KR20110053347A - 탈라세미아를 치료하는 방법 - Google Patents

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KR20110053347A
KR20110053347A KR1020117005224A KR20117005224A KR20110053347A KR 20110053347 A KR20110053347 A KR 20110053347A KR 1020117005224 A KR1020117005224 A KR 1020117005224A KR 20117005224 A KR20117005224 A KR 20117005224A KR 20110053347 A KR20110053347 A KR 20110053347A
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존 디. 후드
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탈자진 인코포레이티드
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Abstract

본 발명에서는 치료학적 유효량의 Jak2 억제제를 투여하는 것을 포함하여, 필요한 환자에게서 유전적 혈액 장애, 예를 들어, 겸상 적혈구 장애 또는 탈라세미아의 적어도 하나의 증상을 치료하거나, 개선시키거나, 지연시키는 방법이 제공된다. 또한, 부분적으로는 치료학적 유효량의 Jak2 억제제를 투여하는 것을 포함하여, 탈라세미아를 앓고 있는 환자에게서 확대된 비장을 감소시키는 방법이 제공된다.

Description

탈라세미아를 치료하는 방법{METHODS OF TREATING THALASSEMIA}
관련 출원
본 출원은 이에 온전히 참고로 포함된, 2008년 8월 5일자로 출원된 U.S.S.N. 61/086,233을 우선권으로 주장한다.
탈라세미아 (thalassemia) 및 겸상 적혈구 빈혈은 비정상적인 헤모글로빈 분자의 형성을 야기하여 낮은 적혈구 수를 제공하는 유전적 혈액 장애이다. 헤모글로빈은 2 개의 상이한 단백질인 알파 및 베타로 구성된다. 신체가 이들 두 개의 단백질 중의 어느 것을 충분히 생산하지 않으면, 적혈구는 적절하게 형성되지 않으며, 충분한 산소를 운반할 수 없다.
가장 통상적인 선천성 빈혈 중의 하나인 베타-탈라세미아는 베타-글로빈 합성의 부분적이거나 완전한 결여에 기인한다. 때때로 쿨리병 (Cooley's disease)이라 불리는 질병의 중등도 및 중증 형태 둘 다에서, 환자는 생명을 유지시키기 위해서 정기적인 혈액 수혈을 필요로 할 수 있다. 탈라세미아 환자에게서 신체에 대해 철을 제거하기 위한 천연적인 방법은 없기 때문에, 수혈한 혈액 세포에서 철은 철분 과다 (iron overload)로 알려진 상태로 축적되며, 조직 및 기관, 특히 간 및 심장에 독성이 된다. 그 결과로, 환자는 종종 철 킬레이트화 요법을 수행하여야 한다.
탈라세미아의 통상적인 증상은 체내에 기형 적혈구의 축적에 의해서 야기된, 확대된 비장 또는 비장비대증을 포함한다. 비장은 신체가 해를 입지 않게 보호하기 위해서 이들 건강하지 않은 세포를 걸러 제거하는 작용을 하지만, 탈라세미아 환자의 경우에 비장은 결국 확대되며, 잠재적으로 치명적인 파열을 방지하기 위해서 통상적으로는 수술에 의해서 제거된다. 불행하게도, 비장이 제거된 후에, 환자는 졸중 및 감염에 대해 훨씬 더 큰 위험 상태가 된다. 더구나, 비장의 제거는 생명을 위협하는 혈액 응고의 증가를 야기할 수 있다. 비장절제술 후에, 환자는 면역타협되고, 전형적으로는 평생에 걸쳐 예방적인 경구용 항생제를 사용하게 된다.
효과가 없는 조혈을 유도하는 생물학적 기전 또는 적혈구의 비효과적인 생산은 완전히 이해되지 않고 있다. 따라서, 이들 기전을 이해하고, 탈라세미아와 같은 유전적 혈액 장애의 치료 및/또는 관리를 위한 이들 과정 중의 하나 또는 그 이상의 변조물질로서 유용한 화합물을 개발하는 것이 필요하다.
요약
본 발명에는 Jak2 억제제에 의해서 탈라세미아 및 겸상 적혈구 빈혈과 같은 유전적 혈액 장애를 치료 및/또는 관리하는 방법이 제공된다. 이러한 Jak2 억제제에는 본 발명에 기술된 화합물들이 포함된다. 예시적인 방법에는 Jak2 억제제를 사용한 소탈라세미아, 중탈라세미아 및 대탈라세미아의 치료가 포함된다.
구체예에서는, 치료학적 유효량의 Jak2 억제제 및/또는 본 명세서에 제시된 화합물, 예를 들어, 이하에 정의된 화학식 I로 표시되는 화합물을 투여하는 것을 포함하여 필요한 환자에게서 유전적 혈액 장애의 적어도 하나의 증상을 치료, 개선 또는 지연시키는 방법이 제공된다. 예를 들어, 유전적 혈액 장애는 탈라세미아, 예를 들어, 베타-탈라세미아일 수 있다. 특정의 구체예에서는, 필요한 환자에게서 유전적 혈액 장애의 적어도 하나의 증상을 지연시키는 방법이 제공되며, 여기에서 증상은 확대된 비장이다.
예를 들어, 치료학적 유효량의 Jak2 억제제를 투여하는 것을 포함하여, 탈라세미아를 앓고 있는 환자에게서 확대된 비장을 감소시키는 방법이 제공된다. 치료학적 유효량의 Jak2 억제제를 투여하는 것을 포함하여, 탈라세미아를 앓고 있는 환자에게서 철분 과다를 예방하거나 감소시키는 방법이 또한 제공된다.
도 1은 용혈성 마커의 레벨, 즉 (A) 빌리루빈 및 (B) LDH (유전자형당, N ≥6), (C) BMT-후 2-개월에 마우스에서의 Epo 레벨 및 (D) 한 살까지의 마우스에서의 Epo 및 Hb 레벨을 도시한 것이다. (C)에서는, 비-파라메터성 t-시험이 통계학적 분석을 위해서 사용되었다; 유전자형당 N≥3; 야생형 동물과 비교하여 th3/+ 및 th3/th3 마우스에 대해서 각각 p=0.0370 (*) 및 p=0.0008 (***). th3/+ 및 th3/th3 마우스는 각각 +/- 및 -/-로 나타난다. Epo 레벨은 야생형 (사각형, n=17) 및 th3/+ (삼각형, n=18) 마우스에서 한 살 또는 BMT-후 1년까지의 무작위 마우스에서 측정하였다. 피어슨 시험 (Pearson's r test)을 사용하여 Hb와 Epo 레벨 사이의 선형 연관도 (degree of linear association) 및 상관계수를 결정하였다 (야생형, 비유의적임, p = 0.0867; th3/+, p = 0.0296).
도 2는 FACS 분석, 곧 (A) CD71 및 Ter119에 대한 항체에 의해서 공동-염색된 CFSE-처리된 세포의 FACS 분석을 도시한 것이다. 콜세미드 또는 AG490 (점선)의 존재 하에서 배양된 wt 마우스로부터의 적혈구계 세포는 비처리된 세포와 적은 차이를 나타내었다. 7-AAD, PI 및 아넥신-V에 의한 염색은 사망하거나 세포소멸성인 세포를 배제하였다 (유전자형당 n=4). 48 시간 후에, 추가의 세포 팽창은 관찰되지 않았으며, 대신에 세포 수에 있어서의 감소가 있고, 이는 이들 세포가 이들 조직 배양 조건 하에서 증식하는 고유의 자생적 능력을 갖지 않음을 시사한다; (B) Jak2의 포스포릴화된 형태를 인식하는 항체를 사용하는 신선하게 정제된 적혈구계 세포의 FACS 분석 (화살표가 나타내는 선). 항체의 특이성에 대한 대조군으로는, 동일한 세포를 경쟁자 펩타이드와 전배양한 후에 항체로 염색하였다 (유전자형당 n=3).
도 3은 동물에게 Jak2 억제제 또는 위약을 투여한 후에 생성된 Hb 및 비장 분석을 도시한 것이다. Hb 레벨, 비장 중량, 동물의 연령, 및 치료일을 나타낸다.
도 4는 Jak2 억제제 또는 위약을 투여한 후의 대표적 동물의 비장 크기를 도시한 것이다.
상세한 설명
본 발명은 부분적으로, 탈라세미아에서의 무효 조혈 (IE)이 제한된 적혈구계 세포 분화를 특징으로 하며, 탈라세미아성 세포는 세포 사이클 촉진성 유전자 Jak2의 발현과 연관된다는 발견으로부터 유래한다.
본 발명을 더 설명하기 전에, 명세서, 실시예 및 첨부된 특허청구범위에서 사용된 특정의 용어들을 여기에 집합시킨다. 이들 정의는 설명의 나머지 부분을 고려하여 해석되어야 하며, 본 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 이해되어야 한다. 다른 식으로 정의되지 않는 한, 본 발명에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 기술분야에서 통상적으로 숙련된 전문가에 의해서 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
용어 "치료학적 효과"는 본 기술분야에서 인지된 것이며, 약물학적 활성 물질에 의해서 야기되는 동물, 특히 포유동물, 더욱 특히 인간에게서의 국소적이거나 전신적인 효과를 의미한다. 따라서, 이 용어는 질병의 진단, 치유, 완화, 치료 또는 예방에서, 또는 동물 또는 인간에게서 바람직한 육체적 또는 정신적 발달 및/또는 상태의 증진에서 사용하고자 하는 모든 물질을 의미한다. 문구 "치료학적 유효량"은 어떤 치료에 대해 적용할 수 있는 이상적인 유익/위험 비율로 일부의 원하는 국소적 또는 전신적 효과를 산출하는 이러한 물질의 양을 의미한다. 이러한 물질의 치료학적 유효량은 본 기술분야에서 통상적으로 숙련된 전문가에 의해서 쉽게 결정될 수 있는 치료할 대상 및 질병 상태, 대상체의 체중 및 연령, 질병 상태의 중증도, 투여의 방식 등에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 특정한 조성물은 이러한 치료에 적용할 수 있는 이상적인 유익/위험 비율로 산출하는데 충분한 양으로 투여될 수 있다.
본 발명의 방법에 의해서 치료되는 "환자", "대상체" 또는 "숙주"는 인간 또는 비-인간 동물을 의미할 수 있다.
용어 "치료하는"은 본 기술분야에서 인지된 것이며, 어떤 상태 또는 질병의 적어도 하나의 증상을 치유할 뿐만 아니라 개선시키는 것을 의미한다.
용어 "알킬"은 본 기술분야에서 인지된 것이며, 직쇄 알킬 그룹, 분지쇄 알킬 그룹, 사이클로알킬 (알리사이클릭) 그룹, 알킬 치환된 사이클로알킬 그룹, 및 사이클로알킬 치환된 알킬 그룹을 포함한 포화된 지방족 그룹을 포함한다. 특정의 구체예에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 그의 골격 내에 약 30 개 또는 그 보다 적은 탄소 원자 (예를 들어, 직쇄의 경우 C1-C30, 분지쇄의 경우 C3-C30), 및 대신으로, 약 20 개 또는 그 보다 적은 탄소, 예를 들어, 1 내지 6 개의 탄소를 갖는다. 마찬가지로, 사이클로알킬은 그들의 환 구조 내에 약 3 내지 약 10 개의 탄소 원자, 및 대신으로 환 구조 내에 약 5, 6 또는 7 개의 탄소를 갖는다. 용어 "알킬"은 또한 할로 치환된 알킬을 포함하는 것으로 정의된다.
더구나, 용어 "알킬" (또는 "저급 알킬")은 탄화수소 골격의 하나 또는 그 이상의 탄소 상의 수소를 치환시키는 치환체를 갖는 알킬 부위를 의미하는 "치환된 알킬"을 포함한다. 이러한 치환체는 예를 들어, 하이드록실, 카보닐 (예를 들어, 카복실, 알콕시카보닐, 포르밀, 또는 아실), 티오카보닐 (예를 들어, 티오에스테르, 티오아세테이트, 또는 티오포르메이트), 알콕실, 포스포릴, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 설프히드릴, 알킬티오, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설폰아미도, 설포닐, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 부위를 포함할 수 있다. 탄화수소 쇄 상에 치환된 부위는 경우에 따라 그 자체가 치환될 수 있는 것으로 본 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 이해될 수 있을 것이다. 예를 들어, 치환된 알킬의 치환체는 아미노, 아지도, 이미노, 아미도, 포스포릴 (포스포네이트 및 포스피네이트 포함), 설포닐 (설페이트, 설폰아미도, 설파모일 및 설포네이트 포함) 및 실릴 그룹의 치환 및 비치환된 형태뿐만 아니라 에테르, 알킬티오, 카보닐 (케톤, 알데히드, 카복실레이트 및 에스테르 포함), -CN 등을 포함할 수 있다. 치환된 알킬의 예는 이하에 기술된다. 사이클로알킬은 알킬, 알케닐, 알콕시, 알킬티오, 아미노알킬, 카보닐-치환된 알킬, -CN 등에 의해서 더 치환될 수 있다.
용어 "아르알킬"은 본 기술분야에서 인지된 것이며, 아릴 그룹 (예를 들어, 방향족 또는 헤테로방향족 그룹)에 의해서 치환된 알킬 그룹을 나타낸다.
용어 "알케닐" 및 "알키닐"은 본 기술분야에서 인지된 것이며, 상술한 알킬과 길이 및 가능한 치환에 있어서 유사하지만, 각각 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 함유하는 불포화된 지방족 그룹을 나타낸다. 용어 "알킬렌"은 불포화된 지방족 탄화수소로부터 형성된 유기 래디칼을 나타내며; "알케닐렌"은 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 아사이클릭 탄소 쇄를 의미한다.
탄소의 수가 다른 식으로 명시되지 않는 한, "저급 알킬"은 상기 정의한 바와 같지만, 그의 골격 구조 내에 1 내지 약 10 개의 탄소, 대신으로는 1 내지 약 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹을 나타낸다. 마찬가지로, "저급 알케닐" 및 "저급 알키닐"은 유사한 쇄 길이를 갖는다.
용어 "헤테로 원자"는 본 기술분야에서 인지된 것이며, 탄소 또는 수소 이외의 어떤 원소의 원자를 나타낸다. 헤테로 원자의 실례로는 붕소, 질소, 산소, 인, 황 및 셀레늄이 포함된다.
용어 "아릴"은 본 기술분야에서 인지된 것이며, 0 내지 4 개의 헤테로 원자를 포함할 수 있는 5-, 6- 및 7-원 단일-환 방향족 그룹, 예를 들어, 벤젠, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 트리아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘 등을 나타낸다. 환 구조 내에 헤테로 원자를 갖는 이들 아릴 그룹은 또한, "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"으로도 불린다. 방향족 환은 상술한 바와 같은 치환체, 예를 들어, 할로겐, 아지드, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 하이드록실, 알콕실, 아미노, 니트로, 설프히드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카보닐, 카복실, 실릴, 에테르, 알킬티오, 설포닐, 설폰아미도, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로사이클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 부위, -CF3, -CN 등에 의해서 하나 또는 그 이상의 환 위치에서 치환될 수 있다. 용어 "아릴"은 또한, 2 개 또는 그 이상의 탄소가 2 개의 인접한 환 (이 환은 "융합된 환"이다)에 공통적인 2 개 또는 그 이상의 사이클릭 환을 갖는 폴리사이클릭 환 시스템을 포함하며, 여기에서 환 중의 적어도 하나는 방향족이고, 예를 들어, 다른 사이클릭 환은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다.
용어 오르토, 메타 및 파라는 본 기술분야에서 인지된 것이며, 각각 1,2-, 1,3- 및 1,4-이치환된 벤젠을 나타낸다. 예를 들어, 명칭 1,2-디메틸벤젠과 오르토-디메틸벤젠은 동의어이다.
용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭 그룹"은 본 기술분야에서 인지된 것이며, 3- 내지 약 10-원 환 구조, 대신으로는 3- 내지 약 7-원 환을 나타내며, 이들의 환 구조는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 포함한다. 헤테로사이클은 또한 폴리사이클일 수도 있다. 헤테로사이클릴 그룹은 예를 들어, 티오펜, 티안트렌, 푸란, 피란, 이소벤조푸란, 크로멘, 크산텐, 페노크산텐, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 이소티아졸, 이속사졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카바졸, 카볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 피리미딘, 페난트롤린, 페나진, 페나르사진, 페노티아진, 푸라잔, 페녹사진, 피롤리딘, 옥솔란, 티올란, 옥사졸, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 락톤, 아제티디논 및 피롤리디논과 같은 락탐, 설탐, 설톤 등을 포함한다. 헤테로사이클릭 환은 상술한 바와 같은 치환체, 예를 들어, 할로겐, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 하이드록실, 아미노, 니트로, 설프히드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카보닐, 카복실, 실릴, 에테르, 알킬티오, 설포닐, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로사이클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 부위, -CF3, -CN 등에 의해서 하나 또는 그 이상의 위치에서 치환될 수 있다.
용어 "카보사이클"은 본 기술분야에서 인지된 것이며, 환의 각각의 원자가 탄소인 방향족 또는 비-방향족 환을 나타낸다.
용어 "니트로"는 본 기술분야에서 인지된 것이며, -NO2를 나타내고; 용어 "할로겐"은 본 기술분야에서 인지된 것이며, -F, -Cl, -Br 또는 -I를 나타내고; 용어 "설프히드릴"은 본 기술분야에서 인지된 것이며, -SH를 나타내고; 용어 "하이드록실"은 -OH를 의미하며; 용어 "설포닐"은 본 기술분야에서 인지된 것이며, -SO2 -를 나타낸다.
용어 "아민" 및 "아미노"는 본 기술분야에서 인지된 것이며, 비치환된 및 치환된 아민 둘 다, 예를 들어, 하기 화학식으로 표시될 수 있는 부위를 나타낸다:
Figure pct00001
여기에서 R50, R51 및 R52는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, -(CH2)m-R61을 나타내거나, R50 및 R51은 이들이 부착된 N 원자와 함께 결합하여 환 구조 내에 4 내지 8 개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성하며; R61은 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클 또는 폴리사이클을 나타내고; m은 0 또는 1 내지 8의 범위의 정수이다. 특정의 구체예에서, R50 또는 R51 중의 단지 하나는 카보닐일 수 있으며, 예를 들어, R50, R51 및 질소는 함께 이미드를 형성하지 않는다. 다른 구체예에서, R50 및 R51 (및 임의로, R52)은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 또는 -(CH2)m-R61을 나타낸다. 따라서, 용어 "알킬아민"은 이들에 부착된 치환 또는 비치환된 알킬을 갖는, 상기 정의한 바와 같은 아민 그룹을 포함하며, 즉 R50 및 R51 중의 적어도 하나는 알킬 그룹이다.
용어 "아미도"는 아미노-치환된 카보닐로 본 기술분야에서 인지된 것이며, 하기 화학식으로 표시될 수 있는 부위를 포함한다:
Figure pct00002
여기에서 R50 및 R51은 상기 정의한 바와 같다. 본 발명에서 아미드의 특정한 구체예는 불안정할 수 있는 이미드는 포함하지 않을 수 있다.
용어 "아실아미노"는 본 기술분야에서 인지된 것이며, 하기 화학식으로 표시될 수 있는 부위를 나타낸다:
Figure pct00003
여기에서 R50은 상기 정의한 바와 같으며, R54는 수소, 알킬, 알케닐 또는 -(CH2)m-R61을 나타내고, 여기에서 m 및 R61은 상기 정의한 바와 같다.
용어 "알킬티오"는 이들에 부착된 황 래디칼을 갖는, 상기 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 나타낸다. 특정의 구체예에서, "알킬티오" 부위는 -S-알킬, -S-알케닐, -S-알키닐, 및 -S-(CH2)m-R61 중의 하나로 표시되며, 여기에서 m 및 R61은 상기 정의한 바와 같다. 대표적인 알킬티오 그룹은 메틸티오, 에틸티오 등을 포함한다.
용어 "카보닐"은 본 기술분야에서 인지된 것이며, 하기 화학식으로 표시될 수 있는 것과 같은 부위를 포함한다:
Figure pct00004
여기에서 X50은 단일 결합이거나, 산소 또는 황을 나타내며, R55 및 R56은 수소, 알킬, 알케닐, -(CH2)m-R61 또는 약제학적으로 허용되는 염을 나타내고, R56은 수소, 알킬, 알케닐 또는 -(CH2)m-R61을 나타내며, 여기에서 m 및 R61은 상기 정의한 바와 같다. X50이 산소이고, R55 또는 R56이 수소가 아닌 경우에, 화학식은 "에스테르"를 나타낸다. X50이 산소이고, R55가 상기 정의한 바와 같은 경우에, 이 부위는 여기에서 카복실 그룹으로 불리며, 특히 R55가 수소인 경우에, 화학식은 "카복실산"을 나타낸다. X50이 산소이고, R56이 수소인 경우에, 화학식은 "포르메이트"를 나타낸다. 일반적으로, 상기 화학식의 산소 원자가 황으로 대체되면, 화학식은 "티올카보닐" 그룹을 나타낸다. X50이 황이고, R55 또는 R56이 수소가 아닌 경우에, 화학식은 "티올에스테르"를 나타낸다. X50이 황이고, R55가 수소인 경우에, 화학식은 "티올카복실산"을 나타낸다. X50이 황이고, R56이 수소인 경우에, 화학식은 "티올포르메이트"를 나타낸다. 다른 한편으로, X50이 단일 결합이고, R55가 수소가 아닌 경우에, 상기 화학식은 "케톤" 그룹을 나타낸다. X50이 단일 결합이고, R55가 수소인 경우에, 상기 화학식은 "알데히드" 그룹을 나타낸다.
각각의 표현, 예를 들어, 알킬, m, n 등의 정의는 이것이 어떤 구조 내에서라도 한번을 초과하여 나타나는 경우에 동일한 구조 내의 다른 곳에서의 그의 정의와는 무관하다.
본 발명의 조성물에 함유된 특정의 화합물은 특별한 기하 또는 입체이성체 형태로 존재할 수 있다. 또한, 본 발명의 폴리머는 광학적으로 활성일 수도 있다. 본 발명은 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 시스- 및 트랜스-이성체, R- 및 S-에난티오머, 부분입체이성체, (D)-이성체, (L)-이성체, 이들의 라세미 혼합물, 및 이들의 다른 혼합물을 포함한 이러한 화합물 모두를 포함한다. 추가의 비대칭 탄소 원자가 알킬 그룹과 같은 치환체에 존재할 수 있다. 이러한 이성체 뿐만아니라 이들의 혼합물 모두는 본 발명에 포함된다.
예를 들어, 본 발명의 화합물의 특별한 에난티오머를 원하는 경우에, 이것은 비대칭적 합성에 의해서, 또는 키랄 보조제에 의한 유도체화에 의해서 제조될 수 있으며, 여기에서는 생성된 부분입체이성체 혼합물을 분리시키고, 보조 그룹을 분열시켜 순수한 원하는 에난티오머를 제공한다. 대신으로, 분자가 아미노와 같은 염기성 작용기, 또는 카복실과 같은 산성 작용기를 함유하는 경우에는, 적절한 광학적-활성 산 또는 염기에 의해서 부분입체이성체 염을 형성시키고, 이어서 이렇게 형성된 부분입체이성체를 분별 결정화 또는 크로마토그래피 수단에 의해서 분할시키고, 이어서 순수한 에난티오머를 회수한다.
"치환" 또는 "의해서 치환된"은 이러한 치환이 치환된 원자 및 치환체의 허용된 원자가에 따르며, 치환은 안정한 화합물, 예를 들어, 재배열, 폐환, 제거 또는 다른 반응과 같은 변형을 자연적으로 겪지는 않는 화합물을 제공한다는 함축적인 단서를 포함한다.
용어 "치환된"은 또한, 유기 화합물의 허용되는 모든 치환체를 포함하는 것으로 고려된다. 광범한 관점에서, 허용되는 치환체에는 유기 화합물의 아사이클릭 및 사이클릭, 분지 및 비분지, 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭, 방향족 및 비방향족 치환체가 포함된다. 치환체의 실례로는 예를 들어, 본 발명에서 상기 기술된 것이 포함된다. 허용되는 치환체는 적절한 유기 화합물에 대해서 하나 또는 그 이상이며, 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명의 목적에 따라, 질소와 같은 헤테로 원자는 수소 치환체 및/또는 헤테로 원자의 원자가를 충족시키는, 본 발명에 기술된 유기 화합물의 어떤 허용되는 치환체라도 가질 수 있다. 본 발명은 유기 화합물의 허용되는 치환체에 의해서 어떤 방식으로든 제한하고자 하지는 않는다.
본 발명의 목적에 따라, 화학적 원소는 원소의 주기율표 (Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87, 표지 뒷면)에 따라서 확인된다. 또한, 본 발명의 목적에 따라, 용어 "탄화수소"는 적어도 하나의 수소 및 하나의 탄소 원자를 갖는 모든 허용되는 화합물을 포함하는 것으로 생각된다. 광범한 관점에서, 허용되는 탄화수소는 치환 또는 비치환될 수 있는 아사이클릭 및 사이클릭, 분지 및 비분지, 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭, 방향족 및 비방향족 유기 화합물을 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 본 기술분야에서 인지된 것이며, 예를 들어, 본 발명의 조성물 내에 함유된 것을 포함한 화합물의 비교적 비독성인 무기 및 유기 산부가염을 나타낸다.
용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 본 기술분야에서 인지된 것이며, 어떤 대상 조성물 또는 그의 성분을 신체의 하나의 기관 또는 일부분으로부터 신체의 또 다른 기관 또는 부분으로 운반하거나 수송하는데 포함되는, 액체 또는 고체 충진제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캅셀화 물질과 같은 약제학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클을 나타낸다. 각각의 담체는 대상 조성물 및 그의 성분과 상화적이고, 환자에게 유해하지 않아야 한다는 의미에서 "허용되는" 것이어야 한다. 약제학적으로 허용되는 담체로 작용할 수 있는 물질의 몇 가지 예로는 (1) 락토즈, 글루코즈 및 슈크로즈와 같은 당류; (2) 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; (3) 셀룰로즈, 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈 및 셀룰로즈 아세테이트와 같은 그의 유도체; (4) 분말화된 트라가칸트; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 탈크; (8) 코코아 버터 및 좌제 왁스와 같은 부형제; (9) 땅콩유, 면실유, 잇꽃유, 호마유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 오일; (10) 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; (11) 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; (12) 에틸 올리에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; (13) 한천; (14) 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄과 같은 완충제; (15) 알긴산; (16) 발열성 물질 제거수; (17) 등장성 식염수; (18) 링거 용액; (19) 에틸 알콜; (20) 포스페이트 완충용액; 및 (21) 약제학적 제제에서 사용된 다른 비독성 상화성 물질이 포함된다.
방법
필요한 환자에게 소분자 Jak2 억제제 (예를 들어, 약 100 g/mol 내지 약 700 g/mol, 또는 약 400 g/mol 내지 약 600 g/mol의 분자량 (예를 들어, 유리 염기 분자량)을 갖는 Jak2 억제제)와 같은 Jak2 억제제의 유효량을 투여하는 것을 포함하여, 탈라세미아 또는 겸상 적혈구 빈혈과 같은 유전적 혈액 장애를 치료하고/하거나 개선시키거나, 그의 적어도 하나의 증상을 지연시키거나 개선시키는 방법이 본 발명에 포함된다. 일부의 구체예에서, Jak2 억제제는 본 발명에 제공된 바와 같은 화학식 I의 화합물로 표시된다. 탈라세미아의 예시적 증상으로는 확대된 비장 및/또는 빈혈이 포함된다. 증상은 또한, 과도한 철 흡수, 및 골다공증, 예를 들어, 이차 골다공증을 포함하는 과도한 철 흡수에 기인한 무효 조혈로부터 유래하는 것을 포함할 수 있다.
구체예에서는, 약제학적 유효량의 Jak2 억제제, 예를 들어, 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 탈라세미아를 앓고 있는 환자에게서 확대된 비장을 개선시키거나 지연시키는 방법이 제공된다. 예를 들어, 수혈-비의존성 중베타-탈라세미아 환자는 비장비대증에 걸리게 되면, 혈액 수혈 요법에 대한 필요성을 나타낼 수 있으며, 결국 비장절제술을 받게 될 수 있다. 예를 들어, 중탈라세미아 및 비장비대증에 걸린 환자는 추가의 빈혈을 예방하기 위해서 혈액 수혈을 사용하면서 비장 크기를 감소시키기 위해서 일시적으로 Jak2 억제제에 의해서 치료될 수 있다.
일부의 구체예에서, 탈라세미아를 앓고 있으며, Jak2 억제제를 투여한 환자의 비장 크기는 탈라세미아를 앓고 있고 Jak2 억제제를 투여하지 않은 환자의 유사한 비장 크기에 비해서 10％, 20％, 30％, 40％, 또는 50％까지 또는 그 이상까지도 감소될 수 있다.
본 발명에 제공된, 유전적 혈액 장애의 적어도 하나의 증상을 치료하거나, 개선시키거나, 지연시키는 방법은 예를 들어, 겸상 적혈구 빈혈, 알파-탈라세미아, 델타-탈라세미아, 및 베타-탈라세미아의 치료를 지시하는 방법을 포함한다. 본 발명에서 고려된 치료에는 소탈라세미아, 중탈라세미아, 대탈라세미아 (쿨리병), e-베타 탈라세미아, 및 겸상 베타 탈라세미아를 앓고 있는 환자의 치료가 포함된다. 기술된 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 예를 들어, 탈라세미아를 앓고 있는 환자에게서 킬레이트화 요법의 빈도를 감소시키는 예시적인 방법이 본 발명에서 제공된다.
화합물
본 발명에서는 제시된 방법에서 사용하기 위한 Jak2 억제제가 고려된다. 또 다른 구체예에서는, 제시된 방법에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물이 고려된다. 이러한 화합물은 예를 들어, Jak2 억제제일 수 있다. 화학식 I의 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 것을 포함한다:
Figure pct00005
여기에서 A는 알킬렌 (예를 들어, C1-C6 알킬렌) 또는 NR1으로 구성된 그룹으로부터 선택된다. Q는 환 탄소를 통해서 A에 결합된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 또는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴일 수 있으며, 여기에서 Q는 할로, 하이드록실, 시아노, 아미노, 니트로, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, NR1R1', 아미도, 카복실, 알카노일, 알콕시카보닐, 우레이도, N-알킬설파모일, N-알킬카바모일, 카복스아미드, 설파모일, 카바모일, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -NR1-C(O)-NR1'-페닐, SO2NH-사이클로알킬; SO2NH-헤테로사이클, SO2H, SO2-(C1-C6)알킬, SO2-헤테로사이클 또는 C(O)-헤테로사이클로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체에 의해서 임의로 치환될 수 있고, 여기에서 헤테로사이클, 페닐 또는 사이클로알킬은 만약 있다면 각각의 존재에 대해, C1-C6 알킬에 의해서 임의로 치환될 수 있다. 예를 들어, Q는 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 퀴놀린, 벤조티오펜, 인돌 또는 피리딘일 수 있다. 특별한 구체예에서, Q는 하나의 N-tert-부틸 설폰아미드에 의해서 임의로 치환된 페닐이다.
R1 및 R1'는 각각의 존재에 대해서 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬로부터 선택될 수 있으며, 예를 들어, 메틸 또는 에틸일 수 있다.
R5는 H, 시아노, 또는 C1-C6 알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필 등이다. 특별한 구체예에서, R5는 메틸이다.
B는 N 또는 CR2이며, 여기에서 R2는 H, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 또는 알콕시카보닐로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
Y는 단일 결합, -O-알킬렌; -SO2-, SO2-NR1-알킬렌-, -O-, 알킬렌, 및 -C(O)-로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있으며, 여기에서 R1은 상기에서 정의한 바와 같다. 특별한 구체예에서, Y는 임의로 치환된 메틸렌이다. 또 다른 구체예에서, Y는 -O-CH2-CH2-이다.
R3은 H, 할로, 하이드록실, 및 R4로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 여기에서 R4는 환 탄소 또는 헤테로 원자를 통해서 Y에 결합된 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이고, 여기에서 R4는 할로, 하이드록실, 시아노, 아미노, 니트로, C1-C6 알킬, 카복실, 알카노일, 또는 알콕시카보닐로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체에 의해서 임의로 치환된다. 특정의 구체예에서, R4는 피롤리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 또는 피페르디닐, 테트라졸, 이미다졸, 트리아졸, 피라졸 또는 피리디닐로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
화학식 I에서 C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C1-C6 알콕시 또는 알킬렌 (예를 들어, C1-C6 알킬렌)은 만약 있다면 각각의 존재에 대해 할로, 아미노, 하이드록실 또는 시아노에 의해서 임의로 1, 2, 3 회 또는 그 이상 치환될 수 있다. 본 발명에서는 또한, 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 N-옥사이드가 고려된다.
특정의 구체예에서, Q는 하기 화학식으로 표시될 수 있다:
Figure pct00006
여기에서 R6, R7, 및 R8은 각각의 존재에 대해서 독립적으로 H, 할로, 하이드록실, 시아노, 아미노, 니트로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아미도, 카복실, 알카노일, 알콕시카보닐, N-알킬설파모일, N-알킬카바모일, 카복스아미드, 설파모일, 카바모일, SO2H, 및 SO2-(C1-C6)알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명에 제시된 방법에서 사용하기 위해서 고려되는 화합물의 예로는 다음의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 N-옥사이드가 포함된다:
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
특허 청구된 방법에서 사용하기 위하여 본 발명에 제공된 화합물은 제2 부위에 화학적으로 연결된 제1 부위에 의해서 표시되는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 N-옥사이드를 포함하며, 여기에서 제1 부위는 다음의 부위로 구성된 그룹으로부터 선택되고:
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
여기에서 제2 부위는 다음의 부위로 구성된 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00027
Figure pct00029
본 발명의 화합물은 Jak2 억제제일 수 있다. 예시적인 Jak2 억제제는 하기의 화학 구조를 갖는 화합물 A, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00030
또 다른 구체예에서, 본 발명에서 고려되는 방법에 의해서 사용하기 위한 예시적인 화합물은 하기의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타낼 수 있다:
Figure pct00031
예를 들어, 화합물에 대한 IC50 값은 예를 들어, 재조합체 JAK2에 의한 발광-기본 키나제 시험을 사용하여 결정될 수 있다. 이러한 Jak2 억제 특성은 예를 들어, 2006년 10월 25일에 출원된 U.S.S.N 11/588,638 및 2007년 4월 26일에 출원된 U.S.S.N. 11/796,717 (이들은 둘 다 온전히 참고로 포함된다)에 제공되어 있다.
본 발명에 기술된 화합물은 2006년 10월 25일에 출원된 U.S.S.N 11/588,638 및 2007년 4월 26일에 출원된 U.S.S.N. 11/796,717 (이들은 둘 다 온전히 참고로 포함된다)에 기술된 것과 같은 방법 및 절차를 사용하여 제조될 수 있다.
투약량
본 발명의 어떤 조성물이라도 투약량은 증상, 환자의 연령 및 체중, 치료 또는 예방되어야 하는 장애의 성질 및 중증도, 투여의 경로, 및 대상 조성물의 형태에 따라 달라질 수 있다. 대상 제제 중의 어떤 것이라도 단일 용량으로, 또는 분할된 용량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물에 대한 투약량은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 공지된 기술에 의해서, 또는 본 발명에 교시된 바와 같이 쉽게 결정될 수 있다.
특정의 구체예에서, 대상 화합물의 투약량은 일반적으로 체중 kg당, 약 0.01 ng 내지 약 10 g의 범위, 특히 kg당, 약 1 ng 내지 약 0.1 g의 범위, 더욱 특히 kg 당, 약 100 ng 내지 약 10 mg의 범위일 수 있다.
유효 용량 또는 양, 및 제제의 투여 시기에 가능한 어떤 효과를 본 발명의 어떤 특정한 조성물에 대해서 확인하는 것이 필요할 수 있다. 이것은 동물의 하나 또는 그 이상의 그룹 (바람직하게는 그룹당 적어도 5 마리의 동물)을 사용한, 본 발명에 기술된 바와 같은 일상적인 실험에 의해서, 또는 적절한 경우에, 인체 실험에서 성취될 수 있다. 어떤 대상 조성물 및 치료 또는 예방 방법의 유효성은 조성물을 투여하고, 하나 또는 그 이상의 적용할 수 있는 지수를 측정하고 이들 지수의 처리-후 값과 처리 전의 동일한 지수의 값을 비교하여 투여의 효과를 평가함으로써 평가될 수 있다.
소정의 환자에게서 가장 효과적인 치료를 제공할 수 있는 투여의 정확한 시기 및 어떤 특정 대상 조성물의 양은 대상 조성물의 활성, 약력학, 및 생체이용율, 환자의 생리학적 조건 (연령, 성별, 질병 타입 및 단계, 일반적인 신체적 조건, 의약의 소정의 투약량 및 타입에 대한 반응성을 포함), 투여의 경로 등에 따라 좌우될 수 있다. 본 발명에 제시된 지침을 사용하여 치료를 최적화시킬 수 있는데, 예를 들어, 최적의 시기 및/또는 투여량을 결정할 수 있으며, 이것은 단지 대상체를 모니터링하고, 투약량 및/또는 시기를 조정하는 것으로 구성된 일상적인 실험만을 필요로 할 것이다.
환자가 치료되는 동안에, 환자의 건강은 치료 기간 중의 예정된 시간에 하나 또는 그 이상의 관련된 지수를 측정함으로써 모니터링할 수 있다. 조성물, 양, 투여의 시기 및 제제를 포함한 치료는 이러한 모니터링의 결과에 따라 최적화될 수 있다. 환자는 동일한 파라메터를 측정함으로써 개선의 정도를 결정하기 위해서 주기적으로 재평가할 수 있다. 투여되는 대상 조성물의 양(들) 및 가능하다면, 투여의 시기에 대한 조정은 이들 재평가를 기초로 하여 이루어질 수 있다.
치료는 화합물의 최적 용량 미만의 더 작은 투약량으로 시작할 수 있다. 그 후에, 투약량은 최적의 치료학적 효과에 도달할 때까지 조금씩 증가시킴으로써 증가시킬 수 있다.
상이한 약제의 효과의 발현 및 지속기간은 상보적일 수 있기 때문에, 대상 조성물의 사용은 조성물 내에 함유된 어떤 각각의 약제에 대해서 필요한 투약량을 감소시킬 수 있다.
대상 조성물의 독성 및 치료학적 효능은 예를 들어, LD50 및 ED50을 결정하기 위한 세포 배양물 또는 실험 동물에서의 표준 약제학적 절차에 의해서 결정될 수 있다.
세포 배양시험 및 동물 시험으로부터 수득된 데이터는 인간에게서 사용하기 위한 투약량의 범위를 제제화하기 위해서 사용될 수 있다. 어떤 대상 조성물의 투약량은 바람직하게는 거의 또는 전혀 독성이 없이, ED50을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있다. 투약량은 사용된 투약형 및 이용된 투여의 경로에 따라 이 범위 내에서 변화할 수 있다. 본 발명의 조성물의 경우에, 치료학적 유효 용량은 일차적으로는 세포 배양시험으로부터 추정될 수 있다.
제제화
본 발명의 조성물은 본 기술 분야에서 잘 알려져 있는 바와 같이, 그들의 의도된 용도에 따라 다양한 수단에 의해서 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 조성물을 경구적으로 투여하고자 하는 경우에, 이들은 정제, 캅셀제, 과립, 분말 또는 시럽으로 제제화될 수 있다. 대신으로, 본 발명의 제제는 주사제 (정맥내, 근육내 또는 피하), 점적 주입 제제, 좌제 또는 비내 투여 (예를 들어, 코를 통해서 뇌에 투약량을 송달하기 위해서, 또는 직접 코에 투약량을 송달하기 위해서)로, 또는 흡입 (예를 들어, 호흡기의 상태를 치료하기 위해서, 또는 호흡기를 통해서 전처리하거나 백신접종하기 위해서)에 의해서 비경구적으로 투여될 수 있다.
이하의 실시예는 본 발명의 범위를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니며, 본 발명의 화합물을 어떻게 제조하고 사용하는지를 설명하기 위해서 제공된 것이다. 본 발명의 다수의 다른 구체예는 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 명백할 것이다.
실시예
개관
마우스 모델
중 (th3/+) 및 대 (th3/th3) 베타-탈라세미아를 모사한 마우스 모델이 사용되었다 [Rivella, S. et al, A novel murine model of Cooley anemia and its rescue by lentiviral mediated human beta globin gene transfer. Blood (2003) 101: 2932-2939; 이에 의해서 참고로 포함된다]. th3/+ 마우스에서, 베타마이너 (betaminor) 및 베타메이저 (betamajor) 유전자는 둘 다 하나의 염색체로부터 결실되었다. 성숙 베타-글로빈을 완저히 결여하는 마우스 (th3/th3)는 임신 중의 후기에 사망한다. 이러한 문제를 회피하기 위해서 골수 이식을 수행하며, 여기에서 조혈성 태아 간 세포 (HFLCs)는 14.5 배아일 (embryonic day) (E14.5)에 th3/th3 배아로부터 수확하고, 치명적으로 방사선 조사한 동계 야생형 (wt) 성숙한 수용주에게 주사하였다.
비장으로부터 적혈구계 세포의 정제
wt, th3/+ 및 th3/th3 마우스로부터 비장을 수확하고, 기계적으로 단일 세포 현탁액으로 분리시켰다. 그 후, 쥐 단핵세포를 제조자의 설명에 따라 림포라이트 (Lympholyte)-M 밀도 구배 (Cedarlane Laboratories Ltd, Westbury, NY)를 사용하여 원심분리시킴으로써 분리시켰다. 세포를 각각의 비-적혈구계 FITC컨쥬게이트된 항체 (GR-1, MAC1, CD4, CD8, CD11b, 및 CD49) (BD PharMingen) 10 μg을 함유하는 칵테일과 함께 얼음 상에서 15 분 동안 배양하였다. 세척한 후에, 세포를 4℃에서 안티-FITC 마이크로비드 (Miltenyi Biotech, Auburn, CA)와 함께 15 분 동안 배양하였다. 세포 현탁액을 자기 칼럼 상에 배치하고, 용출된 적혈구계 세포를 RNA 추출, 단백질 분석, 카복시-플루오레세인 디아세테이트 석신이미딜 에스테르 (CFSE; MolecularProbes, Eugene, OR) 염색과의 시험관내 배양 또는 유동 세포계수 분석을 위해서 유지시켰다.
일차 비장 적혈구계 세포 배양 및 CFSE 염색
CFSE를 1.25 uM의 최종 농도를 제공하도록 세포에 첨가하였다. 37℃에서 10 분 후에, 5 용적의 냉 배지를 첨가하여 추가의 염료 섭취를 방지하고, 얼음 상에서 5 분 동안 배양하였다. 그 후, 세포를 3 회 세척하고, 30％ FBS (Hyclone, South Logan, UT 84321), 1％ 탈이온화 BSA, 100 IU/ml의 페니실린, 100 ug/mL의 스트렙토마이신 (Mediatech, Manassas, VA), 70.1 mM 베타-티오글리세롤 (mTG; Sigma-Aldrich), 및 0.1 mM rHuEpo (10 U/ml; Amgen Mfg. Ltd. Thousand Oaks, CA)를 갖는 IMDM 내에 1x107 세포/ml로 접종하였다. 그 후, 세포의 분취액을 2 개의 Jak2 억제제인 AG490 (100 uM, Calbiochem-EMD Biosciences, San Diego, CA) 또는 화합물 A를 갖거나 갖지 않는 100 uM 콜세미드 (colcemid)의 존재 및 부재 하에서 배양하였다.
포스포 - Jak2 분석
유전자형당 100만 세포를 제조자의 설명에 따라 고정시키고 투과화시켰다 (Fix and Perm Kit; Invitrogen, Grand Island, NY). 세포를 0.05 ug의 포스포-Jak2 폴리클로날 항체 (Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA)와, 또는 0.05 ug의 이소타입 대조군 (Santa Cruz Biotechnology)과 함께 30 분 동안 배양하였다. 세포를 1％ BSA-PBS로 2 회 세척한 다음에, 암소에서 0.05 ug의 이차 항체 (Jackson ImmunoResearch, West Baltimore Pike, West Grove, PA)와 함께 실온에서 30 분 동안 배양하였다. 2 회 세척한 후에, 세포를 즉시 유동 세포계수를 사용하여 분석하였다.
펩타이드 경쟁 시험을 위해서, 0.05 ug의 포스포-Jak2 폴리클로날 항체를 픽스 앤드 펌 키트 (Fix and Perm Kit)의 배지 B 중에서 5-배 농도의 차단 펩타이드와 함께 실온에서 2 시간 동안 배양하였다. 그 후, 펩타이드-항체 용액을 고정된 세포에 첨가하고, 이들을 상기한 바와 같이 배양하였다.
실시예 1: 탈라세미아 마우스에서 빌리루빈 및 락트산 데하이드로게나제 (LDH) 레벨
적혈구가 용혈하면 상승하는 빌리루빈 및 락트산 데하이드로게나제 (LDH) 레벨은 정상 마우스에 비해 탈라세미아 마우스에서 변화하지 않았거나 단지 약간 상승하였다 (도 1A 및 1B). th3/+ 마우스에서, 이들 관찰결과는 제한된 용혈현상이 적혈구 형성에도 불구하고 존재하였음을 나타내었다. th3/th3 적혈구계 세포에서, 알파-글로빈 전사물의 평균량은 wt 동물의 경우보다 평균적으로 3 배 미만이었다. th3/th3 마우스에서의 낮은 빌리루빈 및 LDH 레벨은 이들 적혈구계 세포의 제한된 성숙을 강조하며, 여기에서 조혈 차단은 완전히 헤모글로빈화된 세포의 형성 전에 일어난다. 탈라세미아성 적혈구계 세포에 의해서 나타나는 이러한 미성숙 형태학은, 변화된 세포 사이클 및 제한된 세포 분화가 철동력 (ferrokinetic) 측정으로부터 유래하는 초기 예상에 비해 이 질병에서 나타나는 낮은 레벨의 세포소멸 및 용혈에 책임이 있음을 시사한다.
실시예 2: Jak2 억제
정상 및 탈라세미아 마우스의 비장으로부터 분리된 정제된 적혈구계 세포를 항유사분열제인 콜세미드가 있거나 없이 Epo의 존재 하에서 배양하였다. 세포 분열을 가시화시키기 위해서, 배양된 적혈구계 세포를 CFSE로 염색하였다.
일단 염료가 세포 내부에 있으면, 이것은 세포골격 단백질에 결합하고, 딸세포들 사이에 균등하게 분할된다. 따라서, CFSE 형광의 감소를 모니터링함으로써 세포가 분열되는지 여부를 결정할 수 있다 (도 2A). 배양물 중에서 48 시간 후에, wt 세포는 이들이 콜세미드가 있거나 없이 배양되었는지에 따라서 약간의 차이를 나타내었으며, 이것은 세포 증식이 없거나 제한된 것을 나타낸다 (콜세미드의 존재 또는 부재 하에서 각각 초기 세포수의 46±9％ 및 61±12％; n=4). 대조적으로, 큰 비율의 th3/+ 및 th3/th3 세포는 동일한 시간에 걸쳐서 증식하여 (도 2A) 총 세포수에서의 증가를 유도할 수 있었다 (각각 th3/+, 콜세미드의 존재 하에서 88±18％ 및 부재 하에서 132±19％; th3/th3, 존재 하에서 72±25％ 및 부재 하에서 170±22％; 각각의 유전형에 대해서 n=4).
그 후에, 정상 및 탈라세미아성 적혈구계 세포에서 Jak2의 포스포릴화를 조사하였다. 이 분석은 정상 마우스에 비해서 탈라세미아 마우스에서 적혈구계 세포의 더 큰 백분율이 포스포-Jak2 (pJak2)에 대해서 양성이었음을 나타내었다 (도 2B, n=3).
이들 관찰결과를 기초로 하여, 적혈구계 배양물에 대한 Jak2 억제제의 효과를 조사하였다. Jak2의 억제제인 AG490 및 화합물 A는 세포 증식을 차단하는 콜세미드와 동일한 효과를 가졌다 (도 2A, AG490에 대한 결과만을 나타낸다). FACS 프로필 및 세포의 총수는 또한 콜세미드 및 Jak2 억제제와 유사하였다. 전체적으로, 이들 데이터는 베타-탈라세미아에 있어서 증식성 세포의 증가된 수가 Jak2-매개된 시그날링과 연관되는 것을 나타낸다.
실시예 3: Jak2 의 생체내 투여
Jak2 억제제인 화합물 A를 상이한 연령의 정상 및 탈라세미아 마우스의 코호트 (cohorts)에 투여하였다. 치료의 10 및 18일에, 비장 크기는 6- 및 12-주령의 탈라세미아 마우스에서 극적으로 감소하였다 (도 3 및 4). 이들 변화는 Hb 레벨의 감소와 연관되었다 (도 3). 이들 관찰결과는 pJak2의 주된 역할이 조혈성 드라이브 (drive)를 추진시키는 것임을 나타낸다. Jak2 억제제의 투여는 또한, 에리트론 (erythron)이 여전히 확대되는 시간에 어린 정상 동물에서 조혈 및 비장의 크기 둘 다에 영향을 미쳤다.
참고
이하에 열거하는 것을 포함한, 본 발명에 언급된 모든 공고 문헌 및 특허는 이에 의해서 마치 각각의 개별적인 공고 문헌 또는 특허가 구체적이고 개별적으로 참고로 포함된 것처럼 온전히 참고로 포함된다. 대립되는 경우에, 본 발명에서의 모든 정의를 포함한 본 출원이 조절할 것이다.
동등물
본 발명의 특정한 구체예가 거론되어 있지만, 상기한 설명은 예시적인 것이며 제한적인 것은 아니다. 본 발명의 다양한 변화는 본 명세서를 검토함으로써 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 명백하게 될 것이다. 본 발명의 전체 범위는 그들의 동등물의 전체 범위와 함께 특허청구의 범위 및 이러한 변화와 함께 명세서를 참고로 하여 결정되어야 한다.
다른 식으로 나타내지 않는 한, 명세서 및 특허청구의 범위에서 사용된 성분, 반응 조건 등의 양을 표시하는 모든 수는 모든 경우에 용어 "약"에 의해서 변형되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 반대로 나타내지 않는 한, 명세서 및 첨부된 특허청구의 범위에 기술된 숫자로 표시된 파라메터는 본 발명에 의해서 얻고자 하는 바람직한 특성에 따라서 달라질 수 있는 근사값이다.

Claims (19)

  1. 치료학적 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 N-옥사이드를 투여하는 것을 포함하여, 필요한 환자에게서 탈라세미아의 적어도 하나의 증상을 치료하거나, 개선시키거나, 지연시키는 방법:
    <화학식 I>
    Figure pct00032

    상기 식에서,
    A는 알킬렌 또는 NR1으로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    Q는 A를 통해서 환 탄소에 결합된, 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴 또는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴이고,
    여기에서 Q는 할로, 하이드록실, 시아노, 아미노, 니트로, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, NR1R1', 아미도, 카복실, 알카노일, 알콕시카보닐, 우레이도, N-알킬설파모일, N-알킬카바모일, 카복스아미드, 설파모일, 카바모일, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -NR1-C(O)-NR1'-페닐, SO2NH-사이클로알킬, SO2NH-헤테로사이클, SO2H, SO2-(C1-C6)알킬, SO2-헤테로사이클, 또는 C(O)-헤테로사이클로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체에 의해서 임의로 치환되며, 여기에서 헤테로사이클, 페닐 또는 사이클로알킬은 만약 있다면 각각의 존재에 대해 C1-C6 알킬에 의해서 임의로 치환될 수 있고;
    R1 및 R1'는 각각의 존재에 대해서 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되며;
    R5는 H, 할로, 시아노 또는 C1-C6 알킬이고;
    B는 N 또는 CR2이며;
    R2는 H, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 또는 알콕시카보닐로 구성된 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    Y는 단일 결합, -O-알킬렌, -SO2-, SO2-NR1-알킬렌-, -O-, 알킬렌, 및 -C(O)-로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    R3은 H, 할로, 하이드록실, 및 R4로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 여기에서 R4는 환 탄소 또는 헤테로 원자를 통해서 Y에 결합된 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이며, 여기에서 R4는 할로, 하이드록실, 시아노, 아미노, 니트로, C1-C6 알킬, 카복실, 알카노일 또는 알콕시카보닐로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체에 의해서 임의로 치환되고;
    여기에서 C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C1-C6 알콕시 또는 알킬렌은 만약 있다면 각각의 존재에 대해 할로, 아미노, 하이드록실 또는 시아노에 의해서 임의로 치환될 수 있다.
  2. 청구항 1에 있어서, Q가 페닐, 나프틸, 퀴놀린, 벤조티오펜, 인돌 또는 피리딘으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, R5가 C1-C6 알킬인 방법.
  4. 청구항 1 내지 3 중의 어느 하나에 있어서, R5가 메틸인 방법.
  5. 청구항 1 내지 4 중의 어느 하나에 있어서, Y가 메틸렌인 방법.
  6. 청구항 1 내지 4 중의 어느 하나에 있어서, Y가 -O-CH2-CH2-인 방법.
  7. 청구항 1 내지 6 중의 어느 하나에 있어서, R4가 피롤리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 피페리디닐로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  8. 청구항 1 내지 6 중의 어느 하나에 있어서, R4가 테트라졸, 이미다졸, 트리아졸, 피라졸 또는 피리디닐로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  9. 청구항 7 또는 8에 있어서, R4가 메틸에 의해서 치환되는 방법.
  10. 청구항 1 내지 9 중의 어느 하나에 있어서, Q가 페닐인 방법.
  11. 청구항 1 내지 10 중의 어느 하나에 있어서, Q가 N-tert-부틸 설폰아미드에 의해서 치환되는 방법.
  12. 청구항 1 내지 9 중의 어느 하나에 있어서, Q가 하기 화학식으로 표시되는 방법:
    Figure pct00033

    여기에서 R6, R7, 및 R8은 각각의 존재에 대해서 독립적으로 H, 할로, 하이드록실, 시아노, 아미노, 니트로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아미도, 카복실, 알카노일, 알콕시카보닐, N-알킬설파모일, N-알킬카바모일, 카복스아미드, 설파모일, 카바모일, SO2H, 및 SO2-(C1-C6)알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
  13. 청구항 1에 있어서, 화합물이 하기 화합물들로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법:
    Figure pct00034

    Figure pct00035

    Figure pct00036

    Figure pct00037

    Figure pct00038

    Figure pct00039

    Figure pct00040

    Figure pct00041

    Figure pct00042

    Figure pct00043

    Figure pct00044

    Figure pct00045

    Figure pct00046

    Figure pct00047

    Figure pct00048
  14. 제2 부위에 화학적으로 연결된 제1부위로 표시되는 화합물 (여기에서, 제1 부위는
    Figure pct00049

    Figure pct00050

    Figure pct00051

    Figure pct00052
    로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 제2 부위는
    Figure pct00053

    Figure pct00054
    로 구성된 그룹으로부터 선택된다), 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 N-옥사이드의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하여, 필요한 환자에게서 탈라세미아를 치료하거나, 탈라세미아의 적어도 하나의 증상을 개선시키거나 지연시키는 방법.
  15. 청구항 1 내지 14 중의 어느 하나에 있어서, 증상이 확대된 비장인 방법.
  16. 청구항 1 내지 15 중의 어느 하나에 있어서, 증상이 철분 과다인 방법.
  17. 필요한 환자에게 하기 화학식의 화합물로부터 선택된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하여, 탈라세미아를 치료하는 방법:
    Figure pct00055
  18. 청구항 1 내지 17 중의 어느 하나에 있어서, 탈라세미아가 알파-탈라세미아인 방법.
  19. 청구항 1 내지 17 중의 어느 하나에 있어서, 탈라세미아가 베타-탈라세미아인 방법.
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