，1H)7.04(dd，J＝8.78，2.20Hz，1H)7.23(d，J＝2.56Hz，1H)7.44(d，J＝8.78Hz，1H)7.68(d，J＝0.73Hz，1H)7.99(dd，J＝6.59，0.73Hz，1H)8.51(s，1H)8.65(s，1H).
化合物78：1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 2.36(s，3H)2.36(d，J＝0.73Hz，3H)6.71(dd，J＝7.50，6.77Hz，1H)6.88(dd，J＝7.68，0.73Hz，1H)7.46(m，2H)7.67(d，J＝1.10Hz，1H)7.69(m，2H)7.97(dd，J＝6.59，0.73Hz，1H)8.50(s，1H)9.02(s，1H).
化合物80：1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 2.37(s，3H)3.83(s，3H)6.73(dd，J＝7.50，6.77Hz，1H)7.01(dd，J＝7.68，0.73Hz，1H)7.07(dd，J＝8.78，2.20Hz，1H)7.25(d，J＝2.20Hz，1H)7.46(d，J＝8.42Hz，1H)7.68(d，J＝0.73Hz，1H)8.00(dd，J＝6.59，1.10Hz，1H)8.15(s，1H)8.55(s，1H)8.81(s，1H).
化合物81：1H NMR(360MHz，CDCl3)δppm 2.51(s，3H)2.63(s，3H)6.87(t，J＝6.95Hz，1H)7.10(d，J＝8.78Hz，1H)7.42(d，J＝8.05Hz，1H)7.52(dd，J＝7.87，1.65Hz，1H)7.75(s，1H)7.81(dd，J＝6.95，0.73Hz，1H)7.87(dd，J＝8.96，2.74Hz，1H)8.22(s，1H)8.24(d，J＝1.10Hz，1H)8.33(d，J＝6.95Hz，1H)8.37(s，1H)8.60(d，J＝2.56Hz，1H).
化合物82：1H NMR(360MHz，CDCl3)δppm 2.51(s，3H)2.57(s，3H)6.83(t，J＝7.14Hz，1H)7.05(d，J＝9.15Hz，1H)7.28-7.36(m，3H)7.69(s，1H)7.80(d，J＝6.59Hz，1H)7.84(dd，J＝8.78，2.93Hz，1H)7.87-7.91(m，1H)8.26(s，1H)8.29(d，J＝7.68Hz，1H)8.37(s，1H)8.59(d，J＝2.56Hz，1H).
化合物83：1H NMR(360MHz，CDCl3)δppm 2.44(s，3H)2.51(s，3H)6.93(t，J＝7.32Hz，1H)7.01(dd，J＝8.78，0.73Hz，1H)7.32-7.43(m，2H)7.48-7.63(m，3H)7.82(dd，J＝8.78，2.56Hz，1H)8.20(s，1H)8.30-8.39(m，2H)8.58(d，J＝2.56Hz，1H).
化合物84：1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 2.39(s，3H)2.65(s，3H)6.85(t，J＝6.95Hz，1H)6.97(d，J＝7.32Hz，1H)7.56(d，J＝8.42Hz，1H)7.60(dd，J＝8.05，1.83Hz，1H)7.75(d，J＝8.78Hz，1H)7.99(dd，J＝8.78，2.56Hz，1H)8.15(dd，J＝6.59，0.73Hz，1H)8.38(s，1H)8.42(d，J＝1.46Hz，1H)8.54(d，J＝2.56Hz，1H)8.83(s，1H)9.14(s，1H).
化合物86：1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 2.39(s，3H)2.55(s，3H)6.81(t，J＝7.14Hz，1H)6.95(d，J＝6.95Hz，1H)7.21-7.33(m，3H)7.74(d，J＝8.78Hz，1H)7.91-8.02(m，2H)8.14(dd，J＝6.59，0.73Hz，1H)8.21(s，1H)8.53(d，J＝2.56Hz，1H)8.77(s，1H)9.13(s，1H).
化合物87：1H NMR(360MHz，CDCl3)δppm 2.44(s，3H)2.51(s，3H)6.84(t，J＝7.32，6.59Hz，1H)6.89(dd，J＝7.68，0.73Hz，1H)7.32(s，1H)7.33-7.42(m，2H)7.47-7.60(m，3H)7.81(d，J＝1.83Hz，2H)8.42(t，J＝1.83Hz，1H)8.97(s，1H).
化合物89：1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm2.34(s，3H)2.56(s，3H)3.84(s，3H)6.83(t，J＝6.95Hz，1H)7.04-7.21(m，4H)7.27(d，J＝2.20Hz，1H)7.48(d，J＝8.42Hz，1H)8.03(dd，J＝8.42，6.22Hz，1H)8.11(dd，J＝6.59，0.73Hz，1H)8.19(s，1H)8.54(s，1H)8.67(s，1H).
化合物90：1H NMR(360MHz，CDCl3)δppm 2.51(s，3H)2.55(s，3H)6.74(t，J＝6.95Hz，1H)6.92(d，J＝7.32Hz，1H)6.95-7.05(m，2H)7.33(s，1H)7.41(m，2H)7.62(m，2H)7.64(s，1H)7.72(dd，J＝6.59，0.73Hz，1H)7.83(dd，J＝9.15，6.22Hz，1H)8.39(s，1H).
化合物91：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.36(s，3H)2.55(s，3H)6.85(dd，J＝6.86Hz，1H)7.09(dd，J＝7.67，0.81Hz，1H)7.10-7.20(m，2H)7.31(dd，J＝8.88，2.02Hz，1H)7.37(dd，J＝13.32，2.42Hz，1H)7.60(t，J＝8.88Hz，1H)7.99(dd，J＝8.68，6.26Hz，1H)8.17(dd，J＝6.46，0.81Hz，1H)8.20(s，1H)8.74(d，J＝2.02Hz，1H)8.81(s，1H).化合物94：1H NMR(360MHz，CDCl3)δppm 2.49(s，3H)2.51(s，3H)3.87(s，3H)6.76(t，J＝6.95Hz，1H)6.85(dd，J＝8.23，2.74Hz，1H)6.98(d，J＝7.32Hz，1H)7.17-7.24(m，3H)7.45(s，1H)7.49(d，J＝2.93Hz，1H)7.71(s，1H)7.72-7.80(m，2H)8.46(d，J＝2.56Hz，1H).
化合物98：1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 2.39(s，3H)2.55(s，3H)6.83(t，J＝6.95Hz，1H)6.96(dd，J＝7.68，0.73Hz，1H)7.09-7.21(m，2H)7.74(d，J＝8.78Hz，1H)7.93-8.03(m，2H)8.13(dd，J＝6.59，0.73Hz，1H)8.20(s，1H)8.52(d，J＝2.56Hz，1H)8.78(s，1H)9.13(s，1H).
化合物107：1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 2.15(s，3H)2.52(s，3H)3.76(s，2H)3.80(s，3H)6.80(t，J＝7.14Hz，1H)7.02(d，J＝7.68Hz，1H)7.03-7.08(m，2H)7.22-7.29(m，4H)7.68(d，J＝1.46Hz，1H)7.95(s，1H)8.09(d，J＝6.59Hz，1H)8.18(s，1H)8.46(s，1H).
化合物109：1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm 2.31(s，3H)，3.65(q，J＝10.7Hz，2H)，3.84(s，3H)，6.72(t，J＝7.1Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.91-6.94(m，2H)，6.97(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.65(d，J＝1.3Hz，1H)，7.66(d，J＝6.6Hz，1H).
化合物111：1H NMR(360MHz，CDCl3)δppm 1.19(t，J＝7.68Hz，3H)2.26(q，J＝7.68Hz，2H)2.31(s，3H)2.55(s，3H)3.86(s，3H)4.50(d，J＝5.49Hz，2H)5.72(br.s.，1H)6.75(dd，J＝7.32，6.95Hz，1H)6.90(t，J＝1.10Hz，1H)6.93-6.98(m，2H)7.00(dd，J＝8.42，2.20Hz，1H)7.19-7.24(m，2H)7.28(d，J＝8.05Hz，1H)7.37(br.s.，1H)7.66(d，J＝1.46Hz，1H)7.70(s，1H)7.73(dd，J＝6.59，0.73Hz，1H)7.87(d，J＝1.83Hz，1H).
化合物112：1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 2.17(s，3H)3.99(s，3H)6.87(t，J＝7.14Hz，1H)7.02(d，J＝7.68Hz，1H)7.18(s，1H)7.26-7.42(m，4H)7.48(t，J＝8.78Hz，1H)7.81(s，1H)7.88(d，J＝6.59Hz，1H)8.10(dd，J＝8.60，5.67Hz，2H)8.74(s，1H).
化合物114：1H NMR(360MHz，CDCl3)δppm 2.50(s，3H)2.57(s，3H)3.30(s，3H)3.44-3.51(m，2H)3.56-3.63(m，2H)3.64-3.69(m，2H)3.69-3.75(m，2H)3.90(s，3H)4.09(s，2H)4.55(d，J＝6.22Hz，2H)7.03(s，1H)7.07(t，J＝7.14Hz，1H)7.13(dd，J＝8.60，2.01Hz，1H)7.18(d，J＝2.20Hz，1H)7.28-7.38(m，3H)7.63(t，J＝5.85Hz，1H)7.82(s，1H)7.87(s，1H)7.92(d，J＝6.59Hz，1H)8.39(d，J＝1.10Hz，1H)9.55(br.s.，1H).
化合物117：1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 1.13(t，J＝7.32Hz，3H)2.15(s，3H)3.13(q，J＝7.32Hz，2H)3.80(s，3H)6.88(t，J＝7.14Hz，1H)7.00-7.09(m，3H)7.20-7.32(m，2H)7.68(d，J＝1.10Hz，1H)8.08(d，J＝6.59Hz，1H)8.51-8.62(m，2H).
化合物124：1H NMR(360MHz，CDCl3)δppm 2.43(s，3H)2.49(s，3H)3.88(s，3H)6.83(t，J＝7.14Hz，1H)6.93(d，J＝2.20Hz，1H)7.00(d，J＝7.68Hz，1H)7.05(dd，J＝8.42，2.20Hz，1H)7.32-7.42(m，3H)7.48-7.54(m，2H)7.54-7.59(m，1H)7.63(d，J＝8.42Hz，1H)8.50(s，1H).
化合物132：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.34(s，3H)3.85(s，3H)4.00(s，3H)6.87(t，J＝7.27Hz，1H)7.03(dd，J＝7.67，0.81Hz，1H)7.10(dd，J＝8.68，2.22Hz，1H)7.28(d，J＝2.42Hz，1H)7.34(t，J＝8.88Hz，2H)7.49(d，J＝8.88Hz，1H)7.84(dd，J＝6.86，0.81Hz，1H)8.12(dd，J＝8.88，5.65Hz，2H)8.50(s，1H)8.67(s，1H).
化合物136：1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 1.70-1.95(m，J＝12.30，12.30，12.17，4.21Hz，2H)2.04(dd，J＝12.62，2.01Hz，2H)2.34(s，3H)3.13-3.26(m，J＝11.62，11.62，3.66，3.48Hz，1H)3.51(td，J＝11.62，1.65Hz，2H)3.85(s，3H)3.98(dd，J＝11.71，2.20Hz，2H)7.00(dd，J＝8.78，2.20Hz，1H)7.13(d，J＝2.20Hz，1H)7.32(t，J＝7.32Hz，1H)7.56(d，J＝8.42Hz，1H)7.63(d，J＝8.05Hz，1H)8.18(s，1H)8.35(d，J＝6.59Hz，1H)8.72(s，1H)9.56(br.s.，1H)14.97(br.s.，1H).
化合物138：1H NMR(360MHz，CDCl3)δppm 2.31(s，3H)2.35(s，3H)4.08(s，3H)6.56(d，J＝8.42Hz，1H)6.88(s，1H)6.91(t，J＝7.32Hz，1H)7.43(d，J＝8.42Hz，1H)7.50(d，J＝7.32Hz，1H)7.53-7.60(m，2H)7.61-7.69(m，2H)7.83(d，J＝7.68Hz，1H)8.10(br.s.，1H)8.19(d，J＝7.68Hz，1H).
化合物140：1H NMR(360MHz，CDCl3)δppm 2.30(s，3H)3.29(s，3H)4.08(s，3H)4.70(s，2H)6.56(d，J＝8.42Hz，1H)6.86-6.93(m，2H)7.38-7.42(m，2H)7.44(d，J＝8.05Hz，1H)7.51-7.59(m，2H)7.65(s，1H)7.88(d，J＝6.59Hz，1H)8.07(s，1H)8.23(d，J＝7.68Hz，1H).
化合物141：1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 2.15(s，3H)4.00(s，6H)6.95(t，J＝7.14Hz，1H)7.06-7.13(m，2H)7.35(t，J＝8.78Hz，2H)7.70(d，J＝8.05Hz，1H)7.74(s，1H)7.90(d，J＝6.59Hz，1H)8.10-8.22(m，3H)9.17(s，1H).
化合物143：1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 1.63-1.80(m，2H)1.98(dd，J＝12.99，2.01Hz，2H)2.15(s，3H)2.98(tt，J＝11.48，3.70Hz，1H)3.48(td，J＝11.53，1.83Hz，2H)3.91-4.00(m，5H)6.83(t，J＝7.32Hz，1H)7.06(d，J＝8.42Hz，1H)7.09(s，1H)7.66(d，J＝8.42Hz，1H)7.72(s，1H)7.73(d，J＝1.10Hz，1H)8.05(dd，J＝6.59，0.73Hz，1H)8.13(d，J＝7.68Hz，1H)9.10(s，1H).
化合物144：1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 2.15(s，3H)2.38(s，3H)3.97(s，3H)6.80(t，J＝7.14Hz，1H)7.05-7.10(m，2H)7.65(d，J＝8.42Hz，1H)7.68(s，1H)7.72(d，J＝1.10Hz，1H)8.03(d，J＝6.59Hz，1H)8.15(d，J＝7.68Hz，1H)9.27(s，1H).
化合物145：1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 2.34(s，3H)2.38(s，3H)4.04(s，3H)7.01(t，J＝7.14Hz，1H)7.09(d，J＝8.42Hz，1H)7.41-7.53(m，2H)7.54-7.67(m，2H)7.82(d，J＝8.42Hz，1H)7.95(d，J＝6.22Hz，1H)8.26(d，J＝7.32Hz，1H)8.71(s，1H)9.41(s，1H).
化合物148：1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 2.18(s，3H)2.54(s，3H)6.97(dd，J＝11.16，2.01Hz，1H)7.08-7.24(m，3H)7.39(dd，J＝8.60，2.01Hz，1H)7.44-7.59(m，2H)7.86(s，1H)7.97(dd，J＝8.42，6.22Hz，1H)8.17(s，1H)8.29(dd，J＝4.03，2.20Hz，1H)9.06(s，1H).
化合物157：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.32(s，3H)2.52(s，3H)3.88(s，3H)6.61(s，1H)6.93(s，1H)6.95-7.01(m，2H)7.03(dd，J＝8.28，2.22Hz，1H)7.22-7.26(m，1H)7.33(d，J＝8.07Hz，1H)7.67(dd，J＝10.09，2.83Hz，1H)7.70(d，J＝1.21Hz，1H)7.90(br.s.，1H)7.99(s，1H).
化合物158：1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 1.68-1.87(m，2H)1.88-2.05(m，2H)2.16(s，3H)2.96-3.09(m，1H)3.49(t，J＝10.79Hz，2H)3.81(s，3H)3.89-4.04(m，2H)6.76(s，1H)7.08-7.15(m，2H)7.35(d，J＝1.83Hz，1H)7.43(d，J＝8.42Hz，1H)7.77(s，1H)8.20(s，1H)10.07(s，1H).
化合物159：1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 2.16(s，3H)2.56(s，3H)3.84(s，3H)6.74(d，J＝5.49Hz，1H)7.08-7.15(m，2H)7.17(d d，J＝8.42，2.20Hz，1H)7.33-7.38(m，2H)7.40(d，J＝8.42Hz，1H)7.75(d，J＝1.10Hz，1H)7.88(dd，J＝10.61，2.93Hz，1H)8.17(d，J＝5.49Hz，1H)8.46(s，1H)9.53(s，1H).
化合物160：1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 1.24(d，J＝6.95Hz，6H)2.16(s，3H)2.38(s，3H)2.96(sxt，J＝6.95Hz，1H)3.81(s，3H)6.65(s，1H)7.04-7.15(m，2H)7.32(d，J＝2.20Hz，1H)7.36(d，J＝8.42Hz，1H)7.73(br.s.，1H)7.81(s，1H)9.41(s，1H).
化合物161：1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 2.15(s，3H)2.43(s，3H)3.81(s，6H)6.97(s，1H)7.05(t，J＝7.50Hz，1H)7.09(s，1H)7.11-7.20(m，2H)7.33(d，J＝1.83Hz，1H)7.38(d，J＝8.42Hz，1H)7.45(td，J＝8.42，1.46Hz，1H)7.54(dd，J＝7.32，1.46Hz，1H)7.72(s，1H)7.93(s，1H)9.53(s，1H).
化合物163：1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 1.32(d，J＝6.95Hz，6H)2.16(s，3H)3.09(spt，J＝6.95Hz，1H)4.09(s，3H)7.16(s，1H)7.28(d，J＝8.05Hz，1H)7.41(td，J＝7.68，1.83Hz，1H)7.50(td，J＝7.68，1.46Hz，1H)7.58(dd，J＝8.05，1.46Hz，1H)7.80(d，J＝1.46Hz，1H)7.82(d，J＝8.05Hz，1H)8.17(s，1H)8.33(dd，J＝7.68，1.83Hz，1H)8.57(s，1H)10.05(s，1H).
化合物170：1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 1.61-1.84(m，4H)2.16(s，3H)2.38(s，3H)2.84-2.99(m，1H)3.41(td，J＝11.25，2.74Hz，2H)3.81(s，3H)3.88-3.99(m，2H)6.65(s，1H)7.09(s，1H)7.12(dd，J＝8.42，2.20Hz，1H)7.31(d，J＝2.20Hz，1H)7.36(d，J＝8.42Hz，1H)7.73(d，J＝1.10Hz，1H)7.82(s，1H)9.42(s，1H).
化合物174：1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 2.16(s，3H)4.04(s，3H)7.16(s，1H)7.31(d，J＝8.42Hz，1H)7.42(t，J＝7.32Hz，1H)7.51(t，J＝7.32Hz，1H)7.59(d，J＝7.68Hz，1H)7.82(s，1H)7.85(d，J＝8.42Hz，1H)8.23-8.40(m，2H)8.66(s，1H)10.47(s，1H).
化合物175：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.16(s，3H)3.84(s，3H)7.08(s，1H)7.28-7.38(m，3H)7.47(d，J＝4.84Hz，1H)7.70(s，1H)7.94(dd，J＝8.68，2.22Hz，1H)7.99(d，J＝2.02Hz，1H)8.03(d，J＝4.44Hz，1H)8.11(dd，J＝8.88，5.65Hz，2H)8.45(s，1H)9.58(s，1H).
化合物176：1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm 2.49(s，3H)，2.54(s，3H)，3.98(s，3H)，6.99-7.04(m，2H)，7.40(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.51(d，J＝4.6Hz，1H)，7.62(d，J＝4.6Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.68(d，J＝8.6Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.2，6.0Hz，1H)，8.02(d，J＝2.2Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.54(s，1H).
化合物177：1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm 2.50(s，3H)，2.53(s，3H)，4.01(s，3H)，6.99-7.04(m，2H)，7.21(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.71(d，J＝8.6Hz，1H)，7.75-7.78(m，1H)，7.79(s，1H)，8.25(d，J＝2.3Hz，1H)，8.31(br.s.，1H)，8.59(s，1H).
化合物171：1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 2.16(s，3H)2.21(s，3H)4.06(s，3H)5.51(s，1H)5.83(s，1H)7.15(s，1H)7.29(d，J＝8.42Hz，1H)7.42(td，J＝7.68，1.83Hz，1H)7.51(td，J＝7.59，1.28Hz，1H)7.59(dd，J＝8.05，1.10Hz，1H)7.80(d，J＝1.10Hz，1H)7.83(d，J＝8.42Hz，1H)8.36(dd，J＝7.68，1.83Hz，1H)8.53(s，1H)8.63(s，1H)10.06(s，1H).
化合物178：1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 2.35(s，3H)3.89(s，3H)7.34(t，J＝8.78Hz，2H)7.49(d，J＝4.39Hz，1H)7.53(d，J＝8.78Hz，1H)7.97-8.07(m，3H)8.12(dd，J＝8.42，5.49Hz，2H)8.47(s，1H)8.71(s，1H)9.66(s，1H).Compound 179：1H NMR(360MHz，CDCl3)δppm 2.33(s，3H)3.57-3.72(m，2H)4.08(s，3H)6.60(d，J＝8.42Hz，1H)6.81(dd，J＝7.68，6.95Hz，1H)6.89(t，J＝1.10Hz，1H)7.47(d，J＝8.42Hz，1H)7.57(s，1H)7.67-7.76(m，2H)8.00(s，1H)8.14(dd，J＝7.68，1.10Hz，1H).
药理学
A)用于调节γ-分泌酶活性的本发明化合物的筛选法
A1)方法1
采用带有APP 695-野生型的SKNBE2细胞进行筛选，其生长于由Gibco(目录编号31330-38)提供且包含5％血清/Fe，补充有1％非必需氨基酸的Dulbecco′s改良Eagle′s培养基(Dulbecco′s ModifiedEagle′s Medium)/营养素混合物F-12(DMEM/NUT-mix F-12)(HAM)中。使细胞生长至几乎汇集。
该筛选法采用Citron等人(1997)Nature Medicine 3：67描述的分析法。简言之，在加入化合物前一天，将细胞以约105个细胞/ml平铺于96孔板中。将化合物加入到补充有1％谷氨酰胺(Invitrogen，25030-024)的Ultraculture(Lonza，BE12-725F)的各孔中18小时。通过两次夹心(sandwich)ELISA，测定培养基的Aβ42与总Aβ。通过WST-1细胞增生试剂(Roche，1 644 807)，根据制造商的程序，分析化合物的毒性。
为了定量细胞上清液中的Aβ42的量，采用可市售获得的酶联免疫吸附分析法(ELISA)试剂盒(Innotestβ-淀粉状蛋白(1-42)，InnogeneticsN.V.，Ghent，比利时)。该Aβ42 ELISA基本上依据制造商的程序进行。简言之，于聚丙烯Eppendorf试管中制备标准物(合成的Aβ1-42的稀释液)，由终浓度8000稀释成3.9pg/ml(1/2稀释步骤)。加入样本、标准物与空白液(100μl)至由试剂盒所供应的已涂覆抗-Aβ的分析板中(该捕捉抗体可选择性辨识抗原的C-末端)。使该分析板于25℃下培养3h，以形成抗体-淀粉状蛋白复合物。此培养与后续的洗涤步骤之后，加入选择性抗-Aβ-抗体共轭物(生物素基化3D6)，至少培养1小时，以形成抗体-淀粉状蛋白-抗体-复合物。在培养与合适的洗涤步骤后，加入链霉抗生物素-过氧化物酶-共轭物，30分钟后加入3，3′，5，5′-四甲基联苯胺(TMB)/过氧化物混合物，导致底物转化成有色产物。通过加入硫酸(0.9N)中止此反应，利用光度计，使用附有450nm滤器的ELISA-读出仪测定颜色强度。
为了定量细胞上清液中总Aβ含量，加入样本与标准物至涂覆6E10的分析板上。使分析板于4℃下培养过夜，以形成抗体-淀粉状蛋白复合物。此培养和后续的洗涤步骤之后，加入选择性抗-Aβ-抗体共轭物(生物素基化4G8)，并至少培养1小时，以形成抗体-淀粉状蛋白-抗体-复合物。在培养与合适的洗涤步骤后，加入链霉抗生物素-过氧化物酶-共轭物，30分钟后，依据制造商的指示加入Quanta Blu荧光过氧化物酶底物(Pierce Corp.，Rockford，Il)。
为了取得表12a中报告的数值，由抑制百分比相对于化合物浓度作图，以计算机化曲线拟合法分析S-型剂量效应曲线。于XLfit中采用四参数方程式(模式205)确定IC50。曲线的上限与下限分别固定在100与0，峰斜率(hill slope)固定为1。IC50代表抑制生物效应达50％时所需的化合物浓度(在此为使Aβ肽浓度下降50％时的浓度)。
IC50值示于表12a：
为得到表12b中报告的数值，将数据计算为在没有试验化合物存在下所测定的淀粉状蛋白β42最大值的百分比。采用非线性回归分析法，
由对照组的百分比相对于化合物的对数浓度作图，分析S-型剂量效应曲线。采用四参数方程式确定IC50。表12b中报告的数值为平均的IC50值。
IC50值示于表12b：
A2)方法2
采用带有APP 695-野生型的SKNBE2细胞进行筛选，其生长于由Invitrogen(目录编号10371-029)提供且包含5％血清/Fe，补充有1％非必需氨基酸、l-谷氨酰胺2mM、Hepes 15mM、青霉素50U/ml(单位/ml)及链霉素50μg/ml的Dulbecco′s改良Eagle′s培养基(Dulbecco′sModified Eagle′s Medium)/营养素混合物F-12(DMEM/NUT-mix F-12)(HAM)中。使细胞生长至几乎汇集。
该筛选法采用改良Citron等人(1997)Nature Medicine 3：67描述的分析法进行。简言之，于不同试验浓度的试验化合物的存在下，将细胞以104个细胞/ml的密度平铺于384孔板中的Ultraculture培养基(Lonza，BE12-725F)(补充有1％谷氨酰胺(Invitrogen，25030-024)、1％非必需氨基酸(NEAA)、青霉素50U/ml及链霉素50μg/ml)中。使细胞/化合物混合物于37℃、5％CO2下培养过夜。次日，通过两种夹心免疫分析法测定培养基的Aβ42和总Aβ。
采用Aphalisa技术(Perkin Elmer)对细胞上清液中总Aβ和Aβ42浓度进行定量。Alphalisa为一种采用由生物素基化抗体附着在已涂覆链霉抗生物素的供体珠及由抗体与受体珠粒共轭的夹心分析法。在抗原的存在下，珠粒相互接近。激发供体珠促使释放单态氧分子，其启动受体珠粒中一连串能量转移，导致光发射。为了定量细胞上清液中Aβ42的量，使对Aβ42(JRF/cAβ42/26)的C-末端特异性的单克隆抗体与受体珠粒偶合，采用对Aβ(JRF/AβN/25)的N-末端特异性的生物素基化抗体与供体珠反应。为了定量细胞上清液中总Aβ的量，使对Aβ(JRF/AβN/25)的N-末端有特异性的单克隆抗体与受体珠粒偶合，采用对Aβ(生物素基化4G8)中间区有特异性的生物素基化抗体与供体珠反应。
为得到表12c中报告的数值，将数据计算为在没有试验化合物存在下所测定的淀粉状蛋白β42的最大量值的百分比。采用非线性回归分析法，由对照组的百分比相对于化合物的对数浓度作图，分析S-型剂量效应曲线。采用四参数方程式确定IC50。
IC50值示于表12c：
B)体内效力的证实
可采用本发明降低Aβ42的药物治疗哺乳动物(如人类)的AD或于动物模型(如，但不限于：小鼠、大鼠或豚鼠)中证实其效力。哺乳动物可不被诊断为患有AD或可不具有遗传上易患AD的体质，但可经转基因使其过度产生，最后使其以类似罹患AD病人的方式沉积Aβ。
降低Aβ42的药物可以任何标准形式，采用任何标准方法给予。例如(但不限于)：降低Aβ42的药物可呈经口服或经注射的液体、片剂或胶囊的形式。降低Aβ42的药物可以足以显著降低血液、血浆、血清、脑脊髓液(CSF)或脑中Aβ42水平的任何剂量给予。
使用非转基因啮齿动物(例如小鼠或大鼠)以测定急性给予降低Aβ42的药物是否可于体内降低Aβ42水平。或者，可使用表达包含“瑞典(Swedish)”变异体的APP695的2至3个月龄的Tg2576小鼠或由Dr.Fred Van Leuven(K.U.Leuven，比利时)与其同事发展的转基因小鼠模型，其具有人淀粉状蛋白前体蛋白的临床突变株的神经元特异性表达[V717I](Moechars等人，1999 J.Biol.Chem.274，6483)。年轻的转基因小鼠脑中具有高水平的Aβ，但没有可检测到的Aβ沉积。在约6-8个月龄时，转基因小鼠脑中开始呈现β-淀粉状蛋白(Aβ)的自发性渐进性聚集，最后造成脑下脚(subiculum)、海马回与皮质内出现淀粉状蛋白斑。检查用降低Aβ42的药物治疗的动物，并与未治疗组或用溶媒处理的那些组进行比较，通过标准技术，例如采用ELISA定量脑中可溶性Aβ42和总Aβ含量。治疗期为数小时至数天不等，一旦可确立效力开始的时间过程，即依据Aβ42下降结果调整治疗期。
示出在体内测定Aβ42下降的典型方案，但其仅为许多种最适合用于测定可检测的Aβ水平变化方案之一。例如降低Aβ42的化合物可于20％Captisol(β-环糊精的磺丁基醚)的水溶液或20％羟丙基β-环糊精中配制。降低Aβ42的药物作为单一口服剂量或依任何可接受的给予途径给予禁食过夜的动物。4小时后，处死动物，并分析Aβ42水平。
通过断头法及放血法将血液收集在用EDTA处理过的收集管中。于4℃下，将血液以1900g离心10分钟，回收血浆并快速冷冻供稍后分析。自头颅与后脑取出脑部。取出小脑，分开左边与右边半脑。将左半脑保存在-18℃下，供定量分析试验化合物浓度。右半脑经过磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)洗涤，立即于干冰上冷冻及存放在-80℃下，直到需均质化供生化分析为止。
使小鼠脑部再悬浮于包含蛋白酶抑制剂(Roche-11873580001或04693159001)的0.4％DEA(二乙胺)/50mM NaCl pH 10(对非转基因动物)或0.1％3-[(3-胆酰氨基丙基(cholamidopropyl))-二甲基-铵基]-1-丙磺酸盐(CHAPS)的tris缓冲生理盐水(TBS)(对转基因动物)，每克组织使用10倍体积，例如对于0.158g脑，加入1.58ml 0.4％DEA。所有样本均于冰上以20％输出功率的超声波处理(脉冲模式)。均浆以221.300xg离心50min。然后浆所得高速上清液移至新鲜试管中，任选进一步纯化后再用于下一步骤。用10％0.5M Tris-HCl中和一部分上清液，将其用于定量总Aβ。
所得上清液使用Water Oasis HLB反相柱(Waters Corp.，Milford，MA)纯化，先去除脑溶胞液中非特异性免疫反应性物质后，再检测Aβ。采用真空多歧管(vaccum manifold)，使所有溶液以约1ml/分钟的流速通过柱，因此必需在整个程序中调整真空压力。柱先经1ml 100％MeOH前处理后，以1ml H2O平衡。将未中和的脑溶胞液加载于柱上。然后将加载的样本洗涤两次，第一次用1ml 5％MeOH进行洗涤，第二次用1ml 30％MeOH洗涤。最后自柱中洗脱出Aβ，送入含有含2％NH4OH的90％MeOH溶液的100x30mm玻璃管中。然后将洗脱液移至1.5ml试管中，于快速真空浓缩机(speed-vac concentrator)中，于70℃下高热下浓缩约1.5-2小时。根据制造商的建议，浓缩的Aβ再悬浮于UltraCULTURE无血清通用培养基(UltraCULTURE GeneralPurpose Serum-Free Medium)(Cambrex Corp.，Walkersville，MD)加蛋白酶抑制剂中。
采用可市售获得的酶联免疫吸附分析法(ELISA)试剂盒(例如Innotestβ-淀粉状蛋白(1-42)，Innogenetics N.V.，Ghent，比利时)定量脑均浆中可溶性部分的Aβ42的量。仅采用由试剂盒供应的分析板进行Aβ42 ELISA。简言之，于1.5ml Eppendorf试管中，使用Ultraculture培养基制备标准物(合成的Aβ1-42的稀释液)，终浓度范围为25000至1.5pg/ml。加入样本、标准物和空白液(60μl)至已涂覆抗-Aβ42的分析板中(捕捉抗体选择性辨识抗原的C-末端)。使分析板于4℃下培养过夜，以形成抗体-淀粉状蛋白复合物。在这种培养和后续洗涤步骤之后，加入选择性抗-Aβ-抗体共轭物(生物素基化检测抗体，例如生物素基化4G8(Covance Research Products，Dedham，MA))，并至少培养1小时，以形成抗体-淀粉状蛋白-抗体-复合物。在培养和合适的洗涤步骤后，加入链霉抗生物素-过氧化物酶-共轭物，50分钟后，根据制造商的指示加入Quanta Blu产荧光过氧化物酶底物(Pierce Corp.，Rockford，Il)。每5分钟读取一次动力学读数，持续30分钟(激发光320/发射光420)。为定量脑均浆的可溶性部分中总Aβ含量，加入样本与标准物至已涂覆JRF/rAβ/2的分析板中。分析板于4℃下培养过夜，以形成抗体-淀粉状蛋白复合物。再进行ELISA来检测Aβ42。
在此模型中，比未处理的动物降低至少20％Aβ42将是有利的。
结果示于表13：
C.组合物实施例
这样的实施例所采用“活性成分”(a.i.)涉及式(I)化合物，包括其任何立体化学异构形式、其药学上可接受的盐或其溶剂合物；特别是任何一种所例举的化合物。
本发明制剂的典型配方实施例如下：
1.片剂
2.悬浮液
制备供口服给予的水性悬浮液，使其每毫升包含1至5mg活性成分、50mg羧甲基纤维素钠、1mg苯甲酸钠、500mg山梨糖醇与加至1ml的水。
3.注射剂
胃肠外组合物通过将1.5％(重量/体积)活性成分于0.9％NaCl溶液或10％体积比丙二醇的水溶液中搅拌来制备。
4.软膏剂
在这种实施例中，活性成分可用等量的任一种根据本发明的化合物替代，特别是用等量的任何例举的化合物替代。
合理的变化不应视为偏离本发明的范围。本领域技术人员可以许多方式改变所描述的本发明，这将是显而易见的。

Claims (14)

1.一种式(I)化合物
，其中
R0为氢或C1-4烷基；
R1为氢或C1-4烷基；
X为CH或N；
A1为CR2或N；
A2为CR8或N；
A3与A4各自独立为CH或N；
条件为A1、A2、A3和A4中不超过两个为N；
R2为氢、卤代或C1-4烷基氧基；
R8为氢或卤代；
R3为氢；C1-6烷基，其任选被一个或多个各自独立选自以下的取代基取代：羟基、卤代、吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、Ar、C1-6烷基氧基和环C3-7烷基；羧基；C2-4烯基；NR5R6-羰基；环C3-7烷基；Ar；四氢吡喃基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基氧基羰基；或Ar-O-CH2-；
其中各Ar独立为苯基，其任选被一个或多个各自独立选自以下的取代基取代：卤代、C1-4烷基氧基、氰基、NR5R6、吗啉基、C1-4烷基和被一个或多个各自独立选自卤代和NR5R6的取代基取代的C1-4烷基；苯并咪唑基，其任选被一个或多个各自独立选自C1-4烷基的取代基取代；或吡啶基；
各R5独立为氢、C1-4烷基、C1-6烷基羰基、或C1-4烷基氧基(CH2CH2O)n-CH2-羰基；
n为2；
各R6独立为氢或C1-4烷基；
R4为氢；氰基；卤代；苯基，其任选被一个或多个各自独立选自卤代和苯基的取代基取代；苯基羰基，其任选被一个或多个各自独立选自卤代的取代基取代；C1-4烷基氧基；或C1-6烷基，其任选被一个或多个各自独立选自以下的取代基取代：NR5R6、C1-4烷基氧基、羟基和甲酰基氨基；
Y1为CH；
Y2为CR9；
Y3为CH；
R9为氢；卤代；四氢吡喃基；C2-4烯基；苯基，其任选被一个或多个各自独立选自C1-4烷基氧基的取代基取代；或C1-4烷基，其任选被一个或多个各自独立选自卤代的取代基取代；
或其药学上可接受的加成盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中
R0为氢或C1-4烷基；
R1为氢或C1-4烷基；
X为CH或N；
A1为CR2或N；
A2、A3和A4各自独立为CH或N；
条件为A1、A2、A3和A4中不超过两个为N；
R2为氢、卤代或C1-4烷基氧基；
R3为氢；C1-6烷基，其任选被一个选自以下的取代基取代：吗啉基、哌啶基、Ar、C1-6烷基氧基和环C3-7烷基；四氢吡喃基；Ar；或Ar-O-CH2-；
其中各Ar独立为苯基，其任选被一个或多个各自独立选自以下的取代基取代：卤代、C1-4烷基氧基、氰基、NR5R6、吗啉基、C1-4烷基和被一个或多个各自独立选自卤代的取代基取代的C1-4烷基；苯并咪唑基，其任选被一个或多个各自独立选自C1-4烷基的取代基取代；或吡啶基；
其中各R5独立为C1-4烷基；
其中各R6独立为C1-4烷基；
R4为氢；氰基；卤代；苯基，其任选被一个或多个各自独立选自卤代和苯基的取代基取代；苯基羰基，其任选被一个或多个各自独立选自卤代的取代基取代；或C1-6烷基，其任选被一个或多个各自独立选自C1-4烷基氧基的取代基取代；
或其药学上可接受的加成盐。
3.根据权利要求1的化合物，其中
R3为苯基；
R4为甲基；
或
R3为间位取代且任选于其它位置上被进一步取代的苯基；
R4为氢或甲基；
或
R3为邻位取代且任选于其它位置上被进一步取代的苯基；
R4为氢或甲基；
或其药学上可接受的加成盐。
4.根据权利要求1的化合物，其中
R3为被一个或多个苯基取代的甲基，其中该苯基任选被一个或多个各自独立选自以下的取代基取代：卤代、C1-4烷基氧基、氰基、NR5R6、吗啉基、C1-4烷基及被一个或多个各自独立选自卤代的取代基取代的C1-4烷基；R4为氢；
或其药学上可接受的加成盐。
5.根据权利要求1的化合物，其中
X为N；
或其药学上可接受的加成盐。
6.根据权利要求1的化合物，其中
R0为氢；
R1为C1-4烷基；
X为CH或N；
A1为CR2；
A2为N；
A3和A4为CH；
R2为C1-4烷基氧基；
R3为Ar；或C1-6烷基，其任选被一个或多个各自独立选自卤代的取代基取代；
其中Ar为苯基，其任选被一个或多个各自独立选自卤代的取代基取代；
R4为氢或C1-6烷基；
或其药学上可接受的加成盐。
7.根据权利要求1-6中任一项的化合物，其中
Y1为CH；
Y2为CH；
Y3为CH。
8.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物为
2-(2-氯苯基)-N-[6-甲氧基-5-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)-2-吡啶基]-3-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，或
N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，或
N-[6-甲氧基-5-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)-2-吡啶基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，
其药学上可接受的加成盐。
9.一种具有下式的化合物的水合物：
其中：
10.一种药用组合物，其包含药学上可接受的载体及作为活性成分的治疗有效量的根据权利要求1-8中任一项所定义的化合物或权利要求9的水合物。
11.根据权利要求1-8中任一项定义的化合物或权利要求9的水合物在制备用于治疗或预防选自下列的疾病或病症的药物中的用途：阿尔茨海默氏病、创伤性脑损伤、轻度认知损伤、衰老、痴呆、脑淀粉状蛋白血管病变和唐氏综合征。
12.根据权利要求11的用途，其中所述疾病为阿尔茨海默氏病。
13.根据权利要求11的用途，其中所述痴呆选自路易小体痴呆、多梗塞性痴呆、与帕金森氏病相关的痴呆及与β-淀粉状蛋白相关的痴呆。
14.根据权利要求1-8中任一项所定义的化合物或权利要求9的水合物在制备用于调节γ-分泌酶活性的药物中的用途。
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