MX2011001414A - Formas cristalinas de un derivado de piridina. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a la sal de 4-metilbencenosulfonato del compuesto de fórmula (I): (Ver fórmula (I)) en una forma cristalina, o un solvato de la misma, composiciones farmacéuticas que la contienen, su uso en terapia, y procedimientos para prepararla.

Description

FORMAS CRISTALINAS DE UN DERIVADO DE PIRIDINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a las formas cristalinas de 4-metilbencenosulfonato de 2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-N-{4-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-[(7S,9aS)-7-(hidroximetil)hexahidropirazin[2,1-c][1 ,4]oxazin-8(1H)-il]-3-piridinil}-N,2-dimetilpropanamida y los solvatos de las mismas, composiciones farmacéuticas que las contienen, su uso en terapia y procedimientos para prepararlas. Este compuesto es un antagonista del receptor de NK1 y NK3 y por lo tanto se puede usar en el tratamiento de los trastornos psicóticos, depresión, trastornos del humor, ansiedad, trastornos del sueño y trastornos relacionados con sustancias.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN WO07/028654 describe varios derivados de piridina y sus sales farmacéuticamente aceptables como antagonistas del receptor de NK1 y NK3, y por lo tanto pueden ser útiles en el tratamiento de los trastornos psicóticos. En particular, en esta solicitud se describe el compuesto 2-[3,5-bis(trifluorometil)-fenil]-N-{4-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-[(7S,9aS)-7-(hidroximetil)-hexahidropirazino-[2,1-c][1 ,4]oxazin-8(1/-/)-il]-3-piridinil}-N,2-dimetilpropanamida y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma.

En WO07/028654 también se describe la sal clorhidrato de 2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-N-{4-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-[(7S,9aS)-7-(hidroximetil)hexahidropirazin[2 -c][1 ,4]oxazin-8(1/^-il]-3-piridinil}-N,2-dimetilpropanamida.

La estructura de la 2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-N-{4-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-[(7S,9aS)-7-(hidroximetil)hexahidropirazin[2, 1 -c][1 ,4]oxazin-8(1 /-/)-il]-3-piridinil}-N,2-dimetilpropanamida se muestra abajo con la fórmula (I).

Las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de fórmula (I) incluyen las sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico, y con ácidos orgánicos como ácido tartárico, acético, trifluoroacético, cítrico, málico, láctico, fumárico, benzoico, fórmico, propiónico, glicólico, glucónico, maleico, succínico, alcanforsulfúrico, isotiónico, múcico, gentísico, isonicotínico, sacárico, glucurónico, furoico, glutámico, ascórbico, antranílico, salicílico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, pantoténico, esteárico, sulfinílico, algínico, galacturónico y arilsulfónico, por ejemplo los ácidos bencenosulfónico y 4-metil-bencenosulfónico. El compuesto de fórmula (I), como base libre o como clorhidrato, se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en WO07/028654 o en la presente solicitud, como un sólido parcialmente amorfo o completamente amorfo y es higroscópico. Los sólidos amorfos y particularmente los sólidos higroscópicos son difíciles de manejar bajo las condiciones de procesamiento farmacéutico debido a densidades aparentes típicamente bajas y propiedades de fluidez insatisfactorias.

Por consiguiente, existe la necesidad de formas cristalinas del compuesto de fórmula (I) con propiedades fisicoquímicas superiores que se puedan usar ventajosamente en el procesamiento farmacéutico y composiciones farmacéuticas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los presentes inventores han encontrado ahora que la sal de 4-metílbencenosulfonato (conocida también como la sal tosilato o p-toluenosulfonato) del compuesto de fórmula (I), o un solvato de la misma, se puede obtener en forma cristalina y presenta polimorfismo.

En un primer aspecto de la invención se provee la sal de 4-metilbencenosulfonato del compuesto de fórmula (I) o un solvato de la misma en una forma cristalina.

En un segundo aspecto de la invención se provee una sal de 4-metilbencenosulfonato del compuesto de fórmula (I) en una forma cristalina.

En un tercer aspecto de la presente invención se provee una sal de 4-metilbencenosulfonato del compuesto de fórmula (I) en una forma cristalina anhidra.

En un cuarto aspecto de la presente invención se provee una sal de 4-metilbencenosulfonato del compuesto de fórmula (I) en una forma cristalina anhidra 1 , en donde el patrón de XRPD se expresa en función de ángulos 2-theta y se obtiene con un difractómetro equipado con un monocromador de grafito de haz difractado que usa radiación X de Ka de cobre.

En un quinto aspecto de la presente invención, se provee una sal de 4-metilbencenosulfonato del compuesto de fórmula (I) en una forma cristalina anhidra 1 , caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) sustancialmente igual que en la figura 1 , en donde el patrón de XRPD se expresa en función de ángulos 2-theta y se obtiene con un difractómetro equipado con un monocromador de grafito de haz difractado que usa radiación X de Ka de cobre, en donde el patrón de XRPD comprende picos de ángulos 2-theta esencialmente en las siguientes posiciones: 8.0 ±0.1 , 10.3±0.1 , 14.5±0.1 , 15.0±0.1 , 17.7±0.1 grados, que corresponden respectivamente a espaciamientos d a 1 1.0, 8.6, 6.1 , 5.9 y 5.0 Angstroms (A).

En un sexto aspecto de la presente invención, se provee una sal de 4-metilbencenosulfonato del compuesto de fórmula (I) en una forma cristalina anhidra 1 , caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) sustancialmente igual que en la figura 1 , en donde el patrón de XRPD se expresa en función de ángulos 2-theta y se obtiene con un difractómetro equipado con un monocromador de grafito de haz difractado que usa radiación X de Ka de cobre, en donde el patrón de XRPD comprende picos de ángulos 2-theta esencialmente en las siguientes posiciones: 3.2±0.1 , 6.2±0.1 , 8.0±0.1 , 10.3±0.1 , 12.4±0.1 , 14.5±0.1 , 15.0±0.1 , 16.2±0.1 , 17.2±0.1 , 17.7±0.1 , 18.6±0.1 , 20.0±0.1 , 22.9±0.1 grados, que corresponden respectivamente a espaciamientos d a 28.0, 14.2, 1 1.0, 8.6, 7.1 , 6.1 , 5.9, 5.5, 5.2, 5.0, 4.8, 4.4 y 3.9 Angstroms (A).

En un séptimo aspecto de la presente invención, se provee una sal de 4-metilbencenosulfonato del compuesto de fórmula (I) en una forma cristalina anhidra 2, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) sustancialmente igual que en la figura 3, en donde el patrón de XRPD se expresa en función de ángulos 2-theta y se obtiene con un difractómetro equipado con un monocromador de grafito de haz difractado que usa radiación X de Ka de cobre.

En un octavo aspecto de la presente invención, se provee una sal de 4-metilbencenosulfonato del compuesto de fórmula (I) en una forma cristalina anhidra 2, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) sustancialmente igual que en la figura 3, en donde el patrón de XRPD se expresa en función de ángulos 2-theta y se obtiene con un difractómetro equipado con un monocromador de grafito de haz difractado que usa radiación X de Ka de cobre, en donde el patrón de XRPD comprende picos de ángulos 2-theta esencialmente en las siguientes posiciones: 8.3±0.1 , 9.3+0.1 , 10.2+0.1 , 11.2±0.1 , 13.6+0.1 grados, que corresponden respectivamente a espaciamientos d a 10.7, 9.5, 8.7, 7.9 y 6.5 Angstroms (A).

En un noveno aspecto de la presente invención, se provee una sal de 4-metilbencenosulfonato del compuesto de fórmula (I) en una forma cristalina anhidra 2, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) sustancialmente igual que en la figura 3, en donde el patrón de XRPD se expresa en función de ángulos 2-theta y se obtiene con un difractómetro equipado con un monocromador de grafito de haz difractado que usa radiación X de Ka de cobre, en donde el patrón de XRPD comprende picos de ángulos 2-theta esencialmente en las siguientes posiciones: 3.2±0.1 , 6.3±0.1 , 8.3±0.1 , 9.3±0.1, 10.2±0.1 , 11.2±0.1 , 12.3±0.1 , 13.6+0.1 , 15.6±0.1 , 16.2+0.1, 16.4+0.1 , 17.2±0.1 , 20.4.±0.1 , 22.4+0.1 , 27.3+0.1, 28.5+0.1 grados, que corresponden respectivamente a espaciamientos d a 27.8, 14.1 , 10.7, 9.5, 8.7, 7.9, 7.2, 6.5, 5.7, 5.5, 5.4, 5.1 , 4.4, 4.0, 3.3 y 3.1 Angstroms (A).

En un décimo aspecto de la presente invención, se provee una sal de 4-metilbencenosulfonato del compuesto de fórmula (I) en una forma cristalina hidratada.

En un decimoprimer aspecto de la presente invención, se provee una sal de 4-metilbencenosulfonato del compuesto de fórmula (I) en una forma cristalina hidratada (hidrato 1) caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente igual que en la figura 5, en donde el patrón de XRPD se expresa en función de ángulos 2-theta y se obtiene con un difractómetro equipado con un monocromador de grafito de haz difractado que usa radiación X de Ka de cobre.

En un decimosegundo aspecto de la presente invención, se provee una sal de 4-metilbencenosulfonato del compuesto de fórmula (I) en forma cristalina hidratada (hidrato 1) caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente igual que en la figura 5, en donde el patrón de XRPD se expresa en función de ángulos 2-theta y se obtiene con un difractómetro equipado con un monocromador de grafito de haz difractado que usa radiación X de Ka de cobre, en donde el patrón de XRPD comprende picos de ángulos 2-theta esencialmente en las siguientes posiciones: 7.8+0.1 , 10.4±0.1 , 12.1 ±0.1 , 13.1 ±0.1 , 18.3±0.1 grados, que corresponden respectivamente a espaciamientos d a 11.3, 8.5, 7.3, 6.8 y 4.9 Angstroms (Á).

En un decimotercer aspecto de la presente invención, se provee una sal de 4-metilbencenosulfonato del compuesto de fórmula (I) en una forma cristalina hidratada (hidrato 1) caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente igual que en la figura 5, en donde el patrón de XRPD se expresa en función de ángulos 2-theta y se obtiene con un difractómetro equipado con un monocromador de grafito de haz difractado que usa radiación X de Ka de cobre, en donde el patrón de XRPD comprende picos de ángulos 2-theta esencialmente en las siguientes posiciones: 7.8±0.1 , 9.2±0.1 , 10.4±0.1 , 12.1±0.1 , 13.1+0.1 , 15.1±0.1 , 15.6+0.1 , 15.8±0.1 , 18.3+0.1 , 18.5±0.1 , 19.4±0.1 , 20.4+0.1 , 21.2.±0.1 , 22.4+0.1 , 22.7+0.1 , 26.2±0.1 grados, que corresponden respectivamente a espaciamientos d a 1 1.3, 9.7, 8.5, 7.3, 6.8, 5.9, 5.7, 5.6, 4.9, 4.8, 4.6, 4.4, 4.2, 4.0, 3.9 y 3.4 Angstroms (A).

Como otro aspecto, la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende una sal de 4-metilbencenosulfonato del compuesto de fórmula (I), o un solvato de la misma, en una forma cristalina de acuerdo con la presente invención. La composición farmacéutica puede comprender también uno o más vehículos o diluentes farmacéuticamente aceptables.

Como otro aspecto, la presente invención provee un método de tratamiento o profilaxis de trastornos psicóticos, depresión, trastornos del humor, ansiedad, trastornos del sueño y trastornos relacionados con sustancias, que comprende administrar a un mamífero una cantidad efectiva de la sal de 4-metilbencenosulfonato del compuesto de fórmula (I), o un solvato de la misma, en una forma cristalina de acuerdo con la presente invención.

Como otro aspecto, la presente invención provee una sal de 4-metilbencenosulfonato del compuesto de fórmüla (I), o un solvato de la misma, en una forma cristalina de acuerdo con la presente invención, para usarse en terapia.

Como otro aspecto, la presente invención provee el uso de una sal de 4-metilbencenosulfonato del compuesto de fórmula (I), o un solvato de la misma, en una forma cristalina de acuerdo con la presente invención, en la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de los trastornos psicóticos, depresión, trastornos del humor, ansiedad, trastornos del sueño y trastornos relacionados con sustancias.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 representa un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) de la sal de 4-metilbencenosulfonato del compuesto de fórmula (I), en la forma cristalina anhidra 1 de acuerdo con la presente invención. El patrón de XRPD se expresa en función de ángulos 2-theta y se obtiene con un difractómetro que usa radiación X de Ka de cobre, de acuerdo con los procedimientos aquí descritos.

La figura 2 representa un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la sal de 4-metilbencenosulfonato de la forma cristalina anhidra 1 del compuesto de fórmula (I). La DSC se hizo en un sistema TA Q1000 TA a una velocidad de barrido de 10 °C por minuto, usando un tamaño de muestra de entre 1 mg y 2 mg de acuerdo con los procedimientos aquí descritos.

La figura 3 representa un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) de la sal de 4-metilbencenosulfonato de la forma cristalina anhidra 2 del compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la presente invención. El patrón de XRPD se expresa en función de ángulos 2-theta y se obtiene con un difractómetro que usa radiación X de Ka de cobre, de acuerdo con los procedimientos aquí descritos.

La figura 4 representa un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la sal de 4-metilbencenosulfonato de la forma cristalina anhidra 2 del compuesto de fórmula (I). La DSC se hizo en un sistema TA Q1000 TA a una velocidad de barrido de 10 °C por minuto, usando un tamaño de muestra de entre 1 mg y 2 mg de acuerdo con los procedimientos aquí descritos.

La figura 5 representa un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) de la sal de 4-metilbencenosulfonato del compuesto de fórmula (I) en una forma cristalina hidratada (hidrato 1) de acuerdo con la presente invención. El patrón de XRPD se expresa en función de ángulos 2-theta y se obtiene con un difractómetro que usa radiación X de Ka de cobre, de acuerdo con los procedimientos aquí descritos.

La figura 6 representa un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la sal de 4-metilbencenosulfonato del compuesto de fórmula (I) en una forma cristalina hidratada (hidrato 1). La DSC se hizo en un sistema TA Q1000 TA a una velocidad de barrido de 10 °C por minuto, usando un tamaño de muestra de entre 1 mg y 2 mg de acuerdo con los procedimientos aquí descritos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se usa aquí, el término "cantidad efectiva" significa aquella cantidad de fármaco o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o médica buscada, por ejemplo por un investigador o médico, en un tejido, sistema, animal o humano. Además, el término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa cualquier cantidad que, en comparación con un sujeto correspondiente que no recibe dicha cantidad, resulta en mejoramiento del tratamiento, curación, prevención o alivio de una enfermedad, trastorno, o efecto secundario, o una disminución de la velocidad de avance de una enfermedad o trastorno. El término también incluye dentro de su alcance cantidades efectivas para mejorar la fisiología normal.

Como se usa aquí, el término "sales farmacéuticamente aceptables" significa aquellas sales que son inocuas y adecuadas para la fabricación y formulación como una entidad farmacéutica.

Como se usa aquí, el término "patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente igual" significa que los patrones de difracción de rayos X en polvo que tienen picos de difracción con valores 2-theta en el intervalo de más o menos 0.1° del patrón de difracción referido en la presente, están dentro del alcance del patrón de difracción referido. De forma similar, el término "por lo menos incluye sustancialmente los picos del cuadro X" (en donde X es uno de los cuadros l-lll), significa que los patrones de difracción de rayos X en polvo que tienen picos de difracción con valores 2-theta en el intervalo de más o menos 0.1 ° del cuadro sujeto están dentro del alcance del patrón de difracción referido en el cuadro X.

Como se usa aquí, el término "solvato" se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (en esta invención, la sal de 4-metilbencenosulfonato del compuesto de fórmula (I)) y un disolvente. Los expertos en química orgánica apreciarán que muchos compuestos orgánicos pueden formar dichos complejos con disolventes, con los cuales reaccionan o de los cuales precipitan o cristalizan. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen, sin limitación, agua, dioxano, 1 -propanol, metanol, etanol, acetona, tolueno y tetrahidrofurano. Preferiblemente, el disolvente usado es un disolvente farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de disolventes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen, sin limitación, agua, etanol. Muy preferiblemente, el disolvente usado es agua. Cuando el disolvente usado es agua, dicho solvato se denomina hidrato.

Dentro del contexto de la presente invención, los términos que describen las indicaciones usadas en la presente están clasificados en el "Manual de Diagnóstico y Estadística de Trastornos Mentales", 4a edición, publicado por la Asociación Psiquiátrica Americana (DSM-IV), o la Clasificación Internacional de Enfermedades, 10a edición (ICD-10). Los diversos subtipos de los trastornos mencionados en la presente se contemplan como parte de la presente invención. Los números entre paréntesis después de las enfermedades mencionadas mas abajo se refieren al código de clasificación del DSM-IV.

Dentro del contexto de la presente invención, el término "trastorno psicótico" incluye: Esquizofrenia que incluye los subtipos paranoide (295.30), desorganizado (295.10), catatónico (295.20), del tipo no diferenciado (295.90), y del tipo residual (295.60); trastorno esquizofreniforme (295.40); trastorno esquizoafectivo (295.70) que incluye los subtipos bipolar y depresivo; trastorno delirante (297.1) que incluye los subtipos erotomaniaco, de grandiosidad, celotípico, persecutorio, somático, mixto, y del tipo no especificado; trastorno psicótico breve (298.8); trastorno psicótico compartido (297.3); trastorno psicótico debido a una condición médica general, que incluye los subtipos con ideas delirantes y con alucinaciones; trastorno psicótico inducido por sustancias, que incluye los subtipos con ideas delirantes (293.81) y con alucinaciones (293.82); y trastorno psicótico no especificado de otra manera (298.9).

El término depresión y trastornos del humor incluye episodio depresivo mayor, episodio maniaco, episodio mixto y episodio hipomaniaco; trastornos depresivos que incluyen el trastorno depresivo mayor, trastorno distímico (300.4), trastorno depresivo no especificado de otra manera (311); trastornos bipolares que incluyen el trastorno bipolar I, el trastorno bipolar II (episodios depresivos mayores recurrentes con episodios hipomaniacos) (296.89), trastorno ciclotímico (301.13) y trastorno bipolar no especificado de otra manera (296.80); otros trastornos del humor que incluyen trastorno del humor debido a una condición médica general (293.83), que incluye los subtipos con rasgos depresivos, con episodio de tipo depresivo mayor, con rasgos maniacos y con rasgos mixtos), trastorno del humor inducido por sustancias (que incluye los subtipos con rasgos depresivos, con rasgos maniacos y con rasgos mixtos), y trastorno del humor no especificado de otra manera (296.90).

El término ansiedad incluye ataque de pánico; trastorno de pánico que incluye trastorno de pánico sin agorafobia (300.01) y trastorno de pánico con agorafobia (300.21); agorafobia; agorafobia sin historia de trastorno de pánico (300.22), fobia específica (300.29, anteriormente fobia simple) que incluye los subtipos: del tipo de animal, del tipo de entorno natural, del tipo de sangre-inyección-lesión, del tipo situacional y de otro tipo), fobia social (trastorno de ansiedad social 300.23), trastorno obsesivo-compulsivo (300.3), trastorno de estrés postraumático (309.81), trastorno de estrés agudo (308.3), trastorno de ansiedad generalizada (300.02), trastorno de ansiedad debido a una condición medica general (293.84), trastorno de ansiedad inducido por sustancias, trastorno de ansiedad por separación (309.21), trastornos de ajuste con ansiedad (309.24), y trastorno de ansiedad no especificado de otra manera (300.00).

El término trastornos del sueño incluye trastornos primarios del sueño, tales como disomnias como insomnio primario (307.42), hipersomnia primaria (307.44), narcolepsia (347), trastornos del sueño relacionados con la respiración (780.59), trastorno del sueño de ritmo circadiano (307.45), y disomnia no especificada de otra manera (307.47); trastornos primarios del sueño, tales como parasomnias como el trastorno de pesadillas (307.47), trastorno de terror al sueño (307.46), trastorno de sonambulismo (307.46) y parasomnia no especificada de otra manera (307.47); trastornos del sueño relacionados con otros trastornos mentales, tales como insomnio relacionado con otro trastorno mental (307.42) e hipersomnia relacionada con otro trastorno mental (307.44); trastorno del sueño debido a una condición médica general, en particular perturbaciones del sueño asociadas con enfermedades tales como trastornos neurológicos, dolor neuropático, síndrome de pierna inquieta, enfermedades cardiacas y pulmonares; y trastorno del sueño inducido por sustancias, que incluye los subtipos de insomnio, hipersomnia, parasomnia y del tipo mixto; apnea de sueño y síndrome de los husos horarios.

El término trastornos relacionados con sustancias incluye trastornos del uso de sustancias, tales como dependencia de sustancias, deseo de sustancias y abuso de sustancias; trastornos inducidos por sustancias, tales como intoxicación por sustancias, abstinencia de sustancias, delirio inducido por sustancias, demencia persistente inducida por sustancias, trastorno amnésico persistente inducido por sustancias, trastorno psicótico inducido por sustancias, trastorno del humor inducido por sustancias, trastorno de ansiedad inducido por sustancias, disfunción sexual inducida por sustancias, trastorno del sueño inducido por sustancias y trastorno de la percepción persistente por alucinógenos (reversiones); trastornos relacionados con el alcohol, tales como dependencia del alcohol (303.90), abuso del alcohol (305.00), intoxicación de alcohol (303.00), abstinencia de alcohol (291.81), delirio por intoxicación con alcohol, delirio de abstinencia de alcohol, demencia persistente inducida por alcohol, trastorno amnésico persistente inducido por alcohol, trastorno psicótico inducido por alcohol, trastorno del humor inducido por alcohol, trastorno de ansiedad inducido por alcohol, disfunción sexual inducida por alcohol, trastorno del sueño inducido por alcohol y trastorno relacionado con el alcohol no especificado de otra manera (291.9); trastornos relacionados con anfetamina (o similares de anfetamina), tales como dependencia de anfetamina (304.40), abuso de anfetamina (305.70), intoxicación por anfetamina (292.89), abstinencia de anfetamina (292.0), delirio por intoxicación con anfetamina, trastorno psicótico inducido por anfetamina, trastorno del humor inducido por anfetamina, trastorno de ansiedad inducido por anfetamina, disfunción sexual inducida por anfetamina, trastorno del sueño inducido por anfetamina y trastorno relacionado con anfetamina no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con la cafeína, tales como intoxicación con cafeína (305.90), trastorno de ansiedad inducido por cafeína, trastorno del sueño inducido por cafeína, y trastorno relacionado con la cafeína no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con la mariguana, tales como dependencia de mariguana (304.30), abuso de mariguana (305.20), intoxicación con mariguana (292.89), delirio por intoxicación con mariguana, trastorno psicótico inducido por mariguana, trastorno de ansiedad inducido por mariguana, y trastorno relacionado con la mariguana no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con la cocaína, tales como dependencia de cocaína (304.20), abuso de cocaína (305.60), intoxicación con cocaína (292.89), abstinencia de cocaína (292.0), delirio por intoxicación con cocaína, trastorno psicótico inducido por cocaína, trastorno del humor inducido por cocaína, trastorno de ansiedad inducido por cocaína, disfunción sexual inducida por cocaína, trastorno del sueño inducido por cocaína, y trastorno relacionado con la cocaína no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con alucinógeno, tales como dependencia de alucinógeno (304.50), abuso de alucinógeno (305.30), intoxicación con alucinógeno (292.89), trastorno de la percepción persistente por alucinógeno (reversiones) (292.89), delirio por intoxicación con alucinógeno, trastorno psicótico inducido por alucinógeno, trastorno del humor inducido por alucinógeno, trastorno de ansiedad inducido por alucinógeno, y trastorno relacionado con alucinógeno no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con inhalantes, tales como dependencia de inhalante (304.60), abuso de inhalante (305.90), intoxicación con inhalante (292.89), delirio por intoxicación con inhalante, demencia persistente inducida por inhalante, trastorno psicótico inducido por inhalante, trastorno del humor inducido por inhalante, trastorno de ansiedad inducido por inhalante, y trastorno relacionado con inhalante no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con la nicotina, tales como dependencia de nicotina (305.1), abstinencia de nicotina (292.0) y trastorno relacionado con la nicotina no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con opioides, tales como dependencia de opioide (304.00), abuso de opioide (305.50), intoxicación con opioide (292.89), abstinencia de opioide (292.0), delirio por intoxicación con opioide, trastorno psicótico inducido por opioide, trastorno del humor inducido por opioide, disfunción sexual inducida por opioide, trastorno del sueño inducido por opioide, y trastorno relacionado con opioide no especificado de otra manera (292.2); trastornos relacionados con la fenciclidina (o similares de fenciclidina), tales como dependencia de fenciclidina (304.60), abuso de fenciclidina (305.90), intoxicación con fenciclidina (292.89), delirio por intoxicación con fenciclidina, trastorno psicótico inducido por fenciclidina, trastorno del humor inducido por fenciclidina, trastorno de ansiedad inducido por fenciclidina, y trastorno relacionado con la fenciclidina no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, tales como dependencia de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (304.10), abuso de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (305.40), intoxicación con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (292.89), abstinencia de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (292.0), delirio por intoxicación con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, delirio de abstinencia de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, demencia persistente por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno amnésico persistente por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno psicótico inducido por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno del humor inducido por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno de ansiedad inducido por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, disfunción sexual inducida por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno del sueño inducido por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, y trastorno relacionado con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con polisustancias, tales como dependencia de polisustancias (304.80); y trastornos relacionados con otras sustancias (o sustancias desconocidas), tales como esferoides anabólicos, nitratos inhalables y óxido nitroso.

Los presentes inventores han encontrado ahora que la sal de 4-metilbencenosulfonato (conocida también como tosilato o p-toluenosulfonato) del compuesto de fórmula (I), o un solvato de la misma, se puede obtener en una forma cristalina que, sorprendentemente, tiene propiedades farmacéuticas particularmente buenas.

El enlace en forma de cuña indica que el enlace está arriba del plano del papel. El enlace de trazos indica que el enlace está debajo del plano del papel.

Mediante los procedimientos de esta invención se pueden preparar consistentemente lotes de una forma cristalina con una pureza alta de la forma de cristal, esto es, en donde la proporción de la forma hidratada y otras formas cristalinas de la sal de 4-metilbencenosulfonato del compuesto de fórmula (I) está limitada (particularmente, es menor de 20%).

Las diversas formas polimórficas de la sal de 4-metilbencenosulfonato del compuesto de fórmula (I) se pueden caracterizar y diferenciar usando varias técnicas analíticas convencionales que incluyen, sin limitación, difracción de rayos X en polvo (XRPD) y calorimetría diferencial de barrido (DSC).

El polimorfismo se define como la capacidad de un elemento o compuesto para cristalizar en más de una fase cristalina distinta. De esta manera, los polimorfos son distintos sólidos que comparten la misma fórmula molecular; sin embargo, puesto que las propiedades de cualquier sólido dependen de su estructura, los diferentes polimorfos pueden mostrar propiedades físicas distintas, tales como diferentes perfiles de solubilidad, diferentes puntos de fusión, diferentes perfiles de disolución, diferente estabilidad térmica o fotoestabilidad, diferente vida útil, diferentes propiedades de suspensión y diferente velocidad de absorción fisiológica. La inclusión de un disolvente en el sólido cristalino produce solvatos, y en el caso de agua como disolvente, hidratos.

De esta manera, la presente invención provee la sal 4-metilbencenosulfonato del compuesto de fórmula (I) o un solvato de la misma en una forma cristalina.

Dependiendo del disolvente del que se recupera la sal de 4-metilbencenosulfonato, esta se puede obtener como un solvato, y dicho solvato también forma un aspecto de la presente invención. El solvato puede ser un solvato farmacéuticamente aceptable. Los solvatos adecuados incluyen hidratos.

Los disolventes adecuados útiles para preparar solvatos incluyen, sin limitación, agua, dioxano, 1 -propanol, metanol, trifluoroetanol, acetona, tolueno y tetrahidrofurano. Como será evidente para los expertos en la materia, dichos disolventes también pueden ser útiles como mezclas o en mezcla con agua.

En una modalidad, la forma cristalina de la sal de 4-metilbencenosulfonato del compuesto de fórmula (I) es anhidra.

En una modalidad, la forma cristalina anhidra de la sal de 4-metilbencenosulfonato del compuesto de fórmula (I) es de la forma 1.

En otra modalidad, la sal de 4-metilbencenosulfonato del compuesto de fórmula (I) de la forma cristalina anhidra 1 se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) sustancialmente igual que en la figura 1 , en donde el patrón de XRPD se expresa en función de ángulos 2-theta y se obtiene con un difractometro equipado con un monocromador de grafito de haz difractado que usa radiación X de Ka de cobre.

En otra modalidad, la sal de 4-metilbencenosulfonato del compuesto de fórmula (I) de la forma cristalina anhidra 1 se caracteriza por un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) sustancialmente igual al que se muestra en la figura 2.

En otra modalidad, la sal de 4-metilbencenosulfonato del -compuesto de fórmula (I) de la forma cristalina anhidra 1 se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo que por lo menos incluye sustancialmente los picos del cuadro I.

CUADRO I 1 Margen de error = aprox. ±0.1 gra En otra modalidad, la sal de 4-metilbencenosulfonato del compuesto de fórmula (I) de la forma cristalina anhidra 1 se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo que por lo menos incluye sustancialmente los picos °2T de difracción de rayos X en polvo (XRPD), esencialmente en las siguientes posiciones: 8.0±0.1, 10.3±0.1 , 14.5±0.1 , 15.0±0.1 , 17.7±0.1 grados, que corresponden respectivamente a espaciamientos d a 1 1.0, 8.6, 6.1 , 5.9 y 5.0 Angstroms (A).

En otra modalidad, la forma cristalina anhidra de la sal de 4-metilbencenosulfonato del compuesto de fórmula (I) es la forma 2.

En otra modalidad, la sal de 4-metilbencenosulfonato del compuesto de fórmula (I) de la forma cristalina anhidra 2 se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente igual que en la figura 3, en donde el patrón de XRPD se expresa en función de ángulos 2-theta y se obtiene con un difractometro equipado con un monocromador de grafito de haz difractado que usa radiación X de Ka de cobre.

En otra modalidad, la sal de 4-metilbencenosulfonato del compuesto de fórmula (I) de la forma cristalina anhidra 2 se caracteriza por un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) sustancialmente igual al que se muestra en la figura 4.

En otra modalidad, la sal de 4-metilbencenosulfonato del compuesto de fórmula (I) de la forma cristalina anhidra 2 se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo que por lo menos incluye sustancialmente los picos del cuadro II.

CUADRO II 1 Margen de error = aprox. ±0.1 grados.

En otra modalidad, la sal de 4-metilbencenosulfonato del compuesto de fórmula (I) de la forma cristalina anhidra 2 se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo que por lo menos incluye sustancialmente los picos °2T de difracción de rayos X en polvo (XRPD), esencialmente en las siguientes posiciones: 8.3±0.1 , 9.3±0.1 , 10.2±0.1 , 11.2±0.1 , 13.6±0.1 grados, que corresponden respectivamente a espaciamientos d a 10.7, 9.5, 8.7, 7.9 y 6.5 Angstroms (A).

En otra modalidad, la forma cristalina de la sal de 4-metilbencenosulfonato del compuesto de fórmula (I) es un solvato.

En otra modalidad, la forma cristalina solvatada de la sal de 4-metilbencenosulfonato del compuesto de fórmula (I) es un hidrato.

En otra modalidad, la forma cristalina hidratada de la sal de 4-metilbencenosulfonato del compuesto de fórmula (I) es el hidrato 1.

En otra modalidad, la forma de hidrato cristalino 1 de la sal de 4-metilbencenosulfonato del compuesto de fórmula (I) se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente igual que en la figura 5, en donde el patrón de XRPD se expresa en función de ángulos 2-theta y se obtiene con un difractómetro equipado con un monocromador de grafito de haz difractado que usa radiación X de Ka de cobre.

En otra modalidad, la forma de hidrato cristalino 1 de la sal de 4-metilbencenosulfonato del compuesto de fórmula (I) se caracteriza por un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) sustancialmente igual al que se muestra en la figura 6.

En otra modalidad, la forma de hidrato cristalino 1 de la sal de 4-metilbencenosulfonato del compuesto de fórmula (I) se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo que por lo menos incluye sustancialmente los picos del cuadro III.

CUADRO III 1 Margen de error = aprox. ±0.1 grados.

En otra modalidad, la forma de hidrato cristalino 1 de la sal de 4-metilbencenosulfonato del compuesto de fórmula (I) se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo que por lo menos incluye sustancialmente los picos °2T de difracción de rayos X en polvo (XRPD), esencialmente en las siguientes posiciones: 7.8±0.1 , 10.4+0.1 , 12.1±0.1 , 13.1 ±0.1 , 18.3±0.1 grados, que corresponden respectivamente a espaciamientos d a 11.3, 8.5, 7.3, 6.8 y 4.9 Angstroms (A).

En otro aspecto, la presente invención provee composiciones farmacéuticas que comprenden la sal 4-metilbencenosulfonato del compuesto de fórmula (I) o un solvato de la misma, en una forma cristalina.

Tales composiciones farmacéuticas pueden incluir uno o más vehículos o diluentes farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de composiciones farmacéuticas y los métodos adecuados para su preparación se describen en la publicación de PCT No. WO07/028654, la materia de la cual se incorpora aquí como referencia en su totalidad. Convenientemente, las composiciones farmacéuticas adecuadas se pueden preparar usando las técnicas convencionales y vehículos y diluentes cuando es conveniente. Se prefieren las composiciones farmacéuticas para administración oral, tales como formulaciones de tableta y cápsula.

También se provee en la presente invención un método de tratamiento de trastornos psicóticos, depresión, trastornos del humor, ansiedad, trastornos del sueño y trastornos relacionados con sustancias en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de la sal de 4-metilbencenosulfonato del compuesto de fórmula (I), o un solvato de la misma, en una forma cristalina de acuerdo con la presente invención.

Como otro aspecto, la presente invención provee la sal de 4-metilbencenosulfonato del compuesto de fórmula (I), o un solvato de la misma, en una forma cristalina de acuerdo con la presente invención, para usarse en terapia.

Como otro aspecto, la presente invención provee el uso de una sal de 4-metilbencenosulfonato del compuesto de fórmula (I), o un solvato de la misma, en una forma cristalina de acuerdo con la presente invención, en la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de los trastornos psicóticos, depresión, trastornos del humor, ansiedad, trastornos del sueño y trastornos relacionados con sustancias.

El compuesto de fórmula (I) se puede preparar de acuerdo con el método descrito en la publicación de PCT No. WO07/028654, cuya materia se incorpora aquí como referencia en su totalidad. Alternativamente, el compuesto de fórmula (I) se puede preparar de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente en la parte experimental (a partir de los intermediarios 1 a 7).

La sal de 4-metilbencenosulfonato del compuesto de fórmula (I) se puede preparar poniendo el contacto una cantidad estequiométrica apropiada de la base libre de 2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-N-{4-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-[(7S,9aS)-7-(hidroximetil)hexahidropirazin[2,1-c][1 ,4]oxazin-8(1H)-il]-3-pirid¡nil}-N,2-d¡metilpropanamida con ácido 4-metil-bencenosulfónico en un disolvente adecuado.

Los disolventes adecuados para solubilizar la base libre de 2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-N-{4-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-[(7S,9aS)-7-(hidroximetil)hexahidropirazin[2,1-c][1 ,4]oxazin-8(1/-/)-il]-3-piridinil}-N,2-dimetilpropanamida incluyen, por ejemplo, alcoholes como etanol, cetonas como acetona, hidrocarburos halogenados como diciorometano, ésteres de acetato como acetato de etilo, y éteres como tetrahidrofurano.

La sal de 4-metilbencenosulfonato del compuesto de fórmula (I) o un solvato de la misma en una forma cristalina se puede preparar cristalizando directamente de un disolvente en el que la sal tiene solubilidad limitada, o triturando o cristalizando de otra manera una sal no cristalina. Se puede obtener un rendimiento mejorado de las sales por evaporación de algunos o todos los disolventes, o por cristalización a temperatura elevada seguido por enfriamiento controlado, por ejemplo en etapas. Se puede hacer un control cuidadoso de la temperatura de precipitación y siembra para mejorar la reproducibilidad del proceso de producción, la distribución del tamaño de partícula y la forma del producto. Algunos factores afectan la forma de cristal que resulta. Estos factores incluyen sin limitación nucleación, siembra (tanto activa como inadvertida) y efectos mediados por disolvente. La composición del disolvente y la relación de disolvente a producto son críticos para la nucleación de la forma deseada. Típicamente la siembra puede afectar la nucleación de la forma deseada de la mezcla disolvente.

De esta manera, por ejemplo, la sal de 4-metilbencenosulfonato del compuesto de fórmula (I) se puede obtener en la forma cristalina anhidra 1 de una variedad de disolventes orgánicos tales como tolueno.

En un procedimiento alternativo, la sal de 4-metilbencenosulfonato anhidra del compuesto de fórmula (I) se puede obtener en la forma cristalina 1 calentando las formas hidratadas.

En un aspecto adicional de la invención se provee un procedimiento de preparación de la sal 4-metilbencenosulfonato del compuesto de fórmula (I) en la forma cristalina anhidra 1 , que comprende hacer reaccionar la base libre de 2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-N-{4-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-[(7S,9aS)-7-(hidroximetil)hexahidropirazin[2, 1 -c][1 ,4]oxazin-8(1 /-/)-il]-3-piridinil}-N,2-dimetilpropanamida con ácido p-toluenosulfónico en un disolvente adecuado, por ejemplo tolueno, y calentando a 80 °C hasta que el material se disuelva, y después enfriar a 20 °C. La sal de 4-metilbencenosulfonato del compuesto de fórmula (I) en la forma cristalina anhidra 1 se puede separar en esta etapa por filtración y después opcionalmente se seca.

En un aspecto más de la invención, se provee un procedimiento de preparación de la sal de 4-metilbencenosulfonato del compuesto de fórmula (I) en la forma cristalina anhidra 2, que comprende suspender la forma 1 o los solvatos de la misma, o una mezcla de los mismos, en un disolvente adecuado tal como una cetona inferior, por ejemplo metil-isobutil-cetona o acetona, un disolvente hidrocarburo como isooctano o heptano o una mezcla de los mismos; calentar a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente el punto de ebullición del disolvente, opcionalmente agregar las semillas, durante un periodo para convertir la forma 1 en la forma 2, y después enfriar y aislar dicha forma cristalina anhidra 2.

Los solvatos de la sal de 4-metilbencenosulfonato del compuesto de fórmula (I) se pueden preparar por los medios convencionales de una solución de la sal de 4-metilbencenosulfonato. Por ejemplo, el hidrato 1 de la sal de 4-metilbencenosulfonato se puede preparar por recristalización de la forma anhidra 1 de agua, una mezcla de acetona y agua, o tolueno acuoso.

La sal de 4-metilbencenosulfonato del compuesto de fórmula (I) o un solvato de la misma para usarse en la presente invención se puede usar en combinación con otros agentes terapéuticos. Similarmente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden incluir uno o más agentes terapéuticos adicionales. Los diversos agentes terapéuticos descritos en la publicación de PCT No. WO07/028654, cuya materia se incorpora aquí como referencia en su totalidad, que se pueden combinar con el compuesto de fórmula (I) o sus sales, son similarmente aplicables a la sal 4-metilbencenosulfonato del compuesto de fórmula (I) o un solvato de la misma de acuerdo con la presente invención.

Así, en un aspecto adicional la invención provee el uso de una combinación que comprende la sal 4-metilbencenosulfonato del compuesto de fórmula (I) o un solvato de la misma en una forma cristalina, con un agente terapéutico adicional para tratar o prevenir los trastornos psicóticos.

Cuando la sal de 4-metilbencenosulfonato del compuesto de fórmula (I) o un solvato de la misma, en forma cristalina, se usa en combinación con otros agentes terapéuticos, los compuestos se pueden administrar secuencialmente o simultáneamente mediante cualquier vía convencional.

Cuando se combinan en la misma formulación, se apreciará que los dos compuestos deben ser estables y compatibles entre sí y con los otros componentes de la formulación, y se pueden formular para administración. Cuando se formulan separadamente se pueden proveer en cualquier formulación conveniente, de la manera conocida para dichos compuestos.

Cuando la sal de 4-metilbencenosulfonato del compuesto de fórmula (I) o un solvato de la misma, en forma cristalina, se usa en combinación con un segundo agente terapéutico, la dosis de cada compuesto puede diferir de cuando se usan solos los compuestos. Las dosis apropiadas serán apreciadas fácilmente por los expertos en la materia.

La sal de 4-metilbencenosulfonato del compuesto de fórmula (I), o un solvato de la misma en forma cristalina, y las composiciones farmacéuticas que las comprenden, son útiles en terapia, particularmente en el tratamiento o profilaxis de trastornos psicóticos, depresión, trastornos del humor, ansiedad y trastornos del sueño en un animal, por ejemplo un mamífero como un humano. Los diversos usos terapéuticos descritos en la publicación de PCT No. WO07/028654, cuya materia se incorpora aquí como referencia en su totalidad, son similarmente aplicables a la sal de 4-metilbencenosulfonato del compuesto de fórmula (I) o un solvato de la misma en una forma cristalina.

La sal de 4-metilbencenosulfonato del compuesto de fórmula (I) o un solvato de la misma, en una forma cristalina, es especialmente útil para el tratamiento o profilaxis de la esquizofrenia, ansiedad, depresión, trastornos del sueño y trastornos relacionados con sustancias.

La presente invención también provee un método de tratamiento o profilaxis de los trastornos psicóticos, depresión, trastornos del humor, ansiedad y trastornos del sueño en un animal, por ejemplo un mamífero como un humano, que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de la sal de 4-metilbencenosulfonato del compuesto de fórmula (I) o un solvato de la misma en forma cristalina. Este método es particularmente útil para el tratamiento o profilaxis de la esquizofrenia, ansiedad, depresión, trastornos del sueño y trastornos relacionados con sustancias.

La presente invención también provee el uso de la sal 4-metilbencenosulfonato del compuesto de fórmula (I) o un solvato de la misma en forma cristalina, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de los trastornos psicóticos, depresión, trastornos del humor, ansiedad y trastornos del sueño en un animal, por ejemplo un mamífero como un humano, particularmente para el tratamiento de la esquizofrenia, ansiedad, depresión, trastornos del sueño y trastornos relacionados con sustancias.

Los siguientes ejemplos únicamente se consideran una ilustración y no están destinados a limitar el alcance de la invención en modo alguno.

En los siguientes procedimientos, después de cada material inicial típicamente se provee una referencia a una descripción. Esta se provee únicamente como ayuda para el químico experto. El material inicial no necesariamente se prepara del lote referido.

En los ejemplos, a menos que se indique otra cosa: Los espectros de resonancia magnética de protones (RMN) se registraron en instrumentos Bruker a 400 o 700 MHz; los desplazamientos químicos se reportan en ppm (d) usando la línea de disolvente residual como estándar interno. Los patrones de división se nombran s, singulete; d, doblete; t, triplete; q, cuarteto; m, multiplete; b, amplio. La calorimetría diferencial de barrido (DSC) se hizo en un calorímetro TA Q1000 a una velocidad de barrido de 10 °C por minuto. Se pesó un tamaño de muestra de entre 1 mg y 2 mg en una bandeja de aluminio, se le puso encima una tapa y se dobló ligeramente hacia dentro sin sellar la bandeja. El análisis de difracción de rayos X en polvo (XRPD) mostrado en las figuras 1 , 3 y 5 se hizo con un difractómetro de polvo PANalytical X'-Pert Pro equipado con un detector X'Celerator que usa radiación X de Ka de cobre. Las condiciones de adquisición fueron: tensión del generador: 40 kV, corriente del generador: 45 mA, ángulo de inicio: 2.0° 2-theta, ángulo final: 40.0° 2-theta, tamaño de paso: 0.0167° 2-theta, tiempo por paso: 31.75 segundos. La muestra se preparó montando algunos miligramos de muestra en una placa de oblea de silicón (fondo cero) resultando en una capa delgada de polvo. Los ángulos de difracción 2-theta y los valores de espaciamiento d correspondientes representan las posiciones de varios picos del patrón de XRD; los valores de espaciamiento d se calculan usando la ecuación de Bragg con los ángulos 2- theta observados y la longitud de onda Ka1 de cobre. Son de esperar ligeras variaciones de los ángulos 2-theta observados y los espaciamientos d basándose en el difractómetro específico usado y la técnica de preparación de la muestra por parte del analista. Se espera más variación por las intensidades de pico relativas. Se pueden observar variaciones grandes de las intensidades de pico relativas debido a la orientación preferida que resulta de las diferencias en la morfología del cristal. También se pueden observar variaciones en los ángulos 2-theta y los espaciamientos d dependiendo de la temperatura a la que se miden los valores.

La identificación de la forma de cristal exacta de un compuesto se basaría principalmente en los ángulos 2-theta o espaciamientos d observados.

En los cuadros l-lll precedentes se incluyeron más o menos los 20 picos más intensos, más los picos de ángulo bajo.

Análisis térmico Se efectuó una calorimetría diferencial de barrido (DSC) en un calorímetro TA Q1000 TA. La muestra se pesó en una bandeja de aluminio, se le puso encima una tapa y se dobló ligeramente hacia dentro sin sellar la bandeja. La velocidad de barrido fue de 10 °C por minuto. El tamaño de la muestra fue entre 1 mg y 2 mg. Al reportar datos de DSC se puede reportar la temperatura del comienzo o pico de un evento. En la preparación actual solo se reportan las temperaturas del comienzo. La temperatura del comienzo es la intersección del evento puntero tangente a la línea basal.

Cuando se combina la fusión con la degradación, el experto en la materia apreciará que se puede observar una pequeña variación en la temperatura del comienzo de la fusión con lotes diferentes del mismo material.

En el texto se usan las siguientes abreviaturas: MIBK es meti-isobutil-cetona; RMN es resonancia magnética nuclear; ppm es partes por millón; XRPD es difracción de rayos X en polvo; DSC es calorimetría diferencial de barrido; p/p es peso/peso; mi es mililitros; g es gramos.

Intermediario 1 A/-(Fenilmetil)-D-serinato de metilo Se cargaron en el recipiente 30.00 g de D-serinato de metilo, 16.61 g de acetato de sodio y 300 mi de tetrahidrofurano, a 20°C. Se le agregaron 21.49 g (20.56 mi) de benzaldehído a 20°C y la mezcla resultante se enfrió a 0-5°C. Se le agregaron 3.0 mi de ácido acético (99-100%) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 0-5°C. Se le agregaron en porciones 89.91 g de tris-acetoxiborohidruro de sodio durante 15 min, y la mezcla de reacción se agitó durante 2-3 h a 0-5°C. A la suspensión se le agregaron, a 0-5°C, 375 mi de una solución saturada de carbonato de sodio durante 45 min (desprendimiento de gas, el pH se ajustó a 8-9). La mezcla apagada se calentó a 20-25°C durante 0.5 h. Se le agregaron 300 mi de agua y 300 mi éter metílico de ter-butilo a 20-25°C y las fases se separaron. La capa orgánica se lavó con 150 mi de agua y la capa acuosa combinada se reextrajo con 150 mi de éter metílico de ter-butilo. La capa orgánica combinada se lavó con 90 mi de agua y la capa orgánica se concentró a sequedad a 35°C bajo presión reducida, para producir el compuesto del título, 36.36 g, como un aceite incoloro.

H-RMN [ppm, CDCI3]: 7.40-7.20, (m, 5H)¡ 3.88-3.81 , (m, 1 H); 3.81-3.68, (m, 2H); 3.72, (s, 3H); 3.67-3.58, (m, 1H); 3.45-3.37, (m, 1 H); 2.60, (bs, 2H).

Intermediario 2 Acido (3R)-4-(K1.1 -dimetiletil)oxilcarbonil)-3-morfolinocarboxílico Se cargaron en el recipiente a 20°C 30.00 g de ácido 4-{[(1 ,1-dimetiletil)oxi]carbonil}-3-morfolinocarboxílico (mezcla racémica) y 300 mi de isopropanol. Se le agregaron 11.00 g (11.6 mi) de (S)-(-)-feniletilamina a 20°C. La solución clara se calentó a 80°C y se agitó durante 10 min a 80°C.

La solución se enfrió a 10-15°C durante 4 h. La suspensión se agitó durante 2 h a 10-15°C, después se filtró y se lavó con 60 mi de isopropanol. La torta del filtro se secó a 40°C bajo presión reducida para producir la sal diasteromérica como un sólido blanco. Se transfirieron 18.40 g de la sal diasteromérica al recipiente y se cargaron 92 mi de agua, a 20°C, y se agitó durante 15 min. Se le agregaron 184 mi de acetato de isopropilo y se enfrió a 0-5°C. Se agregaron 26 mi de sulfato ácido de sodio (solución al 20%), gota a gota durante 10 min, para ajustar el pH a 3.0-3.5 a 0-5°C. La mezcla bifásica se calentó a 20-25°C y se agitó durante 30 min. Las fases se separaron y la capa acuosa se lavó con 92 mi de acetato de isopropilo. La capa orgánica combinada se concentró a 74 mi a 45°C bajo presión reducida (se obtuvo una suspensión blanca). Se le agregaron 184 mi de heptano y se concentró de nuevo a 45°C y bajo presión reducida, hasta 74 mi. SE le agregaron 184 mi de heptano y la mezcla se enfrió a 5-10°C. La suspensión se agitó durante 10 min a 5-10°C; después se filtró a través de un filtro Nutsch y se lavó 2x con 36.8 mi de heptano. La torta del filtro se secó a 45°C bajo presión reducida para producir el compuesto del título como un sólido blanco (10.13g).

H-RMN [ppm, CDCI3]: 11.56-11.15, (bs, 1 H); 4.62, (d, 1 H); 4.50-4.30 (dd, 1 H); 4.00-3.83, (dd, 1 H); 3.82-3.61 (m, 2H); 3.57-3.43, (m, 1 H); 3.40-3.16, m (m, 1 H)¡ 1.50, (s, 9H).

Intermediario 3 (7R,9aR)-7-(Hidroximetil)-8-(fenilmetil)hexahidropirazinf2,1-cl- 6,9-diona Se suspendieron 5.00 g del intermediario 2 en 50 mi de diclorometano a 20°C. Se le agregaron 6.22 g de clorhidrato de ?/-(3-dimetilaminopropil)-/S/'-etilcarbodiimida y la suspensión se enfrió a 0-5°C. Se le agregaron 3.97 g de 1-hidroxibenzotriazol hidratado y la mezcla se agitó durante 45 min a 2°C. Se le agregaron 4.75 g del intermediario 1 disuelto en 15 mi de diclorometano, en porciones durante 5 min a 3°C. Se le agregaron 6.15 g (8.14 mi) de A/,A/-diisopropiletilamina para producir una solución parda pálida, y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h a 0-5°C. Se le agregó una solución saturada de cloruro de amonio (40 mi) a 0-5°C y las fases se separaron. La capa acuosa se reextrajo con diclorometano (50 mi) y la capa orgánica combinada se lavó sucesivamente con una solución saturada de cloruro de sodio (40 mi) y agua (40 mi). La capa orgánica se trató con 27 mi de HCI 5-6N en isopropanol a 20-25°C. La mezcla se agitó durante 3 h a 35-40°C. La mezcla de reacción se enfrió a 0-5°C y se le agregaron 165 mi de solución saturada de bicarbonato de sodio para producir un pH de 8. Las fases se separaron y la capa acuosa se reextrajo 2 x 10 vol de diclorometano. La capa orgánica combinada se concentró parcialmente a 50°C bajo presión reducida. Se le agregaron 50 mi de metanol y de nuevo la mezcla se concentró parcialmente a 50°C. Se le agregaron 50 mi más de metanol. Después del cambio de disolvente, la mezcla se agitó durante 0.5 h a 20-25°C. La mezcla se concentró parcialmente a 50°C y se le agregaron 50 mi de isopropanol. El isopropanol añadido se separó por destilación a 50°C y se le agregaron 50 mi más de isopropanol produciendo una suspensión (producto intermediario 3 en suspensión). El producto en suspensión se enfrió a 0-5°C y se agitó durante 1 h por lo menos. Por filtración, lavado de la torta del filtro con 10 mi de isopropanol y secado a 45°C, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco, 2.81 g. 1H-RMN [ppm, CDCI3]: 7.42-7.15, (m, 5H); 5.34, (d, 1H); 4.47, (d, 1 H); 4.36-4.19, (m, 2H); 4.07-3.93, (m, 2H); 3.93-3.82, (m, 3H); 3.67, (t, 1 H); 3.47, (t, 1 H); 3.40-3.26, (m, 1H), 2.88, (t, 1 H).

Intermediario 4 r(7S,9aS)-8-(Fenilmetil)octahidropirazin-r2.1 -c!M ,41oxazin-7-illmetanol Se cargaron 13.00 g del intermediario 3 en el recipiente. Se cargaron 130 mi de tetrahidrofurano para producir una suspensión blanca. La suspensión se calentó a 45-50°C y después se le agregaron 274 mi de una solución de borano 1M /tetrahidrofurano en dos porciones (primeros 90 mi durante por lo menos 0.5 h), a 45-50°C durante por lo menos 1h (acumulación, desprendimiento de gas), produciendo una solución incolora. Después de terminar la adición, el tanque de alimentación se lavó con 13 mi de tetrahidrofurano. La solución se agitó a 45-50°C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a 30°C. Se le agregaron 32.5 mi de metanol a 30°C durante 1.5 h (primeros 21 mi durante por lo menos 1 h (exoterma y fuerte desprendimiento de gas)). Se le agregaron 22 mi de ácido clorhídrico 6N a 30°C durante 0.5 h (desprendimiento de gas) produciendo una suspensión blanca. La suspensión se calentó a 50°C y se agitó durante 1 h, después de la cual el disolvente se separó por destilación a 50°C bajo presión reducida. Se le agregaron 195 mi de agua al residuo para producir una suspensión blanca delgada. La suspensión se calentó a 40°C y se agitó durante 1 h; luego se extrajo tres veces con 91 mi de diclorometano y las capas se separaron. A la capa acuosa se le agregaron 45.5 mi de solución de hidróxido de sodio 3N durante 5 min, produciendo una suspensión blanca (el pH tiene que ser 7-8). La suspensión se extrajo tres veces con 130 mi de diclorometano y la capa orgánica combinada se concentró bajo presión reducida a 40-45°C para producir el compuesto del título como un aceite incoloro (rendimiento en peso de 97%) 1H-RMN [ppm, CDCI3]: 7.40-7.16, (m, 5H); 4.68 (bs, 1 H); 4.16-4.06, (m, 1 H); 3.90-3.71 , (m, 4H); 3.68-3.54, (m, 2H); 3.20, (t, 1 H); 2.88-2.61 , (m, 5H); 2.52-2.39, (m, 2H); 2.29, (t, 1 H).

Intermediario 5 (7S.9aS)-7- r(1.1-Dimetiletil)(dimetinsilin-oxilmetil)-8-(fenilmetil)octahidrop¡raziní2, 1 -clH ,41oxazina TBD Se cargaron 8.79 g de imidazol en el recipiente. Se cargó una solución del intermediario 4 (30.80 g) en diclorometano (308 mi) para producir una solución incolora. Se le agregó una solución de 21.23 g de cloruro de ter- butildimetilsililo en 61.6 mi de diclorometano, a 0-5°C durante 10 min, produciendo una suspensión blanca. La suspensión se calentó a 20-25°C y se agitó durante 2 h. La suspensión se filtró y se lavó con 61.6 mi de diclorometano para producir una solución incolora. A la solución se le agregaron 231 mi de una solución saturada de bicarbonato de sodio a 20-25°C durante 10 min. La mezcla bifásica se agitó durante 5 min a 20°C. Las fases se separaron, la capa acuosa se extrajo dos veces con 154 mi de diclorometano y la capa orgánica combinada se lavó con agua (2 x 231 mi) y después se concentró bajo presión reducida a 40°C para producir el compuesto del título como un aceite incoloro (rendimiento en peso de 94%). 1H-RMN:. [ppm, CDCI3]: 7.33-7.13; (m, 5H), 3.95, (t, 1 H); 3.91-3.81 , (m, 2H); 3.80-3.70, (m, 1 H); 3.66-3.54, (m, 2H); 3.48, (d, 1 H); 3.17-3.06, (m, 1H); 2.89-2.81, (m, 1 H); 2.77, (d, 1 H); 2.47, (d, 1 H); 2.36-2.29, (m, 1 H); 2.29-2.14, (m, 4H); 0.84, (s, 9H); -0.10-0.10, (2 x s, 6H).

Intermediario 6 (7S.9aS)-7-«f(1.1 -Dimetiletil)(dimetil)silil1-oxi)metil)-octahidropirazin[2, 1 -??? ,41oxazina Se cargaron 30.00 g de GSK1497237A en el recipiente. Se cargaron 360 mi de etanol para producir una solución incolora. Se le agregaron 3.0 g de Pd/C 5% Tipo 458 (pasta) a 20-25°C, produciendo una suspensión negra. La suspensión se calentó a 50°C y se agitó durante 2 h bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a 20-25°C y la suspensión se filtró a través de un lecho de celite humedecido con etanol (90 g) y se lavó 2x con 60 mi de etanol. El filtrado se recogió y se concentró bajo presión reducida a 50°C para producir el compuesto del título como un aceite amarillo (rendimiento en peso de 92.6%).

H-RMN [ppm, CDCI3]: 3.95, (t, 1 H); 3.78-3.69, (m, 1 H); 3.63-3.50, (m, 3H); 3.13, (t, 1 H); 2.92-2.83, (m, 1H); 2.58-2.32, (m, 5H); 2.29-2.14, (m, 2H); 1.98. (bs, 1 H); 0.83, (s, 9H); -0.02-0.04, (2 x s, 6H).

Intermediario 7 2-r3.5-bis(Trifluorometil)fenill-N-(4-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-r(7S.9aS)-7-(hidroximetil)hexahidro-pirazinf2.1-cin.4loxazin-8(1H)-ill-3-piridinil}-N,2-dimetilpropanamida Se cargaron 16.90 g de bis(trifluorometil)fenil]-A/-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-3-piridinil]-/V,2-dimetilpropanamida (WO 2005/002577), 4.58 g de ter-butóxido de sodio y 2.10 g de catalizador de bis-(tri-ter-butilfosfino-paladio (0) en el recipiente bajo nitrógeno. Se cargaron 10.00 g del intermediario 6 disuelto en 338 mi de tolueno para producir una solución parda oscura. La solución se calentó a 80°C y se agitó durante por lo menos 16 h (se obtuvo una suspensión delgada). La mezcla de reacción se enfrió a 20-25°C y se le agregaron 16.90 g de celite para producir una suspensión parda. La suspensión se filtró sobre 16.90 g de celite y se lavó con 33.8 mi de tolueno. Se le agregaron 338 mi de solución saturada de bicarbonato de sodio y el sistema bifásico se agitó durante 5 min a 20-25°C. Después de la separación de fases, la capa acuosa se extrajo dos veces con 118 mi de tolueno. La capa orgánica combinada se trató con 90 mi de una solución acuosa de cisteína al 10% y se agitó durante 1 h a 25°C. Después de la separación de fases la capa orgánica se trató de nuevo con 90 mi de una solución de cisteína al 10% y se agitó durante 1 h más a 25°C. Después de la separación de fases, la capa orgánica se lavó con 85 mi de solución semisaturada de bicarbonato de sodio y después el disolvente se cambió a dioxano. La solución de dioxano se enfrió a 10-15°C. Se le agregaron 63.5 mi de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano a 0-15°C durante por lo menos 0 min. La solución se calentó a 20-25°C y se agitó durante 2 h.

El dioxano se concentró a 85 mi a 45°C bajo presión reducida.

Al residuo se le agregaron 85 mi de agua y 254 mi de diclorometano para producir una suspensión delgada. El sistema bifásico se agitó durante 5 min a 20-25°C. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con 33.8 mi de una solución saturada de bicarbonato de sodio a 20-25°C (pH ajustado a 7-8). El sistema bifásico se agitó durante 5 min a 20-25°C y la capa orgánica se separó y se concentró bajo presión reducida a 50°C para producir el típicamente crudo como un sólido pardo pálido. Se disolvieron 8.00 g del compuesto del título (78.8% a/a HPLC) en 16 mi de acetato de etilo. El filtro se cargó con 80 g a 104 g de gel de sílice y se acondicionó con acetato de etilo. La solución producto se cargó arriba de la columna y se empezó la cromatografía usando como disolvente acetato de etilo. Las fracciones de producto se combinaron y se concentraron parcialmente a 45-50°C bajo presión reducida. A la mezcla se le agregaron de 2.64 g a 4.00 g de siliciclo (Si-Tiol, 1.2 mmol/g) a t.a. y se agitó durante 2 h. Por filtración sobre 8.00 g de celite y lavado con 32 mi de acetato de etilo se obtuvo un filtrado que se concentró a sequedad a 45°C produciendo el compuesto del título como un sólido pardo claro (rendimiento en peso de 72%). 1H-RMN [ppm, CDCI3]: 8.04-7.91 , (m, 1 H); 7.77, (s, 1 H); 7.72- 7.60, (m, 2H); 7.59-7.16, (m, 1H); 7.06-6.74, (m, 2H); 6.44, (s, 1 H); 4.64-4.43, (m, 1 H); 4.38-4.18, (m, 1 H); 4.07-3.96, (m, 2H); 3.95-3.76, (m, 3H); 3.76-3.61 , (m, 1 H); 3.37-3.27, (m, 1 H); 3.16-2.98, (m, 2H); 2.84-2.70, (m, 1 H); 2.67-2.51 , (m, 2H); 2.49-2.22, (m, 5H); 2.19-2.06, (m, 2H); 1.64-1.31 , (m, 5H), OH amplio y no observado.

EJEMPLO 1 Forma cristalina anhidra 1 de 4-metilbencenosulfonato de 2-G3.5- bis(trifluorometil)fenin-A/ 4-(4-fluoro-2-metilfenin-6-r(7S,9aSJ-7- (hidroximetil)hexahidropirazin[2,1-c][1 ,41oxazin-8(1H)-¡n-3-PÍridinil>-A/,2- dimetilpropanamida Preparación A Se cargaron 10.00 g del intermediario 7 (97.8% a/a HPLC, purificado por columna) en el recipiente. Se cargaron 100 mi de tolueno para producir una solución roja parda y la solución se calentó a 80°O. Se le agregaron 2.84 g de p-TSA monohidratado disuelto en 150 mi de agua, a 80°C durante por lo menos 15 min. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 80°C. La mezcla de reacción se enfrió durante 2-3 h a 20°C y se mantuvo agitando a 20°C por lo menos 4 h. La suspensión se filtró, se lavó dos veces con 20 mi de tolueno, se filtró y luego se secó bajo presión reducida a 55-60°C durante por lo menos 3 h. El compuesto del título se aisló como un sólido blanquecino; rendimiento en peso de 86%. 1H-RMN [ppm, d6-DMSO]: 9.99-9.40, (bs, 1H); 8.05, (s, 1H); 7.95, (s, 1 H); 7.85-7.65, (m, 2H); 7.50, (d, 2H), 7.25-6.94, (m, 6H); 6.89-6.73, (m, 1 H); 4.81-4.60, (m, 1 H); 4.59-4.40, (m, 1 H); 4.16-3.97, (m, 1 H); 3.96-3.86, (m, 1 H); 3.85-3.68, (m, 3H); 3.66-3.55, (m, 3H); 3.54-3.16, (m, 3H); 3.03-2.86, (m, 1 H); 2.68-2.54, (m, 1 H); 2.28, (s, 6H); 2.18-2.03, (m, 2H); 1.60-1.13, (2 x s, 6H).

El preparado A es el lote de prueba de uso que se preparó justo antes de la preparación B de escala grande que se indica abajo.

Se obtuvo la difracción de rayos X en polvo (XRPD) y la calorimetría diferencial de barrido (DSC) y fueron consistentes con la forma cristalina anhidra 1.

Preparación B Se cargaron 640 g de intermediario 7 (96.8% a/a HPLC, purificado por columna) en un recipiente de reacción. Se cargaron 10 volúmenes de tolueno (6.4 L) para producir una solución roja parda y la solución se calentó a 80°C. Se le agregaron 180 g (1.0 eq) de ácido p-toluenosulfónico monohidratado disuelto en 15 vol (9.6 L) de agua, a 80°C durante por lo menos 15 min. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 80°C. La mezcla de reacción se enfrió durante aproximadamente 3 h a 20°C y se mantuvo agitando a 20°C durante por lo menos 4 h. La suspensión se filtró, se lavó con 5 vol (3.2 L) de tolueno, después se secó bajo presión reducida a 55-60°C durante por lo menos 3 h. El compuesto del título se aisló como un sólido cristalino blanquecino (549 g).

El espectro de 1H-RMN es consistente con el compuesto del título obtenido de acuerdo con la preparación A descrita más arriba.

Difracción de rayos X en polvo (XRPD) El patrón de XRPD se provee en la figura 1.

Análisis térmico El termograma de DSC se representa en la figura 2. T del comienzo de la fusión=191 °C según la DSC EJEMPLO 2 Forma cristalina anhidra 2 de 4-metilbencenosulfonato de 2-G3.5- b¡s(tr¡fluorometil)fenill-/V-f4-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-r(7S,9aS)-7- (hidroximetil)hexahidropirazinr2,1-ciri .41oxazin-8(1H)-¡n-3-piridinil)-N,2- dimetilpropanamida Método A En un recipiente se cargaron 50.0 g de la forma cristalina anhidra 1 de 4-metilbencenosulfonato de 2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-/\/-{4-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-[(7S,9aS)-7-(hidroximet¡l)hexahidropirazin[2,1-c][1 ,4]oxazin-8(1r )-il]-3-piridinil}-N,2-dimetilpropanamida, junto con 600 mi de MIBK, para producir una solución amarilla clara. La mezcla se calentó a 90°C para asegurar disolución completa. La solución se enfrió entones a aproximadamente 70°C y se sembró con 0.5 g de la forma 2 suspendida en 3 mi de MIBK y mantenido esta temperatura por lo menos 30 minutos. Después, a la suspensión se le agregó heptano (600 mi) durante aproximadamente 3 h. Después, la suspensión se enfrió a 20°C durante aproximadamente 2.5 h y se agitó durante aproximadamente 0.5 h a esta temperatura. El producto cristalino se recogió por filtración. La torta del filtro se lavó con una mezcla de 200 mi de MIBK/heptano 1 :1 y después 400 mi de heptano. La torta del filtro se secó parcialmente por succión y luego bajo presión reducida a ~55-60°C para producir 41.5 g (83%) del compuesto del título.

Difracción de rayos X en polvo (XRPD) El patrón de XRPD se provee en la figura 3.

Análisis térmico El termograma de DSC se representa en la figura 4.

T del comienzo de la fusión combinado con degradación =218.6°C según la DSC.

Método B En un recipiente se cargaron 3.2 g de la forma cristalina anhidra 1 de 4-metilbencenosulfonato de 2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-N-{4-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-[(7S,9aS)-7-(hidroximetil)hexahidropirazin[2 -c][1 ,4]oxaz^ il]-3-p¡ridinil}-A/,2-dimet¡lpropanamida junto con 8 volúmenes (26 mi) de MIBK para producir una suspensión delgada. La mezcla se espesó en menos de 30 minutos. Después, la suspensión se sometió a un ciclo de temperatura entre 20°C y 40°C durante cerca de tres días. El compuesto del título se recogió por filtración.

Se obtuvo una difracción de rayos X en polvo (XRPD) y calorimetría diferencial de barrido (DSC), y fueron consistentes con la forma cristalina anhidra 2.

EJEMPLO 3 Hidrato cristalino 1 de 4-metilbencenosulfonato de 2-G3.5- bis(trifluorometinfenill-^4-(4-fluoro-2-metilfenin-6-r(7S.9aS)-7- fhidroximetii)hexahidropirazinr2 iri.41oxazin^f1H)-¡n^-piridinil>-N.2- dimetilpropanamida Se tomaron 3.01 g del preparado B del ejemplo 1 y se suspendieron en 23 mi de agua. La suspensión se hizo en una campana de gases oscura. La suspensión cremosa se transfirió a un bloque syn-10 (con agitador magnético en el interior) en un recipiente oscuro. La suspensión se dejó a un TC de 0-40°C a 500 rpm. El ciclo de temperatura (TC) 0-40 incluye calentar rápidamente a 40, mantener 1 hora, enfriar a cero durante una hora y repetir el ciclo continuamente. Después de dos días del TC de 0-40°C la suspensión se retiró. La suspensión se había espesado considerablemente y se aclaró su color. Se recuperaron 2.815 g de sólido antes de secar durante la noche. El material se dejó secar en el horno al vacío a temperatura ambiente durante una noche; se obtuvieron 2.805 g del compuesto del título; rendimiento en peso de 93.1%.

Difracción de rayos X en polvo (XRPD) El patrón de XRPD se provee en la figura 5.

Análisis térmico El termograma de DSC se representa en la figura 6.

T del comienzo de la deshidratación =73.3°C según la DSC.

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- La sal de 4-metilbencenosulfonato del compuesto de fórmula (I) o un solvato de la misma en una forma cristalina: (l)

2 - La sal de 4-metilbencenosulfonato del compuesto de fórmula (I) de forma cristalina de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la forma cristalina es anhidra.

3. - La sal de 4-metilbencenosulfonato del compuesto de fórmula (I) de forma cristalina de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la forma cristalina es hidratada.

4. - La sal de 4-metilbencenosulfonato del compuesto de fórmula (I) de forma cristalina de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizada además porque la forma cristalina es la forma cristalina anhidra 1 caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) sustancialmente igual que en la figura 1.

5. - La sal de 4-metilbencenosulfonato del compuesto de fórmula (I) de forma cristalina de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizada además porque la forma cristalina es la forma cristalina anhidra 2 caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) sustancialmente igual que en la figura 3.

6. - La sal de 4-metilbencenosulfonato del compuesto de fórmula (I) de forma cristalina de conformidad con la reivindicación 1 o 3, caracterizada además porque la forma cristalina es el hidrato 1 caracterizado por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) sustancialmente igual que en la figura 5.

7. - Una composición farmacéutica que comprende la sal de 4-metilbencenosulfonato del compuesto de fórmula (I) o un solvato de la misma en forma cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 1-6.

8. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque comprende uno o más vehículos o diluentes farmacéuticamente aceptables.

9. - La sal de 4-metilbencenosulfonato del compuesto de fórmula (I) o un solvato de la misma en forma cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para usarse en terapia.

10- El uso de la sal de 4-metilbencenosulfonato del compuesto de fórmula (I) o un solvato de la misma en forma cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de los trastornos psicóticos, depresión, trastornos del humor, ansiedad, trastornos del sueño y trastornos relacionados con sustancias.