JP2012512831A - ガンマシークレターゼモジュレーターとしての置換二環式イミダゾール誘導体 - Google Patents

ガンマシークレターゼモジュレーターとしての置換二環式イミダゾール誘導体 Download PDF

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Abstract

【化１】
Figure 2012512831

本発明は式（Ｉ）の新規な置換二環式イミダゾール誘導体に関し、式中、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は請求項中で定義された意味を有する。本発明に従う化合物は、ガンマシークレターゼモジュレーターとして有用である。本発明はさらに、そのような新規な化合物の製造方法、該新規な化合物を活性成分として含んでなる製薬学的組成物ならびに薬剤としての該化合物の使用に関する。

Description

発明の分野
本発明は、ガンマシークレターゼモジュレーター（Ｇａｍｍａ Ｓｅｃｒｅｔａｓｅ Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ）（ＧＳＭ）として有用な新規な置換二環式イミダゾール誘導体に関する。本発明はさらに、そのような新規な化合物の製造方法、該新規な化合物を活性成分として含んでなる製薬学的組成物ならびに薬剤としての該化合物の使用に関する。
発明の背景
アルツハイマー病（ＡＤ）は、記憶、認知及び行動の安定の喪失により特徴付けられる進行性の神経変性障害である。ＡＤは６５歳を超える人口の６〜１０％及び８５歳を超える人口の最高で５０％を苦しめる。それは痴呆の第一の原因であり、心臓血管病及びガンに次ぐ死亡の第３の原因である。現在、ＡＤのための有効な処置はない。米国におけるＡＤに関連する正味の合計経費は、年間に１千億ドルを超える。
ＡＤは単純な病因学を有していないが、（１）年齢、（２）家族歴及び（３）頭部の外傷を含むある危険因子と関連しており；他の因子には環境毒及び教育の低レベルが含まれる。辺縁皮質及び大脳皮質における特定の神経病理学的病変には、リン酸化過剰タウタンパク質から成る細胞内神経原線維濃縮体及びアミロイドベータペプチドの筋原線維凝集物の細胞外付着（アミロイドプラーク）が含まれる。アミロイドプラークの主な成分は、種々の長さのアミロイドベータ（Ａ−ベータ，Ａｂｅｔａ又はＡβ）ペプチドである。Ａβ１−４２−ペプチド（Ａｂｅｔａ−４２）であるその変異体は、アミロイド形成に関する主な原因物質（ｃａｕｓａｔｉｖｅ ａｇｅｎｔ）であると思われる。別の変異体はＡβ１−４０−ペプチド（Ａｂｅｔａ−４０）である。アミロイドベータは、前駆体タンパク質であるベータアミロイド前駆体タンパク質（ベータ−ＡＰＰ又はＡＰＰ）のタンパク質分解産物である。
ＡＤの家族性早期発症常染色体優性形態は、β−アミロイド前駆体タンパク質（β−ＡＰＰ又はＡＰＰ）中ならびにプレセニリンタンパク質１及び２中におけるミスセンス突然変異に結び付けられてきた。いくらかの患者において、ＡＤの晩期発症形態はアポリポタンパク質 Ｅ（ＡｐｏＥ）遺伝子の特定の対立遺伝子と、及びもっと最近には、アルファ２−マクログロブリンにおける突然変異の発見と関連付けられ、後者はＡＤ人口の少なくとも３０％に結び付けられ得る。この異質性にかかわらず、ＡＤのすべての形態は類似の病理学的所見（ｆｉｎｄｉｎｇｓ）を示す。遺伝子分析は、ＡＤへの論理的な治療的アプローチ（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｐｐｒｏａｃｈ）のための最高の筋道を与えた。今日までに見出されたすべての突然変異は、Ａｂｅｔａ−ペプチド（Ａβ）として知られるアミロイド形成ペプチド、特にＡβ４２の定量的又は定性的生産に影響を及ぼし、ＡＤの「アミロイドカスケード仮説」に強い支持を与えた（非特許文献１）。おそらくありそうなＡβペプチド生成とＡＤ病理学の間の結び付きは、Ａβ生産の機構をより良く理解する必要を強調し、Ａβレベルの調節における治療的アプローチを強く正当化した。
Ａβペプチドの放出は、ＡβペプチドのそれぞれＮ−末端（Ｍｅｔ−Ａｓｐ結合）及びＣ−末端（残基３７−４２）において切断するβ−及びγ−シークレターゼと呼ばれる少なくとも２つのタンパク質分解活性により調節される。分泌経路において、β−シークレターゼが最初に切断し、ｓ−ＡＰＰβ（ｓβ）の分泌及び１１ｋＤａの膜−結合カルボキシ末端フラグメント（ＣＴＦ）の保持に導く証拠がある。後者はγ−シークレターゼによ
る切断に続いてＡβペプチドを生ずると思われる。より長いイソ型であるＡβ４２の量は、特定のタンパク質（プレセニリン）におけるある種の突然変異を保有する患者において選択的に増加し、これらの突然変異は早期発症家族性アルツハイマー病と関連付けられてきた。従って、Ａβ４２がアルツハイマー病の発病の主な犯人であると、多くの研究者により信じられている。
今回、γ−シークレターゼ活性を１つの特定のタンパク質に帰することはできず、実際には種々のタンパク質の集合体と関連するということが明らかになった。
ガンマ（γ）−シークレターゼ活性は、少なくとも４つの成分：プレセニリン（ＰＳ）ヘテロ二量体、ニカストリン、ａｐｈ−１及びｐｅｎ−２を含有する多タンパク質複合体内に存在する。ＰＳヘテロ二量体は、前駆体タンパク質のエンドプロテオリシス（ｅｎｄｏｐｒｏｔｅｏｌｙｓｉｓ）により生成するアミノ−及びカルボキシ末端ＰＳフラグメントから成る。触媒部位の２つのアスパルテートは、このヘテロ二量体の界面にある。最近、ニカストリンがガンマ−シークレターゼ−基質受容体として働くことが示唆された。ガンマ−シークレターゼの他のメンバーの機能は未知であるが、それらはすべて活性のために必要である（非特許文献２）。
かくして第２の切断−段階の分子的機構は今日まで分かり難いままであるが、γ−シークレターゼ−複合体は、アルツハイマー病の処置のための化合物に関する研究における主要な標的の１つとなった。
アルツハイマー病におけるガンマ−シークレターゼを標的とするために、種々の戦略が提案され、直接触媒部位を標的とすることから、ガンマ−シークレターゼ活性の基質−特異的阻害剤及びモジュレーターを開発することまで及んだ（非特許文献３）。従って、標的としてシークレターゼを有する多様な化合物が記載された（非特許文献４）。
事実、この発見は最近、γ−シークレターゼへのある種のＮＳＡＩＤｓの効果が示された生化学的研究により支持された（非特許文献５及び特許文献１及び特許文献２；非特許文献６；非特許文献７）。ＡＤの予防又は処置のためのＮＳＡＩＤｓの使用に関するあり得る制限は、望ましくない副作用に導き得るそれらのＣＯＸ酵素の阻害活性及びそれらの低いＣＮＳ浸透である（非特許文献８）。
特許文献３は、中でも、酵素１１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼＩ型の活性を阻害するイミダゾピリジン化合物に関する。
特許文献４は、アミロイドベータに関するモジュレーターであるアミノフェニル誘導体に関する。
特許文献５は、複素環式誘導体及びガンマシークレターゼモジュレーターとしてのそれらの使用に関する。
特許文献６は、アリール化合物及びＡβの調節におけるそれらの使用に関する。
γ−シークレターゼ活性を調節し、それによりアルツハイマー病の処置のための新しい道を開く新規な化合物に対する強い必要性がある。
国際公開第０１／７８７２１号パンフレット 米国特許第２００２／０１２８３１９号明細書 国際公開第２００６／１３５６６７号パンフレット 米国特許第２００８／０２８０９４８Ａ１号明細書 国際公開第２００８／１３７１３９号パンフレット 国際公開第２００４／１１０３５０号パンフレット
Ｔａｎｚｉ ａｎｄ Ｂｅｒｔｒａｍ著，Ｃｅｌｌ １２０，２００５年，５４５ Ｓｔｅｉｎｅｒ著，Ｃｕｒｒ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １（３）：２００４年，１７５−１８１ Ｍａｒｊａｕｘ ｅｔ ａｌ．著，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，Ｖｏｌｕｍｅ １，２００４年，１−６ Ｌａｒｎｅｒ著，Ｓｅｃｒｅｔａｓｅｓ ａｓ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ｔａｒｇｅｔｓ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：ｐａｔｅｎｔｓ ２０００−２００４．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ １４，２００４年，１４０３−１４２０ Ｗｅｇｇｅｎ ｅｔ ａｌ．著，Ｎａｔｕｒｅ ４１４，２００１年，６８６０，２１２ Ｍｏｒｉｈａｒａ ｅｔ ａｌ．著，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．８３，２００２年，１００９ Ｅｒｉｋｓｅｎ著，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１２，２００３年，４４０ Ｐｅｒｅｔｔｏ ｅｔ ａｌ．著，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４８，２００５年，５７０５−５７２０
本発明の目的は、先行技術の欠点の少なくとも１つを克服するか、又は改善するか、あるいは有用な代替技術を提供することである。従って本発明の目的は、そのような新規な化合物を提供することである。
発明の概略
本発明の化合物は、ガンマシークレターゼモジュレーターとして有用であることが見出された。本発明に従う化合物及びその製薬学的に許容され得る組成物は、アルツハイマー病の処置又は予防において有用であり得る。
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2012512831
［式中、
Ｒ０は水素、ハロ又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１は水素、Ｃ１−４アルキル又はハロであり；
ＸはＣＲ７又はＮであり；ここでＲ７は水素又はハロであり；
Ａ１はＣＲ２又はＮであり；
Ａ２はＣＲ８又はＮであり；
Ａ３及びＡ４はそれぞれ独立してＣＨ又はＮであり；
但し、Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４の２つより多くがＮであることはなく；
Ｒ２は水素、ハロ又はＣ１−４アルキルオキシであり；
Ｒ８は水素又はハロであり；
Ｒ３は水素；場合によりヒドロキシル、ハロ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、Ａｒ、Ｃ１−６アルキルオキシ、シクロＣ３−７アルキルオキシ及びシクロＣ３−７アルキルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−６アルキル；カルボキシル；Ｃ２−４アルケニル；ＮＲ５Ｒ６−カルボニル；シクロＣ３−７アルキル；Ａｒ；テトラヒドロピラニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；あるいはＡｒ−Ｏ−ＣＨ２−であり；
ここで各Ａｒは独立して、場合によりハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ５Ｒ６、モルホリニル、Ｃ１−４アルキルならびにハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ及びＮＲ５Ｒ６より成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル；場合によりＣ１−４アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるベンズイミダゾリル；あるいは場合によりハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキルならびにハロからそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるピリジニルであり；
各Ｒ５は独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル又はＣ１−４アルキルオキシ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＣＨ２−カルボニルであり；
ｎは１、２、３、４、５又は６から選ばれる整数であり；
各Ｒ６は独立して水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４は水素；シアノ；ハロ；場合によりハロ及びフェニルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル；場合によりハロからそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニルカルボニル；Ｃ１−４アルキルオキシ；場合によりハロ、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシル及びホルミルアミノより成る群からそ
れぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−６アルキルであり；
Ｙ１はＣＨ又はＮであり；
Ｙ２はＣＲ９又はＮであり；
Ｙ３はＣＨ又はＮであり；
但し、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３の１つだけがＮを示すことができ；
Ｒ９は水素；ハロ；Ｃ１−４アルキルオキシ；シアノ；シクロＣ３−７アルキル；テトラヒドロピラニル；Ｃ２−４アルケニル；場合によりＣ１−４アルキルオキシからそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル；又は場合によりハロ及びＣ１−４アルキルオキシより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−４アルキルである］
の新規な化合物及びその立体異性体ならびにその製薬学的に許容され得る付加塩及び溶媒和物に関する。
本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法ならびにそれらを含んでなる製薬学的組成物にも関する。
驚くべきことに、本化合物は試験管内及び生体内でγ−シークレターゼ活性を調節し、従ってアルツハイマー病（ＡＤ）、外傷性脳損傷、穏やかな認知障害（ＭＣＩ）、老化、痴呆、レーヴィ体を有する痴呆、大脳のアミロイドアンギオパチー、多発脳梗塞性痴呆、ダウン症候群、パーキンソン病と関連する痴呆及びベータ−アミロイドと関連する痴呆、好ましくはアルツハイマー病及びベータ−アミロイド病理学を有する他の疾患（例えば緑内障）の処置又は予防において有用であることが見出された。
前記の式（Ｉ）の化合物の薬理学を見ると、それらは薬剤として用いるのに適していることになる。
さらに特定的に、化合物はアルツハイマー病、大脳のアミロイドアンギオパチー、多発脳梗塞性痴呆、挙闘性痴呆（ｄｅｍｅｎｔｉａ ｐｕｇｉｌｉｓｔｉｃａ）又はダウン症候群の処置又は予防において適している。
本発明は、γ−シークレターゼ活性の調節用の薬剤の製造のための一般式（Ｉ）に従う化合物、その立体異性体ならびに製薬学的に許容され得るその酸もしくは塩基付加塩及び溶媒和物の使用にも関する。
生産されるＡβ４２−ペプチドの相対的な量を減少させるγ−シークレターゼ活性の調節のための式（Ｉ）の化合物の使用が好ましい。
本発明の化合物又は化合物の一部の１つの利点は、それらの強化されたＣＮＳ−浸透にあり得る。
ここで本発明をさらに記述する。以下の経過（ｐａｓｓａｇｅｓ）において、発明の種々の側面をさらに詳細に定義する。そのように定義される各側面を、組み合せることができないと明白に示されなければ、他の単数もしくは複数の側面と組み合わせることができる。特に、好ましいか又は有利であると示される特徴を好ましいか又は有利であると示される他の単数もしくは複数の特徴と組み合わせることができる。
詳細な記述
本発明の化合物を記述する場合、用いられる用語は、文脈により他のように示されなけ
れば、以下の定義に従って解釈されるべきである。
置換基の数を示す場合、「１個もしくはそれより多い」という用語は、１個の置換基から置換の可能な最高数まで、すなわち示される群からそれぞれ個別に選ばれる置換基による１個の水素の置き換えからすべての水素の置き換えまでを意味し、但し、正常な原子価は超えられず、且つ置換は化学的に安定な化合物、すなわち反応媒体からの有用な純度への単離及び治療薬への調製に耐えるのに十分に強健である化合物を生ずる。それに関し、１、２、３又は４個の置換基が好ましい。特に１、２又は３個の置換基が好ましい。さらに特定的に、１個の置換基が好ましい。
基又は基の一部としての「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、他にことわらなければ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードに関する総称である。
基又は基の一部としての「Ｃ１−６アルキル」という用語は、式ＣｎＨ２ｎ＋１のヒドロカルビル基を指し、ここでｎは１〜６の範囲の数である。Ｃ１−６アルキル基は１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子、より好ましくは１〜３個の炭素原子、さらにもっと好ましくは１〜２個の炭素原子を含む。アルキル基は直鎖状又は分枝鎖状であることができ、本明細書に示す通りに置換されていることができる。本明細書で、炭素原子に続いて下付き文字が用いられる場合、下付き文字は、挙げられている基が含有することができる炭素原子の数を指す。かくして例えばＣ１−６アルキルは１〜６個の炭素原子を有するすべての直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基を含み、かくして例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−メチル−エチル、ブチル及びその異性体（例えばｎ−ブチル、ｉｓｏブチル及びｔｅｒｔ−ブチル）；ペンチル及びその異性体、ヘキシル及びその異性体などを含む。
基又は基の一部としての「Ｃ１−４アルキル」という用語は、式ＣｎＨ２ｎ＋１のヒドロカルビル基を指し、ここでｎは１〜４の範囲の数である。Ｃ１−４アルキル基は１〜４個の炭素原子、好ましくは１〜３個の炭素原子、より好ましくは１〜２個の炭素原子を含む。アルキル基は直鎖状又は分枝鎖状であることができ、本明細書に示す通りに置換されていることができる。本明細書で、炭素原子に続いて下付き文字が用いられる場合、下付き文字は、挙げられている基が含有することができる炭素原子の数を指す。かくして例えばＣ１−４アルキルは１〜４個の炭素原子を有するすべての直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基を含み、かくして例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−メチル−エチル、ブチル及びその異性体（例えばｎ−ブチル、ｉｓｏブチル及びｔｅｒｔ−ブチル）；などを含む。
本出願の枠内で、Ｃ２−４アルケニルは、二重結合を含有する２〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素基、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、１−プロペン−２−イルなどである。
基又は基の一部としての「Ｃ１−６アルキルオキシ」という用語は、式Ｒｂ−Ｏ−を有する基を指し、ここでＲｂはＣ１−６アルキルである。適したアルキルオキシの制限ではない例には、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ及びヘキシルオキシが含まれる。
基又は基の一部としての「Ｃ１−４アルキルオキシ」という用語は、式Ｒｃ−Ｏ−を有する基を指し、ここでＲｃはＣ１−４アルキルである。適したアルキルオキシの制限ではない例には、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ及びｔｅｒｔ−ブチルオキシが含ま
れる。
単独の、又は組み合わされた「シクロＣ３−７アルキル」という用語は、３〜７個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基を指す。適したシクロＣ３−７アルキルの制限ではない例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれる。
単独の、又は組み合わされた「シクロＣ３−７アルキルオキシ」という用語は、飽和シクロＣ３−７アルキル−Ｏ−を指し、ここでシクロＣ３−７アルキルは上記で定義した通りである。適したシクロＣ３−７アルキルの制限ではない例には、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ及びシクロヘプチルオキシが含まれる。
本発明の化合物の化学名は、ケミカルアブストラクトサービス（ＣＡＳ）により決定された命名則に従って作られた。互変異性体の場合、描かれている構造の互変異性体の名前が作られた。しかしながら、他方の描かれていない互変異性体も本発明の範囲内に含まれることは、明らかでなければならない。
いずれかの構成成分中に可変項（ｖａｒｉａｂｌｅ）が１回より多く現れる場合、各定義は独立している。
式（Ｉ）の化合物のいくつかならびにそれらの製薬学的に許容され得る付加塩及び立体異性体は、１個もしくはそれより多いキラリティーの中心を含有し得、立体異性体として存在し得ることは、認識されるであろう。
前記で用いられた「立体異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物が有することができるすべての可能な異性体を定義する。他にことわるか又は指示しなければ、化合物の化学的名称は、すべての可能な立体化学的異性体の混合物を示す。さらに特定的に、ステレオジェン中心はＲ−又はＳ−立体配置を有することができ；２価環状（部分的）飽和基上の置換基はシス−又はトランス−立体配置を有することができる。二重結合を包含する化合物は、該二重結合においてＥ又はＺ−立体化学を有することができる。式（Ｉ）の化合物の立体異性体は、本発明の範囲内に包含される。
特定の立体異性体が示される場合、これは、該形態が実質的に他の異性体を含まない、すなわち５０％より少ない、好ましくは２０％より少ない、より好ましくは１０％より少ない、さらにもっと好ましくは５％より少ない、さらに好ましくは２％より少ない、そして最も好ましくは１％より少ない他の異性体を伴うことを意味する。
特定の位置異性体が示される場合、これは、該形態が実質的に他の異性体を含まない、すなわち５０％より少ない、好ましくは２０％より少ない、より好ましくは１０％より少ない、さらにもっと好ましくは５％より少ない、さらに好ましくは２％より少ない、そして最も好ましくは１％より少ない他の異性体を伴うことを意味する。
治療的使用のために、式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが製薬学的に許容され得るものである。しかしながら、製薬学的に許容され得ない酸及び塩基の塩も、例えば製薬学的に許容され得る化合物の製造又は精製において用途を見出すことができる。製薬学的に許容され得ても許容され得なくても、すべての塩が本発明の範囲内に含まれる。
前記又は下記で言及される製薬学的に許容され得る酸及び塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療的に活性な無毒性の酸及び塩基付加塩の形態を含むもの
とする。製薬学的に許容され得る酸付加塩は、塩基形態をそのような適した酸で処理することにより簡単に得ることができる。適した酸は例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸又は臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など；あるいは有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などを含む。逆に、適した塩基を用いる処理により、該塩形態を遊離の塩基形態に転換することができる。
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物を、適した有機及び無機塩基を用いる処理により、それらの無毒性の金属又はアミン付加塩の形態に転換することができる。適した塩基塩の形態は、例えばアンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えば第１級、第２級及び第３級脂肪族及び芳香族アミン、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリン及びイソキノリン；ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、ならびにアミノ酸、例えばアルギニン、リシンなどとの塩を含む。逆に、酸を用いる処理により、塩の形態を遊離の酸の形態に転換することができる。
溶媒和物という用語は、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩が形成することができる水和物及び溶媒付加形態を含む。そのような形態の例は、例えば水和物、アルコラートなどである。
下記に記載する方法において製造される式（Ｉ）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成され得、それを当該技術分野において既知の分割法に従って互いから分離することができる。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーの形態を分離する方法は、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。該純粋な立体化学的異性体を、適した出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導することもでき、但し、反応は立体特異的に起こる。好ましくは、特定の立体異性体が望まれる場合、該化合物は立体特異的製造方法により合成されるであろう。これらの方法は、有利にはエナンチオマー的に純粋な出発材料を用いるであろう。
本出願の枠内で、本発明に従う化合物は生来、その化学元素のすべての同位体組み合わせを含むことが意図されている。本出願の枠内で、化学元素は、特に式（Ｉ）に従う化合物に関連して言及される場合、この元素のすべての同位体及び同位体混合物を含む。例えば水素が言及される場合、それは１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ及びその混合物を指すと理解される。
従って本発明に従う化合物は生来、１個もしくはそれより多い非−放射性原子がその放射性同位体の１つにより置き換えられた放射性標識化合物とも呼ばれる放射性化合物を含んで、１個もしくはそれより多い元素の１種もしくはそれより多い同位体及びそれらの混合物を有する化合物を含む。「放射性標識化合物」という用語により、少なくとも１個の放射性原子を含有する式（Ｉ）に従う化合物又はその製薬学的に許容され得る塩を意味する。例えば化合物をポジトロンあるいはガンマ線発光放射性同位体で標識することができる。放射性リガンド−結合法のために、３Ｈ−原子又は１２５Ｉ−原子は、置き換えられるべく選ばれる原子である。画像法のために、最も普通に用いられるポジトロン発光（ＰＥＴ）放射性同位体は１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎであり、それらのすべては加速器により製造され、それぞれ２０、１００、２及び１０分の半減期を有する。これらの放
射性同位体の半減期は非常に短いので、それらの製造のための加速器をその場に有する施設でそれらを使用することのみが実行可能であり、かくしてそれらの使用を制限している。これらの中で最も広く用いられるのは、１８Ｉ、９９ｍＴｃ、２０１Ｔｌ及び１２３Ｉである。これらの放射性同位体の取り扱い、それらの製造、単離及び分子中への導入は、熟練者に既知である。
特に放射性原子は、水素、炭素、窒素、硫黄、酸素及びハロゲンの群から選ばれる。特に放射性同位体は３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ及び８２Ｂｒの群から選ばれる。
明細書及び添付の請求項中で用いられる場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈から他のように明白に示されなければ、複数形の対象物（ｒｅｆｅｒｅｎｔｓ）も含む。例えば「化合物（ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」は１個の化合物又は１個より多い化合物を意味する。
明細書で用いられる上記の用語及び他の用語は、当該技術分野における者に十分に理解される。
ここで本発明の化合物の好ましい特徴を示す。
１つの態様において、本発明は式（Ｉ）：
Figure 2012512831
［式中、
Ｒ０は水素、ハロ又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１は水素、Ｃ１−４アルキル又はハロであり；
ＸはＣＲ７又はＮであり；ここでＲ７は水素又はハロであり；
Ａ１はＣＲ２又はＮであり；
Ａ２はＣＲ８又はＮであり；
Ａ３及びＡ４はそれぞれ独立してＣＨ又はＮであり；
但し、Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４の２つより多くがＮであることはなく；
Ｒ２は水素、ハロ又はＣ１−４アルキルオキシであり；
Ｒ８は水素又はハロであり；
Ｒ３は水素；場合によりヒドロキシル、ハロ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、Ａｒ、Ｃ１−６アルキルオキシ、シクロＣ３−７アルキルオキシ及びシクロＣ３−７アルキルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−６アルキル；カルボキシル；Ｃ２−４アルケニル；ＮＲ５Ｒ６−カルボニル；シクロＣ３−７アルキル；Ａｒ；テトラヒドロピラニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；あるいはＡｒ−Ｏ−ＣＨ２−であり；
ここで各Ａｒは独立して、場合によりハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ５Ｒ６、モルホリニル、Ｃ１−４アルキルならびにハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ及びＮＲ５Ｒ６より成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル；場合によりＣ１−４アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるベンズイミダゾリル；あるいは場合によりハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキルならびにハロからそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるピリジニルであり；
各Ｒ５は独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル又はＣ１−４アルキルオキシ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＣＨ２−カルボニルであり；
ｎは１、２、３、４、５又は６から選ばれる整数であり；
各Ｒ６は独立して水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４は水素；シアノ；ハロ；場合によりハロ及びフェニルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル；場合によりハロからそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニルカルボニル；Ｃ１−４アルキルオキシ；場合によりハロ、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシル及びホルミルアミノより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−６アルキルであり；
Ｙ１はＣＨ又はＮであり；
Ｙ２はＣＲ９又はＮであり；
Ｙ３はＣＨ又はＮであり；
但し、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３の１つだけがＮを示すことができ；
Ｒ９は水素；ハロ；Ｃ１−４アルキルオキシ；シアノ；シクロＣ３−７アルキル；テトラヒドロピラニル；Ｃ２−４アルケニル；場合によりＣ１−４アルキルオキシからそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル；又は場合によりハロ及びＣ１−４アルキルオキシより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−４アルキルである］
の新規な化合物及びその立体異性体ならびにその製薬学的に許容され得る付加塩及び溶媒和物に関する。
１つの態様において、本発明は以下の制限の１つもしくはそれより多く、好ましくはすべてが当てはまる式（Ｉ）の化合物及びその立体異性体ならびにその製薬学的に許容され得る付加塩及び溶媒和物に関する：
（ａ）Ｒ０は水素又はＣ１−４アルキルである；
（ｂ）Ｒ１は水素又はＣ１−４アルキルである；
（ｃ）ＸはＣＨ又はＮである；
（ｄ）Ｒ３は水素；場合によりヒドロキシル、ハロ、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、Ａｒ、Ｃ１−６アルキルオキシ及びシクロＣ３−７アルキルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−６アルキル；カルボキシル；Ｃ２−４アルケニル；ＮＲ５Ｒ６−カルボニル；シクロＣ３−７アルキル；Ａｒ；テトラヒドロピラニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；あるいはＡｒ−Ｏ−ＣＨ２−であり；
ここで各Ａｒは独立して、場合によりハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ５Ｒ６、モルホリニル、Ｃ１−４アルキルならびにハロ及びＮＲ５Ｒ６より成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されている
ことができるフェニル；場合によりＣ１−４アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるベンズイミダゾリル；あるいはピリジニルである；
（ｅ）ｎは２である；
（ｆ）Ｒ４は水素；シアノ；ハロ；場合によりハロ及びフェニルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル；場合によりハロからそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニルカルボニル；Ｃ１−４アルキルオキシ；場合によＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシル及びホルミルアミノより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−６アルキルである；
（ｇ）Ｙ１はＣＨ又はＮであり；
Ｙ２はＣＲ９であり；
Ｙ３はＣＨ又はＮであり；
但し、Ｙ１及びＹ３の１つだけがＮを示すことができる；
（ｈ）Ｒ９は水素；ハロ；テトラヒドロピラニル；Ｃ２−４アルケニル；場合によりＣ１−４アルキルオキシからそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル；又は場合によりハロからそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−４アルキルである。
１つの態様において、本発明は以下の制限の１つもしくはそれより多く、好ましくはすべてが当てはまる式（Ｉ）の化合物及びその立体異性体ならびにその製薬学的に許容され得る付加塩及び溶媒和物に関する：
（ａ）Ｒ０は水素又はメチルである；
（ｂ）Ｒ１は水素、メチル又はエチルである；
（ｃ）ＸはＣＨ又はＮである；
（ｄ）Ａ１はＣＲ２又はＮである；
（ｅ）Ａ２はＣＲ８又はＮである；
（ｆ）Ａ３及びＡ４はそれぞれ独立してＣＨ又はＮであり；
但し、Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４の２つより多くがＮであることはなく；
（ｇ）Ｒ２は水素、フルオロ又はメトキシである；
（ｈ）Ｒ８は水素又はフルオロである；
（ｉ）Ｒ３は水素；場合によりヒドロキシル、フルオロ、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、Ａｒ、イソプロピルオキシ及びシクロヘキシルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−６アルキル；カルボキシル；エテニル；ＮＲ５Ｒ６−カルボニル；シクロプロピル；Ａｒ；テトラヒドロピラニル；エチルカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；あるいはＡｒ−Ｏ−ＣＨ２−であり；
ここで各Ａｒは独立して、場合によりクロロ、フルオロ、メトキシ、シアノ、ＮＲ５Ｒ６、モルホリニル、イソブチル、メチルならびにフルオロ及びＮＲ５Ｒ６より成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたメチルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル；場合により１個もしくはそれより多いメチル基で置換されていることができるベンズイミダゾリル；あるいはピリジニルである；
（ｊ）各Ｒ５は独立して水素、メチル、エチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル又はメトキシ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＣＨ２−カルボニルである；
（ｋ）ｎは２である；
（ｌ）各Ｒ６は独立して水素、メチル又はエチルである；
（ｍ）Ｒ４は水素；シアノ；ブロモ；クロロ；場合によりフルオロ及びフェニルより成る
群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル；場合により１個もしくはそれより多いフルオロ原子で置換されていることができるフェニルカルボニル；メトキシ；場合によりＮＲ５Ｒ６、メトキシ、ヒドロキシル及びホルミルアミノより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−６アルキルである；
（ｎ）Ｙ１はＣＨ又はＮであり；
Ｙ２はＣＲ９であり；
Ｙ３はＣＨ又はＮであり；
但し、Ｙ１及びＹ３の１つだけがＮを示すことができる；
（ｏ）Ｒ９は水素；フルオロ；クロロ；ブロモ；テトラヒドロピラニル；２−メチル−１−プロペン−３−イル；場合により１個もしくはそれより多いメトキシ基で置換されていることができるフェニル；あるいは場合により１個もしくはそれより多いフルオロ原子で置換されていることができるＣ１−４アルキルである。
１つの態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物が式（Ｉ−ａ）の化合物に限られる他のいずれかの態様あるいは他の態様のいずれかの組み合わせに従う化合物に関し、その立体化学的異性体ならびにその製薬学的に許容され得る付加塩及び溶媒和物を含む。
Figure 2012512831
１つの態様において、本発明は、式（Ｉ）が式（Ｉ−ａ）：
Figure 2012512831
［式中、
Ｒ０は水素又はＣ１−４アルキルであり；好ましくは水素、メチル又はエチルであり；より好ましくは水素又はメチルであり；さらにもっと好ましくは水素であり；
Ｒ１は水素、Ｃ１−４アルキル又はハロであり；好ましくは水素又はＣ１−４アルキルであり；より好ましくは水素又はメチルであり；さらにもっと好ましくはメチルであり；
ＸはＣＲ７又はＮであり；ここでＲ７は水素又はハロであり；好ましくは、ＸはＣＨ又はＮであり；
Ａ１はＣＲ２又はＮであり；
Ａ２、Ａ３及びＡ４はそれぞれ独立してＣＨ又はＮであり；但し、Ａ１、Ａ２、Ａ３及び
Ａ４の２つより多くがＮであることはなく；
Ｒ２は水素、ハロ又はＣ１−４アルキルオキシであり；
Ｒ３は水素；場合によりハロ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、Ａｒ、Ｃ１−６アルキルオキシ、シクロＣ３−７アルキルオキシ及びシクロＣ３−７アルキルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−６アルキル；シクロＣ３−７アルキル；テトラヒドロピラニル；Ａｒ；あるいはＡｒ−Ｏ−ＣＨ２−であり；
好ましくは、Ｒ３は水素；場合によりモルホリニル、ピペリジニル、Ａｒ、Ｃ１−６アルキルオキシ及びシクロＣ３−７アルキルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−６アルキル；テトラヒドロピラニル；Ａｒ；あるいはＡｒ−Ｏ−ＣＨ２−であり；
より好ましくは、Ｒ３は、場合によりＡｒからそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−６アルキル；テトラヒドロピラニル；あるいはＡｒであり；
さらにもっと好ましくは、Ｒ３は、Ａｒからそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたメチル；あるいはＡｒであり；
各Ａｒは独立して、場合によりハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ５Ｒ６、モルホリニル、Ｃ１−４アルキルならびにハロからそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル；場合によりＣ１−４アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるベンズイミダゾリル；あるいは場合によりハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキルならびにハロからそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるピリジニルであり；
好ましくは、各Ａｒは独立して、場合によりハロ、メトキシ、シアノ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＦ３、モルホリニル及びＣ１−４アルキルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル；１−メチル−ベンズイミダゾリル；あるいはピリジニルであり；
ここで各Ｒ５は独立して水素又はＣ１−４アルキルであり；好ましくはＣ１−４アルキルであり；より好ましくはエチルであり；
ここで各Ｒ６は独立して水素又はＣ１−４アルキルであり；好ましくはＣ１−４アルキルであり；より好ましくはエチルであり；
Ｒ４は水素；シアノ；ハロ；場合によりハロ及びフェニルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル；場合によりハロからそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニルカルボニル；場合によりＣ１−４アルキルオキシからそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−６アルキル；あるいはハロからそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキルであり；
好ましくは、Ｒ４は水素；ハロ；場合によりハロ及びフェニルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル；場合によりハロからそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニルカルボニル；あるいは場合によりＣ１−４アルキルオキシからそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−６アルキルであり；
より好ましくは、Ｒ４は水素；又はＣ１−６アルキルである］
に限られる新規な化合物及びその立体異性体ならびにその製薬学的に許容され得る付加塩及び溶媒和物に関する。
１つの態様において、本発明は、
Ｒ０が水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１が水素、Ｃ１−４アルキル又はハロであり；
ＸがＣＲ７又はＮであり；ここでＲ７は水素又はハロであり；
Ａ１がＣＲ２又はＮであり；
Ａ２、Ａ３及びＡ４がそれぞれ独立してＣＨ又はＮであり；但し、Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４の２個より多くがＮであることはなく；
Ｒ２が水素、ハロ又はＣ１−４アルキルオキシであり；
Ｒ３が水素；場合によりモルホリニル、ピペリジニル、Ａｒ、Ｃ１−６アルキルオキシ及びシクロＣ３−７アルキルより成る群から選ばれる１個の置換基で置換されていることができるＣ１−６アルキル；テトラヒドロピラニル；Ａｒ；あるいはＡｒ−Ｏ−ＣＨ２−であり；
ここで各Ａｒは独立して、場合によりハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ５Ｒ６、モルホリニル、Ｃ１−４アルキルならびにハロからそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル；場合によりＣ１−４アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるベンズイミダゾリル；あるいはピリジニルであり；
ここで各Ｒ５は独立してＣ１−４アルキルであり；
ここで各Ｒ６は独立してＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４が水素；シアノ；ハロ；場合によりハロ及びフェニルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル；場合によりハロからそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニルカルボニル；場合によりＣ１−４アルキルオキシからそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−６アルキル；あるいはハロからそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキルである
式（Ｉ）の化合物及びその立体異性体ならびにその製薬学的に許容され得る付加塩及び溶媒和物に関する。
１つの態様において、本発明は、
Ｒ０が水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１が水素又はＣ１−４アルキルであり；
ＸがＣＨ又はＮであり；
Ａ１がＣＲ２又はＮであり；
Ａ２、Ａ３及びＡ４がそれぞれ独立してＣＨ又はＮであり；但し、Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４の２個より多くがＮであることはなく；
Ｒ２が水素、ハロ又はＣ１−４アルキルオキシであり；
Ｒ３が水素；場合によりモルホリニル、ピペリジニル、Ａｒ、Ｃ１−６アルキルオキシ及びシクロＣ３−７アルキルより成る群から選ばれる１個の置換基で置換されていることができるＣ１−６アルキル；テトラヒドロピラニル；Ａｒ；あるいはＡｒ−Ｏ−ＣＨ２−であり；
ここで各Ａｒは独立して、場合によりハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ５Ｒ６、モルホリニル、Ｃ１−４アルキルならびにハロからそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル；場合によりＣ１−４アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるベンズイミダゾリル；あるいはピリジニルであり；
ここで各Ｒ５は独立してＣ１−４アルキルであり；
ここで各Ｒ６は独立してＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４が水素；シアノ；ハロ；場合によりハロ及びフェニルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル；場合によりハロからそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニルカルボニル；あるいはＣ１−６アルキルである
式（Ｉ）の化合物及びその立体異性体ならびにその製薬学的に許容され得る付加塩及び溶媒和物に関する。
別の態様において、本発明は、
Ｒ０が水素又はメチルであり；
Ｒ１が水素、メチル、エチル又はブロモであり；
ＸがＣＲ７又はＮであり；ここでＲ７は水素又はクロロであり；
Ａ１がＣＲ２又はＮであり；
Ａ２、Ａ３及びＡ４がそれぞれ独立してＣＨ又はＮであり；但し、Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４の２個より多くがＮであることはなく；
Ｒ２が水素、フルオロ又はメトキシであり；
Ｒ３が水素；場合によりモルホリニル、ピペリジニル、Ａｒ、イソプロピルオキシ、シクロペンチル及びシクロヘキシルより成る群から選ばれる１個の置換基で置換されていることができるＣ１−６アルキル；テトラヒドロピラニル；Ａｒ；あるいはＡｒ−Ｏ−ＣＨ２−であり；
ここで各Ａｒは独立して、場合によりフルオロ、クロロ、メトキシ、シアノ、ＮＲ５Ｒ６、モルホリニル、メチル、イソブチル及びトリフルオロメチルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル；場合により１個のメチルで置換されていることができるベンズイミダゾリル；あるいはピリジニルであり；
ここでＲ５はエチルであり；
ここでＲ６はエチルであり；
Ｒ４が水素；シアノ；クロロ；ヨード；ブロモ；場合によりフルオロ及びフェニルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル；場合により１個もしくはそれより多いフルオロ原子で置換されていることができるフェニルカルボニル；場合により１個もしくはそれより多いメトキシ基で置換されていることができるＣ１−６アルキル；又はトリフルオロメチルである
式（Ｉ）の化合物及びその立体異性体ならびにその製薬学的に許容され得る付加塩及び溶媒和物に関する。
別の態様において、本発明は、
Ｒ０が水素又はメチルであり；
Ｒ１が水素、メチル又はエチルであり；
ＸがＣＨ又はＮであり；
Ａ１がＣＲ２又はＮであり；
Ａ２、Ａ３及びＡ４がそれぞれ独立してＣＨ又はＮであり；但し、Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４の２個より多くがＮであることはなく；
Ｒ２が水素、フルオロ又はメトキシであり；
Ｒ３が水素；場合によりモルホリニル、ピペリジニル、Ａｒ、イソプロピルオキシ及びシクロヘキシルより成る群から選ばれる１個の置換基で置換されていることができるＣ１−６アルキル；テトラヒドロピラニル；Ａｒ；あるいはＡｒ−Ｏ−ＣＨ２−であり；
ここで各Ａｒは独立して、場合によりフルオロ、クロロ、メトキシ、シアノ、ＮＲ５Ｒ６、モルホリニル、メチル、イソブチル及びトリフルオロメチルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル；場合により１個もしくはそれより多いメチルで置換されていることができるベンズイミ
ダゾリル；あるいはピリジニルであり；
ここでＲ５はエチルであり；
ここでＲ６はエチルであり；
Ｒ４が水素；シアノ；クロロ；ヨード；ブロモ；場合によりフルオロ及びフェニルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル；場合により１個もしくはそれより多いフルオロ原子で置換されていることができるフェニルカルボニル；又はＣ１−６アルキルである
式（Ｉ）の化合物及びその立体異性体ならびにその製薬学的に許容され得る付加塩及び溶媒和物に関する。
１つの態様において、本発明は、
Ｒ０が水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１が水素、Ｃ１−４アルキル又はハロであり；
ＸがＣＲ７又はＮであり；ここでＲ７は水素又はハロであり；
Ａ１がＣＲ２又はＮであり；
Ａ２、Ａ３及びＡ４がそれぞれ独立してＣＨ又はＮであり；但し、Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４の２個より多くがＮであることはなく；
Ｒ２が水素、ハロ又はＣ１−４アルキルオキシであり；
Ｒ３が水素；場合によりハロ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、Ａｒ、Ｃ１−６アルキルオキシ、シクロＣ３−７アルキルオキシ及びシクロＣ３−７アルキルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−６アルキル；シクロＣ３−７アルキル；テトラヒドロピラニル；Ａｒ；あるいはＡｒ−Ｏ−ＣＨ２−であり；
各Ａｒが独立して、場合によりハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ５Ｒ６、モルホリニル、Ｃ１−４アルキルならびにハロから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル；場合によりＣ１−４アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるベンズイミダゾリル；あるいは場合によりハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキルならびにハロからそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるピリジニルであり；
ここで各Ｒ５は独立して水素又はＣ１−４アルキルであり；
ここで各Ｒ６は独立して水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４が水素；シアノ；ハロ；場合によりハロ及びフェニルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル；場合によりハロからそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニルカルボニル；場合によりＣ１−４アルキルオキシからそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−６アルキル；あるいはハロからそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキルである
他の態様のいずれかに従う化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ−ａ）
Figure 2012512831
［式中、
Ｒ０は水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１は水素、Ｃ１−４アルキル又はハロであり；
ＸはＣＲ７又はＮであり；ここでＲ７はＨ又はハロであり；
Ａ１はＣＲ２又はＮであり；
Ａ２、Ａ３及びＡ４はそれぞれ独立してＣＨ又はＮであり；但し、Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４の２個より多くがＮであることはなく；
Ｒ２は水素、ハロ又はＣ１−４アルキルオキシであり；
Ｒ３は水素；場合によりハロ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、Ａｒ、Ｃ１−６アルキルオキシ、シクロＣ３−７アルキルオキシ又はシクロＣ３−７アルキルから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−６アルキル；シクロＣ３−７アルキル；テトラヒドロピラニル；Ａｒ；あるいはＡｒ−Ｏ−ＣＨ２−であり；
ここで各Ａｒは独立して、場合によりハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ５Ｒ６、モルホリニル、Ｃ１−４アルキルあるいはハロから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル；場合によりＣ１−４アルキルで置換されていることができるベンズイミダゾリル；あるいは場合によりハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキルならびにハロから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるピリジニルであり；
ここで各Ｒ５は独立して水素又はＣ１−４アルキルであり；
ここで各Ｒ６は独立して水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４は水素；場合によりハロ又はフェニルで置換されていることができるフェニル；場合によりハロで置換されていることができるカルボニルフェニル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていることができるＣ１−６アルキル；ハロから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキル；シアノ；あるいはハロである］の化合物ならびにその製薬学的に許容され得る付加塩及び溶媒和物に関する。
別の態様において、本発明は、以下の制限の１つもしくはそれより多く、好ましくはすべてが当てはまる他の態様のいずれかに従う化合物に関する：
（ａ）Ｒ０は水素である；
（ｂ）Ｒ１はＣ１−４アルキルである；
（ｃ）ＸはＣＨ又はＮである；
（ｄ）Ａ１はＣＲ２である；
（ｅ）Ａ２はＮである；
（ｆ）Ａ３及びＡ４はＣＨである；
（ｇ）Ｒ２はＣ１−４アルキルオキシである；
（ｉ）Ｒ３はＡｒ；あるいは場合によりハロからそれぞれ独立して選ばれる１個もしくは
それより多い置換基で置換されていることができるＣ１−６アルキルである；
（ｊ）各Ａｒは独立して、場合によりハロからそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニルである；
（ｋ）Ｒ４は水素又はＣ１−６アルキルである；
（ｌ）Ｙ１はＣＨである；
（ｍ）Ｙ２はＣＨである；
（ｎ）Ｙ３はＣＨである。
別の態様において、本発明は、以下の制限の１つもしくはそれより多く、好ましくはすべてが当てはまる他の態様のいずれかに従う化合物に関する：
（ａ）Ｒ１はメチルである；
（ｂ）Ｒ２はメトキシである；
（ｃ）Ｒ３はＡｒ；あるいは１個もしくはそれより多いフルオロ原子で置換されたＣ１−６アルキルである；
（ｄ）各Ａｒは独立して、１個もしくはそれより多いクロロ原子で置換されたフェニルである；
（ｅ）Ｒ４は水素又はメチルである。
別の態様において、本発明は、Ｒ３が場合によりハロからそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−６アルキルである他のいずれかの態様あるいは他の態様のいずれかの組み合わせに従う化合物に関する。
次の態様において、本発明は、
Ｒ３がフェニルであり；
Ｒ４がメチルである
前の態様のいずれかに従う化合物に関する。
１つの態様において、本発明は、
Ｒ３がメタ位において置換され、且つ場合により他の位置でさらに置換されていることができるフェニルであり；
Ｒ４が水素又はメチルである
前の態様のいずれかに従う化合物に関する。
１つの態様において、本発明は、
Ｒ３がオルト位において置換され、且つ場合により他の位置でさらに置換されていることができるフェニルであり；
Ｒ４が水素又はメチルである
前の態様のいずれかに従う化合物に関する。
さらに別の態様において、本発明は、
Ｒ３が１個もしくはそれより多いフェニル基で置換されたメチルであり、ここでフェニルは場合によりハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ５Ｒ６、モルホリニル、Ｃ１−４アルキルならびにハロからそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多いで置換されたＣ１−４アルキルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ、
Ｒ４が水素である
前の態様のいずれかに従う化合物に関する。
１つの態様において、本発明は、Ｒ２がＣ１−４アルキルオキシ、好ましくはメトキシを示す前の態様のいずれかに従う化合物を提供する。
１つの態様において、本発明は、Ｃ１−６アルキルがメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルを含んでなる群から選ばれる前の態様のいずれかに従う化合物を提供する。
１つの態様において、本発明は、Ｃ１−４アルキルがメチル、エチル及びｎ−プロピルを含んでなる群から選ばれる前の態様のいずれかに従う化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、
ＸがＮである
前の態様のいずれかに従う化合物に関する。
さらに別の態様において、本発明は、Ｙ１がＣＨ又はＮであり；Ｙ２がＣＲ４であり；そしてＹ３がＣＨ又はＮであり；但し、Ｙ１及びＹ３の１つだけがＮを示すことができる他の態様のいずれかに従う化合物に関する。
さらに別の態様において、本発明は、Ｙ１がＣＨであり；Ｙ２がＣＲ４であり；そしてＹ３がＣＨである他の態様のいずれかに従う化合物に関する。
さらに別の態様において、本発明は、Ｙ１がＣＨであり；Ｙ２がＣＨであり；そしてＹ３がＣＨである他の態様のいずれかに従う化合物に関する。
さらに別の態様において、本発明は、Ｙ１がＮであり；Ｙ２がＣＲ４であり；そしてＹ３がＣＨである他の態様のいずれかに従う化合物に関する。
さらに別の態様において、本発明は、Ｙ１がＣＨであり；Ｙ２がＮであり；そしてＹ３がＣＨである他の態様のいずれかに従う化合物に関する。
さらに別の態様において、本発明は、Ｙ１がＣＨであり；Ｙ２がＣＲ４であり；そしてＹ３がＮである他の態様のいずれかに従う化合物に関する。
次の態様において、本発明は、
Ａ１がＣＲ２を示し；
Ａ２、Ａ３及びＡ４がＣＨを示す
前の態様のいずれかに従う化合物に関する。
１つの態様において、本発明は、化合物が式（Ｉ−ａ）の化合物に限られる前の態様のいずれかあるいは前の態様のいずれかの組み合わせに従う化合物に関する。
１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は：
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−（２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、４−［８−［［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−（２−メトキシフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−３−メチル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
Ｎ−［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル］−２−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン．２ＨＣｌ．２Ｈ２Ｏ、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−３−プロピル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン．２ＨＣｌ、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−３−メチル−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン．２ＨＣｌ、
２−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−３−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
３−エチル−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−プロピル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−ブチル−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−３−プロピル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−（３−メトキシフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−（４−メトキシフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−（２−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−３−メチル−２−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−３−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
３−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−３−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
３−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−３−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
３−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−（３−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２，３−ジフェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
Ｎ−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル］−２−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
８−［［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミノ］−６−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸 エチルエステル．ＨＣｌ、
Ｎ−［３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−２−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
３−［８−［［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−４−メチル−ベンゾニトリル、
８−［［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミノ］−６−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸、
２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
［８−［［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］アミノ］−６−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−メタノール、
６−ブロモ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−エテニル−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−エチル−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−３−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−８−［［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−メタノール、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン．１．１ＨＣｌ．１．５Ｈ２Ｏ、
２−（４−フルオロフェニル）−８−［［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−メタ
ナミン、
Ｎ−［［２−（４−フルオロフェニル）−８−［［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル］−ホルムアミド、
８−［［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミノ］−アルファ，アルファ−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−メタノール、
２−（４−フルオロフェニル）−３−（メトキシメチル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
［８−［［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］アミノ］−６−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸 エチルエステル、
Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン．１ＨＣｌ．０．４Ｈ２Ｏ、
８−［［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸 エチルエステル、
Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−アミン、
６−クロロ−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−アミン、
２−（４−フルオロメチル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−３−（３−メトキシプロピル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン．１ＨＣｌ、
２−シクロプロピル−Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−シクロプロピル−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−シクロプロピル−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−アミン、
６−クロロ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
６−フルオロ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン．１．８ＨＣｌ．０．９Ｈ２Ｏ、
２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メトキシエチル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
６−クロロ−２−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−アミン、
６−クロロ−２−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−アミン、
６−クロロ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−アミン、
３−［８−［［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−４−メチル−ベンゾニトリル、
Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−３−メチル−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン．１．７ＨＣｌ．０．２５Ｈ２Ｏ、
２−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシ−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
Ｎ−［［２−（２−クロロフェニル）−８−［［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−３−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−［５−（アミノエチル）−２−メチルフェニル］−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン．１．８ＨＣｌ．２．１Ｈ２Ｏ、
８−［［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−メタナミン、
２−（２−クロロフェニル）−８−［［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−メタナミン、
Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−３−（メトキシメチル）−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−３−（メトキシメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−
２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−アミン、
６−フルオロ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−アミン、
２−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−アミン、
２−（２−クロロフェニル）−３−（メトキシメチル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
Ｎ−［［３−［８−［［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−４−メチルフェニル］メチル］−プロパナミド、
Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−アミン、
８−［［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミノ］−アルファ，アルファ−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−メタノール、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−アミン、
８−［［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシアミド、
Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−６−（２−メトキシフェニル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−メチル−６−（１−メチルエチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−アミン、
８−［［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸 １−メチルエチルエステル、
８−［［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸 １，１−ジメチルエチルエステル．１．５ＨＣｌ、
１−［８−［［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェ
ニル］アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−１−プロパノン．Ｈ２Ｏ．３ＨＣｌ、
６−フルオロ−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−２−（２−メチルプロピル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシ−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−Ｎ−［［３−［８−［［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−４−メチルフェニル］メチル］−アセトアミド．３Ｈ２Ｏ．１．７ＨＣｌ、
６−クロロ−２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−アミン、
２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−６−（１−メチルエテニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−アミン、
２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−６−（１−メチルエチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−アミン、
２−（１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−３−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−３−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
８−［［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミノ］−アルファ−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−メタノール、
Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
Ｎ−［６−メトキシ−５−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−３−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、２−ブチル−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン．２ＨＣｌ、
２−ブチル−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−［（１−メチルエトキシ）メチル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン
．２ＨＣｌ、
２−（４−フルオロフェニル）−３−ヨード−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
Ｎ−［４−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル］−２−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−２−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−（１−ピペリジニルメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−Ｎ−［２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−ピリミジニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−（４−モルホリニルメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−Ｎ−［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−Ｎ−［４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
３−ヘキシル−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−８−［［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、
３−［１，１’−ビフェニル］−２−イル−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
３−クロロ−２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
（４−フルオロフェニル）［８−［［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−
メタノン、
３−［１，１’−ビフェニル］−３−イル−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−メチル−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−（２−メチルフェニル）−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−２−（２−メチルフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−２−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−（２−メチルフェニ）−Ｎ−［６−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−ピリジニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２，３−ジメチル−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−（２−クロロフェニル）−３−メチル−Ｎ−［５−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−ブチル−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−（２−クロロフェニル）−３−メチル−Ｎ−［６−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−ピリジニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
Ｎ−［５−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−２−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−（２−メチルフェニル）−Ｎ−［５−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−［６−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−ピリジニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−［６−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−ピリジニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
Ｎ−［６−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−ピリジニル］−２−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
Ｎ−［４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−２
−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
Ｎ−［３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−２−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、及び
Ｎ−［３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−２−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン
を含んでなる群から選ばれ、それらの立体化学的異性体ならびにそれらの製薬学的に許容され得る付加塩及び溶媒和物を含む。
１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−３−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミンであり、その立体化学的異性体ならびに製薬学的に許容され得るその付加塩及び溶媒和物を含む。
１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミンであり、その立体化学的異性体ならびに製薬学的に許容され得るその付加塩及び溶媒和物を含む。
１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−［６−メトキシ−５−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミンであり、その立体化学的異性体ならびに製薬学的に許容され得るその付加塩及び溶媒和物を含む。
本発明は、式（Ｉ）の化合物及びそのサブグループの製造方法も包含する。記載される反応において、反応性の官能基、例えばヒドロキシ、アミノ又はカルボキシ基を、最終的な生成物中でこれらが必要な場合には、反応におけるそれらの望ましくない関与を避けるために、保護することが必要であり得る。通常の保護基を標準的な習慣に従って用いることができ、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ ｉｎ “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊｏｈｎ
Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９９を参照されたい。
式（Ｉ）の化合物及びそのサブグループを、本明細書下記に記載する一連続の段階により製造することができる。それらは一般に、商業的に入手可能であるか又は当該技術分野における熟練者に明らかな標準的な手段により製造される出発材料から製造される。有機化学の分野における熟練者が通常用いる標準的な合成方法を用いて、本発明の化合物を製造することもできる。
いくつかの典型的な例の一般的な製造を下記に示す：
実験的方法１
一般に、下記にスキーム１において示す通りに、式（Ｉ）の化合物を製造することができ、ここでハロはＢｒ、Ｃｌ又はＩと定義され、且つここで他のすべての可変項は本明細書上記の通りに定義される：
Figure 2012512831
式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）の中間体の間のカップリング反応を介して、式（Ｉ）の化合物を製造することができる。この反応を適した塩基、例えばＣｓ２ＣＯ３又はナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下で行うことができる。反応に不活性な溶媒、例えばトルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ｔｅｒｔ−ブタノール又はジオキサン中で反応を行うことができる。反応は典型的に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）のような適した触媒及び（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス［ジフェニルホスフィン］（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）、［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［ジフェニルホスフィン］（ＢＩＮＡＰ）又はジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリス（１−メチルエチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］−ホスフィン（Ｘ−ｐｈｏｓ）のようなリガンドを含んでなる触媒系の存在下で行われる。好ましくは、窒素又はアルゴン雰囲気のような不活性雰囲気下でこの反応を行う。マイクロ波により補助される加熱により、反応速度及び収率を高めることができる。Ｙ１＝Ｎである式（Ｉ）の化合物の場合、触媒は必要でないかも知れず、例えば２−プロパノールのようなアルコール性溶媒中でＨＣｌ又はメタンスルホン酸を用いる酸性条件下でカップリングを行うこともできる。
実験的方法２
ＸがＣＨを示し、Ｒ０がＨを示し、それにより式（Ｉ−ｘ）の化合物と呼ばれる式（Ｉ）の化合物を、中間体（ＩＶ）と例えば酢酸アンモニウム（ＮＨ４（ＯＡｃ））のようなアンモニア源との縮合反応を介して製造し、式（Ｉ−ｘ）の化合物を与えることもできる。
Figure 2012512831
Ｒ４が水素を示す式（Ｉ）又は式（Ｉ−ｘ）の化合物を、求電子的芳香族置換反応、例えばハロゲン化（例えば塩素化又は臭素化のような）を介して、他のＲ４基に向けてさらに誘導体化することができる。得られるＲ４がハロを示す化合物（Ｉ）又は（Ｉ−ｘ）を、他のＲ４基にさらに誘導体化することができる。例えばハロ、（保護）アミン、アルコール又はケトンのような適した官能基を含有するＲ３及びＲ４基の両方を用い、式（Ｉ）又は式（Ｉ−ｘ）の化合物においてさらに別の置換パターンを導入することができる。
実験的方法３
スキーム３に示される通りに、式（Ｖ）の中間体の還元により式（ＩＩ）の中間体を製造することができ、スキーム３中ですべての可変項は前に定義した通りである。例えば還元的水素化あるいは金属もしくは金属塩及び酸［例えば鉄のような金属又はＳｎＣｌ２のような金属塩及び無機酸（塩酸、硫酸など）又は有機酸（酢酸など）のような酸］を用いる還元あるいはニトロ−基を対応するアミンに転換するための他の周知の方法のような通常の方法により、（Ｖ）から（ＩＩ）への還元を行うことができる。
Figure 2012512831
実験的方法４
スキーム４に従い、式（ＶＩＩ）の場合により置換されていることができるイミダゾール又はトリアゾールとの式（ＶＩ）の中間体の銅触媒反応により、式（ＩＩ）の中間体を製造することもできる。スキーム４において、ハロはＢｒ又はＩとして定義され、他のすべての可変項は本明細書上記で挙げた通りに定義される。例えばＮ２雰囲気のような保護雰囲気下で反応を行うことができる。撹拌、高められた温度（例えば７０〜２００℃）及び／又は圧力は、反応の速度を増すことができる。反応は、典型的には例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）又はＤＭＦのような有機溶媒中で行われる。例えばＫ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３又はトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）のような塩基の存在下で反応を行うことができる。Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン又は１，１０−フェナントロリンのようなリガンドの存在下で反応を行うことができる。この反応で触媒的又は化学量論的量で用いることができる典型的な銅触媒は、例えば酸化銅（Ｉ）、ヨー化銅（Ｉ）又は臭化銅（
Ｉ）のような銅塩である。中間体（ＶＩ）中のアミノ−基を、標準的な習慣に従って適したアミノ−保護基の使用を介し、反応の前に保護する（且つ反応の後に脱保護する）ことができ、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ ｉｎ “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９９を参照されたい。
Figure 2012512831
式（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）に従う中間体は、商業的に入手可能であるか、又は当該技術分野における熟練者により製造され得る。
実験的方法５
あるいはまた、スキーム５に従って、ハロがＢｒ又はＩとして定義され、且つ他のすべての可変項が本明細書上記で挙げた通りに定義される式（ＶＩＩＩ）の中間体中のハロ−置換基の、アミノ−基又はマスキングされたアミノ官能基への転換により式（ＩＩ）の中間体を製造することもでき、マスキングされたアミノ官能基を続いてアミノ−基に転換することができる。
Figure 2012512831
実験的方法６
スキーム６に従い、式（ＶＩＩ）の場合により置換されていることができるイミダゾール又はトリアゾールを用いる中間体（ＩＸ）の求核的芳香族置換を介して式（Ｖ）の中間体を製造することができ、スキームにおいてハロはＦ、Ｃｌ又はＢｒとして定義され、他のすべての可変項は本明細書上記で挙げた通りに定義される。例えばＮ２雰囲気のような保護雰囲気下で反応を行うことができる。撹拌、高められた温度（例えば７０〜１７０℃）及び／又は高められた圧力は、反応の速度を増すことができる。典型的には、例えばＤＭＳＯ、ＤＭＦ又はＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）のような有機溶媒中で、例えばＫ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３又はＥｔ３Ｎのような塩基の存在下で反応を行うことができる。
Figure 2012512831
式（ＩＸ）及び式（ＶＩＩ）の中間体は、商業的に入手可能であるか、又は当該技術分野における熟練者により製造され得る。
実験的方法７
Ａ１又はＡ３の少なくとも１つがＮを示し、それにより式（ＶＩＩＩ−ａ）の中間体と呼ばれる式（ＶＩＩＩ）の中間体は、スキーム７に従い、式（ＶＩＩ）の場合により置換されていることができるイミダゾール又はトリアゾールを用いる式（Ｘ）の中間体の求核的芳香族置換を介して製造され得、式（Ｘ）において、Ａ１又はＡ３の少なくとも１つはＮを示し、スキーム７において、ハロ２はＦ、Ｃｌ又はＢｒとして定義され、ハロはＢｒ又はＩとして定義され、且つ他のすべての置換基は前に挙げた通りに定義される。実験的方法６に関して記載したと類似の条件下で反応を行うことができる。
Figure 2012512831
実験的方法８
スキーム８に示す通り、式（ＸＩ）の中間体と式（ＸＶＩＩ）の中間体の間の縮合反応を介して式（ＩＩＩ）の中間体を製造することができ、スキーム８において、ハロ２はＢｒ及びＣｌに制限され、他のすべての可変項は本明細書上記と同様に定義される。例えばエタノール又はｎ−ブタノールのような反応に不活性な溶媒中で、あるいは溶媒なしで試薬を混合することにより、反応を行うことができる。簡便には、５０℃と反応混合物の還流温度の間の範囲の高められた温度で反応を行うことができる。マイクロ波により補助される加熱により、反応速度及び収率を高めることができる。
Figure 2012512831
実験的方法９
スキーム９に従い、式（ＸＩＩ）の中間体をホルミル化して中間体（ＩＶ）を与えることができ、スキーム９において、すべての置換基は本明細書上記で挙げた通りに定義される。例えば無水酢酸（Ａｃ２Ｏ）のような酸無水物の存在下でホルミル化反応を行うことができる。典型的には、例えばギ酸（ＨＣＯＯＨ）のような溶媒の存在下で反応を行うことができる。
Figure 2012512831
実験的方法１０
実験的方法１に関して記載したと類似の条件下における式（ＸＩＩＩ）の中間体と式（ＩＩＩ）の中間体の間のカップリング反応を介して、式（ＸＩＩ）の中間体を製造することができる。スキーム１０において、ＲはＨ又はトリフルオロメチルカルボニル（ＣＦ３Ｃ（Ｏ））を示し、他のすべての置換基は前の通りに定義される。
Figure 2012512831
実験的方法１１
スキーム１１に示される通りに、式（ＸＩＶ）の中間体の還元により式（ＸＩＩＩ）の
中間体を製造することができる。例えば還元的水素化あるいは金属もしくは金属塩及び酸［例えば鉄のような金属又はＳｎＣｌ２のような金属塩及び無機酸（塩酸、硫酸など）又は有機酸（酢酸など）のような酸］を用いる還元あるいはニトロ−基を対応するアミンに転換するための他の周知の方法のような通常の方法を用いて、この反応を行うことができる。スキーム１１において、ＲはＨ又はトリフルオロメチルカルボニル（ＣＦ３Ｃ（Ｏ））を示し、他のすべての置換基は前の通りに定義される。
Figure 2012512831
実験的方法１２
例えばＤＭＦのような反応に不活性な溶媒及び例えばＣｓ２ＣＯ３又はＫ２ＣＯ３のような適した塩基の存在下に、ハロがＣｌ又はＢｒとして定義される式（ＸＶ）の中間体を用いる中間体（ＸＶＩ）のアルキル化を介して、式（ＸＩＶ）の中間体を製造することができる。スキーム１２において、ＲはＨ又はトリフルオロメチルカルボニル（ＣＦ３Ｃ（Ｏ））を示し、他のすべての置換基は前の通りに定義される。
Figure 2012512831
式（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）及び式（ＸＶＩＩ）の中間体は、商業的に入手可能であるか、又は当該記述分野における熟練者により製造され得る。
必要であるか、又は望ましい場合、以下のさらなる段階の１つもしくはそれより多くを、いずれの順序においても行うことができる。
式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）の化合物、そのいずれかのサブグループ、その付加塩、溶媒和物及び立体化学的異性体を、当該技術分野において既知の方法を用いてさらに別の本発明に従う化合物に転換することができる。
上記の方法において、中間化合物の官能基を保護基により遮断する必要があり得ることは、当該技術分野における熟練者にわかるであろう。中間化合物の官能基が保護基により
遮断された場合、それらを反応段階の後に脱保護することができる。
薬理学
本発明の化合物は、γ−シークレターゼ活性を調節することが見出された。従って、本発明に従う化合物及び製薬学的に許容され得るその組成物は、アルツハイマー病（ＡＤ）、外傷性脳損傷、穏やかな認知障害（ＭＣＩ）、老化、痴呆、レーヴィ体を有する痴呆、大脳のアミロイドアンギオパチー、多発脳梗塞性痴呆、ダウン症候群、パーキンソン病と関連する痴呆及びベータ−アミロイドと関連する痴呆、好ましくはアルツハイマー病の処置又は予防において有用である。
本明細書で用いられる場合、「γ−シークレターゼ活性の調節」という用語は、γ−シークレターゼ−複合体によるＡＰＰのプロセシングへの効果を指す。好ましくは、それは、ＡＰＰのプロセシングの全体的な速度は本質的に該化合物を適用しない場合のままであるが、プロセシングされた産物の相対的な量が変化する、より好ましくは、生産されるＡβ４２−ペプチドの量が減少するようなやり方で変化する効果を指す。例えば異なるＡｂｅｔａ種を生産することができる（例えばＡｂｅｔａ−４２の代わりにＡｂｅｔａ−３８又はもっと短いアミノ酸配列の他のＡｂｅｔａペプチド種）か、あるいは産物の相対的な量が異なる（例えばＡｂｅｔａ−４０対Ａｂｅｔａ−４２の比率が変化する、好ましくは増加する）。
γ−シークレターゼ複合体は、ノッチ（Ｎｏｔｃｈ）−タンパク質のプロセシングにも含まれることが以前に示された。ノッチは、発育プロセスにおいて非常に重大な役割を果たすシグナリングタンパク質である（例えばＳｃｈｗｅｉｓｇｕｔｈ Ｆ（２００４） Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１４，Ｒ１２９において総説されている）。治療におけるγ−シークレターゼモジュレーターの使用に関し、推定される望ましくない副作用を避けるために、γ−シークレターゼ活性のノッチ−プロセシング活性を妨げないのが特に有利であると思われる。γ−シークレターゼ阻害剤は、同時のノッチプロセシングの阻害の故に副作用を示すが、γ−シークレターゼモジュレーターは、Ａβの高度に凝集性且つ神経毒性の形態、すなわちＡβ４２の生産を選択的に減少させる利点を有し得る。かくしてγ−シークレターゼ−複合体のノッチ−プロセシング活性に効果を示さない化合物が好ましい。
本明細書で用いられる場合、「処置」という用語は、疾患の進行の遅延、妨害、休止又は停止があり得るすべてのプロセスを指すことが意図されているが、必ずしもすべての症状の全体的な排除を示さない。
本発明は、薬剤としての使用のための一般式（Ｉ）に従う化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩及び溶媒和物に関する。
本発明は、アルツハイマー病（ＡＤ）、外傷性脳損傷、穏やかな認知障害（ＭＣＩ）、老化、痴呆、レーヴィ体を有する痴呆、大脳のアミロイドアンギオパチー、多発脳梗塞性痴呆又はダウン症候群から選ばれる疾患もしくは状態の処置又は予防のための、一般式（Ｉ）に従う化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩及び溶媒和物にも関する。
１つの態様において、該疾患もしくは状態は、好ましくはアルツハイマー病である。
本発明は、該疾患の処置のための一般式（Ｉ）に従う化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩及び溶媒和物にも関する。
本発明は、γ−シークレターゼが媒介する疾患又は状態の処置もしくは予防、特に処置
のための一般式（Ｉ）に従う化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩及び溶媒和物にも関する。
本発明は、薬剤の製造のための一般式（Ｉ）に従う化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩及び溶媒和物の使用にも関する。
本発明は、γ−シークレターゼ活性の調節用の薬剤の製造のための、一般式（Ｉ）に従う化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩及び溶媒和物の使用にも関する。
本発明は、本明細書前記で挙げた疾患状態のいずれか１つの処置又は予防用の薬剤の製造のための、一般式（Ｉ）に従う化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩及び溶媒和物の使用にも関する。
本発明は、本明細書前記で挙げた疾患状態のいずれか１つの処置用の薬剤の製造のための、一般式（Ｉ）に従う化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩及び溶媒和物の使用にも関する。
本発明において、Ａβ４２−ペプチドの生産の阻害に関し、下記の実施例において用いられるアッセイのような適したアッセイにおいて決定される時に１０００ｎＭより小さい、好ましくは１００ｎＭより小さい、より好ましくは５０ｎＭより小さい、さらにもっと好ましくは２０ｎＭより小さいＩＣ５０値を有する式（Ｉ）の化合物又はそのいずれかのサブグループが特に好ましい。
本明細書前記で挙げた疾患のいずれか１つの処置又は予防のために、本発明の化合物を哺乳類、好ましくは人間に投与することができる。
式（Ｉ）の化合物の有用性の観点から、本明細書前記で挙げた疾患のいずれか１つに苦しむ人間を含む温血動物の処置の方法あるいは人間を含む温血動物が本明細書前記で挙げた疾患のいずれか１つに苦しむのを予防する方法を提供する。
該方法は、人間を含む温血動物への式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびに製薬学的に許容され得るその付加塩もしくは溶媒和物の有効量の投与、すなわち全身的又は局所的投与、好ましくは経口的投与を含む。
そのような疾患の処置における熟練者は、本明細書下記に示す試験結果から、有効治療的１日量を決定できるはずである。有効治療的１日量は、体重のｋｇ当たり約０．００５ｍｇ〜体重のｋｇ当たり５０ｍｇ、特に体重のｋｇ当たり０．０１ｍｇ〜体重のｋｇ当たり５０ｍｇ、さらに特定的に体重のｋｇ当たり０．０１ｍｇ〜体重のｋｇ当たり２５ｍｇ、好ましくは体重のｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜体重のｋｇ当たり約１５ｍｇ、より好ましくは体重のｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜体重のｋｇ当たり約１０ｍｇ、さらにもっと好ましくは体重のｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜体重のｋｇ当たり約１ｍｇ、最も好ましくは体重のｋｇ当たり約０．０５ｍｇ〜体重のｋｇ当たり約１ｍｇである。本明細書で活性成分とも呼ばれる本発明に従う化合物の治療効果を達成するために必要な量は、もちろん場合により、例えば特定の化合物、投与経路、受容者の年令及び状態ならびに処置されている特定の障害又は疾患と共に変わるであろう。
処置方法は、１日当たり１〜４回の摂取の管理における活性成分の投与も含むことができる。これらの処置方法において、本発明に従う化合物は、好ましくは投与の前に調製される。本明細書下記に記載する通り、適した製薬学的調製物は、周知且つ容易に入手可能
な成分を用いて既知の方法により調製される。
アルツハイマー病又はその症状の処置又は予防に適している本発明の化合物を単独で、又は１種もしくはそれより多い追加の治療薬と組み合わせて投与することができる。組み合わせ治療は、式（Ｉ）の化合物及び１種もしくはそれより多い追加の治療薬を含有する単一の製薬学的投薬調製物の投与ならびに自身の個別の製薬学的投薬調製物における式（Ｉ）の化合物及びそれぞれの追加の治療薬の投与を含む。例えば式（Ｉ）の化合物及び治療薬を錠剤又はカプセルのような単一の経口的投薬組成物において一緒に患者に投与することができるか、あるいはそれぞれの薬剤を別々の経口的投薬調製物において投与することができる。
活性成分を単独で投与することが可能な場合、それを製薬学的組成物として与えるのが好ましい。
従って本発明は、製薬学的に許容され得る担体及び活性成分として式（Ｉ）に従う化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物をさらに提供する。
担体又は希釈剤は、組成物の他の成分と適合性であり、且つその受容者に有害でないという意味で、「許容され得」なければならない。
投与の容易さのために、本化合物を投与目的のための種々の製薬学的形態に調製することができる。本発明に従う化合物、特に式（Ｉ）に従う化合物、製薬学的に許容され得るその酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体又はそのいずれかのサブグループもしくは組み合わせを、投与目的のための種々の製薬学的形態に調製することができる。適した組成物として、薬剤を全身的に投与するために通常用いられるすべての組成物を挙げることができる。
本発明の製薬学的組成物の調製のために、場合により付加塩の形態にあることができる特定の化合物の活性成分として有効な量を、製薬学的に許容され得る担体と緊密な混合物において合わせ、その担体は、投与のために望ましい調製物の形態に依存して多様な形態をとることができる。望ましくはこれらの製薬学的組成物は、特に経口的投与、直腸的投与、経皮的投与、非経口的注入による投与又は吸入による投与に適した単位投薬形態にある。例えば経口的投薬形態における組成物の調製において、懸濁剤、シロップ、エリキシル剤、乳剤及び溶液のような経口用液体調製物の場合、通常の製薬学的媒体のいずれか、例えば水、グリコール、油、アルコールなど；あるいは粉剤、丸薬、カプセル及び錠剤の場合、澱粉、糖類、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担体を用いることができる。それらの投与における容易さのために、錠剤及びカプセルは最も有利な経口的投薬単位形態物を与え、その場合には固体の製薬学的担体が用いられるのは明らかである。非経口用組成物のために、担体は通常少なくとも大部分において無菌水を含んでなるであろうが、例えば溶解性を助長するための他の成分が含まれることができる。例えば担体が食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグルコース溶液の混合物を含んでなる、注入可能な溶液を調製することができる。例えば担体が食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグルコース溶液の混合物を含んでなる、注入可能な溶液を調製することができる。長期間の作用のために、式（Ｉ）の化合物を含有する注入可能な溶液を油中で調製することができる。この目的のために適した油は、例えばピーナツ油、ゴマ油、綿実油、コーン油、大豆油、長鎖脂肪酸の合成グリセロールエステル及びこれらと他の油の混合物である。注入可能な懸濁剤を調製することもでき、その場合には適した液体担体、懸濁化剤などを用いることができる。使用直前に液体形態の調製物に転換されることが意図されている固体形態の調製物も含まれる。経皮的投与に適した組成物において、担体は場合により浸透促進剤及び／又は適した湿潤剤を含んでなることができ、それらは場合により皮膚に有
意な悪影響を導入しない小さい割合のいずれかの性質の適した添加剤と組み合わされていることができる。該添加剤は、皮膚への投与を容易にすることができるか、及び／又は所望の組成物の調製の助けとなることができる。これらの組成物を種々の方法で、例えば経皮パッチ、スポット−オン又は軟膏として投与することができる。式（Ｉ）の化合物の酸もしくは塩基付加塩は、対応する塩基もしくは酸形態より向上したそれらの水溶性のために、水性組成物の調製においてより適している。
投与の容易さ及び投薬量の均一性のために、上記の製薬学的組成物を単位投薬形態物において調製するのが特に有利である。本明細書で用いられる単位投薬形態物は、１回の投薬量として適した物理的に分離された単位を指し、各単位は所望の治療効果を生むために計算されたあらかじめ決められた量の活性成分を、必要な製薬学的担体と一緒に含有する。そのような単位投薬形態物の例は錠剤（刻み付き又はコーティング錠を含む）、カプセル、丸薬、粉剤小包、ウェハース、座薬、注入可能な溶液又は懸濁剤など、ならびに分離されたそれらの複数である。
本発明に従う化合物は有力な経口的に投与可能な化合物であるので、経口的に投与するための該化合物を含んでなる製薬学的組成物は、特に有利である。
製薬学的組成物中における式（Ｉ）の化合物の溶解性及び／又は安定性を強化するために、α−、β−もしくはγ−シクロデキストリン又はそれらの誘導体、特にヒドロキシアルキル置換シクロデキストリン、例えば２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン又はスルホブチル−β−シクロデキストリンを用いるのが有利であり得る。アルコールのような補助溶剤も、製薬学的組成物中における本発明に従う化合物の溶解性及び／又は安定性を向上させることができる。
投与の様式に依存して、製薬学的組成物は、好ましくは０．０５〜９９重量％、より好ましくは０．１〜７０重量％、さらにもっと好ましくは０．１〜５０重量％の式（Ｉ）の化合物及び１〜９９．９５重量％、より好ましくは３０〜９９．９重量％、さらにもっと好ましくは５０〜９９．９重量％の製薬学的に許容され得る担体を含んでなり、すべてのパーセンテージは組成物の合計重量に基づく。
以下の実施例は、本発明を例示するものである。
実施例
本明細書下記で、「ＤＣＭ」という用語はジクロロメタンを意味し；「ＭｅＯＨ」という用語はメタノールを意味し；「ＬＣＭＳ」という用語は液体クロマトグラフィー／質量分析を意味し；「ＨＰＬＣ」という用語は高性能液体クロマトグラフィーを意味し；「ｒ．ｔ．」という用語は室温を意味し；「ＡｃＯＨ」という用語は酢酸を意味し；「ｍ．ｐ．」という用語は融点を意味し；「ＲＰ」という用語は逆相を意味し；「ｑ．ｓ．」という用語は十分な量を意味し；「ＢＤＳ」という用語は塩基不活性化シリカを意味し；「ｍｉｎ」という用語は分を意味し；「ｈ」という用語は時間を意味し；「Ｉ．Ｄ．」という用語は内径を意味し；「ＥｔＯＡｃ」という用語は酢酸エチルを意味し；「Ａｃ２Ｏ」という用語は無水酢酸を意味し；「Ｅｔ３Ｎ」という用語はトリエチルアミンを意味し；「ＢＩＮＡＰ」という用語は［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［ジフェニルホスフィン］（ラセミ体）を意味し；「ｓａｔ．」という用語は飽和を意味し；「ａｑ．」という用語は水性を意味し；「Ｅｔ２Ｏ」という用語はジエチルエーテルを意味し；「ＥｔＯＨ」という用語はエタノールを意味し；「ｅｑ」という用語は当量を意味し；「ＤＡＰＣｙ触媒」という用語は（ＳＰ−４−１）−ビス（アセタト−κＯ）ビス（Ｎ−シクロヘキシル−シクロヘキサナミン）パラジウムを意味し、トランス−ビス（ジシクロ
ヘキシル−アミン）パラジウム−ジアセテートとも呼ばれ；「ＤＭＥ」という用語は１，２−ジメトキシエタンを意味し；「ＤＩＰＥ」という用語はジイソプロピルエーテルを意味し；「ｒ．ｍ．」という用語は反応混合物を意味し；「ＤＭＡ」という用語はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを意味し；「ＮＭＰ」という用語はＮ−メチル−２−ピロリジノンを意味し；「ＴＨＦ」という用語はテトラヒドロフランを意味し；「ＤＭＳＯ」という用語はジメチルスルホキシドを意味し；「ｗ／ｖ」という用語は重量／容積を意味し；「ＤＭＦ」という用語はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し；「ＤＩＰＥＡ」という用語はジイソプロピルエチルアミンを意味し；「ＫＯｔＢｕ」という用語はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを意味し；「ＮａＯＭｅ」という用語はナトリウムメトキシドを意味し；「ｍＣＰＢＡ」という用語はメタ−クロロ過安息香酸を意味し；「ＰＰｈ３」といいう用語はトリフェニルホスフィンを意味し；「ＨＢＴＵ」という用語はＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスフェートを意味し；「Ｘ−ｐｈｏｓ」という用語はジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリス（１−メチルエチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］ホスフィンを意味し；「ＤＩＢＡＨ」という用語はジイソブチルアルミニウムハイドライドを意味し；「ＫＯＡｃ」という用語は酢酸カリウムを意味し；そして「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」という用語はトリス［μ−［（１，２−η：４，５−η）−（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ジフェニル−１，４−ペンタジエン−３−オン］ジパラジウムを意味する。
Ａ．中間体の製造
実施例Ａ１
ａ）中間体１の製造
Figure 2012512831
ＤＭＳＯ（５００ｍｌ）中の１−クロロ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン（５０ｇ，０．２６モル）、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（４３．７７ｇ，０．５３モル）及びＫ２ＣＯ３（３６．８４ｇ，０．２６モル）の混合物を、オートクレーブ中で、Ｎ２雰囲気下に１５０℃において６時間反応させた。５０ｇの１−クロロ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼンを用いて、この反応を３回行った。続いて３つの反応混合物を一緒に仕上げた。混合物を６リットルの氷−水中に注いだ。固体を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄した。固体をＤＣＭ中に溶解し、この溶液をＨ２Ｏで洗浄した。分離した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をガラスフィルター上のシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０から９７／３）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ中に懸濁させ、濾過し、オーブン中で乾燥した。収穫：４８．５４ｇの中間体１（２６．０％）。
ｂ）中間体２ａ及び中間体２の製造
Figure 2012512831
中間体１（１３．２ｇ，５６．６ミリモル）をＭｅＯＨ（２５０ｍｌ）中に溶解した。
Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を溶液に加え、得られる懸濁液をＨ２（大気圧）下に５０℃において終夜撹拌した。Ｈ２（１当量）の吸収の後、触媒を濾過した。有機層を蒸発させ、中間体２ａ（遊離の塩基）を与えた。中間体２ａをＨＣｌ／ＥｔＯＨの溶液中に溶解し、３０分間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残留物を、石油エーテル（十分な量）を用いてＥｔＯＨから結晶化させ、所望の生成物を与えた。収穫：４．７ｇの中間体２（４１．０％）。
実施例Ａ２
ａ）中間体３の製造
Figure 2012512831
ＡｃＯＨ（１５ｍｌ）中の臭素（１０．４９ｇ，６５．５７ミリモル）の溶液を、ＡｃＯＨ（１０ｍｌ）及び４８％ＨＢｒ溶液（５ｍｌ）中の１−（４−フルオロフェニル）−２−プロパノン（４．５４ｇ，２９．８５ミリモル）の溶液に加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。続いてアセトン（５０ｍｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で終夜濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ５／９５）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を真空中で蒸発させた。収穫：５．００ｇの中間体３（７２．５％）。
ｂ）中間体４の製造
Figure 2012512831
１００ｍｌのＥｔＯＨ中の３−ブロモ−２−ピリジンアミン（３．１２ｇ，１８．０３ミリモル）及び中間体３（５．００ｇ，２１．６４ミリモル）の混合物を７５℃で終夜撹拌し、且つ加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をＤＣＭと０．５Ｎ ＮａＯＨ溶液に分配した。分離した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させ、７ｇの粗生成物を与えた。粗生成物の一部（３．５ｇ）を逆相（ＲＰ）調製的ＨＰＬＣ［ＲＰ Ｓｈａｎｄｏｎ Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（Ｒ） Ｃ１８ ＢＤＳ（８μｍ，２５０ｇ，内径５ｃｍ）；移動相：（Ｈ２Ｏ中の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液）／ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮの勾配］により精製した。所望の画分を集め、仕上げた。収穫：１．７０ｇの中間体４（３０．９％）。
実施例Ａ３
ａ）中間体５の製造
Figure 2012512831
１−ヨード−２，５−ピロリジンジオン（２．２８ｇ，１０．１５ミリモル）を、ＣＨ３ＣＮ（８ｍｌ）中の８−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（２ｇ，１０．１５ミリモル）の溶液に加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３） １００／０から９９／１）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を真空中で蒸発させた。収穫：２．８９ｇの中間体５（８４．６％）。
ｂ）中間体６の製造
Figure 2012512831
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の中間体５（０．５７７ｇ，１．７９ミリモル）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（２７５ｍｇ，１．９７ミリモル）、ＤＡＰＣｙ触媒（５２．２８ｍｇ，０．０８９ミリモル）及びＫ３ＰＯ４（１．１４ｇ，５．３６ミリモル）の混合物を室温で２時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。残留物をＤＣＭ中に取り上げ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて残留物を与え、それをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３） １００／０から９８／２）により精製した。生成物画分を合せ、溶媒を真空中で蒸発させた。収穫：０．１０１ｇの中間体６（１９．４％）。
実施例Ａ４
ａ）中間体７の製造
Figure 2012512831
３−ブロモ−２−ピリジンアミン（０．５０４ｇ，２．９ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（０．３９２ｇ，２．８４ミリモル）を、ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の２−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノン（０．７８４ｇ，３．８ミリモル）の溶液に加えた。反応混合物を７５℃で４時間撹拌し、次いで室温に冷ました。続いてＤＣＭを加え、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン：ＥｔＯＡｃの混合物（比率：１５：１；１０：１；５：１；１：１）により精製した。所望の画分を集め、仕上げた。収穫 ０．０９６ｇの中間体７（１２．０％）。
実施例Ａ５
ａ）中間体８の製造
Figure 2012512831
ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中の３−ブロモ−２−ピリジンアミン（１ｇ，５．７８ミリモル）及び２−ブロモ−１−フェニル−１−プロパノン（１．４８ｇ，６．９４ミリモル）の混合物を１００℃において２日間撹拌し、且つ加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３） １００／０から９８／２）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＲＰ調製的ＨＰＬＣ［ＲＰ Ｓｈａｎｄｏｎ Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（Ｒ） Ｃ１８ ＢＤＳ（８μｍ，２５０ｇ，内径５ｃｍ）；移動相：（Ｈ２Ｏ中の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液）／ＭｅＯＨの勾配］により精製した。生成物画分を集め、仕上げた。収穫：０．８５０ｇの中間体８（５１．２％）。
実施例Ａ６
ａ）中間体９及び中間体１０の製造
Figure 2012512831
１−フルオロ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン（８２１．４１４ｍｇ，４．８ミリモル）、５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（８００ｍｇ，９．６３ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（４．８ミリモル）及びＤＭＳＯ（８ｍｌ）の混合物を１２０℃で１時間撹拌した。室温に冷ました後、反応混合物を氷Ｈ２Ｏ中に注いだ。固体を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空中で５０℃において乾燥した。収穫：０．５５４ｇの中間体９（４９％）。水層をＮａＣｌで飽和させ、ＤＣＭで抽出し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ）により精製した。所望の画分を集め、溶媒を真空中で蒸発させた。収穫：０．１４７ｇの中間体１０（１３％）。
ｂ）中間体１１の製造
Figure 2012512831
Ｎ２雰囲気下に、ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）をＰｄ／Ｃ １０％（１５０ｍｇ）に加えた。続いてＤＩＰＥ中の０．４％チオフェン溶液（１ｍｌ）及び中間体９（５５０ｍｇ，２．３５ミリモル）を加えた。反応混合物を２５℃でＨ２雰囲気下に、３当量のＨ２が吸収されるまで撹拌した。珪藻土上で触媒を濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をＤＩＰＥ中に懸濁させ、濾過し、真空中で乾燥した。収穫：０．３５０ｇの中間体１１（７３．０％）。
実施例Ａ７
ａ）中間体１２の製造
Figure 2012512831
ＥｔＯＨ（３００ｍｌ）中の３−ブロモ−２−ピリジンアミン（５０ｇ，２８９ミリモル）及び２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタノン（７５．３ｇ，３４６．８ミリモル）の混合物を７５℃で１７時間加熱した。反応混合物を室温に冷ました。生成する沈殿を濾過し、ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）で洗浄し、真空中で乾燥して画分１を与えた。対応する濾液を１００ｍｌの容積まで濃縮した。ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）及びＤＩＰＥ（１００ｍｌ）を濃縮液に加え、生成物を沈殿させた。固体を濾過し、ＤＩＰＥ（５０ｍｌ）とＥｔＯＨ（１０ｍｌ）の混合物で洗浄し、真空中で乾燥して画分２を与えた。画分１及び２を合せ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍｌ）中で３０分間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（５００ｍｌ）で抽出した。分離した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃから再結晶した。固体を濾過し、真空中で乾燥した。収穫：４６．５ｇの中間体１２（５５．３％）。
実施例Ａ８
ａ）中間体１３の製造
Figure 2012512831
１−フルオロ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン（７ｇ，４０ミリモル）、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（４．２８ｇ，６０ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（８．３１ｇ，６０ミリモル）及びＤＭＦ（５０ｍｌ）の混合物を７５℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ中に取り上げた。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。収穫：４．４ｇの中間体１３。粗生成物をそのまま次の反応段階において用いた。
ｂ）中間体１４の製造
Figure 2012512831
Ｎ２雰囲気下に、ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）をＰｄ／Ｃ １０％（３００ｍｇ）に加えた。ＤＩＰＥ中の０．４％チオフェン溶液（２ｍｌ）及び中間体１３（３．１３ｇ，１１．４ミリモル）を加えた。反応混合物を２５℃でＨ２雰囲気下に、３当量のＨ２が吸収されるまで撹拌した。珪藻土上で触媒を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３） １００／０から９８／２）により精製した。所望の画分を集め、溶媒を真空中で蒸発させた。収穫：１．４ｇの中間体１４（６４．８％）。
実施例Ａ９
ａ）中間体１５の製造
Figure 2012512831
３−ブロモ−２−ピリジンアミン（２４．９ｇ，１４４ミリモル）、２−ブロモ−１−（３−メトキシフェニル）−１−プロパノン（４２ｇ，１７２．８ミリモル）及び２５０ｍｌのｎ−ブタノールを還流温度で３夜加熱した。混合物をＤＣＭとＨ２Ｏの間に分離した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３） １００／０から９８／２）により精製した。最も純粋な画分を減圧下で濃縮し、残留物をＤＩＰＥから結晶化させた。収穫：１９ｇの中間体１５（４１．６％）。
実施例Ａ１０
ａ）中間体１６の製造
Figure 2012512831
ＮＭＰ（１００ｍｌ）中の４−ブロモ−２−クロロピリミジン（５ｇ，２５．８ミリモル）、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（４．２５ｇ，５１．７ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（１０．７２ｇ，７７．５ミリモル）の混合物を８５℃で終夜加熱した。混合物をＤＣＭとＨ２Ｏの間に分離した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。Ｈ２Ｏを残留物に加え、得られる沈殿を濾過により集め、真空中で乾燥した。収穫：４．７ｇの中間体１６（７６％）。
ｂ）中間体１７の製造
Figure 2012512831
トルエン（４０ｍｌ；あらかじめ脱酸素された）中の２−メチル−２−プロパノール，ナトリウム塩（１．６８８ｇ，１７．６ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（１９５ｍｇ，０．３１４ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２８７ｍｇ，０．３１４ミリモル）、中間体１６（３ｇ，１２．５ミリモル）及びベンゾフェノンイミン（２．２７ｇ，１２．５ミリモル）の混合物を１２０℃で４時間撹拌し、且つ加熱した。混合物をＤＣＭとＨ２Ｏの間に分離した。有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。収穫：３．４ｇの粗中間体１７。
ｃ）中間体１８の製造
Figure 2012512831
１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１１ｍｌ，１１ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間体１７（３．４ｇ，４．１ミリモル）の溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をＤＣＭとＨ２Ｏの間に分離し、ＮＨ４ＯＨ水溶液を用いてｐＨ１０に塩基性化した。有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８／２から９５／５）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を真空中で蒸発させた。収穫：０．３６ｇの中間体１８（２段階を経て１６％）。
実施例Ａ１１
ａ）中間体１９の製造
Figure 2012512831
Ｎ２流下に、ＤＭＳＯ（１００ｍｌ）中の５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミン（５ｇ，２８．９ミリモル）、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（５．９ｇ，７２ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（９．４ｇ，２８．９ミリモル）の溶液にＣｕＩ（８．２５ｇ，４３ミリモル）を加えた。反応混合物を１３０℃で２日間加熱し、次いで冷却し、ＣＨ３ＣＮを加えた。青色の沈殿を濾過した。濾液を濃縮し、残留物をＤＣＭとＨ２Ｏの間に分離した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８／２から９５／５）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収穫：０．６２８ｇの中間体１９。水層を濃縮して追加の生成物を沈殿させ、それを濾過し、真空中で乾燥した。収
穫：０．１６ｇの中間体１９（合計収率１５％）。
実施例Ａ１２
ａ）中間体２０の製造
Figure 2012512831
８−ブロモ−２−クロロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン 塩酸塩（０．３ｇ，１．０６ミリモル）及び２−プロパノール（０．１２２ｍｌ ｇ，１．５９ミリモル）をＤＭＦ（３ｍｌ）中に溶解し、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液，０．１０６ｇ，２．３ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間に分離した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９１／９から８３／１７）により精製した。最も純粋な画分を減圧下で濃縮した。収穫：０．１１ｇの中間体２０（４４％）。
実施例Ａ１３
ａ）中間体２１の製造
Figure 2012512831
ＤＭＦ（１．３ｍｌ）中の８−ブロモ−２−クロロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン 塩酸塩（０．１４ｇ，０．５ミリモル）、４−フルオロ−フェノール（０．０７２ｇ，０．６４ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（０．４１９ｇ，１．２９ミリモル）を４５℃で終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間に分離した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １００／１から８３／１７）により精製した。最も純粋な画分を減圧下で濃縮した。収穫：０．１１１ｇの中間体２１（６９％）。
実施例Ａ１４
ａ）中間体２２の製造
Figure 2012512831
ＤＭＡ（５ｍｌ）中の８−ブロモ−２−クロロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン 塩酸塩（０．４ｇ，１．４２ミリモル）、ピペリジン（０．１４ｍｌ，１．５６ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（０．３６７ｍｌ，２．１３ミリモル）を５０℃で終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間に分離した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５から９１／９）により精製した。最も純粋な画分を減圧下で濃縮した。収穫：０．１３６ｇの中間体２２（３３％）。
実施例Ａ１５
ａ）中間体２３の製造
Figure 2012512831
オキシ塩化リン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｘｙｃｈｌｏｒｉｄｅ）（０．５９ｍｌ，６．３４ミリモル）を、０℃でＤＭＦ（７ｍｌ）に加え、混合物をこの温度で０．５時間撹拌した。８−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．５ｇ，２．５３ミリモル）を０℃で加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を氷冷Ｎａ２ＣＯ３水溶液中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物を、ＤＩＰＥを用いて磨砕した。固体を集め、空気乾燥した。収穫：０．４５ｇの中間体２３（７８％）。
ｂ）中間体２４の製造
Figure 2012512831
ＴＨＦ（６．４ｍｌ）中の１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（０．５ｇ，２．８６ミリモル）の溶液を、Ｎ２雰囲気下に室温において、ＴＨＦ（６ｍｌ）中のマグネシウム（６３ｍｇ，２．６ミリモル）及びエチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液の２滴）の懸濁液に加えた。混合物を還流において１０分間加熱し、次いで室温に冷ました。得られる混合物をＴＨＦ（０．９ｍｌ）中の中間体２３（０．２３４ｇ，１．０４ミリモル）の溶液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ８３／１７から５０／５０）により精製した。最も純粋な画分を減圧下で濃縮した。収穫：０．０７ｇの中間体２４（２１％）。
ｃ）中間体２５の製造
Figure 2012512831
Ｈ２ＳＯ４水溶液中のＮａ２Ｃｒ２Ｏ７の溶液（Ｊｏｎｅｓ試薬）（０．０９２ｍｌ，０．４４ミリモル）を、アセトン（３ｍｌ）中の中間体２４（０．０７ｇ，０．２２ミリモル）の溶液に加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。Ｅｔ２Ｏ（１．５ｍｌ）及び２−プロパノール（０．０４６ｍｌ）を加え、緑色の固体を濾過した。濾液をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間に分離した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。収穫：０．０７ｇの中間体２５であり、それをそのまま次の段階において用いた。
実施例Ａ１６
ａ）中間体２６の製造
Figure 2012512831
ピリジン（１２５ｍｌ）中の２−メトキシ−４−ニトロ−アニリン（５０ｇ，０．２９７モル）の溶液に、無水トリフルオロ酢酸（４１．４ｍｌ，０．２９７モル）を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＤＣＭと氷−水の間に分離した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物を、ヘプタンを用いて磨砕した。固体を集め、空気乾燥した。収穫：７５ｇの中間体２６（９５％）。
ｂ）中間体２７の製造
Figure 2012512831
ＤＭＦ（３２０ｍｌ）中の中間体２６（４．２ｇ，１５．９ミリモル）、ヨウ化カリウム（０．２６４ｇ，１．５９ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（１０．４ｇ，３１．８ミリモル）の懸濁液に、１−ブロモ−ブタン−２−オン（５ｇ，３１．８ミリモル）を滴下した。生成する黄色の沈殿を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空中で乾燥した。収穫：４．２ｇの中間体２７（７９％）。
ｃ）中間体２８の製造
Figure 2012512831
Ｎ２雰囲気下に、ＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）をＰｄ／Ｃ １０％（１ｇ）に加えた。続いてＤＩＰＥ中の０．４％チオフェン溶液（２ｍｌ）及び中間体２７（４ｇ，１２ミリモル）を加えた。反応混合物を、Ｈ２雰囲気下に２５℃において、３当量のＨ２が吸収されるまで撹拌した。珪藻土上で触媒を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をＤＣＭとＨ２Ｏの間に分離した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。収穫：２．７ｇの中間体２８（７４％）。
ｄ）中間体２９の製造
Figure 2012512831
２−メチル−２−プロパノール，ナトリウム塩（０．９９ｇ，１０．３ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（０．１２ｇ，０．１９３ミリモル）、二酢酸パラジウム（ＩＩ）（２９ｍｇ，０．１３ミリモル）及び中間体２８（１．１８ｇ，３．８７ミリモル）を、トルエン（１５ｍｌ）中の中間体１５（８１８ｍｇ，２．５８ミリモル）の溶液に加え、混合物をＮ２で５分間パージした。反応混合物を、Ｎ２雰囲気下に１００℃において終夜撹拌し、且つ加熱した。Ｈ２Ｏを加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＲＰ調製的ＨＰＬＣ［ＲＰ Ｓｈａｎｄｏｎ Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（Ｒ） Ｃ１８ ＢＤＳ（８μｍ，２５０ｇ，内径５ｃｍ）；移動相：（Ｈ２Ｏ中の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液）／ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮの勾配］により精製した。生成物画分を集め、仕上げた。収穫：２３６ｍｇの中間体２９（２１％）。
ｅ）中間体３０の製造
Figure 2012512831
ギ酸（０．２ｍｌ，２．０７ミリモル）及びＡｃ２Ｏ（３ｍｌ）の混合物を０℃で０．５時間撹拌した。続いてＤＣＭ（６ｍｌ）中の中間体２９（２３０ｍｇ，０．５２ミリモル）の溶液を滴下し、得られる反応混合物を室温で１時間撹拌した。１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を用いて反応混合物をｐＨ７に中和し、次いでＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。収穫：２５０ｍｇの中間体３０であり、それをそのまま次の段階において用いた。
実施例Ａ１７
ａ）中間体３１の製造
Figure 2012512831
ギ酸（１２．８ｍｌ，３４０ミリモル）及びＡｃ２Ｏ（８．５４ｍｌ，９１ミリモル）の混合物を室温で４０分間撹拌した。ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の３−アミノ−６−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン（５ｇ，２４．６ミリモル）の溶液を滴下し、得られる反応混合物を６０℃で終夜撹拌した。反応混合物を冷却し、氷−水中に注いだ。沈殿を濾過し、洗浄し（Ｈ２Ｏ）、乾燥した。収穫：５．２ｇの中間体３１（７６％）。
ｂ）中間体３２の製造
Figure 2012512831
１−クロロ−プロパン−２−オン（４．３４ｇ，４６．９ミリモル）を、ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の中間体４２（５．２ｇ，１８．８ミリモル）、ＫＩ（０．３４３ｇ，２．０６ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（２１．４ｇ，６５．９ミリモル）の混合物に滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで氷−水中に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＤＩＰＥ中に懸濁させた。沈殿を濾過し、ＤＩＰＥで洗浄し、乾燥した。収穫：４．４３ｇの中間体３２（８２％）。
ｃ）中間体３３の製造
Figure 2012512831
ＡｃＯＨ（１０ｍｌ）中のＣＨ３ＣＯＯＮＨ４（５．４１ｇ，７０．２ミリモル）の混合物に、中間体４３（４．４ｇ，１５．３ミリモル）を加えた。反応混合物を還流において１時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、氷−水とＥｔＯＡｃの混合物に中に注いだ。５０％ｗ／ｖのＮａＯＨ水溶液を用いて混合物をｐＨ９に塩基性化した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。固体をそのまま次の反応段階において用いた。収穫：３．７８ｇの粗中間体３３。
ｄ）中間体３４の製造
Figure 2012512831
トルエン（２０ｍｌ；あらかじめ脱酸素された）中の２−メチル−２−プロパノール ナトリウム塩（０．７１７ｇ，７．４６ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（４６４ｍｇ，０．７４６ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３４２ｍｇ，０．３７３ミリモル）、中間体４４（１．０ｇ，３．７３ミリモル）及びベンゾフェノンイミン（０．８４５ｇ，４．６６ミリモル）を、マイクロ波条件下に、１００℃で２時間撹拌し、且つ加熱した。混合物を冷却し、溶媒を真空中で除去した。残留物にＴＨＦ（５０ｍｌ）及び１Ｎ ＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液を用いて反応混合物を塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０から９５／５）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収穫：０．６ｇの中間体３４（２反応段階を経て５２％の収率）。
実施例Ａ１８
ａ）中間体３５の製造
Figure 2012512831
ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の４−フルオロフェニルグリオキサール 水和物（４．５ｇ，２６．５ミリモル）及び２−アミノ−３−ブロモピリジン（４．７２ｇ，２６．５ミリモル）の混合物に、ＢＦ３ エーテラート（０．１５４ｍｌ，１．３２ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。得られる沈殿を濾過し、真空中で乾燥した。収穫：４ｇの中間体３５（４９％）。
ｂ）中間体３６の製造
Figure 2012512831
氷−冷されたＤＭＦ（５０ｍｌ）中の中間体３５（１．０６ｇ，３．４５ミリモル）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中の６０％，４１４ｍｇ，１０．３ミリモル）を加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いでＣＨ３Ｉ（０．２５８ｍｌ，４．１４ミリモル）を加え、得られる反応混合物を室温で終夜撹拌した。Ｈ２Ｏを用いて反応混合物をクエンチングし、次いで真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭとＨ２Ｏに分配し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロ
マトグラフィー（溶離剤：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００／０から５０／５０）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ中に懸濁させ、真空中で乾燥した。収穫：４４５ｍｇの中間体３６（４０％）。
実施例Ａ１９
ａ）中間体３７の製造
Figure 2012512831
２−アミノ−３−ブロモピリジン（１２．０ｇ，６９ミリモル）及び３−ブロモ−ピルビン酸 エチルエステル（２０．０ｇ，０．１０４モル）をＥｔＯＨ中に溶解し、６０時間加熱還流した。溶液を室温に冷まし、溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をＲＰ調製的ＨＰＬＣ［ＲＰ Ｓｈａｎｄｏｎ Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（Ｒ） Ｃ１８ ＢＤＳ（８μｍ，２５０ｇ，内径５ｃｍ）；移動相：（Ｈ２Ｏ中の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液）／ＭｅＯＨの勾配］により精製した。生成物画分を集め、仕上げた。収穫：１０ｇの中間体３７（５０％）。
ｂ）中間体３８の製造
Figure 2012512831
ＴＨＦ（１０．５ｍｌ）中のＣＨ３ＭｇＢｒ（ＴＨＦ中の３Ｍ，０．９１ｍｌ，２．７３ミリモル）の還流溶液に、中間体３７（３５０ｍｇ，１．３ミリモル）を加え、１５分間還流を続けさせた。溶液を室温に冷ました。次いでＨ２Ｏを加え、溶液を５分間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ水溶液を用い、溶液をｐＨ２まで酸性化した。ＴＨＦを減圧下で蒸発させた。飽和Ｋ２ＣＯ３溶液を中性のｐＨまで加えた。混合物をエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０から９７．５／２．５）を介して精製した。生成物画分を集め、溶媒を真空中で蒸発させた。収穫：２４０ｍｇの中間体３８（７２％）。
ｃ）中間体３９の製造
Figure 2012512831
中間体３７（２．０２ｇ，７．４ミリモル）を、ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１６ｍｌ／４ｍｌ）の混合物中に溶解し、混合物を氷−浴上で冷却した。ＬｉＯＨ（３５５ｍｇ，１４．
８ミリモル）を加え、得られる混合物を室温で２０時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させた。氷−浴を用いて混合物を冷却し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ４まで酸性化した。沈殿を濾過し、冷水（１０ｍｌ）で洗浄し、真空中で乾燥した。収穫 １．５ｇの中間体３９（８８％）。
ｄ）中間体４０の製造
Figure 2012512831
氷上で冷却しながら、中間体３９（１．６ｇ，６．６ミリモル）にＳＯＣｌ２（１５ｍｌ，２０６ミリモル）をゆっくり加えた。得られる溶液を還流温度に４時間加熱し、次いで室温に冷まし、真空中で濃縮した。ＤＩＰＥを用いて残留物を磨砕し、最後に生成物を乾燥した。収穫：１．７ｇの中間体４０（９９％）。
ｅ）中間体４１の製造
Figure 2012512831
ＴＨＦ中のジメチルアミンの２Ｍ溶液（０．５８ｍｌ，１．１６ミリモル）を、氷−冷されたＴＨＦ（５ｍｌ）中の中間体４０（３００ｍｇ，１．１６ミリモル）の懸濁液に加えた。反応バイアルを密閉し、室温で３時間撹拌した。さらに１当量のジメチルアミン（０．５８ｍｌ，１．１６ミリモル）を加え、得られる混合物を終夜撹拌した。溶媒を蒸発させた。収穫：１５１ｍｇの中間体４１（４９％）。
ｆ）中間体４２の製造
Figure 2012512831
ＴＨＦ（１１ｍｌ）中の中間体３９（３２２ｍｇ，１．３４ミリモル）及びカルボニルジイミダゾール（２３８ｍｇ，１．４７ミリモル）の懸濁液を、室温で２時間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（０．２３３ｍｌ，１．３４ミリモル）を加え、得られる混合物を室温で３０分間撹拌した。次いでＤＭＦ（２ｍｌ）を懸濁液に加え、混合物を室温で６０時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、Ｏ，Ｎ−ジメチル−ヒドロキシルアミン（１４３ｍｇ，１．４７ミリモル）を加えた。混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をＤＣＭ中に溶解し、Ｈ２Ｏで３回洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３） １００／０から９９／１）を介して精製した。生成物画分を集め、溶媒を真空中で蒸発させた。収穫：２１６ｍｇの中間体４
２（５７％）。
ｇ）中間体４３の製造
Figure 2012512831
中間体２ａ（８０ｍｇ，０．３９６ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４０ｍｇ，０．０４４ミリモル）、Ｘ−ｐｈｏｓ（４２ｍｇ，０．０８８ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（４３０ｍｇ，１．３２ミリモル）を、Ｎ２雰囲気下に、２−メチル−２−プロパノール（１０ｍｌ）中の中間体４２（１２５ｍｇ，０．４４ミリモル）の溶液に加えた。反応混合物を９０℃で２２時間加熱した。次いでＨ２Ｏを加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３） １００／０から９７／３）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を真空中で蒸発させた。収穫：７１ｍｇの中間体４３（４０％）。
実施例Ａ２０
ａ）中間体４４の製造
Figure 2012512831
冷却された（−７８℃）ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の８−ヨード−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（１．０ｇ，２．６ミリモル）の溶液に、ＤＩＢＡＨ（ヘキサン中の１Ｍ，２．６ｍｌ，２．６ミリモル）を加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いでさらに１当量のＤＩＢＡＨ（ヘキサン中の１Ｍ）を加え、撹拌を−７８℃で１時間続けた。Ｈ２Ｏ（５ｍｌ）を用いて反応混合物をクエンチングした。混合物をＤＣＭとＨ２Ｏに分配した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。ＭｎＯ２（４．５３ｇ，５２ミリモル）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を珪藻土のパッド上で濾過し、濾液を真空中で濃縮した。収穫：０．５１ｇの中間体４４（そのまま次の反応段階において用いた）。
ｂ）中間体４５の製造
Figure 2012512831
Ｅｔ２Ｏ（１５ｍｌ）中のＫＯｔＢｕ（０．５０５ｇ，４．５ミリモル）及びメチルト
リフェニルホスホニウムブロミド（１．６ｇ，４．５ミリモル）の溶液を、０℃で１時間撹拌した。Ｅｔ２Ｏ（１０ｍｌ）中の中間体４４（０．５１ｇ，１．５ミリモル）の溶液を０℃で加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。珪藻土上で反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を同じ反応条件下で再度反応させ、仕上げた。今回得られた残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を真空中で蒸発させた。収穫：５５ｍｇの中間体４５（１１％）。
実施例Ａ２１
ａ）中間体４６の製造
Figure 2012512831
ＤＭＥ（１０ｍｌ）中の１，１，３−トリクロロアセトン（１１．３ｍＬ，８８．７ミリモル）を、ＤＭＥ（９０ｍｌ）中の２−アミノ−３−ブロモピリジン（１０．０ｇ，５７．８ミリモル）の溶液に滴下し、４０℃で終夜加熱した。次いで反応混合物を８０℃で４時間加熱し、室温に冷まし、ＤＩＰＥＡ（１０ｍｌ，５７．８ミリモル）を加えた。続いて反応混合物を８０℃で６０時間加熱した。混合物を室温に冷まし、ＤＣＭ及びＨ２Ｏを加えた。Ｋ２ＣＯ３の添加により混合物をアルカリ性とし、次いで濾過し、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ）を介して精製した。生成物画分（中間体４６及びジクロロ前駆体の混合物）を集め、溶媒を真空中で蒸発させた。Ｈ２Ｏ（２００ｍｌ）中のＣａＣＯ３（１３．１ｇ，１３１ミリモル）の懸濁液を残留物に加え、反応混合物を９０℃で１時間及び次いで室温で終夜加熱した。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０から９７．５／２．５）を介して精製した。生成物画分を集め、溶媒を真空中で蒸発させた。収穫：７．２５ｇの中間体４６（５６％）。
ｂ）中間体６４の製造
Figure 2012512831
脱ガスされ、且つ氷−冷されたＤＭＥ（９２ｍｌ）中の中間体４６（６．１ｇ，２７．１ミリモル）の溶液に、トリメチル−トリフルオロメチル−シラン（８．２５ｍｌ，５５．８ミリモル）を加えた。この混合物にＣｓＦ（８２３ｍｇ，５．４ミリモル）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。さらに１当量のトリメチル−トリフルオロメチル−シランを加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷−浴上で冷却し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（４０ｍｌ）を加え、混合物を室温で５時間撹拌した。追加の１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１０ｍｌ）を加え、混合物を４５℃で終夜撹拌した。混合物を真空中で部
分的に濃縮して、有機溶媒を除去した。Ｈ２Ｏを加え、混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いてｐＨ８に塩基性化した。得られる固体を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空中で乾燥した。収穫：５．９ｇの中間体６４（７４％）。
ｃ）中間体６５の製造
Figure 2012512831
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の中間体６４（４９０ｍｇ，１．５１ミリモル）の溶液に、氷上で冷却しながらＳＯＣｌ２（０．４４ｍｌ，６ミリモル）及びピリジン（０．２４４ｍｌ，３ミリモル）を加えた。得られる溶液を４５℃で終夜加熱し、次いで室温に冷まし、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭとＫ２ＣＯ３水溶液に分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。収穫：０．５５ｇの粗中間体６５であり、それをそのまま次の反応段階において用いた。
実施例Ａ２２
ａ）中間体４７の製造
Figure 2012512831
オキシ塩化リン（１．２５ｍｌ，１３．７ミリモル）を０℃でＤＭＦ（３．５ｍｌ）に加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。中間体１２（１ｇ，３．４４ミリモル）を０℃で加え、反応混合物を室温で撹拌し、ＤＭＦ（５ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、ＮａＨＣＯ３の添加により混合物を中和した。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。ＤＩＰＥを用いて残留物を磨砕した。固体を集め、乾燥した。収穫：０．６２５ｇの中間体４７（５７％）。
ｂ）中間体４８の製造
Figure 2012512831
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）及びＴＨＦ（２ｍｌ）中の中間体４７（２００ｍｇ，０．６３ミリモル）の溶液に、ＮａＢＨ４（２８ｍｇ，０．７５ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで溶媒を除去した。残留物をＤＣＭとＨ２Ｏに分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。収穫：９０ｍｇの中間体４８（４５％）。
ｃ）中間体４９の製造
Figure 2012512831
ＤＣＭ（２ｍｌ）中の中間体４８（９０ｍｇ，０．２８ミリモル）に、ＳＯＣｌ２（３３ｍｇ，０．２８ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、有機層を分離した。珪藻土上で有機層を濾過し、濾液を濃縮した。収穫：９０ｍｇの中間体４９（９５％）。
ｄ）中間体５０の製造
Figure 2012512831
ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の中間体４９（９０ｍｇ，０．６２５ミリモル）の溶液に、ＭｅＯＨ中の０．５Ｍ ＮａＯＭｅ溶液（０．６４ｍｌ，０．３２ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで溶媒を真空中で除去した。残留物をＤＣＭとＨ２Ｏに分配した。有機層を珪藻土上で濾過し、濾液を濃縮した。ＤＩＰＥを用いて残留物を磨砕し、真空中で乾燥した。収穫：６０ｍｇの中間体５０（６７％）。
ｅ）中間体５１の製造
Figure 2012512831
ＴＨＦ（７ｍｌ）中のＫＯｔＢｕ（０．８７ｇ，７．７４ミリモル）の溶液を、ＴＨＦ（３ｍｌ）中のメトキシメチレントリフェニルホスホニウムクロリド（１．５３ｇ，４．４７ミリモル）の懸濁液に、−１５℃で加えた。反応混合物を３０分間撹拌した。続いてＴＨＦ（３ｍｌ）中の中間体４７（０．９５ｇ，３ミリモル）の溶液を５℃で加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭとＨ２Ｏに分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９９／１）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を真空中で蒸発させた。収穫：７００ｍｇの中間体５１（６８％；Ｅ／Ｚ混合物）。
実施例Ａ２３
ａ）中間体５２の製造
Figure 2012512831
１−ヨード−２，５−ピロリジンジオン（２．３２ｇ，１０．３ミリモル）を、ＤＣＭ（２５ｍｌ）中の中間体１２（２ｇ，６．８７ミリモル）に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＨ２Ｏで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ＤＩＰＥを用いて残留物を磨砕し、真空中で乾燥した。収穫：１．２ｇの中間体５２（４２％）。
ｂ）中間体５３の製造
Figure 2012512831
Ｅｔ３Ｎ（６ｍｌ）中の中間体５２（６００ｍｇ，１．４４ミリモル）、３−メトキシ−プロピン（１１１ｍｇ，１．５８ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４０ｍｇ，０．０５７ミリモル）、ＣｕＩ（１０ｍｇ，０．０５３ミリモル）の混合物を、Ｎ２雰囲気下に５０℃において２０時間撹拌した。混合物をＤＣＭとＨ２Ｏに分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９９／１）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を真空中で蒸発させた。収穫：１７０ｍｇの中間体５３（３３％）。
実施例Ａ２４
中間体５４の製造
Figure 2012512831
３，５−ジブロモ−ピラジン−２−イルアミン（５ｇ，１９．８ミリモル）及び２−ブロモ−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−エタノン（１３．７ｇ，５９．３ミリモル）の混合物を１００℃で７６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ
９０／１０）を介して精製した。生成物画分を集め、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ中に懸濁させ、真空中で乾燥した。収穫：３．１ｇの中間体５４（４１％）。
実施例Ａ２５
中間体５５の製造
Figure 2012512831
２−プロパノール（２０ｍｌ）中の４−ブロモ−６−クロロ−ピリダジン−３−イルアミン（５ｇ，２４ミリモル）及び２−ブロモ−１−（２−クロロ−フェニル）−エタノン（１０ｇ，４３ミリモル）の混合物を１００℃で終夜加熱した。溶媒を減圧下で除去し、ＤＩＰＥを用いて残留物を磨砕した。固体をＤＣＭ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５）を介して精製した。生成物画分を集め、溶媒を真空中で蒸発させた。収穫：３．１ｇの中間体５５（３８％）。
実施例Ａ２６
ａ）中間体５６の製造
Figure 2012512831
ＣｕＩ（１．７１ｇ，８．９ミリモル）及びＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１．９１ｍｌ，１７．９２ミリモル）を、ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の２−アミノ−５−ヨードピリジン（５．０３ｇ，２２．４ミリモル）、３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２．４２ｇ，２９．１ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（１４．６０ｇ，４４．８１ミリモル）の混合物に加えた。反応混合物を１１０℃で７時間加熱し、反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃを加え、混合物をＨ２Ｏで洗浄した。Ｈ２Ｏ層をＥｔＯＡｃで５回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をＲＰ調製的ＨＰＬＣ［ＲＰ Ｓｈａｎｄｏｎ Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（Ｒ） Ｃ１８ ＢＤＳ（８μｍ，２５０ｇ，内径５ｃｍ）；移動相：（Ｈ２Ｏ中の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液）／ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮの勾配］により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収穫：１．５ｇの中間体５６（３８％）。
ｂ）中間体５７の製造
Figure 2012512831
中間体５６（３．３ｇ，１８．８ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍｌ）中に溶解した。Ｅｔ３Ｎ（１３．１ｍｌ，９４．２ミリモル）及びＡｃ２Ｏ（１７．８ｍｌ，１８８．４ミリ
モル）を加えた。反応混合物を６５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、真空中で濃縮した。残留物をＤＩＰＥ中に懸濁させた。得られる固体を濾過し、ＤＩＰＥで洗浄し、乾燥した。収穫：３．２５ｇの中間体５７（７９％）。
ｃ）中間体５８の製造
Figure 2012512831
中間体５７（１０ｇ，４６．０ミリモル）をＤＣＭ（５００ｍｌ）中に溶解した。ｍＣＰＢＡ（１４．７５ｇ，５９．８４ミリモル）を溶液に加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。ＤＣＭ及びＨ２Ｏ中の１０％ＮａＨＣＯ３の溶液を加えた。有機相を分離し、Ｈ２Ｏ中の１０％ＮａＨＣＯ３の溶液で２回洗浄した。合わせた水層をＤＣＭで１０回抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。収穫：１０．１ｇの中間体５８（９４％）。
ｄ）中間体５９の製造
Figure 2012512831
中間体５８（１０．１ｇ，４３．３ミリモル）をＡｃ２Ｏ（３０７ｍｌ，３．２５モル）中に溶解した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、真空中で濃縮した。残留物をＤＩＰＥ中に懸濁させた。得られる固体を濾過した。収穫：１０．５ｇの粗中間体５９であり、それをそのまま次の反応段階において用いた。
ｅ）中間体６０の製造
Figure 2012512831
中間体５９（２．５ｇ，９．１ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（１．２６ｇ，９．１ミリモル）をＭｅＯＨ（３０ｍｌ）に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。残留物を、溶媒を蒸発させずにシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０から９０／１０）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ中に懸濁させた。固体を濾過し、ＤＩＰＥで洗浄し、乾燥した。収穫：１ｇの中間体６０（４７％）。
ｆ）中間体６１の製造
Figure 2012512831
中間体６０（１ｇ，４．２８ミリモル）、ＣＨ３Ｉ（０．４ｍｌ，６．４３ミリモル）及びＡｇＣＯ３（１．１８ｇ，４．２９ミリモル）を、６０℃においてＤＭＦ（５０ｍｌ）中で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、珪藻土上で濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ １００／０から０／１００）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収穫：４５０ｍｇの中間体６１（４２％）。
ｇ）中間体６２の製造
Figure 2012512831
中間体６１（１．１ｇ，４．４５ミリモル）をＭｅＯＨ（１２０ｍｌ）中に溶解し、Ｈ２Ｏ中の１０％ＮａＯＨ（３０ｍｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭとＨ２Ｏに分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。収穫：８７０ｍｇの中間体６２（９５％）。
実施例Ａ２７
中間体６３の製造
Figure 2012512831
化合物１８１，実施例Ｂ１１．ａに関して記載する方法と同じ方法で、中間体１１及び５１を反応させることにより、中間体６３を製造した。
Ｂ．化合物の製造
実施例Ｂ１
ａ）化合物１の製造
Figure 2012512831
２−メチル−２−プロパノール ナトリウム塩（０．４９５ｇ，５．１５ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（０．０８ｇ，０．１３ミリモル）、二酢酸パラジウム（ＩＩ）（１９ｍｇ，０．０８ミリモル）及び中間体２（０．４５４ｇ，２．２３ミリモル）を、トルエン（２０ｍｌ）中の８−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．５ｇ，１．７２ミリモル）の溶液に加え、混合物をＮ２で５分間パージした。反応混合物をＮ２雰囲気下に１００℃において終夜撹拌し、且つ加熱した。ＥｔＯＡｃを加え、混合物をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０から９８／２）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をＤＩＰＥから結晶化させた。固体を集め、真空中で乾燥した。収穫：０．４９ｇの化合物１（６９％）。
ａ−１）化合物１の製造（代替法）
Figure 2012512831
８０℃の油浴上で加熱されたトルエン（１００ｍｌ）中の８−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（３．２ｇ，１０．９９ミリモル）の溶液を、Ｎ２で１５分間パージした。２−メチル−２−プロパノール，ナトリウム塩（４．２３ｇ，４３．９７ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（０．５１ｇ，０．８２ミリモル）、二酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１２ｇ，０．５５ミリモル）及び中間体２（３．１６ｇ，１３．１９ミリモル）を加え、Ｎ２を用いるパージ（ｐｕｒｇｉｎｇ）を５分間続けた。油浴を１００℃に加熱し、反応混合物をこの温度で１６時間撹拌した。Ｈ２Ｏを加え、さらにＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で希釈した。層を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ２００ｍｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０から９８／２）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を真空中で蒸発させて、オフ−ホワイト色の固体を与えた。この画分をＤＩＰＥ／ＣＨ３ＣＮ下で磨砕し、２時間撹拌した。白色の固体を集め、空気乾燥した。収穫：３．７４ｇの化合物１（８２．３％）。
ｂ）化合物２の製造
Figure 2012512831
１−クロロ−２，５−ピロリジンジオン（７２ｍｇ，０．５４ミリモル）を、ＤＣＭ（２５ｍｌ）中の化合物１（２２３ｍｇ，０．５４ミリモル）に加え、混合物を室温で終夜撹拌した。ＮａＯＨ水溶液（１０ｍｌ，１Ｍ溶液）を用いて反応混合物をクエンチングし、層を分離した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、ＲＰ調製的ＨＰＬＣ［ＲＰ Ｓｈａｎｄｏｎ Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（Ｒ） Ｃ１８ ＢＤＳ（８μｍ，２５０ｇ，内径５ｃｍ）；移動相：（Ｈ２Ｏ中の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液）／ＣＨ３ＣＮの勾配］により精製した。生成物画分を集め、仕上げた。収穫：１２０ｍｇの化合物２（５０％）。
ｃ）化合物５７の製造
Figure 2012512831
１−ヨード−２，５−ピロリジンジオン（３．２８２ｇ，１４．６ミリモル）を、クロロホルム（５００ｍｌ）及び酢酸（２０ｍｌ）の混合物中の化合物１（５．０２ｇ，１２．１ミリモル）に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで１０％Ｎａ２ＳＯ３水溶液（５０ｍｌ）及びクロロホルム（１００ｍｌ）を加えた。層を分離し、有機層を１０％Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２５ｍｌ）及び１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で連続的に洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０から９９／１）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を真空中で蒸発させた。収穫：５．７６ｇの化合物５７（８８％）。
ｄ）化合物５８の製造
Figure 2012512831
ＤＭＡ（１０ｍｌ）中の化合物５７（５００ｍｇ，０．９２７ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７ｍｇ，０．０１８５ミリモル）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２０．５ｍｇ，０．０３７ミリモル）、亜鉛（７．３ｍｇ，０．１１ミリ
モル）、Ｚｎ（ＣＮ）２の混合物を、Ｎ２雰囲気下にマイクロ波バイアル中に装入した。マイクロ波照射を用い、混合物を１５０℃で１時間撹拌し、且つ加熱した。反応混合物をＮＨ４ＯＨ水溶液中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＲＰ調製的ＨＰＬＣ［ＲＰ Ｓｈａｎｄｏｎ Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（Ｒ） Ｃ１８ ＢＤＳ（８μｍ，２５０ｇ，内径５ｃｍ）；移動相：（Ｈ２Ｏ中の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液）／ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮの勾配］により精製した。生成物画分を集め、仕上げた。収穫：２７５ｍｇの化合物５８（６８％）。
ｅ）化合物１２２及び１００の製造
Figure 2012512831
ＭｅＯＨ中の７Ｎ ＮＨ３溶液（４０ｍｌ）中の化合物５８（１５０ｍｇ，０．３４ミリモル）、ラネイニッケル（５０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２（大気圧）下に１４℃において撹拌した。Ｈ２（２当量）の吸収後、触媒を珪藻土上で濾過し、ＤＭＦで洗浄した。合わせた有機層を蒸発させた。残留物をＲＰ調製的ＨＰＬＣ［ＲＰ Ｓｈａｎｄｏｎ Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（Ｒ） Ｃ１８ ＢＤＳ（１０μｍ，２５０ｇ，内径５ｃｍ）；移動相：（Ｈ２Ｏ中の０．０５％ＴＦＡ溶液及び５％ＣＨ３ＣＮ）／ＣＨ３ＣＮの勾配］により精製した。生成物画分を集め、仕上げた。収穫：４１ｍｇの化合物１２２（２７％）及び１１ｍｇの化合物１００（７％）。
ｆ）化合物１０１の製造
Figure 2012512831
ステンレススチールオートクレーブ中のＴＨＦ／ＭｅＯＨの１／１混合物（２０ｍｌ）中の化合物５７（１５７０ｍｇ，２．９１ミリモル）、二酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３ｍｇ，０．０５８ミリモル）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（４８ｍｇ，０．１１６ミリモル）、ＫＯＡｃ（５７０ｍｇ，５．８２ミリモル）の混合物を、３０バールのＣＯ雰囲気下で加圧した。混合物を１００℃で１６時間撹拌し、且つ加熱した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭとＨ２Ｏに分配し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９９／１）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物（４００ｍｇ，０．８５ミリモル）をＴＨＦ（２ｍｌ）中に溶解し、ＴＨＦ（１４ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ４（３２ｍｇ）の懸濁液に加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。続いてＨ２Ｏ（１ｍｌ）及び１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（３ｍｌ）を加えた。得られる混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロ
マトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９９／１）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ中に懸濁させ、真空中で乾燥した。収穫：４６ｍｇの化合物１０１（１２％）。
実施例Ｂ２
化合物３の製造
Figure 2012512831
２−メチル−２−プロパノール，ナトリウム塩（３８４．４２ｍｇ，４ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（４６．７ｍｇ，０．０７５ミリモル）、二酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１．３３ｍｇ，０．０５ミリモル）及び中間体２（３５９．５６ｍｇ，１．５ミリモル）を、Ｎ２雰囲気下に、トルエン（１０ｍｌ；あらかじめ脱酸素された）中の中間体４（３０５．１５ｍｇ，１ミリモル）の溶液に加えた。反応混合物を１００℃において終夜加熱した。続いてＨ２Ｏを加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３） １００／０から９６／４）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏ中に溶解し、次いでＥｔ２Ｏ中の１Ｎ ＨＣｌを加えた。沈殿（ＨＣｌ塩）を濾過し、乾燥した。収穫：０．１４５ｇの化合物３（２７．０％；２ＨＣｌ．２Ｈ２Ｏ）。
実施例Ｂ３
化合物４の製造
Figure 2012512831
Ｎ２雰囲気下に、中間体２（０．１０６ｇ，０．４４ミリモル）、二酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００４ｇ，０．０１７ミリモル）、２−メチル−２−プロパノール，ナトリウム塩（０．１３１ｇ，１．３７ミリモル）及びＢＩＮＡＰ（０．０１６ｇ，０．０２６ミリモル）を、トルエン（５ｍｌ）中の中間体７（０．０９６ｇ，０．３４ミリモル）の溶液に加えた。懸濁液を介してＮ２ガスを泡だて、懸濁液を１００℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷まし、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／１から２０／
１）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をＤＩＰＥから再結晶した。生成物を室温において真空中で乾燥した。収穫：０．０７９ｇの化合物４（５７％）。
実施例Ｂ４
化合物５の製造
Figure 2012512831
２−メチル−２−プロパノール，ナトリウム塩（２５６ｍｇ，２．６６ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（３１．１ｍｇ，０．０５ミリモル）、二酢酸パラジウム（ＩＩ）（７．５４ｍｇ，０．０３３ミリモル）及び中間体２ａ（２０３ｍｇ，１ミリモル）を、Ｎ２雰囲気下に、トルエン（８ｍｌ；あらかじめ脱酸素された）中の中間体８（１９１．２１ｍｇ，０．６７ミリモル）の溶液に加えた。反応混合物を１００℃において終夜加熱した。次いでＨ２Ｏを加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３） １００／０から９６／４）により精製した。所望の画分を集め、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ／ＣＨ３ＣＮから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥した。収穫：０．１９５ｇの化合物５（７１．５％）。
実施例Ｂ５
化合物６の製造
Figure 2012512831
２−メチル−２−プロパノール，ナトリウム塩（２７６ｍｇ，２．７８ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（４５ｍｇ，０．０７ミリモル）、二酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ，０．０４６ミリモル）及び中間体１１（１８９ｍｇ，０．９３ミリモル）を、トルエン（５ｍｌ；あらかじめ脱ガスされ且つＮ２下に置かれた）中の中間体１２（２７０ｍｇ，０．９３ミリモル）の溶液に加えた。反応混合物を脱ガスし、Ｎ２雰囲気下に置いた。反応混合物を１００℃において終夜撹拌した。Ｈ２Ｏ（十分な量）を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９９／１）により精製した。生成物画分を集め、蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ（十分な量）及び１滴のＣＨ３ＣＮ中に懸濁させた。生成物を濾過し、５０℃において真空中で乾燥した。収穫：７３ｍｇの化合物６。
実施例Ｂ６
化合物７の製造
Figure 2012512831
中間体１４（１９０ｍｇ，１ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９２ｍｇ，０．１ミリモル）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１０５ｍｇ，０．２２ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（９７８ｍｇ，３ミリモル）を、Ｎ２雰囲気下に２−メチル−２−プロパノール（５ｍｌ）中の中間体１５（３１７ｍｇ，１ミリモル）の溶液に加えた。反応混合物を１１０℃で２０時間加熱した。Ｈ２Ｏを加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３） １００／０から９８／２）により精製した。第１の生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収穫：０．０３８ｇの化合物７（８．９％）。第２の生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、２５０ｍｇの粗化合物７を与えた。この粗画分を、ＲＰ調製的ＨＰＬＣ［ＲＰ Ｓｈａｎｄｏｎ Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（Ｒ） Ｃ１８ ＢＤＳ（８μｍ，２５０ｇ，内径５ｃｍ）；移動相：（Ｈ２Ｏ中の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液）／ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮの勾配］によりさらに精製した。生成物画分を集め、仕上げた。収穫：１８１ｍｇの化合物７（４２．４％）。
実施例Ｂ７
化合物６３の製造
Figure 2012512831
中間体３０（２２０ｍｇ，０．４６６ミリモル）を、酢酸（３ｍｌ）中のＮＨ４（ＯＡｃ）（０．１７９ｇ，２．３２ミリモル）の混合物に加えた。反応混合物を還流において１時間加熱した。１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を用いて反応混合物をｐＨ７に中和し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３） １００／０から９６／４）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＲＰ調製的ＨＰＬＣ［ＲＰ Ｓｈａｎｄｏｎ Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（Ｒ） Ｃ１８ ＢＤＳ（８μｍ，２５０ｇ，内径５ｃｍ）；移動相：（Ｈ２Ｏ中の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液）／ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮの勾配］によりさらに精製した。生成物画分を集め、仕上げた。収穫：８８ｍｇの化合物６３（４１．７％）。
実施例Ｂ８
ａ）化合物１０７の製造
Figure 2012512831
ＭｅＯＨ中の７Ｎ ＮＨ３溶液（１００ｍｌ）中の化合物１０５（化合物７，実施例Ｂ６に類似して製造された）（４３２ｍｇ，０．９９ミリモル）、ラネイニッケル（２００ｍｇ）の混合物を、Ｈ２（大気圧）下に１４℃で撹拌した。Ｈ２（２当量）の吸収後、触媒を珪藻土上で濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。合わせた有機層を真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭとＨ２Ｏに分配し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３） １００／０から９０／０）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を真空中で蒸発させた。収穫：３５０ｍｇの化合物１０７（８０％）。
ｂ）化合物１１１の製造
Figure 2012512831
氷−冷されたＤＣＭ（１ｍｌ）中の化合物１０７（２０ｍｇ，０．０４６ミリモル）及びＥｔ３Ｎ（１３μｌ，０．０９１ミリモル）の混合物に、ｎ−プロピオニルクロリド（３．８μｌ，０．０４３ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭとＨ２Ｏに分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３） １００／０から９３／７）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収穫：１０ｍｇの化合物１１１（４４％）。
ｃ）化合物１１４の製造
Figure 2012512831
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−酢酸（４０μｌ，０．２６ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（５７μｌ，０．３２ミリモル）の溶液に、ＨＢＴＵ（１０７ｍｇ，０．２８ミリモル）を加えた。室温で１０分間撹拌した後、化合物１０７（９５ｍｇ，０．２２ミリモル）を混合物に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭ中に溶解した。有機層をＨ２Ｏ及び飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。生成物をシリカ
ゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３） １００／０から９８／２）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。得られる油をＣＨ３ＣＮ中に溶解し、２−プロパノール中の６Ｎ ＨＣｌ溶液の添加により、ＨＣｌ塩に転換した。沈殿を濾過し、真空中で乾燥した。収穫：３６ｍｇの化合物１１４（２３％；．３Ｈ２Ｏ．１．７ＨＣｌ）。
実施例Ｂ９
化合物１１７の製造
Figure 2012512831
ＴＨＦ中のＣＨ３ＣＨ２ＭｇＢｒの１Ｍ溶液（０．４９ｍｌ，０．４９ミリモル）を、氷−冷されたＴＨＦ（１ｍｌ）中の中間体４３（５０ｍｇ，０．１２ミリモル）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で加えた。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌し、次いで０℃に再度冷却し、追加のＣＨ３ＣＨ２ＭｇＢｒ（０．２５ｍｌ，０．２５ミリモル）を加えた。溶液を室温に温め、２時間撹拌し、０℃に再び冷却し、再度ＣＨ３ＣＨ２ＭｇＢｒ（０．２５ｍｌ，０．２５ミリモル）を加えた。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。Ｈ２Ｏを加え、１Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いて溶液をｐＨ３まで酸性化した。溶液を４５分間撹拌し、ＮａＨＣＯ３を用いて塩基性とした。揮発性物質を蒸発させた。生成物をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をＲＰ調製的ＨＰＬＣ［ＲＰ Ｖｙｄａｃ Ｄｅｎａｌｉ Ｃ１８（１０μｍ，２５０ｇ，内径５ｃｍ）；移動相：（Ｈ２Ｏ中の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液）／ＣＨ３ＣＮの勾配］により精製した。生成物画分を集め、仕上げた。得られる油をＣＨ３ＣＮ中に溶解し、２−プロパノール中の６Ｎ ＨＣｌ溶液を加えた。沈殿を濾過し、真空中で乾燥した。収穫：１５ｍｇの化合物１１７（３２％；．Ｈ２Ｏ．３ＨＣｌ）。
実施例Ｂ１０
化合物１２７の製造
Figure 2012512831
ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の中間体６３（３５０ｍｇ，０．７４ミリモル）及びラネイニッケル（５０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２（大気圧）下に室温で撹拌した。Ｈ２（１当量）の吸収の後、珪藻土上で触媒を濾過した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭとＨ２Ｏに分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９９／１から）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。ＤＩＰＥ及び１滴のＣＨ３ＣＮを
用いて残留物を磨砕した。次いで生成物を真空中で乾燥した。収穫：２６ｍｇの化合物１２７（７％）。
実施例Ｂ１１
ａ）化合物１８１の製造
Figure 2012512831
中間体１１（４０８ｍｇ，２ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８４ｍｇ，０．２ミリモル）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．２１ｇ，０．０．４４ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（１．９５ｇ，６ミリモル）を、Ｎ２雰囲気下に、２−メチル−２−プロパノール（１０ｍｌ）中の８−ヨード−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（０．７６８ｇ，２ミリモル）の溶液に加えた。反応混合物を１００℃で２時間加熱した。次いでＨ２Ｏを加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０から９７／３）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた：収穫：０．５０９ｇの化合物１８１（５５％）。
ｂ）化合物１５２の製造
Figure 2012512831
ＴＨＦ（３．３ｍｌ）中の化合物１８１（０．５０９ｇ，１．１ミリモル）の溶液を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ４（８４ｍｇ，２．２ミリモル）の懸濁液に滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を３Ｎ ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５０／１から１０／１）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収穫：３７７ｍｇの化合物１５２（８２％）。
ｃ）化合物１４７の製造
Figure 2012512831
０℃において、ＴＨＦ（４０ｍｌ）中のＰＰｈ３（０．１６７ｇ，０．６４ミリモル）の溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．１２ｍｌ，０．６２ミリモル）を加えた。混合物を３０分間撹拌した。続いて化合物１５２（０．１７２ｇ，０．４１ミリモル）及び４−フルオロフェノール（４６ｍｇ，０．４１ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＤＣＭと１Ｎ ＮａＯＨ水溶液に分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をＲＰ調製的ＨＰＬＣ［ＲＰ Ｌｕｎａ Ｃ１８，移動相：（２５ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）／（１／１ ＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨ）の４７／５３から１８／８２までの勾配）］により精製した。生成物画分を集め、仕上げた。収穫：４６ｍｇの化合物１４７（２２％）。
実施例Ｂ１２
ａ）化合物１５４の製造
Figure 2012512831
Ｎ２雰囲気下に、２−メチル−２−プロパノール（５ｍｌ）中の中間体４５（５０ｍｇ，０．１５ミリモル）の溶液に、中間体１１（３８ｍｇ，０．１５ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４ｍｇ，０．０１５ミリモル）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１４ｍｇ，０．０１５ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（１４５ｍｇ，０．４４ミリモル）を加えた。反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。次いでＨ２Ｏを加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：Ｅｔ２Ｏ／ヘプタン １／１から２／１）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収穫：０．０３４ｇの化合物１５４（５４％）。
ｂ）化合物１５３の製造
Figure 2012512831
Ｎ２雰囲気下に、ＴＨＦ（４０ｍｌ）をＰｄ／Ｃ（１０％，３０ｍｇ）に加えた。続い
て、ＤＩＰＥ中の０．４％チオフェン溶液（１ｍｌ）及び化合物１５４（３０ｍｇ，０．０７２ミリモル）を加えた。反応混合物をＨ２雰囲気下に２５℃において、１当量のＨ２が吸収されるまで撹拌した。珪藻土上で触媒を濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：Ｅｔ２Ｏ／ヘプタン １／１から１／０）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収穫：０．０２７ｇの化合物１５３（８８％）。
実施例Ｂ１３
化合物１５９の製造
Figure 2012512831
Ｎ２雰囲気下に、ＴＨＦとＭｅＯＨの１／１混合物（１００ｍｌ）をＰｄ／Ｃ（１０％，５００ｍｇ）に加えた。続いて、ＤＩＰＥ中の０．４％チオフェン溶液（１ｍｌ）、化合物１５７（実施例Ｂ６に従って製造された，１４１ｍｇ，０．３ミリモル）及びＫＯＡｃ（３６ｍｇ，０．３６ミリモル）を加え、反応混合物をＨ２雰囲気下に２５℃において、１当量のＨ２が吸収されるまで撹拌した。珪藻土上で触媒を濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。収穫：０．１０３ｇの化合物１５９（７９％）。
実施例Ｂ１４
ａ）化合物１７４の製造
Figure 2012512831
中間体３４（１．２２ｇ，６ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６４０ｍｇ，０．０．７ミリモル）、Ｘ−ｐｈｏｓ（６７０ｍｇ，１．４ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（６．８７ｇ，２１ミリモル）を、Ｎ２雰囲気下に、２−メチル−２−プロパノール（５０ｍｌ）中の中間体５５（２．７４ｇ，６ミリモル）の溶液に加えた。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。次いでＨ２Ｏを加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３） １００／０から９７／３）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収穫：１．２ｇの化合物１７４（３４％）。
ｂ）化合物１７１の製造
Figure 2012512831
２−イソプロペニル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（１３２ｍｇ，０．７９ミリモル）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３８ｍｇ，０．０３３ミリモル）を、ジオキサン（１０ｍｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍｌ）中の化合物１７４（３０６ｍｇ，０．６６ミリモル）の混合物に加えた。反応混合物をマイクロ波条件下に１６０℃において１０分間加熱した。反応混合物を冷却し、珪藻土上で、溶離剤としてＥｔＯＡｃを用いて濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３） １００／０から９７／３）により精製した。収穫：０．２５ｇの化合物１７１（８１％）。
ｃ）化合物１６３の製造
Figure 2012512831
Ｎ２雰囲気下に、化合物１７１（１２０ｍｇ，０．２５ミリモル）をＭｅＯＨ（４０ｍｌ）及びＰｔ／Ｃ（５％，５０ｍｇ）の混合物に加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下に２５℃において、１当量のＨ２が吸収されるまで撹拌した。珪藻土上で混合物を濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０から９５／５）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収穫：０．０５５ｇの化合物１６３（４６％）。
実施例Ｂ１５
ａ）化合物１７７の製造
Figure 2012512831
ＣＨ３ＣＮ（５ｍｌ）中の中間体１１（３１８ｍｇ，１．５６ミリモル）、中間体５４（４００ｍｇ，１．０４ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（２６９ｍｇ，２．０８ミリモル）の溶液を、マイクロ波条件下に、最初に１６０℃において３時間及び次いで１７０℃におい
て２時間加熱した。反応混合物を冷却し、得られる沈殿を濾過し、ＣＨ３ＣＮ及びＤＩＰＥで洗浄し、乾燥した。沈殿をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０から９７／３）によりさらに精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収穫：０．０４４ｇの化合物１７７（８％）。
ｂ）化合物１７６の製造
Figure 2012512831
Ｎ２雰囲気下に、ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）をＰｄ／Ｃ（１０％，５０ｍｇ）に加えた。続いて、ＤＩＰＥ中の０．４％チオフェン溶液（１ｍｌ）を加え、混合物をＨ２雰囲気下に２５℃において３０分間撹拌した。化合物１７７（１００ｍｇ，０．２ミリモル）及びＫＯＡｃ（３９ｍｇ，０．３９ミリモル）を加え、反応混合物をＨ２雰囲気下に２５℃において、１当量のＨ２を吸収するまで撹拌した。珪藻土上で触媒を濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ
１００／０から９５／５）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。ＤＩＰＥを用いて残留物を磨砕し、真空中で乾燥した。収穫：０．０６５ｇの化合物１７６（７７％）。
実施例Ｂ１６
化合物１４５の製造
Figure 2012512831
Ｎ２雰囲気下に、中間体６２（１６０ｍｇ，０．７８ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７１ｍｇ，０．０７８ミリモル）、Ｘ−ｐｈｏｓ（７４ｍｇ，０．１５６ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（７６２ｍｇ，２．３４ミリモル）を、２−メチル−２−プロパノール（２０ｍｌ）中の８−ブロモ−２−（２−クロロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［１，２ａ］ピリジン（実施例Ａ９に記載した合成案に従って製造された；３０１ｍｇ，０．９４ミリモル）の溶液に加えた。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷まし、Ｈ２Ｏを加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０から９５／５）により精製した。生成物画分を集め、真空中で濃縮した。ＤＩＰＥを用いて残留物を磨砕した。固体を集め、真空中で乾燥した。収穫：０．２１０ｇの化合物１４５（６０％）。
実施例Ｂ１７
ａ）化合物１８２の製造
Figure 2012512831
Ｎ２雰囲気下に、中間体３４（１９５ｍｇ，０．９６ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８８ｍｇ，０．０９６ミリモル）、Ｘ−ｐｈｏｓ（１００ｍｇ，０．２１１ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（９３５ｍｇ，２．８７ミリモル）を、２−メチル−２−プロパノール（２３ｍｌ）中の中間体６５（３００ｍｇ，０．９６ミリモル）の溶液に加えた。反応混合物を１１０℃で終夜加熱した。Ｈ２Ｏを加え、混合物ををＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３） １００／０から９７／３）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた：収穫：０．０２０ｇの化合物１８２（５％）。
ｂ）化合物１７９の製造
Figure 2012512831
Ｎ２雰囲気下に、ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）をＰｄ／Ｃ１０％（２０ｍｇ）に加えた。続いてＤＩＰＥ中の０．４％チオフェン溶液（０．１ｍｌ）及び化合物１８２（２０ｍｇ，０．０４６ミリモル）を加えた。反応混合物をＨ２雰囲気下に２５℃において、１当量のＨ２を吸収するまで撹拌した。珪藻土上で触媒を濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０から９７／３）により精製した。生成物画分を集め、真空中で濃縮した。ＤＩＰＥを用いて残留物を磨砕した。固体を集め、真空中で乾燥した。収穫：５ｍｇの化合物１７９（２７％）。
表１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０中の化合物１〜７１、７３〜８４、８６〜９１、９４、９８及び１００〜１８２は、上記の実施例の１つに類似して製造された化合物を挙げている。塩の形態が示されていない場合、化合物は遊離の塩基として得られた。表２、５及び６中の化合物７２、８５、９２、９３、９５、９６、９７及び９９は、上記の実施例の１つに類似して製造され得る化合物を挙げている。「Ｐｒ．」は、化合物がその案に従って合成されたか、又は合成され得る実施例番号を指す。「Ｃｏ．Ｎｏ．」は化合物番号を意味する。星印‘＊’で示される実施例番号は、実施例の節において詳細に記載された。
Figure 2012512831
Figure 2012512831
Figure 2012512831
Figure 2012512831
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Figure 2012512831
Figure 2012512831
Figure 2012512831
実験部分
ＬＣＭＳ
一般的方法Ａ
ＬＣ測定は、バイナリーポンプ、サンプルオルガナイザー、カラムヒーター（５５℃に設定）、ダイオードアレー検出器（ＤＡＤ）及び下記のそれぞれの方法において特定されるカラムを含んでなるＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）システムを用いて行なわれた。カラムからの流れはＭＳ分光計に分けられた。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化源を用いて形成された。０．０２秒の滞留時間を用いて０．１８秒内に１００から１０００まで走査することにより、質量スペクトルを取得した。毛管針電圧は３．５ｋＶであり、源温度は１４０℃に保たれた。ネブライザーガスとして窒素を用いた。Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いてデータ取得を行なった。
一般的方法Ｂ
ＨＰＬＣ測定は、脱ガス器を有するバイナリーポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン、ＵＶ検出器及び下記のそれぞれの方法において特定されるカラムを含んでなるＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ液体クロマトグラフィーシステムを用いて行われた。カラムからの流れはＭＳ分光計に分けられた。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化源を用いて形成された。毛管針電圧は３ｋＶであり、四重極温度は１００℃に保たれ、脱溶媒和温度は３００℃であった。ネブライザーガスとして窒素を用いた。Ａｇｉｌｅｎｔ Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎデータシステムを用いてデータ取得を行なった。
一般的方法Ｃ
ＨＰＬＣ測定は、脱ガス器を有するクウォーターナリーポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン（他に指示しなければ４０℃に設定）、ダイオード−アレー検出器（ＤＡＤ）及び下記のそれぞれの方法において特定されるカラムを含んでなるＡｌｌｉａｎｃｅ ＨＴ ２７９０（Ｗａｔｅｒｓ）システムを用いて行なわれた。カラムからの流れはＭＳ分光計に分けられた。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化源を用いて形成された。０．１秒の滞留時間を用いて１秒内に１００から１０００まで走査することにより、質量スペクトルを取得した。毛管針電圧は３ｋＶであり、源温度は１４０℃に保たれた。ネブライザーガスとして窒素を用いた。Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いてデータ取得を行なった。
一般的方法Ｄ
ＨＰＬＣ測定は、脱ガス器を有するポンプ（クウォーターナリー又はバイナリー）、オートサンプラー、カラムオーブン、ダイオード−アレー検出器（ＤＡＤ）及び下記のそれぞれの方法において特定されるカラムを含んでなるＡｇｉｌｅｎｔ ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓからのＨＰ １１００を用いて行われた。カラムからの流れはＭＳ分光計に分けられた。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化源を用いて形成された。ネブライザーガスとして窒素を用いた。源温度は１４０℃に保たれた。ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘソフトウェアを用いてデータ取得を行なった。
ＬＣＭＳ方法１
一般的方法Ａに加え：架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド（ＢＥＨ） Ｃ１８カラム（１．７μｍ，２．１ｘ５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ）上で、０．８ｍｌ／分の流量を用い、逆相ＵＰＬＣ（超性能液体クロマトグラフィー（Ｕｌｔｒａ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ））を行なった。２種の移動相（Ｈ２Ｏ中の２５ｍＭ酢酸アンモニウム（ＮＨ４ＯＡｃ）／ＣＨ３ＣＮ ９５／５；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）を用い、１．３分内に９５％Ａ及び５％Ｂから５％Ａ及び９５％Ｂにし、０．３分間保持する勾配条件を実施した。０．５μｌの注入容積を用い
た。コーン電圧は、正のイオン化モードの場合に１０Ｖであり、負のイオン化モードの場合に２０Ｖであった。
ＬＣＭＳ方法２
一般的方法Ａに加え：ＢＥＨ Ｃ１８カラム（１．７μｍ，２．１ｘ５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ）上で、０．８ｍｌ／分の流量を用い、逆相（ＲＰ）ＵＰＬＣを行なった。２種の移動相（移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ギ酸／ＭｅＯＨ ９５／５；移動相Ｂ：ＭｅＯＨ）を用い、１．３分内に９５％Ａ及び５％Ｂから５％Ａ及び９５％Ｂにし、０．２分間保持する勾配条件を実施した。０．５μｌの注入容積を用いた。コーン電圧は、正のイオン化モードの場合に１０Ｖであり、負のイオン化モードの場合に２０Ｖであった。
ＬＣＭＳ方法３
一般的方法Ｂに加え：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＱ Ｃ１８カラム（４．６ｘ５０ｍｍ）上で、２．６ｍｌ／分の流量を用いてＲＰ ＨＰＬＣを行った。９５％水及び５％ＣＨ３ＣＮから４．８０分内に９５％ＣＨ３ＣＮとし、１．２０分間保持する勾配操作（ｇｒａｄｉｅｎｔ ｒｕｎ）を用いた。１００から１４００まで走査することにより、質量スペクトルを取得した。注入容積は１０μｌであった。カラム温度は３５℃であった。
ＬＣＭＳ方法４
一般的方法Ｃに加え：カラムヒーターを６０℃に設定した。ＲＰ ＨＰＬＣをＸｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８カラム（３．５μｍ，４．６ｘ１００ｍｍ）上で、１．６ｍｌ／分の流量を用いて行なった。３種の移動相（移動相Ａ：９５％ ２５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ＋５％ＣＨ３ＣＮ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；移動相Ｃ：ＭｅＯＨ）を用い、６．５分内に１００％Ａから５０％Ｂ及び５０％Ｃにし、０．５分内に１００％Ｂにし、これらの条件を１分間保持し、１００％Ａを用いて１．５分間再平衡化する勾配条件を実施した。１０μｌの注入容積を用いた。コーン電圧は、正のイオン化モードの場合に１０Ｖであり、負のイオン化モードの場合に２０Ｖであった。
ＬＣＭＳ方法５
一般的方法Ｃに加え：カラムヒーターを４５℃に設定した。ＲＰ ＨＰＬＣをＡｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８カラム（３．５μｍ，４．６ｘ１００ｍｍ）上で、１．６ｍｌ／分の流量を用いて行なった。２種の移動相（移動相Ａ：７０％ ＭｅＯＨ＋３０％ Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ギ酸／ＭｅＯＨ ９５／５）を用い、９分内に１００％Ｂから５％Ｂ＋９５％Ａにし、これらの条件を３分間保持する勾配条件を実施した。１０μｌの注入容積を用いた。コーン電圧は、正のイオン化モードの場合に１０Ｖであり、負のイオン化モードの場合に２０Ｖであった。
ＬＣＭＳ方法６
一般的方法Ｃに加え：ＲＰ ＨＰＬＣをＸｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８カラム（３．５μｍ，４．６ｘ１００ｍｍ）上で、１．６ｍｌ／分の流量を用いて行なった。３種の移動相（移動相Ａ：９５％ ２５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ＋５％ ＣＨ３ＣＮ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；移動相Ｃ：ＭｅＯＨ）を用い、６．５分内に１００％Ａから１％Ａ、４９％Ｂ及び５０％Ｃにし、１分内に１％Ａ及び９９％Ｂにし、これらの条件を１分間保持し、１００％Ａを用いて１．５分間再平衡化する勾配条件を実施した。１０μｌの注入容積を用いた。コーン電圧は、正のイオン化モードの場合に１０Ｖであり、負のイオン化モードの場合に２０Ｖであった。
ＬＣＭＳ方法７
一般的方法Ｄに加え：ＡｇｉｌｅｎｔからのＸＤＢ−Ｃ１８カートリッジ（１．８μｍ
，２．１ｘ３０ｍｍ）上で、６０℃において１ｍｌ／分の流量を用いて、ＲＰ ＨＰＬＣを行った。用いられる勾配条件は：９０％Ａ（０．５ｇ／リットルのＮＨ４ＯＡｃ溶液），５％Ｂ（ＣＨ３ＣＮ），５％Ｃ（ＭｅＯＨ）から６．５分内に５０％Ｂ及び５０％Ｃとし、７分において１００％Ｂとし、７．５分において９．０分まで初期条件に平衡化である。注入容積は２μｌである。０．１秒の滞留時間を用いて０．５秒内に１００から７５０まで走査することにより、正のイオン化モードにおいてのみ、高分解能質量スペクトル（トップオブフライト，ＴＯＦ）を取得した。毛管針電圧は２．５ｋＶであり、コーン電圧は２０Ｖであった。ロイシン−エンケファリンは、ロックマスキャリブレーション（ｌｏｃｋ ｍａｓｓ ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ）のために用いた標準物質であった。
ＬＣＭＳ方法８
一般的方法Ａに加え：ＢＥＨ Ｃ１８カラム（１．７μｍ，２．１ｘ５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ）上で、０．８ｍｌ／分の流量を用い、ＲＰ ＵＰＬＣを行なった。２種の移動相（Ｈ２Ｏ中の２５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／ＣＨ３ＣＮ ９５／５；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）を用い、１．３分内に９５％Ａ及び５％Ｂから５％Ａ及び９５％Ｂにし、０．３分間保持する勾配条件を実施した。０．５μｌの注入容積を用いた。コーン電圧は、正のイオン化モードの場合に３０Ｖであり、負のイオン化モードの場合に３０Ｖであった。
融点
複数の化合物に関し（「ＤＳＣ」で示す）、ＤＳＣ８２３ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）を用いて融点（ｍ．ｐ．）を決定した。３０℃／分の温度勾配を用いて融点を測定した。最高温度は４００℃であった。値はピーク値である。
複数の化合物に関し（「Ｍ」で示す）、開放毛管中でＭｅｔｔｌｅｒ ＦＰ６２装置上において融点を決定した。３又は１０℃／分の温度勾配を用いて融点を測定した。最高温度は３００℃であった。デジタルディスプレーから融点を読み取った。
分析測定の結果を表１１に示す。
Figure 2012512831
Figure 2012512831
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Figure 2012512831
Figure 2012512831
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ＮＭＲ
複数の化合物に関し、一般的なパルス配列（ｐｕｌｓｅ ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ）を有するＢｒｕｋｅｒ ＤＰＸ−３６０、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ−４００、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ５００分光計又はＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ６００分光計上で、それぞれ３６０、４００、５００及び６００ＭＨｚで運転し、クロロホルム−ｄ（ジュウテリウム化クロロホルム，ＣＤＣｌ３）又はＤＭＳＯ−ｄ６（ジュウテリウム化ＤＭＳＯ，ジメチル−ｄ６スルホキシド）を溶媒として用いて、１Ｈ ＮＭＲスペクトルを記録した。内部標準として用いられるテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万当たりの部（ｐｐｍ）において化学シフト（δ）を記録する。
化合物 １：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．３１（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），６．７１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．５Ｈｚ，２Ｈ）．
化合物 ２：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．１６（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．６Ｈｚ，２Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ）．
化合物 ３：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．３５（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），９．３２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），９．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１５．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
化合物 ５：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．１５（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．０８（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．９１（ｍ，３Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ）．
化合物 ７：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ２．６５（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ）．
化合物 ８：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ２．３１（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），６．７７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物 １０：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．０１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．７２−１．８４（ｍ，Ｊ＝７．５，７．５，７．５，７．５，７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．６９−２．７６（ｍ，Ｊ＝８．１，７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），６．７０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．８９−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ）．
化合物 １１：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３０−１．４２（ｍ，Ｊ＝７．４，７．４，７．４，７．４，７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５２−１．６３（ｍ，Ｊ＝７．４，７．４，７．４，７．４，７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６３−１．７２（ｍ，Ｊ＝７．５，７．５，７．５，７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），６．７５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ）．
化合物 １５：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．１４（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．０８（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ）．
化合物 １８：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ２．２７（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），６．７７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．９７（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物 ２１ ：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．１１（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），６．８２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０３−８．１０（ｍ，３Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ）．
化合物 ２２：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ２．３１（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．４Ｈｚ，２Ｈ）．
化合物 ２３：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．２８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．０７（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ）．
化合物 ２４：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．６４−１．７５（ｍ，Ｊ＝７．５，７．５，７．５，７．５，７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４９−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．４Ｈｚ，２Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），９．３３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），９．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１５．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
化合物 ２６：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．１５（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．０９（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｔｄ，Ｊ＝１０．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｔｄ，Ｊ＝８．６，６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ）．
化合物 ２７：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．１５（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−７．１０（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．５７（ｔｔ，Ｊ＝８．４，６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ）．
化合物 ２９：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７
．６９−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．８３−７．９５（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），９．３４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），９．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１５．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
化合物 ３１ ：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．１５（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．０８（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ）．
化合物 ３２：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．１５（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），６．７７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．１１（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物 ３４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ２．３１（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），６．７９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．９１−６．９７（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物 ３５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ２．６５（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），６．７９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，２．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ）．
化合物 ３７：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．１５（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），６．６５−６．７１（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ）．
化合物 ３９：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），６．６８−６．７７（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ）．化合物 ４５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．２４（ｓ，３Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）６．８４（ｔ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．８８，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝７．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｔ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ，２Ｈ）７．９５（ｓ，１Ｈ）８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．８８，５．２５Ｈｚ，２Ｈ）８．１０（ｄｄ，Ｊ＝６．４６，０．８１Ｈｚ，１Ｈ）８．４０（ｓ，１Ｈ）８．５８（ｓ，１Ｈ）．
化合物 ４６：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ２．３１（ｓ，３
Ｈ）２．６６（ｓ，３Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）６．７５−６．８４（ｍ，２Ｈ）６．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９６，２．６５，１．１０Ｈｚ，１Ｈ）７．３２−７．３８（ｍ，３Ｈ）７．４０（ｔ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ，１Ｈ）７．５２−７．６１（ｍ，２Ｈ）８．４６（ｓ，１Ｈ）８．６８（ｓ，２Ｈ）．
化合物 ５７：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．１５（ｓ，３Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）６．９９（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．０３−７．０８（ｍ，２Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｔ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，２Ｈ）７．６８（ｓ，１Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．６０，５．６７Ｈｚ，２Ｈ）８．６２（ｓ，１Ｈ）．
化合物 ５８：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ２．３１（ｓ，３Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）６．９１（ｓ，１Ｈ）６．９３−７．０３（ｍ，３Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｔ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，２Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｓ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝０．７３Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．６０，５．３１Ｈｚ，２Ｈ）．
化合物 ６３：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１９（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，３Ｈ）２．５３−２．５７（ｍ，２Ｈ）２．６５（ｓ，３Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）６．８７（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，１Ｈ）６．９０−６．９８（ｍ，１Ｈ）７．０２−７．０８（ｍ，３Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．３７−７．４６（ｍ，３Ｈ）７．６９（ｓ，１Ｈ）７．８９（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．４７（ｓ，１Ｈ）．化合物 ６４：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ２．３２（ｓ，３Ｈ）２．６８（ｓ，３Ｈ）３．９３（ｓ，３Ｈ）６．８７−６．９６（ｍ，１Ｈ）６．９７−７．０１（ｍ，２Ｈ）７．０５−７．１２（ｍ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）７．３６−７．３９（ｍ，１Ｈ）７．４２（ｔ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．４５−７．４９（ｍ，３Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｓ，１Ｈ）．
化合物 ６５：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ２．１９（ｓ，３Ｈ）２．６６（ｓ，３Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）６．８０（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，１Ｈ）６．９１（ｓ，１Ｈ）６．９１−６．９６（ｍ，１Ｈ）６．９９（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．２３−７．２９（ｍ，１Ｈ）７．３３−７．４５（ｍ，６Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｓ，１Ｈ）．
化合物 ６６：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ２．３１（ｓ，３Ｈ）２．６６（ｓ，３Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）６．８１（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，１Ｈ）６．９１−６．９６（ｍ，２Ｈ）６．９９（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．９６，２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．２８−７．４６（ｍ，６Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｓ，１Ｈ）．
化合物 ６７：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．３４（ｓ，３Ｈ）２．６５（ｓ，３Ｈ）３．７７−３．８８（ｍ，６Ｈ）６．８８（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，１Ｈ）６．９３−７．００（ｍ，１Ｈ）７．０２−７．１３（ｍ，２Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．３９−７．４３（ｍ，３Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．５５（ｓ，１Ｈ）８．６７（ｓ，１Ｈ）．
化合物 ７０：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．３４（ｓ，３Ｈ）２．５６（ｓ，３Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）６．８２（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，１Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．２１−７．３５（ｍ，４Ｈ）７．４８（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｓ，１Ｈ）８．５４（ｓ，１Ｈ）８．６７（ｓ，１Ｈ）．
化合物 ７１ ：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．３６（ｓ，３Ｈ）２．５５（ｓ，３Ｈ）６．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．３２，６．５９Ｈｚ，１Ｈ）６．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．６８，０．７３Ｈｚ，１Ｈ）７．２０−７．３５（ｍ，３Ｈ）７．５１（ｍ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，２Ｈ）７．７３（ｍ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，２Ｈ）７．９７−８．０４（ｍ，１Ｈ）８．０９（ｄｄ，Ｊ＝６．５９，０．７３Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｓ，１Ｈ）８．４９（ｓ，１Ｈ）９．０４（ｓ，１Ｈ）．
化合物 ７３：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．３６（ｓ，３Ｈ）２．６６（ｓ，３Ｈ）６．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．３２，６．９５Ｈｚ，１Ｈ）６．９６（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｍ，２Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．０５，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｍ，２Ｈ）８．１０（ｄｄ，Ｊ＝６．５９，１．１０Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｓ，１Ｈ）８．４４（ｄ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ）８．５９（ｓ，１Ｈ）９．０５（ｓ，１Ｈ）．
化合物 ７４：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．３６（ｓ，３Ｈ）２．６５（ｓ，３Ｈ）６．８８（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｄｄ，Ｊ＝１３．１７，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．５１−７．６７（ｍ，３Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．３９（ｓ，１Ｈ）８．４２（ｓ，１Ｈ）８．７６（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．９０（ｓ，１Ｈ）．
化合物 ７５：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．４７（ｓ，３Ｈ）２．６６（ｓ，３Ｈ）６．８５（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，１Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．４４−７．６５（ｍ，６Ｈ）８．００（ｓ，１Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．３８（ｓ，１Ｈ）８．４４（ｄ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ）８．７０（ｓ，１Ｈ）．
化合物 ７６：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ０．９４（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，３Ｈ）１．３８（ｓｘｔ，Ｊ＝７．３９Ｈｚ，２Ｈ）１．７９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ）２．３９（ｓ，３Ｈ）２．８６（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ）７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．０５，６．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｍ，２Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｍ，２Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）８．３４（ｄ，Ｊ＝５．８５Ｈｚ，１Ｈ）９．２６（ｓ，１Ｈ）９．６６（ｓ，１Ｈ）１５．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
化合物 ７７：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．３３（ｓ，３Ｈ）２．３７（ｓ，３Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）６．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．３２，６．９５Ｈｚ，１Ｈ）６．９９（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝０．７３Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄｄ，Ｊ＝６．５９，０．７３Ｈｚ，１Ｈ）８．５１（ｓ，１Ｈ）８．６５（ｓ，１Ｈ）．
化合物 ７８：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．３６（ｓ，３Ｈ）２．３６（ｄ，Ｊ＝０．７３Ｈｚ，３Ｈ）６．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．５０，６．７７Ｈｚ，１Ｈ）６．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．６８，０．７３Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｍ，２Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｍ，２Ｈ）７．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．５９，０．７３Ｈｚ，１Ｈ）８．５０（ｓ，１Ｈ）９．０２（ｓ，１Ｈ）．
化合物 ８０：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．３７（ｓ，３Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）６．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．５０，６．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．６８，０．７３Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝０．７３Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄｄ，Ｊ＝６．５９，１．１０Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）８．５５（ｓ，１Ｈ）８．８１（ｓ，１Ｈ）．
化合物 ８１ ：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ２．５１（ｓ，３Ｈ）２．６３（ｓ，３Ｈ）６．８７（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ
＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．８７，１．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｓ，１Ｈ）７．８１（ｄｄ，Ｊ＝６．９５，０．７３Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．９６，２．７４Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｓ，１Ｈ）８．２４（ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ，１Ｈ）８．３３（ｄ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，１Ｈ）８．３７（ｓ，１Ｈ）８．６０（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物 ８２：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ２．５１（ｓ，３Ｈ）２．５７（ｓ，３Ｈ）６．８３（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，１Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．２８−７．３６（ｍ，３Ｈ）７．６９（ｓ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，２．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．８７−７．９１（ｍ，１Ｈ）８．２６（ｓ，１Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）８．３７（ｓ，１Ｈ）８．５９（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物 ８３：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ２．４４（ｓ，３Ｈ）２．５１（ｓ，３Ｈ）６．９３（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，０．７３Ｈｚ，１Ｈ）７．３２−７．４３（ｍ，２Ｈ）７．４８−７．６３（ｍ，３Ｈ）７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，２．５６Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｓ，１Ｈ）８．３０−８．３９（ｍ，２Ｈ）８．５８（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物 ８４：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．３９（ｓ，３Ｈ）２．６５（ｓ，３Ｈ）６．８５（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，１Ｈ）６．９７（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．０５，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，２．５６Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｄｄ，Ｊ＝６．５９，０．７３Ｈｚ，１Ｈ）８．３８（ｓ，１Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ）８．５４（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）８．８３（ｓ，１Ｈ）９．１４（ｓ，１Ｈ）．
化合物 ８６：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．３９（ｓ，３Ｈ）２．５５（ｓ，３Ｈ）６．８１（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，１Ｈ）６．９５（ｄ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，１Ｈ）７．２１−７．３３（ｍ，３Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．９１−８．０２（ｍ，２Ｈ）８．１４（ｄｄ，Ｊ＝６．５９，０．７３Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｓ，１Ｈ）８．５３（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）８．７７（ｓ，１Ｈ）９．１３（ｓ，１Ｈ）．
化合物 ８７：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ２．４４（ｓ，３Ｈ）２．５１（ｓ，３Ｈ）６．８４（ｔ，Ｊ＝７．３２，６．５９Ｈｚ，１Ｈ）６．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．６８，０．７３Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｓ，１Ｈ）７．３３−７．４２（ｍ，２Ｈ）７．４７−７．６０（ｍ，３Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，２Ｈ）８．４２（ｔ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．９７（ｓ，１Ｈ）．
化合物 ８９：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．３４（ｓ，３Ｈ）２．５６（ｓ，３Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）６．８３（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，１Ｈ）７．０４−７．２１（ｍ，４Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．４２，６．２２Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．５９，０．７３Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｓ，１Ｈ）８．５４（ｓ，１Ｈ）８．６７（ｓ，１Ｈ）．
化合物 ９０：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ２．５１（ｓ，３Ｈ）２．５５（ｓ，３Ｈ）６．７４（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）６．９５−７．０５（ｍ，２Ｈ）７．３３（ｓ，１Ｈ）７．４１（ｍ，２Ｈ）７．６２（ｍ，２Ｈ）７．６４（ｓ，１Ｈ）７．７２（ｄｄ，Ｊ＝６．５９，０．７３Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｄｄ，Ｊ＝９．１５，６．２２Ｈｚ，１Ｈ）８．３９（ｓ，１Ｈ）．
化合物 ９１ ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．３６（ｓ，３Ｈ）２．５５（ｓ，３Ｈ）６．８５（ｄｄ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．６７，０．８１Ｈｚ，１Ｈ）７．１０−７．２０（ｍ，２Ｈ）７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．８８，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３２，２．４２
Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｔ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．６８，６．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｄｄ，Ｊ＝６．４６，０．８１Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｓ，１Ｈ）８．７４（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．８１（ｓ，１Ｈ）．
化合物 ９４：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ２．４９（ｓ，３Ｈ）２．５１（ｓ，３Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）６．７６（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，１Ｈ）６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．２３，２．７４Ｈｚ，１Ｈ）６．９８（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．１７−７．２４（ｍ，３Ｈ）７．４５（ｓ，１Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｓ，１Ｈ）７．７２−７．８０（ｍ，２Ｈ）８．４６（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物 ９８：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．３９（ｓ，３Ｈ）２．５５（ｓ，３Ｈ）６．８３（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，１Ｈ）６．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．６８，０．７３Ｈｚ，１Ｈ）７．０９−７．２１（ｍ，２Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．９３−８．０３（ｍ，２Ｈ）８．１３（ｄｄ，Ｊ＝６．５９，０．７３Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｓ，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）８．７８（ｓ，１Ｈ）９．１３（ｓ，１Ｈ）．
化合物 １０７：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．１５（ｓ，３Ｈ）２．５２（ｓ，３Ｈ）３．７６（ｓ，２Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）６．８０（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）７．０３−７．０８（ｍ，２Ｈ）７．２２−７．２９（ｍ，４Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｓ，１Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．１８（ｓ，１Ｈ）８．４６（ｓ，１Ｈ）．
化合物 １０９：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ２．３１（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｑ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），６．７２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．９１−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物 １１１ ：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．１９（ｔ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，３Ｈ）２．２６（ｑ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，２Ｈ）２．３１（ｓ，３Ｈ）２．５５（ｓ，３Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）４．５０（ｄ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，２Ｈ）５．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．３２，６．９５Ｈｚ，１Ｈ）６．９０（ｔ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ，１Ｈ）６．９３−６．９８（ｍ，２Ｈ）７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．４２，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．１９−７．２４（ｍ，２Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｓ，１Ｈ）７．７３（ｄｄ，Ｊ＝６．５９，０．７３Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝ １．８３Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物 １１２：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．１７（ｓ，３Ｈ）３．９９（ｓ，３Ｈ）６．８７（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）７．１８（ｓ，１Ｈ）７．２６−７．４２（ｍ，４Ｈ）７．４８（ｔ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｓ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．６０，５．６７Ｈｚ，２Ｈ）８．７４（ｓ，１Ｈ）．
化合物 １１４：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ２．５０（ｓ，３Ｈ）２．５７（ｓ，３Ｈ）３．３０（ｓ，３Ｈ）３．４４−３．５１（ｍ，２Ｈ）３．５６−３．６３（ｍ，２Ｈ）３．６４−３．６９（ｍ，２Ｈ）３．６９−３．７５（ｍ，２Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）４．０９（ｓ，２Ｈ）４．５５（ｄ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，２Ｈ）７．０３（ｓ，１Ｈ）７．０７（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．６０，２．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．２８−７．３８（ｍ，３Ｈ）７．６３（ｔ，Ｊ＝５．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｓ，１Ｈ）７．８７（ｓ，１Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．３９（ｄ，Ｊ＝１．１
０Ｈｚ，１Ｈ）９．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
化合物 １１７：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１３（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，３Ｈ）２．１５（ｓ，３Ｈ）３．１３（ｑ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）６．８８（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，１Ｈ）７．００−７．０９（ｍ，３Ｈ）７．２０−７．３２（ｍ，２Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．５１−８．６２（ｍ，２Ｈ）．
化合物 １２４：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ２．４３（ｓ，３Ｈ）２．４９（ｓ，３Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）６．８３（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．４２，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．３２−７．４２（ｍ，３Ｈ）７．４８−７．５４（ｍ，２Ｈ）７．５４−７．５９（ｍ，１Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）８．５０（ｓ，１Ｈ）．
化合物 １３２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．３４（ｓ，３Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）４．００（ｓ，３Ｈ）６．８７（ｔ，Ｊ＝７．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．６７，０．８１Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．６８，２．２２Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝２．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｔ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ，２Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．８６，０．８１Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．８８，５．６５Ｈｚ，２Ｈ）８．５０（ｓ，１Ｈ）８．６７（ｓ，１Ｈ）．
化合物 １３６：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．７０−１．９５（ｍ，Ｊ＝１２．３０，１２．３０，１２．１７，４．２１Ｈｚ，２Ｈ）２．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．６２，２．０１Ｈｚ，２Ｈ）２．３４（ｓ，３Ｈ）３．１３−３．２６（ｍ，Ｊ＝１１．６２，１１．６２，３．６６，３．４８Ｈｚ，１Ｈ）３．５１（ｔｄ，Ｊ＝１１．６２，１．６５Ｈｚ，２Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．７１，２．２０Ｈｚ，２Ｈ）７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．１８（ｓ，１Ｈ）８．３５（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．７２（ｓ，１Ｈ）９．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１４．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
化合物 １３８：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ２．３１（ｓ，３Ｈ）２．３５（ｓ，３Ｈ）４．０８（ｓ，３Ｈ）６．５６（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）６．８８（ｓ，１Ｈ）６．９１（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．５３−７．６０（ｍ，２Ｈ）７．６１−７．６９（ｍ，２Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物 １４０：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ２．３０（ｓ，３Ｈ）３．２９（ｓ，３Ｈ）４．０８（ｓ，３Ｈ）４．７０（ｓ，２Ｈ）６．５６（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）６．８６−６．９３（ｍ，２Ｈ）７．３８−７．４２（ｍ，２Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．５１−７．５９（ｍ，２Ｈ）７．６５（ｓ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．０７（ｓ，１Ｈ）８．２３（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物 １４１：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．１５（ｓ，３Ｈ）４．００（ｓ，６Ｈ）６．９５（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，１Ｈ）７．０６−７．１３（ｍ，２Ｈ）７．３５（ｔ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，２Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．１０−８．２２（ｍ，３Ｈ）９．１７（ｓ，１Ｈ）．
化合物 １４３：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．６３−１．８０（ｍ，２Ｈ）１．９８（ｄｄ，Ｊ＝１２．９９，２．０１Ｈｚ，２Ｈ）２．１５（ｓ，３Ｈ）２．９８（ｔｔ，Ｊ＝１１．４８，３．７０Ｈｚ，１Ｈ）３．４８（ｔｄ，Ｊ＝１１．５３，１．８３Ｈｚ，２Ｈ）３．９１−４．００（ｍ，５Ｈ）６．８３（ｔ，
Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｓ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．７２（ｓ，１Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．５９，０．７３Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）９．１０（ｓ，１Ｈ）．
化合物 １４４：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．１５（ｓ，３Ｈ）２．３８（ｓ，３Ｈ）３．９７（ｓ，３Ｈ）６．８０（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，１Ｈ）７．０５−７．１０（ｍ，２Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｓ，１Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝ＬｌＯＨｚ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）９．２７（ｓ，１Ｈ）．
化合物 １４５：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．３４（ｓ，３Ｈ）２．３８（ｓ，３Ｈ）４．０４（ｓ，３Ｈ）７．０１（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．４１−７．５３（ｍ，２Ｈ）７．５４−７．６７（ｍ，２Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，１Ｈ）８．２６（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）８．７１（ｓ，１Ｈ）９．４１（ｓ，１Ｈ）．
化合物 １４８：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．１８（ｓ，３Ｈ）２．５４（ｓ，３Ｈ）６．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．１６，２．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．０８−７．２４（ｍ，３Ｈ）７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．６０，２．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．４４−７．５９（ｍ，２Ｈ）７．８６（ｓ，１Ｈ）７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．４２，６．２２Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｓ，１Ｈ）８．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．０３，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）９．０６（ｓ，１Ｈ）．
化合物 １５７：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ２．３２（ｓ，３Ｈ）２．５２（ｓ，３Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）６．６１（ｓ，１Ｈ）６．９３（ｓ，１Ｈ）６．９５−７．０１（ｍ，２Ｈ）７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．２８，２．２２Ｈｚ，１Ｈ）７．２２−７．２６（ｍ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０９，２．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝１．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．９９（ｓ，１Ｈ）．
化合物 １５８：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．６８−１．８７（ｍ，２Ｈ）１．８８−２．０５（ｍ，２Ｈ）２．１６（ｓ，３Ｈ）２．９６−３．０９（ｍ，１Ｈ）３．４９（ｔ，Ｊ＝１０．７９Ｈｚ，２Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．８９−４．０４（ｍ，２Ｈ）６．７６（ｓ，１Ｈ）７．０８−７．１５（ｍ，２Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｓ，１Ｈ）８．２０（ｓ，１Ｈ）１０．０７（ｓ，１Ｈ）．
化合物 １５９：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．１６（ｓ，３Ｈ）２．５６（ｓ，３Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）６．７４（ｄ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，１Ｈ）７．０８−７．１５（ｍ，２Ｈ）７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．４２，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．３３−７．３８（ｍ，２Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｄｄ，Ｊ＝１０．６１，２．９３Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｄ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，１Ｈ）８．４６（ｓ，１Ｈ）９．５３（ｓ，１Ｈ）．
化合物 １６０：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．２４（ｄ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，６Ｈ）２．１６（ｓ，３Ｈ）２．３８（ｓ，３Ｈ）２．９６（ｓｘｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，１Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）６．６５（ｓ，１Ｈ）７．０４−７．１５（ｍ，２Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．８１（ｓ，１Ｈ）９．４１（ｓ，１Ｈ）．
化合物 １６１：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．１５（ｓ，３Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）３．８１（ｓ，６Ｈ）６．９７（ｓ，１Ｈ）７．０５（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｓ，１Ｈ）７．１１−７．２０（ｍ，２Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．４
５（ｔｄ，Ｊ＝８．４２，１．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．３２，１．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．７２（ｓ，１Ｈ）７．９３（ｓ，１Ｈ）９．５３（ｓ，１Ｈ）．
化合物 １６３：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．３２（ｄ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，６Ｈ）２．１６（ｓ，３Ｈ）３．０９（ｓｐｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，１Ｈ）４．０９（ｓ，３Ｈ）７．１６（ｓ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｔｄ，Ｊ＝７．６８，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｔｄ，Ｊ＝７．６８，１．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．０５，１．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｓ，１Ｈ）８．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．６８，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．５７（ｓ，１Ｈ）１０．０５（ｓ，１Ｈ）．
化合物 １７０：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．６１−１．８４（ｍ，４Ｈ）２．１６（ｓ，３Ｈ）２．３８（ｓ，３Ｈ）２．８４−２．９９（ｍ，１Ｈ）３．４１（ｔｄ，Ｊ＝１１．２５，２．７４Ｈｚ，２Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．８８−３．９９（ｍ，２Ｈ）６．６５（ｓ，１Ｈ）７．０９（ｓ，１Ｈ）７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．４２，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｓ，１Ｈ）９．４２（ｓ，１Ｈ）．
化合物 １７４：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．１６（ｓ，３Ｈ）４．０４（ｓ，３Ｈ）７．１６（ｓ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｓ，１Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）８．２３−８．４０（ｍ，２Ｈ）８．６６（ｓ，１Ｈ）１０．４７（ｓ，１Ｈ）．
化合物 １７５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．１６（ｓ，３Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）７．０８（ｓ，１Ｈ）７．２８−７．３８（ｍ，３Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝４．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｓ，１Ｈ）７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．６８，２．２２Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝４．４４Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．８８，５．６５Ｈｚ，２Ｈ）８．４５（ｓ，１Ｈ）９．５８（ｓ，１Ｈ）．
化合物 １７６：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ２．４９（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），６．９９−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ）．
化合物 １７７：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ２．５０（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），６．９９−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ）．
化合物 １７１ ：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．１６（ｓ，３Ｈ）２．２１（ｓ，３Ｈ）４．０６（ｓ，３Ｈ）５．５１（ｓ，１Ｈ）５．８３（ｓ，１Ｈ）７．１５（ｓ，１Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｔｄ，Ｊ＝７．６８，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｔｄ，Ｊ＝７．５９，１．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．０５，１．１０Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．６８，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．５３（ｓ，１Ｈ）８．６３（ｓ，１Ｈ）１０．０６（ｓ，１Ｈ）．
化合物 １７８：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．３５（
ｓ，３Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）７．３４（ｔ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，２Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝４．３９Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．９７−８．０７（ｍ，３Ｈ）８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．４２，５．４９Ｈｚ，２Ｈ）８．４７（ｓ，１Ｈ）８．７１（ｓ，１Ｈ）９．６６（ｓ，１Ｈ）．
化合物 １７９：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ２．３３（ｓ，３Ｈ）３．５７−３．７２（ｍ，２Ｈ）４．０８（ｓ，３Ｈ）６．６０（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）６．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．６８，６．９５Ｈｚ，１Ｈ）６．８９（ｔ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｓ，１Ｈ）７．６７−７．７６（ｍ，２Ｈ）８．００（ｓ，１Ｈ）８．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．６８，１．１０Ｈｚ，１Ｈ）．
薬理学
Ａ）γ−シークレターゼ−調節活性に関する本発明の化合物のスクリーニング
Ａ１）方法１
Ｇｉｂｃｏにより与えられ（カタログ番号３１３３０−３８）、１％非−必須アミノ酸が補足された５％血清／Ｆｅを含有するＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ’ｓ Ｍｅｄｉｕｍ／Ｎｕｔｒｉｅｎｔ混合物Ｆ−１２（ＤＭＥＭ／ＮＵＴ−ｍｉｘ Ｆ−１２）（ＨＡＭ）中で生育した、ＡＰＰ ６９５−野生型を保有するＳＫＮＢＥ２細胞を用いてスクリーニングを行った。細胞をほとんど密集まで生育させた。
Ｃｉｔｒｏｎ ｅｔ ａｌ（１９９７） Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３：６７に記載されているアッセイを用いてスクリーニングを行った。簡単に記載すると、化合物の添加より１日前に、細胞を９６−ウェルプレート中でｍｌ当たり約１０５個の細胞においてプレート化した。１％グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，２５０３０−０２４）が補足されたＵｌｔｒａｃｕｌｔｕｒｅ（Ｌｏｎｚａ，ＢＥ１２−７２５Ｆ）中で、化合物を細胞に１８時間加えた。Ａβ４２及びＡβｔｏｔａｌに関して、２つのサンドイッチＥＬＩＳＡｓにより培地を検定した。化合物の毒性を、ＷＳＴ−１細胞増殖試薬（Ｒｏｃｈｅ，１ ６４４ ８０７）により、製造者の案に従って検定した。
細胞上澄み液中のＡβ４２の量の定量のために、商業的に入手可能なＥｎｚｙｍｅ−Ｌｉｎｋｅｄ−Ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ−Ａｓｓａｙ（ＥＬＩＳＡ）キットを用いた（Ｉｎｎｏｔｅｓｔ（Ｒ） β−Ａｍｙｌｏｉｄ（１−４２），Ｉｎｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ
Ｎ．Ｖ．，Ｇｈｅｎｔ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）。本質的に製造者の案に従って、Ａβ４２ ＥＬＩＳＡを行った。簡単に記載すると、ｍｌ当たり８０００ｐｇから３．９ｐｇまでの最終的濃度（１／２希釈段階）を有する標準（合成Ａβ１−４２の希釈液）を、ポリプロピレンＥｐｐｅｎｄｏｒｆ中で調製した。試料、標準及びブランク（１００μｌ）を、キットと一緒に供給される抗−Ａβ４２（抗原のＣ−末端を選択的に認識する捕獲抗体）がコーティングされたプレートに加えた。プレートを２５℃で３時間インキュベーションし、抗体−アミロイド複合体の形成を許した。このインキュベーション及び続く洗浄段階の後に、選択的抗−Ａβ−抗体複合体（ビオチニル化３Ｄ６）を加え、最低１時間インキュベーションし、抗体−アミロイド−抗体−複合体の形成を許した。インキュベーション及び適した洗浄段階の後、ストレプタビジン−ペルオキシダーゼ−複合体（Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎｅ−Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ−Ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）を加え、続いて３０分後に３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）／ペルオキシダーゼ混合物を加え、基質を着色生成物に転換させた。硫酸（０．９Ｎ）の添加によりこの反応を停止させ、４５０ｎｍフィルターを有するＥＬＩＳＡ−リーダーを用いる測光により、色の強度を測定した。
細胞上澄み液中のＡβｔｏｔａｌの量の定量のために、６Ｅ１０がコーティングされたプレートに試料及び標準を加えた。プレートを４℃で終夜インキュベーションし、抗体−
アミロイド複合体の形成を許した。このインキュベーション及び続く洗浄段階の後に、選択的抗−Ａβ−抗体複合体（ビオチニル化４Ｇ８）を加え、最低１時間インキュベーションし、抗体−アミロイド−抗体−複合体の形成を許した。インキュベーション及び適した洗浄段階の後、ストレプタビジン−ペルオキシダーゼ−複合体を加え、続いて３０分後にＱｕａｎｔａ Ｂｌｕ蛍光発光性ペルオキシダーゼ基質を、製造者の指示に従って加えた（Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｏｒｐ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，Ｉｌ）。
表１２ａ中に報告する値を得るために、化合物濃度に対して阻害のパーセントをプロットして、コンピューターによる曲線−フィッティング（ｃｏｍｐｕｔｅｒｉｓｅｄ ｃｕｒｖｅ−ｆｉｔｔｉｎｇ）により、Ｓ字形用量反応曲線を分析した。ＩＣ５０の決定のために、ＸＬｆｉｔにおける４−パラメーター式（モデル ２０５）を用いた。曲線の頂点及びて底点をそれぞれ１００及び０に固定し、丘の傾斜を１に固定した。ＩＣ５０は、生物学的効果を５０％阻害するのに必要な化合物の濃度を示す（本明細書で、それはＡβペプチドレベルが５０％減少する濃度である）。
Figure 2012512831
Figure 2012512831
表１２ｂにおいて報告する値を得るために、試験化合物の不在下で測定されるアミロイド ベータ４２の最大量に対するパーセンテージとしてデータを計算する。化合物の対数濃度に対して標準に対するパーセンテージをプロットし、非−線形回帰分析を用いてＳ字形用量反応曲線を分析した。ＩＣ５０の決定のために４−パラメーター式を用いた。表１２ｂにおいて報告する値は、平均されたＩＣ５０値である。
Figure 2012512831
Figure 2012512831
Figure 2012512831
Ａ２）方法２
Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎにより与えられ（カタログ番号１０３７１−０２９）、１％非−必須アミノ酸、１−グルタミン ２ｍＭ、Ｈｅｐｅｓ １５ｍＭ、ペニシリン ５０Ｕ／ｍｌ（単位／ｍｌ）及びストレプトマイシン ５０μｇ／ｍｌが補足された５％血清／Ｆｅを含有するＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ’ｓ Ｍｅｄｉｕｍ／Ｎｕｔｒｉｅｎｔ混合物Ｆ−１２（ＤＭＥＭ／ＮＵＴ−ｍｉｘ Ｆ−１２）（ＨＡＭ）中で生育した、ＡＰＰ ６９５−野生型を保有するＳＫＮＢＥ２細胞を用いてスクリーニングを行った。細胞をほとんど密集まで生育させた。
Ｃｉｔｒｏｎ ｅｔ ａｌ（１９９７） Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３：６７に記載されているアッセイの修正を用いてスクリーニングを行った。簡単に記載すると、１％グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，２５０３０−０２４）、１％非−必須アミノ酸（ＮＥＡＡ）、ペニシリン ５０Ｕ／ｍｌ及びストレプトマイシン ５０μｌ／ｍｌが補足されたＵｌｔｒａｃｕｌｔｕｒｅ（Ｌｏｎｚａ，ＢＥ１２−７２５Ｆ）中で、種々の試験濃度における試験化合物の存在下に、細胞を３８４−ウェルプレートにウェル当たり１０４個の細胞においてプレート化した。細胞／化合物混合物を、３７℃，５％ＣＯ２において終夜インキュベーションした。翌日、２つのサンドイッチイムノアッセイにより、Ａβ４２及びＡβｔｏｔａｌに関して培地を検定した。
Ａｐｈａｌｉｓａ法（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用い、細胞上澄み液中のＡβｔｏｔａｌ及びＡβ４２濃度を定量した。Ａｌｐｈａｌｉｓａは、ストレプタビジンがコーティングされたドナービーズに結合したビオチニル化抗体及びアクセプタービーズに複合化した（ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ）抗体を用いるサンドイッチアッセイである。抗原の存在下で、ビーズは極めて接近する。ドナービーズの励起は一重項酸素分子の放出を起こさせ、それはアクセプタービーズにおけるエネルギー移動のカスケードを開始させ、発光を生ず
る。細胞上澄み液中のＡβ４２の量の定量のために、Ａβ４２のＣ−末端に特異的なモノクローナル抗体（ＪＲＦ／ｃＡβ４２／２６）をレセプタービーズにカップリングさせ、ＡβのＮ−末端に特異的なビオチニル化抗体（ＪＲＦ／ＡβＮ／２５）を用いてドナービーズと反応させた。細胞上澄み液中のＡβｔｏｔａｌの量の定量のために、ＡβのＮ−末端に特異的なモノクローナル抗体（ＪＲＦ／ＡβＮ／２５）をレセプタービーズにカップリングさせ、Ａβの中間領域に特異的なビオチニル化抗体（ビオチニル化４Ｇ８）を用いてドナービーズと反応させた。
表１２ｃにおいて報告する値を得るために、試験化合物の不在下で測定されるアミロイド ベータ４２の最大量に対するパーセンテージとしてデータを計算する。化合物の対数濃度に対して標準に対するパーセンテージをプロットし、非−線形回帰分析を用いてＳ字形用量反応曲線を分析した。ＩＣ５０の決定のために４−パラメーター式を用いた。
Figure 2012512831
Figure 2012512831
Ｂ）生体内有効性の立証
本発明のＡβ４２低下薬を、人間のような哺乳類におけるＡＤの処置のために用いることができるか、あるいは又、これらに限られないがマウス、ラット又はモルモットのような動物モデルにおいて有効性を示すために用いることができる。哺乳類はＡＤを有すると診断されなくても良いか、あるいはＡＤに関する遺伝的素因を有していなくても良く、ＡＤに悩まされる人間において見られると類似のやり方でそれがＡβを過剰生産し、結局堆積させるトランスジェニック体（ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ）であることができる。
Ａβ４２低下薬を、いずれかの標準的な方法を用いていずれかの標準的な形態で投与す
ることができる。例えばＡβ４２低下薬は、経口的に又は注入により摂取される液体、錠剤又はカプセルの形態であることができるが、それらに限られない。血液、血漿、血清、脳脊髄液（ＣＳＦ）又は脳中のＡβ４２のレベルを有意に低下させるのに十分ないずれの用量においても、Ａβ４２低下薬を投与することができる。
Ａβ４２低下薬の急性の投与（ａｃｕｔｅ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）が生体内でＡβ４２レベルを低下させるかどうかを決定するために、非−形質転換ネズミ、例えばマウス又はラットを用いた。あるいはまた、「Ｓｗｅｄｉｓｈ」変異体を含有するＡＰＰ６９５を発現する２〜３月令のＴｇ２５７６マウスを用いることができるか、又はヒトアミロイド前駆体タンパク質［Ｖ７１７１］の臨床的突然変異体のニューロン−特異的発現を有するＤｒ．Ｆｒｅｄ Ｖａｎ Ｌｅｕｖｅｎ（Ｋ．Ｕ．Ｌｅｕｖｅｎ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）及び共同研究者により開発された形質転換マウスモデルを用いることができる（Ｍｏｅｃｈａｒｓ ｅｔ ａｌ．，１９９９ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４，６４８３）。若い形質転換マウスは脳内にＡβの高いレベルを有するが、検出可能なＡβ堆積はない。約６〜８月令において、形質転換マウスは脳内にβ−アミロイド（Ａβ）の自然的進行性堆積を示し始め、結局、鉤状回、海馬及び皮質内にアミロイドプラークを生ずる。Ａβ４２低下薬で処置された動物を調べ、処置されなかったか又はビヒクルで処置された動物と比較し、可溶性Ａβ４２及び全Ａβの脳レベルを標準的方法により、例えばＥＬＩＳＡを用いて定量した。処置期間は、数時間から数日まで様々であり、効果の開始の時間的経過が確定されたら、Ａβ４２低下の結果に基づいて調整された。
生体内におけるＡβ４２低下を測定するための典型的な案を示すが、それは単に多くの変形の１つであり、それを用いて検出可能なＡβのレベルを最適化することができる。例えばＡβ４２低下性化合物を、水中の２０％のＣａｐｔｉｓｏｌ（Ｒ）（β−シクロデキストリンのスルホブチルエーテル）又は２０％ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン中で調製した。Ａβ４２低下薬を、終夜絶食させた動物に１回の経口的用量として、又はいずれかの許容され得る投与経路により投与した。４時間後、動物を犠牲にし、Ａβ４２レベルを分析した。
断頭及びＥＤＴＡ−処理された収集管中における放血により血液を集めた。４℃において、血液を１９００ｇで１０分間遠心し、血漿を回収し、後の分析のためにフラッシュ凍結した（ｆｌａｓｈ ｆｒｏｚｅｎ）。頭蓋及び後脳から脳を取り出した。小脳を取り出し、左及び右半球を分離した。試験化合物レベルの定量分析のために、左半球を−１８℃で保存した。右半球をリン酸塩−緩衝食塩水（ＰＢＳ）緩衝液で濯ぎ、すぐにドライアイス上で凍結し、生化学的アッセイのための均質化まで、−８０℃で保存した。
プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ−１１８７３５８０００１又は０４６９３１５９００１）を含有する、組織のグラム当たり１０体積の０．４％ＤＥＡ（ジエチルアミン）／５０ｍＭ ＮａＣｌ ｐＨ１０（非−形質転換動物用）又はトリス緩衝食塩水（ＴＢＳ）中の０．１％３−［（３−コラミドプロピル）−ジメチル−アンモニオ］−１−プロパンスルホネート（ＣＨＡＰＳ）（形質転換動物用）中にマウス脳を再懸濁させ、例えば０．１５８ｇの脳の場合、１．５８ｍｌの０．４％ＤＥＡを加えた。すべての試料を氷上で３０秒間、２０％出力で（パルスモード）音波処理した。ホモジネートを２２１．３００ｘｇで５０分間遠心した。得られる高速上澄み液を、次いで新しい管に移し、場合により次の段階の前にさらに精製した。上澄み液の一部を１０％ ０．５Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌで中和し、これをＡβｔｏｔａｌの定量に用いた。
得られる上澄み液を、続くＡβ検出の前にＷａｔｅｒ Ｏａｓｉｓ ＨＬＢ逆相カラム（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐ．，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）を用いて精製し、脳ライセートから非−特異的免疫反応性材料を除去した。真空マニホールドを用いて、すべての溶液を分
当たり約１ｍｌの速度でカラムに通過させ、従って手順の間ずっと真空圧をそのように調整した。１ｍｌの１００％ＭｅＯＨを用いてカラムを予備条件付けしてから、１ｍｌのＨ２Ｏを用いて平衡化した。中和されない脳ライセートをカラム上に負荷した。負荷された試料を、次いで２回洗浄し、１回目の洗浄は１ｍｌの５％ＭｅＯＨを用いて行い、２回目の洗浄は１ｍｌの３０％ＭｅＯＨを用いて行った。最後に、２％ＮＨ４ＯＨを含む９０％ＭｅＯＨの溶液を用いて、Ａβをカラムから１００ｘ３０ｍｍのガラス管中に溶離させた。次いで溶離液を１．５ｍｌの管中に移し、高熱上の速度−真空濃縮器（ｓｐｅｅｄ−ｖａｃ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｏｒ ｏｎ ｈｉｇｈ ｈｅａｔ）において、７０℃で約１．５〜２時間濃縮した。濃縮されたＡβを、次いでＵｌｔｒａＣＵＬＴＵＲＥ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｐｕｒｐｏｓｅ Ｓｅｒｕｍ−Ｆｒｅｅ Ｍｅｄｉｕｍ（Ｃａｍｂｒｅｘ Ｃｏｒｐ．，Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ）及び製造者の推薦に従って加えられるプロテアーゼ阻害剤中に再懸濁させた。
脳ホモジネートの可溶性画分中のＡβ４２の量の定量のために、商業的に入手可能なＥｎｚｙｍｅ−Ｌｉｎｋｅｄ−Ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ−Ａｓｓａｙ（ＥＬＩＳＡ）キットを用いた（例えばＩｎｎｏｔｅｓｔ（Ｒ） β−Ａｍｙｌｏｉｄ（１−４２），Ｉｎｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｎ．Ｖ．，Ｇｈｅｎｔ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）。キットと一緒にのみ与えられるプレートを用いてＡβ４２ ＥＬＩＳＡを行った。簡単に記載すると、最終的な濃度が２５０００から１．５ｐｇ／ｍｌの範囲の標準（合成Ａβ１−４２の希釈液）を、１．５ｍｌのＥｐｐｅｎｄｏｒｆ管中においてＵｌｔｒａｃｕｌｔｕｒｅ中で調製した。試料、標準及びブランク（６０μｌ）を、抗−Ａβ４２（抗原のＣ−末端を選択的に認識する捕獲抗体）がコーティングされたプレートに加えた。プレートを４℃で終夜インキュベーションし、抗体−アミロイド複合体の形成を許した。このインキュベーション及び続く洗浄段階の後に、選択的抗−Ａβ−抗体複合体（ビオチニル化検出抗体、例えばビオチニル化４Ｇ８（Ｃｏｖａｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｄｅｄｈａｍ，ＭＡ））を加え、最低１時間インキュベーションし、抗体−アミロイド−抗体−複合体の形成を許した。インキュベーション及び適した洗浄段階の後、ストレプタビジン−ペルオキシダーゼ−複合体を加え、続いて５０分後にＱｕａｎｔａ Ｂｌｕ蛍光発光性ペルオキシダーゼ基質を製造者の指示に従って加えた（Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｏｒｐ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，Ｉｌ）。５分毎に３０分間、速度論的読み取りを行った（励起 ３２０／発光 ４２０）。脳ホモジネートの可溶性画分中のＡβｔｏｔａｌの量の定量のために、試料及び標準をＪＲＦ／ｒＡβ／２がコーティングされたプレートに加えた。プレートを４℃で終夜インキュベーションし、抗体−アミロイド複合体の形成を許した。次いでＡβ４２検出に関する通りにＥＬＩＳＡを行った。
このモデルで、未処置の動物と比較して少なくとも２０％のＡβ４２低下が有利である。
Figure 2012512831
Figure 2012512831
Ｃ．組成物実施例
これらの実施例全体を通じて用いられる「活性成分」（ａ．ｉ．）は式（Ｉ）の化合物に関し、その立体化学的異性体、その製薬学的に許容され得る塩又はその溶媒和物を含み；特に例示された化合物のいずれか１つに関する。
本発明の調剤のための処方の典型的な例は以下の通りである：
１．錠剤
活性成分 ５〜５０ｍｇ
リン酸二カルシウム ２０ｍｇ
ラクトース ３０ｍｇ
タルク １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ
ポテトデンプン ２００ｍｇまで
２．懸濁剤
各ミリリットルが１〜５ｍｇの活性成分、５０ｍｇのナトリウムカルボキシメチルセルロース、１ｍｇの安息香酸ナトリウム、５００ｍｇのソルビトール及び１ｍｌまでの水を含有するように、経口的投与用の水性懸濁剤を調製する。
３．注入剤
水中の０．９％ＮａＣｌ溶液中又は１０容積％のプロピレングリコール中で、１．５％（重量／容積）の活性成分を撹拌することにより、非経口用組成物を調製する。
４．軟膏
活性成分 ５〜１０００ｍｇ
ステアリルアルコール ３ｇ
ラノリン ５ｇ
白色ワセリン（ｗｈｉｔｅ ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ） １５ｇ
水 １００ｇまで
この実施例で、活性成分を同量の本発明に従う化合物のいずれか、特に同量の例示された化合物のいずれかで置き換えることができる。
合理的な変動は、本発明の範囲からの逸脱とみなされるべきではない。かく記載された本発明を、当該技術分野における熟練者が多くのやり方で変えることができることは、明らかであろう。

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2012512831
     ［式中、
    Ｒ０は水素、ハロ又はＣ１−４アルキルであり；
    Ｒ１は水素、Ｃ１−４アルキル又はハロであり；
    ＸはＣＲ７又はＮであり；ここでＲ７は水素又はハロであり；
    Ａ１はＣＲ２又はＮであり；
    Ａ２はＣＲ８又はＮであり；
    Ａ３及びＡ４はそれぞれ独立してＣＨ又はＮであり；
    但し、Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４の２つより多くがＮであることはなく；
    Ｒ２は水素、ハロ又はＣ１−４アルキルオキシであり；
    Ｒ８は水素又はハロであり；
    Ｒ３は水素；場合によりヒドロキシル、ハロ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、Ａｒ、Ｃ１−６アルキルオキシ、シクロＣ３−７アルキルオキシ及びシクロＣ３−７アルキルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−６アルキル；カルボキシル；Ｃ２−４アルケニル；ＮＲ５Ｒ６−カルボニル；シクロＣ３−７アルキル；Ａｒ；テトラヒドロピラニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；あるいはＡｒ−Ｏ−ＣＨ２−であり；
    ここで各Ａｒは独立して、場合によりハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ５Ｒ６、モルホリニル、Ｃ１−４アルキルならびにハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ及びＮＲ５Ｒ６より成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル；場合によりＣ１−４アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるベンズイミダゾリル；あるいは場合によりハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキルならびにハロからそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるピリジニルであり；
    各Ｒ５は独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル又はＣ１−４アルキルオキシ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＣＨ２−カルボニルであり；
    ｎは１、２、３、４、５又は６から選ばれる整数であり；
    各Ｒ６は独立して水素又はＣ１−４アルキルであり；
    Ｒ４は水素；シアノ；ハロ；場合によりハロ及びフェニルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル；場合によりハロからそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニルカルボニル；Ｃ１−４アルキルオキシ；場合によりハロ、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシル及びホルミルアミノより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができる
    Ｃ１−６アルキルであり；
    Ｙ１はＣＨ又はＮであり；
    Ｙ２はＣＲ９又はＮであり；
    Ｙ３はＣＨ又はＮであり；
    但し、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３の１つだけがＮを示すことができ；
    Ｒ９は水素；ハロ；Ｃ１−４アルキルオキシ；シアノ；シクロＣ３−７アルキル；テトラヒドロピラニル；Ｃ２−４アルケニル；場合によりＣ１−４アルキルオキシからそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル；又は場合によりハロ及びＣ１−４アルキルオキシより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−４アルキルである］
    の化合物あるいはその立体異性体又はその製薬学的に許容され得る付加塩もしくは溶媒和物。
  2. 化合物が式（Ｉ−ａ）
    Figure 2012512831
     ［式中、
    Ｒ０は水素又はＣ１−４アルキルであり；
    Ｒ１は水素、Ｃ１−４アルキル又はハロであり；
    ＸはＣＲ７又はＮであり；ここでＲ７は水素又はハロであり；
    Ａ１はＣＲ２又はＮであり；
    Ａ２、Ａ３及びＡ４はそれぞれ独立してＣＨ又はＮであり；
    但し、Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４の２つより多くがＮであることはなく；
    Ｒ２は水素、ハロ又はＣ１−４アルキルオキシであり；
    Ｒ３は水素；場合によりハロ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、Ａｒ、Ｃ１−６アルキルオキシ、シクロＣ３−７アルキルオキシ及びシクロＣ３−７アルキルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−６アルキル；シクロＣ３−７アルキル；テトラヒドロピラニル；Ａｒ；あるいはＡｒ−Ｏ−ＣＨ２−であり；
    ここで、各Ａｒは独立して、場合によりハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ５Ｒ６、モルホリニル、Ｃ１−４アルキルならびにハロからそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル；場合によりＣ１−４アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるベンズイミダゾリル；あるいは場合によりハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキルならびにハロからそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるピリジニルであり；
    ここで、各Ｒ５は独立して水素又はＣ１−４アルキルであり；
    ここで、各Ｒ６は独立して水素又はＣ１−４アルキルであり；
    Ｒ４は水素；シアノ；ハロ；場合によりハロ及びフェニルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル；場合によりハロからそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニルカルボニル；場合によりＣ１−４アルキルオキシからそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−６アルキル；あるいはハロからそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキルである］
    の化合物あるいはその立体異性体又はその製薬学的に許容され得る付加塩もしくは溶媒和物である請求項１に従う化合物。
  3. Ｒ０が水素又はＣ１−４アルキルであり；
    Ｒ１が水素又はＣ１−４アルキルであり；
    ＸがＣＨ又はＮであり；
    Ｒ３が水素；場合によりヒドロキシル、ハロ、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、Ａｒ、Ｃ１−６アルキルオキシ及びシクロＣ３−７アルキルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−６アルキル；カルボキシル；Ｃ２−４アルケニル；ＮＲ５Ｒ６−カルボニル；シクロＣ３−７アルキル；Ａｒ；テトラヒドロピラニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；あるいはＡｒ−Ｏ−ＣＨ２−であり；
    ここで、各Ａｒは独立して、場合によりハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ５Ｒ６、モルホリニル、Ｃ１−４アルキルならびにハロ及びＮＲ５Ｒ６より成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル；場合によりＣ１−４アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるベンズイミダゾリル；あるいはピリジニルであり；
    ｎが２であり；
    Ｒ４が水素；シアノ；ハロ；場合によりハロ及びフェニルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル；場合によりハロからそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニルカルボニル；Ｃ１−４アルキルオキシ；場合によりＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシル及びホルミルアミノより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−６アルキルであり；
    Ｙ１がＣＨ又はＮであり；
    Ｙ２がＣＲ９であり；
    Ｙ３がＣＨ又はＮであり；
    但し、Ｙ１及びＹ３の１つだけがＮを示すことができ；
    Ｒ９が水素；ハロ；テトラヒドロピラニル；Ｃ２−４アルケニル；場合によりＣ１−４アルキルオキシからそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル；又は場合によりハロからそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−４アルキルである
    請求項１に従う化合物あるいはその立体異性体又はその製薬学的に許容され得る付加塩もしくは溶媒和物。
  4. Ｒ０が水素又はＣ１−４アルキルであり；
    Ｒ１が水素、Ｃ１−４アルキル又はハロであり；
    ＸがＣＲ７又はＮであり；ここでＲ７は水素又はハロであり；
    Ａ１がＣＲ２又はＮであり；
    Ａ２、Ａ３及びＡ４がそれぞれ独立してＣＨ又はＮであり；
    但し、Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４の２個より多くがＮであることはなく；
    Ｒ２が水素、ハロ又はＣ１−４アルキルオキシであり；
    Ｒ３が水素；場合によりモルホリニル、ピペリジニル、Ａｒ、Ｃ１−６アルキルオキシ及びシクロＣ３−７アルキルより成る群から選ばれる１個の置換基で置換されていることができるＣ１−６アルキル；テトラヒドロピラニル；Ａｒ；あるいはＡｒ−Ｏ−ＣＨ２−であり；
    ここで各Ａｒは独立して、場合によりハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ５Ｒ６、モルホリニル、Ｃ１−４アルキルならびにハロからそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル；場合によりＣ１−４アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるベンズイミダゾリル；あるいはピリジニルであり；
    ここで各Ｒ５は独立してＣ１−４アルキルであり；
    ここで各Ｒ６は独立してＣ１−４アルキルであり；
    Ｒ４が水素；シアノ；ハロ；場合によりハロ及びフェニルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル；場合によりハロからそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニルカルボニル；場合によりＣ１−４アルキルオキシからそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−６アルキル；あるいはハロからそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキルである
    請求項１に従う化合物あるいはその立体異性体又はその製薬学的に許容され得る付加塩もしくは溶媒和物。
  5. Ｒ３がフェニルであり；
    Ｒ４がメチルであるか；
    あるいは
    Ｒ３がメタ位において置換されており、且つ場合により他の位置においてさらに置換されていることができるフェニルであり；
    Ｒ４が水素又はメチルであるか；
    あるいは
    Ｒ３がオルト位において置換されており、且つ場合により他の位置においてさらに置換されていることができるフェニルであり；
    Ｒ４が水素又はメチルである
    請求項１に従う化合物あるいはその立体異性体又はその製薬学的に許容され得る付加塩もしくは溶媒和物。
  6. Ｒ３が１個もしくはそれより多いフェニル基で置換されたメチルであり、ここでフェニルは場合によりハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ５Ｒ６、モルホリニル、Ｃ１−４アルキル及びハロからそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
    Ｒ４が水素である
    請求項１に従う化合物あるいはその立体異性体又はその製薬学的に許容され得る付加塩もしくは溶媒和物。
  7. ＸがＮである
    請求項１に従う化合物あるいはその立体異性体又はその製薬学的に許容され得る付加塩もしくは溶媒和物。
  8. Ｒ０が水素であり；
    Ｒ１がＣ１−４アルキルであり；
    ＸがＣＨ又はＮであり；
    Ａ１がＣＲ２であり；
    Ａ２がＮであり；
    Ａ３及びＡ４がＣＨであり；
    Ｒ２がＣ１−４アルキルオキシであり；
    Ｒ３がＡｒ；あるいは場合によりハロからそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−６アルキルであり；
    ここでＡｒは場合によりハロかららそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニルであり；
    Ｒ４が水素又はＣ１−６アルキルである
    請求項１に従う化合物あるいはその立体異性体又はその製薬学的に許容され得る付加塩もしくは溶媒和物。
  9. Ｙ１がＣＨであり；
    Ｙ２がＣＨであり；
    Ｙ３がＣＨである
    請求項１及び３〜８のいずれか１つに従う化合物。
  10. 化合物が
    ２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−３−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、又は
    Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、又は
    Ｎ−［６−メトキシ−５−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン
    そのいずれかの立体化学的異性体あるいは製薬学的に許容され得るその付加塩もしくは溶媒和物である請求項１に従う化合物。
  11. 製薬学的に許容され得る担体及び活性成分として請求項１〜１０のいずれか１つに記載の化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物。
  12. 薬剤として用いるための請求項１〜１０のいずれか１つに記載の化合物。
  13. アルツハイマー病、外傷性脳損傷、穏やかな認知障害、老化、痴呆、レーヴィ体を有する痴呆、大脳のアミロイドアンギオパチー、多発脳梗塞性痴呆、ダウン症候群、パーキンソン病と関連する痴呆及びベータ−アミロイドと関連する痴呆から選ばれる疾患又は状態の処置又は予防のための請求項１〜１０のいずれか１つに記載の化合物。
  14. 疾患がアルツハイマー病である請求項１３に従う化合物。
  15. ガンマ−シークレターゼ（ｇａｍｍａ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ）活性の調節用の薬剤の製造のための請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物の使用。
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