KR20110052686A

KR20110052686A - 피리딘 유도체의 결정질 형태

Info

Publication number: KR20110052686A
Application number: KR1020117005159A
Authority: KR
Inventors: 클레어 루이스 앤더튼; 데이비드 클라팜; 로니 맥스웰 로렌스
Original assignee: 글락소스미스클라인 엘엘씨
Priority date: 2008-08-05
Filing date: 2009-08-04
Publication date: 2011-05-18
Also published as: WO2010015626A1; US20110136798A1; JP2011529942A; BRPI0917224A2; CN102171219A; EP2321324A1; CA2733235A1; AU2009279135B2; EA201170300A1; AU2009279135A1; IL210777A0; GB0814340D0; ZA201100426B; MX2011001414A; US8093242B2

Abstract

본 발명은 결정질 형태의 하기 화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염 또는 그의 용매화물, 그를 함유하는 제약 제제, 요법에서의 그의 용도, 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

피리딘 유도체의 결정질 형태 {CRYSTALLINE FORMS OF A PYRIDINE DERIVATIVE}

본 발명은 결정질 형태의 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-[(7S,9aS)-7-(히드록시메틸)헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 4-메틸벤젠술포네이트 또는 그의 용매화물, 그를 함유하는 제약 제제, 요법에서의 그의 용도 및 그의 제조 방법에 관한 것이다. 이 화합물은 NK1 및 NK3 수용체의 길항제이고, 따라서 정신병적 장애, 우울증, 기분 장애, 불안, 수면 장애 및 물질-관련 장애의 치료에서 유용할 수 있다.

WO07/028654는 NK1 및 NK3 수용체의 길항제로서의 수많은 피리딘 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 기재하고 있고, 따라서 정신병적 장애의 치료에 유용할 수 있다. 특히, 화합물 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-[(7S,9aS)-7-(히드록시메틸)헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 기재되어 있다.

2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-[(7S,9aS)-7-(히드록시메틸)헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드의 히드로클로라이드 염은 또한 WO07/028654에 기재되어 있다.

2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-[(7S,9aS)-7-(히드록시메틸)헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드의 구조는 하기 화학식 I에 나타낸다.

<화학식 I>

화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염은 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산, 및 유기 산, 예컨대 타르타르산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산, 벤조산, 포름산, 프로피온산, 글리콜산, 글루콘산, 말레산, 숙신산, 캄포르황산, 이소티온산, 뮤신산, 겐티스산, 이소니코틴산, 사카린산, 글루쿠론산, 푸로산, 글루탐산, 아스코르브산, 안트라닐산, 살리실산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산 (파모산), 메탄술폰산, 에탄술폰산, 판토텐산, 스테아르산, 술피닐산, 알긴산, 갈락투론산 및 아릴술폰산, 예를 들어 벤젠술폰산 및 4-메틸 벤젠술폰산과 함께 형성된 산 부가염을 포함한다.

유리 염기로서의 또는 히드로클로라이드로서의 화학식 I의 화합물은 WO07/028654 또는 본원에 기재된 절차에 따라 흡습성인 부분 무정형 또는 완전 무정형 고체로서 수득된다. 무정형 고체 및 특히 흡습성 고체는, 전형적으로 낮은 벌크 밀도 및 불만족스러운 흐름 특성 때문에 제약 가공 조건 하에 취급하기 어렵다.

따라서, 제약 가공 및 제약 조성물에서 유리하게 사용될 수 있는 우수한 물리화학적 특성을 갖는 결정질 형태의 화학식 I의 화합물에 대한 필요가 존재한다.

본 발명자들은 본 발명에 이르러, 다형성을 나타내는 결정질 형태의 화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염 (또한 토실레이트 또는 p-톨루엔술포네이트 염으로도 공지됨) 또는 그의 용매화물이 수득될 수 있다는 것을 발견하였다.

본 발명의 제1 측면에서, 결정질 형태의 하기 화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염 또는 그의 용매화물이 제공된다.

<화학식 I>

본 발명의 제2 측면에서, 결정질 형태의 화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염이 제공된다.

본 발명의 제3 측면에서, 무수 결정질 형태의 화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염이 제공된다.

본 발명의 제4 측면에서, XRPD 패턴이 2 쎄타 각으로 표시되고, 구리 Kα X-방사선을 이용하는 회절 빔 그라파이트 모노크로메이터가 장착된 회절계를 이용하여 수득되는 것인, 무수 결정질 형태 1의 화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염이 제공된다.

본 발명의 제5 측면에서, 2 쎄타 각으로 표시되고, 구리 Kα X-방사선을 이용하는 회절 빔 그라파이트 모노크로메이터가 장착된 회절계를 이용하여 수득되며, 11.0, 8.6, 6.1, 5.9 및 5.0 옹스트롬 (Å)에서의 d-간격에 각각 상응하는 실제 8.0±0.1, 10.3±0.1, 14.5±0.1, 15.0±0.1, 17.7±0.1 도의 위치에 있는 2 쎄타 각 피크를 포함하는, 도 1에서와 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 하는 무수 결정질 형태 1의 화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염이 제공된다.

본 발명의 제6 측면에서, 2 쎄타 각으로 표시되고, 구리 Kα X-방사선을 이용하는 회절 빔 그라파이트 모노크로메이터가 장착된 회절계를 이용하여 수득되며, 28.0, 14.2, 11.0, 8.6, 7.1, 6.1, 5.9, 5.5, 5.2, 5.0, 4.8, 4.4 및 3.9 옹스트롬 (Å)에서의 d-간격에 각각 상응하는 실제 3.2±0.1, 6.2±0.1, 8.0±0.1, 10.3±0.1, 12.4±0.1, 14.5±0.1, 15.0±0.1, 16.2±0.1, 17.2±0.1, 17.7±0.1, 18.6±0.1, 20.0±0.1, 22.9±0.1 도의 위치에 있는 2 쎄타 각 피크를 포함하는, 도 1에서와 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 하는 무수 결정질 형태 1의 화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염이 제공된다.

본 발명의 제7 측면에서, 2 쎄타 각으로 표시되고, 구리 Kα X-방사선을 이용하는 회절 빔 그라파이트 모노크로메이터가 장착된 회절계를 이용하여 수득되는, 도 3에서와 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 하는 무수 결정질 형태 2의 화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염이 제공된다.

본 발명의 제8 측면에서, 2 쎄타 각으로 표시되고, 구리 Kα X-방사선을 이용하는 회절 빔 그라파이트 모노크로메이터가 장착된 회절계를 이용하여 수득되며, 10.7, 9.5, 8.7, 7.9 및 6.5 옹스트롬 (Å)에서의 d-간격에 각각 상응하는 실제 8.3±0.1, 9.3±0.1, 10.2±0.1, 11.2±0.1, 13.6±0.1 도의 위치에 있는 2 쎄타 각 피크를 포함하는, 도 3에서와 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 하는 무수 결정질 형태 2의 화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염이 제공된다.

본 발명의 제9 측면에서, 2 쎄타 각으로 표시되고, 구리 Kα X-방사선을 이용하는 회절 빔 그라파이트 모노크로메이터가 장착된 회절계를 이용하여 수득되며, 27.8, 14.1, 10.7, 9.5, 8.7, 7.9, 7.2, 6.5, 5.7, 5.5, 5.4, 5.1, 4.4, 4.0, 3.3 및 3.1 옹스트롬 (Å)에서의 d-간격에 각각 상응하는 실제 3.2±0.1, 6.3±0.1, 8.3±0.1, 9.3±0.1, 10.2±0.1, 11.2±0.1, 12.3±0.1, 13.6±0.1, 15.6±0.1, 16.2±0.1, 16.4±0.1, 17.2±0.1, 20.4.±0.1, 22.4±0.1, 27.3±0.1, 28.5±0.1 도의 위치에 있는 2 쎄타 각 피크를 포함하는, 도 3에서와 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 하는 무수 결정질 형태 2의 화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염이 제공된다.

본 발명의 제10 측면에서, 수화물 결정질 형태의 화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염이 제공된다.

본 발명의 제11 측면에서, 2 쎄타 각으로 표시되고, 구리 Kα X-방사선을 이용하는 회절 빔 그라파이트 모노크로메이터가 장착된 회절계를 이용하여 수득되는, 도 5에서와 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 하는 수화물 결정질 형태 (수화물 1)의 화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염이 제공된다.

본 발명의 제12 측면에서, 2 쎄타 각으로 표시되고, 구리 Kα X-방사선을 이용하는 회절 빔 그라파이트 모노크로메이터가 장착된 회절계를 이용하여 수득되며, 11.3, 8.5, 7.3, 6.8 및 4.9 옹스트롬 (Å)에서의 d-간격에 각각 상응하는 실제 7.8±0.1, 10.4±0.1, 12.1±0.1, 13.1±0.1, 18.3±0.1 도의 위치에 있는 2 쎄타 각 피크를 포함하는, 도 5에서와 같이 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 하는 수화물 결정질 형태 (수화물 1)의 화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염이 제공된다.

본 발명의 제13 측면에서, 2 쎄타 각으로 표시되고, 구리 Kα X-방사선을 이용하는 회절 빔 그라파이트 모노크로메이터가 장착된 회절계를 이용하여 수득되며, 11.3, 9.7, 8.5, 7.3, 6.8, 5.9, 5.7, 5.6, 4.9, 4.8, 4.6, 4.4, 4.2, 4.0, 3.9 및 3.4 옹스트롬 (Å)에서의 d-간격에 각각 상응하는 실제 7.8±0.1, 9.2±0.1, 10.4±0.1, 12.1±0.1, 13.1±0.1, 15.1±0.1, 15.6±0.1, 15.8±0.1, 18.3±0.1, 18.5±0.1, 19.4±0.1, 20.4±0.1, 21.2.±0.1, 22.4±0.1, 22.7±0.1, 26.2±0.1 도의 위치에 있는 2 쎄타 각 피크를 포함하는, 도 5에서와 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 하는 수화물 결정질 형태 (수화물 1)의 화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염이 제공된다.

또 다른 측면으로서, 본 발명은 본 발명에 따른 결정질 형태의 화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염 또는 그의 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 상기 제약 조성물은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 더 포함할 수 있다.

또 다른 측면으로서, 본 발명은 포유동물에게 유효량의 본 발명에 따른 결정질 형태의 화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염 또는 그의 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 정신병적 장애, 우울증, 기분 장애, 불안, 수면 장애 및 물질-관련 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.

또 다른 측면으로서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 본 발명에 따른 결정질 형태의 화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염 또는 그의 용매화물을 제공한다.

또 다른 측면으로서, 본 발명은 정신병적 장애, 우울증, 기분 장애, 불안, 수면 장애 및 물질-관련 장애의 치료 또는 예방을 위한 의약 제조에 있어서의, 본 발명에 따른 결정질 형태의 화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염 또는 그의 용매화물의 용도를 제공한다.

도 1은 본 발명에 따른 무수 결정질 형태 1의 화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염의 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 도시한다. XRPD 패턴은 본원에 기재된 절차에 따라 2 쎄타 각으로 표시되고 구리 Kα X-방사선을 이용하는 회절계를 이용하여 수득된다.
도 2는 무수 결정질 형태 1의 화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염의 시차 주사 열량법 (DSC) 온도기록도를 도시한다. DSC는 본원에 기재된 절차에 따라 1 내지 2 mg의 샘플 크기를 이용하여 TA Q1000 TA 시스템 상에서 10℃/분의 스캔 속도에서 수행하였다.
도 3은 본 발명에 따른 무수 결정질 형태 2의 화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염의 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 도시한다. XRPD 패턴은 본원에 기재된 절차에 따라 2 쎄타 각으로 표시되고 구리 Kα X-방사선을 이용하는 회절계를 이용하여 수득된다.
도 4는 무수 결정질 형태 2의 화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염의 시차 주사 열량법 (DSC) 온도기록도를 도시한다. DSC는 본원에 기재된 절차에 따라 1 내지 2 mg의 샘플 크기를 이용하여 TA Q1000 TA 시스템 상에서 10℃/분의 스캔 속도에서 수행하였다.
도 5는 본 발명에 따른 수화물 결정질 형태 (수화물 1)의 화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염의 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 도시한다. XRPD 패턴은 본원에 기재된 절차에 따라 2 쎄타 각으로 표시되고 구리 Kα X-방사선을 이용하는 회절계를 이용하여 수득된다.
도 6은 수화물 결정질 형태 (수화물 1)의 화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염의 시차 주사 열량법 (DSC) 온도기록도를 도시한다. DSC는 본원에 기재된 절차에 따라 1 내지 2 mg의 샘플 크기를 이용하여 TA Q1000 TA 시스템 상에서 10℃/분의 스캔 속도에서 수행하였다.

본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "유효량"은 예를 들어 연구자 또는 임상의에 의해 모색되는 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유발할 약물 또는 제약 작용제의 양을 의미한다. 게다가, 용어 "치료 유효량"은, 이러한 양을 수용하지 못한 상응하는 대상체에 비해, 질환, 장애 또는 부작용의 치료, 치유, 예방 또는 개선을 향상시키거나, 또는 질환 또는 장애의 진행 속도를 감소시키는 임의의 양을 의미한다. 상기 용어는 또한 정상 생리 작용을 증진시키는데 효과적인 양도 그 범주에 포함한다.

본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "제약상 허용되는 염"은 제약 본체로서의 제조 및 제제화에 적합한 비-독성인 염을 의미한다.

본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴"은 본원에 언급된 회절 패턴의 2 쎄타 값 ± 0.1° 내에 회절 피크를 갖는 그러한 X-선 분말 회절 패턴이 상기 회절 패턴에 대해 언급된 범주 내에 있음을 의미하는 것으로 이해된다. 유사한 방식으로, 용어 "적어도 실질적으로 표 X의 피크를 포함한다" (여기서, X는 표 I-III 중 하나)는 대상 표의 2 쎄타 값 ± 0.1° 내에 회절 피크를 갖는 그러한 X-선 분말 회절 패턴이 상기 표 X에 대해 언급된 회절 패턴의 범주 내에 있음을 의미하는 것으로 이해된다.

본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "용매화물"은 용질 (본 발명에서, 화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염) 및 용매에 의해 형성된 다양한 화학양론의 착물을 지칭한다. 유기 화학의 당업자는 많은 유기 화합물이, 이들이 반응하거나 또는 이들이 침전되거나 결정화되는 용매와 함께 이러한 착물을 형성할 수 있음을 인지할 것이다. 적합한 용매의 예는 물, 디옥산, 1-프로판올, 메탄올, 에탄올 및 아세톤, 톨루엔 및 테트라히드로푸란을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는, 사용되는 용매는 제약상 허용되는 용매이다. 적합한 제약상 허용되는 용매의 예는, 비제한적으로, 물, 에탄올을 포함한다. 가장 바람직하게는 사용되는 용매는 물이다. 사용되는 용매가 물인 경우, 이러한 용매화물은 수화물로서 언급된다.

본 발명의 문맥 내에서, 본원에서 사용되는 적응증을 기재하는 용어는 문헌 [the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition, published by the American Psychiatric Association (DSM-IV)] 및/또는 [the International Classification of Diseases, 10th Edition (ICD-10)]에 분류되어 있다. 본원에서 언급된 장애의 다양한 아형은 본 발명의 일부로 간주된다. 하기 열거된 질환 뒤에 있는 괄호 안의 숫자는 DSM-IV에서의 분류 코드를 지칭한다.

본 발명의 문맥 내에서, 용어 "정신병적 장애"는 다음을 포함한다:

아형 편집형 (295.30), 붕괴형 (295.10), 긴장형 (295.20), 미분화형 (295.90) 및 잔류형 (295.60)을 비롯한 정신분열병; 정신분열형 장애 (295.40); 아형 양극형 및 조울형을 비롯한 정신분열 정동 장애 (295.70); 아형 색정형, 과대망상형, 질투형, 피해망상형, 체성형, 혼합형 및 비특이적 유형을 비롯한 망상 장애 (297.1); 단기 정신병성 장애 (298.8); 공유 정신병성 장애 (297.3); 망상이 있는 아형 및 환각이 있는 아형을 비롯한 일반적 의학적 상태로 인한 정신병성 장애; 망상이 있는 아형 (293.81) 및 환각이 있는 아형 (293.82)을 비롯한 물질 유도 정신병성 장애; 및 달리 분류되지 않는 정신병성 장애 (298.9).

용어 우울증 및 기분 장애는 주요 우울증 삽화, 조증 삽화, 혼합형 삽화 및 경조증 삽화; 우울 장애, 예를 들어 주요 우울 장애, 기분변조성 장애 (300.4), 달리 특정되지 않는 우울 장애 (311); 양극성 장애, 예를 들어 양극성 I 장애, 양극성 II 장애 (경조증 삽화를 동반하는 재발성 주요 우울증 삽화) (296.89), 순환기질성 장애 (301.13) 및 달리 특정되지 않는 양극성 장애 (296.80); 기타 기분 장애, 예를 들어 일반적인 의학적 상태로 인한 기분 장애 (293.83) (우울 특성, 주요 우울-유사 삽화, 조증 특성 및 혼합형 특성을 갖는 아형을 포함함), 물질-유발성 기분 장애 (우울 특성, 조증 특성 및 혼합형 특성을 갖는 아형을 포함함) 및 달리 특정되지 않는 기분 장애 (296.90)를 포함한다.

용어 불안은 공황 발작; 공황 장애, 예를 들어 광장공포증 없는 공황 장애 (300.01) 및 광장공포증 있는 공황 장애 (300.21); 광장공포증; 공황 장애 병력이 없는 광장공포증 (300.22), 특정 공포증 (300.29, 이전에는 단순 공포증) (예를 들어 아형인 동물형, 자연 환경형, 혈액-주사-상해형, 상황형 및 기타 유형을 포함함), 사회 공포증 (사회 불안 장애, 300.23), 강박 장애 (300.3), 외상후 스트레스 장애 (309.81), 급성 스트레스 장애 (308.3), 범불안 장애 (300.02), 일반적인 의학적 상태로 인한 불안 장애 (293.84), 물질-유발성 불안 장애, 분리 불안 장애 (309.21), 불안증을 동반하는 적응 장애 (309.24) 및 달리 특정되지 않는 불안 장애 (300.00)를 포함한다.

용어 수면 장애는 1차성 수면 장애, 예컨대 수면이상, 예컨대 1차성 불면증 (307.42), 1차성 수면과다증 (307.44), 기면 발작 (347), 호흡-관련 수면 장애 (780.59), 일주기성 리듬 수면 장애 (307.45) 및 달리 특정되지 않는 수면이상 (307.47); 1차성 수면 장애, 예컨대 사건수면, 예컨대 악몽 장애 (307.47), 야경 장애 (307.46), 몽유 장애 (307.46) 및 달리 특정되지 않는 사건수면 (307.47); 또 다른 정신 장애와 관련된 수면 장애, 예컨대 또 다른 정신 장애와 관련된 불면증 (307.42) 및 또 다른 정신 장애와 관련된 수면과다증 (307.44); 일반적인 의학적 상태로 인한 수면 장애, 특히 신경계 장애, 신경병증성 통증, 하지 불안 증후군, 심장 및 폐 질환과 같은 질환과 관련된 수면 질환; 및 물질-유발성 수면 장애, 예를 들어 아형인 불면증형, 수면과다증형, 사건수면형 및 혼합형; 수면 무호흡증 및 시차 미적응 증후군을 포함한다.

용어 물질-관련 장애는 물질 사용 장애, 예컨대 물질 의존, 물질 갈망 및 물질 남용; 물질-유발성 장애, 예컨대 물질 중독, 물질 금단, 물질-유발성 섬망, 물질-유발성 지속적 치매, 물질-유발성 지속적 건망성 장애, 물질-유발성 정신병적 장애, 물질-유발성 기분 장애, 물질-유발성 불안 장애, 물질-유발성 성 기능장애, 물질-유발성 수면 장애 및 환각제 지속성 지각 장애 (플래쉬백(Flashback)); 알콜-관련 장애, 예컨대 알콜 의존 (303.90), 알콜 남용 (305.00), 알콜 중독 (303.00), 알콜 금단 (291.81), 알콜 중독 섬망, 알콜 금단 섬망, 알콜-유발성 지속적 치매, 알콜-유발성 지속적 건망성 장애, 알콜-유발성 정신병적 장애, 알콜-유발성 기분 장애, 알콜-유발성 불안 장애, 알콜-유발성 성 기능장애, 알콜-유발성 수면 장애 및 달리 특정되지 않는 알콜-관련 장애 (291.9); 암페타민 (또는 암페타민-유사)-관련 장애, 예컨대 암페타민 의존 (304.40), 암페타민 남용 (305.70), 암페타민 중독 (292.89), 암페타민 금단 (292.0), 암페타민 중독 섬망, 암페타민-유발성 정신병적 장애, 암페타민-유발성 기분 장애, 암페타민-유발성 불안 장애, 암페타민-유발성 성 기능장애, 암페타민-유발성 수면 장애 및 달리 특정되지 않는 암페타민-관련 장애 (292.9); 카페인-관련 장애, 예컨대 카페인 중독 (305.90), 카페인-유발성 불안 장애, 카페인-유발성 수면 장애 및 달리 특정되지 않는 카페인-관련 장애 (292.9); 대마-관련 장애, 예컨대 대마 의존 (304.30), 대마 남용 (305.20), 대마 중독 (292.89), 대마 중독 섬망, 대마-유발성 정신병적 장애, 대마-유발성 불안 장애 및 달리 특정되지 않는 대마-관련 장애 (292.9); 코카인-관련 장애, 예컨대 코카인 의존 (304.20), 코카인 남용 (305.60), 코카인 중독 (292.89), 코카인 금단 (292.0), 코카인 중독 섬망, 코카인-유발성 정신병적 장애, 코카인-유발성 기분 장애, 코카인-유발성 불안 장애, 코카인-유발성 성 기능장애, 코카인-유발성 수면 장애 및 달리 특정되지 않는 코카인-관련 장애 (292.9); 환각제-관련 장애, 예컨대 환각제 의존 (304.50), 환각제 남용 (305.30), 환각제 중독 (292.89), 환각제 지속성 지각 장애 (플래쉬백) (292.89), 환각제 중독 섬망, 환각제-유발성 정신병적 장애, 환각제-유발성 기분 장애, 환각제-유발성 불안 장애 및 달리 특정되지 않는 환각제-관련 장애 (292.9); 흡입제-관련 장애, 예컨대 흡입제 의존 (304.60), 흡입제 남용 (305.90), 흡입제 중독 (292.89), 흡입제 중독 섬망, 흡입제-유발성 지속적 치매, 흡입제-유발성 정신병적 장애, 흡입제-유발성 기분 장애, 흡입제-유발성 불안 장애 및 달리 특정되지 않는 흡입제-관련 장애 (292.9); 니코틴-관련 장애, 예컨대 니코틴 의존 (305.1), 니코틴 금단 (292.0) 및 달리 특정되지 않는 니코틴-관련 장애 (292.9); 오피오이드-관련 장애, 예컨대 오피오이드 의존 (304.00), 오피오이드 남용 (305.50), 오피오이드 중독 (292.89), 오피오이드 금단 (292.0), 오피오이드 중독 섬망, 오피오이드-유발성 정신병적 장애, 오피오이드-유발성 기분 장애, 오피오이드-유발성 성 기능장애, 오피오이드-유발성 수면 장애 및 달리 특정되지 않는 오피오이드-관련 장애 (292.9); 펜시클리딘 (또는 펜시클리딘-유사)-관련 장애, 예컨대 펜시클리딘 의존 (304.60), 펜시클리딘 남용 (305.90), 펜시클리딘 중독 (292.89), 펜시클리딘 중독 섬망, 펜시클리딘-유발성 정신병적 장애, 펜시클리딘-유발성 기분 장애, 펜시클리딘-유발성 불안 장애 및 달리 특정되지 않는 펜시클리딘-관련 장애 (292.9); 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-관련 장애, 예컨대 진정제, 최면제 또는 불안완화제 의존 (304.10), 진정제, 최면제 또는 불안완화제 남용 (305.40), 진정제, 최면제 또는 불안완화제 중독 (292.89), 진정제, 최면제 또는 불안완화제 금단 (292.0), 진정제, 최면제 또는 불안완화제 중독 섬망, 진정제, 최면제 또는 불안완화제 금단 섬망, 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-지속적 치매, 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-지속적 건망성 장애, 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-유발성 정신병적 장애, 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-유발성 기분 장애, 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-유발성 불안 장애, 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-유발성 성 기능장애, 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-유발성 수면 장애 및 달리 특정되지 않는 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-관련 장애 (292.9); 다중성분-관련 장애, 예컨대 다중성분 의존 (304.80); 및 기타 (또는 미지의) 물질-관련 장애, 예컨대 동화성 스테로이드, 질산염 흡입제 및 아산화질소를 포함한다.

본 발명자들은 본 발명에 이르러 하기 화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염 (또한 토실레이트 또는 p-톨루엔 술포네이트 염으로도 공지됨) 또는 그의 용매화물이 놀랍게도 특히 우수한 제약 특성을 갖는 결정질 형태로 수득될 수 있음을 발견하였다.

<화학식 I>

쐐기 모양 결합은 결합이 지면의 위쪽에 있음을 나타낸다. 점선 결합은 결합이 지면의 아래쪽에 있음을 나타낸다.

결정질 형태의 배치는 본 발명의 방법에 의해 높은 결정 형태 순도로 일관되게 제조될 수 있으며, 즉 이때 화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염의 수화 형태 및 다른 결정질 형태의 비율은 제한된다 (특히 20％ 미만).

화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염의 다양한 다형성 형태는 X-선 분말 회절 (XRPD) 및 시차 주사 열량법 (DSC)을 포함하나 이것에 제한되지는 않는 수많은 종래 분석 기법을 이용하여 특징규명 및 구별될 수 있다.

다형성은 원소 또는 화합물이 1종을 초과하는 구분되는 결정 상으로 결정화되는 능력으로서 정의된다. 이에 따라, 다형체는 동일한 분자식을 공유하는 구분되는 고체이지만, 임의의 고체의 특성은 그 구조에 따라 의존적이므로, 상이한 다형체가 구분되는 물리적 특성, 예컨대 상이한 용해도 프로파일, 상이한 융점, 상이한 용해 프로파일, 상이한 열안정성 및/또는 광안정성, 상이한 보관 수명, 상이한 현탁 특성 및 상이한 생리적 흡수 속도를 나타낼 수 있다. 결정질 고체 내에 용매가 포함되면 용매화물이 되고, 용매가 물인 경우, 수화물이 된다.

따라서, 본 발명은 결정질 형태의 화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염 또는 그의 용매화물을 제공한다.

4-메틸벤젠술포네이트 염이 회수되는 용매에 따라, 이것은 용매화물로서 수득될 수 있고, 이러한 용매화물이 또한 본 발명의 한 측면을 형성한다. 용매화물은 제약상 허용되는 용매화물일 수 있다. 적합한 용매화물은 수화물을 포함한다.

용매화물의 제조에 유용한 적합한 용매는 물, 디옥산, 1-프로판올, 메탄올, 트리플루오로에탄올, 아세톤, 톨루엔 및 테트라히드로푸란을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 당업자에게 명백할 것처럼, 상기 용매는 또한 혼합물로서 또는 물과의 혼합물로 유용할 수 있다.

한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염의 결정질 형태는 무수이다.

한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염의 무수 결정질 형태는 형태 1이다.

또 다른 실시양태에서, 무수 결정질 형태 1의 화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염은, 2 쎄타 각으로 표시되고, 구리 Kα X-방사선을 이용하는 회절 빔 그라파이트 모노크로메이터가 장착된 회절계를 이용하여 수득되는, 도 1에서와 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 한다.

또 다른 실시양태에서, 무수 결정질 형태 1의 화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염은 도 2에 나타낸 실질적으로 동일한 시차 주사 열량법 (DSC) 온도기록도를 특징으로 한다.

또 다른 실시양태에서, 무수 결정질 형태 1의 화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염은 적어도 실질적으로 하기 표 I의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.

<표 I>

또 다른 실시양태에서, 무수 결정질 형태 1의 화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염은 11.0, 8.6, 6.1, 5.9 및 5.0 옹스트롬 (Å)에서의 d-간격에 각각 상응하는 실제 8.0±0.1, 10.3±0.1, 14.5±0.1, 15.0±0.1, 17.7±0.1 도의 위치에 있는 X-선 분말 회절 (XRPD) °2θ 피크를 적어도 실질적으로 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염의 무수 결정질 형태는 형태 2이다.

또 다른 실시양태에서, 무수 결정질 형태 2의 화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염은, 2 쎄타 각으로 표시되고, 구리 Kα X-방사선을 이용하는 회절 빔 그라파이트 모노크로메이터가 장착된 회절계를 이용하여 수득되는, 도 3에서와 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 한다.

또 다른 실시양태에서, 무수 결정질 형태 2의 화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염은 도 4에 나타낸 실질적으로 동일한 시차 주사 열량법 (DSC) 온도기록도를 특징으로 한다.

또 다른 실시양태에서, 무수 결정질 형태 2의 화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염은 하기 표 II의 피크를 적어도 실질적으로 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.

<표 II>

또 다른 실시양태에서, 무수 결정질 형태 2의 화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염은 10.7, 9.5, 8.7, 7.9 및 6.5 옹스트롬 (Å)에서의 d-간격에 각각 상응하는 실제 8.3±0.1, 9.3±0.1, 10.2±0.1, 11.2±0.1, 13.6±0.1 도의 위치에 있는 X-선 분말 회절 (XRPD) °2θ 피크를 적어도 실질적으로 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염의 결정질 형태는 용매화물이다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염의 용매화물 결정질 형태는 수화물이다.

추가 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염의 수화물 결정질 형태는 수화물 1이다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염의 결정질 수화물 1 형태는, 2 쎄타 각으로 표시되고, 구리 Kα X-방사선을 이용하는 회절 빔 그라파이트 모노크로메이터가 장착된 회절계를 이용하여 수득되는, 도 5에서와 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 한다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염의 결정질 수화물 1 형태는 도 6에 나타낸 실질적으로 동일한 시차 주사 열량법 (DSC) 온도기록도를 특징으로 한다.

또 다른 실시양태에서 화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염의 결정질 수화물 1 형태는 하기 표 III의 피크를 적어도 실질적으로 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.

<표 III>

또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염의 결정질 수화물 1 형태는 11.3, 8.5, 7.3, 6.8 및 4.9 옹스트롬 (Å)에서의 d-간격에 각각 상응하는 실제 7.8±0.1, 10.4±0.1, 12.1±0.1, 13.1±0.1, 18.3±0.1 도의 위치에 있는 X-선 분말 회절 (XRPD) °2θ 피크를 적어도 실질적으로 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 결정질 형태의 화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염 또는 그의 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

이러한 제약 조성물은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함할 수 있다. 적합한 제약 조성물 및 그의 제조 방법의 예는 PCT 공보 WO07/028654 (그 주제는 본원에 참조로 포함됨)에 기재되어 있다. 편리하게는, 적합한 제약 조성물은 통상의 기술을 이용하여, 및 사용되는 경우 담체 및 희석제를 사용하여 제조될 수 있다. 경구 투여용 제약 조성물, 예컨대 정제 및 캡슐 제제가 바람직하다.

또한 본 발명에서는, 포유동물에게 유효량의 본 발명에 따른 결정질 형태의 화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염 또는 그의 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 정신병적 장애, 우울증, 기분 장애, 불안, 수면 장애 및 물질-관련 장애의 치료 방법이 제공된다.

또 다른 측면으로서, 본 발명은 정신병적 장애, 우울증, 기분 장애, 불안, 수면 장애 및 물질-관련 장애의 치료 또는 예방용 의약 제조에 있어서의, 본 발명에 따른 결정질 형태의 화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염 또는 그의 용매화물의 용도를 제공한다.

화학식 I의 화합물은 PCT 공보 WO07/028654 (그 주제는 그 전문이 본원에 참고로 포함됨)에서 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.

별법으로, 화학식 I의 화합물은 실험에서 본원에 기재된 절차 (중간체 1 내지 7)에 따라 제조될 수 있다.

화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염은 적절한 화학량론적 양의 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-[(7S,9aS)-7-(히드록시메틸)헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 유리 염기를 적합한 용매 중에서 4-메틸 벤젠술폰산과 접촉시킴으로써 제조될 수 있다.

2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-[(7S,9aS)-7-(히드록시메틸)헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 유리 염기를 용해시키기 위한 적합한 용매는 예를 들어 알콜, 예컨대 에탄올, 케톤, 예컨대 아세톤, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 아세테이트 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트 및 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란을 포함한다.

결정질 형태의 화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염 또는 그의 용매화물은 각각 염의 용해도가 제한된 용매로부터 직접 결정화하거나 또는 비결정질 염을 연화처리 또는 달리 결정화함으로써 제조될 수 있다.

염의 개선된 수율은 용매의 일부 또는 전부를 증발시킴으로써, 또는 상승된 온도에서 결정화시킨 다음, 예를 들어 단계적으로 제어 냉각시킴으로써 수득될 수 있다. 침전 온도 및 시딩의 주의깊은 제어는 제조 방법의 재현성, 및 생성물의 입자 크기 분포 및 형태를 개선하기 위해 사용될 수 있다. 특정 인자는 어떤 결정 형태가 생성될 것인가에 영향을 미친다. 이러한 인자는 핵형성, 시딩 (능동적인 것 및 비의도적인 것 둘 모두) 및 용매 매개 효과를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 용매 조성 및 용매 대 생성물 비율은 바람직한 형태의 핵형성을 위해 결정적이다. 전형적으로, 시딩은 용매 혼합물로부터의 바람직한 형태의 핵형성에 영향을 미칠 수 있다.

따라서, 예를 들어, 무수 결정질 형태 1의 화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염은 다양한 유기 용매, 예컨대 톨루엔으로부터 수득될 수 있다.

별법의 방법에서, 결정질 형태 1의 화학식 I의 화합물의 무수 4-메틸벤젠술포네이트 염은 수화물 형태를 가열함으로써 수득될 수 있다.

본 발명의 또 다른 추가 측면에서, 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-[(7S,9aS)-7-(히드록시메틸)헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 유리 염기를 적합한 용매, 예를 들어 톨루엔 중에서 p-톨루엔술폰산과 반응시키고, 상기 물질이 용해될 때까지 80℃까지 가열한 다음 20℃로 냉각시키는 것을 포함하는, 무수 결정질 형태 1의 화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염의 제조 방법이 제공된다. 무수 결정질 형태 1의 화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염을 상기 단계에서 여과로 분리한 다음 임의로 건조시킬 수 있다.

본 발명의 추가 측면에서, 무수 결정질 형태 1의 화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염 또는 그의 용매화물 또는 그의 혼합물을 적합한 용매, 예컨대 저급 케톤, 예를 들어 메틸 이소부틸 케톤 또는 아세톤, 탄화수소 용매, 예컨대 이소옥탄 또는 헵탄 또는 그의 혼합물 중에서 슬러리화시키고, 약 주위 온도 내지 약 용매의 비점 사이의 온도에서 가열하고, 임의로는 형태 1이 형태 2로 전환되는 시간 동안 종자를 첨가하고, 이어서 냉각시키고, 상기 무수 결졍질 형태 2를 단리하는 것을 포함하는, 무수 결정질 형태 2의 화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염의 제조 방법이 제공된다.

화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염의 용매화물은 각각 4-메틸벤젠술포네이트 염의 용액으로부터 종래 수단에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어 4-메틸벤젠술포네이트 염의 수화물 1은 물, 아세톤과 물의 혼합물 또는 수성 톨루엔으로부터의 무수 형태 1의 재결정화에 의해 제조될 수 있다.

본 발명에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염 또는 그의 용매화물은 다른 치료제와 조합으로 사용될 수 있다. 유사하게, 본 발명의 제약 제제는 하나 이상의 추가 치료제를 포함할 수 있다. 다양한 치료제가 PCT 공보 WO07/028654 (그 주제는 그 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 개시되어 있고, 이는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염 또는 그의 용매화물에 유사하게 적용가능한 화학식 I의 화합물 또는 그의 염과 조합될 수 있다.

본 발명은 따라서 추가 측면에서 결정질 형태의 화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염 또는 그의 용매화물을 정신병적 장애를 치료 또는 예방하기 위한 추가 치료제와 함께 포함하는 조합물의 용도를 제공한다.

결정질 형태의 화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염 또는 그의 용매화물이 다른 치료제와 함께 사용되는 경우, 상기 화합물은 임의의 편리한 경로에 의해 연속적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.

동일한 제제 내에서 조합되는 경우, 2종의 화합물은 안정하며 서로 및 상기 제제의 다른 성분과 상용성이어야 하고, 투여를 위해 제제화될 수 있다는 것이 인지될 것이다. 개별적으로 제제화되는 경우, 이들은 임의의 편리한 제제로 제공될 수 있고, 이러한 방식은 상기 화합물에 대해 당업계에 이미 공지되어 있다.

결정질 형태의 화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염 또는 그의 용매화물이 제2 치료제와 조합으로 사용되는 경우, 각각의 화합물의 용량은 화합물이 단독으로 사용되는 경우와 상이할 수 있다. 적절한 용량은 당업자에 의해 용이하게 인지될 것이다.

결정질 형태의 화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염 또는 그의 용매화물, 및 그를 포함하는 제약 조성물은 동물, 예를 들어 포유동물, 예컨대 인간에서의 요법에서, 특히 정신병적 장애, 우울증, 기분 장애, 불안 및 수면 장애의 치료 또는 예방에서 유용하다. PCT 공보 WO07/028654 (그 주제는 본원에 그 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 개시되어 있는 다양한 치료 용도는 결정질 형태의 화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염 또는 그의 용매화물과 유사하게 적용할 수 있다.

결정질 형태의 화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염 또는 그의 용매화물은 정신분열증, 불안, 우울증 및 수면 장애 및 물질-관련 장애의 치료 또는 예방에 특히 유용하다.

본 발명은 또한 동물, 예를 들어 포유동물, 예컨대 인간에게 유효량의 결정질 형태의 화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염 또는 그의 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 정신병적 장애, 우울증, 기분 장애, 불안 및 수면 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.

상기 방법은 정신분열증, 불안, 우울증 및 수면 장애 및 물질-관련 장애의 치료 또는 예방에 특히 유용하다.

본 발명은 또한 동물, 예를 들어 포유동물, 예컨대 인간에서 정신병적 장애, 우울증, 기분 장애, 불안 및 수면 장애의 치료 또는 예방을 위한, 특히 정신분열증, 불안, 우울증, 수면 장애 및 물질-관련 장애의 치료를 위한 의약 제조에 있어서의, 결정질 형태의 화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염 또는 그의 용매화물의 용도를 제공한다.

하기 실시예는 오직 예시만을 위한 것이며, 어떠한 방식으로든 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것은 아니다.

하기하는 절차에서는 전형적으로 각 출발 물질 다음에 설명이 제공된다. 이는 단지 숙련된 화학자를 보조하기 위해 제공되는 것이다. 출발 물질이 반드시 언급된 배치로부터 제조되어야 하는 것은 아니다.

실시예에서 달리 언급되지 않는 한:

양성자 핵 자기 공명 (NMR) 스펙트럼은 브루커 기기 상에서 400 또는 700 MHz에서 기록하고, 화학적 이동은 잔류 용매 선을 내부 표준으로서 이용하여 ppm (δ)으로 기록하였다. 분할 패턴은 s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; b, 넓은 선으로 나타내었다. 시차 주사 열량법 (DSC)을 TA Q1000 열량계 상에서 10℃/분의 스캔 속도에서 수행하였다. 팬 덮개가 최상단에 위치하고 팬을 밀봉하지 않으면서 가볍게 크림핑된 알루미늄 팬 내에 샘플 크기 1 내지 2 mg을 칭량하였다.

X-선 분말 회절 (XRPD) 분석은, 구리 Kα X-방사선을 이용하는 엑스셀레레이터(X'Celerator) 검출기가 장착된 PANalytical X'-퍼트 프로 분말 회절계를 이용하여 도 1, 3 및 5에 나타낸다. 획득 조건은, 발전기 장력: 40 kV, 발전기 전류: 45 mA, 시작 각: 2.0° 2 쎄타, 끝 각도: 40.0° 2 쎄타, 단계 크기: 0.0167° 2 쎄타, 단계 당 시간: 31.75 초였다. 샘플은 적은 밀리그램의 샘플을 규소 웨이퍼 (0 백그라운드) 플레이트 상에 탑재함으로써 제조하였고, 이로써 박층의 분말이 생성되었다.

2 쎄타 회절 각 및 상응하는 d-간격 값은 XRD 패턴 내 다양한 피크의 위치를 설명하고, d-간격 값은 관측된 2 쎄타 각 및 구리 Kα1 파장으로부터 브래그(Bragg) 공식을 이용하여 계산된다. 사용된 특정 회절계 및 분석자의 샘플 제조 기술에 기반하여, 관측된 2 쎄타 각 및 d-간격에서의 약간의 편차가 예상된다. 상대적 피크 강도에 대해서는 더 큰 편차가 예상된다. 결정 형상의 차이로부터 생성되는 바람직한 배향으로 인해, 상대적 피크 강도의 큰 편차가 관측될 수 있다. 또한, 관측된 2 쎄타 각 및 d-간격의 편차는 값이 측정되는 온도에 의존적으로 관측될 수 있다.

화합물의 정확한 결정 형태를 확인하는 것은, 관측된 2 쎄타 각 또는 d-간격에 일차적으로 기반하여야 한다.

20 또는 가장 강한 피크 + 낮은 각 피크는 상기의 표 I-III에 포함되어 있다.

열 분석.

시차 주사 열량법 (DSC)을 TA Q1000 열량계 상에서 수행하였다. 팬 덮개가 최상단에 위치하고 팬을 밀봉하지 않으면서 가볍게 크림핑된 알루미늄 팬 내에 샘플을 칭량하였다. 10℃/분의 스캔 속도. 1 내지 2 mg의 샘플 크기. DSC 데이터 기록 시, 사건의 개시 온도 또는 피크 온도를 기록할 수 있다. 현행 파일링에서는 오직 개시 온도만이 기록된다. 개시 온도는 선행 사건 접선과 기저선과의 교점이다.

용융이 분해를 수반하는 경우, 당업자는 개시 용융 온도에서의 작은 편차가 동일한 물질의 상이한 배치에서 관측될 수 있다는 것을 인지할 것이다.

하기 약어가 본문에 사용된다.

MIBK: 메틸 이소부틸 케톤; NMR: 핵 자기 공명; ppm: 백만당 부; XRPD: X-선 분말 회절; DSC: 시차 주사 열량법; w/w: 중량/중량; mL: 밀리리터; g: 그램.

중간체 1

메틸 N-(페닐메틸)-D-세리네이트

메틸-D-세리네이트 30.00 g, 아세트산나트륨 16.61 g 및 테트라히드로푸란 300 mL을 20℃에서 용기 내에 로딩하였다. 벤즈알데히드 21.49 g (20.56 mL)을 20℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 0-5℃로 냉각시켰다. 아세트산 (99-100％) 3.0 mL를 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 0-5℃에서 교반하였다.

나트륨 트리스-아세톡시보로히드라이드 89.91 g을 15 분에 걸쳐 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 2-3 시간 동안 0-5℃에서 교반하였다.

현탁액에 0-5℃에서 포화 탄산나트륨 용액 375 mL을 45 분에 걸쳐 첨가하였다 (기체 발생, pH는 8-9로 조정됨). 켄칭된 혼합물을 0.5 시간에 걸쳐 20-25℃로 가온시켰다. 물 300 mL 및 tert-부틸 메틸 에테르 300 mL를 20-25℃에서 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기 층을 물 150 mL로 세척하고, 합한 수성 층을 tert-부틸 메틸 에테르 150 mL로 재추출하였다. 합한 유기 층을 물 90 mL로 세척하고, 유기 층을 35℃에서 감압 하에 건고상태로 농축시켜 표제 화합물 36.36 g을 무색 오일로서 수득하였다.

중간체 2

(3R)-4-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-3-모르폴린카르복실산

4-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-3-모르폴린카르복실산 (라세미체 혼합물) 30.00 g 및 이소프로판올 300 mL를 20℃에서 용기 내에 로딩하였다. (S)-(-)-페닐에틸아민 11.00 g (11.6 mL)을 20℃에서 첨가하였다. 투명 용액을 80℃로 가열하고, 80℃에서 10 분 동안 교반하였다. 용액을 4 시간 동안 10-15℃로 냉각시켰다. 현탁액을 2 시간 동안 10-15℃에서 교반한 다음 여과하고, 이소프로판올 60 mL로 세척하였다. 필터 케이크를 감압 하에 40℃에서 건조시켜 부분입체이성질체 염을 백색 고체로서 수득하였다.

부분입체이성질체 염 18.40 g을 용기에 옮기고, 물 92 mL를 20℃에서 용기 내에 로딩하고, 15 분 동안 교반하였다. 이소프로필 아세테이트 184 mL를 첨가하고, 0-5℃로 냉각시켰다. 황산수소나트륨 (20％ 용액) 26 mL를 10 분 동안 적가하하여 0-5℃에서 pH 3.0-3.5를 조정하였다. 2상 혼합물을 20-25℃로 가온시키고, 30 분 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 이소프로필 아세테이트 92 mL로 세척하였다. 합한 유기 층을 45℃에서 감압 하에 74 mL로 농축시켰다 (백색 현탁액이 수득됨). 헵탄 184 mL를 첨가하고, 45℃에서 감압 하에 74 mL로 농축시켰다. 헵탄 184 mL를 첨가하고, 혼합물을 5-10℃로 냉각시켰다.

현탁액을 5-10℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 넛츠 상에서 여과하고, 2x36.8 mL 헵탄으로 세척하였다. 필터 케이크를 45℃에서 감압 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (10.13 g).

중간체 3

(7R,9aR)-7-(히드록시메틸)-8-(페닐메틸)헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-6,9-디온

5.00 g의 중간체 2를 20℃에서 디클로로메탄 50 mL 중에 현탁시켰다. N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 6.22 g을 첨가하고, 현탁액을 0-5℃로 냉각시켰다. 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 3.97 g을 첨가하고, 혼합물을 45 분 동안 2℃에서 교반하였다. 디클로로메탄 15 mL 중에 용해시킨 4.75 g의 중간체 1을 5 분에 걸쳐 3℃에서 적가하였다. N,N-디이소프로필에틸아민 6.15 g (8.14 mL)을 첨가하여 연갈색 용액을 수득하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 0-5℃에서 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액 (40 mL)을 0-5℃에서 첨가하고, 상들을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (50 mL)으로 재추출하고, 합한 유기 층을 포화 염화나트륨 용액 (40 mL) 및 물 (40 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 20-25℃에서 이소프로판올 중 5-6N HCl 27 mL로 처리하였다. 혼합물을 35-40℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0-5℃로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 용액 165 mL를 첨가하여 pH 8을 수득하였다. 상들을 분리하고, 수성 층을 2 x 10 부피의 디클로로메탄으로 재추출하였다. 합한 유기 층을 50℃에서 감압 하에 부분 농축하였다. 메탄올 50 mL를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 다시 부분 농축시켰다. 메탄올 추가 50 mL를 첨가하였다. 용매 교환 후에 혼합물을 0.5 시간 동안 20-25℃에서 교반하였다. 혼합물을 50℃에서 부분 농축시키고, 이소프로판올 50 mL를 첨가하였다. 첨가된 이소프로판올을 50℃에서 증류시키고, 이소프로판올 추가 50 mL를 첨가하여 현탁액 (생성물 현탁액 중간체 3)을 공급하였다. 생성물 현탁액을 0-5℃로 냉각시키고, 적어도 1 시간 동안 교반하였다.

여과하고, 이소프로판올 10 mL로 세척하고, 필터 케이크를 45℃에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 2.81 g

중간체 4

[(7S,9aS)-8-(페닐메틸)옥타히드로피라지노-[2,1-c][1,4]옥사진-7-일]메탄올

13.00 g의 중간체 3을 용기 내에 로딩하였다. 테트라히드로푸란 130 mL를 충전시켜 백색 현탁액을 얻었다. 현탁액을 45-50℃로 가열한 다음, 1M 보란-테트라히드로푸란 용액 274 mL를 45-50℃에서 적어도 1 시간에 걸쳐 2부분으로 첨가하여 (처음에 적어도 0.5 시간에 걸쳐 90 mL 첨가) (누적, 기체 발생) 무색 용액을 수득하였다. 첨가 완료 후에, 공급 탱크를 테트라히드로푸란 13 mL로 세척하였다. 용액을 45-50℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 30℃로 냉각시켰다. 메탄올 32.5 mL를 30℃에서 1.5 시간에 걸쳐 첨가하였다 (처음에 적어도 1 시간에 걸쳐 21 mL 첨가) (발열성, 및 강한 기체 발생). 6N 염산 22 mL를 30℃에서 0.5 시간에 걸쳐 첨가하여 (기체 발생) 백색 현탁액을 수득하였다. 현탁액을 50℃로 가열하고, 1 시간 동안 교반하고, 그 후에 용매를 50℃에서 감압 하에 증발시켰다. 물 195 mL를 잔류물에 첨가하여 얇은 백색 현탁액을 얻었다. 현탁액을 40℃로 가열하고, 1 시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 91 mL로 3회 추출하고, 층을 분리하였다. 3N 수산화나트륨 용액 45.5 mL를 15 분에 걸쳐 수성 층에 첨가하여 백색 현탁액을 수득하였다 (pH는 7-8가 됨). 현탁액을 디클로로메탄 130 mL로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 감압 하에 40-45℃에서 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. (중량 수율 97％)

중간체 5

(7S,9aS)-7-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]-옥시}메틸)-8-(페닐메틸)옥타히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진

이미다졸 8.79 g을 용기 내에 로딩하였다. 디클로로메탄 (308 mL) 중 중간체 4 (30.80 g)의 용액을 충전시켜 무색 용액을 수득하였다. 디클로로메탄 61.6 mL 중 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 21.23 g의 용액을 0-5℃에서 10 분에 걸쳐 첨가하여 백색 현탁액을 수득하였다. 현탁액을 20-25℃로 가온시키고, 2 시간 동안 교반하였다.

현탁액을 여과하고, 디클로로메탄 61.6 mL로 세척하여 무색 용액을 수득하였다. 상기 용액에 포화 중탄산나트륨 용액 231 mL를 20-25℃에서 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 2상 혼합물을 20℃에서 5 분 동안 교반하였다. 상들을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 154 mL로 2회 추출하고, 합한 유기 층을 물 (2 x 231 ml)로 세척한 다음, 40℃에서 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. (중량 수율 94％)

중간체 6

(7S,9aS)-7-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]-옥시}메틸)옥타히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진

GSK1497237A의 30.00 g을 용기 내에 로딩하였다. 에탄올 360 mL를 충전시켜 무색 용액을 수득하였다. Pd/C 5％ 유형 458 (페이스트) 3.0 g을 20-25℃에서 첨가하여 흑색 현탁액을 수득하였다. 현탁액을 50℃로 가열하고, 2 시간 동안 수소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 20-25℃로 냉각시키고, 현탁액을 에탄올 습윤 셀라이트층 (90 g)을 통해 여과하고, 2x60 mL 에탄올로 세척하였다. 여과물을 수집하고, 50℃에서 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. (중량 수율 92.6％)

중간체 7

2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-[(7S,9aS)-7-(히드록시메틸)헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드

비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 (WO 2005/002577) 16.90 g, 나트륨 tert-부톡시드 4.58 g 및 비스-(트리-tert-부틸포스핀-팔라듐(0) 촉매 2.10 g을 질소 하에 용기 내에 로딩하였다. 톨루엔 338 mL 중에 용해시킨 10.00 g의 중간체 6을 충전시켜 암갈색 용액을 수득하였다. 용액을 80℃로 가열하고, 적어도 16 시간 동안 교반하였다 (얇은 현탁액이 수득됨).

반응 혼합물을 20-25℃로 냉각시키고, 셀라이트 16.90 g을 첨가하여 갈색 현탁액을 얻었다. 현탁액을 셀라이트 16.90 g 상에 여과하고, 톨루엔 33.8 mL로 세척하였다. 포화 중탄산나트륨 용액 338 mL를 첨가하고, 2상 시스템을 20-25℃에서 5 분 동안 교반하였다. 상 분리 후에, 수성 층을 톨루엔 118 mL로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 10％ 수성 시스테인 용액 90 mL로 처리하고, 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 상 분리 후에, 유기 층을 10％ 시스테인-용액 90 mL로 처리하고, 추가 1 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 상 분리 후에, 유기 층을 반 포화 중탄산나트륨 용액 85 mL로 세척한 다음, 용매를 디옥산으로 교환하였다.

디옥산 용액을 10-15℃로 냉각시켰다. 디옥산 중 4M 염화수소 63.5 mL를 10-15℃에서 적어도 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 용액을 20-25℃로 가온시키고, 2 시간 동안 교반하였다.

디옥산을 45℃에서 감압 하에 85 mL로 농축시켰다. 물 85 mL 및 디클로로메탄 254 mL를 잔류물에 첨가하여 얇은 현탁액을 얻었다. 2상 시스템을 20-25℃에서 5 분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기상을 20-25℃에서 포화 중탄산나트륨 용액 33.8 mL로 세척하였다 (pH는 7-8로 조정됨). 2상 시스템을 20-25℃에서 5 분 동안 교반하고, 유기 층을 분리하고, 50℃에서 감압 하에 농축시켜 조질의 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다.

표제 화합물 (78.8％ a/a HPLC) 8.00 g을 에틸 아세테이트 16 mL 중에 용해시켰다. 필터를 실리카겔 80 내지 104 g과 함께 로딩하고, 에틸 아세테이트로 컨디셔닝하였다. 생성물 용액을 칼럼 최상부에 로딩하고, 에틸 아세테이트를 용매로서 사용하여 크로마토그래피를 시작하였다. 생성물 분획을 합하고, 45-50℃에서 감압 하에 부분 농축시켰다. 혼합물에 실리사이클 (Si-티올, 1.2 mmol/g) 2.64 g 내지 4.00 g을 실온에서 첨가하고, 2 시간 동안 교반하였다. 셀라이트 8.00 g 상에서 여과하고, 에틸 아세테이트 32 mL로 세척하여 여과물을 얻고, 이것을 45℃에서 건고상태로 농축시켜 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. (중량 수율 72％)

실시예 1

2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-[(7S,9aS)-7-(히드록시메틸)헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 4-메틸벤젠술포네이트 무수 결정질 형태 1

제조예 A

중간체 7 (97.8％ a/a HPLC, 칼럼에 의해 정제됨) 10.00 g을 용기 내에 로딩하였다. 톨루엔 100 mL를 충전시켜 적갈색 용액을 수득하고, 용액을 80℃까지 가열하였다. 물 150 mL 중에 용해시킨 p-TSA 일수화물 2.84 g을 80℃에서 적어도 15 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2-3 시간에 걸쳐 20℃로 냉각시키고, 20℃에서 적어도 4 시간 동안 교반을 유지하였다.

현탁액을 여과하고, 톨루엔 20 mL로 2회 세척하고, 여과하고, 이어서 감압 하에 55-60℃에서 적어도 3 시간 동안 건조시켰다. 표제 화합물을 회백색 고체로서 단리하였다. 중량 수율 86％.

제조예 A는 하기의 대규모 제조예 B 바로 전에 제조된 사용 시험 배치이다.

X-선 분말 회절 (XRPD) 및 시차 주사 열량법 (DSC)을 수득하였고, 이것은 무수 결정질 형태 1과 일치하였다.

제조예 B

640 g의 중간체 7 (96.8％ a/a HPLC, 칼럼에 의해 정제됨)을 반응 용기에 충전시켰다. 톨루엔 10 부피 (6.4 L)를 충전시켜 적갈색 용액을 수득하고, 용액을 80℃까지 가열하였다. 물 15 부피 (9.6 L) 중에 용해시킨 p-톨루엔술폰산 일수화물 180 g (1.0 당량)을 80℃에서 적어도 15 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 약 3 시간에 걸쳐 20℃로 냉각시키고, 20℃에서 적어도 4 시간 동안 교반을 유지하였다. 현탁액을 여과하고, 톨루엔 5 부피 (3.2 L)로 세척한 다음, 감압 하에 55-60℃에서 적어도 3 시간 동안 건조시켰다. 표제 화합물을 결정질 회백색 고체로서 단리하였다 (549 g).

¹H-NMR 스펙트럼은 상기 기재된 제조예 A에 따라 수득된 표제 화합물의 것과 일치하였다.

X-선 분말 회절 (XRPD)

XRPD 패턴은 도 1에 제공되어 있다.

열 분석.

DSC 온도기록도는 도 2에 도시되어 있다.

DSC에 의한 용융 개시 T=191.℃

실시예 2

2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-[(7S,9aS)-7-(히드록시메틸)헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 4-메틸벤젠술포네이트 무수 결정질 형태 2

방법 A

2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-[(7S,9aS)-7-(히드록시메틸)헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 4-메틸벤젠술포네이트 무수 결정질 형태 1의 50.0 g을 MIBK 600 mL와 함께 용기에 충전시켜 약간 황색 용액을 수득하였다. 혼합물을 90℃로 가온시켜 용해를 완료하였다. 이어서, 용액을 약 70℃로 냉각시키고, MIBK 3 mL 중에 현탁시킨 0.5 g의 형태 2로 시딩하고, 상기 온도에서 적어도 30 분 동안 유지하였다. 이어서, 헵탄 (600 mL)을 약 3 시간에 걸쳐 현탁액에 첨가하였다. 이어서, 현탁액을 약 2.5 시간에 걸쳐 20℃로 냉각시키고, 약 0.5 시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 결정질 생성물을 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 1:1 MIBK/헵탄의 혼합물 200 mL 및 이어서 헵탄 400 mL로 세척하였다. 필터 케이크를 흡입에 의해 부분 건조시킨 다음, 감압 하에 ~55-60℃에서 건조시켜 표제 화합물 41.5 g (83％)을 제공하였다.

X-선 분말 회절 (XRPD)

XRPD 패턴은 도 3에 제공되어 있다.

열 분석.

DSC 온도기록도는 도 4에 도시되어 있다.

DSC에 의한, 분해와 조합된 용융 개시 T=218.6℃

방법 B

2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-[(7S,9aS)-7-(히드록시메틸)헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 4-메틸벤젠술포네이트 무수 결정질 형태 1의 3.2 g을 MIBK 8 부피 (26 mL)와 함께 용기에 충전시켜 얇은 현탁액을 수득하였다. 혼합물은 30 분 미만 내에 두꺼워졌다. 이어서, 현탁액은 약 3 일에 걸쳐 20에서 40℃ 사이를 순환하는 온도에 있었다. 표제 화합물을 여과에 의해 수집하였다.

X-선 분말 회절 (XRPD) 및 시차 주사 열량법 (DSC)을 수득하였고, 이것은 무수 결정질 형태 2와 일치하였다.

실시예 3

2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-[(7S,9aS)-7-(히드록시메틸)헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 4-메틸벤젠술포네이트 결정질 수화물 1

실시예 1 제조예 B 3.01 g을 물 23 mL 중에 분배하고 슬러리로 만들었다. 슬러리를 암실화 훈연대에서 제조하였다. 크림 슬러리를 암실화 용기 내의 syn-10 블록 (내부에 자기 교반기 포함)에 옮겼다. 슬러리를 500 rpm에서 TC 0-40℃로 두었다. 온도 순환 (TC) 0-40은 40으로 신속하게 가열하고, 1 시간 동안 유지하고, 1 시간에 걸쳐 0으로 냉각시키고, 연속적으로 주기를 반복하는 것을 포함한다. TC 0-40℃ 2 일 후에 슬러리를 제거하였다. 슬러리는 상당히 두꺼워졌고, 색상이 밝아졌으며, 고체 2.815 g을 회수한 후에 밤새 건조시켰다. 물질을 오븐 내 진공 하에 주위 온도에서 1일 밤 동안 건조시켜; 표제 화합물 2.805 g을 수득하였다.

중량 수율 93.1％

X-선 분말 회절 (XRPD)

XRPD 패턴은 도 5에 제공되어 있다.

열 분석.

DSC 온도기록도는 도 6에 도시되어 있다.

DSC에 의한 탈수 개시 T=73.3.℃

Claims

결정질 형태의 하기 화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염 또는 그의 용매화물.
<화학식 I>
제1항에 있어서, 결정질 형태가 무수물인, 결정질 형태의 화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염.
제1항에 있어서, 결정질 형태가 수화물인, 결정질 형태의 화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, 결정질 형태가 도 1에서와 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 하는 무수 결정질 형태 1인, 결정질 형태의 화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, 결정질 형태가 도 3에서와 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 하는 무수 결정질 형태 2인, 결정질 형태의 화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염.
제1항 또는 제3항에 있어서, 결정질 형태가 도 5에서와 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 하는 수화물 1인, 결정질 형태의 화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 결정질 형태의 화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염 또는 그의 용매화물을 포함하는 제약 조성물.
제7항에 있어서, 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 더 포함하는 제약 조성물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 결정질 형태의 화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염 또는 그의 용매화물.
정신병적 장애, 우울증, 기분 장애, 불안, 수면 장애 및 물질-관련 장애의 치료 또는 예방을 위한 의약 제조에 있어서의, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 결정질 형태의 화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염 또는 그의 용매화물의 용도.
포유동물에게 유효량의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 결정질 형태의 화학식 I의 화합물의 4-메틸벤젠술포네이트 염 또는 그의 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 정신병적 장애, 우울증, 기분 장애, 불안, 수면 장애 및 물질-관련 장애의 치료 또는 예방 방법.