KR20110102455A - 감마 세크레타제 조절제로서의 치환된 비사이클릭 이미다졸 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규한 화학식 (I)의 치환된 비사이클릭 이미다졸 유도체에 관한 것이다:
상기 식에서, R0, R1, R3, R4, X, A1, A2, A3, A4, Y1, Y2 및 Y3은 특허 청구의 범위에 정의된 의미를 갖는다. 본 발명에 따르는 화합물은 감마 세크레타제 조절제로서 유용하다. 본 발명은 또한 상기와 같은 신규 화합물의 제조 방법, 활성 성분으로서 상기 신규 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 뿐만 아니라 상기 화합물의 약제로서 용도에 관한 것이다.
상기 식에서, R0, R1, R3, R4, X, A1, A2, A3, A4, Y1, Y2 및 Y3은 특허 청구의 범위에 정의된 의미를 갖는다. 본 발명에 따르는 화합물은 감마 세크레타제 조절제로서 유용하다. 본 발명은 또한 상기와 같은 신규 화합물의 제조 방법, 활성 성분으로서 상기 신규 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 뿐만 아니라 상기 화합물의 약제로서 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 감마 세크레타제 조절제 (Gamma Secretase Modulators: GSM)로서 유용한 신규의 치환된 비사이클릭 이미다졸 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기와 같은 신규 화합물의 제조 방법, 활성 성분으로서 상기 신규 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 뿐만 아니라 약제로서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
알쯔하이머 질병 (Alzheimer's Disease: AD)은 기억, 인지 및 행동 안정성의 소실로 특징되는 진행성 신경퇴행성 질환이다. 65세 이상의 인구 집단의 6 내지 10%가 AD로 고통받고 있으며, 85세 이상의 집단에서는 50% 까지 고통받고 있다. AD는 치매의 주된 원인이며 심혈관 질환과 암에 이어 세번째 사망 원인이다. 현재까지 AD에 대해 효과적인 치료법은 없다. 미국에서 AD와 관련된 순수 비용의 총액은 매년 1000억 달러가 넘는다.
AD의 병인 (etiology)이 단순한 것은 아니지만, (1) 연령, (2) 가족력 및 (3) 두부 외상을 포함한 특정 위험 인자와 연관되어 있으며; 기타 인자로는 환경 독소 및 낮은 교육 수준을 들 수 있다. 변역 및 대뇌 피질에서의 특이적 신경병리학적 병소로는 과인산화 타우 단백질로 이루어진 세포내 신경섬유다발 및 아밀로이드 베타 펩타이드의 섬유상 응집체의 세포외 침착 (아밀로이드 플라크)가 있다. 아밀로이드 플라크의 주 성분은 다양한 길이의 아밀로이드 베타 (A-베타, Abeta 또는 Aβ) 펩타이드이다. 이의 변이체인 Aβ1-42-펩타이드 (Abeta-42)가 아밀로이드 형성에 있어서 주요 원인제인 것으로 생각된다. 다른 변이체는 Aβ1-40-펩타이드 (Abeta-40)이다. 아밀로이드 베타는 전구 단백질인, 베타 아밀로이드 전구 단백질 (베타-APP 또는 APP)의 단백질분해 산물이다.
가족성, 조기 개시 상염색체 우성 형태의 AD는 β-아밀로이드 전구 단백질 (β-APP 또는 APP) 및 프레세닐린 단백질 1 및 2에서의 과오 돌연변이 (missense mutations)와 연관되어 있다. 일부 환자에서는, 후기 개시 형태의 AD가 아포리포단백질 E (ApoE) 유전자의 특정 대립유전자와 상관되어 있으며, 더욱 최근에는, 적어도 30%의 AD 집단과 관련될 수 있는, 알파2-매크로글로불린에서의 돌연변이가 밝혀졌다. 이런 이종원성에도 불구하고, 모든 형태의 AD는 유사한 병리학적 조사결과들을 나타낸다. 유전자 분석은 AD의 논리적 치료 방식에 대한 최선의 문제해결의 실마리를 제공한다. 지금까지 밝혀진 모든 돌연변이는 Abeta-펩타이드 (Aβ), 특히 Aβ42로 공지된 아밀로이드형성 펩타이드의 정량적 또는 정성적 생산에 영향을 주며, AD의 "아밀로이드 캐스케이드 가설"을 강력하게 지지해 준다 (Tanzi and Bertram, 2005, Cell 120, 545). Aβ 펩타이드 발생 및 AD 병리학 간의 있음직한 연결은 Aβ 생산 메카니즘을 더 잘 이해할 필요성을 강조하며 Aβ 수준을 조절하는데 있어서의 치료 방식을 강력하게 보장한다.
Aβ 펩타이드의 방출은 각각, Aβ 펩타이드의 N-말단 (Met-Asp 결합) 및 C-말단 (37번-42번 잔기)에서 절단하는 β- 및 γ-세크레타제로 불리우는, 적어도 2개의 단백질분해 활성에 의해 조절된다. 분비경로에서, β-세크레타제가 먼저 절단하여, s-APPβ(sβ)를 분비시키고 11 kDa 막-결합된 카복시말단 단편 (CTF)이 보유되도록 한다. 후자는 γ-세크레타제에 의한 절단 이후 Aβ 펩타이드를 발생시키는 것으로 생각된다. 더 긴 동형의 Aβ42의 양은 특정 단백질 (프레세닐린)에 돌연변이를 포함하는 환자에 있어서 선택적으로 증가되며, 이들 돌연변이는 조기-개시된 가족성 알쯔하이머 질병과 상관있다. 그러므로, 많은 연구자들은 Aβ42가 알쯔하이머 질병의 발병의 주원인일 것으로 생각하고 있다.
본 발명에 이르러, γ-세크레타제 활성을 단일 특정 단백질 탓으로 돌릴 수 없지만, 실은 상이한 단백질의 어셈블리와 연관되어 있음이 명백해졌다.
감마(γ)-세클레타제 활성은 적어도 4개의 성분: 프레세닐린 (PS) 헤테로다이머, 니카스트린, aph-1 및 pen-2를 함유하는 다중단백질 복합체내에 있다. PS 헤테로다이머는 전구체 단백질의 세포내 단백질분해 (endoproteolysis)에 의해 발생되는 아미노- 및 카복시말단 PS 단편으로 이루어져 있다. 촉매 부위의 2개의 아스파테이트는 상기 헤테로다이머의 경계면에 존재한다. 최근에는 니카스트린이 감마-세크레타제-기질 수용체로 역할을 하는 것으로 제시되었다. 감마-세크레타제의 다른 성분의 기능이 알려지진 않았으나, 이들 모두 활성에 필요하다 (Steiner, 2004. Curr. Alzheimer Research 1(3):175-181).
따라서, 제2 절단-단계의 분자 메카니즘은 지금까지 찾기 힘든 상태로 남아있지만, γ-세크레타제-복합체가 알쯔하이머 질병의 치료용 화합물을 찾는데 있어서 주요 표적 중 하나가 되고 있다.
촉매 부위를 직접 표적화시키는 것부터 기질-특이적 억제제 및 감마-세크레타제 활성 조절제를 개발하는 것에 이르기까지, 알쯔하이머 질병에 있어서 감마-세크레타제를 표적화하기 위한 다양한 전략이 제안되었다 (Marjaux et al., 2004. Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies, Volume 1, 1-6). 따라서, 다양한 화합물이 표적으로서 세크레타제를 갖는 것으로 기재되어 있다 (Larner, 2004. Secretases as therapeutics targets in Alzheimer's disease: patents 2000-2004. Expert Opin. Ther. Patents 14, 1403-1420).
사실, 이 발견은 γ-세크레타제에 대해 특정 NSAIDs가 효과를 나타낸다는 생화학적 연구에 의해 최근에야 지지되었다 (Weggen et al (2001) Nature 414, 6860, 212 및 WO 01/78721 및 US 2002/0128319; Morihara et al (2002) J. Neurochem. 83, 1009; Eriksen (2003) J. Clin. Invest. 112, 440). AD를 예방 또는 치료하기 위하여 NSAIDs를 사용하는데 있어서 잠재적인 제한점은 이들의 COX 효소의 억제 활성으로, 이는 원치않는 부작용, 및 이들의 낮은 CNS 침투를 가져올 수 있다 (Peretto et al., 2005, J. Med. Chem. 48, 5705-5720).
WO-2006/135667은 다른 것들 중에서 이미다조피리딘 화합물에 관한 것으로 이는 효소 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 타입 I의 활성을 억제한다.
US2008/0280948 A1은 아밀로이드 베타에 대한 조절제인 아미노페닐 유도체에 관한 것이다.
WO-2008/137139는 헤테로사이클릭 유도체 및 이들의 감마 세크레타제 조절제로서의 용도에 관한 것이다.
WO-2004/110350은 아릴 화합물 및 Aβ를 조절하는데 있어서 이들의 용도에 관한 것이다.
γ-세크레타제 활성을 조절하여 알쯔하이머 질병의 치료를 위한 새로운 길을 열어줄, 신규 화합물에 대한 강력한 필요성이 있다. 본 발명의 목적은 선행 기술의 단점 중 적어도 하나를 극복하거나 완화시키거나, 유용한 대안을 제공하는 것이다. 따라서, 본 발명의 목적은 그러한 신규 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물이 감마 세크레타제 조절제로서 유용한 것으로 밝혀졌다. 본 발명에 따르는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은 알쯔하이머 질병의 치료 또는 예방에 있어서 유용할 수 있다.
본 발명은 화학식 (I)의 신규 화합물 및 그의 입체이성체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 부가 염, 및 용매화물에 관한 것이다:
상기 식에서
R0은 수소, 할로 또는 C1 -4 알킬이고;
R1은 수소, C1 -4 알킬 또는 할로이며;
X는 CR7 또는 N이고; 여기서 R7은 수소 또는 할로이며;
A1은 CR2 또는 N이고;
A2은 CR8 또는 N이며;
A3 및 A4는 서로 독립적으로 CH 또는 N이나;
단, A1, A2, A3 및 A4 중 2개 이하만이 N이며;
R2는 수소, 할로 또는 C1 -4 알킬옥시이고;
R8은 수소 또는 할로이며;
R3은 수소; 하이드록실, 할로, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐, Ar, C1 -6 알킬옥시, 사이클로C3 - 7알킬옥시, 및 사이클로C3 -7 알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 C1-6 알킬; 카복실; C2 - 4알케닐; NR5R6-카보닐; 사이클로C3 -7 알킬; Ar; 테트라하이드로피라닐; C1 - 6알킬카보닐; C1 - 6알킬옥시카보닐; 또는 Ar-O-CH2-이고;
여기서 Ar는 각각 독립적으로 할로, C1 - 4알킬옥시, 시아노, NR5R6, 모르폴리닐, C1 - 4알킬, 및 할로, C1 - 4알킬옥시, 및 NR5R6로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 치환된 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 페닐; C1 - 4알킬로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 벤즈이미다졸릴; 또는 할로, C1 - 4알킬옥시, 시아노, C1 - 4알킬, 및 할로로부터 서로 독립적으로 선택된 치환된 1개 이상으로 치환된 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 피리디닐이며;
R5는 서로 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, C1 - 6알킬카보닐, 또는 C1 -4알킬옥시(CH2CH2O)n-CH2-카보닐이고;
n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6으로부터 선택되는 정수이며;
R6은 서로 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬이고;
R4는 수소; 시아노; 할로; 할로 및 페닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 페닐; 할로로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 페닐카보닐; C1 - 4알킬옥시; 할로, NR5R6, C1 - 4알킬옥시, 하이드록실, 및 포르밀아미노로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 C1 - 6알킬이며;
Y1은 CH 또는 N이고;
Y2는 CR9 또는 N이며;
Y3은 CH 또는 N이나;
단, Y1, Y2 및 Y3 중 하나만이 N일 수 있으며;
R9는 수소; 할로; C1 - 4알킬옥시; 시아노; 사이클로C3 - 7알킬; 테트라하이드로피라닐; C2 - 4알케닐; C1 - 4알킬옥시로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 페닐; 또는 할로 및 C1 - 4알킬옥시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 C1 - 4알킬이다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
놀랍게도, 본 발명의 화합물이 시험관내 및 생체내에서 γ-세크레타제 활성을 조절하는 것으로 밝혀졌으며, 따라서, 알쯔하이머 질병 (AD), 외상성 뇌손상, 경도인지장애 (MCI), 노망, 치매, 루이소체 치매, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 다발경색성 치매, 다운증후군, 파킨슨씨병 관련 치매 및 베타-아밀로이드 관련 치매, 바람직하게는 알쯔하이머 질병 및 베타-아밀로이드 병리의 기타 질병 (예, 녹내장)의 치료 또는 예방에 유용하다.
전술한 화학식 (I)의 화합물의 약리학적 관점에서, 이들은 약제로서 사용하기에 적합하다.
더욱 특히, 본 발명의 화합물은 알쯔하이머 질병, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 다발경색성 치매, 권투선수 치매 또는 다운증후군의 치료 또는 예방에 적합하다.
본 발명은 또한 화학식 (I)에 따르는 화합물, 그의 입체이성체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가 염 및 용매화물의, γ-세크레타제 활성 조절을 위한 약제이 제조에 있어서의 용도에 관한 것이다.
γ-세크레타제 활성을 조절하여, 생산되는 Aβ42-펩타이드의 상대적인 양을 감소시키기 위하여, 화학식 (I)의 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물 또는 화합물의 일부의 장점 중 하나는 이들의 향상된 CNS-침투성일 수 있다.
이제 본 발명이 추가로 기재될 것이다. 이후, 본 발명의 상이한 태양이 더욱 상세하게 정의된다. 그렇게 정의된 각각의 태양은 그 반대를 보여주듯이 명확하게 표시되지 않는 한 다른 태양 또는 태양들과 혼합될 수 있다. 특히, 바람직하거나 유리한 것으로 표시된 특징은 바람직하거나 유리한 것으로 표시된 다른 특징 또는 특징들과 혼합될 수 있다.
본 발명의 화합물을 기술하는데 있어서, 사용되는 용어는 의미가 다른 것으로 표시되지 않는 한, 다음 정의에 따르는 것으로 간주되어야 한다.
치환체의 수를 표시할 때, 용어 "1개 이상"은 1개의 치환체부터 최대로 가능한 수의 치환, 즉, 제시된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체에 의해 수소 1개의 치환에서부터 모든 수소의 치환까지, 단 정상적인 원자가를 초과하지 않도록 하면서, 또한 치환에 의해 화학적으로 안정한 화합물, 즉, 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로 분리, 및 치료제로 제형화시키는데 있어서 살아남을 수 있을 정도로 충분히 강력한 화합물이 되도록 하는 치환을 의미한다. 이에 따라, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체가 바람직하다.
기 또는 기의 일부로서 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 달리 표시되지 않는 한 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도에 대한 포괄적인 용어이다.
기 또는 기의 일부로서 용어 "C1 -6 알킬"은 식 CnH2n +1 의 하이드로카빌 라디칼을 언급하는 것으로 여기서 n은 1 내지 6 범위의 수이다. C1 -6 알킬기의 탄소수는 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4, 더욱 바람직하게는 1 내지 3, 더더욱 바람직하게는 1 내지 2이다. 알킬기는 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며 여기 표시되 바와 같이 치환될 수 있다. 탄소 원자 다음에 아래 첨자가 사용될 경우, 아래 첨자는 호명된 기가 함유할 수 있는 탄소 원자의 수를 언급한다. 따라서, 예를 들어, C1 -6 알킬은 탄소 원자를 1 내지 6개 갖는 모두 직쇄, 또는 분지된 알킬기이며, 따라서 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 2-메틸-에틸, 부틸 및 이의 이성체 (예, n-부틸, 이소부틸 및 3급-부틸); 펜틸 및 이의 이성체, 헥실 및 이의 이성체 등과 같은 것이 있다.
기 또는 기의 일부로서 용어 "C1 -4 알킬"은 식 CnH2n +1 의 하이드로카빌 라디칼을 언급하는 것으로 여기서 n은 1 내지 4 범위의 수이다. C1 -4 알킬기의 탄소수는 1 내지 4, 바람직하게는 1 내지 3, 더욱 바람직하게는 1 내지 2이다. 알킬기는 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며 여기 표시되 바와 같이 치환될 수 있다. 탄소 원자 다음에 아래 첨자가 사용될 경우, 아래 첨자는 호명된 기가 함유할 수 있는 탄소 원자의 수를 언급한다. 따라서, 예를 들어, C1 -4 알킬은 탄소 원자를 1 내지 4개 갖는 모두 직쇄, 또는 분지된 알킬기이며, 따라서 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 2-메틸-에틸, 부틸 및 이의 이성체 (예, n-부틸, 이소부틸 및 3급-부틸); 등과 같은 것이 있다.
본원의 프레임워크에서, C2 -4 알케닐은 이중결합을 함유하는, 탄소수 2 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼로, 예로서 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 1-프로펜-2-일 등이 있다.
기 또는 기의 일부로서 용어 "C1 -6 알킬옥시"는 식 Rb-O- 의 라디칼을 언급하는 것으로, 여기서 Rb는 C1 -6 알킬이다. 적합한 알킬옥시의 비-제한 예로서 메틸옥시, 에틸옥시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, 이소부틸옥시, 2급-부틸옥시, 3급-부틸옥시, 펜틸옥시, 및 헥실옥시가 있다.
기 또는 기의 일부로서 용어 "C1 -4 알킬옥시"는 식 Rc-O- 의 라디칼을 언급하는 것으로, 여기서 Rc는 C1 -4 알킬이다. 적합한 알킬옥시의 비-제한 예로서 메틸옥시, 에틸옥시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, 이소부틸옥시, 2급-부틸옥시 및 3급-부틸옥시가 있다.
단독 또는 함께 용어 "사이클로C3 -7 알킬"은 탄소수 3 내지 7의 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼을 언급한다. 적합한 사이클로C3 -7 알킬의 비-제한 예로서 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸이 있다.
단독 또는 함께 용어 "사이클로C3 -7 알킬옥시"는 포화 사이클로C3 - 7알킬-O-를 언급하는 것으로, 여기서 사이클로C3 -7 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 적합한 사이클로C3-7 알킬옥시의 비-제한 예로서 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시 및 사이클로헵틸옥시가 있다.
본 발명 화합물의 화학명은 Chemical Abstracts Service (CAS)에 의해 합의된 명명 규칙에 따라 만든 것이다. 해당 구조의 호변이성체의 경우, 표시된 호변이성체의 이름을 만든다. 그러나, 다른 표시되지 않은 호변이성체도 본 발명의 범주내에 포함됨을 분명히 해야할 것이다.
구성에 있어서 1회 이상 변화가 일어날 경우, 각 정의는 독립적이다.
화학식 (I)와 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 입체이성체 중 일부는 1개 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있으며 입체이성체로 존재할 수 있음을 알아야 한다.
이전에 사용된 바와 같은 용어 "입체이성체"는 화학식 (I)의 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 이성체를 정의한다. 달리 언급하거나 표시되지 않는 한, 화합물의 화학적 표시는 모든 가능한 입체화학적 이성체의 혼합물을 나타낸다. 더욱 상세하게, 입체중심은 R- 또는 S-배위를 가질 수 있으며; 2가 사이클릭 (부분적으로) 포화 라디칼 상의 치환체는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 이중결합을 포함하는 화합물은 상기 이중결합에서 E 또는 Z-입체화학을 가질 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 입체이성체는 본 발명의 범주내에 포함된다.
특정 입체이성체가 표시될 경우, 이는 상기 형태는 실질적으로 유리상태 (free), 즉, 다른 이성체(들)와의 연관성이 50% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 더욱 바람직하게는 10% 미만, 더더욱 바람직하게는 5% 미만, 더욱더 바람직하게는 2% 미만, 가장 바람직하게는 1% 미만인 것이다.
특정 레지오이성체가 표시될 경우, 이는 상기 형태는 실질적으로 유리상태 (free), 즉, 다른 이성체(들)와의 연관성이 50% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 더욱 바람직하게는 10% 미만, 더더욱 바람직하게는 5% 미만, 더욱더 바람직하게는 2% 미만, 가장 바람직하게는 1% 미만인 것이다.
치료적 용도의 경우, 화학식 (I)의 화합물의 염은 카운터이온이 약제학적으로 허용되는 것들이다. 그러나, 비-약제학적으로 허용되는 산과 염기의 염이 또한 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 화합물의 제조 또는 정제시 사용될 수 있음을 알 수 있다. 약제학적으로 허용되는 것이든 아닌 것이든 모든 염이 본 발명의 영역에 포함된다.
상기 언급된 바와 같은 약제학적으로 허용되는 산 및 염기 부가염은 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료적 활성의 비-독성 산 및 염기 부가염 형태를 포함함을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 통상적으로 염기 형태를 적절한 산으로 처리하여 수득할 수 있다. 적절한 산으로는 예를 들어, 할로겐화수소산 (예, 염산 또는 브롬화수소산), 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산; 또는 유기산, 예로서, 아세트산, 프로파노산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산 (즉, 에탄디오산), 말론산, 숙신산 (즉, 부탄디오산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산 등이 있다. 역으로 상기 염 형태는 적절한 염기로 처리함으로써 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
산성 양성자를 함유하는 화학식 (I)의 화합물은 또한 적절한 유기 및 무기 염기로 처리함으로써 이들의 비-독성 금속 또는 아민 부가 염으로 전환될 수 있다. 적절한 염기 염 형태로는 예를 들어, 암모늄염, 알칼리 및 알칼리토금속염, 예로서 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 염 등, 유기 염기, 예를 들어, 1급, 2급 및 3급 지방족 및 방향족 아민 (예, 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 4종의 부틸아민 이성체, 디메틸아민, 디에틸아민, 디에탄올아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 디-n-부틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 퀴누클리딘, 피리딘, 퀴놀린 및 이소퀴놀린)과의 염; 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 염, 및 아미노산 (예, 아르기닌, 리신 등)과의 염이 있다. 역으로, 상기 염 형태를 산으로 처리함으로써 유리 산 형태로 전환시킬 수 있다.
용어 용매화물은 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 수화물 및 용매 부가 형태, 뿐만 아니라 이들의 염을 포함한다. 그러한 형태의 예로는 수화물, 알코올레이트 등이다.
하기 기재되는 공정으로 제조되는 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 당해 분야에 공지된 분할 공정에 따라서 서로 분리될 수 있는 에난티오머의 라세믹 혼합물의 형태로 합성될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 에난티오머 형태의 분리 방법으로는 키랄 정지상을 사용하는 액체 크로마토그라피가 있다. 상기 순수한 입체화학적 이성체는 또한 대응하는 적합한 출발 물질의 순수한 입체화학적 이성체로부터 유래될 수 있는데, 단, 반응은 입체특이적으로 일어난다. 바람직하게는 특정 입체이성체를 목적으로 하는 경우, 입체특이적 제조 방법을 사용하여 상기 화합물을 합성한다. 이들 방법은 에난티오머적으로 순수한 출발 물질을 이용하는 것이 유리하다.
본원의 프레임워크로, 본 발명에 따르는 화합물은 본래 이의 원소의 모든 동위원소 배합을 포함하는 것이다. 본원의 프레임워크로, 특히 화학식 (I)에 다르는 화합물과 관련하여 언급되는 경우, 원소는 이 원소의 모든 동위원소와 동위원소 혼합물을 포함한다. 예를 들어, 수소가 언급되는 경우, 1H, 2H, 3H 및 이들의 혼합물을 언급하는 것으로 이해되어야 한다.
그러므로, 본 발명에 따르는 화합물은 본래 방사성표지된 화합물로도 불리는 방사성 화합물을 포함하여, 1개 이상의 원소의 1개 이상의 동원원소, 및 이들의 혼합물을 갖는 화합물을 포함하며, 여기 방사성 화합물에서 1개 이상의 비-방사성 원자는 방사성 동위원소 중 하나로 대체되어 있다. 용어 "방사성표지된 화합물"은 방사성 원자를 적어도 1개 함유하는, 화학식 (I)에 따르는 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 의미한다. 예를 들어, 화합물을 양전자로 또는 감마선 방출 방사성 동위원소로 표지시킬 수 있다. 방사성리간드-결합 기술의 경우, 3H-원자 또는 125I-원자가 대체될 원자로 선택된다. 영상화의 경우, 가장 통상적으로 사용되는 양전자 방출 (PET) 방사성 동위원소는 11C, 18F, 15O 및 13N이며, 이들은 모두 가속화제 생산된 것이며 반감기는 각각 20, 100, 2 및 10분이다. 이들 방사성 동위원소의 반감기가 짧기 때문에, 이들의 생산 기지에 가속화제가 있는 곳에서만 이들을 사용할 수 있으며, 따라서 이들의 사용이 제한된다. 이들 중에서 가장 널리 사용되는 것은 18F, 99 mTc, 201Tl 및 123I이다. 이들 방사성 동위원소의 취급, 이들의 생산, 분리 및 분자중으로의 배합은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다.
특히, 방사성 원자는 수소, 탄소, 질소, 황, 산소 및 할로겐의 군으로부터 선택된다. 특히, 방사성 동위원소는 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br 및 82Br의 군으로부터 선택된다.
본 명세서 및 첨부되는 특허 청구의 범위에서 사용되는 바와 같이, 단일 형태 "a", "an" 및 "the"는 또한 의미를 달리 명확하게 표시하지 않는 한 복수를 언급하는 것이다. 예를 들어, "화합물"은 화합물 하나 또는 화합물 1개 이상을 의미한다.
상기한 용어 및 명세서에서 사용되는 기타의 용어는 당해 분야의 숙련가에게 잘 이해될 것이다.
이제 본 발명 화합물의 바람직한 특징을 기술한다.
하나의 양태로, 본 발명은 화학식 (I)의 신규 화합물 및 그의 입체이성체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 부가 염, 및 용매화물에 관한 것이다:
상기 식에서
R0은 수소, 할로 또는 C1 -4 알킬이고;
R1은 수소, C1 -4 알킬 또는 할로이며;
X는 CR7 또는 N이고; 여기서 R7은 수소 또는 할로이며;
A1은 CR2 또는 N이고;
A2은 CR8 또는 N이며;
A3 및 A4는 서로 독립적으로 CH 또는 N이나;
단, A1, A2, A3 및 A4 중 2개 이하만이 N이며;
R2는 수소, 할로 또는 C1 -4 알킬옥시이고;
R8은 수소 또는 할로이며;
R3은 수소; 하이드록실, 할로, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐, Ar, C1 -6 알킬옥시, 사이클로C3 - 7알킬옥시, 및 사이클로C3 -7 알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 C1-6 알킬; 카복실; C2 - 4알케닐; NR5R6-카보닐; 사이클로C3 -7 알킬; Ar; 테트라하이드로피라닐; C1 - 6알킬카보닐; C1 - 6알킬옥시카보닐; 또는 Ar-O-CH2-이고;
여기서 Ar는 각각 독립적으로, 할로, C1 - 4알킬옥시, 시아노, NR5R6, 모르폴리닐, C1 - 4알킬, 및 할로, C1 - 4알킬옥시, 및 NR5R6로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 치환된 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 페닐; C1 - 4알킬로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 벤즈이미다졸릴; 또는 할로, C1 - 4알킬옥시, 시아노, C1 - 4알킬, 및 할로로부터 서로 독립적으로 선택된 치환된 1개 이상으로 치환된 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 피리디닐이며;
R5는 서로 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, C1 - 6알킬카보닐, 또는 C1 -4알킬옥시(CH2CH2O)n-CH2-카보닐이고;
n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6으로부터 선택되는 정수이며;
R6은 서로 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬이고;
R4는 수소; 시아노; 할로; 할로 및 페닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 페닐; 할로로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 페닐카보닐; C1 - 4알킬옥시; 할로, NR5R6, C1 - 4알킬옥시, 하이드록실, 및 포르밀아미노로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 C1 - 6알킬이며;
Y1은 CH 또는 N이고;
Y2는 CR9 또는 N이며;
Y3은 CH 또는 N이나;
단, Y1, Y2 및 Y3 중 하나만이 N일 수 있으며;
R9는 수소; 할로; C1 - 4알킬옥시; 시아노; 사이클로C3 - 7알킬옥시; 테트라하이드로피라닐; C2 - 4알케닐; C1 - 4알킬옥시로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 페닐; 또는 할로 및 C1 - 4알킬옥시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 C1 - 4알킬이다.
하나의 양태로, 본 발명은 하기와 같은 제한 중 하나 이상, 바람직하게는 모두가 적용되는 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 부가 염, 및 용매화물에 관한 것이다:
(a) R0은 수소 또는 C1 -4 알킬이고;
(b) R1은 수소 또는 C1 -4 알킬이며;
(c) X는 CH 또는 N이고;
(d) R3은 수소; 하이드록실, 할로, 모로폴리닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, Ar, C1 -6 알킬옥시, 및 사이클로C3 -7 알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 C1 -6 알킬; 카복실; C2 -4 알케닐; NR5R6-카보닐; 사이클로C3 -7 알킬; Ar; 테트라하이드로피라닐; C1 -6 알킬카보닐; C1 -6 알킬옥시카보닐; 또는 Ar-O-CH2-이며; 여기서 Ar는 서로 독립적으로 할로, C1 -6 알킬옥시, 시아노, NR5R6, 모르폴리닐, C1 -4 알킬, 및 할로 및 NR5R6로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 치환된 C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 페닐; C1 -4 알킬로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 벤즈이미다졸릴; 또는 피리디닐이고;
(e) n은 2이며;
(f) R4는 수소; 시아노; 할로; 할로 및 페닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 페닐; 할로로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 페닐카보닐; C1 -4 알킬옥시; NR5R6, C1 -4 알킬옥시, 하이드록실, 및 포르밀아미노로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 C1 -6 알킬이고;
(g) Y1은 CH 또는 N이며;
Y2는 CR9이고;
Y3은 CH 또는 N이나;
단, Y1 및 Y3 중 하나 만이 N일 수 있으며;
(h) R9는 수소; 할로; 테트라하이드로피라닐; C2 -4 알케닐; C1 -4 알킬옥시로 부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 페닐; 또는 할로로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 C1 -4 알킬이다.
하나의 양태로, 본 발명은 하기와 같은 제한 중 하나 이상, 바람직하게는 모두가 적용되는 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 부가 염, 및 용매화물에 관한 것이다:
(a) R0은 수소 또는 메틸이고;
(b) R1은 수소, 메틸 또는 에틸이며;
(c) X는 CH 또는 N이고;
(d) A1은 CR2 또는 N이며;
(e) A2는 CR8 또는 N이고;
(f) A3 및 A4는 서로 독립적으로 CH 또는 N이나;
단, A1, A2, A3 및 A4 중 2개 만 N이며;
(g) R2는 수소, 플루오로 또는 메톡시이고;
(h) R8은 수소 또는 플루오로이며;
(i) R3은 수소; 하이드록실, 플루오로, 모르폴리닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, Ar, 이소프로필옥시, 및 사이클로헥실로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 C1 -6 알킬; 카복실; 에테닐; NR5R6-카보닐; 사이클로프로필; Ar; 테트라하이드로피라닐; 에틸카보닐; C1 -6 알킬옥시카보닐; 또는 Ar-O-CH2-이고; 여기서 Ar는 각각 독립적으로, 클로로, 플루오로, 메톡시, 시아노, NR5R6, 모르폴리닐, 이소부틸, 메틸, 및 플루오로 및 NR5R6로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 페닐; 메틸기 1개 이상으로 임의로 치환된 벤즈이미다졸릴; 또는 피리디닐이며;
(j) R5는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 메틸카보닐, 에틸카보닐, 또는 메톡시(CH2CH2O)n-CH2-카보닐이고;
(k) n은 2이며;
(l) R6은 각각 독립적으로 수소, 메틸, 또는 에틸이고;
(m) R4는 수소; 시아노; 브로모; 클로로; 플루오로 및 페닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 페닐; 플루오로 원자 1개 이상으로 임의로 치환된 페닐카보닐; 메톡시; NR5R6, 메톡시, 하이드록실, 및 포르밀아미노로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 C1 -4 알킬이며;
(n) Y1은 CH 또는 N이고;
Y2는 CR9이며;
Y3은 CH 또는 N이나;
단, Y1 및 Y3 중 하나 만이 N일 수 있고;
(o) R9은 수소; 플루오로; 클로로; 브로모; 테트라하이드로피라닐; 2-메틸-1-프로펜-3-일; 메톡시기 1개 이상으로 임의로 치환된 페닐; 또는 플루오로 원자 1개 이상으로 임의로 치환된 C1 -4 알킬이다.
하나의 양태로, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물이 입체화학적 이성체를 포함하여, 화학식 (Ia)의 화합물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 부가 염, 및 용매화물로 제한되는 다른 양태 중 어느 하나 또는 다른 양태의 조합에 따르는, 화합물에 관한 것이다:
하나의 양태로, 본 발명은 화학식 (I)이 화학식 (I-a)로 제한되는 신규 화합물 및 그의 입체이성체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 부가 염, 및 용매화물에 관한 것이다:
상기 식에서
R0은 수소 또는 C1 -4 알킬; 바람직하게는 수소, 메틸 또는 에틸; 더욱 바람직하게는 수소 또는 메틸; 더더욱 바람직하게는 수소이고;
R1은 수소, C1 -4 알킬 또는 할로; 바람직하게는 수소 또는 C1 -4 알킬; 더욱 바람직하게는 수소 또는 메틸; 더더욱 바람직하게는 메틸이며;
X는 CR7 또는 N이고; 여기서 R7은 수소 또는 할로이며; X는 바람직하게는 CH 또는 N이고;
A1은 CR2 또는 N이며;
A2, A3 및 A4는 서로 독립적으로 CH 또는 N이나; 단, A1, A2, A3 및 A4 중 2개만 N이고;
R2는 수소, 할로 또는 C1 -4 알킬옥시이며;
R3은 수소; 할로, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, Ar, C1 -6 알킬옥시, 사이클로C3-7 알킬옥시, 및 사이클로C3 -7 알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 C1 -6 알킬; 사이클로C3 -7 알킬; 테트라하이드로피라닐; Ar; 또는 Ar-O-CH2-이고; 바람직하게는 R3은 수소; 모르폴리닐, 피페리디닐, Ar, C1 -6 알킬옥시, 및 사이클로C3 -7 알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 C1 -6 알킬; 테트라하이드로피라닐; Ar; 또는 Ar-O-CH2-이고; 더욱 바람직하게는 R3은 Ar로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 C1 -6 알킬; 테트라하이드로피라닐; 또는 Ar이며; 더더욱 바람직하게는 R3은 Ar로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 메틸; 또는 Ar이고;
Ar는 각각 독립적으로, 할로, C1 -4 알킬옥시, 시아노, NR5R6, 모르폴리닐, C1 -4 알킬, 및 할로로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 치환된 C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 페닐; C1 -4 알킬로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 벤즈이미다졸릴; 또는 할로, C1 -4 알킬옥시, 시아노, C1 -4 알킬, 및 할로로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 치환된 C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 피리디닐이고; 바람직하게는 Ar는 각각 독립적으로 할로, 메톡시, 시아노, NR5R6, CF3, 모르폴리닐, 및 C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 페닐; 1-메틸-벤즈이미다졸릴; 또는 피리디닐이며;
여기서 R5는 서로 독립적으로 수소 또는 C1 -4 알킬; 바람직하게는 C1 -4 알킬; 더욱 바람직하게는 에틸이고;
여기서 R6는 서로 독립적으로 수소 또는 C1 -4 알킬; 바람직하게는 C1 -4 알킬; 더욱 바람직하게는 에틸이며;
R4는 수소; 시아노; 할로; 할로 및 페닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 페닐; 할로로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 페닐카보닐; C1 -4 알킬옥시로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 C1 -6 알킬; 또는 할로로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 C1 -4 알킬이고;
바람직하게는 R4가 수소; 할로; 할로 및 페닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 페닐; 할로로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 페닐카보닐; 또는 C1 -4 알킬옥시로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 C1 -6 알킬이며;
더욱 바람직하게는 R4가 수소; 또는 C1 -6 알킬이다.
하나의 양태로, 본 발명은
R0이 수소 또는 C1 -4 알킬이고;
R1은 수소, C1 -4 알킬 또는 할로이며;
X는 CR7 또는 N이고; 여기서 R7은 수소 또는 할로이며;
A1은 CR2 또는 N이고;
A2, A3 및 A4는 서로 독립적으로 CH 또는 N이나; 단, A1, A2, A3 및 A4 중 2개 이하만이 N이며;
R2는 수소, 할로 또는 C1 -4 알킬옥시이고;
R3은 수소; 모르폴리닐, 피페리디닐, Ar, C1 -6 알킬옥시, 및 사이클로C3 -7 알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개로 임의로 치환된 C1 -6 알킬; 테트라하이드로피라닐; Ar; 또는 Ar-O-CH2-이며;
여기서 Ar는 서로 독립적으로, 할로, C1 -4 알킬옥시, 시아노, NR5R6, 모르폴리닐, C1 -4 알킬, 및 할로로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 치환된 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 페닐; C1 -4 알킬로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 벤즈이미다졸릴; 또는 피리디닐이고;
여기서 R5는 서로 독립적으로 C1 -4 알킬이며;
여기서 R6는 서로 독립적으로 C1 -4 알킬이고;
R4는 수소; 시아노; 할로; 할로 및 페닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 페닐; 할로로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 페닐카보닐; C1 -4 알킬옥시로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 C1 -6 알킬; 또는 할로로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 치환된 C1 -4 알킬인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성체, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 부가 염, 및 용매화물에 관한 것이다.
하나의 양태로, 본 발명은
R0이 수소 또는 C1 -4 알킬이고;
R1은 수소 또는 C1 -4 알킬이며;
X는 CH 또는 N이고;
A1은 CR2 또는 N이며;
A2, A3 및 A4는 서로 독립적으로 CH 또는 N이나; 단, A1, A2, A3 및 A4 중 2개 이하만이 N이며;
R2는 수소, 할로 또는 C1 -4 알킬옥시이고;
R3은 수소; 모르폴리닐, 피페리디닐, Ar, C1 -6 알킬옥시, 및 사이클로C3 -7 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체 1개로 임의로 치환된 C1 -6 알킬; 테트라하이드로피라닐; Ar; 또는 Ar-O-CH2-이며;
여기서 Ar는 서로 독립적으로, 할로, C1 -4 알킬옥시, 시아노, NR5R6, 모르폴리닐, C1 -4 알킬, 및 할로로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 치환된 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 페닐; C1 -4 알킬로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 벤즈이미다졸릴; 또는 피리디닐이고;
여기서 R5는 서로 독립적으로 C1 -4 알킬이며;
여기서 R6는 서로 독립적으로 C1 -4 알킬이고;
R4는 수소; 시아노; 할로; 할로 및 페닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 페닐; 할로로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 페닐카보닐; 또는 C1 -6 알킬인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성체, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 부가 염 및 이들의 용매화물에 관한 것이다.
다른 양태로, 본 발명은
R0이 수소 또는 메틸이고;
R1은 수소, 메틸, 에틸 또는 브로모이며;
X는 CR7 또는 N이고; 여기서 R7은 수소 또는 클로로이며;
A1은 CR2 또는 N이며;
A2, A3 및 A4는 서로 독립적으로 CH 또는 N이나; 단, A1, A2, A3 및 A4 중 2개 이하만이 N이며;
R2는 수소, 플루오로, 또는 메톡시이고;
R3은 수소; 모르폴리닐, 피페리디닐, Ar, 이소프로필옥시, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체 1개로 임의로 치환된 C1 -6 알킬; 테트라하이드로피라닐; Ar; 또는 Ar-O-CH2- 이며;
여기서 Ar는 서로 독립적으로, 플루오로, 클로로, 메톡시, 시아노, NR5R6, 모르폴리닐, 메틸, 이소부틸, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 페닐; 메틸 1개로 임의로 치환된 벤즈이미다졸릴; 또는 피리디닐이고;
여기서 R5는 에틸이며;
여기서 R6는 에틸이고;
R4는 수소; 시아노; 클로로; 요오도; 브로모; 플루오로 및 페닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 페닐; 플루오로 원자 1개 이상으로 임의로 치환된 페닐카보닐; 메톡시기 1개 이상으로 임의로 치환된 C1 -6 알킬; 또는 트리플루오로메틸인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성체, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 부가 염, 및 이들의 용매화물에 관한 것이다.
다른 양태로, 본 발명은
R0이 수소 또는 메틸이고;
R1은 수소, 메틸 또는 에틸이며;
X는 CH 또는 N이고;
A1은 CR2 또는 N이며;
A2, A3 및 A4는 서로 독립적으로 CH 또는 N이나; 단, A1, A2, A3 및 A4 중 2개 이하만이 N이며;
R2는 수소, 플루오로, 또는 메톡시이고;
R3은 수소; 모르폴리닐, 피페리디닐, Ar, 이소프로필옥시, 및 사이클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체 1개로 임의로 치환된 C1 -6 알킬; 테트라하이드로피라닐; Ar; 또는 Ar-O-CH2- 이며;
여기서 Ar는 서로 독립적으로, 플루오로, 클로로, 메톡시, 시아노, NR5R6, 모르폴리닐, 메틸, 이소부틸, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 페닐; 메틸기 1개 이상으로 임의로 치환된 벤즈이미다졸릴; 또는 피리디닐이고;
여기서 R5는 에틸이며;
여기서 R6는 에틸이고;
R4는 수소; 시아노; 클로로; 요오도; 브로모; 플루오로 및 페닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 페닐; 플루오로 원자 1개 이상으로 임의로 치환된 페닐카보닐 또는 C1 -6 알킬인 화학식 (I)의 화합물 및 이들의 입체이성체, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 부가 염, 및 이들의 용매화물에 관한 것이다.
하나의 양태로, 본 발명은
R0이 수소 또는 C1 -4 알킬이고;
R1이 수소, C1 -4 알킬 또는 할로이며;
X가 CR7 또는 N이고; 여기서 R7은 수소 또는 할로이며;
A1이 CR2 또는 N이고;
A2, A3 및 A4가 서로 독립적으로 CH 또는 N이나; 단, A1, A2, A3 및 A4 중 2개 이하만이 N이며;
R2가 수소, 할로 또는 C1 -4 알킬옥시이고;
R3이 수소; 할로, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, Ar, C1 -6 알킬옥시, 사이클로C3-7 알킬옥시, 및 사이클로C3 -7 알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 C1 -6 알킬; 사이클로C3 -7 알킬; 테트라하이드로피라닐; Ar; 또는 Ar-O-CH2-이며;
여기서 Ar는 서로 독립적으로, 할로, C1 -4 알킬옥시, 시아노, NR5R6, 모르폴리노, C1 -4 알킬, 및 할로로부터 선택된 치환체 1개 이상으로 치환된 C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 페닐; C1 -4 알킬로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 벤즈이미다졸릴; 또는 할로, C1 -4 알킬옥시, 시아노, C1 -4 알킬, 및 할로로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 치환된 C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 피리디닐이고;
여기서 R5는 서로 독립적으로 수소 또는 C1 -4 알킬이며;
여기서 R6는 서로 독립적으로 수소 또는 C1 -4 알킬이고;
R4는 수소; 시아노; 할로; 할로 및 페닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 페닐; 할로로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 페닐카보닐; C1 -4 알킬옥시로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 C1 -6 알킬; 또는 할로로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 치환된 C1 -4 알킬인, 다른 양태 중 어느 하나에 따르는 화합물을 제공한다.
다른 양태로, 본 발명은 화학식 (I-a)의 화합물 및 그의 입체이성체, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 부가 염, 및 용매화물에 관한 것이다:
상기 식에서
R0은 수소 또는 C1 -4 알킬이고;
R1은 수소, C1 -4 알킬 또는 할로이며;
X는 CR7 또는 N이고; 여기서 R7은 수소 또는 할로이며;
A1은 CR2 또는 N이고;
A2, A3 및 A4는 서로 독립적으로 CH 또는 N이나; 단, A1, A2, A3 및 A4 중 2개 이하만이 N이며;
R2는 수소, 할로 또는 C1 -4 알킬옥시이고;
R3은 수소; 할로, 모르폴리노, 피페리디닐, 피롤리디닐, Ar, C1 -6 알킬옥시, 사이클로C3-7 알킬옥시, 또는 사이클로C3 -7 알킬로부터 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 C1 -6 알킬; 사이클로C3 -7 알킬; 테트라하이드로피라닐; Ar; 또는 -CH2-O-Ar이며;
여기서 Ar는 서로 독립적으로, 할로, C1 -4 알킬옥시, 시아노, NR5R6, 모르폴리노, C1 -4 알킬, 또는 할로로부터 선택된 치환체 1개 이상으로 치환된 C1 -4 알킬로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 페닐; C1 -4 알킬로 임의로 치환된 벤즈이미다졸릴; 또는 할로, C1 -4 알킬옥시, 시아노, C1 -4 알킬, 또는 할로로부터 선택된 치환체 1개 이상으로 치환된 C1 -4 알킬로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 피리디닐이고;
여기서 R5는 서로 독립적으로 수소 또는 C1 -4 알킬이며;
여기서 R6는 서로 독립적으로 수소 또는 C1 -4 알킬이고;
R4는 수소; 할로 또는 페닐로 임의로 치환된 페닐; 할로로 임의로 치환된 카보닐페닐; C1 -4 알킬옥시로 임의로 치환된 C1 -6 알킬; 할로로부터 선택된 치환체 1개 이상으로 치환된 C1 -4 알킬; 시아노; 또는 할로이다.
다른 양태로, 본 발명은 하기와 같은 제한 중 하나 이상, 바람직하게는 모두가 적용되는, 다른 양태 중 어느 하나에 따르는 화합물에 관한 것이다:
(a) R0은 수소이고;
(b) R1은 C1 -4 알킬이며;
(c) X는 CH 또는 N이고;
(d) A1은 CR2이며;
(e) A2는 N이고;
(f) A3 및 A4는 CH이며;
(g) R2는 C1 -4 알킬옥시이고;
(i) R3은 Ar; 또는 할로로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 C1 -6 알킬이며;
(j) Ar는 서로 독립적으로, 할로로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 페닐이고;
(k) R4는 수소 또는 C1 -6 알킬이며;
(l) Y1은 CH이고;
(m) Y2는 CH이며;
(n) Y3은 CH이다.
다른 양태로, 본 발명은 하기와 같은 제한 중 하나 이상, 바람직하게는 모두가 적용되는, 다른 양태 중 어느 하나에 따르는 화합물에 관한 것이다:
(a) R1은 메틸이고;
(b) R2는 메톡시이며;
(c) R3은 Ar; 또는 플루오로 원자 1개 이상으로 치환된 C1 -6 알킬이고;
(d) Ar는 서로 독립적으로, 염소원자 1개 이상으로 치환된 페닐이며;
(e) R4는 수소 또는 메틸이다.
다른 양태로, 본 발명은 R3이 할로로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 C1 -6 알킬인, 다른 양태, 또는 다른 양태들의 조합 중 어느 하나에 따르는 화합물에 관한 것이다.
다음 양태로, 본 발명은
R3이 페닐이고;
R4가 메틸인, 전술한 양태 중 어느 하나에 따르는 화합물에 관한 것이다.
하나의 양태로, 본 발명은
R3이 메타 위치에서 치환되고 다른 위치에서 임의로 추가 치환된 페닐이고;
R4가 수소 또는 메틸인, 전술한 양태 중 어느 하나에 따르는 화합물에 관한 것이다.
하나의 양태로, 본 발명은
R3이 오르토 위치에서 치환되고 다른 위치에서 임의로 추가 치환된 페닐이고;
R4가 수소 또는 메틸인, 전술한 양태 중 어느 하나에 따르는 화합물에 관한 것이다.
추가의 양태로, 본 발명은
R3이 페닐기 1개 이상으로 치환된 메틸로, 여기서 페닐은 할로, C1 -4 알킬옥시, 시아노, NR5R6, 모르폴리닐, C1 -4 알킬, 및 할로로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 치환된 C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환되고;
R4가 수소인, 전술한 양태 중 어느 하나에 따르는 화합물에 관한 것이다.
하나의 양태로, 본 발명은 R2가 C1 -4 알킬옥시, 바람직하게는 메톡시인, 전술한 양태 중 어느 하나에 따르는 화합물을 제공한다.
하나의 양태로, 본 발명은 C1 -6 알킬이 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소부틸 및 3급-부틸을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인, 전술한 양태 중 어느 하나에 따르는 화합물을 제공한다.
하나의 양태로, 본 발명은 C1 -4 알킬이 메틸, 에틸 및 n-프로필을 포함하는 군으로부터 선택되는, 전술한 양태 중 어느 하나에 따르는 화합물을 제공한다.
다른 양태로, 본 발명은 X가 N인, 전술한 양태 중 어느 하나에 따르는 화합물에 관한 것이다.
추가의 양태로, 본 발명은 Y1이 CH 또는 N이고; Y2가 CR4이며; Y3이 CH 또는 N이나; 단, Y1과 Y3 중 하나 만이 N인, 전술한 양태 중 어느 하나에 따르는 화합물에 관한 것이다.
추가의 양태로, 본 발명은 Y1이 CH이고; Y2가 CR4이며; Y3이 CH인, 전술한 양태 중 어느 하나에 따르는 화합물에 관한 것이다.
추가의 양태로, 본 발명은 Y1이 CH이고; Y2가 CH이며; Y3이 CH인, 전술한 양태 중 어느 하나에 따르는 화합물에 관한 것이다.
추가의 양태로, 본 발명은 Y1이 N이고; Y2가 CR4이며; Y3이 CH인, 전술한 양태 중 어느 하나에 따르는 화합물에 관한 것이다.
추가의 양태로, 본 발명은 Y1이 CH이고; Y2가 N이며; Y3이 CH인, 전술한 양태 중 어느 하나에 따르는 화합물에 관한 것이다.
추가의 양태로, 본 발명은 Y1이 CH이고; Y2가 CR4이며; Y3이 N인, 전술한 양태 중 어느 하나에 따르는 화합물에 관한 것이다.
다음 양태로, 본 발명은
A1이 CR2이고;
A2, A3 및 A4가 CH인, 전술한 양태 중 어느 하나에 따르는 화합물에 관한 것이다.
하나의 양태로, 본 발명은 화합물이 화학식 (I-a)의 화합물로 제한되는, 전술한 양태 중 어느 하나에 따르는 화합물에 관한 것이다.
하나의 양태로, 화학식 (I)의 화합물은 다음 화합물을 포함하는 군으로부터 선택된다:
2-(4-플루오로페닐)-N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
3-(4-플루오로페닐)-N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
2-(2,4-디메톡시페닐)-N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
4-[8-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아미노]-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]벤조니트릴,
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-(2-메톡시페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
2-[4-(디에틸아미노)페닐]-N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-3-메틸-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
N-[4-(2,4-디메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-메톡시페닐]-2-(4-플루오로페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
2-(4-플루오로페닐)-N-[3-메톡시-4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
2-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민.2HCl.2H2O,
2-(4-플루오로페닐)-N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-3-프로필-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민.2HCl,
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-3-메틸-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민.2HCl,
2-(2-플루오로페닐)-N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-3-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
3-에틸-N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-프로필-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
2-부틸-N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-3-프로필-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
2-(4-클로로페닐)-N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-(3-메톡시페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-(4-메톡시페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-(2-피리디닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-3-메틸-2-[4-(2-메틸프로필)페닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
2-(2-클로로페닐)-N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-3-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
3-클로로-2-(4-플루오로페닐)-N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
2-(2,4-디플루오로페닐)-N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-3-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
3-에틸-2-(4-플루오로페닐)-N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
2-(2,6-디플루오로페닐)-N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-3-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
2-(2-클로로페닐)-N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
2-(2,4-디플루오로페닐)-N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
2-(4-플루오로페닐)-N-[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
2-(4-플루오로페닐)-N-[3-메톡시-4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
2-(1,1-디메틸에틸)-N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-(3-피리디닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
2-(3-플루오로페닐)-N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
2-(3-클로로페닐)-N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-2,3-디페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-(3-메톡시페닐)-3-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
N-[4-(1H-이미다졸-1-일)-3-메톡시페닐]-2-(3-메톡시페닐)-3-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
2-[(4-플루오로페녹시)메틸]-N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-(4-피리디닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
2-(4-플루오로페닐)-N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-이미다조[1,2-a]피라진-8-아민,
8-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아미노]-6-(트리플루오로메틸)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복실산 에틸 에스테르.HCl,
N-[3-플루오로-4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-2-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
3-[8-[[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-트리아졸-1-일)페닐]아미노]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-4-메틸-벤조니트릴,
8-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아미노]-6-(트리플루오로메틸)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복실산,
2-[(4-플루오로페녹시)메틸]-N-[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-6-(트리플루오로메틸)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
8-[[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]아미노]-6-(트리플루오로메틸)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-메탄올,
6-브로모-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-N-[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-이미다조[1,2-a]피라진-8-아민,
2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-N-[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-이미다조[1,2-a]피라진-8-아민,
2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-N-[3-플루오로-4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
2-에테닐-N-[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-6-(트리플루오로메틸)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
2-에틸-N-[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-6-(트리플루오로메틸)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
2-(2-클로로페닐)-N-[2-플루오로-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-3-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
2-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-6-(트리플루오로메틸)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-메틸-6-(트리플루오로메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민,
2-(4-플루오로페닐)-8-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아미노]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-메탄올,
N-[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민.1.1 HCl.1.5 H2O,
2-(4-플루오로페닐)-8-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아미노]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-메탄아민,
N-[[2-(4-플루오로페닐)-8-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아미노]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸]-포름아미드,
8-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아미노]-알파,알파-디메틸-6-(트리플루오로메틸)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-메탄올,
2-(4-플루오로페닐)-3-(메톡시메틸)-N-[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
8-[[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]아미노]-6-(트리플루오로메틸)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복실산 에틸 에스테르,
N-[3-플루오로-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민.1HCl.0.4H2O,
8-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아미노]-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복실산 에틸 에스테르,
N-[3-플루오로-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-메틸-6-(트리플루오로메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민
6-클로로-N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민,
2-(4-플루오로페닐)-N-[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-3-(3-메톡시프로필)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민.1HCl,
2-사이클로프로필-N-[3-플루오로-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
2-사이클로프로필-N-[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
2-사이클로프로필-N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-이미다조[1,2-a]피리다진-8-아민,
6-클로로-N-[3-플루오로-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
6-플루오로-N-[3-플루오로-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민.1.8HCl.0.9H2O,
2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메톡시에틸)-N-[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
2-(4-플루오로페닐)-N-[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-이미다조[1,2-a]피라진-8-아민,
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
6-클로로-2-(5-플루오로-2-메틸페닐)-N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민,
6-클로로-2-(5-플루오로-2-메틸페닐)-N-[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민,
6-클로로-N-[3-플루오로-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]2-(5-플루오로-2-메틸페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민,
3-[8-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아미노]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-4-메틸-벤조니트릴,
N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-3-메틸-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
N-[3-플루오로-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민.1.7HCl.0.25H2O,
2-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-N-[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
N-[[2-(2-클로로페닐)-8-[[3-플루오로-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아미노]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸]-N-메틸-아세트아미드,
2-(2-클로로페닐)-N-[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-3-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
2-[5-(아미노메틸)-2-메틸페닐]-N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
N-[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-2-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민.1.8HCl.2.1H2O,
8-[[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]아미노]-N,N-디메틸-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-3-메탄아민,
2-(2-클로로페닐)-8-[[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]아미노]-N,N-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-메탄아민,
N-[3-플루오로-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-3-(메톡시메틸)-2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
2-(2-클로로페닐)-N-[3-플루오로-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-3-(메톡시메틸)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
N-[3-플루오로-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
N-[3-플루오로-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민,
6-플루오로-N-[3-플루오로-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
2-(5-플루오로-2-메틸페닐)-N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민,
2-(5-플루오로-2-메틸페닐)-N-[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민,
2-(2-클로로페닐)-3-(메톡시메틸)-N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
N-[[3-[8-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아미노]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-4-메틸페닐]메틸]-프로판아미드,
N-[3-플루오로-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-(5-플루오로-2-메틸페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민,
8-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아미노]-알파,알파-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-메탄올,
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민,
8-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아미노]-N,N-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복스아미드,
N-[3-플루오로-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-6-(2-메톡시페닐)-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민,
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-메틸-6-(1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민,
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-메틸-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민,
8-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아미노]-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복실산 1-메틸에틸 에스테르,
8-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아미노]-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르. 1.5HCl,
1-[8-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아미노]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-프로판온.H2O.3HCl,
6-플루오로-N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-2-(2-메틸프로필)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
2-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]-N-[[3-[8-[[3-메톡시4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아미노]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-4-메틸페닐]메틸]-아세트아미드.3H2O.1.7HCl,
6-클로로-2-(2-클로로페닐)-N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민,
2-(2-클로로페닐)-N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-6-(1-메틸에테닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민,
2-(2-클로로페닐)-N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-6-(1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민,
2-(1-클로로-2,2,2-트리플루오로에틸)-N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
2-(2-클로로페닐)-N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-3-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
2-(2-클로로페닐)-N-[6-메톡시-5-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-피리디닐]-3-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
8-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아미노]-알파-(트리플루오로메틸)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-메탄올,
N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
N-[6-메톡시-5-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-피리디닐]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
2-(3-메톡시페닐)-N-[3-메톡시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-3-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
2-(3-메톡시페닐)-3-메틸-N-[5-(4-메틸-4-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
2-부틸-N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민.2HCl,
2-부틸-N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-[(1-메틸에톡시)메틸]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민.2HCl,
2-(4-플루오로페닐)-3-요오도-N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
N-[4-(4-에틸-1H-이미다졸-1-일)-3-메톡시페닐]-2-(3-메톡시페닐)-3-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
N-[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-2-(3-메톡시페닐)-3-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-(1-피페리디닐메틸)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
2-(3-메톡시페닐)-3-메틸-N-[2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-피리미디닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-(4-모리폴리닐메틸)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
2-(3-메톡시페닐)-3-메틸-N-[4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
2-(3-메톡시페닐)-3-메틸-N-[4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
3-헥실-N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
N-[3-플루오로-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-(3-메톡시페닐)-3-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
2-(4-플루오로페닐)-8-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아미노]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보니트릴,
3-[1,1'-비페닐]-2-일-N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
3-클로로-2-(사이클로헥실메틸)-N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
(4-플루오로페닐)[8-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아미노]-이미다조[1,2-a]피리딘-일]-메탄온,
3-[1,1'-비페닐]-3-일-N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
2-메틸-N-[4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
2-(2-메틸페닐)-N-[4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
N-[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-2-(2-메틸페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
2-(5-플루오로-2-메틸페닐)-N-[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
N-[4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-2-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)-페닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
2-(2-플루오로페닐)-N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
N-[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
2-(2-메틸페닐)-N-[6-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-피리디닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
2,3-디메틸-N-[4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
2-(2-클로로페닐)-3-메틸-N-[5-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-피리디닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
N-[3-메톡시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
2-부틸-N-[4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민.2HCl,
2-(2-클로로페닐)-3-메틸-N-[6-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-피리디닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
N-[5-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-피리디닐]-2-[2-메틸-5-(트리플루오메틸)-페닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
2-(2-메틸페닐)-N-[5-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-피리디닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
2-(5-플루오로-2-메틸페닐)-N-[6-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-피리디닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-N-[6-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-피리디닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
N-[6-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-피리디닐]-2-[2-메틸-5-(트리플루오메틸)-페닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
N-[4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-2-[2-메틸-5-(트리플루오메틸)-페닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
N-[3-플루오로-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-2-[2-메틸-5-(트리플루오메틸)페닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-N-[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-N-[4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-N-[3-플루오로-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민, 및
N-[3-플루오로-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-2-(5-메톡시-2-메틸페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
및 이들의 입체화학적 이성체를 포함하여, 이들의 약제학적으로 허용되는 부가 염 및 용매화물.
하나의 양태로, 화학식 (I)의 화합물이 2-(2-클로로페닐)-N-[6-메톡시-5-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-피리디닐]-3-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민, 및 이들의 입체화학적 이성체를 포함하여, 이들의 약제학적으로 허용되는 부가 염 및 용매화물이다.
하나의 양태로, 화학식 (I)의 화합물이 N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민, 및 이들의 입체화학적 이성체를 포함하여, 이들의 약제학적으로 허용되는 부가 염 및 용매화물이다.
하나의 양태로, 화학식 (I)의 화합물이 N-[6-메톡시-5-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-피리디닐]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민, 및 이들의 입체화학적 이성체를 포함하여, 이들의 약제학적으로 허용되는 부가 염 및 용매화물이다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 및 이들의 아그룹의 제조 방법을 포괄한다. 기재되는 반응에서, 반응성 작용기, 예를 들면, 하이드록시, 아미노, 또는 카복시기는 이들이 최종 생성물에서 요구되는 경우, 이들의 원치않는 반응참여를 피하기 위하여 보호하는 것이 필수적일 수 있다. 통상의 보호기는 표준 실시에 따라서 사용할 수 있으며, 예를 들어 다음 문헌: T.W. Greene and P.G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1999을 참조한다.
화학식 (I)의 화합물 및 이들의 아그룹은 하기 기재되는 바와 같은 연속 단계로 제조할 수 있다. 이들은 일반적으로 상업적으로 입수가능하거나 당해 분야의 숙련가에게 자명한 표준 수단으로 제조되는 출발 물질로부터 제조한다. 본 발명의 화합물은 또한 유기화학 분야의 숙련가에 의해 통상적으로 사용되는 표준 합성 공법을 사용하여 제조할 수 있다.
일부 대표적인 예의 일반적인 제조 방법을 하기에 나타낸다:
실험 공정 1
일반적으로, 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 1에 제시된 바와 같이 제조할 수 있다: 하기 반응식에서, 할로는 Br, Cl 또는 I로 정의되며, 다른 모든 변수는 상기 정의된 바와 같다:
화학식 (I)의 화합물은 화학식 (II) 및 (III)의 중간체 간의 커플링 반응을 통하여 제조될 수 있다. 이 반응은 적합한 염기, 예를 들면, Cs2CO3 또는 나트륨 3급-부톡사이드의 존재하에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 반응-불활성 용매, 예로서, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 3급-부탄올 또는 디옥산, 중에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 전형적으로 팔라듐(II)아세테이트 (Pd(OAc)2) 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (Pd2(dba)3)와 같은 적합한 촉매 및 (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스[디페닐포스핀] (Xantphos), [1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디일비스[디페닐포스핀] (BINAP), 또는 디사이클로헥실[2',4',6'-트리스(1-메틸에틸)[1,1'-비페닐]-2-일]-포스핀 (X-phos)와 같은 리간드를 포함하는 촉매 시스템의 존재하에서 수행된다. 바람직하게는 상기 반응이 불활성 대기, 예를 들어, 질소 또는 아르곤 대기하에서 수행된다. 반응 속도와 수율은 마이크로파 조력 가열에 의해 향상될 수 있다. Y1=N인, 화학식 (I)의 화합물의 경우, 촉매가 필요치 않을 수 있으며, 커플링은 또한 산성 조건, 예를 들어, 2-프로판올과 같은 알코올성 용매 중 HCl 또는 메탄술폰산을 사용하여 수행할 수 있다.
실험 공정 2
화학식 (I-x)의 화합물로 명명된, X가 CH이고 R0이 H인 화학식 (I)의 화합물은 또한 암모니아 공급원, 예를 들어, 암모늄 아세테이트 (NH4(OAc))를 사용하여 중간체(IV)를 축합시켜 화학식 (I-x)의 화합물을 수득함으로써 제조할 수 있다:
R4가 수소인 화학식 (I-x)의 화합물은 친전자성 방향족 치환 반응, 예로서 할로겐화반응 (예, 염소화 또는 브롬화)를 통하여 다른 R4기로 추가로 유도화시킬 수 있다. R4가 할로인, 수득한 화합물 (I) 또는 (I-x)는 다른 R4기로 추가로 유도화시킬 수 있다. 적합한 작용기, 예로서, 할로, (보호된) 아민, 알코올 또는 케톤을 함유하는 R3 및 R4는 둘 다 화학식 (I) 또는 화학식 (I-x)의 화합물에 추가의 치환 패턴을 포함시키는데 사용될 수 있다.
실험 공정 3
화학식 (II)의 중간체는 반응식 3에 나타낸 바와 같이 화학식 (V)의 중간체의 환원에 의해 제조될 수 있으며, 반응식 3에서 모든 변수는 상기 정의된 바와 같다. (V)의 (II)로의 환원은 통상의 방법으로, 예를 들면, 환원적 수소화 또는 금속 또는 금속염과 산을 사용한 환원 [예로서, 철과 같은 금속 또는 SnCl2와 같은 금속염 및 무기산 (염산, 황산 등) 또는 유기산 (아세트산 등)과 같은 산], 또는 니트로기를 대응하는 아민으로 전환시키기 위한 기타 공지의 방법으로 수행할 수 있다.
실험 공정 4
화학식 (II)의 중간체는 반응식 4에 따라서, 화학식 (VI)의 중간체를 화학식 (VII)의 임의로 치환된 이미다졸 또는 트리아졸과 구리 촉매된 반응으로 제조할 수 있다. 반응식 4에서, 할로는 Br 또는 I로 정의되며 다른 모든 변수는 상기 언급된 바와 같이 정의된다. 상기 반응은 보호 대기, 예를 들어, N2 대기하에서 수행할 수 있다. 교반, 승온 (예, 70 내지 200 ℃) 및(또는) 압력은 반응 속도를 향상시킬 수 있다. 반응은 전형적으로 유기 용매, 예를 들면, 디메틸술폭사이드 (DMSO) 또는 DMF중에서 수행된다. 상기 반응은 염기, 예로서 K2CO3, Cs2CO3 또는 트리에틸아민 (Et3N)의 존재하에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 리간드, 예를 들어, N,N'-디메틸에틸렌디아민 또는 1,10-펜안트롤린의 존재하에서 수행될 수 있다. 본 반응에서 촉매량 또는 화학양론적 양으로 사용될 수 있는 대표적인 구리 촉매는 구리염, 예로서 산화구리(I), 요오드화구리(I) 또는 브롬화구리(I)이다. 중간체(VI) 중 아미노-기는 예를 들어 하기 문헌에 기재된 바와 같은 표준 관행에 따라서 적합한 아미노-보호기를 사용하여 반응 전에 보호할 수 있다 (및 반응 후 탈보호시킨다): T.W. Greene and P.G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1999.
화학식 (VI) 또는 (VII)에 따르는 중간체는 상업적으로 입수가능하거나 당해 분야의 숙련가에 의해 제조될 수 있다.
실험 공정 5
별법으로, 화학식 (II)의 중간체는 또한, 반응식 5에 따라서, 할로가 Br 또는 I로 정의되며, 다른 모든 변수는 상기 언급한 바와 같이 정의되는, 화학식 (VIII)의 중간체에서 할로-치환을 아미노-기 또는 차폐된 아미노 작용성 (이는 이후 아미노-기로 전환될 수 있다)으로 전화시켜 제조할 수 있다.
실험 공정 6
화학식 (V)의 중간체는 반응식 6에 따라서, 할로가 F, Cl 또는 Br이고 다른 모든 변수는 상기 언급한 바와 같이 정의되는, 중간체 (IX)를 화학식 (VII)의 임의로 치환된 이미다졸 또는 트리아졸로 친핵성 방향족 치환을 통하여 제조할 수 있다. 상기 반응은 보호 대기, 예를 들어, N2 대기하에서 수행될 수 있다. 교반, 승온 (예, 70 내지 170 ℃) 및(또는) 압력은 반응 속도를 향상시킬 수 있다. 반응은 전형적으로 유기 용매, 예를 들면, DMSO, DMF 또는 N-메틸피롤리디논 (NMP) 중에, 염기, 예로서 K2CO3, Cs2CO3 또는 Et3N의 존재하에서 수행될 수 있다.
화학식 (IX) 및 화학식 (VII)의 중간체는 상업적으로 입수가능하거나 당해 분야의 숙련가에 의해 제조될 수 있다.
실험 공정 7
화학식(VIII-a)의 중간체로 명명된, A1 또는 A3 중 적어도 하나가 N인 화학식(VIII)의 중간체는 A1 또는 A3 중 적어도 하나가 N인 화학식(X)의 중간체를 반응식 7에 따라서, 할로2가 F, Cl 또는 Br로 정의되며, 할로는 Br 또는 I로 정의되고, 다른 모든 치환체는 상기 언급된 바와 같이 정의되는, 화학식 (VII)의 임의로 치환된 이미다졸 또는 트리아졸로 친핵성 방향족 치환시켜 제조할 수 있다. 상기 반응은 실험 공정 6에 대해 기재된 바와 유사한 조건하에서 수행될 수 있다.
실험 공정 8
화학식 (III)의 중간체는 반응식 8에 설명된 바와 같이 화학식 (XI)의 중간체와 화학식 (XVII)의 중간체 간의 축합 반응을 통하여 제조할 수 있으며, 반응식 8에서 할로2는 Br 및 Cl로 제한되며, 다른 모든 변수는 상기 정의된 바와 같다. 상기 반응은 반응-불활성 용매, 예를 들어, 에탄올 또는 n-부탄올중에서, 또는 용매 없이 시약을 혼합시켜 수행할 수 있다. 상기 반응은 50 ℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도 범위의 승온에서 편리하게 수행할 수 있다. 반응 속도와 수율은 마이크로웨이브 조력 가열에 의해 향상될 수 있다.
실험 공정 9
화학식 (XII)의 중간체는 반응식 9에 따라서 포르밀화하여, 모든 치환체가 상기 언급한 바와 같이 정의되는, 중간체(IV)를 수득할 수 있다. 상기 포르밀화 반응은 산 무수물, 예를 들어, 아세트산 무수물 (Ac2O)의 존재하에서 수행할 수 있다. 전형적으로, 상기 반응은 용매, 예를 들어, 포름산 (HCOOH)의 존재하에서 수행할 수 있다.
실험 공정 10
화학식 (XII)의 중간체는 실험 공정 1에 대해 기재된 바와 유사한 조건하에서 화학식 (XIII)의 중간체와 화학식 (III)의 중간체 간의 커플링 반응을 통하여 제조할 수 있다. 반응식 10에서, R은 H 또는 트리플루오로메틸카보닐 (CF3C(O))이고 다른 모든 치환체는 상기 정의된 바와 같다.
실험 공정 11
화학식 (XIII)의 중간체는 반응식 11에 따라서 화학식 (XIV)의 중간체를 환원시켜 제조할 수 있다. 상기 반응은 통상의 방법, 예를 들어, 금속 또는 금속염 및 산 [예로서, 철과 같은 금속, 또는 SnCl2와 같은 금속염 및 무기산 (염산, 황산 등) 또는 유기산 (아세트산 등)과 같은 산]을 사용한 환원적 수소화반응 또는 환원, 또는 니트로기를 대응하는 아민으로 전환시키기 위한 기타 공지의 방법을 사용하여 수행할 수 있다. 반응식 11에서, R은 H 또는 트리플루오로메틸카보닐 (CF3C(O))이고 다른 모든 치환체는 상기 정의된 바와 같다.
실험 공정 12
화학식 (XIV)의 중간체는 중간체 (XVI)를, 할로가 Cl 또는 Br로 정의되는, 화학식 (XV)의 중간체를 사용하여, 반응 불활성 용매, 예로서, DMF, 및 적합한 염기, 예로서, K2CO3 또는 Et3N의 존재하에서 알킬화시켜 제조할 수 있다. 반응식 12에서, R은 H 또는 트리플루오로메틸카보닐 (CF3C(O))이고 다른 모든 치환체는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 (VI), (VII), (IX), (X), (XI), (XV), (XVI) 및 화학식 (XVII)의 중간체는 상업적으로 입수가능하거나 당해 분야의 숙련가에 의해 제조될 수 있다.
필요하거나 목적하는 경우, 하기 추가의 단계 중 하나 이상을 순서에 상관없이 수행할 수 있다:
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 이들의 아그룹, 이들의 부가 염, 용매화물, 및 입체화학적 이성체를 당해 분야에 공지된 공정을 사용하여 본 발명에 따르는 추가의 화합물로 전환시킬 수 있다.
약리학
본 발명의 화합물은 γ-세크레타제의 활성을 조절하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명에 따르는 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 조성물은 알쯔하이머 질병 (AD), 외상성 뇌손상, 경도인지장애 (MCI), 노망, 치매, 루이소체 치매, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 다발경색성 치매, 다운증후군, 파킨슨씨병 관련 치매 및 베타-아밀로이드 관련 치매, 바람직하게는 알쯔하이머 질병의 치료 또는 예방에 유용하다.
여기서 사용되는 바와 같은 용어 "γ-세크레타제 활성의 조절"은 γ-세크레타제-복합체에 의한 APP의 공정에 대한 영향을 언급한다. 바람직하게는 이는 APP 공정의 전체적인 속도가 필수적으로 상기 화합물을 적용하지 않은 경우에서와 같이 유지되지만, 가공된 생성물의 상대적인 양이 변화되는 영향, 더욱 바람직하게는, 생산된 Aβ42-펩타이드의 양이 감소되는 방식으로 영향을 주는 것을 언급한다. 예를 들어, 상이한 A베타 종을 생산할 수 있거나 (예, A베타-42 대신 A베타-38 또는 아미노산 서열이 더 짧은 기타 A베타 펩타이드 종) 생성물의 상대적인 양이 상이하다 (예, A베타-40 대 A베타-42의 비가 변화되는데, 바람직하게는 증가된다).
γ-세크레타제-복합체가 노치-단백질 (Notch-protein)의 가공에도 관련되어 있다는 것은 이미 밝혀져 있다. Notch는 발육과정에 있어서 중요한 역할을 하는 시그날화 단백질이다 (예를 들어 문헌: Schweisguth F (2004) Curr. Biol. 14, R129 참조). 치료에 있어서 γ-세크레타제 조절제를 사용하는 것과 관련하여, 추정되는 원치않는 부작용을 피하기 위하여 γ-세크레타제 활성의 Notch-가공 활성을 방해하지 않는 것이 특히 유리한 것 같다. Notch 공정의 수반되는 억제로 인하여 γ-세크레타제 억제제는 부작용을 나타내는 반면, γ-세크레타제 조절제는 고도로 응집성이며 신경독성 형태의 Aβ, 즉 Aβ42의 생산을 선택적으로 감소시키는 장점을 가질 수 있다. 따라서, γ-세크레타제-복합체의 Notch-공정 활성에 대한 영향을 나타내지 않는 화합물이 바람직하다.
여기서 사용되는 바와 같은 용어 "치료"는 질병의 진행을 둔화, 방해, 정지 또는 중단시킬 수 있지만, 모든 증상의 전체적인 제거를 나타내는 것이 필수적인 것은 아닌, 모든 과정을 언급하고자 함이다.
본 발명은 약제로서 사용하기 위한, 화학식 (I)에 따르는 화합물, 그의 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가 염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 알쯔하이머 질병 (AD), 외상성 뇌손상, 경도인지장애 (MCI), 노망, 치매, 루이소체 치매, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 다발경색성 치매, 또는 다운증후군으로부터 선택된 질병 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한, 화학식 (I)에 따르는 화합물, 그의 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가 염 및 용매화물에 관한 것이다.
하나의 양태로, 상기 질병 또는 병태이 바람직하게는 알쯔하이머 질병이다.
본 발명은 또한 상기 질병의 치료를 위한, 화학식 (I)에 따르는 화합물, 그의 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가 염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 γ-세크레타제 매개 질병 또는 병태의 치료 또는 예방, 특히 치료를 위한, 화학식 (I)에 따르는 화합물, 그의 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가 염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 약제의 제조를 위한, 화학식 (I)에 따르는 화합물, 그의 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가 염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 γ-세크레타제 활성 조절용 약제의 제조를 위한, 화학식 (I)에 따르는 화합물, 그의 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가 염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 언급한 질병 또는 병태 중 어느 하나의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 화학식 (I)에 따르는 화합물, 그의 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가 염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 언급한 질병 또는 병태 중 어느 하나의 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 (I)에 따르는 화합물, 그의 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가 염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명에서, Aβ42-펩타이드의 생산 억제에 대한 IC50 수치가 하기 실시예에서 사용되는 검정법과 같은 적합한 검정법으로 측정된 바, 1000 nM 미만, 바람직하게는 100 nM 미만, 더욱 바람직하게는 50 nM 미만, 더더욱 바람직하게는 20 nM 미만인, 화학식 (I)의 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명의 화합물은 상기 언급한 질병 중 어느 하나의 치료 또는 예방을 위하여 포유동물에게, 바람직하게는 사람에게 투여할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 유용성의 관점에서, 상기 언급한 질병 중 어느 하나를 앓고 있는, 사람을 포함한 온혈 동물의 치료 방법 또는 질병을 앓게 될, 사람을 포함한 온혈동물의 예방법이 제공된다.
상기 방법은 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 부가 염 또는 용매화물을 사람을 포함한 온혈동물에게 유효량을 투여, 즉, 전신 또는 국소 투여, 바람직하게는 경구 투여함을 특징으로 한다.
그러한 질병의 치료에 있어서 숙련가들은 이후 제시되는 시험 결과로부터 유효한 일일 치료량을 결정할 수 있다. 유효한 일일 치료량은 약 0.005 ㎎/㎏ 내지 50 ㎎/㎏, 특히 0.1 ㎎/㎏ 내지 50 ㎎/체중 ㎏, 더욱 특히 0.01 ㎎/㎏ 내지 25 ㎎/체중 ㎏, 바람직하게는 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 15 ㎎/㎏, 더욱 바람직하게는 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 10 ㎎/㎏, 더더욱 바람직하게는 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 1 ㎎/㎏, 가장 바람직하게는 약 0.05 ㎎/㎏ 내지 약 1 ㎎/체중 ㎏이다. 치료적 효과를 성취하는데 필요한, 활성 성분으로 여기서 언급되는, 본 발명에 따르는 화합물의 양은 물론 사례별 기준으로, 예를 들어 특정 화합물, 투여 경로, 환자의 연령 및 상태, 및 치료할 특정 병태 또는 질병을 기준으로 변화된다.
치료 방법은 또한 일일 1 내지 4회 섭취 투여법으로 활성 성분을 투여하는 것이다. 이들 치료 방법에서는 본 발명에 따르는 화합물을 투여전에 제형화시키는 것이 바람직하다. 이후 기재되는 바와 같이, 적합한 약제학적 제형은 숙지되어 있으며 용이하게 입수가능한 성분을 사용하여 공지된 공정으로 제조한다.
알쯔하이머 질병 또는 이들 증상의 치료 또는 예방에 적합한, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 1종 이상의 추가의 치료제와 함께 투여할 수 있다. 병용 치료는 화학식 (I)의 화합물과 1종 이상의 추가의 치료제를 함유하는 단일 약제학적 투여형의 투여, 뿐만 아니라 화학식 (I)의 화합물과 각각의 추가의 치료제를 이들 각각의 별개의 약제학적 투여형으로 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물과 치료제를 환자에게 정제 또는 캡슐제와 같이 단일 경구 투여 조성물로 함께 투여할 수 있거나, 각각의 약제를 별개의 경구 투여형으로 투여할 수 있다.
투여할 활성 성분에 대해 단독이 가능한 반면, 약제학적 조성물로 제공하는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명은 또한, 약제학적으로 허용되는 담체 및, 활성 성분으로서, 치료적 유효량의 화학식 (I)에 따르는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
담체 또는 희석제는 조성물의 다른 성분과 화합성인 의미로 "허용가능"하여야하며 이들의 수용자에게 유해하지 않아야 한다.
용이한 투여를 위하여, 당해 화합물을 투여 목적의 다양한 약제학적 형태로 제형화할 수 있다. 본 발명에 따르는 화합물, 특히 화학식 (I)의 화합물, 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염, 입체화학적 이성체, 또는 서브그룹 또는 배합물을 투여 목적의 다양한 약제학적 형태로 제형화할 수 있다. 적절한 조성물로서, 전신 투여 약물에 대해 통상적으로 사용되는 모든 조성물이 인용될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 유효량의 특정 화합물, 임의로, 부가 염 형태를 활성 성분으로서, 약제학적으로 허용되는 담체와의 친밀한 혼합물로 배합하는데, 상기 담체는 투여 목적의 제조 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 이들 약제학적 조성물은 특히, 경구적, 직장내, 경피적, 주사 또는 흡입에 의한 투여에 적합한 단일 투여형에서 바람직하다. 예를 들어, 조성물을 경구 투여형으로 제조시, 경구용 액체 제제, 예로서 현탁제, 시럽, 엘릭서, 유제 및 액제의 경우 예를 들면, 물, 글리콜, 오일, 알코올 등; 또는 산제, 환제, 캡슐제 및 정제의 경우 전분, 슈가, 카올린, 희석제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 담체와 같은 통상의 약제학적 매질이 사용할 수 있다. 투여에 있어서의 용이성 때문에, 정제 및 캡슐제가 가장 유리한 경구 투여 단위형으로 이 경우 고체 약제학적 담체가 명백하게 사용된다. 비경구용 조성물의 경우, 담체는 통상적으로, 예를 들어, 가용성을 돕기 위한 기타 성분이 포함될 수 있지만, 적어도 커다란 부분으로 멸균수를 포함한다. 주사용 액제는 예를 들어, 염수 용액, 글루코오스 용액 또는 염수와 글루코오스 용액의 혼합물을 포함하는 담체 중에 제조될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 주사용 액제는 작용성을 연장시키기 위하여 오일로 제형화할 수 있다. 이 목적에 적합한 오일의 예로는, 땅콩유, 참깨유, 면실유, 옥수수유, 대두유, 장쇄 지방산의 합성 글리세롤 에스테르 및 이들과 기타 오일의 혼합물이 있다. 주사용 현탁제는 또한 현탁화제 등이 사용될 수 있는 적합한 액체 담체에 제조될 수 있다. 사용 직전에 액체형 제제로 전화시킬 의도의 고체형 제제가 또한 포함된다. 경피적 투여에 적합한 조성물에서, 담체가 임의로 침투 향상제 및(또는) 적합한 습윤제를, 임의로는 적은 비율로 천연의 적합한 첨가제 (이 첨가제는 피부에 대해 유효한 유해 효과를 일으키지 않는다)와 배합된 상태로 포함한다. 상기 첨가제는 피부로의 투여를 용이하게 할 수 있고(있거나) 목적하는 조성물의 제조에 도움이 될 수 있다. 이들 조성물은 여러 가지 방법으로, 예를 들면, 경피용 패치, 스팟-온, 연고로 투여할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 산 또는 염기 부가 염은 이들의 대응하는 염기 또는 산 형태 보다 증가된 수용성으로 인하여 수성 조성물의 제조에 더욱 적합하다.
투여 용이성과 투여 균등성을 위하여 상기 언급한 약제학적 조성물을 단위 투여형으로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 여기서 사용되는 단위 투여형이란 각 유니트가 요구되는 약제학적 담체와 함께 목적하는 치료 효과를 생산하도록 계산된 설정된 양의 활성 성분을 함유하는, 균등 투여로 적합한 물리적으로 별개인 유니트를 언급한다. 그러한 단위 투여형의 예로 정제 (할선 정제 또는 피복 정제 포함), 캡슐제, 환제, 산제 패킷, 웨이퍼, 좌제, 주사용 액제 또는 현탁제 등, 및 이들의 분리된 멀티플이 있다.
본 발명에 따르는 화합물이 강력한 경구 투여용 화합물이기 때문에, 상기 화합물을 포함하는 경구 투여용의 약제학적 조성물이 특히 유리하다.
약제학적 조성물 중 화학식 (I)의 화합물의 가용성 및(또는) 안정성을 향상시키기 위하여, α-, β- 또는 γ-사이클로덱스트린 또는 이들의 유도체, 특히 하이드록시알킬 치환된 사이클로덱스트린, 예를 들어, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 또는 술포부틸-β-사이클로덱스트린을 사용하는 것이 유리할 수 있다. 또한, 알코올과 같은 보조 용매는 본 발명에 따르는 화합물의 약제학적 조성물 중에서의 가용성 및(또는) 안정성을 향상시킬 수 있다.
투여 방식에 따라서, 약제학적 조성물은 바람직하게는 0.05 내지 99 중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 70 중량%, 더더욱 바람직하게는 0.1 내지 50 중량%의 화학식 (I)의 화합물, 및 1 내지 99.95 중량%, 더욱 바람직하게는 30 내지 99.9 중량%, 더더욱 바람직하게는 50 내지 99.9 중량%의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하며, 여기서 모든 퍼센트는 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
다음 실시예는 본 발명을 설명한다.
실시예
이후, 용어 "DCM"은 디클로로메탄을 의미하고; "MeOH"는 메탄올을 의미하며; "LCMS"는 액체 크로마토그라피/질량 스펙트로메트리를 의미하고; "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그라피를 의미하며; "r.t"는 실온을 의미하고; "AcOH"는 아세트산을 의미하며; "m.p."은 융점을 의미하고; "RP"는 역상을 의미하며; "q.s."는 충분한 양을 의미하고; "BDS"는 염기 탈활성화된 실리카를 의미하며; "min"은 분(들)을 의미하고; "h"는 시간(들)을 의미하며; "I.D."은 내부 직경을 의미하며; "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 의미하고; "Ac2O"는 아세트산 무수물을 의미하며; "Et3N"은 트리에틸아민을 의미하고; "BINAP"는 [1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디일비스-[디페닐포스핀] (라세믹)을 의미하며; "sat."는 포화된 것을 의미하고; "aq."는 수성을 의미하며; "Et2O"는 디에틸 에테르를 의미하고; EtOH"는 에탄올을 의미하며; "eq"는 등가를의미하고; "DAPCy 촉매"는 (SP-4-1)-비스(아세테이토-κO)비스(N-사이클로헥실-사이클로헥산아민)팔라듐을 의미하며, 이는 트랜스-비스(디사이클로헥실-아민)팔라듐-디아세테이트로도 명명되고; "DME"는 1,2-디메톡시에탄을 의미하며; "DIPE"는 디이소프로필 에테르를 의미하고; "r.m."는 반응 혼합물(들)을 의미하며; "DMA"는 N,N-디메틸아세트아미드를 의미하고; "NMP"는 N-메틸-2-피롤리디논을 의미하며; "THF"는 테트라하이드로푸란을 의미하며; "DMSO"는 디메틸 술폭사이드를 의미하고; "w/v"는 중량/용적을 의미하며; "DMF"는 N,N-디메틸 포름아미드를 의미하고; "DIPEA"는 디이소프로필에틸아민을 의미하며; "KOtBu"는 칼륨 3급-부톡사이드를 의미하고; "NaOMe"는 나트륨 메톡사이드를 의미하며; "mCPBA"는 메타-클로로퍼벤조산을 의미하고; "PPh3"은 트리페닐포스핀을 의미하며; "HBTU"는 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트를 의미하고; "X-phos"는 디사이클로헥실[2',4',6'-트리스(1-메틸에틸)[1,1'-비페닐'-2-일]포스핀을 의미하며; "DIBAH"는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드를 의미하고; "KOAc"는 칼륨 아세테이트를 의미하며; "Pd2(dba)3"은 트리스[μ-[(1,2-η; 4,5-η)-(1E,4E)-1,5-디페닐-1,4-펜타디엔-3-온]]디팔라듐을 의미한다.
A. 중간체의 제조
실시예
A1
a) 중간체 1의 제조
DMSO (500 ㎖)중 1-클로로-2-메톡시-4-니트로벤젠 (50 g, 0.26 몰), 4-메틸-1H-이미다졸 (43.77 g, 0.53 몰) 및 K2CO3 (36.84 g, 0.26 몰)의 혼합물을 N2 대기하에 오토클레이브에서 6시간 동안 150 ℃에서 반응시킨다. 상기 반응을 1-클로로-2-메톡시-4-니트로벤젠 50 g으로 3회 수행한다. 이어서, 3개의 반응 혼합물을 함께 후처리한다. 혼합물을 빙수 6 ℓ에 붓는다. 고체를 여과하여 H2O로 세척한다. 상기 고체를 DCM에 용해시키고 이 용액을 H2O로 세척한다. 분리된 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 다음 용매를 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 유리 필터 상의 실리카겔 상에서 정제한다 (용출제: DCM/MeOH 100/0부터 97/3). 생성물 분획을 수거하여 용매를 증발시킨다. 잔사를 DIPE에 현탁시키고, 여과한 다음 오븐에서 건조시킨다. 수율: 중간체 1 48.54 g (26.0 %).
b) 중간체 2a 및 중간체 2의 제조
중간체 1 (13.2 g, 56.6 밀리몰)을 MeOH (250 ㎖)에 용해시킨다. Pd/C (0.5 g)을 상기 용액에 가하고 생성된 현탁액을 50 ℃, H2 (대기압)하에서 밤새 교반시킨다. H2 (1 당량)를 흡수시킨 후, 촉매를 여과제거한다. 유기층을 증발시켜 중간체 2a (유리 염기)를 수득한다. 중간체 2a를 HCl/EtOH의 용액에 용해시키고 30분간 교반시킨다. 용매를 진공하에서 제거한다. 잔사를 EtOH로부터 석유 에테르 (q.s.)로 재결정화하여 목적하는 생성물을 수득한다. 수율: 중간체 2 4.7 g (41.0 %).
실시예
A2
a) 중간체 3의 제조
AcOH (15 ㎖)중 브로민 (10.49 g, 65.67 밀리몰)의 용액을 AcOH (10 ㎖)중 1-(4-플루오로페닐)-2-프로파논 (4.54 g, 29.85 밀리몰)의 용액 및 48% HBr 용액 (5 ㎖)에 가한다. r.m.을 6시간 동안 r.t.에서 교반시킨다. 이어서, 아세톤 (50 ㎖)을 가하고 혼합물을 밤새 r.t.에서 교반시킨다. 혼합물을 진공하에서 농축시키고 DCM으로 추출한다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4) 진공하에서 밤새 농축시킨다. 잔사를 컬럼 크로마토그라피로 정제한다 (용출제: EtOAc/헵탄 5/95). 생성물 분획을 수거하여 용매를 진공하에서 증발시킨다. 수율: 중간체 3 5.00 g (72.5 %).
b) 중간체 4의 제조
EtOH (100 ㎖)중 3-브로모-2-피리딘아민 (3.12 g, 18.03 밀리몰) 및 중간체 3 (5.00 g, 21.64 밀리몰)의 혼합물을 교반시키고 밤새 75 ℃로 가열한다. 용매를 진공하에서 증발시키고 잔사를 DCM와 0.5N NaOH 용액 사이에 분배시킨다. 분리된 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과한 다음 용매를 진공하에서 증발시켜 조 생성물 7g을 수득한다. 조 생성물의 일부 (3.5 g)를 역상 (RP) 예비 HPLC [RP Shandon Hyperprep®C18 BDS (8 ㎛, 250 g, I.D. 5 ㎝); 이동상: (H2O중 0.25% NH4HCO3)/MeOH/CH3CN의 구배]로 정제한다. 목적하는 분획을 수거하여 후처리 한다. 수율: 중간체 4 1.70 g (30.9 %).
실시예
A3
a) 중간체 5의 제조
1-요오도-2,5-피롤리딘디온 (2.28 g, 10.15 밀리몰)을 CH3CN (8 ㎖)중 8-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘 (2 g, 10.15 밀리몰)의 용액에 가한다. r.m.을 r.t.에서 30분간 교반시킨다. 혼합물을 진공하에서 농축시키고 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그라피로 정제한다 (용출제: DCM/MeOH(NH3) 100/0부터 99/1). 생성물 분획을 수거하여 용매를 진공하에서 증발시킨다. 수율: 중간체 5 2.89 g (84.6 %).
b) 중간체 6의 제조
EtOH (10 ㎖)중 중간체 5 (0.577 g, 1.79 밀리몰), (4-플루오로페닐)붕소산 (275 ㎎, 1.97 밀리몰), DAPCy 촉매 (52.28 ㎎, 0.089 밀리몰) 및 K3PO4 (1.14 g, 5.36 밀리몰)의 혼합물을 r.t.에서 2시간 동안 교반시킨다. 고체를 여과 제거하고 여액을 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 DCM에 흡수시키고, NaHCO3 포화수용액으로 세척하여, 건조시키고(MgSO4), 여과한 다음 용매를 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득하고 이를 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그라피로 정제한다 (용출제: DCM/MeOH(NH3) 100/0부터 98/2). 생성물 분획을 수거하여 용매를 진공하에서 증발시킨다. 수율: 중간체 6 0.101 g (19.4 %).
실시예
A4
a) 중간체 7의 제조
3-브로모-2-피리딘아민 (0.504 g, 2.9 밀리몰) 및 K2CO3 (0.392 g, 2.84 밀리몰)을 EtOH (10 ㎖)중 2-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에탄온 (0.784 g, 3.8 밀리몰)의 용액에 가한다. r.m.을 75 ℃에서 4시간 동안 교반시킨 다음 r.t.으로 냉각시킨다. 이어서, DCM을 가하고 용액을 NaHCO3 포화수용액으로 세척한다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하여 용매를 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그라피로 정제한다 (용출제: 헥산의 혼합물: EtOAc (비율: 15:1, 10:1, 5:1, 1:1)). 목적하는 분획을 수거하여 후처리 한다. 수율: 중간체 7 0.096 g (12.0 %).
실시예
A5
a) 중간체 8의 제조
EtOH (20 ㎖)중 3-브로모-2-피리딘아민 (1 g, 5.78 밀리몰) 및 2-브로모-1-페닐-1-프로판온 (1.48 g, 6.94 밀리몰)의 혼합물을 교반하고 100 ℃에서 2일간 가열한다. 용매를 진공하에서 증발시키고 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그라피로 정제한다 (용출제: DCM/MeOH(NH3) 100/0부터 98/2). 생성물 분획을 수거하여 용매를 증발시킨다. 잔사를 RP 예비 HPLC [RP Shandon Hyperprep®C18 BDS (8 ㎛, 250 g, I.D. 5 ㎝); 이동상: (H2O중 0.25% NH4HCO3)/MeOH의 구배]로 정제한다. 생성물 분획을 수거하여 후처리 한다. 수율: 중간체 8 0.850 g (51.2 %).
실시예
A6
a) 중간체 9 및 중간체 10의 제조
1-플루오로-2-메톡시-4-니트로벤젠 (821.414 ㎎, 4.8 밀리몰), 5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸 (800 ㎎, 9.63 밀리몰), K2CO3 (4.8 밀리몰) 및 DMSO (8 ㎖)의 혼합물을 120 ℃에서 1시간 동안 교반시킨다. r.t.으로 냉각시킨 후, r.m.을 빙 H2O에 붓는다. 고체를 여과 제거하고, H2O로 세척하여 진공하에 50 ℃에서 건조시킨다. 수율: 중간체 9 0.554 g (49%). 수층을 NaCl로 포화시키고, DCM으로 추출하여 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하여 용매를 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피로 정제한다 (용출제: DCM). 목적하는 분획을 수거하여 용매를 진공하에서 증발시킨다. 수율: 중간체 10 0.147 g (13%).
b) 중간체 11의 제조
MeOH (50 ㎖)를 N2 대기하에서 Pd/C 10% (150 ㎎)에 가한다. 이어서, DIPE (1 ㎖)중 0.4% 티오펜 용액 및 중간체 9 (550 ㎎, 2.35 밀리몰)을 가한다. r.m.을 25 ℃ H2 대기하에서 H2 3 당량이 흡수될 때까지 교반시킨다. 촉매를 규조토 상에서 여과제거한다. 여액을 증발시키고 잔사를 DIPE에 현탁시켜, 여과 제거하고 진공하에서 건조시킨다. 수율: 중간체 11 0.350 g (73.0%).
실시예
A7
a) 중간체 12의 제조
EtOH (300 ㎖)중 3-브로모-2-피리딘아민 (50 g, 289 밀리몰) 및 2-브로모-1-(4-플로오로페닐)에탄온 (75.3 g, 346.8 밀리몰)의 혼합물을 75 ℃에서 17시간 동안 가열한다. r.m.을 r.t.으로 냉각시킨다. 형성된 침전물을 여과 제거하고, EtOH (50 ㎖)로 세척하여 진공하에서 건조시켜 분획 1을 수득한다. 대응하는 여액을 100 ㎖의 용적으로 농축시킨다. EtOH (20 ㎖) 및 DIPE (100 ㎖)를 상기 농축물에 가하여 생성물을 침전시킨다. 고체를 여과 제거하고, DIPE (50 ㎖)와 EtOH (10 ㎖)의 혼합물로 세척한 다음, 진공하에서 건조시켜 분획 2를 수득한다. 분획 1과 2를 합하여 NaHCO3 포화수용액 (500 ㎖)에서 30분간 교반시킨다. 상기 혼합물을 DCM (500 ㎖)로 추출한다. 분리된 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하여 용매를 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 EtOAc로부터 재결정화시킨다. 고체를 여과하고 진공하에서 건조시킨다. 수율: 중간체 12 46.5 g (55.3 %).
실시예
A8
a) 중간체 13의 제조
1-플루오로-2-메톡시-4-니트로벤젠 (7 g, 40 밀리몰), 1H-1,2,4-트리아졸 (4.28 g, 60 밀리몰), K2CO3 (8.31 g, 60 밀리몰) 및 DMF (50 ㎖)의 혼합물을 75 ℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 용매를 증발시키고 잔사를 EtOAc/H2O에 흡수시킨다. 수층을 EtOAc로 3회 추출한다. 유기층을 합하여 건조시키고(MgSO4), 여과하여 용매를 진공하에서 증발시킨다. 수율: 중간체 13 4.4 g. 조 생성물을 다음 반응 단계에서 그대로 사용한다.
b) 중간체 14의 제조
MeOH (50 ㎖)를 N2 대기하에서 Pd/C 10% (300 ㎎)에 가한다. 이어서, DIPE (2 ㎖)중 0.4% 티오펜 용액 및 중간체 13 (3.13 g, 11.4 밀리몰)을 가한다. r.m.을 25 ℃ H2 대기하에서 H2 3 당량이 흡수될 때까지 교반시킨다. 촉매를 규조토 상에서 여과제거하고, 여액을 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그라피로 정제한다 (용출제: DCM/MeOH(NH3) 100/0부터 98/2). 목적하는 분획을 수거하여 용매를 진공하에서 증발시킨다. 수율: 중간체 14 1.4 g (64.8 %).
실시예
A9
a) 중간체 15의 제조
3-브로모-2-피리딘아민 (24.9 g, 144 밀리몰), 2-브로모-1-(3-메톡시페닐)-1-프로판온 (42 g, 172.8 밀리몰) 및 n-부탄올 250 ㎖를 환류 온도에서 3일야 동안 가열한다. 혼합물을 DCM과 H2O 사이에 분리시킨다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하여 용매를 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피로 정제한다 (용출제: DCM/MeOH(NH3) 100/0부터 98/2). 가장 순수한 분획을 감압하에서 농축시키고 잔사를 DIPE로부터 재결정화시킨다. 수율: 중간체 15 19 g (41.6%).
실시예
A10
a) 중간체 16의 제조
NMP (100 ㎖)중 4-브로모-2-클로로피리미딘 (5 g, 25.8 밀리몰), 4-메틸-1H-이미다졸 (4.25 g, 51.7 밀리몰) 및 K2CO3 (10.72 g, 77.5 밀리몰)의 혼합물을 밤새 85 ℃에서 가열한다. 혼합물을 DCM과 H2O 사이에 분리시킨다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하여 용매를 진공하에서 증발시킨다. H2O를 잔사에 가하고 생성된 침전물을 여과로 수거하여 진공하에서 건조시킨다. 수율: 중간체 16 4.7 g (76%).
b) 중간체 17의 제조
톨루엔 (40 ㎖; 미리 탈산소화시킨 것) 중 2-메틸-2-프로판올, 나트륨염 (1.688 g, 17.6 밀리몰), BINAP (195 ㎎, 0.314 밀리몰), Pd2(dba)3 (287 ㎎, 0.314 밀리몰), 중간체 16 (3 g, 12.5 밀리몰) 및 벤조페논 이민 (2.27 g, 12.5 밀리몰)의 혼합물을 교반시키고 120 ℃에서 4시간 동안 가열한다. 혼합물을 DCM과 H2O 사이에 분리시킨다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하여 용매를 진공하에서 증발시킨다. 수율: 조 중간체 17 3.4 g.
c) 중간체 18의 제조
1N HCl 수용액 (11 ㎖, 11 밀리몰)을 THF (10 ㎖) 중 중간체 17 (3.4 g, 4.1 밀리몰)의 용액에 가한다. r.m.을 r.t.에서 2시간 동안 교반시킨다. 용매를 진공하에서 증발시키고 잔사를 DCM과 H2O 사이에 분리시키고, NH4OH 수용액으로 pH 10이 되도록 염기성화시킨다. 유기상을 분리하고, 건조시켜(MgSO4), 여과하고 용매를 진공하에서 증발시킨다. 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그라피로 정제한다 (용출제: DCM/MeOH 98/2부터 95/5). 생성물 분획을 수거하여 용매를 진공하에서 증발시킨다. 수율: 중간체 18 0.36 g (2단계에 걸쳐 16%).
실시예
A11
a) 중간체 19의 제조
CuI (8.25 g, 43 밀리몰)을 N2 유동하에서 DMSO (100 ㎖) 중 5-브로모-피리딘-2-일아민 (5 g, 28.9 밀리몰), 4-메틸-1H-이미다졸 (5.9 g, 72 밀리몰), 및 Cs2CO3 (9.4 g, 28.9 밀리몰)의 용액에 가한다. r.m.을 130 ℃에서 2일간 가열한 다음, 냉각시키고, CH3CN을 가한다. 청색 침전물을 여과 제거한다. 여액을 농축시키고, 잔사를 DCM과 H2O 사이에 분배시킨다. 유기상을 분리하고, 건조시켜(MgSO4), 여과하고 용매를 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그라피로 정제한다 (용출제: DCM/MeOH 98/2부터 95/5). 생성물 분획을 수거하고 용매를 증발시킨다. 수율: 중간체 19 0.628 g. 수층을 농축시켜 추가의 생성물을 침전시키고, 이를 여과하여 진공하에서 건조시킨다. 수율: 중간체 19 0.16 g (총수율: 15%).
실시예
A12
a) 중간체 20의 제조
8-브로모-2-클로로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘 염산염 (0.3 g, 1.06 밀리몰), 및 2-프로판올 (0.122 ㎖, 1.59 밀리몰)을 DMF (3 ㎖) 및 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 0.106 g, 2.3 밀리몰)에 가한다. r.m.을 r.t에서 밤새 교반시킨다. 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분리시킨다. 유기층을 건조시켜(MgSO4), 여과하고 용매를 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그라피로 정제한다 (용출제: 헥산/EtOAc 91/9부터 83/17). 가장 순수한 분획을 감압하에서 농축시킨다. 수율: 중간체 20 0.11 g (44%).
실시예
A13
a) 중간체 21의 제조
DMF (1.3 ㎖) 중 8-브로모-2-클로로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘 염산염 (0.14 g, 0.5 밀리몰), 4-플루오로-페놀 (0.072 g, 0.64 밀리몰), 및 Cs2CO3 (0.419 g, 1.29 밀리몰)을 45 ℃에서 일야 교반시킨다. 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분리시킨다. 유기층을 건조시켜(MgSO4), 여과하고 용매를 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그라피로 정제한다 (용출제: 헥산/EtOAc 100/1부터 83/17). 가장 순수한 분획을 감압하에서 농축시킨다. 수율: 중간체 21 0.111 g (69%).
실시예
A14
a) 중간체 22의 제조
DMA (5 ㎖) 중 8-브로모-2-클로로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘 염산염 (0.4 g, 1.42 밀리몰), 피페리딘 (0.14 ㎖, 1.56 밀리몰), 및 디이소프로필에틸아민 (0.367 ㎖, 2.13 밀리몰)을 50 ℃에서 일야 교반시킨다. 혼합물을 EtOAc와 NaHCO3 포화수용액 사이에 분리시킨다. 유기층을 건조시켜(MgSO4), 여과하고 용매를 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그라피로 정제한다 (용출제: DCM/MeOH 95/5부터 91/9). 가장 순수한 분획을 감압하에서 농축시킨다. 수율: 중간체 22 0.136 g (33%).
실시예
A15
a) 중간체 23의 제조
포스포록시클로라이드 (0.59 ㎖, 6.34 밀리몰)을 DMF (7 ㎖)에 0 ℃에서 가하고 혼합물을 상기 온도에서 0.5 시간 동안 교반시킨다. 8-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘 (0.5 g, 2.53 밀리몰)을 0 ℃에서 가하고, r.m.을 r.t.에서 일야 교반시킨다. r.m.을 빙냉 Na2CO3 수용액에 붓고 DCM으로 추출한다. 유기층을 건조시켜(MgSO4), 여과하고 용매를 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 DIPE로 분쇄한다. 고체를 수거하여 공기 건조시킨다. 수율: 중간체 23 0.45 g (78%).
b) 중간체 24의 제조
THF (6.4 ㎖) 중 1-브로모-4-플루오로 벤젠 (0.5 g, 2.86 밀리몰)의 용액을 THF (6 ㎖) 중 마그네슘 (63 ㎎, 2.6 밀리몰) 및 에틸 마그네슘클로라이드 (THF 중 1M 용액 2방울)의 현탁액에 r.t.에 N2 대기하에서 가한다. 상기 혼합물을 환류 온도에서 10분간 가열한 다음, r.t.으로 냉각시킨다. 생성된 혼합물을 THF (0.9 ㎖) 중 중간체 23 (0.234 g, 1.04 밀리몰)의 용액에 가하고, r.m.을 r.t.에서 일야 교반시킨다. r.m.을 NH4Cl 포화 수용액에 붓고 DCM으로 추출한다. 유기층을 건조시켜(MgSO4), 여과하고 용매를 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그라피로 정제한다 (용출제: EtOAc/MeOH 83/17부터 50/50). 가장 순수한 분획을 감압하에서 농축시킨다. 수율: 중간체 24 0.07 g (21%).
c) 중간체 25의 제조
수성 H2SO4 중 Na2Cr2O7의 용액 (Jones 시약) (0.092 ㎖, 0.44 밀리몰)을 아세톤 (3 ㎖) 중 중간체 24 (0.07 g, 0.22 밀리몰)의 용액에 가하고, r.m.을 r.t.에서 15분간 교반시킨다. Et2O (1.5 ㎖) 및 2-프로판올 (0.046 ㎖)을 가하고, 녹색 고체를 여과한다. 여액을 EtOAc와 NaHCO3 포화수용액 사이에 분리시킨다. 유기층을 건조시켜(MgSO4), 여과하고 용매를 증발시킨다. 수율: 중간체 25 0.07 g, 이는 다음 단계에서 그대로 사용된다.
실시예
A16
a) 중간체 26의 제조
트리플루오로아세트산 무수물 (41.4 ㎖, 0.297 밀리몰)을 피리딘 (125 ㎖) 중 2-메톡시-4-니트로-아닐린 (50 g, 0.297 밀리몰)의 용액에 적가한다. r.m.을 r.t.에서 1시간 동안 교반시킨 다음, DCM과 빙수 사이에 분리시킨다. 유기층을 건조시켜(MgSO4), 여과하고 용매를 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 헵탄으로 분쇄한다. 고체를 수거하여 공기 건조시킨다. 수율: 중간체 26 75 g (95%).
b) 중간체 27의 제조
1-브로모-부탄-2-온 (5 g, 31.8 밀리몰)을 DMF (320 ㎖) 중 중간체 26 (4.2 g, 15.9 밀리몰), 요오드화칼륨 (0.264 g, 1.59 밀리몰) 및 Cs2CO3 (10.4 g, 31.8 밀리몰)의 현탁액에 적가한다. 형성된 황색 침전물을 여과하여, H2O로 세척하고, 진공하에서 건조시킨다. 수율: 중간체 27 4.2 g (79%).
c) 중간체 28의 제조
MeOH (150 ㎖)를 N2 대기하에서 Pd/C 10% (1 g)에 가한다. 이어서, DIPE (2 ㎖) 중 0.4% 티오펜 용액 및 중간체 27 (4 g, 12 밀리몰)을 가한다. r.m.을 25 ℃ H2 대기하에서 H2 3 당량이 흡수될 때 까지 교반시킨다. 촉매를 규조토 상에서 여과 제거하고 여액을 증발시킨다. 잔사를 DCM과 H2O 사이에 분리시킨다. 유기층을 건조시켜(MgSO4), 여과하고 용매를 진공하에서 증발시킨다. 수율: 중간체 28 2.7 g (74%).
d) 중간체 29의 제조
2-메틸-2-프로판올, 나트륨염 (0.99 g, 10.3 밀리몰), BINAP (0.12 g, 0.193 밀리몰), 팔라듐(II)디아세테이트 (29 ㎎, 0.13 밀리몰) 및 중간체 28 (1.18 g, 3.87 밀리몰)을 톨루엔 (15 ㎖)중 중간체 15 (818 ㎎, 2.58 밀리몰)의 용액에 가하고 혼합물을 N2로 5분간 퍼징시킨다. r.m.을 교바시키고 N2 대기하에서 100 ℃로 밤새 가열한다. H2O를 가하고 혼합물을 DCM으로 추출한다. 유기층을 건조시켜(MgSO4), 여과하고 용매를 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 RP 예비 HPLC [RP Shandon Hyperprep®C18 BDS (8 ㎛, 250 g, I.D. 5 ㎝); 이동상: (H2O중 0.25% NH4HCO3)/MeOH/CH3CN의 구배]로 정제한다. 생성물 분획을 수거하여 후처리 한다. 수율: 중간체 29 236 ㎎ (21 %).
e) 중간체 30의 제조
포름산 (0.2 ㎖, 2.07 밀리몰) 및 Ac2O (3 ㎖)의 혼합물을 0 ℃에서 0.5 시간 동안 교반시킨다. 이어서, DCM (6 ㎖) 중 중간체 29 (230 ㎎, 0.52 밀리몰)의 용액을 적가하고 생성된 r.m.을 r.t.에서 1시간 동안 교반시킨다. r.m.을 1N NaOH 수용액을 사용하여 pH 7로 중성화시킨 다음, DCM으로 추출한다. 유기층을 건조시켜(MgSO4), 여과하고 용매를 진공하에서 증발시킨다. 수율: 중간체 30 250 ㎎, 이는 다음 단계에 그대로 사용한다.
실시예
A17
a) 중간체 31의 제조
포름산 (12.8 ㎖, 340 밀리몰) 및 Ac2O (8.54 ㎖, 91 밀리몰)의 혼합물을 r.t.에서 40분간 교반시킨다. THF (30 ㎖) 중 3-아미노-6-브로모-2-메톡시-피리딘 (5 g, 24.6 밀리몰)의 용액을 적가하고 생성된 r.m.을 60 ℃에서 밤새 교반시킨다. r.m.을 냉각시키고 빙수에 붓는다. 침전물을 여과하고, 세척하여 (H2O) 건조시킨다. 수율: 중간체 31 5.2 g (76%).
b) 중간체 32의 제조
1-클로로프로판-2-온 (4.34 g, 46.9 밀리몰)을 DMF (50 ㎖) 중 중간체 42 (5.2 g, 18.8 밀리몰), KI (0.343 g, 2.06 밀리몰) 및 Cs2CO3 (21.4 g, 65.9 밀리몰)의 혼합물에 적가한다. r.m.을 r.t.에서 밤새 교반시킨 다음 빙수에 붓는다. 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 유기층을 합하여 건조시키고(MgSO4), 여과하여 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 DIPE에 현탁시킨다. 침전물을 여과하고, DIPE로 세척하여 건조시킨다. 수율: 중간체 32 4.43 g (82%).
c) 중간체 33의 제조
중간체 43 (4.4 g, 15.3 밀리몰)을 AcOH (10 ㎖)중 CH3COONH4 (5.41 g, 70.2 밀리몰)의 혼합물에 가한다. r.m.을 환류 온도에서 1시간 동안 가열한다. r.m.을 r.t.으로 냉각시키고 빙수와 EtOAc의 혼합물에 붓는다. 혼합물을 50% w/v NaOH 수용액을 사용하여 pH 9로 염기성화시킨다. 유기층을 분리시키고, 건조시켜 (MgSO4), 여과하고 진공하에서 농축시킨다. 고체는 다음 반응 단계에서 그대로 사용한다. 수율: 조 중간체 33 3.78 g.
d) 중간체 34의 제조
톨루엔 (20 ㎖; 미리 탈산소화시킨 것) 중 2-메틸-2-프로판올 나트륨염 (0.717 g, 7.47 밀리몰), BINAP (464 ㎎, 0.746 밀리몰), Pd2(dba)3 (342 ㎎, 0.373 밀리몰), 중간체 44 (1.0 g, 3.73 밀리몰) 및 벤조페논 이민 (0.845 g, 4.66 밀리몰)을 교반시키고 마이크로웨이브 조건하에 100 ℃에서 2시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각시키고, 용매를 진공하에서 제거한다. THF (50 ㎖) 및 1N HCl 수용액 (50 ㎖)을 잔사에 가하고 혼합물을 r.t.에서 1시간 동안 교반시킨다. r.m.을 10% Na2CO3 수용액을 사용하여 염기성화하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 분리시키고, 건조시켜 (MgSO4), 여과하고 진공하에서 농축시킨다. 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그라피로 정제한다 (용출제: DCM/MeOH 100/0부터 95/5). 생성물 분획을 수집하여 용매를 제거한다. 수율: 중간체 34 0.6 g (2개의 반응 단계에 걸쳐 52% 수율).
실시예
A18
a) 중간체 35의 제조
BF3 에테레이트 (0.154 ㎖, 1.32 밀리몰)를 DCM (100 ㎖) 중 4-플루오로페닐글리옥살 수화물 (4.5 g, 26.5 밀리몰) 및 2-아미노-3-브로모피리딘 (4.72 g, 26.5 밀리몰)의 혼합물에 가한다. r.m.을 r.t.에서 6시간 동안 교반시킨다. 생성된 침전물을 여과하고 진공하에서 건조시킨다. 수율: 중간체 35 4 g (49%).
b) 중간체 36의 제조
NaH (미네랄 오일 중 60%, 414 ㎎, 10.3 밀리몰)을 DMF (50 ㎖) 중 중간체 35 (1.06 g, 3.45 밀리몰)의 빙냉 용액에 가한다. r.m.을 0 ℃에서 15분간 교반시킨 다음, CH3I (0.258 ㎖, 4.14 밀리몰)를 가하고 생성된 r.m.을 r.t.에서 일야 교반시킨다. r.m.을 H2O로 급냉시킨 다음, 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 DCM과 H2O 사이에 분배시키고, 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그라피로 정제한다 (용출제: n-헵탄/EtOAc 100/0부터 50/50). 생성물 분획을 수집하여 용매를 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 DIPE에 현탁시키고 진공하에서 건조시킨다. 수율: 중간체 36 445 ㎎ (40%).
실시예
A19
a) 중간체 37의 제조
2-아미노-3-브로모피리딘 (12.0 g, 69 밀리몰) 및 3-브로모-피루브산 에틸 에스테르 (20 g, 0.104 몰)을 EtOH에 용해시키고 환류 온도로 60시간 동안 가열한다. 용액을 r.t.으로 냉각시키고 용매를 증발시킨다. 잔사를 EtOAc에 용해시키고 NaHCO3 포화 수용액, H2O 및 염수로 세척한다. 유기층을 건조시켜 (MgSO4), 여과하고 감압하에서 농축시킨다. 잔사를 RP 예비 HPLC [RP Shandon Hyperprep®C18 BDS (8 ㎛, 250 g, I.D. 5 ㎝); 이동상: (H2O중 0.25% NH4HCO3)/MeOH의 구배]로 정제한다. 생성물 분획을 수거하여 후처리 한다. 수율: 중간체 37 10 g (50 %).
b) 중간체 38의 제조
중간체 37 (350 ㎎, 1.3 밀리몰)을 THF (10.5 ㎖) 중 CH3MgBr (THF 중 3M, 0.91 ㎖, 2.73 밀리몰)의 환류 용액에 가하고, 환류는 15분간 계속 시킨다. 용액을 r.t.으로 냉각시킨다. 이후 H2O를 가하고 상기 용액을 5분간 교반시킨다. 1N HCl 수용액을 사용하여 pH 2가 될 때 까지 상기 용액을 산성화시킨다. THF는 감압하에서 증발시킨다. K2CO5 포화 용액을 중성 pH가 될 때 까지 가한다. 혼합물을 에테르로 2회 추출한다. 유기층을 합하여 건조시키고 (MgSO4), 여과하여 감압하에서 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그라피로 정제한다 (용출제: DCM/MeOH 100/0 부터 97.5/2.5). 생성물 분획을 수집하여 용매를 진공하에서 증발시킨다. 수율: 중간체 38 240 ㎎ (72%).
c) 중간체 39의 제조
중간체 37 (2.02 g, 7.4 밀리몰)을 디옥산/H2O (16 ㎖/4 ㎖)의 혼합물에 용해시키고 혼합물을 빙욕상에서 냉각시킨다. LiOH (355 ㎎, 14.8 밀리몰)을 가하고 생성된 혼합물을 20시간 동안 r.t.에서 교반시킨다. 휘발물질을 감압하에서 증발시킨다. 혼합물을 빙욕을 사용하여 냉각시키고, 1N HCl 수용액을 사용하여 pH 4 까지 산성화시킨다. 침전물을 여과하고 냉수 (10 ㎖)로 세척하여 진공하에서 건조시킨다. 수율: 중간체 39 1.5 g (88%).
d) 중간체 40의 제조
빙상에서 냉각시키면서 SOCl2 (15 ㎖, 206 밀리몰)을 중간체 39 (1.6 g, 6.6 밀리몰)에 천천히 가한다. 생성된 용액을 환류온도로 4시간 동안 가열한 다음, r.t.으로 냉각시키고, 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 DIPE로 분쇄하고 최종적으로 생성물을 건조시킨다. 수율: 중간체 40 1.7 g (99%).
e) 중간체 41의 제조
THF 중 디메틸아민의 2M 용액 (0.58 ㎖, 1.16 밀리몰)을 THF (5 ㎖) 중 중간체 40 (300 ㎎, 1.16 밀리몰)의 빙냉 현탁액에 가한다. 반응 바이알을 밀봉하고 r.t.에서 3시간 동안 교반시킨다. 다른 등량의 디메틸아민 (0.58 ㎖, 1.16 밀리몰)을 가하고 생성된 혼합물을 밤새 교반시킨다. 용매를 증발시킨다. 수율: 중간체 41 151 ㎎ (49%)
f) 중간체 42의 제조
THF (11 ㎖) 중 중간체 39 (322 ㎎, 1.34 밀리몰) 및 카보닐디이미다졸 (238 ㎎, 1.47 밀리몰)의 현탁액을 r.t.에서 2시간 동안 교반시킨다. DIPEA (0.233 ㎖, 1.34 밀리몰)을 가하고 생성된 혼합물을 r.t.에서 30분간 교반시킨다. 이어서, DMF (2 ㎖)를 상기 현탁액에 가하고 혼합물을 r.t.에서 60시간 동안 교반시킨다. r.m.을 0 ℃로 냉각시키고, O,N-디메틸-하이드록실아민 (143 ㎎, 1.47 밀리몰)을 가한다. 혼합물을 r.t.에서 20시간 동안 교반시킨다. 용매를 감압하에서 증발시킨다. 잔사를 DCM에 용해시키고 H2O로 3회 세척한다. 유기층을 합하여 건조시키고 (MgSO4), 여과하여 감압하에서 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그라피로 정제한다 (용출제: DCM/MeOH(NH3) 100/0 부터 99/1). 생성물 분획을 수집하여 용매는 진공하에서 증발시킨다. 수율: 중간체 42 216 ㎎ (57%).
g) 중간체 43의 제조
중간체 2a (80 ㎎, 0.396 밀리몰), Pd2(dba)3 (40 ㎎, 0.044 밀리몰), X-phos (42 ㎎, 0.088 밀리몰) 및 Cs2CO3 (430 ㎎, 1.32 밀리몰)를 2-메틸-2-프로판올 (10 ㎖)중 중간체 42 (125 ㎎, 0.44 밀리몰)의 용액에 N2 대기하에서 가한다. r.m.을 90 ℃에서 22시간 동안 가열한다. 이후, H2O를 가하고 혼합물을 DCM으로 추출한다. 유기층을 합하여 건조시키고 (MgSO4), 여과하여 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그라피로 정제한다 (용출제: DCM/MeOH(NH3) 100/0 부터 97/3). 생성물 분획을 수집하여 용매는 진공하에서 증발시킨다. 수율: 중간체 43 71 ㎎ (40%).
실시예
A20
a) 중간체 44의 제조
DIBAH (헥산 중 1M, 2.6 ㎖, 2.6 밀리몰)을 THF (30 ㎖) 중 에틸 8-요오도-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복실레이트 (1.0 g, 2.6 밀리몰)의 냉각 (-78 ℃) 용액에 가한다. r.m.을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 다른 등량의 DIBAH (헥산 중 1M)을 가하고 -78 ℃에서 1시간 동안 계속 교반시킨다. r.m.을 H2O (5 ㎖)로 중단시킨다. 혼합물을 DCM과 H2O 사이에 분배시킨다. 유기층을 분리하고, 건조시켜 (MgSO4), 여과한다. MnO2 (4.53 g, 52 밀리몰)를 가하고 r.m.을 r.t.에서 밤새 교반시킨다. 혼합물을 규조토 대에서 여과하고, 여액을 진공하에서 농축시킨다. 수율: 중간체 44 0.51 g (다음 반응 단계에서 그대로 사용).
b) 중간체 45의 제조
Et2O (15 ㎖) 중 KOtBu (0.505 g, 4.5 밀리몰) 및 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (1.6 g, 4.5 밀리몰)의 용액을 0 ℃에서 1시간 동안 교반시킨다. Et2O (10 ㎖) 중 중간체 44 (0.51 g, 1.5 밀리몰)의 용액을 0 ℃에서 가하고, r.m.을 r.t.에서 18시간 동안 교반시킨다. r.m.을 규조토 상에서 여과하고 여액을 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 동일한 반응 조건하에서 다시 반응시키고 후처리하다. 이제 수득한 잔사를 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그라피로 정제한다 (용출제: DCM). 생성물 분획을 수집하여 용매를 진공하에서 증발시킨다. 수율: 중간체 45 55 ㎎ (11%).
실시예
A21
a) 중간체 46의 제조
DME (10 ㎖) 중 1,1,3-트리클로로아세톤 (11.3 ㎖, 88.7 밀리몰)을 DME (90 ㎖) 중 2-아미노-3-브로모피리딘 (10.0 g, 57.8 밀리몰)의 용액에 적가하고 40 ℃에서 밤새 교반시킨다. 이후 r.m.을 80 ℃에서 4시간 동안 가열하고, r.t.으로 냉각시킨 다음, DIPEA (10 ㎖, 57.8 밀리몰)를 가한다. 이어서, r.m.을 80 ℃에서 60시간 동안 가열한다. 혼합물을 r.t.으로 냉각시키고 DCM 및 H2O를 가한다. 혼합물을 K2CO3을 가하여 알칼리성으로 만든 다음, 여과하고, 층을 분리시킨다. 수층을 DCM으로 추출하고, 유기층을 합하여 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시켜 (MgSO4), 여과하고 감압하에서 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피로 정제한다 (용출제: DCM). 생성물 분획 (중간체 46과 디클로로 전구체의 혼합물)을 수집하여 용매를 진공하에서 증발시킨다. H2O (200 ㎖)중 CaCO3 (13.1 g, 131 밀리몰)의 현탁액을 상기 잔사에 가하고, r.m.을 90 ℃에서 1시간 동안 가열한 다음, r.t.에서 밤새 교반시킨다. 혼합물을 DCM으로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켜 (MgSO4), 여과하고 감압하에서 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피로 정제한다 (용출제: DCM/MeOH 100/0부터 97.5/2.5). 생성물 분획을 수집하여 용매를 진공하에서 증발시킨다. 수율: 중간체 46 7.25 g (56%).
b) 중간체 64의 제조
트리메틸-트리플루오로메틸-실란 (8.25 ㎖, 55.8 밀리몰)을 DME (92 ㎖) 중 중간체 46 (6.1 g, 27.1 밀리몰)의 탈기시키고 빙냉시킨 용액에 가한다. CsF (823 ㎎, 5.4 밀리몰)을 상기 혼합물에 가하고, r.m.을 r.t.에서 30분간 교반시킨다. 다른 등량의 트리메틸-트리플루오로메틸-실란을 가하고, r.m.을 r.t.에서 1시간 동안 교반시킨다. r.m.을 빙욕상에서 냉각시키고, 1N HCl 수용액 (40 ㎖)을 가하고 혼합물을 r.t.에서 5시간 동안 교반시킨다. 추가량의 1N HCl 수용액 (10 ㎖)을 가하고 혼합물을 45 ℃에서 밤새 교반시킨다. 혼합물을 진공하에서 부분적으로 농축시켜 유기 용매를 제거한다. H2O를 가하고, 혼합물을 냉각시켜 NaHCO3 포화수용액으로 pH 8로 염기성화시킨다. 생성된 고체를 여과하고, H2O로 세척하여 진공하에서 건조시킨다. 수율: 중간체 64 5.9 g (74%).
c) 중간체 65의 제조
빙상에서 냉각시키면서 SOCl2 (0.44 ㎖, 6 밀리몰) 및 피리딘 (0.244 ㎖, 3 밀리몰)을 DCM (10 ㎖) 중 중간체 64 (490 ㎎, 1.51 밀리몰)의 용액에 가한다. 생성된 용액을 45 ℃에서 밤새 가열한 다음, r.t.으로 냉각시키고 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 DCM와 K2CO3 수용액 사이에 분배시킨다. 유기층을 건조 (MgSO4), 여과하고 진공하에서 증발시킨다. 수율: 조 중간체 65 0.55 g, 이는 다음 반응 단계에서 그대로 사용된다.
실시예
A22
a) 중간체 47의 제조
포스포록시클로라이드 (1.25 ㎖, 13.7 밀리몰)를 DMF (3.5 ㎖)에 0 ℃에서 가하고 혼합물을 30분간 0 ℃에서 교반시킨다. 중간체 12 (1 g, 3.44 밀리몰)를 ℃에서 가하고, r.m.을 r.t.에서 교반시켜 DMF (5 ㎖)를 가한다. r.m.을 r.t.에서 밤새 교반시킨다. r.m.을 빙상에 붓고 NaHCO3를 혼합물에 가하여 중성화시킨다. 혼합물을 DCM으로 추출한다. 유기층을 건조(MgSO4), 여과하고 용매를 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 DIPE로 분쇄시킨다. 고체를 수집하여 건조시킨다. 수율: 중간체 47 0.625 g (57%).
b) 중간체 48의 제조
NaBH4 (28 ㎎, 0.75 밀리몰)을 MeOH (5 ㎖) 및 THF (2 ㎖) 중 중간체 47 (200 ㎎, 0.63 밀리몰)의 용액에 가한다. r.m.을 r.t.에서 15분간 교반시킨 다음 용매를 제거한다. 잔사를 DCM과 H2O 사이에 분배한다. 유기층을 건조(MgSO4), 여과하고 용매를 진공하에서 증발시킨다. 수율: 중간체 48 90 ㎎ (45%).
c) 중간체 49의 제조
SOCl2 (33 ㎎, 0.28 밀리몰)를 DCM (2 ㎖) 중 중간체 48 (90 ㎎, 0.28 밀리몰)에 가한다. r.m.을 r.t.에서 30분간 교반시킨 다음, NaHCO3 포화수용액을 가하여, 유기층을 분리한다. 유기층을 규조토 상에서 여과하고 여액을 농축시킨다. 수율: 중간체 49 90 ㎎ (95%).
d) 중간체 50의 제조
MeOH 중 0.5M NaOMe의 용액 (0.64 ㎖, 0.32 밀리몰)을 MeOH (2 ㎖)중 중간체 49 (90 ㎎, 0.265 밀리몰)의 용액에 가한다. r.m.을 r.t.에서 30분간 교반시킨 다음 용매를 진공하에서 제거하다. 잔사를 DCM과 H2O 사이에 분배한다. 유기층을 규조토 상에서 여과하고 여액을 농축시킨다. 잔사를 DIPE로 분쇄하여 진공하에거 건조시킨다. 수율: 중간체 50 60 ㎎ (67%).
e) 중간체 51의 제조
THF (7 ㎖) 중 KOtBu (0.87 g, 7.74 밀리몰)의 용액을 THF (3 ㎖) 중 메톡시메틸렌트리페닐포스포늄 클로라이드 (1.53 g, 4.47 밀리몰)의 현탁액에 -15 ℃에서 가한다. r.m.을 30분간 교반시킨다. 이어서, THF (3 ㎖) 중 중간체 47 (0.95 g, 3 밀리몰)의 용액을 5 ℃에서 가하고, r.m.을 r.t.에서 1시간 동안 교반시킨다. r.m.을 DCM과 H2O 사이에 분배한다. 유기층을 건조(MgSO4), 여과하고 용매를 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피로 정제한다 (용출제: DCM/MeOH 99/1). 생성물 분획을 수집하여 용매를 진공하에서 증발시킨다. 수율: 중간체 51 700 ㎎ (68%; E/Z 혼합물).
실시예
A23
a) 중간체 52의 제조
1-요오도-2,5-피롤리딘디온 (2.32 g, 10.3 밀리몰)을 DCM (25 ㎖) 중 중간체 12 (2 g, 6.87 밀리몰)에 가한다. r.m.을 r.t.에서 1시간 동안 교반시킨 다음 H2O로 세척한다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축시킨다. 잔사를 DIPE로 분쇄하고 진공하에서 건조시킨다. 수율: 중간체 52 1.2 g (42%).
b) 중간체 53의 제조
Et3N (6 ㎖) 중 중간체 52 (600 ㎎, 1.44 밀리몰), 3-메톡시-프로핀 (111 ㎎, 1.58 밀리몰), PdCl2(PPh3)2 (40 ㎎, 0.057 밀리몰), CuI (10 ㎎, 0.053 밀리몰)의 혼합물을 50 ℃에서 20시간 동안 N2 대기하에서 교반시킨다. 혼합물을 DCM과 H2O 사이에 분배한다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피로 정제한다 (용출제: DCM/MeOH 99/1). 생성물 분획을 수집하여 용매를 진공하에서 증발시킨다. 수율: 중간체 53 170 ㎎ (33%).
실시예
A24
중간체 54의 제조
3,5-디브로모-피라진-2-일아민 (5 g, 19.8 밀리몰) 및 2-브로모-1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-에탄온 (13.7 g, 59.3 밀리몰)의 혼합물을 100 ℃에서 76시간 동안 가열한다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔사를 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그라피로 정제한다 (용출제: n-헵탄/EtOAc 90/10). 생성물 분획을 수집하여 용매를 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 DIPE 로 분쇄하고 진공하에서 건조시킨다. 수율: 중간체 54 3.1 g (41%).
실시예
A25
중간체 55의 제조
2-프로판올 (20 ㎖) 중 4-브로모-6-클로로-피리다진-3-일아민 (5 g, 24 밀리몰) 및 2-브로모-1-(2-클로로-페닐)-에탄온 (10 g, 43 밀리몰)의 혼합물을 100 ℃에서 밤새 가열한다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔사를 DIPE로 분쇄한다. 고체를 DCM에 용해시키고 NaHCO3 포화수용액으로 세척한다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하여 용매를 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그라피로 정제한다 (용출제: DCM/MeOH 95/5). 생성물 분획을 수집하여 용매를 진공하에서 증발시킨다. 수율: 중간체 55 3.1 g (38%).
실시예
A26
a) 중간체 56의 제조
CuI (1.71 g, 8.9 밀리몰) 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민 (1.91 ㎖, 17.92 밀리몰)을 DMF (40 ㎖)중 2-아미노-5-요오도피리딘 (5.03 g, 22.4 밀리몰), 3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸 (2.42 g, 29.1 밀리몰) 및 Cs2CO3 (14.60 g, 44.81 밀리몰)의 혼합물에 가한다. r.m.을 110 ℃에서 7시간 동안 가열하고, r.m.을 냉각시킨 다음, EtOAc를 가하여 혼합물을 H2O로 세척한다. H2O 층을 EtOAc로 5회 추출한다. 유기층을 합하여 건조시키고 (MgSO4), 여과하여 용매를 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 RP 예비 HPLC [RP Shandon Hyperprep®C18 BDS (8 ㎛, 250 g, I.D. 5 ㎝); 이동상: (H2O중 0.25% NH4HCO3)/MeOH/CH3CN의 구배]로 정제한다. 생성물 분획을 수집하여 용매를 증발시킨다. 수율: 중간체 56 1.5 g (38 %).
b) 중간체 57의 제조
중간체 56 (3.3 g, 18.8 밀리몰)을 THF (20 ㎖)에 용해시킨다. Et3N (13.1 ㎖, 94.2 밀리몰) 및 Ac2O (17.8 ㎖, 188.4 밀리몰)를 가한다. r.m.을 65 ℃에서 18시간 동안 교반시킨다. r.m.을 r.t.으로 냉각시키고 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 DIPE에 현탁시킨다. 생성된 고체를 여과하고, DIPE로 세척하여 건조시킨다. 수율: 중간체 57 3.25 g (79%).
c) 중간체 58의 제조
중간체 57 (10 g, 46.0 밀리몰)을 DCM (500 ㎖)에 용해시킨다. mCPBA (14.75 g, 59.84 밀리몰)을 상기 용액에 가한다. r.m.을 r.t.에서 18시간 동안 교반시킨다. H2O 중 DCM 및 NaHCO3 10% 용액을 가한다. 유기상을 분리하고, H2O 중 NaHCO3 10% 용액으로 2회 세척한다. 수층을 합하여 DCM으로 10회 추출한다. 유기층을 합하여 건조시키고 (MgSO4), 여과하여 용매를 증발시킨다. 수율: 중간체 58 10.1 g (94%).
d) 중간체 59의 제조
중간체 58 (10.1 g, 43.3 밀리몰)을 Ac2O (307 ㎖, 3.25 밀리몰)에 용해시킨다. r.m.을 80 ℃에서 2시간 동안 교반시킨다. r.m.을 r.t.으로 냉각시키고 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 DIPE에 현탁시킨다. 생성된 고체를 여과한다. 수율: 중간체 59 10.5 g, 이는 다음 반응 단계에서 그대로 사용된다.
e) 중간체 60의 제조
중간체 59 (2.5 g, 9.1 밀리몰) 및 K2CO3 (1.26 g, 9.1 밀리몰)를 MeOH (30 ㎖)에 가한다. r.m.을 r.t.에서 1시간 동안 교반시킨다. 용매를 증발시키지 않고 잔사를 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그라피로 정제한다 (용출제: DCM/MeOH 100/0부터 90/10). 생성물 분획을 수집하여 용매를 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 DIPE에 현탁시킨다. 고체를 여과하고 DIPE로 세척하여 건조시킨다. 수율: 중간체 60 1 g (47%).
f) 중간체 61의 제조
중간체 60 (1 g, 4.28 밀리몰), CH3I (0.4 ㎖, 6.43 밀리몰) 및 Ag2CO3 (1.18 g, 4.29 밀리몰)을 DMF (50 ㎖) 중 60 ℃에서 4시간 동안 교반시킨다. r.m.을 r.t.으로 냉각시키고 규조토상에서 여과한다. 여액을 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그라피로 정제한다 (용출제: DCM/EtOAc 100/0부터 0/100). 생성물 분획을 수집하여 용매를 증발시킨다. 수율: 중간체 61 450 ㎎ (42%).
g) 중간체 62의 제조
중간체 61 (1.1 g, 4.45 밀리몰)을 MeOH (120 ㎖)에 용해시키고 H2O 중 NaOH 10% 용액 (30 ㎖)을 가한다. r.m.을 80 ℃에서 3시간 동안 교반시킨다. r.m.을 r.t.으로 냉각시키고 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 DCM과 H2O 사이에 분배한다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공하에서 농축시킨다. 수율: 중간체 62 870 ㎎ (95%).
실시예
A27
중간체 63의 제조
중간체 11과 51을 화합물 181,실시예 B11.a에 기재된 공정과 동일한 방식으로 반응시켜 중간체 63을 제조한다.
B. 화합물의 제조
실시예
B1
a)
화합물
1의 제조
2-메틸-2-프로판올 나트륨염 (0.495 g, 5.15 밀리몰), BINAP (0.08 g, 0.13 밀리몰), 팔라듐(II) 디아세테이트 (19 ㎎, 0.08 밀리몰) 및 중간체 2 (0.454 g, 2.23 밀리몰)을 톨루엔 (20 ㎖)중 8-브로모-2-(4-플루오로페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘 (0.5 g, 1.72 밀리몰)의 용액에 가하고 혼합물을 N2로 5분간 퍼징시킨다. r.m.을 교반시키고 100 ℃에서 밤새 N2 대기하에서 가열한다. EtOAc를 가하고, 혼합물을 H2O 및 염수로 세척한다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그라피로 정제한다 (용출제: DCM/MeOH 100/0부터 98/2). 생성물 분획을 수집하여 용매를 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 DIPE로부터 재결정화한다. 고체를 수거하여 진공하에서 건조시킨다. 수율: 화합물 1 0.49 g (69%).
a-1)
화합물
1의 제조 (다른 공정)
톨루엔 (100 ㎖)중 8-브로모-2-(4-플루오로페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘 (3.2 g, 10.99 밀리몰)의 용액을 N2로 15분간 퍼징시킨다. 2-메틸-2-프로판올, 나트륨염 (4.23 g, 43.97 밀리몰), BINAP (0.51 g, 0.82 밀리몰), 팔라듐(II) 디아세테이트 (0.12 g, 0.55 밀리몰) 및 중간체 2 (3.16 g, 13.19 밀리몰)을 가하고 N2를 사용한 퍼징을 5분간 계속한다. 오일욕을 100 ℃로 가열하고 r.m.을 이 온도에서 16시간 동안 교반시킨다. H2O를 가하고 EtOAc (300 ㎖)로 추가로 희석한다. 층이 분리된다. 수상을 EtOAc (3x 200 ㎖)로 추출한다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 건조시켜 (MgSO4), 여과하고 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그라피로 정제한다 (용출제: DCM/MeOH 100/0부터 98/2). 생성물 분획을 수집하여 용매를 진공하에서 증발시켜 오염된 백색 고체를 수득한다. 이 분획을 DIPE/CH3CN 하에서 분쇄하고 2시간 동안 교반시킨다. 백색 고체를 수집하여 공기 건조시킨다. 수율: 화합물 1 3.74 g (82.3%).
b)
화합물
2의 제조
1-클로로-2,5-피롤리딘디온 (72 ㎎, 0.54 밀리몰)을 DCM (25 ㎖)중 화합물 1 (223 ㎎, 0.54 밀리몰)에 가하고 혼합물을 r.t.에서 밤새 교반시킨다. r.m.을 NaOH 수용액 (10 ㎖; 1M 용액)으로 중단시키면 층이 분리된다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공하에서 농축시킨 다음, RP 예비 HPLC [RP Shandon Hyperprep®C18 BDS (8 ㎛, 250 g, I.D. 5 ㎝); 이동상: (H2O중 0.25% NH4HCO3)/CH3CN의 구배]로 정제한다. 생성물 분획을 수집하여 후처리한다. 수율: 화합물 2 120 ㎎ (50 %).
c)
화합물
57의 제조
1-요오도-2,5-피롤리딘디온 (3.282 g, 14.6 밀리몰)을 클로로포름 (500 ㎖)와 아세트산 (20 ㎖)의 혼합물 중 화합물 1 (5.02 g, 12.1 밀리몰)의 용액에 가한다. r.m.을 r.t.에서 1시간 동안 교반시킨 다음, Na2SO3 10% 수용액 (50 ㎖)과 클로로포름 (100 ㎖)을 가한다. 층이 분리되고 유기층을 Na2SO3 10% 수용액 (25 ㎖) 및 1N NaOH 수용액으로 연속해서 세척한다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그라피로 정제한다 (용출제: DCM/MeOH 100/0부터 99/1). 생성물 분획을 수집하여 용매를 진공하에서 증발시킨다. 수율: 화합물 57 5.76 g (88%).
d)
화합물
58의 제조
DMA (10 ㎖)중 화합물 57 (500 ㎎, 0.927 밀리몰), Pd2(dba)3 (17 ㎎, 0.0185 밀리몰), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (20.5 ㎎, 0.037 밀리몰), 아연 (7.3 ㎎, 0.11 밀리몰), Zn(CN)2의 혼합물을 N2 대기하에서 마이크로웨이브 바이알에 부하한다. 혼합물을 교반시키고 마이크로웨이브 조사법을 이용하여 150 ℃에서 1시간 동안 가열한다. r.m.을 NH4OH 수용액에 붓고, DCM으로 추출한다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 RP 예비 HPLC [RP Shandon Hyperprep®C18 BDS (8 ㎛, 250 g, I.D. 5 ㎝); 이동상: (H2O중 0.25% NH4HCO3)/MeOH/CH3CN의 구배]로 정제한다. 생성물 분획을 수집하여 후처리한다. 수율: 화합물 58 275 ㎎ (68 %).
e)
화합물
122 및 100의 제조
MeOH (40 ㎖) 중 화합물 58 (150 ㎎, 0.34 밀리몰), 7N NH3 중 라니 니켈 (50 ㎎)의 혼합물을 14 ℃에 H2 하에서 (대기압) 교반시킨다. H2 (2 당량)를 흡수시킨 후, 촉매를 규조토 상에서 여과 제거하고 DMF로 세척한다. 유기층을 합하여 증발시킨다. 잔사를 RP 예비 HPLC [RP Shandon Hyperprep®C18 BDS (10 ㎛, 250 g, I.D. 5 ㎝); 이동상: (H2O중 0.05% TFA 용액 및 5% CH3CN/CH3CN의 구배]로 정제한다. 생성물 분획을 수집하여 후처리한다. 수율: 화합물 122 41 ㎎ (27 %) 및 화합물 100 11 ㎎ (7 %).
f)
화합물
101의 제조
스테인레스 스틸 오토클레이브 중에 THF/MeOH의 1/1 혼합물 (20 ㎖)중 화합물 57 (1570 ㎎, 2.91 밀리몰), 팔라듐(II) 디아세테이트 (13 ㎎, 0.058 밀리몰), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (48 ㎎, 0.116 밀리몰), KOAc (570 ㎎, 5.82 밀리몰)의 혼합물을 30 bar CO 대기하에서 가압시킨다. 혼합물을 교반시키고 100 ℃에서 16시간 동안 가열한다. r.m.을 냉각시키고 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 DCM과 H2O 사이에 분배시키고, 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그라피로 정제한다 (용출제: DCM/MeOH 99/1). 생성물 분획을 수집하여 용매를 진공하에서 증발시킨다. 잔사 (400 ㎎, 0.85 밀리몰)를 THF (2 ㎖)에 용해시키고 THF (14 ㎖)중 LiAlH4 (32 ㎎)의 현탁액에 가한다. 혼합물을 r.t.에서 1시간 동안 교반시킨다. 이어서, H2O (1 ㎖) 및 1N NaOH 수용액 (3 ㎖)를 가한다. 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하고 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그라피로 정제한다 (용출제: DCM/MeOH 99/1). 생성물 분획을 수집하여 용매를 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 DIPE에 현탁시키고 진공하에서 건조시킨다. 수율: 화합물 101 46 ㎎ (12 %).
실시예
B2
화합물
3의 제조
2-메틸-2-프로판올, 나트륨염 (384.42 ㎎, 4 밀리몰), BINAP (46.7 ㎎, 0.075 밀리몰), 팔라듐(II) 디아세테이트 (11.33 ㎎, 0.05 밀리몰) 및 중간체 2 (359.56 ㎎, 1.5 밀리몰)을 톨루엔 (10 ㎖; 미리 탈산소화시킨 것)중 중간체 4 (305.15 ㎎, 1 밀리몰)의 용액에, N2 대기하에서 가한다. r.m.을 밤새 100 ℃에서 가열한다. 이어서, H2O를 가하고 혼합물을 DCM으로 추출한다. 유기상을 분리시키고, 건조시켜 (MgSO4), 여과하고 용매를 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그라피로 정제한다 (용출제: DCM/MeOH(NH3) 100/0 부터 96/4). 생성물 분획을 수집하여 용매를 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 Et2O에 용해시킨 다음, Et2O 중 1N HCl을 가한다. 침전물 (HCl염)을 여과하여 건조시킨다. 수율: 화합물 3 0.145 g (27.0%; .2HCl.2H2O).
실시예
B3
화합물
4의 제조
중간체 2 (0.106 g, 0.44 밀리몰), 팔라듐(II)디아세테이트 (0.004 g, 0.017 밀리몰), 2-메틸-2-프로판올, 나트륨 염 (0.131 g, 1.37 밀리몰) 및 BINAP (0.016 g, 0.026 밀리몰)을 톨루엔 (5 ㎖)중 중간체 7 (0.096 g, 0.34 밀리몰)의 용액에 N2 대기하에서 가한다. N2 가스를 상기 현탁액을 통하여 버블링시키고 상기 현탁액을 밤새 100 ℃에서 가열한다. r.m.을 r.t.으로 냉각시킨 다음, EtOAc로 희석하여 H2O 및 염수로 세척한다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 용매를 증발시킨다. 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그라피로 정제한다. (용출제: DCM/MeOH 100/1 부터 20/1). 생성물 분획을 수집하여 용매를 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 DIPE로부터 재결정화한다. 생성물을 진공하에 r.t.에서 건조시킨다. 수율: 화합물 4 0.079 g (57%).
실시예
B4
화합물
5의 제조
2-메틸-2-프로판올, 나트륨 염 (256 ㎎, 2.66 밀리몰), BINAP (31.1 ㎎, 0.05 밀리몰), 팔라듐(II)디아세테이트 (7.54 ㎎, 0.033 밀리몰) 및 중간체 2a (203 ㎎, 1 밀리몰)을 톨루엔 (8 ㎖; 미리 탈산소화시킨 것)중 중간체 8 (191.21 ㎎, 0.67 밀리몰)의 용액에, N2 대기하에서 가한다. r.m.을 밤새 100 ℃에서 가열한다. 이어서, H2O를 가하고 혼합물을 DCM으로 추출한다. 유기상을 분리시키고, 건조시켜 (MgSO4), 여과하고 용매를 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그라피로 정제한다. (용출제: DCM/MeOH(NH3) 100/0 부터 96/4). 목적하는 분획을 수집하여 용매를 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 DIPE/CH3CN으로부터 재결정화한다. 침전물을 여과하고 건조시킨다. 수율: 화합물 5 0.195 g (71.5%).
실시예
B5
화합물
6의 제조
2-메틸-2-프로판올, 나트륨 염 (276 ㎎, 2.78 밀리몰), BINAP (45 ㎎, 0.07 밀리몰), 팔라듐(II)디아세테이트 (10 ㎎, 0.046 밀리몰) 및 중간체 11 (189 ㎎, 0.93 밀리몰)을 톨루엔 (5 ㎖; 미리 탈기시키고 N2하에 넣은 것)중 중간체 12 (270 ㎎, 0.93 밀리몰)의 용액에, N2 대기하에서 가한다. r.m.을 밤새 100 ℃에서 가열한다. 이어서, H2O (q.s.)를 가하고 혼합물을 DCM으로 추출한다. 유기층을 건조시켜 (MgSO4), 여과하고 용매를 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피로 정제한다. (용출제: DCM/MeOH 99/1). 생성물 분획을 수집하여 증발시킨다. 잔사를 DIPE (q.s.) 및 CH3CN 몇방울에 현탁시킨다. 생성물을 여과하고 진공하에서 건조시킨다. 수율: 화합물 6 73 ㎎.
실시예
B6
화합물
7의 제조
중간체 14 (190 ㎎, 1 밀리몰), Pd2(dba)3 (92 ㎎, 0.1 밀리몰), X-Phos (105 ㎎, 0.22 밀리몰) 및 Cs2CO3 (978 ㎎, 3 밀리몰)을 N2 대기하에서 2-메틸-2-프로판올 (5 ㎖)중 중간체 15 (317 ㎎, 1 밀리몰)의 용액에 가한다. r.m.을 110 ℃에서 20시간 동안 가열한다. H2O를 가하고 혼합물을 DCM으로 추출한다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 용매를 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그라피로 정제한다. (용출제: DCM/MeOH(NH3) 100/0 부터 98/2). 제1 생성물 분획을 수집하여 용매를 증발시킨다: 수율: 화합물 7 0.038 g (8.9%). 제2 생성물 분획을 수집하여 용매를 증발시켜, 조 화합물 7 250 ㎎을 수득한다. 이 조 분획을 RP 예비 HPLC [RP Shandon Hyperprep®C18 BDS (8 ㎛, 250 g, I.D. 5 ㎝); 이동상: (H2O중 0.25% NH4HCO3/MeOH/CH3CN의 구배]로 정제한다. 생성물 분획을 수집하여 후처리한다. 수율: 화합물 7 181 ㎎ (42.4 %).
실시예
B7
화합물
63의 제조
중간체 30 (220 ㎎, 0.466 밀리몰)을 아세트산 (3 ㎖)중 NH4(OAc) (0.179 g, 2.32 밀리몰)의 혼합물에 가한다. r.m.을 환류온도에서 1시간 동안 가열한다. r.m.을 1N NaOH 수용액을 사용하여 pH 7로 중성화한 다음, EtOAc로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켜 (MgSO4), 여과하고 진공하에서 농축시킨다. 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그라피로 정제한다 (용출제: DCM/MeOH(NH3) 100/0 부터 96/4). 생성물 분획을 수집하고 용매를 증발시킨다. 잔사를 RP 예비 HPLC [RP Shandon Hyperprep®C18 BDS (8 ㎛, 250 g, I.D. 5 ㎝); 이동상: (H2O중 0.25% NH4HCO3/MeOH/CH3CN의 구배]로 추가 정제한다. 생성물 분획을 수집하고 후처리한다. 수율: 화합물 63 88 ㎎ (41.7 %).
실시예
B8
a)
화합물
107의 제조
MeOH (100 ㎖)중 7N NH3 용액으로, 화합물 105 (화합물 7, 실시예 B6과 유사하게 제조됨) (432 ㎎, 0.99 밀리몰), 라니 니켈 (200 ㎎)의 혼합물을 14 ℃, H2 (대기압)하에서 교반시킨다. H2 (2 당량)을 흡수시킨 후, 촉매를 규조토 상에서 여과 제거하고 MeOH로 세척한다. 유기층을 합하여 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 DCM과 H2O 사이에 분배시키고 유기층을 건조시켜 (MgSO4), 여과하고 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그라피로 정제한다 (용출제: DCM/MeOH(NH3) 100/0 부터 90/10). 생성물 분획을 수집하여 용매를 진공하에서 증발시킨다. 수율: 화합물 107 350 ㎎ (80 %).
b)
화합물
111의 제조
n-프로피오닐클로라이드 (3.8 ㎕, 0.043 밀리몰)을 DCM (1 ㎖)중 화합물 107 (20 ㎎, 0.046 밀리몰) 및 Et3N (13 ㎕, 0.091 밀리몰)의 빙냉 혼합물에 가한다. r.m.을 r.t.에서 24시간 동안 교반시킨다. 용매를 증발시키고 잔사를 DCM과 H2O 사이에 분배시킨다. 유기층을 건조시켜 (MgSO4), 여과하고 진공하에서 농축시킨다. 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그라피로 정제한다 (용출제: DCM/MeOH(NH3) 100/0 부터 93/7). 생성물 분획을 수집하여 용매를 증발시킨다. 수율: 화합물 111 10 ㎎ (44 %).
c)
화합물
114의 제조
HBTU (107 ㎎, 0.28 밀리몰)를 DMF (1 ㎖)중 [2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-아세트산 (40 ㎕, 0.26 밀리몰) 및 DIPEA (57 ㎕, 0.32 밀리몰)의 용액에 가한다. r.t.에서 10분간 교반시킨 후, 화합물 107 (95 ㎎, 0.22 밀리몰)를 상기 혼합물에 가하고 r.m.을 r.t.에서 2시간 동안 교반시킨다. 용매를 증발시키고 잔사를 DCM에 용해시킨다. 유기층을 H2O 및 Na2CO3 포화수용액으로 세척하고, 건조시켜 (MgSO4), 여과하고 진공하에서 농축시킨다. 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그라피로 정제한다 (용출제: DCM/MeOH(NH3) 100/0 부터 98/2). 생성물 분획을 수집하여 용매를 증발시킨다. 생성된 오일을 CH3CN에 용해시키고 2-프로판올 중 6N HCl 용액을 가하여 HCl염으로 전환시킨다. 침전물을 여과하여 진공하에서 건조시킨다. 수율: 화합물 114 36 ㎎ (23 %; .3H2O.1.7 HCl).
실시예
B9
화합물
117의 제조
THF 중 CH3CH2MgBr의 1M 용액 (0.49 ㎖, 0.49 밀리몰)을 THF (1 ㎖)중 중간체 43 (50 ㎎, 0.12 밀리몰)의 빙냉 용액에 N2 대기하에서 가한다. r.m.을 r.t.으로 가온시키고 2시간 동안 교반시킨 다음, 0 ℃로 다시 냉각시키고, 추가량의 CH3CH2MgBr (0.25 ㎖, 0.25 밀리몰)을 가한다. 상기 용액을 r.t.으로 가온시키고, 2시간 동안 교반시킨 다음, 0 ℃로 다시 냉각시키고, 다시 CH3CH2MgBr (0.25 ㎖, 0.25 밀리몰)을 가한다. r.m.을 r.t.으로 가온시키고 2시간 동안 교반시킨다. H2O를 가하고 1N HCl 수용액을 사용하여 상기 용액을 pH 3이 될 때 까지 산성화시킨다. 상기 용액을 45분간 교반시킨 다음, NaHCO3를 사용하여 염기성화시킨다. 휘발물질을 증발시킨다. 생성물을 DCM으로 3회 추출한다. 유기층을 합하여 건조시키고 (MgSO4), 여과하여 감압하에서 증발시킨다. 잔사를 RP 예비 HPLC [RP Shandon Hyperprep®C18 BDS (10 ㎛, 250 g, I.D. 5 ㎝); 이동상: (H2O중 0.25% NH4HCO3/MeOH/CH3CN의 구배]로 추가 정제한다. 생성물 분획을 수집하고 후처리한다. 생성된 오일을 CH3CN에 용해시키고 2-프로판올 중 6N HCl 용액을 가한다. 침전물을 여과하여 진공하에서 건조시킨다. 수율: 화합물 117 15 ㎎ (32 %; .H2O.3HCl).
실시예
B10
화합물
127의 제조
THF (40 ㎖)중, 중간체 63 (350 ㎎, 0.74 밀리몰) 및 라니 니켈 (50 ㎎)의 혼합물을 r.t.에 H2 (대기압)하에서 교반시킨다. H2 (1 당량)을 흡수시킨 후, 촉매를 규조토 상에서 여과 제거한다. 용매를 증발시키고 잔사를 DCM과 H2O 사이에 분배시킨다. 유기층을 건조시켜 (MgSO4), 여과하고 진공하에서 농축시킨다. 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그라피로 정제한다 (용출제: DCM/MeOH 99/1부터). 생성물 분획을 수집하여 용매를 증발시킨다. 잔사를 DIPE와 몇방울의 CH3CN으로 분쇄한다. 이어서 생성물을 진공하에서 건조시킨다. 수율: 화합물 127 26 ㎎ (7 %).
실시예
B11
a)
화합물
181의 제조
중간체 11 (408 ㎎, 2 밀리몰), Pd2(dba)3 (184 ㎎, 0.2 밀리몰), X-phos (0.21 g, 0.44 밀리몰) 및 Cs2CO3 (1.95 g, 6 밀리몰)을 N2 대기하에서 2-메틸-2-프로판올 (10 ㎖)중 에틸 8-요오도-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복실레이트 (0.768 g, 2 밀리몰)의 용액에 가한다. r.m.을 100 ℃에서 2시간 동안 가열한다. 이후, H2O를 가하고 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켜 (MgSO4), 여과하고 용매를 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그라피로 정제한다 (용출제: DCM/MeOH 100/0부터 97/3). 생성물 분획을 수집하여 용매를 증발시킨다. 수율: 화합물 181 0.509 g (55%).
b)
화합물
152의 제조
THF (3.3 ㎖)중 화합물 181 (0.509 g, 1.1 밀리몰)을 THF (10 ㎖)중 LiAlH4 (84 ㎎, 2.2 밀리몰)의 현탁액에 적가한다. r.m.을 r.t.에서 1시간 동안 교반시킨 다음 EtOAc로 희석시킨다. 유기층을 3N NaOH 수용액으로 세척하고, 건조시켜 (MgSO4), 여과하고 감압하에서 증발시킨다. 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그라피로 정제한다 (용출제: DCM/MeOH 50/1부터 10/1). 생성물 분획을 수집하여 용매를 증발시킨다. 수율: 화합물 152 377 ㎎ (82%).
c)
화합물
147의 제조
디이소프로필 아조디카복실레이트 (0.12 ㎖, 0.62 밀리몰)를 THF (40 ㎖)중 PPh3 (0.167 g, 0.64 밀리몰)의 용액에 0 ℃에서 가한다. 혼합물을 30분간 교반시킨다. 이어서, 화합물 152 (0.172 g, 0.41 밀리몰) 및 4-플루오로페놀 (46 ㎎, 0.41 밀리몰)을 가한다. r.m.을 r.t.에서 2시간 동안 교반시킨 다음 DCM과 1N NaOH 수용액 사이에 분배시킨다. 유기층을 건조시켜 (MgSO4), 여과하고 감압하에서 증발시킨다. 잔사를 RP 예비 HPLC [RP Luna C18; 이동상: (25 mM NH4HCO3 수용액)/(1/1 CH3CN/MeOH)의 구배, 47/53부터 18/82)]로 정제한다. 생성물 분획을 수집하여 후처리한다. 수율: 화합물 147 46 ㎎ (22%).
실시예
B12
a)
화합물
154의 제조
중간체 11 (38 ㎎, 0.15 밀리몰), Pd2(dba)3 (14 ㎎, 0.015 밀리몰), X-phos (14 ㎎, 0.015 밀리몰) 및 Cs2CO3 (145 ㎎, 0.44 밀리몰)을 N2 대기하에서 2-메틸-2-프로판올 (5 ㎖)중 중간체 45 (50 ㎎, 0.15 밀리몰)의 용액에 가한다. r.m.을 100 ℃에서 18시간 동안 가열한다. 이후, H2O를 가하고 혼합물을 DCM으로 추출한다. 유기층을 건조시켜 (MgSO4), 여과하고 용매를 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그라피로 정제한다 (용출제: Et2O/헵탄 1/1부터 2/1). 생성물 분획을 수집하여 용매를 증발시킨다. 수율: 화합물 154 0.034 g (54%).
b)
화합물
153의 제조
THF (40 ㎖)를 N2 대기하에서 Pd/C (10%, 30 ㎎)에 가한다. 이어서, DIPE (1 ㎖)중 0.4% 티오펜 용액과 화합물 154 (30 ㎎, 0.072 밀리몰)를 가한다. r.m.을 25 ℃에 H2 대기하에서 1 당량의 H2가 흡수될 때 까지 교반시킨다. 촉매를 규조토 상에서 여과 제거한다. 여액을 증발시키고 잔사를 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그라피로 정제한다 (용출제: Et2O/헵탄 1/1부터 1/0). 생성물 분획을 수집하여 용매를 증발시킨다. 수율: 화합물 153 0.027 g (88%).
실시예
B13
화합물
159의 제조
THF와 MeOH의 1/1 혼합물 (100 ㎖)를 N2 대기하에서 Pd/C (10%, 500 ㎎)에 가한다. 이어서, DIPE (1 ㎖)중 0.4% 티오펜 용액, 화합물 157 (실시예 B6에 따라서 제조됨, 141 ㎎, 0.3 밀리몰), 및 KOAc (36 ㎎, 0.36 밀리몰)를 가한 다음, r.m.을 25 ℃에 H2 대기하에서 1 당량의 H2가 흡수될 때 까지 교반시킨다. 촉매를 규조토 상에서 여과 제거한다. 여액을 증발시키고 잔사를 DCM과 NaHCO3 포화수용액 사이에 분배시킨다. 유기층을 건조시켜 (MgSO4), 여과하고 용매를 증발시킨다. 수율: 화합물 159 0.103 g (79%).
실시예
B14
a)
화합물
174의 제조
중간체 34 (1.22 g, 6 밀리몰), Pd2(dba)3 (640 ㎎, 0.07 밀리몰), X-phos (670 ㎎, 1.4 밀리몰) 및 Cs2CO3 (6.87 g, 21 밀리몰)을 N2 대기하에서 2-메틸-2-프로판올 (50 ㎖)중 중간체 55 (2.74 g, 6 밀리몰)의 용액에 가한다. r.m.을 100 ℃에서 16시간 동안 가열한다. 이후, H2O를 가하고 혼합물을 DCM으로 추출한다. 합한 유기층을 건조시켜 (MgSO4), 여과하고 용매를 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그라피로 정제한다 (용출제: DCM/MeOH(NH3) 100/0부터 97/3). 생성물 분획을 수집하여 용매를 증발시킨다. 수율: 화합물 174 1.2 g (34%).
b)
화합물
171의 제조
2-이소프로페닐-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란 (132 ㎎, 0.79 밀리몰) 및 Pd2(PPH3)4 (38 ㎎, 0.033 밀리몰)을 디옥산 (10 ㎖)중 중간체 174 (306 ㎎, 0.66 밀리몰) 및 NaHCO3 포화수용액 (5 ㎖)의 혼합물에 가한다. r.m.을 마이크로웨이브 조건하에 160 ℃에서 10분간 가열한다. r.m.을 냉각시키고 용출제로서 EtOAc를 사용하여, 규조토 상에서 여과한다. 여액을 증발시키고 잔사를 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그라피로 정제한다 (용출제: DCM/MeOH(NH3) 100/0부터 97/3). 수율: 화합물 171 0.25 g (81%).
c)
화합물
163의 제조
화합물 171 (120 ㎎, 0.25 밀리몰)을 N2 대기하에서 MeOH (40 ㎖) 및 Pt/C (5%, 50 ㎎)의 혼합물에 가한다. r.m.을 25 ℃, H2 대기하에서 1 당량의 H2가 흡수될 때까지 교반시킨다. 혼합물을 규조토 상에서 여과한다. 여액을 증발시키고 잔사를 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그라피로 정제한다 (용출제: DCM/MeOH 100/0부터 95/5). 생성물 분획을 수집하여 용매를 증발시킨다. 수율: 화합물 163 0.055 g (46%).
실시예
B15
a)
화합물
177의 제조
CH3CN (5 ㎖)중 중간체 11 (318 ㎎, 1.56 밀리몰), 중간체 54 (400 ㎎, 1.04 밀리몰) 및 DIPEA (269 ㎎, 2.08 밀리몰)의 용액을 마이크로웨이브 조건하에서 먼저 3시간 동안 160 ℃에서 , 이후 170 ℃에서 2시간 동안 가열한다. r.m.을 냉각시키고 생성된 침전물을 여과하고, CH3CN 및 DIPE로 세척하여 건조시킨다. 침전물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그라피로 추가로 정제한다 (용출제: DCM/MeOH 100/0부터 97/3). 생성물 분획을 수집하여 용매를 증발시킨다. 수율: 화합물 177 0.044 g (8%).
b)
화합물
176의 제조
MeOH (40 ㎖)를 N2 대기하에서 Pd/C (10%, 50 ㎎)에 가한다. 이어서, DIPE (1 ㎖)중 0.4% 티오펜 용액을 가하고 혼합물을 25 ℃에 H2 대기하에서 30분간 교반시킨다. 화합물 177 (100 ㎎, 0.2 밀리몰) 및 KOAc (39 ㎎, 0.39 밀리몰)을 가하고 r.m.을 25 ℃에 H2 대기하에서 1 당량의 H2가 흡수될 때까지 교반시킨다. 촉매를 규조토 상에서 여과 제거한다. 여액을 증발시키고 잔사를 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그라피로 정제한다 (용출제: DCM/MeOH 100/0부터 95/5). 생성물 분획을 수집하여 용매를 증발시킨다. 잔사를 DIPE로 분쇄하고 진공하에서 건조시킨다. 수율: 화합물 176 0.065 g (77%).
실시예
B16
화합물
145의 제조
중간체 62 (160 ㎎, 0.78 밀리몰), Pd2(dba)3 (71 ㎎, 0.078 밀리몰), X-phos (74 ㎎, 0.156 밀리몰) 및 Cs2CO3 (762 ㎎, 2.34 밀리몰)을 N2 대기하에서 2-메틸-2-프로판올 (20 ㎖)중 8-브로모-2-(2-클로로-페닐)-3-메틸-이미다조[1,2a]피리딘 (실시예 A9에 기재된 합성 프로토콜에 따라서 제조됨; 301 ㎎, 0.94 밀리몰)의 용액에 가한다. r.m.을 100 ℃에서 16시간 동안 가열한다. 이후, r.m.을 r.t.으로 냉각시키고, H2O를 가하고 혼합물을 DCM으로 추출한다. 유기층을 합하여 건조시켜 (MgSO4), 여과하고 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그라피로 정제한다 (용출제: DCM/MeOH 100/0부터 95/5). 생성물 분획을 수집하여 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 DIPE로 분쇄하다. 고체를 수집하고 진공하에서 건조시킨다. 수율: 화합물 145 0.210 g (60%).
실시예
B17
a)
화합물
182의 제조
중간체 34 (195 ㎎, 0.96 밀리몰), Pd2(dba)3 (88 ㎎, 0.096 밀리몰), X-phos (100 ㎎, 0.211 밀리몰) 및 Cs2CO3 (935 ㎎, 2.87 밀리몰)을 N2 대기하에서 2-메틸-2-프로판올 (23 ㎖)중 중간체 65 (300 ㎎, 0.96 밀리몰)의 용액에 가한다. r.m.을 110 ℃에서 밤새 가열한다. H2O를 가하고 혼합물을 DCM으로 추출한다. 유기층을 합하여 건조시켜 (MgSO4), 여과하고 용매를 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그라피로 정제한다 (용출제: DCM/MeOH(NH3) 100/0부터 97/3). 생성물 분획을 수집하여 용매를 증발시킨다. 수율: 화합물 182 0.020 g (5%).
b)
화합물
179의 제조
MeOH (30 ㎖)를 N2 대기하에서 Pd/C 10% (20 ㎎)에 가한다. 이어서, DIPE (0.1 ㎖)중 0.4% 티오펜 용액 및 화합물 182 (20 ㎎, 0.046 밀리몰)을 가한다. r.m.을 25 ℃에 H2 대기하에서 1 당량의 H2가 흡수될 때까지 교반시킨다. 촉매를 규조토 상에서 여과 제거한다. 여액을 증발시키고 잔사를 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그라피로 정제한다 (용출제: DCM/MeOH 100/0부터 97/3). 생성물 분획을 수집하여 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 DIPE로 분쇄한다. 고체를 수집하고 진공하에서 건조시킨다. 수율: 화합물 179 5 ㎎ (27%).
표 1,2,3,4,5,6,7,8,9 및 10에서 화합물 1 내지 71, 73 내지 84, 86 내지 91, 94, 98 및 100 내지 182는 상기 실시예 중 하나와 유사하게 제조된 화합물의 목록이다. 염 형태가 표지되지 않은 경우, 화합물은 유리 염기로서 수득된 것이다. 표 2,5 및 6 중 화합물 72, 85, 92, 93, 95, 96, 97 및 99는 상기 실시예 중 하나와 유사하게 제조될 수 있는 화합물의 목록이다. 'Pr'는 화합물이거나 또는 합성될 수 있는 프로토콜에 따르는 실시예 번호를 언급한다. 별표 '*'가 표시된 실시예 번호는 실시예 분야에 상세하게 기재되어 있다.
분석 부분
LCMS
일반적인 방법 A
LC 측정은 하기 각각의 방법에 명시된 바와 같은 탈기장치가 있는 바이너리 펌프, 샘플 오가나이저, 컬럼 히터 (55 ℃로 설정), 다이오드 어레이 검출기 (DAD) 및 컬럼을 포함하는 Acquity UPLC (Waters) 시스템을 사용하여 수행하였다. 컬럼으로부터의 유동은 MS 분광계로 흘려보낸다. MS 검출기는 전자스프레이 이온화 공급원이 설치되어 있다. 질량 스펙트럼은 0.02초의 체류시간 (dwell time)을 사용하여 0.18초에 100 내지 1000개를 스캐닝함으로써 성취된다. 모세 바늘 전압은 3.5 kV이며 공급원 온도는 140 ℃에서 유지한다. 네뷸라이저 가스로서 질소를 사용한다. 데이타는 Waters-Micromass MassLynx-Openlynx 데이타 시스템으로 획득한다.
일반적인 방법 B
HPLC 측정은 하기 각 방법에서 명시되는 바와 같은 탈기장치가 있는 바이너리 펌프, 오토샘플러, 컬럼 오븐, UV 검출기 및 컬럼을 포함하는 Agilent 1100 시리즈 액체 크로마토그라피 시스템을 사용하여 수행하였다. 컬럼으로부터의 유동은 MS 분광계로 흘려보낸다. MS 검출기는 전자스프레이 이온화 공급원이 설치되어 있다. 모세 바늘 전압은 3 kV이며 쿼드로폴 온도는 100 ℃에서 유지하고 탈용매 온도는 300 ℃이다. 네뷸라이저 가스로서 질소를 사용한다. 데이타는 Agilent Chemstation 데이타 시스템으로 획득한다.
일반적인 방법 C
HPLC 측정은 하기 각 방법에서 명시되는 바와 같은 탈기장치가 있는 쿼터너리 펌프, 오토샘플러, 컬럼 오븐 (달리 표시되지 않는 한, 40 ℃에 설정), 다이오드 어레이 검출기 (DAD) 및 컬럼을 포함하는 Alliance HT 2790 (Waters) 시스템을 사용하여 수행하였다. 컬럼으로부터의 유동은 MS 분광계로 흘려보낸다. MS 검출기는 전자스프레이 이온화 공급원이 설치되어 있다. 질량 스펙트럼은 0.1초의 체류시간 (dwell time)을 사용하여 1초에 100 내지 1000개를 스캐닝함으로써 성취된다. 모세 바늘 전압은 3 kV이며 공급원 온도는 140 ℃에서 유지한다. 네뷸라이저 가스로서 질소를 사용한다. 데이타는 Waters-Micromass MassLynx-Openlynx 데이타 시스템으로 획득한다.
일반적인 방법 D
HPLC 측정은 하기 각 방법에서 명시되는 바와 같은 탈기장치가 있는 펌프 (쿼터너리 또는 바이너리), 오토샘플러, 컬럼 오븐, 다이오드 어레이 검출기 (DAD) 및 컬럼을 포함하는 Agilent Technologies로부터의 HP 1100을 사용하여 수행하였다. 컬럼으로부터의 유동은 MS 분광계로 흘려보낸다. MS 검출기는 전자스프레이 이온화 공급원이 설치되어 있다. 네뷸라이저 가스로서 질소를 사용한다. 공급원 온도는 140 ℃에서 유지한다. 데이타는 MassLynx-Openlynx 소프트웨어로 획득한다.
LCMS 방법 1
일반적인 공법 A 외에: 역상 UPLC (Ultra Performance Liquid Chromatography)를 가교된 에틸실록산/실리카 하이브리드 (BEH) C18 컬럼 (1.7 ㎛, 2.1 x 50 mm; Waters Acquity) 상에서 0.8 ㎖/분의 유속으로 수행하였다. 2종의 이동상 (H2O 중 25 mM 암모늄아세테이트 (NH4OAc)/CH3CN 95/5; 이동상 B: CH3CN)을 사용하여 1.3분에 95% A와 5% B부터 5% A와 95% B까지의 구배 조건을 수행하고 3분간 유지시킨다. 사용되는 주입 용적은 0.5 ㎕이다. Cone 전압은 포지티브 이온화 모드의 경우 10V이고 네가티브 이온화 모드의 경우 20V이다.
LCMS 방법 2
일반적인 공법 A 외에: 역상 (RP) UPLC를 BEH C18 컬럼 (1.7 ㎛, 2.1 x 50 mm; Waters Acquity) 상에서 0.8 ㎖/분의 유속으로 수행하였다. 2종의 이동상 (이동상 A: H2O 중 0.1% 포름산/MeOH 95/5; 이동상 B: MeOH)을 사용하여 1.3분에 95% A와 5% B부터 5% A와 95% B까지의 구배 조건을 수행하고 0.2분간 유지시킨다. 사용되는 주입 용적은 0.5 ㎕이다. Cone 전압은 포지티브 이온화 모드의 경우 10V이고 네가티브 이온화 모드의 경우 20V이다.
LCMS 방법 3
일반적인 공법 B 외에: RP HPLC를 YMC-Pack ODS-AQ C18 컬럼 (4.6 x 50 mm) 상에서 2.6 ㎖/분의 유속으로 수행하였다. 사용되는 구배는 4.80 분에 95% 물과 5% CH3CN 부터 95% CH3CN 이며 1.20분간 유지시킨다. 질량 스펙트럼은 100 내지 1400개를 스캐닝함으로써 성취된다. 주입 용적은 10 ㎕이다. 컬럼 온도는 35 ℃이다.
LCMS 방법 4
일반적인 공법 C 외에: 컬럼 히터는 60 ℃에 맞춘다. RP HPLC는 Xterra MS C18 컬럼 (3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm) 상에서 1.6 ㎖/분의 유속으로 수행하였다. 3종의 이동상 (이동상 A: 95% 25 mM NH4OAc + 5% CH3CN; 이동상 B: CH3CN; 이동상 C: MeOH)을 사용하여 6.5분에 100% A 부터 50% B와 50% C, 0.5분에 100% B, 및 1분간 이들 조건 유지의 구배 조건을 사용하여 수행하고 1.5분간 100% A로 다시 평형시킨다. 사용되는 주입 용적은 10 ㎕이다. Cone 전압은 포지티브 이온화 모드의 경우 10V이고 네가티브 이온화 모드의 경우 20V이다.
LCMS 방법 5
일반적인 공법 C 외에: 컬럼 히터는 45 ℃에 맞춘다. RP HPLC는 Atlantis C18 컬럼 (3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm) 상에서 1.6 ㎖/분의 유속으로 수행하였다. 2종의 이동상 (이동상 A: 70% MeOH + 30% H2O; 이동상 B: H2O 중 0.1% 포름산/MeOH 95/5)을 사용하여 9분에 100% B 부터 5% B + 95% A의 구배 조건을 사용하여 진행하고 이들 조건을 3분간 유지한다. 사용되는 주입 용적은 10 ㎕이다. Cone 전압은 포지티브 이온화 모드의 경우 10V이고 네가티브 이온화 모드의 경우 20V이다.
LCMS 방법 6
일반적인 공법 C 외에: RP HPLC는 Xterra MS C18 컬럼 (3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm) 상에서 1.6 ㎖/분의 유속으로 수행하였다. 3종의 이동상 (이동상 A: 95% 25 mM NH4OAc + 5% CH3CN; 이동상 B: CH3CN; 이동상 C: MeOH)을 사용하여 6.5분에 100% A 부터 1% A, 49% B와 50% C, 1분에 1% A와 99% B, 및 1분간 이들 조건 유지의 구배 조건을 사용하여 수행하고 1.5분간 100% A로 다시 평형시킨다. 사용되는 주입 용적은 10 ㎕이다. Cone 전압은 포지티브 이온화 모드의 경우 10V이고 네가티브 이온화 모드의 경우 20V이다.
LCMS 방법 7
일반적인 공법 D 외에: RP HPLC를 Agilent로부터의 XDB-C18 카트리지 (1.8 ㎛, 2 x 30 mm) 상에서, 60 ℃에 1 ㎖/분의 유속으로 수행하였다. 사용되는 구배 조건은 다음과 같다: 6.5분에 90% A (0.5 g/ℓ NH4OAc 용액), 5% B (CH3CN), 5% C(MeOH) 내지 50% B 및 50% C, 7분에 100% B 및 9.0분이 될 때까지 7.5분에 초기 상태로 평형시킴. 주입 용적 2 ㎕. 고해상 질량 스펙트럼 (Time of Flight, TOF)은 0.1초의 체류시간 (dwell time)을 사용하여 0.5초에 100 내지 750개를 스캐닝함으로써 포지티브 이온화 모드에서만 성취된다. 모세 바늘 전압은 2.5 kV이고 Cone 전압은 20 V이다. 락 질량 교정 (lock mass calibration)용으로 사용되는 표준 물질은 류신-엔케팔린이다.
LCMS 방법 8
일반적인 공법 A 외에: RP UPLC를 BEH C18 컬럼 (1.7 ㎛, 2.1 x 50 mm; Waters Acquity) 상에서 0.8 ㎖/분의 유속으로 수행하였다. 2종의 이동상 (이동상 A: H2O 중 25 mM NH4OAc/CH3CN 95/5; 이동상 B: CH3CN)을 사용하여 1.3분에 95% A와 5% B부터 5% A와 95% B까지의 구배 조건을 수행하고 0.3분간 유지시킨다. 사용되는 주입 용적은 0.5 ㎕이다. Cone 전압은 포지티브 이온화 모드의 경우 30V이고 네가티브 이온화 모드의 경우 30V이다.
융점
수많은 화합물 ('DSC'로 표시)에 대해, 융점 (m.p.)을 DSC823e (Mettler-Toledo)로 측정하였다. 융점은 30 ℃/분의 온도 구배로 측정하였다. 최대 온도는 400 ℃이다. 수치는 최대값이다.
수많은 화합물 ('M'로 표시)에 대해, 융점을 Mettler FP62 장치상의 개방형 모세관에서 측정하였다. 융점은 3 또는 10 ℃/분의 온도 구배로 측정하였다. 최대 온도는 300 ℃이다. 융점을 디지탈 디스플레이로부터 읽는다.
분석적 측정 결과를 표 11에 나타내었다.
표 11: 체류 시간 (Rt; 분), [M+H]+ 피크 (양자화된 분자), LCMS 방법 및 m.p. (융점, ℃). (n.d.은 측정되지 않았음을 의미하며; dec.는 분해를 의미한다)
Co.No.100의 경우 [M-H]- 피크가 검출되었다: Rt 6.04; [M-H]- 469; LCMS 방법 5.
Co.No. 122의 경우 [M-H]- 피크가 검출되었다: Rt 5.03; [M-H]- 441; LCMS 방법 5.
NMR
수많은 화합물에 대해, 1H NMR 스펙트럼을 Bruker DPX-360, Bruker DPX-400, Bruker Avance 500 분광계 또는 Bruker Avance 600 분광계 상에서 각각 360, 400, 500 및 600 MHz에서 작동하는, 표준 펄스 시퀀스로, 용매로서 CHLOROFORM-d (중수소화된 클로로포름, CDCl3) 또는 DMSO-d6 (중수소화된 DMSO, 디메틸-d6 술폭사이드)를 사용하여 기록하였다. 화학적 이동치 (δ)는 테트라메틸실란 (TMS)에 대해 파트 퍼 밀리올 (ppm)으로 보고되었으며, 여기서 TMS는 내부 표준으로 사용된다.
약리학
A) γ-
세크레타제
조절 활성에 대한 본 발명 화합물의 선별
A1) 방법 1
1% 비-필수 아미노산이 보강된 5% Serum/Fe를 함유하는 Gibco에서 공급되는 (cat.no. 31330-38)Dulbecco's Modified Eagle's Medium/Nutrient 혼합물 F-12 (DMEM/NUT-mix F-12)(HAM)에서 성장시킨, APP 695-와일드 타입을 수반하는 SKNBE2 세포를 사용하여 선별을 수행한다. 세포를 거의 꽉 찰 정도로 성장시킨다.
문헌: Citron et al (1997) Nature Medicine 3:67에 기재된 바와 같은 검정법을 사용하여 선별을 수행한다. 간략하면, 세포를 96-웰 플레이트에 약 105개의 세포/㎖로 화합물 첨가 1일 전에 플레이팅시킨다. 화합물을 1% 글루타민 (Invtrogen, 25030-024)가 보강된 Ultraculture (Lonza, BE12-725F) 중의 세포에 18시간 동안 첨가한다. 2개의 샌드위치 ELISAs로 Aβ42 및 Aβtotal에 대해 배지를 검정한다. 화합물의 독성은 WST-1 세포 증식 시약 (Roche, 1 644 807)으로 제조업자의 지침에 따라서 검정한다.
세포 상등액 중 Aβ42의 양을 정량하기 위하여, 상업적으로 입수가능한 Enzyme-Linked-Immunosorbent-Assay (ELISA) 키트를 사용한다 (Innotest® β-Amyloid (1-42), Innogenetics N.V., Ghent, Belgium). Aβ42 ELISA는 제조업자의 지침에 따라서 필수적으로 수행한다. 간략하면, 표준물질 (합성 Aβ1-42의 희석액)을 최종 농도가 8000에서 3.9 pg/㎖로 떨어진 폴리프로필렌 에펜도르프에 제조한다 (1/2 희석 단계). 샘플, 표준물질 및 블랭크 (100 ㎕)를 키트에 공급된 항-Aβ42-코팅된 플레이트에 가한다 (캡쳐 항체는 항원의 C-종결 말단을 선택적으로 인지한다). 상기 플레이트를 25 ℃에서 3시간 동안 배양시켜 항체-아밀로이드 복합체를 형성시킨다. 상기 배양 및 후속되는 세척 단계 후 선택적 항-Aβ-항체 접합체 (바이오티닐화된 3D6)를 가하고 최소 1시간 동안 배양시켜 항체-아밀로이드-항체 복합체를 형성시킨다. 배양 및 적절한 세척 단계 후, 스트렙트아비딘-퍼옥시다제-접합체를 가하고, 30분 경과 후, 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘 (TMB)/퍼옥사이드 혼합물을 가하여, 기질을 착색된 산물로 전환시킨다. 상기 반응은 황산 (0.9N)을 첨가함으로써 중단되며 색상 강도는 450 nm 필터가 장착되어 있는 ELISA-판독기를 사용한 광도측정법으로 측정한다.
세포 상등액 중 Aβtotal의 양을 정량하기 위하여, 샘플과 표준물질을 6E10-코팅된 플레이트에 가한다. 상기 플레이트를 4 ℃에서 밤새 배양시켜 항체-아밀로이드 복합체를 형성시킨다. 상기 배양과 후속되는 세척 단계 후, 선택적인 항-Aβ-항체 접합체 (바이오티닐화된 4G8)를 가하고 최소 1시간 동안 배양시켜 항체-아밀로이드-항체-복합체를 형성시킨다. 배양 및 적절한 세척 단계 후, 스트렙트아비딘-퍼옥시다제-접합체를 가하고, 30분 경과 후, 제조업자의 지침에 따라서 Quanta Blu 형광발생 퍼옥시다제 기질 (Pierce Corp., Rockford, II)을 가한다.
표 12a에 보고된 수치를 얻기 위하여, 시그모이드상 투여량 반응 곡선을 컴퓨터화된 커브-피팅법으로 분석하는데, 억제 퍼센트를 화합물 농도에 대해 플로팅한다. XLfit 중 4개-변수 도식 (model 205)을 사용하여 IC50을 결정한다. 곡선의 상부와 하부는 각각 100과 0에 고정시키고, 기울기는 1로 고정한다. IC50은 생물학적 효과를 50% 억제하는데 요구되는 화합물의 농도를 나타낸다 (여기서는, Aβ 펩타이드 수준을 50% 감소시키는 농도이다).
IC50을 표 12a에 나타낸다:
표 12b에 보고된 수치를 얻기 위하여, 데이타를 시험 화합물 부재시 측정한 아밀로이드 베타 42의 최대량의 퍼센트로 계산한다. 시그모이드상 투여량 반응 곡선은 비-선형 회귀 분석법을 사용하여 분석하며, 여기서 대조군의 퍼센트는 화합물의 로그 농도에 대해 플로팅한다. 4개-변수 도식을 사용하여 IC50을 결정한다. 표 12b에 보고된 수치는 평균 IC50수치이다.
IC50수치를 표 12b에 나타낸다:
A2) 방법 2
1% 비-필수 아미노산, l-글루타민 2mM, Hepes 15 mM, 페니실린 50 U/㎖ (유니트/㎖) 엔스트렙토마이신 50 ㎍/㎖이 보강된 5% Serum/Fe를 함유하는 Invitrogen에 의해 공급되는 (cat.no. 10371-029) Dulbecco's Modified Eagle's Medium/Nutrient 혼합물 F-12 (DMEM/NUT-mix F-12)(HAM)에서 성장시킨, APP 695-와일드 타입을 수반하는 SKNBE2 세포를 사용하여 선별을 수행한다. 세포를 거의 꽉 찰 정도로 성장시킨다.
문헌: Citron et al (1997) Nature Medicine 3:67에 기재된 바와 같은 검정법을 개량 사용하여 선별을 수행한다. 간략하면, 세포를 384-웰 플레이트에 약 104개의 세포/㎖로 1% 글루타민 (Invitrogen, 25030-024), 1% 비-필수 아미노산 (NEAA), 페니실린 50 U/㎖ 엔스트렙토마이신 50 ㎍/㎖이 보강된 Ultraculture (Lonza, BE12-725F)에 상이한 시험 농도의 시험 화합물의 존재하에서 플레이팅시킨다. 세포/화합물 혼합물을 37 ℃, 5% CO2에서 밤새 배양시킨다. 다음날, 배지를 2개의 샌드위치 ELISAs로 Aβ42 및 Aβtotal에 대해 배지를 검정한다.
Aβtotal 및 Aβ42 농도는 세포 상등액에서 Aphalisa technology (Perkin Elmer)를 사용하여 정량한다. Aphalisa는 스트렙트아비딘 코팅된 도너 비드에 부착된 바이오티닐화된 항체와 수용체 비드에 접합된 항체를 사용하는 샌드위치 검정법이다. 항원의 존재시, 상기 비드가 더욱 친밀하게 된다. 도너 비드의 여기로 단독 산소 분자가 방출되어 이는 수용체 비드에서의 에너지 전달 캐스케이드를 유발하여, 광을 방출시킨다. 세포 상등액 중 Aβ42의 양을 정량하기 위하여, Aβ42의 C-말단에 특이적인 모노클로날 항체 (JRF/cAβ42/26)를 수용체 비드에 커플링시키고 Aβ의 N-말단에 특이적인 바이오티닐화된 항체 (JRF/AβN/25)를 사용하여 상기 수용체 비드와 반응시킨다. 세포 상등액 중 Aβtotal의 양을 정량하기 위하여, Aβ의 N-말단에 특이적인 모노클로날 항체 (JRF/AβN/25)를 수용체 비드에 커플링시키고 Aβ의 중간 영역에 특이적인 바이오티닐화된 항체 (바이오티닐화된 4G8)를 사용하여 상기 도너 비드와 반응시킨다.
표 12c에 보고된 수치를 얻기 위하여, 데이타를 시험 화합물 부재시 측정한 아밀로이드 베타 42의 최대량의 퍼센트로 계산한다. 시그모이드상 투여량 반응 곡선은 비-선형 회귀 분석법을 사용하여 분석하며, 여기서 대조군의 퍼센트는 화합물의 로그 농도에 대해 플로팅한다. 4개-변수 도식을 사용하여 IC50을 결정한다.
IC50수치를 표 12c에 나타낸다:
B)
생체내
효과의 측정
본 발명의 Aβ42 저하제를 사용하여 사람과 같은 포유동물에서의 AD를 치료할 수 있거나 달리 이들로 제한되는 것은 아니지만, 마우스, 래트, 또는 기니아 피그와 같은 포유동물 모델에서 효과를 증명한다. 포유동물은 AD로 진단되지 않을 수도 있거나, AD에 대한 유전적 예측이 되지 않은 것일 수 있지만, AD에 걸린 사람에서 나타나는 바와 유사한 방식으로 Aβ를 과하게 생산하여 궁극적으로 이를 침착시키도록 유전자이식된 것일 수 있다.
Aβ42 저하제는 표준 방법을 사용하여 표준 형태 중 어느 형태로든 투여할 수 있다. 예를 들어, 비제한적으로, Aβ42 저하제는 경구적으로 또는 주사에 의해 취해지는 액체, 정제 또는 캡슐제의 형태일 수 있다. Aβ42 저하제는 혈액, 혈장, 혈청, 뇌척수액 (CSF), 또는 뇌 중 Aβ42 수준을 현저하게 감소시키기에 충분한 투여량으로 투여할 수 있다.
Aβ42 저하제의 급성 투여가 생체내에서의 Aβ42 수준을 감소시키는지 결정하기 위하여, 비-유전자전이 설치류, 예를 들어, 마우스 또는 래트를 사용한다. 별법으로, "스웨디시" 변이주를 함유하는 APP695를 발현시키는, 2월 또는 3월령의 Tg2576 마우스를 사용할 수 있거나 Dr. Fred Van Leuven (K.U.Leuven, Belgium)과 동료에 의해 개발된, 사람의 아밀로이드 전구 단백질 [V7171]의 임상적 돌연변이체 (Moechars et al., 1999 J. Biol. Chem. 274, 6483)를 뉴런-특이적 발현시키는, 유전자전이 마우스 모델을 사용할 수 있다. 어린 유전자전이 마우스의 뇌에서는 Aβ 수준이 높지만, Aβ가 검출가능할 정도로 침착되지는 않는다. 대략 6 내지 8월령에서는, 유전자전이 마우스의 뇌에 β-아밀로이드 (Aβ)가 자발적이고 급진적으로 축적되기 시작하여, 마침내 해마이행부, 해마 및 피질 내에 아밀로이드 플라크 (plaque)가 생성된다. Aβ42 저하제로 처리된 동물을 조사하여 비처리 또는 비히클로 처리된 동물과 비교하여, 가용성 Aβ42 및 전체 Aβ의 뇌 수준을 표준 기술, 예를 들어, ELISA를 사용하여 정량화하였다. 처리 기간은 수시간 내지 수일로 변화시키며 일단 효과가 개시된 때 부터 확정되는 Aβ42 저하 결과를 기준으로 조정한다.
생체 내에서의 Aβ42 저하를 측정하기 위한 전형적인 프로토콜이 제시되지만 검출가능한 Aβ의 수준을 최적화하는데 사용될 수 있는 수많은 변형방법 중 하나일 뿐이다. 예를 들어, Aβ42 저하 화합물을 수중 20%의 Captisol® (β-사이클로덱스트린의 술포부틸 에테르) 또는 20% 하이드록시프로필 β 사이클로덱스트린으로 제형화한다. Aβ42 저하제를 밤새 굶긴 동물에게 단일 경구 투여로 또는 적합한 투여 경로로 투여한다. 4시간 후, 동물을 희생시키고 Aβ42 수준을 분석한다.
참수하고 방혈시켜 혈액을 EDTA-처리된 수집용 시험관에 모은다. 혈액을 1900 g에서 10분간 4 ℃에서 원심분리시키고 혈장을 회수하여 레이져 분석을 위하여 플래쉬 동결시킨다. 두개골과 후뇌로부터 뇌를 제거한다. 소뇌를 제거하여 좌 및 우측 반구로 분리한다. 좌측 반구는 시험 화합물 수준의 정량적 분석을 위하여 -18 ℃에 보관한다. 우측 반구는 인산염-완충된 염수 (PBS) 완충액으로 세정하여 드라이 아이스상에 즉시 동결시켜 생화학적 분석을 위하여 균질화시킬 때까지 -80 ℃에 보관한다.
마우스의 뇌를 예를 들어, 뇌 0.158 g에 대해 10배 용적의 4% DEA (디에틸아민)/50 mM NaCl pH 10 (비-유전자전이 동물용) 또는 조직 그램 당 프로테아제 억제제 (Roche-11873580001 또는 04693159001)을 함유하는 트리스 완충 염수 (TBS) 중 0.1% 3-[(3-콜라미도프로필)-디메틸-암모니오]-1-프로판술포네이트 (CHAPS) (유전자전이 동물용)에 재현탁시키고, 0.4% DEA 1.58 ㎖를 가한다. 모든 샘플을 빙상에 20% 출력 (펄스 모드)에서 30초간 초음파처리한다. 균질물을 221.300 x g에서 50분간 원심분리시킨다. 이어서 생성된 고속 상등물을 프레쉬 시험관으로 옮기고 다음 단계 전에 임의로 추가 정제한다. 상기 상등액의 일부를 10% 0.5M Tris-HCl로 중성화시키고 이를 사용하여 Aβtotal을 정량한다.
수득한 상등액을 Water Oasis HLB 역상 컬럼 (Waters Corp., Milford, MA)으로 정제하여 비-특이적 면역반응성 물질을 뇌 분해물로부터 이후의 Aβ 검출 전에 제거한다. 진공 매니폴드를 사용하여 모든 용액을 대략 분당 1 ㎖의 속도로 컬럼에 통과시키며, 따라서 진공압은 상기 공정을 통하여 대응하게 조정된다. 컬럼은 H2O 1 ㎖로 평형시키기 전에, 100% MeOH 1 ㎖를사용하여 미리 정련시킨다. 비-중성화된 뇌 분해물을 상기 컬럼에 부하한다. 부하된 샘플을 5% MeOH 1 ㎖로 1차 세척하고, 30% MeOH 1 ㎖로 2차 세척하여, 총 2회 세척한다. 최종적으로, Aβ를 상기 컬럼으로부터 100x 30 mm 유리관으로, 2% NH4OH를 함유하는 90% MeOH의 용액을 사용하여 용출시킨다. 이어서 용출액을 1.5 ㎖ 관으로 옮기고 고온대의 속도-진공 농축기에서 약 1.5 내지 2시간 동안 70 ℃에서 농축시킨다. 농축된 Aβ를 Ultra CULTURE General Purpose Serum-Free Medium (Cambrex Corp., Walkersville, MD) + 제조업자의 권장사항에 따라서 첨가된 프로테아제 억제제에 재현탁시킨다.
뇌 균질물 중 가용성 분획에서의 Aβ42의 양을 정량하기 위하여, 상업적으로 입수가능한 Enzyme-Linked-Immunosorbent-Assay (ELISA) 키트를 사용한다 (예, Innotest®β-Amyloid (1-42), Innogenetics N.V., Ghent, Belgium). 키트로만 제공되는 플레이트를 사용하여 Aβ42 ELISA를 수행한다. 간략하면, 표준물질 (합성 Aβ1-42의 희석액)을 최종 농도 범위 25000 내지 1.5 pg/㎖로, Ultraculture 중의 1.5 ㎖ Eppendorf 시험관에 제조한다. 샘플, 표준물질 및 블랭크 (60 ㎕)를 항-Aβ42-코팅된 플레이트 (캡쳐 항체는 항원의 C-종결 말단을 선택적으로 인식한다)에 가한다. 상기 플레이트를 4 ℃에서 배양시켜 항체-아밀로이드 복합체를 형성시킨다. 상기 배양 및 후속되는 세척 단계 후, 선택적인 항-Aβ-항체 접합체 (바이오티닐화된 검출 항체, 예를 들어, 바이오티닐화된 4G8 (Covance Research Products, Dedham, MA))를 가하고 최소 1시간 동안 배양시켜 항체-아밀로이드-항체-복합체를 형성시킨다. 배양 및 적절한 세척 단계 후, 스트렙트아미딘-퍼옥시다제-접합체를 가한 다음, 50분 경과 후 제조업자의 지시에 따라 Quanta Blu 형광발생성 퍼옥시다제 기질을 가한다 (Pierce Corp., Rockford, Il). 30분간 5분 마다 키네틱 판독한다 (여기 320/방출 420). 뇌 균질물 중 가용성 분획에서의 Aβtotal의 양을 정량하기 위하여, 샘플과 표준물질을 JRF/rAβ/2-코팅된 플레이트에 가한다. 상기 플레이트를 밤새 4 ℃에서 배양시켜 항체-아밀로이드 복합체를 형성시킨다. 이어서 Aβ42 검출에서와 같이 ELISA를 수행한다.
상기 모델에서 비처리된 동물과 비교하여 Aβ42 저하가 적어도 20% 유리하였다.
결과를 표 13에 나타낸다:
C. 조성물 실시예
이들 실시예를 통하여 사용되는 바와 같은 "활성 성분" (a.i.)은 입체화학적 이성체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한, 화학식 (I)의 화합물, 특히 예시된 화합물 중 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 제형에 대한 대표적인 레시피의 예는 다음과 같다:
1. 정제
활성 성분 5 내지 50 ㎎
디-칼슘 포스페이트 20 ㎎
락토오스 30 ㎎
활석 10 ㎎
마그네슘 스테아레이트 5 ㎎
감자 전분 가하여 200 ㎎
2. 현탁제
각 밀리리터가 활성 성분 1 내지 5 ㎎, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스 50 ㎎, 나트륨 벤조에이트 1 ㎎, 솔비톨 500 ㎎ 및 물을 가하여 1 ㎖가 되도록 경구 투여용 수성 현탁제를 제조한다.
3. 주사용 제제
활성 성분 1.5% (중량/용적)를 수중 0.9% NaCl 용액 또는 10 용적% 프로필렌 글리콜에 교반시켜 비경구용 조성물을 제조한다.
4. 연고
활성 성분 5 내지 1000 ㎎
스테아릴 알코올 3 g
라놀린 5 g
백색 페트롤륨 15 g
물 가하여 100 g
본 실시예에서, 활성 성분을 동량의 본 발명에 따르는 화합물 중 하나, 특히 동량의 예시된 화합물로 대체할 수 있다.
타당한 변화는 본 발명의 범주로부터 벗어나는 것으로 간주되지 않는다. 따라서, 기재된 발명은 당해 분야의 숙련가에 의해 다양한 방법으로 변화될 수 있음이 자명하다.
Claims (15)
- 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 부가 염 또는 용매화물:
상기 식에서
R0은 수소, 할로 또는 C1 -4 알킬이고;
R1은 수소, C1 -4 알킬 또는 할로이며;
X는 CR7 또는 N이고; 여기서 R7은 수소 또는 할로이며;
A1은 CR2 또는 N이고;
A2은 CR8 또는 N이며;
A3 및 A4는 서로 독립적으로 CH 또는 N이나;
단, A1, A2, A3 및 A4 중 2개 이하만이 N이며;
R2는 수소, 할로 또는 C1 -4 알킬옥시이고;
R8은 수소 또는 할로이며;
R3은 수소; 하이드록실, 할로, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐, Ar, C1 -6 알킬옥시, 사이클로C3 - 7알킬옥시, 및 사이클로C3 -7 알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 C1-6 알킬; 카복실; C2 - 4알케닐; NR5R6-카보닐; 사이클로C3 -7 알킬; Ar; 테트라하이드로피라닐; C1 - 6알킬카보닐; C1 - 6알킬옥시카보닐; 또는 Ar-O-CH2-이고; 여기서 Ar는 각각 독립적으로 할로, C1 - 4알킬옥시, 시아노, NR5R6, 모르폴리닐, C1 - 4알킬, 및 할로, C1-4알킬옥시, 및 NR5R6로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 치환된 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 페닐; C1 - 4알킬로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 벤즈이미다졸릴; 또는 할로, C1 - 4알킬옥시, 시아노, C1 - 4알킬, 및 할로로부터 서로 독립적으로 선택된 치환된 1개 이상으로 치환된 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 피리디닐이며;
R5는 서로 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, C1 - 6알킬카보닐, 또는 C1 -4알킬옥시(CH2CH2O)n-CH2-카보닐이고;
n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6으로부터 선택되는 정수이며;
R6은 서로 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬이고;
R4는 수소; 시아노; 할로; 할로 및 페닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 페닐; 할로로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 페닐카보닐; C1 - 4알킬옥시; 할로, NR5R6, C1 - 4알킬옥시, 하이드록실, 및 포르밀아미노로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 C1 - 6알킬이며;
Y1은 CH 또는 N이고;
Y2는 CR9 또는 N이며;
Y3은 CH 또는 N이나;
단, Y1, Y2 및 Y3 중 하나 만이 N일 수 있으며;
R9는 수소; 할로; C1 - 4알킬옥시; 시아노; 사이클로C3 - 7알킬; 테트라하이드로피라닐; C2 - 4알케닐; C1 - 4알킬옥시로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 페닐; 또는 할로 및 C1 - 4알킬옥시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 C1 - 4알킬이다. - 제1항에 있어서, 화학식 (I-a)의 화합물 또는 그의 입체이성체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 부가 염 또는 용매화물인 화합물:
상기 식에서
R0은 수소 또는 C1 -4 알킬이고;
R1은 수소, C1 -4 알킬 또는 할로이며;
X는 CR7 또는 N이고; 여기서 R7은 수소 또는 할로이며;
A1은 CR2 또는 N이고;
A2, A3 및 A4는 서로 독립적으로 CH 또는 N이나;
단, A1, A2, A3 및 A4 중 2개 이하만이 N이며;
R2는 수소, 할로 또는 C1 -4 알킬옥시이고;
R3은 수소; 할로, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, Ar, C1 -6 알킬옥시, 사이클로C3-7 알킬옥시, 및 사이클로C3 -7 알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 C1 -6 알킬; 사이클C3 -7 알킬; 테트라하이드로피라닐; Ar; 또는 Ar-O-CH2-이며;
여기서 Ar는 서로 독립적으로, 할로, C1 -4 알킬옥시, 시아노, NR5R6, 모르폴리닐, C1 -4 알킬, 및 할로로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 치환된 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 페닐; C1 -4 알킬로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 벤즈이미다졸릴; 또는 할로, C1 -4 알킬옥시, 시아노, C1 -4 알킬, 및 할로로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 치환된 C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 피리디닐이고;
여기서 R5는 서로 독립적으로 수소 또는 C1 -4 알킬이며;
여기서 R6는 서로 독립적으로 수소 또는 C1 -4 알킬이고;
R4는 수소; 시아노; 할로; 할로 및 페닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 페닐; 할로로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 페닐카보닐; C1 -4 알킬옥시로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 C1 -6 알킬; 또는 할로로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 치환된 C1 -4 알킬이다. - 제1항에 있어서,
R0이 수소 또는 C1 -4 알킬이고;
R1은 수소 또는 C1 -4 알킬이며;
X는 CH 또는 N이고;
R3은 수소; 하이드록실, 할로, 모르폴리닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, Ar, C1 -6 알킬옥시, 및 사이클로C3 -7 알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 C1 -6 알킬; 카르복실; C2 -4 알케닐; NR5R6-카보닐; 사이클로C3 -7 알킬; Ar; 테트라하이드로피라닐; C1 -6 알킬카보닐; C1 -6 알킬옥시카보닐; 또는 Ar-O-CH2-이며;
여기서 Ar는 서로 독립적으로, 할로, C1 -4 알킬옥시, 시아노, NR5R6, 모르폴리닐, C1 -4 알킬, 및 할로 및 NR5R6로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 치환된 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 페닐; C1 -4 알킬로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 벤즈이미다졸릴; 또는 피리디닐이고;
n은 2이며;
R4는 수소; 시아노; 할로; 할로 및 페닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 페닐; 할로로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 페닐카보닐; C1 -4 알킬옥시; NR5R6, C1-4 알킬옥시, 하이드록실, 및 포르밀아미노로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 C1 -6 알킬이고;
Y1은 CH 또는 N이며;
Y2는 CR9이고;
Y3은 CH 또는 N이나;
단, Y1 및 Y3 중 하나 만이 N일 수 있으며;
R9는 수소; 할로; 테트라하이드로피라닐; C2 - 4알케닐; C1 - 4알킬옥시로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 페닐; 또는 할로로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 C1 - 4알킬인 화합물, 또는 그의 입체이성체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 부가 염 또는 용매화물. - 제1항에 있어서,
R0이 수소 또는 C1 -4 알킬이고;
R1은 수소, C1 -4 알킬 또는 할로이며;
X는 CR7 또는 N이고; 여기서 R7은 수소 또는 할로이며;
A1은 CR2 또는 N이고;
A2, A3 및 A4는 서로 독립적으로 CH 또는 N이나;
단, A1, A2, A3 및 A4 중 2개 이하만이 N이며;
R2는 수소, 할로 또는 C1 -4 알킬옥시이고;
R3은 수소; 모르폴리닐, 피페리디닐, Ar, C1 -6 알킬옥시 및 사이클로C3 -7 알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개로 임의로 치환된 C1 -6 알킬; 테트라하이드로피라닐; Ar; 또는 Ar-O-CH2-이며;
여기서 Ar는 서로 독립적으로, 할로, C1 -4 알킬옥시, 시아노, NR5R6, 모르폴리닐, C1 -4 알킬, 및 할로로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 치환된 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 페닐; C1 -4 알킬로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 벤즈이미다졸릴; 또는 피리디닐이고;
여기서 R5는 서로 독립적으로 C1 -4 알킬이며;
여기서 R6는 서로 독립적으로 C1 -4 알킬이고;
R4는 수소; 시아노; 할로; 할로 및 페닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 페닐; 할로로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 페닐카보닐; C1 -4 알킬옥시로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 C1 -6 알킬; 또는 할로로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 치환된 C1 -4 알킬인 화합물, 또는 그의 입체이성체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 부가 염 또는 용매화물. - 제1항에 있어서,
R3이 페닐이고;
R4는 메틸이거나; 또는
R3이 메타 위치에서 치환되고 임의로 다른 위치에서 추가 치환된 페닐이고;
R4는 수소 또는 메틸이거나; 또는
R3이 오르토 위치에서 치환되고 임의로 다른 위치에서 추가 치환된 페닐이고;
R4는 수소 또는 메틸인 화합물, 또는 그의 입체이성체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 부가 염 또는 용매화물. - 제1항에 있어서,
R3이 페닐기 1개 이상으로 치환된 메틸이고, 여기서 페닐은 할로, C1 -4 알킬옥시, 시아노, NR5R6, 모르폴리닐, C1 -4 알킬, 및 할로로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 치환된 C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환되고;
R4는 수소인 화합물, 또는 그의 입체이성체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 부가 염 또는 용매화물. - 제1항에 있어서, X가 N인 화합물, 또는 그의 입체이성체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 부가 염 또는 용매화물.
- 제1항에 있어서,
R0이 수소이고;
R1은 C1 -4 알킬이며;
X는 CH 또는 N이고;
A1은 CR2이며;
A2는 N이고;
A3 및 A4는 CH이며;
R2는 C1 -4 알킬옥시이고;
R3은 Ar; 또는 할로로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 C1 -6 알킬이며;
여기서 Ar는 할로로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체 1개 이상으로 임의로 치환된 페닐이고;
R4는 수소 또는 C1 -6 알킬인 화합물, 또는 그의 입체이성체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 부가 염 또는 용매화물. - 제1항 및 3항 내지 8항 중 어느 한 항에 있어서,
Y1이 CH 이고;
Y2가 CH 이며;
Y3가 CH인 화합물. - 제1항에 있어서,
2-(2-클로로페닐)-N-[6-메톡시-5-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-피리디닐]-3-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민, 또는
N-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민, 또는
N-[6-메톡시-5-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-피리디닐]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민,
이들의 입체화학적 이성체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 부가 염 또는 용매화물인 화합물. - 약제학적으로 허용되는 담체 및, 활성 성분으로서 제1항 내지 10항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물을 치료적 유효량 포함함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 10항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물.
- 알쯔하이머 질병, 외상성 뇌손상, 경도인지장애, 노망, 치매, 루이소체 치매, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 다발경색성 치매, 다운증후군, 파킨슨씨병 관련 치매 및 베타-아밀로이드 관련 치매로부터 선택된 질병 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한, 제1항 내지 10항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물.
- 제13항에 있어서, 질병이 알쯔하이머 질병인 화합물.
- 감마-세크레타제 활성 조절용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 10항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물의 용도.
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