JP6902682B2 - 性ホルモン依存性疾患を治療するためのｎｋ−１／ｎｋ−３受容体デュアルアンタゴニスト - Google Patents

Description

本発明は、性腺刺激ホルモン抑制および／またはアンドロゲン抑制が望まれる哺乳動物における性ホルモン依存性疾患の治療方法に関する。性腺刺激ホルモンおよび／またはアンドロゲンの抑制は、デュアルのニューロキニン−１（ＮＫ−１）受容体アンタゴニストおよびニューロキニン−３（ＮＫ−３）受容体アンタゴニスト（本明細書中において「ＮＫ−１／ＮＫ−３受容体デュアルアンタゴニスト」という）を投与することにより本発明に従って達成される。本発明において有用な適切なＮＫ−１／ＮＫ−３受容体デュアルアンタゴニストは本明細書に記載の化合物により代表される。

アンドロゲンは男性ホルモンとして一般的に知られている。アンドロゲン性ホルモンはステロイドであり、成人男性では睾丸により、成人女性では卵巣嚢細胞により産生される。また、少量が副腎皮質により産生され、あるいは実験室で合成することができる。アンドロゲンステロイドは、筋肉や骨量、前立腺の成長、***形成、髪型などの男性の性的特徴の発達および維持を含む、多くの生理学的プロセスで重要な役割を果たす。内在性ステロイド性アンドロゲンにはテストステロンとジヒドロテストステロン（「ＤＨＴ」）がある。テストステロンは精巣によって分泌される主要なステロイドであり、成人男性の血漿中に見出される主要な循環アンドロゲンである。正常な生理的環境下では、男性は女性よりもはるかに多くのテストステロンを産生する。テストステロンは多くの末梢組織において酵素５−α−レダクターゼによってＤＨＴに変換される。そのため、ＤＨＴは大部分のアンドロゲン作用の細胞内メディエータとして機能すると考えられている。

性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）は黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）とも呼ばれ、ヒトの生殖に重要な役割を果たすデカペプチドである。かかるホルモンは視床下部から放出され、下垂体に作用して黄体形成ホルモン（ＬＨ）や卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の生合成や分泌を刺激する。下垂体から放出されるＬＨは主に男女両方の性腺ステロイド産生の調節に関与する一方、ＦＳＨは男性では***形成を、女性では濾胞発生を調節する。

アンドロゲンおよび／または性腺刺激ホルモンを抑制または排除すると、男性および女性において、疾患および臨床応用の多くに有益な効果をもたらし得ることが見出されている。

男性におけるこれらの疾患や障害には、限定されるものではないが、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、転移性前立腺癌、乳癌、精巣癌、アンドロゲン依存性座瘡、多毛症（ｈｙｐｅｒｔｒｉｃｈｏｓｉｓ）、脂漏症、男性型脱毛症、および男児思春期早発症が含まれる。

女性では、アンドロゲンおよび／または性腺刺激ホルモンの抑制または排除は、限定されるものではないが、多発性嚢胞卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、子宮内膜症、腺筋症、子宮筋腫、重症月経出血、男性型多毛症（ｈｉｒｓｕｔｉｓｍ）、アンドロゲン依存性座瘡、脂漏症、女性アンドロゲン性脱毛症および多毛症（ｈｙｐｅｒｔｒｉｃｈｏｓｉｓ）、性腺ステロイド依存性新生物（乳癌、卵巣癌など）、性腺刺激ホルモン産生下垂体腺腫、月経前症候群、および不妊症（例えば、インビトロ受精などの補助生殖技術）などの病態に治療効果があることが示されている。女性に影響を及ぼす他の関連病態は子癇前症および妊娠防止（避妊）であり、男女では化膿性汗腺炎および紅潮である。

しかしながら、男性被験者および女性被験者の場合でそうであるように、性腺刺激ホルモンおよびアンドロゲンの抑制（アンドロゲン枯渇とも呼ばれる）には様々な望ましくない臨床病態および症状が付随する。性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニストを投与された男性では、アンドロゲン産生の増大を引き起こし、性ホルモン感受性の癌に罹患している患者の場合短期間に腫瘍増殖が増加することがあり、また癌が骨にまで広がっていると痛みが生じることがある。また、これらの薬剤は注射されるため、注射部位に痛み、腫れ、発赤が生じることがある。ＧｎＲＨアンタゴニストにも関連する他の副作用は、例えば、***の低下または喪失、インポテンス、睾丸および陰茎の収縮、紅潮、胸部圧痛または***成長、骨粗鬆症、貧血、認知力の低下、筋肉量の減少、体重増加、疲労、コレステロール量の増加、うつ病である。

５−α−レダクターゼ阻害剤を投与された男性被験者では、副作用は事実上性的なものであり、例えば***不全、***の減少、***の減少、***の膨らみまたは圧痛である。これらの薬物はまた、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）のレベルを低下させるため、前立腺癌の検出に利用される当該分析対象の結果を妨害し得る。男性および女性の被験者では、スピロノラクトンによる胸部圧痛、月経不順（女性のみ）、疲労、めまい、混乱、吐き気および嘔吐、頭痛、低血圧、下痢、またおそらく高カリウム血症となることがある。酢酸シプロテロンは希発月経（女性のみ）、黒皮症、体液貯留、吐き気、嘔吐を引き起こすことがあり、この薬剤はまた、より稀なケースでは、肝毒性および凝固障害と関連している。フルタミドの投与は、胸部圧痛、胃腸不調、紅潮、***低下をもたらすことがあり、また肝毒性という重大な潜在的な副作用を有する。混合型経口避妊薬を飲んでいる女性では、不安、吐き気、嘔吐、胸部圧痛、頭痛、より稀には、血栓、心筋梗塞、脳卒中、異常脂質指数、耐糖能障害、高血圧症となることがある。

現行の性ホルモン依存性疾患治療に伴う有害な副作用を伴わずにアンドロゲンおよび／または性腺刺激ホルモンの抑制または排除の有益な効果を提供する組成物および治療レジメンを開発するために、基礎科学および臨床レベルの両方で新しい革新的アプローチが緊急に必要とされている。

タキキニンは、哺乳類の中枢神経および末梢神経系に広く分布している短ペプチドのファミリーに属する（非特許文献１）。これらは共通のＣ末端配列Ｐｈｅ−Ｘａａ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２を共有する。３つの主要なタキキニンは、ＮＫ−１、ＮＫ−２およびＮＫ−３と呼ばれる３種類の受容体サブタイプに対してそれぞれ優先的な親和性を有する、サブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）およびニューロキニンＢ（ＮＫＢ）である。

ＮＫ−１受容体およびＮＫ−３受容体の両方に選択的親和性を示す化合物、すなわちＮＫ−１／ＮＫ−３受容体デュアルアンタゴニストが統合失調症および薬物乱用障害の両方の治療のために開発されている。

しかしながら、性腺刺激ホルモンおよびアンドロゲンのレベルの低下が望まれる性ホルモン依存性疾患の治療に本発明に係るＮＫ−１／ＮＫ−３受容体デュアルアンタゴニストが有用であり得ることは、本発明の前に開示も示唆もされていない。

Bertrand and Geppetti, Trends Pharmacol. Sci. 17: 255-259 (1996)

本発明は、哺乳類において性腺刺激ホルモンおよび／またはアンドロゲンの抑制を達成するためのＮＫ−１／ＮＫ−３受容体デュアルアンタゴニストの新規使用に関する。本発明によれば、アンドロゲン、特にテストステロンの異常なレベルにより引き起こされる疾患を治療するためにＮＫ−１／ＮＫ−３受容体デュアルアンタゴニストが投与される。参照により本明細書に記載される化合物は本発明に従って特に有用である。

したがって、本発明によって提供される解決手段は、性ホルモン依存性疾患の治療におけるＮＫ−１／ＮＫ−３受容体デュアルアンタゴニストの使用である。

具体的には、第１の態様において、本発明は、性ホルモン依存性疾患の治療方法であって、それを必要とするヒトに有効量のＮＫ−１／ＮＫ−３受容体デュアルアンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む、性ホルモン依存性疾患の治療方
法を提供する。

更なる一態様において、本発明は、性ホルモン依存性疾患を治療するための医薬の製造のための、ＮＫ−１／ＮＫ−３受容体デュアルアンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。

また更なる一態様において、本発明は、性ホルモン依存性疾患の治療に使用するための、ＮＫ−１／ＮＫ−３受容体デュアルアンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

また更なる一態様において、本発明は、有効量のＮＫ−１／ＮＫ−３受容体デュアルアンタゴニストを患者に投与する工程を含む、経口避妊を提供する方法を提供する。

本発明の更なる一態様において、経口避妊薬の製造のためのＮＫ−１／ＮＫ−３受容体デュアルアンタゴニストの使用が提供される。

驚くべきことに、ＮＫ−１／ＮＫ−３受容体デュアルアンタゴニストが、性腺刺激ホルモンおよび／またはアンドロゲンの産生／分泌の抑制、特に哺乳類におけるＬＨおよび／またはテストステロンの産生の抑制に有効であることが見出された。性腺刺激ホルモンの産生／分泌の抑制はアンドロゲンの産生／分泌の抑制をもたらす。したがって、本発明は、性腺刺激ホルモンおよび／またはアンドロゲンの上昇および／または異常レベルに影響されるかまたは悪化する性ホルモン依存性疾患の治療方法にある。具体的には、本発明は、有効量のＮＫ−１／ＮＫ−３受容体デュアルアンタゴニストを投与することによる性腺刺激ホルモンおよび／またはアンドロゲンの血中レベルの抑制方法に関する。本明細書で定義される化合物は、性腺刺激ホルモンおよび／またはアンドロゲンの産生を抑制する能力を示し、特に、ＬＨおよびアンドロゲンテストステロンの血中レベルの可逆的低減に有効である。

定義
明細書および特許請求の範囲で使用される量、パーセンテージまたは割合、および他の数値を表す全ての数字は、すべての場合において「約」という用語によって修飾されるものとして理解されるべきである。

本明細書で使用される用語「１つ」（「ａ」および「ａｎ」）は、列挙された構成要素の「１つ以上」を指すことを理解されたい。当業者であれば、特に断りのない限り、単数形の使用は複数形を含むことは明らかであろう。

本明細書で使用される「性ホルモン依存性疾患」という用語は、過剰な、不適切なまたは規制されない性ホルモン産生により悪化するか、またはそれによって引き起こされる疾患を意味する。

男性におけるこのような疾患の例には、限定されないが、良性前立腺肥大症症（ＢＰＨ）、転移性前立腺癌、精巣癌、乳癌、アンドロゲン依存性座瘡、脂漏症、多毛症（ｈｙｐｅｒｔｒｉｃｈｏｓｉｓ）、男性型脱毛症、および男児思春期早発症が含まれる。女性におけるこのような疾患の例には、限定されないが、子宮内膜症、腺筋症、異常思春期、子宮筋腫、重症月経出血、ホルモン依存性癌（卵巣癌、乳癌）、高アンドロゲン症、男性型多毛症（ｈｉｒｓｕｔｉｓｍ）、多毛症（ｈｙｐｅｒｔｒｉｃｈｏｓｉｓ）、女性アンドロゲン性脱毛症、アンドロゲン依存性座瘡、脂漏症、男性化、多発性嚢胞卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、ＨＡＩＲ−ＡＮ症候群（高アンドロゲン症、インスリン抵抗および黒色表皮症）、卵胞莢膜増殖症（ｏｖａｒｉａｎ ｈｙｐｅｒｔｈｅｃｏｓｉｓ；卵巣間質における黄体化莢膜細胞の過形成を伴うＨＡＩＲ−ＡＮ）、その他の卵巣内高アンドロゲン濃度発現（例えば、濾胞成熟停止、卵胞閉鎖、無***、月経困難症、機能不全性不正子宮出血、不妊症）、アンドロゲン産生腫瘍（男性化卵巣または副腎腫瘍）、骨粗鬆症が含まれる。他の例は、女性では子癇前症であり、男女では化膿性汗腺炎、紅潮である。

本明細書で使用される「ＮＫ−１／ＮＫ−３受容体デュアルアンタゴニスト」は、単一分子でＮＫ−１受容体およびＮＫ−３受容体の両方に同時に親和性を示す化合物をいう。

本明細書において、用語「アンドロゲン」は男性の性的特徴の発達を促すステロイドを意味し、テストステロン、ジヒドロテストステロン、アンドロステンジオンおよび類似体（アナログ）を含むアンドロスタンのステロイド誘導体を含む。

本明細書中において、「性腺刺激ホルモンの抑制」は、黄体形成ホルモンおよび卵胞刺激ホルモンを含む１または２以上の天然の性腺刺激ホルモンの産生または合成の低下をいう。

本明細書において、「アンドロゲンの抑制」は、ＮＫ−１／ＮＫ−３受容体デュアルアンタゴニストの有効量であって、過剰なまたは調節されていないアンドロゲン産生によって悪化または引き起こされる疾患の予防または治療を目的に患者に投与したときに、アンドロゲンのインビボレベルを正常または準正常レベルへ低減させるものをいう。

本明細書において、用語「紅潮」は、用語「潮紅」および用語「血管運動症状」と交換可能であり、同じ意味を有することを意図している。

本明細書において、用語「治療」などは、所望の薬理学的、生理学的、皮膚科学的または美容的効果を得ることをいう。かかる効果は、病態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）もしくは疾患（ｄｉｓｅａｓｅ）もしくは障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）またはその症状（ｓｙｍｐｔｏｎ）を完全にまたは部分的に予防するという点で予防的であり得、かつ／または、病態もしくは疾患もしくは障害、および／または、当該病態もしくは当該疾患もしくは当該障害に起因する有害な症状もしくは効果を部分的にまたは完全に治癒する点で治療的であり得る。

したがって、例えば、「治療」は、哺乳動物、特にヒトにおける病態または疾患の全ての治療をカバーするものであり、（ａ）病態もしくは疾患もしくは障害に罹り易いが、未だそうとは診断されていない対象において、当該病態もしくは当該疾患もしくは当該障害またはその症状の発生を防止すること、（ｂ）病態もしくは疾患もしくは障害またはその症状を、例えばこれらの発症を阻止して阻害すること、および、（ｃ）病態もしくは疾患もしくは障害またはその症状を、例えばこれらの退行を引き起こすなど、軽減、緩和または改善すること、を含む。

本明細書中において、用語「有効量」は、薬剤、治療剤、医薬品の量であって、例えば研究者、臨床医または獣医師が対象としている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発するものを意味する。

本明細書において、「薬学的に許容可能な賦形剤」または「薬学的に許容可能な担体」は、医薬組成物に形態または堅さを付与することに関与する薬学的に許容可能な材料、組成物またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、医薬組成物が患者に投与された場合に本発明の化合物の効能を実質的に低下させる相互作用や、当該医薬組成物を薬学的に許容できないものとする相互作用が回避されるように、混合されたときに医薬組成物のその他全ての成分と適合しなければならない。また、各賦形剤は、十分に高い純度を有するなど、薬学的に許容可能なものでなければならないことは言うまでもない。

本明細書中において、「薬学的に許容可能な塩」は、薬学的に許容可能なアニオンまたはカチオンを有する、医療用途に適した塩を意味する。

一実施形態において、本発明は、性ホルモン依存性疾患の治療方法であって、それを必要とするヒトに有効量のＮＫ−１／ＮＫ−３受容体デュアルアンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含み、前記性ホルモン依存性疾患は、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、転移性前立腺癌、精巣癌、乳癌、アンドロゲン依存性座瘡、脂漏症、男性型多毛症（ｈｉｒｓｕｔｉｓｍ）、多毛症（ｈｙｐｅｒｔｒｉｃｈｏｓｉｓ）、男性型脱毛症、女性アンドロゲン性脱毛症、子宮内膜症、異常思春期、子宮筋腫、卵巣癌、高アンドロゲン症、男性化、多発性嚢胞卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、ＨＡＩＲ−ＡＮ症候群、卵胞莢膜増殖症（ｏｖａｒｉａｎ ｈｙｐｅｒｔｈｅｃｏｓｉｓ）、化膿性汗腺炎、紅潮、男児思春期早発症、濾胞成熟停止、卵胞閉鎖、無***、月経困難症、機能不全性不正子宮出血、不妊症、男性化卵巣腫瘍、男性化副腎腫瘍、および、骨粗鬆症からなる群から選ばれる、治療方法を提供する。

一実施形態において、本発明は、性ホルモン依存性疾患の治療方法であって、それを必要とするヒトに有効量のＮＫ−１／ＮＫ−３受容体デュアルアンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含み、前記性ホルモン依存性疾患は、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、転移性前立腺癌、精巣癌、乳癌、アンドロゲン依存性座瘡、脂漏症、男性型多毛症（ｈｉｒｓｕｔｉｓｍ）、多毛症（ｈｙｐｅｒｔｒｉｃｈｏｓｉｓ）、男性型脱毛症、女性アンドロゲン性脱毛症、子宮内膜症、腺筋症、異常思春期、子宮筋腫、重症月経出血、卵巣癌、高アンドロゲン症、男性化、多発性嚢胞卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、ＨＡＩＲ−ＡＮ症候群、卵胞莢膜増殖症（ｏｖａｒｉａｎ ｈｙｐｅｒｔｈｅｃｏｓｉｓ）、化膿性汗腺炎、紅潮、男児思春期早発症、濾胞成熟停止、卵胞閉鎖、無***、月経困難症、機能不全性不正子宮出血、不妊症、男性化卵巣腫瘍、男性化副腎腫瘍、骨粗鬆症、および、子癇前症からなる群から選ばれる、治療方法を提供する。

更なる一実施形態において、本発明は、性ホルモン依存性疾患の治療に使用するためのＮＫ−１／ＮＫ−３受容体デュアルアンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩であって、それを必要とするヒトに有効量のＮＫ−１／ＮＫ−３受容体デュアルアンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩で投与され、前記性ホルモン依存性疾患は、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、転移性前立腺癌、精巣癌、乳癌、アンドロゲン依存性座瘡、脂漏症、男性型多毛症（ｈｉｒｓｕｔｉｓｍ）、多毛症（ｈｙｐｅｒｔｒｉｃｈｏｓｉｓ）、男性型脱毛症、女性アンドロゲン性脱毛症、子宮内膜症、異常思春期、子宮筋腫、卵巣癌、乳癌、高アンドロゲン症、男性化、多発性嚢胞卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、ＨＡＩＲ−ＡＮ症候群、卵胞莢膜増殖症（ｏｖａｒｉａｎ ｈｙｐｅｒｔｈｅｃｏｓｉｓ）、化膿性汗腺炎、紅潮、男児思春期早発症、濾胞成熟停止、卵胞閉鎖、無***、月経困難症、機能不全性不正子宮出血、不妊症、男性化卵巣腫瘍、男性化副腎腫瘍、および、骨粗鬆症からなる群から選ばれる、ＮＫ−１／ＮＫ−３受容体デュアルアンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

更なる一実施形態において、本発明は、性ホルモン依存性疾患の治療に使用するためのＮＫ−１／ＮＫ−３受容体デュアルアンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩であって、前記性ホルモン依存性疾患は、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、転移性前立腺癌、精巣癌、乳癌、アンドロゲン依存性座瘡、脂漏症、男性型多毛症（ｈｉｒｓｕｔｉｓｍ）、多毛症（ｈｙｐｅｒｔｒｉｃｈｏｓｉｓ）、男性型脱毛症、女性アンドロゲン性脱毛症、子宮内膜症、腺筋症、異常思春期、子宮筋腫、重症月経出血、卵巣癌、乳癌、高アンドロゲン症、男性化、多発性嚢胞卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、ＨＡＩＲ−ＡＮ症候群、卵胞莢膜増殖症（ｏｖａｒｉａｎ ｈｙｐｅｒｔｈｅｃｏｓｉｓ）、化膿性汗腺炎、紅潮、男児思春期早発症、濾胞成熟停止、卵胞閉鎖、無***、月経困難症、機能不全性不正子宮出血、不妊症、男性化卵巣腫瘍、男性化副腎腫瘍、骨粗鬆症、および、子癇前症からなる群から選ばれる、ＮＫ−１／ＮＫ−３受容体デュアルアンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩が提供される。

更なる一態様において、本発明は、性ホルモン依存性疾患を治療するための医薬の製造のための、ＮＫ−１／ＮＫ−３受容体デュアルアンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩の使用であって、前記性ホルモン依存性疾患は、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、転移性前立腺癌、精巣癌、乳癌、アンドロゲン依存性座瘡、脂漏症、男性型多毛症（ｈｉｒｓｕｔｉｓｍ）、多毛症（ｈｙｐｅｒｔｒｉｃｈｏｓｉｓ）、男性型脱毛症、女性アンドロゲン性脱毛症、子宮内膜症、異常思春期、子宮筋腫、卵巣癌、高アンドロゲン症、男性化、多発性嚢胞卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、ＨＡＩＲ−ＡＮ症候群、卵胞莢膜増殖症（ｏｖａｒｉａｎ ｈｙｐｅｒｔｈｅｃｏｓｉｓ）、化膿性汗腺炎、紅潮、男児思春期早発症、濾胞成熟停止、卵胞閉鎖、無***、月経困難症、機能不全性不正子宮出血、不妊症、男性化卵巣腫瘍、男性化副腎腫瘍、および、骨粗鬆症からなる群から選ばれる、使用を提供する。

更なる一態様において、本発明は、性ホルモン依存性疾患を治療するための医薬の製造のための、ＮＫ−１／ＮＫ−３受容体デュアルアンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩の使用であって、前記性ホルモン依存性疾患は、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、転移性前立腺癌、精巣癌、乳癌、アンドロゲン依存性座瘡、脂漏症、男性型多毛症（ｈｉｒｓｕｔｉｓｍ）、多毛症（ｈｙｐｅｒｔｒｉｃｈｏｓｉｓ）、男性型脱毛症、女性アンドロゲン性脱毛症、子宮内膜症、腺筋症、異常思春期、子宮筋腫、重症月経出血、卵巣癌、高アンドロゲン症、男性化、多発性嚢胞卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、ＨＡＩＲ−ＡＮ症候群、卵胞莢膜増殖症（ｏｖａｒｉａｎ ｈｙｐｅｒｔｈｅｃｏｓｉｓ）、化膿性汗腺炎、紅潮、男児思春期早発症、濾胞成熟停止、卵胞閉鎖、無***、月経困難症、機能不全性不正子宮出血、不妊症、男性化卵巣腫瘍、男性化副腎腫瘍、骨粗鬆症、および、子癇前症からなる群から選ばれる、使用を提供する。

一実施形態において、本発明に係る性ホルモン依存性疾患は、男性型多毛症（ｈｉｒｓｕｔｉｓｍ）、子宮内膜症、腺筋症、子宮筋腫、重症月経出血、多発性嚢胞卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、および、紅潮から選ばれる。

本発明で使用する化合物は、その全体が参照により本明細書に援用される国際公開第２００４／０５６７９９号公報、国際公開第２００４／０５６８０５号公報、国際公開第２００５／００２５７７号公報、国際公開第２００５／０９７７９４号公報、国際公開第２００６／０１３０５０号公報、国際公開第２００７／０２８６５４号公報、国際公開第２００８／１２８８９１号公報、国際公開第２０１１／１３１５７１号公報または国際公開第２０１１／０２３７３３号公報に記載され、かつ従って製造されるＮＫ−１／ＮＫ−３受容体デュアルアンタゴニストを含む。

本発明で使用するための国際公開第２００６／０１３０５０号公報に記載の好ましいピリジン誘導体は以下のとおりである：
・２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；
・２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−６−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；
・（Ｓ）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；
・ ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；
・２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−［２，３’］ビピリジニル−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；
・２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１’−オキシ−［２，３’］ビピリジニル−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；
・２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；
・２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−５’−ヒドロキシメチル−［２，３’］ビピリジニル−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；
・２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２’−ヒドロキシメチル−［２，４’］ビピリジニル−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；
・２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１’−メタンスルホニル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２）４’］ビピリジニル−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；
・２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１’−メタンスルホニル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；
・（ＲＳ）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１’−メタンスルホニル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，３’］ビピリジニル−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；
・（ＲＳ）−Ｎ−［１’−アセチル−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，３’］ビピリジニル−５−イル］−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；
・２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；
・２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ^６チオピラン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；
・２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ^６−チオピラン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；または
その薬学的に許容可能な塩。

本発明で使用するための国際公開第２００８／１２８８９１号公報に記載の好ましいピロリジン誘導体は以下のとおりである：
・ｒａｃ−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；
・ｒａｃ−２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；
・ｒａｃ−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；
・ｒａｃ−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；
・ｒａｃ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３イル］−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；
・ｒａｃ−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−４−フェニル−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；
・ｒａｃ−２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；
・ｒａｃ−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；
・ｒａｃ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；
・ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニル］−メチル−アミノ｝−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
・ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニル］−メチル−アミノ｝−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
またはその薬学的に許容可能な塩。

本発明で使用するための国際公開第２０１１／１３１５７１号公報に記載の好ましいピラゾロピリジン誘導体は以下のとおりである：
・２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（１−エチル−４−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；
・２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［１−エチル−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；
・２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；
・２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；
・２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１−Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；
・２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；
・Ｎ−［１−ベンジル−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；
・２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［１−エチル−４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；
・２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；
・２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；
・２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；
・２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（２−クロロ−５−ヒドロキシメチル−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；
・２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；
・Ｎ−［１−アセチル−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；
・２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；
・２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１−（２−メトキシ−アセチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；
・２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［１−シクロプロパンカルボニル−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；
・２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；
・２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［１−ジメチルスルファモイル−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；
・２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；
・２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［１−エチル−４−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；
・２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（２−クロロ−チオフェン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；
・２−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［１−エチル−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；もしくは
・２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［１−エチル−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；または
その薬学的に許容可能な塩。

本発明での使用に特に好ましい化合物は、
・２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド；
・（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；
・２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１’−メタンスルホニル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ［２）４’］ビピリジニル−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；
・２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１’−メタンスルホニル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；
・２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ^６チオピラン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；
・ｒａｃ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；
・２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；
・２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；または
その薬学的に許容可能な塩。

本発明に係る特に好ましい化合物は、
・２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（式Ａ）；

・（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（式Ｂ）；

またはその薬学的に許容可能な塩もしくは結晶形態である。

式Ａの化合物、その塩およびその結晶形態の製造方法は、それぞれ国際公開第２００７／０２８６５４号公報および国際公開第２０１１／０２３７３３号公報に記載されており、これらの方法は参照により本明細書に援用する。

具体的には、国際公開第２０１１／０２３７３３号公報には、結晶性無水物形態（形態１）の式Ａの化合物が開示されており、これは、２０．４Å、１１．１Å、９．０Å、８．３Å、８．２Å、６．６Å、６．３Å、５．９Åの面間隔（ｄ−ｓｐａｎｃｉｎｇ）にそれぞれ対応する、４．３±０．１°、７．９±０．１°、９．８±０．１°、１０．７±０．１°、１０．８±０．１°、１３．３±０．１°、１４．０±０．１°、１５．１±０．１°に現れる所定の特徴的な２θ角を示す。

式Ｂの化合物またはその塩の製造方法は国際公開第２００５／００２５７７号公報に記載されており、かかる方法は参照により本明細書に援用される。

更なる一実施形態において、本発明は、性ホルモン依存性疾患の治療に使用するための
・２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド、もしくは
・（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは結晶形態であって、前記性ホルモン依存性疾患は、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、転移性前立腺癌、精巣癌、乳癌、アンドロゲン依存性座瘡、脂漏症、男性型多毛症（ｈｉｒｓｕｔｉｓｍ）、多毛症（ｈｙｐｅｒｔｒｉｃｈｏｓｉｓ）、男性型脱毛症、女性アンドロゲン性脱毛症、子宮内膜症、腺筋症、異常思春期、子宮筋腫、重症月経出血、卵巣癌、乳癌、高アンドロゲン症、男性化、多発性嚢胞卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、ＨＡＩＲ−ＡＮ症候群、卵胞莢膜増殖症（ｏｖａｒｉａｎ ｈｙｐｅｒｔｈｅｃｏｓｉｓ）、化膿性汗腺炎、紅潮、男児思春期早発症、濾胞成熟停止、卵胞閉鎖、無***、月経困難症、機能不全性不正子宮出血、不妊症、男性化卵巣腫瘍、男性化副腎腫瘍、骨粗鬆症、および、子癇前症からなる群から選ばれるものを提供する。

更なる一実施形態において、本発明は、性ホルモン依存性疾患の治療方法であって、それを必要とするヒトに有効量の下記化合物：
・２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド；
・（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；またはその薬学的に許容可能な塩もしくは結晶形態を投与する工程を含み、前記性ホルモン依存性疾患は、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、転移性前立腺癌、精巣癌、乳癌、アンドロゲン依存性座瘡、脂漏症、男性型多毛症（ｈｉｒｓｕｔｉｓｍ）、多毛症（ｈｙｐｅｒｔｒｉｃｈｏｓｉｓ）、男性型脱毛症、女性アンドロゲン性脱毛症、子宮内膜症、腺筋症、異常思春期、子宮筋腫、重症月経出血、卵巣癌、乳癌、高アンドロゲン症、男性化、多発性嚢胞卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、ＨＡＩＲ−ＡＮ症候群、卵胞莢膜増殖症（ｏｖａｒｉａｎ ｈｙｐｅｒｔｈｅｃｏｓｉｓ）、化膿性汗腺炎、紅潮、男児思春期早発症、濾胞成熟停止、卵胞閉鎖、無***、月経困難症、機能不全性不正子宮出血、不妊症、男性化卵巣腫瘍、男性化副腎腫瘍、骨粗鬆症、および、子癇前症からなる群から選ばれる、性ホルモン依存性疾患の治療方法を提供する。

更なる一実施形態において、本発明は、性ホルモン依存性疾患の治療方法であって、それを必要とするヒトに有効量のＮＫ−１／ＮＫ−３受容体デュアルアンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含み、前記性ホルモン依存性疾患は、アンドロゲン依存性男性型多毛症（ｈｉｒｓｕｔｉｓｍ）、女性アンドロゲン性脱毛症、子宮内膜症、腺筋症、子宮筋腫、重症月経出血、多発性嚢胞卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、および、紅潮からなる群から選ばれる、性ホルモン依存性疾患の治療方法を提供する。

更なる一実施形態において、本発明は、性ホルモン依存性疾患の治療方法であって、それを必要とするヒトに有効量の２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド；（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；または、その薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含み、前記性ホルモン依存性疾患は、アンドロゲン依存性男性型多毛症（ｈｉｒｓｕｔｉｓｍ）、女性アンドロゲン性脱毛症、子宮内膜症、腺筋症、子宮筋腫、重症月経出血、多発性嚢胞卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、および、紅潮からなる群から選ばれる、性ホルモン依存性疾患の治療方法を提供する。

一実施形態において、本発明に係る前記化合物は、男性型多毛症（ｈｉｒｓｕｔｉｓｍ）、子宮内膜症、腺筋症、子宮筋腫、重症月経出血、多発性嚢胞卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、および、紅潮の治療に使用するための２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミドまたはその結晶性無水物形態である。

更なる一実施形態において、本発明に係る前記化合物は、子宮内膜症、腺筋症、子宮筋腫、重症月経出血、多発性嚢胞卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、および、紅潮の治療に使用するための、無水結晶形態１としての２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミドである。

更なる一実施形態において、本発明に係る前記化合物は、紅潮の治療に使用するため、の無水結晶形態１としての２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミドである。

性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）経路に対して活性を有するため、ＮＫ−１／ＮＫ−３受容体デュアルアンタゴニストは単独でまたはエストロゲンおよびプロゲスチンと組み合わせて避妊薬として使用することができる。

したがって、更なる一態様において、本発明は、有効量のＮＫ−１／ＮＫ−３受容体デュアルアンタゴニストを患者に投与する工程を含む、経口避妊を提供する方法を提供する。

本発明の更なる一態様において、経口避妊薬の製造のためのＮＫ−１／ＮＫ−３受容体デュアルアンタゴニストの使用が提供される。

経口避妊用の化合物は、その全体が参照により本明細書に援用される国際公開第２００４／０５６７９９号公報、国際公開第２００４／０５６８０５号公報、国際公開第２００５／００２５７７号公報、国際公開第２００５／０９７７９４号公報、国際公開第２００６／０１３０５０号公報、国際公開第２００７／０２８６５４号公報、国際公開第２００８／１２８８９１号公報、国際公開第２０１１／１３１５７１号公報、国際公開第２０１１０／２３７３３号公報に記載され、かつ従って製造されるＮＫ−１／ＮＫ−３受容体デュアルアンタゴニストを含む。

経口避妊用の国際公開第２００６／０１３０５０公報の好ましいピリジン誘導体は、本明細書（国際公開第２０１６／１８４８２９号公報）の第８頁第１０〜４５行および第９頁第１〜１５行に開示されているものである。

経口避妊用の国際公開第２００８／１２８８９１号公報の好ましいピロリジン誘導体は、本明細書（国際公開第２０１６／１８４８２９号公報）の第９頁第１５〜４３行に開示されているものである。

経口避妊用の国際公開第２０１１／３１５７１号公報の好ましいピラゾロピリジン誘導体は、本明細書（国際公開第２０１６／１８４８２９号公報）の第９頁第４７行〜第１１頁第６行に開示されているものである。

経口避妊用に特に好ましい化合物は、
・２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（式Ａ）；

・（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（式Ｂ）；

または、その薬学的に許容可能な塩もしくは結晶形態である。

本発明はさらに、ＮＫ−１／ＮＫ−３受容体デュアルアンタゴニストまたは上記の化合物、その薬学的に許容可能な塩または結晶形態、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。

したがって、一実施形態では、本発明は、性ホルモン依存性疾患の治療に使用するための、ＮＫ−１／ＮＫ−３受容体デュアルアンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。

更なる一実施形態では、本発明は、性ホルモン依存性疾患の治療に使用するための、２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミドまたはその結晶性無水物形態、および、薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。

更なる一実施形態では、本発明は、男性型多毛症（ｈｉｒｓｕｔｉｓｍ）、子宮内膜症、腺筋症、子宮筋腫、重症月経出血、多発性嚢胞卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、および、紅潮の治療に使用するための、２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミドまたはその結晶性無水物形態、および、薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。

更なる一実施形態において、本発明は、ＮＫ−１／ＮＫ−３受容体デュアルアンタゴニストおよび薬学的に許容可能な担体を含む薬物を提供する。

更なる一実施形態において、本発明は、２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩、および、薬学的に許容可能な担体を含む薬物を提供する。

本発明のこのような薬剤および組成物は本発明の化合物と適切な薬学的に許容可能な担体との混合によって調製され得る。これは、従来の手法により、希釈剤、結合剤、充填剤、崩壊剤、着香剤、着色剤、潤滑剤または防腐剤を含有してもよい。

これらの従来の賦形剤は、例えば、病態を治療するための既知の薬剤の組成物の調製と同様に使用することができる。

本発明の医薬組成物は、単位用量形態であって、かつ医療分野または獣医分野での使用に適した形態であることが好ましい。例えば、このような調製物は病態を治療する薬剤として使用するための書面または印刷による使用説明書を伴ったパックの形態であり得る。

本発明の化合物の適切な投与量範囲は使用される化合物および患者の状態に依存する。また特に、吸収能と効力との関係や、投与の頻度および経路にも依存する。

本発明の化合物または組成物は任意の経路による投与のために製剤化してもよく、また好ましくは、単位剤形またはヒト患者が単回投薬で自分自身に投与し得る形態である。

有利には、上記組成物は経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与、静脈内投与または筋肉内投与に適している。調製物は有効成分を徐放するように設計されてもよい。

組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、分包剤、バイアル剤、散剤、顆粒剤、トローチ剤、再構成可能な散剤、または液体製剤、例えば、溶液または懸濁液、または坐剤の形態とされ得る。

上記組成物の例えば経口投与に適したものは、結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、乳糖、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；打錠潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；崩壊剤、例えばデンプン、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウムまたは微結晶セルロース；または、薬学的に許容可能な硬化剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、などの従来の賦形剤を含み得る。

固体組成物は、ブレンド、充填、打錠などの従来の方法によって得ることができる。繰返しのブレンド操作により、大量の充填剤を用いた組成物全体に活性剤を分配してもよい。

上記組成物が錠剤、散剤またはトローチ剤の形態である場合、固体医薬組成物の製剤化に適した任意の担体、例えば、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、グルコース、乳糖、スクロース、米粉およびチョークが使用され得る。

錠剤は、通常の製薬実務で周知の方法により被覆され得、特に腸溶性コーティングによって被覆され得る。上記組成物はまた、所望により担体または他の賦形剤と共に上記化合物を含有するゼラチンなどの摂取可能なカプセルの形態とされ得る。

液体としての経口投与のための組成物は、例えば、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、あるいは、使用前に水または他の適切なビヒクルで再構成される乾燥製品として提供されてもよい。このような液体組成物は、懸濁剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素化食用脂肪；乳化剤、例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアカシア；食用油、例えば、アーモンド油、分別ヤシ油、油性エステル、例えばグリセリンのエステル、またはプロピレングリコール、またはエチルアルコール、グリセリン、水、生理食塩水を含む、水性または非水性のビヒクル；防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピル、またはソルビン酸；および、所望により従来の香味剤または着色剤などの、従来の添加剤を含み得る。

本発明の化合物はまた、非経口経路で投与され得る。通常の薬学的手順に従って、上記組成物は、例えば座剤として直腸投与用に製剤化され得る。上記組成物はまた、薬学的に許容可能な液体（例えば、パイロジェンフリーな滅菌水または非経口的に許容可能な油、または液体の混合物）中の水性もしくは非水性の溶液、懸濁液またはエマルジョン中の注射可能な形態とするために製剤化され得る。上記液体は、静菌剤、抗酸化剤または他の保存剤；溶液を血液と等張にするための緩衝剤または溶質；増粘剤；懸濁化剤；または他の薬学的に許容可能な添加剤を含み得る。

このような形態は、アンプルや使い捨て注射器などの単位用量形態、適切な用量を抜き取ることが可能なボトルなどの複数用量形態、または注射可能な製剤の調製に使用可能な固体形態もしくは濃縮物とされ得る。

本発明の化合物はまた、鼻または経口経路を介して吸入により投与され得る。このような投与は、本発明の化合物と、炭化水素推進剤等に任意に懸濁された適切な担体とを含むスプレー剤を用いて行うことができる。

好ましいスプレー製剤は、懸濁粒子の沈降を防止するために微粉化化合物粒子を界面活性剤、溶媒または分散剤と組み合わせて含む。好ましくは、上記化合物の粒径は約２〜１０ミクロンである。

本発明の化合物の更なる投与様式は皮膚パッチ製剤を利用する経皮送達を含む。好ましい製剤は、皮膚に接着する感圧接着剤中に分散された本発明の化合物を含み、それにより化合物を皮膚を通して接着剤から拡散させて患者へ送達する。一定速度の経皮吸収とするために、天然ゴムやシリコーンなどの当該技術分野で知られている感圧接着剤を使用することができる。

本主題に係る医薬組成物の製造は、当技術分野で公知の方法に従って行うことができる。意図する投与様式および使用する活性化合物の特定の特性、例えば溶解度、バイオアベイラビリティなどに応じて、一般的に知られかつ使用されている薬学的に許容可能な助剤や、更に適切な希釈剤、香味剤、甘味剤、着色剤などが使用され得る。

本明細書に記載の組成物を製剤化するために、任意の非毒性、不活性かつ有効な局所、経口等用の薬学的に許容可能な担体が使用され得る。

これらの組成物では、ヒトへの投与を目的として他の局所治療用組成物の製剤化に使用されている周知の担体が有用である。当業者に周知のこれらの成分の例は下記に記載されている：The Merck Index, Thirteenth Edition, Budavari et al., Eds., Merck & Co., Inc., Rahway, N.J. (2001)；the CTFA (Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Association) International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, Tenth Edition (2004)；“Inactive Ingredient Guide” U.S. Food and Drug Administration (FDA) Center for Drug

上述したとおり、化合物の有効用量は、使用される特定の化合物、患者の状態、投与頻度および投与経路に依存する。有効用量は、一般に、１ｍｇ〜２５０ｍｇ、好ましくは１０ｍｇ〜２２０ｍｇ、特に３０ｍｇ〜２００ｍｇを含む。

上記組成物は、１日１回以上、例えば、１日２回、３回または４回投与され得、体重７０ｋｇの成人の１日の総投与量は、通常３０ｍｇ〜２００ｍｇの範囲である。

あるいは、単位用量は、１０〜１００ｍｇの有効成分を含み、必要に応じて複数回投与して上記１日用量を与える。

本発明に従って投与された場合、許容できない毒物学的効果は本発明の化合物では予期されない。

本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および他の薬学的に活性な薬剤は、固定した組み合わせで一緒にまたは別々に（すなわち、固定しない組み合わせで）投与され得る。

別々に投与する場合、任意の順序で別々にまたは連続して投与され得、治療レジメンは各薬剤が同じ投与経路で必ずしも投与されないものとなり得る。本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および他の薬学的に活性な薬剤の量および投与の相対的なタイミングは、所望の統合治療効果を達成するために選択される。

本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と組み合わせて使用され得る適切な治療剤の例には、ナファレリン、ブセレリン、ゴセレリン、リュープロレリンなどの性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）のアゴニスト；デガレリクス、ガニレリクス、セトロレリクス、アバレリクス、エラゴリクスなどの性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）のアンタゴニスト；デュタステリド、フィナステリドなどの５−α−レダクターゼ阻害剤；スピロノラクトンなどの混合アンドロゲン受容体アンタゴニスト／５−α−レダクターゼ阻害薬；酢酸シプロテロン、フルタミドなどの抗アンドロゲン；エストロゲンと、ノルゲスチメート、ノルエチンドロンまたはドロスピレノンとの組み合わせなどの混合型（エストロゲンとプロゲスチン）経口避妊薬；ウリプリストールアセテートなどのプロゲステロン受容体モジュレータが含まれる。

生物学データ
本明細書で有用な化合物の抗アンドロゲン作用は、テストステロン低下効果を示すヒトボランティアにおける下記臨床研究によって決定される。

実施例１
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（以下化合物Ａ）を男性ヒトボランティア（ｈｕｍａｎ ｖｏｌｕｎｔｅｅｒ；ＨＶ）に単一用量漸増（ｓｉｎｇｌｅ ａｓｃｅｎｄｉｎｇ ｄｏｓｅ）および反復用量漸増（ｒｅｐｅａｔ ａｓｃｅｎｄｉｎｇ ｄｏｓｅ）の両方で投与し、テストステロンレベルに対する化合物Ａの効果を評価した。

１．単一用量漸増試験
１０〜２５０ｍｇの範囲の単一用量漸増のプラセボまたは化合物Ａを一重盲検ランダム化様式で男性ヒトボランティア（ＨＶ）に懸濁液として投与した。

遊離および総テストステロン血清レベルを１日目、各用量投与２４時間後およびフォローアップ（化合物Ａ投与後７〜１４日）でそれぞれ測定した。ＨＶ血清のテストステロンレベル（遊離および総量）は表１に記載のとおり測定された。

表１．単一用量漸増試験で得られたＨＶにおける遊離および総テストステロン濃度

表１に示すように、化合物Ａの投与後２４時間以内の遊離および総テストステロンレベルの臨床的に意義のある減少が明らかである。１６０ｍｇ以上の用量では減少は３５％〜４３％の範囲である。テストステロンレベルは、フォローアップ（化合物Ａの最後の投与後７〜１４日）においてベースラインレベルまで回復した。

２．化合物Ａの反復用量漸増試験
本試験のパートＡは、１日の複数回投与量を漸増させた化合物Ａの安全性、耐容性およびＰＫを調査する３つのコホートからなる。これらのコホートに関する情報は以下の通りである：

コホート１および２には化合物Ａを１４日間投与し、最後の投与後７〜１４日フォローアップした。双方のコホートのテストステロンレベルを１日目投与前、１５日目およびフォローアップにおいて測定した。

コホート３にも１４日間の反復処置期間にわたって化合物Ａを投与し、最後の投与後７〜１４日フォローアップした。このコホートでは、テストステロンレベルは１日目投与前、１４日目投与前およびフォローアップにおいて測定した。

ＨＶ血清のテストステロンレベル（遊離および総量）は表２に記載のとおり測定された。

表２．反復投与試験で得られたＨＶの遊離および総テストステロン濃度

化合物Ａを反復投与した後もまた、遊離および総テストステロンレベルの臨床的に意義のある減少が明らかであった。１４日後の２００ｍｇの用量で減少は４３％から４５％の範囲であり、単一用量漸増試験で２４時間後に観察された値と一致した。テストステロンレベルは、フォローアップ（２００ｍｇの化合物Ａの最後の投与後７〜１４日）においてベースラインレベルまで回復した。

上記の説明は、その好ましい実施形態を含む本発明を完全に開示するものである。本明細書に具体的に開示された実施形態の改変および改良は、添付の特許請求の範囲の範囲内である。それ以上の詳述なしに、当業者は、上記の説明を用いて、本発明を最大限に利用することができると考えられる。したがって、本明細書の実施例は、単なる例示であって、本発明の範囲を限定するものではないと解釈されるべきである。排他的な権利または特権が請求される本発明の実施形態は、特許請求の範囲のとおり定義される。

Claims (5)

1. 血管運動症状を治療するための医薬の製造のための、下記式（Ａ）で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
   

   
2. 下記式（Ａ）で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む、血管運動症状を治療するための医薬組成物。
   

   
3. 血管運動症状を治療するための医薬の製造のための、下記式（Ａ）で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物の使用。
   

   
4. 前記式（Ａ）で表される化合物は結晶性無水物形態１であり、２θ角で表される粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンを提供し、
   前記ＸＲＤパターンは、２０．４Å、１１．１Å、９．０Å、８．３Å、８．２Å、６．６Å、６．３Å、および５．９Åの面間隔（ｄ−ｓｐａｃｉｎｇ）にそれぞれ対応する、４．３±０．１°、７．９±０．１°、９．８±０．１°、１０．７±０．１°、１０．８±０．１°、１３．３±０．１°、１４．０±０．１°、および１５．１±０．１°のそれぞれにおいて２θ角ピークを有する、請求項１または３に記載の使用。
5. 前記式（Ａ）で表される化合物は結晶性無水物形態１であり、２θ角で表される粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンを提供し、
   前記ＸＲＤパターンは、２０．４Å、１１．１Å、９．０Å、８．３Å、８．２Å、６．６Å、６．３Å、および５．９Åの面間隔（ｄ−ｓｐａｃｉｎｇ）にそれぞれ対応する、４．３±０．１°、７．９±０．１°、９．８±０．１°、１０．７±０．１°、１０．８±０．１°、１３．３±０．１°、１４．０±０．１°、および１５．１±０．１°のそれぞれにおいて２θ角ピークを有する、請求項２に記載の医薬組成物。