JP6404186B2 - 無水形態のピリジン誘導体 - Google Patents
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Description
g(グラム) mg(ミリグラム)
L(リットル) mL(ミリリットル)
μL(マイクロリットル) psi(ポンド・平方インチ)
M(モル) mM(ミリモル)
N(通常) kg(キログラム)
i.v.(静脈内) Hz(ヘルツ)
MHz(メガヘルツ) mol(モル)
MIBK(メチルイソブチルケトン) w/w(重量/重量)
mmol(ミリモル) RT(室温)
min(分) hまたはhrs(時間)
mp(融点) TLC(薄層クロマトグラフィー)
Tr(保管期間) RP(逆相)
THF(テトラヒドロフラン) DMSO(ジメチルスルホキシド)
EtOAc(酢酸エチル) DME(1,2−ジメトキシエタン)
DCM(ジクロロメタン) DCE(ジクロロエタン)
DMF(N,N−ジメチルホルムアミド) HOAc(酢酸)
Psig(重量ポンド毎平方インチゲージ)
MTBE(メチルtert−ブチルエーテル)
IPAc(酢酸イソプロピル) Et3N(トリエチルアミン)
wt/vol(重量/体積) IPA(イソプロピルアルコール)
乾燥減量(LOD) barg(棒ゲージ)
rpm(毎分回転数) q.s.(適量)
1−プロパンホスホン酸無水物(T3P)
BH3−THF(ボラン−テトラヒドロフラン錯体)
HPLC(高速液体クロマトグラフィー)
(3R)−4−ベンジル−5−オキソモルホリン−3−カルボン酸
[(3S)−4−ベンジルモルホリン−3−イル]メタノール塩酸塩
(7S,9aS)−7−[(ベンジルオキシ)メチル]オクタヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン二シュウ酸塩
200ガロンの高圧ハステロイ反応器に、中間体2(42.7kg)、続いて、20%水酸化パラジウム/炭素(4.3kg、約50%含水)を入れた。この反応器を密封し、窒素をパージした。その後、エタノール(200proof,336.9kg)を入れた。撹拌器を許容可能な最大スピードに設定し、この反応を20〜30℃の間まで加熱し、この反応器を水素ガスで30psigまで加圧した。反応完了までの間(約3時間)、水素の取り込みを監視した。この反応が完了した後(HPLC)、このエタノール混合物を、セライトを詰めたPallフィルターに通過させた。その後、このフィルターを追加量のエタノール(101.1kg)ですすいだ。これらのエタノール溶液を合わせて、次の反応に直接用いた。このエタノール溶液を蒸発させ、乾燥させることによって分析試料(S)−1−モルホリン−3−イル−メタノール塩酸塩を得て、その後、これをNMRによって分析した。1H NMR(DMSO−d6)δ9.38(br s,1H),5.43(t,J=5.2Hz,1H),3.87(ddd,J=15.5,12.0,3.4Hz,2H),3.66(ddd,J=13.3,11.0,2.7Hz,1H),3.61−3.49(m,3H),3.27−3.17(m,1H),3.13(dt,J=13.0,2.5Hz,1H),3.02(ddd,J=14.4,10.7,3.7Hz,1H)。
300ガロンのグラスライニング製反応器に、(S)−1−モルホリン−3−イル−メタノール塩酸塩(ステージ3aにおける収率100%に基づいて579.5kg)を含むステージ3aのエタノール溶液を入れた。この溶液を真空下で蒸留して、339Lにした。温度を25℃に調節した後、この反応器に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(69.2kg)を入れ、10分間撹拌した。その後、エタノール(66.9kg)中N−Boc−O−ベンジル−D−セリン(42.4kg)溶液をこの反応器に入れ、25℃で1時間撹拌した。1時間撹拌した後、30℃以下の温度を維持しながら、1−T3P(酢酸エチル中約50%、114.8kg)を少なくとも30分かけて少量ずつ加えた。添加後、この反応を25℃で20分間撹拌した。この反応が完了した時(HPLC)、この反応器に水酸化ナトリウム(3N,229.4kg)を入れた。その後、この反応器を真空下に置き、エタノールを蒸留して取り除き、最終体積は339Lに達した。その後、MTBE(470.6kg)を加え、この混合物を10分間撹拌し、少なくとも15分間静置させた。下部の塩基性の水層を取り除いた後、このMTBEを、1N HCl(256.6L)、3N水酸化ナトリウム(256.6L)および20%ブライン溶液(213.5L)でそれぞれ洗浄した。このMTBE層を反応器から取り除き、次の反応に直接用いた。
300ガロンのグラスライニング製反応器に、[(R)−1−ベンジルオキシメチル−2−((S)−3−ヒドロキシメチル−モルホリン−4−イル)−2−オキソ−エチル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(48.0kg)を含むステージ3bのMTBE溶液(503.6kg)を入れた。大気圧で、このMTBEを蒸留して取り除き、最終体積は144Lに達した。温度を25℃に調節した後、THF(426.7kg)を加えた。この溶液を大気圧で蒸留して取り除き、最終体積は192Lになった。再度、この溶液を25℃まで冷却し、THF(426.7kg)を加えた。この溶液を大気圧下で蒸留して144Lにし、25℃まで冷却し、さらにTHF(57.6kg)を加えて、最終溶液体積を193Lにした。カールフィッシャー分析を行い、溶液中に存在する水の量を決定した(追加のBH3−THFを加え、溶液中に検出される全ての水を消費させた)。別の(きれいな、THFですすいだ)550ガロンのグラスライニング製反応器に、BH3−THF(1.0M,327.4kg)を入れて、35℃まで加熱した。窒素圧下で、[(R)−1−ベンジルオキシメチル−2−((S)−3−ヒドロキシメチル−モルホリン−4−イル)−2−オキソ−エチル]カルバミン酸tert−ブチルエステルを含むこのTHF溶液を、45℃以下の温度を維持しながら、ゆっくり(少なくとも2時間)BH3−THF溶液に加えた。追加量のTHF(10.7kg)を用いて、これらを洗浄し、反応器に加えた。この反応を35℃で2.5時間維持し、試料を少しとって反応完了を確認した(HPLC)。この反応が完了した後、45℃以下の温度を維持しながら、アセトン(49.4kg)を1時間かけてゆっくり入れた。その後、この反応を少なくとも8時間撹拌した後、45℃以下の温度を維持しながら、メタノール(113.9kg)を1.5時間かけてゆっくり入れた。この溶液を35℃で3時間撹拌した後、真空下で、蒸留して216Lにした。温度を25℃に調節した後、MTBE(355.2kg)、続いて、15分間かけて水酸化ナトリウム(3N,259.6kg)を加えた。この溶液を10分間激しく撹拌した後、静置させた。塩基性の水層を取り除いた後、このMTBE層を20%ブライン溶液(240L)で洗浄した。このブライン溶液を取り除き、真空下で、このMTBEを蒸留して120Lにし、25℃まで冷却した後、酢酸イソプロピル(502.3kg)を反応器に入れた。真空下で、この溶液を蒸留して384Lにした後、この反応器から取り除き、10ミクロンのフィルターに通して、次の反応に直接用いた。
20Lのジャケット付きライニング製反応器に、ステージ4から得た[(S)−1−ベンジルオキシメチル−2−((S)−3−ヒドロキシメチル−モルホリン−4−イル)−エチル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(ステージ4の理論的収率を100%と仮定して0.916kg)を含む酢酸イソプロピル(3.7L)溶液を入れた。この溶液にDCM(9.2L)およびトリエチルアミン(0.940L)を入れた。この溶液を5℃まで冷却し、塩化メタンスルホニル(0.690g)を、15℃以下の温度を保つ速度で加えた。添加後、この反応を20℃まで温め、HPLCにより完了が確認されるまで(約20時間)撹拌した。この反応を水(4.6L)で急冷し、10分間撹拌した後、静置した。この水層を廃棄した後、有機層を1N HCl(4.6L)および5%NaHCO3(4.6L)で連続して洗浄した。洗浄後、この有機層を真空下で蒸留して2.8Lにした。追加量の酢酸イソプロピル(1.8L)をこの反応器に入れ、この溶液を次の反応に直接用いた。
20Lのジャケット付きライニング製反応器に6N HCl(4.58L)を入れ、10℃まで冷却した。この酸溶液に、20℃以下の温度を維持する速度で、ステージ5aの[(S)−1−ベンジルオキシメチル−2−((R)−3−クロロメチル−モルホリン−4−イル)−エチル]カルバミン酸tert−ブチルエステル溶液を加えた。この反応を25℃まで温め、HPLCにより完了が確認されるまで(1時間)撹拌した。この撹拌を停止し、2層に分けた。下部の酸性の層を取り除き、上部の有機層を廃棄した。この酸性の水層を反応器に戻し入れ、IPAc(4.6L)で洗浄した。再び、水層を取り除き、有機層を廃棄した。その後、この反応器にこの水層、続いて、IPAc(4.6L)を入れた。この混合物を2℃まで冷却し、20℃以下の温度を維持する速度で、50% NaOH(1.154kg)を加えた。この添加後、この混合物を5分間撹拌し、水層のpHを調べた(約7.0でなければならない)。層を分離し、下部の水層を取り除いて、廃棄した。その後、上部のIPAc層を、真空下の蒸留により、3.0L(3.27vol)まで減らした。アセトニトリル(10.0L)をこの反応器に入れ、この溶液を、真空下の蒸留により、3.0Lまで減らした。最後に、追加量のアセトニトリル(4.5L)を入れ、この溶液を次の反応に直接用いた。
20Lのジャケット付きライニング製反応器にアセトニトリル(10.8L)およびEt3N(1.22kg)を入れ、その後、60℃まで加熱した。反応温度を約60℃に保ちながら、ステージ5bの[(S)−1−ベンジルオキシメチル−2−((R)−3−クロロメチル−モルホリン−4−イル)−エチルアミンアセトニトリル溶液を1時間かけてこの反応器に加えた。その後、HPLCにより反応の完了が確認されるまで、この混合物を60℃で撹拌した。その後、この溶液を、真空下で3.0Lまで濃縮した。この蒸留後、酢酸エチル(2.0L)を加え、スラリー(Et3N・HCl)を20℃まで冷却した。このスラリーをこの反応器から取り除き、濾過し、収集して、この生成溶液を保存した。Et3N・HClケーキを酢酸エチル(2.8L)で洗浄した。(7S,9aS)−7−[(ベンジルオキシ)メチル]オクタヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジンを含む濾液を合わせて、ステージ5dに直接用いた。(7S,9aS)−7−[(ベンジルオキシ)メチル]オクタヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジンの量を、重量/重量HPLCアッセイにより決定した。
20Lのジャケット付きライニング製反応器に、シュウ酸(ステージ5cの(7S,9aS)−7−[(ベンジルオキシ)メチル]オクタヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン溶液のwt/wt HPLCアッセイに基づいて0.304kg、1.0eq)、エタノール(200proof、2.75L)および酢酸エチル(6.4L)を入れた。この混合物を60℃まで加熱し、50℃を超える温度を維持する速度で、ステージ5cの(7S,9aS)−7−[(ベンジルオキシ)メチル]オクタヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジンの粗酢酸エチル溶液をこの反応器に加えた。この溶液を60℃で30分間撹拌し、20℃まで冷却した後、20℃で一晩撹拌した。固体を取り除き、濾過した後、酢酸エチル:エタノール(6:1、1.8L)溶液で洗浄した。その後、この固体を真空下、50℃のオーブンに入れ、乾燥させ、ベージュ色の結晶性固体として表題化合物を得た(0.306kg)。この表題化合物の第2の収穫物を母液から得た(0.133kg)。1H NMR(DMSO−d6)δ9.5−8.5(br s,4H)7.41−7.36(m,3H),7.35−7.27(m,2H),4.57(d,J=2.0Hz,2H),3.94(t,J=8.3Hz,1H),3.76−3.61(m,4H),3.45(ddd,J=13.9,11.7,2.2Hz,1H),3.06(t,J=11.8Hz,1H),2.94(dd,J=12.7,2.9Hz,1H),2.79(d,J=12.4Hz,1H),2.67(t,J=12.5Hz,1H),2.56(d,J=11.4,1H),2.43(dd,J=12.7,3.4Hz,1H),2.39−2.29(m,1H),2.14(ddd,J=14.9,11.5,3.2Hz,1H)。
2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−N−{4−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−6−[(7S,9aS)−7−{[(フェニルメチル)オキシ]メチル}ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル]−3−ピリジニル}−N,2−ジメチルプロパンアミド二塩酸塩
2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−N−{4−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−6−[(7S,9aS)−7−(ヒドロキシメチル)ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル]−3−ピリジニル}−N,2−ジメチルプロパンアミド二塩酸塩モノ−イソプロパノール溶媒和物
無水結晶形態1(Form1)の2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−N−{4−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−6−[(7S,9aS)−7−(ヒドロキシメチル)ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル]−3−ピリジニル}−N,2−ジメチルプロパンアミドの調製
方法A
8gの非結晶遊離塩基の2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−N−{4−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−6−[(7S,9aS)−7−(ヒドロキシメチル)ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル]−3−ピリジニル}−N,2−ジメチルプロパンアミドを、ホイルで覆った500mL容器に分注した。この固体を、350rpmのオーバーヘッド撹拌により、ポリブロックの中で、120mlのイソオクタンでスラリーにした。このスラリーを、5℃/分の速度で70℃まで加熱した。この流動性のあるスラリーは、15分以内に淡黄色からクリーム色に変わった。70℃で一晩置いた後、このスラリーを1℃/分の速度で25℃まで冷却した。porosity3フィルターを用いて、真空下での濾過により固体を単離した。淡黄色の湿気のある粉末を乾燥濾過し、クリーム色の粉末を得た(固体1)。
100ガロンのグラスライニング製反応器に、中間体5(10.1kg)、続いて、MTBE(112.1kg)を入れた。この混合物に、2.5N NaOH(50.5L)を加えた。この反応を40℃に達するまで撹拌した後、40℃で15分間静置した。下部の水層を取り除き、廃棄した。その後、この反応器に、10%L−システイン水溶液(50.5L)を入れた。この二相混合物を40℃まで加熱し、1時間撹拌した。この混合物を15分間静置し、下部の水層を取り除いて、廃棄した。その後、この反応器に水(50.5L)を入れた。この混合物を40℃で15分間撹拌し、60分間静置し、下部の水層を取り除いて、廃棄した。再び、水(50.5L)を入れ、この反応を40℃で15分間撹拌した後、60分間静置した。下層を取り除いて、廃棄した。MTBE層を大気圧下で蒸留し、約25Lにした。このMTBE溶液を55℃まで温めた後、50〜55℃の間に温度を維持しながら、2,2,4−トリメチルペンタン(58.3kg)を1時間かけてゆっくり加えた。その後、この溶液を大気圧下で加熱し、最終体積は約40Lになった。その後、この溶液を75℃まで冷却し、IPA(6.0kg)をこの反応器に加えた。この溶液を55℃まで冷却した後、カートリッジフィルターに通過させて、きれいな100ガロンのグラスライニング製反応器に入れた。カートリッジフィルターを通して、追加の2,2,4−トリメチルペンタン(31.1kg)をこの反応器に加えた。添加後、この溶液を70℃まで加熱し、30分間撹拌した後、50℃まで冷却して戻した。IPA(0.0657kg)および2,2,4−トリメチルペンタン(0.5222kg)中の無水結晶形態1(Form1)の2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−N−{4−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−6−[(7S,9aS)−7−(ヒドロキシメチル)ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル]−3−ピリジニル}−N,2−ジメチルプロパンアミドのシードスラリー(0.0838kg)を、カートリッジフィルターで濾過した溶媒を用いて調製した。その後、このシードスラリーを50℃の反応器に入れた。その後、このスラリーを、50℃で少なくとも3時間撹拌した。その後、2,2,4−トリメチルペンタン(29.2kg)を、定量ポンプにより、3時間かけて(カートリッジフィルターを通して)この反応器に加えた。この添加が完了した後、このスラリーを50℃で一晩置き、4.5時間かけて0℃まで冷却した後、0℃で少なくとも3時間置いた。その後、このスラリーを取り除いて、乾燥濾過機により濾過した。その後、この濾過ケーキを、カートリッジフィルターに通過させてこの反応器に入れた冷たい(0℃)2,2,4−トリメチルペンタン(2×23.3kg)で2回洗浄した。この固体を、真空下の50℃の乾燥濾過機の中で15時間乾燥させた(LOD<0.5%)。その後、この固体をこの乾燥機から取り出し、Quadro(登録商標)Comil(登録商標)、C−101によりふるいにかけ、ポリエチレンバッグで二重に裏打ちされたHDPE(高密度ポリエチレン)ドラムに回収し、白色固体として表題化合物(6.1kg、72.6%収率)を得た。DSCにより、分解を伴う開始融点=162℃であることが分かった。1H NMR(DMSO−d6)δ8.01(s,1H),7.85(s,1H),7.73(br s,2H),7.15(d,J=10.0Hz,1H),7.11(br m,2H),6.60(s,1H),4.68(dd,J=6.4,1.7Hz,1H),4.27−4.16(m,1H),4.16−4.0(m,1H),3.81−3.69(m,3H),3.55(dd,J=11.7,2.0Hz,1H),3.45−3.36(m,1H),3.15(t,J=10.5Hz,1H),3.02(d,J=10.7Hz,1H),2.64(d,J=11.8Hz,1H),2.58−2.53(m,2H),2.32−2.01(m,8H),1.57−1.12(m,6H)。
XRPDパターンを、モノクロメータ装備のX’Celerator検出器を用いるPANalytical社製X’−Pert Pro粉末回折計モデルPW3050/60で、銅KαX線照射を用いて取得した。取得条件は、照射:Cu Kα、発生電圧:45kV、発生電流:40mA、ステップサイズ:0.008°2θ、ステップあたりの時間:575秒、発散スリットの種類:固定、発散スリットのサイズ:0.4354°、測定温度:20〜25℃の範囲、角度計の半径:240mmである。試料を、実施例1の方法B数ミリグラムを0.7mmの毛細管に詰めることによって調製する。パターンを表1に示す。
示差走査熱量測定(DSC)を、TA Q1000熱量計で行った。実施例1の方法Bの試料をアルミニウムパンに測り入れ、パンの蓋を上部に置き、このパンを密封することなく軽く圧着させた。走査速度10℃/分。試料サイズ1〜2mg。無水結晶形態1(Form1)の式(I)の化合物のサーモグラムを図2に示す。
実施例1の方法Bの13C固体NMRスペクトルを図3に示す。データを、399.87MHzの1H周波数で作動するBruker社製Avance 400 triple−resonance spectrometerを用いて取得した。示した13CのSSNMRスペクトルは、8kHzの回転周波数で、Bruker社製4mmの3重共鳴マジックアングルスピンプローブを用いる交差分極パルスシーケンスを用いて得られた。75〜90kHzの直線的な出力ランプ(linear power ramp)を、交差分極効率を高めるために1Hチャネル上で用いた。5パルスの全サイドバンド抑圧パルスシーケンスにより、スピニングサイドバンド除去した。1Hデカップリングは、Spinal−64 sequenceを用いて得たが、19Fデカップリングは、回転周期あたり1πパルスを用いるπ−パルスデカップリングにより得た。特徴的な13C NMRピーク位置を、0ppm(100万分の1)のテトラメチルシランに対して記録し、機器の変動および較正により、精度は±0.2ppmである。
無水結晶形態1(Form1)の式(I)の化合物は、通常、患者に投与される前に医薬組成物に処方されるが、必ずしもそうであるわけではない。一態様において、本発明は、無水結晶形態1(Form1)の式(I)の化合物を含んでなる医薬組成物を対象にする。
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