JPH04178326A - 抗腫瘍剤 - Google Patents
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は抗腫瘍剤として音用なチアゼトキノリン−3−
カルボン酸誘導体及びその薬理学的に許容しうる塩を有
効成分とする抗腫瘍剤に関するものである。
カルボン酸誘導体及びその薬理学的に許容しうる塩を有
効成分とする抗腫瘍剤に関するものである。
従来の技術及び発明か解決しようとする課題癌の治療剤
としては、これまでにアルキル化剤1抗腫瘍性抗生物質
1代謝拮抗物質、アルカロイド類等が開発され臨床に供
されてきた。
としては、これまでにアルキル化剤1抗腫瘍性抗生物質
1代謝拮抗物質、アルカロイド類等が開発され臨床に供
されてきた。
しかしなから、これら化合物はいずれも毒性あるいは副
作用か強く、十分な治療効果をあげる抗腫瘍剤が未だ見
い出されていないのか実情である。
作用か強く、十分な治療効果をあげる抗腫瘍剤が未だ見
い出されていないのか実情である。
また、本発明化合物と類似構造をもつチアゼトキノリン
−3−カルボン酸誘導体は幾つか知られている(特開昭
63−107990号、特開平1−230584号等)
か、それら化合物か抗腫瘍活性をもつことはこれまで全
く知られていない。
−3−カルボン酸誘導体は幾つか知られている(特開昭
63−107990号、特開平1−230584号等)
か、それら化合物か抗腫瘍活性をもつことはこれまで全
く知られていない。
課題を解決するための手段
本発明者らは、前述の事情を鑑み鋭意研究した結果、一
般式(I) I<″ (式中、R1は水素原子又は低級アルキル基を表わし、
R2は水素原子、フッ素原子又は塩素原子を表わし、R
3は水素原子、低級アルキル基、低級アルカノイル基、
ハロゲノ低級アルカノイル基又はカルホン酸エステル残
基を表わし、R4は水素原子又は低級アルキル基を表わ
し、R5は水素原子又は低級アルキル基を表わす。) て示されるチアゼトキノリン−3−カルホン酸誘導体及
びその薬理学的に許容しうる塩か優れた抗腫瘍作用を示
すことを見い出し、本発明を完成させた。
般式(I) I<″ (式中、R1は水素原子又は低級アルキル基を表わし、
R2は水素原子、フッ素原子又は塩素原子を表わし、R
3は水素原子、低級アルキル基、低級アルカノイル基、
ハロゲノ低級アルカノイル基又はカルホン酸エステル残
基を表わし、R4は水素原子又は低級アルキル基を表わ
し、R5は水素原子又は低級アルキル基を表わす。) て示されるチアゼトキノリン−3−カルホン酸誘導体及
びその薬理学的に許容しうる塩か優れた抗腫瘍作用を示
すことを見い出し、本発明を完成させた。
本発明の前記一般式(I)中、R’、R’、R’及びR
5て示される低級アルキル基としては、たとえば、メチ
ル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n
−ブチル基、 5ec−ブチル基、 tert−ブチル
基等が挙げられ、R3て示される低級アルカメイル基と
しては、たとえば、ホルミル基、アセチル基、プロパノ
イル基、ブチロイル基、トリメチルアセチル基等が、ハ
ロゲノ低級アルカノイル基としては、たとえは、フルオ
ロアセチル基。
5て示される低級アルキル基としては、たとえば、メチ
ル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n
−ブチル基、 5ec−ブチル基、 tert−ブチル
基等が挙げられ、R3て示される低級アルカメイル基と
しては、たとえば、ホルミル基、アセチル基、プロパノ
イル基、ブチロイル基、トリメチルアセチル基等が、ハ
ロゲノ低級アルカノイル基としては、たとえは、フルオ
ロアセチル基。
ジフルオロアセチル基、トリフルオロアセチル基。
クロルアセチル基、ンクロルアセチル基、トリクロルア
セチル基等か、カルボン酸エステル残基としては、たと
えば、ベンジルオキシカルボニル基。
セチル基等か、カルボン酸エステル残基としては、たと
えば、ベンジルオキシカルボニル基。
エトキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基。
tert−ブトキシカルボニル基等か挙げられる。
本発明の前記一般式(I)で示される化合物の薬理学的
に許容しうる塩としては、酸付加塩又はアルカリ付加塩
か挙げられ、酸付加塩としては、たとえば、塩酸、臭化
水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸等の鉱酸塩、
あるいは、酢酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、シ
ュウ酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、p−トルエンス
ルホン酸。
に許容しうる塩としては、酸付加塩又はアルカリ付加塩
か挙げられ、酸付加塩としては、たとえば、塩酸、臭化
水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸等の鉱酸塩、
あるいは、酢酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、シ
ュウ酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、p−トルエンス
ルホン酸。
マンデル酸、 10−カンファースルホン酸、酒石酸等
の有機酸塩か、アルカリ付加塩としては、たとえば、ナ
トリウム、カリウム、カルシウム、銀。
の有機酸塩か、アルカリ付加塩としては、たとえば、ナ
トリウム、カリウム、カルシウム、銀。
亜鉛、鉛、アンモニウム等の無機アルカリ塩、あるいは
、エタノールアミン、N、N−ジアルキルエタノールア
ミン等の有機塩基の塩等が挙げられる。
、エタノールアミン、N、N−ジアルキルエタノールア
ミン等の有機塩基の塩等が挙げられる。
本発明の前記一般式(I)で示される化合物は一個又は
複数個の不斉炭素原子を有し、光学活性体又はジアステ
レオマーか存在し得るが、本発明にはこれらの化合物も
包含される。
複数個の不斉炭素原子を有し、光学活性体又はジアステ
レオマーか存在し得るが、本発明にはこれらの化合物も
包含される。
本発明の前記一般式(I)で示されるチアゼトキノリン
−3−カルボン酸誘導体は種々の方法により製造するこ
とかできる。
−3−カルボン酸誘導体は種々の方法により製造するこ
とかできる。
l)前記一般式(I)で示される化合物は、次の一般式
(II) (式中、R’ 、R2及びR5は前述と同意義を表わし
、Xはハロゲン原子を表わす。) て示される7−バロゲノチアセトキノリンー3−カルボ
ン酸誘導体と、次の一般式(I[[)(式中、R3及び
R4は前述と同意義を表わす。)て示されるピロリジン
誘導体とを、溶媒中塩基の存在下又は非存在下で反応さ
せ、必要に応じて加水分解させることにより製造するこ
とかできる。
(II) (式中、R’ 、R2及びR5は前述と同意義を表わし
、Xはハロゲン原子を表わす。) て示される7−バロゲノチアセトキノリンー3−カルボ
ン酸誘導体と、次の一般式(I[[)(式中、R3及び
R4は前述と同意義を表わす。)て示されるピロリジン
誘導体とを、溶媒中塩基の存在下又は非存在下で反応さ
せ、必要に応じて加水分解させることにより製造するこ
とかできる。
2)前記一般式(I)中、R2か塩素原子である化合物
は、次の一般式(IV) K+ (式中、R’、R’、R’及びR5は前述と同意義を表
わす。) て示される化合物に塩素化剤を作用させ、必要に応して
加水分解させることにより製造することかできる。
は、次の一般式(IV) K+ (式中、R’、R’、R’及びR5は前述と同意義を表
わす。) て示される化合物に塩素化剤を作用させ、必要に応して
加水分解させることにより製造することかできる。
3)前記一般式(I)中、1位かR又はSの絶対配置を
有する化合物は、前記一般式(I)で示される化合物の
7位アミノピロリジニル基上の不斉炭素かR又はSの絶
対配置を有し、1位の炭素原子の絶対配置かR及びSの
混合物であるジアステレオマーを必要に応じて塩に導い
た後、分別再結晶することにより製造することができる
。
有する化合物は、前記一般式(I)で示される化合物の
7位アミノピロリジニル基上の不斉炭素かR又はSの絶
対配置を有し、1位の炭素原子の絶対配置かR及びSの
混合物であるジアステレオマーを必要に応じて塩に導い
た後、分別再結晶することにより製造することができる
。
この様にして製造される前記一般式(I)で示されるチ
アゼトキノリン−3−カルボン酸誘導体、及びその薬理
学的に許容しうる塩をを効成分とする抗腫瘍剤は、通常
、カプセル剤2錠剤、火剤。
アゼトキノリン−3−カルボン酸誘導体、及びその薬理
学的に許容しうる塩をを効成分とする抗腫瘍剤は、通常
、カプセル剤2錠剤、火剤。
細粒剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、ソロツブ
剤等の経口投与剤、あるいは注射剤、半割又は外皮用剤
として投与される。これらの製剤は、薬理学的、製剤学
的に許容しうる添加物を加え、常法により製造できる。
剤等の経口投与剤、あるいは注射剤、半割又は外皮用剤
として投与される。これらの製剤は、薬理学的、製剤学
的に許容しうる添加物を加え、常法により製造できる。
すなわち経口剤および半割にあっては、賦形剤(乳糖、
白糖、D−マンニトール、ブドウ糖、デンプン、炭酸カ
ルシウム、カオリン、ケイ酸、結晶セルロース等)、崩
壊剤(乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナ
トリウム2ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳
糖、カルホキジメチルセルロース、カルボキンメチルセ
ルロースカルシウム等)、結合剤(水、エタノール、プ
ロパツール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン、セラ
チン液。
白糖、D−マンニトール、ブドウ糖、デンプン、炭酸カ
ルシウム、カオリン、ケイ酸、結晶セルロース等)、崩
壊剤(乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナ
トリウム2ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳
糖、カルホキジメチルセルロース、カルボキンメチルセ
ルロースカルシウム等)、結合剤(水、エタノール、プ
ロパツール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン、セラ
チン液。
メチルセルロース、リン酸カルシウム、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
、ポリビニルピロリドン等)、吸収促進剤(第四級アン
モニウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム等)、滑沢剤(ス
テアリン酸マグネシウム、タルク、ホウ酸末、ポリエチ
レングリコール等)、コーティング剤(ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、白糖、酸化チタン等)、保湿剤
(グリセリン、デンプン等)、吸着剤(デンプン。
ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
、ポリビニルピロリドン等)、吸収促進剤(第四級アン
モニウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム等)、滑沢剤(ス
テアリン酸マグネシウム、タルク、ホウ酸末、ポリエチ
レングリコール等)、コーティング剤(ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、白糖、酸化チタン等)、保湿剤
(グリセリン、デンプン等)、吸着剤(デンプン。
乳糖、カオリン等)、基剤(ポリエチレングリコール、
ハードファツト等)等の製剤用成分か、注射剤にあって
は水性あるいは用時溶解型剤型を構成しうる溶解剤ない
し溶解補助剤(注射用蒸留水。
ハードファツト等)等の製剤用成分か、注射剤にあって
は水性あるいは用時溶解型剤型を構成しうる溶解剤ない
し溶解補助剤(注射用蒸留水。
生理食塩水、プロピレングリコール等)、pH調節剤(
無機又は有機の酸あるいは塩基)2等張化剤(食塩、ブ
ドウ糖、グリセリン等)、安定化剤等の製剤成分か、又
、外皮用剤にあっては、軟膏剤。
無機又は有機の酸あるいは塩基)2等張化剤(食塩、ブ
ドウ糖、グリセリン等)、安定化剤等の製剤成分か、又
、外皮用剤にあっては、軟膏剤。
クリーム剤、貼付剤として適切な製剤成分(白色ワセリ
ン、マクロゴール、グリセリン、綿布等)か使用される
。
ン、マクロゴール、グリセリン、綿布等)か使用される
。
本剤の治療患者への投与量は、患者の症状にもよるか、
通常成人の場合、−日量として、経口投与でl〜100
0■/kg程度、非経口投与で0゜1−100■/kg
程度である。
通常成人の場合、−日量として、経口投与でl〜100
0■/kg程度、非経口投与で0゜1−100■/kg
程度である。
実施例
以下、本発明を参考例及び実施例によって説明するか、
本発明はこれらの例の特定の細部に限定されるものては
ない。
本発明はこれらの例の特定の細部に限定されるものては
ない。
参考例1
7− ((R) −3−(tert−ブトキシカルボニ
ルアミノ)−1−ピロリジニル〕−6−フルオロ−1−
メチル−4−オキソ−IH,4H−(1゜3〕チアゼト
(3,2−a)キノリン−3−カルボン酸エチル 6.7−ジフルオロ−1−メチル−4−オキソ−IH,
4H−(1,3)チアゼト(3,2−a)キノリン−3
−カルボン酸エチル1.50g及び(R) −3−(t
ert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジンC(2
g’ +21.4°(cm1.0. EtOH):1
2゜69gのN、N−ジメチルホル′ムアミト60r/
Ll懸濁液を室温にて30時間攪拌後、反応液の溶媒を
留去した。残渣に水を加え析出結晶をろ取し、アセトニ
トリルより再結晶して、融点242〜245°C(分解
)の淡赤色針状晶172gを得た。
ルアミノ)−1−ピロリジニル〕−6−フルオロ−1−
メチル−4−オキソ−IH,4H−(1゜3〕チアゼト
(3,2−a)キノリン−3−カルボン酸エチル 6.7−ジフルオロ−1−メチル−4−オキソ−IH,
4H−(1,3)チアゼト(3,2−a)キノリン−3
−カルボン酸エチル1.50g及び(R) −3−(t
ert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジンC(2
g’ +21.4°(cm1.0. EtOH):1
2゜69gのN、N−ジメチルホル′ムアミト60r/
Ll懸濁液を室温にて30時間攪拌後、反応液の溶媒を
留去した。残渣に水を加え析出結晶をろ取し、アセトニ
トリルより再結晶して、融点242〜245°C(分解
)の淡赤色針状晶172gを得た。
IRスペクトル v (KBr) cm −’ :
1712 (COOEt、C00t−Bu)、 163
0 (C=(])NMRスペクトル δ (DMSO−
da) I)I)m :1、25(3H,t、 J=7
H2)、 1.40(9H,S)、 1.80−2.2
0(2H,m)、 2.03(3H,d、 J=6Hz
’)、 3.10−3.85(5H,m)。
1712 (COOEt、C00t−Bu)、 163
0 (C=(])NMRスペクトル δ (DMSO−
da) I)I)m :1、25(3H,t、 J=7
H2)、 1.40(9H,S)、 1.80−2.2
0(2H,m)、 2.03(3H,d、 J=6Hz
’)、 3.10−3.85(5H,m)。
4、17(2H,q、 J=7Hz)、 6.12(I
H,q、 J=6Hz)、 6.28(IH,d、 J
=7.5Hz)、 6.98(IH,br)、 7.6
0(IH,d。
H,q、 J=6Hz)、 6.28(IH,d、 J
=7.5Hz)、 6.98(IH,br)、 7.6
0(IH,d。
J=15Hz)
元素分析値 C,3H2,F N30 sS理論値 C
,57,85; H,5,91: N、 8.80実験
値 C,57,69: H,6,15: N、 8.3
8参考例1の方法に準拠し、(R) −3−(tert
−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジンの代わりに(
S) −3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)
ピOIJジンCα’A”−21,6°(cm1.0.
EtOH) :l ヲ用いることにより、参考例2の化
合物を得た。
,57,85; H,5,91: N、 8.80実験
値 C,57,69: H,6,15: N、 8.3
8参考例1の方法に準拠し、(R) −3−(tert
−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジンの代わりに(
S) −3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)
ピOIJジンCα’A”−21,6°(cm1.0.
EtOH) :l ヲ用いることにより、参考例2の化
合物を得た。
参考例2
7− C(S) −3−(tert−ブトキシカルボニ
ルアミノ)−1−ピロリジニルツー6−フルオロ−1−
メチル−4−オキソ−IH,4H−(1゜3〕チアセト
C3,2−a)キノリン−3−カルボン酸エチル 性状 無色プリズム品(CH3CN) 融点 242〜245°C(分解) IRスペクトル v (KBr) cm−’ :1
712 (COOEt、C00t−Bu)、 1628
(C=0)N M Rスペクトル δ (DMSO−
d、)ppm1、25(3H,t、 J=7H2)、
1.40(9H,S)、 1.80−2.20(2H,
m)、 2.04(3H,d、 J=6Hz)、 3.
10−3.84(5H,m)。
ルアミノ)−1−ピロリジニルツー6−フルオロ−1−
メチル−4−オキソ−IH,4H−(1゜3〕チアセト
C3,2−a)キノリン−3−カルボン酸エチル 性状 無色プリズム品(CH3CN) 融点 242〜245°C(分解) IRスペクトル v (KBr) cm−’ :1
712 (COOEt、C00t−Bu)、 1628
(C=0)N M Rスペクトル δ (DMSO−
d、)ppm1、25(3H,t、 J=7H2)、
1.40(9H,S)、 1.80−2.20(2H,
m)、 2.04(3H,d、 J=6Hz)、 3.
10−3.84(5H,m)。
4、17(2H,q、 J=7Hz)、 6.12(I
H,q、 J=6Hz)、 6.29(18,d、 、
J=8Hz)、 7.00(IH,br’)、 7.6
0(IH,d、 J=15Hz) 元素分析値 C23H2,FN30.S理論値 C,5
7,85: H,5,91: N、 8.80実験値
C,57,55: H,5,93: N、 8.85参
考例3 7− ((R)−3−アミノ−1−ピロリジニル)−6
−フルオロ−1−メチル−4−オキソ−18゜4H−C
1,3)チアゼト(3,2−a)キノリン−3−カルボ
ン酸エチル・塩酸塩 7−C(R) −3−(tert−ブトキシカルボニル
アミノ)−1−ピロリジニルツー6−フルオロ−1−メ
チル−4−オキソ−IH,4H−(1゜3〕チアセト(
3,2−a〕キノリン−3−カルボン酸エチル1.50
gと濃塩酸10イの混合物を、80°Cて10分間加熱
攪拌した。冷後、10%水酸化ナトリウム水溶液を加え
pH6とした後、析出結晶をろ取した。メタノールより
再結晶して、融点255〜260°Cの無色針状晶0.
70gを得た。
H,q、 J=6Hz)、 6.29(18,d、 、
J=8Hz)、 7.00(IH,br’)、 7.6
0(IH,d、 J=15Hz) 元素分析値 C23H2,FN30.S理論値 C,5
7,85: H,5,91: N、 8.80実験値
C,57,55: H,5,93: N、 8.85参
考例3 7− ((R)−3−アミノ−1−ピロリジニル)−6
−フルオロ−1−メチル−4−オキソ−18゜4H−C
1,3)チアゼト(3,2−a)キノリン−3−カルボ
ン酸エチル・塩酸塩 7−C(R) −3−(tert−ブトキシカルボニル
アミノ)−1−ピロリジニルツー6−フルオロ−1−メ
チル−4−オキソ−IH,4H−(1゜3〕チアセト(
3,2−a〕キノリン−3−カルボン酸エチル1.50
gと濃塩酸10イの混合物を、80°Cて10分間加熱
攪拌した。冷後、10%水酸化ナトリウム水溶液を加え
pH6とした後、析出結晶をろ取した。メタノールより
再結晶して、融点255〜260°Cの無色針状晶0.
70gを得た。
IRスペクトル ν(KBr) cm −’ :17
08 (COOEt)、 1634 (C=0)NMR
スペクトル δ (DMSO−d6) pI)m :1
、25(3H,t、 J=7Hz)、 1.95−2.
40(2H,m)、 2.04(3H,d、 J=6H
z)、 3.00−4.01 (5H,m)、 4.1
8(2H。
08 (COOEt)、 1634 (C=0)NMR
スペクトル δ (DMSO−d6) pI)m :1
、25(3H,t、 J=7Hz)、 1.95−2.
40(2H,m)、 2.04(3H,d、 J=6H
z)、 3.00−4.01 (5H,m)、 4.1
8(2H。
q、 J=7Hz)、 6.00−6.25(IH,m
)、 6.35(LH,d、 J−7、5Hz)、 7
.63(IH,d、 J=15Hz)元素分析値 C,
8H2,FN、03S −HC1・3H20 理論値 C,46,20: H,5,82; N、 8
.98実験値 C,46,03: H,5,79: N
、 8.72参考例3の方法に準拠し、参考例4の化合
物を得た。
)、 6.35(LH,d、 J−7、5Hz)、 7
.63(IH,d、 J=15Hz)元素分析値 C,
8H2,FN、03S −HC1・3H20 理論値 C,46,20: H,5,82; N、 8
.98実験値 C,46,03: H,5,79: N
、 8.72参考例3の方法に準拠し、参考例4の化合
物を得た。
参考例4
7−((S)−3−アミノ−1−ピロリジニル)−6−
フルオロ−1−メチル−4−オキソ−IH。
フルオロ−1−メチル−4−オキソ−IH。
4H−C1,3)チアゼト(3,2−a)キノリン−3
−カルボン酸エチル 性状 淡黄色結晶(EtOH) 融点 176〜181’C(分解) IRスペクトル v (KBr) cm−’171
2 (COOEt)、 1630 (C=O)NMRス
ペクトル δ (DMSO−ds) I)pml、
25(3H,t、 J=7Hz)、 1.61−1.9
6(2H,m)、 2.04(31(、d、 J=6H
z)、 2.70−3.87(5H,m)、 4.17
(2)1゜q、 、1=7Hz)、 6.15(IH,
q、 J=6Hz)、 6.31(IH,d、 J=7
.5Hz)、7.60(IH,d、J’15Hz)参考
例5 7− ((R)−3−アミノ−1−ピロリジニル)−6
−フルオロ−1−メチル−4=オキソ−IH。
−カルボン酸エチル 性状 淡黄色結晶(EtOH) 融点 176〜181’C(分解) IRスペクトル v (KBr) cm−’171
2 (COOEt)、 1630 (C=O)NMRス
ペクトル δ (DMSO−ds) I)pml、
25(3H,t、 J=7Hz)、 1.61−1.9
6(2H,m)、 2.04(31(、d、 J=6H
z)、 2.70−3.87(5H,m)、 4.17
(2)1゜q、 、1=7Hz)、 6.15(IH,
q、 J=6Hz)、 6.31(IH,d、 J=7
.5Hz)、7.60(IH,d、J’15Hz)参考
例5 7− ((R)−3−アミノ−1−ピロリジニル)−6
−フルオロ−1−メチル−4=オキソ−IH。
4H−(1,3)チアゼト[3,2−a)キノリン−3
−カルホン酸・塩酸塩 7− C(R) −3−(tert−ブトキシカルボニ
ルアミノ)−1−ピロリジニルシー6−フルオロ−1−
メチル−4−オキソ−IH,4H−(1゜3〕チアセト
〔3,2a)キノリン−3−カルボン酸エチル1.20
g、水酸化カリウム150g、tert−ブタノール1
0TLl及び水25rrLlの混合物を50〜60°C
て1時間加熱攪拌した。冷浸、反応液に10%塩酸を加
えpH9とし析出結晶をろ取して、無色結晶098gを
得た。得られた結晶を常法により塩酸塩とし、水−メタ
ノールより再結晶して、融点300°C以上の淡黄色針
状晶054gを得た。
−カルホン酸・塩酸塩 7− C(R) −3−(tert−ブトキシカルボニ
ルアミノ)−1−ピロリジニルシー6−フルオロ−1−
メチル−4−オキソ−IH,4H−(1゜3〕チアセト
〔3,2a)キノリン−3−カルボン酸エチル1.20
g、水酸化カリウム150g、tert−ブタノール1
0TLl及び水25rrLlの混合物を50〜60°C
て1時間加熱攪拌した。冷浸、反応液に10%塩酸を加
えpH9とし析出結晶をろ取して、無色結晶098gを
得た。得られた結晶を常法により塩酸塩とし、水−メタ
ノールより再結晶して、融点300°C以上の淡黄色針
状晶054gを得た。
TRスペクトル ν(KBr) cm −’ :16
34 (C=0) N MRスペクトル δ (DMSO−da) pp
m :2、03−2.42(2H,m)、 2.11(
3H,d、 J=6H2)、 2.93−4、08(7
H,m)、 6.38(IH,q、 J=6Hz)、
6.47(IH,d。
34 (C=0) N MRスペクトル δ (DMSO−da) pp
m :2、03−2.42(2H,m)、 2.11(
3H,d、 J=6H2)、 2.93−4、08(7
H,m)、 6.38(IH,q、 J=6Hz)、
6.47(IH,d。
J=8Hz)、 7.71(IH,d、 J=14.5
Hz)元素分析値 C,6H,、FN、03S −HC
1・2H20 理論値 C,45,55: H,5,02: N、 9
.96実験値 C,45,34: H,4,87: N
、 9.91参考例5の方法に準拠し、参考例6の化合
物を得た。
Hz)元素分析値 C,6H,、FN、03S −HC
1・2H20 理論値 C,45,55: H,5,02: N、 9
.96実験値 C,45,34: H,4,87: N
、 9.91参考例5の方法に準拠し、参考例6の化合
物を得た。
参考例6
7− ((S)−3−アミノ−1−ピロリンニル)−6
−フルオロ−1−メチル−4−オキソ−IH。
−フルオロ−1−メチル−4−オキソ−IH。
4H−(13)チアゼト[3,2−a〕キノリン−3−
カルホン酸・塩酸塩 性状 淡黄色針状晶 (H2O−MeOH)融点 30
0°C以上 TRスペクトル ν(KBr’) cm −’ :1
682 (COOH)、 1634 (C=0’)NM
Rスペクトル δ (DMSO−do) ppm2、
00−2.20(2H,m)、 2.11(3H,d、
J=6Hz)、 2.70−4、10(5H,m)、
6.20−6.60(LH,m)、 6.47(IH
,d。
カルホン酸・塩酸塩 性状 淡黄色針状晶 (H2O−MeOH)融点 30
0°C以上 TRスペクトル ν(KBr’) cm −’ :1
682 (COOH)、 1634 (C=0’)NM
Rスペクトル δ (DMSO−do) ppm2、
00−2.20(2H,m)、 2.11(3H,d、
J=6Hz)、 2.70−4、10(5H,m)、
6.20−6.60(LH,m)、 6.47(IH
,d。
J=8Hz)、 7.71(IH,d、 J=15Hz
)、 8.50(2H,br)参考例7 ローフルオロー1−メチル−4−才キソー7−(3−ト
リフルオロアセチルアミン−1−ピロリジニル)−1H
,4H−(1,3)チアゼト〔3゜2−a〕キノリン−
3−カルボン酸エチル6.7−ジフルオロ−1−メチル
−4−オキソ−IH,4H−[:1.3)チアゼト(3
,2−a)キノリン−3−カルボン酸エチル1.OOg
、3−トリフルオロアセチルアミノピロリジン塩酸塩2
.1g、1.8−ジアザビシクロ(5,4,0)−7−
ウンデセン1.46g及びN、N−ジメチルホルムアミ
ド20m1の混合物を室温で72時間攪拌した。反応溶
媒を減圧留去し、残渣をメタノール20mjに懸濁させ
、水30dを加えた。析出結晶を濾取し、1.22gの
目的化合物を淡灰色結晶として得た。クロロホルム−エ
タノール混液から再結晶して、融点255〜257°C
(分解)の無色結晶を得た。
)、 8.50(2H,br)参考例7 ローフルオロー1−メチル−4−才キソー7−(3−ト
リフルオロアセチルアミン−1−ピロリジニル)−1H
,4H−(1,3)チアゼト〔3゜2−a〕キノリン−
3−カルボン酸エチル6.7−ジフルオロ−1−メチル
−4−オキソ−IH,4H−[:1.3)チアゼト(3
,2−a)キノリン−3−カルボン酸エチル1.OOg
、3−トリフルオロアセチルアミノピロリジン塩酸塩2
.1g、1.8−ジアザビシクロ(5,4,0)−7−
ウンデセン1.46g及びN、N−ジメチルホルムアミ
ド20m1の混合物を室温で72時間攪拌した。反応溶
媒を減圧留去し、残渣をメタノール20mjに懸濁させ
、水30dを加えた。析出結晶を濾取し、1.22gの
目的化合物を淡灰色結晶として得た。クロロホルム−エ
タノール混液から再結晶して、融点255〜257°C
(分解)の無色結晶を得た。
NMRスヘクトルδ(CDC13) ppm:1、
36(3H,t、 J=7Hz)、 2.01(3H,
d、 J=6Hz)、 2.00−2.45(2H,m
)、 3.20−4.93(5H,m)、 4.31(
2H,q。
36(3H,t、 J=7Hz)、 2.01(3H,
d、 J=6Hz)、 2.00−2.45(2H,m
)、 3.20−4.93(5H,m)、 4.31(
2H,q。
J=7Hz)、 5.49−5.97(2H,m)、
7.43.7.50(totalIH,each d、
J=14.5Hz)、 8.80−9.33(IH,
m)参考例7の方法に準拠して、参考例8〜11の化合
物を得た。
7.43.7.50(totalIH,each d、
J=14.5Hz)、 8.80−9.33(IH,
m)参考例7の方法に準拠して、参考例8〜11の化合
物を得た。
参考例8
6−フルオロ−1ニメチル−4−才キソー7−((S)
−3−4リフルオロアセチルアミノ−1−ピロリジニル
)−18,4H−(1,3)チアゼト[3,2−a)キ
ノリン−3−カルボン酸エチル (S)−3−トリフルオロアセチルアミノピロリジン塩
酸塩((α) o’−28,6°(cm1.MeOH)
)を用い、標記化合物を得た。
−3−4リフルオロアセチルアミノ−1−ピロリジニル
)−18,4H−(1,3)チアゼト[3,2−a)キ
ノリン−3−カルボン酸エチル (S)−3−トリフルオロアセチルアミノピロリジン塩
酸塩((α) o’−28,6°(cm1.MeOH)
)を用い、標記化合物を得た。
性状 淡灰色結晶 (CHC13−EtOH)融点 2
59〜26ピC(分解) NMRスヘクh ル6 (DMSO−d6) pl)
m :1、25(3H,t、 J=7Hz)、 1.8
7−2.45(2H,m)、 2.04(3H,d、
J=6Hz)、 3.36−4.64(5H,m)、
4.17(2H。
59〜26ピC(分解) NMRスヘクh ル6 (DMSO−d6) pl)
m :1、25(3H,t、 J=7Hz)、 1.8
7−2.45(2H,m)、 2.04(3H,d、
J=6Hz)、 3.36−4.64(5H,m)、
4.17(2H。
q、 J=7Hz)、 6.12(IH,q、 J・6
Hz)、 6.33(IH,d。
Hz)、 6.33(IH,d。
J=7.5Hz) 、 7.62(IH,d、 J=1
5Hz)、 9.47−9.73(IH,m) 参考例9 7−(3−ジメチルアミノ−1−ピロリジニル)−6−
フルオロ〜I−メチルー4−オキソーIH。
5Hz)、 9.47−9.73(IH,m) 参考例9 7−(3−ジメチルアミノ−1−ピロリジニル)−6−
フルオロ〜I−メチルー4−オキソーIH。
4H−(1,3)チアゼト(3,2−a〕キノリン−3
−カルボン酸エチル 3−ジメチルアミノピロリジンを用い、標記化合物を得
た。
−カルボン酸エチル 3−ジメチルアミノピロリジンを用い、標記化合物を得
た。
性状 無色針状晶 (CH,CN)
融点 224〜227°C(分解)
NMRスペクトル δ(DMSO−do) ppm1
、24(38,t、 J=7H2) 、 1.60−2
.00(2H,m)、 2.04(3H,d、 J=6
Hz)、 2.22(6H,s)、 2.70−3.8
0(5H,m) 。
、24(38,t、 J=7H2) 、 1.60−2
.00(2H,m)、 2.04(3H,d、 J=6
Hz)、 2.22(6H,s)、 2.70−3.8
0(5H,m) 。
4、16(2H,q、 J=7Hz)、 6.11(I
H,q、 J=6Hz)、 6.32(IH,d、 J
=7.5Hz)、 7.59(IH,d、 、J=15
Hz)参考例10 7−((S)−3−ジメチルアミノ−1−ピロリジニル
)−6−フルオロ−1−メチル−4−オキソ−IH,4
H−(1,3)チアゼト〔3,2−a)キノリン−3−
カルボン酸エチル(S)−3−ジメチルアミノピロリジ
ン〔〔α) M’−12,9°(cm1.MeOH))
を用い、標記化合物を得た。
H,q、 J=6Hz)、 6.32(IH,d、 J
=7.5Hz)、 7.59(IH,d、 、J=15
Hz)参考例10 7−((S)−3−ジメチルアミノ−1−ピロリジニル
)−6−フルオロ−1−メチル−4−オキソ−IH,4
H−(1,3)チアゼト〔3,2−a)キノリン−3−
カルボン酸エチル(S)−3−ジメチルアミノピロリジ
ン〔〔α) M’−12,9°(cm1.MeOH))
を用い、標記化合物を得た。
性状 無色結晶 (EtOH−Et20)融点 219
〜222°C(分解) NMRスペクトル δ(CDC13) I)I)m
:1、38(3H,t、 J=7Hz)、 1.72
−3.92(7H,m)、 2.06゜2.07(to
tal 3H,each d、J=6Hz)、2.35
(6H,s)。
〜222°C(分解) NMRスペクトル δ(CDC13) I)I)m
:1、38(3H,t、 J=7Hz)、 1.72
−3.92(7H,m)、 2.06゜2.07(to
tal 3H,each d、J=6Hz)、2.35
(6H,s)。
4、34(2H,q、 J=7Hz)、 5.70−6
.00(2H,m)、 7.82(IH,dd、 J=
15.0.5Hz)参考例11 7− ((R)−3−ジメチルアミノ−I−ピロリジニ
ル)−6−フルオロ−1−メチル−4−オキソ−IH,
4H−(1,3]チアゼト〔3,2−a)キノリン−3
−カルボン酸エチル(R)−3−ジメチルアミノピロリ
ジン〔α〕・BO+12.8°(cm1.MeOH))
を用い、標記化合物を得た。
.00(2H,m)、 7.82(IH,dd、 J=
15.0.5Hz)参考例11 7− ((R)−3−ジメチルアミノ−I−ピロリジニ
ル)−6−フルオロ−1−メチル−4−オキソ−IH,
4H−(1,3]チアゼト〔3,2−a)キノリン−3
−カルボン酸エチル(R)−3−ジメチルアミノピロリ
ジン〔α〕・BO+12.8°(cm1.MeOH))
を用い、標記化合物を得た。
性状 無色結晶 (EtOH−Et 20)融点 22
3〜226℃(分解) NMRスペクトル δ(CDC1z) ppm :
1、39(3H,t、 J=7Hz)、 t、 84−
3.88(7H,m)、 2.10(3H,d、 J=
6.5Hz)、 2.40(6H,s)、 4.35(
2H,q、 J=7Hz)、 5.72−6.04(2
H,m)、 7.86(IH,d、 J=14.5Hz
)参考例12 8−クロロ−6−フルオロ−1−メチル−4−才キソー
7− ((S)−3−)リフルオロアセチルアミノ−1
−ピロリジニル)−1H,4H−(l、3〕チアセト(
3,2−a)キノリン−3−カルボン酸エチル 6−フルオロ−1−メチル−4−才キソー7−((S)
−3−トリフルオロアセチルアミノ−1−ピロリジニル
)−1H,4H−(1,3)チアゼト(3,2−a)キ
ノリン−3−カルボン酸エチル3.81gのジクロロメ
タン1507ILl懸濁液に室温攪拌下、スルフリルク
ロリド0.727nIを滴下し、10分間攪拌した。反
応液を4回水洗し、乾燥後溶媒を留去した。残渣をカラ
ムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム:メ
タノール=30:l)に付し、標記化合物2.77gを
得た。酢酸エチル−イソプロピルエーテルの混液から再
結晶して、融点153〜156°Cの淡黄色結晶を得た
。
3〜226℃(分解) NMRスペクトル δ(CDC1z) ppm :
1、39(3H,t、 J=7Hz)、 t、 84−
3.88(7H,m)、 2.10(3H,d、 J=
6.5Hz)、 2.40(6H,s)、 4.35(
2H,q、 J=7Hz)、 5.72−6.04(2
H,m)、 7.86(IH,d、 J=14.5Hz
)参考例12 8−クロロ−6−フルオロ−1−メチル−4−才キソー
7− ((S)−3−)リフルオロアセチルアミノ−1
−ピロリジニル)−1H,4H−(l、3〕チアセト(
3,2−a)キノリン−3−カルボン酸エチル 6−フルオロ−1−メチル−4−才キソー7−((S)
−3−トリフルオロアセチルアミノ−1−ピロリジニル
)−1H,4H−(1,3)チアゼト(3,2−a)キ
ノリン−3−カルボン酸エチル3.81gのジクロロメ
タン1507ILl懸濁液に室温攪拌下、スルフリルク
ロリド0.727nIを滴下し、10分間攪拌した。反
応液を4回水洗し、乾燥後溶媒を留去した。残渣をカラ
ムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム:メ
タノール=30:l)に付し、標記化合物2.77gを
得た。酢酸エチル−イソプロピルエーテルの混液から再
結晶して、融点153〜156°Cの淡黄色結晶を得た
。
IRスペクトル v (KBr) cm−’ :1
710 、1602 NMRスペクトル δ(CDC13) ppm1、
40(3H,t、 J=7Hz)、 1.88−2.6
0(2H,m)、 2.21゜2.22(total
3H,each d、J=6Hz)、3.16−4.8
2(5H,m)、4.36.4.37(total 3
H,each qj=7Hz)。
710 、1602 NMRスペクトル δ(CDC13) ppm1、
40(3H,t、 J=7Hz)、 1.88−2.6
0(2H,m)、 2.21゜2.22(total
3H,each d、J=6Hz)、3.16−4.8
2(5H,m)、4.36.4.37(total 3
H,each qj=7Hz)。
6.34.6.35(total IH,each q
、J=6Hz)、7.00−7、52(IH,m)、
7.90゜7.97(total IH,each d
。
、J=6Hz)、7.00−7、52(IH,m)、
7.90゜7.97(total IH,each d
。
J=13Hz)
本化合物は、ジアステレオマーの混合物であり、異性体
へ(保持時間 15.4分)と異性体B(保持時間:1
7.5分)の混合比は、以下のHPLC条件て約534
7てあった。
へ(保持時間 15.4分)と異性体B(保持時間:1
7.5分)の混合比は、以下のHPLC条件て約534
7てあった。
カラム: StJM[FAX 0A−3100φ4.6
mm X 250mm移動相:メタノール 流 速=05−7分 検出器:紫外部吸光光度計(287nm )参考例13 8−クロロ−6−フルオロ−1−メチル−4−才キソー
7− ((S)−3−トリフルオロアセチルアミノ−1
−ピロリジニル)−1H,4H−(1,3〕チアセト(
3,2−a)キノリン−3−カルボン酸エチル 6−フルオロ−1−メチル−4−才キソー7−((S)
−3−トリフルオロアセチルアミノ−1−ピロリジニル
)−1H,4H−(1,3)チアゼト(3,2−a)キ
ノリン−3−カルボン酸エチル1.50gのクロルスル
ホン酸4.0ml溶液にヨウ素片を加え、水冷攪拌下塩
素ガスを1時間通した。反応液を、氷水中に注ぎクロロ
ホルムで抽出した。抽出液を炭酸カリウム水溶液及び水
で洗浄し、乾燥後溶媒を留去した。残渣をカラムクロマ
トグラフィー(シリカケル、クロロホルム・メタノール
=50 : 1)に付し、1.61gの標記化合物を得
た。本結晶を酢酸エチル−イソプロピルエーテルの混液
から再結晶し、淡黄色結晶を得た。本化合物は参考例1
2で得られた化合物と各種スペクトルデータ及び融点か
一致した。
mm X 250mm移動相:メタノール 流 速=05−7分 検出器:紫外部吸光光度計(287nm )参考例13 8−クロロ−6−フルオロ−1−メチル−4−才キソー
7− ((S)−3−トリフルオロアセチルアミノ−1
−ピロリジニル)−1H,4H−(1,3〕チアセト(
3,2−a)キノリン−3−カルボン酸エチル 6−フルオロ−1−メチル−4−才キソー7−((S)
−3−トリフルオロアセチルアミノ−1−ピロリジニル
)−1H,4H−(1,3)チアゼト(3,2−a)キ
ノリン−3−カルボン酸エチル1.50gのクロルスル
ホン酸4.0ml溶液にヨウ素片を加え、水冷攪拌下塩
素ガスを1時間通した。反応液を、氷水中に注ぎクロロ
ホルムで抽出した。抽出液を炭酸カリウム水溶液及び水
で洗浄し、乾燥後溶媒を留去した。残渣をカラムクロマ
トグラフィー(シリカケル、クロロホルム・メタノール
=50 : 1)に付し、1.61gの標記化合物を得
た。本結晶を酢酸エチル−イソプロピルエーテルの混液
から再結晶し、淡黄色結晶を得た。本化合物は参考例1
2で得られた化合物と各種スペクトルデータ及び融点か
一致した。
参考例12及び13の方法に準拠し、参考例14〜19
の化合物を得た。
の化合物を得た。
参考例14 ′
8−クロロ−6−フルオロ−1−メチル−4−オキソ−
7−(3−トリフルオロアセチルアミノ−1−ピロリジ
ニル)−18,4H−(1,3)チアゼト(:3. 2
−a)キノリン−3−カルボン酸エチル 性状 無色プリズム晶 (AcOEt−iso−Prz
O)融点 185〜188℃ TRスペクトル v (KBr) cm−’ :1
710 、 1604 NMRスペクトル δ (CDC13) I)l)m
:1.40(3H,t、J=7H2)、1.90−2.
70(2H,m)、2.23(3H,d、 J=6Hz
)、 3.18−4.82(5H,m)、 4.38(
2H1q、 J=7Hz)、 6.36(IH,q、
J=6Hz)、 6.80−7.40(IH。
7−(3−トリフルオロアセチルアミノ−1−ピロリジ
ニル)−18,4H−(1,3)チアゼト(:3. 2
−a)キノリン−3−カルボン酸エチル 性状 無色プリズム晶 (AcOEt−iso−Prz
O)融点 185〜188℃ TRスペクトル v (KBr) cm−’ :1
710 、 1604 NMRスペクトル δ (CDC13) I)l)m
:1.40(3H,t、J=7H2)、1.90−2.
70(2H,m)、2.23(3H,d、 J=6Hz
)、 3.18−4.82(5H,m)、 4.38(
2H1q、 J=7Hz)、 6.36(IH,q、
J=6Hz)、 6.80−7.40(IH。
br s)、7.97.8.01(total IH
,each d、J=13Hz)参考例15 7− ((S) −3−(tert−ブトキシカルボニ
ルアミノ)−1−ピロリジニルクー8−クロロ−6−フ
ルオロ−1−メチル−4−オキソ−IH。
,each d、J=13Hz)参考例15 7− ((S) −3−(tert−ブトキシカルボニ
ルアミノ)−1−ピロリジニルクー8−クロロ−6−フ
ルオロ−1−メチル−4−オキソ−IH。
4H−(1,3)チアゼト(3,2−a)キノリン−3
−カルボン酸エチル 性状 無色針状晶 (CH3CN) 融点 115〜118°C TRスペクトル v (KBr) crn−’ :
1716 、1602 NMRスペクトル δ (DMSO−da) ppm
:1、26(3)1. t、 J=7H2)、 1.4
0(9H,S)、 1.58−2.44(2H,m)、
2.11(3H,d、 J=6Hz) 、 3.14
−3.99(5H,m)。
−カルボン酸エチル 性状 無色針状晶 (CH3CN) 融点 115〜118°C TRスペクトル v (KBr) crn−’ :
1716 、1602 NMRスペクトル δ (DMSO−da) ppm
:1、26(3)1. t、 J=7H2)、 1.4
0(9H,S)、 1.58−2.44(2H,m)、
2.11(3H,d、 J=6Hz) 、 3.14
−3.99(5H,m)。
4、20(2H,q、 J=7Hz)、 6.46(I
H,q、 J=6Hz)、 6.90−7.11(IH
,br)、7.73(IH,d、J=14Hz)比旋光
度〔α〕乙’ +240.6°(cm0.1. CH
Cl5)参考例16 7− ((R) −3−(tert−ブトキシカルボニ
ルアミノ)−1−ピロリジニルツー8−クロロ=6−フ
ルオロ−1−メチル−4−オキソ−IH。
H,q、 J=6Hz)、 6.90−7.11(IH
,br)、7.73(IH,d、J=14Hz)比旋光
度〔α〕乙’ +240.6°(cm0.1. CH
Cl5)参考例16 7− ((R) −3−(tert−ブトキシカルボニ
ルアミノ)−1−ピロリジニルツー8−クロロ=6−フ
ルオロ−1−メチル−4−オキソ−IH。
4H−(1,3)チアゼト(3,2−a)キノリン−3
−カルボン酸エチル 性状 無色結晶 (AcOE t−E t 20)融点
174〜177°C(分解) IRスペクト、ル v (KBr) cm−’
:1710 、160O NMRスペクトル δ (CDC12) Plum
:1、41(3)1. t、 J=7Hz)、 1.4
6.1.47(total 9H。
−カルボン酸エチル 性状 無色結晶 (AcOE t−E t 20)融点
174〜177°C(分解) IRスペクト、ル v (KBr) cm−’
:1710 、160O NMRスペクトル δ (CDC12) Plum
:1、41(3)1. t、 J=7Hz)、 1.4
6.1.47(total 9H。
−each s)、 1.60−2.55(2H,m)
、 2.21(3H,d、 J=6Hz)。
、 2.21(3H,d、 J=6Hz)。
3、02−4.93(5H,m)、 4.38(2H,
q、 J−7Hz)、 6.36(IH,q。
q、 J−7Hz)、 6.36(IH,q。
J=6Hz)、8.01(IH,d、J=13Hz)参
考例17 8−クロロ−7−(3−ジメチルアミノ−1−ピロリジ
ニル)−6−フルオロ−1−メチル−4−オキソ−IH
,4H−[1,3)チアゼト〔3゜2−a〕キノリン−
3−カルホン酸エチル性状 淡黄色結晶 (AcOEt
−iso−Pr20)融点 128〜129.4°C TRスペクトル 2/ (KBr) cm−’ :
1732 、1678 、1628 、160ONMR
スペクトル δ (CDC13) ppm1、40(
3H,t、 J・7Hz)、 1.70−4.20(7
H,m)、 2.20゜2、22(total 3H,
each d、 J=6Hz)、 2.38.2.39
(total 3H,each s)、 4.38(2
H,q、 J=7Hz)、 6.35(lH,q、J=
6Hz)、8.01,8.03(total IH,e
ach d。
考例17 8−クロロ−7−(3−ジメチルアミノ−1−ピロリジ
ニル)−6−フルオロ−1−メチル−4−オキソ−IH
,4H−[1,3)チアゼト〔3゜2−a〕キノリン−
3−カルホン酸エチル性状 淡黄色結晶 (AcOEt
−iso−Pr20)融点 128〜129.4°C TRスペクトル 2/ (KBr) cm−’ :
1732 、1678 、1628 、160ONMR
スペクトル δ (CDC13) ppm1、40(
3H,t、 J・7Hz)、 1.70−4.20(7
H,m)、 2.20゜2、22(total 3H,
each d、 J=6Hz)、 2.38.2.39
(total 3H,each s)、 4.38(2
H,q、 J=7Hz)、 6.35(lH,q、J=
6Hz)、8.01,8.03(total IH,e
ach d。
J=13.5Hz)
参考例18
8−クロロ−7−((S)−3−ジメチルアミノ−1−
ピロリジニル)−6−フルオロ−1−メチル−4−オキ
ソ−IH,4H−(1,3〕チアセトC3,2−a〕キ
ノリン・−3−カルボン酸エチル 性状 淡褐色針状晶 (AcOEt) 融点 131〜133°C TRスペクトル ν(KBr) cm −’ :1
738 、1674.1628.1602NMRスペク
トル δ(CDC13) I)Ilml、 41(3
H,t、 J=7Hz)、 t、 TO−4,20(7
H,m)、 2.20゜2.22(total 3H,
each d、J=6Hz)、2.36(6H。
ピロリジニル)−6−フルオロ−1−メチル−4−オキ
ソ−IH,4H−(1,3〕チアセトC3,2−a〕キ
ノリン・−3−カルボン酸エチル 性状 淡褐色針状晶 (AcOEt) 融点 131〜133°C TRスペクトル ν(KBr) cm −’ :1
738 、1674.1628.1602NMRスペク
トル δ(CDC13) I)Ilml、 41(3
H,t、 J=7Hz)、 t、 TO−4,20(7
H,m)、 2.20゜2.22(total 3H,
each d、J=6Hz)、2.36(6H。
s)、 4.38(2H,q、 J=7Hz)、 6.
35(IH,q、 J=6Hz)。
35(IH,q、 J=6Hz)。
7.98.8.01(total lH,each d
、J=13.5Hz)参考例19 8−クロロ−7−((R)−3−ジメチルアミノ−1−
ピロリジニル)−6−フルオロ−1−メチル−4−オキ
ソ−IH,4H−[1,3)チアゼト(3,2−a)キ
ノリン−3−カルボン酸エチル 、性状 淡褐色針状晶 (AcOEt)融点 132〜
134°C TRスペクトル v (KBr) cm −’
:1738 、1674.1628.1602NMRス
ペクトル δ(CDC13) I)I)m :1、4
1(3H,t、 J=7Hz)、 1.70−4.12
(7H,m)、2.20゜2.22(total 3H
,each d、J=6Hz)、2.34(6H。
、J=13.5Hz)参考例19 8−クロロ−7−((R)−3−ジメチルアミノ−1−
ピロリジニル)−6−フルオロ−1−メチル−4−オキ
ソ−IH,4H−[1,3)チアゼト(3,2−a)キ
ノリン−3−カルボン酸エチル 、性状 淡褐色針状晶 (AcOEt)融点 132〜
134°C TRスペクトル v (KBr) cm −’
:1738 、1674.1628.1602NMRス
ペクトル δ(CDC13) I)I)m :1、4
1(3H,t、 J=7Hz)、 1.70−4.12
(7H,m)、2.20゜2.22(total 3H
,each d、J=6Hz)、2.34(6H。
s)、 4.38(2H,q、 J=7Hz)、 6.
35(IH,q、 J=6Hz)。
35(IH,q、 J=6Hz)。
7.98.8.00(total IH,each d
、J=13.5Hz)参考例20 6.8−ジフルオロ−1−メチル−4−才キソー7−
((S)−3−)−リフルオロアセチルアミノ−1−ピ
ロリジニル)−1H,4H−(1,3)チアゼト(3,
2−a)キノリン−3−カルボン酸エチル 6.7.8−)リフルオロ−1−メチル−4−オキソ−
IH,4H−(1,3)チアゼト〔3゜2−a〕キノリ
ン−3−カルボン酸エチル1. 34g、(S)−3−
)リフルオロアセチルアミノピロリジン塩酸塩((αl
l Mo−28,6°(cm1. MeOH))2.6
6g、l、8−シアサビシクロ[:5,4゜0〕−7−
ウンデセン1.80g及びN、N−ジメチルホルムアミ
ド30−の混合物を5時間室温にて攪拌した。溶媒を減
圧留去し、残渣に水を加え、析出結晶を濾取後、シリカ
ゲルカラムクロマトクラフィー(クロロホルム、メタノ
ール=8゜2)に付した。流出物を減圧留去し、メタノ
ールから再結晶して、融点219〜224°Cの淡黄色
針状晶o、80gを得た。
、J=13.5Hz)参考例20 6.8−ジフルオロ−1−メチル−4−才キソー7−
((S)−3−)−リフルオロアセチルアミノ−1−ピ
ロリジニル)−1H,4H−(1,3)チアゼト(3,
2−a)キノリン−3−カルボン酸エチル 6.7.8−)リフルオロ−1−メチル−4−オキソ−
IH,4H−(1,3)チアゼト〔3゜2−a〕キノリ
ン−3−カルボン酸エチル1. 34g、(S)−3−
)リフルオロアセチルアミノピロリジン塩酸塩((αl
l Mo−28,6°(cm1. MeOH))2.6
6g、l、8−シアサビシクロ[:5,4゜0〕−7−
ウンデセン1.80g及びN、N−ジメチルホルムアミ
ド30−の混合物を5時間室温にて攪拌した。溶媒を減
圧留去し、残渣に水を加え、析出結晶を濾取後、シリカ
ゲルカラムクロマトクラフィー(クロロホルム、メタノ
ール=8゜2)に付した。流出物を減圧留去し、メタノ
ールから再結晶して、融点219〜224°Cの淡黄色
針状晶o、80gを得た。
TRスペクトル v (KBr) cm−’172
2 、1602 NMRスペクトル δ (DMSO−d@) I)l
)m :1、26(3H,t、 J=7Hz)、 1
.84−2.40(2H,m)、 2.03(3H,d
d、 J=6.3Hz)、 3.46−4.60(5H
,m)、 4.18(2H,q、 J=7Hz)、 6
.14(LH,dd、 J=6.2.5Hz)、 7.
48(IH,dd、 J=14.5.1.5Hz)、
9.42−9.68(IH,br)比旋光度〔α〕乙’
−121,5°(cm0.1. CHCla)参考
例20の方法に準拠し、参考例21〜26の化合物を得
た。
2 、1602 NMRスペクトル δ (DMSO−d@) I)l
)m :1、26(3H,t、 J=7Hz)、 1
.84−2.40(2H,m)、 2.03(3H,d
d、 J=6.3Hz)、 3.46−4.60(5H
,m)、 4.18(2H,q、 J=7Hz)、 6
.14(LH,dd、 J=6.2.5Hz)、 7.
48(IH,dd、 J=14.5.1.5Hz)、
9.42−9.68(IH,br)比旋光度〔α〕乙’
−121,5°(cm0.1. CHCla)参考
例20の方法に準拠し、参考例21〜26の化合物を得
た。
参考例21
6.8−ジフルオロ−1−メチル−4−才キソー7−
(3−hリフルオロアセチルアミノ−1−ピロリジニル
)−1H,4H−(1,3)チアゼト(3,2−a)キ
ノリン−3−カルボン酸エチル 性状 無色結晶 (CHCl3−AcOEt)融点 2
35〜237°C TRスペクトル v (KBr) Cm−’ :1
716 、 1604 NMRスペクトル δ (CDCI+) ppm
’1.35.1.37(total 3H,each
t、J=7Hz)、2.02(3H,dd、 J=
6.2.5Hz) 、 1.91−2.51(2H,m
)、 3.41−4.90(5H,m)、4.24,4
.30(total 2H,each q。
(3−hリフルオロアセチルアミノ−1−ピロリジニル
)−1H,4H−(1,3)チアゼト(3,2−a)キ
ノリン−3−カルボン酸エチル 性状 無色結晶 (CHCl3−AcOEt)融点 2
35〜237°C TRスペクトル v (KBr) Cm−’ :1
716 、 1604 NMRスペクトル δ (CDCI+) ppm
’1.35.1.37(total 3H,each
t、J=7Hz)、2.02(3H,dd、 J=
6.2.5Hz) 、 1.91−2.51(2H,m
)、 3.41−4.90(5H,m)、4.24,4
.30(total 2H,each q。
J=7Hz)、 5.65−6.10(IH,m)、
7.20−7.57(IH,m)。
7.20−7.57(IH,m)。
8、75−9.33(IH,m)
参考例22
7− C(S) −3−(tert−ブトキシカルボニ
ルアミノ)−1−ピロリジニル)−6,8−ジフルオロ
−1−メチル−4−オキソ−IH,4H−(1,3)チ
アゼト[3,2−allキノリン−3−カルボン酸エチ
ル (S) −3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ
)ピロリジン〔〔α〕舌0−21.6°(C・1.Et
OH) )を用い、標記化合物を得た。
ルアミノ)−1−ピロリジニル)−6,8−ジフルオロ
−1−メチル−4−オキソ−IH,4H−(1,3)チ
アゼト[3,2−allキノリン−3−カルボン酸エチ
ル (S) −3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ
)ピロリジン〔〔α〕舌0−21.6°(C・1.Et
OH) )を用い、標記化合物を得た。
性状 淡黄色結晶 (CHCl3−Et20)融点 1
79〜180°C TRスペクトル v (KBr) cm−’ :1
714 、161O NMRスペクトル δ (CDC13)ppm:1、3
9(3H,t、 J=7Hz)、 1.46(9H,s
)、 1.70−2.32(2H,m)、 2.09(
3H,dd、 J=6.3Hz)、 3.40−4.4
0(5H,m)、 4.36(2H,q、 J=7Hz
)、 4.90−5.20(1B。
79〜180°C TRスペクトル v (KBr) cm−’ :1
714 、161O NMRスペクトル δ (CDC13)ppm:1、3
9(3H,t、 J=7Hz)、 1.46(9H,s
)、 1.70−2.32(2H,m)、 2.09(
3H,dd、 J=6.3Hz)、 3.40−4.4
0(5H,m)、 4.36(2H,q、 J=7Hz
)、 4.90−5.20(1B。
br)、 5.80−6.10(IH,m)、 7.6
9(IH,dd、 J=14.5゜2Hz) 比旋光度〔α〕乙’ +81.7°(Cm0.1.
CHCl3)参考例23 7 ((R) −3−(tert−ブトキシカルボ
ニルアミノ)−1−ピロリジニル)−6,8−ジフルオ
ロ−1−メチル−4−オキソ−IH,4H−(1,3)
チアゼト(3,2−a)キノリン−3−カルボン酸エチ
ル (R) −3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ
)ピロリジン〔〔α〕3°+21.4°(cm1. E
tOH) )を用い、標記化合物を得た。
9(IH,dd、 J=14.5゜2Hz) 比旋光度〔α〕乙’ +81.7°(Cm0.1.
CHCl3)参考例23 7 ((R) −3−(tert−ブトキシカルボ
ニルアミノ)−1−ピロリジニル)−6,8−ジフルオ
ロ−1−メチル−4−オキソ−IH,4H−(1,3)
チアゼト(3,2−a)キノリン−3−カルボン酸エチ
ル (R) −3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ
)ピロリジン〔〔α〕3°+21.4°(cm1. E
tOH) )を用い、標記化合物を得た。
性状 淡黄色結晶 (CHCl5−Et20)融点 1
74〜176℃ TRスペクトル v (KBr) cm−’ :1
714 、1608 NMRスペクトル δ (CDC1z) I)pm
’1、39(3H,t、 J=7H2)、 1.46
(9H,S)、 1.76−2.34(2H,m)、
2.10(3H,dd、 J=6.3Hz) 、 3.
40−4.40(5H,m)、 4.36(2H,q、
J=7Hz)、 4.80−5.10(IH。
74〜176℃ TRスペクトル v (KBr) cm−’ :1
714 、1608 NMRスペクトル δ (CDC1z) I)pm
’1、39(3H,t、 J=7H2)、 1.46
(9H,S)、 1.76−2.34(2H,m)、
2.10(3H,dd、 J=6.3Hz) 、 3.
40−4.40(5H,m)、 4.36(2H,q、
J=7Hz)、 4.80−5.10(IH。
br)、 5.80−6.10(IH,[[l)、 7
.73(LH,dd、 J=14.5゜2Hz) 参考例24 7−(3−ジメチルアミノ−1−ピロリジニル)−6,
8−ジフルオロ−1−メチル−4−オキソ−IH,4H
−(1,3:lチアゼト(3,2−a)キノリン−3−
カルボン酸エチル 性状 淡黄色結晶 (AcOEt) 融点 174〜178°C TRスペクトル v (KBr) cm−’ :1
672 、1636 、1608 NMRスペクトル δ (DMSO−d*) l)I
)m :1、25(3H,t、 J=7Hz)、 1.
60−3.85(7H,m) 、 2.02(3H,d
d、 J=6; 3Hz)、 2.21(6H,S)、
4.18(2H,q。
.73(LH,dd、 J=14.5゜2Hz) 参考例24 7−(3−ジメチルアミノ−1−ピロリジニル)−6,
8−ジフルオロ−1−メチル−4−オキソ−IH,4H
−(1,3:lチアゼト(3,2−a)キノリン−3−
カルボン酸エチル 性状 淡黄色結晶 (AcOEt) 融点 174〜178°C TRスペクトル v (KBr) cm−’ :1
672 、1636 、1608 NMRスペクトル δ (DMSO−d*) l)I
)m :1、25(3H,t、 J=7Hz)、 1.
60−3.85(7H,m) 、 2.02(3H,d
d、 J=6; 3Hz)、 2.21(6H,S)、
4.18(2H,q。
J=7Hz)、 6.1.4(IH,qd、 J=6.
2.5Hz)、 7.47(IH。
2.5Hz)、 7.47(IH。
dd、 J=14.5.2Hz)
参考例25
7、− ((S)−3−ジメチルアミノ−1−ピロリジ
ニル)−6,8−ジフルオロ−1−メチル−4−オキソ
−IH,4H−(1,3)チアゼト〔3,2−a)キノ
リン−3−カルボン酸エチル(S)−3−ジメチルアミ
ノピロリジン〔〔α) go−12,9°(cm1.M
eOH) )を用い、標記化合物を得た。
ニル)−6,8−ジフルオロ−1−メチル−4−オキソ
−IH,4H−(1,3)チアゼト〔3,2−a)キノ
リン−3−カルボン酸エチル(S)−3−ジメチルアミ
ノピロリジン〔〔α) go−12,9°(cm1.M
eOH) )を用い、標記化合物を得た。
性状 淡褐色結晶 (AcOEt)
融点 163〜164℃
IRスペクトル L/ (KBr) cm −’
:1668 、1636 、161O NMRスペクトル δ(DMSO−da) 19m
:1、26(3f(、t、 J=7Hz)、 1.60
−3.90(7H,m)、 2.02(3H,dd、
、I=6.3Hz) 、 2.20(6H,S)、 4
.18(2H,q。
:1668 、1636 、161O NMRスペクトル δ(DMSO−da) 19m
:1、26(3f(、t、 J=7Hz)、 1.60
−3.90(7H,m)、 2.02(3H,dd、
、I=6.3Hz) 、 2.20(6H,S)、 4
.18(2H,q。
J=7Hz)、 6.13(IH,qd、 J=6.2
Hz)、 7.45(IH,dd。
Hz)、 7.45(IH,dd。
J=14.5.2Hz)
参考例26
7−((R)−3−ジメチルアミノ−1−ピロリジニル
)−6,8−ジフルオロ−1−メチル−4−オキソ−I
H,4H−CI、3)チアゼト〔3,2−a)キノリン
−3−カルボン酸エチル(R)−3−ジメチルアミノピ
ロリジン〔〔α) 乙’ +12.8°(cm1. M
eOH)〕を用い、標記化合物を得た。
)−6,8−ジフルオロ−1−メチル−4−オキソ−I
H,4H−CI、3)チアゼト〔3,2−a)キノリン
−3−カルボン酸エチル(R)−3−ジメチルアミノピ
ロリジン〔〔α) 乙’ +12.8°(cm1. M
eOH)〕を用い、標記化合物を得た。
性状 淡褐色結晶 (AcOEt)
融点 165〜168°C
IRスペクトル v (KBr) cm−’ :1
668 、1636 、1612 NMRスペクトル δ (DMSO−dg) I)I
)ml、 25(3H,t、 J=7Hz)、1.60
−3.97(7H,m)、 2.02(3H,dd、
J=6.3Hz)、 2.20(6H,s)、 4.1
8(2H,q。
668 、1636 、1612 NMRスペクトル δ (DMSO−dg) I)I
)ml、 25(3H,t、 J=7Hz)、1.60
−3.97(7H,m)、 2.02(3H,dd、
J=6.3Hz)、 2.20(6H,s)、 4.1
8(2H,q。
J=7Hz)、 6.15(IH,qd、 J=6.2
Hz)、 7.48(lH,dd。
Hz)、 7.48(lH,dd。
J=14.5.2Hz)
参考例27
7− ((S)−3−アミノ−I−ピロリジニル)−6
,8−ジフルオロ−■−メチルー4−オキソーIH,4
H−CI、3)チアゼトC3,2−a)キノリン−3−
カルボン酸エチル 7− ((S) −3−(tert−ブトキシカルボニ
ルアミノ)−1−ピロリジニル]−6.8−ジフルオロ
−1−メチル−4−オキソ−IH,4H−(1,3)チ
アゼト(3,2−a)キノリン−3−カルボン酸エチル
0.40gと濃塩酸4. 0rnlの混合物を80°C
で10分間加熱攪拌した。反応液を20%水酸化ナトリ
ウム水溶液で中和し、析出結晶を濾取して標記化合物0
.29gを得た。
,8−ジフルオロ−■−メチルー4−オキソーIH,4
H−CI、3)チアゼトC3,2−a)キノリン−3−
カルボン酸エチル 7− ((S) −3−(tert−ブトキシカルボニ
ルアミノ)−1−ピロリジニル]−6.8−ジフルオロ
−1−メチル−4−オキソ−IH,4H−(1,3)チ
アゼト(3,2−a)キノリン−3−カルボン酸エチル
0.40gと濃塩酸4. 0rnlの混合物を80°C
で10分間加熱攪拌した。反応液を20%水酸化ナトリ
ウム水溶液で中和し、析出結晶を濾取して標記化合物0
.29gを得た。
エタノールから再結晶して、融点225〜230’C(
分解)の淡褐色結晶を得た。
分解)の淡褐色結晶を得た。
IRスペクトル v (KBr) cm−’ :1
716 、1634 NMRスペクトル δ (CD30D) pl)m
:1.35,1.38(total 3H,each
t、J=7Hz)、1.93−2、48(5H,m)
、 3.50−4.48(7H,m)、 5.92−6
.19(IH,m)、 7.18−7.52(LH,m
)比旋光度((Z) Ao−140,9°(cm0.1
.MeOH)参考例27の方法に準拠し、参考例28〜
30の化合物を得た。
716 、1634 NMRスペクトル δ (CD30D) pl)m
:1.35,1.38(total 3H,each
t、J=7Hz)、1.93−2、48(5H,m)
、 3.50−4.48(7H,m)、 5.92−6
.19(IH,m)、 7.18−7.52(LH,m
)比旋光度((Z) Ao−140,9°(cm0.1
.MeOH)参考例27の方法に準拠し、参考例28〜
30の化合物を得た。
参考例28
7− ((R)−3−アミノ−I−ピロリジニル)−6
,8−ジフルオロ−1−メチル−4−オキソ−IF(,
4H−(1,3)チアゼトC3,2−a)キノリン−3
−カルボン酸エチル 性状 淡灰色プリズム晶 (EtOH)融点 218〜
223°C(分解) IRスペクトル v (KBr) cm −’ :
1712 、1634 NMRスペクトル δ (DMSO−d6) ppm1
、26(3H,t、 J=7Hz)、 1.87−2.
38(2H,m)、 2.04(3H,dd、 J=6
.3Hz)、 3.30−4.10(5H,m)、 4
..19(2H,q、 J=7Hz)、 6.00−6
.30(IH,m)、 7.50(IH。
,8−ジフルオロ−1−メチル−4−オキソ−IF(,
4H−(1,3)チアゼトC3,2−a)キノリン−3
−カルボン酸エチル 性状 淡灰色プリズム晶 (EtOH)融点 218〜
223°C(分解) IRスペクトル v (KBr) cm −’ :
1712 、1634 NMRスペクトル δ (DMSO−d6) ppm1
、26(3H,t、 J=7Hz)、 1.87−2.
38(2H,m)、 2.04(3H,dd、 J=6
.3Hz)、 3.30−4.10(5H,m)、 4
..19(2H,q、 J=7Hz)、 6.00−6
.30(IH,m)、 7.50(IH。
dd、 J=14.5.1.5Hz)
参考例29
7− ((S)−3−アミノ−1−ピロリジニル)−8
−クロロ−6−フルオロ−1−メチル−4−オキソ−I
H,4H−(1,3)チアゼト〔3゜2−a〕キノリン
−3−カルボン酸エチル性状 淡黄色結晶 (CHC1
3−Et20)融点 142〜147°C(分解) IRスペクトル L/ (KBr) cm −’
:1724 、 1602 NMRスペクトル δ (DMSOda) l)l)m
l、 26(3H,t、 J=7Hz)、 1.60−
2.00(2H,m)、 2.11(3H,d、 J=
6Hz)、 3.00−4.00(5H,m)、 4.
20(2H。
−クロロ−6−フルオロ−1−メチル−4−オキソ−I
H,4H−(1,3)チアゼト〔3゜2−a〕キノリン
−3−カルボン酸エチル性状 淡黄色結晶 (CHC1
3−Et20)融点 142〜147°C(分解) IRスペクトル L/ (KBr) cm −’
:1724 、 1602 NMRスペクトル δ (DMSOda) l)l)m
l、 26(3H,t、 J=7Hz)、 1.60−
2.00(2H,m)、 2.11(3H,d、 J=
6Hz)、 3.00−4.00(5H,m)、 4.
20(2H。
q、 J=7Hz)、 6.45(LH,q、 J=6
Hz)、 7.73(IH,d。
Hz)、 7.73(IH,d。
J=14Hz)
比旋光度〔α〕乙0−21.1°(cm0.1. DM
F)本化合物は、ジアステレオマーの混合物であり、異
性体A(保持時間 10.5分)と異性体B(保持時間
:11.7分)の混合比は、以下のHPLC条件て約l
:1てあった。
F)本化合物は、ジアステレオマーの混合物であり、異
性体A(保持時間 10.5分)と異性体B(保持時間
:11.7分)の混合比は、以下のHPLC条件て約l
:1てあった。
カラム: TSK gel ODS−80TMφ4.6
mmX 150mm移動相:メタノール:pH2,5リ
ン酸緩衝液(3: 4) (0,05Mの1−ペンタンスルホン酸ナトリウムを含
む) 流速:1.01rLl/分 検出器:紫外部吸光光度計(287nm )参考例30 7− ((R)−3−アミノ−1−ピロリジニル)=8
−クロロ−6−フルオロ−1−メチル−4−オキソ−I
H,4H−(1,3)チアゼト〔3゜2−a〕キノリン
−3−カルホン酸エチル性状 淡黄色結晶 (CHCL
3) 融点 126〜131’C(分解) IRスペクトル v (KBr) cm −’ :
1.728 、1602 NMRスペクトル δ (DMSO−da ’) pp
m :1、26(3H,t、 J=7H2)、 1.6
0−2.03(2H,m)、 2.11(3H,d、
J=6Hz)、 2.80−4.01(7H,m) 、
4.20(2H。
mmX 150mm移動相:メタノール:pH2,5リ
ン酸緩衝液(3: 4) (0,05Mの1−ペンタンスルホン酸ナトリウムを含
む) 流速:1.01rLl/分 検出器:紫外部吸光光度計(287nm )参考例30 7− ((R)−3−アミノ−1−ピロリジニル)=8
−クロロ−6−フルオロ−1−メチル−4−オキソ−I
H,4H−(1,3)チアゼト〔3゜2−a〕キノリン
−3−カルホン酸エチル性状 淡黄色結晶 (CHCL
3) 融点 126〜131’C(分解) IRスペクトル v (KBr) cm −’ :
1.728 、1602 NMRスペクトル δ (DMSO−da ’) pp
m :1、26(3H,t、 J=7H2)、 1.6
0−2.03(2H,m)、 2.11(3H,d、
J=6Hz)、 2.80−4.01(7H,m) 、
4.20(2H。
q、 J=7Hz)、 6;44(IH,q、 J=6
Hz)、 7.71(IH,d。
Hz)、 7.71(IH,d。
J=14Hz)
参考例31
7− ((S)−3−アミノ−1−ピロリジニル)−6
,8−ジフルオロ−1−メチル−4=オキソ−IH,4
H−〔l、3:lチアゼト[3,2−a)キノリン−3
−カルホン酸 7− ((S) −3−アミノ−1−ピロリジニル)−
6,8−ジフルオロ−1−メチル−4−オキソ−LH,
4H−N、3)チアゼト(3,2−a)キノリン−3−
カルボン酸エチル0.96g、85%水酸化カリウム0
. 80 g、 tert−ブタノール3.〇−及び水
9.0−の混合物を50°Cて2時間加熱攪拌した。冷
後反応液を10%塩酸で中和し、析出結晶を濾取して標
記化合物0.75gを得た。水−メタノール混液から再
結晶して、融点220〜225°C(分解)の淡褐色結
晶を得た。
,8−ジフルオロ−1−メチル−4=オキソ−IH,4
H−〔l、3:lチアゼト[3,2−a)キノリン−3
−カルホン酸 7− ((S) −3−アミノ−1−ピロリジニル)−
6,8−ジフルオロ−1−メチル−4−オキソ−LH,
4H−N、3)チアゼト(3,2−a)キノリン−3−
カルボン酸エチル0.96g、85%水酸化カリウム0
. 80 g、 tert−ブタノール3.〇−及び水
9.0−の混合物を50°Cて2時間加熱攪拌した。冷
後反応液を10%塩酸で中和し、析出結晶を濾取して標
記化合物0.75gを得た。水−メタノール混液から再
結晶して、融点220〜225°C(分解)の淡褐色結
晶を得た。
IRスペクトル ν(KBr) cm −’ :NM
Rスペクトル δ (DMSO−do) ppm :
1、50−2.24(2H,m) 、 2.09(38
,dd、 J=6.5.3Hz) 。
Rスペクトル δ (DMSO−do) ppm :
1、50−2.24(2H,m) 、 2.09(38
,dd、 J=6.5.3Hz) 。
3、20−4.08(5H,m)、 6.26−6、5
4(IH,m)、 7.59(IH,dd、 J=14
.5.2Hz)本化合物は、ジアステレオマーの混合物
であり、異性体A(保持時間:14.0分)と異性体B
(保持時間:16.6分)の混合比は、以下のHPLC
条件て約51:49てあった。
4(IH,m)、 7.59(IH,dd、 J=14
.5.2Hz)本化合物は、ジアステレオマーの混合物
であり、異性体A(保持時間:14.0分)と異性体B
(保持時間:16.6分)の混合比は、以下のHPLC
条件て約51:49てあった。
カラム: TSK get ODS−80TMφ4.6
mmX 150mm移動相: 6mMのL−イソロイシ
ン及び3mMの硫酸調水溶液 メタノール(4: 1) 流 速:1.Oml/分 検出器:紫外部吸光光度計(287nm )参考例31
の方法に準拠し、参考例32〜34の化合物を得た。
mmX 150mm移動相: 6mMのL−イソロイシ
ン及び3mMの硫酸調水溶液 メタノール(4: 1) 流 速:1.Oml/分 検出器:紫外部吸光光度計(287nm )参考例31
の方法に準拠し、参考例32〜34の化合物を得た。
参考例32
7−((R) −3−アミノ−1−ピロリジニル)−6
,8−ジフルオロ−1−メチル−4−オキソ−IH,4
H−[:t、3)チアゼト(3,2−a)キノリン−3
−カルホン酸 参考例28の化合物を用い、標記化合物を得た。
,8−ジフルオロ−1−メチル−4−オキソ−IH,4
H−[:t、3)チアゼト(3,2−a)キノリン−3
−カルホン酸 参考例28の化合物を用い、標記化合物を得た。
性状 淡灰色結晶 (H2O−MeOH)融点 220
〜225℃(分解) IRスペクトル v (KBr) cm−’ :N
MRスペクトル δ (DMSO−ds)ppm :
1.50−2.37(2H,m)、2.09(3H,d
d、J=6.3.5Hz)。
〜225℃(分解) IRスペクトル v (KBr) cm−’ :N
MRスペクトル δ (DMSO−ds)ppm :
1.50−2.37(2H,m)、2.09(3H,d
d、J=6.3.5Hz)。
3、24−4.10(5)!、 m)、 6.20−6
.52(IH,m’)、 7.54(lH,dd、J=
14.5.1.5Hz)参考例33 7− ((S)−3−アミノ−1−ピロリジニル)−8
−クロロ−6−フルオロ−1−メチル−4−オキソ−I
F(,4H−(1,3)チアゼト〔3゜2−a〕キノリ
ン−3−カルボン酸 参考例29の化合物を用い、標記化合物を得た。
.52(IH,m’)、 7.54(lH,dd、J=
14.5.1.5Hz)参考例33 7− ((S)−3−アミノ−1−ピロリジニル)−8
−クロロ−6−フルオロ−1−メチル−4−オキソ−I
F(,4H−(1,3)チアゼト〔3゜2−a〕キノリ
ン−3−カルボン酸 参考例29の化合物を用い、標記化合物を得た。
性状 黄色結晶 (H2O)
融点 300°C以上
IRスペクトル ν(KBr) cm −’ :NM
Rスペクトル δ (DMSO−66) I)I)m
:1、60−2.05(2H,m)、 2.17(3
H,d、 J=6Hz)、 3.01−4、98(7H
,m)、 6.66(IH,q、 J=6Hz)、 7
.78(IH,d。
Rスペクトル δ (DMSO−66) I)I)m
:1、60−2.05(2H,m)、 2.17(3
H,d、 J=6Hz)、 3.01−4、98(7H
,m)、 6.66(IH,q、 J=6Hz)、 7
.78(IH,d。
J=14Hz)
比旋光度Cα) g0+52.0’ (cm0.1.0
.1NNaOH)本化合物は、ジアステレオマーの混合
物であり、異性体A(保持時間 14.2分)と異性体
B(保持時間 16.0分)の混合比は、以下のHPL
C条件で約59:41てあった。
.1NNaOH)本化合物は、ジアステレオマーの混合
物であり、異性体A(保持時間 14.2分)と異性体
B(保持時間 16.0分)の混合比は、以下のHPL
C条件で約59:41てあった。
カラム: TSK gel ODS−80TMφ4.6
mmX 150mm移動相ニアセトニトリル pH2,
5リン酸緩衝液(1:4)(0,05Mの1−ペンタ〉
スルホン酸ナトリウムを含む) 流 速・1.0m11分 検出器:紫外部吸光光度計(287nm )参考例34 7− ((R)−3−アミノ−1−ピロリジニル)=8
−クロロ−6−フルオロ−1−メチル−4−オキソ−I
H,4H−[1,3)チアゼト〔3゜2−a〕キノリン
−3−カルボン酸 参考例30の化合物を用い、標記化合物を得た。
mmX 150mm移動相ニアセトニトリル pH2,
5リン酸緩衝液(1:4)(0,05Mの1−ペンタ〉
スルホン酸ナトリウムを含む) 流 速・1.0m11分 検出器:紫外部吸光光度計(287nm )参考例34 7− ((R)−3−アミノ−1−ピロリジニル)=8
−クロロ−6−フルオロ−1−メチル−4−オキソ−I
H,4H−[1,3)チアゼト〔3゜2−a〕キノリン
−3−カルボン酸 参考例30の化合物を用い、標記化合物を得た。
性状 黄色結晶 (H2O)
融点 300°C以上
JRスペクトル v (KBr) cm−’NMR
スペクトル δ (DMSO−d6) ppm1、60
−2.01(2H,m)、 2.16(3H,d、 J
=6Hz)、 2.98−4、82(7H,m)、 6
.66(IH,q、 、1=6Hz)、 7.78(I
H,d。
スペクトル δ (DMSO−d6) ppm1、60
−2.01(2H,m)、 2.16(3H,d、 J
=6Hz)、 2.98−4、82(7H,m)、 6
.66(IH,q、 、1=6Hz)、 7.78(I
H,d。
J=14Hz)
参考例35
7− ((S) −3−アミノ−1−ピロリジニル)−
8−クロロ−6−フルオロ−1−メチル−4−オキソ−
IH,4H−(1,3)チアゼト〔3゜2−a〕キノリ
ン−3−カルボン酸 8−クロロ−6−フルオロ−1−メチル−4−オキソ−
7−((S) −3−トリフルオロアセチルアミノ−1
−ピロリジニル)−1H,4H−(1,3〕チアゼト[
3,2−a)キノリン−3−カルボン酸エチル1.90
g、85%水酸化カリウム1. 23g、 tert−
ブタノール6、 0mt’及び水12mjの混合物を室
温で5時間攪拌した。反応液を水性酢酸で中和し、析出
結晶を濾取浸水から再結晶して、黄色結晶0.51gを
得た。
8−クロロ−6−フルオロ−1−メチル−4−オキソ−
IH,4H−(1,3)チアゼト〔3゜2−a〕キノリ
ン−3−カルボン酸 8−クロロ−6−フルオロ−1−メチル−4−オキソ−
7−((S) −3−トリフルオロアセチルアミノ−1
−ピロリジニル)−1H,4H−(1,3〕チアゼト[
3,2−a)キノリン−3−カルボン酸エチル1.90
g、85%水酸化カリウム1. 23g、 tert−
ブタノール6、 0mt’及び水12mjの混合物を室
温で5時間攪拌した。反応液を水性酢酸で中和し、析出
結晶を濾取浸水から再結晶して、黄色結晶0.51gを
得た。
ここて得られた化合物は、参考例33の化合物と各種ス
ペクトルデータ及び融点か一致した。
ペクトルデータ及び融点か一致した。
参考例35の方法に準拠し、参考例36〜37の化合物
を得た。
を得た。
参考例36
7−(3−アミノ−1−ピロリジニル)−6゜8−ジフ
ルオロ−1−メチル−4=オキソ−IH。
ルオロ−1−メチル−4=オキソ−IH。
4H−(1,3)チアゼトC3,2−a)キノリン−3
−カルボン酸 参考例21の化合物を用い、標記化合物を得た。
−カルボン酸 参考例21の化合物を用い、標記化合物を得た。
性状 淡黄色結晶 (H2O−MeOH)融点 205
〜210°C(分解) IRスペクトル v (KBr) cm−’ :N
MRスペクトル δ (DMSO−da) ppm :
1.10−2.30(2H,m)、 2.09(3H,
dd、 J=6.3Hz)。
〜210°C(分解) IRスペクトル v (KBr) cm−’ :N
MRスペクトル δ (DMSO−da) ppm :
1.10−2.30(2H,m)、 2.09(3H,
dd、 J=6.3Hz)。
2、72−4.13(5H,m)、 6.25−6.5
1(IH,m)、 7.58(IH,dd、 J=14
.5.2Hz)参考例37 7−(3−アミノ−1−ピロリジニル)−8−クロロ−
6−フルオロ−1−メチル−4−オキソ−IH,4H−
(1,3)チアゼト[3,2−a)キノリン−3−カル
ボン酸 参考例14の化合物を用い、標記化合物を得た。
1(IH,m)、 7.58(IH,dd、 J=14
.5.2Hz)参考例37 7−(3−アミノ−1−ピロリジニル)−8−クロロ−
6−フルオロ−1−メチル−4−オキソ−IH,4H−
(1,3)チアゼト[3,2−a)キノリン−3−カル
ボン酸 参考例14の化合物を用い、標記化合物を得た。
性状 淡黄褐色結晶 (H2O)
融点 300°C以上
TRスペクトル v (KBr) cm−’171
0 、1598 NMRスペクトル δ (DMSO−ds) ppm
1、60−2.00(2H,m)、 2.17(3H,
d、 J=6H2)、 3.00−4、40(5H,m
)、 6.68(IH,Q、 J=6Hz)、 7.8
0(IH,d。
0 、1598 NMRスペクトル δ (DMSO−ds) ppm
1、60−2.00(2H,m)、 2.17(3H,
d、 J=6H2)、 3.00−4、40(5H,m
)、 6.68(IH,Q、 J=6Hz)、 7.8
0(IH,d。
J=14Hz)
参考例38
8−クロロ−7−((S)−3−ジメチルアミノ−1−
ピロリジニル)−6−フルオロ−1−メチル−4−オキ
ソ−IH,4H−(1,3)チアゼト(3,2−a)キ
ノリン−3−カルホン酸8−クロロ−7−((S)−3
−ジメチルアミノ−1−ピロリジニル)−6−フルオロ
−1−メチル−4−オキソ−IH,4H−CI、3)チ
アゼト(3,2−a)キノリン−3−カルボン酸エチル
0.44g、85%水酸化カリウム0.33g、 t
ert−ブタノール2.0ml及び水60イの混合物を
60°Cて1時間加熱攪拌した。冷浸、反応液を10%
塩酸で中和し、溶媒を減圧留去した。
ピロリジニル)−6−フルオロ−1−メチル−4−オキ
ソ−IH,4H−(1,3)チアゼト(3,2−a)キ
ノリン−3−カルホン酸8−クロロ−7−((S)−3
−ジメチルアミノ−1−ピロリジニル)−6−フルオロ
−1−メチル−4−オキソ−IH,4H−CI、3)チ
アゼト(3,2−a)キノリン−3−カルボン酸エチル
0.44g、85%水酸化カリウム0.33g、 t
ert−ブタノール2.0ml及び水60イの混合物を
60°Cて1時間加熱攪拌した。冷浸、反応液を10%
塩酸で中和し、溶媒を減圧留去した。
残渣に水を加えて、クロロホルムで抽出した。抽出液を
乾燥し、エタノール性塩酸て酸性とした。
乾燥し、エタノール性塩酸て酸性とした。
溶媒を減圧留去し、残渣に少量のメタノールを加え、析
出結晶を濾取した。結晶を水に溶解し、10%水酸化ナ
トリウム水溶液で中和して、クロロホルムで抽出した。
出結晶を濾取した。結晶を水に溶解し、10%水酸化ナ
トリウム水溶液で中和して、クロロホルムで抽出した。
抽出液を乾燥後減圧留去し、クロロホルム−イソプロパ
ツール混液から再結晶して、融点161〜162°Cの
淡黄色結晶025gを得た。
ツール混液から再結晶して、融点161〜162°Cの
淡黄色結晶025gを得た。
TRスペクトル v (KBr) cm −’ :1
716 、162O NMRスペクトル δ (CDC13) I)pml
、52−4.24(7H,m)、2.26,2.29(
total 3H。
716 、162O NMRスペクトル δ (CDC13) I)pml
、52−4.24(7H,m)、2.26,2.29(
total 3H。
each d、 J=6Hz)、 2.34(6H,s
)、 6.51(IH,q。
)、 6.51(IH,q。
J=6Hz)、7.88.7.91(total I
H,each d。
H,each d。
J=13.5Hz)
参考例38の方法に準拠し、参考例39〜43の化合物
を得た。
を得た。
参考例39
7−(3−ジメチルアミノ−1−ピロリジニル)−6,
8−ジフルオロ−1−メチル−4−オキソ−IH,4H
−(1,3)チアゼト(3,2−a)キノリン−3−カ
ルホン酸 性状 淡黄色結晶 (H2O) 融点 227〜232℃(分解) TRスペクトル v (KBr) cm−’ :1
712 、1634 、1596 NMRスペクトル δ (CF3COOD) ppm
:2、18−4.56(IOH,m)、 3.21(6
H,s)、 6.43−6.78(IH,m)、7.9
7(IH,d、J−13Hz)参考例40 7− ((S)−3−ジメチルアミノ−1−ピロリジニ
ル)−6,8−ジフルオロ−1−メチル−4−オキソ−
IH,4H−〔l、3)チアゼト〔3,2−a)キノリ
ン−3−カルホン酸性状 淡黄色結晶 (H2O) 融点 215〜220°C(分解) TRスペクトル v (KBr) cm −’ :
1716 、1632 、160O NMRスペクトル δ (DMSO−d6) I)l)
m :1、60−4.00(7H,m)、 2.09
(3H,dd、 J=6.3Hz)。
8−ジフルオロ−1−メチル−4−オキソ−IH,4H
−(1,3)チアゼト(3,2−a)キノリン−3−カ
ルホン酸 性状 淡黄色結晶 (H2O) 融点 227〜232℃(分解) TRスペクトル v (KBr) cm−’ :1
712 、1634 、1596 NMRスペクトル δ (CF3COOD) ppm
:2、18−4.56(IOH,m)、 3.21(6
H,s)、 6.43−6.78(IH,m)、7.9
7(IH,d、J−13Hz)参考例40 7− ((S)−3−ジメチルアミノ−1−ピロリジニ
ル)−6,8−ジフルオロ−1−メチル−4−オキソ−
IH,4H−〔l、3)チアゼト〔3,2−a)キノリ
ン−3−カルホン酸性状 淡黄色結晶 (H2O) 融点 215〜220°C(分解) TRスペクトル v (KBr) cm −’ :
1716 、1632 、160O NMRスペクトル δ (DMSO−d6) I)l)
m :1、60−4.00(7H,m)、 2.09
(3H,dd、 J=6.3Hz)。
2、21(6H,s); 6.08−6.76(IH,
m)、 7.58(IH,dd。
m)、 7.58(IH,dd。
J=14.5.2Hz)
参考例41
7− ((R)−3−ジメチルアミノ−1−ピロリジニ
ル)−6,8−ジフルオロ−1−メチル−4−オキソ−
IH,4H−(1,3)チアゼト〔3.2−a)キノリ
ン−3−カルホン酸性状 淡黄色結晶 (H2O) 融点 213〜218°C(分解) IRスペクトル v (KBr) cm−’171
6 、1632 、160O NMRスペクトル δ(DMSO−da) ppm1、
59−3.93(7H,m)、 2.09(3H,dd
、 J=6.5.3Hz)。
ル)−6,8−ジフルオロ−1−メチル−4−オキソ−
IH,4H−(1,3)チアゼト〔3.2−a)キノリ
ン−3−カルホン酸性状 淡黄色結晶 (H2O) 融点 213〜218°C(分解) IRスペクトル v (KBr) cm−’171
6 、1632 、160O NMRスペクトル δ(DMSO−da) ppm1、
59−3.93(7H,m)、 2.09(3H,dd
、 J=6.5.3Hz)。
2、21(6H,s)、 6.38(IH,dd、 J
=6.5.2Hz)、 7.57(IH,dd、 J=
14.5.2Hz)参考例42 8−クロロ−7−(3−ジメチルアミノ−1−ピロリジ
ニル)−6−フルオロ−1−メチル−4−オキソ−IH
,4H−(1,3)チアゼト〔3゜2−a〕キノリン−
3−カルボン酸 性状 無色結晶 (CH3CN) 融点 202〜205°C(分解) IRスペクトル v (KBr) cm −’ :
1706 、1616 NMRスペクトル δ (DMSO−d6) ppm
:1.60−2.00(2H,m)、2.18(3H
,d、 J=6Hz)、2.22(6H,s)、 2.
70−3.00(IH,m)、 3.30−4.00(
4H,m)。
=6.5.2Hz)、 7.57(IH,dd、 J=
14.5.2Hz)参考例42 8−クロロ−7−(3−ジメチルアミノ−1−ピロリジ
ニル)−6−フルオロ−1−メチル−4−オキソ−IH
,4H−(1,3)チアゼト〔3゜2−a〕キノリン−
3−カルボン酸 性状 無色結晶 (CH3CN) 融点 202〜205°C(分解) IRスペクトル v (KBr) cm −’ :
1706 、1616 NMRスペクトル δ (DMSO−d6) ppm
:1.60−2.00(2H,m)、2.18(3H
,d、 J=6Hz)、2.22(6H,s)、 2.
70−3.00(IH,m)、 3.30−4.00(
4H,m)。
6、67(LH,q、 J=6Hz)、 7.77(I
H,d、 J=14Hz)参考例43 8−クロロ−7−((R)−3−ジメチルアミノ−1−
ピロリジニル)−6−フルオロ−1−メチル−4−オキ
ソ−IH,4H−(1,3)チアゼト(3,2a)キノ
リン−3−カルホン酸性状 淡黄色結晶(CHCL3−
iso−PrOH’)融点 160〜162°C IRスペクトル ν(KBr) cm−’1716
、162O NMRスペクトル δ (CDC1ff) ppm
:1、50−4.28(7H,m)、 2.26.2.
29(total 3H。
H,d、 J=14Hz)参考例43 8−クロロ−7−((R)−3−ジメチルアミノ−1−
ピロリジニル)−6−フルオロ−1−メチル−4−オキ
ソ−IH,4H−(1,3)チアゼト(3,2a)キノ
リン−3−カルホン酸性状 淡黄色結晶(CHCL3−
iso−PrOH’)融点 160〜162°C IRスペクトル ν(KBr) cm−’1716
、162O NMRスペクトル δ (CDC1ff) ppm
:1、50−4.28(7H,m)、 2.26.2.
29(total 3H。
each d、 J=6Hz)、 2.34(6H,s
)、 6.53(IH,q。
)、 6.53(IH,q。
J=6Hz17.87.7.90(total IH,
each d。
each d。
J=13.5Hz)
参考例44
6−フルオロ−1−メチル−4−才キソー7−((R)
−3−1−リフルオロアセチルアミノ−■−ピロリジニ
ル)−1H,4H−(1,3]チアゼト(3,2−a)
キノリン−3−カルボン酸エチル 6.7−ジフルオロ−1−メチル−4−オキソ−IH,
4H−(1,3)チアゼト(3,2−a)キノリン−3
−カルボン酸エチル30.0g、(R)−3−トリフル
オロアセチルアミノピロリジン塩酸塩((α)’g +
26.6°(cml、MeOH)) 25 。
−3−1−リフルオロアセチルアミノ−■−ピロリジニ
ル)−1H,4H−(1,3]チアゼト(3,2−a)
キノリン−3−カルボン酸エチル 6.7−ジフルオロ−1−メチル−4−オキソ−IH,
4H−(1,3)チアゼト(3,2−a)キノリン−3
−カルボン酸エチル30.0g、(R)−3−トリフル
オロアセチルアミノピロリジン塩酸塩((α)’g +
26.6°(cml、MeOH)) 25 。
3g、1.8−ジアザビシクロ(5,4,0:l −7
−ウンデセン32.3g及びN、N−ジメチルホルムア
ミド240−の混合物を室温で63時間攪拌した。反応
溶媒を減圧留去し、残渣に水500rnlを加えた。析
出結晶を濾取し、N、N−ジメチルホルムアミド−エタ
ノール混液から再結晶して、融点262〜265°Cの
無色針状晶32.0gを得た。
−ウンデセン32.3g及びN、N−ジメチルホルムア
ミド240−の混合物を室温で63時間攪拌した。反応
溶媒を減圧留去し、残渣に水500rnlを加えた。析
出結晶を濾取し、N、N−ジメチルホルムアミド−エタ
ノール混液から再結晶して、融点262〜265°Cの
無色針状晶32.0gを得た。
NMRスペクトル δ(DMSO−da) I)I
)m :1、25(3H,t、 J=7Hz)、 1.
81−2.45(21(、m)、 2.04(3H,d
、 J=6Hz)、 3.36−4.00(4H,m)
、 4.17(2H。
)m :1、25(3H,t、 J=7Hz)、 1.
81−2.45(21(、m)、 2.04(3H,d
、 J=6Hz)、 3.36−4.00(4H,m)
、 4.17(2H。
q、 J=7Hz)、 4.32−4.69(IH,m
)、 6.11OH,q。
)、 6.11OH,q。
J=6Hz)、 6.31(IN、 d、 J=7.5
Hz)、 7.61(IH,d。
Hz)、 7.61(IH,d。
J=15Hz)、9.44−9.76(IH,m)参考
例45 8−クロロ−6−フルオロ−■−メチルー4−才キソー
7− ((R)−3−トリフルオロアセチルアミノ−1
−ピロリジニル)−1H,4H−(1,3〕チアゼト(
3,2a)キノリン−3−カルボン酸エチル 6−フルオロ−1−メチル−4−オキソ−7−((R)
−3−トリフルオロアセチルアミノ−l−ピロリジニル
)−1H,4H−(1,3)チアゼト(3,2−a)キ
ノリン−3−カルボン酸エチル47.3gのジクロロメ
タン237rILl懸濁液に室温攪拌下、スルフリルク
ロリド9.64rnlを演下し、10分間攪拌した。反
応液を4回水洗し、乾燥後溶媒を留去した。残渣をカラ
ムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン:
酢酸工チル=2 : 1)に付し、標記化合物49.1
gを得た。イソプロパツールから再結晶して、融点15
2〜156°Cの淡黄色結晶を得た。
例45 8−クロロ−6−フルオロ−■−メチルー4−才キソー
7− ((R)−3−トリフルオロアセチルアミノ−1
−ピロリジニル)−1H,4H−(1,3〕チアゼト(
3,2a)キノリン−3−カルボン酸エチル 6−フルオロ−1−メチル−4−オキソ−7−((R)
−3−トリフルオロアセチルアミノ−l−ピロリジニル
)−1H,4H−(1,3)チアゼト(3,2−a)キ
ノリン−3−カルボン酸エチル47.3gのジクロロメ
タン237rILl懸濁液に室温攪拌下、スルフリルク
ロリド9.64rnlを演下し、10分間攪拌した。反
応液を4回水洗し、乾燥後溶媒を留去した。残渣をカラ
ムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン:
酢酸工チル=2 : 1)に付し、標記化合物49.1
gを得た。イソプロパツールから再結晶して、融点15
2〜156°Cの淡黄色結晶を得た。
NMRスペクトル δ(CDCIs) ppm :1、
38(3H,t、 J=7Hz)、2.18.2.21
(total 3H。
38(3H,t、 J=7Hz)、2.18.2.21
(total 3H。
each d、 J=6Hz)、 1.89−2.69
(2H,m)、 3.19−4、87(5H,m)、
4.33.4.35(total 2H,eachq、
J=7Hz)、6.32.6.34(total IH
,each q。
(2H,m)、 3.19−4、87(5H,m)、
4.33.4.35(total 2H,eachq、
J=7Hz)、6.32.6.34(total IH
,each q。
J=6Hz)、7.74.7.89(total IH
,each d。
,each d。
J=13.5Hz)
参考例46
8−クロロ−6−フルオロ−1−メチル−4−オキソ−
7−((S)−3−トリフルオロアセチルアミノ−1−
ピロリジニル)−1H,4H−(1,3〕チアセト(3
,2−a)キノリン−3−カルボン酸エチル(異性体A
) ジアステレオマー(異性体A及びB)の混合物である8
−クロロ−6−フルオロ−1−メチル−4−才キソー7
− ((S)−3−)リフルオロアセチルアミノ−1−
ピロリジニル)−1H,4H−C1,3)チアセト[:
3.2−a)キノリン−3−カルボン酸エチル129g
をイソプロパツール400mjに加温溶解させ、不溶物
を濾去後、濾液を45分間氷冷し析出結晶を濾取して、
異性体Aの含有率の高い淡黄色結晶20.3gを得た。
7−((S)−3−トリフルオロアセチルアミノ−1−
ピロリジニル)−1H,4H−(1,3〕チアセト(3
,2−a)キノリン−3−カルボン酸エチル(異性体A
) ジアステレオマー(異性体A及びB)の混合物である8
−クロロ−6−フルオロ−1−メチル−4−才キソー7
− ((S)−3−)リフルオロアセチルアミノ−1−
ピロリジニル)−1H,4H−C1,3)チアセト[:
3.2−a)キノリン−3−カルボン酸エチル129g
をイソプロパツール400mjに加温溶解させ、不溶物
を濾去後、濾液を45分間氷冷し析出結晶を濾取して、
異性体Aの含有率の高い淡黄色結晶20.3gを得た。
さらに、濾液をそのまま放置して析出した結晶を濾取し
、得られた黄色結晶93.7gをイソプロパツール35
0rd!に加温溶解した後、氷冷した。
、得られた黄色結晶93.7gをイソプロパツール35
0rd!に加温溶解した後、氷冷した。
析出した結晶を濾取し無色結晶30.5gを得た。
先に得られた結晶と合せ、イソプロパツール350m1
より再結晶して、融点193〜194°Cの異性体Aの
無色針状晶36.6gを得た。
より再結晶して、融点193〜194°Cの異性体Aの
無色針状晶36.6gを得た。
IRスペクトル v (KBr) cm−’ :17
12、1672.1602 NMRスペクトル δ (CDC13) ppm:1、
38(3H,t、 J=7Hz)、 2.05−2.6
0(2H,m)。
12、1672.1602 NMRスペクトル δ (CDC13) ppm:1、
38(3H,t、 J=7Hz)、 2.05−2.6
0(2H,m)。
2、19(3H,d、 J=6Hz)、 3.15−3
.50(2H,m)。
.50(2H,m)。
3、80−4.15(2H,m)、 4.34(2H,
q、 J=7Hz)。
q、 J=7Hz)。
4、50−4.80(IH,m)、 6.34(LH,
q、 J=6Hz)。
q、 J=6Hz)。
7、55−7.80(LH,m)、 7.84(IH,
d、 J=13.5Hz)比旋光度〔α〕乙’−294
,1°(cm0.1. CHCl3)本化合物は、以下
のHPLC条件で保持時間154分てあった。
d、 J=13.5Hz)比旋光度〔α〕乙’−294
,1°(cm0.1. CHCl3)本化合物は、以下
のHPLC条件で保持時間154分てあった。
カラム: SUMrPAX 0A−3100φ4.6m
m X 250mm移動相 メタノール 流速:0.5m11分 検出器8紫外部吸光光度計(287nm )参考例47 8−クロロ−6−フルオロ−1−メチル−4−才キソー
7− ((S)−3−1−リフルオロアセチルアミノ−
1−ピロリジニル)−1H,4H−CI、3〕チアゼト
(3,2−a)キノリン−3−カルボン酸エチル(異性
体B) ジアステレオマー(異性体A及びB)の混合物である8
−クロロ−6−フルオロ−1−メチル−4−才キソー7
− ((S)−3−トリフルオロアセチルアミノ−1−
ピロリジニル)−1H,48−〔1,3)チアゼト(3
,2−a)キノリン−3−カルボン酸エチル129gを
イソプロパツール400−に加温溶解させ、不溶物を除
き、濾液を45分間氷冷し、淡黄色の析出結晶を濾去し
た。
m X 250mm移動相 メタノール 流速:0.5m11分 検出器8紫外部吸光光度計(287nm )参考例47 8−クロロ−6−フルオロ−1−メチル−4−才キソー
7− ((S)−3−1−リフルオロアセチルアミノ−
1−ピロリジニル)−1H,4H−CI、3〕チアゼト
(3,2−a)キノリン−3−カルボン酸エチル(異性
体B) ジアステレオマー(異性体A及びB)の混合物である8
−クロロ−6−フルオロ−1−メチル−4−才キソー7
− ((S)−3−トリフルオロアセチルアミノ−1−
ピロリジニル)−1H,48−〔1,3)チアゼト(3
,2−a)キノリン−3−カルボン酸エチル129gを
イソプロパツール400−に加温溶解させ、不溶物を除
き、濾液を45分間氷冷し、淡黄色の析出結晶を濾去し
た。
さらに、濾液をそのまま放置し、析出結晶を濾取して、
黄色結晶937gを得た。又、濾液を濃縮し褐色粘性液
体を得た。先に得られた黄色結晶をイソプロパツール3
50−に加温溶解後、氷冷して得られた析出結晶を濾去
し、濾液を濃縮した。
黄色結晶937gを得た。又、濾液を濃縮し褐色粘性液
体を得た。先に得られた黄色結晶をイソプロパツール3
50−に加温溶解後、氷冷して得られた析出結晶を濾去
し、濾液を濃縮した。
残渣を先に得られた褐色粘性液体と合せ酢酸エチルに加
温溶解し、冷浸析出結晶を濾去し、濾液を濃縮した。残
渣をイソプロパツールより2回再結晶して、融点161
−164.!5°Cの異性体Bの無色針状晶2.43g
を得た。
温溶解し、冷浸析出結晶を濾去し、濾液を濃縮した。残
渣をイソプロパツールより2回再結晶して、融点161
−164.!5°Cの異性体Bの無色針状晶2.43g
を得た。
IRスペクトル ν(KBr) cm−’ :1716
、1678.1602 NMRスペクトル δ (CDC12) ppm :1
、39(3H,t、 J=7H2)、 1.90−2.
68(2H,m)。
、1678.1602 NMRスペクトル δ (CDC12) ppm :1
、39(3H,t、 J=7H2)、 1.90−2.
68(2H,m)。
2、22 (3H,d、 、J=6Hz)、 3.36
−3.88(4H,m)。
−3.88(4H,m)。
4、36(2H,q、 J=7Hz)、 4.18−4
.80(IH,m)。
.80(IH,m)。
6、34(LH,q、 J=6Hz)、 7.12−7
.44(IH,m)。
.44(IH,m)。
7、93(IH,d、 J=13Hz)比旋光度(a
) ’AO+219.1 ’ (cm0.1. CHC
l3)本化合物は、以下のHPLC条件て保持時M17
.5分であった。
) ’AO+219.1 ’ (cm0.1. CHC
l3)本化合物は、以下のHPLC条件て保持時M17
.5分であった。
カラム: SUMIPAX 0A−3100φ4.6m
m x 250mm移動相:メタノール 流速:0.5mn/分 検出器:紫外部吸光光度計(287nm )参考例48 8−クロロ−6−フルオロ−1−メチル−4−オキソ−
7−((R)−3−トリプルオロアセチルアミノ=1−
ピロリジニル)−1H,4H−(l、3〕チアセト[3
,2−a)キノリン−3−カルボン酸エチル(異性体A
) ジアステレオマー(異性体A及びB)の混合物である8
−クロロ−6−フルオロ−1−メチル−4−才キソー7
− ((R)−3−)リフルオロアセチルアミノ−1−
ピロリジニル)−18,4H−(1,3)チアモト(3
,2−allキノリン−3−カルボン酸エチル30.2
gを酢酸エチルに加温溶解し、冷浸析呂結晶を濾去した
。濾液を濃縮し、残渣をイソプロパツールで3回再結晶
して、融点192〜1935°Cの異性体への無色針状
晶6.91gを得た。
m x 250mm移動相:メタノール 流速:0.5mn/分 検出器:紫外部吸光光度計(287nm )参考例48 8−クロロ−6−フルオロ−1−メチル−4−オキソ−
7−((R)−3−トリプルオロアセチルアミノ=1−
ピロリジニル)−1H,4H−(l、3〕チアセト[3
,2−a)キノリン−3−カルボン酸エチル(異性体A
) ジアステレオマー(異性体A及びB)の混合物である8
−クロロ−6−フルオロ−1−メチル−4−才キソー7
− ((R)−3−)リフルオロアセチルアミノ−1−
ピロリジニル)−18,4H−(1,3)チアモト(3
,2−allキノリン−3−カルボン酸エチル30.2
gを酢酸エチルに加温溶解し、冷浸析呂結晶を濾去した
。濾液を濃縮し、残渣をイソプロパツールで3回再結晶
して、融点192〜1935°Cの異性体への無色針状
晶6.91gを得た。
IRスペクトル ν(KBr、’) cm−’1712
、1672.1602 NMRスペクトル δ (CDC13) ppm1、3
9(3H,t、 に7Hz)、 1.92−2.60(
2H,m)。
、1672.1602 NMRスペクトル δ (CDC13) ppm1、3
9(3H,t、 に7Hz)、 1.92−2.60(
2H,m)。
2、20(3[(、d、 、に6Hz)、 3.13−
3.60(2t(、ITl)。
3.60(2t(、ITl)。
3、72−4.16(2H,m)、 4.35(2H,
q、 J=7Hz)。
q、 J=7Hz)。
4、48−4.80(IH,m)、 6.35(IH,
q、 J=6Hz)。
q、 J=6Hz)。
7、48−7.76(II(、m)、 7.86(IH
,d、 J=13Hz)比旋光度〔α〕乙0+ 293
.7°(cm0.1. CHCl3)本化合物は、以下
のHPLC条件で保持時間17.5分てあった。
,d、 J=13Hz)比旋光度〔α〕乙0+ 293
.7°(cm0.1. CHCl3)本化合物は、以下
のHPLC条件で保持時間17.5分てあった。
カラム: SUM[PAX 0A−3100φ4.6m
m X 250mm移動相:メタノール 流速:0.5d/分 検出器:紫外部吸光光度計(287nm )参考例49 8−り四ロー6−フルオロー1−メチル−4−才キソー
7−((R)−3−1−リフルオロアセチルアミノ−1
−ピロリジニル)−LH,4H−(1,3〕チアセト(
3,2−a)キノリン−3−カルボン酸エチル(異性体
B) ジアステレオマー(異性体A及びB)の混合物である8
−クロロ−6−フルオロ−1−メチル−4−才キソー7
− ((R)−3−1リフルオロアセチルアミノ−1−
ピロリジニル)−1H,4H−(1,3)チアモトC3
,2−a)キノリン−3−カルボン酸エチル45.5g
を酢酸エチルに加温溶解し、冷浸析出結晶を濾取した。
m X 250mm移動相:メタノール 流速:0.5d/分 検出器:紫外部吸光光度計(287nm )参考例49 8−り四ロー6−フルオロー1−メチル−4−才キソー
7−((R)−3−1−リフルオロアセチルアミノ−1
−ピロリジニル)−LH,4H−(1,3〕チアセト(
3,2−a)キノリン−3−カルボン酸エチル(異性体
B) ジアステレオマー(異性体A及びB)の混合物である8
−クロロ−6−フルオロ−1−メチル−4−才キソー7
− ((R)−3−1リフルオロアセチルアミノ−1−
ピロリジニル)−1H,4H−(1,3)チアモトC3
,2−a)キノリン−3−カルボン酸エチル45.5g
を酢酸エチルに加温溶解し、冷浸析出結晶を濾取した。
得られた結晶をイソプロパツールより3回再結晶して、
融点161〜165°Cの異性体Bの無色針状晶8゜7
0gを得た。
融点161〜165°Cの異性体Bの無色針状晶8゜7
0gを得た。
IRスペクトル v (KBr) cm−’ :1
716、1676、1604 NMRスペクトル δ (CDCl2) ppm :1
、39(3H,t、 J=7Hz)、 1.81−2.
70(2H,m)。
716、1676、1604 NMRスペクトル δ (CDCl2) ppm :1
、39(3H,t、 J=7Hz)、 1.81−2.
70(2H,m)。
2、22(3H,d、 J=6Hz)、 3.35−3
.94(4H,m)。
.94(4H,m)。
4、36(2H,q、 J=7Hz)、 4.19−4
.81(IH,m)。
.81(IH,m)。
6、34(IH,q、 J=6Hz)、 7.18−7
.43(IH,m)。
.43(IH,m)。
7、92(LH,d、 J=13Hz)比旋光度〔α〕
呂’−213,2°(C=0.1. CHCl、)本化
合物は、以下のHPLC条件で保持時間15.4分てあ
った。
呂’−213,2°(C=0.1. CHCl、)本化
合物は、以下のHPLC条件で保持時間15.4分てあ
った。
カラム: SUMiPAX 0A−3100φ4.6+
nm X 250mm移動相・メタノール 流 速・0.51nl/分 検出器、紫外部吸光光度計(287n+++ )参考例
50 6.8−ジフルオロ−1−メチル−4−才キソー7−
((S)−3−)リフルオロアセチルアミノ−1−ピロ
リジニル)−1H,4H−(1,3)チアモト[3,2
−a)キノリン−3−カルボン酸エチル(異性体A) ジアステレオマー(異性体A及びB)の混合物である6
、8−ジフルオロ−1−メチル−4−才キソー7− (
(S)−3−トリフルオロアセチルアミノ−1−ピロリ
ジニル)−1H,4H−(1゜3〕チアセト(3,2−
a)キノリン−3−カルボン酸エチル68gをジクロロ
メタンとイソプロパツールの混液(4・1)より再結晶
して異性体への含有率の高い淡褐色針状晶248gを得
た。
nm X 250mm移動相・メタノール 流 速・0.51nl/分 検出器、紫外部吸光光度計(287n+++ )参考例
50 6.8−ジフルオロ−1−メチル−4−才キソー7−
((S)−3−)リフルオロアセチルアミノ−1−ピロ
リジニル)−1H,4H−(1,3)チアモト[3,2
−a)キノリン−3−カルボン酸エチル(異性体A) ジアステレオマー(異性体A及びB)の混合物である6
、8−ジフルオロ−1−メチル−4−才キソー7− (
(S)−3−トリフルオロアセチルアミノ−1−ピロリ
ジニル)−1H,4H−(1゜3〕チアセト(3,2−
a)キノリン−3−カルボン酸エチル68gをジクロロ
メタンとイソプロパツールの混液(4・1)より再結晶
して異性体への含有率の高い淡褐色針状晶248gを得
た。
得られた結晶をジクロロメタンとイソプロパツールの混
液(4: 1)より5回、更にアセトニトリルより1回
、順次再結晶を行い、融点239〜242°Cの異性体
への無色板状晶1.1gを得た。
液(4: 1)より5回、更にアセトニトリルより1回
、順次再結晶を行い、融点239〜242°Cの異性体
への無色板状晶1.1gを得た。
IRスペクトル v (KBr) cm−’ :1
716、1672.1636.1604NMRスペクト
ル δ (CDC1a) ppm :1、35(3H,
t、 J=7Hz)、 1.64−2.47(2H,m
)。
716、1672.1636.1604NMRスペクト
ル δ (CDC1a) ppm :1、35(3H,
t、 J=7Hz)、 1.64−2.47(2H,m
)。
2、00(3H,dd、 J=6.2Hz)、 3.2
3−5.02(5H,m) 。
3−5.02(5H,m) 。
4、31(2H,q、 J=7Hz)、 5.91(L
H,qd、 J=6.2.5Hz) 。
H,qd、 J=6.2.5Hz) 。
7、21(IH,dd、 J=14.5.2Hz)、
9.44−9.97(LH,m)比旋光度〔α〕乙’−
394,0°(c=0.1. CHCl3)本化合物は
、以下のHPLC条件で保持時間82分てあった。
9.44−9.97(LH,m)比旋光度〔α〕乙’−
394,0°(c=0.1. CHCl3)本化合物は
、以下のHPLC条件で保持時間82分てあった。
カラム: CHIRALPAK AS φ4.6mm
X 250mm移動相 n−へキサン、エタノール(
7: 3)流 速:1.Omj’/分 検出器:紫外部吸光光度計(288nm )参考例51 6.8−ジフルオロ−1−メチル−4−才キソー7−
((S)−3−4リフルオロアセチルアミノ−1−ピロ
リジニル)−18,4H−(1,3)チアゼト(3,2
−a)キノリン−3−カルボン酸エチル(異性体B) ジアステレオマー(異性体A及びB)の混合物である6
、8−ジフルオロ−1−メチル−4−才キソー7− (
(S)−3−4リフルオロアセチルアミノ−1−ピロリ
ジニル) −18,4H−(1゜3〕チアセト(3,2
−a)キノリン−3−カルボン酸エチル68gをジクロ
ロメタンとイソプロパツールの混液(4: 1)より再
結晶し、析出結晶を濾去した。濾液の溶媒を減圧留去し
、異性体Bの含有率の高い淡褐色結晶40gを得た。得
られた結晶を1,2−ジクロロエタンより5回、アセト
ニトリルより1回、順次再結晶を行い、融点249〜2
51’Cの異性体Bの無色針状晶0.35gを得た。
X 250mm移動相 n−へキサン、エタノール(
7: 3)流 速:1.Omj’/分 検出器:紫外部吸光光度計(288nm )参考例51 6.8−ジフルオロ−1−メチル−4−才キソー7−
((S)−3−4リフルオロアセチルアミノ−1−ピロ
リジニル)−18,4H−(1,3)チアゼト(3,2
−a)キノリン−3−カルボン酸エチル(異性体B) ジアステレオマー(異性体A及びB)の混合物である6
、8−ジフルオロ−1−メチル−4−才キソー7− (
(S)−3−4リフルオロアセチルアミノ−1−ピロリ
ジニル) −18,4H−(1゜3〕チアセト(3,2
−a)キノリン−3−カルボン酸エチル68gをジクロ
ロメタンとイソプロパツールの混液(4: 1)より再
結晶し、析出結晶を濾去した。濾液の溶媒を減圧留去し
、異性体Bの含有率の高い淡褐色結晶40gを得た。得
られた結晶を1,2−ジクロロエタンより5回、アセト
ニトリルより1回、順次再結晶を行い、融点249〜2
51’Cの異性体Bの無色針状晶0.35gを得た。
IRスペクトル v (KBr) cm−’ :1
732、1712.1636.1606NMRスペクト
ル δ (CDC13) I)I)m :1、35(3
H,t、 J=7Hz)、 1.79−2.45(2H
,m)。
732、1712.1636.1606NMRスペクト
ル δ (CDC13) I)I)m :1、35(3
H,t、 J=7Hz)、 1.79−2.45(2H
,m)。
2、05(3H,dd、 J=7.2.5Hz)、 3
.61−4.17(4H,m)。
.61−4.17(4H,m)。
4、32(2H,Q、 J=7Hz)、 4.52−4
.78(IH,m)。
.78(IH,m)。
5、86(IH,Qd、 J=7.2.582)、 7
.37(IH,dd。
.37(IH,dd。
14、5.2Hz)、 s、 68−8.96(IH,
m)比旋光度〔α〕乙’ +153.6°(c=0.1
. CHCl3)本化合物は、以下のHPLC条件で保
持時間13.0分てあった。
m)比旋光度〔α〕乙’ +153.6°(c=0.1
. CHCl3)本化合物は、以下のHPLC条件で保
持時間13.0分てあった。
カラム: CHIRALPAK AS φ4.6mm
X 250mm移動相:n−ヘキサン・エタノール(
7: 3)流速:1.OmI/分 検出器8紫外部吸光光度計(288nm )参考例52 7− ((S) −3−アミノ−1−ピロリジニル)−
8−クロロ−6−フルオロ−1−メチル−4−オキソ−
IH,4H−(1,3)チアゼト〔3゜2−a〕キノリ
ン−3−カルホン酸(異性体A)参考例47て得られた
8−クロロ−6−フルオロ−1−メチル−4−才キソー
7− ((S)−3−トリフルオロアセチルアミノ−1
−ピロリジニル)−1H,4H−(1,3)チアゼト〔
3,2−a〕キノリン−3−カルボン酸エチル〔異性体
B、 Cα〕 乙’ +219.1’ (c=
0.1. CHCl3)) 0. 50g、水酸
化カリウム0. 28 g、 tert−ブタノール1
mj及び水3rnlの混合物を60°Cて1時間攪拌し
た。反応液に水冷攪拌下10%酢酸水を加えてpH8と
し析出結晶を濾取して、無色結晶0゜38gを得た。得
られた結晶を常法に従いp−トルエンスルホン酸塩とし
、メタノール−酢酸エチルの混液より再結晶して融点1
79〜182°Cの無色針状晶0.12gを得た。
X 250mm移動相:n−ヘキサン・エタノール(
7: 3)流速:1.OmI/分 検出器8紫外部吸光光度計(288nm )参考例52 7− ((S) −3−アミノ−1−ピロリジニル)−
8−クロロ−6−フルオロ−1−メチル−4−オキソ−
IH,4H−(1,3)チアゼト〔3゜2−a〕キノリ
ン−3−カルホン酸(異性体A)参考例47て得られた
8−クロロ−6−フルオロ−1−メチル−4−才キソー
7− ((S)−3−トリフルオロアセチルアミノ−1
−ピロリジニル)−1H,4H−(1,3)チアゼト〔
3,2−a〕キノリン−3−カルボン酸エチル〔異性体
B、 Cα〕 乙’ +219.1’ (c=
0.1. CHCl3)) 0. 50g、水酸
化カリウム0. 28 g、 tert−ブタノール1
mj及び水3rnlの混合物を60°Cて1時間攪拌し
た。反応液に水冷攪拌下10%酢酸水を加えてpH8と
し析出結晶を濾取して、無色結晶0゜38gを得た。得
られた結晶を常法に従いp−トルエンスルホン酸塩とし
、メタノール−酢酸エチルの混液より再結晶して融点1
79〜182°Cの無色針状晶0.12gを得た。
IRスペクトル v (KBr) cm−’170
4. 1618 NMRスペクトル δ (DMSO−d6) l)I)
ml、 80−2.68(2H,m)、 2.18(3
H,d、 J=6Hz)。
4. 1618 NMRスペクトル δ (DMSO−d6) l)I)
ml、 80−2.68(2H,m)、 2.18(3
H,d、 J=6Hz)。
2、28(3H,s)、 3.32−4.17(5H,
m)、 6.69(IH。
m)、 6.69(IH。
q、 J=6Hz)、 7.09(2H,d、 J=8
Hz)、 7.51(2H,d。
Hz)、 7.51(2H,d。
J=8Hz)、 7.83(IH,d、 J=13.5
Hz)比旋光度(a ) A0+283.3°(cm0
.1. MeOH)本化合物は、以下のHPLC条件で
保持時間14.2分てあった。
Hz)比旋光度(a ) A0+283.3°(cm0
.1. MeOH)本化合物は、以下のHPLC条件で
保持時間14.2分てあった。
カラム: TSK gel ODS−80TMφ4.6
mmX 150mm移動相ニアセトニトリル:pH2,
5リン酸緩衝液(1:4) (0,05Mの1−ペンタンスルホン酸ナトリウムを含
む) 流速:1.0d/分 検出器:紫外部吸光光度計(287nm )参考例53 7− ((S)−3−アミノ−1−ピロリジニル)−8
−クロロ−6−フルオロ−1−メチル−4−才キソー1
8,4H−(1,3)チアゼト〔3゜2−a〕キノリン
−3−カルホン酸(異性体B)参考例46で得られた8
−クロロ−6−フルオロ−1−メチル−4−オキソ−7
((S) −3−トリフルオロアセチルアミノ−1−ピ
ロリジニル)−1H,4H−(1,3)チアゼト〔3,
2−a)キノリン−3−カルボン酸エチル〔異性体A、
Cα〕乙0−294.1 ’ (cm0.1. C
HCl3)] 24 。
mmX 150mm移動相ニアセトニトリル:pH2,
5リン酸緩衝液(1:4) (0,05Mの1−ペンタンスルホン酸ナトリウムを含
む) 流速:1.0d/分 検出器:紫外部吸光光度計(287nm )参考例53 7− ((S)−3−アミノ−1−ピロリジニル)−8
−クロロ−6−フルオロ−1−メチル−4−才キソー1
8,4H−(1,3)チアゼト〔3゜2−a〕キノリン
−3−カルホン酸(異性体B)参考例46で得られた8
−クロロ−6−フルオロ−1−メチル−4−オキソ−7
((S) −3−トリフルオロアセチルアミノ−1−ピ
ロリジニル)−1H,4H−(1,3)チアゼト〔3,
2−a)キノリン−3−カルボン酸エチル〔異性体A、
Cα〕乙0−294.1 ’ (cm0.1. C
HCl3)] 24 。
Og、水酸化カリウム13. 3 g、 tert−ブ
タノール48yd及び水144mjの混合物を60°C
て1時間攪拌した。反応液に水冷攪拌下10%酢酸水を
加えてpH8とし析出結晶を濾取して、融点300°C
以上の淡黄色結晶を18.8g得た。常法に従いp−4
ルエンスルホン酸塩とし、メタノールより再結晶して融
点184〜187°Cの淡黄色針状晶を得た。
タノール48yd及び水144mjの混合物を60°C
て1時間攪拌した。反応液に水冷攪拌下10%酢酸水を
加えてpH8とし析出結晶を濾取して、融点300°C
以上の淡黄色結晶を18.8g得た。常法に従いp−4
ルエンスルホン酸塩とし、メタノールより再結晶して融
点184〜187°Cの淡黄色針状晶を得た。
IRスペクトル v (KBr) cm−’169
2、162O NMRスペクトル δ (DMSO−d6) ppm
:1、91−2.40(2H,m)、 2.18(3H
,d、 J=6Hz)。
2、162O NMRスペクトル δ (DMSO−d6) ppm
:1、91−2.40(2H,m)、 2.18(3H
,d、 J=6Hz)。
2、28(3H,s) 、 2.66−4.21(5H
,m)、 6.69(IH。
,m)、 6.69(IH。
q、 J=6Hz)、 7.09(2H,d、 J=8
Hz)、 7.51(2H,d。
Hz)、 7.51(2H,d。
J=8Hz)、 7.83(IH,d、 J=13Hz
)比旋光度((Z) Ao−236,4°(cm0.1
. MeOH)本化合物は、以下のHPLC条件で保持
時間16.0分てあった。
)比旋光度((Z) Ao−236,4°(cm0.1
. MeOH)本化合物は、以下のHPLC条件で保持
時間16.0分てあった。
カラム: TSK gel 0DS−80T、φ4.6
mmX 150mm移動相ニアセトニトリル:pH2,
5リン酸緩衝液(1:4) (0,05Mの1−ペンタンスルホン酸ナトリウムを含
む) 流速10−7分 検出器:紫外部吸光光度計(287nm )参考例54 7− ((R)−3−アミノ−1−ピロリジニル)−8
−クロロ−6−フルオロ−1−メチル−4−オキソ−I
H,4H−(1,3)チアゼト〔3゜2−a〕キノリン
−3−カルボン酸(異性体A)参考例48で得られた8
−クロロ−6−フルオロ−1−メチル−4−才キソー7
− ((R)−3−トリフルオロアセチルアミノ−1−
ピロリジニル)−1H,4H−(1,3)チアゼト〔3
,2−a)キノリン−3−カルボン酸エチル〔異性体A
、 Cα〕乙’ +293.7°(C・0.1.CH
Cl3)) 2. 00g、水酸化カリウム1. 10
g、 tert−ブタノール4 ml及び水12イの
混合物を60°Cて1時間攪拌した。反応液に水冷攪拌
下10%酢酸水を加えてpH8とし、析出結晶を濾取し
て淡黄色結晶を147g得た。得られた結晶を常法に従
いp−トルエンスルホン酸塩とし、メタノールより再結
晶して融点184〜1855°Cの淡黄色針状晶を得た
。
mmX 150mm移動相ニアセトニトリル:pH2,
5リン酸緩衝液(1:4) (0,05Mの1−ペンタンスルホン酸ナトリウムを含
む) 流速10−7分 検出器:紫外部吸光光度計(287nm )参考例54 7− ((R)−3−アミノ−1−ピロリジニル)−8
−クロロ−6−フルオロ−1−メチル−4−オキソ−I
H,4H−(1,3)チアゼト〔3゜2−a〕キノリン
−3−カルボン酸(異性体A)参考例48で得られた8
−クロロ−6−フルオロ−1−メチル−4−才キソー7
− ((R)−3−トリフルオロアセチルアミノ−1−
ピロリジニル)−1H,4H−(1,3)チアゼト〔3
,2−a)キノリン−3−カルボン酸エチル〔異性体A
、 Cα〕乙’ +293.7°(C・0.1.CH
Cl3)) 2. 00g、水酸化カリウム1. 10
g、 tert−ブタノール4 ml及び水12イの
混合物を60°Cて1時間攪拌した。反応液に水冷攪拌
下10%酢酸水を加えてpH8とし、析出結晶を濾取し
て淡黄色結晶を147g得た。得られた結晶を常法に従
いp−トルエンスルホン酸塩とし、メタノールより再結
晶して融点184〜1855°Cの淡黄色針状晶を得た
。
IRスペクトル v (KBr) cm−’ :1
690、162O NMRスペクトル δ (DMSO−ds) ppm
:1、82−2.64(2H,m)、 2.18(3H
,d、 J=6Hz)。
690、162O NMRスペクトル δ (DMSO−ds) ppm
:1、82−2.64(2H,m)、 2.18(3H
,d、 J=6Hz)。
2、28(3H,S)、 2.86−4.22(5H,
m)、 6.68(IH。
m)、 6.68(IH。
q、 J=6Hz) 、 7.10(2H,d、 J=
8Hz)、 7.51 (2H,d。
8Hz)、 7.51 (2H,d。
J=8Hz)、7.81(]H,d、J=13.5Hz
)比旋光度((Z ) A0+237.4°(cm0.
1 、 MeOH)本化合物は、以下のHPLC条件で
保持時間16.0分てあった。
)比旋光度((Z ) A0+237.4°(cm0.
1 、 MeOH)本化合物は、以下のHPLC条件で
保持時間16.0分てあった。
カラム: TSK gel ODS−80TMφ4.6
mmX 150mm移動相、アセトニトリル:pH2,
5リン酸緩衝液(l・4) (0,05Mの1−ペンタンスルホン酸ナトリウムを含
む) 流 速:1.0d/分 検出器:紫外部吸光光度計(287nm )参考例55 7− ((R)−3−アミノ−1−ピロリジニル)−8
−クロロ−6−フルオロ−1−メチル−4−オキソ−I
H,4H−C1,3)チアゼト〔3゜2−a〕キノリン
−3−カルボン酸(異性体B)参考例49で得られた8
−クロロ−6−フルオロ−1−メチル−4−才キソー7
− ((R)−3−トリフルオロアセチルアミノ−1−
ピロリジニル)−1H,4H−(1,3)チアゼト〔3
,2−a)キノリン−3−カルボン酸エチル〔異性体B
、 (α) 乙’−213,2°(C=0.1. C
HCl3)) 5. Oog、水酸化カリウム2.
76g、 tert−ブタノール1011Ll及び水3
0dの混合物を、60°Cて1゜5時間攪拌した。反応
液に水冷攪拌下10%酢酸水を加えてpH8とし、析出
結晶を濾取して、無色結晶2.17gを得た。得られた
結晶を常法に従いI)−)ルエンスルホン酸塩とし、メ
タノールより再結晶して融点222〜226°C(分解
)の淡黄色結晶1.28gを得た。
mmX 150mm移動相、アセトニトリル:pH2,
5リン酸緩衝液(l・4) (0,05Mの1−ペンタンスルホン酸ナトリウムを含
む) 流 速:1.0d/分 検出器:紫外部吸光光度計(287nm )参考例55 7− ((R)−3−アミノ−1−ピロリジニル)−8
−クロロ−6−フルオロ−1−メチル−4−オキソ−I
H,4H−C1,3)チアゼト〔3゜2−a〕キノリン
−3−カルボン酸(異性体B)参考例49で得られた8
−クロロ−6−フルオロ−1−メチル−4−才キソー7
− ((R)−3−トリフルオロアセチルアミノ−1−
ピロリジニル)−1H,4H−(1,3)チアゼト〔3
,2−a)キノリン−3−カルボン酸エチル〔異性体B
、 (α) 乙’−213,2°(C=0.1. C
HCl3)) 5. Oog、水酸化カリウム2.
76g、 tert−ブタノール1011Ll及び水3
0dの混合物を、60°Cて1゜5時間攪拌した。反応
液に水冷攪拌下10%酢酸水を加えてpH8とし、析出
結晶を濾取して、無色結晶2.17gを得た。得られた
結晶を常法に従いI)−)ルエンスルホン酸塩とし、メ
タノールより再結晶して融点222〜226°C(分解
)の淡黄色結晶1.28gを得た。
IRスペクトル v (KBr) cm−’ :1
712、1616 NMRスペクトル δ (DMSO−da) ppm
:1、74−4.11(7)1. m)、 2.18(
3H,d、 J=6Hz)。
712、1616 NMRスペクトル δ (DMSO−da) ppm
:1、74−4.11(7)1. m)、 2.18(
3H,d、 J=6Hz)。
2、28(3H,s)、 6.70(IH,q、 J=
6Hz)、 7.09(2H,d、 J=8Hz)、
7.50(2H,d、 J=8Hz)。
6Hz)、 7.09(2H,d、 J=8Hz)、
7.50(2H,d、 J=8Hz)。
7、85(IH,d、 J=13.5Hz)比旋光度(
(Z) Ao−277,3°(cm0.1. MeOH
)本化合物は、以下のHPLC条件て保持時間14.2
分であった。
(Z) Ao−277,3°(cm0.1. MeOH
)本化合物は、以下のHPLC条件て保持時間14.2
分であった。
カラム TSK gel ODS−80TMφ4.6m
mX 150mm移動相・メタノール:pH2,5リン
酸緩衝液(1:4) (0,05Mの1−ペンタンスルホン酸ナトリウムを含
む) 流速:1.0ml/分 検出器:紫外部吸光光度計(287nm )参考例56 7− ((S)−3−アミノ−1−ピロリジニル)−6
,8−ジフルオロ−1〜メチル−4−オキソ−IH,4
H−(1,3)チアゼト(3,2−a)キノリン−3−
カルボン酸(異性体A)参考例50て得られた6、8−
ジフルオロ−1−メチル−4−オキソ−7−((S)−
3−トリフルオロアセチルアミノ−1−ピロリジニル)
−LH,4H−(1,3)チアゼト(3,2−a)キノ
リン−3−カルボン酸エチル〔異性体A、 (α〕乙
0〜394.0°(cm0.1.cHc13) ) 7
.0 g、水酸化カリウム4. 7g、 tert−ブ
タノール25m1及び水73rnlの混合物を、55°
Cて1.5時間攪拌した。反応液に水冷攪拌下、10%
塩酸を加えてpH8とした。析出結晶を濾取し、淡褐色
結晶5.2gを得た。得られた結晶を常法に従いp−ト
ルエンスルホン酸塩とし、N、N−ジメチルホルムアミ
ドとエタノールの混液(1:1)より再結晶して融点2
18〜220°C(分解)の淡褐色結晶を得た。
mX 150mm移動相・メタノール:pH2,5リン
酸緩衝液(1:4) (0,05Mの1−ペンタンスルホン酸ナトリウムを含
む) 流速:1.0ml/分 検出器:紫外部吸光光度計(287nm )参考例56 7− ((S)−3−アミノ−1−ピロリジニル)−6
,8−ジフルオロ−1〜メチル−4−オキソ−IH,4
H−(1,3)チアゼト(3,2−a)キノリン−3−
カルボン酸(異性体A)参考例50て得られた6、8−
ジフルオロ−1−メチル−4−オキソ−7−((S)−
3−トリフルオロアセチルアミノ−1−ピロリジニル)
−LH,4H−(1,3)チアゼト(3,2−a)キノ
リン−3−カルボン酸エチル〔異性体A、 (α〕乙
0〜394.0°(cm0.1.cHc13) ) 7
.0 g、水酸化カリウム4. 7g、 tert−ブ
タノール25m1及び水73rnlの混合物を、55°
Cて1.5時間攪拌した。反応液に水冷攪拌下、10%
塩酸を加えてpH8とした。析出結晶を濾取し、淡褐色
結晶5.2gを得た。得られた結晶を常法に従いp−ト
ルエンスルホン酸塩とし、N、N−ジメチルホルムアミ
ドとエタノールの混液(1:1)より再結晶して融点2
18〜220°C(分解)の淡褐色結晶を得た。
IRスペクトル v (KBr) cm−’ :1
700、1634 NMRスペクトル δ (DMSO−66) PI)m
:2、09(3H,dd;J=6.3Hz)、 2.
27(3H,s)、 1.81−2、40(2H,m)
、 3.43−4.19(5H,m)、 6.38(I
H。
700、1634 NMRスペクトル δ (DMSO−66) PI)m
:2、09(3H,dd;J=6.3Hz)、 2.
27(3H,s)、 1.81−2、40(2H,m)
、 3.43−4.19(5H,m)、 6.38(I
H。
qd、 J=6.2Hz)、 7.08(2H,d、
J=8Hz)、 7.49(2H,d、 J=8Hz)
、 7.59(IH,dd、 J=14.2Hz)比旋
光度((Z ) Bo−149,6°(cm0..1.
DMF)本化合物は、以下のHPLC条件て保持時f
l’fl4.0分てあった。
J=8Hz)、 7.49(2H,d、 J=8Hz)
、 7.59(IH,dd、 J=14.2Hz)比旋
光度((Z ) Bo−149,6°(cm0..1.
DMF)本化合物は、以下のHPLC条件て保持時f
l’fl4.0分てあった。
カラム: TSK gel ODS−80TMφ4.6
mmX 150mm移動相: 6mMのL−イソロイシ
ン及び3mMの硫酸調水溶液:メタノール(4: 1) 流速:1.OmI/分 検出器:紫外部吸光光度計(287nm )参考例57 ?−((S)−3−アミノ−1−ピロリジニル)−6,
8−ジフルオロ−1−メチル−4−オキソ−IH,4H
−(1,3)チアゼト(3,2−a)キノリン−3−カ
ルボン酸(異性体B)参考例51て得られた6、8−ジ
フルオロ−1−メチル−4−オキソ−7−((S)−3
−トリフルオロアセチルアミノ−1−ピロリジニル)−
LH,4H−(1,3)チアゼト(3,2−a)キノリ
ン−3−カルボン酸エチル〔異性体B、 Ca〕 A
o +153.6 ° (cm0.1.CHCl、)
〕 5.− Og、 水酸化カリウム3. 4
g、 tert−ブタノール18m1及び水52−の
混合物を、55°Cて1.5時間攪拌した。反応液に水
冷攪拌下、10%塩酸を加えてpH8とした。析出結晶
を濾取し、淡褐色結晶3.7gを得た。得られた結晶を
常法に従いp−トルエンスルホン酸塩とし、エタノール
と水の混液(2: 1)より再結晶して融点217〜2
19’C(分解)の淡黄色針状晶を得た。
mmX 150mm移動相: 6mMのL−イソロイシ
ン及び3mMの硫酸調水溶液:メタノール(4: 1) 流速:1.OmI/分 検出器:紫外部吸光光度計(287nm )参考例57 ?−((S)−3−アミノ−1−ピロリジニル)−6,
8−ジフルオロ−1−メチル−4−オキソ−IH,4H
−(1,3)チアゼト(3,2−a)キノリン−3−カ
ルボン酸(異性体B)参考例51て得られた6、8−ジ
フルオロ−1−メチル−4−オキソ−7−((S)−3
−トリフルオロアセチルアミノ−1−ピロリジニル)−
LH,4H−(1,3)チアゼト(3,2−a)キノリ
ン−3−カルボン酸エチル〔異性体B、 Ca〕 A
o +153.6 ° (cm0.1.CHCl、)
〕 5.− Og、 水酸化カリウム3. 4
g、 tert−ブタノール18m1及び水52−の
混合物を、55°Cて1.5時間攪拌した。反応液に水
冷攪拌下、10%塩酸を加えてpH8とした。析出結晶
を濾取し、淡褐色結晶3.7gを得た。得られた結晶を
常法に従いp−トルエンスルホン酸塩とし、エタノール
と水の混液(2: 1)より再結晶して融点217〜2
19’C(分解)の淡黄色針状晶を得た。
IRスペクトル v (KBr) cm−’ :1
694、1634 NMRスペクトル δ (DMSO−d6) ppm
:2、08(3H,dd、 J=6.3Hz)、 2.
27(3H,s)、 1.81−2、40(2H,m)
、 3.53−4.19(5H,m)、 6.39(I
H。
694、1634 NMRスペクトル δ (DMSO−d6) ppm
:2、08(3H,dd、 J=6.3Hz)、 2.
27(3H,s)、 1.81−2、40(2H,m)
、 3.53−4.19(5H,m)、 6.39(I
H。
qd、 J=6.2Hz)、 7.08(2H,d、
J=8Hz)、 7.50(2H,d、 J=8Hz)
、 7.58(IH,dd、 J=14.2Hz)比旋
光度〔α) g0+109.1 ’ (C=0.1.D
MF)本化合物は、以下のHPLC条件で保持時間16
.6分てあった。
J=8Hz)、 7.50(2H,d、 J=8Hz)
、 7.58(IH,dd、 J=14.2Hz)比旋
光度〔α) g0+109.1 ’ (C=0.1.D
MF)本化合物は、以下のHPLC条件で保持時間16
.6分てあった。
カラム: TSK gel 0DS−80T、φ4.6
mm X 150mm移動相: 6mMのし一イソロイ
シン及び3mMの硫酸銅水溶液:メタノール(4: 1
) 流 速:1.0mA/分 検出器:紫外部吸光光度計(287nm )参考例58 7−(3−アミノ−1−ピロリジニル)−6−フルオロ
−1−メチル−4−オキソ−IH,4H−(1,3)チ
アゼト(3,2−a)キノリン−3−カルボン酸・塩酸
塩 6−フルオロ−1−メチル−4−才キソー7−(3−ト
リフルオロアセチルアミノ−1−ピロリジニル)−1H
,4H−(1,3)チアゼト〔3゜2−a〕キノリン−
3−カルボン酸エチル0.6og、水酸化カリウム0.
418 g、 tert−ブタノール2.5−及び水
7,5−の混合物を50°Cで1時間攪拌した。反応液
に水を加えた後、酢酸を加えてpH7〜8とし、析出結
晶を濾取して、黄色結晶0.44gを得た。得られた結
晶を常法に従い塩酸塩とし、メタノール−水の混液より
再結晶して融点280〜285°C(分解)の黄色針状
晶を得た。
mm X 150mm移動相: 6mMのし一イソロイ
シン及び3mMの硫酸銅水溶液:メタノール(4: 1
) 流 速:1.0mA/分 検出器:紫外部吸光光度計(287nm )参考例58 7−(3−アミノ−1−ピロリジニル)−6−フルオロ
−1−メチル−4−オキソ−IH,4H−(1,3)チ
アゼト(3,2−a)キノリン−3−カルボン酸・塩酸
塩 6−フルオロ−1−メチル−4−才キソー7−(3−ト
リフルオロアセチルアミノ−1−ピロリジニル)−1H
,4H−(1,3)チアゼト〔3゜2−a〕キノリン−
3−カルボン酸エチル0.6og、水酸化カリウム0.
418 g、 tert−ブタノール2.5−及び水
7,5−の混合物を50°Cで1時間攪拌した。反応液
に水を加えた後、酢酸を加えてpH7〜8とし、析出結
晶を濾取して、黄色結晶0.44gを得た。得られた結
晶を常法に従い塩酸塩とし、メタノール−水の混液より
再結晶して融点280〜285°C(分解)の黄色針状
晶を得た。
IRスペクトル v (KBr) cm−’ :N
MRスペクトル δ (DMSO−dg) ppm :
2、11(3H,d、 J=6Hz) 、 1.90−
2.53(2H,m)、 2.80−3、10(5H,
m)、 6.38.6.39(each IH,q、
J=6Hz)。
MRスペクトル δ (DMSO−dg) ppm :
2、11(3H,d、 J=6Hz) 、 1.90−
2.53(2H,m)、 2.80−3、10(5H,
m)、 6.38.6.39(each IH,q、
J=6Hz)。
6、48(IH,d、 J=7.5Hz)、 7.74
(IH,d、 J=14.5Hz)実施例1:錠剤 参考例31の化合物 ioo■乳糖
適量 トウモロコシデンプン 34■ステアリン酸
マグネシウム 2■ヒドロキシプロピルメチル
セルロース 8■ポリエチレングリコール6000
0.5■酸化チタン 0.5■ 実施例2:カプセル剤 参考例31の化合物 100■乳糖
適量 カルボキシメチルセルロース 15■ヒドロキシ
プロピルセルロース 2■ステアリン酸マグネシ
ウム 2■実施例3.散剤 参考例3Iの化合物 100■乳糖
適量 D−マンニトール 500■ ヒドロキノプロピルセルロース 5■タルク
2■ 実施例4:注射剤 参考例31の化合物 50■ブドウ糖
1000■ 塩酸 適量 注射用蒸留水 適量 実施例5.半割 参考例3Iの化合物 100■ハードフアツト
1300■1400■ 作用 以下、本発明により見い出された優れた作用を試験例に
より説明する。
(IH,d、 J=14.5Hz)実施例1:錠剤 参考例31の化合物 ioo■乳糖
適量 トウモロコシデンプン 34■ステアリン酸
マグネシウム 2■ヒドロキシプロピルメチル
セルロース 8■ポリエチレングリコール6000
0.5■酸化チタン 0.5■ 実施例2:カプセル剤 参考例31の化合物 100■乳糖
適量 カルボキシメチルセルロース 15■ヒドロキシ
プロピルセルロース 2■ステアリン酸マグネシ
ウム 2■実施例3.散剤 参考例3Iの化合物 100■乳糖
適量 D−マンニトール 500■ ヒドロキノプロピルセルロース 5■タルク
2■ 実施例4:注射剤 参考例31の化合物 50■ブドウ糖
1000■ 塩酸 適量 注射用蒸留水 適量 実施例5.半割 参考例3Iの化合物 100■ハードフアツト
1300■1400■ 作用 以下、本発明により見い出された優れた作用を試験例に
より説明する。
試験例1
各種培養腫瘍細胞のin VjtrOての増殖に及ぼす
影響 各種培養腫瘍細胞(2X10’個)および被験化合物を
含む培養液を96穴プレート(NUNC,0l−670
08)の各式に200μlになるように加え、37°C
15%CO□−95%空気下て72時間培養した。培養
後、MTT (3−(4,5−ジメチルチアゾール−2
−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロマイ
ド〕溶液(2■/ml)を200μβずつ各式に添加し
、さらに4時間37°C15%C○2−95%空気下で
培養した。培養液除去後、200μlのジメチルスルホ
キシドを各式に加えて形成したMTT−フォルマザンを
溶解しマイクロプレート光度計を用いて540nmにお
ける吸光度を測定し、細胞数の指標とした。以下の式よ
り抑制率を算出し、50%抑制する被験化合物の濃度(
IC50)を求めた。
影響 各種培養腫瘍細胞(2X10’個)および被験化合物を
含む培養液を96穴プレート(NUNC,0l−670
08)の各式に200μlになるように加え、37°C
15%CO□−95%空気下て72時間培養した。培養
後、MTT (3−(4,5−ジメチルチアゾール−2
−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロマイ
ド〕溶液(2■/ml)を200μβずつ各式に添加し
、さらに4時間37°C15%C○2−95%空気下で
培養した。培養液除去後、200μlのジメチルスルホ
キシドを各式に加えて形成したMTT−フォルマザンを
溶解しマイクロプレート光度計を用いて540nmにお
ける吸光度を測定し、細胞数の指標とした。以下の式よ
り抑制率を算出し、50%抑制する被験化合物の濃度(
IC50)を求めた。
尚、各種腫瘍細胞株はlO%FC8を含むRPMI16
40培地(日永製薬)で培養した。
40培地(日永製薬)で培養した。
得られたIC50値(μg/−)を表1及び表2に記載
した。
した。
尚、対照薬としては、Etoposideを用いた。
表1
表2
表1及び表2から明らかなように、本発明化合物は各種
培養腫瘍細胞に対し、優れた増殖抑制効果を示し、抗腫
瘍剤として有用である。
培養腫瘍細胞に対し、優れた増殖抑制効果を示し、抗腫
瘍剤として有用である。
試験例2
急性毒性
生後5週齢のICR系雄性マウスを実験に供した。
被験化合物は蒸留水または5%アラヒアゴム水溶液に懸
濁後、経口投与した。
濁後、経口投与した。
結果を表3に示す。
本発明化合物の毒性は、非常に低いものであった。
発明の効果
以上より、前記一般式(I)で示されるチアゼトキノリ
ン−3−カルボン酸誘導体及びその薬理学的に許容しつ
る塩は、優れた抗腫瘍作用を有することより、医薬品と
して極めて有用である。
ン−3−カルボン酸誘導体及びその薬理学的に許容しつ
る塩は、優れた抗腫瘍作用を有することより、医薬品と
して極めて有用である。
特許出願人 北陸製薬株式会社
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1は水素原子又は低級アルキル基を表わし
、R^2は水素原子、フッ素原子又は塩素原子を表わし
、R^3は水素原子、低級アルキル基、低級アルカノイ
ル基、ハロゲノ低級アルカノイル基又はカルボン酸エス
テル残基を表わし、R^4は水素原子又は低級アルキル
基を表わし、R^5は水素原子又は低級アルキル基を表
わす。) で示されるチアゼトキノリン−3−カルボン酸誘導体及
びその薬理学的に許容しうる塩を有効成分とする抗腫瘍
剤。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP20247790 | 1990-08-01 | ||
JP2-202477 | 1990-08-01 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH04178326A true JPH04178326A (ja) | 1992-06-25 |
Family
ID=16458165
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP32321890A Pending JPH04178326A (ja) | 1990-08-01 | 1990-11-28 | 抗腫瘍剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH04178326A (ja) |
-
1990
- 1990-11-28 JP JP32321890A patent/JPH04178326A/ja active Pending
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