JP2000514455A - タキキニンアンタゴニストによるサーカディアンリズムの改変 - Google Patents
タキキニンアンタゴニストによるサーカディアンリズムの改変Info
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Abstract
(57)【要約】
タキキニンアンタゴニストは、サーカディアンリズムを改変し、サーカディアンリズム疾患を軽減し、睡眠の質を高め改善するために、単独で用いても他の薬剤と共に用いても有用である。
Description
【発明の詳細な説明】タキキニンアンタゴニストによるサーカディアンリズムの改変 発明の背景
サーカディアンリズムはヒトを含む全ての真核の植物と動物で現われる。生物
リズムは概日変動と季節変動を含む、時間に対する生物的過程の周期的変動であ
る。サーカディアン、即ち概ね24時間のリズムには、ホルモンのような生物分
子の産生、体温の調節、並びに覚醒、敏捷さ、睡眠及び活動時間などの行動が含
まれる。サーカディアンリズムは、原核生物からヒトに至る生物で見出される2
4時間周期の内因性で自己維持の振動である(JS Takahashiら,Science,217,
1104-1111(1982))。
自然では、サーカディアンリズムは、これらの変動の多くに24時間パターン
を与える環境的刺激に密接に関連する。環境からのシグナルによるサーカディア
ンリズムの調節には、サーカディアンリズムの“同調(エントレインメント)”
がある。サーカディアンリズムの同調に影響を与える環境的シグナルは、“同調
因子(ツァイトゲーバー)”と命名されているが、その一例は明暗サイクルであ
る。
哺乳動物における多くのサーカディアンリズムの制御は、視交叉上核(SCN
)と言われる脳の部分に媒介される。ヒト及び他の哺乳動物において、全ての体
内サーカディアンリズムを制御するサーカディアン時計は視床下部のSCNにあ
る。活動、敏捷さ、体中心温度、及び多くのホルモンは全て、SCNによって制
御される体内サーカディアンリズムをもつ。SCNは哺乳動物のサーカディアン
リズムの主なペースメーカーである。サーカディアンリズムは主に明暗サイクル
に同調する。サーカディアン時計の最も重要で再現性のある特徴の一つは、それ
が外界からの明/暗シグナルに反応できるという点である。サーカディアン時計
は3つの部品、即ち光入力経路、時計及び効果器経路からなる。光シグナルは網
膜によってSCNに伝達される。松果体はメラトニン(N−アセチル−5−メト
キシトリプタミン)を産生するが、それはSCNによって調節される。光に関す
る情報は直接的に網膜視床下部路(RHT)を介し、及び間接的に外側膝状体核
(LGN)を介し網膜からSCNに伝達される。
当業界で、興奮性アミノ酸が明暗サイクルに関する情報のSCNへの伝達に関
与するということが提案されてきた。アセチ
ルコリン、ニューロペプチドY、GABAは、哺乳動物でのサーカディアンリズ
ムの同調及び/又は発生に役割をもつ可能性がある。更に、5HT1レセプター
機能はSCN時計の位相を調節することにおいて役割をもつかもしれない。網膜
視床下部路の主な神経伝達物質はグルタミン酸と考えられるが、サブスタンスP
もこれらの線維に存在する。
サブスタンスP(ニューロキニン−1;NK−1)のニューロペプチドレセプ
ターは、哺乳動物神経系(特に脳と脊髄節)、循環系及び末梢組織(特に十二指
腸と空腸)に広く分布し、多数の多様な生物過程の調節に関与する。これには、
嗅覚、視覚、聴覚及び痛覚の知覚、運動制御、胃運動性、血管拡張、唾液分泌、
排尿などがある(B.Permow,Pharmacol.Rev.,1983,35,85-141)。NK−1と
NK−2レセプター亜型はシナプス伝達に関与する(Laneuvilleら,Life Sci.
,42,1295-1305(1988))。
サブスタンスPはペプチドのタキキニンファミリーに属する天然のウンデカペ
プチドである。タキキニンは血管外平滑筋組織に対する速い収縮作用のためにそ
のように命名されている。タキキニンは保存されたカルボキシル末端配列を特徴
とする。SPの他に、既知の哺乳動物タキキニンにはニューロキニンA
とニューロキニンBがある。現在の命名では、SP、ニューロキニンA及びニュ
ーロキニンBのレセプターはニューロキニン−1、ニューロキニン−2及びニュ
ーロキニン−3と命名されている。より詳細には、サブスタンスPは、哺乳動物
で産生され、特徴的なアミノ酸配列を有するニューロペプチドである。
サブスタンスPは、哺乳動物で産生され、血管拡張物質、抑制物質として働き
、唾液分泌を刺激し、毛細血管透過性を増大させる薬理活性ニューロペプチドで
ある。サブスタンスPはまた、投与量と動物の疼痛反応性に依存して、動物にお
いて無痛覚と過痛覚の両方を産み出すことができ(R.C.A.Fredericksonら,S
cience,199,1359(1978);P.Oehmeら,Science,208,305(1980))、知覚伝達
と疼痛知覚に関与する(T.M.Jessell,Advan.Biochem.Psychopharmacol.28,
189(1981))。
サブスタンスPは、サーカディアン時計系の一部であるニューロン、特にSC
Nに存在し、網膜からSCNへの光の情報の伝達に関与する可能性がある。サブ
スタンスPはインビトロでSCNのニューロンの発射活性を増大させ(Shibata
ら,Brain Research,597,257-263(1992);Shirakawaら,Brain Research,
642,213-220(1994))、またラットの運動活性を増大させる(Treptowら,Regul
atory Peptides,5,343-351(1983))。網膜視床下部路の線維はサブスタンスP
レセプター含有ニューロン(齧歯類SCNで同定されている(Takatsujiら,Brain
Res.,698,53-61(1995))とシナプス形成するようである。サブスタンスPはイ
ンビトロでSCNニューロンの発射活性とグルコース利用に影響を及ぼし、SC
Nニューロンの発射リズムにおいて位相変位を誘導することが示された(Shirak
awaら,Brain Res.,642:213-20(1994);Shibataら,Brain Res.,597,257-63(1
992))。更に、サブスタンスPのSCNニューロンへの適用はfosタンパク質
の発現を誘導する。fosタンパク質は光刺激に反応してのみ誘導される(Abe
ら,Brain Res.,708,135-42(1996))。最近の知見によると、サブスタンスPに
免疫反応性の線維はまたヒトSCNに存在している(Mooreら,Brain Res.,659
,249-253(1994));Maiら,J.Comparative Neurol.,305,508-25(1991))。それ
故、ヒトにおいて、網膜視床下部路からのサブスタンスP放出は、網膜からSC
Nに光情報を伝達でき、サーカディアンリズムに影響を及ぼすことができそうで
ある。逆に、サブスタンスP(即ちニューロキニン
−1)アンタゴニストは、光情報がSCNに到達し、又サーカディアン時計とサ
ーカディアンリズムに影響することを阻害できる可能性がある。サーカディアン
リズムに関してサブスタンスPの正確な役割は従来は決定されていなかった。
SCNとサーカディアン時計は、ヒトにおいて多数のホルモンリズムの位相と
リズムを制御する。最もよく特徴決定されたSCN出力の一つは、視床下部から
脊髄へ、次いで松果体へ戻る回路経路を通っての松果体に対してである。ヒト松
果体は、夜間観察される血漿濃度は昼間観察されるものより10〜40倍高いよ
うに、サーカディアン様式でメラトニンを分泌する。この血漿メラトニンリズム
は真のサーカディアンリズムであり、それ故外界の明暗サイクルに依存しない。
というのは、それは見えなくした動物やヒトでも持続するからである。しかし、
光は体内メラトニンリズムに影響を及ぼすことができる。血漿メラトニン濃度が
高い夜間に光に曝すと、用量依存性に昼間のレベルの近くまで血漿メラトニンを
急速に抑制できる(CA Czeislerら,N.Eng.J.Med.,332,6-11(1995);McIntyre
IMら,J Pineal Res.,6,149-56(1989);DB Boivinら,Nature,379,540-2(1996
))。血漿メラトニン濃度に対する光の抑制効
果は、網膜−SCN−松果体神経経路を介して媒介されると考えられている(RY
Mooreら,Science,210,1267-9(1980))。即ち、NK1レセプターを介して働
くサブスタンスPは網膜からSCNに光情報を伝達するので、ニューロキニン−
1アンタゴニストはSCNに対する光の影響を減少させ、そのために血漿メラト
ニン濃度に対する光の抑制効果を減少させることができよう。
サーカディアンリズムはまた睡眠の重要な調節因子である。睡眠は生存に必要
であるが、その正確なホメオスタシス上の役割は不明である。睡眠は画一の状態
ではなく、むしろ各人のEEGの変化によって特徴付けられる数段階が含まれる
。非急速眼球運動(NREM)型(全睡眠時間の75〜80%)には深さから段
階1〜4(最深レベル)がある。段階1睡眠は嗜眠状態であり、EEGは、ヒト
が覚醒しているときのEEGに対し、低電圧、より混合した振動数、及びαリズ
ムの減少を示す。段階2では、僅かに高い振動数“睡眠紡錘”のバーストと特発
性の大振幅徐波複合波を伴う、段階1のバックグラウンド活性と同様のバックグ
ラウンド活性が現われる。睡眠の第3段階と第4段階は大振幅徐波活動の増加を
示す。ヒトが急速眼球運動
(REM)を経験する別の睡眠段階は睡眠時間の残りを占め、通常の夜間の睡眠
で5〜6回起る。REM睡眠は、低電圧、高振動数のEEG及びヒトが覚醒して
いるとき起るものと同様の他の特徴によって特徴付けられるが、他の4種の睡眠
段階はNREM睡眠として分類される。
ヒトは睡眠の要求において大きく変動するが、それは、現在の感情状態を含む
多数の因子によって影響される。自然の老化過程は種々のサーカディアンリズム
と日周リズムの変化と連関する。睡眠のタイミングと構造の年齢関連変化は驚く
べきほど老人に共通の問題であり、しばしば重度の疾患と関連する。老化すると
、全睡眠量は短くなる傾向がある。段階4は減少しうるか、又は消失しえ、睡眠
はより断片化されるようになりえ、中断されるようになりうる。老人の睡眠パタ
ーンの評価によると、特に女性では睡眠のタイミングはまた位相が前進する。入
眠し、起床するのが早くなる傾向は老人にとって非常にフラストレーションとな
り、孤独感を感じさせる。更に、老人の睡眠の質は、徐波睡眠の顕著な減少、睡
眠の深段階(特に段階4)の減少、REM睡眠の断片化、及び目覚めの頻度の高
さによって減少する。同様に、非老人も正常睡眠過程の障害を示しうる。
睡眠の構造のこれらの変化は、しばしばのうたた寝、昼間の敏捷さの減少、及び
知的機能と認識力の衰えに関連してきた。REM睡眠が欠乏すると、反復活動に
よる技術の習得に関与する記憶強化が妨害されることが示唆されており、徐波睡
眠は、長期記憶への出来事の固定に重要であると関連づけられた。同様に、睡眠
のREM段階の長さの減少は、認識機能と学習の減少、特に記憶力の減少に関連
しうる。鬱病と不眠症は正常のサーカディアンリズムの崩壊に関係するかもしれ
ない。
睡眠疾患には、一般的には、入眠する、及び/又は睡眠中のままである患者の
能力に影響を与え、あまりに少ししか眠らない、もしくはあまりに多く眠り、又
は睡眠に関連した異常な行動を起こさせる、サーカディアンリズム障害を含む睡
眠障害がある。
正常の睡眠を容易にし、睡眠疾患と睡眠障害を治療するために、例えば鎮静剤
、催眠剤、不安寛解剤、抗精神病剤、抗不安剤、マイナートランキライザー、メ
ラトニンアゴニストとアンタゴニスト、メラトニン様薬剤、ベンゾジアゼピン、
バルビツエート、5HT−2アンタゴニストなどを含む多数の化合物が当分野で
使用されている。同様に、睡眠疾患の患者を治療する
ために、光療法の使用、又は選択された神経もしくは神経束への調節された電気
シグナルの適用などの物理的方法も使用されてきた。
それにもかかわらず、公知の治療法には、昼間の働きの残存の影響、記憶損傷
、中毒の可能性、不眠症のリバウンド、夢の強烈さの増大及び悪夢の出現と関連
しうる“REMリバウンド”などを含む多数の問題がある。それ故、睡眠を増強
し、時間生物学(サーカディアンリズム位相変位)効果を達成し、又はサーカデ
ィアンリズム睡眠疾患を軽減するより生理的な方法は大いに望ましい。発明の概要
本発明は、哺乳動物において時間生物学的(サーカディアンリズム位相変位)
効果を達成し、サーカディアンリズム疾患を軽減するための、タキキニンアンタ
ゴニスト、特にニューロキニン−1レセプターアンタゴニストの使用に関する。
本発明は更に、哺乳動物において光の位相変位効果を阻止するための、タキキニ
ンアンタゴニスト、好ましくはニューロキニン−1レセプターアンタゴニストの
使用にも関する。それ故、本発明は、哺乳動物においてサーカディアンリズム位
相変位効果の達成方
法であって、タキキニンアンタゴニスト、特にNK−1レセプターアンタゴニス
トを投与することを特徴とする該方法を提供する。本発明は更に、サーカディア
ンリズム位相変位効果を達成するための医薬製剤も提供する。
本発明は更に、哺乳動物において、睡眠の質を高め、又は改善するための(特
に睡眠の効率を増大させ、睡眠の維持を増大させることによって)、及び睡眠疾
患と睡眠障害を予防し治療するための、タキキニンアンタゴニスト、特にニュー
ロキニン−1レセプターアンタゴニストの使用に関する。それ故、本発明は、哺
乳動物において、睡眠の質を高め、もしくは改善し、睡眠の効率と睡眠の維持を
増大させる方法であって、タキキニンアンタゴニスト、特にNK−1レセプター
アンタゴニストを投与することを特徴とする該方法を提供する。本発明は更に、
睡眠の質を高め、もしくは改善し、睡眠の効率と睡眠の維持を増大させる医薬製
剤も提供する。発明の説明
本発明は、哺乳動物において時間生物学的(サーカディアンリズム位相変位)
効果を達成し、サーカディアンリズム疾患を軽減するための、タキキニンアンタ
ゴニスト、特にニューロキ
ニン−1レセプターアンタゴニストの使用に関する。本発明は更に、哺乳動物に
おいて光の位相変位効果を阻止するための、タキキニンアンタゴニスト、好まし
くはニューロキニン−1レセプターアンタゴニストの使用にも関する。
一好適実施態様では、本発明は、患者のサーカディアンリズムの位相前進又は
位相後退の方法であって、患者に適当量のタキキニンアンタゴニスト、特にニュ
ーロキニン−1レセプターアンタゴニストを投与することを特徴とする該方法を
提供する。
患者に適当量のタキキニンアンタゴニスト、特にニューロキニン−1レセプタ
ーアンタゴニストを投与することは、例えば、時間生物学的効果を達成し、及び
/又はサーカディアンリズム位相障害を軽減させるために、以下の疾患、即ち、
睡眠−覚醒スケジュールの疾患;時差ぼけ;交替勤務;仕事と仕事を離れること
のスケジュールに適応ができない人々;医学レジデント、看護婦、消防士、警官
又は職務において晩もしくは夜間に敏捷さと用心深さが必要である人々、又は職
務と責任のために種々の時間睡眠ができない人々;動物飼育者;体内時計をもっ
と有利な時間に合わせなおしたい運動家;歩兵隊、又は職務に極度のレベルの敏
捷さと用心深さが必要な軍隊の他のメンバー、及
び職務の実施にあたり睡眠できないかもしれない人々;潜水艦乗組員、又は研究
、探検、もしくは産業上の目的のために海面下に閉じ込められた人々;鉱夫、洞
窟探検家、研究者、又は地下に閉じ込められた人々;地球の廻りの軌道上の宇宙
飛行士、月(地球の)もしくは惑星への宇宙で、又は太陽系外で任務中の宇宙飛
行士、あるいはこのような任務の訓練中の宇宙飛行士;盲人もしくは視力障害者
、又は明暗の差を区別する能力が恒常的又は一時的に障害されうる人々;精神病
患者;不眠症者;昏睡者、又は医学的理由、精神病治療上の理由、もしくは他の
理由のために無意識状態に維持される必要のある人々;北極もしくは南極の居住
者、又は異常量の光もしくは暗黒の気候下で生活する人々;季節性感情疾患(S
AD)、冬季鬱病、又は他の型の鬱病を患う人々;アルツハイマー症患者、又は
他の型の痴呆を患う人々;老人;サーカディアンサイタルで適当な時間に医薬投
与が必要な患者;睡眠位相後退症候群、睡眠位相前進症候群、又は非24時間睡
眠位相症候群の患者;及び原発性もしくは2次不眠症、又はサーカディアンリズ
ム関連不眠症の患者;の予防又は治療に有用である。本発明は、例えば、サーカ
ディアンリズム関連疾患、並びに時間帯を越える旅行及びロー
テーションの交替勤務スケジュールに関連する精神的、肉体的疾患の予防と治療
に有用である。
一好適実施態様で、本発明は、時間帯変化(時差ぼけ)症候群、交替勤務睡眠
疾患、睡眠位相後退症候群、睡眠位相前進症候群、及び非24時間睡眠−覚醒疾
患を含む、哺乳動物におけるサーカディアンリズム疾患の予防又は治療の方法で
あって、該哺乳動物に有効量のタキキニンアンタゴニストを投与することを特徴
とする該方法を提供する。
別の好適実施態様では、本発明は、睡眠−覚醒サイクルの変化後、患者におい
てサーカディアンリズムの再同調の時間の短縮方法であって、該患者に適当量の
タキキニンアンタゴニスト、特にニューロキニン−1レセプターアンタゴニスト
を投与することを特徴とする該方法を提供する。
より好適な実施態様では、本発明は、特に哺乳動物における旅行者の時差ぼけ
の影響の軽減方法であって、該旅行者に敏捷さを増大させる量のタキキニンアン
タゴニスト、特にニューロキニン−1レセプターアンタゴニストを投与すること
を特徴とする該方法を提供する。この実施態様の目的は、幾つかの時間帯を横切
るときに睡眠食事パターンの変化に身体が生理的に調
整されるのを助けることである。
別のより好適な実施態様では、本発明は、患者、例えば日中から夜間へ交替す
る、もしくは逆の交替勤務者の体内サーカディアンリズム時計を合わせなおす方
法であって、該患者に適当量のタキキニンアンタゴニスト、特にニューロキニン
−1レセプターアンタゴニストを投与することを特徴とする該方法を提供する。
本発明は、哺乳動物において、睡眠の質を高め、もしくは改善するための、及
び睡眠疾患と睡眠障害を予防治療するための、タキキニンアンタゴニスト、特に
ニューロキニン−1レセプターアンタゴニストの使用に関する。特に、本発明は
、睡眠の効率を増大させ、睡眠の維持を増大させることによる睡眠の質を高め、
又は改善する方法を提供する。更に、本発明は、哺乳動物における睡眠疾患と睡
眠障害の予防と治療の方法であって、タキキニンアンタゴニストを投与すること
を特徴とする該方法を提供する。本発明は更に、睡眠の質を高め、もしくは改善
し、睡眠の効率と睡眠の維持を増大させる医薬製剤を提供する。本発明は、心理
生理学的原因から、精神病(特に不安に関連した)の結果から、薬物とアルコー
ルの使用と濫用(特に禁断段階)
から起りうる睡眠開始維持疾患(不眠症)(“DIMS”)、子供時***始DI
MS、夜間ミオクロヌスと非静止脚、及び老齢で見られる非特異的REM障害を
含む睡眠疾患の治療に有用である。
患者における、本発明によって提供される以下の結果、即ち、(患者が眠って
いる時間)/(患者が眠ろうとしている時間)から計算される値の増加;睡眠潜
伏(入眠する時間)の減少;睡眠中の覚醒数の減少;睡眠の最初の開始後の覚醒
している時間の減少;全睡眠量の増加;REM睡眠の量と割合の増加;REM睡
眠の持続と発現の増加;REM睡眠の断片化の減少;徐波(即ち、段階3又は4
)睡眠の量と割合の増加;段階2睡眠の量と割合の増加;覚醒数の減少(特に早
朝における);昼間の敏捷さの増大;及び睡眠維持の増大;は、睡眠の質の増大
に関連しうる。本発明によって提供される第2の結果には、認知機能の増大と記
憶力の増大がある。
本発明は更に、不眠症、睡眠過剰、睡眠時無呼吸、ナルコレプシー、夜間ミオ
クロヌス、REM睡眠中断、時差ぼけ、交替勤務者睡眠障害、ディソムニア、夜
間恐怖、鬱病もしくは感情/気分障害と関連した不眠症、睡眠と関連した機能障
害(睡眠
様昏睡)、及び睡眠歩行と夜尿症に関連した睡眠の問題を含む睡眠疾患と睡眠障
害、並びに老化に伴う睡眠疾患の治療と予防に有用である。睡眠疾患と睡眠障害
は一般的に、睡眠開始もしくは維持、又は安らかな、もしくは十分な睡眠を得る
ことにおける困難性を特徴とする。
更に、ある薬剤も副作用としてREM睡眠の減少を引起しえ、本発明を用いて
これらの型の睡眠疾患も直しうる。本発明はまた、非回復性睡眠及び筋肉が兆候
である線維筋肉痛、又は睡眠中呼吸障害と関連する睡眠時無呼吸のような症候群
の治療に有益であろう。本発明は睡眠疾患と睡眠障害だけに限定されるのではな
く、睡眠の質の減少から起る種々の疾患に適用できることは当業者には明白であ
ろう。
本発明において、患者の哺乳動物はヒトであることが好ましい。本発明は老若
の両方の人々に適用できるが、老人への適用がより大きいであろう。更に、本発
明は健康人の睡眠を高めるために使用できるが、睡眠疾患又は睡眠障害のヒトの
睡眠の質を高めるのに特に有益でありうる。
本発明で使用されるタキキニンアンタゴニストは当業界公知の任意のタキキニ
ンアンタゴニストでありうる。好ましくは、
タキキニンアンタゴニストはニューロキニン−1又はニューロキニン−2レセプ
ターアンタゴニスト、特にニューロキニン−1レセプターアンタゴニストである
。
タキキニンアンタゴニストは性質上ペプチド性又は非ペプチド性でありうるが
、非ペプチド性タキキニンアンタゴニストの使用が好ましい。更に、便利のため
には、経***性タキキニンアンタゴニストが好ましい。
本発明では、タキキニンアンタゴニストは、全身的投与後、脳などの中枢神経
系(CNS)に対し活性であること、即ちCNSに容易に侵入することが好まし
い。それ故、本発明で使用される好適タキキニンアンタゴニストはCNS浸入タ
キキニンアンタゴニストである。
本発明で使用されるニューロキニン−1レセプターアンタゴニストは、例えば
米国特許5,162,339、5,232,929、5,242,930、5,
373,003、5,387,595、5,459,270、5,494,92
6、5,496,833;欧州特許出願公開
;PCT国際公開
;及び英国特許出願公開2,266,529、2,268,931、2,269
,170、2,269,590、2,271,774;に十分に記載されている
。本発明で使用されるニューロキニン−2レセプターアンタゴニストは欧州特許
出願公開0,347,802、0,428,434、0,474,561、0,
512,901、及び0,515,240;並びにPCT国際公開WO92/1
9254、93/14084、94/17045、及び94/29309に記載
されている。このような化合物の製造は上記刊行物に十分に記載されている。
タキキニンアンタゴニストの代表的な第1のクラスは、式
(I)
[式中、
R1は、
(1)水素;
(2)非置換のC1-6アルキル、又は
(a)ヒドロキシ、
(b)オキソ、
(c)C1-6アルコキシ、
(d)フェニル−C1-3アルコキシ、
(e)フェニル、
(f)−CN、
(g)ハロ(ハロはフルオロ、クロロ、ブロモもしくはヨード)、
(h)−NR9R10(式中、R9及びR10は独立に、
(i)水素、
(ii)C1-6アルキル、
(iii)ヒドロキシ−C1-6アルキル、及び
(iv)フェニル
から選択される)、
(i)−NR9COR10、
(j)−NR9CO2R10、
(k)−CONR9R10、
(l)−COR9、
(m)−CO2R9、
(n)複素環(複素環は、
(A)ベンズイミダゾリル、
(B)ベンゾフラニル、
(C)ベンゾチオフェニル、
(D)ベンゾオキサゾリル、
(E)フラニル、
(F)イミダゾリル、
(G)インドリル、
(H)イソオキサゾリル、
(I)イソチアゾリル、
(J)オキサジアゾリル、
(K)オキサゾリル、
(L)ピラジニル、
(M)ピラゾリル、
(N)ピリジル、
(O)ピリミジル、
(P)ピロリル、
(Q)キノリル、
(R)テトラゾリル、
(S)チアジアゾリル、
(T)チアゾリル、
(U)チエニル、
(V)トリアゾリル、
(W)アゼチジニル、
(X)1,4−ジオキサニル、
(Y)ヘキサヒドロアゼピニル、
(Z)ピペラジニル、
(AA)ピペリジニル、
(AB)ピロリジニル、
(AC)テトラヒドロフラニル、
(AD)テトラヒドロチエニル、
からなる群から選択される、
及び該複素環は非置換であるか、又は
(i)非置換のC1-6アルキル、又はハロ、−CF3、−OC
H3もしくはフェニルで置換されたC1-6アルキル、
(ii)C1-6アルコキシ、
(iii)オキソ、
(iv)ヒドロキシ、
(v)チオオキソ、
(vi)−SR9、
(vii)ハロ、
(viii)シアノ、
(ix)フェニル、
(x)トリフルオロメチル、
(xi)−(CH2)m−NR9R10(式中、mは0、1又は2
)、
(xiii)−NR9COR10、
(xiii)−CONR9R10、
(xiv)−CO2R9、及び
(xv)−(CH2)m−OR9
から選択される1個以上の置換基で置換されている)
から選択される1個以上の置換基で置換されたC1-6アルキル;
(3)非置換のC2-6アルケニル、又は
(a)ヒドロキシ、
(b)オキソ、
(c)C1-6アルコキシ、
(d)フェニル−C1-3アルコキシ、
(e)フェニル、
(f)−CN、
(g)ハロ、
(h)−CONR9R10、
(i)−COR9、
(j)−CO2R9、
(k)複素環
から選択される1個以上の置換基で置換されたC2-6アルケニル;
(4)C2-6アルキニル;
(5)非置換のフェニル、又は
(a)ヒドロキシ、
(b)C1-6アルコキシ、
(c)C1-6アルキル、
(d)C2-5アルケニル、
(e)ハロ、
(f)−CN、
(g)−NO2、
(h)−CF3、
(i)−(CH2)m−NR9R10、
(j)−NR9COR10、
(k)−NR9CO2R10、
(l)−CONR9R10、
(m)−CO2NR9R10、
(n)−COR9、
(o)−CO2R9
から選択される1個以上の置換基で置換されたフェニル;
からなる群から選択される;
R2及びR3は独立に、
(1)水素;
(2)非置換のC1-6アルキル、又は
(a)ヒドロキシ、
(b)オキソ、
(c)C1-6アルコキシ、
(d)フェニル−C1-3アルコキシ、
(e)フェニル、
(f)−CN、
(g)ハロ、
(h)−NR9R10、
(i)−NR9COR10、及び
(j)−NR9CO2R10、
(k)−CONR9R10、
(l)−COR9、
(m)−CO2R9
から選択される1個以上の置換基で置換されたC1-6アルキ
ル;
(3)非置換のC2-6アルケニル、又は
(a)ヒドロキシ、
(b)オキソ、
(c)C1-6アルコキシ、
(d)フェニル−C1-3アルコキシ、
(e)フェニル、
(f)−CN、
(g)ハロ、
(h)−CONR9R10、
(i)−COR9、及び
(j)−CO2R9
から選択される1個以上の置換基で置換されたC2-6アルケニル;
(4)C2-6アルキニル;
(5)非置換のフェニル、又は
(a)ヒドロキシ、
(b)C1-6アルコキシ、
(c)C1-6アルキル、
(d)C2-5アルケニル、
(e)ハロ、
(f)−CN、
(g)−NO2、
(h)−CF3、
(i)−(CH2)m−NR9R10、
(j)−NR9COR10、
(k)−NR9CO2R10、
(l)−CONR9R10、
(m)−CO2NR9R10、
(n)−COR9、及び
(o)−CO2R9
から選択される1個以上の置換基で置換されたフェニル;
からなる群から選択される;及び
R1基及びR2基は一緒に結合して、
(a)ピロリジニル、
(b)ピペリジニル、
(c)ピロリル、
(d)ピリジニル、
(e)イミダゾリル、
(f)オキサゾリル、及び
(g)チアゾリル
からなる群から選択される複素環を形成してもよい、
ここで、複素環は非置換であるか、又は
(i)C1-6アルキル、
(ii)オキソ、
(iii)C1-6アルコキシ、
(iv)−NR9R10、
(v)ハロ、及び
(vi)トリフルオロメチル
ら選択される1個以上の置換基で置換されている;及び
R2基及びR3基は一緒に結合して、
(a)シクロペンチル、
(b)シクロヘキシル、
(c)フェニル
からなる群から選択される炭素環を形成してもよい、
ここで、該炭素環は非置換であるか、又は
(i)C1-6アルキル、
(ii)C1-6アルコキシ、
(iii)−NR9R10、
(iv)ハロ、及び
(v)トリフルオロメチル
から選択される1個以上の置換基で置換されている;及び
R2基及びR3基は一緒に結合して、
(a)ピロリジニル、
(b)ピペリジニル、
(c)ピロリル、
(d)ピリジニル、
(e)イミダゾリル、
(f)フラニル、
(g)オキサゾリル、
(h)チエニル、及び
(i)チアゾリル
からなる群から選択される複素環を形成してもよい、
ここで、複素環は非置換であるか、又は
(i)C1-6アルキル、
(ii)オキソ、
(iii)C1-6アルコキシ、
(iv)−NR9R10、
(v)ハロ、及び
(vi)トリフルオロメチル
から選択される1個以上の置換基で置換されている;
R6、R7及びR8は独立に、
(1)水素;
(2)非置換のC1-6アルキル、又は
(a)ヒドロキシ、
(b)オキソ、
(c)C1-6アルコキシ、
(d)フェニル−C1-3アルコキシ、
(e)フェニル、
(f)−CN、
(g)ハロ、
(h)−NR9R10、
(i)−NR9COR10、
(j)−NR9CO2R10、
(k)−CONR9R10、
(l)−COR9、及び
(m)−CO2R9
から選択される1個以上の置換基で置換されたC1-6アルキル;
(3)非置換のC2-6アルケニル、又は
(a)ヒドロキシ、
(b)オキソ、
(c)C1-6アルコキシ、
(d)フェニル−C1-3アルコキシ、
(e)フェニル、
(f)−CN、
(g)ハロ、
(h)−CONR9R10、
(i)−COR9、及び
(j)−CO2R9
から選択される1個以上の置換基で置換されたC2-6アルケニル;
(4)C2-6アルキニル;
(5)非置換のフェニル、又は
(a)ヒドロキシ、
(b)C1-6アルコキシ、
(c)C1-6アルキル、
(d)C2-5アルケニル、
(e)ハロ、
(f)−CN、
(g)−NO2、
(h)−CF3、
(i)−(CH2)m−NR9R10、
(j)−NR9COR10、
(k)−NR9CO2R10、
(l)−CONR9R10、
(m)−CO2NR9R10、
(n)−COR9、
(o)−CO2R9
から選択される1個以上の置換基で置換されたフェニル;
(6)ハロ、
(7)−CN、
(8)−CF3、
(9)−NO2、
(10)−SR14(R14は水素又はC1-5アルキル)、
(11)−SOR14、
(12)−SO2R14、
(13)NR9COR10、
(14)CONR9COR10、
(15)NR9R10、
(16)NR9CO2R10、
(17)ヒドロキシ、
(18)C1-6アルコキシ、
(19)COR9、
(20)CO2R9、
(21)2−ピリジル、
(22)3−ピリジル、
(23)4−ピリジル、
(24)5−テトラゾリル、
(25)2−オキサゾリル、及び
(26)2−チアゾリル
からなる群から選択される;
R11、R12及びR13は独立に、R6、R7及びR8の定義から選択される;
Xは、
(1)−O−、
(2)−S−、
(3)−SO−、及び
(4)−SO2−
からなる群から選択される;
Yは、
(1)単結合、
(2)−O−、
(3)−S−、
(4)−CO−、
(5)−CH2−、
(6)−CHR15−、及び
(7)−CR15R16(式中、R15及びR16は独立に、
(a)非置換のC1-6アルキル、又は
(i)ヒドロキシ、
(ii)オキソ、
(iii)C1-6アルコキシ、
(iv)フェニル−C1-3アルコキシ、
(v)フェニル、
(vi)−CN、
(vii)ハロ、
(viii)−NR9R10、
(ix)−NR9COR10、
(x)−NR9CO2R10、
(xi)−CONR9R10、
(xii)−COR9、及び
(xiii)−CO2R9
から選択される1個以上の置換基で置換されたC1-6アルキル;
(b)非置換のフェニル、又は
(i)ヒドロキシ、
(ii)C1-6アルコキシ、
(iii)C1-6アルキル、
(iv)C2-5アルケニル、
(v)ハロ、
(vi)−CN、
(vii)−NO2、
(viii)−CF3、
(iX)−(CH2)m−NR9R10、
(x)−NR9COR10、
(xi)−NR9CO2R10、
(xii)−CONR9R10、
(xiii)−CO2NR9R10、
(xiv)−COR9、及び
(xv)−CO2R9
から選択される1個以上の置換基で置換されたフェニル;
からなる群から選択される)
からなる群から選択される;及び
ZはC1-6アルキル]
の化合物又は医薬として許容できるその塩としてPCT国際公開WO95/16
679に開示されているとおりである。
式(I)の特に好適な化合物は、2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス
(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)−3−(S)−(4−フルオロフ
ェニル)−4−(3−(5−
オキソ−1H,4H−1,2,4−トリアゾロ)メチル)モルホリン又は医薬と
して許容できるその塩である。
タキキニンアンタゴニストの代表的な第2のクラスは、式(II)
[式中、
R1は、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、CF3、NO2、
CN、SRa、SORa、SO2Ra、CO2Ra、CONRaRb、C2-6アルケニル
、C2-6アルキニル、又はC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルキルである(
Ra及びRbは各々独立に水素又はC1-4アルキルを表す);
R2は、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-4アルコキシで置換されたC1-6
アルコキシ、又はCF3である;
R3は、水素、ハロゲン、又はCF3である;
R4は、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキ
シ、CF3、NO2、CN、SRa、SORa、SO2Ra、CO2Ra、CONRaRb
、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、又はC1-4アルコキシで置換されたC1-4
アルキルである(Ra及びRbは各々独立に水素又はC1-4アルキルを表す);
R5は、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-4アルコキシで置換されたC1-6
アルコキシ、又はCF3である;
R6は、場合によっては=O、=S、又はC1-4アルキル基で置換され、場合に
よっては式ZNR7R8の基で置換された2個又は3個の窒素を含む5員又は6員
の複素環である(式中、Zは、C1-6アルキレン又はC3-6アルキレンである;
R7は、水素、C1-4アルキル、C3-7シクロアルキルもしくはC3-7シクロアル
キルC1-4アルキル、又はC1-4アルコキシもしくはヒドロキシルで置換されたC2-4
アルキルである);
R8は、水素、C1-4アルキル、C3-7シクロアルキルもしくはC3-7シクロアル
キルC1-4アルキル、又はC1-4アルコキシ、ヒドロキシもしくはN、O及びSか
ら選択される1個又は2個のヘテロ原子を含む4員、5員もしくは6員のヘテロ
脂肪族環から選択される1個もしくは2個の置換基で置換され
たC2-4アルキルである;
又は、R7、R8及びそれらが結合する窒素原子は、場合によってはヒドロキシ
基で置換され、場合によっては二重結合を含む4〜7個の環原子のヘテロ脂肪族
環であって、場合によっては酸素もしくは硫黄環原子、S(O)基もしくはS(
O)2基、又はNHもしくはNRC(RCは場合によってはヒドロキシ又はC1-4ア
ルコキシで置換されたC1-4アルキルである)の一部である第2の窒素原子を含
みうる該環を形成する;
又は、R7、R8及びそれらが結合する窒素原子は、6〜12個の環原子の非芳
香族アザビシクロ環系を形成する;
又は、Z、R7及びそれらが結合する窒素原子は、場合によっては酸素環原子
を含みうる4〜7個の環原子のヘテロ脂肪族環を形成する;
R9a及びR9bは各々独立に、水素又はC1-4アルキルである;又は、
R9a及びR9bはそれらが結合する炭素原子と一緒に結合し、C5-7環を形成す
る;
Xは、場合によってはオキソで置換された1〜4個の炭素原子のアルキレン鎖
である;
Yは、場合によってはヒドロキシル基で置換されたC1-4アルキル基である;
但し、YがC1-4アルキルであるときには、R6は少なくとも上記定義の式ZN
R7R8の基で置換されている]
の化合物又はその医薬として許容できる塩もしくはプロドラッグとしてPCT国
際公開WO95/18124に開示されているとおりである。
式(II)の特に好適な化合物は、2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス
(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)−4−((ジメチルアミノメチル
)−1,2,3−トリアゾル−4−イル)メチル)−3−(S)−(4−フルオ
ロフェニル)モルホリン又は医薬として許容できるその塩である。
タキキニンアンタゴニストの代表的な第3のクラスは、式(III)
[式中、
R2及びR3は独立に、
(1)水素;
(2)非置換のC1-6アルキル、又は
(a)ヒドロキシ、
(b)オキソ、
(c)C1-6アルコキシ、
(d)フェニル−C1-3アルコキシ、
(e)フェニル、
(f)−CN、
(g)ハロ、
(h)−NR9R10(式中、R9及びR10は独立に、
(i)水素、
(ii)C1-6アルキル、
(iii)ヒドロキシ−C1-6アルキル、及び
(iv)フェニル
から選択される)、
(i)−NR9COR10、
(j)−NR9CO2R10、
(k)−CONR9R10、
(l)−COR9、及び
(m)−CO2R9
から選択される1個以上の置換基で置換されたC1-6アルキル;
(3)非置換のC2-6アルケニル、又は
(a)ヒドロキシ、
(b)オキソ、
(c)C1-6アルコキシ、
(d)フェニル−C1-3アルコキシ、
(e)フェニル、
(f)−CN、
(g)ハロ、
(h)−CONR9R10、
(i)−COR9、及び
(j)−CO2R9、
から選択される1個以上の置換基で置換されたC2-6アルケニル;
(4)C2-6アルキニル;
(5)非置換のフェニル、又は
(a)ヒドロキシ、
(b)C1-6アルコキシ、
(c)C1-6アルキル、
(d)C2-5アルケニル、
(e)ハロ、
(f)−CN、
(g)−NO2、
(h)−CF3、
(i)−(CH2)m−NR9R10、
(j)−NR9COR10、
(k)−NR9CO2R10、
(l)−CONR9R10、
(m)−CO2NR9R10、
(n)−COR9、及び
(o)−CO2R9
から選択される1個以上の置換基で置換されたフェニル;
からなる群から選択される;及び
あるいは、R2基及びR3基は一緒に結合して、
(a)シクロペンチル、
(b)シクロヘキシル、
(c)フェニル
からなる群から選択される炭素環を形成する、
ここで、該炭素環は、非置換であるか、又は
(i)C1-6アルキル、
(ii)C1-6アルコキシ、
(iii)−NR9R10、
(iv)ハロ、及び
(v)トリフルオロメチル
から選択される1個以上の置換基で置換されている;及び
あるいは、R2基及びR3基は一緒に結合して、
(a)ピロリジニル、
(b)ピペリジニル、
(c)ピロリル、
(d)ピリジニル、
(e)イミダゾリル、
(f)フラニル、
(g)オキサゾリル、
(h)チエニル、及び
(i)チアゾリル
からなる群から選択される複素環を形成する、
ここで、該複素環は、非置換であるか、又は
(i)C1-6アルキル、
(ii)オキソ、
(iii)C1-6アルコキシ、
(iv)−NR9R10、
(v)ハロ、及び
(vi)トリフルオロメチル
から選択される1個以上の置換基で置換されている;
R6、R7及びR8は独立に、
(1)水素;
(2)非置換のC1-6アルキル、又は
(a)ヒドロキシ、
(b)オキソ、
(c)C1-6アルコキシ、
(d)フェニル−C1-3アルコキシ、
(e)フェニル、
(f)−CN、
(g)ハロ、
(h)−NR9R10、
(i)−NR9COR10、
(j)−NR9CO2R10、
(k)−CONR9R10、
(l)−COR9、及び
(m)−CO2R9
から選択される1個以上の置換基で置換されたC1-6アルキル;
(3)非置換のC2-6アルケニル、又は
(a)ヒドロキシ、
(b)オキソ、
(c)C1-6アルコキシ、
(d)フェニル−C1-3アルコキシ、
(e)フェニル、
(f)−CN、
(g)ハロ、
(h)−CONR9R10、
(i)−COR9、及び
(j)−CO2R9
から選択される1個以上の置換基で置換されたC2-6アルケニル;
(4)C2-6アルキニル;
(5)非置換のフェニル、又は
(a)ヒドロキシ、
(b)C1-6アルコキシ、
(c)C1-6アルキル、
(d)C2-5アルケニル、
(e)ハロ、
(f)−CN、
(g)−NO2、
(h)−CF3、
(i)−(CH2)m−NR9R10、
(j)−NR9COR10、
(k)−NR9CO2R10、
(l)−CONR9R10、
(m)−CO2NR9R10、
(n)−COR9、及び
(o)−CO2R9
から選択される1個以上の置換基で置換されたフェニル;
(6)ハロ、
(7)−CN、
(8)−CF3、
(9)−NO2、
(10)−SR14(R14は水素又はC1-5アルキル)、
(11)−SOR14、
(12)−SO2R14、
(13)NR9COR10、
(14)CONR9COR10、
(15)NR9R10、
(16)NR9CO2R10、
(17)ヒドロキシ、
(18)C1-6アルコキシ、
(19)COR9、
(20)CO2R9、
(21)2−ピリジル、
(22)3−ピリジル、
(23)4−ピリジル、
(24)5−テトラゾリル、
(25)2−オキサゾリル、及び
(26)2−チアゾリル
からなる群から選択される;
R11、R12及びR13は独立に、R6、R7及びR8の定義から選択されるか、又は
−OXである;
Aは、
(1)非置換のC1-6アルキル、又は
(a)ヒドロキシ、
(b)オキソ、
(c)C1-6アルコキシ、
(d)フェニル−C1-3アルコキシ、
(e)フェニル、
(f)−CN、
(g)ハロ、
(h)−NR9R10、
(i)−NR9COR10、
(j)−NR9CO2R10、
(k)−CONR9R10、
(l)−COR9、及び
(m)−CO2R9
から選択される1個以上の置換基で置換されたC1-6アルキル;
(2)非置換のC2-6アルケニル、又は
(a)ヒドロキシ、
(b)オキソ、
(c)C1-6アルコキシ、
(d)フェニル−C1-3アルコキシ、
(e)フェニル、
(f)−CN、
(g)ハロ、
(h)−CONR9R10、
(i)−COR9、及び
(j)−CO2R9
から選択される1個以上の置換基で置換されたC2-6アルケニル;及び
(3)C2-6アルキニル;
からなる群から選択される;
Bは複素環である、ここで、複素環は、 からなる群から選択され、及び該複素環は−Xの他に、
(i)水素、
(ii)非置換のC1-6アルキル、又はハロ、−CF3、−OCH3も
しくはフェニルで置換されたC1-6アルキル、
(iii)C1-6アルコキシ、
(iv)オキソ、
(v)ヒドロキシ、
(vi)チオキソ、
(vii)−SR9、
(viii)ハロ、
(ix)シアノ、
(x)フェニル、
(xi)トリフルオロメチル、
(xii)−(CH2)m−NR9R10(式中、mは0、1又は2)、
(xiii)−NR9COR10、
(xiv)−CONR9R10、
(xv)−CO2R9、及び
(xvi)−(CH2)m−OR9
から選択される1個以上の置換基で置換されている;
pは0又は1である;
Xは、
(a)−PO(OH)O-・M+(式中、M+は医薬として許容できる一価の対イ
オン)、
(b)−PO(O-)2・2M+、
(c)−PO(O-)2・D2+(式中、D2+は医薬として許容できる二価の対イオ
ン)、
(d)−CH(R4)−PO(OH)O-・M+(式中、R4は水素又はC1-3アル
キル)、
(e)−CH(R4)−PO(O-)2・2M+、
(f)−CH(R4)−PO(O-)2・D2+、
(g)−SO3-・M+、
(h)−CH(R4)−SO3-・M+、
(i)−CO−CH2CH2−CO2-・M+、
(j)−CH(CH3)−O−CO−R5(式中、R5は、
からなる群から選択される)、及び
(k)水素
から選択される、但し、pが0で、R11、R12、R13のどれも−OXでないとき
、Xは水素以外である;
Yは、
(1)単結合、
(2)−O−、
(3)−S−、
(4)−CO−、
(5)−CH2−、
(6)−CHR15−、
(7)−CR15R16(式中、R15及びR16は独立に、
(a)非置換のC1-6アルキル、又は
(i)ヒドロキシ、
(ii)オキソ、
(iii)C1-6アルコキシ、
(iv)フェニル−C1-3アルコキシ、
(v)フェニル、
(vi)−CN、
(vii)ハロ、
(viii)−NR9R10、
(ix)−NR9COR10、
(x)−NR9CO2R10、
(xi)−CONR9R10、
(xii)−COR9、及び
(xiii)−CO2R9
から選択される1個以上の置換基で置換されたC1-6アルキル;
(b)非置換のフェニル、又は
(i)ヒドロキシ、
(ii)C1-6アルコキシ、
(iii)C1-6アルキル、
(iv)C2-5アルケニル、
(v)ハロ、
(vi)−CN、
(vii)−NO2、
(viii)−CF3、
(ix)−(CH2)m−NR9R10、
(x)−NR9COR10、
(xi)−NR9CO2R10、
(xii)−CONR9R10、
(xiii)−CO2NR9R10、
(xiv)−COR9、及び
(xv)−CO2R9
から選択される1個以上の置換基で置換されたフェニル;
からなる群から選択される;及び
Zは、
(1)水素、
(2)C1-6アルキル、及び
(3)ヒドロキシ
から選択される、但し、Yが−O−であるとき、Zはヒドロキシ以外であるか、
又はYが−CHR15であるとき、Z及びR15は場合によっては一緒に結合し、二
重結合を形成する]
の化合物又は医薬として許容できるその塩としてPCT国際公開WO95/23
798に開示されているとおりである。
式(III)の特に好適な化合物は、2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビ
ス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)−3−(S)−(4−フルオロ
)−フェニル−4−(3−(1−モノホスホリル−5−オキソ−1H−1,2,
4−トリアゾロ)メチル)モルホリン又は医薬として許容できるその塩である。
特に、ビス(N−メチル−D−グルカミン)塩が好適であ
る。
タキキニンアンタゴニストの代表的な第4のクラスは、式(IV)
[式中、
Yは(CH2)nである(式中、nは1〜4の整数であり、該(CH2)nの炭素
−炭素単結合のいずれも場合によっては炭素−炭素二重結合で置き換えられても
よく、該(CH2)nの炭素原子のいずれも場合によってはR4で置換されてもよ
く、該(CH2)nの炭素原子のいずれも場合によってはR7で置換されてもよい
);
Zは(CH2)mである(式中、mは0〜6の整数であり、該(CH2)mの炭素
−炭素単結合のいずれも場合によっては炭素−炭素二重結合又は炭素−炭素三重
結合で置き換えられてもよく、該(CH2)nの炭素原子のいずれも場合によって
は
R8で置換されてもよい);
R1は、水素、又はヒドロキシ、C1-4アルコキシもしくはフルオロで場合によ
っては置換されたC1-8アルキルである;
R2は、水素;C1-6直鎖もしくは分岐鎖アルキル;C3-7シクロアルキル(該
シクロアルキルのCH2基の一つは、場合によってはNH、酸素もしくは硫黄に
よって置き換えられてもよい);フェニル及びナフチルから選択されるアリール
;インダニル、チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オ
キサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル及びキノリルから
選択されるヘテロアリール;フェニル−C2-6アルキル、ベンズヒドリル及びベ
ンジル(該アリール及びヘテロアリール基の各々並びに該ベンジル、フェニル−
C2-6アルキル及びベンズヒドリルのフェニル部分は、場合によってはハロ、ニ
トロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、C1-6
アルキルアミノ、C1-6アルキル−O−CO、C1-6アルキル−O−CO−C1-6
アルキル、C1-6アルキル−CO−O、C1-6アルキル−CO−C1-6アルキル−
O−、C1-6アルキル−CO、C1-6アルキル−CO−C1-6アルキル−、ジ−C1 -6
アルキルアミノ、
−CONH−C1-6アルキル、C1-6アルキル−CO−NH−C1-6アルキル、−
NHCOH及び−NHCO−C1-6アルキルから独立に選択される1個以上の置
換基で置換されてもよく、該ベンズヒドリルのフェニル部分の一つは場合によっ
てはナフチル、チエニル、フリル又はピリジルで置き換えられてもよい)から選
択される基である;
R5は、水素、フェニル又はC1-6アルキルである;
又は、R2及びR5はそれらが結合する炭素と一緒に3個〜7個の炭素原子を有
する飽和環を形成する(該環のCH2基の一つは場合によっては酸素、NH又は
硫黄で置き換えられてもよい);
R3は、フェニル及びナフチルから選択されるアリール;インダニル、チエニ
ル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキ
サゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル及びキノリルから選択されるヘテロアリ
ール;並びに3個〜7個の炭素原子を有するシクロアルキルである(該シクロア
ルキルの(CH2)基の一つは場合によってはNH、酸素又は硫黄で置き換えら
れてもよく、該アリール及びヘテロアリール基の各々は場合によっては1個以上
の置換基で置換さ
れてもよく、該C3-7シクロアルキルは場合によっては1個又は2個の置換基で
置換されてもよい、ここで該置換基の各々は独立にハロ、ニトロ、C1-6アルキ
ル、C1-6アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、−
CO−NH−C1-6アルキル、C1-6アルキル−CO−NH−C1-6アルキル、−
NHCOH及び−NHCO−C1-6アルキルから選択される);
R4及びR7は各々独立にヒドロキシ、ハロゲン、ハロ、アミノ、オキソ、シア
ノ、メチレン、ヒドロキシメチル、ハロメチル、C1-6アルキルアミノ、ジ−C1 -6
アルキルアミノ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル−O−CO、C1-6アルキ
ル−O−CO−C1-6アルキル、C1-6アルキル−CO−O、C1-6アルキル−C
O−C1-6アルキル−O−、C1-6アルキル−CO−、C1-6アルキル−CO−C1 -6
アルキル、及びR2の定義で記載された基から選択される;
R6は、−NHCOR9、−NHCH2R9、SO2R8、又はR2、R4及びR7の
定義のいずれかに記載の基の一つである;
R8は、オキシミノ(=NOH)、又はR2、R4及びR7の定義のいずれかに記
載の基の一つである;
R9は、C1-6アルキル、水素、フェニル、又はフェニルC1-6アルキルである
;
但し、
(a)mが0のとき、R8は無い;
(b)R4、R6、R7又はR8がR2における定義のとおりであるとき、それは、
それが結合している炭素と一緒にR5と環形成することはできない;及び
(c)R4及びR7が同一炭素原子に結合しているとき、R4及びR7の各々のどち
らも独立に水素、フルオロ、及びC1-6アルキルから選択される、又はR4及びR7
はそれらが結合している炭素と一緒にC3-6飽和炭素環を形成し、該環は、それ
らが結合している窒素含有環とスピロ化合物を形成する]
の化合物又は医薬として許容できるその塩として欧州特許出願公開0 436 3
34に開示されているとおりである。
式(IV)の特に好適な化合物は、(2S,3S)−シス−3−(2−メトキシ
ベンジルアミノ)−2−フェニルピペリジン又は医薬として許容できるその塩で
ある。
タキキニンアンタゴニストの代表的な第5のクラスは、式(V)[式中、
R基は、場合によってはハロゲン原子又はメチル基で2個又は3個置換された
フェニル基である;
R1は、場合によっては置換されたフェニル、シクロヘキサジエニル、ナフチ
ル、インデニル、又は場合によっては置換された複素環である;
R2は、H、ハロゲン、OH、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノア
ルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アシルオ
キシ、カルボキシ、場合によっては置換されたアルキルオキシカルボニル、ベン
ジルオキシカルボニル、アミノ、又はアシルアミノである;
R3は場合によっては2−置換されたフェニルである;
R4は、R5がHのとき、OH又はフッ素である;
又は、R4及びR5はOHである;
又は、R4及びR5は一緒に結合手を形成する]
の化合物又は医薬として許容できるその塩としてPCT国際公開WO93/21
155に開示されているとおりである。
式(V)の特に好適な化合物は、(3aS,4S,7aS)−7,7−ジフェ
ニル−4−(2−メトキシフェニル)−2−[(2S)−(2−メトキシフェニ
ル)プロピオニル]ペルヒドロイソインドール−4−オール又は医薬として許容
できるその塩である。
タキキニンアンタゴニストの代表的な第6のクラスは、式(VI)
[式中、
Arは、場合によっては置換された単環、二環又は三環の芳香族基又はヘテロ
芳香族基を表す;
Tは、結合手、ヒドロキシメチレン基、C1-4アルコキシメチレン基、又はC1 -5
アルキレン基を表す;
Ar’は、非置換のフェニル基、又はハロゲン、好ましくは塩素もしくはフッ
素、トリフルオロメチル、C1-4アルコキシ、
C1-4アルキルから選択される1個以上の置換基で置換されたフェニル基(該置
換基は同一でも異なっていてもよい);チエニル基;ベンゾチエニル基;ナフチ
ル基;又はインドリル基;を表す;
Rは、水素、C1-4アルキル、−C1-4アルコキシC1-4アルキル、又は−C2-4
アルカノイルオキシC2-4アルキルを表す;
Qは水素を表す;
又は、Q及びRは一緒に1,2−エチレン、1,3−プロピレン、又は1,4
−ブチレン基を形成する;
Am+は、基
(式中、X1、X2及びX3はそれらが結合する窒素原子と一緒に、フェニル叉は
ベンジル基によって場合によっては置換されたアザビシクロ又はアザトリシクロ
環系を形成する)を表す;及び
A-は、医薬として許容できるアニオンを表す]
の化合物として欧州特許出願公開第0 591 040号に記載のとおりである。
式(VI)の特に好適な化合物は、(+)1−[2−[3−(3,4−ジクロロ
フェニル)−1−[(3−イソプロポキシフェニル)アセチル]−3−ピペリジ
ニル]エチル]−4−フエニル−1−アザビシクロ[2,2,2]オクタン又は
医薬として許容できるその塩、特に塩化物である。
タキキニンアンタゴニストの代表的な第7の化合物は、式(VII)
[式中、
R1は、場合によっては置換されたアラルキル、アリールオキシアルキル、ヘ
テロアラルキル、アロイル、ヘテロアロイル、シクロアルキルカルボニル、アラ
アルカノイル、ヘテロアリールアルカノイル、アラルコキシカルボニル、もしく
はアリールカルバモイル基、又は低級アルカノイル基もしくはカルバモイルー低
級アルカノイル基で場合によってはN−置換されたアミノ酸のアシル基を表す;
R2は、シクロアルキル、又は場合によっては置換されたアリールもしくはヘ
テロアリール基を表す;
R3は、水素、アルキル、カルバモイル、あるいは場合によってはカルボキシ
又はエステル化もしくはアミド化されカルボキシで置換されたアルカノイル又は
アルケノイル基を表す;
R4は、場合によっては置換されたアリール基又は場合によっては部分飽和さ
れたヘテロアリール基を表す;
X1は、メチレン、エチレン、結合手、場合によってはケタール化されたカル
ボニル基、又は場合によってはエーテル化されたヒドロキシメチレン基を表す;
X2は、アルキレン、カルボニル又は結合手を表す;
X3は、カルボニル、オキソー低級アルキル、オキソ(アザ)−低級アルキル
、又はフェニル、ヒドロキシメチル、場合によってはエステル化もしくはアミド
化されたカルボキシで置換されたアルキル基を表す]
の化合物又は医薬として許容できるその塩として欧州特許出願公開第0 532
456号に開示のとおりである。
式(Vll)の特に好適な化合物は、(2R★,4S★)−2−ベンジル−1−
(3,5−ジメチルベンゾイル)−N−(4−
キノリニルメチル)−4−ピペリジンアミン又は医薬として許容できるその塩で
ある。
タキキニンアンタゴニストの代表的な第8のクラスは、式(VIII)
[式中、
R1は、アリール、又は式
を有する基もしくは医薬として許容できるその塩である;
XはCH又はNである;
ZはO又はN−R5(式中、R 5は水素又は低級アルキル);
R2はヒドロキシ又は低級アルコキシ;
R3は水素又は場合によっては置換された低級アルキル;
R4は場合によっては置換されたアラルキル(但し、低級アルキル);
Aはカルボニル又はスルホニル:及び
Yは結合手又は低級アルケニレン]
の化合物又は医薬として許容できるその塩として欧州特許出願公開第0 443
132号に開示のとおりである。
式(VIII)の特に好適な化合物は、式(VIIIa)
の化合物である。
タキキニンアンタゴニストの代表的な第9のクラスは、式(IX)
[式中、
R1はC1-4アルコキシ基;
R2は、
R3は水素又はハロゲン原子;
R4及びR5は各々独立に、水素もしくはハロゲン原子、又はC1-4アルキル、
C1-4アルコキシもしくはトリフルオロメチル基を表しうる;
R6は、水素原子、C1-4アルキル、(CH2)mシクロプロピル、−S(O)n
C1-4アルキル、フェニル、NR7R8、CH2C(O)CF3、又はトリフルオロ
メチル基である;
R7及びR8は各々独立に、水素原子又はC1-4アルキル基もしくはアシル基を
表しうる;
xは0又は1を表す;
nは0、1又は2を表す;
mは0又は1を表す]
の化合物並びに医薬として許容できるその塩及び溶媒和物とし
てPCT国際公開WO95/08549に開示のとおりである。
式(IX)の特に好適な化合物は、[2−メトキシ−5−(5−トリフルオロメ
チル−テトラゾル−1−イル)−ベンジル]−(2S−フェニル−ピペリジン−
3S−イル)−アミン又は医薬として許容できるその塩である。
タキキニンアンタゴニストの代表的な第10のクラスは、式(IX)
[式中、
Rは水素原子又はC1-4アルコキシ基を表す;
R1は、−(CH2)nCONR3R4基もしくはS(O)mR3基によって場合に
よっては置換されたフェニル;あるいは酸素、窒素、もしくは硫黄から選択され
る1個、2個、3個もしくは4個のヘテロ原子を含み、C1-4アルキル、トリフ
ルオロメチ
ルもしくはシアノ基又は−(CH2)mCONR3R4基で場合によっては置換され
た5員もしくは6員の芳香族複素環から選択される;
R2は水素又はハロゲン原子を表す;
R3及びR4は独立に水素又はC1-4アルキルを表す;
nは0、1又は2を表す;
mは0、1又は2を表す;
zは0又は1を表す]
の化合物並びにその医薬として許容できる塩及び溶媒和物としてPCT国際公開
WO95/06645に開示されているとおりである。
式(X)の特に好適な化合物は、[5−(5−メチル−テトラゾル−1−イル
)−ベンゾフラン−7−イルメチル]−(2S−フェニル−ピペリジン−3S−
イル)−アミン又は医薬として許容できるその塩である。
上述の化合物の製造は参照として挙げた特許や刊行物に十分に記載されている
。
本明細書で異なるように定義されていなければ、適切なアルキル基には、1個
〜6個の炭素原子を含む直鎖及び分岐鎖アル
キル基が含まれる。典型的な例には、メチル基とエチル基、及び直鎖もしくは分
岐鎖のプロピル基とブチル基がある。特別なアルキル基は、メチル、エチル、n
−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル及びtert−ブチルである
。
本明細書で異なるように定義されていなければ、適切なアルケニル基には、2
個〜6個の炭素原子を含む直鎖及び分岐鎖アルケニル基がある。典型的な例には
、ビニル基及びアリル基がある。
本明細書で異なるように定義されていなければ、適切なアルキニル基には、2
個〜6個の炭素原子を含む直鎖及び分岐鎖のアルキニル基がある。典型的な例に
はエチニル基及びプロパルギル基がある。
本明細書で異なるように定義されていなければ、適切なシクロアルキル基には
3個〜7個の炭素原子を含む基がある。特別のシクロアルキル基はシクロプロピ
ル基及びシクロヘキシル基がある。
本明細書で異なるように定義されていなければ、適切なアリール基にはフェニ
ル基及びナフチル基がある。特別のアリール−C1-6アルキル基、例えばフェニ
ル−C1-6アルキル基はベ
ンジルである。
本明細書で異なるように定義されていなければ、適切なヘテロアリール基には
、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニ
ル、ピラニル、フリル、ベンゾフリル、チエニル、ベンズチエニル、イミダゾリ
ル、オキサジアゾリル及びチアジアゾリル基がある。
本明細書で使用する“ハロゲン”という用語には、フッ素、塩素、臭素及びヨ
ウ素がある。本発明で使用される化合物は1個以上の不斉中心を持ちえ、そのた
めに対掌体及び恐らくはジアステレオ異性体として存在しうる。本発明はこのよ
うな異性体の全てとそれらの混合物の使用に関することを理解すべきである。
上記化合物は、現在研究中であるタキキニンアンタゴニストのただの例である
。化合物の群のこの列挙は包括的であるものではないので、本発明の方法では、
任意のタキキニンレセプターアンタゴニスト、特にニューロキニン−1レセプタ
ーアンタゴニストを用いることができ、いかなる特別の構造のクラスの化合物に
限定はされない。
本発明で使用されるタキキニンアンタゴニストの適切な医薬
として許容できる塩には酸付加塩が含まれるが、それは、例えば化合物の溶液を
、塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リ
ン酸又は硫酸などの医薬として許容できる非毒性酸の溶液と混合することによっ
て形成することができる。アミン基の塩にはまた、アミノ窒素原子がアルキル基
、アルケニル基、アルキニル基又はアラルキル基をもつ第4級アンモニウム塩が
ある。化合物が酸性基、例えばカルボン酸基を有する場合、本発明ではまた、そ
の塩、好ましくはそのナトリウム塩、カリウム塩及びカルシウム塩などのその非
毒性の医薬として許容できる塩が考えられる。
上記定義の用語のあるものは上記式で二度以上記載されうるが、このような記
載で各用語は他のものとは独立に定義されるものとする。同様に、記載した構造
式内のある特定の変化しうる部分の使用は、別の構造式内のこのような変化しう
る部分の使用とは独立であるものとする。
本発明で使用されるタキキニンアンタゴニストの製造に関する十分な説明は、
本明細書で引用した参考文献にある。
タキキニンアンタゴニスト、特にニューロキニン−1レセプターアンタゴニス
トとして、そして本発明で有用性がある化合
物の同定は、以下に記載のアッセイのような当業界周知の方法によって、過度の
実験をせずに容易に決定できる。
タキキニンアンタゴニストアッセイ
タキキニン、特にサブスタンスP及びニューロキニンAと拮抗する化合物の活
性は以下のアッセイにより同定できる。
A.COSでのレセプター発現
COSでクローン化ヒトニューロキニン−1レセプター(NKIR)を一過性
に発現させるために、ヒトNK1RのcDNAを、SacII部位にアンピシリン
耐性遺伝子(BLUESCRIPT SK+からのヌタレオチド1973〜29
64)を挿入することによって得られたpCDM8(INVITROGEN)か
ら得られた発現ベクターpCDM9にクローニングした。COS細胞1千万への
プラスミド20μgのトランスフェクションは、IBI GENEZAPPER
(IBI,New Haven,CT)を用い、260V及び950μFでトランスフェク
ション緩衝液(135mM NaCL,1.2mM CaCl2、1.2mM
MgCl2,2.4mM K2HPO4,0.6mM KH2PO4,10mM グ
ルコース,10mM HEPES pH7.4)800μL中でのエレクトロポ
レーションで
行った。10%ウシ胎児血清、2mM グルタミン、100U/mLペニシリン
−ストレプトマイシン及び90%DMEM培地(GIBCO,Grand Island,NY)中
、5%CO2下、37℃で、結合アッセイ前の3日間、細胞をインキュベートし
た。
B.CHOでの安定な発現
クローン化ヒトNK1Rを発現する安定な細胞系を確立するために、cDNA
のベクターpRcMV(INVITROGEN)へのサブクローニングを行った。CHO細
胞へのプラスミド20μgのトランスフェクションは、IBI GENEZAP
PER(IBI)を用い、300V及び950μFで、0.625mg/mLニ
シン***DNAを補充したトランスフェクション緩衝液800μL中でのエレク
トロポレーションで行った。トランスフェクトされた細胞を、CHO培地[10
%ウシ胎児血清、100U/mLペニシリン−ストレプトマイシン、2mM グ
ルタミン、1/500ヒポキサンチン−チミジン(ATCC)、90%IMDM
培地(JRHBIOCSCIENCES,Lenexa,KS),0.7mg/mL G418(GIBCO)]
中、5%CO2下、37℃で、コロニーが可視できるまで、インキュベートした
。各コロニーを分離し、増殖させた。ヒトNK1Rを最大数有する細胞クロ
ーンを薬剤スクリーニングなどの次なる適用のために選別した。
C.COS又はCHOを用いるアッセイプロトコル
COS又はCHO細胞中で発現されたヒトNK1Rの結合アッセイは、非標識
サブスタンスP又はヒトNK1Rと結合する任意の他のリガンドと競合する放射
活性標識リガンドとしての125I−サブスタンスP(125I−SP,DUPONT,Bosto
n,MAから)の使用に基づく。COS又はCHOの単層細胞培養物を非酵素溶液
(SPECIALTY MEDIA,Lavallette,NJ)によって解離させ、適当な体積の結合緩
衝液(50mM Tris pH7.5,5mM MnCl2,150mM N
aCl,0.04mg/mLバシトラシン,0.004mg/mLロイペプチン
,0.2mg/mL BSA,0.01mMホスホラミドン)に再懸濁し、その
とき細胞懸濁液200μLが特異的1251−SP結合約10,000cpmを生
じさせるようにした(細胞は約50,000〜200,000個)。結合アッセ
イでは、1.5〜2.5nM 1251−SPを20μL、非標識サブスタンスP
又は任意の他の試験化合物を20μL含有するチューブに細胞200μLを加え
た。チューブを穏やかに攪拌しながら、4℃又は室温で1時間インキュベートし
た。0.1%ポリ
エチレンイミンで子め湿らせたGF/Cフィルター(BRANDEL,Gaithersburg,M
D)で、結合放射活性を非結合放射活性から分離した。フィルターを洗浄緩衝液
(50mM Tris pH7.5,5mM MnCl2,150mM NaC
l)3mLで3回洗浄し、その放射活性をγ計測機で測定した。
NK1Rによるホスホリパーゼの活性化はまた、ヒトNK1Rを発現している
CHO細胞中で、IP3の分解産物であるイノシトール−リン酸の蓄積を測定す
るによって測定できる。CHO細胞をウエル当り250,000細胞で12ウエ
ルプレートに接種する。CHO培地中でのインキュベーション後、細胞に、一晩
のインキュベーションによって3H−ミオイノシトール0.025μCi/mL
を与える。細胞外放射活性をリン酸緩衝化生理食塩水で洗浄することによって取
除く。LiClを最終濃度0.1mMで、試験化合物を含む場合と含まない場合
で、ウエルに加え、インキュベーションを37℃で15分間続ける。サブスタン
スPを最終濃度0.3nMでウエルに加え、ヒトNK1Rを活性化する。37℃
で30分間インキュベートした後、培地を除去し、0.1N HClを加える。
各ウエルを4℃で音波処理し、CHCl3/メタノール(1:1)で抽
出する。水相をDowex AG 1×8イオン交換カラム(1mL)にかける。カラ
ムを、0.1Nギ酸、次いで0.025Mギ酸アンモニウム−0.1Nギ酸で洗
浄する。イノシトール−リン酸を0.2Mギ酸アンモニウム−0.1Nギ酸で溶
出し、β計測器で定量する。
これらのアッセイに関する更なる詳細については、米国特許第5,494,8
86号及び第5,525,712号を参照されたい。本発明で使用される化台物
の活性は、Leiら,British.J.Pharmaco1.,105,261-262(1992)によって開示され
たアッセイによっても示すことかできる。特に、本発明で使用できる化合物の固
有のタキキニンアンタゴニスト活性、特にニューロキニン−1レセプターアンタ
ゴニスト活性は、上述のアッセイで測定できる。
本発明で使用されるタキキニンアンタゴニストの適切な医薬として許容できる
塩には、酸付加塩があるが、それは例えば、化合物の溶液を、塩酸、フマル酸、
マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸又は硫酸などの
医薬として許容できる非毒性酸の溶液と混合して生成させることができる。アミ
ン基の塩にはまた、アミノ窒素原子がアルキル基、ア
ルケニル基、アルキニル基、又はアラルキル基をもつ第4級アンモニウム塩があ
る。化合物が酸性基、例えばカルボン酸基を有する場合、本発明では、その塩、
好ましくはそのナトリウム塩、カリウム塩及びカルシウム塩などの非毒性の医薬
として許容できる塩が考えられる。
タキキニンアンタゴニストは単独で、又はサーカディアンリズムを改変するの
に、もしくは睡眠の効率の増強に有益であることが知られている他の薬剤と組合
せて使用できる。タキキニンアンタゴニストと他の薬剤は、随伴治療法もしくは
固定した組合せで共投与できるか、又はそれらは別々の時間に投与できる。例え
ば、タキキニンアンタゴニストは、メラトニン様薬剤、ノルアドレナリン再吸収
阻害剤とセロトニン再吸収阻害剤、α−1−ノルアドレナリンアゴニスト、モノ
アミンオキシダーゼ阻害剤、ニューロペプチドYアゴニストもしくはアンタゴニ
スト;ニューロキニン−1アゴニスト;サブスタンスP;β−アドレナリン阻害
剤とベンゾジアゼピン、例えばアテノロール;を含む、メラトニン産生を抑制も
しくは刺激するのに有用であることが当業界で公知の他の化合物;又は三環系抗
鬱剤とα−2−アドレナリンアンタゴニストを含む、メラトニン産生を刺
激するために有用であることが当業界で公知の他の化合物;又はトリプトファン
、5−ヒドロキシトリプトフアン、セロトニン及びN−アセチルセロトニンのよ
うなメラトニン前駆体;並びにメラトニンアナログ、メラトニンアゴニスト及び
メラトニンアンタゴニスト、又はメラトニンそれ自体;と組合せて投与できる。
更に、タキキニンアンタゴニストは、睡眠の質を高め、睡眠疾患と睡眠障害を予
防し治療するために有用であることが公知である、例えば鎮静剤、催眠剤、不安
寛解剤、抗精神病剤、抗不安剤、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニ
ストとアンタゴニスト、メラトニン、メラトニン様薬剤、ベンゾジアゼピン、バ
ルビツエート、5HT−2アンタゴニストなどを含む他の化合物、例えばアジナ
ゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、
アモバルビタール、アモキサピン、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラ
ム、ブプロピオン、ブスプリオン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリ
ド、カルボクロラール、クロラールベタイン、クロラールハイドレート、クロル
ジアゼポキシド、クロミプラミン、クロペリドン、クロラゼパート、クロレター
ト、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デクスクラモール、
ジアゼパム、ジクロラルフェナゾン、ジバルプロエックス、ジフェンヒドラミン
、ドクセピン、エスタゾラム、エトクロルビノール、エトミダート、フェノバム
、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、フォサ
ゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム
、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロクアロン、メラトニン、
メホバルビタール、メプロバマート、メタクアロン、ミダフルル、ミダゾラム、
ネファゾドン、ニソバマート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼパム
、パラルデヒド、パラキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナ
ジン、フェナルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポ
フォル、プロトリプチリン、クァゼパム、レクラゼパム、ロレタミド、セコバル
ビタール、セルトラリン、スプロクロン、テマゼパム、チオリダジン、トラカゾ
ラート、トラニルシプロマイン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリ
セタミド、トリクロフォス、トリフルオロペラジン、トリメトジン、トリミプラ
ミン、ウルダゼパム、バルプロアート、ベンラファキン、ザレプロン、ゾラゼパ
ム、ゾルピデム、並びにそれらの塩、及びそれらの組合せなどの他
の化合物と組合せて投与できる。
タキキニンアンタゴニストは、光療法又は電気刺激のような物理的方法の使用
と組合せて投与できる。特に、タキキニンアンタゴニストは、予定を組んだ明光
照射、通常強度光照射、又は薄暗光もしくは暗黒下におくこと(又は睡眠でさえ
)と組合せて投与できる。本発明の一実施態様では、タキキニンアンタゴニスト
は、投与時に各人に黒又は赤のゴーグルを着用させることを同時に行って投与し
、治療プラス暗黒の相加効果を得る。本発明の別の実施態様では、各人は、タキ
キニンアンタゴニスト投与時以外の時に黒のゴーグルを着用し、タキキニンアン
タゴニストが原因の位相変位に関し外部の同調因子の存在を避ける。同様に、明
光暴露はタキキニンアンタゴニストの投与と組合せて使用できる。
それ故、本発明は更に、その範囲内に、哺乳動物において、サーカディアンリ
ズム改変、又は睡眠疾患と睡眠障害の予防もしくは治療のために、タキキニンア
ンタゴニスト、特にニューロキニン−1レセプターアンタゴニストを単独で、又
は他の薬剤と組合せて使用することを包含する。本発明の目的のために好適な哺
乳動物はヒトである。
本明細書で治療についての記載は、記載した疾患/障害と症状の予防及び治療
に及ぶことを当業者は理解しよう。
サーカディアンリズムを改変し、又は睡眠の質を高め改善するための、タキキ
ニンアンタゴニストの使用方法は、本発明の範囲に包含される。タキキニンアン
タゴニストは、哺乳動物において、睡眠の質を高めるか、もしくは改善するため
に、及び睡眠疾患と睡眠障害の予防と治療のために有用である。更に、タキキニ
ンアンタゴニストの使用は睡眠の効率を増大させ、睡眠の維持を増大させる。タ
キキニンアンタゴニストは更に、哺乳動物における睡眠疾患と睡眠障害の予防治
療方法で使用できる。本発明は更に、サーカディアンリズムを改変し、又は睡眠
の質を高め、もしくは改善し、睡眠効率と睡眠維持を増大させる医薬製剤も提供
する。
タキキニンアンタゴニストの使用の本発明の方法は更に、以下のもの、即ち患
者の睡眠時間を患者が眠ろうとしている時間で割算して計算される値の増加;睡
眠潜在性(入眠するのに要する時間)の減少;睡眠中の覚醒数の減少;最初の入
眠後に覚醒している時間の減少;睡眠全量の減少;REM睡眠の量と割合の増加
;REM睡眠にとどまることとその発生の増加;RE
M睡眠の断片化の減少;徐波(即ち段階3又は4)睡眠の量と割合の増加;段階
2睡眠の量と割合の増加;覚醒、特に早朝での覚醒の数の減少;日中の敏捷さの
増大;睡眠維持の増加;認識機能の増大;及び記憶力の増大;を提供する。
本発明は更に、不眠症、睡眠過剰症、睡眠時無呼吸、ナルコレプシー、夜間ミ
オクローヌス、REM睡眠中断、時差ぼけ、交替勤務者の睡眠障害、睡眠不良、
夜間恐怖、鬱病又は感情/気分障害を伴う不眠症、及び睡眠時歩行と夜尿症と関
連する睡眠問題、並びに老化に伴う睡眠疾患、サーカディアンリズムと関連する
疾患、時間帯を横切る旅行及び交替勤務スケジュールのローテーションと関連す
る心理的肉体的疾患、又は非回復性睡眠と筋肉痛が兆候の筋線維痛もしくは睡眠
時呼吸障害と関連する睡眠時無呼吸などの症候群を含む睡眠疾患と睡眠障害の予
防と治療に有用である。
更に、本発明はその範囲内に、活性成分として少なくとも1種のタキキニンア
ンタゴニストを医薬担体もしくは希釈剤と組合せて含む、睡眠の質を高め、改善
するための医薬製剤を包含する。
本発明は更に、サーカディアンリズム位相変位効果を達成し、
サーカディアンリズム疾患を軽減し、光の位相変位効果を阻止し、睡眠の質を高
め改善し、又は睡眠疾患もしくは睡眠障害を治療するための医薬の製造における
タキキニンアンタゴニストの使用を包含する。
サーカディアンリズムに影響を与え、又は睡眠の質を高め改善するために現在
使用されている多数の化合物があることは当業者に公知であろう。これらの治療
薬(それらの幾つかはまた本明細書で記載した)とタキキニンアンタゴニストと
の組合せによって、付加的、相補的、しばしば相乗的性質がもたらされ、これら
の種々の治療薬の望ましい性質を高めよう。これらの組合せにおいて、タキキニ
ンアンタゴニストと治療薬は、これらの化合物を単独で使用するときに有効であ
る投与レベルの1/100〜1倍の範囲の投与量範囲で独立に存在しうる。
タキキニンアンタゴニストは、鎮静剤、催眠剤、不安寛解剤、抗精神病剤、抗
不安剤、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニストとアンタゴニスト、
メラトニン様薬剤、ベンゾジアゼピン、バルビツエート、5HT−2アンタゴニ
ストなどと組合せて投与できるか、又はタキキニンアンタゴニストは光療法又は
電気刺激などの物理的方法の使用と組合せて投与できる。
例えば、サーカディアンリズムを改変し、又は睡眠の質を高め改善するために、
タキキニンアンタゴニストは、アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、
アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、ベンタ
ゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスプリオン、ブタバ
ルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイ
ン、クロラールハイドレート、クロルジアゼポキシド、クロミプラミン、クロペ
リドン、クロラゼパート、クロレタート、クロザピン、シプラゼパム、デシプラ
ミン、デタスタラモール、ジアゼパム、ジタロラルフェナゾン、ジバルプロエッ
クス、ジフェンヒドラミン、ドクセピン、エスタゾラム、エトタロルビノール、
エトミダート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン
、フルオキセチン、フォサゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン
、イミプラミン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メク
ロクァロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバマート、メタクァロン、
ミダフルル、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバマート、ニトラゼパム、ノルト
リプチリン、オキサゼパム、パラルデヒド、パラキセチン、ペン
トバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタ
ール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォル、プロトリプチリン、クアゼパ
ム、レクラゼパム、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロ
ン、テマゼパム、チオリダジン、トラカゾラート、トラニルシプロマイン、トラ
ゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロフォス、トリフル
オロペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、バルプロアート
、ベンラファキン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾルピデム、及びそれらの塩とそ
れらの組合せなど、並びにそれらの混合物と組合せのような化合物と組合せて投
与できる。
典型的には、これらの組合せの個々の一日当りの投与量は、それらが単独で投
与されるときの薬剤の最小の推奨臨床投与量の約1/10〜最大の推奨レベルま
での範囲であることが可能である。
これらの組合せを説明すると、ある一定の投与量範囲の臨床的に有効なタキキ
ニンアンタゴニストは、一日当りの投与量範囲と等しいか、又は少ないレベルで
、記載された一日当りの投与量範囲の以下の化合物:即ち、アジナゾラム、アロ
バルビタ
ール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、ア
モキサピン、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブ
スプリオン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクロラール
、クロラールベタイン、クロラールハイドレート、クロルジアゼポキシド、クロ
ミプラミン、クロペリドン、クロラゼパート、クロレタート、クロザピン、シプ
ラゼパム、デシプラミン、デクスクロナール、ジアゼパム、ジクロラルフェナゾ
ン、ジバルプロエックス、ジフェンヒドラミン、ドクセピン、エスタゾラム、エ
トクロルビノール、エトミダート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパ
ム、フルボキサミン、フルオキセチン、フォサゼパム、グルテチミド、ハラゼパ
ム、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、
マプロチリン、メクロクァロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバマー
ト、メタクアロン、ミダフルル、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバマート、ニ
トラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼパム、パラルデヒド、パロキセチン、
ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェナルジン、フェノバル
ビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォル、プロトリプチリン、
クァゼパム、レクラゼパム、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、ス
プロクロン、テマゼパム、チオリダジン、トラカゾラート、トラニルシプロマイ
ン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロフォス、
トリフルオロペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、バルプ
ロアート、ベンラファキン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾルピデム、及びそれら
の塩とそれらの組合せなど、並びにそれらの混合物と組合せ;と組合せて有効で
あることが可能である。タキキニンアンタゴニストを他の薬剤と共に用いて、サ
ーカディアンリズムを改変でき、又は鬱病患者の睡眠疾患と睡眠障害を抑制でき
、及び/又は睡眠疾患と睡眠障害の予防もしくは治療に有用であることは当業者
に自明であろう。
勿論、これらの投与量範囲は、分割された一日当りの投与量を可能にするため
に必要な基本単位に調整でき、上記のように、投与量は、疾患の性質と程度、患
者の体重、特定の食事及びその他の因子に依存して変動するであろう。
これらの組合せは、当業界公知で、以下に記載の医薬製剤に製剤化できる。タ
キキニンアンタゴニストは、経口、非経口(例えば筋肉内、腹腔内、静脈内、も
しくは皮下注射、又はインプ
ラント)、鼻内、膣内、直腸、舌下、又は局所投与経路で、単独で、又は組合せ
て投与でき、各投与経路にとって適切な投与剤形に製剤化できる。
経口投与用の固体投与剤形には、カプセル、錠剤、丸薬、粉末及び顆粒などが
ある。このような固体投与剤形では、活性化合物は、砂糖、乳糖又は澱粉などの
不活性な医薬として許容できる担体の少なくとも1種と混合する。このような投
与剤形にはまた、通常の実務であるが、不活性な希釈剤以外の更なる物質、例え
ばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤を含めることができる。以下のもの
、即ち、トラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチもしくはゼラチンな
どの結合剤;微結晶性セルロースなどの賦形剤;コーンスターチ、予めゼラチン
化した澱粉、アルギン酸などの崩壊剤;ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤
;砂糖、乳糖もしくはサッカリンなどの甘味剤;ペパーミント、冬緑油もしくは
サクラ油などの風味剤は、錠剤、カプセルなどに含めることができる助剤の例で
ある。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、投与剤形は緩衝剤も含むことができる。
投与単位形態がカプセルであるとき、土記の型の材料の他に、脂肪油などの液体
担体を含むことができる。被覆とし
て、又はそうでなければ投与単位の物理的剤形を改変するために、種々の他の材
料が存在できる。錠剤及び丸薬は更に腸用被覆を用いて製造できるし、錠剤はセ
ラック、砂糖、又は両方を用いて被覆できる。
経口投与用の液体投与剤形には、水などの当業界で通常使用される不活性希釈
剤を含む、医薬として許容できる乳濁剤、溶剤、懸濁剤、シロップ、エリキシル
剤などがある。このような不活性希釈剤の他に、製剤は、湿潤剤、乳化剤及び懸
濁剤、並びに甘味剤、風味剤及び香剤などの助剤も含むことかできる。シロップ
又はエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤として砂糖、保存剤としてメチル及び
プロピルパラベン、色素、並びにサクラ又はオレンジ風味の風味剤を含むことが
できる。
非経口投与のための本発明の製剤には、滅菌水溶液又は非水溶液、懸濁剤、又
は乳濁剤がある。注射用滅菌製剤は、通常の製剤実務に従い、注射用水、ゴマ油
・ココナッツ油・ピーナッツ油・綿実油のような天然の植物油、又はオレイン酸
エチルなどのような合成脂肪ビヒクルなどのビヒクル中に、活性物質を溶解又は
懸濁することによって、製造できる。緩衝剤、保存剤、抗酸化剤などは、必要な
ときに含ませることができる。非水溶
媒又はビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリ
ーブ油やコーン油などの植物油、ゼラチン、及びオレイン酸エチルなどの注射可
能有機エステルである。このような投与剤形は、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分
散剤などの助剤も含むことができる。それらは、例えば、細菌保持フィルターに
よる濾過によって、製剤中に滅菌剤を含ませることによって、製剤を放射線照射
することによって、又は製剤を加熱することによって、滅菌することができる。
それらはまた、滅菌固体製剤の剤形に製造することができ、該滅菌固体製剤は使
用直前に滅菌水又は幾つかの他の滅菌注射用媒質に溶解することができる。直腸
又は膣投与用の製剤は好ましくは、活性物質の他に、カカオバター又は座薬用ワ
ックスなどの賦形剤を含むことができる座薬である。鼻又は舌下投与用製剤も、
当業界周知の標準的賦形剤を用いて製造できる。
本発明の製剤中の活性成分の投与量は変化させうるが、活性成分量は、適切な
投与剤形が得られるようなものであることが必要である。活性成分は、最適な医
薬効力を与える投与量で、このような治療が必要な患者(動物及びヒト)に投与
できる。選択される投与量は、所望の治療効果、投与経路、及び治療期
間に依存する。当業者には容易に明白であるように、中枢サーカディアンペース
メーカーにおける位相変位を誘導するタキキニンアンタゴニストの効果は、投与
の外界時間及びサーカディアン時間の両方に依存しうる。同一化合物が、位相前
進、位相後退を誘導しうるし、又は投与のサーカディアン時間に依存して、特定
のサーカディアンリズムに対する小さな効果を与えうる。投与量は、疾患の性質
と程度、患者の体重、患者が守る特別の食事、同時に投与される医薬、化合物の
固有のタキキニンアンタゴニスト活性、化合物の経口投与での生体利用性、及び
当業者が認識する他の因子に依存して、患者毎に変動するであろう。
本発明の疾患の治療では、適切な投与量レベルは一般的には、1日につき患者
の体重1kg当り約0.01μg〜50mgであり、それは1回又は複数回投与
で投与できる。好ましくは、投与レベルは、1日につき約0.1μg/kg〜約
25mg/kgであり、より好ましくは1日につき約0.5μg/kg〜約10
mg/kgである。例えば、サーカディアンリズム位相変位効果を達成するため
に、体内サーカディアン時計を合わせなおすために、サーカディアンリズムの再
同調の時間を短縮す
るために、サーカディアンリズム疾患を軽減するために、又は睡眠の質を高める
ために、適切な投与量レベルは、1日につき約0.1μg/kg〜25mg/k
g、好ましくは1日につき約0.5μg/kg〜10mg/kg、特に1日につ
き約1μg/kg〜5mg/kgである。大型動物では、例えばヒトでは、典型
的な必要投与量は経口投与で約300μg〜400mgである。化合物は、1日
につき数回、例えば1日につき1〜4回、好ましくは1日につき1回又は2回の
投与法で投与できる。注射用製剤を用いるときには、適切な投与レベルは1日に
つき約0.1μg/kg〜10mg/kg、好ましくは1日につき約0.5μg
/kg〜5mg/kg、特に1日につき約1μg/kg〜1mg/kgである。
大型動物、例えばヒトでは、典型的な必要投与量は静脈内注射で約100μg〜
100mgである。化合物は1日につき数回、例えば1日につき1〜4回、好ま
しくは1日につき1回又は2回の投与法で投与できる。
本発明の医薬製剤は、好ましくは活性成分を約100μg〜500mg、より
好ましくは活性成分を約100μg〜250mg含む固体投与製剤として提供で
きる。好ましくは、医薬製剤は、活性成分を約100μg、1mg、5mg、1
0mg、
25mg、50mg、100mg、200mg、又は250mg含む固体投与製
剤として提供する。
以下の実施例は更なる例示の目的のためにだけ記載し、開示した発明を限定す
るものではない。
実施例1 健康な青年における光誘導メラトニン抑制に及ぼすサブスタンスPアンタゴニス トの効果を決定するための二重盲検、プラセボ制御研究
本研究の目的は、プラセボ又はサブスタンスP(NK1)アンタゴニストで処
置した被験者における光誘導メラトニン抑制の量を検査することによる、ヒトに
おけるサーカディアンリズムに対するサブスタンスPアンタゴニストの効果を評
価することである。サブスタンスPアンタゴニストが光誘導メラトニン抑制の量
を改変でき、サーカディアンリズムに影響を及ぼすことができれば、それは、例
えば、時差ぼけ、交替勤務者、季節性感情疾患、及び老人における睡眠疾患の治
療のために有用な薬剤でありうる。
本研究は、健康な青年における二重盲検、無作為化、プラセボ制御、交差、単
一センターでの研究である。スクリーニング
訪問を終えた後、被験者は、家で2週間、規則正しい睡眠/覚醒スケジュールに
従い、その間、かれらが従っていることを確認するために行動記録モニターを着
用する。2週間後、被験者は研究の実験室内での部分を開始し、その間、恒常的
日常(CR)状態でベースラインとなる1回の日中、実験室内で睡眠する1回の
夜間を過ごし、次いで別の1回のCR日中と、被験者は眠らず、メラトニン抑制
試験を受ける別の1回の夜間を過ごし、次いで被験者が眠り、ついで夜前に解放
される回復の1日を過ごす。2日目に典型的な就寝時間の2時間前に、被験者は
サブスタンスPアンタゴニストである2−(R)−(1−(R)-(3,5−ビ
ス(トリフルオロメチル)フェニル)−エトキシ)−3−(S)−(4−フルオ
ロフェニル)−4−(3−(5−オキソ−1H,4H−1,2,4−トリアゾロ
)メチルモルホリン又はプラセホのどちらかを経口で投与される。4時間後、即
ちかれらの典型的な就寝の時間の2時間後、被験者は中程度に明るい光(300
〜900ルツクス)の5時間パルスを浴びる。光を浴びた後、被験者は、眠るこ
とが許される別の5時間CR状態にとどまり、次いで実験室を去る。メラトニン
アッセイ用のサンプルを集めるために、実験室内訪問の問、血液のサ
ンプル採取を被験者に対して行う。被験者は3〜8週間の中断期間の間家にとど
まり、その後研究の第2部のために実験室に戻る。被験者が実験室に戻る前最後
の2週間の間、かれらは家で2週間、規則正しい睡眠/覚醒スケジュールに従い
、かれらが従っていることを確認するために、行動記録モニターリングを受ける
。次いで、被験者は実験室に戻り、同じ3日間プロトコルに従うが、反対の薬物
処置(即ち、サブスタンスPアンタゴニスト又はプラセボ)を受ける。主要反応
であるメラトニン抑制は、5時間の光パルスの間、血漿メラトニンのベースライ
ンからのパーセント変化を計算して評価する。ベースライン値は、24時間前に
起った対応する5時間のメラトニン血漿AUCとして定義される。
上述の研究の結果は、サブスタンスPアンタゴニストの投与は自由継続サーカ
ディアン時計の位相の変化を誘導でき、哺乳動物サーカディアン時計に対する光
の位相変位効果を阻止できることを示す。
本発明を記載し、そのある特定の実施態様について説明したが、本発明の思想
と範囲を逸脱することなしに、方法及びプロトコルの様々な適応、変化、修飾、
置換、欠失、又は付加がな
されうることは、当業者ならば理解しよう。例えば、本明細書で上記の特定の投
与量以外の有効な投与量が、いずれかの症状のために治療される哺乳動物の、上
記本発明の化合物に対する反応性の変動の結果として、適用できうる。同様に、
観察された特定の薬理的反応は、選択される特定の活性化合物により、及びそれ
に依存して、又は医薬担体が存在するかどうかにより、及びそれに依存して、及
び使用する製剤の型や投与形式により、及びそれに依存して、変動しうるし、結
果におけるこのような予期される変動又は差異が、本発明の目的と実施により考
えられる。それ故、本発明は、以下の請求の範囲によって規定され、このような
請求の範囲は妥当である限り広く解釈されるものとする。
【手続補正書】特許法第184条の8第1項
【提出日】平成10年8月19日(1998.8.19)
【補正内容】
請求の範囲
1. サーカディアンリズムの位相変位効果を達成する必要のある哺乳動物にお
ける該効果を達成する方法であって、該哺乳動物に有効量の非ペプチド性ニュー
ロキニン−1レセプターアンタゴニストを投与することを特徴とする該方法。
2. 体内サーカディアン時計を合わせなおす必要のある哺乳動物における該時
計を合わせなおす方法であって、該哺乳動物に有効量の非ペプチド性ニューロキ
ニン−1レセプターアンタゴニストを投与することを特徴とする該方法。
3. 睡眠−覚醒サイタルの変化後のサーカディアンリズムの再同調の時間の短
縮の必要のある哺乳動物における、該時間の短縮方法であって、該哺乳動物に有
効量の非ペプチド性ニューロキニン−1レセプターアンタゴニストを投与するこ
とを特徴とする該方法。
4. サーカディアンリズム疾患の軽減の必要のある哺乳動物における該疾患の
軽減方法であって、該哺乳動物に有効量の非ペプチド性ニューロキニン−1レセ
プターアンタゴニストを投与することを特徴とする該方法。
5. 時間帯変化(時差ぼけ)症候群、交替勤務睡眠疾患、睡眠位相後退症候群
、睡眠位相前進症候群、及び非24時間睡眠−覚醒疾患からなる群から選択され
るサーカディアンリズム疾患の予防又は治療の必要のある哺乳動物における、該
疾患の予防又は治療の方法であって、該哺乳動物に有効量の非ペプチド性ニュー
ロキニン−1レセプターアンタゴニストを投与することを特徴とする該方法。
6. 時差ぼけの影響の軽減の必要のある哺乳動物における、該影響の軽減方法
であって、該哺乳動物に有効量の非ペプチド性ニューロキニン−1レセプターア
ンタゴニストを投与することを特徴とする該方法。
7. 睡眠の質を高める必要のある哺乳動物における睡眠の質を高める方法であ
って、該哺乳動物に有効量の非ペプチド性ニューロキニン−1レセプターアンタ
ゴニストを投与することを特徴とする該方法。
8. 哺乳動物はヒトであることを特徴とする請求項1に記載の方法。
9. ニューロキニン−1レセプターアンタゴニストは経口的に活性なニューロ
キニン−1レセプターアンタゴニストである
ことを特徴とする請求項1に記載の方法。
10. ニューロキニン−1レセプターアンタゴニストはCNSに侵入できるニ
ューロキニン−1レセプターアンタゴニストあることを特徴とする請求項1に記
載の方法。
11. ニューロキニン−1レセプターアンタゴニストを、メラトニン、又はメ
ラトニン産生を抑制するか刺激する化合物と共に投与することを特徴とする請求
項1に記載の方法。
12. ニューロキニン−1レセプターアンタゴニストを、光療法と共に投与す
ることを特徴とする請求項1に記載の方法。
13. ニューロキニン−1レセプターアンタゴニストは、
2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル
)エトキシ)−3−(S)−(4−フルオロフェニル)−4−(3−(5−オキ
ソ−1H,4H−1,2,4−トリアゾロ)メチルモルホリン;
2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル
)エトキシ)−4−((ジメチルアミノ−メチル)−1,2,3−トリアゾル−
4−イル)メチル)−3−(S)−(4−フルオロフェニル)モルホリン;
2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロ
メチル)フェニル)エトキシ)−3−(S)−(4−フルオロ)−フェニル−4
−(3−(1−モノホスホリル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾロ)
メチル)モルホリン;
(2S,3S)−シス−3−(2−メトキシベンジルアミノ)−2−フェニル
ピペリジン;
(3aS,4S,7aS)−7,7−ジフェニル−4−(2−メトキシフェニ
ル)−2−[(2S)−(2−メトキシフェニル)プロピオニル]ペルヒドロイ
ソインドル−4−オール;
(+)1−[2−[3−(3,4−ジクロロフェニル)−1−[(3−イソプ
ロポキシフェニル)−アセチル]−3−ピペリジニル]エチル]−4−フェニル
−1−アザビシクロ[2,2,2]オクタン;
(2R★,4S★)−2−ベンジル−1−(3,5−ジメチルベンゾイル)−
N−(4−キノリニルメチル)−4−ピペリジンアミン;
[2−メトキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾル−1−イル)−
ベンジル]−(2S−フェニル−ピペリジン−3S−イル)−アミン;
[5−(5−メチル−テトラゾル−1−イル)−ベンゾフラ
ン−7−イルメチル]−(2S−フェニル−ピペリジン−3S−イル)−アミン
;
及び医薬として許容できるそれらの塩;
からなる群から選択されることを特徴とする請求項1に記載の方法。
14. 哺乳動物はヒトであることを特徴とする請求項3に記載の方法。
15. ニューロキニン−1レセプターアンタゴニストはCNSに侵入できるニ
ューロキニン−1レセプターアンタゴニストであることを特徴とする請求項14
に記載の方法。
16. ニューロキニン−1レセプターアンタゴニストは、
2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル
)エトキシ)−3−(S)-(4−フルオロフェニル)−4−(3−(5−オキ
ソ−1H,4H−1,2,4−トリアゾロ)メチルモルホリン;
2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル
)エトキシ)−4−((ジメチルアミノーメチル)−1,2,3−トリアゾル−
4−イル)メチル)−3−(S)−(4−フルオロフェニル)モルホリン;
2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル
)エトキシ)−3−(S)−(4−フルオロ)−フェニル−4−(3−(1−モ
ノホスホリル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾロ)メチル)モルホリ
ン;
(2S,3S)−シス−3−(2−メトキシベンジルアミノ)−2−フェニル
ピペリジン;
(3aS,4S,7aS)−7,7−ジフェニル−4−(2−メトキシフェニ
ル)−2−[(2S)−(2−メトキシフェニル)プロピオニル]ペルヒドロイ
ソインドル−4−オール;
(+)1−[2−[3−(3,4−ジタロロフェニル)−1−[(3−イソプ
ロポキシフェニル)−アセチル]−3−ピペリジニル]エチル]−4−フェニル
−1−アザビシクロ[2,2,2]オクタン;
(2R★,4S★)−2−ベンジル−1−(3,5−ジメチルベンゾイル)−
N−(4−キノリニルメチル)−4−ピペリジンアミン;
[2−メトキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾル−1−イル)−
ベンジル]−(2S−フェニル−ピペリジン−3S−イル)−アミン;
[5−(5−メチル−テトラゾル−1−イル)−ベンゾフラン−7−イルメチ
ル]−(2S−フェニルーピペリジン−3S−イル)−アミン;
及び医薬として許容できるそれらの塩;
からなる群から選択されることを特徴とする請求項3に記載の方法。
17. 哺乳動物はヒトであることを特徴とする請求項5に記載の方法。
18. ニューロキニン−1レセプターアンタゴニストはCNSに侵入できるニ
ューロキニン−1レセプターアンタゴニストであることを特徴とする請求項17
に記載の方法。
19. ニューロキニン−1レセプターアンタゴニストは、
2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル
)エトキシ)−3−(S)−(4−フルオロフェニル)−4−(3−(5−オキ
ソ−1H,4H−1,2,4−トリアゾロ)メチルモルホリン;
2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル
)エトキシ)−4−((ジメチルアミノ−メチル)−1,2,3−トリアゾル−
4−イル)メチル)−3−
(S)−(4−フルオロフェニル)モルホリン;
2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル
)エトキシ)−3−(S)−(4−フルオロ)−フェニル−4−(3−(1−モ
ノホスホリル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾロ)メチル)モルホリ
ン;
(2S,3S)−シス−3−(2−メトキシベンジルアミノ)−2−フェニル
ピペリジン;
(3aS,4S,7aS)−7,7−ジフェニル−4−(2−メトキシフェニ
ル)−2−[(2S)−(2−メトキシフェニル)プロピオニル]ペルヒドロイ
ソインドル−4−オール;
(+)1−[2−[3−(3,4−ジクロロフェニル)−1−[(3−イソプ
ロポキシフェニル)−アセチル]−3−ピペリジニル]エチル]−4−フェニル
−1−アザビシクロ[2,2,2]オクタン;
(2R★,4S★)−2−ベンジル−1−(3,5−ジメチルベンゾイル)−
N−(4−キノリニルメチル)−4−ピペリジンアミン;
[2−メトキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾル−1−イル)−
ベンジル]−(2S−フェニル−ピペリジン
−3S−イル)−アミン;
[5−(5−メチル−テトラゾル−1−イル)−ベンゾフラン−7−イルメチ
ル]−(2S−フェニル−ピペリジン−3S−イル)−アミン;
及び医薬として許容できるそれらの塩;
からなる群から選択されることを特徴とする請求項5に記載の方法。
20. 哺乳動物はヒトであることを特徴とする請求項6に記載の方法。
21. ニューロキニン−1レセプターアンタゴニストはCNSに侵入できるニ
ューロキニン−1レセプターアンタゴニストであることを特徴とする請求項20
に記載の方法。
22. ニューロキニン−1レセプターアンタゴニストは、
2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル
)エトキシ)−3−(S)−(4−フルオロフェニル)−4−(3−(5−オキ
ソ−1H,4H−1,2,4−トリアゾロ)メチルモルホリン;
2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル
)エトキシ)−4−((ジメチルアミノ−メ
チル)−1,2,3−トリアゾル−4−イル)メチル)−3−(S)−(4−フ
ルオロフェニル)モルホリン;
2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル
)エトキシ)−3−(S)−(4−フルオロ)−フェニル−4−(3−(1−モ
ノホスホリル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾロ)メチル)モルホリ
ン;
(2S,3S)−シス−3−(2−メトキシベンジルアミノ)−2−フェニル
ピペリジン;
(3aS,4S,7aS)−7,7−ジフェニル−4−(2−メトキシフェニ
ル)−2−[(2S)−(2−メトキシフェニル)プロピオニル]ペルヒドロイ
ソインドル−4−オール;
(+)1−[2−[3−(3,4−ジクロロフェニル)−1−[(3−イソプ
ロポキシフェニル)−アセチル]−3−ピペリジニル]エチル]−4−フェニル
−1−アザビシクロ[2,2,2]オクタン;
(2R★,4S★)−2−ベンジル−1−(3,5−ジメチルベンゾイル)−
N−(4−キノリニルメチル)−4−ピペリジンアミン;
[2−メトキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾ
ル−1−イル)−ベンジル]−(2S−フェニル−ピペリジン−3S−イル)−
アミン;
[5−(5−メチル−テトラゾル−1−イル)−ベンゾフラン−7−イルメチ
ル]−(2S−フェニル−ピペリジン−3S−イル)−アミン;
及び医薬として許容できるそれらの塩;
からなる群から選択されることを特徴とする請求項6に記載の方法。
23. 哺乳動物はヒトであることを特徴とする請求項7に記載の方法。
24. ニューロキニン−1レセプターアンタゴニストはCNSに侵入できるニ
ューロキニン−1レセプターアンタゴニストであることを特徴とする請求項23
に記載の方法。
25. ニューロキニン−1レセプターアンタゴニストは、
2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル
)エトキシ)−3−(S)−(4−フルオロフェニル)−4−(3−(5−オキ
ソ−1H,4H−1,2,4−トリアゾロ)メチルモルホリン;
2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロ
メチル)フェニル)エトキシ)−4−((ジメチルアミノ−メチル)−1,2,
3−トリアゾル−4−イル)メチル)−3−(S)−(4−フルオロフェニル)
モルホリン;
2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル
)エトキシ)−3−(S)−(4−フルオロ)−フェニル−4−(3−(1−モ
ノホスホリル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾロ)メチル)モルホリ
ン;
(2S,3S)−シス−3−(2−メトキシベンジルアミノ)−2−フェニル
ピペリジン;
(3aS,4S,7aS)−7,7−ジフェニル−4−(2−メトキシフェニ
ル)−2−[(2S)−(2−メトキシフェニル)プロピオニル]ペルヒドロイ
ソインドル−4−オール;
(+)1−[2−[3−(3,4−ジクロロフェニル)−1−[(3−イソプ
ロポキシフェニル)−アセチル]−3−ピペリジニル]エチル]−4−フェニル
−1−アザビシタロ[2,2,2]オクタン;
(2R★,4S★)−2−ベンジル−1−(3,5−ジメチルベンゾイル)−
N−(4−キノリニルメチル)−4−ピペリジンアミン;
[2−メトキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾル−1−イル)−
ベンジル]−(2S−フェニル−ピペリジン−3S−イル)−アミン;
[5−(5−メチル−テトラゾル−1−イル)−ベンゾフラン−7−イルメチ
ル]−(2S−フェニル−ピペリジン−3S−イル)−アミン;
及び医薬として許容できるそれらの塩;
からなる群から選択されることを特徴とする請求項7に記載の方法。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考)
A61K 31/5375 A61K 31/5375
31/5377 31/5377
41/00 41/00
45/06 45/06
A61P 25/20 A61P 25/20
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,IT,L
U,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF
,CG,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE,
SN,TD,TG),AP(GH,KE,LS,MW,S
D,SZ,UG,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG
,KZ,MD,RU,TJ,TM),AL,AM,AU
,AZ,BA,BB,BG,BR,BY,CA,CN,
CU,CZ,EE,GE,HU,IL,IS,JP,K
G,KR,KZ,LC,LK,LR,LT,LV,MD
,MG,MK,MN,MX,NO,NZ,PL,RO,
RU,SG,SI,SK,SL,TJ,TM,TR,T
T,UA,US,UZ,VN,YU
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1. 哺乳動物においてサーカディアンリズムの位相変位効果を達成する方法で あって、該哺乳動物に有効量のタキキニンアンタゴニストを投与することを特徴 とする該方法。 2. 哺乳動物において体内サーカディアン時計を合わせなおす方法であって、 該哺乳動物に適当量のタキキニンアンタゴニストを投与することを特徴とする該 方法。 3. 哺乳動物において、睡眠−覚醒サイクルの変化後、サーカディアンリズム の再同調の時間の短縮方法であって、該哺乳動物に適当量のタキキニンアンタゴ ニスト、特にニューロキニン−1レセプターアンタゴニストを投与することを特 徴とする該方法。 4. 哺乳動物におけるサーカディアンリズム障害の軽減方法であって、該哺乳 動物に有効量のタキキニンアンタゴニストを投与することを特徴とする該方法。 5. 哺乳動物において、時間帯変化(時差ぼけ)症候群、交替勤務睡眠疾患、 睡眠位相後退症候群、睡眠位相前進症候群、及び非24時間睡眠−覚醒疾患から なる群から選択されるサー カディアンリズム疾患の予防又は治療の方法であって、該哺乳動物に有効量のタ キキニンアンタゴニストを投与することを特徴とする該方法。 6. 哺乳動物における時差ぼけの影響の軽減方法であって、該哺乳動物に敏捷 さを増大させる量のタキキニンアンタゴニストを投与することを特徴とする該方 法。 7. 哺乳動物において、睡眠の質を高める方法であって、該哺乳動物に有効量 のタキキニンアンタゴニストを投与することを特徴とする該方法。 8. 哺乳動物はヒトであることを特徴とする請求項1に記載の方法。 9. タキキニンアンタゴニストは経口的に活性なタキキニンアンタゴニストで あることを特徴とする請求項1に記載の方法。 10. タキキニンアンタゴニストは非ペプチド性タキキニンアンタゴニストで あることを特徴とする請求項1に記載の方法。 11. タキキニンアンタゴニストはCNSに侵入できるタキキニンアンタゴニ ストであることを特徴とする請求項1に記載の方法。 12. タキキニンアンタゴニストはニューロキニン−1レセ プターアンタゴニストであることを特徴とする請求項1に記載の方法。 13. 哺乳動物はヒトであることを特徴とする請求項5に記載の方法。 14. タキキニンアンタゴニストはニューロキニン−1レセプターアンタゴニ ストであることを特徴とする請求項13に記載の方法。 15. ニューロキニン−1レセプターアンタゴニストはCNSに侵入できるニ ューロキニン−1レセプターアンタゴニストであることを特徴とする請求項14 に記載の方法。 16. タキキニンアンタゴニストを、メラトニン、又はメラトニン産生を抑制 するか刺激する化合物と共に投与することを特徴とする請求項1に記載の方法。 17. タキキニンアンタゴニストを、睡眠の質を高める化合物と共に投与する ことを特徴とする請求項1に記載の方法。 18. タキキニンアンタゴニストを、光療法と共に投与することを特徴とする 請求項1に記載の方法。 19. タキキニンアンタゴニストは、 2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロ メチル)フェニル)エトキシ)−3−(S)−(4−フルオロフェニル)−4− (3−(5−オキソ−1H,4H−1,2,4−トリアゾロ)メチルモルホリン ; 2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル )エトキシ)−4−((ジメチルアミノ−メチル)−1,2,3−トリアゾル− 4−イル)メチル)−3−(S)−(4−フルオロフェニル)モルホリン; 2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル )エトキシ)−3−(S)−(4−フルオロ)−フェニル−4−(3−(1−モ ノホスホリル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾロ)メチル)モルホリ ン; (2S,3S)−シス−3−(2−メトキシベンジルアミノ)−2−フェニル ピペリジン; (3aS,4S,7aS)−7,7−ジフェニル−4−(2−メトキシフェニ ル)−2−[(2S)−(2−メトキシフェニル)プロピオニル]ペルヒドロイ ソインドル−4−オール; (+)1−[2−[3−(3,4−ジクロロフェニル)−1−[(3−イソプ ロポキシフェニル)−アセチル]−3−ピペリジニル]エチル]−4−フェニル −1−アザビシクロ[2, 2,2]オクタン; (2R★,4S★)−2−ベンジル−1−(3,5−ジメチルベンゾイル)− N−(4−キノリニルメチル)−4−ピペリジンアミン; [2−メトキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾル−1−イル)− ベンジル]−(2S−フェニル−ピペリジン−3S−イル)−アミン; [5−(5−メチル−テトラゾル−1−イル)−ベンゾフラン−7−イルメチ ル]−(2S−フェニル−ピペリジン−3S−イル)−アミン; 及び医薬として許容できるそれらの塩; からなる群から選択されることを特徴とする請求項1に記載の方法。 20. タキキニンアンタゴニストは、 2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル )エトキシ)−3−(S)−(4−フルオロフェニル)−4−(3−(5−オキ ソ−1H,4H−1,2,4−トリアゾロ)メチルモルホリン; 2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロ メチル)フェニル)エトキシ)−4−((ジメチルアミノ−メチル)−1,2, 3−トリアゾル−4−イル)メチル)−3−(S)−(4−フルオロフェニル) モルホリン; 2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル )エトキシ)−3−(S)−(4−フルオロ)−フェニル−4−(3−(1−モ ノホスホリル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾロ)メチル)モルホリ ン; (2S,3S)−シス−3−(2−メトキシベンジルアミノ)−2−フェニル ピペリジン; (3aS,4S,7aS)−7,7−ジフェニル−4−(2−メトキシフェニ ル)−2−[(2S)−(2−メトキシフェニル)プロピオニル]ペルヒドロイ ソインドル−4−オール; (+)1−[2−[3−(3,4−ジクロロフェニル)−1−[(3−イソプ ロポキシフェニル)−アセチル]−3−ピペリジニル]エチル]−4−フェニル −1−アザビシクロ[2,2,2]オクタン; (2R★,4S★)−2−ベンジル−1−(3,5−ジメチルベンゾイル)− N−(4−キノリニルメチル)−4−ピペリジンアミン; [2−メトキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾル−1−イル)− ベンジル]−(2S−フェニル−ピペリジン−3S−イル)−アミン; [5−(5−メチル−テトラゾル−1−イル)−べンゾフラン−7−イルメチ ル]−(2S−フェニル−ピペリジン−3S−イル)−アミン; 及び医薬として許容できるそれらの塩; からなる群から選択されることを特徴とする請求項5に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
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