JPH04178326A

JPH04178326A - 抗腫瘍剤

Info

Publication number: JPH04178326A
Application number: JP32321890A
Authority: JP
Inventors: Yasuo Ito; 伊藤　安夫; Hideo Kato; 日出男加藤; Takuma Sasaki; 琢磨佐々木
Original assignee: Hokuriku Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Abbott Japan Co Ltd
Priority date: 1990-08-01
Filing date: 1990-11-28
Publication date: 1992-06-25

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は抗腫瘍剤として音用なチアゼトキノリン−３−
カルボン酸誘導体及びその薬理学的に許容しうる塩を有
効成分とする抗腫瘍剤に関するものである。

従来の技術及び発明か解決しようとする課題癌の治療剤
としては、これまでにアルキル化剤１抗腫瘍性抗生物質
１代謝拮抗物質、アルカロイド類等が開発され臨床に供
されてきた。

しかしなから、これら化合物はいずれも毒性あるいは副
作用か強く、十分な治療効果をあげる抗腫瘍剤が未だ見
い出されていないのか実情である。

また、本発明化合物と類似構造をもつチアゼトキノリン
−３−カルボン酸誘導体は幾つか知られている（特開昭
６３−１０７９９０号、特開平１−２３０５８４号等）
か、それら化合物か抗腫瘍活性をもつことはこれまで全
く知られていない。

課題を解決するための手段本発明者らは、前述の事情を鑑み鋭意研究した結果、一
般式（Ｉ）Ｉ＜″ （式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を表わし、
Ｒ２は水素原子、フッ素原子又は塩素原子を表わし、Ｒ
３は水素原子、低級アルキル基、低級アルカノイル基、
ハロゲノ低級アルカノイル基又はカルホン酸エステル残
基を表わし、Ｒ４は水素原子又は低級アルキル基を表わ
し、Ｒ５は水素原子又は低級アルキル基を表わす。）て示されるチアゼトキノリン−３−カルホン酸誘導体及
びその薬理学的に許容しうる塩か優れた抗腫瘍作用を示
すことを見い出し、本発明を完成させた。

本発明の前記一般式（Ｉ）中、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’及びＲ
５て示される低級アルキル基としては、たとえば、メチ
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ
−ブチル基、　５ｅｃ−ブチル基、　ｔｅｒｔ−ブチル
基等が挙げられ、Ｒ３て示される低級アルカメイル基と
しては、たとえば、ホルミル基、アセチル基、プロパノ
イル基、ブチロイル基、トリメチルアセチル基等が、ハ
ロゲノ低級アルカノイル基としては、たとえは、フルオ
ロアセチル基。

ジフルオロアセチル基、トリフルオロアセチル基。

クロルアセチル基、ンクロルアセチル基、トリクロルア
セチル基等か、カルボン酸エステル残基としては、たと
えば、ベンジルオキシカルボニル基。

エトキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基。

ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等か挙げられる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合物の薬理学的
に許容しうる塩としては、酸付加塩又はアルカリ付加塩
か挙げられ、酸付加塩としては、たとえば、塩酸、臭化
水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸等の鉱酸塩、
あるいは、酢酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、シ
ュウ酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸。

マンデル酸、　１０−カンファースルホン酸、酒石酸等
の有機酸塩か、アルカリ付加塩としては、たとえば、ナ
トリウム、カリウム、カルシウム、銀。

亜鉛、鉛、アンモニウム等の無機アルカリ塩、あるいは
、エタノールアミン、Ｎ、Ｎ−ジアルキルエタノールア
ミン等の有機塩基の塩等が挙げられる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合物は一個又は
複数個の不斉炭素原子を有し、光学活性体又はジアステ
レオマーか存在し得るが、本発明にはこれらの化合物も
包含される。

本発明の前記一般式（Ｉ）で示されるチアゼトキノリン
−３−カルボン酸誘導体は種々の方法により製造するこ
とかできる。

ｌ）前記一般式（Ｉ）で示される化合物は、次の一般式
（ＩＩ）（式中、Ｒ’　、Ｒ２及びＲ５は前述と同意義を表わし
、Ｘはハロゲン原子を表わす。）て示される７−バロゲノチアセトキノリンー３−カルボ
ン酸誘導体と、次の一般式（Ｉ［［）（式中、Ｒ３及び
Ｒ４は前述と同意義を表わす。）て示されるピロリジン
誘導体とを、溶媒中塩基の存在下又は非存在下で反応さ
せ、必要に応じて加水分解させることにより製造するこ
とかできる。

２）前記一般式（Ｉ）中、Ｒ２か塩素原子である化合物
は、次の一般式（ＩＶ）Ｋ＋（式中、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’及びＲ５は前述と同意義を表
わす。）て示される化合物に塩素化剤を作用させ、必要に応して
加水分解させることにより製造することかできる。

３）前記一般式（Ｉ）中、１位かＲ又はＳの絶対配置を
有する化合物は、前記一般式（Ｉ）で示される化合物の
７位アミノピロリジニル基上の不斉炭素かＲ又はＳの絶
対配置を有し、１位の炭素原子の絶対配置かＲ及びＳの
混合物であるジアステレオマーを必要に応じて塩に導い
た後、分別再結晶することにより製造することができる
。

この様にして製造される前記一般式（Ｉ）で示されるチ
アゼトキノリン−３−カルボン酸誘導体、及びその薬理
学的に許容しうる塩をを効成分とする抗腫瘍剤は、通常
、カプセル剤２錠剤、火剤。

細粒剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、ソロツブ
剤等の経口投与剤、あるいは注射剤、半割又は外皮用剤
として投与される。これらの製剤は、薬理学的、製剤学
的に許容しうる添加物を加え、常法により製造できる。

すなわち経口剤および半割にあっては、賦形剤（乳糖、
白糖、Ｄ−マンニトール、ブドウ糖、デンプン、炭酸カ
ルシウム、カオリン、ケイ酸、結晶セルロース等）、崩
壊剤（乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナ
トリウム２ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳
糖、カルホキジメチルセルロース、カルボキンメチルセ
ルロースカルシウム等）、結合剤（水、エタノール、プ
ロパツール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン、セラ
チン液。

メチルセルロース、リン酸カルシウム、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
、ポリビニルピロリドン等）、吸収促進剤（第四級アン
モニウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム等）、滑沢剤（ス
テアリン酸マグネシウム、タルク、ホウ酸末、ポリエチ
レングリコール等）、コーティング剤（ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、白糖、酸化チタン等）、保湿剤
（グリセリン、デンプン等）、吸着剤（デンプン。

乳糖、カオリン等）、基剤（ポリエチレングリコール、
ハードファツト等）等の製剤用成分か、注射剤にあって
は水性あるいは用時溶解型剤型を構成しうる溶解剤ない
し溶解補助剤（注射用蒸留水。

生理食塩水、プロピレングリコール等）、ｐＨ調節剤（
無機又は有機の酸あるいは塩基）２等張化剤（食塩、ブ
ドウ糖、グリセリン等）、安定化剤等の製剤成分か、又
、外皮用剤にあっては、軟膏剤。

クリーム剤、貼付剤として適切な製剤成分（白色ワセリ
ン、マクロゴール、グリセリン、綿布等）か使用される
。

本剤の治療患者への投与量は、患者の症状にもよるか、
通常成人の場合、−日量として、経口投与でｌ〜１００
０■／ｋｇ程度、非経口投与で０゜１−１００■／ｋｇ
程度である。

実施例以下、本発明を参考例及び実施例によって説明するか、
本発明はこれらの例の特定の細部に限定されるものては
ない。

参考例１７−　（（Ｒ）　−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−１−ピロリジニル〕−６−フルオロ−１−
メチル−４−オキソ−ＩＨ，４Ｈ−（１゜３〕チアゼト
（３，２−ａ）キノリン−３−カルボン酸エチル６．７−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−ＩＨ，
４Ｈ−（１，３）チアゼト（３，２−ａ）キノリン−３
−カルボン酸エチル１．５０ｇ及び（Ｒ）　−３−（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンＣ（２
ｇ’　＋２１．４°（ｃｍ１．０．　ＥｔＯＨ）：１　
２゜６９ｇのＮ、Ｎ−ジメチルホル′ムアミト６０ｒ／
Ｌｌ懸濁液を室温にて３０時間攪拌後、反応液の溶媒を
留去した。残渣に水を加え析出結晶をろ取し、アセトニ
トリルより再結晶して、融点２４２〜２４５°Ｃ（分解
）の淡赤色針状晶１７２ｇを得た。

ＩＲスペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　　ｃｍ　−’　：
１７１２　（ＣＯＯＥｔ、Ｃ００ｔ−Ｂｕ）、　１６３
０　（Ｃ＝（］）ＮＭＲスペクトル　δ　（ＤＭＳＯ−
ｄａ）　Ｉ）Ｉ）ｍ　：１、２５（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７
Ｈ２）、　１．４０（９Ｈ，Ｓ）、　１．８０−２．２
０（２Ｈ，ｍ）、　２．０３（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ
’）、　３．１０−３．８５（５Ｈ，ｍ）。

４、１７（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　６．１２（Ｉ
Ｈ，ｑ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　６．２８（ＩＨ，ｄ、　Ｊ
＝７．５Ｈｚ）、　６．９８（ＩＨ，ｂｒ）、　７．６
０（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１５Ｈｚ）元素分析値　Ｃ，３Ｈ２，Ｆ　Ｎ３０　ｓＳ理論値　Ｃ
，５７，８５；　Ｈ，５，９１：　Ｎ、　８．８０実験
値　Ｃ，５７，６９：　Ｈ，６，１５：　Ｎ、　８．３
８参考例１の方法に準拠し、（Ｒ）　−３−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンの代わりに（
Ｓ）　−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
ピＯＩＪジンＣα’Ａ”−２１，６°（ｃｍ１．０．　
ＥｔＯＨ）　：ｌ　ヲ用いることにより、参考例２の化
合物を得た。

参考例２７−　Ｃ（Ｓ）　−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−１−ピロリジニルツー６−フルオロ−１−
メチル−４−オキソ−ＩＨ，４Ｈ−（１゜３〕チアセト
Ｃ３，２−ａ）キノリン−３−カルボン酸エチル性状　無色プリズム品（ＣＨ３ＣＮ）融点　２４２〜２４５°Ｃ（分解）ＩＲスペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　　ｃｍ−’　：１
７１２　（ＣＯＯＥｔ、Ｃ００ｔ−Ｂｕ）、　１６２８
　（Ｃ＝０）Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル　δ　（ＤＭＳＯ−
ｄ、）ｐｐｍ１、２５（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈ２）、　
１．４０（９Ｈ，Ｓ）、　１．８０−２．２０（２Ｈ，
ｍ）、　２．０４（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　３．
１０−３．８４（５Ｈ，ｍ）。

４、１７（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　６．１２（Ｉ
Ｈ，ｑ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　６．２９（１８，ｄ、　、
Ｊ＝８Ｈｚ）、　７．００（ＩＨ，ｂｒ’）、　７．６
０（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１５Ｈｚ）元素分析値　Ｃ２３Ｈ２，ＦＮ３０．Ｓ理論値　Ｃ，５
７，８５：　Ｈ，５，９１：　Ｎ、　８．８０実験値　
Ｃ，５７，５５：　Ｈ，５，９３：　Ｎ、　８．８５参
考例３７−　（（Ｒ）−３−アミノ−１−ピロリジニル）−６
−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１８゜４Ｈ−Ｃ
１，３）チアゼト（３，２−ａ）キノリン−３−カルボ
ン酸エチル・塩酸塩７−Ｃ（Ｒ）　−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノ）−１−ピロリジニルツー６−フルオロ−１−メ
チル−４−オキソ−ＩＨ，４Ｈ−（１゜３〕チアセト（
３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチル１．５０
ｇと濃塩酸１０イの混合物を、８０°Ｃて１０分間加熱
攪拌した。冷後、１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え
ｐＨ６とした後、析出結晶をろ取した。メタノールより
再結晶して、融点２５５〜２６０°Ｃの無色針状晶０．
７０ｇを得た。

ＩＲスペクトル　ν（ＫＢｒ）　　ｃｍ　−’　：１７
０８　（ＣＯＯＥｔ）、　１６３４　（Ｃ＝０）ＮＭＲ
スペクトル　δ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　ｐＩ）ｍ　：１
、２５（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．９５−２．
４０（２Ｈ，ｍ）、　２．０４（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈ
ｚ）、　３．００−４．０１　（５Ｈ，ｍ）、　４．１
８（２Ｈ。

ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　６．００−６．２５（ＩＨ，ｍ
）、　６．３５（ＬＨ，ｄ、　Ｊ−７、５Ｈｚ）、　７
．６３（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１５Ｈｚ）元素分析値　Ｃ，
８Ｈ２，ＦＮ、０３Ｓ　−ＨＣ１・３Ｈ２０理論値　Ｃ，４６，２０：　Ｈ，５，８２；　Ｎ、　８
．９８実験値　Ｃ，４６，０３：　Ｈ，５，７９：　Ｎ
、　８．７２参考例３の方法に準拠し、参考例４の化合
物を得た。

参考例４７−（（Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−
フルオロ−１−メチル−４−オキソ−ＩＨ。

４Ｈ−Ｃ１，３）チアゼト（３，２−ａ）キノリン−３
−カルボン酸エチル性状　淡黄色結晶（ＥｔＯＨ）融点　１７６〜１８１’Ｃ（分解）ＩＲスペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　　ｃｍ−’１７１
２　（ＣＯＯＥｔ）、　１６３０　（Ｃ＝Ｏ）ＮＭＲス
ペクトル　δ　　（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　Ｉ）ｐｍｌ、　
２５（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．６１−１．９
６（２Ｈ，ｍ）、　２．０４（３１（、ｄ、　Ｊ＝６Ｈ
ｚ）、　２．７０−３．８７（５Ｈ，ｍ）、　４．１７
（２）１゜ｑ、　、１＝７Ｈｚ）、　６．１５（ＩＨ，
ｑ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　６．３１（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝７
．５Ｈｚ）、７．６０（ＩＨ，ｄ、Ｊ’１５Ｈｚ）参考
例５７−　（（Ｒ）−３−アミノ−１−ピロリジニル）−６
−フルオロ−１−メチル−４＝オキソ−ＩＨ。

４Ｈ−（１，３）チアゼト［３，２−ａ）キノリン−３
−カルホン酸・塩酸塩７−　Ｃ（Ｒ）　−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−１−ピロリジニルシー６−フルオロ−１−
メチル−４−オキソ−ＩＨ，４Ｈ−（１゜３〕チアセト
〔３，２ａ）キノリン−３−カルボン酸エチル１．２０
ｇ、水酸化カリウム１５０ｇ、ｔｅｒｔ−ブタノール１
０ＴＬｌ及び水２５ｒｒＬｌの混合物を５０〜６０°Ｃ
て１時間加熱攪拌した。冷浸、反応液に１０％塩酸を加
えｐＨ９とし析出結晶をろ取して、無色結晶０９８ｇを
得た。得られた結晶を常法により塩酸塩とし、水−メタ
ノールより再結晶して、融点３００°Ｃ以上の淡黄色針
状晶０５４ｇを得た。

ＴＲスペクトル　ν（ＫＢｒ）　　ｃｍ　−’　：１６
３４　（Ｃ＝０）Ｎ　ＭＲスペクトル　δ　　（ＤＭＳＯ−ｄａ）　ｐｐ
ｍ　：２、０３−２．４２（２Ｈ，ｍ）、　２．１１（
３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈ２）、　２．９３−４、０８（７
Ｈ，ｍ）、　６．３８（ＩＨ，ｑ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　
６．４７（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ）、　７．７１（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１４．５
Ｈｚ）元素分析値　Ｃ，６Ｈ，、ＦＮ、０３Ｓ　−ＨＣ
１・２Ｈ２０理論値　Ｃ，４５，５５：　Ｈ，５，０２：　Ｎ、　９
．９６実験値　Ｃ，４５，３４：　Ｈ，４，８７：　Ｎ
、　９．９１参考例５の方法に準拠し、参考例６の化合
物を得た。

参考例６７−　（（Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリンニル）−６
−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−ＩＨ。

４Ｈ−（１３）チアゼト［３，２−ａ〕キノリン−３−
カルホン酸・塩酸塩性状　淡黄色針状晶　（Ｈ２Ｏ−ＭｅＯＨ）融点　３０
０°Ｃ以上ＴＲスペクトル　ν（ＫＢｒ’）　　ｃｍ　−’　：１
６８２　（ＣＯＯＨ）、　１６３４　（Ｃ＝０’）ＮＭ
Ｒスペクトル　δ　　（ＤＭＳＯ−ｄｏ）　ｐｐｍ２、
００−２．２０（２Ｈ，ｍ）、　２．１１（３Ｈ，ｄ、
　Ｊ＝６Ｈｚ）、　２．７０−４、１０（５Ｈ，ｍ）、
　６．２０−６．６０（ＬＨ，ｍ）、　６．４７（ＩＨ
，ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ）、　７．７１（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１５Ｈｚ
）、　８．５０（２Ｈ，ｂｒ）参考例７ローフルオロー１−メチル−４−才キソー７−（３−ト
リフルオロアセチルアミン−１−ピロリジニル）−１Ｈ
，４Ｈ−（１，３）チアゼト〔３゜２−ａ〕キノリン−
３−カルボン酸エチル６．７−ジフルオロ−１−メチル
−４−オキソ−ＩＨ，４Ｈ−［：１．３）チアゼト（３
，２−ａ）キノリン−３−カルボン酸エチル１．ＯＯｇ
、３−トリフルオロアセチルアミノピロリジン塩酸塩２
．１ｇ、１．８−ジアザビシクロ（５，４，０）−７−
ウンデセン１．４６ｇ及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド２０ｍ１の混合物を室温で７２時間攪拌した。反応溶
媒を減圧留去し、残渣をメタノール２０ｍｊに懸濁させ
、水３０ｄを加えた。析出結晶を濾取し、１．２２ｇの
目的化合物を淡灰色結晶として得た。クロロホルム−エ
タノール混液から再結晶して、融点２５５〜２５７°Ｃ
（分解）の無色結晶を得た。

ＮＭＲスヘクトルδ（ＣＤＣ１３）　　　ｐｐｍ：１、
３６（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　２．０１（３Ｈ，
ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　２．００−２．４５（２Ｈ，ｍ
）、　３．２０−４．９３（５Ｈ，ｍ）、　４．３１（
２Ｈ，ｑ。

Ｊ＝７Ｈｚ）、　５．４９−５．９７（２Ｈ，ｍ）、　
７．４３．７．５０（ｔｏｔａｌＩＨ，ｅａｃｈ　ｄ、
　Ｊ＝１４．５Ｈｚ）、　８．８０−９．３３（ＩＨ，
ｍ）参考例７の方法に準拠して、参考例８〜１１の化合
物を得た。

参考例８６−フルオロ−１ニメチル−４−才キソー７−（（Ｓ）
−３−４リフルオロアセチルアミノ−１−ピロリジニル
）−１８，４Ｈ−（１，３）チアゼト［３，２−ａ）キ
ノリン−３−カルボン酸エチル（Ｓ）−３−トリフルオロアセチルアミノピロリジン塩
酸塩（（α）　ｏ’−２８，６°（ｃｍ１．ＭｅＯＨ）
）を用い、標記化合物を得た。

性状　淡灰色結晶　（ＣＨＣ１３−ＥｔＯＨ）融点　２
５９〜２６ピＣ（分解）ＮＭＲスヘクｈ　ル６　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　ｐｌ）
ｍ　：１、２５（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．８
７−２．４５（２Ｈ，ｍ）、　２．０４（３Ｈ，ｄ、　
Ｊ＝６Ｈｚ）、　３．３６−４．６４（５Ｈ，ｍ）、　
４．１７（２Ｈ。

ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　６．１２（ＩＨ，ｑ、　Ｊ・６
Ｈｚ）、　６．３３（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝７．５Ｈｚ）　、　７．６２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１
５Ｈｚ）、　９．４７−９．７３（ＩＨ，ｍ）参考例９７−（３−ジメチルアミノ−１−ピロリジニル）−６−
フルオロ〜Ｉ−メチルー４−オキソーＩＨ。

４Ｈ−（１，３）チアゼト（３，２−ａ〕キノリン−３
−カルボン酸エチル３−ジメチルアミノピロリジンを用い、標記化合物を得
た。

性状　無色針状晶　（ＣＨ，ＣＮ）融点　２２４〜２２７°Ｃ（分解）ＮＭＲスペクトル　δ（ＤＭＳＯ−ｄｏ）　　ｐｐｍ１
、２４（３８，ｔ、　Ｊ＝７Ｈ２）　、　１．６０−２
．００（２Ｈ，ｍ）、　２．０４（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６
Ｈｚ）、　２．２２（６Ｈ，ｓ）、　２．７０−３．８
０（５Ｈ，ｍ）　。

４、１６（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　６．１１（Ｉ
Ｈ，ｑ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　６．３２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ
＝７．５Ｈｚ）、　７．５９（ＩＨ，ｄ、　、Ｊ＝１５
Ｈｚ）参考例１０７−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−１−ピロリジニル
）−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−ＩＨ，４
Ｈ−（１，３）チアゼト〔３，２−ａ）キノリン−３−
カルボン酸エチル（Ｓ）−３−ジメチルアミノピロリジ
ン〔〔α）　Ｍ’−１２，９°（ｃｍ１．ＭｅＯＨ））
を用い、標記化合物を得た。

性状　無色結晶　（ＥｔＯＨ−Ｅｔ２０）融点　２１９
〜２２２°Ｃ（分解）ＮＭＲスペクトル　δ（ＣＤＣ１３）　　　Ｉ）Ｉ）ｍ
　：１、３８（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．７２
−３．９２（７Ｈ，ｍ）、　２．０６゜２．０７（ｔｏ
ｔａｌ　３Ｈ，ｅａｃｈ　ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、２．３５
（６Ｈ，ｓ）。

４、３４（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　５．７０−６
．００（２Ｈ，ｍ）、　７．８２（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝
１５．０．５Ｈｚ）参考例１１７−　（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−Ｉ−ピロリジニ
ル）−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−ＩＨ，
４Ｈ−（１，３］チアゼト〔３，２−ａ）キノリン−３
−カルボン酸エチル（Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリ
ジン〔α〕・ＢＯ＋１２．８°（ｃｍ１．ＭｅＯＨ））
を用い、標記化合物を得た。

性状　無色結晶　（ＥｔＯＨ−Ｅｔ　２０）融点　２２
３〜２２６℃（分解）ＮＭＲスペクトル　δ（ＣＤＣ１ｚ）　　　ｐｐｍ　：
１、３９（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　ｔ、　８４−
３．８８（７Ｈ，ｍ）、　２．１０（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝
６．５Ｈｚ）、　２．４０（６Ｈ，ｓ）、　４．３５（
２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　５．７２−６．０４（２
Ｈ，ｍ）、　７．８６（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１４．５Ｈｚ
）参考例１２８−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−４−才キソー
７−　（（Ｓ）−３−）リフルオロアセチルアミノ−１
−ピロリジニル）−１Ｈ，４Ｈ−（ｌ、３〕チアセト（
３，２−ａ）キノリン−３−カルボン酸エチル６−フルオロ−１−メチル−４−才キソー７−（（Ｓ）
−３−トリフルオロアセチルアミノ−１−ピロリジニル
）−１Ｈ，４Ｈ−（１，３）チアゼト（３，２−ａ）キ
ノリン−３−カルボン酸エチル３．８１ｇのジクロロメ
タン１５０７ＩＬｌ懸濁液に室温攪拌下、スルフリルク
ロリド０．７２７ｎＩを滴下し、１０分間攪拌した。反
応液を４回水洗し、乾燥後溶媒を留去した。残渣をカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム：メ
タノール＝３０：ｌ）に付し、標記化合物２．７７ｇを
得た。酢酸エチル−イソプロピルエーテルの混液から再
結晶して、融点１５３〜１５６°Ｃの淡黄色結晶を得た
。

ＩＲスペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　　ｃｍ−’　：１
７１０　、１６０２ＮＭＲスペクトル　δ（ＣＤＣ１３）　　　ｐｐｍ１、
４０（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．８８−２．６
０（２Ｈ，ｍ）、　２．２１゜２．２２（ｔｏｔａｌ　
３Ｈ，ｅａｃｈ　ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．１６−４．８
２（５Ｈ，ｍ）、４．３６．４．３７（ｔｏｔａｌ　３
Ｈ，ｅａｃｈ　ｑｊ＝７Ｈｚ）。

６．３４．６．３５（ｔｏｔａｌ　ＩＨ，ｅａｃｈ　ｑ
、Ｊ＝６Ｈｚ）、７．００−７、５２（ＩＨ，ｍ）、　
７．９０゜７．９７（ｔｏｔａｌ　ＩＨ，ｅａｃｈ　ｄ
。

Ｊ＝１３Ｈｚ）本化合物は、ジアステレオマーの混合物であり、異性体
へ（保持時間　１５．４分）と異性体Ｂ（保持時間：１
７．５分）の混合比は、以下のＨＰＬＣ条件て約５３４
７てあった。

カラム：　ＳｔＪＭ［ＦＡＸ　０Ａ−３１００φ４．６
ｍｍ　Ｘ　２５０ｍｍ移動相：メタノール流　速＝０５−７分検出器：紫外部吸光光度計（２８７ｎｍ　）参考例１３８−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−４−才キソー
７−　（（Ｓ）−３−トリフルオロアセチルアミノ−１
−ピロリジニル）−１Ｈ，４Ｈ−（１，３〕チアセト（
３，２−ａ）キノリン−３−カルボン酸エチル６−フルオロ−１−メチル−４−才キソー７−（（Ｓ）
−３−トリフルオロアセチルアミノ−１−ピロリジニル
）−１Ｈ，４Ｈ−（１，３）チアゼト（３，２−ａ）キ
ノリン−３−カルボン酸エチル１．５０ｇのクロルスル
ホン酸４．０ｍｌ溶液にヨウ素片を加え、水冷攪拌下塩
素ガスを１時間通した。反応液を、氷水中に注ぎクロロ
ホルムで抽出した。抽出液を炭酸カリウム水溶液及び水
で洗浄し、乾燥後溶媒を留去した。残渣をカラムクロマ
トグラフィー（シリカケル、クロロホルム・メタノール
＝５０　：　１）に付し、１．６１ｇの標記化合物を得
た。本結晶を酢酸エチル−イソプロピルエーテルの混液
から再結晶し、淡黄色結晶を得た。本化合物は参考例１
２で得られた化合物と各種スペクトルデータ及び融点か
一致した。

参考例１２及び１３の方法に準拠し、参考例１４〜１９
の化合物を得た。

参考例１４　　　　′ ８−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−
７−（３−トリフルオロアセチルアミノ−１−ピロリジ
ニル）−１８，４Ｈ−（１，３）チアゼト（：３．　２
−ａ）キノリン−３−カルボン酸エチル性状　無色プリズム晶　（ＡｃＯＥｔ−ｉｓｏ−Ｐｒｚ
Ｏ）融点　１８５〜１８８℃ ＴＲスペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　　ｃｍ−’　：１
７１０　　、　１６０４ＮＭＲスペクトル　δ　（ＣＤＣ１３）　Ｉ）ｌ）ｍ　
：１．４０（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈ２）、１．９０−２．
７０（２Ｈ，ｍ）、２．２３（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ
）、　３．１８−４．８２（５Ｈ，ｍ）、　４．３８（
２Ｈ１ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　６．３６（ＩＨ，ｑ、　
Ｊ＝６Ｈｚ）、　６．８０−７．４０（ＩＨ。

ｂｒ　ｓ）、７．９７．８．０１（ｔｏｔａｌ　　ＩＨ
，ｅａｃｈ　ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）参考例１５７−　（（Ｓ）　−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−１−ピロリジニルクー８−クロロ−６−フ
ルオロ−１−メチル−４−オキソ−ＩＨ。

４Ｈ−（１，３）チアゼト（３，２−ａ）キノリン−３
−カルボン酸エチル性状　無色針状晶　（ＣＨ３ＣＮ）融点　１１５〜１１８°ＣＴＲスペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　　ｃｒｎ−’　：
１７１６　、１６０２ＮＭＲスペクトル　δ　（ＤＭＳＯ−ｄａ）　ｐｐｍ　
：１、２６（３）１．　ｔ、　Ｊ＝７Ｈ２）、　１．４
０（９Ｈ，Ｓ）、　１．５８−２．４４（２Ｈ，ｍ）、
　２．１１（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）　、　３．１４
−３．９９（５Ｈ，ｍ）。

４、２０（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　６．４６（Ｉ
Ｈ，ｑ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　６．９０−７．１１（ＩＨ
，ｂｒ）、７．７３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）比旋光
度〔α〕乙’　　＋２４０．６°（ｃｍ０．１．　ＣＨ
Ｃｌ５）参考例１６７−　（（Ｒ）　−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−１−ピロリジニルツー８−クロロ＝６−フ
ルオロ−１−メチル−４−オキソ−ＩＨ。

４Ｈ−（１，３）チアゼト（３，２−ａ）キノリン−３
−カルボン酸エチル性状　無色結晶　（ＡｃＯＥ　ｔ−Ｅ　ｔ　２０）融点
　１７４〜１７７°Ｃ（分解）ＩＲスペクト、ル　ｖ　　（ＫＢｒ）　　　ｃｍ−’　
　：１７１０　、１６０ＯＮＭＲスペクトル　δ　（ＣＤＣ１２）　　Ｐｌｕｍ　
：１、４１（３）１．　ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．４
６．１．４７（ｔｏｔａｌ　９Ｈ。

−ｅａｃｈ　ｓ）、　１．６０−２．５５（２Ｈ，ｍ）
、　２．２１（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）。

３、０２−４．９３（５Ｈ，ｍ）、　４．３８（２Ｈ，
ｑ、　Ｊ−７Ｈｚ）、　６．３６（ＩＨ，ｑ。

Ｊ＝６Ｈｚ）、８．０１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）参
考例１７８−クロロ−７−（３−ジメチルアミノ−１−ピロリジ
ニル）−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−ＩＨ
，４Ｈ−［１，３）チアゼト〔３゜２−ａ〕キノリン−
３−カルホン酸エチル性状　淡黄色結晶　（ＡｃＯＥｔ
−ｉｓｏ−Ｐｒ２０）融点　１２８〜１２９．４°ＣＴＲスペクトル　２／　　（ＫＢｒ）　　ｃｍ−’　：
１７３２　、１６７８　、１６２８　、１６０ＯＮＭＲ
スペクトル　δ　（ＣＤＣ１３）　　ｐｐｍ１、４０（
３Ｈ，ｔ、　Ｊ・７Ｈｚ）、　１．７０−４．２０（７
Ｈ，ｍ）、　２．２０゜２、２２（ｔｏｔａｌ　３Ｈ，
ｅａｃｈ　ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　２．３８．２．３９
（ｔｏｔａｌ　３Ｈ，ｅａｃｈ　ｓ）、　４．３８（２
Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　６．３５（ｌＨ，ｑ、Ｊ＝
６Ｈｚ）、８．０１，８．０３（ｔｏｔａｌ　ＩＨ，ｅ
ａｃｈ　ｄ。

Ｊ＝１３．５Ｈｚ）参考例１８８−クロロ−７−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−１−
ピロリジニル）−６−フルオロ−１−メチル−４−オキ
ソ−ＩＨ，４Ｈ−（１，３〕チアセトＣ３，２−ａ〕キ
ノリン・−３−カルボン酸エチル性状　淡褐色針状晶　（ＡｃＯＥｔ）融点　１３１〜１３３°ＣＴＲスペクトル　ν（ＫＢｒ）　　ｃｍ　−’　　：１
７３８　、１６７４．１６２８．１６０２ＮＭＲスペク
トル　δ（ＣＤＣ１３）　　Ｉ）Ｉｌｍｌ、　４１（３
Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　ｔ、　ＴＯ−４，２０（７
Ｈ，ｍ）、　２．２０゜２．２２（ｔｏｔａｌ　３Ｈ，
ｅａｃｈ　ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、２．３６（６Ｈ。

ｓ）、　４．３８（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　６．
３５（ＩＨ，ｑ、　Ｊ＝６Ｈｚ）。

７．９８．８．０１（ｔｏｔａｌ　ｌＨ，ｅａｃｈ　ｄ
、Ｊ＝１３．５Ｈｚ）参考例１９８−クロロ−７−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−１−
ピロリジニル）−６−フルオロ−１−メチル−４−オキ
ソ−ＩＨ，４Ｈ−［１，３）チアゼト（３，２−ａ）キ
ノリン−３−カルボン酸エチル、性状　淡褐色針状晶　（ＡｃＯＥｔ）融点　１３２〜
１３４°ＣＴＲスペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　　ｃｍ　−’　　
：１７３８　、１６７４．１６２８．１６０２ＮＭＲス
ペクトル　δ（ＣＤＣ１３）　　Ｉ）Ｉ）ｍ　：１、４
１（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．７０−４．１２
（７Ｈ，ｍ）、２．２０゜２．２２（ｔｏｔａｌ　３Ｈ
，ｅａｃｈ　ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、２．３４（６Ｈ。

７．９８．８．００（ｔｏｔａｌ　ＩＨ，ｅａｃｈ　ｄ
、Ｊ＝１３．５Ｈｚ）参考例２０６．８−ジフルオロ−１−メチル−４−才キソー７−　
（（Ｓ）−３−）−リフルオロアセチルアミノ−１−ピ
ロリジニル）−１Ｈ，４Ｈ−（１，３）チアゼト（３，
２−ａ）キノリン−３−カルボン酸エチル６．７．８−）リフルオロ−１−メチル−４−オキソ−
ＩＨ，４Ｈ−（１，３）チアゼト〔３゜２−ａ〕キノリ
ン−３−カルボン酸エチル１．　３４ｇ、（Ｓ）−３−
）リフルオロアセチルアミノピロリジン塩酸塩（（αｌ
ｌ　Ｍｏ−２８，６°（ｃｍ１．　ＭｅＯＨ））２．６
６ｇ、ｌ、８−シアサビシクロ［：５，４゜０〕−７−
ウンデセン１．８０ｇ及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド３０−の混合物を５時間室温にて攪拌した。溶媒を減
圧留去し、残渣に水を加え、析出結晶を濾取後、シリカ
ゲルカラムクロマトクラフィー（クロロホルム、メタノ
ール＝８゜２）に付した。流出物を減圧留去し、メタノ
ールから再結晶して、融点２１９〜２２４°Ｃの淡黄色
針状晶ｏ、８０ｇを得た。

ＴＲスペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　　ｃｍ−’１７２
２　、１６０２ＮＭＲスペクトル　δ　（ＤＭＳＯ−ｄ＠）　　Ｉ）ｌ
）ｍ　　：１、２６（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　１
．８４−２．４０（２Ｈ，ｍ）、　２．０３（３Ｈ，ｄ
ｄ、　Ｊ＝６．３Ｈｚ）、　３．４６−４．６０（５Ｈ
，ｍ）、　４．１８（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　６
．１４（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝６．２．５Ｈｚ）、　７．
４８（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１４．５．１．５Ｈｚ）、　
９．４２−９．６８（ＩＨ，ｂｒ）比旋光度〔α〕乙’
　　−１２１，５°（ｃｍ０．１．　ＣＨＣｌａ）参考
例２０の方法に準拠し、参考例２１〜２６の化合物を得
た。

参考例２１６．８−ジフルオロ−１−メチル−４−才キソー７−　
（３−ｈリフルオロアセチルアミノ−１−ピロリジニル
）−１Ｈ，４Ｈ−（１，３）チアゼト（３，２−ａ）キ
ノリン−３−カルボン酸エチル性状　無色結晶　（ＣＨＣｌ３−ＡｃＯＥｔ）融点　２
３５〜２３７°ＣＴＲスペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　　Ｃｍ−’　：１
７１６　　、　１６０４ＮＭＲスペクトル　δ　（ＣＤＣＩ＋）　　　ｐｐｍ　
’１．３５．１．３７（ｔｏｔａｌ　　３Ｈ，ｅａｃｈ
　　ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．０２（３Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝
６．２．５Ｈｚ）　、　１．９１−２．５１（２Ｈ，ｍ
）、　３．４１−４．９０（５Ｈ，ｍ）、４．２４，４
．３０（ｔｏｔａｌ　　２Ｈ，ｅａｃｈ　ｑ。

Ｊ＝７Ｈｚ）、　５．６５−６．１０（ＩＨ，ｍ）、　
７．２０−７．５７（ＩＨ，ｍ）。

８、７５−９．３３（ＩＨ，ｍ）参考例２２７−　Ｃ（Ｓ）　−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−１−ピロリジニル）−６，８−ジフルオロ
−１−メチル−４−オキソ−ＩＨ，４Ｈ−（１，３）チ
アゼト［３，２−ａｌｌキノリン−３−カルボン酸エチ
ル（Ｓ）　−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）ピロリジン〔〔α〕舌０−２１．６°（Ｃ・１．Ｅｔ
ＯＨ）　）を用い、標記化合物を得た。

性状　淡黄色結晶　（ＣＨＣｌ３−Ｅｔ２０）融点　１
７９〜１８０°ＣＴＲスペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　　ｃｍ−’　：１
７１４　、１６１ＯＮＭＲスペクトル　δ　（ＣＤＣ１３）ｐｐｍ：１、３
９（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．４６（９Ｈ，ｓ
）、　１．７０−２．３２（２Ｈ，ｍ）、　２．０９（
３Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝６．３Ｈｚ）、　３．４０−４．４
０（５Ｈ，ｍ）、　４．３６（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ
）、　４．９０−５．２０（１Ｂ。

ｂｒ）、　５．８０−６．１０（ＩＨ，ｍ）、　７．６
９（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１４．５゜２Ｈｚ）比旋光度〔α〕乙’　　＋８１．７°（Ｃｍ０．１．　
ＣＨＣｌ３）参考例２３７　　　（（Ｒ）　−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）−１−ピロリジニル）−６，８−ジフルオ
ロ−１−メチル−４−オキソ−ＩＨ，４Ｈ−（１，３）
チアゼト（３，２−ａ）キノリン−３−カルボン酸エチ
ル（Ｒ）　−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）ピロリジン〔〔α〕３°＋２１．４°（ｃｍ１．　Ｅ
ｔＯＨ）　）を用い、標記化合物を得た。

性状　淡黄色結晶　（ＣＨＣｌ５−Ｅｔ２０）融点　１
７４〜１７６℃ ＴＲスペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　　ｃｍ−’　：１
７１４　、１６０８ＮＭＲスペクトル　δ　（ＣＤＣ１ｚ）　　　Ｉ）ｐｍ
　’１、３９（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈ２）、　１．４６
（９Ｈ，Ｓ）、　１．７６−２．３４（２Ｈ，ｍ）、　
２．１０（３Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝６．３Ｈｚ）　、　３．
４０−４．４０（５Ｈ，ｍ）、　４．３６（２Ｈ，ｑ、
　Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．８０−５．１０（ＩＨ。

ｂｒ）、　５．８０−６．１０（ＩＨ，［［ｌ）、　７
．７３（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１４．５゜２Ｈｚ）参考例２４７−（３−ジメチルアミノ−１−ピロリジニル）−６，
８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−ＩＨ，４Ｈ
−（１，３：ｌチアゼト（３，２−ａ）キノリン−３−
カルボン酸エチル性状　淡黄色結晶　（ＡｃＯＥｔ）融点　１７４〜１７８°ＣＴＲスペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　　ｃｍ−’　：１
６７２　、１６３６　、１６０８ＮＭＲスペクトル　δ　（ＤＭＳＯ−ｄ＊）　　ｌ）Ｉ
）ｍ　：１、２５（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．
６０−３．８５（７Ｈ，ｍ）　、　２．０２（３Ｈ，ｄ
ｄ、　Ｊ＝６；　３Ｈｚ）、　２．２１（６Ｈ，Ｓ）、
　４．１８（２Ｈ，ｑ。

Ｊ＝７Ｈｚ）、　６．１．４（ＩＨ，ｑｄ、　Ｊ＝６．
２．５Ｈｚ）、　７．４７（ＩＨ。

ｄｄ、　Ｊ＝１４．５．２Ｈｚ）参考例２５７、−　（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−１−ピロリジ
ニル）−６，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ
−ＩＨ，４Ｈ−（１，３）チアゼト〔３，２−ａ）キノ
リン−３−カルボン酸エチル（Ｓ）−３−ジメチルアミ
ノピロリジン〔〔α）　ｇｏ−１２，９°（ｃｍ１．Ｍ
ｅＯＨ）　）を用い、標記化合物を得た。

性状　淡褐色結晶　（ＡｃＯＥｔ）融点　１６３〜１６４℃ ＩＲスペクトル　Ｌ／　　（ＫＢｒ）　　ｃｍ　−’　
：１６６８　、１６３６　、１６１ＯＮＭＲスペクトル　δ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　　１９ｍ　
：１、２６（３ｆ（、ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．６０
−３．９０（７Ｈ，ｍ）、　２．０２（３Ｈ，ｄｄ、　
、Ｉ＝６．３Ｈｚ）　、　２．２０（６Ｈ，Ｓ）、　４
．１８（２Ｈ，ｑ。

Ｊ＝７Ｈｚ）、　６．１３（ＩＨ，ｑｄ、　Ｊ＝６．２
Ｈｚ）、　７．４５（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝１４．５．２Ｈｚ）参考例２６７−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−１−ピロリジニル
）−６，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−Ｉ
Ｈ，４Ｈ−ＣＩ、３）チアゼト〔３，２−ａ）キノリン
−３−カルボン酸エチル（Ｒ）−３−ジメチルアミノピ
ロリジン〔〔α）　乙’　＋１２．８°（ｃｍ１．　Ｍ
ｅＯＨ）〕を用い、標記化合物を得た。

性状　淡褐色結晶　（ＡｃＯＥｔ）融点　１６５〜１６８°ＣＩＲスペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　　ｃｍ−’　：１
６６８　、１６３６　、１６１２ＮＭＲスペクトル　δ　（ＤＭＳＯ−ｄｇ）　　Ｉ）Ｉ
）ｍｌ、　２５（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、１．６０
−３．９７（７Ｈ，ｍ）、　２．０２（３Ｈ，ｄｄ、　
Ｊ＝６．３Ｈｚ）、　２．２０（６Ｈ，ｓ）、　４．１
８（２Ｈ，ｑ。

Ｊ＝７Ｈｚ）、　６．１５（ＩＨ，ｑｄ、　Ｊ＝６．２
Ｈｚ）、　７．４８（ｌＨ，ｄｄ。

Ｊ＝１４．５．２Ｈｚ）参考例２７７−　（（Ｓ）−３−アミノ−Ｉ−ピロリジニル）−６
，８−ジフルオロ−■−メチルー４−オキソーＩＨ，４
Ｈ−ＣＩ、３）チアゼトＣ３，２−ａ）キノリン−３−
カルボン酸エチル７−　（（Ｓ）　−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−１−ピロリジニル］−６．８−ジフルオロ
−１−メチル−４−オキソ−ＩＨ，４Ｈ−（１，３）チ
アゼト（３，２−ａ）キノリン−３−カルボン酸エチル
０．４０ｇと濃塩酸４．　０ｒｎｌの混合物を８０°Ｃ
で１０分間加熱攪拌した。反応液を２０％水酸化ナトリ
ウム水溶液で中和し、析出結晶を濾取して標記化合物０
．２９ｇを得た。

エタノールから再結晶して、融点２２５〜２３０’Ｃ（
分解）の淡褐色結晶を得た。

ＩＲスペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　　ｃｍ−’　：１
７１６　　、１６３４ＮＭＲスペクトル　δ　　（ＣＤ３０Ｄ）　　ｐｌ）ｍ
　：１．３５，１．３８（ｔｏｔａｌ　３Ｈ，ｅａｃｈ
　ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．９３−２、４８（５Ｈ，ｍ）
、　３．５０−４．４８（７Ｈ，ｍ）、　５．９２−６
．１９（ＩＨ，ｍ）、　７．１８−７．５２（ＬＨ，ｍ
）比旋光度（（Ｚ）　Ａｏ−１４０，９°（ｃｍ０．１
．ＭｅＯＨ）参考例２７の方法に準拠し、参考例２８〜
３０の化合物を得た。

参考例２８７−　（（Ｒ）−３−アミノ−Ｉ−ピロリジニル）−６
，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−ＩＦ（，
４Ｈ−（１，３）チアゼトＣ３，２−ａ）キノリン−３
−カルボン酸エチル性状　淡灰色プリズム晶　（ＥｔＯＨ）融点　２１８〜
２２３°Ｃ（分解）ＩＲスペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　　ｃｍ　−’　：
１７１２　　、１６３４ＮＭＲスペクトル　δ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　ｐｐｍ１
、２６（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．８７−２．
３８（２Ｈ，ｍ）、　２．０４（３Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝６
．３Ｈｚ）、　３．３０−４．１０（５Ｈ，ｍ）、　４
．．１９（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　６．００−６
．３０（ＩＨ，ｍ）、　７．５０（ＩＨ。

ｄｄ、　Ｊ＝１４．５．１．５Ｈｚ）参考例２９７−　（（Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジニル）−８
−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−Ｉ
Ｈ，４Ｈ−（１，３）チアゼト〔３゜２−ａ〕キノリン
−３−カルボン酸エチル性状　淡黄色結晶　（ＣＨＣ１
３−Ｅｔ２０）融点　１４２〜１４７°Ｃ（分解）ＩＲスペクトル　Ｌ／　　（ＫＢｒ）　　ｃｍ　−’　
：１７２４　　、　１６０２ＮＭＲスペクトル　δ　（ＤＭＳＯｄａ）　ｌ）ｌ）ｍ
ｌ、　２６（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．６０−
２．００（２Ｈ，ｍ）、　２．１１（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝
６Ｈｚ）、　３．００−４．００（５Ｈ，ｍ）、　４．
２０（２Ｈ。

ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　６．４５（ＬＨ，ｑ、　Ｊ＝６
Ｈｚ）、　７．７３（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１４Ｈｚ）比旋光度〔α〕乙０−２１．１°（ｃｍ０．１．　ＤＭ
Ｆ）本化合物は、ジアステレオマーの混合物であり、異
性体Ａ（保持時間　１０．５分）と異性体Ｂ（保持時間
：１１．７分）の混合比は、以下のＨＰＬＣ条件て約ｌ
：１てあった。

カラム：　ＴＳＫ　ｇｅｌ　ＯＤＳ−８０ＴＭφ４．６
ｍｍＸ　１５０ｍｍ移動相：メタノール：ｐＨ２，５リ
ン酸緩衝液（３：　４）（０，０５Ｍの１−ペンタンスルホン酸ナトリウムを含
む）流速：１．０１ｒＬｌ／分検出器：紫外部吸光光度計（２８７ｎｍ　）参考例３０７−　（（Ｒ）−３−アミノ−１−ピロリジニル）＝８
−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−Ｉ
Ｈ，４Ｈ−（１，３）チアゼト〔３゜２−ａ〕キノリン
−３−カルホン酸エチル性状　淡黄色結晶　（ＣＨＣＬ
３）融点　１２６〜１３１’Ｃ（分解）ＩＲスペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　　ｃｍ　−’　：
１．７２８　　、１６０２ＮＭＲスペクトル　δ　（ＤＭＳＯ−ｄａ　’）　ｐｐ
ｍ　：１、２６（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈ２）、　１．６
０−２．０３（２Ｈ，ｍ）、　２．１１（３Ｈ，ｄ、　
Ｊ＝６Ｈｚ）、　２．８０−４．０１（７Ｈ，ｍ）　、
　４．２０（２Ｈ。

ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　６；４４（ＩＨ，ｑ、　Ｊ＝６
Ｈｚ）、　７．７１（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１４Ｈｚ）参考例３１７−　（（Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジニル）−６
，８−ジフルオロ−１−メチル−４＝オキソ−ＩＨ，４
Ｈ−〔ｌ、３：ｌチアゼト［３，２−ａ）キノリン−３
−カルホン酸７−　（（Ｓ）　−３−アミノ−１−ピロリジニル）−
６，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−ＬＨ，
４Ｈ−Ｎ、３）チアゼト（３，２−ａ）キノリン−３−
カルボン酸エチル０．９６ｇ、８５％水酸化カリウム０
．　８０　ｇ、　ｔｅｒｔ−ブタノール３．〇−及び水
９．０−の混合物を５０°Ｃて２時間加熱攪拌した。冷
後反応液を１０％塩酸で中和し、析出結晶を濾取して標
記化合物０．７５ｇを得た。水−メタノール混液から再
結晶して、融点２２０〜２２５°Ｃ（分解）の淡褐色結
晶を得た。

ＩＲスペクトル　ν（ＫＢｒ）　　ｃｍ　−’　：ＮＭ
Ｒスペクトル　δ　　（ＤＭＳＯ−ｄｏ）　ｐｐｍ　：
１、５０−２．２４（２Ｈ，ｍ）　、　２．０９（３８
，ｄｄ、　Ｊ＝６．５．３Ｈｚ）　。

３、２０−４．０８（５Ｈ，ｍ）、　６．２６−６、５
４（ＩＨ，ｍ）、　７．５９（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１４
．５．２Ｈｚ）本化合物は、ジアステレオマーの混合物
であり、異性体Ａ（保持時間：１４．０分）と異性体Ｂ
（保持時間：１６．６分）の混合比は、以下のＨＰＬＣ
条件て約５１：４９てあった。

カラム：　ＴＳＫ　ｇｅｔ　ＯＤＳ−８０ＴＭφ４．６
ｍｍＸ　１５０ｍｍ移動相：　６ｍＭのＬ−イソロイシ
ン及び３ｍＭの硫酸調水溶液　メタノール（４：　１）流　速：１．Ｏｍｌ／分検出器：紫外部吸光光度計（２８７ｎｍ　）参考例３１
の方法に準拠し、参考例３２〜３４の化合物を得た。

参考例３２７−（（Ｒ）　−３−アミノ−１−ピロリジニル）−６
，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−ＩＨ，４
Ｈ−［：ｔ、３）チアゼト（３，２−ａ）キノリン−３
−カルホン酸参考例２８の化合物を用い、標記化合物を得た。

性状　淡灰色結晶　（Ｈ２Ｏ−ＭｅＯＨ）融点　２２０
〜２２５℃（分解）ＩＲスペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　　ｃｍ−’　：Ｎ
ＭＲスペクトル　δ　　（ＤＭＳＯ−ｄｓ）ｐｐｍ　：
１．５０−２．３７（２Ｈ，ｍ）、２．０９（３Ｈ，ｄ
ｄ、Ｊ＝６．３．５Ｈｚ）。

３、２４−４．１０（５）！、　ｍ）、　６．２０−６
．５２（ＩＨ，ｍ’）、　７．５４（ｌＨ，ｄｄ、Ｊ＝
１４．５．１．５Ｈｚ）参考例３３７−　（（Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジニル）−８
−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−Ｉ
Ｆ（，４Ｈ−（１，３）チアゼト〔３゜２−ａ〕キノリ
ン−３−カルボン酸参考例２９の化合物を用い、標記化合物を得た。

性状　黄色結晶　（Ｈ２Ｏ）融点　３００°Ｃ以上ＩＲスペクトル　ν（ＫＢｒ）　　ｃｍ　−’　：ＮＭ
Ｒスペクトル　δ　　（ＤＭＳＯ−６６）　Ｉ）Ｉ）ｍ
　：１、６０−２．０５（２Ｈ，ｍ）、　２．１７（３
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　３．０１−４、９８（７Ｈ
，ｍ）、　６．６６（ＩＨ，ｑ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　７
．７８（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１４Ｈｚ）比旋光度Ｃα）　ｇ０＋５２．０’　（ｃｍ０．１．０
．１ＮＮａＯＨ）本化合物は、ジアステレオマーの混合
物であり、異性体Ａ（保持時間　１４．２分）と異性体
Ｂ（保持時間　１６．０分）の混合比は、以下のＨＰＬ
Ｃ条件で約５９：４１てあった。

カラム：　ＴＳＫ　ｇｅｌ　ＯＤＳ−８０ＴＭφ４．６
ｍｍＸ　１５０ｍｍ移動相ニアセトニトリル　ｐＨ２，
５リン酸緩衝液（１：４）（０，０５Ｍの１−ペンタ〉
スルホン酸ナトリウムを含む）流　速・１．０ｍ１１分検出器：紫外部吸光光度計（２８７ｎｍ　）参考例３４７−　（（Ｒ）−３−アミノ−１−ピロリジニル）＝８
−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−Ｉ
Ｈ，４Ｈ−［１，３）チアゼト〔３゜２−ａ〕キノリン
−３−カルボン酸参考例３０の化合物を用い、標記化合物を得た。

性状　黄色結晶　（Ｈ２Ｏ）融点　３００°Ｃ以上ＪＲスペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　　ｃｍ−’ＮＭＲ
スペクトル　δ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　ｐｐｍ１、６０
−２．０１（２Ｈ，ｍ）、　２．１６（３Ｈ，ｄ、　Ｊ
＝６Ｈｚ）、　２．９８−４、８２（７Ｈ，ｍ）、　６
．６６（ＩＨ，ｑ、　、１＝６Ｈｚ）、　７．７８（Ｉ
Ｈ，ｄ。

Ｊ＝１４Ｈｚ）参考例３５７−　（（Ｓ）　−３−アミノ−１−ピロリジニル）−
８−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−
ＩＨ，４Ｈ−（１，３）チアゼト〔３゜２−ａ〕キノリ
ン−３−カルボン酸８−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−
７−（（Ｓ）　−３−トリフルオロアセチルアミノ−１
−ピロリジニル）−１Ｈ，４Ｈ−（１，３〕チアゼト［
３，２−ａ）キノリン−３−カルボン酸エチル１．９０
ｇ、８５％水酸化カリウム１．　２３ｇ、　ｔｅｒｔ−
ブタノール６、　０ｍｔ’及び水１２ｍｊの混合物を室
温で５時間攪拌した。反応液を水性酢酸で中和し、析出
結晶を濾取浸水から再結晶して、黄色結晶０．５１ｇを
得た。

ここて得られた化合物は、参考例３３の化合物と各種ス
ペクトルデータ及び融点か一致した。

参考例３５の方法に準拠し、参考例３６〜３７の化合物
を得た。

参考例３６７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６゜８−ジフ
ルオロ−１−メチル−４＝オキソ−ＩＨ。

４Ｈ−（１，３）チアゼトＣ３，２−ａ）キノリン−３
−カルボン酸参考例２１の化合物を用い、標記化合物を得た。

性状　淡黄色結晶　（Ｈ２Ｏ−ＭｅＯＨ）融点　２０５
〜２１０°Ｃ（分解）ＩＲスペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　　ｃｍ−’　：Ｎ
ＭＲスペクトル　δ　（ＤＭＳＯ−ｄａ）　ｐｐｍ　：
１．１０−２．３０（２Ｈ，ｍ）、　２．０９（３Ｈ，
ｄｄ、　Ｊ＝６．３Ｈｚ）。

２、７２−４．１３（５Ｈ，ｍ）、　６．２５−６．５
１（ＩＨ，ｍ）、　７．５８（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１４
．５．２Ｈｚ）参考例３７７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−８−クロロ−
６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−ＩＨ，４Ｈ−
（１，３）チアゼト［３，２−ａ）キノリン−３−カル
ボン酸参考例１４の化合物を用い、標記化合物を得た。

性状　淡黄褐色結晶　（Ｈ２Ｏ）融点　３００°Ｃ以上ＴＲスペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　　ｃｍ−’１７１
０　、１５９８ＮＭＲスペクトル　δ　　（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　ｐｐｍ
１、６０−２．００（２Ｈ，ｍ）、　２．１７（３Ｈ，
ｄ、　Ｊ＝６Ｈ２）、　３．００−４、４０（５Ｈ，ｍ
）、　６．６８（ＩＨ，Ｑ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　７．８
０（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１４Ｈｚ）参考例３８８−クロロ−７−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−１−
ピロリジニル）−６−フルオロ−１−メチル−４−オキ
ソ−ＩＨ，４Ｈ−（１，３）チアゼト（３，２−ａ）キ
ノリン−３−カルホン酸８−クロロ−７−（（Ｓ）−３
−ジメチルアミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ
−１−メチル−４−オキソ−ＩＨ，４Ｈ−ＣＩ、３）チ
アゼト（３，２−ａ）キノリン−３−カルボン酸エチル
０．４４ｇ、８５％水酸化カリウム０．３３ｇ、　　ｔ
ｅｒｔ−ブタノール２．０ｍｌ及び水６０イの混合物を
６０°Ｃて１時間加熱攪拌した。冷浸、反応液を１０％
塩酸で中和し、溶媒を減圧留去した。

残渣に水を加えて、クロロホルムで抽出した。抽出液を
乾燥し、エタノール性塩酸て酸性とした。

溶媒を減圧留去し、残渣に少量のメタノールを加え、析
出結晶を濾取した。結晶を水に溶解し、１０％水酸化ナ
トリウム水溶液で中和して、クロロホルムで抽出した。

抽出液を乾燥後減圧留去し、クロロホルム−イソプロパ
ツール混液から再結晶して、融点１６１〜１６２°Ｃの
淡黄色結晶０２５ｇを得た。

ＴＲスペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　ｃｍ　−’　：１
７１６　、１６２ＯＮＭＲスペクトル　δ　（ＣＤＣ１３）　　Ｉ）ｐｍｌ
、５２−４．２４（７Ｈ，ｍ）、２．２６，２．２９（
ｔｏｔａｌ　　３Ｈ。

ｅａｃｈ　ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　２．３４（６Ｈ，ｓ
）、　６．５１（ＩＨ，ｑ。

Ｊ＝６Ｈｚ）、７．８８．７．９１（ｔｏｔａｌ　　Ｉ
Ｈ，ｅａｃｈ　ｄ。

Ｊ＝１３．５Ｈｚ）参考例３８の方法に準拠し、参考例３９〜４３の化合物
を得た。

参考例３９７−（３−ジメチルアミノ−１−ピロリジニル）−６，
８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−ＩＨ，４Ｈ
−（１，３）チアゼト（３，２−ａ）キノリン−３−カ
ルホン酸性状　淡黄色結晶　（Ｈ２Ｏ）融点　２２７〜２３２℃（分解）ＴＲスペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　　ｃｍ−’　：１
７１２　、１６３４　、１５９６ＮＭＲスペクトル　δ　（ＣＦ３ＣＯＯＤ）　ｐｐｍ　
：２、１８−４．５６（ＩＯＨ，ｍ）、　３．２１（６
Ｈ，ｓ）、　６．４３−６．７８（ＩＨ，ｍ）、７．９
７（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１３Ｈｚ）参考例４０７−　（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−１−ピロリジニ
ル）−６，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−
ＩＨ，４Ｈ−〔ｌ、３）チアゼト〔３，２−ａ）キノリ
ン−３−カルホン酸性状　淡黄色結晶　（Ｈ２Ｏ）融点　２１５〜２２０°Ｃ（分解）ＴＲスペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　　ｃｍ　−’　：
１７１６　、１６３２　、１６０ＯＮＭＲスペクトル　δ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　Ｉ）ｌ）
ｍ　　：１、６０−４．００（７Ｈ，ｍ）、　２．０９
（３Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝６．３Ｈｚ）。

２、２１（６Ｈ，ｓ）；　６．０８−６．７６（ＩＨ，
ｍ）、　７．５８（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝１４．５．２Ｈｚ）参考例４１７−　（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−１−ピロリジニ
ル）−６，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−
ＩＨ，４Ｈ−（１，３）チアゼト〔３．２−ａ）キノリ
ン−３−カルホン酸性状　淡黄色結晶　（Ｈ２Ｏ）融点　２１３〜２１８°Ｃ（分解）ＩＲスペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　　ｃｍ−’１７１
６　、１６３２　、１６０ＯＮＭＲスペクトル　δ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　ｐｐｍ１、
５９−３．９３（７Ｈ，ｍ）、　２．０９（３Ｈ，ｄｄ
、　Ｊ＝６．５．３Ｈｚ）。

２、２１（６Ｈ，ｓ）、　６．３８（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ
＝６．５．２Ｈｚ）、　７．５７（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝
１４．５．２Ｈｚ）参考例４２８−クロロ−７−（３−ジメチルアミノ−１−ピロリジ
ニル）−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−ＩＨ
，４Ｈ−（１，３）チアゼト〔３゜２−ａ〕キノリン−
３−カルボン酸性状　無色結晶　（ＣＨ３ＣＮ）融点　２０２〜２０５°Ｃ（分解）ＩＲスペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　　ｃｍ　−’　：
１７０６　、１６１６ＮＭＲスペクトル　δ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　ｐｐｍ　
　：１．６０−２．００（２Ｈ，ｍ）、２．１８（３Ｈ
，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、２．２２（６Ｈ，ｓ）、　２．
７０−３．００（ＩＨ，ｍ）、　３．３０−４．００（
４Ｈ，ｍ）。

６、６７（ＬＨ，ｑ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　７．７７（Ｉ
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１４Ｈｚ）参考例４３８−クロロ−７−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−１−
ピロリジニル）−６−フルオロ−１−メチル−４−オキ
ソ−ＩＨ，４Ｈ−（１，３）チアゼト（３，２ａ）キノ
リン−３−カルホン酸性状　淡黄色結晶（ＣＨＣＬ３−
ｉｓｏ−ＰｒＯＨ’）融点　１６０〜１６２°ＣＩＲスペクトル　ν（ＫＢｒ）　　ｃｍ−’１７１６　
、１６２ＯＮＭＲスペクトル　δ　（ＣＤＣ１ｆｆ）　ｐｐｍ　　
：１、５０−４．２８（７Ｈ，ｍ）、　２．２６．２．
２９（ｔｏｔａｌ　３Ｈ。

ｅａｃｈ　ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　２．３４（６Ｈ，ｓ
）、　６．５３（ＩＨ，ｑ。

Ｊ＝６Ｈｚ１７．８７．７．９０（ｔｏｔａｌ　ＩＨ，
ｅａｃｈ　ｄ。

Ｊ＝１３．５Ｈｚ）参考例４４６−フルオロ−１−メチル−４−才キソー７−（（Ｒ）
−３−１−リフルオロアセチルアミノ−■−ピロリジニ
ル）−１Ｈ，４Ｈ−（１，３］チアゼト（３，２−ａ）
キノリン−３−カルボン酸エチル６．７−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−ＩＨ，
４Ｈ−（１，３）チアゼト（３，２−ａ）キノリン−３
−カルボン酸エチル３０．０ｇ、（Ｒ）−３−トリフル
オロアセチルアミノピロリジン塩酸塩（（α）’ｇ　＋
２６．６°（ｃｍｌ、ＭｅＯＨ））　２５　。

３ｇ、１．８−ジアザビシクロ（５，４，０：ｌ　−７
−ウンデセン３２．３ｇ及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド２４０−の混合物を室温で６３時間攪拌した。反応
溶媒を減圧留去し、残渣に水５００ｒｎｌを加えた。析
出結晶を濾取し、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド−エタ
ノール混液から再結晶して、融点２６２〜２６５°Ｃの
無色針状晶３２．０ｇを得た。

ＮＭＲスペクトル　δ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　　　Ｉ）Ｉ
）ｍ　：１、２５（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．
８１−２．４５（２１（、ｍ）、　２．０４（３Ｈ，ｄ
、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　３．３６−４．００（４Ｈ，ｍ）
、　４．１７（２Ｈ。

ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．３２−４．６９（ＩＨ，ｍ
）、　６．１１ＯＨ，ｑ。

Ｊ＝６Ｈｚ）、　６．３１（ＩＮ、　ｄ、　Ｊ＝７．５
Ｈｚ）、　７．６１（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１５Ｈｚ）、９．４４−９．７６（ＩＨ，ｍ）参考
例４５８−クロロ−６−フルオロ−■−メチルー４−才キソー
７−　（（Ｒ）−３−トリフルオロアセチルアミノ−１
−ピロリジニル）−１Ｈ，４Ｈ−（１，３〕チアゼト（
３，２ａ）キノリン−３−カルボン酸エチル６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（（Ｒ）
−３−トリフルオロアセチルアミノ−ｌ−ピロリジニル
）−１Ｈ，４Ｈ−（１，３）チアゼト（３，２−ａ）キ
ノリン−３−カルボン酸エチル４７．３ｇのジクロロメ
タン２３７ｒＩＬｌ懸濁液に室温攪拌下、スルフリルク
ロリド９．６４ｒｎｌを演下し、１０分間攪拌した。反
応液を４回水洗し、乾燥後溶媒を留去した。残渣をカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン：
酢酸工チル＝２　：　１）に付し、標記化合物４９．１
ｇを得た。イソプロパツールから再結晶して、融点１５
２〜１５６°Ｃの淡黄色結晶を得た。

ＮＭＲスペクトル　δ（ＣＤＣＩｓ）　ｐｐｍ　：１、
３８（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、２．１８．２．２１
（ｔｏｔａｌ　３Ｈ。

ｅａｃｈ　ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　１．８９−２．６９
（２Ｈ，ｍ）、　３．１９−４、８７（５Ｈ，ｍ）、　
４．３３．４．３５（ｔｏｔａｌ　２Ｈ，ｅａｃｈｑ、
Ｊ＝７Ｈｚ）、６．３２．６．３４（ｔｏｔａｌ　ＩＨ
，ｅａｃｈ　ｑ。

Ｊ＝６Ｈｚ）、７．７４．７．８９（ｔｏｔａｌ　ＩＨ
，ｅａｃｈ　ｄ。

Ｊ＝１３．５Ｈｚ）参考例４６８−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−
７−（（Ｓ）−３−トリフルオロアセチルアミノ−１−
ピロリジニル）−１Ｈ，４Ｈ−（１，３〕チアセト（３
，２−ａ）キノリン−３−カルボン酸エチル（異性体Ａ
）ジアステレオマー（異性体Ａ及びＢ）の混合物である８
−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−４−才キソー７
−　（（Ｓ）−３−）リフルオロアセチルアミノ−１−
ピロリジニル）−１Ｈ，４Ｈ−Ｃ１，３）チアセト［：
３．２−ａ）キノリン−３−カルボン酸エチル１２９ｇ
をイソプロパツール４００ｍｊに加温溶解させ、不溶物
を濾去後、濾液を４５分間氷冷し析出結晶を濾取して、
異性体Ａの含有率の高い淡黄色結晶２０．３ｇを得た。

さらに、濾液をそのまま放置して析出した結晶を濾取し
、得られた黄色結晶９３．７ｇをイソプロパツール３５
０ｒｄ！に加温溶解した後、氷冷した。

析出した結晶を濾取し無色結晶３０．５ｇを得た。

先に得られた結晶と合せ、イソプロパツール３５０ｍ１
より再結晶して、融点１９３〜１９４°Ｃの異性体Ａの
無色針状晶３６．６ｇを得た。

ＩＲスペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　ｃｍ−’　：１７
１２、１６７２．１６０２ＮＭＲスペクトル　δ　（ＣＤＣ１３）　ｐｐｍ：１、
３８（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　２．０５−２．６
０（２Ｈ，ｍ）。

２、１９（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　３．１５−３
．５０（２Ｈ，ｍ）。

３、８０−４．１５（２Ｈ，ｍ）、　４．３４（２Ｈ，
ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）。

４、５０−４．８０（ＩＨ，ｍ）、　６．３４（ＬＨ，
ｑ、　Ｊ＝６Ｈｚ）。

７、５５−７．８０（ＬＨ，ｍ）、　７．８４（ＩＨ，
ｄ、　Ｊ＝１３．５Ｈｚ）比旋光度〔α〕乙’−２９４
，１°（ｃｍ０．１．　ＣＨＣｌ３）本化合物は、以下
のＨＰＬＣ条件で保持時間１５４分てあった。

カラム：　ＳＵＭｒＰＡＸ　０Ａ−３１００φ４．６ｍ
ｍ　Ｘ　２５０ｍｍ移動相　メタノール流速：０．５ｍ１１分検出器８紫外部吸光光度計（２８７ｎｍ　）参考例４７８−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−４−才キソー
７−　（（Ｓ）−３−１−リフルオロアセチルアミノ−
１−ピロリジニル）−１Ｈ，４Ｈ−ＣＩ、３〕チアゼト
（３，２−ａ）キノリン−３−カルボン酸エチル（異性
体Ｂ）ジアステレオマー（異性体Ａ及びＢ）の混合物である８
−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−４−才キソー７
−　（（Ｓ）−３−トリフルオロアセチルアミノ−１−
ピロリジニル）−１Ｈ，４８−〔１，３）チアゼト（３
，２−ａ）キノリン−３−カルボン酸エチル１２９ｇを
イソプロパツール４００−に加温溶解させ、不溶物を除
き、濾液を４５分間氷冷し、淡黄色の析出結晶を濾去し
た。

さらに、濾液をそのまま放置し、析出結晶を濾取して、
黄色結晶９３７ｇを得た。又、濾液を濃縮し褐色粘性液
体を得た。先に得られた黄色結晶をイソプロパツール３
５０−に加温溶解後、氷冷して得られた析出結晶を濾去
し、濾液を濃縮した。

残渣を先に得られた褐色粘性液体と合せ酢酸エチルに加
温溶解し、冷浸析出結晶を濾去し、濾液を濃縮した。残
渣をイソプロパツールより２回再結晶して、融点１６１
−１６４．！５°Ｃの異性体Ｂの無色針状晶２．４３ｇ
を得た。

ＩＲスペクトル　ν（ＫＢｒ）　ｃｍ−’　：１７１６
、１６７８．１６０２ＮＭＲスペクトル　δ　（ＣＤＣ１２）　ｐｐｍ　：１
、３９（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈ２）、　１．９０−２．
６８（２Ｈ，ｍ）。

２、２２　（３Ｈ，ｄ、　、Ｊ＝６Ｈｚ）、　３．３６
−３．８８（４Ｈ，ｍ）。

４、３６（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．１８−４
．８０（ＩＨ，ｍ）。

６、３４（ＬＨ，ｑ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　７．１２−７
．４４（ＩＨ，ｍ）。

７、９３（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１３Ｈｚ）比旋光度（ａ　
）　’ＡＯ＋２１９．１　’　（ｃｍ０．１．　ＣＨＣ
ｌ３）本化合物は、以下のＨＰＬＣ条件て保持時Ｍ１７
．５分であった。

カラム：　ＳＵＭＩＰＡＸ　０Ａ−３１００φ４．６ｍ
ｍ　ｘ　２５０ｍｍ移動相：メタノール流速：０．５ｍｎ／分検出器：紫外部吸光光度計（２８７ｎｍ　）参考例４８８−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−
７−（（Ｒ）−３−トリプルオロアセチルアミノ＝１−
ピロリジニル）−１Ｈ，４Ｈ−（ｌ、３〕チアセト［３
，２−ａ）キノリン−３−カルボン酸エチル（異性体Ａ
）ジアステレオマー（異性体Ａ及びＢ）の混合物である８
−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−４−才キソー７
−　（（Ｒ）−３−）リフルオロアセチルアミノ−１−
ピロリジニル）−１８，４Ｈ−（１，３）チアモト（３
，２−ａｌｌキノリン−３−カルボン酸エチル３０．２
ｇを酢酸エチルに加温溶解し、冷浸析呂結晶を濾去した
。濾液を濃縮し、残渣をイソプロパツールで３回再結晶
して、融点１９２〜１９３５°Ｃの異性体への無色針状
晶６．９１ｇを得た。

ＩＲスペクトル　ν（ＫＢｒ、’）　ｃｍ−’１７１２
、１６７２．１６０２ＮＭＲスペクトル　δ　（ＣＤＣ１３）　ｐｐｍ１、３
９（３Ｈ，ｔ、　に７Ｈｚ）、　１．９２−２．６０（
２Ｈ，ｍ）。

２、２０（３［（、ｄ、　、に６Ｈｚ）、　３．１３−
３．６０（２ｔ（、ＩＴｌ）。

３、７２−４．１６（２Ｈ，ｍ）、　４．３５（２Ｈ，
ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）。

４、４８−４．８０（ＩＨ，ｍ）、　６．３５（ＩＨ，
ｑ、　Ｊ＝６Ｈｚ）。

７、４８−７．７６（ＩＩ（、ｍ）、　７．８６（ＩＨ
，ｄ、　Ｊ＝１３Ｈｚ）比旋光度〔α〕乙０＋　２９３
．７°（ｃｍ０．１．　ＣＨＣｌ３）本化合物は、以下
のＨＰＬＣ条件で保持時間１７．５分てあった。

カラム：　ＳＵＭ［ＰＡＸ　０Ａ−３１００φ４．６ｍ
ｍ　Ｘ　２５０ｍｍ移動相：メタノール流速：０．５ｄ／分検出器：紫外部吸光光度計（２８７ｎｍ　）参考例４９８−り四ロー６−フルオロー１−メチル−４−才キソー
７−（（Ｒ）−３−１−リフルオロアセチルアミノ−１
−ピロリジニル）−ＬＨ，４Ｈ−（１，３〕チアセト（
３，２−ａ）キノリン−３−カルボン酸エチル（異性体
Ｂ）ジアステレオマー（異性体Ａ及びＢ）の混合物である８
−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−４−才キソー７
−　（（Ｒ）−３−１リフルオロアセチルアミノ−１−
ピロリジニル）−１Ｈ，４Ｈ−（１，３）チアモトＣ３
，２−ａ）キノリン−３−カルボン酸エチル４５．５ｇ
を酢酸エチルに加温溶解し、冷浸析出結晶を濾取した。

得られた結晶をイソプロパツールより３回再結晶して、
融点１６１〜１６５°Ｃの異性体Ｂの無色針状晶８゜７
０ｇを得た。

ＩＲスペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　　ｃｍ−’　：１
７１６、１６７６、１６０４ＮＭＲスペクトル　δ　（ＣＤＣｌ２）　ｐｐｍ　：１
、３９（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．８１−２．
７０（２Ｈ，ｍ）。

２、２２（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　３．３５−３
．９４（４Ｈ，ｍ）。

４、３６（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．１９−４
．８１（ＩＨ，ｍ）。

６、３４（ＩＨ，ｑ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　７．１８−７
．４３（ＩＨ，ｍ）。

７、９２（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝１３Ｈｚ）比旋光度〔α〕
呂’−２１３，２°（Ｃ＝０．１．　ＣＨＣｌ、）本化
合物は、以下のＨＰＬＣ条件で保持時間１５．４分てあ
った。

カラム：　ＳＵＭｉＰＡＸ　０Ａ−３１００φ４．６＋
ｎｍ　Ｘ　２５０ｍｍ移動相・メタノール流　速・０．５１ｎｌ／分検出器、紫外部吸光光度計（２８７ｎ＋＋＋　）参考例
５０６．８−ジフルオロ−１−メチル−４−才キソー７−　
（（Ｓ）−３−）リフルオロアセチルアミノ−１−ピロ
リジニル）−１Ｈ，４Ｈ−（１，３）チアモト［３，２
−ａ）キノリン−３−カルボン酸エチル（異性体Ａ）ジアステレオマー（異性体Ａ及びＢ）の混合物である６
、８−ジフルオロ−１−メチル−４−才キソー７−　（
（Ｓ）−３−トリフルオロアセチルアミノ−１−ピロリ
ジニル）−１Ｈ，４Ｈ−（１゜３〕チアセト（３，２−
ａ）キノリン−３−カルボン酸エチル６８ｇをジクロロ
メタンとイソプロパツールの混液（４・１）より再結晶
して異性体への含有率の高い淡褐色針状晶２４８ｇを得
た。

得られた結晶をジクロロメタンとイソプロパツールの混
液（４：　１）より５回、更にアセトニトリルより１回
、順次再結晶を行い、融点２３９〜２４２°Ｃの異性体
への無色板状晶１．１ｇを得た。

ＩＲスペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　　ｃｍ−’　：１
７１６、１６７２．１６３６．１６０４ＮＭＲスペクト
ル　δ　（ＣＤＣ１ａ）　ｐｐｍ　：１、３５（３Ｈ，
ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．６４−２．４７（２Ｈ，ｍ
）。

２、００（３Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝６．２Ｈｚ）、　３．２
３−５．０２（５Ｈ，ｍ）　。

４、３１（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　５．９１（Ｌ
Ｈ，ｑｄ、　Ｊ＝６．２．５Ｈｚ）　。

７、２１（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１４．５．２Ｈｚ）、　
９．４４−９．９７（ＬＨ，ｍ）比旋光度〔α〕乙’−
３９４，０°（ｃ＝０．１．　ＣＨＣｌ３）本化合物は
、以下のＨＰＬＣ条件で保持時間８２分てあった。

カラム：　ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＳ　　φ４．６ｍｍ
　Ｘ　２５０ｍｍ移動相　ｎ−へキサン、エタノール（
７：　３）流　速：１．Ｏｍｊ’／分検出器：紫外部吸光光度計（２８８ｎｍ　）参考例５１６．８−ジフルオロ−１−メチル−４−才キソー７−　
（（Ｓ）−３−４リフルオロアセチルアミノ−１−ピロ
リジニル）−１８，４Ｈ−（１，３）チアゼト（３，２
−ａ）キノリン−３−カルボン酸エチル（異性体Ｂ）ジアステレオマー（異性体Ａ及びＢ）の混合物である６
、８−ジフルオロ−１−メチル−４−才キソー７−　（
（Ｓ）−３−４リフルオロアセチルアミノ−１−ピロリ
ジニル）　−１８，４Ｈ−（１゜３〕チアセト（３，２
−ａ）キノリン−３−カルボン酸エチル６８ｇをジクロ
ロメタンとイソプロパツールの混液（４：　１）より再
結晶し、析出結晶を濾去した。濾液の溶媒を減圧留去し
、異性体Ｂの含有率の高い淡褐色結晶４０ｇを得た。得
られた結晶を１，２−ジクロロエタンより５回、アセト
ニトリルより１回、順次再結晶を行い、融点２４９〜２
５１’Ｃの異性体Ｂの無色針状晶０．３５ｇを得た。

ＩＲスペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　　ｃｍ−’　：１
７３２、１７１２．１６３６．１６０６ＮＭＲスペクト
ル　δ　（ＣＤＣ１３）　Ｉ）Ｉ）ｍ　：１、３５（３
Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．７９−２．４５（２Ｈ
，ｍ）。

２、０５（３Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝７．２．５Ｈｚ）、　３
．６１−４．１７（４Ｈ，ｍ）。

４、３２（２Ｈ，Ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．５２−４
．７８（ＩＨ，ｍ）。

５、８６（ＩＨ，Ｑｄ、　Ｊ＝７．２．５８２）、　７
．３７（ＩＨ，ｄｄ。

１４、５．２Ｈｚ）、　ｓ、　６８−８．９６（ＩＨ，
ｍ）比旋光度〔α〕乙’　＋１５３．６°（ｃ＝０．１
．　ＣＨＣｌ３）本化合物は、以下のＨＰＬＣ条件で保
持時間１３．０分てあった。

カラム：　ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＳ　　φ４．６ｍｍ
　Ｘ　２５０ｍｍ移動相：ｎ−ヘキサン・エタノール（
７：　３）流速：１．ＯｍＩ／分検出器８紫外部吸光光度計（２８８ｎｍ　）参考例５２７−　（（Ｓ）　−３−アミノ−１−ピロリジニル）−
８−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−
ＩＨ，４Ｈ−（１，３）チアゼト〔３゜２−ａ〕キノリ
ン−３−カルホン酸（異性体Ａ）参考例４７て得られた
８−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−４−才キソー
７−　（（Ｓ）−３−トリフルオロアセチルアミノ−１
−ピロリジニル）−１Ｈ，４Ｈ−（１，３）チアゼト〔
３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチル〔異性体
Ｂ、　　　Ｃα〕　乙’　　＋２１９．１’　　（ｃ＝
０．１．　　ＣＨＣｌ３））　　０．　　５０ｇ、水酸
化カリウム０．　２８　ｇ、　ｔｅｒｔ−ブタノール１
ｍｊ及び水３ｒｎｌの混合物を６０°Ｃて１時間攪拌し
た。反応液に水冷攪拌下１０％酢酸水を加えてｐＨ８と
し析出結晶を濾取して、無色結晶０゜３８ｇを得た。得
られた結晶を常法に従いｐ−トルエンスルホン酸塩とし
、メタノール−酢酸エチルの混液より再結晶して融点１
７９〜１８２°Ｃの無色針状晶０．１２ｇを得た。

ＩＲスペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　　ｃｍ−’１７０
４．　１６１８ＮＭＲスペクトル　δ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　ｌ）Ｉ）
ｍｌ、　８０−２．６８（２Ｈ，ｍ）、　２．１８（３
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）。

２、２８（３Ｈ，ｓ）、　３．３２−４．１７（５Ｈ，
ｍ）、　６．６９（ＩＨ。

ｑ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　７．０９（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８
Ｈｚ）、　７．５１（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ）、　７．８３（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１３．５
Ｈｚ）比旋光度（ａ　）　Ａ０＋２８３．３°（ｃｍ０
．１．　ＭｅＯＨ）本化合物は、以下のＨＰＬＣ条件で
保持時間１４．２分てあった。

カラム：　ＴＳＫ　ｇｅｌ　ＯＤＳ−８０ＴＭφ４．６
ｍｍＸ　１５０ｍｍ移動相ニアセトニトリル：ｐＨ２，
５リン酸緩衝液（１：４）（０，０５Ｍの１−ペンタンスルホン酸ナトリウムを含
む）流速：１．０ｄ／分検出器：紫外部吸光光度計（２８７ｎｍ　）参考例５３７−　（（Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジニル）−８
−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−４−才キソー１
８，４Ｈ−（１，３）チアゼト〔３゜２−ａ〕キノリン
−３−カルホン酸（異性体Ｂ）参考例４６で得られた８
−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７
（（Ｓ）　−３−トリフルオロアセチルアミノ−１−ピ
ロリジニル）−１Ｈ，４Ｈ−（１，３）チアゼト〔３，
２−ａ）キノリン−３−カルボン酸エチル〔異性体Ａ、
　　Ｃα〕乙０−２９４．１　’　（ｃｍ０．１．　Ｃ
ＨＣｌ３）］　２４　。

Ｏｇ、水酸化カリウム１３．　３　ｇ、　ｔｅｒｔ−ブ
タノール４８ｙｄ及び水１４４ｍｊの混合物を６０°Ｃ
て１時間攪拌した。反応液に水冷攪拌下１０％酢酸水を
加えてｐＨ８とし析出結晶を濾取して、融点３００°Ｃ
以上の淡黄色結晶を１８．８ｇ得た。常法に従いｐ−４
ルエンスルホン酸塩とし、メタノールより再結晶して融
点１８４〜１８７°Ｃの淡黄色針状晶を得た。

ＩＲスペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　　ｃｍ−’１６９
２、１６２ＯＮＭＲスペクトル　δ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　ｐｐｍ　
：１、９１−２．４０（２Ｈ，ｍ）、　２．１８（３Ｈ
，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）。

２、２８（３Ｈ，ｓ）　、　２．６６−４．２１（５Ｈ
，ｍ）、　６．６９（ＩＨ。

Ｊ＝８Ｈｚ）、　７．８３（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１３Ｈｚ
）比旋光度（（Ｚ）　Ａｏ−２３６，４°（ｃｍ０．１
．　ＭｅＯＨ）本化合物は、以下のＨＰＬＣ条件で保持
時間１６．０分てあった。

カラム：　ＴＳＫ　ｇｅｌ　０ＤＳ−８０Ｔ、φ４．６
ｍｍＸ　１５０ｍｍ移動相ニアセトニトリル：ｐＨ２，
５リン酸緩衝液（１：４）（０，０５Ｍの１−ペンタンスルホン酸ナトリウムを含
む）流速１０−７分検出器：紫外部吸光光度計（２８７ｎｍ　）参考例５４７−　（（Ｒ）−３−アミノ−１−ピロリジニル）−８
−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−Ｉ
Ｈ，４Ｈ−（１，３）チアゼト〔３゜２−ａ〕キノリン
−３−カルボン酸（異性体Ａ）参考例４８で得られた８
−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−４−才キソー７
−　（（Ｒ）−３−トリフルオロアセチルアミノ−１−
ピロリジニル）−１Ｈ，４Ｈ−（１，３）チアゼト〔３
，２−ａ）キノリン−３−カルボン酸エチル〔異性体Ａ
、　　Ｃα〕乙’　＋２９３．７°（Ｃ・０．１．ＣＨ
Ｃｌ３））　２．　００ｇ、水酸化カリウム１．　１０
　ｇ、　ｔｅｒｔ−ブタノール４　ｍｌ及び水１２イの
混合物を６０°Ｃて１時間攪拌した。反応液に水冷攪拌
下１０％酢酸水を加えてｐＨ８とし、析出結晶を濾取し
て淡黄色結晶を１４７ｇ得た。得られた結晶を常法に従
いｐ−トルエンスルホン酸塩とし、メタノールより再結
晶して融点１８４〜１８５５°Ｃの淡黄色針状晶を得た
。

ＩＲスペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　　ｃｍ−’　：１
６９０、１６２ＯＮＭＲスペクトル　δ　（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　ｐｐｍ　
：１、８２−２．６４（２Ｈ，ｍ）、　２．１８（３Ｈ
，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）。

２、２８（３Ｈ，Ｓ）、　２．８６−４．２２（５Ｈ，
ｍ）、　６．６８（ＩＨ。

ｑ、　Ｊ＝６Ｈｚ）　、　７．１０（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝
８Ｈｚ）、　７．５１　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ）、７．８１（］Ｈ，ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ
）比旋光度（（Ｚ　）　Ａ０＋２３７．４°（ｃｍ０．
１　、　ＭｅＯＨ）本化合物は、以下のＨＰＬＣ条件で
保持時間１６．０分てあった。

カラム：　ＴＳＫ　ｇｅｌ　ＯＤＳ−８０ＴＭφ４．６
ｍｍＸ　１５０ｍｍ移動相、アセトニトリル：ｐＨ２，
５リン酸緩衝液（ｌ・４）（０，０５Ｍの１−ペンタンスルホン酸ナトリウムを含
む）流　速：１．０ｄ／分検出器：紫外部吸光光度計（２８７ｎｍ　）参考例５５７−　（（Ｒ）−３−アミノ−１−ピロリジニル）−８
−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−Ｉ
Ｈ，４Ｈ−Ｃ１，３）チアゼト〔３゜２−ａ〕キノリン
−３−カルボン酸（異性体Ｂ）参考例４９で得られた８
−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−４−才キソー７
−　（（Ｒ）−３−トリフルオロアセチルアミノ−１−
ピロリジニル）−１Ｈ，４Ｈ−（１，３）チアゼト〔３
，２−ａ）キノリン−３−カルボン酸エチル〔異性体Ｂ
、　　（α）　乙’−２１３，２°（Ｃ＝０．１．　Ｃ
ＨＣｌ３））　５．　　Ｏｏｇ、水酸化カリウム２．　
７６ｇ、　ｔｅｒｔ−ブタノール１０１１Ｌｌ及び水３
０ｄの混合物を、６０°Ｃて１゜５時間攪拌した。反応
液に水冷攪拌下１０％酢酸水を加えてｐＨ８とし、析出
結晶を濾取して、無色結晶２．１７ｇを得た。得られた
結晶を常法に従いＩ）−）ルエンスルホン酸塩とし、メ
タノールより再結晶して融点２２２〜２２６°Ｃ（分解
）の淡黄色結晶１．２８ｇを得た。

ＩＲスペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　　ｃｍ−’　：１
７１２、１６１６ＮＭＲスペクトル　δ　（ＤＭＳＯ−ｄａ）　ｐｐｍ　
：１、７４−４．１１（７）１．　ｍ）、　２．１８（
３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）。

２、２８（３Ｈ，ｓ）、　６．７０（ＩＨ，ｑ、　Ｊ＝
６Ｈｚ）、　７．０９（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）、　
７．５０（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）。

７、８５（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１３．５Ｈｚ）比旋光度（
（Ｚ）　Ａｏ−２７７，３°（ｃｍ０．１．　ＭｅＯＨ
）本化合物は、以下のＨＰＬＣ条件て保持時間１４．２
分であった。

カラム　ＴＳＫ　ｇｅｌ　ＯＤＳ−８０ＴＭφ４．６ｍ
ｍＸ　１５０ｍｍ移動相・メタノール：ｐＨ２，５リン
酸緩衝液（１：４）（０，０５Ｍの１−ペンタンスルホン酸ナトリウムを含
む）流速：１．０ｍｌ／分検出器：紫外部吸光光度計（２８７ｎｍ　）参考例５６７−　（（Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジニル）−６
，８−ジフルオロ−１〜メチル−４−オキソ−ＩＨ，４
Ｈ−（１，３）チアゼト（３，２−ａ）キノリン−３−
カルボン酸（異性体Ａ）参考例５０て得られた６、８−
ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（（Ｓ）−
３−トリフルオロアセチルアミノ−１−ピロリジニル）
−ＬＨ，４Ｈ−（１，３）チアゼト（３，２−ａ）キノ
リン−３−カルボン酸エチル〔異性体Ａ、　　（α〕乙
０〜３９４．０°（ｃｍ０．１．ｃＨｃ１３）　）　７
．０　ｇ、水酸化カリウム４．　７ｇ、　ｔｅｒｔ−ブ
タノール２５ｍ１及び水７３ｒｎｌの混合物を、５５°
Ｃて１．５時間攪拌した。反応液に水冷攪拌下、１０％
塩酸を加えてｐＨ８とした。析出結晶を濾取し、淡褐色
結晶５．２ｇを得た。得られた結晶を常法に従いｐ−ト
ルエンスルホン酸塩とし、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドとエタノールの混液（１：１）より再結晶して融点２
１８〜２２０°Ｃ（分解）の淡褐色結晶を得た。

ＩＲスペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　　ｃｍ−’　：１
７００、１６３４ＮＭＲスペクトル　δ　（ＤＭＳＯ−６６）　ＰＩ）ｍ
　：２、０９（３Ｈ，ｄｄ；Ｊ＝６．３Ｈｚ）、　２．
２７（３Ｈ，ｓ）、　１．８１−２、４０（２Ｈ，ｍ）
、　３．４３−４．１９（５Ｈ，ｍ）、　６．３８（Ｉ
Ｈ。

ｑｄ、　Ｊ＝６．２Ｈｚ）、　７．０８（２Ｈ，ｄ、　
Ｊ＝８Ｈｚ）、　７．４９（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）
、　７．５９（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１４．２Ｈｚ）比旋
光度（（Ｚ　）　Ｂｏ−１４９，６°（ｃｍ０．．１．
　ＤＭＦ）本化合物は、以下のＨＰＬＣ条件て保持時ｆ
ｌ’ｆｌ４．０分てあった。

カラム：　ＴＳＫ　ｇｅｌ　ＯＤＳ−８０ＴＭφ４．６
ｍｍＸ　１５０ｍｍ移動相：　６ｍＭのＬ−イソロイシ
ン及び３ｍＭの硫酸調水溶液：メタノール（４：　１）流速：１．ＯｍＩ／分検出器：紫外部吸光光度計（２８７ｎｍ　）参考例５７？−（（Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジニル）−６，
８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−ＩＨ，４Ｈ
−（１，３）チアゼト（３，２−ａ）キノリン−３−カ
ルボン酸（異性体Ｂ）参考例５１て得られた６、８−ジ
フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（（Ｓ）−３
−トリフルオロアセチルアミノ−１−ピロリジニル）−
ＬＨ，４Ｈ−（１，３）チアゼト（３，２−ａ）キノリ
ン−３−カルボン酸エチル〔異性体Ｂ、　　Ｃａ〕　Ａ
ｏ　＋１５３．６　　°　（ｃｍ０．１．ＣＨＣｌ、）
　　〕　５．−　　Ｏｇ、　　水酸化カリウム３．　４
ｇ、　　ｔｅｒｔ−ブタノール１８ｍ１及び水５２−の
混合物を、５５°Ｃて１．５時間攪拌した。反応液に水
冷攪拌下、１０％塩酸を加えてｐＨ８とした。析出結晶
を濾取し、淡褐色結晶３．７ｇを得た。得られた結晶を
常法に従いｐ−トルエンスルホン酸塩とし、エタノール
と水の混液（２：　１）より再結晶して融点２１７〜２
１９’Ｃ（分解）の淡黄色針状晶を得た。

ＩＲスペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　　ｃｍ−’　：１
６９４、１６３４ＮＭＲスペクトル　δ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　ｐｐｍ　
：２、０８（３Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝６．３Ｈｚ）、　２．
２７（３Ｈ，ｓ）、　１．８１−２、４０（２Ｈ，ｍ）
、　３．５３−４．１９（５Ｈ，ｍ）、　６．３９（Ｉ
Ｈ。

ｑｄ、　Ｊ＝６．２Ｈｚ）、　７．０８（２Ｈ，ｄ、　
Ｊ＝８Ｈｚ）、　７．５０（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）
、　７．５８（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１４．２Ｈｚ）比旋
光度〔α）　ｇ０＋１０９．１　’　（Ｃ＝０．１．Ｄ
ＭＦ）本化合物は、以下のＨＰＬＣ条件で保持時間１６
．６分てあった。

カラム：　ＴＳＫ　ｇｅｌ　０ＤＳ−８０Ｔ、φ４．６
ｍｍ　Ｘ　１５０ｍｍ移動相：　６ｍＭのし一イソロイ
シン及び３ｍＭの硫酸銅水溶液：メタノール（４：　１
）流　速：１．０ｍＡ／分検出器：紫外部吸光光度計（２８７ｎｍ　）参考例５８７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ
−１−メチル−４−オキソ−ＩＨ，４Ｈ−（１，３）チ
アゼト（３，２−ａ）キノリン−３−カルボン酸・塩酸
塩６−フルオロ−１−メチル−４−才キソー７−（３−ト
リフルオロアセチルアミノ−１−ピロリジニル）−１Ｈ
，４Ｈ−（１，３）チアゼト〔３゜２−ａ〕キノリン−
３−カルボン酸エチル０．６ｏｇ、水酸化カリウム０．
　４１８　ｇ、　ｔｅｒｔ−ブタノール２．５−及び水
７，５−の混合物を５０°Ｃで１時間攪拌した。反応液
に水を加えた後、酢酸を加えてｐＨ７〜８とし、析出結
晶を濾取して、黄色結晶０．４４ｇを得た。得られた結
晶を常法に従い塩酸塩とし、メタノール−水の混液より
再結晶して融点２８０〜２８５°Ｃ（分解）の黄色針状
晶を得た。

ＩＲスペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　　ｃｍ−’　：Ｎ
ＭＲスペクトル　δ　（ＤＭＳＯ−ｄｇ）　ｐｐｍ　：
２、１１（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）　、　１．９０−
２．５３（２Ｈ，ｍ）、　２．８０−３、１０（５Ｈ，
ｍ）、　６．３８．６．３９（ｅａｃｈ　　ＩＨ，ｑ、
　Ｊ＝６Ｈｚ）。

６、４８（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　７．７４
（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１４．５Ｈｚ）実施例１：錠剤参考例３１の化合物　　　　　ｉｏｏ■乳糖　　　　　
　　　　　適量トウモロコシデンプン　　　　　　３４■ステアリン酸
マグネシウム　　　　　２■ヒドロキシプロピルメチル
セルロース　　８■ポリエチレングリコール６０００　
　０．５■酸化チタン　　　　　　０．５■ 実施例２：カプセル剤参考例３１の化合物　　　　　１００■乳糖　　　　　
　　　　　適量カルボキシメチルセルロース　　　　１５■ヒドロキシ
プロピルセルロース　　　　２■ステアリン酸マグネシ
ウム　　　　　　２■実施例３．散剤参考例３Ｉの化合物　　　　　１００■乳糖　　　　　
　　　　　適量Ｄ−マンニトール　　　　　５００■ ヒドロキノプロピルセルロース　　　　５■タルク　　
　　　　　　　　２■ 実施例４：注射剤参考例３１の化合物　　　　　　５０■ブドウ糖　　　
　　　　１０００■ 塩酸　　　　　　　　　　適量注射用蒸留水　　　　　　　　適量実施例５．半割参考例３Ｉの化合物　　　　　１００■ハードフアツト
　　　　　　１３００■１４００■ 作用以下、本発明により見い出された優れた作用を試験例に
より説明する。

試験例１各種培養腫瘍細胞のｉｎ　ＶｊｔｒＯての増殖に及ぼす
影響各種培養腫瘍細胞（２Ｘ１０’個）および被験化合物を
含む培養液を９６穴プレート（ＮＵＮＣ，０ｌ−６７０
０８）の各式に２００μｌになるように加え、３７°Ｃ
１５％ＣＯ□−９５％空気下て７２時間培養した。培養
後、ＭＴＴ　（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２
−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロマイ
ド〕溶液（２■／ｍｌ）を２００μβずつ各式に添加し
、さらに４時間３７°Ｃ１５％Ｃ○２−９５％空気下で
培養した。培養液除去後、２００μｌのジメチルスルホ
キシドを各式に加えて形成したＭＴＴ−フォルマザンを
溶解しマイクロプレート光度計を用いて５４０ｎｍにお
ける吸光度を測定し、細胞数の指標とした。以下の式よ
り抑制率を算出し、５０％抑制する被験化合物の濃度（
ＩＣ５０）を求めた。

尚、各種腫瘍細胞株はｌＯ％ＦＣ８を含むＲＰＭＩ１６
４０培地（日永製薬）で培養した。

得られたＩＣ５０値（μｇ／−）を表１及び表２に記載
した。

尚、対照薬としては、Ｅｔｏｐｏｓｉｄｅを用いた。

表１表２表１及び表２から明らかなように、本発明化合物は各種
培養腫瘍細胞に対し、優れた増殖抑制効果を示し、抗腫
瘍剤として有用である。

試験例２急性毒性生後５週齢のＩＣＲ系雄性マウスを実験に供した。

被験化合物は蒸留水または５％アラヒアゴム水溶液に懸
濁後、経口投与した。

結果を表３に示す。

本発明化合物の毒性は、非常に低いものであった。

発明の効果以上より、前記一般式（Ｉ）で示されるチアゼトキノリ
ン−３−カルボン酸誘導体及びその薬理学的に許容しつ
る塩は、優れた抗腫瘍作用を有することより、医薬品と
して極めて有用である。

特許出願人　　北陸製薬株式会社

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子又は低級アルキル基を表わし
、Ｒ＾２は水素原子、フッ素原子又は塩素原子を表わし
、Ｒ＾３は水素原子、低級アルキル基、低級アルカノイ
ル基、ハロゲノ低級アルカノイル基又はカルボン酸エス
テル残基を表わし、Ｒ＾４は水素原子又は低級アルキル
基を表わし、Ｒ＾５は水素原子又は低級アルキル基を表
わす。）で示されるチアゼトキノリン−３−カルボン酸誘導体及
びその薬理学的に許容しうる塩を有効成分とする抗腫瘍
剤。