MX2011001426A - Metodos para tratar la talasemia. - Google Patents

Abstract

En la presente invención se proporciona un método para tratar, mejorar, o retrasar al menos un síntoma de un trastorno sanguíneo genético, por ejemplo, anemia drepanocítica o talasemia, en un paciente que lo necesite, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de Jak2; también se proporciona en parte un método para reducir un bazo dilatado en un paciente que padece talasemia, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de Jak2.

Description

MÉTODOS PARA TRATAR LA TALASEMIA REFERENCIA CRUZADA Esta solicitud reivindica la prioridad del documento de patente U.S.S.N. 61/086,233 presentado el 5 de agosto de 2008, por la presente incorporado por referencia en su totalidad.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La talasemia y la anemia drepanocítica son trastornos sanguíneos genéticos que provocan la formación de moléculas de hemoglobina anormales, dando como resultado cifras bajas de glóbulos rojos. La hemoglobina consiste en dos proteínas diferentes, alfa y beta. Si el cuerpo no produce bastante de cualquiera de estas dos proteínas, los glóbulos rojos no se forman apropiadamente, y no pueden transportar suficiente oxígeno.

La talasemia ß, una de las anemias congénítas más comunes, surge a raíz de una falta parcial o completa de síntesis de globina ß. Tanto en la forma moderada como en la grave de la enfermedad, a la que a veces se hace referencia como enfermedad de Cooley, los pacientes pueden necesitar transfusiones regulares de sangre para preservar la vida. Ya que no hay un modo natural para que el cuerpo elimine el hierro en los pacientes con talasemia, el hierro se acumula en los glóbulos rojos transfundidos en un estado conocido como sobrecarga de hierro, y se vuelve tóxico para los tejidos y órganos, particularmente el hígado y el corazón. Como consecuencia, los pacientes necesitan a menudo un tratamiento de quelación de hierro.

Los síntomas comunes de la talasemia incluyen un bazo dilatado o esplenomegalia, provocada por la acumulación de glóbulos rojos malformados dentro del cuerpo. El bazo trabaja para filtrar estas células malsanas, para proteger el cuerpo del daño, pero, en un paciente con talasemia, el bazo finalmente se dilata, y comúnmente se retira mediante cirugía para prevenir un estallido potencialmente mortal. Desafortunadamente, después de retirar el bazo, los pacientes tienen un riesgo mucho más alto para sufrir ictus e infecciones. Además, la retirada del bazo puede provocar un aumento de coágulos de sangre con riesgo para la vida. Después de una esplenectomía, los pacientes están ¡nmunodeprimidos, y se mantienen típicamente de por vida con antibióticos profilácticos por vía oral.

El mecanismo biológico que conduce a una eritrocitopoyesis ineficaz, o una producción ineficaz de glóbulos rojos, no se ha comprendido completamente. Por lo tanto, hay una necesidad de comprender estos mecanismos, y de desarrollar compuestos útiles como moduladores de uno o más de estos procesos, para el tratamiento y/o atención al paciente con trastornos sanguíneos genéticos tales como talasemia.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En la presente invención se proporcionan métodos para el tratamiento y/o atención al paciente con trastornos sanguíneos genéticos tales como talasemia y anemia drepanocítica, mediante un inhibidor de Jak2. Tales inhibidores de Jak2 incluyen los compuestos descritos en la presente invención. Los métodos ilustrativos incluyen el tratamiento de talasemia menor, talasemia intermedia y talasemia mayor, usando inhibidores de Jak2.

En una modalidad, se proporciona un método para tratar, mejorar, o retrasar al menos un síntoma de un trastorno sanguíneo genético en un paciente que lo necesite, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de Jak2 y/o un compuesto que se proporciona en la presente invención, por ejemplo, un compuesto representado por la fórmula I, definida más adelante. Por ejemplo, el trastorno sanguíneo genético puede ser talasemia, por ejemplo talasemia ß. En ciertas modalidades, se proporcionan los métodos para retrasar al menos un síntoma de un trastorno sanguíneo genético, en un paciente que los necesite, en el que el síntoma es un bazo dilatado.

Por ejemplo, se proporciona un método para reducir un bazo dilatado en un paciente que padece talasemia, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de Jak2. Se proporciona también un método para prevenir o reducir la sobrecarga de hierro en un paciente que padece talasemia, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de Jak2.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Las figuras 1A-1 D representan niveles de marcadores hemolíticos (figura 1A) bilirrubina y (figura 1 B) LDH (N >6 por genotipo), (figura 1 C) niveles de Epo en ratones de 2 meses post-trasplante de médula ósea (TMO) y (figura 1 D) niveles de Epo y Hb en ratones hasta 1 año de edad. En (C), se usó una prueba t no paramétrica para el análisis estadístico; N>3 por genotipo; p=0.0370 (*) y p=0.0008 (***), respectivamente, para ratones th3/+ y th3/th3, comparados con animales genéticamente intactos. Los ratones th3/+ y th3/th3 se indican respectivamente como +/- y -/-. Los niveles de Epo se determinaron en ratones elegidos al azar hasta de 1 año de edad o 1 año post-TMO en ratones genéticamente intactos (cuadrados, n=17) y th3/+ (triángulos, n=18). Se usó una prueba r de Pearson para determinar el grado de asociación lineal o el coeficiente de correlación entre los niveles de Hb y Epo (genéticamente intactos, no significativo, p = 0.0867; th3/+, p = 0.0296).

Las figuras 2A y 2B representa (figura 2A) análisis FACS de células tratadas con CFSE co-teñidas con anticuerpos frente a CD71 y Ter119. Las células eritroides de ratones genéticamente intactos (wt), cultivadas en presencia de colcemida o AG490 (línea discontinua), mostraron poca diferencia con respecto a las células sin tratar. La tinción con 7-AAD, Pl y anexina V excluyó las células muertas o apoptóticas (n=4 por genotipo).

Después de 48 horas, no se observó más expansión celular, en cambio, hubo una disminución del número de células, indicando que estas células no tenían una capacidad intrínseca autosuficiente para proliferar en estas condiciones de cultivo de tejidos; (figura 2B) Análisis FACS de células eritroides recién purificadas, usando un anticuerpo que reconoce la forma fosforilada de Jak2 (línea indicada por una flecha). Como testigo para la especificidad del anticuerpo, las mismas células se tiñeron con el anticuerpo después de preincubación con el péptido competidor (n=3 por genotipo).

La figura 3 representa el tamaño del bazo de animales representativos, después de la administración de un inhibidor de Jak2 o un placebo.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente descripción proviene en parte del descubrimiento que la eritrocitopoyesis ineficaz (El) en la talasemia está caracterizada por una diferenciación limitada de células eritroides, y que las células talasémicas están asociadas con la expresión del gen promotor del ciclo celular Jak2.

Antes de una descripción adicional de la presente invención, se recogen ciertas expresiones empleadas en la memoria descriptiva, ejemplos y reivindicaciones adjuntas. Estas definiciones deben interpretarse a la vista del resto de la descripción, y entenderse como por una persona experta en la técnica. A menos que se defina de otra manera, todas las expresiones técnicas y científicas usadas en la presente invención tienen el mismo significado, como se entiende comúnmente por una persona de habilidad común en la técnica.

La expresión "efecto terapéutico" está reconocida en la técnica, y se refiere a un efecto local o generalizado en animales, particularmente mamíferos, y más particularmente seres humanos, provocado por una sustancia farmacológicamente activa. La expresión significa de este modo cualquier sustancia para usar en la diagnosis, cura, alivio, tratamiento o prevención de una enfermedad, o en la mejora del desarrollo y/o estado físico o mental deseable en un animal o ser humano. La frase "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad de una sustancia tal que produce algún efecto local o generalizado deseado con una relación beneficio/riesgo razonable, aplicable a cualquier tratamiento. La cantidad terapéuticamente eficaz de tal sustancia variará dependiendo del sujeto y del estado de la enfermedad que se está tratando, el peso y edad del sujeto, la gravedad de la enfermedad, el modo de administración, y similares, que se determinarán fácilmente por una persona de habilidad común en la técnica. Por ejemplo, ciertas composiciones de la presente invención pueden administrarse en una cantidad suficiente para producir un efecto terapéutico a una relación beneficio/riesgo razonable aplicable a tal tratamiento.

Un "paciente", "sujeto" o "huésped" que ha de tratarse mediante el método de la presente invención puede significar un ser humano o un animal.

La expresión "tratar" está reconocida en la técnica, y se refiere a curar, así como a mejorar al menos un síntoma de cualquier estado o enfermedad.

La expresión "alquilo" está reconocida en la técnica, e incluye grupos alifáticos saturados, que incluyen grupos alquílicos de cadena lineal, grupos alquílicos de cadena ramificada, grupos cicloalquílicos (alicíclicos), grupos cicloalquílicos sustituidos con alquilo, y grupos alquílicos sustituidos con cicloalquilo. En ciertas modalidades, un alquilo de cadena lineal o cadena ramificada tiene aproximadamente 30 o menos átomos de carbono en su cadena principal (por ejemplo, de Ci-C30 para cadena lineal, de C3-C30 para cadena ramificada), y alternativamente, aproximadamente 20 o menos, por ejemplo, desde 1 hasta 6 átomos de carbono. Asimismo, los cicloalquilos tienen desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono en su estructura de anillo, y alternativamente, aproximadamente 5, 6 ó 7 átomos de carbono en la estructura de anillo. La expresión "alquilo" también está definida para incluir alquilos halosustituidos.

Además, la expresión "alquilo" (o "alquilo inferior") incluye "alquilos sustituidos", que se refiere a porciones alquílicas con sustituyentes que reemplazan un hidrógeno sobre uno o más átomos de carbono de la cadena principal del hidrocarburo. Tales sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, un hidroxilo, un carbonilo (tal como carboxilo, un alcoxicarbonilo, un formilo, o un acilo), un tiocarbonilo (tal como un tioéster, un tioacetato, o un tioformiato), un alcoxilo, un fosforilo, un fosfonato, un fosfinato, un amino, un amido, una amidina, una ¡mina, un ciano, un nitro, un azido, un sulfhidrilo, un alquiltio, un sulfato, un sulfonato, un sulfamoílo, un sulfonamido, un sulfonilo, un heterociclilo, un aralquilo, o una porción aromática o heteroaromática. Se entenderá por los expertos en la técnica que las porciones sustituidas sobre la cadena de hidrocarburo pueden estar sustituidas ellas mismas, si fuera apropiado. Por ejemplo, los sustituyentes de un alquilo sustituido pueden incluir formas sustituidas y sin sustituir de, grupos de amino, azido, ¡mino, amido, fosforilo (que incluye fosfonato y fosfinato), sulfonilo (que incluye sulfato, sulfonamido, sulfamoílo y sulfonato), y sililo, así como éteres, alquiltios, carbonilos (que incluyen cetonas, aldehidos, carboxilatos, y ésteres), -CN y similares. Alquilos sustituidos ilustrativos se describen más adelante. Los cicloalquilos pueden estar sustituidos adicionalmente con alquilos, alquenilos, alcoxis, alquiltios, aminoalquilos, alquilos sustituidos con carbonilo, -CN, y similares.

La expresión "aralquilo" está reconocida en la técnica, y se refiere a un grupo alquilico sustituido con un grupo arílico (por ejemplo, un grupo aromático o heteroaromático).

Las expresiones "alquenilo" y "alquinilo" están reconocidas en la técnica, y se refieren a grupos alifáticos insaturados, análogos en longitud y sustitución posible a los alquilos descritos anteriormente, pero que contienen al menos un doble o triple enlace, respectivamente. La expresión "alquileno" se refiere a un radical orgánico formado a partir de un hidrocarburo alifático insaturado; "alquenileno" denota una cadena carbonada acíclica que incluye un doble enlace carbono-carbono.

A menos que el número de átomos de carbono se especifique de otra manera, "alquilo inferior" se refiere a un grupo alquílico, como se ha definido anteriormente, pero que tiene desde uno hasta aproximadamente diez átomos de carbono, alternativamente desde uno hasta aproximadamente seis átomos de carbono en su estructura de cadena principal. Asimismo, "alquenilo inferior" y "alquinilo inferior" tienen longitudes de cadena similares.

La expresión "heteroátomo" está reconocida en la técnica, y se refiere a un átomo de cualquier elemento diferente al carbono o hidrógeno. Los heteroátomos ilustrativos incluyen boro, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre y selenio.

La expresión "arilo" está reconocida en la técnica, y se refiere a grupos aromáticos de un único anillo, de 5, 6 y 7 miembros, que pueden incluir desde cero hasta cuatro heteroátomos, por ejemplo, benceno, pirro!, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, triazol, pirazol, piridina, pirazina, piridazina y pirimidina, y similares. También se puede hacer referencia a los grupos arílicos con heteroátomos en la estructura de anillo como "heteroarilo" o "heteroaromático". El anillo aromático puede estar sustituido en una o más posiciones del anillo con sustituyentes tales como los descritos anteriormente, por ejemplo, halógeno, azida, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloaquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, éter, alquiltio, sulfonilo, sulfonamido, cetona, aldehido, éster, heterociclilo, porciones aromáticas o heteroaromáticas, -CF3, -CN, o similares. La expresión "arilo" incluye también sistemas de anillos policíclicos que tienen dos o más anillos cíclicos en los que dos o más átomos de carbono son comunes a dos anillos adyacentes (los anillos son "anillos fusionados"), en los que al menos uno de los anillos es aromático, por ejemplo, los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos y/o heterociclilos.

Las expresiones orto, meta y para están reconocidas en la técnica, y se refieren a bencenos 1 ,2-, 1 ,3- y 1 ,4-disustituidos, respectivamente. Por ejemplo, los nombres 1 ,2-dimetilbenceno y orto-dimetilbenceno son sinónimos.

Las expresiones "heterociclilo" o "grupo heterocíclico" están reconocidas en la técnica, y se refieren a estructuras de anillos de 3 a aproximadamente 10 miembros, alternativamente anillos de 3 a aproximadamente 7 miembros, cuyas estructuras de anillos incluyen de uno a cuatro heteroátomos. Los heterociclos pueden ser también policiclos. Los grupos de heterociclilo incluyen, por ejemplo, tiofeno, tiantreno, furano, pirano, isobenzofurano, cromeno, xanteno, fenoxanteno, pirrol, imidazol, pirazol, isotiazol, isoxazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinnolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, pirimidina, fenantrolina, fenazina, fenarsazina, fenotiazina, furazano, fenoxazina, pirrolidina, oxolano, tiolano, oxazol, piperidina, piperazina, morfolina, lactonas, lactamas tales como azetidinonas y pirrolidinonas, sultamas, sultonas, y similares. El anillo heterocíclico puede estar sustituido en una o más posiciones con sustituyentes tales como los descritos anteriormente, como por ejemplo, halógeno, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxilo, amino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, éter, alquiltio, sulfonilo, cetona, aldehido, éster, un heterociclilo, una porción aromática o heteroaromática, -CF3, -CN, o similares.

La expresión "carbociclo" está reconocida en la técnica, y se refiere a un anillo aromático o no aromático en el que cada átomo del anillo es carbono.

La expresión "nitro" está reconocida en la técnica, y se refiere a -NO2; la expresión "halógeno" está reconocida en la técnica, y se refiere a -F, -Cl, -Br o -I; la expresión "sulfhidrilo" está reconocida en la técnica, y se refiere a -SH; la expresión "hidroxilo" significa -OH; y la expresión "sulfonilo" está reconocida en la técnica, y se refiere a -SO2-.

Las expresiones "amina" y "amino" están reconocidas en la técnica, y ambas se refieren a aminas sin sustituir y sustituidas, por ejemplo, una porción que puede estar representada mediante las fórmulas generales: R50 R50 / + N N R53 \ | R5 1 R52 en las que R50, R51 y R52 representan, cada uno independientemente, un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, -(CH2)m-R61 , o R50 y R51 , conjuntamente con el átomo de N al que están unidos, completan un heterociclo con desde 4 hasta 8 átomos en la estructura de anillo; R61 representa un arilo, un cicloalquilo, un cicloalquenilo, un heterociclo o un policiclo; y m es cero o un número entero en el intervalo de 1 a 8. En ciertas modalidades, sólo uno de R50 o R51 puede ser un carbonilo, por ejemplo, R50, R51 y el nitrógeno conjuntamente no forman una ¡mida. En otras modalidades, R50 y R51 (y opcionalmente R52), cada uno representa independientemente un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, o -(CH2)m-R61. De este modo, la expresión "alquilamina" incluye un grupo de amina, como se ha definido anteriormente, con un alquilo sustituido o sin sustituir unido a él, es decir, al menos uno de R50 y R51 es un grupo alquílico.

La expresión "amido" está reconocida en la técnica como un carbonilo sustituido con amino, e incluye una porción que puede estar representada mediante la fórmula general: R50 en la que R50 y R51 son como se ha definido anteriormente. Ciertas modalidades de la amida en la presente invención no incluirán ¡midas que pueden ser inestables.

La expresión "acilamino" está reconocida en la técnica, y se refiere a una porción que puede estar representada mediante la fórmula general: en la que R50 es como se ha definido anteriormente, y R54 representa un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo o -(CH2)m-R61 , en el que m y R61 son como se ha definido anteriormente.

La expresión "alquiltio" se refiere a un grupo alquílico, como se ha definido anteriormente, con un radical de azufre unido a él. En ciertas modalidades, la porción "alquiltio" está representada por uno de -S-alquilo, -S-alquenilo, -S-alquinilo, y -S-(CH2)m-R61 , en el que m y R61 son como se ha definido anteriormente. Los grupos de alquiltio representativos incluyen metiltio, etiltio, y similares.

La expresión "carbonilo" está reconocida en la técnica, e incluye las porciones tales que pueden estar representadas mediante las fórmulas generales: en las que X50 es un enlace o representa un oxígeno o un azufre, y R55 y R56 representan un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, - (CH2)m-R61 o una sal farmacéuticamente aceptable, R56 representa un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo o -(CH2)m-R61 , en el que m y R61 se han definido anteriormente. Cuando X50 es un oxígeno y R55 o R56 no es hidrógeno, la fórmula representa un "éster". Cuando X50 es un oxigeno, y R55 es como se ha definido anteriormente, se hace referencia en la presente invención a la porción como un grupo carboxílico, y particularmente cuando R55 es un hidrógeno, la fórmula representa un "ácido carboxílico". Cuando X50 es un oxígeno, y R56 es hidrógeno, la fórmula representa un "formiato". En general, cuando el átomo de oxigeno de la fórmula anterior se reemplaza con azufre, la fórmula representa un grupo "tiolcarbonilo". Cuando X50 es un azufre y R55 o R56 no es hidrógeno, la fórmula representa un "tioléster". Cuando X50 es un azufre y R55 es hidrógeno, la fórmula representa un "ácido tiolcarboxílico". Cuando X50 es un azufre y R56 es hidrógeno, la fórmula representa un "tiolformiato". Por otra parte, cuando X50 es un enlace, y R55 no es hidrógeno, la fórmula anterior representa un grupo de "cetona". Cuando X50 es un enlace, y R55 es hidrógeno, la fórmula anterior representa un grupo de "aldehido".

La definición de cada expresión, por ejemplo, alquilo, m, n, y similares, cuando tiene lugar más de una vez en cualquier estructura, se pretende que sea independiente de su definición en otro lugar en la misma estructura.

Ciertos compuestos contenidos en las composiciones de la presente invención pueden existir en formas geométricas o estereoisómeras particulares. Además, compuestos de la presente invención pueden ser también ópticamente activos. La presente invención contempla todos de tales compuestos, que incluyen isómeros cis y trans, enantiómeros R y S, diastereoisómeros, isómeros (D), isómeros (L), sus mezclas racémicas, y otras de sus mezclas, dentro del alcance de la invención. Pueden estar presentes carbonos asimétricos adicionales en un sustituyente tal como un grupo alquílico. Se pretende que todos de tales isómeros, así como sus mezclas, estén incluidos en esta invención.

Si, por ejemplo, se desea un enantiómero particular de un compuesto de la presente invención, puede prepararse mediante una síntesis asimétrica, o mediante formación de un derivado con un auxiliar quiral, en la que la mezcla diastereoisómera resultante se separa, y el grupo auxiliar se escinde para proporcionar los enantiómeros puros deseados. Alternativamente, cuando la molécula contiene un grupo funcional básico, tal como amino, o un grupo funcional ácido, tal como carboxilo, se forman sales diastereoisómeras con un ácido o base ópticamente activo apropiado, seguido por resolución de los diastereoisómeros formados de este modo mediante cristalización fraccionada o medios cromatográficos bien conocidos en la técnica, y recuperación posterior de los enantiómeros puros.

Se entenderá que "sustitución" o "sustituido con", incluye la condición implícita que tal sustitución está de acuerdo con la valencia permitida del átomo sustituido y el sustituyente, y que la sustitución da como resultado un compuesto estable, por ejemplo, que no experimenta una transformación espontánea tal como transposición, ciclación, eliminación, u otra reacción.

La expresión "sustituido" también se contempla que incluya todos los sustituyentes admisibles de compuestos orgánicos. En un aspecto amplio, los sustituyentes admisibles incluyen sustituyentes acíclicos y cíclicos, ramificados y sin ramificar, carbociclicos y heterocíclicos, aromáticos y no aromáticos, de compuestos orgánicos. Los sustituyentes ilustrativos incluyen, por ejemplo, los descritos anteriormente en la presente invención. Los sustituyentes admisibles pueden ser uno o más, y ios mismos o diferentes, para compuestos orgánicos apropiados. Para los fines de esta invención, los heteroátomos tales como el nitrógeno pueden tener sustituyentes de hidrógeno y/o cualquier sustituyente admisible de compuestos orgánicos descrito en la presente invención, que satisfaga las valencias de los heteroátomos. No se pretende que esta invención esté limitada de ningún modo por los sustituyentes admisibles de compuestos orgánicos.

Para los fines de esta invención, los elementos químicos están identificados de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión de CAS, Handbook of Chemistry and Phvsics, 67,h Ed., 1986-87, cubierta interior. También para los fines de esta invención, se contempla que la expresión "hidrocarburo" incluya todos los compuestos admisibles que tengan al menos un hidrógeno y un átomo de carbono. En un aspecto amplio, los hidrocarburos admisibles incluyen compuestos orgánicos acíclicos y cíclicos, ramificados y sin ramificar, carbociclicos y heterocíclicos, aromáticos y no aromáticos, que puedan estar sustituidos o sin sustituir.

La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" está reconocida en la técnica, y se refiere a las sales de adición de ácidos inorgánicas y orgánicas, relativamente atóxicas, de compuestos, que incluyen, por ejemplo, las contenidas en composiciones de la presente invención.

La expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" está reconocido en la técnica, y se refiere a un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como una carga líquida o sólida, diluyente, excipiente, disolvente o material encapsulante, implicado en llevar o transportar cualquier composición de la presente invención o componente de la misma desde un órgano, o parte del cuerpo, hasta otro órgano, o parte del cuerpo. Cada vehículo debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con la composición de la presente invención y sus componentes, y no perjudicial para el paciente. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; (2) almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; (3) celulosa, y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; (4) tragacanto en polvo; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; (9) aceites, tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; (10) glicoles, tales como propilenglicol; (11) polioles, tales como glicerol, sorbitol, manitol y polietilenglicol; (12) ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes tampón, tales como hidróxido magnésico e hidróxido de aluminio; (15) ácido algínico; (16) agua exenta de pirógenos; (17) disolución salina isotónica; (18) disolución de cloruro sódico compuesta (Ringer's solution); (19) etanol; (20) disoluciones tamponantes de fosfato; y (21) otras sustancias compatibles atóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas.

Métodos En la presente invención están contemplados métodos para tratar y/o mejorar trastornos sanguíneos genéticos, tales como talasemia o anemia drepanocítica, o retrasar o mejorar al menos uno de sus síntomas, que comprenden administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de un inhibidor de Jak2, tal como un inhibidor de Jak2 de molécula pequeña (por ejemplo, un inhibidor de Jak2 con un peso molecular (por ejemplo, peso molecular de la base libre) de aproximadamente 100 g/mol a aproximadamente 700 g/mol, o de aproximadamente 400 g/mol a aproximadamente 600 g/mol). En algunas modalidades, el inhibidor de Jak2 está representado por un compuesto de fórmula I, como se proporciona en la presente invención. Síntomas ilustrativos de talasemia incluyen bazo dilatado y/o anemia. Los síntomas pueden incluir también una absorción excesiva de hierro, y los que resultan de una eritrocitopoyesis ineficaz debido a una absorción excesiva de hierro, que incluyen osteoporosis, por ejemplo, osteoporosis secundaria.

En una modalidad, se proporciona un método para mejorar o retrasar un bazo dilatado en un paciente que padece talasemia, que comprende administrar una cantidad farmacéuticamente eficaz de un inhibidor de Jak2, por ejemplo, un compuesto de fórmula I. Por ejemplo, los pacientes con talasemia ß intermedia independiente de transfusión, si están afectados por esplenomegalia, pueden desarrollar necesidad de un tratamiento con transfusiones sanguíneas, y pueden someterse finalmente a una esplenectomía. Por ejemplo, loa pacientes afectados por talasemia intermedia y esplenomegalia pueden ser tratados temporalmente con un inhibidor de Jak2, para reducir el tamaño del bazo, mientras se usan también transfusiones sanguíneas para prevenir más anemia.

En algunas modalidades, el tamaño del bazo de un paciente que padece talasemia, y que recibe un inhibidor de Jak2, puede reducirse en 10%, 20%, 30%, 40%, o incluso 50% o más, cuando se compara con un paciente con un tamaño de bazo similar que padece talasemia y que no recibe un inhibidor de Jak2.

Los métodos para tratar o mejorar o retrasar al menos un síntoma de trastornos sanguíneos genéticos proporcionados en la presente invención, incluyen métodos dirigidos a, por ejemplo, el tratamiento de anemia drepanocítica, talasemia a, talasemia d y talasemia ß. Los tratamientos contemplados en la presente invención incluyen tratamiento de pacientes que padecen talasemia menor, talasemia intermedia, talasemia mayor (enfermedad de Cooley), talasemia ?-ß, y talasemia falciforme ß. Se proporciona en la presente invención un método ilustrativo para reducir la frecuencia de la terapia de quelación en un paciente, por ejemplo, que parece talasemia, que incluye administrar un compuesto descrito.

Compuestos En la presente invención están contemplados inhibidores de Jak2, para usar en los métodos proporcionados. En otra modalidad, los compuestos de fórmula I están contemplados para usar en los métodos proporcionados. Tales compuestos pueden ser, por ejemplo, inhibidores de Jak2. Los compuestos de fórmula I incluyen los representados por: en la que A se selecciona del grupo que consiste en alquileno (por ejemplo, alquileno de CrC6) o NF^.

Q puede ser un arilo monocíclico o bicíclico, o heteroarilo monocíclico o bicíclico, unido a A por medio de un carbono de anillo, en el que Q puede estar sustituido opcionalmente con 1 , 2, o 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en: halo, hidroxilo, ciano, amino, nitro, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C C6, alquinilo de C C6, alcoxi de Ci-C6, NRiF , amido, carboxilo, alcanoílo, alcoxicarbonilo, ureido, N-alquilsulfamoílo, N-alquilcarbamoílo, carboxamida, sulfamoílo, carbamoílo, heteroarilo, heterociclo, -NR C(0)-NR1'- fenilo, S02NH-cicloalquilo; S02NH-heterociclo, S02H, S02-alquilo (C-i-Ce), S02-heterociclo, o C(0)-heterociclo, en el que el heterociclo, fenilo o cicloalquilo, para cada aparición si hay alguna, puede estar sustituido opcionalmente con alquilo de Ci-C6. Por ejemplo, Q puede ser fenilo sustituido opcionalmente, naftilo, quinolina, benzotiofeno, indol, o piridina. En una modalidad particular, Q es fenilo, sustituido opcionalmente con una N-ter-butil-sulfonamida.

Ri y Ri', independientemente, para cada aparición, puede seleccionarse de H o alquilo de C Ce, por ejemplo, puede ser metilo, o etilo.

R5 es H, ciano, o alquilo de CrC6, por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, etc. En una modalidad particular, R5 es metilo.

B es N o CR2, en el que R2 se selecciona del grupo que consiste en H, halo, alquilo de CrC6, alcoxi de Ci-C6; o alcoxicarbonilo.

Y puede seleccionarse del grupo que consiste en: un enlace, -O-alquileno; -S02-, S02-NRi-alquileno-, -O-, alquileno, y -C(O)-, en el que Ri se ha definido anteriormente. En una modalidad particular, Y es un metileno sustituido opcionalmente. En otra modalidad, Y es -0-CH2-CH2-.

R3 se selecciona del grupo que consiste en H, halo, hidroxilo, y R4, en el que R4 es un heterociclo o heteroarilo monocíclico unido a Y por medio de un carbono de anillo o heteroátomo, y en el que R4 está sustituido opcionalmente con 1 , 2, o 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxilo, ciano, amino, nitro, alquilo de C1-C6, carboxilo, alcanoílo, o alcoxicarbonilo. En ciertas modalidades, R4 se selecciona del grupo que consiste en pirrolidilo, piperazinilo, morfolinilo, o. piperidinilo, tetrazol, imidazol, triazol, pirazol, o pridinilo.

Para cada aparición, si hay alguna, en la fórmula I, alquilo de Ci¬ C6, alquenilo de C C6, alquinilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6 o alquileno (por ejemplo, alquileno de Ci-C6), pueden estar sustituidos opcionalmente una, dos, tres o más veces con halo, amino, hidroxilo, o ciano. También están contempladas aquí las sales o N-óxidos farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula I.

En ciertas modalidades, Q puede estar representado por: en el que R6, R7, y Re están, independientemente, para cada aparición, seleccionados del grupo que consiste en: H, halo, hidroxilo, ciano, amino, nitro, alquilo de Ci-Ce, alcoxi de C1-C6, amido, carboxilo, alcanoílo, alcoxicarbonilo, N-alquilsulfamoílo, N-alquilcarbamoílo, carboxamida, sulfamoílo, carbamoílo, SC^H, y S02-alquilo de (?-?-?ß).

Los compuestos ilustrativos contemplados para usar en los métodos proporcionados en la presente invención incluyen los siguientes, o sus sales y/o N-óxidos farmacéuticamente aceptables: ?? ?? ?? ?? ?? 30 32 33 ?? ?? Los compuestos proporcionados en la presente invención para usar en los métodos reivindicados, incluyen los compuestos representados por una primera porción conectada químicamente a una segunda porción, o una de sus sales o N-óxidos farmacéuticamente aceptables, en los que la primera porción se selecciona del grupo que consiste en: ?? 40 42 43 en los que la segunda porción se selecciona del grupo que consiste en: Los compuestos de la invención pueden ser inhibidores de Jak2. Un inhibidor de Jak2 ilustrativo es un compuesto A, que tiene la estructura química: o sus sales farmacéuticamente aceptables.

En otra modalidad, un compuesto ilustrativo para usar con los métodos contemplados en la presente invención puede estar representado por: o sus sales farmacéuticamente aceptables.

Por ejemplo, los valores de IC50 para los compuestos pueden determinarse usando, por ejemplo, un análisis de cinasas basado en luminiscencia con JAK2 recombinante. Tales propiedades de inhibición de Jak2 se proporcionan, por ejemplo, en el documento de patente U.S.S.N 1 1/588,638, presentado el 25 de octubre de 2006, y el documento de patente U.S.S.N. 1 1/796,717, presentado el 26 de abril de 2007, ambos incorporados por referencia en su totalidad.

Los compuestos descritos en la presente invención pueden fabricarse usando procesos y procedimientos tales como los descritos en el documento de patente U.S.S.N 1 1/588,638, presentado el 25 de octubre de 2006, y el documento de patente U.S.S.N. 1 1/796,717, presentado el 26 de abril de 2007, ambos incorporados por referencia en su totalidad.

Dosificaciones La dosificación de cualquier composición de la presente invención variará dependiendo de los síntomas, edad y peso corporal del paciente, la naturaleza y gravedad del trastorno que ha de tratarse o prevenirse, la vía de administración, y la forma de la composición de la presente invención. Cualquiera de las formulaciones de la presente invención puede administrarse en una dosis única o en dosis divididas. Las pautas posológicas para las composiciones de la presente invención pueden determinarse fácilmente mediante técnicas conocidas por los expertos en la técnica o como se enseña en la presente invención.

En ciertas modalidades, la dosificación de los compuestos de la presente invención estará generalmente en el intervalo de aproximadamente 0.01 ng a aproximadamente 10 g por kg de peso corporal, específicamente en el intervalo de aproximadamente 1 ng a aproximadamente 0.1 g por kg, y más específicamente en el intervalo de aproximadamente 100 ng a aproximadamente 10 mg por kg.

Una dosis o cantidad eficaz, y cualquier posible efecto sobre el tiempo de administración de la formulación, puede ser necesario que se identifique para cualquier composición particular de la presente invención. Esto puede lograrse por experimentos habituales, como se describe en la presente invención, usando uno o más grupos de animales (preferiblemente al menos 5 animales por grupo), o en ensayos en seres humanos si es apropiado. La eficacia del cualquier composición de la presente invención y método de tratamiento o prevención puede evaluarse mediante la administración de la composición, y evaluando el efecto de la administración midiendo uno o más índices aplicables, y comparando los valores de postratamiento de estos índices con los valores de los mismos índices antes del tratamiento.

El tiempo preciso de administración y cantidad de cualquier composición particular de la presente invención que proporcionarán el tratamiento más eficaz en un paciente dado, dependerán de la actividad, farmacocinética, y biodisponibilidad de una composición de la presente invención, estado fisiológico del paciente (que incluye edad, sexo, tipo y fase de la enfermedad, estado físico general, grado de respuesta a una dosis dada y tipo de medicación), vía de administración, y similares. Las directrices presentadas en la presente invención pueden usarse para optimizar el tratamiento, por ejemplo, determinar el tiempo y/o cantidad óptimos de administración, lo que necesitará solamente una experimentación habitual, que consiste en vigilar al sujeto y ajustar la dosis y/o el tiempo.

Mientras el sujeto está siendo tratado, la salud del paciente puede vigilarse midiendo uno o más de los índices relevantes en tiempos predeterminados durante el tiempo de tratamiento. El tratamiento, que incluye la composición, cantidades, tiempos de administración y formulación, puede optimizarse conforme a los resultados de tal vigilancia. El paciente puede ser reevaluado periódicamente para determinar el grado de mejora, midiendo los mismos parámetros. Los ajustes de la(s) cantidad(es) de la composición de la presente invención administrada(s), y posiblemente del tiempo de administración, pueden hacerse basándose en estas reevaluaciones.

El tratamiento puede iniciarse con dosis más pequeñas que sean inferiores a la dosis óptima del compuesto. Después de eso, las dosis pueden aumentarse en pequeños incrementos hasta lograr el efecto terapéutico óptimo.

El uso de las composiciones de la presente invención puede reducir la dosis que se necesita para cualquier agente individual contenido en las composiciones, porque el comienzo y duración del efecto de los diferentes agentes pueden ser complementarios.

La toxicidad y eficacia terapéutica de las composiciones de la presente invención pueden determinarse mediante procedimientos farmacéuticos habituales, en cultivos celulares o en animales de experimentación, por ejemplo, para determinar la LD50 y la ED50.

Los datos obtenidos de los análisis en cultivos celulares y estudios en animales, pueden usarse en la formulación de un intervalo de dosificación para uso en seres humanos. La dosificación de cualquier composición de la presente invención cae preferiblemente dentro de un intervalo de concentraciones circulantes, que incluyen la ED50, con poca o ninguna toxicidad. La dosificación puede variar dentro de este intervalo, dependiendo de la forma farmacéutica empleada y de la vía de administración utilizada. Para composiciones de la presente invención, la dosis terapéuticamente eficaz puede estimarse inicialmente a partir de los ensayos en cultivos celulares.

Formulaciones Las composiciones de la presente invención pueden administrarse por diversos medios, dependiendo de su uso, como es bien conocido en la técnica. Por ejemplo, si las composiciones de la presente invención han de administrarse por vía oral, pueden formularse como comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos o jarabes. Alternativamente, las formulaciones de la presente invención pueden administrarse por vía parenteral como inyecciones (intravenosas, intramusculares o subcutáneas), preparación para infusión por goteo, supositorios o administración intranasal (por ejemplo, para administrar una dosis al cerebro a través de la nariz, o para administrar una dosis a la nariz directamente), o por inhalación (por ejemplo, para tratar un trastorno del aparato respiratorio o para pretratar o vacunar a través del aparato respiratorio).

No se pretende que los ejemplos que siguen limiten de ningún modo el alcance de esta invención, sino que se proporcionan para ilustrar cómo preparar y usar compuestos de la presente invención. Muchas otras modalidades de esta invención serán evidentes para un experto en la técnica.

EJEMPLOS General Modelos de Ratones Se usaron modelos de ratones que imitan la talasemia ß intermedia (th3/+) y mayor (th3/th3). (Rivella, S. et al, A novel murine model of Cooley anemia and its rescue by lentiviral mediated human beta globin gene transfer. Blood (2003) 101 : 2932-2939, incorporado por la presente por referencia). En ratones th3/+ tanto los genes beta menor como beta mayor se han eliminado de un cromosoma. Los ratones que carecen completamente de globina ß adulta {th3/th3) mueren hacia el final de la gestación. Para evitar este problema, se lleva a cabo un trasplante de médula ósea, en el que hepatocitos hematopoyéticos fetales (HFLC) se recogieron de embriones th3/th3 en el día embrional 14.5 (E14.5), y se inyectaron en receptores adultos genéticamente intactos (wt), y genéticamente idénticos irradiados de manera mortal.

Purificación de células eritroides del bazo Se recogieron los bazos de ratones genéticamente intactos, th3/+ y th3lth3, y se disociaron mecánicamente en suspensiones de células individuales. Se aislaron luego células mononucleares murinas mediante centrifugación, usando gradientes de densidad Lympholyte-M (Cedarlane Laboratories Ltd, Westbury, NY), siguiendo las instrucciones del fabricante. Las células se incubaron sobre hielo durante 5 minutos, con una mezcla que contenía 10 Dg de cada uno de los anticuerpos conjugados con FITC no eritroides (GR-1 , MAC1 , CD4, CD8, CD1 1 b, y CD49) (BD° PharMingen). Después de lavar, las células se incubaron durante 15 minutos a 4°C con microesferas anti-FITC (Miltenyi Biotech, Auburn, CA). La suspensión celular se colocó en una columna magnética y las células eritroides eluidas se mantuvieron para extracción de ARN, análisis de proteínas, cultivo in vitro con tinción con éster succinimidilico de diacetato de carboxi-flouresceína (CFSE; MolecularProbes, Eugene, OR) o análisis por citometría de flujo.

Cultivos primarios de células eritroides esplénicas y tinción con CFSE Se añadió CFSE a las células hasta una concentración final de 1.25 uM. Después de 10 minutos a 37°C, se impidió una captación adicional de tinte mediante la adición de 5 volúmenes de medio frío, y se incubó en hielo durante 5 minutos. Las células se lavaron luego tres veces, y se sembraron a 1x107 células/ml en IMDM con 30% FBS (por sus siglas en inglés) (Hyclone, South Logan, UT 84321 ), 1 % de BSA (por sus siglas en inglés) desionizada, 100 Ul/ml de penicilina, 100 ug/ml de estreptomicina (Mediatech, Manassas, VA), ß-tioglicerol 70.1 mM (mTG; Sigma-Aldrich), y rHuEpo 0.1 mM (10 U/ml; Amgen Mfg. Ltd. Thousand Oaks, CA). Cantidades iguales de las células se cultivaron luego en presencia y ausencia de colcemida 100 uM con y sin AG490 (100 uM, Calbiochem-EMD Biosciences, San Diego, CA) o compuesto A, dos inhibidores de Jak2.

Análisis de fosfo-Jak2 Se fijaron y permeabilizaron un millón de células por genotipo (Fix and Perm Kit; Invitrogen, Grand Island, NY) según las instrucciones del fabricante. Las células se incubaron durante 30 minutos con 0.05 ug de anticuerpo policlonal para fosfo-Jak2 (Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) o con 0.05 ug de testigo de isotipo (Santa Cruz Biotechnology). Las células se lavaron dos veces con BSA al 1 % en PBS, y luego se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente en la oscuridad, con 0.05 ug de un anticuerpo secundario (Jackson ImmunoResearch, West Baltimore Pike, West Grove, PA). Después de lavar dos veces, las células se analizaron inmediatamente usando citometría de flujo.

Para el análisis de competencia de péptidos, se incubaron, 0.05 ug de anticuerpo policlonal para fosfo-Jak2 durante 2 h a temperatura ambiente, con una concentración 5 veces superior del péptido bloqueante en el medio B del "Fix and Perm Kit". La disolución péptido-anticuerpo se añadió luego a las células fijadas, y luego se incubaron como anteriormente.

EJEMPLO 1 Niveles de bilirrubina y lactato-deshidrogenasa (LDH) en ratones talasémicos Los niveles de bilirrubina y lactato-deshidrogenasa (LDH), que son elevados si se produce la hemolisis de los glóbulos rojos, permanecieron inalterados o aumentaron sólo ligeramente en ratones talasémicos comparados con ratones normales (figura 1A y 1 B). En ratones th3/+, estas observaciones indicaron que se presentó una hemolisis limitada a pesar de la formación de eritrocitos. En células eritroides th3/th3, la cantidad media de transcrito de globina a, en promedio, 3 veces inferior a la de animales genéticamente intactos. Los niveles bajos de bilirrubina y LDH en ratones th3/th3, enfatizan la maduración limitada de sus células eritroides, produciéndose el bloqueo de la eritrocitpoyesis antes de la formación de células completamente hemoglobinizadas. Tal morfología inmadura mostrada por las células eritroides talasémicas, sugiere que un ciclo celular alterado y una diferenciación celular limitada pueden ser responsables de los bajos niveles de apoptosis y hemolisis vistos en esta enfermedad, comparados con predicciones anteriores que resultan de medidas ferrocinéticas.

EJEMPLO 2 Inhibición de Jak2 Se cultivaron células eritroides purificadas a partir de bazos de ratones normales y talasémicos, en presencia de Epo, cón y sin colcemida, un agente antimitótico. Para visualizar la división celular, las células eritroides cultivadas se tiñeron con CFSE.

Una vez que el tinte está dentro de la célula, se une a las proteínas citoesqueléticas y se divide por igual entre las células hijas. De este modo, es posible determinar si las células se dividen mediante el seguimiento de la reducción de la fluorescencia de CFSE (figura 2A). Después de 48 h en cultivo, las células genéticamente intactas mostraron algunas diferencias, dependiendo de si se cultivaron con o sin colcemida, indicando ausencia de, o una proliferación celular limitada (46±9% y 61 ±12% de las cifras de células iniciales, respectivamente, con o sin colcemida; n=4). Por contraste, una gran proporción de células th3/+ y th3/th3 fueron capaces de proliferar durante el mismo periodo de tiempo (figura 2A), conduciendo a un aumento de la cifra total de células (th3/+, 88±18% con colcemida y 132±19% sin colcemida; th3/th3, 72±25% con colcemida y 170±22% sin colcemida, respectivamente; n=4 para cada genotipo).

Luego se investigó la fosforilación de Jak2 en células eritroides normales y talasémicas. Este análisis mostró que un tanto por ciento mayor de células eritroides dio positivo para fosfo-Jak2 (pJak2) en ratones talasémicos comparado con ratones normales (figura 2B, n=3).

Basándose en estas observaciones, se investigó el efecto de los inhibidores de Jak2 sobre cultivos eritroides. AG490 y compuesto A, inhibidores de Jak2, tuvieron el mismo efecto que la colcemida, bloqueando la proliferación celular (figura 2A, solamente se muestran los resultados para AG490). El perfil FACS y la cifra total de células también fueron similares con colcemida y los inhibidores de Jak2. En conjunto, estos datos indican que el aumento de la cifra de células proliferantes en la talasemia ß está asociado con la señalización en la que Jak2 actúa como mediador.

EJEMPLO 3 Administración de Jak2 in vivo El compuesto A, un inhibidor de Jak2, se administró a cohortes de ratones normales y talasémicos de diferentes edades. A los 10 y 18 días de tratamiento, el tamaño del bazo se redujo espectacularmente en ratones talasémicos de 6 y 12 semanas de edad (cuadro A y figura 3). Estos cambios se asociaron con niveles decrecientes de Hb (Cuadro A). Estas observaciones indican que el papel principal de pJak2 es impulsar el estímulo eritrocitopoyético. La administración del inhibidor de Jak2 también afectó tanto la eritrocitopoyesis como el tamaño del bazo en animales normales jóvenes, en un tiempo en el que el entrón estaba todavía aumentando.

CUADRO A Análisis de Hb y bazo después de administrar a los animales el inhibidor de Jak2 o placebo. Se indican los niveles de Hb, peso del bazo, edad del animal, y los días de tratamiento wt th3/+ Placebo A Placebo A Edad Hb Bazo Hb Bazo Hb Bazo Hb Bazo Tratamiento g/dl mg g/dl mg g/dl mg g/dl mg 15.2 60 13.6 20 9.6 250 7.2 120 10 días 6 9.2 320 8.4 50 10 días semanas 9.2 340 6.8 110 18 días 12 16.0 60 14.8 50 10.0 250 8.4 120 10 días semanas Referencias Todas las publicaciones y patentes mencionadas en la presente invención, se incorporan por la presente mediante referencia en su totalidad, como si cada publicación o patente individual fuera específica e individualmente incorporada por referencia. En caso de conflicto, prevalecerá la presente solicitud, incluyendo cualquier definición en el presente documento.

Equivalentes Aunque se han tratado modalidades específicas de la presente invención, la memoria descriptiva anterior es ilustrativa y no restrictiva. Muchas variaciones de la invención serán evidentes para los expertos en la técnica tras examinar esta memoria descriptiva. El alcance completo de la invención debe determinarse mediante la referencia a las reivindicaciones, junto con su alcance completo de equivalentes, y la memoria descriptiva, junto con tales variaciones.

A menos que se indique de otra manera, todos los números que expresan cantidades de ingredientes, condiciones de reacción, y así sucesivamente, usados en la memoria descriptiva y reivindicaciones, en todos los casos debe entenderse que están modificados por el término "aproximadamente". Por consiguiente, a menos que se indique lo contrario, los parámetros numéricos mostrados en esta memoria descriptiva y reivindicaciones adjuntas, son aproximaciones que pueden variar dependiendo de las propiedades deseadas que se pretende que se obtengan mediante la presente invención.

Claims (19)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- El uso de un compuesto representado por la fórmula I: I en la que A se selecciona del grupo que consiste en alquileno o NR^ Q es un arilo monocíclico o bicíclico, o heteroarilo monocíclico o bicíclico, unido a A por medio de un carbono de anillo, en el que Q puede estar sustituido opcionalmente con 1 , 2, o 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en: halo, hidroxilo, ciano, amino, nitro, alquilo de C C6, alquenilo de C1-C6, alquinilo de C1-C6, alcoxi de Ci-C6, NRiR , amido, carboxilo, alcanoílo, alcoxicarbonilo, ureido, N-alquilsulfamoílo, N-alquilcarbamoílo, carboxamida, sulfamoílo, carbamoílo, heteroarilo, heterociclo, -NRi-C(0)-NRi'- fenilo, S02NH-cicloalquilo; S02NH-heterociclo, S02H, S02-alquilo (CrC6), S02-heterociclo, o C(0)-heterociclo, en el que el heterociclo, fenilo o cicloalquilo, para cada aparición si hay alguna, puede estar sustituido opcionalmente con alquilo de Ci-C6; R y R^, independientemente, para cada aparición, se selecciona de H o alquilo de Ci- C6; R5 es H, halo, ciano, o alquilo de C C6; B es N o CR2; R2 se selecciona del grupo que consiste en H, halo, alquilo de Ci-C6, alcoxi de C Ce, o alcoxicarbonilo; Y se selecciona del grupo que consiste en: un enlace, -O-alquileno; -SO2-, S NRi-alquileno-, -O-, alquileno, y -C(O)-; R3 se selecciona del grupo que consiste en H, halo, hidroxilo, y R4, en el que R4 es un heterociclo o heteroarilo monocíclico unido a Y por medio de un carbono de anillo o heteroátomo, y en el que R4 está sustituido opcionalmente con 1 , 2, o 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxilo, ciano, amino, nitro, alquilo de Ci-C6, carboxilo, alcanoílo, o alcoxicarbonilo; en la que para cada aparición, si hay alguna, alquilo de CrC6, alquenilo de C^Ce, alquinilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6 o alquileno, puede estar sustituido opcionalmente con halo, amino, hidroxilo, o ciano; o una de sus sales o N-óxidos farmacéuticamente aceptables, para preparar un medicamento para tratar, mejorar, o retrasar al menos un síntoma de talasemía en un paciente.

2. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en el que Q se selecciona del grupo que consiste en fenilo, naftilo, quínolina, benzotiofeno, indol, o piridina.

3. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 ó 2, en el que R5 es alquilo de CrC6.

4. - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, en el que R5 es metilo.

5. - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que Y es metileno.

6. - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que Y es -0-CH2-CH2-.

7. - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que R4 se selecciona del grupo que consiste en pirrolidilo, piperazinilo, morfolinilo, o piperidinilo.

8. - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que R4 se selecciona del grupo que consiste en tetrazol, imidazol, triazol, pirazol, o piridinilo.

9 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 7 u 8, en el que R4 está sustituido con un metilo.

10 - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que Q es fenilo.

11. - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que Q está sustituido con N-íer-butil-sulfonamida.

12. - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que Q está representado por: en el que R6, R7, y Re están, independientemente, para cada aparición, seleccionados del grupo que consiste en: H, halo, hidroxilo, ciano, amino, nitro, alquilo de Ci-C6, alcoxi de C1-C6, amido, carboxilo, alcanoílo, alcoxicarbonilo, N-alquilsulfamoílo, N-alquilcarbamoílo, carboxamida, sulfamoílo, carbamoilo, S02H, y SO2-alquilo de (C Ce).

13.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: 63 64 65 ?? ?? 71 72 73 74 76

14.- El uso de un compuesto representado por una primera porción conectada químicamente a una segunda porción, o una de sus sales o N-óxidos farmacéuticamente aceptables, en el que la primera porción se selecciona del grupo que consiste en: ?? ?? 80 81 82 83 para preparar un medicamento para tratar la talasemia, o mejorar o retrasar al menos un síntoma de talasemia en un paciente.

15.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en el que el síntoma es un bazo dilatado.

16.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 -15, en el que el síntoma es una sobrecarga de hierro.

17.- El uso de un compuesto seleccionado de: o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para preparar un medicamento para tratar la talasemia.

18. - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 -17, en el que la talasemia es talasemia a.

19. - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 -17, en el que la talasemia es talasemia ß.