PL179580B1 - Srodek farmaceutyczny zawierajacy pochodne kwasów karboksylowych PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Srodek farmaceutyczny zawierajacy pochodne kwasów karboksylowych PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL179580B1
PL179580B1 PL95316563A PL31656395A PL179580B1 PL 179580 B1 PL179580 B1 PL 179580B1 PL 95316563 A PL95316563 A PL 95316563A PL 31656395 A PL31656395 A PL 31656395A PL 179580 B1 PL179580 B1 PL 179580B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methyl
phenyl
group
alkyl
oil
Prior art date
Application number
PL95316563A
Other languages
English (en)
Other versions
PL316563A1 (en
Inventor
Ernst Baumann
Uwe Josef Vogelbacher
Joachim Rheinheimer
Dagmar Klinge
Hartmut Riechers
Burkhard Kroeger
Siegfried Bialojan
Claus Bollschweiler
Wolfgang Wernet
Liliane Unger
Manfred Raschack
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of PL316563A1 publication Critical patent/PL316563A1/xx
Publication of PL179580B1 publication Critical patent/PL179580B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Abstract

Srodek farmaceutyczny zawierajacy pochodne kwa- sów karboksylowych i zwykle dodatki, znamienny tym, ze jako pochodne kwasów karboksylowych zawiera w ilosci 0,1 %-90% wagowych zwiazek o wzorze 1, w którym R oz- nacza grupe formylowa, grupe COOH albo grupe dajaca sie hydrolizowac do COOH, a pozostale podstawniki maja na- stepujace znaczenie, a mianowicie R 2 oznacza grupe C 1-C4-alkoksy. X oznacza grupe C R 14, przy czym R 1 4 oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupe C 1-C4-alkoksy, R4 oznacza grupe C 1-C 10-alkilowa, grupe fenylowa ewentualnie podstawiona chlorowcem, grupa nitro, C 1-C4-al- kilowa lub C 1-C4 -alkoksylowa, dalej R4 oznacza pirydyl, fu- ryl lub tienyl, R5 oznacza atom wodoru lub grupe C 1-C4 -alkilowa, R6 oznacza grupy takie jak C 1-C8 -alkil, grupe fenylowa, ewentualnie podstawiona grupa taka jak chlorowiec, hydro- ksyl, C 1-C4 -alkil, C 1-C 4 -chlorowcoalkil, C 1-C4-alkoksyl, (C 1-C4)alkilotio, acetoksy Y oznacza atom tlenu, Z oznacza atom siarki albo tlenu. WZÓR 1 PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest środek farmaceutyczny zawierający jako substancję czynną pochodne kwasów karboksylowych.
Endotelina jest peptydem zbudowanym z 21 aminokwasów, który jest syntetyzowany i uwalniany z naczyniowego śródbłonka. Endotelina występuje w trzech izoformach, ET-1, ET-2 i ET-3. W dalszym ciągu „endotelina” albo „ET” oznacza jedną albo wszystkie izoformy endoteliny. Endotelina jest potężnym czynnikiem zwężającym naczynia i wykazuje silny efekt na napięcie naczyń. Wiadomo, że zwężenie naczyń następuje na skutek wiązania endoteliny do jej receptora (Nature, 332,411-415, 1988; FEBS Letters, 231, 440-444, 1988j Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, 868-875, 1988).
Podwyższone albo nieprawidłowe uwalnianie endoteliny powoduje utrzymujące się zwężenie naczyń w obwodowych, nerkowych i mózgowych naczyniach krwionośnych, które może prowadzić do powstawania chorób. Jak donosząw literaturze, podwyższony poziom endoteliny w plaźmie stwierdzono u pacjentów z nadciśnieniem, ostrym zawałem mięśnia sercowego, płucnym nadciśnieniem, syndromem Raynaud'a, miażdżycą naczyń oraz w drogach oddechowych astmatyków (Japan J. Hypertension, 12,79 (1989). J. VascularMed. Biology 2,207 (1990), J. Am. Med. Association 264, 2868 (1990)).
A zatem substancje, które hamują charakterystycznie wiązanie endoteliny do receptora, powinny przeciwstawić się różnym fizjologicznym efektom endoteliny i dlatego stanowią cenne środki lecznicze.
Obecnie stwierdzono, że określone pochodne kwasów karboksylowych są inhibitorami dla receptorów endoteliny.
Przedmiotem wynalazku jest środek farmaceutyczny zawierający obok substancji czynnej zwykle dodatki charakteryzujący się tym, że jako substancję czynną zawiera pochodne kwasów karboksylowych o opisanym dalej wzorze 1, w ilości 0,1% - 90% wagowych do wytwarzania zwłaszcza inhibitorów dla receptorów endoteliny.
179 580
Pochodne kwasów karboksylowych odpowiadająwzorowi ogólnemu 1, w którym R oznacza grupę formylową, grupę COOH albo grupę dającą się hydrolizować do COOH, a pozostałe podstawniki mają następujące znaczenie:
R2 oznacza grupę C1-C4-alkoksy,
X oznacza grupę CR14, przy czym R14 oznacza atom wodoru,
R3 oznacza grupę C-C4-alkoksy,
R4 oznacza grupę C-Cw-alkilową, grupę fenylową ewentualnie podstawioną chlorowcem, grupąnitro, grupąC1-C4-alkilowąlub C1-C4-alkoksylową, dalej r4 oznacza pirydyl, furyl lub tienyl,
R5 oznacza atom wodoru lub grupę C'1-C-4-alkilową,
R6 oznacza grupy takie jak Cp-Cs-alkil, grupę fenylową, ewentualnie podstawionągrupątakąjak chlorowiec, hydroksy, Ci-C4-alkil, Ci-C4-chlorowcoalkil, Ci-C4-alkoksyl, (Ci-C4)alkilotio, acetoksy
Y oznacza atom tlenu,
Z oznacza atom siarki albo tlenu.
Zgodne z wynalazkiem związki wytwarza się wychodząc z epoksydów o wzorze 4, które otrzymuje się ogólnie znanym sposobem, np. jak opisano w J. March. Advanced Organie Chemistry, 2. wydanie, 1983, strona 862 i strona 750, z aldehydów albo ketonów o wzorze 2, albo z olefin o wzorze 3 - schemat 1.
Pochodne kwasów karboksylowych o wzorze ogólnym 6 można wytwarzać według schematu 2 w ten sposób, że epoksydy o wzorze ogólnym 4 (np. z R = COORW) poddaje się reakcji z alkoholami albo tiolami o wzorze ogólnym 5, w którym R6 i Z maja znaczenie wymienione w zastrzeżeniu 1.
W tym celu związki o wzorze ogólnym 4 ogrzewa się z nadmiarem związków o wzorze 5, np. 1,,2-7, korzystnie 2-5 równoważnikami molowymi, w temperaturze 50 - 200°C, korzystnie 80 - 150°C.
Reakcję można przeprowadzać również w obecności rozcieńczalnika. W tym celu można stosować wszystkie rozpuszczalniki obojętne wobec użytych reagentów.
Przykłady takich rozpuszczalników względnie rozcieńczalników stanowią woda, alifatyczne, alicykliczne i aromatyczne węglowodory, które każdorazowo mogaewentualnie być chlorowane, jak na przykład heksan, cykloheksan, eter naftowy, ligroina, benzen, toluen, ksylen, chlorek metylenu, chloroform, tetrachlorek węgla, chlorek etylenu i trichloroetylen, etery, jak na przykład eter diizopropylowy, eter dibutylowy, tlenek propylenu, dioksan i tetrahydrofuran, ketony, jak na przykład aceton, metyloetyloketon, metyloizopropyloketon i metyloizobutyloketon, nitryle, jak na przykład acetonitryl i propionitryl, alkohole, jak na przykład metanol, etanol, izopropanol, butanol i glikol etylenowy, estry, jak na przykład octan etylu i octan amylu, amidy kwasowe, jak na przykład dimetyloformamid i dimetyloacetamid, sulfotlenki i sulfony, jak na przykład dimetylosulfotlenek i sulfolan, oraz zasady, jak na przykład pirydyna.
Przy tym korzystnie przeprowadza się reakcję w zakresie temperatur między 0°C i temperaturą wrzenia rozpuszczalnika albo mieszaniny rozpuszczalników.
Korzystna może być obecność katalizatora reakcji. Jako katalizatory wchodzą przy tym w rachubę mocne organiczne i nieorganiczne kwasy oraz kwasy Lewisa, przykładowo między innymi kwas siarkowy, solny, trifluorooctowy, eterat trifluorku boru i alkoholany tytanu(IV).
Zgodne z wynalazkiem związki, w których Y oznacza atom tlenu, a pozostałe podstawniki mają znaczenie podane pod wzorem ogólnym 1, można wytwarzać na przykład w ten sposób, że pochodne kwasów karboksylowych o wzorze ogólnym 6, w którym podstawniki mają podane znaczenie, poddaje się reakcji zgodnie ze schematem 3 ze związkami o wzorze ogólnym 7, w którym R15 oznacza atom chlorowca albo R’6-SO2, przy czym R1 ewentualnie oznacza grupę CrC4-alkilową, CrC4-chloiO\vcoalkiiowąalbo fenylową. Reakcję korzystnie przeprowadza się w jednym z wyżej wymienionych obojętnych rozcieńczalników i z dodatkiem odpowiedniej zasady, to znaczy zasady powodującej deprotonowanie półproduktu o wzorze 6, w zakresie temperatur od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika.
179 580
Jako zasada może służyć wodorek metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, jak wodorek sodu, wodorek potasu albo wodorek wapnia, węgla, jak węglan metalu alkalicznego, np. węglan sodu albo potasu, wodorotlenek metalu alkalicznego albo metalu ziem alkalicznych, jak wodorotlenek sodu lub potasu, metaloorganiczny związek, jak butylolit albo amidek metalu alkalicznego, jak diizopropyloamidek litu.
Związki, w których Y oznacza atom siarki, a pozostałe podstawniki mająznaczenia podane pod wzorem ogólnym 1, można wytwarzać na przykład w ten sposób, że pochodne kwasów karboksylowych o wzorze ogólnym 8, które dostępne sąw znany sposób ze związków o wzorze ogólnym 6 i w których podstawniki mająwyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym 9, w którym R2, R3 oraz X mają znaczenie podane pod wzorem ogólnym 1 schemat 4.
Reakcję przeprowadza się korzystnie w jednym z wyżej wymienionych obojętnych rozcieńczalników przy dodaniu odpowiedniej zasady, to znaczy zasady powodującej deprotonowanie półproduktu o wzorze 9, w zakresie temperatur od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika.
Jako zasadę, obok wymienionych wyżej, można stosować także trzeciorzędowe aminy, np. trietyloaminę, pirydynę, imidazol albo diazabicykloundecen.
Związki o wzorze 1 można wytwarzać również w ten sposób, że wychodzi się z odpowiednich kwasów karboksylowych, to znaczy związków o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę hydroksylową, i tę najpierw zwykłym sposobem przeprowadza się w aktywną postać, jak halogenek, bezwodnik albo imidazolid, i jąpotem poddaje się reakcji z odpowiednim związkiem hydroksylowym HOR10. Te reakcję można przeprowadzać w zwykłych rozpuszczalnikach i często wymagany jest dodatek zasady, przy czym wchodzą w rachubę wyżej wymienione. Te obydwa etapy można też uprościć przykładowo w ten sposób, że kwasem karboksylowym działa się na związek hydroksylowy w obecności środka odszczepiającego wodę, jak karbodiimidu.
Ponadto związki o wzorze 1 można wytwarzać również w ten sposób, że wychodzi się z soli odpowiednich kwasów karboksylowych, to znaczy ze związków o wzorze 1, w którym R oznacza grupę COR1, a R1 oznacza OM, przy czym M ewentualnie oznacza kation metalu alkalicznego albo równoważnik kationu metalu ziem alkalicznych. Te sole można poddać reakcji z wieloma związkami o wzorze R1-A, przy czym A oznacza zwykłąnukleofugitywną grupę odszczepialną, na przykład atom chlorowca, jak chloru, bromu, jodu, albo ewentualnie podstawioną przez atom chlorowca, grupę alkilową albo przez grupę chlorowcoalkilową grupę arylo- albo alkanosulfonylową, jak np. grupę toluenosulfonylową albo metanosulfonylową, albo oznacza inną równoważną grupę odszczepialną. Związki o wzorze R'-A z reaktywnym podstawnikiem A są znane albo łatwe do wytworzenia na podstawie ogólnej wiedzy fachowej. Tę reakcję można przeprowadzać w zwykłych rozpuszczalnikach i korzystnie z dodatkiem zasady, przy czym w rachubę wchodzą wymienione wyżej.
Rodnik R we wzorze 1 jest zmienny w szerokim zakresie, na przykład R oznacza grupę o wzorze 10, w którym R1 ma następujące znaczenie:
a) atom wodoru,
b) grupa sykcynoimidyloksylowa,
c) przyłączona poprzez atom azotu 5-członowa grupa heteroaromatyczna, jak pirolit, pirazolil, imidazolil i triazolil, która ewentualnie zawiera 1-2 atomów chlorowca, zwłaszcza fluoru i chloru, i/albo 1 - 2 z następujących grup takich jak:
C,-C4-alkil, jak metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 2-metylo-2-propyl, 2-metylo-1-propyl,
1- butyl, 2-butyl,
Ci-C'4-chlorowcoalkil, zwłaszcza C1-C2-chlorowcoalkil, jak na przykład fluorometyl, difluorometyl, trifluorometyl, chlorodifluorometyl, dichlorofluorometyl, trichlorometyl, 1-ffuoiOetyl,
2- fluoroetyl, 2,2-difluoroetyl, 2,2,2-trifluoroetyl, 2-chloro-2,2-difluoroetyl, 2,2-dichloro-2-fluoroetyl, 2,2,2-trichloroetyl i pentafluoroetyl,
C,-C4-chlorowcoalkoksy, zwłaszcza CrC2-chlorowcoalkoksy, jak difluorometoksy, trifluorometoksy, chlorodifluorometoksy, 1-fluoroetoksy, 2-fluoroetoksy, 2,2-difluoroetoksy,
179 580
1,1,2,2-tetrafluoroetoksy, 2,2,2-trifluoroetoksy, 2-chloro-1,1,2-trifluoroetoksy i pentafluoroetoksy, zwłaszcza trifluorometoksy,
C,-C4-alkoksy, jak metoksy, etoksy, propoksy, 1-metyloetoksy, butoksy, 1-metylopropoksy, 2-metylopropoksy, 1.1-dimetyloetoksy, zwłaszcza metoksy, etoksy, 1-metyloetoksy,
C,-C4-alkilotio, jak metylotio, etylotio, propylotio, 1-metyloetylotio, butylotio, 1-metylopropylotio, 2-metylopropylotio, 1,1-dimetyloetylotio, zwłaszcza metylotio i etylotio,
d) grupa o wzorze ll,w któ rym nr oznac zz 0 albo 1, aR7i R8 są ewentualnit jednekowe albo różne i mają następujące znaczenie:
atom wodoru, grupy takie jak
CrC8-alkil, zwłaszcza CrC4-alkil, jak wyżej wymienione, C3-C6-alkenyl, jak 2-przpuoyli
2- autenyl, 3-autenyli 1-metylo-2-propenyl, 2-metylo-2-propunyl, 2-puotunyli 3-penteoyl, 4-peotunyl, t-mutylo-2-butuoyli 2-metylo-2-butuoyli 3-mutylo-2-buteoyl, 1-metylo-3-buteoyl, 2-mutylo3- autuoyl, 3-metylo-3-butuoyli 1,1-dimetylo-2-propeoyl, 1,2-dimutylo-2-propuoyli 1-etylo-2-propenyl, 2-hekeeoyl, 3-hekeenyli 4-hukeunyli 5-hukeenyli 1-metylo-2-peoteoyl, 2-metylo-2-puoteoyli
3- mutylo-2-peoteoyl, 4-metylo-2-penteoyl, 3-metylo-3-puntuoyli 4-metylo-3-pentenyli 1-metylo4- puntuoyli 2-metylz-4-peoteoyli 3-metylo-4-punteoyl, 4-mutylo-4-penteoyli 1,1-dimetylo-2-autunyl, 1i1-dimutylo-3-butunyl, t,2-dimetylz-2-butunyl, 1,2-dimetylo-3-butenyli 1,3^^07^-2^^^ nyl, k3-diIZUtylo-3-auteoyl, 2i2-dimutylo-3-autenyli 2,3-dimutylo-2-butenyl, 2,3-dimutylo-3-auteoyli 1-etylo-2-butenyli 1-etylo-3-buteoyl, 2-etylo-2-buteoyli 2-etylo-3-butenyl, k^-trimetylo^-propenyl, i-utylo-i-mutylo-2-propuoyl oraz 1-utylo-2-metylo-2-propenyl, zwłaszcza 2-propuoyl,
2- autuoyl, 3-mutylo-2-butunyl i 3-metylo-2-peotunyl,
C3-C6-alkioyli jak 2-propynyl, 2-autyoyl, 3-butynyl, 1-mutylo-2-propyoyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-peotyoyli 1-metylo-3-autyoyl, 2-mutylo-3-bytynyli 1-mutylo-2-bytyoyl, 1i1-dimetylz-2-propynyl, 1-etylo-2-propyoyl, 2-hukeyoyli 3-heksynyl, 4-hekeyoyl, 5-huksynyl, t-mutylo-2-pentynyl, 1-metylo-3-pentyoyli 1-mutylo-4-peotyoyli 2-metylo-3-puotyoyl, 2-metylo-4-puotyoyli
3- mutylo-4-pentyoyl, 4-metylo-2-puntynyl, 1,1-dimetylo-2-autynyli 1,t-dimutylo-3-autyoyli t,2-dimutylo-3-butyoyl, 2,2-dimetylo-3-butyoyl, 1-etylo-2-autynyl, 1-etylo-3-butynyl, 2-etylo-3butynyl i 1-etylo-1-metylo-2-propyoyl, korzystnie 2-propyoyli 2-butynyl, 1-mutylo-2-propyoyl i 1-metylo-2-butyoyl, a zwłaszcza 2-propyoyli
C3-C8-cykloalkil, jak cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopuotyli cykloheksyl, cykloheptyl i cyklooktyl, przy czym te grupy alkilowe, cykloelkilowu, alkenylowu i alkilowe każdorazowo ewentualnie zawierają 1 - 5 atomów chlorowca, zwłaszcza fluoru albo chloru i/albo 1 - 2 z następujących grup takich jak:
C1-C4-alkil, CpCRalkoksy, Cl-C4-alkilztio, C1-C4-chlorowcoalkoksy, jak wyżej wymienione, C3-C6-αlkeoyloksy, C3-C6-alkeoylotio, C3-C6-alkmyloksy, C^^-alkinylotio, przy czym występujące w tych grupach części alkenylowe i alkioylowu odpowiadajaRorzystnie wyżej wymienionym znaczeniom,
Cl-C4-alkilokarbooyl, jak zwłaszcza mety^a^^y^ utylokarbooyl, propylck-arbony-l, 1-metyloetylokaraooyl, butylokarbonyl, t-mutylopropylokarbonyl, 2-metylopropylokarbooyl, 1,1 -dimutyloetylokaraonyl,
C1-C4-alkoksykarbonyl, jak mutoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propyloksykαrbooyl, i-metyloetoksykaraonyl, autyloksykaraooyl, 1-rzetylopIΌpyloksykaI'a()oyl, 2-metylopropyloksykarbonyl, 1,1 -dimetyloutoksykarbooyl,
C3-C6-alkeoylokarbonyl, C3-C6-alkinylokarbonyl, C3-C6-αlkunyloksykaraonyl i C3-C6-alk^^syka^^y^ przy czym grupy alkenylowe i alkinylowe korzystnie określone są, jak podano wyżej szczegółowo, fenyl, ewentualnie jedno- albo wielokrotnie, np. 1-3-krotoiu podstawiony przez atom chlorowca, przez grupy takie jak nitro, cyjano, C1-C4-alkil, Cl-C4-ahlorowcoalkil, CrC4-alkokey, Cl-C4-ahlorowaoalkoksy albo C1-C4-alkilotio, jak na przykład 2-fluorofuoyl, 3-ahlorofuoyl,
4- aromofenyl, 2-metylofeoyl, 3-nitrofenyl, 4-cyjanofenyl, 2-trifluorometylofenyl, 3-mutoksy6
179 580 fenyl, 4-trifluorometoksyfenyl, 2-metylotiofenyl, 2,4-dichlorofenyl, 2-metoksy-3-metylofenyl,
2,4-dimetoksyfenyl, 2-nitro-5-cyjanofenyl, 2,6-difluorofenyl, di-CrC,4-alkiloamino, jak zwłaszcza dimetyloamino, dipropyloamino, N-propylo-N-metyloamino, N-propylo-N-etyloamino, diizopropyloamino, N-izopropylo-N-metyloamino, N-izopropylo-N-etyloamino, N-izopropylo-N-propyloamino,
R7 i R8 oznaczaaąpoza tym grupę fenylową, która jest ewentualnie podstawiona przez jedną albo więcej, np. 1 - 3 z następujących grup chlorowiec, nitro, cyjano, C^-alkil, CrC4-chlorowcoalkil, C1-C4-alkoksy, C1-C4-chlorowcoalkoksy albo C1-C4-alkilotio, jak zwłaszcza wymieniono wyżej, albo R7 i R8 razem tworzą zamknięty do pierścienia, fakultatywnie podstawiony, np. przez grupę C1-C4-alkilowałańcuch C4-C7-alkilenowy, który ewentualnie zawiera heteroatom wybrany z grupy obejmującej tlen, siarkę albo azot, jak -(CII!-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(Clk^-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -CH2-S-(CH2)3-, -(CH2)2-O-(CH2)3-, -NH-CCE^-, -CH2-NH-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH=CH-(CH2)3-,
e) grupa o wzorze 12, w którym k ma wartości 0,1i 2, zaś p wartości 12,3 i 4, a R9 oznacza grupy takie jak CrC4-alkil, C1-C4-chlorowcoalkil, C3-C6-alkenyl, C3-C6-alkinyl albo ewentualnie podstawiony fenyl, jak zwłaszcza wymieniono wyżej,
f) R1 oznacza ponadto grupę OR1 przy czym Rw oznacza atom wodoru, kation metalu alkalicznego, jak litu, sodu, potasu albo kation metalu ziem alkalicznych, jak wapnia, magnezu i baru, albo tolerowany przez środowisko organiczny jon amoniowy, jak trzeciorzędowy jon CrC4-alkiloamoniowy albo jon amonowy, dalej oznacza grupy takie jak:
C3-C8-cykloalkil, jak wymieniono wyżej, który ewentualnie zawiera 1-3 grup CrC4-alkilowych,
C-Cs-alkil, jak zwłaszcza metyl, etyl, propyl, 1-metyloetyl, butyl, 1 -metylopropyl, 2-metylopropyl, 1,1-dimetyloetyl, pentyl, 1-metylobutyl, 2-metylobutyl, 3-metylobutyl, 1,2-dimetylopropyl, 1,1-dimetylopropyl, 2,2-dimetylopropyl, 1-etylopropyl, heksyl, 1-metylopentyl, 2-metylopentyl, 3-metylopentyl, 4-metylopentyl, 1,2-dimetylobutyl, 1,3-dimetylobutyl, 2,3-dimetylobutyl, 1,1-dimetylobutyl, 2,2-dimetylobutyl, 3,3-dimetylobutyl, 1,1,2-trimetylopropyl, 1,2,2-trimetylopropyl, 1-etylobutyl, 2-etylobutyl, 1-etylo-2-metylopropyl, który ewentualnie zawiera 1-5 atomów chlorowca, zwłaszcza fluoru i chloru i/albo jedną z następujących grup:
CrC4-alkoksy, C ^-alkilotio, cyjano, CrC4-alkilokarbonyl, C3-C8-cykloalkil, CrC4-alkoksykarbonyl, fenyl, fenoksy albo fenylokarbonyl, przy czym aromatyczne grupy ze swej strony każdorazowo ewentualnie zawierają 1-5 atomów chlorowca i/albo 1 - 3 z grup takich jak nitro, cyjano, C^-alkil, C1-C4-chlorowcoalkil, Q ^-alkoksy, CrC4-chlorowcoalkoksy i/albo CrC4-alkilotio, jak szczególnie wyżej wymieniono, grupę CpCs-alkilową jak wyżej wymieniono, która ewentualnie zawiera 1-5 atomów chlorowca, zwłaszcza fluoru i/albo chloru i zawierajednąz następujących grup: 5-członowa grupa heteroaromatyczna, zawierająca 1-3 atomów azotu, albo 5-członowa grupaheteroaromatyczna, zawierająca atom azotu i atom tlenu lub siarki, która ewentualnie zawiera 1-4 atomów chlorowca i/albo 1 - 2 z następujących grup:
nitro, cyjano, CrC4-alkil, C1-C4-chlorowcoalkil, CrC.4-alkoksy, fenyl, CrC4-chlorowcoalkoksy i/albo CrC4-alkilotio. Zwłaszcza można wymienić grupy takie jak 1-pirazolil, 3-metylo-1-pirazolil, 4-metylo-1-pirazolil, 3,5-dimetylo-1-pirazolil, 3-fenylo-1-pirazolil, 4-fenylo-1pirazolil, 4-chloro-1-pirazolil, 4-bromo-1-pirazolil, 1-imidazolil, 1-benzimidazolil, 1,2,4-triazol-1-il, 3-metylo-1,2,4-triazol-1-il, 5-metylo-1,2,4-triazol-1-il, 1-benztriazolil, 3-izopropyloizoksazol-5-il, 3-metyloizoksazol-5-il, oksazol-2-il, triazol-2-il, imidazol-2-il, 3-etyloizoksazol-5-il, 3-fenyloizoksazol-5-il, 3-tert-butyloizoksazol-5-il, grupę C2-C6-alkilową, która w pozycji 2 zawierajednąz grup takich jak CrC4-alkoksyimino, C3-C6-alkinyloksyimino, C3-C6-chlorowcoalkenyloksyimino albo benzyloksyimino, grupę Cd-C^-alkenylowąalbo C3-C6-alkinylową, przy czym te grupy ze swej strony ewentualnie zawierają 1 - 5 atomów chlorowca,
Rw oznacza poza tym grupę fenylową, która ewentualnie zawiera 1-5 atomów chlorowca i/albo 1- 3 z następujących grup nitro, cyjano, CrC4-alkil, C1-C4-chlorowcoalkil, CrC4-alkoksy,
179 580
C,-C4-chlorowcoalkoksy i/albo C,-C4-alkilotio, jak szczególnie wyżej wymieniono, przyłączoną poprzez atom azotu 5-członowągrapę heteroaromatyczną, zawierającą 1 - 3 atomów azotu, którą ewentualnie zawiera 1-2 atomów chlorowca i/albo 1-2 z grup takich jak CrC4-alkil, Cj-C4-chlorowcoalkil, CpC^-alkoksy, fenyl, C,-C4-chlorowcoalkoksy i/albo C,-C4-alkilotio. Wymienić można zwłaszcza grupy takie jak 1-^pirazolil, 3-metylo-1-pirazolil, 4-metylo-1 -pi razoiil,
3,5-dimetyjo-1.-pirazolil, 3-fenyio-1-pirazoliil 4-fenyio-1-pirazolii, 4-chioro-1-pirazoiii, 4-bromo-1-pirazolii, 1-imidazolil, 1-benzimidazolil, 3-metylo1,2,4-t.i'iazol-1-il, 5-metyku1,2,4-tnazol-1-il, 1-benztriazolil, 3,4-dichloroimidazol-1-il,
R10oznacza dalej grupęo wzorze 13, wktórymR i R sąewentualnie jednakowe albo różne i oznaczają grupy takie jak:
Cp-Cg-alkil, C3-C6-alkenyl, C3-C6-alkinyl, C^Cg-cykloalkil, przy czym te grupy ewentualnie zawierają grupę Cj-Ck-alkoksy, C^-Cty-alkilotio i/albo ewentualnie podstawioną grupę fenylową, jak zwłaszcza wyżej wymieniono, fenyl, który ewentualnie jest podstawiony przez jedną lub więcej, np. 1 - 3 z następujących grup takich jak chlorowiec, nitro, cyjano, CrC4-alkil, C,^-chlorowcoalkil, C-Ctyalkoksy, CpC/j-chlorowcoalkoksy albo Ci-Ck-alkilotio, przy czym te grupy odpowiadają zwłaszcza wymienionym wyżej, albo R i R12 razem tworzą łańcuch C^C^-alkilenowy, który ewentualnie zawiera 1-3 grupy C ^-alkilowe oraz heteroatom z grupy obejmującej tlen, siarkę i azot, jak wymieniono szczególnie przy R7 i Rg,
g) R1 oznacza ponadto grupę o wzorze 14, w którym R13 oznacza grupy takie jak::
C1-C4-alkil, C3-C6-alkenyl, C3-C6-alkinyl, C3-C8-cykloalkil, jak zwłaszcza wymienione wyżej, przy czym te grupy ewentualnie zawierają grupę C^C/j-alkoksy, C-C/^lkilotio i/albo grupę fenylową, jak wymieniono wyżej, fenyl, ewentualnie podstawiony, zwłaszcza jak wymieniono wyżej.
Pod względem biologicznego działania korzystne sąpochodne kwasów karboksylowych o wzorze ogólnym 1, w którym podstawniki mają następujące znaczenie, a mianowicie r2 oznacza wymienione szczegółowo przy R grupy takie jak C-Cą-alkil,
X oznacza grupę CR14, przy czym
R oznacza atom wodoru, r3 oznacza grupę C1-C4-alkoksy, r4 oznacza grupę C-Co-alkilową, jak szczegółowo wymieniono przy R fenyl ewentualnie podstawiony chlorowcem, grupąNO2, (C1-C4)-alkilową lub (Cl-C4)-alkoksyiową lub r4 oznacza pirydyl, furyl lub tienyl,
R5 oznacza atom wodoru lub grupę takąjak C-Cą-alkil, r6 oznacza grupy takie jak C-Cs-alkil, grapę fenylową, ewentualnie podstawioną przez grupę takąjak chlorowiec, hydroksy, C-Cą-alkil, Cl-C4-chlorowcoαikil, C1-C4-alkoksyl, C1-Cą-alkilotio,
Y oznacza atom tlenu,
Z oznacza atom siarki albo tlenu.
Szczególnie korzystne sązwiązki o wzorze 1, w którym R2 i R3 oznaczajągrupę metoksy, a
X oznacza CH.
Ponadto korzystne sązwiązki o wzorze 1, w którym R2 i R3 oznaczajągrupę metoksy, X oznacza CH, Y i Z oznaczają atom tlenu, a R5 oznacza grupę CrC4-alkilową.
Korzystną grupą w przypadku R jest grapa OR5, przy czym R oznacza atom wodoru albo grupę C^-alkilową.
R/ szczególnie korzystnie oznacza grupę C^-alkilową, ewentualnie podstawioną grupę fenylową albo aromatyczną grapę heterocykliczną zawierającą jeden heteroatom takąjak furyl albo tienyl.
R6 oznacza szczególnie korzystnie grapę fenylową, ewentualnie podstawioną 1 - do 3-krotnie przez atom chlorowca, przez grupę C ^/-alkilową, C ^/-alkoksylową i/albo przez grapę C^-alkilono.
179 580
Przykłady korzystnych związków przedstawiono w poniższej tabeli.
Szczególnie korzystnie stosuje się według wynalazku związki 4.42 i 4.58 (przykład X, tabela 4).
Tabela
R' R4 R5 R6 R2 R3 X Y z
1 2 3 4 5 6 7 8 9
OH Fenyl Metyl Metyl OCH 3 OCH 3 CH S s
OH Fenyl Metyl Metyl OCH 3 OCH3 CH 0 s
OCH 3 Fenyl Metyl Metyl OCH 3 OCH 3 CH s s
OH Fenyl i-Propyl Metyl OCH 3 OCH 3 CH 0 0
OCH 3 2-Fluorofenyl Etyl Metyl OCH 3 OCH 3 CH 0 0
OC 2H 5 3-Chlorofenyl Propyl Metyl OCH 3 OCH 3 N 0 0
ON(CH 3)2 4-Bromofenyl i-Propyl Metyl CF 3 CF 3 CH s 0
ON=C(CH 3)2 2-Tienyl Metyl Metyl OCF 3 OCF 3 CH 0 s
HNSG;C(,IT 3-Tienyl Metyl Metyl CH 3 CH 3 CH 0 0
NH Fenyl 2-Furyl Metyl Metyl Cl Cl CH 0 0
ONa 3-Furyl Metyl Metyl OCH 3 -OCH 2-CH2- s 0
O-CH 2-C=CH Fenyl Etyl Etyl OCH 3 CF 3 CH 0 0
OH Fenyl Propyl Propyl OCH 3 OCF 3 CH 0 s
OCH 3 Fenyl i-Propyl i-Propyl OCH 3 CH 3 CH 0 0
OC 2H 5 Fenyl Metyl s-Butyl OCH 3 Cl CH s 0
ON(CH 3)2 2-Metylofenyl Metyl Metyl OCH 3 OCH 3 CH 0 0
ON(CH 3)2 3-Metoksyfenyl Metyl Metyl OCH 3 OCH 3 CH 0 0
ON=C(CH 3)2 4-Nitrofenyl Metyl Metyl OCH 3 OCH 3 CH 0 0
NH Fenyl 2-Oksazolil Metyl Metyl CF 3 CF 3 N s 0
ONa 4-Oksazolil Metyl Propen-3-yl OCF 3 OCF 3 N 0 s
O-CH 2-C=CH 5-Oksazolil Metyl Propyn-3-yl CH 3 CH 3 N 0 0
OH 3-Izoksazolil Metyl Cyklopentyl Cl Cl N 0 0
OCH 3 4-Izoksazolil Metyl Cycloheksyl OCH 3 -O-CH 2-CH2- 0 0
OC 2H 5 5-Izoksazolil Metyl Cyclopropylometyl OCH 3 CF 3 N s 0
ON(CH 3)2 Fenyl Metyl 1 -fenylopropyn-3-yl OCH 3 OCF 3 N 0 s
ON=C(CH 3)2 2-Hydroksyfenyl Metyl Metyl OCH 3 CH 3 N 0 0
ONSOaCJH 3-T rifluoromety lofenyl Metyl Metyl OCH 3 Cl N 0 0
NH-Fenyl 4-Dimetyloamino- fenyl Metyl Metyl OCH 3 OCH 3 CH s 0
ONa 2-Imidazolil Etyl Metyl OCH 3 OCH 3 CH s s
O-CH 2-C=CH 4-Imidazolil Propyl Metyl OCH 3 OCH 3 N s s
OH 3-Pirazolil i-Propyl Metyl CF 3 CF 3 CH 0 s
179 580 cd tabeli
1 2 3 4 5 6 7 8 9
OCH 3 4-Pirazolil Metyl Metyl OCF 3 OCF 3 CH 0 0
OC2H5 Fenyl Metyl Trifluoroetyl CH 3 CH 3 CH 0 0
ON(CH 3)2 Fenyl Metyl Benzyl Cl Cl CH 0 0
ON(CH 3)2 Fenyl Metyl 2-Metoksyetyl OCH 3 -O-CH 2-CH2- s 0
ON=C(CH3)2 Fenylopropyl Metyl 3-Metoksykarbonyl OCH 3 CF 3 N s s
NH-Fenyl 2-Pirydyl Metyl 2-Chloroetyl OCH 3 OCF 3 N s s
ONa 3-Pirydyl Metyl Metyl OCH 3 CH 3 N 0 0
O-CH 2-C=CH 4-Pirydyl Metyl Metyl OCH 3 Cl N 0 0
OCH 3 Fenyl CH 3 Fenyl OCH 3 OCH 3 CH 0 0
OH Fenyl CH 3 Fenyl OCH 3 OCH 3 CH 0 0
OH Fenyl CH 3 Fenyl OCH 3 -O-CH 2-CH2- 0 0
OH Fenyl CH 3 Fenyl OCH 3 OCH 3 N 0 0
OH Fenyl CH 3 Fenyl OCH 3 OCH 3 CH s 0
OH Fenyl CH 3 Fenyl OCH 3 OCH 3 CH s s
OH Fenyl CH 3 Fenyl OCH 3 OCH 3 CH 0 s
OH Fenyl H Fenyl OCH 3 OCH 3 CH 0 0
OH Fenyl i-Propyl Fenyl OCH 3 OCH 3 CH 0 0
OH CH 3 CH 3 Fenyl OCH 3 OCH 3 CH 0 0
OH -(CH2)s- Fenyl Fenyl OCH 3 CH 0 0
OH Fenyl CH 3 2-Tiazolil OCH 3 OCH 3 CH 0 0
OH 2-Tienyl CH 3 Fenyl OCH 3 OCH 3 CH 0 0
OCH) 2-Fluorof enyl Etyl Fenyl OCH 3 OCH 3 CH 0 0
OC 2H 5 3-Chlorofenyl Propyl Fenyl OCH 3 OCH 3 N 0 0
ON(CH 3)2 4-Bromofenyl i-Propyl Fenyl CF 3 CF 3 CH s 0
ON=C(CH 3)2 2-Tienyl Metyl Fenyl OCF 3 OCF 3 CH 0 s
NH-SO :-C()Ik 3-Tienyl Metyl Fenyl CH 3 CH 3 CH 0 0
NH-Fenyl 2-Furyl Metyl Fenyl Cl Cl CH 0 0
ONa 3-Furyl Metyl Fenyl OCH 3 -O-CH 2-CH2- s 0
O-CH,=CH Fenyl Etyl 2-Fluorofenyl OCH 3 CF 3 CH 0 0
OH Fenyl Propyl 3-Chlorofenyl OCH 3 OCF 3 CH 0 s
OCH 3 Fenyl i-Propyl 4-Bromofenyl OCH 3 CH 3 CH 0 0
OC 2H 5 Fenyl Metyl 4-Tiazolil OCH 3 Cl CH s 0
ON(CH 3)2 2-Metylofenyl Metyl Fenyl OCH 3 OCH 3 CH 0 0
ON=C(CH 3)2 3-Metoksyfenyl Metyl Fenyl OCH 3 OCH 3 CH 0 0
NH-SO-C 6H5 4-Nitrofenyl Metyl Fenyl OCH 3 OCH 3 CH 0 0
NH-Fenyl Metyl Metyl Fenyl CF 3 CF 3 N s 0
ONa Metyl Metyl 2-Metylofenyl OCF3 OCF 3 N 0 s
179 580 cd tabeli
1 2 3 4 5 6 7 8 9
O-CH 2-C=CH Metyl Metyl 3-Metoksyfenyl CH 3 CH 3 N O O
OH Metyl Metyl 4-Nitrofenyl Cl Cl N O O
OCH 3 Fenyl Metyl 3-Imidazolil OCH 3 -O-CH 2-CH2- O O
OC 2H5 Fenyl Metyl 4-Imidazolil OCH 3 CF 3 N s O
ON(CH 3)2 Fenyl Metyl 2-Pirazolil OCH 3 OCF 3 N O s
ON=C(CH 3)2 2-Hydroksyfenyl Metyl Fenyl OCH 3 CH 3 N O O
NH-SO 2-C ĆH 5 3-Trifluorometylo- fenyl Metyl Fenyl OCH 3 Cl N O 0
NH-Fenyl 4-Dimetyloamino- fenyl Metyl Fenyl OCH 3 OCH 3 CH s O
ONa 3-Imidazolil Etyl Fenyl OCH 3 OCH 3 CH s s
o-ch2-o=ch 4-Imidazolil Propyl Fenyl OCH 3 OCH 3 N s s
OH 3-Pirazolil i-Propyl Fenyl CF 3 CF 3 CH O s
OCH 3 4-Pirazolil Metyl Fenyl OCF 3 OCF3 CH O O
OC 2H 5 Fenyl Metyl 2-Dimetyloaminofenyl CH 3 CH 3 CH O O
ON(CH 3)2 Fenyl Metyl 3 -Hydroksyfenyl Cl Cl CH O O
ON=C(CH 3)2 Fenyl Metyl 4-T rifluorometylofeny OCH 3 -O-CH 2-CH2- s O
NH-SO 2-C 6H 5 Fenyl Metyl 2-Oksazolil OCH 3 CF 3 N s s
NH-Fenyl 2-Pirydyl Metyl 4-Izoksazolil OCH 3 OCF 3 N s s
ONa 3-Pirydyl Metyl Fenyl OCH 3 CH 3 N O O
O-CH2-C=CH 4-Pirydyl Metyl Fenyl OCH 3 Cl N O 0
Związki omawianego wynalazku przedstawiają nowy terapeutyczny potencjał dla leczenia nadciśnienia, płucnego nadciśnienia, zawału mięśnia sercowego, dusznicy bolesnej, ostrej niewydolności nerek, niewydolności nerek, skurczów naczyń mózgowych, niedokrwienia mózgu, krwotoków podpajęczynówkowych, migreny, astmy, miażdżycy naczyń, endotoksycznego wstrząsu, indukowanej endotoksyną niewydolności narządu, wewnątrznaczyniowego krzepnięcia, powtórnego zwężenia naczyń po chirurgii plastycznej oraz indukowanej cyklosporyną niewydolności nerek albo nadciśnienia.
Dobre działanie związków można wykazać w następujących próbach:
Badania wiązania receptorów
Do badań wiązania użyto komórek CHO ekspresjonujących klonowany ludzki receptor ETa oraz błon móżdżku świnki morskiej o> 60% receptorów ETB w porównaniu z ETA.
Preparowanie błon
Komórki CHO ekspresjonujace receptor ETa rozmnażano w środowisku F12 z 10o% płodowej surowicy cielęcej, 1%o glutaminy, 100 E/ml penicyliny i 0,2% streptomycyny (Gibco BRL, Gaithersburg, MD, USA). Po 48 godzinach komórki przemyto za pomocą PBS i indukowano przez 5 minut z PBS zawierającym 0,05% trypsyny. Potem zobojętniono za pomocą środowiska F1 i komórki zebrano przez odwirowanie przy 300 x g. W celu rozpadu komórek przemyto peletkę krótko buforem rozpuszczającym (5 mM Tris-HCl, pH 7,4 z 10% gliceryny) i następnie inkubowano przez 30 minut w temperaturze 4°C w stężeniu 107 komórek/ml buforu rozpuszczającego. Błony odwirowano przy 20.000 x g w ciągu 10 minut i peletkę przechowywano w ciekłym azocie.
179 580
Móżdżki świnek morskich homogenizowano w homogeoizatorzu Potter-Elvejhum'a i uzyskano przez różnicowe odwirowanie w ciągu 10 minut przy 1.000 x g oraz powtórne odwirowanie oadsączu przez 10 minut przy 20.000 x g.
Testy wiązania
Dla testu wiązania receptora ETA i ETB błony przeprowadzono w stan zawiesiny w buforze inkubacyjnym (50 mM Tris-HCl, pH 7,4 z 5 mM MoC12, 40 pg/ml bacytracyoy i 0,2% BSA) w stężeniu wynoszącym 50 pg protein na testowy wsad i inkubow-ano w temperaturze 25°C z 25 pM (125J)-ET1 (test receptora ETa) albo 25 pM (125J)-RZ3 (test receptora ETb) w obecności i podczas nieobecności badanej substancji. Niespecyficzne wiązanie oznaczono z 10- M ETt. Po upływie 30 minut wolny i związany radioligand oddzielono drogą filtracji przez filtr z włókna szklanego GF/B (Whatman, Anglia) na zbieraczu komórek Skatroo (Skatroo, Lier, Norwegia) i filtr przemyto lodowato zimnym buforem Tris-HCl, pH 7,4 z 0,2% BSA. Zebraną na filtrach radioaktywność oznaczono ilościowo za pomocą cieczowego licznika scyntylacyjnego Packard 2200 CA.
Wartości Ki oznaczano przez nieliniową analizę regresyjoą z programem LIGAND.
W tabeli A podano ustalone w szeregu prób działanie związków o wzorze 1 j ako wartość Ki (moli/l).
Tabela A
Związek Ki (moli/l)
ET-A ET-B
4.42 2,5 · 10'7 3,0 · 10-6
4.58 1,6 · 10'7 4,7 · 10-6
Funkcjonalny układ testowy in vitro dla poszukiwania antagonistów receptora endotelioy (podtyp A).
Tuo układ testowy jest funkcjonalnym, bazującym na komórkach testem dla receptorów endoteliny. Określone komórki, gdy sąstymulowane endoteliną 1 (ET1), wykazują wzrost stężenia wewnątrzkomórkowego wapnia. Ten wzrost można zmierzyć w nieuszkodzonych komórkach, które załadowano barwnikami czułymi na wapń.
Wyodrębnione ze szczurów fibroblasty-1, w przypadku których oznaczono wuwoątrzpochodny receptor uodotelioy podtyp A, załadowano barwnikiem fluoroscencyjnym Fura 2-ao jak następuje: po trypsyoizacji komórki przeprowadzono ponownie w stan zawiesiny w buforze A (120 mM NaCl, 5 Zm KCl, 1,5 mM MgCl2,1 mM CaCl2,25 mM HEPES, 10 mM glukozy, pH 7,4) aż do gęstości 2 x 106/ml i iokuaowano w ciągu 30 minut w temperaturze 37°C w ciemni z Fura 2-am (2 pM), Pluronics F-127 (0,04%) i DMSO (0,2%). Potem komórki przemyto dwukrotnie buforem A i ponownie przeprowadzono w stan zawiesiny do 2 x 106/ml.
Sygnał fluoroscencyjny 2 x 105 komórek oa ml przy Ex/Em 380/510 rejestrowano w sposób ciągły w temperaturze 30°C. Do komórek dodano badane substancje i po inkubacji trwającej 3 minuty z ET1 oznaczono maksymalną zmianę fluorosceocji. Odpowiedź komórek oa ET1 bez uprzedniego dodania badanej substancji służyła jako kontrola i przyjęto ją oa 100%.
W tabeli B podano ustalone w szeregu prób działanie związków o wzorze 1 jako wartość IC50 (moli/l).
Tabela B
Związek IC50 (moli/l)
4.42 7,4 · 10'7
4.58 1,0 · 10'6
179 580
Testowanie antagonistów ET in vivo
Samce szczurów SD o ciężarze 250 - 300 g uśpiono amobarbitalem, zastosowano sztuczne oddychanie i poddano je wagotomii i despinalizacji. Cewnikowano tętnicę szyjnąi żyłę szyjną.
U zwierząt kontrolnych dożylna dawka 1 pg/kg ET1 prowadzi do wyraźnego wzrostu ciśnienia tętniczego, które utrzymuje się przez dłuższy okres.
Zwierzętom testowym 5 minut przed podaniem ET1 wstrzyknięto i.v. badane związki (1 ml/kg). W celu oznaczenia antagonistycznych właściwości wobec ET porównano wzrost ciśnienia tętniczego u zwierząt testowych i zwierząt kontrolnych.
Indukowana endoteliną-1 „nagła śmierć” u mysz
Zasada testu polega na hamowaniu powodowanej endoteliną nagłej śmierci sercowej u mysz, która prawdopodobnie warunkowana jest zwężeniem naczyń wieńcowych, przez uprzednie potraktowanie antagonistami receptora endoteliny. Po dożylnym wstrzyknięciu endoteliny w ilości 10 nmoli/kg w objętości 5 ml/kg ciężaru ciała w ciągu kilku minut dochodzi do śmierci zwierząt.
Śmiertelną dawkę endoteliny-1 bada się każdorazowo na małym kolektywie zwierząt. Jeżeli badaną substancję stosuje się dożylnie, najczęściej 5 minut potem następuje w kolektywie referencyjnym śmiertelne wstrzyknięcie endoteliny-1. W przypadku innych sposobów stosowania przedłużają się czasy wstępnej dawki, ewentualnie do kilku godzin.
Dokumentuje się stopień przeżycia i ustala efektywne dawki, które chronią 50% zwierząt przez 24 godziny albo dłużej przed śmiercią sercową powodowaną przez endotelinę (ED 50).
Funkcjonalny test naczyniowy dla antagonistów receptotów endoteliny
Na segmentach aorty królika po wstępnym napięciu, wynoszącym 2 g i czasie releksacji 1 godzina w roztworze Krebs'a-Henseleit'a o temperaturze 37°C i wartości pH 7,3 - 7,4 wywołuje się najpierw przykurcz K+. Po wymyciu ustala się aż do maksimum krzywą endotelina-dawka działania.
Potencjalni antagoniści enoteliny na innych preparatach takiego samego naczynia sąpodawani 15 minut przed rozpoczęciem krzywej endotelina-dawka działania. Efekty endoteliny oblicza się w % przykurczu K+. W przypadku skutecznych antagonistów endoteliny dochodzi do przesunięcia na prawo krzywej endotelina-dawka działania.
Związki według wynalazku można podawać w zwykły sposób doustnie albo pozajelitowo (podskórnie, dożylnie, domięśniowo, śródotrzewnowo). Stosowanie może następować również za pomocą par albo aerozoli przez nosogardziel.
Dozowanie zależy od wieku, stanu i ciężaru pacjenta oraz od sposobu stosowania. Z reguły dzienna dawka substancji czynnej wynosi około 0,5 - 50 mg/kg ciężaru ciała przy podawaniu do, ustnym, a około 0,1 - 10 mg/kg ciężaru ciała przy podawaniu pozajelitowym.
Nowe związki można stosować w zwykle używanych galenowych postaciach stosowania stałych albo ciekłych, np. jako tabletki, tabletki powlekane, kapsułki, proszki, granulaty, drażetki, czopki, roztwory, maści, kremy albo aerozole. Wytwarza się je w zwykły sposób. Przy tym substancje czynne można przerabiać ze zwykłymi galenowymi środkami pomocniczymi takimi jak środki wiążące do tabletek, napełniacze, środki konserwujące, środki rozkruszające do tabletek, środki regulujące płynięcie, zmiękczające, środki zwilżające, środki dyspergujące, emulgatory, rozpuszczalniki, środki opóźniające, przeciwutleniacze i/albo propelenty aerozolowe (porównaj H. Sucker i współpracownicy: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). Tak otrzymane postacie stosowania zawierają substancję czynną normalnie w ilości wynoszącej 0,1 - 90% wagowych.
Przykłady syntezy
Synteza związków o wzorze ogólnym 6
Przykład I. Ester metylowy kwasu 3-metoksy-3-(3-metoksyfenylo)-2-hydroksymasłowego
19,5 g (88 mmoli) estru metylowego kwasu 3-(3-metoksyfenylo)-2,3-epoksymasłowego rozpuszcza się w 200 ml absolutnego metanolu i zadaje 0,1 ml eteratu trifluorku boru. Miesza się przez 12 godzin w temperaturze pokojowej i oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostałość rozpro179 580 wadza się w octanie etylu, przemywa roztworem wodorowęglanu sodu oraz wodąi suszy nad siarczanem sodu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pozostaje 2,1 g słabo żółtego oleju.
Wydajność: 94% (mieszanina diastereoizomerów 1:1)
Przykład II. Ester metylowy kwasu 3-benzyloksy-3-fenylo-2-hydroksymasłowego 9,6g (50nmioii) estru meydowego kwiisu 3-fenylo-2,3-epoksymasłowego się w 150 ml alkoholu benzylowego i zadaje 0,5 ml stężonego kwasu siarkowego. Miesza się przez 6 godzin w temperaturze 50°C i pozostawia do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Po zobojętnieniu roztworem wodorowęglanu sodu oddestylowuje się w wysokiej próżni nadmiar alkoholu benzylowego i pozostałość oczyszcza drogą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując n-heksan/octan etylu 9:1. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pozostaje 6,5 g bezbarwnego oleju.
Wydajność: 43% (mieszanina diastereoizomerów 3:2)
Analogicznie wytworzono wszystkie związki wymienione w tabeli 1.
Tabela 1
Półprodukty o wzorze 6 z R = CH 3 Związek o wzorze 15
Nr R6 R4 R5 DV* T.t.[°C]
1 2 3 4 5 6
1.1 Metyl 3-metoksyfenyl Metyl 1:1 olej
1.2 Benzyl Fenyl Metyl 3:2 olej
1.3 Metyl 2-Fluorofenyl Metyl 1:1 olej
1.4 Metyl 4-i-Propylofenyl Metyl
1.5 Metyl 2-Metylofenyl Metyl 2:1 olej
1.6 Metyl 3-Metylofenyl Metyl
1.7 Metyl 4-Metylofenyl Metyl 3:2 olej
1.8 Metyl 3-Nitrofenyl Metyl
1.9 Metyl 4-Bromofenyl Metyl 3:1 olej
1.10 Metyl 2-Furyl Metyl
1.11 Metyl 3-Furyl Metyl
1.12 Metyl 2-Tienyl Metyl
1.13 Metyl 3-Tienyl Metyl
1.14 Metyl 2-Pirydyl Metyl
1.15 Metyl 3-Pirydyl Metyl
1.16 Metyl 4-Pirydyl Metyl
1.17 Metyl 2-Tiazolil Metyl
1.18 Metyl 3-izoksazolil Metyl
1.19 Metyl 4-Imiduzoiii Metyl
1.20 Metyl 2-Pirazolil Metyl
1.21 Metyl 4-Chiorofenyl Metyl 2:1 olej
1.22 Benzyl 3-Metylofenyl Metyl 1:1 olej
1.23 Metyl 4-Fluorofenyl Metyl 1:1 olej
179 580 cd. tabeli 1
1 2 3 4 5 6
1.24 Benzyl 43Brgmgfbnzl Metyl 1:1 olej
1.25 Benzyl 43Chlgrofbnyl Metyl 3:2 olej
1.26 Benzyl 43Flugrgfbnyl Metyl 1:1 olej
1.27 Metyl Fenyl Etyl 1:1 olej
1.28 Metyl S-Nitrofenyl Metyl 2:1 olej
1.29 Etyl 43Mbtylgfbnzl Metyl 1:1 olej
1.30 Benzyl 43Mbtylgfbnyl Metyl 1:1 olej
1.31 Benzyl Fenyl Etyl 1:0 olej
1.32 43Flugrgbbnzyl Fenyl Metyl 1:1 olej
* stosunek diastereoizomerów
Synteza związków o wzorze ogólnym 1
Przykład III. Ester metylowy kwasu 3-benzyloksy-3-fenylo-2-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylo)oksymasłowego g (10 mmoli) estru metylowego kwasu 3-benzyloksy-3-fenylo-2-hydroksymasłowego (związek 1.2) rozpuszcza się w 40 ml · dimetyloformamidu i zadaje 0,3 g (12 mmoli) wodorku sodu. Miesza się w ciągu godziny i potem dodaje 2,2 g (10 mmoli) 4,6-dimetoksy-2-metanosulfonylopirymidyny. Po 24 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej hydrolizuje się ostrożnie za pomocą 10 ml wody, kwasem octowym nastawia się wartość pH 5 i oddestylowuje rozpuszczalnik w wysokiej próżni. Pozostałość rozprowadza się w 100 ml octanu etylu, przemywa wodą, suszy nad siarczanem sodu i oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostałość zadaje się 10 ml eteru metylowo-tert-butylowego i utworzony osad odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem. Po wysuszeniu pozostaje 2,4 g białego proszku.
Wydajność: 55% (mieszanina diastereizomerów 1:1)
Temperatura topnienia: 115 - 117°C
Przykład IV Kwas 3-benzyloksy-3-fenylo-2-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylo)oksymasłowy
1,4 g 3 3 mmole) estru metylowego kwasu 3-benzylkssy-3-feyylo-(4,6-dimetkksyp irymidyn-2-ylo)oksymasłowego (przykład III) rozpuszcza się w 20 ml metanolu oraz 20 ml tetrahydrofuranu i zadaje 3,7 g 10% r0ntworuNaOH. Miesza się przez 6 godzin w temperaturze 60°C i przez 12 godzin w temperaturze pokojowej, oddestylowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozprowadza w 100 ml wody. Następnie ekstrahuje się octanem etylu w celu usunięcia nie przereagowanego estru. Potem fazę wodną nastawia się rozcieńczonym kwasem solnym na pH 1 - 2 i ekstrahuje octanem etylu. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu i oddestylowaniu rozpuszczalnika •pozostałość zadaje się małą ilością acetonu i utworzony osad odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem. Po wysuszeniu otrzymuje się 1,2 g białego proszku.
Wydajność: 88% (mieszanina diasterbgizgmerów 3:2)
Temperatura topnienia: 165°C (rozkład)
Przykład V. Ester metylowy kwasu 3-benzyloksy-3-fbnylo323[(4,6-dimetoksypirymidyn-23ylo)tio]-masłowbgg g (25 mmoli) estru metylowego kwasu 3-bennylgksy-3-fenylo323hydroksymasłowegg (związek 1.2) rozpuszcza się w 50 ml dichlorometanu, dodaje 3 g (30 mmoli) tribtylgaminy i podczas mieszania wkrapla 3,2 g (28 mmoli) chlorku kwasu metanosulfonowego. Miesza się przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, przemywa wodą, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozprowadza się w DMF i w temperaturze 0°C wkrapla do zawiesiny 12,9 g (75 mmoli) 4,6-dimbtoksypirymidyng32-tiolu i 8,4 g (100 mmoli) wodo179 580 rowęglanu sodu w 100 ml DMF. Miesza się przez 2 godziny w temperaturze pokojowej i przez dalsze 2 godziny w temperaturze 60°C, po czym wylewa oa 1 l wody z lodem i powstały osad odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem. Po wysuszeniu otrzymuje się 3,2 g białego proszku.
Wydajność: 29% (mieszanina diastereoizomerów 1:1)
Analogicznie do powyższych przykładów wytwarza się związki wymienione w tabeli 2.
Tabela 2
Związek o wzorze 16
Nr R6 R4 R5 Y R1 Diaste- ruzizzmury Fp. (°C)
1 2 3 4 5 6 7 8
2.1 Benzyl Fenyl Metyl O OCH 3 1:1 115-117
2.2 Benzyl Fenyl Metyl O OH 3:2 165 (rozkład)
2.3 Benzyl Fenyl Metyl s OCH 3 1:1
2.4 Benzyl Fenyl Metyl s OH
2.5 Metyl 2-Fluzrzfeoyl Metyl 0 OCH 3 1:1 126-128
2.6 Metyl 2-Fluzrzfeoyl Metyl 0 OH 2:1 185-186
2.7 Metyl 3-Mutzkeyfeoyl Metyl 0 OCH, 1:0 (5:1) 131-132 (93-95)
2.8 Metyl 3-Mutzkeyfeoyl Metyl 0 OH 1:0 187-189
2.9 Metyl 4-i-Przpylzfeoyl Metyl 0 OCH 3
2.10 Metyl 4-i-Przpylzfuoyl Metyl 0 OH
2.11 Metyl 2-Mutylzfeoyl Metyl 0 OCH 3 3:1 122-124
2.12 Metyl 2-Mutylzfeoyl Metyl 0 OH 1:1 135-137
2.13 Metyl 3-Mutylzfeoyl Metyl 0 OCH 3 1:1 105-110
2.14 Metyl 3-Mutylzfeoyl Metyl 0 OH 1:1 130-132
2.15 Metyl 4-Mutylzfuoyl Metyl 0 OCH 3 1:1 99-102
2.16 Metyl 4-Mutylzfeoyl Metyl 0 OH 1:1 145-147
2.17 Metyl 4-Brzmzfeoyl Metyl 0 OCH 3 1:0 148-150
2.18 Metyl 4-Brzmzfuoyl Metyl 0 OH 1:0 189-190
2.19 Metyl 2-Furyl Metyl 0 OCH 3
2.20 Metyl 2-Furyl Metyl 0 OH
2.21 Metyl 3-Furyl Metyl 0 OCH 3
2.22 Metyl 3-Furyl Metyl o OH
2.23 Metyl 2-Tieoyl Metyl 0 OCH 3
2.24 Metyl 2-Tieoyl Metyl o OH
2.25 Metyl 2-Pirydyl Metyl 0 OCH 3 2:1 olej
2.26 Metyl 2-Pirydyl Metyl 0 ONa 175-176
2.27 Metyl 3-Pirydyl Metyl 0 OCH 3
2.28 Metyl 3-Pirydyl Metyl o OH
2.29 1 Metyl 4-Pirydyl Metyl o OCH 3
179 580 cd. tabeli 2
1 2 3 4 5 6 7 8
2.30 Metyl 4-Pirydyl Metyl 0 OH
2.31 Metyl 3-Chlorofenyl Metyl 0 OCH3
2.32 Metyl 3-Chlorofenyl Metyl O OH
2.33 Metyl 2-Tiuzoiil Metyl 0 OCH 3
2.34 Metyl 2-Tiazolil Metyl 0 OH
2.35 Metyl 3-Izoksuzolil Metyl 0 OCH 3
2.36 Metyl 3-Izoksuzolil Metyl 0 OH
2.37 Metyl 4-Imiduzolil Metyl 0 OCH 3
2.38 Metyl 4-Imiduzolil Metyl 0 OH
2.39 Metyl 2-Piruzolil Metyl 0 OCH 3
2.40 Metyl 2-Piruzolil Metyl 0 OH
2.41 Benzyl 4-Chlorofenyl Metyl 0 OCH 3 1:1 112-114
2.42 Benzyl 4-Chlorofenyl Metyl 0 OH
2.43 i-Propyl 2-Fluorofenyl Metyl 0 OCH 3 4:1 115-120
2.44 i-Propyl 2-Fluorofenyl Metyl 0 OH 2:1 43-145
2.45 Metyl 4-Fluorofenyl Metyl 0 OCH 3 1:1 122-125
2.46 Metyl 4-Fluorofenyl Metyl o OH 3:1 170-172
2.47 Benzyl 3-Metylofenyl Metyl 0 OCH 3 1:1 94-95
2.48 Benzyl 3-Metylofenyl Metyl 0 OH 1:1 15-4-156
2.49 Metyl 4-Chlorofenyl Metyl 0 OCH 3 1:1 125-127
2.50 Metyl 4-Chlorofenyl Metyl 0 OH 5:1 206-207
2.51 Metyl Fenyl Etyl o OCH 3 1:0 95-100
2.52 Metyl Fenyl Etyl 0 OH 1:0 40-142
2.53 Benzyl 4-Fluorofenyl Metyl 0 OCH 3 1:1 95-98
2.54 Benzyl 4-Fluorofenyl Metyl 0 OH 4:1 153-154
2.55 4-Fluorobenzyl Fenyl Metyl 0 OCH 3 1:0 152-153
2.56 4-Fluorobenzyl Fenyl Metyl 0 OH 7:3 160-162
2,57 4-Bromobenzyl Fenyl Metyl o OCH 3 9:1 158-160
2,58 4-Bromobenzyl Fenyl Metyl 0 OH 1:0 203-204
2.59 Benzyl 2-Fluorofenyl Metyl 0 OCH 3 1:0 129-130
2.60 Benzyl 2-Fluorofenyl Metyl 0 OH 1:0 200-201
2.61 Benzyl 4-Bromofenyl Metyl 0 OCH 3 1:1 78-79
2.62 Benzyl 4-Bromofenyl Metyl o OH 1:1 156-158
2.63 Benzyl 4-Metylofenyl Metyl 0 OCH 3 1:1 olej
2.64 Benzyl 4-Metylofenyl Metyl 0 OH 4:1 158-159
2.65 Benzyl Fenyl Etyl 0 OCH 3 1:0 110-112
2.66 Benzyl Fenyl Etyl 0 OH 1:0 92-93
179 580 cd. tabeli 2
1 2 3 4 5 6 7 8
2.67 Etyl 43Mbtzlgfbnzl Metyl 0 OCH 3 1:0 117-119
2.68 Etyl 43Mbtzlgfbnzl Metyl 0 OH 1:1 olej
2.69 Metyl 2-Furyl H 0 OCH 3 1:1 olej
2.70 Metyl 2-Fuiyl H 0 OH 1:1 olej
2.71 43Chlgrgbbnnyl Fenyl Metyl 0 OCH 3 1:0 172-174
2.72 43Chlgrgbbnnyl Fenyl Metyl 0 OH 1:0 60-61
2.73 2-Butyl 43Brgmgfbnzl Metyl 0 OCH3 - 104-106
2.74 2-Butyl 43Brgmgfbnzl Metyl 0 OH 1:0 153-154
2.75 n-Propyl 43FlugΓgfbnyl Metyl 0 OCH 3 9:1 119-120
2.76 n-Propyl 43Flugrgfbnzl Metyl 0 OH 9:1 104-105
2.77 Metyl 33Nitrgfbnyl Metyl 0 OCH 3 1:1 101-102
2.78 Metyl 33Nitrgfbnzl Metyl 0 OH 1:1 165-172
2.79 Metyl 43Triflugrgfbnzl Metyl 0 OCH, 1:0 112-113
2.80 Metyl 43Triflugrofbnzl Metyl 0 OH 4:1 68-70
2.81 Metyl 3-Τ^ζ1 H 0 OCH 3 1:1 80-82
2.82 Metyl 3-Τ^ζ1 H 0 OH 1:1 olej
2.83 43Chlgrgbbnzyl Fenyl Metyl 0 OCH 3 0:1 112-113
2,84 43Chlgrobbnzyl Fenyl Metyl 0 OCH 3 0:1 60-61
2.85 Metyl Fenyl Etyl 0 OCH, 1:3 125-130
2.86 Metyl Fenyl Etyl 0 OH 0:1 133-135
2.87 Benzyl 33Mbtgkszfenzl Metyl 0 OCH 3 3:1 86-87
2.88 Benzyl 33Mbtgksyfenzl Metyl 0 OH 1:0 155
2.89 Benzyl 33Mbtgkszfenzl Metyl 0 OH 0:1 138-140
2.90 Z-P^^^tyl Fenyl Metyl 0 OH 1:0 147-149
2.91 Metyl 3-FuizI H 0 OCH 3 1:1 olej
2.92 Metyl 3-Furyl H 0 OH 1:1 131-135
2.93 3-CF3-benzyl Fenyl Metyl 0 OCH 3 2:1 151-152
2.94 33CF33bbnnzl Fenyl Metyl 0 OH 1:1 olej
2.95 23Flugrgbbnngl Fenyl Metyl 0 OCH 3 2:1 170-173
2.96 23Flugrgbbnngl Fenyl Metyl 0 OH 1:0 160:162
2.97 23Flugrgbbnnyl Fenyl Metyl 0 OH 1:3 138-141
2.98 3-Flugrgbenzyl Fenyl Metyl 0 OCH 3 1:1 81-86
2.99 33Flugrgbbnnyl Fenyl Metyl 0 OH 4:1 195-197
2.100 33Flugrgbbnnyl Fenyl Metyl 0 ONa 1:1 250-260
2.101 43Flugrgbbnnzl Fenyl Metyl 0 OCH 3 1:1 112-115
2.102 43Flugrgbennzl Fenyl Metyl 0 OH
179 580
Synteza związków wzorze ogólnym 6
Przykład VI. Ester metylowy kwasu 3-fenoksy-3-fenylo-2-hydroksymasłowego
28,2g (0,3mola) eenolu i 19,2 g (0,1 mola) estni metylowego kwasu 3-fenylo-2,3-epoksymasłowego ogrzewa się razem w temperaturze 100°C przez 6 godzin. Po oddestylowaniu nadmiaru fenolu w wysokiej próżni i chromatograficznym oczyszczeniu pozostałości na żelu krzemionkowym mieszaninami heksan/octan etylu otrzymuje się 17,9 g słabo żółtego oleju.
Wydajność: 62,5%
Przykład VII. Ester metylowy kwasu 3-(4-btomoffnyl) oksy-3-ffnylo-2-hydtoksymasłowego
51,9 g (0,3 mola) 4-btomoffnolu i 19,2 g (0,1 mola) estru metylowego kwasu 3-fenylo^^-epoksymasłowego miesza się przez 8 godzin w temperaturze 100°C i przez 12 godzin w temperaturze pokojowej. Po oddestylowaniu nadmiaru fenolu pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy·', n-heksan/octan etylu 9:1). Otrzymuje się 7,2 g białej substancji stałej.
Wydajność: 20%
Temperatura topnienia: 133 - 135°C
Analogicznie wytworzono związki wymienione w tabeli 3.
T a b e 1 a 3
Półprodukty o wzorze 6 z R = CH 3 Związek o wzorze 15
R6 R4 R5 T.t. [°C]
1 2 3 4 5
3.1 Fenyl Fenyl Metyl olej
3.2 4-Bromofenyl Fenyl Metyl 130-133
3.3 Fenyl Metyl Metyl
3.4 Fenyl Fenyl i-Propyl
3.5 2-Fluorofenyl Fenyl Metyl
3.6 3-Fluorofenyl Fenyl Metyl olej
3.7 4-Fluorofenyl Fenyl Metyl olej
3.8 4-Chlorofenyl Fenyl Metyl
3.9 4-Nitrofenyl Fenyl Metyl
3.10 4-Metylofenyl Fenyl Metyl olej
3.11 Fenyl 2-Fluorofenyl Metyl
3.12 Fenyl 3-Mftoksyfenyl Metyl
3.13 Fenyl 4-i-Propyloffnyl Metyl
3.14 Fenyl 2-Mftyloffnyl Metyl
3.15 Fenyl 3-Nittoffnyl Metyl
3.16 Fenyl 4-Bromofenyl Metyl
3.17 Fenyl 2-Furyl Metyl
3.18 Fenyl 2-Tienyl Metyl olej
3.19 Fenyl 3-Furyl Metyl
3.20 Fenyl 3-Tienyl Metyl
179 580 cd. tabeli 3
1 2 3 4 5
3.21 3-MfSy1kfeny1 Fenyl Metyl olej
3.22 2-MfSylkfenyl Fenyl Metyl olej
3.23 4-i-Prkpy1kffny1 Fenyl Metyl olej
3.24 Fenyl 4-0Ε1μό-ϊ^Ι Metyl olej
Synteza związków o wzorze ogólnym 1
Przykład VIII. Ester metylowy kwasu 3-fenoksy-3-fenylo-2-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylo)oksymasłowego
4,4 g 115,4 mmoli) esrru metylowego kwasu 3ffenoksy-3-eenylo-2-hydroksymaslowego (związek 1.1) rozpuszcza się w 40 ml dimetyloformamidu i zadaje 0,46 g (18,4 mmoli) wodorku sodu. Miesza się przez godzinę i potem dodaje 3,4 g (15,4 mmoli) 4,6-dimetoksy-2-mftanosulfonylopirymidyny. Po 24 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej hydrolizuje się ostrożnie 10 ml wody, kwasem octowym nastawia wartość pH 5 i oddestylowuje rozpuszczalnik w wysokiej próżni. Pozostałość rozprowadza się w 100 ml octanu etylu, przemywa wodą, suszy nad siarczanem sodu i oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostałość zadaje się 10 ml eteru metylowo-t-butylowego i utworzony osad odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem. Po wysuszeniu pozostaje 1,6 g białego proszku.
Wydajność: 24,5%; temperatura topnienia: 143 - 145°C
Przykład IX. Kwas 3-fenoksy-3-fenylr-2-(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylo)oksymasłowego
1,3g esbui metytowego kwasu 3-fenoks>--3ffenylo-2-44,6-dimeroksypitymidyn-2-yloroksy) masłowego (przykład VIII) rozpuszcza się w 20 ml metanolu i 40 ml tetrahydrk-:uranu, i zadaje 3,7 g 10% roztworu NaOH. Miesza się przez 6 godzin w temperaturze 60°C i 12 godzin w temperaturze pokojowej, oddestylowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozprowadza w 100 ml wody. Nie przereagowany ester ekstrahuje się octanem etylu. Potem fazę wodną nastawia się rozcieńczonym kwasem solnym na pH 1 - 2 i ekstrahuje octanem etylu. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu i oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się 1,0 g białego proszku.
Wydajność: 79,7%; temperatura topnienia: 50 - 55°C
Przykład X. Ester metylowy kwasu 3-ffnoksy-3-fenylo-2-[(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylo)tik]masłowfgo
7,2g 225 mmoh) esrru metydowego kwasu 3-fenoksy-3ffenylo-2-hydroksymasrowego rozpuszcza się w 50 ml dichlorometanu, dodaje 3 g (30 mmoli) trietyloaminy i podczas mieszania wkrapla 3,2 g (28 mmoli) chlorku kwasu metanksulfknowego. Miesza się przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, przemywa wodą, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozprowadza się w 100 ml DMF i w temperaturze 0°C wkrapla do zawiesiny 12,9 g (75 mmoli) 4,6-dimeSoksypirymidyno-2-Siolu i 8,4 g (100 mmoli) wodorowęglanu sodu w 100 ml DMF. Miesza się przez 2 godziny w temperaturze pokojowej i dalsze 2 godziny w temperaturze 60°C, po czym wylewa na 11 wody z lodem i powstały osad odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem. Po wysuszeniu pozostaje 4,2 g białego proszku.
Wydajność: 38%
Analogicznie do powyższych przykładów wytwarza się związki wymienione w tabeli 4.
179 580
Tabela 4 Związek o wzorze 17
Nr R6 R4 R5 R1 Y T.t. [°C]
1 2 3 4 5 6 7
4.1 Fenyl Fenyl Metyl OCH 3 0 100-103
4.2 Fenyl Fenyl Metyl OH 0 50-55
4.3 Fenyl Fenyl Metyl OCH 3 s
4.4 Fenyl Fenyl Metyl OH s
4.5 Fenyl Fenyl i-Propyl OCH 3 o
4.6 Fenyl Fenyl i-Propyl OH 0
4.7 Fenyl Metyl Metyl OCH 3 0
4.8 Fenyl Metyl Metyl OH 0
4.9 4-Brzmzfuoyl Fenyl Metyl OCH 3 o 130-135
4.10 4-Brzmzfeoyl Fenyl Metyl OH 0 155-160
4.11 2-Fluzrzfuoyl Fenyl Metyl OCH 3 0 128-134
4.12 2-Fluzrzfuoyl Fenyl Metyl OH 0 170-171
4.13 3-Fluzrzfeoyl Fenyl Metyl OCH 3 0 85-90
4.14 3-Fluzrzfeoyl Fenyl Metyl OH 0 167-169
4.15 4-Fluzrzfuoyl Fenyl Metyl OCH 3 0 115-116
4.16 4-Fluzrzfuoyl Fenyl Metyl OH 0 122-125
4.17 4-Chlzrzfuoyl Fenyl Metyl OCH 3 0 olej
4.18 4-Chlzrzfuoyl Fenyl Metyl OH 0 94-98
4.19 4-Mutylzfuoyl Fenyl Metyl OCH 3 0 100-114
4 20 4-Mutylzfuoyl Fenyl Metyl OH 0 olej
4.21 4-Nitrofeoyl Fenyl Metyl OCH 3 0
4.22 4-Nitrofenyl Fenyl Metyl OH 0
4.23 Fenyl 2-Fluzrzfuoyl Metyl OCH 3 0 130-132
4.24 Fenyl 2-Fluzrzfeoyl Metyl OH 0 194-195
4.25 Fenyl 3-Metzkeyfuozl Metyl OCH 3 0 olej
4.26 Fenyl 3-Mutzkeyfuoyl Metyl OH 0 olej
4.27 Fenyl 4-i-Przpylzfeoyl Metyl OCH 3 0
4.28 Fenyl 4-i-Przpylzfeoyl Metyl OH 0
4.29 Fenyl 4-Brzmzfuoyl Metyl OCH 3 0 129-131
4.30 Fenyl 4-Brzmzfuoyl Metyl OH 0 olej
4.31 Fenyl 2-Furyl Metyl OCH 2 0
4.32 Fenyl 2-Furyl Metyl OH o
4.33 Fenyl 3-Furyl Metyl OCH 3 0
4.34 Fenyl 3-Furyl Metyl OH 0
4.35 Fenyl 2-Tieoyl Metyl OCH 3 0
179 580 cd. tabeli 4
1 2 3 4 5 6 7
4.36 Fenyl 2-Tienyl Metyl OH 0
4.37 Fenyl 3-Tienyl Metyl OCH 3 0
4.38 Fenyl 3-Tienyl Metyl OH 0
4.39 3-Mftyloffnyl Fenyl Metyl OCH3 0 155
4.40 3-Mftyloffnyl Fenyl Metyl OH 0 100-101
4.41 4-i-Propylofenyl Fenyl Metyl OCH 3 0 130-131
4.42 4-i-Propyloffnyl Fenyl Metyl OH 0 230
4.43 Fenyl 4-Chloroffnyl Metyl OCH 3 O 143-144
4.44 Fenyl 4-Chlorofenyl Metyl OH O 90-92
4.45 Fenyl 2-Mftyloffnyl Metyl OCH 3 0 179-180
4.46 Fenyl 2-Mftyloffnyl Metyl OH 0
4.47 2-Mftyloffnyl Fenyl Metyl OCH 3 O 95-114
4.48 2-Metyloffnyl Fenyl Metyl OH 0 80-85
4.49 Fenyl 4-Mftylofenyl Metyl OCH 3 0 110-112
4.50 Fenyl 4-Mftyloffnyl Metyl OH 0 156-157
4.51 Fenyl 3-Mftyloffnyl Metyl OCH 3 0
4.52 Fenyl 3-Metyloffnyl Metyl OH 0 158-160
4.53 4-Metoksyfenyl Fenyl Metyl OCH 3 0 157-158
4.54 4-Mftoksyffnyl Fenyl Metyl OH 0 106-107
4.55 Fenyl 4-Fluorofenyl Metyl OCH3 0 160-165
4.56 Fenyl 4-Fluoroffnyl Metyl OH 0 99-100
4.57 4-Mftylotioffnyl Fenyl Metyl OCH 3 0 160-163
4.58 4-Metylotiofenyl Fenyl Metyl OH 0 248-250
4.59 4-t-Butylofenyl Fenyl Metyl OCH3 0 106-110
4.60 4-t-Butylofenyl Fenyl Metyl OH 0 250
4.61 Fenyl Fenyl Etyl OCH 3 0 115-117
4.62 Fenyl Fenyl Etyl OH 0 84-85
4.63 4-Acftoksyffnyl Fenyl Metyl OCH 3 0 157-159
4.64 4-Hydroksyfenyl Fenyl Metyl OH 0 80-90
T.t. - temperatura topnienia
179 580
R* R ,
WZÓR 1
R
O
WZÓR 10
R7 /
— (O)mN '_a
R
WZÓR 11 (O)k
II .
-O-(CH2)p-s-R
WZÓR 12 /
— N=C \
WZÓR 13
O
II „ — NH S — R
II o
WZÓR 14
179 580
R4
R6—O-C—CH-OH
I. ι
R COOCH3
WZÓR 15
R4 O—CH3
I N—/
R6—O C CH—Y—(Z 2
R5 COR1 O — CH3
WZÓR 16
I N—/
R6—O—C—CH—Y—(Z p
I I N \
R5 COR1 XOWZÓR 17
179 580
WZÓR 3
Schemat 1 /
WZÓR 4 r6zh ->
WZÓR 5
R4
R6—Z— C—CH OH
R6 R
WZÓR 6
Schemat 2
179 580
X
Ο
CD · κ» α:—ο — &
Οί
Ο
179 580
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (1)

  1. Zastrzeżenie patentowe
    Środek farmaceutyczny zawierający pochodne kwasów karboksylowych i zwykłe dodatki, znamienny tym, że jako pochodne kwasów karboksylowych zawiera w ilości 0,1 %-90% wagowych związek o wzorze 1, w którym R oznacza grupę formylową, grupę COOH albo grupę dającą się hydrolizować do COOH, a pozostałe podstawniki mają następujące znaczenie, a mianowicie
    R oznacza grupę CrC^-alkoksy,
    X oznacza grupę CR14, przy czym R14 oznacza atom wodoru,
    R3 oznacza grupę Cj-C-i-alkoksy,
    R4 oznacza grupę Ci-Cio-alkilową, grupę fenylową ewentualnie podstawioną chlorowcem, grupąnitro, Ci-Ci-alkilowąlub Ci-C4-alkoksylową, dalej r4 oznacza pirydyl, furyl lub tienyl,
    R5 oznacza atom wodoru lub grupę Ci-C4-alkilową,
    R6 oznacza grupy takie jak Cj-Cg-alkil, grupę fenylową, ewentualnie podstawioną grupą takąjak chlorowiec, hydroksyl, Ci-C4-alkil, Ci-C4-chlorowcoalkil, Ci-C4-alkoksyl, (Ci-C4)alkilotio, acetoksy
    Y oznacza atom tlenu,
    Z oznacza atom siarki albo tlenu.
PL95316563A 1994-03-31 1995-03-23 Srodek farmaceutyczny zawierajacy pochodne kwasów karboksylowych PL PL PL PL PL PL PL PL179580B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4411225A DE4411225A1 (de) 1994-03-31 1994-03-31 Verwendung von Carbonsäurederivaten als Arzneimittel
PCT/EP1995/001099 WO1995026716A1 (de) 1994-03-31 1995-03-23 Pyrimidin- oder triazincarbonsäurederivate zur verwendung als arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL316563A1 PL316563A1 (en) 1997-01-20
PL179580B1 true PL179580B1 (pl) 2000-09-29

Family

ID=6514334

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95316563A PL179580B1 (pl) 1994-03-31 1995-03-23 Srodek farmaceutyczny zawierajacy pochodne kwasów karboksylowych PL PL PL PL PL PL PL

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5840722A (pl)
EP (1) EP0752854B1 (pl)
JP (2) JP4001622B2 (pl)
KR (1) KR100365629B1 (pl)
CN (1) CN1070701C (pl)
AT (1) ATE204471T1 (pl)
AU (1) AU695193B2 (pl)
BR (1) BR9507231A (pl)
CA (1) CA2186784C (pl)
CZ (1) CZ290684B6 (pl)
DE (2) DE4411225A1 (pl)
DK (1) DK0752854T3 (pl)
ES (1) ES2162916T3 (pl)
FI (1) FI118589B (pl)
GR (1) GR3036606T3 (pl)
HR (1) HRP950115B1 (pl)
HU (1) HU228063B1 (pl)
IL (1) IL113137A (pl)
NO (1) NO310497B1 (pl)
NZ (1) NZ283333A (pl)
PL (1) PL179580B1 (pl)
PT (1) PT752854E (pl)
RU (1) RU2163808C2 (pl)
SI (1) SI9520048A (pl)
TW (1) TW382594B (pl)
UA (1) UA44734C2 (pl)
WO (1) WO1995026716A1 (pl)
ZA (1) ZA952614B (pl)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4411225A1 (de) * 1994-03-31 1995-10-05 Basf Ag Verwendung von Carbonsäurederivaten als Arzneimittel
DE19533023B4 (de) 1994-10-14 2007-05-16 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE19536891A1 (de) * 1995-10-04 1997-04-10 Basf Ag Neue Aminosäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE19614533A1 (de) 1996-04-12 1997-10-16 Basf Ag Neue alpha-Hydroxysäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE19636046A1 (de) 1996-09-05 1998-03-12 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als gemischte ET¶A¶/ET¶B¶-Rezeptorantagonisten
US6030975A (en) * 1997-03-14 2000-02-29 Basf Aktiengesellschaft Carboxylic acid derivatives, their preparation and use in treating cancer
DE19726146A1 (de) * 1997-06-19 1998-12-24 Basf Ag Neue ß-Amino und ß-Azidopcarbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten
SK1522000A3 (en) * 1997-09-04 2000-08-14 Basf Ag Novel carboxylic acid derivatives, their production and their use as mixed eta/etb endothelin-receptor antagonists
JP2001521927A (ja) 1997-10-31 2001-11-13 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト アミド側鎖を有する新規のカルボン酸誘導体、その製造およびエンドセリン受容体アンタゴニストとしての使用
DE19806438A1 (de) * 1998-02-17 1999-08-19 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate mit 5-substituiertem Pyrimidinring, ihre Herstellung und Verwendung
DE19809144A1 (de) * 1998-03-04 1999-09-09 Basf Ag Neue unsymmetrisch substituierte Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als gemischte ET¶LAMBDA¶/ET¶B¶-Rezeptorantagonisten
DE19809635A1 (de) 1998-03-06 1999-09-09 Basf Ag Verfahren zur Darstellung von Endothelinrezeptorantagonisten vom Sulfanyltyp
US7566452B1 (en) 1999-05-04 2009-07-28 New York University Cancer treatment with endothelin receptor antagonists
WO2002064573A1 (de) * 2001-02-14 2002-08-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Neue carbonsäurederivate mit alkylsubstituierten triazinen, ihre herstellung und verwendung als endothelin-rezeptorantagonisten
US20040204422A1 (en) 2003-04-14 2004-10-14 Abbott Gmbh & Co. Kg. N-[(Piperazinyl)hetaryl]arylsulfonamide compounds
US20080262006A1 (en) * 2007-02-02 2008-10-23 Harbeson Scott L Selective endothelin type-a antagonists

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0517215B1 (en) * 1991-06-07 1998-09-02 Ube Industries, Ltd. Pyrimidine or triazine derivative, process for preparing the same and herbicide using the same
DE4313412A1 (de) * 1993-04-23 1994-10-27 Basf Ag 3-(Het)aryl-Carbonsäurederivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung
DE4411225A1 (de) * 1994-03-31 1995-10-05 Basf Ag Verwendung von Carbonsäurederivaten als Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
FI963885A (fi) 1996-11-26
HRP950115B1 (en) 2001-12-31
HRP950115A2 (en) 1997-10-31
CZ287396A3 (en) 1997-04-16
TW382594B (en) 2000-02-21
CA2186784C (en) 2007-02-20
RU2163808C2 (ru) 2001-03-10
NO964121D0 (no) 1996-09-27
JP4769742B2 (ja) 2011-09-07
IL113137A0 (en) 1995-06-29
AU2135695A (en) 1995-10-23
CN1070701C (zh) 2001-09-12
MX9604448A (es) 1997-07-31
NO964121L (no) 1996-11-26
JP4001622B2 (ja) 2007-10-31
HU9602695D0 (en) 1996-11-28
DE4411225A1 (de) 1995-10-05
CZ290684B6 (cs) 2002-09-11
CA2186784A1 (en) 1995-10-12
KR970702042A (ko) 1997-05-13
BR9507231A (pt) 1997-09-16
JPH09510984A (ja) 1997-11-04
CN1148807A (zh) 1997-04-30
SI9520048A (en) 1997-02-28
WO1995026716A1 (de) 1995-10-12
UA44734C2 (uk) 2002-03-15
HUT75305A (en) 1997-05-28
NZ283333A (en) 1997-02-24
EP0752854B1 (de) 2001-08-22
EP0752854A1 (de) 1997-01-15
KR100365629B1 (ko) 2003-04-10
ZA952614B (en) 1996-09-30
PL316563A1 (en) 1997-01-20
ATE204471T1 (de) 2001-09-15
HU228063B1 (en) 2012-09-28
ES2162916T3 (es) 2002-01-16
FI963885A0 (fi) 1996-09-27
JP2007131645A (ja) 2007-05-31
US5840722A (en) 1998-11-24
GR3036606T3 (en) 2001-12-31
IL113137A (en) 1999-10-28
PT752854E (pt) 2002-02-28
NO310497B1 (no) 2001-07-16
DK0752854T3 (da) 2001-10-08
FI118589B (fi) 2008-01-15
AU695193B2 (en) 1998-08-06
DE59509537D1 (de) 2001-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5160797B2 (ja) 新規カルボン酸誘導体、その製造及びその使用
JP4769742B2 (ja) カルボン酸誘導体を有する医薬組成物
SK134498A3 (en) Novel 'alpha'-hydroxylic acid derivatives, their production and use
US6610691B1 (en) Carboxylic acid derivatives, their production and use
SK125299A3 (en) Novel carboxylic acid derivatives, their preparation and use in treating cancer
US6004988A (en) Carboxylic acid derivatives, their preparation and their use
CZ324199A3 (cs) Léčivo k zabránění růstu solidního tumoru u člověka a způsob jeho výroby
MXPA98001698A (en) New derivatives of carboxilic acid, its obtaining and
MXPA98008197A (en) Derivatives of novel carboxylic acids, its preparation and its