ES2285798T3 - 2-aril-4-amino-quinazolinas, procedimiento para su preparacion y su uso como medicamentos. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de la fórmula I y/o formas estereoisoméricas del compuestos de la fórmula I y/o mezclas de formas de este tipo en todas las proporciones y/o sales fisiológicamente tolerables del compuesto de la fórmula I, en donde uno de los radicales R1 y R2 es ciclohexilo, que no está sustituido o que está sustituido con -OH, y el otro de los radicales R1 y R2 es 1. hidrógeno,
Description
2-Aril-4-amino-quinazolinas
sustituidas, procedimiento para su preparación y su uso como
medicamentos.
La presente invención se refiere a compuestos de
la fórmula I,
que son apropiados para la
preparación de medicamentos, por ejemplo, para la prevención y la
terapia de enfermedades cardiocirculatorias como hipertensión,
angina pectoris, insuficiencia cardíaca, trombosis o aterosclerosis.
Los compuestos de la fórmula I tienen la capacidad para modular la
producción de monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) propia del
cuerpo y en general son apropiados para la terapia y la prevención
de estados patológicos que están relacionados con un equilibrio
alterado del
cGMP.
El monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) es
una importante sustancia mensajera intracelular que desencadena, a
través de la modulación de proteína quinasas dependientes de cGMP,
fosfodiesterasas y canales iónicos, un sinnúmero de distintos
efectos. Ejemplos son la relajación de la musculatura lisa, la
inhibición de la activación de las plaquetas y la inhibición de la
proliferación de células de la musculatura lisa y la adhesión de
leucocitos. El cGMP se produce por las guanilato ciclasas
particulares y solubles como respuesta a una serie de estímulos
extra- e intracelulares. En el caso de las guanilato ciclasas
particulares, la estimulación se realiza esencialmente por medio de
sustancias señal peptídicas, como el péptido atrial o el péptido
natriurético cerebral. Por el contrario, las guanilato ciclasas
solubles (sGC), en cuyo caso se trata de hemoproteínas heterodímeras
citosólicas, se regulan esencialmente por medio de una familia de
factores formados enzimáticamente, de bajo peso molecular. Un
estimulante importante es el monóxido de nitrógeno (NO) o una
especie muy afín, la importancia de otros factores tales como
monóxido de carbono o el radical hidroxilo aún queda sin clarificar.
Como mecanismo de activación, se discute acerca de la unión de NO
al hemo con la formación de un complejo pentacoordinado de
hemo-nitrosilo. La liberación unida a ello de la
histidina unida al hierro en estado basal, lleva a la enzima a la
conformación activada. Las guanilato ciclasas solubles activas están
compuestas cada una de una subunidad \alpha y \beta. De las
subunidades se describieron varios subtipos que se distinguen entre
sí respecto de la secuencia, la distribución específica del tejido
y la expresión en distintos estadios de crecimiento. Los subtipos
\alpha_{1} y \beta_{1} se expresan principalmente en el
cerebro y el pulmón, mientras que \beta_{2} se halla sobre todo
en el hígado y en el riñón. En el cerebro fetal humano, se pudo
comprobar el subtipo \alpha_{2}, que se aislaron del cerebro
humano como subunidades designadas como \alpha_{3} y
\beta_{3} y son homólogas a \alpha_{1} y \beta_{1}.
Recientes trabajos remiten a una subunidad \alpha_{2}, que
contiene un inserto en el dominio catalítico. Todas las subunidades
muestran grandes homologías en el área de los dominios catalíticos.
Las enzimas contienen probablemente un hemo por heterodímero que
está unido a través de
\beta_{1}-Cys-78 y/o
\beta_{1}-His-105 y que es una
parte del centro de regulación.
En condiciones patológicas, se puede reducir la
formación de factores activadores de la guanilato ciclasa o con la
múltiple aparición de radicales libres, se puede producir una mayor
desintegración de ellos. La activación del sGC reducida resultante
lleva, a través del debilitamiento de cada una de las respuestas
celulares mediadas por cGMP, al aumento de la presión sanguínea, a
la activación de las plaquetas y a una mayor proliferación celular
y adhesión celular. Como consecuencia, se genera una disfunción
endotelial, ateroesclerosis, hipertensión arterial, angina pectoris
estable e inestable, trombosis, infarto de miocardio, ataques
apopléjicos o disfunción eréctil.
La estimulación farmacológica del sGC ofrece una
posibilidad de normalización de la producción de cGMP y permite así
el tratamiento o la prevención de estas enfermedades. Para la
estimulación farmacológica del sGC se usaron hasta ahora
exclusivamente compuestos tales como, por ejemplo, nitratos, cuya
acción se basa en una liberación intermediaria de NO. La desventaja
de esta forma de tratamiento radica en el desarrollo de la
tolerancia y la alta dosificación necesaria para ello.
Distintas quinazolinas y acciones farmacológicas
de las quinazolinas ya son conocidas. Se reveló dihidrocloruro de
2-(p-clorofenil)-4-(1-dietilamino-4-pentilamino)-6,7-dimetoxi-quinazolina
sin indicación de la potencia de acción en relación con compuestos
que presentan un efecto antipalúdico (R.L. McKee, M.K. McKee y R.W.
Bost, J. Amer. Chem. Soc 68:1902-1903 (1946)).
Se han descrito
2-alquil-quinazolinas como
compuestos broncodilatadores e hipotensivos (documento
US-A-3 594 480). Las
2-fenil-quinazolinas especiales, que
contienen grupos nitrato en el sustituyente
4-amino, se describieron como agentes antianginosos
(documento DE-A-2 338 669). Las
2-aril-quinazolinas, que contienen
grupos fosfonato, se han descrito, además, como agentes para el
tratamiento de hiperlipidemia, hipertensión y diabetes (documento
EP-A-0 655 456). Se describieron
derivados de 4-amino-quinazolina con
un sustituyente heterocíclico en la posición 2 como sustancias
inhibidoras de la tromboxano A_{2}-sintetasa y/o
de la cGMP-fosfodiesterasa (documento
US-A-5 436 233).
En el anhelo por hallar compuestos eficaces para
la modulación de la producción propia del organismo de monofosfato
de guanosina (cGMP), que sean apropiados para la terapia y la
prevención de estados patológicos que están unidos con un
equilibrio alterado de cGMP, se halló que las quinazolinas de la
fórmula I producen una fuerte activación de la guanilato ciclasa y,
así, son apropiados para el tratamiento de enfermedades que están
relacionadas con un bajo nivel de cGMP.
La presente invención se refiere, por ello, a
compuestos de la fórmula I,
y/o formas estereoisoméricas de los
compuestos de la fórmula I y/o mezclas de formas de este tipo en
todas las proporciones y/o sales fisiológicamente tolerables de los
compuestos de la fórmula I, en
donde
uno de los radicales R^{1} y R^{2} es
ciclohexilo, que no está sustituido o que está sustituido con
-OH,
y el otro de los radicales R^{1} y R^{2}
es
- 1.
- hidrógeno,
- 2.
- alquilo (C_{1}-C_{5}),
- 3.
- alquilo (C_{1}-C_{5}), que está mono-, di- o trisustituido con
- 3.1
- -OH,
- 3.2
- -O-alquilo (C_{1}-C_{6}),
- 3.3
- -SH,
- 3.4
- -SR^{4}, en donde R^{4} es alquilo (C_{1}-C_{6}),
- 3.5
- -N(R^{6})R^{7}, en donde R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes y son, de modo independiente entre sí, hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
- 3.6
- -C(O)-N(R^{6})R^{7}, en donde R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes y son, de modo independiente entre sí, hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}), o R^{6} y R^{7} junto con el átomo de N al que están unidos, forman un radical morfolina, piperazina, imidazol, piperidina, pirrolidina, tiomorfolina, 1-oxo-tiomorfolina, 1,1-dioxo-tiomorfolin o hexametilenimina,
- 3.7
- -O-alquilo (C_{1}-C_{6}), que está mono-, di- o trisustituido con
- 3.7.1
- -OH,
- 3.7.2
- -SH,
- 3.7.3
- =O,
- 3.7.4
- -COOH,
- 3.8
- -COOH,
- 3.9
- -C(O)-O-R^{8}, en donde R^{8} es alquilo (C_{1}-C_{6}),
- 3.10
- fenilo,
- 3.11
- fenilo, que está mono-, di- o trisustituido con
- 3.11.1
- -O-alquilo (C_{1}-C_{4}),
- 3.11.2
- -O-fenilo,
- 3.11.3
- alquilo (C_{1}-C_{4}),
- 3.11.4
- -NO_{2},
- 3.11.5
- halógeno,
- 3.11.6
- C(R^{9})(R^{10})R^{11}, en donde R^{9}, R^{10} y R^{11} son, de modo independiente entre sí, hidrógeno o halógeno,
- 3.12
- es un radical de un heterociclo del grupo de morfolina, piperazina, imidazol, piperidina, pirrolidina, piridina, tiomorfolina, 1-oxo-tiomorfolina, 1,1-dioxo-tiomorfolina, hexametilenimina, pirrol, pirazol, piridazina, pirazina, pirimidina, indolizina, indol, indazol, purina, quinoxalina, furano, quinazolina, cinolina, pteridina, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, furazano, indolina, pirazolina, tiofeno, xantina, imidazolina y pirano,
- 3.13
- un radical de un heterociclo descrito en el punto 3.12, que está mono-, di-, tri- o tetrasustituido con
- 3.13.1
- alquilo (C_{1}-C_{4}),
- 3.13.2
- =O,
- 3.13.3
- halógeno,
- 3.13.4
- -O-alquilo (C_{1}-C_{4}),
- 3.13.5
- -NO_{2},
- 4.
- cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), que no está sustituido o que está sustituido con
- 4.1
- alquilo (C_{1}-C_{4}),
- 4.2
- -OH,
- 4.3
- -O-alquilo (C_{1}-C_{4}),
- 4.4
- -NH_{2},
- R^{3}
- es hidrógeno o metoxi,
- Ar
- es fenilo, que está mono-, di- o trisustituido con
- 1.
- halógeno,
- 2.
- -NO_{2},
- 3.
- -O-alquilo (C_{1}-C_{6}),
- 4.
- alquilo (C_{1}-C_{6}), que no está sustituido o que está mono-, di- o trisustituido con halógeno,
- 5.
- -CN,
- 6.
- -C(O)-N(R^{12})R^{13}, en donde R^{12} y R^{13} son iguales o diferentes y son, de modo independiente entre sí, hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}).
Se prefieren los compuestos de la fórmula I y/o
formas estereoisoméricas de los compuestos de la fórmula I y/o
mezclas de formas de este tipo en todas las proporciones y/o sales
fisiológicamente tolerables de los compuestos de la fórmula I, en
donde
uno de los radicales R^{1} y R^{2} es
ciclohexilo, que no está sustituido o que está sustituido con
-OH,
y el otro de los radicales R^{1} y R^{2}
es
- 1.
- hidrógeno,
- 2.
- alquilo (C_{1}-C_{3}),
- 3.
- alquilo (C_{1}-C_{3}), que está mono-, di- o trisustituido con
- 3.1
- -OH,
- 3.2
- -O-alquilo (C_{1}-C_{3}),
- 3.3
- -N(R^{6})R^{7}, en donde R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes y son, de modo independiente entre sí, hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{3}),
- 3.4
- -C(O)-N(R^{6})R^{7}, en donde R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes y son, de modo independiente entre sí, hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}), o R^{6} y R^{7} junto con el átomo de N al que están unidos, forman un radical morfolina, piperazina, imidazol, piperidina, pirrolidina, tiomorfolina, 1-oxo-tiomorfolina, 1,1-dioxo-tiomorfolina o hexametilenimina,
- 3.5
- -O-alquilo (C_{1}-C_{6}), que está monosustituido con -OH,
- 3.6
- -COOH,
- 3.7
- -C(O)-O-R^{8}, en donde R^{8} es alquilo (C_{1}-C_{4}),
- 3.8
- fenilo,
- 3.9
- fenilo, que está mono-, di- o trisustituido con
- 3.9.1
- -O-alquilo (C_{1}-C_{4}),
- 3.9.2
- -O-fenilo,
- 3.9.3
- alquilo (C_{1}-C_{4}),
- 3.9.4
- -NO_{2},
- 3.10
- un radical de un heterociclo del grupo de morfolina, piperazina, imidazol, piperidina, pirrolidina, piridina, tiomorfolina, 1-oxo-tiomorfolina, 1,1-dioxo-tiomorfolina, hexametilenimina, pirrol, pirazol, purina y pirimidina,
- 3.11
- un radical de un heterociclo descrito en el punto 3.10, que está mono-, di-, tri- o tetrasustituido con
- 3.11.1
- -O-alquilo (C_{1}-C_{4}),
- 3.11.2
- =O,
- 4.
- cicloalquilo (C_{5}-C_{6}), que no está sustituido o que está sustituido con
- 4.1
- alquilo (C_{1}-C_{4}),
- 4.2
- -OH,
- 4.3
- -O-alquilo (C_{1}-C_{4}),
- 4.4
- -NH_{2},
- R^{3}
- es hidrógeno o metoxi,
- Ar
- es fenilo, que está mono-, di- o trisustituido con
- 1.
- halógeno,
- 2.
- -NO_{2},
- 3.
- -O-alquilo (C_{1}-C_{3}),
- 4.
- alquilo (C_{1}-C_{2}), que no está sustituido o que está mono-, di- o trisustituido con halógeno,
- 5.
- -C(O)-NH_{2}.
Se prefieren en especial los compuestos de la
fórmula I y/o formas estereoisoméricas de los compuestos de la
fórmula I y/o mezclas de formas de este tipo en todas las
proporciones y/o sales fisiológicamente tolerables de los compuestos
de la fórmula I, en donde
uno de los radicales R^{1} y R^{2} es
ciclohexilo, que no está sustituido o que está sustituido con
-OH,
y el otro de los radicales R^{1} y R^{2}
es
- 1.
- hidrógeno,
- 2.
- alquilo (C_{1}-C_{3}),
- 3.
- alquilo (C_{1}-C_{3}), que está mono- o disustituido con
- 3.1
- -OH,
- 3.2
- -O-CH_{3},
- 3.3
- -N(R^{6})R^{7}, en donde R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes y son, de modo independiente entre sí, hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{3}),
- 3.4
- -O-alquilo (C_{1}-C_{2}), que está mono- o disustituido con -OH,
- 3.5
- un radical de un heterociclo del grupo de morfolina y piridina,
- 4.
- cicloalquilo (C_{5}-C_{6}), que no está sustituido o que está sustituido con
- 4.1
- alquilo (C_{1}-C_{4}),
- 4.2
- -OH,
- 4.3
- -O-alquilo (C_{1}-C_{4}),
- 4.4
- -NH_{2},
- R^{3}
- es hidrógeno o metoxi,
- Ar
- es fenilo, que está mono-, di- o trisustituido con
- 1.
- halógeno,
- 2.
- -NO_{2},
- 3.
- -O-alquilo (C_{1}-C_{3}),
- 4.
- alquilo (C_{1}-C_{2}), que no está sustituido o que está mono-, di- o trisustituido con halógeno,
- 5.
- -C(O)-NH_{2}.
En los compuestos de la fórmula I y/o formas
estereoisoméricas de los compuestos de la fórmula I y/o mezclas de
formas de este tipo en todas las proporciones y/o sales
fisiológicamente tolerables de los compuestos de la fórmula I, en
los que uno de los radicales R^{1} y R^{2} es ciclohexilo no
sustituido o sustituido con -OH, el otro de los radicales R^{1} y
R^{2} es hidrógeno o alquilo o cicloalquilo. Cuando el otro de
los radicales R^{1} y R^{2} es un radical cicloalquilo, es
preferentemente un radical cicloalquilo no sustituido o un radical
cicloalquilo sustituido que lleva uno, dos o tres sustituyentes, en
especial uno o dos sustituyentes. Los sustituyentes preferidos en
esos radicales cicloalquilo sustituidos son grupos alquilo y grupos
hidroxi, en especial grupos hidroxi. Se prefieren muy especialmente
como radicales cicloalquilo sustituidos aquellos radicales
cicloalquilo que llevan un grupo hidroxi como sustituyente. Los
radicales cicloalquilo en estos compuestos de la fórmula 1 son, con
preferencia, radicales ciclopentilo y radicales ciclohexilo. Los
radicales cicloalquilo sustituidos con especial preferencia son, en
aquellos compuestos, radicales hidroxiciclopentilo y radicales
hidroxiciclohexilo. Un ejemplo de un radical ciclohexilo sustituido
con -OH, que puede ser uno de los dos radicales R^{1} y R^{2},
y un radical hidroxiciclohexilo, que puede ser el otro de los
radicales R^{1} y R^{2}, es el radical
4-hidroxiciclohexilo. Los sustituyentes en un
radical ciclohexilo sustituido con -OH que es uno de los radicales
R^{1} y R^{2}, y en un radical cicloalquilo sustituido que es el
otro de los radicales R^{1} y R^{2}, se pueden hallar en
cualquier posición y pueden estar en cualquier disposición
estereoquímica y pueden ser, de modo independiente, cis o trans.
Un grupo específico de los compuestos según la
invención forman compuestos de la fórmula I y/o formas
estereoisoméricas de los compuestos de la fórmula I y/o sales
fisiológicamente tolerables de los compuestos de la fórmula I, en
donde
uno de los radicales R^{1} y R^{2} es
ciclohexilo,
y el otro de los radicales R^{1} y R^{2}
es
- 1.
- un átomo de hidrógeno,
- 2.
- alquilo (C_{1}-C_{5}),
- 3.
- alquilo (C_{1}-C_{5}), que está mono-, di- o trisustituido con
- 3.1
- -OH,
- 3.2
- -O-alquilo (C_{1}-C_{6}),
- 3.3
- -SH,
- 3.5
- -SR^{4}, en donde R^{4} es alquilo (C_{1}-C_{6}),
- 3.6
- -NH_{2},
- 3.7
- -N(R^{6})R^{7}, en donde R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes y son, de modo independiente entre sí, un átomo de hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
- 3.8
- -C(O)-NH_{2}
- 3.9
- -C(O)-N(R^{6})R^{7}, en donde R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes y son, de modo independiente entre sí, un átomo de hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}), o R^{6} y R^{7} junto con el átomo de N al que están unidos, forman un radical morfolina, piperazina, imidazol, piperidina, pirrolidina, tiomorfolina, 1-oxo-tiomorfolina, 1,1-dioxo-tiomorfolina o hexametilenimina,
- 3.10
- -O-alquilo (C_{1}-C_{6}), que está mono-, di- o trisustituido con
- 3.10.1
- -OH,
- 3.10.2
- -SH,
- 3.10.3
- =O o
- 3.10.4
- -COOH,
- 3.11
- -COOH,
- 3.12
- -C(O)-O-R^{8}, en donde R^{8} es alquilo (C_{1}-C_{6}),
- 3.13
- fenilo,
- 3.14
- fenilo, en donde el anillo fenilo está mono-, di- o trisustituido con
- 3.14.1
- -O-alquilo (C_{1}-C_{4}),
- 3.14.2
- -O-fenilo,
- 3.14.3
- alquilo (C_{1}-C_{4}),
- 3.14.4
- -NO_{2},
- 3.14.5
- halógeno o
- 3.14.6
- -C(R^{9})(R^{10})R^{11}, en donde R^{9}, R^{10} y R^{11} son, de modo independiente entre sí, un átomo de hidrógeno o halógeno,
- 3.15
- un radical de un heterociclo del grupo de morfolina, piperazina, imidazol, piperidina, pirrolidina, piridina, tiomorfolina, 1-oxo-tiomorfolina, 1,1-dioxo-tiomorfolina, hexametilenimina, pirrol, pirazol, piridazina, pirazina, pirimidina, indolizina, indol, indazol, purina, quinoxalina, furano, quinazolina, cinolina, pteridina, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, furazano, indolina, pirazolina, tiofeno, xantina, imidazolina o pirano, o
- 3.16
- un radical de un heterociclo tal como se describió en el punto 3.15, que está mono-, di-, tri- o tetrasustituido con
- 3.16.1
- alquilo (C_{1}-C_{4}),
- 3.16.2
- =O,
- 3.16.3
- halógeno,
- 3.16.4
- -O-alquilo (C_{1}-C_{4}) o
- 3.16.5
- -NO_{2},
- 4.
- cicloalquilo (C_{3}-C_{7}),
- R^{3}
- es un átomo de hidrógeno o metoxi y
- Ar
- es fenilo, que está mono-, di- o trisustituido con
- 1.
- halógeno,
- 2.
- -NO_{2},
- 3.
- -O-alquilo (C_{1}-C_{6}),
- 4.
- -alquilo (C_{1}-C_{6}), que no está sustituido o que está mono-, di- o trisustituido con halógeno,
- 5.
- -C(O)-NH_{2} o
- 6.
- -C(O)-N(R^{12})R^{13}, en donde R^{12} y R^{13} son iguales o diferentes y son, de modo independiente entre sí, un átomo de hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}).
Los ejemplos de radicales fenilo sustituidos que
pueden ser Ar son radicales halogenfenilo, por ejemplo, radicales
clorofenilo tales como 3-clorofenilo o
4-clorofenilo, radicales alquilfenilo, por ejemplo,
radicales metilfenilo tales como 3-metilfenilo o
4-metilfenilo, o radicales trifluorometilfenilo, por
ejemplo, 4-trifluorometilfenilo o
3,5-bistrifluorometilfenilo. Un subgrupo de
compuestos de la fórmula I está formado por aquellos compuestos en
los que el radical fenilo que es Ar sólo lleva un sustituyente, por
ejemplo, un sustituyente que está seleccionado del grupo de
halógeno y alquilo (C_{1}-C_{4}). Un segundo
subgrupo está formado por aquellos compuestos de la fórmula I en
los que el radical fenilo que es Ar lleva dos o tres sustituyentes
iguales o diferentes. Otro subgrupo está formado por aquellos
compuestos en los que en los radicales R^{1} y/o R^{2} está
contenido un grupo hidroxi. Un ejemplo del grupo
-N(R^{6})R^{7} es el grupo -NH_{2}, un ejemplo
de los grupos
-C(O)-N(R^{6})R^{7} y
-C(O)-N(R^{12})R^{13} es el
grupo -C(O)-
NH_{2}.
NH_{2}.
Cuando los grupos en los compuestos de la
fórmula I pueden estar sustituidos con varios sustituyentes, en
todos los casos los sustituyentes pueden ser iguales o parcialmente
iguales o todos diferentes. Esto rige para los sustituyentes que
están enumerados específicamente como posibles sustituyentes de un
grupo en la definición de los compuestos de la fórmula I, y rige
también cuando varios sustituyentes del mismo tipo existentes en un
grupo, por ejemplo, varios átomos de halógeno y/o varios radicales
alquilo (C_{1}-C_{4}), los últimos de ellos
pueden ser luego, por ejemplo, grupos metilo y/o grupos etilo y/o
grupos butilo. Siempre que el grupo resultante o la molécula de la
fórmula I sea estable y no presente propiedades no deseadas debido a
la sustitución en cuestión, los sustituyentes pueden aparecer en
cualquier combinación y se pueden hallar en cualquier posición en
un grupo. Los compuestos de la fórmula I según la invención
contienen en general, pero no más de dos grupos nitro en la
molécula.
Los radicales alquilo pueden ser lineales o
ramificados. Esto rige también cuando están sustituidos, por
ejemplo, con un radical fenilo o con hidroxi, o cuando están
contenidos en otros grupos, por ejemplo, en grupos alcoxi. Los
ejemplos de grupos alquilo son metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, n-pentilo, isopentilo,
neopentilo, n-hexilo,
3,3-dimetilbutilo, n-heptilo,
n-octilo. Por alquilo también se entienden aquí
radicales alquilo insaturados, en especial radicales alquilo que
contienen uno o dos enlaces dobles o uno o dos enlaces triples o un
enlace doble y un enlace triple. Los ejemplos de tales radicales
son el radical vinilo, el radical 2-propenilo
(radical alilo), el radical 2-butenilo, el radical
3-metil-2-butenilo,
el radical etinilo, el radical 2-propinilo (radical
propargilo) o el radical 3-butinilo.
\newpage
Los ejemplos de cicloalquilo son ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. Los
radicales cicloalquilo sustituidos están sustituidos, con
preferencia, con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes iguales o
diferentes, con preferencia especial con uno o dos sustituyentes
iguales o diferentes.
Halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo, con
preferencia flúor o cloro.
En radicales fenilo monosustituidos, el
sustituyente se puede hallar en la posición 2, en la posición 3 o
en la posición 4. Si el fenilo está disustituido, los sustituyentes
se pueden hallar en la posición 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 3,4 o 3,5. En
los radicales fenilo trisustituidos, los sustituyentes pueden
encontrarse en la posición 2,3,4, en la posición 2,3,5, en la
posición 2,4,5, en la posición 2,4,6, en la posición 2,3,6 o en la
posición 3,4,5.
Los radicales heterocíclicos pueden estar unidos
a través de todos los átomos apropiados, tanto a través de átomos
de carbono, como también a través de átomos de nitrógeno, siempre
que esto concuerde con la correspondiente definición del
sustituyente. A modo de ejemplo, un radical piperidina puede ser un
radical 1-piperidinilo (= radical piperidino), un
radical 2-piperidinilo, un radical
3-piperidinilo o un radical
4-piperidinilo. El imidazolilo puede ser
1-imidazolilo, 2-imidazolilo,
4-imidazolilo o 5-imidazolilo,
piridilo puede ser 2-piridilo,
3-piridilo o 4-piridilo.
Los compuestos de la fórmula I pueden estar
presentes con una correspondiente sustitución en formas
estereoisoméricas o en mezclas de formas estereoisoméricas. Si los
compuestos de la fórmula I contienen uno o varios centros de
asimetría, estos pueden presentar, de modo independiente entre sí,
la configuración S o la configuración R. A la invención pertenecen
todos los posibles estereoisómeros, por ejemplo, enantiómeros y
diastereómeros, y mezclas de dos o más formas estereoisoméricas,
por ejemplo, mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros, en todas
las proporciones. También son objeto de la invención enantiómeros en
forma enantioméricamente pura, tanto las antípodas levogiratorias
como dextrogiratorias, en forma de racematos y en forma de mezclas
de los dos enantiómeros en todas las proporciones. Al existir una
isomería cis/trans, tanto la forma cis como también la forma trans
y las mezclas de estas formas en todas las proporciones son objeto
de la invención. La preparación de los distintos estereoisómeros se
puede llevar a cabo, según se desee, por separación de una mezcla
por métodos usuales, por ejemplo, por cromatografía o
cristalización, por utilización de sustancias de partida
estereoquímicamente unitarias en la síntesis o por síntesis
estereoselectiva. Eventualmente, puede tener lugar una derivación
antes de una separación de estereoisómeros. La separación de una
mezcla de estereoisómeros se puede realizar en la etapa de los
compuestos de la fórmula I o en la etapa de una sustancia de partida
o de un producto intermediario en el curso de la síntesis. Al
existir formas tautoméricas, la invención también comprende todos
los posibles tautómeros.
Si los compuestos de la fórmula I contienen uno
o varios grupos ácidos o básicos, también las correspondientes
sales fisiológica o toxicológicamente tolerables son objeto de la
invención, en especial las sales farmacéuticamente aceptables. De
esta manera, los compuestos de la fórmula I, que contienen uno o
varios grupos ácidos, por ejemplo, grupos COOH en anillos fenilo o
grupos hidroxi ácidos, pueden existir en estos grupos por ejemplo
como sales de metales alcalinos, sales de metales alcalinotérreos o
como sales de amonio y se pueden usar según la invención. Ejemplos
de dichas sales son sales de sodio, sales de potasio, sales de
calcio, sales de magnesio o sales con amoníaco o aminas orgánicas
tales como, por ejemplo, etilamina, etanolamina, trietanolamina o
aminoácidos. Los compuestos de la fórmula I, que contienen uno o
varios grupos básicos, es decir protonables, se pueden usar en
forma de sus sales por adición de ácidos con ácidos inorgánicos u
orgánicos y según la invención, por ejemplo, como sales con cloruro
de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido fosfórico, ácido
sulfúrico, ácido nítrico, ácido metansulfónico, ácido
p-toluensulfónico, ácidos naftalendisulfónicos,
ácido oxálico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido
salicílico, ácido benzoico, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido
piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico,
ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido
sulfámico, ácido fenilpropiónico, ácido glucónico, ácido ascórbico,
ácido isonicotínico, ácido cítrico, ácido adípico, etc. Si los
compuestos de la fórmula I contienen al mismo tiempo grupos ácidos
y básicos en la molécula, también pertenecen así, además de las
formas salinas enumeradas, también las sales internas o betaínas a
la invención. Las sales se pueden obtener a partir de los compuestos
de la fórmula I de acuerdo con procedimientos usuales conocidos por
el especialista, por ejemplo, por combinación con un ácido o base
orgánico o inorgánico en un disolvente o dispersante, o también por
intercambio aniónico o intercambio catiónico a partir de otras
sales. La presente invención comprende también todas las sales de
los compuestos de la fórmula I, que no son apropiados directamente
para usar en medicamentos debido a su baja tolerancia fisiológica,
pero que se tienen en cuenta, por ejemplo, como productos
intermediarios para reacciones químicas o para la preparación de
sales fisiológicamente tolerables.
La presente invención comprende, también, todos
los solvatos de compuestos de la fórmula I, por ejemplo, hidratos o
aductos con alcoholes, así como derivados de los compuestos de la
fórmula I, por ejemplo, ésteres, profármacos y metabolitos
activos.
La invención también se refiere a procedimientos
para preparar los compuestos de la fórmula I. El material de salida
para un procedimiento para la preparación de compuestos de la
fórmula I son amidas del ácido
o-amino-benzoico o ésteres del
ácido o-aminobenzoico de la fórmula II, en la que X
puede ser, por ejemplo, amino u -O-alquilo
(C_{1}-C_{4}). Los compuestos de la fórmula II
se pueden hacer reaccionar con ácidos benzoicos o sus derivados
activados, por ejemplo, los cloruros de ácido benzoico de la fórmula
III, en los compuestos de la fórmula IV. Los compuestos de la
fórmula IV se pueden hacer reaccionar luego en las
4-hidroxi-quinazolinas de la fórmula
V, que se pueden hacer reaccionar, por ejemplo, por cloración con
agentes de cloración en compuestos de la fórmula VI. A partir de
los compuestos de la fórmula VI y las aminas deseadas de la fórmula
HN(R^{1})R^{2} se pueden obtener luego, por
intercambio del átomo de cloro por el grupo amino, los compuestos de
la fórmula I. Los disolventes apropiados para esta reacción de
intercambio son, por ejemplo, agua, alcoholes, tetrahidrofurano
(THF), dioxano, dimetilformamida (DMF),
N-metilpirrolidona (NMP), benceno, tolueno, xileno,
clorobenceno, diclorobenceno.
La cloración de los compuestos de la fórmula V
en los compuestos de la fórmula VI se puede llevar a cabo, por
ejemplo, ventajosamente con cloruros de fósforo como cloruro de
fósforo y/o pentacloruro de fósforo o con otros agentes de
cloración. La ciclación en los compuestos de la fórmula V se puede
llevar a cabo ventajosamente por medio de ácidos y especialmente
con bases. En el caso de los compuestos de las fórmulas II y IV, en
las que X es Oalquilo, para la ciclación se necesita amoníaco. La
reacción se puede realizar ventajosamente a presión elevada. La
acilación de los compuestos de amino de la fórmula II con los
derivados de ácido arilcarboxílico como los cloruros de ácido de la
fórmula III se puede realizar según variantes conocidas de la
preparación de amidas.
Estas reacciones se pueden llevar a cabo en un
amplio intervalo de temperaturas. Se prefieren temperaturas de
reacción de 20 a 150ºC. Las reacciones se pueden acelerar en una
primera, segunda y tercera etapa por medio de bases tales como
bicarbonato de sodio, soda, potaje, trietilamina, alcoholatos de
sodio o piridina y en la última etapa, adicionalmente, por medio de
amina en exceso. Las etapas intermediarias y los compuestos finales
de la fórmula I se pueden separar y purificar a partir de las
mezclas de reacción de acuerdo con procedimientos usuales tales
como cristalización, sublimación o cromatografía, por ejemplo,
cromatografía en columna. Los compuestos de partida de las fórmulas
II y III, así como las aminas de la fórmula R^{1}
(R^{2})NH se pueden obtener en comercios o se pueden
preparar tal como se describe en la literatura o de acuerdo con
reacciones estándar conocidas.
Los compuestos de la fórmula I, que contienen un
grupo tiomorfolino, se pueden oxidar de acuerdo con métodos
conocidos, por ejemplo, con peróxido de hidrógeno en ácido acético
glacial, en los correspondientes sulfóxidos y sulfonas.
De acuerdo con los grupos funcionales que están
contenidos en los compuestos de partida para la síntesis de los
compuestos de la fórmula I o que deben estar contenidos en los
compuestos finales de la fórmula I, y según los procedimientos de
síntesis aplicados puede resultar ventajoso, para evitar reacciones
o reacciones secundarias no deseadas en determinadas etapas de
síntesis, utilizar técnicas de grupos protectores. En lugar de
bloquear grupos funcionales transitoriamente con grupos protectores
apropiados, primero también pueden existir en forma de precursores,
que luego se convierten en el grupo deseado, por ejemplo, grupos
amino en forma de grupos nitro o grupos ciano.
Los compuestos de la fórmula I según la
invención producen a través de la activación de la guanilato ciclasa
(sGC) soluble un aumento de la concentración de cGMP y, por ello,
son valiosos agentes para la terapia y la prevención de
enfermedades que están relacionadas con un bajo o reducido nivel de
cGMP o que son ocasionadas por él o para cuya terapia o prevención
se desea un aumento del nivel de cGMP existente. La activación del
sGC con los compuestos de la fórmula I se puede investigar, por
ejemplo, en el ensayo de actividad descrito más abajo.
Las enfermedades y los estados patológicos que
están relacionados con un bajo nivel de cGMP o en los que se desea
un aumento del nivel de cGMP y para cuya terapia y prevención se
pueden emplear compuestos de la fórmula I, son, por ejemplo,
enfermedades cardiocirculatorias tales como disfunción endotelial,
disfunción diastólica, aterosclerosis, hipertensión arterial,
angina pectoris estable e inestable, trombosis, reestenosis, infarto
de miocardio, accidentes cerebrovasculares, insuficiencia cardíaca
o hipertonía pulmonar o, por ejemplo, disfunción eréctil, asma
bronquial, insuficiencia renal crónica y diabetes. Los compuestos de
la fórmula I se pueden aplicar, más allá de ello, en la terapia de
la cirrosis hepática, así como para mejorar una capacidad de
aprendizaje o memoria restringidas.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales
fisiológicamente tolerables así como otros derivados
fisiológicamente tolerables, por ejemplo, profármacos, se pueden
usar así en el animal, con preferencia en el mamífero y en especial
en el ser humano, como medicamento por sí mismo, en mezclas entre sí
o en forma de preparaciones farmacéuticas. Por ello, son objeto de
la presente invención también los compuestos de la fórmula I y sus
sales y derivados fisiológicamente tolerables para usar como
medicamentos, su uso para normalizar un equilibrio de cGMP alterado
y en especial su uso en la terapia y la prevención de los cuadros
clínicos antes mencionados, así como su uso para la preparación de
medicamentos para ellos.
La presente invención también se refiere a
medicamentos y preparaciones farmacéuticas caracterizados porque
contienen un contenido eficaz de al menos un compuesto de la fórmula
I y/o de una de sus sales fisiológicamente tolerable y/o de uno de
sus derivados fisiológicamente tolerables, por ejemplo, de un
profármaco, junto con un portador farmacéuticamente apropiado y
fisiológicamente tolerable. Las preparaciones farmacéuticas
contienen normalmente 0,2 a 500 mg, con preferencia de 1 a 200 mg
de principio activo de la fórmula I y/o de sus sales y/o sus
derivados fisiológicamente tolerables por dosis.
Los medicamentos se pueden administrar por vía
oral, por ejemplo, en forma de píldoras, comprimidos, comprimidos
recubiertos, grageas, granulados, cápsulas de gelatina dura y
blanda, soluciones acuosas, alcohólicas u oleosas, jarabes,
emulsionantes o suspensiones; o por vía rectal, por ejemplo, en
forma de supositorios. Pero la administración también se puede
efectuar por vía parenteral, por ejemplo, por vía subcutánea,
intramuscular o intravenosa en forma de disoluciones para inyección
o disoluciones para infusión. Otras formas de aplicación que se
tienen en cuenta son, por ejemplo, la aplicación percutánea o
tópica, por ejemplo, en forma de ungüentos, tinturas, esprais o
sistemas terapéuticos transdérmicos, o bien la aplicación por
inhalación de esprais nasales o mezclas en aerosol, o por ejemplo,
microcápsulas, implantes o rods. La forma de aplicación preferida
depende, por ejemplo, de la enfermedad por tratar y su
intensidad.
Las preparaciones farmacéuticas contienen
normalmente 0,5 a 90% en peso de los compuestos de la fórmula I y/o
de sus sales y/o derivados fisiológicamente tolerables. La obtención
de las preparaciones farmacéuticas se puede llevar a cabo de manera
conocida en sí. Para ello se llevan uno o varios compuestos de la
fórmula y/o sus sales y/o derivados fisiológicamente tolerables
junto con uno o varios vehículos y/o excipientes galénicos sólidos
o líquidos y, si se desea, en combinación con otros principios
activos medicamentosos con acción terapéutica o preventiva en una
forma de administración o forma de dosificación apropiada, que luego
se puede usar como medicamento en la medicina humana o la medicina
veterinaria.
Para preparar, por ejemplo, píldoras,
comprimidos, grageas y cápsulas de gelatina dura, se puede usar
lactosa, almidón, por ejemplo, almidón de maíz o derivados de
almidón, talco, ácido esteárico o sus sales. Los vehículos para las
cápsulas de gelatina blanda y los supositorios son, por ejemplo,
grasas, ceras, polioles semisólidos y líquidos, aceites naturales o
endurecidos. Como vehículos para la preparación de soluciones, por
ejemplo, soluciones para inyectables o de emulsiones o jarabes, son
apropiados, por ejemplo, agua, solución fisiológica, alcoholes como
etanol, glicerina, polioles, sacarosa, azúcar invertida, glucosa,
manita, aceites vegetales. Los compuestos de la fórmula I y sus
sales fisiológicamente tolerables también se pueden liofilizar y los
liofilizados obtenidos se pueden usar, por ejemplo, para producir
preparaciones inyectables o para infusión. Como excipientes para
microcápsulas, implantes o rods son adecuados, por ejemplo,
polimerizados mixtos de ácido glicólico y ácido láctico.
Las preparaciones farmacéuticas pueden contener,
además de los principios activos y vehículos, otros aditivos
usuales tales como, por ejemplo, rellenos, desintegrantes,
aglutinantes, lubricantes, reticulantes, estabilizantes,
emulsionantes, dispersantes, conservantes, endulzantes, colorantes,
saborizantes o aromatizantes, espesantes, diluyentes, sustancias
tampón, también disolventes o diluyentes o agentes para lograr un
efecto de depósito, sales para modificar la presión osmótica,
agentes de recubrimiento o antioxidantes. También pueden contener
uno o varios otros principios activos medicamentosos.
La dosificación del principio activo por
administrar de la fórmula I y/o de una sal y/o un derivado
fisiológicamente tolerable depende del caso en particular y se debe
adaptar como es usual para óptima acción a las eventualidades
individuales. De esta manera, depende del tipo y la gravedad de la
enfermedad por tratar, así como del sexo, la edad, el peso y la
capacidad de respuesta del ser humano o del animal por tratar, del
poder de acción y la duración de la acción de los compuestos
utilizados, si se opera para la terapia o prevención de enfermedades
agudas o crónicas, o si se administran otros principios activos,
además de los compuestos de la fórmula I. En general, es apropiada
una dosis diaria de aprox. 0,01 a 100 mg/kg, con preferencia 0,1 a
10 mg/kg, en especial 0,3 a 5 mg/kg (en cada caso mg por kg de peso
corporal) para administrar a un adulto de aprox. 75 kg para obtener
resultados eficaces. La dosis diaria se puede administrar en una
dosis única o, especialmente al aplicar mayores cantidades, se
puede distribuir en varias dosis individuales, por ejemplo en dos,
tres o cuatro. Eventualmente, puede ser necesario, de acuerdo con
el comportamiento individual, apartarse de la dosis diaria indicada
hacia arriba o hacia abajo.
Los compuestos de la fórmula I activan la
guanilato ciclasa soluble. Debido a esta propiedad, además de como
principios activos medicamentos en la medicina humana y veterinaria,
también se pueden emplear como herramienta científica o como ayuda
para investigaciones bioquímicas, en las que se pretende una
influencia de este tipo de la guanilato ciclasa, así como para
fines de diagnóstico, por ejemplo, en el diagnóstico en vitro de
muestras celulares o muestras de tejidos. Además, los compuestos de
la fórmula I y sus sales pueden servir como productos
intermediarios para preparar otros principios activos farmacológicos
que se pueden obtener, por ejemplo, de los compuestos de la fórmula
I por transformaciones de grupos funcionales o introducción de
sustituyentes.
Los siguientes ejemplos detallan la
invención.
Ejemplo
1
A la solución de 25,3 g de éster metílico del
ácido
2-amino-3,4,5-trimetoxi-benzoico
y 16 ml de trietilamina en 100 ml de THF se añadió por goteo una
solución de 20,3 g de cloruro de 4-clorobenzoílo en
60 ml de THF. La mezcla se hirvió a reflujo durante 1 hora (h), se
enfrió en baño de hielo y se filtró. Después de concentrar quedó un
residuo incoloro. Rendimiento: 34,1 g. punto de fusión (p. f.):
116ºC.
Ejemplo
2
Una suspensión de 28,5 g de éster metílico del
ácido
2-(4-clorobenzoil-amino)-3,4,5-trimetoxi-benzoico
en 200 ml de metanol se mezcló con 150 ml de amoníaco líquido y se
calentó durante 5 h en autoclave hasta 100ºC. Al enfriar, se produjo
un precipitado que se filtró por succión y que se secó a presión
reducida. Rendimiento: 25 g. P. f.: 289ºC.
Ejemplo
3
18,2 g de
2-(4-clorofenil)-4-hidroxi-6,7,8-trimetoxi-quinazolina
se calentaron en 120 ml de oxicloruro de fósforo durante 3 h hasta
100ºC. El oxicloruro de fósforo excedente se destiló y el residuo
oleoso se agitó con agua helada. El sólido se filtró por succión se
secó a presión reducida. Rendimiento: 15,0 g. P. f.: 159ºC.
Ejemplo
4
Una mezcla de 45,5 g de ácido
2-nitro-4,5-dimetoxi-benzoico
y 120 ml de cloruro de tionilo se calentó hasta 80ºC hasta que se
formó una solución clara. El cloruro de tionilo excedente se filtró,
el residuo se mezcló con tolueno y se volvió a concentrar. El
residuo oleoso se vertió gota a gota a 300 ml de solución
concentrada acuosa de amoníaco. Después de agitar brevemente, se
filtró el precipitado por succión y se secó a presión reducida.
Rendimiento: 29 g. P. f.: 201ºC.
Ejemplo
5
Una suspensión de 28 g de amida del ácido
2-nitro-4,5-dimetoxi-benzoico
se hidrogenó en presencia de 1,5 g de hidrato de dióxido de platino
a presión normal, hasta que ya no se absorbió más hidrógeno. Se
filtró del catalizador por succión, se evaporó el filtrado y el
residuo se secó a presión reducida. Rendimiento: 24,1 g. P. f.:
147ºC.
Ejemplo
6
Una mezcla de 13,7 g de amida del ácido
2-amino-4,5-dimetoxi-benzoico,
8,1 g de trietilamina, 13,8 g de cloruro de
4-clorobenzoílo y 300 ml de cloruro de metileno se
agitó durante 2 h sin enfriamiento. El precipitado se filtró por
succión, se agitó con agua, se filtró por succión y se secó a
presión reducida. Rendimiento: 22,5 g. P. f.: 243ºC.
Ejemplo
7
21,3 g de amida del ácido
2-(4-clorobenzoil-amino)-4,5-dimetoxi-benzoico
se calentaron en 250 ml de hidróxido de sodio al 10% durante 2 h
hasta 100ºC. El compuesto de partida se solubilizó gradualmente y un
poco después se produjo nuevamente un precipitado. La mezcla se
diluyó con 500 ml de agua y se reguló con ácido clorhídrico
concentrado en pH = 4. Después de agitar durante 2 h, se filtró el
sólido por succión, se lavó con mucha agua y se secó a presión
reducida a 40ºC. Rendimiento: 19,0 g. P. f.: 329ºC.
Ejemplo
8
La preparación se realizó análogamente al
Ejemplo 3. P. f.: 290ºC.
Ejemplo
9
Una mezcla de 2,0 g de
2-(4-clorofenil)-4-cloro-6,7,8-trimetoxi-quinazolina
y 5,0 g de N-bencilpiperazina se calentó durante 1
h hasta 150ºC. Tras enfriar, se añadieron 20 ml de agua helada y se
extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó con sulfato
de sodio y se concentró. El producto crudo oleoso obtenido de esta
manera se recristalizó en isopropanol. Rendimiento: 1 g. P. f.:
150ºC.
De forma análoga, se prepararon los siguientes
compuestos
Ejemplo
15
P. f.: 338ºC.
Ejemplo
16
P. f.: 181ºC.
Ejemplo
29
P. f.: 305ºC.
Ejemplo
31
P. f.: 289ºC.
Ejemplo
60
P. f.: 335ºC.
Ejemplo
61
P. f.: 163ºC.
Ejemplo
93
P. f.: 261ºC.
Ejemplo
94
P. f.: 199ºC.
\newpage
Ejemplo
96
P. f.: 243ºC.
La activación de la guanilato ciclasa soluble
(sGC), que cataliza la conversión de trifosfato de guanosina (GTP)
en monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) y pirofosfato, se
cuantifica por medio de los compuestos según la invención con ayuda
de un inmunoensayo enzimático (EIA) de la empresa Amersham. Para
ello, las sustancias de ensayo se incubaron primero con sGC en
placas de microtitulación y luego se determinó la cantidad de cGMP
generado. La sGC empleada se había aislado de pulmón de vaca (ver
Methods in Enzymology, volumen 195, pág. 377). Las disoluciones de
ensayo (100 \mul por pocillo) contenían 50 mM de tampón de
trietanolamina (TEA) (pH 7,5), 3 mM de MgCl_{2}, 3 mM de
glutatión reducido (GSH), 0,1 mM de GTP, 1 mM de
3-isobutil-1-metilxantina
(IBMX), disolución enzimáticas apropiadamente diluida, así como la
sustancia de ensayo o disolventes en los ensayos de control. Las
sustancias de ensayo se disolvieron en dimetilsulfóxido (DMSO) y la
solución se diluyó con DMSO/agua, de modo que la concentración
final de sustancia de ensayo en la solución de ensayo era de 50
\muM. La concentración de DMSO en la solución de ensayo era del 5%
(v/v). La reacción se inició con la adición de la sGC. La mezcla de
reacción se incubó durante 15 a 20 minutos a 37ºC y luego se detuvo
con enfriamiento con hielo y adición del reactivo de detención (50
mM de EDTA, pH 8,0). Se extrajo una alícuota de 50 \mul y se
empleó para la determinación del contenido de cGMP con el protocolo
de acetilación del kit
Amersham-cGMP-EIA. La absorción de
las muestras se midió a 450 nm (longitud de onda de referencia 620
nm) en un lector de placas de microtitulación. La concentración de
cGMP se calculó a través de una curva de calibración que se obtuvo
en las mismas condiciones de ensayo. La activación de sGC se indica
por medio de una sustancia de ensayo como estimulación de n veces
de la actividad enzimática basal que se halló en los ensayos de
control (con solventes en vez de sustancia de ensayo) (calculado
según de la fórmula
estimulación de
n veces = [cGMP]_{sustancia \ de \
ensayo}/[cGMP]_{control}).
Se obtuvieron los siguientes resultados.
| Ejemplo | Estimulación de n veces | Concentración (\muM) |
| 93 | 14 | 50 |
| 94 | 13 | 50 |
| 96 | 16 | 50 |
Claims (101)
1. Compuesto de la fórmula I
y/o formas estereoisoméricas del
compuestos de la fórmula I y/o mezclas de formas de este tipo en
todas las proporciones y/o sales fisiológicamente tolerables del
compuesto de la fórmula I, en
donde
uno de los radicales R^{1} y R^{2} es
ciclohexilo, que no está sustituido o que está sustituido con
-OH,
y el otro de los radicales R^{1} y R^{2}
es
- 1.
- hidrógeno,
- 2.
- alquilo (C_{1}-C_{5}),
- 3.
- alquilo (C_{1}-C_{5}), que está mono-, di- o trisustituido con
- 3.1
- -OH,
- 3.2
- -O-alquilo (C_{1}-C_{6}),
- 3.3
- -SH,
- 3.4
- -SR^{4}, en donde R^{4} es alquilo (C_{1}-C_{6}),
- 3.5
- -N(R^{6})R^{7}, en donde R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes y son, de modo independiente entre sí, hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
- 3.6
- -C(O)-N(R^{6})R^{7}, en donde R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes y son, de modo independiente entre sí, hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}), o R^{6} y R^{7} junto con el átomo de N al que están unidos, forman un radical morfolina, piperazina, imidazol, piperidina, pirrolidina, tiomorfolina, 1-oxo-tiomorfolina, 1,1-dioxo-tiomorfolin o hexametilenimina,
- 3.7
- -O-alquilo (C_{1}-C_{6}), que está mono-, di- o trisustituido con
- 3.7.1
- -OH,
- 3.7.2
- -SH,
- 3.7.3
- =O,
- 3.7.4
- -COOH,
- 3.8
- -COOH,
- 3.9
- -C(O)-O-R^{8}, en donde R^{8} es alquilo (C_{1}-C_{6}),
- 3.10
- fenilo,
- 3.11
- fenilo, que está mono-, di- o trisustituido con
- 3.11.1
- -O-alquilo (C_{1}-C_{4}),
- 3.11.2
- -O-fenilo,
- 3.11.3
- alquilo (C_{1}-C_{4}),
- 3.11.4
- -NO_{2},
- 3.11.5
- halógeno,
- 3.11.6
- -C(R^{9})(R^{10})R^{11}, en donde R^{9}, R^{10} y R^{11} son, de modo independiente entre sí, hidrógeno o halógeno,
- 3.12
- es un radical de un heterociclo del grupo de morfolina, piperazina, imidazol, piperidina, pirrolidina, piridina, tiomorfolina, 1-oxo-tiomorfolina, 1,1-dioxo-tiomorfolina, hexametilenimina, pirrol, pirazol, piridazina, pirazina, pirimidina, indolizina, indol, indazol, purina, quinoxalina, furano, quinazolina, cinolina, pteridina, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, furazano, indolina, pirazolina, tiofeno, xantina, imidazolina y pirano,
- 3.13
- un radical de un heterociclo descrito en el punto 3.12, que está mono-, di-, tri- o tetrasustituido con
- 3.13.1
- alquilo (C_{1}-C_{4}),
- 3.13.2
- =O,
- 3.13.3
- halógeno,
- 3.13.4
- -O-alquilo (C_{1}-C_{4}),
- 3.13.5
- -NO_{2},
- 4.
- cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), que no está sustituido o que está sustituido con
- 4.1
- alquilo (C_{1}-C_{4}),
- 4.2
- -OH,
- 4.3
- -O-alquilo (C_{1}-C_{4}),
- 4.4
- -NH_{2},
- R^{3}
- es hidrógeno o metoxi,
- Ar
- es fenilo, que está mono-, di- o trisustituido con
- 1.
- halógeno,
- 2.
- -NO_{2},
- 3.
- -O-alquilo (C_{1}-C_{6}),
- 4.
- alquilo (C_{1}-C_{6}), que no está sustituido o que está mono-, di- o trisustituido con halógeno,
- 5.
- -CN,
- 6.
- -C(O)-N(R^{12})R^{13}, en donde R^{12} y R^{13} son iguales o diferentes y son, de modo independiente entre sí, hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}).
2. Compuesto de la fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1 y/o formas estereoisoméricas del compuesto de la
fórmula I y/o mezclas de formas de este tipo en todas las
proporciones y/o sales fisiológicamente tolerables del compuesto de
la fórmula I, en donde
uno de los radicales R^{1} y R^{2} es
ciclohexilo, que no está sustituido o que está sustituido con
-OH,
y el otro de los radicales R^{1} y R^{2}
es
- 1.
- hidrógeno,
- 2.
- alquilo (C_{1}-C_{3}),
- 3.
- alquilo (C_{1}-C_{3}), que está mono-, di- o trisustituido con
\newpage
- 3.1
- -OH,
- 3.2
- -O-alquilo (C_{1}-C_{3}),
- 3.3
- -N(R^{6})R^{7}, en donde R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes y son, de modo independiente entre sí, hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{3}),
- 3.4
- -C(O)-N(R^{6})R^{7}, en donde R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes y son, de modo independiente entre sí, hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}), o R^{6} y R^{7} junto con el átomo de N al que están unidos, forman un radical morfolina, piperazina, imidazol, piperidina, pirrolidina, tiomorfolina, 1-oxo-tiomorfolina, 1,1-dioxo-tiomorfolina o hexametilenimina,
- 3.5
- -O-alquilo (C_{1}-C_{6}), que está monosustituido con -OH,
- 3.6
- -COOH,
- 3.7
- -C(O)-O-R^{8}, en donde R^{8} es alquilo (C_{1}-C_{4}),
- 3.8
- fenilo,
- 3.9
- fenilo, que está mono-, di- o trisustituido con
- 3.9.1
- -O-alquilo (C_{1}-C_{4}),
- 3.9.2
- -O-fenilo,
- 3.9.3
- alquilo (C_{1}-C_{4}),
- 3.9.4
- -NO_{2},
- 3.10
- un radical de un heterociclo del grupo de morfolina, piperazina, imidazol, piperidina, pirrolidina, piridina, tiomorfolina, 1-oxo-tiomorfolina, 1,1-dioxo-tiomorfolina, hexametilenimina, pirrol, pirazol, purina y pirimidina,
- 3.11
- un radical de un heterociclo descrito en el punto 3.10, que está mono-, di-, tri- o tetrasustituido con
- 3.11.1
- -O-alquilo (C_{1}-C_{4}),
- 3.11.2
- =O,
- 4.
- cicloalquilo (C_{5}-C_{6}), que no está sustituido o que está sustituido con
- 4.1
- alquilo (C_{1}-C_{4}),
- 4.2
- -OH,
- 4.3
- -O-alquilo (C_{1}-C_{4}),
- 4.4
- -NH_{2},
- R^{3}
- es hidrógeno o metoxi,
- Ar
- es fenilo, que está mono-, di- o trisustituido con
- 1.
- halógeno,
- 2.
- -NO_{2},
- 3.
- -O-alquilo (C_{1}-C_{3}),
- 4.
- alquilo (C_{1}-C_{2}), que no está sustituido o que está mono-, di- o trisustituido con halógeno,
- 5.
- -C(O)-NH_{2}.
3. Compuesto de la fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1 y/o la reivindicación 2 y/o formas
estereoisoméricas del compuesto de la fórmula I y/o mezclas de
formas de este tipo en todas las proporciones y/o sales
fisiológicamente tolerables del compuesto de la fórmula I, en
donde
uno de los radicales R^{1} y R^{2} es
ciclohexilo, que no está sustituido o que está sustituido con
-OH,
y el otro de los radicales R^{1} y R^{2}
es
- 1.
- hidrógeno,
- 2.
- alquilo (C_{1}-C_{3}),
- 3.
- alquilo (C_{1}-C_{3}), que está mono- o disustituido con
- 3.1
- -OH,
- 3.2
- -O-CH_{3},
- 3.3
- -N(R^{6})R^{7}, en donde R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes y son, de modo independiente entre sí, hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{3}),
- 3.4
- -O-alquilo (C_{1}-C_{2}), que está mono- o disustituido con -OH,
- 3.5
- un radical de un heterociclo del grupo de morfolina y piridina,
- 4.
- cicloalquilo (C_{5}-C_{6}), que no está sustituido o que está sustituido con
- 4.1
- alquilo (C_{1}-C_{4}),
- 4.2
- -OH,
- 4.3
- -O-alquilo (C_{1}-C_{4}),
- 4.4
- -NH_{2},
- R^{3}
- es hidrógeno o metoxi,
- Ar
- es fenilo, que está mono-, di- o trisustituido con
- 1.
- halógeno,
- 2.
- -NO_{2},
- 3.
- -O-alquilo (C_{1}-C_{3}),
- 4.
- alquilo (C_{1}-C_{2}), que no está sustituido o que está mono-, di- o trisustituido con halógeno,
- 5.
- -C(O)-NH_{2}.
4. Compuesto de la fórmula I de acuerdo con una
o varias de las reivindicaciones 1 a 3 y/o formas estereoisoméricas
del compuesto de la fórmula I y/o mezclas de formas de este tipo en
todas las proporciones y/o sales fisiológicamente tolerables del
compuesto de la fórmula I, en donde uno de los radicales R^{1} y
R^{2} es ciclohexilo no sustituido o sustituido con -OH y el otro
de los radicales R^{1} y R^{2} es hidrógeno.
5. Compuesto de la fórmula I de acuerdo con una
o varias de las reivindicaciones 1 a 4 y/o formas estereoisoméricas
del compuesto de la fórmula I y/o mezclas de formas de este tipo en
todas las proporciones y/o sales fisiológicamente tolerables del
compuesto de la fórmula I, en donde uno de los radicales R^{1} y
R^{2} es ciclohexilo sustituido con hidroxi y el otro de los
radicales R^{1} y R^{2} es hidrógeno.
6. Compuesto de la fórmula I de acuerdo con una
o varias de las reivindicaciones 1, 4 y 5 y/o formas
estereoisoméricas del compuesto de la fórmula I y/o mezclas de
formas de este tipo en todas las proporciones y/o sales
fisiológicamente tolerables del compuesto de la fórmula I, en
donde
uno de los radicales R^{1} y R^{2} es
hidroxiciclohexilo y el otro de los radicales R^{1} y R^{2} es
hidrógeno,
- R^{3}
- es hidrógeno o metoxi,
- Ar
- es fenilo, que está mono-, di- o trisustituido con
- 1.
- halógeno,
- 2.
- -NO_{2},
- 3.
- -O-alquilo (C_{1}-C_{6}),
- 4.
- alquilo (C_{1}-C_{6}), que no está sustituido o que está mono-, di- o trisustituido con halógeno,
- 5.
- -CN,
- 6.
- -C(O)-N(R^{12})R^{13}, en donde R^{12} y R^{13} son iguales o diferentes y son, de modo independiente entre sí, hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}).
7. Compuesto de la fórmula I de acuerdo con una
o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y/o sales fisiológicamente
tolerables del compuesto de la fórmula I, caracterizado
porque el compuesto de la fórmula I es
2-(4-clorofenil)-4-(trans-4-hidroxi-ciclohexilamino)-6,7-dimetoxiquinazolina
2-(4-clorofenil)-4-(trans-4-hidroxi-ciclohexilamino)-6,7,8-trimetoxiquinazolina,
o
2-(4-metilfenil)-4-(trans-4-hidroxi-ciclohexilamino)-6,7-dimetoxiquinazolina.
8. Procedimiento para preparar un compuesto de
la fórmula I de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1
a 7, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de
la fórmula VI
con una amina de la fórmula
HN(R^{1})R^{2}, en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}
y Ar tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a
7.
9. Compuesto de la fórmula I de acuerdo con una
o varias de las reivindicaciones 1 a 7 y/o sus sales
fisiológicamente tolerables para usar como medicamentos.
10. Preparación farmacéutica,
caracterizada por un contenido activo de al menos un
compuesto de la fórmula I de acuerdo con una o varias de las
reivindicaciones 1 a 7 y/o de una de sus sales fisiológicamente
tolerables junto con un vehículo fisiológicamente tolerable.
11. Uso de un compuesto de la fórmula I de
acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 7 y/o de una
de sus sales fisiológicamente tolerables para preparar medicamentos
para la terapia o la prevención de enfermedades que están
relacionadas con un bajo nivel de cGMP.
12. Uso de un compuesto de la fórmula I de
acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 7 y/o de una
de sus sales fisiológicamente tolerables para preparar medicamentos
para la terapia o la prevención de enfermedades
cardiocirculatorias, disfunción endotelial, disfunción diastólica,
aterosclerosis, hipertensión arterial, angina pectoris estable o
inestable, trombosis, reestenosis, infarto de miocardio, accidentes
cerebrovasculares, insuficiencia cardíaca, hipertonía pulmonar,
disfunción eréctil, asma bronquial, insuficiencia renal crónica o
diabetes o para la terapia de la cirrosis hepática o para mejorar
una capacidad limitada de aprendizaje o rendimiento de la
memoria.
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