CN103958509B - 作为酪氨酸激酶抑制剂的6-取代的3-(喹啉-6-基硫代)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶化合物 - Google Patents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Abstract
本发明涉及式(I)化合物及其盐，在式(I)中，各取代基与说明书中定义相同，本发明还涉及式(I)化合物在治疗人类或动物体中的用途，特别是由c-Met酪氨酸激酶介导的疾病或病症、式(I)化合物在生产用于治疗此类疾病的药物中的用途、含有式(I)化合物的药用组合物，该药用组合物中任选含有组合配对药物，本发明还涉及制备式(I)化合物的方法。
Description
本发明涉及式(I)双环化合物及其盐、此类化合物在治疗人类或动物特别是增生性疾病中的用途、含有此类化合物的药用组合物、含有式(I)化合物的组合产品以及制备此类化合物的方法。
背景技术
在本文中称为c-Met的肝细胞生长因子受体为受体酪氨酸激酶，其已经被证明在各种恶性肿瘤中有过度表达和/或基因变异，特别是基因扩增，在多种实体瘤中发现有大量的c-Met突变，参见例如WO2007/126799。另外，受体酪氨酸激酶c-Met参与了与胚胎形成和组织再生相伴的迁移、侵入和形态形成过程。C-Met也参与了转移过程。系列证据表明，c-Met在肿瘤的发病机理中起到了作用。c-Met的功能种系突变的获得与遗传性乳突状肾细胞癌(PRCC)的发展有关。在散发形式的PRCC、头颈鳞状细胞癌、胃癌和胰腺癌和肺癌中也有关于c-Met的扩增或突变的报道。此类改变也发生在入选的对c-Met有依赖性的肿瘤和/或对其它靶向疗法有抗性的病例中。在多个临床相关的肿瘤中观察到c-Met及其唯一配体HGF/SF的水平升高的高发生率。表达的增加与疾病的进展、转移与患者的死亡率之间的相关性在多种癌症中已有报道，包括膀胱癌、乳癌、鳞状细胞癌和胃癌以及平滑肌肉瘤和胶质母细胞瘤。
c-Met抑制剂在现有技术中已有描述。例如，WO2008/008539、WO2009/091374、WO2010/019899和WO2010/007316公开了某些***并吡啶衍生物，用于治疗c-Met相关疾病。WO2008/051808、WO2010/019899、WO2010/007316、WO2009/056692、WO2010/089506、WO2010/089507、WO2010/089508和WO2010/089509公开了多种稠合的杂环化合物，它们具有通过-S-连接基连接的不同类型的9－10元杂芳基部分，这些化合物可以用于治疗c-Met介导的疾病。另外，国际专利申请WO2011/018454和WO2011/020861公开了某些取代的***并哒嗪衍生物，它们具有与可能被取代的喹啉部分连接的肟或腙部分，用于治疗c-Met介导的疾病。
发明内容
本发明的目的是提供更多的能够调节并且特别是能够抑制c-Met的化合物。目前已经发现，本文中所述的式(I)化合物为c-Met抑制剂，具有多种治疗用途。例如，式(I)化合物适用于治疗依赖于c-Met活性的疾病，特别是实体瘤或源自实体瘤的转移。通过抑制c-Met，本发明化合物也可以用作抗炎药物，例如用于治疗感染导致的炎性疾病。
优选本发明化合物是代谢稳定的、无毒的并且具有极少的副作用。另外，优选的本发明化合物以稳定的、不吸湿的和易于配制的物理形态存在。本发明的一个方面旨在具有活性的式(I)化合物，该活性与现有技术的化合物或其它相似化合物至少是相似的或者较其更好。本发明的一个方面旨在具有良好激酶选择性的式(I)化合物。尤为特别的是，优选的化合物对c-Met受体具有高亲和性并且显示功能性拮抗活性，同时对已知的与副作用相关的其它激酶受体或靶点具有很小的亲和性。在本发明的一个方面中，优选的化合物较相关的衍生物对人PDE3具有相对低的拮抗活性。另外，本发明化合物是代谢稳定的，特别是对于醛氧化酶活性导致的降解是稳定的。优选的本发明化合物具有良好的药代动力学特性，例如良好的体内暴露和/或溶解性，特别是具有良好的代谢稳定性和/或不会形成具有不良药理学特性的代谢物。特别优选的本发明化合物在本文中所述的一个以上的试验中均显示有良好的特性。
本发明涉及式(I)化合物或其可药用的盐：
其中：
R1选自:
(ii)吡唑基，任选被(C1-C4)烷基取代，所述(C1-C4)烷基任选被一个OH基团取代，和
(ii)-CR9=N-O-R10，其中
R9为氢或(C1-C4)烷基；并且
R10为氢或(C1-C4)烷基，所述(C1-C4)烷基任选被一个OH基团取代；
R2选自氢和卤素；并且
R3选自：
(i)任选取代的-(C0-C2)烷基-杂环基1，和
(ii)-NHR4，其中
R4选自氢、任选取代的-(C0-C2)烷基-杂环基3和(C1-C4)烷基，所述(C1-C4)烷基任选被1、2或3个独立选自OH和卤素的取代基取代。
本发明涉及式(I)化合物或其可药用的盐，
其中：
R1选自：
(i)吡唑基，任选被(C1-C4)烷基取代，所述(C1-C4)烷基任选被一个OH基团取代，和
(ii)-CR9=N-O-R10，其中
R9为氢或(C1-C4)烷基；并且
R10为氢或(C1-C4)烷基，所述(C1-C4)烷基任选被一个OH基团取代；
R2选自氢和卤素；并且
R3为任选取代的-(C0-C2)烷基-杂环基1，其中杂环基1如本文中所定义。
本发明特别涉及式(I)化合物或其可药用的盐：
其中：
R1选自
(i)吡唑基，任选被(C1-C4)烷基取代，所述(C1-C4)烷基任选被一个OH基团取代，和
(ii)-CR9=N-O-R10，其中
R9为氢或(C1-C4)烷基；并且
R10为氢或(C1-C4)烷基，所述(C1-C4)烷基任选被一个OH基团取代；
R2选自氢和卤素；并且
R3为-(C0-C2)烷基-杂环基1，
其中所述杂环基1为4、5、6、7或8元饱和的或部分不饱和的N-杂环环，它通过N原子连接并且在与连接N原子不相邻的位置上任选含有独立选自N、O和S的其它1或2个环杂原子，其中环S原子的总数不超过1个，环O-原子的总数不超过1个，
其中所述N-杂环任选被下述取代基取代：
(i)1、2或3个独立选自下列基团的取代基：-OH、卤素、-CONH2、-CONH(C1-C4)烷基、-CON((C1-C4)烷基)2、-COO(C1-C4)烷基、-NH2、-NH-COO(C1-C4)烷基、-NH(C1-C3)烷基、-N((C1-C3)烷基)2、-O(C1-C4)烷基、杂环基2、-(C3-C8)环烷基、苯基和(C1-C4)烷基，所述(C1-C4)烷基任选被1、2或3个独立选自OH和卤素的取代基取代；
其中杂环基2为5或6-元饱和的或部分不饱和的单环基团，它含有1或2个独立选自N和O的环杂原子，其中环O原子的总数不超过1个，所述单环基团任选被1或2个独立选自OH和(C1-C4)烷基的取代基取代；或
(ii)与相同碳原子相连并且组合成环状4、5、6或7元饱和的或部分不饱和的环系的两个基团，所述环系任选含有1或2个独立选自N、O和S的环杂原子，其中环S原子的总数不超过1个，所述环状环系任选被-OH或(C1-C4)烷基取代；
其中所述取代的N-杂环任选被1或2个其它(C1-C4)烷基取代。
在一个实施方案中，R3选自：
(i)任选取代的-(C1-C2)烷基-杂环基1，前提是R1为任选取代的吡唑，和
(ii)任选取代的杂环基1，其中杂环基1如本文中所定义。
“任选取代的-(C1-C2)烷基-杂环基1，前提是R1为任选取代的吡唑”的含义相当于“任选取代的-(C1-C2)烷基-杂环基1，其中R1为任选取代的吡唑”。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R1选自：
(i)吡唑基，任选被(C1-C4)烷基取代，所述(C1-C4)烷基任选被一个OH基团取代，和
(ii)-CR9=N-O-R10，其中
R9为氢或(C1-C4)烷基；和
R10为氢或(C1-C4)烷基，所述(C1-C4)烷基任选被一个OH基团取代；
R2选自氢和卤素；并且
R3选自
(i)任选取代的-(C1-C2)烷基-杂环基1，前提是R1为任选取代的吡唑，和
(ii)任选取代的杂环基1，
其中杂环基1如本文中所定义。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物，其中：
R1为吡唑基，任选被(C1-C4)烷基取代，所述(C1-C4)烷基任选被一个OH基团取代；
R2选自氢和卤素；并且
R3为任选取代的-(C0-C2)烷基-杂环基1，其中杂环基1如本文中所定义。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物，其中：
R1为-CR9=N-O-R10，其中：
R9为氢或(C1-C4)烷基；并且
R10为氢或(C1-C4)烷基，所述(C1-C4)烷基任选被一个OH基团取代；
R2选自氢和卤素；并且
R3为任选取代的-杂环基1，其中杂环基1如本文中所定义。
本发明的一个实施方案涉及式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物，其中：
R1选自1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-基-乙酮肟和1-基乙酮O-(2-羟基乙基)-肟，优选R1为1-甲基-1H-吡唑-4-基，
R2为氢或氟，并且
R3为任选取代的杂环基1，其中杂环基1如本文中所定义。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物，其中：
R1为吡唑基，任选被(C1-C4)烷基取代，所述(C1-C4)烷基任选被一个OH基团取代；
R2选自氢和卤素；并且
R3为-NHR4，其中R4为氢或(C1-C4)烷基，所述(C1-C4)烷基任选被1、2或3个独立选自OH和卤素的取代基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物，其中：
R1选自：
(i)吡唑基，任选被(C1-C4)烷基取代，所述(C1-C4)烷基任选被一个OH基团取代，和
(ii)-CR9=N-O-R10，其中：
R9为氢或(C1-C4)烷基；并且
R10为氢或(C1-C4)烷基，所述(C1-C4)烷基任选被一个OH基团取代；
R2选自氢和卤素；并且
R3为-NHR4，其中R4为任选取代的-(C0-C2)烷基-杂环基3；其中杂环基3如本文中所定义。
定义
除非另有说明，下列一般性定义适用于本说明书：
除非特别说明，术语“本发明化合物”是指式(I)化合物及其亚式、其前药、化合物和/或前药的盐、化合物的水合物或溶剂化物、盐和/或前药、所有的立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、互变异构体和同位素标记的化合物(包括氘取代)以及内在形成的部分(例如多晶型、溶剂化物和/或水合物。
本文中使用的术语“包括”、“含有”、“具有”和“包含”在本文中以其开放性、非限定性意义使用。
当使用复数形式(例如化合物、盐)时，包括其单数形式(例如单一化合物、单一盐)。“一个化合物”不排除(例如在药用制剂中)一个以上的式(I)化合物(或其盐)的存在。
除非本文中另有说明或者上下文中有明显的矛盾，本文中使用的术语“一个”、“该”和本发明上下文中(特别是在权利要求中)使用的类似的术语应当涵盖单数和复数形式。
除非本文中另有说明或者上下文中有明显的矛盾，本文中所描述的所有方法可以以任何适当的顺序进行。本文所提供的任何和所有实例或示例性语言(如“例如”)的使用仅旨在更好地阐明本发明，并非对其它要求保护的本发明的范围加以限定。
本文中使用的术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。在本发明一个具体的实施方案中，卤素为氟或氯。优选卤素为氟。
本文中使用的术语“杂原子”是指氮(N)、氧(O)或硫(S)原子，特别是氮或氧。
任何具有1个碳原子以上的非环状含碳基团或部分均可以是直链或支链。
本文中使用的术语“烷基”是指直链或支链烷基。例如，(C1-C4)烷基包括甲基、乙基、正-或异-丙基以及正-、异-、仲-或叔-丁基。
本文中使用的术语“环烷基”是指饱和的或部分不饱和的单环烃基，它具有3、4、5、6、7或8个环碳原子，优选3-6个(包括6个)环碳原子。典型的单环烃基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基等。
在本文关于R3的描述中，“任选取代的-(C0-C2)烷基-杂环基1”是指取代存在于-(C0-C2)烷基-杂环基1的杂环基1上。
本文中以“杂环基1”单独使用以及作为“-(C0-C2)烷基-杂环基1”或“-(C1-C2)烷基-杂环基1”或“-甲基-杂环基1”的一部分使用的术语“杂环基1”是指4、5、6、7或8元饱和的或部分不饱和的N-杂环，它通过N原子连接并且在与连接N原子不相邻的位置上任选含有独立选自N、O和S的其它1或2个环杂原子，其中环S原子的总数不超过1个，环O-原子的总数不超过1个。杂环基1的具体示例包括但不限于氮杂环丁二烯基、吡咯烷基、2,3-二氢-1H-吡咯基、2,5-二氢-1H-吡咯基、咪唑烷基、4,5-二氢-1H-咪唑基、2,5-二氢-1H-咪唑基、2,3-二氢-1H-咪唑基、1,2-二氢吡啶基、1,2,3,4-四氢吡啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、哌嗪基、奎宁环基、唑烷基、2,3-二氢唑基、噻唑烷基、2,3-二氢噻唑基、六氢嘧啶基、1,2,5,6-四氢嘧啶基、1,4,5,6-四氢嘧啶基、1,2,3,4-四氢吡嗪基、1,2,3,6-四氢吡嗪基、[1,3,5]三嗪基(triazinanyl)、[1,3]嗪基、3,4-二氢-2H-[1,4]嗪基、3,4-二氢-2H-[1,3]嗪基、3,6-二氢-2H-[1,3]嗪基、[1,3]噻嗪烷基(thiazinanyl)、3,6-二氢-2H-[1,3]噻嗪基、3,4-二氢-2H-[1,3]噻嗪基、3,4-二氢-2H-[1,4]噻嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基和硫氮杂环庚烷基。
在一个实施方案中，术语“杂环基1”是指4、5、6或7元饱和的N-杂环，它通过N原子连接并且在与连接N原子不相邻的位置上任选含有独立选自N和O的1个另外的环杂原子。此类杂环基1的具体示例包括但不限于氮杂环丁二烯基、吡咯烷基、2,3-二氢-1H-吡咯基、2,5-二氢-1H-吡咯基、咪唑烷基、4,5-二氢-1H-咪唑基、2,5-二氢-1H-咪唑基、2,3-二氢-1H-咪唑基、1,2-二氢吡啶基、1,2,3,4-四氢吡啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、奎宁环基、唑烷基、2,3-二氢唑基、2,3-六氢嘧啶基、1,2,5,6-四氢嘧啶基、1,4,5,6-四氢嘧啶基、1,2,3,4-四氢吡嗪基、1,2,3,6-四氢吡嗪基、[1,3]嗪基、3,4-二氢-2H-[1,4]嗪基、3,4-二氢-2H-[1,3]嗪基、3,6-二氢-2H-[1,3]嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基和氧氮杂环庚烷基。此类杂环基1的优选的示例包括但不限于哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、氮杂环丁烷-1-基和1,4-二氮杂环庚烷-1-基。
在另一个实施方案中，术语“杂环基1”是指5或6元饱和的N-杂环，它通过N原子连接并且在与连接N原子不相邻的位置上任选含有独立选自N和O的1个另外的环杂原子。此类杂环基1的优选示例包括但不限于哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基和吗啉-4-基，优选哌嗪-1-基和吗啉-4-基。
在本发明中，本发明的杂环基1基团(为如上文所定义的N-杂环)可以任选被下列取代基取代：(i)1、2或3个独立选自下列基团的取代基：-OH、卤素、-CONH2、-CONH(C1-C4)烷基、-CON((C1-C4)烷基)2、-COO(C1-C4)烷基、-NH2、-NH-COO(C1-C4)烷基、-NH(C1-C3)烷基、-N((C1-C3)烷基)2、-O(C1-C4)烷基、杂环基2、-(C3-C8)环烷基、苯基和(C1-C4)烷基，所述(C1-C4)烷基任选被1、2或3个独立选自OH和卤素的取代基取代；或(ii)与相同碳原子相连并且组合成环状4、5、6或7元饱和的或部分不饱和的环系的两个基团，所述环系任选含有1或2个独立选自N、O和S的环杂原子，其中环S原子的总数不超过1个，所述环状环系任选被-OH或(C1-C4)烷基取代。此外，杂环基1可以被1或2个其它(C1-C4)烷基取代。
在一个实施方案中，杂环基1基团可以任选被下列取代基取代：(i)1、2或3个独立选自下列基团的取代基：-OH、卤素、-COO(C1-C4)烷基、-NH2、-NH-COO(C1-C4)烷基、-NH(C1-C3)烷基、-N((C1-C3)烷基)2、-O(C1-C4)烷基、杂环基2、-(C3-C8)环烷基、苯基和(C1-C4)烷基，所述(C1-C4)烷基任选被1、2或3个独立选自OH和卤素的取代基取代；或者(ii)与相同碳原子相连并且组合成环状4、5或6元饱和环系的两个基团，所述环系任选含有1个独立选自N和O的环杂原子。
在本发明的一个实施方案中，如上文所定义的含有其它环N原子的杂环基1基团可以在所述其它环N原子上被选自环己基、苯基和(C1-C4)烷基的取代基取代，优选(C1-C2)烷基，该烷基任选被1、2或3个独立选自OH和卤素的取代基取代。
在另一个实施方案中，如上文所定义的杂环基1基团可以任选被下列取代基取代：
(i)在1或2个环C-原子处被总共1或2个独立选自下列基团的取代基取代：-OH、卤素、-NH2、-NH-COO(C1-C4)烷基、-NH(C1-C3)烷基、-N((C1-C3)烷基)2、-O(C1-C4)烷基、杂环基2和(C1-C4)烷基；
(ii)在任选存在的另一个环N原子处被1个选自下列基团的取代基取代：-COO(C1-C4)烷基、-(C5-C6)环烷基、苯基和(C1-C4)烷基，所述(C1-C4)烷基任选被1、2或3个独立选自OH和卤素的取代基取代；或者
(iii)被与相同碳原子相连并且组合成含有1个环O原子的环状4、5或6元饱和环系的两个基团取代。
在另一个实施方案中，如上文所定义的杂环基1基团可以任选被下列取代基取代：
(i)在1或2个环C-原子处被总共1或2个独立选自下列基团的取代基取代：-OH、卤素、-NH2、-NH(C1-C3)烷基、-N((C1-C3)烷基)2、-O(C1-C4)烷基、杂环基2和(C1-C4)烷基；
(ii)在任选存在的另一个环N原子处被1个选自下列基团的取代基取代：-(C5-C6)环烷基、苯基和(C1-C2)烷基，所述(C1-C2)烷基任选被1、2或3个独立选自OH和卤素的取代基取代；或者
(iii)被与相同碳原子相连并且组合成含有1个环O原子的环状4或6元饱和环系的两个基团取代。
在另一个实施方案中，如上文所定义的杂环基1基团可以任选被下列取代基取代：
(i)在1或2个环C-原子处被总共1或2个独立选自下列基团的取代基取代：-OH、卤素、-NH2、-N(甲基)2、-O-甲基、杂环基2和甲基；
(ii)在任选存在的另一个环N原子处被1个选自下列基团的取代基取代：环己基、苯基和甲基；或者
(iii)被与相同碳原子相连并且组合成含有1个环O原子的环状4或6元饱和环系的两个基团取代。
在另一个优选的实施方案中，如上文所定义的杂环基1可以任选被下列取代基取代：
(i)在1或2个环C-原子处被总共1或2个独立选自下列基团的取代基取代：-OH、卤素、-NH2、-N(甲基)2、-O-甲基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基和甲基；
(ii)在任选存在的另一个环N原子处被1个选自下列基团的取代基取代：环己基和甲基；或者
(iii)被与相同碳原子相连并且组合成含有1个环O原子的环状4或6
元饱和环系的两个基团取代。
在本发明的一个实施方案中，术语“任选取代的杂环基1”是指选自下列的基团：哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、氮杂环丁烷-1-基、1,4-二氮杂环庚烷-1-基、3-氨基吡咯烷-1-基、3-N,N-二甲基氨基吡咯烷-1-基、3-氨基哌啶-1-基、4-氨基哌啶-1-基、4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基、1,4'-联哌啶-1'-基、4-甲氧基哌啶-1-基、4-羟基哌啶-1-基、4,4-二氟-哌啶-1-基、2,2,2-三氟乙基哌嗪-1-基、4-环己基哌嗪-1-基、4-苯基哌嗪-1-基、3,5-二甲基哌嗪-1-基、2-甲基哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、2-甲基吗啉-4-基、2,6-二甲基吗啉-4-基、3-甲基吗啉-4-基、4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基、4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基和8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基。优选任选取代的“杂环基1”是指选自下列的基团：哌嗪-1-基、吗啉-4-基、4-甲氧基哌啶-1-基、4-羟基哌啶-1-基、3,5-二甲基哌嗪-1-基、3-N,N-二甲基氨基吡咯烷-1-基、3-氨基-哌啶-1-基、3-氨基-吡咯烷-1-基和4-甲基-哌嗪-1-基。
在本发明的另一个实施方案中，术语“杂环基1”是指：
a)通过N原子连接的4、5或6元饱和的N-杂环，并且
(i)在1或2个环C原子处被总共1或2个选自下列的取代基取代：-OH、氟、-N(甲基)2、甲氧基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基和甲基；或者
(ii)被与相同碳原子相连并且组合成含有1个环O原子的环状4或6元饱和环系的两个基团取代；
b)通过N原子连接的并且在与连接N原子的不相邻位置含有一个另外的环O原子的6元饱和N杂环，其中所述N杂环任选被1或2个甲基取代；或者
c)通过N原子连接的并且在与连接N原子的不相邻位置含有一个另外的环N原子的6或7元饱的N杂环，其中所述N杂环任选被下列取代基取代：
(i)在另一个环N原子处被选自下列的一个取代基取代：环己基、苯基和(C1-C2)烷基，所述(C1-C2)烷基任选被1、2或3个独立选自OH和卤素的取代基取代；或者
(ii)在与另一个环N原子相邻的1或2个环C原子处被1或2个甲基取代。
在本发明的另一个优选的实施方案中，术语“杂环基1”是指：
a)通过N原子连接的4、5或6元饱和N杂环，被下列取代基取代：
(i)在一个环C原子上被OH、二氟、-N(甲基)2、甲氧基、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基取代；或者
(ii)被与相同碳原子相连并且组合成含有1个环O原子的环状4或6元饱和环系的两个基团取代；
b)通过N原子连接的并且在与连接N原子的不相邻位置含有一个另外的环O原子的6元饱和N杂环，其中所述N杂环任选被1或2个甲基取代；或者
c)通过N原子连接的并且在与连接N原子的不相邻位置含有一个另外的环N原子的6或7元饱和N杂环，其中所述N杂环被下列取代基取代：
(i)在另一个环N原子上被一个甲基取代；或者
(ii)在与另一个环N原子相邻的1或2个环C原子处被1或2个甲基取代。
优选术语“杂环基1”是指选自下列的基团：哌嗪-1-基、吗啉-4-基、4-甲氧基哌啶-1-基、4-羟基哌啶-1-基、3,5-二甲基哌嗪-1-基、3-N,N-二甲基氨基吡咯烷-1-基和4-甲基-哌嗪-1-基；特别是哌嗪-1-基、吗啉-4-基、4-甲氧基哌啶-1-基、4-羟基哌啶-1-基、3,5-二甲基哌嗪-1-基和4-甲基-哌嗪-1-基。
本文中使用的术语“杂环基2”是指5或6-元饱和的或部分不饱和的单环状基团，它含有独立选自N和O的1或2个环杂原子，其中环O的总数不超过1个，其任选被1或2个独立选自OH和(C1-C4)烷基的取代基取代。
在一个实施方案中，“杂环基2”是指5或6-元饱和的单环状基团，它含有独立选自N和O的1个环杂原子。
在另一个优选的实施方案中，其中“杂环基2”是指5或6-元饱和的N-杂环，它通过N原子连接。
杂环基2的具体示例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、3,6-二氢-2H-吡啶基、1,2,3,4-四氢吡啶基、1,2,5,6-四氢吡啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、唑啉基、唑烷基、3,4-二氢-2H-吡喃基、5,6-二氢-2H-吡喃基、2H-吡喃基、四氢吡喃基和二氢-1H-吡咯基。在一个实施方案中，杂环基2包括哌啶基和吡咯烷基，特别是哌啶-1-基和吡咯烷-1-基。杂环基2任选被-OH或(C1-C3)烷基取代，优选被甲基取代。在一个优选的实施方案中，杂环基2为未取代的。
本文中使用的术语“杂环基3”是指4、5、6、7或8-元饱和的或部分不饱和的杂环，它通过环C原子连接并且在与连接C原子不相邻的位置含有1个选自N、O和S的环杂原子。此类杂环基3的具体示例包括但不限于氮杂环丁二烯基、氧杂环丁基、吡咯烷基、2,3-二氢-1H-吡咯基、2,5-二氢-1H-吡咯基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、1,2-二氢吡啶基、3,6-二氢-2H-吡啶基、1,2,3,4-四氢吡啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、奎宁环基、四氢吡喃基、3,4-二氢-2H-吡喃基、5,6-二氢-2H-吡喃基、四氢噻喃基、氧杂环庚烷基(oxepanyl)和氮杂环庚烷基。
在一个实施方案中，术语“杂环基3”是指4、5、6或7-元饱和的杂环，它通过环C原子连接并且在与连接C原子不相邻的位置含有1个选自N、O和S的环杂原子。此类杂环基1的具体示例包括但不限于氮杂环丁二烯基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、氧杂环庚烷基和氮杂环庚烷基。此类杂环基3优选的示例包括但不限于氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基和四氢吡喃基；特别是氧杂环丁烷-3-基、吡咯烷-3-基、四氢呋喃-3-基、哌啶-4-基和四氢吡喃-4-基。
在本发明中，本发明的杂环基3基团(为如上文所定义的通过环C原子连接的杂环)可以任选被1或2个独立选自下列的取代基取代：-OH、卤素、-COO(C1-C4)烷基、-O(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷基，所述(C1-C4)烷基任选被1、2或3个独立选自OH和卤素的取代基取代。另外，杂环基3可以被1或2个其它的(C1-C4)烷基取代。
在本发明的一个实施方案中，如上文所定义的含有环N原子的杂环基3被下列取代基取代：
(i)在所述环N原子上被一个选自-COO(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷基的取代基取代，优选被(C1-C2)烷基取代，该烷基任选被1、2或3个独立选自OH和卤素的取代基取代，或者
(ii)在与所述环N原子相邻的1或2个环C原子上被至多4个(C1-C2)烷基取代。
在本发明的一个实施方案中，术语“任选取代的杂环基3”是指选自下列的基团：氧杂环丁烷-3-基、吡咯烷-3-基、1-甲基-吡咯烷-3-基、四氢呋喃-3-基、哌啶-4-基、2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基、1-甲基-哌啶-4-基和四氢吡喃-4-基。优选“任选取代的杂环基3”是指选自下列的基团：氧杂环丁烷-3-基、1-甲基-吡咯烷-3-基、四氢-呋喃-3-基、2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基、1-甲基-哌啶-4-基和四氢吡喃-4-基。
实施方案
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其盐或溶剂化物，其中R1为吡唑基，任选被(C1-C4)烷基取代，所述(C1-C4)烷基任选被一个OH基团取代。具体地讲，R1为1H-吡唑-4-基,任选被甲基或2-羟基-乙基取代。在本发明的一个优选的实施方案中，R1选自1-甲基-1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-4-基和1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-4-基。尤其是，R1为1-甲基-1H-吡唑-4-基。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其盐或溶剂化物，其中R1为-CR9=N-O-R10，其中R9为氢或(C1-C4)烷基；R10为氢或(C1-C4)烷基，所述(C1-C4)烷基任选被一个OH基团取代。在一个实施方案中，R1为-CR9=N-O-R10，其中R9为(C1-C2)烷基；R10为氢或(C1-C2)烷基，所述(C1-C2)烷基任选被一个OH基团取代。在本发明的一个优选的实施方案中，R1为-CR9=N-O-R10，其中R9为甲基；R10为氢或2-羟基-乙基。具体地讲，R1选自1-基-乙酮肟和1-基乙酮O-(2-羟基-乙基)-肟。优选当R1为-CR9=N-O-R10时，R3为本文所定义的任选取代的杂环基1。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其盐或溶剂化物，其中R2选自氢和氟。在一个实施方案中，R2为氢。在另一个实施方案中，R2为氟。优选R2为氢。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其盐或溶剂化物，其中R3为-(C0-C1)烷基-杂环基1。在另一个实施方案中，R3为-CH2-杂环基1。在另一个优选的实施方案中，R3为杂环基1。所述杂环基1基团如本文所定义并且如本文所定义任选被取代的。
在本发明的一个优选的实施方案中，R3为-CH2-杂环基1或杂环基1，其中杂环基1为4、5、6或7元饱和的N-杂环，它通过N原子连接并且在与连接N原子的不相邻位置上任选含有1个独立选自N和O的另一个环杂原子，其中所述N杂环任选如下被取代：
(i)被1、2或3个独立选自下列的取代基取代：-OH、卤素、-COO(C1-C4)烷基、-NH2、-NH-COO(C1-C4)烷基、-NH(C1-C3)烷基、-N((C1-C3)烷基)2、-O(C1-C4)烷基、杂环基2、-(C3-C8)环烷基、苯基和(C1-C4)烷基，所述(C1-C4)烷基任选被1、2或3个独立选自OH和卤素的取代基取代；
其中杂环基2为含有1个独立选自N和O的环杂原子的5或6-元饱和的单环基团；或者
(ii)被与相同碳原子相连并且组合成任选含有1个独立选自N和O的环杂原子的环状4、5或6元饱和环系的两个基团取代。
在本发明的另一个实施方案中，R3为-CH2-杂环基1，其中杂环基1为5或6元饱和N-杂环，它通过N原子连接并且在与连接N原子的不相邻位置上任选含有1个选自N和O的另一个环杂原子，其中任何另一个环N原子可以被(C1-C4)烷基取代。优选R3为4-甲基-哌嗪-1-基甲基或吗啉-4-基甲基。在R3为此类-CH2-杂环基1’的实施方案中，R1为优选任选取代的吡唑。
在本发明的一个优选的实施方案中，R3为杂环基1，该杂芳基为4、5、6或7元饱和的N-杂环，它通过N原子连接并且在与连接N原子的不相邻位置上任选含有1个独立选自N和O的另一个环杂原子，其中所述N杂环任选如下被取代：
(i)在1或2个环C原子处被总共1或2个独立选自下列的取代基取代：-OH、卤素、-NH2、-NH-COO(C1-C4)烷基、-NH(C1-C3)烷基、-N((C1-C3)烷基)2、-O(C1-C4)烷基、杂环基2和(C1-C4)烷基；优选选自-OH、卤素、-NH2、-NH(C1-C3)烷基、-N((C1-C3)烷基)2、-O(C1-C4)烷基、杂环基2和(C1-C4)烷基；
更优选选自-OH、卤素、-N(甲基)2、-O-甲基、杂环基2和甲基；
其中杂环基2为5或6-元饱和的N-杂环，它通过N原子连接；
(ii)在任选存在的另一个环N原子处被1个选自下列的取代基取代：-COO(C1-C4)烷基、-(C5-C6)环烷基、苯基和(C1-C4)烷基，所述(C1-C4)烷基任选被1、2或3个独立选自OH和卤素的取代基取代；优选选自-(C5-C6)环烷基、苯基和(C1-C2)烷基，所述(C1-C2)烷基任选被1、2或3个独立选自OH和卤素的取代基取代；
更优选被1个选自环己基、苯基和甲基的取代基取代；或者
(iii)被与相同碳原子相连并且组合成含有1个环O原子的环状4、5或6元饱和环系的两个基团取代,
优选被与相同碳原子相连并且组合成含有1个环O原子的环状4或6元饱和环系的两个基团取代。
在本发明的一个优选的实施方案中，R3为杂环基1，该杂环基为4、5、6或7元饱和的N-杂环，它通过N原子连接并且在与连接N原子的不相邻位置上任选含有1个独立选自N和O的另一个环杂原子，其中所述N杂环任选如下被取代：
(i)在1或2个环C原子处被总共1或2个独立选自下列的取代基取代：-OH、卤素、-NH2、-N(甲基)2、-O-甲基、杂环基2和甲基；其中杂环基2为5或6-元饱和的N-杂环，它通过N原子连接；
(ii)在任选存在的另一个环N原子处被1个选自下列的取代基取代：环己基、苯基和甲基；或者
(iii)被与相同碳原子相连并且组合成含有1个环O原子的环状4或6元饱和环系的两个基团取代。
在本发明的一个优选的实施方案中，R3为杂环基1，该杂环基选自哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、氮杂环丁烷-1-基和1,4-二氮杂环庚烷-1-基，其中杂环基1任选如下被取代：
(i)在1或2个环C原子处被总共1或2个独立选自下列的取代基取代：-OH、卤素、-NH2、-N(甲基)2、-O-甲基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基和甲基；
(ii)在任选存在的另一个环N原子处被1个选自下列的取代基取代：环己基和甲基；或者
(iii)被与相同碳原子相连并且组合成含有1个环O原子的环状4或6元饱和环系的两个基团取代。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其盐或溶剂化物，其中R3为杂环基1，它选自：哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、氮杂环丁烷-1-基和1,4-二氮杂环庚烷-1-基、3-氨基吡咯烷-1-基、3-N,N-二甲基氨基吡咯烷-1-基、3-氨基哌啶-1-基、4-氨基哌啶-1-基、4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基、1,4'-联哌啶-1'-基、4-甲氧基哌啶-1-基、4-羟基哌啶-1-基、4,4-二氟-哌啶-1-基、2,2,2-三氟乙基哌嗪-1-基、4-环己基哌嗪-1-基、4-苯基哌嗪-1-基、3,5-二甲基哌嗪-1-基、2-甲基哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、2-甲基吗啉-4-基、2,6-二甲基吗啉-4-基、3-甲基吗啉-4-基、4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基、4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基和8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基。优选R3为杂环基1，它选自4,4-二氟-哌啶-1-基、3-N,N-二甲基氨基吡咯烷-1-基、4-甲氧基哌啶-1-基、1,4'-联哌啶-1'-基、4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基、4-羟基哌啶-1-基、8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基、3,5-二甲基哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、2-甲基吗啉-4-基和2,6-二甲基吗啉-4-基。
具体地讲，R3为杂环基1，它选自哌嗪-1-基、吗啉-4-基、4-甲氧基哌啶-1-基、4-羟基哌啶-1-基、3,5-二甲基哌嗪-1-基、3-N,N-二甲基氨基吡咯烷-1-基、3-氨基-哌啶-1-基、3-氨基-吡咯烷-1-基和4-甲基-哌嗪-1-基。在其另一个实施方案中，R3为杂环基1，它选自哌嗪-1-基、吗啉-4-基、4-甲氧基哌啶-1-基、4-羟基哌啶-1-基、3,5-二甲基哌嗪-1-基和4-甲基-哌嗪-1-基。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其盐或溶剂化物，其中：R1选自1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-基-乙酮肟和1-基乙酮O-(2-羟基乙基)-肟，优选1-甲基-1H-吡唑-4-基，
R2为氢或氟，
R3为杂环基1，其中杂环基1选自：
a)通过N原子连接的4、5或6元饱和N杂环，该杂环如下被取代：
(i)在1或2个环C原子处被总共1或2个选自下列的取代基取代：-OH、氟、-NH2、-N(甲基)2、甲氧基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基和甲基；或者
(ii)被与相同碳原子相连并且组合成含有1个环O原子的环状4或6元饱和环系的两个基团取代；
b)通过N原子连接的并且在与连接N原子不相邻的位置含有1个环O原子的6元饱和N杂环，其中所述N杂环任选被1或2个甲基取代；和
c)通过N原子连接的并且在与连接N原子的不相邻位置含有一个另外的环N原子的6或7元饱和N杂环，其中所述N杂环任选如下被取代：
(i)在另一个环N原子处被选自下列的取代基取代：环己基、苯基和(C1-C2)烷基，所述(C1-C2)烷基任选被1、2或3个独立选自OH和卤素的取代基取代；或者
(ii)在1或2个环C原子处被1或2个甲基取代。
在该实施方案中，R3优选为杂环基1，其中杂环基1选自：
a)通过N原子连接的4、5或6元饱和N杂环，该杂环如下被取代：
(i)在1个环C原子处被下列基团取代：-OH、二氟、-NH2、-N(甲基)2、甲氧基、哌啶-1-基和吡咯烷-1-基；或者
(ii)被与相同碳原子相连并且组合成含有1个环O原子的环状4或6元饱和环系的两个基团取代；
b)通过N原子连接的并且在与连接N原子不相邻的位置含有1个环O原子的6元饱和N杂环，其中所述N杂环任选被1或2个甲基取代；和
c)通过N原子连接的并且在与连接N原子的不相邻位置含有一个另外的环N原子的6或7元饱和N杂环，其中所述N杂环任选如下被取代：
(i)在另一个环N原子处被选自环己基和甲基的取代基取代；或者
(ii)在与另一个环N原子相邻的1或2个环C原子处被1或2个甲基取代。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物，其中：
R1选自1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-基-乙酮肟和1-基乙酮O-(2-羟基乙基)-肟，优选1-甲基-1H-吡唑-4-基，
R2为氢或氟，并且
R3为杂环基1，其中杂环基1选自哌嗪-1-基、吗啉-4-基、4-甲氧基哌啶-1-基、4-羟基哌啶-1-基、3,5-二甲基哌嗪-1-基、3-N,N-二甲基氨基吡咯烷-1-基、3-氨基-哌啶-1-基、3-氨基-吡咯烷-1-基和4-甲基-哌嗪-1-基。
在其另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物，其中：
R1选自1-甲基-1H-吡唑-4-基，
R2为氢或氟，并且
R3为杂环基1，其中杂环基1选自哌嗪-1-基、吗啉-4-基、4-甲氧基哌啶-1-基、4-羟基哌啶-1-基、3,5-二甲基哌嗪-1-基和4-甲基-哌嗪-1-基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物，其中：
R1选自1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-基-乙酮肟和1-基乙酮O-(2-羟基乙基)-肟，优选1-甲基-1H-吡唑-4-基；
R2为氢或氟；并且
R3为-NHR4，其中R4为-(C0-C1)烷基-杂环基3；其中杂环基3是指4、5或6-元饱和的杂环，它通过环C原子连接并且在与连接C原子不相邻的位置含有1个选自N和O的环杂原子，其中含有环N原子的杂环基3基团如下被取代：
(i)在该环N原子处被选自-COO(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷基的1个取代基取代，优选被(C1-C2)烷基取代，该烷基任选被1、2或3个独立选自OH和卤素的取代基取代，或者
(ii)在与环N原子相邻的1或2个环C原子处被至多4个(C1-C2)烷基取代。
在其优选的实施方案中，R3为-NHR4，其中R4为-(C0-C1)烷基-杂环基3；其中杂环基3选自氮杂环丁二烯基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、氧杂环庚烷基和氮杂环庚烷基。
在其另一个优选的实施方案中，R3为-NHR4，其中R4选自氧杂环丁烷-3-基、1-甲基-吡咯烷-3-基、四氢呋喃-3-基、(四氢呋喃-3-基)-甲基、2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基、1-甲基-哌啶-4-基和四氢吡喃-4-基。
另一方面，本发明涉及式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物，其中：
R1为-CR9=N-O-R10，其中：
R9为甲基；并且
R10为氢或2-羟基-乙基；
R2为氢或氟，并且
R3为本文所定义的任选取代的-杂环基1。
在其优选的实施方案中，R3为杂环基1，它为5或6-元饱和的N-杂环，通过N原子连接并且在与连接N原子的不相邻位置上任选含有1个独立选自N和O的另一个环杂原子，其任选被选自-OH、-N(甲基)2、甲氧基和甲基的一个取代基取代。优选R3为杂环基1，其中杂环基1选自吗啉-4-基、4-甲氧基哌啶-1-基、4-羟基哌啶-1-基、N,N-二甲基氨基-吡咯烷-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基和3,5-二甲基哌嗪-1-基。
本文中描述了本发明的各种实施方案。应当理解，在每个实施方案中所指明的特征可以与其它指明的特征组合以提供其它的实施方案。
在一个具体的实施方案中，本发明提供了一或多个如下面实施例章节中所列示的单一化合物或其可药用的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，所述化合物选自下列化合物：
编号11-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔-丁基酯
编号21-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)吡咯烷-3-胺
编号3(S)-N,N-二甲基-1-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)吡咯烷-3-胺
编号4(S)-3-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯
编号5(S)-6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺
编号66-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)喹啉
编号76-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)喹啉-3-胺
编号8{6-[8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫烷基]-喹啉-3-基}-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺
编号91-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁基酯
编号101-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)哌啶-3-胺
编号116-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)喹啉-3-胺
编号126-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷
编号13(S)-1-(6-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺
编号146-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)喹啉
编号15(1-甲基-哌啶-4-基)-{6-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫烷基]-喹啉-3-基}-胺
编号173-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉
编号184-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔-丁基酯
编号193-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉
编号201-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔-丁基酯
编号211-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)哌啶-4-胺
编号224-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基氨基)哌啶-1-甲酸叔-丁基酯
编号236-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺
编号246-[8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫烷基]-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉
编号25{6-[8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫烷基]-喹啉-3-基}-(四氢-吡喃-4-基)-胺
编号264-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯
编号276-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)-3-(哌嗪-1-基)喹啉
编号286-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)-3-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)喹啉
编号292-(4-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙醇
编号303-(1,4'-联哌啶-1'-基)-6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉
编号313-(1,4'-联哌啶-1'-基)-6-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉
编号323-(4-环己基哌嗪-1-基)-6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉
编号336-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)喹啉
编号346-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)-3-(4-苯基哌嗪-1-基)喹啉
编号352-甲基-4-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)吗啉
编号35A(S)-2-甲基-4-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)吗啉
编号35B(R)-2-甲基-4-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)吗啉
编号364-(6-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)-2-甲基吗啉
编号372,6-二甲基-4-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)吗啉
编号384-(6-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)-2,6-二甲基吗啉
编号39(2S,6R)-4-(6-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯
编号403-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-6-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉
编号41(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯
编号423-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉
编号433-(4-甲氧基哌啶-1-基)-6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉
编号446-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)-3-(4-甲氧基哌啶-1-基)喹啉
编号45(S)-4-(6-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯
编号46(S)-6-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)-3-(2-甲基哌嗪-1-基)喹啉
编号472-(6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷
编号482-(6-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷
编号491-(6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)哌啶-4-醇
编号501-(6-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)哌啶-4-醇
编号516-[6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫烷基]-喹啉-3-基}-(四氢-呋喃-3-基)-胺
编号52{6-[8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫烷基]-喹啉-3-基}-(四氢-呋喃-3-基)-胺
编号532-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基氨基)乙醇
编号542-(6-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基氨基)乙醇
编号556-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-胺盐酸盐
编号566-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-胺盐酸盐
编号574-(6-(6-(1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)吗啉
编号584-(6-(8-氟-6-(1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)吗啉
编号593-甲基-4-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)-吗啉
编号604-(6-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)-3-甲基吗啉
编号613-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-6-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫烷基]-喹啉
编号626-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)喹啉-3-胺
编号646-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)-N-(氧杂环丁烷-3-基)喹啉-3-胺
编号673-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-6-[8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫烷基]-喹啉
编号68{6-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫烷基]-喹啉-3-基}-(四氢-吡喃-4-基)-胺
编号694-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)吗啉
编号704-(6-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)吗啉
编号716-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)-N-(氧杂环丁烷-3-基)喹啉-3-胺
编号722-(4-(3-(3-吗啉-4-基-喹啉-6-基硫代)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇
编号743-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫烷基]-喹啉
编号754-((6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)甲基)-吗啉
编号76(E)-1-(3-((3-(4-羟基哌啶-1-基)喹啉-6-基)硫代)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-乙酮O-(2-羟基乙基)肟
编号77(E)-1-(3-((3-吗啉-4-基-喹啉-6-基)硫代)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)乙酮肟
编号78(E)-1-(3-((3-吗啉-4-基-喹啉-6-基)硫代)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)乙酮O-(2-羟基乙基)肟
编号79(E)-1-(3-(3-(吗啉-4-基-甲基)喹啉-6-基硫代)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)乙酮肟
编号80(E)-1-(3-((3-(吗啉-4-基-甲基)喹啉-6-基)硫代)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)乙酮O-(2-羟基乙基)肟
编号81(S,E)-1-(3-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)喹啉-6-基硫代)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)乙酮O-2-羟基乙基肟
编号82(S,E)-1-(3-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)喹啉-6-基硫代)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)乙酮肟
编号83(E)-1-(3-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)喹啉-6-基硫代)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)乙酮O-2-羟基乙基肟
编号84(E)-1-(3-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)喹啉-6-基硫代)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)乙酮肟
编号85(S,E)-1-{3-[3-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-喹啉-6-基硫代]-8-氟-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基}-乙酮O-(2-羟基-乙基)-肟
编号86(S,E)-1-(3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-6-基硫代)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)乙酮O-2-羟基乙基肟
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，它选自：
编号11-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔-丁基酯
编号21-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)吡咯烷-3-胺
编号3N,N-二甲基-1-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)吡咯烷-3-胺
编号43-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯
编号56-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺
编号66-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)喹啉
编号76-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)喹啉-3-胺
编号8{6-[8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫烷基]-喹啉-3-基}-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺
编号91-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁基酯
编号101-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)哌啶-3-胺
编号116-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)喹啉-3-胺
编号126-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷
编号131-(6-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺
编号146-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)喹啉
编号15(1-甲基-哌啶-4-基)-{6-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫烷基]-喹啉-3-基}-胺
编号173-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉
编号184-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔-丁基酯
编号193-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉
编号201-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔-丁基酯
编号211-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)哌啶-4-胺
编号224-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基氨基)哌啶-1-甲酸叔-丁基酯
编号236-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺
编号246-[8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫烷基]-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉
编号25{6-[8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫烷基]-喹啉-3-基}-(四氢-吡喃-4-基)-胺
编号264-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯
编号276-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)-3-(哌嗪-1-基)喹啉
编号286-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)-3-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)喹啉
编号292-(4-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙醇
编号303-(1,4'-联哌啶-1'-基)-6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉
编号313-(1,4'-联哌啶-1'-基)-6-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉
编号323-(4-环己基哌嗪-1-基)-6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉
编号336-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)喹啉
编号346-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)-3-(4-苯基哌嗪-1-基)喹啉
编号352-甲基-4-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)吗啉
编号364-(6-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)-2-甲基吗啉
编号372,6-二甲基-4-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)吗啉
编号384-(6-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)-2,6-二甲基吗啉
编号394-(6-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯
编号403-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)-6-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉
编号412,6-二甲基-4-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯
编号423-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)-6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉
编号433-(4-甲氧基哌啶-1-基)-6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉
编号446-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)-3-(4-甲氧基哌啶-1-基)喹啉
编号454-(6-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯
编号466-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)-3-(2-甲基哌嗪-1-基)喹啉
编号472-(6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷
编号482-(6-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷
编号491-(6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)哌啶-4-醇
编号501-(6-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)哌啶-4-醇
编号516-[6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫烷基]-喹啉-3-基}-(四氢-呋喃-3-基)-胺
编号52{6-[8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫烷基]-喹啉-3-基}-(四氢-呋喃-3-基)-胺
编号532-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基氨基)乙醇
编号542-(6-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基氨基)乙醇
编号556-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-胺盐酸盐
编号566-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-胺盐酸盐
编号574-(6-(6-(1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)吗啉
编号584-(6-(8-氟-6-(1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)吗啉
编号593-甲基-4-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)-吗啉
编号604-(6-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)-3-甲基吗啉
编号613-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-6-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫烷基]-喹啉
编号626-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)喹啉-3-胺
编号646-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)-N-(氧杂环丁烷-3-基)喹啉-3-胺
编号673-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-6-[8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫烷基]-喹啉
编号68{6-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫烷基]-喹啉-3-基}-(四氢-吡喃-4-基)-胺
编号694-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)吗啉
编号704-(6-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)吗啉
编号716-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)-N-(氧杂环丁烷-3-基)喹啉-3-胺
编号722-(4-(3-(3-吗啉-4-基-喹啉-6-基硫代)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇
编号743-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫烷基]-喹啉
编号754-((6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)甲基)-吗啉
编号761-(3-((3-(4-羟基哌啶-1-基)喹啉-6-基)硫代)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-乙酮O-(2-羟基乙基)肟
编号771-(3-((3-吗啉-4-基-喹啉-6-基)硫代)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)乙酮肟
编号781-(3-((3-吗啉-4-基-喹啉-6-基)硫代)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)乙酮O-(2-羟基乙基)肟
编号791-(3-(3-(吗啉-4-基-甲基)喹啉-6-基硫代)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)乙酮肟
编号801-(3-((3-(吗啉-4-基-甲基)喹啉-6-基)硫代)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)乙酮O-(2-羟基乙基)肟
编号811-(3-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)喹啉-6-基硫代)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)乙酮O-2-羟基乙基肟
编号821-(3-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)喹啉-6-基硫代)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)乙酮肟
编号831-(3-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)喹啉-6-基硫代)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)乙酮O-2-羟基乙基肟
编号841-(3-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)喹啉-6-基硫代)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)乙酮肟
编号851-{3-[3-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-喹啉-6-基硫代]-8-氟-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基}-乙酮O-(2-羟基-乙基)-肟
编号861-(3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-6-基硫代)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)乙酮O-2-羟基乙基肟
在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)化合物，它选自:
编号21-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)吡咯烷-3-胺
编号3(S)-N,N-二甲基-1-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)吡咯烷-3-胺
编号66-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)喹啉
编号101-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)哌啶-3-胺
编号126-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷
编号13(S)-1-(6-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺
编号146-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)喹啉
编号173-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉
编号193-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉
编号211-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)哌啶-4-胺
编号246-[8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫烷基]-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉
编号276-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)-3-(哌嗪-1-基)喹啉
编号286-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)-3-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)喹啉
编号292-(4-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙醇
编号303-(1,4'-联哌啶-1'-基)-6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉
编号313-(1,4'-联哌啶-1'-基)-6-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉
编号323-(4-环己基哌嗪-1-基)-6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉
编号336-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)喹啉
编号346-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)-3-(4-苯基哌嗪-1-基)喹啉
编号352-甲基-4-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)吗啉
编号35A(S)-2-甲基-4-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)吗啉
编号35B(R)-2-甲基-4-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)吗啉
编号364-(6-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)-2-甲基吗啉
编号372,6-二甲基-4-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)吗啉
编号384-(6-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)-2,6-二甲基吗啉
编号403-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-6-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉
编号423-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉
编号433-(4-甲氧基哌啶-1-基)-6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉
编号446-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)-3-(4-甲氧基哌啶-1-基)喹啉
编号46(S)-6-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)-3-(2-甲基哌嗪-1-基)喹啉
编号472-(6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷
编号482-(6-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷
编号491-(6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)哌啶-4-醇
编号501-(6-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)哌啶-4-醇
编号574-(6-(6-(1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)吗啉
编号584-(6-(8-氟-6-(1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)吗啉
编号593-甲基-4-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)-吗啉
编号604-(6-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)-3-甲基吗啉
编号613-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-6-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫烷基]-喹啉
编号673-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-6-[8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫烷基]-喹啉
编号694-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)吗啉
编号704-(6-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)吗啉
编号722-(4-(3-(3-吗啉-4-基-喹啉-6-基硫代)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇
编号743-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫烷基]-喹啉
编号754-((6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)甲基)-吗啉。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，选自
编号76(E)-1-(3-((3-(4-羟基哌啶-1-基)喹啉-6-基)硫代)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-乙酮O-(2-羟基乙基)肟
编号77(E)-1-(3-((3-吗啉-4-基-喹啉-6-基)硫代)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)乙酮肟
编号78(E)-1-(3-((3-吗啉-4-基-喹啉-6-基)硫代)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)乙酮O-(2-羟基乙基)肟
编号81(S,E)-1-(3-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)喹啉-6-基硫代)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)乙酮O-2-羟基乙基肟
编号82(S,E)-1-(3-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)喹啉-6-基硫代)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)乙酮肟
编号85(S,E)-1-{3-[3-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-喹啉-6-基硫代]-8-氟-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基}-乙酮O-(2-羟基-乙基)-肟
编号86(S,E)-1-(3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-6-基硫代)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)乙酮O-2-羟基乙基肟。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，它选自
编号532-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基氨基)乙醇
编号542-(6-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基氨基)乙醇
编号556-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-胺盐酸盐
编号566-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-胺盐酸盐。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，选自
编号5(S)-6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-3-胺
编号76-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)喹啉-3-胺
编号8{6-[8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫烷基]-喹啉-3-基}-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺
编号116-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)喹啉-3-胺
编号15(1-甲基-哌啶-4-基)-{6-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫烷基]-喹啉-3-基}-胺
编号236-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-胺
编号25{6-[8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫烷基]-喹啉-3-基}-(四氢-吡喃-4-基)-胺
编号516-[6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫烷基]-喹啉-3-基}-(四氢-呋喃-3-基)-胺
编号52{6-[8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫烷基]-喹啉-3-基}-(四氢-呋喃-3-基)-胺
编号626-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)喹啉-3-胺
编号646-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)-N-(氧杂环丁烷-3-基)喹啉-3-胺
编号68{6-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫烷基]-喹啉-3-基}-(四氢-吡喃-4-基)-胺
编号716-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)-N-(氧杂环丁烷-3-基)喹啉-3-胺
编号83(E)-1-(3-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)喹啉-6-基硫代)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)乙酮O-2-羟基乙基肟
编号84(E)-1-(3-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)喹啉-6-基硫代)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)乙酮肟。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，它选自：
编号276-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)-3-(哌嗪-1-基)喹啉
编号403-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-6-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉
编号433-(4-甲氧基哌啶-1-基)-6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉
编号446-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)-3-(4-甲氧基哌啶-1-基)喹啉
编号491-(6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)哌啶-4-醇
编号501-(6-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)哌啶-4-醇
编号694-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)吗啉
编号704-(6-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)吗啉
编号743-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫烷基]-喹啉。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，它选自：
编号76(E)-1-(3-((3-(4-羟基哌啶-1-基)喹啉-6-基)硫代)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-乙酮O-(2-羟基乙基)肟
编号77(E)-1-(3-((3-吗啉-4-基-喹啉-6-基)硫代)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)乙酮肟
编号78(E)-1-(3-((3-吗啉-4yl-喹啉-6-基)硫代)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)乙酮O-(2-羟基乙基)肟
编号82(S,E)-1-(3-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)喹啉-6-基硫代)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)乙酮肟和
编号86(E)-1-(3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-6-基硫代)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)乙酮O-2-羟基乙基肟。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，它选自：
编号8{6-[8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫烷基]-喹啉-3-基}-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺和
编号15(1-甲基-哌啶-4-基)-{6-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫烷基]-喹啉-3-基}-胺。
其它定义
本文中使用的术语“异构体”是指具有相同分子式但其原子的排列和构型不同的不同化合物。同样，本文中使用的术语“光学异构体”或“立体异构体”是指对于本发明的指定化合物而言任何可能存在的各种立体异构构型，包括几何异构体。应当理解，取代基可以连接在碳原子的手性中心上。术语“手性”是指与其镜像分子对具有不可重叠性的分子，而术语“非手性”是指与其镜像分子对具有可重叠性的分子。因此，本发明包括化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋物。“对映异构体”是彼此镜像为不可重叠的一对立体异构体。一对对映异构体的1:1混合物为“外消旋”混合物。在适当情况下，该术语用于指外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子的立体异构体，但它们彼此不互为镜像。绝对立体化学根据Cahn-lngold-PrelogR-S***指定。当化合物是纯对映异构体时，在每个手性碳处的立体化学可以指定为R或S。其绝对构型未知的拆分的化合物可以根据它们在钠D线的波长处旋转平面偏振光的方向(右旋或左旋)而指定为(+)或(-)。本文描述的某些化合物包含一个或多个不对称中心或轴，因此可能产生对映异构体、非对映异构体和其它立体异构形式，该立体异构形式可以根据绝对立体化学而定义为(R)-或(S)-。
根据选择的原料和工艺，本发明化合物可以以任何一种可能的异构体或其混合物的形式存在，例如纯的光学异构体或异构体混合物，例如外消旋体和非对映异构体的混合物，这取决于于不对称碳原子的数目。本发明应当包括所有这些可能的异构体，包括外消旋混合物、非对映异构体混合物和光学纯形式。光学活性的(R)-和(S)-异构体可以采用手性合成子或手性试剂来制备，或者采用常规技术拆分。如果化合物含有二取代的环烷基，环烷基取代基可以具有顺式或反式构型。也应当包括所有互变异构形式。
如果可能，具有不饱和键的原子的取代基可能以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。优选本发明的肟类为反式-(E)-形式。
本发明的化合物的任何不对称原子(例如碳等)可存在外消旋或对映体富集形式，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型。在某些实施方案中，每个不对称原子的(R)-或(S)-构型具有至少50％的对映体过量、至少60％的对映体过量、至少70％的对映体过量、至少80％的对映体过量、至少90％的对映体过量、至少95％的对映体过量或至少99％的对映体过量。如果可能，具有不饱和双键的原子处的取代基可以存在顺式-(Z)-或反式-(E)-形式。
因此，本文中使用的本发明化合物可以是下列任何一种可能的形式：异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或它们的混合物，例如，基本上纯的几何(顺式或反式)异构异构体、非对映异构体、光学异构体(对映体)、外消旋物或其混合物。
任何获得的异构体混合物可以根据构成组分的物理化学性质的差异而分离为纯的或基本上纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋物，例如通过色谱法和/或分步结晶的方法分离。
任何获得的终产物或中间体的外消旋物可以通过已知的方法被拆分为光学对映体，例如，通过分离其非对映异构体盐(采用光学活性的酸或碱获得)，释放出光学活性的酸性或碱性化合物。具体地讲，可以采用碱性部分将本发明化合物拆分为其光学对映体，例如，通过将光学活性的酸形成的盐分步结晶，所述酸例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸，二乙酰基酒石酸，二-O,O'-对甲苯酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。外消旋产物也可以通过手性色谱方法拆分，例如采用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。
本文中使用的术语“盐”是指本发明化合物的酸加成盐或碱加成盐。所述“盐”特别包括“可药用的盐”。术语“可药用的盐”是指能够保持本发明化合物的生物学有效性和特性的盐，它们通常不是在生物学或其它方面不符合要求的盐。在许多情况下，由于存在氨基和/或羧基或类似的基团，所以本发明化合物能够形成酸和/或碱盐。
药学上可接受的酸加成盐可以采用无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、chlortheophyllonate、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、硬脂酸盐(octadecanoate)、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
可以形成盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以形成盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、延胡索酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
药学上可接受的碱加成盐可以采用无机碱和有机碱形成。
可以形成盐的无机碱包括例如铵盐和元素周期表中第I–XII族的金属。在某些实施方案中，所述盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌、铜等，特别适宜的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。
可以形成盐的有机碱包括例如伯、仲和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代胺)、环胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙胺、苄星青霉素、胆酸盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
本发明的可药用的盐可以通过常规化学方法自碱性或酸性部分来合成。通常，此类盐可以通过使得这些化合物的游离酸形式与化学计量的适当的碱(如钠、钙、镁、或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应来制备，或通过使得这些化合物的游离碱形式与化学计算量的适当的酸反应进行制备。此类反应通常在水或有机溶剂中或在这两者的混合物中进行。一般而言，如果可行的话，可以采用非水性介质，如***、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。其它适合的盐的名单可以参考例如“Remington'sPharmaceuticalSciences(雷明顿药用科学)”,第20版,MackPublishingCompany,Easton,Pa.,(1985)；和“HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,SelectionandUse(药用盐手册：性质、选择和使用)”,StahlandWermuth(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)。
本文给出的任何结构式还应当表示这些化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文中给出的结构式所描绘的结构，但是其中的一或多个原子被具有选定原子量或质量数的原子所代替。可以掺入到本发明化合物中的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯，例如分别为2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本发明包括各种同位素标记的本文中所定义的化合物，例如那些其中存在放射性同位素(例如3H和14C)的化合物或那些其中存在非放射性同位素(例如2H和13C)的化合物。此类同位素标记的化合物可以用于代谢研究(采用14C)、反应动力学研究(采用例如2H或3H)、检测或成像技术，例如正电子成像术(PET)或单光子发射计算机断层成像术(SPECT)，包括用于药物或底物组织分布实验或者用于患者的放射性治疗。特别的是，18F或标记的化合物是PET或SPECT研究所特别需要的。
通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术，或根据随附实施例和制备方法中所述类似工艺，采用适当的同位素标记试剂代替以前使用的非标记试剂制备同位素标记的式(I)化合物。
另外，由于其具有较好的代谢稳定性，采用较重同位素(特别是氘(即2H或D))的取代可以提供一定的治疗上的益处，例如增加体内半衰期或降低剂量需要或者改善治疗指数。应当理解，在本文中氘可以被视为是式(I)化合物的取代基。所述较重同位素(特别是氘)的浓度可以通过同位素富集因子定义。本文中使用的术语“同位素富集因子”是指指定同位素的同位素丰度与天然丰度之间的比例。如果本发明化合物中的取代基用氘表示，则该化合物中每个指定氘原子的同位素富集因子为至少3500(每个指定氘原子52.5%的氘掺入)、至少4000(60%的氘掺入)、至少4500(67.5%的氘掺入)、至少5000(75%的氘掺入)、至少5500(82.5%的氘掺入)、至少6000(90%的氘掺入)、至少6333.3(95%的氘掺入)、至少6466.7(97%的氘掺入)、至少6600(99%的氘掺入)或至少6633.3(99.5%的氘掺入)。
另外，本发明化合物(包括其盐)也可以以其水合物的形式获得，或者包含其它用于其结晶的溶剂。本发明化合物在本性上或者通过设计可以与可药用的溶剂(包括水)形成溶剂化物；因此，本发明应当包含溶剂化物和非溶剂化物两种形式。术语“溶剂化物”是指本发明化合物(包括其可药用的盐)与一或多个溶剂分子形成的分子复合物。此类溶剂分子为那些药学领域常用的溶剂分子，已知它们对于接受者而言是无害的，例如水、乙醇等。术语“水合物”是指其中溶剂分子为水的复合物。
另外，本发明化合物(包括其盐)也可以以其水合物的形式获得，或者包含其它用于其结晶的溶剂。本发明化合物在本性上或者通过设计可以与可药用的溶剂(包括水)形成溶剂化物；因此，本发明应当包含溶剂化物和非溶剂化物两种形式。术语“溶剂化物”是指本发明化合物(包括其可药用的盐)与一或多个溶剂分子形成的分子复合物。此类溶剂分子为那些药学领域常用的溶剂分子，已知它们对于接受者而言是无害的，例如水、乙醇等。术语“水合物”是指其中溶剂分子为水的复合物。
本发明的可药用的溶剂化物包括那些其中结晶溶剂为同位素取代的溶剂化物，所述溶剂例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
本发明化合物(包括其盐、水合物和溶剂化物)可以天然或通过设计形成多晶型物。
本发明化合物(即包含能够作为氢键供体和/或受体的式(I)化合物)能够与适当的共结晶形成剂形成共结晶。这些共结晶可以根据已知的共结晶形成方法自式(I)化合物制备。此类方法包括研磨、加热、共升华、共融，或者在结晶条件下使得式(I)化合物在溶液中与共结晶形成剂接触，然后分离由此形成的共结晶。适当的共结晶形成剂包括那些描述于WO2004/078163中的那些。因此，本发明还提供了包含式(I)化合物的共结晶。
本文中使用的术语“可药用的载体”包括任何和所有的溶剂、分散介质、包衣材料、表面活性剂、抗氧剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等及其组合，它们都是本领域技术人员所已知的(参见，例如Remington'sPharmaceuticalSciences(雷明顿药用科学),第18版,MackPrintingCompany,1990,第1289－1329页)。除了与活性成分不相容的任何常规载体外，其他载体都可以用于治疗或药用组合物中。
术语本发明化合物的“治疗有效量”是指能够激发个体生物学或医学响应的本发明化合物的量，例如，降低或抑制酶或蛋白的活性，或者改善症状、缓解不适、阻碍或延缓疾病进展或者预防疾病等。在一个非限定性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当给予个体时能够在下列方面发挥作用的本发明化合物的量：(1)至少部分缓解、抑制、防止和/或减轻(i)由c-Met导致的或(ii)与c-Met相关的或(iii)特征在于c-Met活性(正常或异常)的不适或病症或疾病；或(2)减少或抑制c-Met活性；或(3)减少或抑制c-Met表达。在另一个非限定性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当给予细胞或组织或非细胞生物学材料或介质时能够有效地至少部分降低或抑制c-Met活性或者至少部分减少或抑制c-Met表达的本发明化合物的量。
本文中使用的术语“个体”是指动物。所述动物通常是指哺乳动物。个体也是指例如灵长类(例如人类，男性或女性)、猴、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼类、鸟类等。在某些实施方案中，个体为灵长类。在另一些实施方案中，个体为人类。
本文中使用的术语“抑制”是指减轻或压制指定的不适、症状或病症或疾病或者显著降低生物学活性或过程的基线活性。
在一个实施方案中，本文中使用的术语任何疾病或病症的“治疗”是指改善疾病或病症(即阻止或终止或缓解疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”是指减轻或改善至少一种体检参数，包括那些患者不能察觉的参数。在另一个实施方案中，“治疗”是指在身体方面(例如可察觉症状的稳定)、生理学方面(例如体检参数的稳定)或以上两方面调节疾病或病症。在另一个实施方案中，“治疗”是指预防或延迟疾病或病症的发作或发展或进程。
本文中使用的患者“需要”的治疗是指通过此类治疗该患者能够获得生物学、医学或生命质量方面的益处。
本文中使用的“疾病”包括病症或不适。
在本发明的上下文中，“c-Met酪氨酸激酶介导的疾病”特别是对于蛋白酪氨酸激酶的抑制(特别是c-Met激酶的抑制)以有益的方式(例如改善一种或多种症状，延迟疾病发作，暂时或完全治愈疾病)产生响应的此类疾病。这些疾病包括增生性疾病，例如肿瘤疾病和癌症。这些疾病还包括炎症性疾病，如由于感染导致的炎性病症。特别是，c-Met抑制剂可以用于治疗由高c-Met通路活性所导致的(实体)肿瘤。Met激活的激酶突变、Met基因的靶点扩增(focalamplification)、其同源配体的高表达、HGF都可以导致高c-Met通路的激活，从而导致肿瘤的转化。
适应症
例如，如本文所提供的体外和体内试验所示，游离形式或盐形式的式(I)的化合物表现出有价值的药理学性质，例如，c-Met激酶抑制性质，因此可以用于治疗。
因此，在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或其可药用的盐用于药物中。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物或其可药用的盐，其用于治疗一种或多种c-Met酪氨酸激酶介导的病症或疾病，优选用于治疗增生性疾病或炎性病症。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或其可药用的盐在生产药物中的用途，所述药物用于治疗一或多种c-Met酪氨酸激酶介导的病症或疾病，优选用于治疗增生性疾病或炎性病症。
在另一个实施方案中，本发明涉及在个体中治疗c-Met相关病症或疾病的方法，该方法包括给予需要的个体治疗有效量的式(I)化合物或其可药用的盐。待治疗的疾病或病症优选为增生性疾病，例如癌症或炎性病症。
在另一个与多个所述方法相关的实施方案中，在给药于个体后，这些方法还包括观察癌症的改善或癌症发展或转移的延迟。
在本发明的一个实施方案中，通过生物标记分析对采用本发明化合物治疗的个体进行预先筛查以确定肿瘤患者是由于上述高c-Met通路活性所导致的。
在本发明的另一个实施方案中，本发明化合物可以用于治疗对现有化疗具有抗性的肿瘤。
式(I)化合物还可以用于治疗与c-Met相关病症有关的疾病。
如上所述，c-Met酪氨酸激酶介导的或相关的病症或疾病特别是指增生性疾病或炎性疾病。增生性疾病和炎性疾病在下文中有更详细的定义。
A：增生性疾病
增生性疾病包括癌症，其中所述癌症选自下列：脑癌、胃癌、生殖器癌症、泌尿器官癌(urinarycancer)、***癌、膀胱癌(浅表和肌肉侵入型)、乳癌、***、结肠癌、结肠直肠癌、神经胶质瘤(包括成胶质细胞瘤、间变性星形细胞瘤、少突星形细胞瘤、少突神经胶质瘤)、食管癌、胃癌和/或胃食管癌(GC)、胃肠癌、肝癌、肝细胞癌(HCC)(包括儿童期HCC)、头颈部癌(包括头和颈部鳞状细胞癌、鼻咽癌(NPC))、大嗜酸细胞癌(Hurthlecellcarcinoma)、上皮癌、皮肤癌、黑色素瘤(包括恶性黑色素瘤)、间皮瘤、淋巴瘤、骨髓瘤(包括多发性骨髓瘤)、白血病、肺癌(包括非小细胞肺癌(NSCLC)(包括所有组织学亚型：腺癌、鳞状细胞癌、支气管肺泡癌、大细胞癌和腺鳞癌混合型)、小细胞肺癌)、卵巢癌、胰腺癌、***癌、肾癌(包括但不限于乳突状肾细胞癌(PRCC))、肠癌、肾细胞癌(包括遗传性和散发性乳突状肾细胞癌、I型和II型以及透明细胞肾细胞癌)；肉瘤，特别是骨肉瘤、透明细胞肉瘤和软组织肉瘤(包括腺泡状和胚胎横纹肌肉瘤、腺泡状软组织肉瘤)；甲状腺癌(乳突状及其他亚型)。
在一个实施方案中，癌症选自胃癌、结肠癌、肝癌、生殖器癌症、泌尿器官癌、黑素瘤或***癌。在一个具体实施方案中，所述癌症为肝癌或食道癌。
在一个实施方案中，癌症特别是指实体瘤和源自它们的转移，例如遗传性乳突状肾细胞癌(PRCC)、散发性PRCC、头颈部癌、鳞状细胞癌、胃癌、胰腺癌、肺癌、膀胱癌、乳癌、平滑肌肉瘤、成胶质细胞瘤、黑色素瘤和腺泡状软组织肉瘤。
此外，式(I)化合物特别可用于治疗结肠癌(包括癌转移(例如在肝脏中的转移))和非小细胞肺癌。
式(I)化合物也可以用于治疗遗传性乳突状肾癌(Schmidt,L.等,Nat.Genet.16,68－73,1997)和其中由于突变(Jeffers和VandeWoude.Oncogene18,5120－5125,1999；在本文中引入作为参考)或染色体重排(例如TPR-MET；Cooper等,Nature311,29－33,1984；Park.等,Cell45,895－904,1986)导致的c-Met过度表达或组成性激活的其它增生性疾病。
B：炎性疾病
本发明中的炎性疾病包括由于感染导致的炎性病症。在一个实施方案中，治疗方法可以是阻断病原体感染。在一个具体的实施方案中，感染为细菌感染，例如李斯特菌感染。参见，例如Shen等,Cell103:501－10,(2000)，其中细菌表面蛋白通过与受体的胞外域结合而激活c-Met激酶，从而模仿同源配体HGF/SF的作用。式(I)化合物还可以用于治疗其它本文中所提供的或者本领域中已知的炎性疾病。
药物制剂
另一方面，本发明提供了药用组合物，它包含作为活性成分的式(I)化合物和/或其可药用的盐以及至少一种可药用的载体和/或稀释剂。具体地讲，本发明提供了药用组合物，它包含治疗有效量的式(I)化物或其可药用的盐和一或多种可药用的载体。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗疾病的药用组合物，所述疾病例如增生性疾病或炎性疾病，如温血动物(包括人类)中的实体瘤，该药用组合物包含能够有效治疗所述疾病的量的上述式(I)化合物或此化合物的可药用的盐以及可药用的载体。
此类药用组合物可以配制为用于特定给药途径的制剂，例如口服给药、胃肠外给药和直肠给药等。另外，本发明的药用组合物可以制成固体形式(包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、颗粒剂、散剂或栓剂)或液体形式(包括但不限于溶液剂、混悬液剂或乳剂)。所述药用组合物可以采用常规制药工艺制备(例如灭菌)和/或可以含有常规惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及辅助剂(例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等)。
通常，所述药用组合物为片剂或明胶胶囊，它含有活性成分以及：
a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸及其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂而言，还可以含有：
c)粘合剂，例如硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，还可以含有：
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或泡腾混合物；和/或
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
用于口服给药的组合物包括以下列形式存在的有效量的本发明化合物：片剂、锭剂、水性或油性混悬液、可分散粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊或糖浆或酏剂。用于口服的组合物可以根据本领域中用于生产药用组合物的已知方法制备，此类组合物可以含有一或多种选自下列的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，从而可以提供美观和适口的药物制剂。片剂可以含有活性成分以及与之混合的适合于生产片剂的无毒的可药用赋形剂。这些赋形剂为：例如，惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；颗粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或***胶；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂是未包衣的，或者根据本领域已知方法包薄膜衣或肠溶衣。片剂可以是包衣的或者以特殊的方法配制从而使其在胃肠道中延缓崩解和吸收，从而在较长的期间提供持久的作用。例如，可以采用延时材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服的制剂可以为硬明胶胶囊剂，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合；或者可以为软明胶胶囊，其中活性成分与水或油性介质混合，例如花生油、液体石蜡或橄榄油。
某些注射用组合物为等张水溶液或混悬液，栓剂最好制备自脂肪乳或混悬液。所述组合物可以是无菌的和/或含有辅助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们也可以含有其它具有治疗价值的物质。所述组合物可以分别根据常规混合、制粒或包衣方法制备，含有约0.1－75%或含有约1－50%的活性成分。
透皮应用的适当的组合物包含有效量的本发明化合物以及适当的载体。适合于透皮传递的载体包括可吸收的、药理学上可接受的溶剂从而有助于通过宿主的皮肤。例如，透皮装置为绷带形式，它包括被膜、含有化合物以及任选的载体的储库、任选的能够以受控和预定的速度在持续较长的时间内将化合物传递通过宿主皮肤的控速屏障以及将该装置固定在皮肤上的工具。
局部应用(例如皮肤和眼睛应用)的适当的组合物包括水溶液、混悬液、软膏、霜剂、凝胶剂或通过例如气雾剂传递的喷雾制剂等。此类局部给药***特别适合于皮肤应用，例如用于治疗皮肤癌，例如在防晒霜、洗剂、喷雾剂等中的预防性应用。因此，它们特别适合于局部使用，包括本领域中众所周知的化妆品、制剂。此类制剂可以含有增溶剂、稳定剂、张力增加剂、缓冲剂和防腐剂。
本文中使用的局部应用也应当包括吸入剂或鼻腔内应用。它们可以便利地以下列形式传递：干粉吸入器中的干粉(单独应用，作为混合物应用，例如与乳糖的干混合物，或混合成分颗粒，例如与磷脂的混合颗粒)，或者自压力容器、泵、喷雾器或雾化器中的气溶胶喷雾剂，它可以使用或者不使用适当的抛射剂。
本发明还提供了包含作为活性成分的本发明化合物的无水药用组合物和剂型，因为水可能会促进某些化合物的降解。
本发明的无水药用组合物和剂型可以在低水分或低湿度条件下采用无水材料或低水分材料制备。无水药用组合物可以制备和储存从而保持其无水特性。因此，无水组合物可以采用已知的能够防止暴露于水的材料包装，它们可以包含在适当的规定的套盒中。适当的包装的示例包括但不限于密封的铝箔、塑料、单位剂量容器(如安瓿)、泡罩包装和条带包装(strippacks)。
本发明还提供了含有能够降低作为活性成分的本发明化合物的降解速度的一或多种成分的药用组合物和剂型。在本文中称为“稳定剂”的此类成分包括但不限于抗氧剂(例如抗坏血酸)、pH缓冲剂或缓冲液等。
剂量
对于约50－70kg的个体而言，本发明的药用组合物或组合产品可以为约1－1000mg的活性成分的单位剂量，或约1－500mg或约1－250mg或约1－150mg或约0.5－100mg或约1－50mg的活性成分。化合物、药用组合物或其组合产品的治疗有效量取决于个体的种属、体重、年龄和个体健康情况、待治疗的病症或疾病或其严重程度、给药的途径、患者的肾和肝功能以及采用的具体的化合物。医师、临床医生或兽医可以容易地确定预防、治疗或抑制疾病或病症发展所必需的各个活性成分的有效量。获得能够产生疗效而没有毒性的药物的浓度范围的最佳精密度需要基于药物到达靶位点有效性的动力学方案。这需要考虑到药物的分布、平衡和消除。
上述剂量特性可以通过体外和体内试验采用合适的哺乳动物进行证明，所述动物例如小鼠、大鼠、犬、猴或离体器官、组织及其制品。本发明化合物在体外可以以溶液的形式应用，例如水溶液；在体内以例如混悬液或水溶液的形式在肠内、胃肠外(最好是静脉内)应用。体外剂量范围在约10-3摩尔浓度至10-9摩尔浓度之间。体内治疗有效量取决于给药途径，在约0.1－500mg/kg或约1－100mg/kg的范围内。
组合产品
本发明化合物可以在联合疗法中使用，即与一或多种其它治疗药物同时给药或者在其给药之前或之后给药。本发明化合物与其它药物可以通过相同或不同的给药途径分别给药，或者在同一药用组合物中一起给药。
在一个实施方案中，本发明提供了作为组合制品的一种产品，它包含式(I)化合物和至少一种其它治疗药物，在治疗中可以同时、分别或按顺序使用。在一个实施方案中，所述治疗为对由c-Met酪氨酸激酶所介导的疾病或病症的治疗。作为组合制品提供的产品包括在同一药用组合物中包含式(I)化合物和其它治疗药物的组合物，或者为不同形式的式(I)化合物和其它治疗药物，例如套盒形式。
因此，在一个实施方案中，本发明涉及包含治疗有效量的本发明所定义的式(I)化合物或其可药用的盐以及一或多种其它治疗活性成分的组合产品。
在一个实施方案中，本发明提供了药用组合物，它包含式(I)化合物和其它治疗药物。可以任选所述药用组合物含有上述药学上可接受的赋形剂。具体地讲，本发明涉及药用组合物，它包含(i)治疗有效量的本文中所定义的式(I)化合物或其可药用的盐，(ii)一或多种药学上可接受的载体，和(iii)一或多个其它治疗活性成分。
在一个实施方案中，本发明提供了套盒，它包含两种或多种不同的药用组合物，其中至少一种含有式(I)化合物。在一个实施方案中，所述套盒包括分别盛放所述组合物的工具，例如容器、分开的瓶子或分开的铝箔袋。此类套盒的一个示例为泡罩包装，通常用于包装片剂、胶囊等。
本发明的套盒可以用于给予不同的剂型，例如口服和胃肠外剂型，用于以不同的剂量间隔给予不同的组合物，或者用于彼此独立的不同组合物的间隔给药(titratingtheseparatecompositionsagainstoneanother)。为了顺应性的需要，本发明的套盒通常包含给药说明书。
在本发明的组合疗法中，本发明化合物和其它治疗药物可以由相同或不同的生产商生产和/或配制。此外，本发明化合物和其它治疗药物在组合疗法中可以汇集到一起使用：(i)在将组合产品发放给医师之前汇集(例如，在套盒中包含本发明化合物和其它治疗药物的情况下)；(ii)在即将给药之前由医师自己(或者在医师的监督下)汇集；(iii)由患者自己汇集，例如本发明化合物和其它治疗药物按顺序给药期间。
此外，式(I)化合物特别可以与下列疗法组合用于肿瘤的治疗：化疗、放疗、免疫疗法、光动力治疗、手术介入治疗、植入疗法(例如采用类固醇或激素植入)及其组合。长期疗法同样可以作为上述其它治疗策略中的辅助治疗。其它可能的治疗是能够在肿瘤消退或甚至在化学预防疗法后(例如高危患者中)保持患者状态的疗法。
更通俗地讲，式(I)化合物可以与其它抗增生性化合物组合使用。此类抗增生性化合物包括但不限于芳香酶抑制剂；抗***药；抗雄激素药；促性激素释放素激动剂；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性化合物；烷化化合物；组蛋白脱乙酰酶抑制剂；抗肿瘤抗代谢物；铂化合物；靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性的化合物；其它抗血管生成化合物；诱导细胞分化过程的化合物；靶向VEGF和/或VEGFR的化合物；环加氧酶抑制剂；双膦酸酯；mTOR抑制剂；类肝素酶抑制剂；生物反应调节剂；端粒酶抑制剂；Ras致癌同工型抑制剂；蛋氨酸氨基肽酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂；在恶性血液病的治疗中使用的化合物；靶向、降低或抑制FMS样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物；Hsp90抑制剂；驱动蛋白纺锤体蛋白抑制剂；MEK抑制剂；EDG结合剂；抗白血病化合物；核糖核苷酸还原酶抑制剂；抗增生性抗体；S-腺苷蛋氨酸脱羧酶抑制剂；抑制血管生成的类固醇；生长抑素受体拮抗剂；皮质类固醇；其他化疗化合物(定义见下文)；光敏化合物。
本文中使用的术语“芳香酶抑制剂”是指能够抑制***产生的化合物，即分别能够抑制底物雄烯二酮和睾酮向雌酮和***的转化。该术语包括但不限于甾体类药物，尤其是阿他美坦、依西美坦和福美坦，特别是非甾体类药物，尤其是氨鲁米特、roglethimide、吡鲁米特、吡曲洛司坦、睾内酯酮(testolactone)、酮康唑、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑和来曲唑。依西美坦可以例如以其市售形式给药，例如商标为AROMASIN。福美坦可以例如以其市售形式给药，例如商标为LENTARON。法倔唑可以例如以其市售形式给药，例如商标为AFEMA。阿那曲唑可以例如以其市售形式给药，例如商标为ARIMIDEX。来曲唑可以例如以其市售形式给药，例如商标为FEMARA或FEMAR。氨鲁米特可以例如以其市售形式给药，例如商标为ORIMETEN。包含一种作为芳香酶抑制剂的化疗剂的本发明组合产品可以特别用于治疗激素受体阳性的肿瘤，例如乳腺肿瘤。
本文所用的术语“抗***药”是指在***受体水平上拮抗***的作用的化合物。该术语包括但不限于他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。他莫昔芬可以例如以其市售形式给药，例如商标为NOLVADEX。盐酸雷洛昔芬可以例如以其市售形式给药，例如商标为EVISTA。氟维司群可以根据公开于US4659516中的方法制备，或者它可以例如以其市售形式给药，例如商标为FASLODEX。包含一种作为抗***药物的化疗剂的本发明组合产品可以特别用于治疗***受体阳性的肿瘤，例如乳腺肿瘤。
本文所用的术语“抗雄激素药”是指能够抑制雄激素的生物学作用的任何物质，包括但不限于比卡鲁胺(CASODEX)，它可以例如根据公开在US4,636,505中的方法制备。
本文所用的术语“促性激素释放素激动剂”包括但不限于阿巴瑞克、戈舍瑞林和醋酸戈舍瑞林。戈舍瑞林公开于US4,100,274，可以例如以其市售形式给药，例如商标为ZOLADEX。阿巴瑞克可以例如根据公开在US5,843,901中的方法制备。
本文所用的术语术语“拓扑异构酶I抑制剂”包括但不限于托泊替康、吉马替康、伊立替康、喜树碱及其类似物、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱共轭物PNU-166148(WO99/17804中的化合物A1)。伊立替康可以例如以其市售形式给药，例如商标为CAMPTOSAR。托泊替康可以例如以其市售形式给药，例如商标为HYCAMTIN。
本文所用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括但不限于：蒽环类抗生素，如多柔比星(包括其脂质体制剂，如CAELYX)、柔红霉素、表柔比星、伊达比星和奈莫柔比星；蒽醌类，米托蒽醌和洛索蒽醌；鬼臼毒素类，依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷可以例如以其市售形式给药，例如商标为ETOPOPHOS。替尼泊苷可以例如以其市售形式给药，例如商标为VM26-BRISTOL。多柔比星可以例如以其市售形式给药，例如商标为ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN。表柔比星可以例如以其市售形式给药，例如商标为FARMORUBICIN。伊达比星可以例如以其市售形式给药，例如商标为ZAVEDOS。米托蒽醌可以例如以其市售形式给药，例如商标为NOVANTRON。
术语“微管活性化合物”是指微管稳定剂、微管去稳定剂和微管蛋白聚合抑制剂，包括但不限于紫杉烷类，如紫杉醇和多西他赛；长春花生物碱类，例如长春化碱，尤其是硫酸长春碱；长春新碱，尤其是硫酸长春新碱和长春瑞滨；海绵内酯类(discodermolides)；秋水仙碱(cochicine)；埃坡霉素及其衍生物，例如埃坡霉素B或D或其衍生物。紫杉醇可以例如以其市售形式给药，例如商标为TAXOL。多西他赛可以例如以其市售形式给药，例如商标为TAXOTERE。硫酸长春碱可以例如以其市售形式给药，例如商标为VINBLASTIN。硫酸长春新碱可以例如以其市售形式给药，例如商标为FARMISTIN。海绵内酯(Discodermolide)可以如根据公开在US5,010,099中的方法获得。还包括那些在下列专利中公开的埃坡霉素衍生物：WO98/10121、US6,194,181、WO98/25929、WO98/08849、WO99/43653、WO98/22461和WO00/31247。特别优选的是埃坡霉素A和/或B。
本文所用的术语“烷化剂化合物”包括但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑或亚硝基脲(BCNU或Gliadel)。环磷酰胺可以例如以其市售形式给药，例如商标为CYCLOSTIN。异环磷酰胺可以例如以其市售形式给药，例如商标为HOLOXAN。
术语“组蛋白脱乙酰酶抑制剂”或“HDAC抑制剂”是指能够抑制组蛋白脱乙酰基酶并具有抗增生活性的化合物。包括在WO02/22577中公开的化合物，特别是N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺及其可药用的盐。还特别包括辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)。靶向、降低或抑制组蛋白脱乙酰酶(HDAC)的活性的化合物(例如丁酸钠和辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA))能够抑制已知为组蛋白脱乙酰酶的酶的活性。具体的HDAC抑制剂包括MS275、SAHA、FK228(原名FR901228)、曲古抑菌素A和公开于US6,552,065中的化合物，特别是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用的盐和N-羟基-3-[4-[(2-羟基乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用的盐，尤其是乳酸盐。
术语“抗肿瘤抗代谢物”包括但不限于5-氟尿嘧啶或5-FU；卡培他滨；吉西他滨；DNA去甲基化剂，如5-氮杂胞苷和地西他滨；甲氨蝶呤和依达曲沙；叶酸拮抗剂，如培美曲塞。卡培他滨可以例如以其市售形式给药，例如商标为XELODA。吉西他滨可以例如以其市售形式给药，例如商标为GEMZAR。
本文所用的术语“铂化合物”包括但不限于卡铂、顺铂(cis-platin)、顺铂(cisplatinum)和奥沙利铂。卡铂可以例如以其市售形式给药，例如商标为CARBOPLAT。奥沙利铂可以例如以其市售形式给药，例如商标为ELOXATIN。
本文所用的术语“靶向/降低蛋白或脂质激酶活性的化合物”包括但不限于其它丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂质激酶抑制剂，特别是其它c-Met酪氨酸激酶抑制剂，例如：
a)靶向、降低或抑制血小板衍生生长因子-受体(PDGFR)活性的化合物，如靶向、降低或抑制PDGFR活性的化合物，尤其是抑制PDGF受体的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，如伊马替尼、SU101、SU6668和GFB-111；
b)靶向、降低或抑制成纤维细胞生长因子-受体(FGFR)活性的化合物；
c)靶向、降低或抑制***受体I(IGF-IR)活性的化合物，如靶向、降低或抑制IGF-IR活性的化合物，特别是抑制IGF-I受体的激酶活性的化合物，例如那些在WO02/092599中公开的化合物或靶向IGF-I受体或其生长因子的胞外域的抗体；
d)靶向、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族活性的化合物或肝配蛋白激酶家族抑制剂；
e)靶向、降低或抑制Axl受体酪氨酸激酶家族活性的化合物;
f)靶向、降低或抑制Ret受体酪氨酸激酶活性的化合物；
g)靶向、降低或抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶活性的化合物，例如伊马替尼；
h)靶向、降低或抑制C-kit受体酪氨酸激酶(PDGFR家族的成员)活性的化合物，例如靶向、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶家族活性的化合物，尤其是抑制c-Kit受体的化合物，例如伊马替尼；
i)靶向、降低或抑制c-Abl家族成员、其基因融合产物(例如BCR-Abl激酶)和突变体活性的化合物，例如靶向、降低或抑制c-Abl家族成员及其基因融合产物(例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物)活性的化合物，例如伊马替尼或尼洛替尼(AMN107)、PD180970、AG957、NSC680410、源自ParkeDavis的PD173955或达沙替尼(BMS-354825)；
j)靶向、降低或抑制下列蛋白激酶家族成员活性的化合物：蛋白激酶C(PKC)家族成员和丝氨酸/苏氨酸激酶的Raf家族成员；MEK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt和Ras/MAPK家族成员；和/或细胞周期蛋白依赖性激酶家族(CDK)成员，特别是在US5,093,330中公开的那些星孢素衍生物，例如米哚妥林；其它化合物的示例包括例如：UCN-01；沙芬戈；BAY43-9006；苔藓抑素1；哌立福辛；伊莫福新；RO318220和RO320432；GO6976；Isis3521；LY333531/LY379196；异喹啉化合物，例如那些在WO00/09495中公开的化合物；FTIs；PD184352；或QAN697(PI-3K抑制剂)或BEZ235(PI-3K抑制剂)或AT7519(CDK抑制剂)；
k)靶向、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物，例如靶向、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物，包括甲磺酸伊马替尼(GLEEVEC)或酪氨酸磷酸化抑制剂。酪氨酸磷酸化抑制剂优选为低分子量(Mr<1500)化合物或其药学上可接受的盐，尤其是选自苯亚甲基丙二睛类或S-芳基苯丙二睛类或双底物喹啉类的化合物，更特别选自下列任何化合物：酪氨酸磷酸化抑制剂A23/RG-50810、AG99、酪氨酸磷酸化抑制剂AG213、酪氨酸磷酸化抑制剂AG1748、酪氨酸磷酸化抑制剂AG490、酪氨酸磷酸化抑制剂B44、酪氨酸磷酸化抑制剂B44(+)对映体、酪氨酸磷酸化抑制剂AG555、AG494，酪氨酸磷酸化抑制剂AG556、AG957和鳄鱼试剂(adaphostin)(4-{[(2,5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷基酯；NSC680410；鳄鱼试剂)；
i)靶向、降低或抑制受体酪氨酸激酶的表皮生长因子家族(作为同源或异源二聚体的EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)及其突变体活性的化合物，例如特别是靶向、降低或抑制表皮生长因子受体家族活性的化合物，例如靶向、降低或抑制表皮生长因子受体家族活性的化合物特别为能够抑制EGF受体酪氨酸激酶家族成员(例如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4)活性或与EGF或EGF相关配体结合的化合物、蛋白质或抗体，尤其是那些一般地和具体地在下列专利中公开的化合物、蛋白质或单克隆抗体：WO97/02266，例如实施例39的化合物；或EP0564409；WO99/03854；EP0520722；EP0566226；EP0787722；EP0837063；US5,747,498；WO98/10767；WO97/30034；WO97/49688；WO97/38983；特别是WO96/30347,例如已知为CP358774的化合物；WO96/33980，例如化合物ZD1839；WO95/03283，例如合物ZM105180；例如曲妥珠单抗(HerceptinTM)、西妥昔单抗(ErbituxTM)、易瑞沙(Iressa)、埃罗替尼(Tarceva)、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016；公开于WO03/013541的E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3和7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物；和
m)靶向、降低或抑制c-Met受体活性的化合物，例如靶向、降低或抑制c-Met活性的化合物，特别是抑制c-Met受体激酶活性或靶向c-Met胞外域或与HGF结合的抗体；和
n)靶向、降低或抑制Ron受体酪氨酸激酶活性的化合物。
本文中使用的术语“靶向、降低或抑制蛋白或脂质磷酸酶活性的化合物”包括但不限于磷酸酶1、磷酸酶2A或CDC25的抑制剂，例如冈田酸或其衍生物。
本文中使用的术语“其它抗血管生成化合物”包括但不限于对于其活性而言具有其它作用机理(例如与蛋白或脂质激酶的抑制无关)的化合物，例如沙利度胺(THALOMID)和TNP-470。
术语“诱导细胞分化过程的化合物”包括但不限于例如视黄酸；α-、γ-或δ-生育酚或α-、γ-或δ-生育三烯酚。
“靶向VEGF和/或VEGFR的化合物”包括但不限于靶向VEGF/VEGFR的化合物、蛋白质或单克隆抗体，例如公开于WO98/35958中的化合物，例如1-(4-氯代苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可药用的盐，例如其琥珀酸盐(也称为PTK787/ZK222584)；或公开于下列专利中的化合物：WO00/09495、WO00/27820、WO00/59509、WO98/11223、WO00/27819和EP0769947；下列文献中描述的化合物：Prewett等,CancerRes,第59卷,第5209－5218页(1999)；Yuan等,ProcNatlAcadSciUSA,第93卷,第14765－14770页(1996)；Zhu等,CancerRes,第58卷,第3209－3214页(1998)；和Mordenti等,ToxicolPathol,第27,第1卷,第14－21页(1999)；WO00/37502和WO94/10202中公开的化合物；血管抑素(ANGIOSTATIN)，描述于O’Reilly等,Cell,第79卷，第315－328页(1994)；内皮抑素(ENDOSTATIN)，描述于O’Reilly等,Cell，第88卷，第277－285页(1997)；邻氨基苯甲酰胺类；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；贝伐单抗；或抗-VEGF抗体或抗-VEGF受体抗体，例如rhuMAb和RHUFab；VEGF适配子，例如Macugon；FLT-4抑制剂、FLT-3抑制剂、VEGFR-2IgG1抗体、Angiozyme(RPI4610)和贝伐单抗(AvastinTM)。
本文所使用的术语“环氧酶抑制剂”包括但不限于例如Cox-2抑制剂；5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸和衍生物，如塞来考昔(CELEBREX)、罗非考昔(VIOXX)、艾托考昔、伐地考昔；或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸，例如5-甲基-2-(2'-氯-6'-氟苯胺基)苯基乙酸；罗美昔布。
本文所使用的术语“双膦酸酯”包括但不限于依替膦酸、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。“依替膦酸”可以例如以其市售形式给药，例如商标为DIDRONEL。“氯膦酸”可以例如以其市售形式给药，例如商标为BONEFOS。“替鲁膦酸”可以例如以其市售形式给药，例如商标为SKELID。“帕米膦酸”可以例如以其市售形式给药，例如商标为AREDIATM。“阿仑膦酸”可以例如以其市售形式给药，例如商标为FOSAMAX。“伊班膦酸”可以例如以其市售形式给药，例如商标为BONDRANAT。“利塞膦酸”可以例如以其市售形式给药，例如商标为ACTONEL。“唑来膦酸”可以例如以其市售形式给药，例如商标为ZOMETA。
术语“mTOR抑制剂”是指能够抑制哺乳动物雷帕霉素(mTOR)靶蛋白并且具有抗增生活性的化合物，例如西罗莫司()、依维莫司(CerticanTM)、CCI-779和ABT578。
本文使用的术语“类肝素酶抑制剂”是指能够靶向、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物。该术语包括但不限于PI-88。
本文使用的术语“生物应答调节剂”是指淋巴因子或干扰素，例如干扰素γ。
本文使用的术语“Ras致癌同工型(例如H-Ras、K-Ras或N-Ras)的抑制剂”涉及能够靶向、降低或抑制Ras的致癌活性的化合物，例如“法尼基转移酶抑制剂”，如L-744832、DK8G557或R115777(Zarnestra)。
本文使用的术语“端粒酶抑制剂”是指能够靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物。能够靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物特别是能够抑制端粒酶受体的化合物，例如端粒抑素(telomestatin)。
本文使用的术语“蛋氨酸氨基肽酶抑制剂”是指能够靶向、降低或抑制蛋氨酸氨基肽酶活性的化合物。能够靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物为例如bengamide或其衍生物。
本文使用的术语“蛋白酶体抑制剂”是指能够靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物。能够靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物包括例如硼替佐米(Bortezomid)(VelcadeTM)和MLN341。
本文使用的术语“基质金属蛋白酶抑制剂”或(“MMP”抑制剂)包括但不限于胶原拟肽和非拟肽抑制剂；四环素衍生物，例如异羟肟酸盐拟肽抑制剂巴马司他及其口服可生物利用的类似物马立马司他(BB-2516)、普啉司他(AG3340)、metastat(NSC683551)、BMS-279251、BAY12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
本文使用的术语“在恶性血液病治疗中使用的药物”包括但不限于FMS-样酪氨酸激酶抑制剂，例如靶向、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(FLT-3R)活性的化合物；干扰素，1-BD-阿糖呋喃胞嘧啶(ara-c)和白消安；ALK抑制剂，例如靶向、降低或抑制间变性淋巴瘤激酶的化合物。
术语“靶向、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物”特别是能够抑制Flt-3R受体激酶家族成员的化合物、蛋白质或抗体，例如PKC412、米哚妥林、星孢素衍生物、SU11248和MLN518。
本文使用的术语“HSP90抑制剂”包括但不限于能够靶向、降低或抑制HSP90的内源性ATP酶活性并且通过泛素蛋白酶体途径降解、靶向、降低或抑制HSP90客户蛋白的化合物。能够靶向、降低或抑制HSP90的内源性ATP酶活性的化合物特别是能够抑制HSP90的ATP酶活性的化合物、蛋白质或抗体，例如17-烯丙基氨基,17-脱甲氧基格尔德霉素(17AAG,17-DMAG)、格尔德霉素衍生物、其它格尔德霉素相关化合物、根赤壳菌素和和HDAC抑制剂；源自ConformaTherapeutics的IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010；源自Novartis的替莫唑胺()、AUY922。
术语“驱动蛋白纺锤体蛋白抑制剂”在本领域中是已知的，包括源自GlaxoSmithKline的SB715992或SB743921以及源自CombinatoRx的戊烷脒/氯丙嗪；
术语“MEK抑制剂”在本领域中是已知的，包括源自ArrayPioPharma的ARRY142886；源自AstraZeneca的AZD6244；源自Pfizer的PD181461；亚叶酸。
本文使用的术语“EDG粘合剂”是指能够调节淋巴细胞再循环的一类免疫抑制剂，例如芬戈莫德(FTY720)。
术语“抗白血病化合物”包括例如Ara-C、嘧啶类似物，其为脱氧胞苷的2′-α-羟基核糖(***糖苷)衍生物。也包括次黄嘌呤的嘌呤类似物、6-巯基嘌呤(6-MP)和氟达拉滨磷酸盐。对于急性骨髓性白血病(AML)的治疗而言，式(I)化合物可以与标准白血病疗法组合使用，特别是与用于治疗AML的疗法组合使用。具体地讲，式(I)化合物可以与用于治疗AML的法呢基转移酶抑制剂和/或其它药物组合给药，所述其它药物例如道诺霉素、阿霉素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、卡铂和PKC412。
术语“核苷酸还原酶抑制剂”包括但不限于嘧啶或嘌呤核苷类似物，包括但不限于氟达拉滨和/或阿糖胞苷(ara-C)、6-硫鸟嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈滨、6-巯基嘌呤(特别是与ara-C组合治疗ALL)和/或喷司他丁。核苷酸还原酶抑制剂特别为羟基脲或2-羟基-1H-异吲哚-1,3-二酮衍生物，例如在Nandy等,ActaOncologica,第33卷，第8期，第953-961页(1994)中述及的PL-1、PL-2、PL-3、PL-4、PL-5、PL-6、PL-7或PL-8。
本文使用的术语“抗增生性抗体”包括但不限于曲妥珠单抗(HerceptinTM)、曲妥珠单抗-DM1、爱必妥(erbitux)、贝伐单抗(AvastinTM)、利妥昔单抗()、PRO64553(抗CD40)和2C4抗体。所谓抗体是指例如完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少两种完整抗体形成的多特异性抗体和抗体片段，只要它们具有期望的生物学活性即可。
本文使用的术语“S-腺苷蛋氨酸脱羧酶抑制剂”包括但不限于公开于US5,461,076中的化合物。
本文使用的术语“抑制血管生成的类固醇”是指能够阻断或抑制血管生成的化合物，例如阿奈可他(anecortave)、去炎松(triamcinolone)、氢化可的松、11-α-表氢化可的松(epihydrocotisol)、皮甾酮(cortexolone)、17α-羟基***、皮质酮(corticosterone)、脱氧皮质酮(desoxycorticosterone)、睾酮、雌酮和***。
本文使用的术语“生长抑素受体拮抗剂”是指靶向、治疗或抑制生长抑素受体的化合物，例如奥曲肽和SOM230。
本文中使用的“甾体类”包括但不限于化合物例如氟轻松、***；特别是植入物的形式。
“其它化疗化合物”包括但不限于植物生物碱、激素化合物和拮抗剂；生物响应调节剂，优选淋巴因子或干扰素；反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或各种各样的具有其它或未知作用机理的化合物。
“光敏化合物”用于“光动力学疗法”中，它是指采用某些化学物质(即光敏化合物)治疗或预防癌症的疗法。光动力学疗法的示例包括采用化合物例如VISUDYNE和卟吩姆钠的治疗。
“肿瘤细胞破坏疗法(damagingapproaches)”是指例如电离辐射方法。术语“电离辐射”在上下文中是指电磁射线(例如X-射线和伽马射线)和粒子(例如α和β粒子)产生的离子辐射。电离辐射提供了(但不限于)放射治疗，这在本领域中是已知的。参见Hellman,PrinciplesofRadiationTherapy,Cancer,inPrinciplesandPracticeofOncology,Devita等编著，第4版，第1卷，第248－275页(1993)。
在某些优选的实施方案中，本发明化合物可以与化疗药物组合给药，特别是作为通路特异性抑制剂的抗癌药物。通路特异性抑制剂可以是化疗药物，或者可以是生物药物，例如抗体。优选的通路特异性抑制剂包括但不限于如上文所定义的EGFR、Her-2、Her-3、VEGFR、PDGFR、Ron、IGF-IR、PI-3K、mTOR和Raf的抑制剂。
某些组合产品特别可以用于治疗某些类型的增生性疾病。下面的非穷尽的清单表明了某些优选的组合产品以及各自对应的疾病：
·本发明化合物与EGFR抑制剂(例如IressaTM)的组合产品，特别用于治疗NSCLC；
·本发明化合物与PI-3K抑制剂(例如Novartis的BEZ235(CAS编号915019-65-7))的组合产品，特别用于治疗鼻咽癌(NPC)和某些其它癌症；
·本发明化合物与mTOR抑制剂的组合产品；
·本发明化合物与酪氨酸蛋白激酶和/或Raf抑制剂(例如索拉菲尼(Sorafenib))的组合产品，特别用于治疗原发性肾癌(晚期肾细胞癌)和晚期肝癌(肝细胞癌)；
·本发明化合物与VEGFR抑制剂(例如PTK787)或抗配体VEGF的抗体(例如)的组合产品；
·本发明化合物与PDGFR抑制剂(例如伊马替尼(STI571或))的组合产品；
·本发明化合物与mTOR抑制剂(例如雷帕霉素和依维莫司(RAD001))的组合产品。
在另一个实施方案中，式(I)化合物也可以与一或多种选自下列的其它药物组合使用：抗炎药物、趋化因子受体的拮抗剂、抗组胺药物、支气管扩张药物和非甾体类抗炎药物(NSAIDs)。
本发明化合物也可以作为联合疗法化合物用于与此类其它药物组合使用，特别是用于治疗炎性疾病，例如上文中所述的那些疾病，例如作为此类药物的治疗活性的增效剂，或者作为减少此类药物的所需剂量或潜在副作用的手段。本发明化合物可以与此类其它药物在固定的药用组合物中混合，或者它可以与此类其它药物分别(即在其它药物给药之前、与之同时或之后)给药。因此，本发明包括式(I)化合物与一或多种选自下列的其它药物的组合产品：抗炎药物、抗组胺药物、支气管扩张药物、NSAID和趋化因子拮抗剂；所述式(I)化合物和所述药物可以在相同或不同的药用组合物中。
适当的抗炎药物包括：类固醇类，特别是糖皮质激素类，例如布***、倍氯美松双丙酸酯、丙酸氟替卡松、环索奈德或糠酸莫米松，或者在下列专利中描述的那些类固醇类：WO02/88167、WO02/12266、WO02/100879、WO02/00679(特别是实施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101中的那些化合物)、WO03/035668、WO03/048181、WO03/062259、WO03/064445、WO03/072592；非甾体糖皮质激素受体激动剂，例如在下列专利中描述的那些化合物：WO00/00531、WO02/10143、WO03/082280、WO03/082787、WO03/104195、WO04/005229；LTB4拮抗剂，例如LY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL284、ONO4057、SB209247以及US5451700中描述的那些化合物；LTD4拮抗剂，例如孟鲁司特和扎鲁司特；PDE4抑制剂，例如西洛司特(GlaxoSmithKline)、罗氟司特(BykGulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿罗茶碱(AlmirallProdesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(AstaMedica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(KyowaHakkoKogyo)以及下列专利中描述的那些化合物：WO92/19594、WO93/19749、WO93/19750、WO93/19751、WO98/18796、WO99/16766、WO01/13953、WO03/104204、WO03/104205、WO03/39544、WO04/000814、WO04/000839、WO04/005258、WO04/018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/018431、WO04/018449、WO04/018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/019944、WO04/019945、WO04/045607和WO04/037805；描述于下列专利中的A2a激动剂：例如EP409595A2、EP1052264、EP1241176、WO94/17090、WO96/02543、WO96/02553、WO98/28319、WO99/24449、WO99/24450、WO99/24451、WO99/38877、WO99/41267、WO99/67263、WO99/67264、WO99/67265、WO99/67266、WO00/23457、WO00/77018、WO00/78774、WO01/23399、WO01/27130、WO01/27131、WO01/60835、WO01/94368、WO02/00676、WO02/22630、WO02/96462、WO03/086408、WO04/039762、WO04/039766、WO04/045618和WO04/046083；描述于例如WO02/42298中的那些A2b拮抗剂；β-2肾上腺素受体激动剂，例如沙丁胺醇(舒喘灵)、奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗，尤其是福莫特罗及其药学上可接受的盐和WO0075114中的式I化合物(游离或盐或溶剂化物形式)，该文献在此引入作为参考，优选其实施例化合物，特别是下式化合物及其可药用的盐：
以及WO04/16601中的式I化合物(游离或盐或溶剂化物形式，还包括WO04/033412中的化合物。
适当的支气管扩张药物包括抗胆碱能化合物或抗毒蕈碱化合物，特别是异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托铵盐和CHF4226(Chiesi)以及格隆溴铵，还有那些在下列专利中描述的化合物：WO01/04118、WO02/51841、WO02/53564、WO03/00840、WO03/87094、WO04/05285、WO02/00652、WO03/53966、EP424021、US5171744、US3714357、WO03/33495和WO04/018422。
适当的趋化因子受体拮抗剂包括但不限于对抗下列因子的拮抗剂：CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5。特别是CCR-5拮抗剂例如：Schering-Plough的拮抗剂SC-351125、SCH-55700和SCH-D；Takeda的拮抗剂例如N-[[4-[[[6,7-二氢-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-环庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氢-N,N-二甲基-2H-吡喃-4-氯化铵(TAK-770)；描述于下列专利中的CCR-5拮抗剂：US6,166,037(特别是权利要求18和19)、WO00/66558(特别是权利要求8)、WO00/66559(特别是权利要求9)、WO04/018425和WO04/026873。
适当的抗组胺药物包括盐酸西替利嗪盐、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、氯雷他定、地洛他定、苯海拉明和盐酸非索非那汀、阿伐斯汀(activastine)、阿司咪唑、氮卓斯汀、依巴斯汀、依匹斯汀、咪唑斯汀和特非那定(tefenadine)以及那些在WO03/099807、WO04/026841和JP2004107299中公开的化合物。
通过编码号、通用名或商品名识别的活性成分的结构可以参考现行版的标准汇编“默克索引(TheMerckIndex)”，或者可以获自数据库，例如国际专利(如IMSWorldPublications)。其相应的内容在此引入作为参考。
可以与式(I)化合物组合使用的上述化合物可以根据现有技术所述制备和给药，例如根据上述文献中的方法。
因此，本发明提供了式(I)化合物在治疗由c-Met酪氨酸激酶介导的疾病或病症中的用途，其中所述药物被制备用于与上面示例的其它治疗药物一起给药。本发明也提供了其它治疗药物在治疗由c-Met酪氨酸激酶介导的疾病或病症中的用途，其中所述药物与式(I)化合物一起给药。
本发明也提供了式(I)化合物在治疗由c-Met酪氨酸激酶介导的疾病或病症的方法中的用途，其中式(I)化合物被制备用于与其它治疗药物一起给药。
本发明也提供了其它药物在治疗由c-Met酪氨酸激酶介导的疾病或病症的方法中的用途，其中其它药物被制备用于与式(I)化合物一起给药。本发明也提供了式(I)化合物在治疗由c-Met酪氨酸激酶介导的疾病或病症的方法中的用途，其中式(I)化合物与其它治疗药物一起给药。本发明也提供了其它药物在治疗由c-Met酪氨酸激酶介导的疾病或病症的方法中的用途，其中其它药物与式(I)化合物一起给药。
本发明也提供了式(I)化合物在治疗由c-Met酪氨酸激酶介导的疾病或病症中的用途，其中所述患者先前(例如24小时内)已经采用其它治疗药物进行了治疗。本发明也提供了其它治疗药物在治疗由c-Met酪氨酸激酶介导的疾病或病症中的用途，其中所述患者先前(例如24小时内)已经采用式(I)化合物进行了治疗。
在一个实施方案中，所述其它治疗药物选自：
·EGFR抑制剂，例如IressaTM，
·Raf抑制剂，例如索拉非尼，
·PI-3K抑制剂，例如BEZ235(CAS编号915019-65-7)，
·VEGFR抑制剂，例如PTK787，
·VEGF抗体，例如
·PDGFR抑制剂，例如STI571()，
·mTOR抑制剂，例如雷帕霉素和依维莫司，
·芳香酶抑制剂，例如来曲唑()或阿那曲唑，
·微管活性化合物，例如紫杉醇或埃博霉素，
·抗肿瘤抗代谢物，例如吉西他滨或卡培他滨，
·铂化合物，例如卡铂或顺铂，
·双膦酸酯，例如或
·HER2抗体，例如曲妥珠单抗。
化合物的制备
在本发明的另一个实施方案中，提供了制备式(I)化合物及其中间体的方法。式(I)化合物可以通过众所周知的方法制备，尽管迄今为止这些方法尚未应用于本发明化合物，因此它们形成了新的方法。所述流程提供了获得式(I)化合物的合成策略的一般性概述。
因此，本发明在另一方面涉及式(I)化合物及其中间体的的生产工艺(生产方法)，它包括本发明所公开的至少一个反应步骤。
本发明化合物可以通过已知的化学反应和方法制备。然而，下面列举的通用制备方法有助于读者合成式(I)化合物，下面实验部分中提供的具体细节用于阐明操作实例。需要的具体化合物可以通过选择的适当的原料、反应物和反应条件进行制备。
如果在下面没有特别明确定义，则这些方法中的所有可变基团均如通用说明所述。
应当理解，具有每个所需要的任选的官能团的本发明化合物并非通过下列方法的每一个进行制备。在每个方法的范围内，任选的取代基可以存在于试剂或中间体上，其可以作为保护基团或者非参与反应的基团。采用本领域技术人员熟知的方法，在提供本发明化合物的合成流程的过程中可以引入和/或除去这些基团。
一般而言，式(I)化合物可以根据下面提供的流程制备。
流程1提供了获得优选的其中R1为任选取代的吡唑基的式(I-A)化合物的合成策略的详细信息，其采用式(II.1)化合物作为起始原料。
其中：
R8a为氢或(C1-C4)烷基，所述(C1-C4)烷基任选被保护的OH基团取代；
R8为氢或(C1-C4)烷基，所述(C1-C4)烷基任选被一个OH基团取代；
R2选自氢和卤素；
Z1为离去基团，例如Br、I或三氟甲磺酸酯(CF3-SO2-O-或TfO-)或任何其它适当的离去基团；并且
R3a选自：
(i)任选取代的-(C0-C2)烷基-杂环基1，如果需要，其中游离的-OH和-NH2基团可以进行适当地保护，
(ii)-NHR4a，其中R4a为保护基团，例如t-BOC(N-叔-丁氧基羰基)或(C1-C4)烷基，所述(C1-C4)烷基任选被1、2或3个独立选自被保护的OH和卤素的取代基所取代，
或其中R4a为任选取代的-(C0-C2)烷基-杂环基3，如果需要，其中游离的-OH和-NH2基团可以适当地被保护；并且
R3如本文中本发明化合物所定义。
根据Z1和R3a的性质，步骤A中进行的反应可能需要稍有不同的反应条件。步骤A的反应产物式(I.1)化合物已经可以代表式(I)化合物，或者需要通过对取代基R3a-R3和/或R8a-R8进行进一步修饰，从而获得式(I-A)化合物。所述修饰如除去保护基团是本领域技术人员所熟知的。
流程2提供了获得优选的其中R1为任选取代的肟基团-CR9=N-O-R10的式(I-B)化合物的合成策略的详细信息，其采用式(II.2)化合物作为起始原料。
其中
Z2为离去基团，例如Cl、Br或I或任何其它适当的离去基团；
R2选自氢和卤素；
Z1为离去基团，例如Br、I或三氟甲磺酸酯(CF3-SO2-O-或TfO-)或任何其它适当的离去基团；并且
R3a选自：
(i)任选取代的-(C0-C2)烷基-杂环基1，如果需要，其中游离的-OH和-NH2基团可以进行适当地保护，
(ii)-NHR4a，其中R4a为保护基团，例如t-BOC(N-叔-丁氧基羰基)或(C1-C4)烷基，所述(C1-C4)烷基任选被1、2或3个独立选自被保护的OH和卤素的取代基所取代，
或其中R4a为任选取代的-(C0-C2)烷基-杂环基3，如果需要，其中游离的-OH和-NH2基团可以适当地被保护；并且
R3如本文中本发明化合物所定义。
根据Z1和R3a的性质，步骤A中进行的反应可能需要稍有不同的反应条件。然后，步骤A的反应产物式(I.2)化合物可以通过步骤B和C转化为需要的肟衍生物(I-B)。取代基R3a已经可以代表需要的基团R3，或者需要进一步修饰，例如本领域技术人员所熟知的除去保护基团。所述修饰优选在反应步骤C之前进行。
流程3提供了获得上述流程A和B中使用的构建模块(II.1)和(II.2)的合成策略的详细信息。
其中：
R2选自氢和卤素；
Z2为离去基团，例如Cl、Br或I或任何其它适当的离去基团；
R8a为氢或(C1-C4)烷基，所述(C1-C4)烷基任选被保护的OH基团取代；并且
PG为氢或适当的保护基团。
流程4提供了获得上述流程A和B中使用的喹啉构建模块(Q)的合成策略的详细信息。
其中：
R7为例如苄基或乙酰基或任何其它适当的保护基团；
Z1为离去基团，例如Br、I或三氟甲磺酸酯(CF3-SO2-O-或TfO-)或任何其它适当的离去基团；并且
R3a选自：
(i)任选取代的-(C0-C2)烷基-杂环基1，如果需要，其中游离的-OH和-NH2基团可以进行适当地保护，
(ii)-NHR4a，其中R4a为保护基团，例如t-BOC(N-叔-丁氧基羰基)或(C1-C4)烷基，所述(C1-C4)烷基任选被1、2或3个独立选自被保护的OH和卤素所取代，
或其中R4a为任选取代的-(C0-C2)烷基-杂环基3，如果需要，其中游离的-OH和-NH2基团可以适当地被保护。
上面流程中的原料和试剂均可以获自商业，或者根据文献中已有方法制备。
在本文的范围内，除非上下文中另有说明，只有那些并非本发明化合物的特定需要的终产物的组成部分的易于除去的基团才能被称为“保护基团”。此类保护基团对官能团的保护、保护基团自身以及它们的裂解反应描述于例如下列标准参考著作：例如J.F.W.McOmie,“有机化学中的保护基团(ProtectiveGroupsinOrganicChemistry)”,PlenumPress,LondonandNewYork1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“有机合成中的保护基团(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)”,第3版,Wiley,NewYork1999；“肽(ThePeptides)”；第3卷(编辑：E.GrossandJ.Meienhofer),AcademicPress,LondonandNewYork1981；“MethodenderorganischenChemie”(有机化学方法),HoubenWeyl,第4版,第15/I卷,GeorgThiemeVerlag,Stuttgart1974；H.-D.Jakubke和H.Jeschkeit,“Peptide,Proteine”(氨基酸、肽、蛋白质),VerlagChemie,Weinheim,DeerfieldBeach,andBasel1982；JochenLehmann,ChemiederKohlenhydrate:MonosaccharideundDerivate”(糖化学：单糖及其衍生物),GeorgThiemeVerlag,Stuttgart1974。保护基团的特征在于它们是易于除去的(即不会出现不需要的副反应)，例如通过溶剂分解、还原、光解或在生理学条件下(例如通过酶的裂解反应)除去。
因此，本发明涉及式(I)化合物或其盐或溶剂化物的制备方法：
其中R1、R2和R3如本文所定义，
该方法包括：
A)在钯偶合反应中，在双配位基配体和碱存在下，在极性质子惰性溶剂中，温度于约80－120℃，在保护性环境中，使得式(II)化合物：
其中R1.1选自
(i)吡唑基，任选被(C1-C4)烷基取代，所述(C1-C4)烷基任选被保护的OH基团取代，和
(ii)Z2，其为适当的离去基团；
R2选自氢和卤素；
与式(III)化合物反应：
其中Z1为适当的离去基团，并且
且R3a选自
(i)任选取代的-(C0-C2)烷基-杂环基1，如果需要，其中任何游离的-OH和-NH2基团可以进行适当地保护，
(ii)-NHR4a，其中R4a为适当的保护基团或(C1-C4)烷基，所述(C1-C4)烷基任选被1、2或3个独立选自被保护的OH和卤素的取代基所取代，或其中R4a为任选取代的-(C0-C2)烷基-杂环基3，如果需要，其中任何游离的-OH和-NH2基团可以适当地被保护；
获得式(I.0)化合物：
B)如果需要，任选进一步的反应步骤，将取代基R3a转化为R3，并且
C)任选进一步的反应步骤，将取代基R1.2转化为R1。
本发明还包括本方法的任何变通方法，其中在其任何阶段所获得的中间体产物可以用作原料并进行剩余的步骤，或者其中原料在反应条件下在位形成，或者其中反应成分可以以其盐的形式或光学纯物质的形式使用。
本发明化合物和中间体也可以根据本领域技术人员公知的方法彼此转化。
下列实施例仅意欲阐述本发明，并非对其加以限定。温度均为摄氏度。如果没有另外说明，所有的蒸发均在减压下进行，通常为约15mmHg至100mmHg(=20－133mbar)。除非另有说明，反应于室温下(rt)进行。终产物、中间体和原料的结构可以通过标准分析方法确证，例如微量元素分析和光谱特征分析，例如MS、IR、NMR。
用于合成本发明化合物的所有原料、构建模块、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂均可以获自商业，或者可以通过本领域技术人员已知的有机合成方法制备(Houben-Weyl第4版,1952,有机合成方法(MethodsofOrganicSynthesis),Thieme,第21卷。
另外，如果没有另外说明，分析性和制备性HPLC条件如下：
方法A：
流速为0.5mL/min的甲醇和水(含有0.5%的乙酸)
0－4.0min：10%－90%的甲醇
4.0－6.0min：90%的甲醇
柱：GPC183μm4.6×30mm，Sepax.
柱箱温度：30℃
方法B：
流速为1.2mL/min的甲醇和水(含有0.5%的乙酸)
0－2.0min：10%－90%的甲醇
2.0－3.0min：90%的甲醇
柱：GPC183μm4.6×30mm，Sepax.
柱箱温度：30℃
方法C：
流速为0.5mL/min的甲醇和水(含有0.5%的乙酸)
0－3.0min：60%－90%的甲醇
3.0－5.0min：90%的甲醇
柱：GPC183μm4.6×30mm，Sepax.
柱箱温度：30℃
方法D：
流速为0.5mL/min的甲醇和水(含有0.5%的乙酸)
0－3.0min：10%－50%的甲醇
3.0－4.0min：50%的甲醇
柱：GPC183μm4.6×30mm，Sepax.
柱箱温度：30℃
方法E：
流速为0.5mL/min的甲醇和水(含有0.5%的乙酸)
0－4.0min：10%－90%的甲醇
4.0－8.0min：90%的甲醇
柱：GPC183μm4.6×30mm，Sepax.
柱箱温度：30℃
方法F：
流速为1mL/min的己烷/乙醇/二乙胺80/20/0.1(v/v/v)
柱：AD-H
柱箱温度：25℃
方法G：
流速为1mL/min的己烷/乙醇/二乙胺70/30/0.1(v/v/v)
柱：AD-H
柱箱温度：25℃
方法H：
流速为1mL/min的己烷/异丙醇/二乙胺70/30/0.1(v/v/v)
柱：ChiralPAKOD-H
柱箱温度：25℃
方法I：
SFC设备：TharSFCPrep80
流速为45g/min的甲醇/CO270/30
柱：ChiralPAKOD-H,2.0×25cm
波长：UV254nm
柱箱温度：35℃
方法J：
流速为1.2mL/min的甲醇和水(含有0.5%的乙酸)
0－3.0min：60%－90%的甲醇
柱：GPC183μm4.6×30mm，Sepax.
柱箱温度：30℃
方法K：
流速为1mL/min的己烷/乙醇/二乙胺80/20/0.1(v/v/v)
柱：OJ-H
柱箱温度：25℃
方法L：
SFC设备：TharSFCPrep80
流速为45g/min的甲醇/CO275/25
柱：ChiralPAKAD-H,2.0×25cm
波长：UV254nm
柱箱温度：35℃
方法M：
流速为0.5mL/min的甲醇和水(含有0.5%的甲酸)
0－4.0min：10%－90%的甲醇
4.0-6.0min：90%的甲醇
柱：GPC183μm4.6×30mm，Sepax.
柱箱温度：30℃
方法N：
流速为1.5mL/min的甲醇和水(含有0.5%的甲酸)
0－2.0min：10%－90%的甲醇
2.0－3.0min：90%的甲醇
柱：GPC183μm4.6×30mm，Sepax.
柱箱温度：30℃
方法O：
流速为1.8mL/min的甲醇和水(含有0.5%的甲酸)
0－4.0min：10%－95%的甲醇
4.0－5.0min：95%的甲醇
柱：GPC183μm4.6×30mm，Sepax.
柱箱温度：30℃
方法P：
流速为1.8mL/min的乙腈(含有0.01%的TFA)和水(含有0.01%的TFA)
0－0.2min：5%的乙腈
0.2－1.4min：5%－95%的乙腈
1.4－3.0min：95%的乙腈
柱：Xbridge,3.5μm,4.6×50mm
柱箱温度：50℃
方法Q：
SFC设备：TharSFCPrep80
流速为45g/min的甲醇/CO225/75
柱：ChiralPAKAS-D,2.0×25cm
波长：UV254nm
柱箱温度：35℃
使用的缩写均为本领域中的常规缩写。具体地讲，在随后的实施例中采用下面所给出的缩写：
AcOH乙酸
aq.水溶液的
Ar氩气
atm.大气压
BINAP2,2'-双-二苯基膦基-[1,1']联萘
Bn苄基
Boc叔-丁氧基羰基
DCC二环己基碳二亚胺
DCM二氯甲烷
DME1,2-二甲氧基乙烷或二甲基乙二醇醚
DMFN,N-二甲基甲酰胺
DMSO二甲基亚砜
eq.当量
Et2O***
EtOAc或EA乙酸乙酯
EtOH乙醇
h小时
HATU2-(1H-7-氮杂苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷
酸盐
Hex己烷
HPLC高效液相色谱
HV高真空
IBX2-碘氧基苯甲酸
IsoluteHM-N，InternationalSolventTechnologyLtd.,
U.K.
KOtBu2-甲基丙-2-醇钾(叔丁醇钾)
LAH氢化铝锂
LCMS液相色谱与质谱联用
LDA二异丙基氨化锂
MeOH甲醇
min分钟
mL毫升
mmol毫摩尔
MPLC中压液相色谱
MS-ES电喷雾质谱
MW微波
NBSN-溴代琥珀酰亚胺
n-BuLi正-丁基锂
NMPN-甲基吡咯烷酮(pyrrolidione)
Pd2(dba)3三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)
PdCl2(dppf)1,1-双(二苯基膦基)二茂铁二氯代钯(II)
PdCl2(Ph3)2二氯代双(三苯膦)钯(II)
RfTLC中前沿比例
rt室温
TBAF四丁基氟化铵
TBME甲基叔-丁基醚
TFA三氟乙酸
THF四氢呋喃
TLC薄层色谱
tR保留时间
UV紫外
Xantphos4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨
可以根据本领域技术人员已知的有机合成方法制备本发明的化合物，如下面示例所示。
中间体的合成
中间体A和中间体B
3-溴喹啉-6-基乙酸酯(中间体A)
6-(苄基氧基)-3-溴喹啉(中间体B)
喹啉-6-基乙酸酯(A.i)
于0℃向喹啉-6-醇(4.5g,31.0mmol)和吡啶(3.01ml,37.2mmol)的DCM(50ml)溶液中加入乙酰氯(2.65ml,37.2mmol)，然后将混合物于rt搅拌8h，用饱和的NaHCO3淬灭反应物，将混合物用DCM(30ml)萃取三次，合并的有机相用盐水洗涤并经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到目标化合物(5.0g,68.9%产率)，该化合物直接用于下一步骤。LCMS(方法B)，[M+H]+=188，tR=1.64min。
3-溴喹啉-6-基乙酸酯(中间体A)
于0℃，向A.i(5g,26.7mmol)和吡啶(6.48ml,80mmol)的CCl4(100ml)溶液中加入Br2(4.13ml,80mmol)，然后于90℃加热得到的棕色悬浮液3h，冷却至rt，混合物用DCM和水稀释，分离有机相，用水和盐水洗涤,经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶色谱纯化，用Hex/EA洗脱(100%－90%)，得到目标化合物，为白色固体(3.2g,40.5%产率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.95(s,1H),8.73(s,1H),8.08(d,1H),7.74(d,1H),7.62(dd,1H),2.34(s,3H)。LCMS(方法B):[M+H]+=267,tR=2.29min。
3-溴喹啉-6-醇(B.i)
于rt搅拌中间体A(1g,3.76mmol)和K2CO3(1.04g,7.52mmol)的MeOH/H2O(5mL/3mL)溶液2小时。减压浓缩反应混合物，得到固体粗品，用水进一步洗涤纯化，真空干燥，得到目标化合物，为白色固体(760mg，产率：86%)。LCMS(方法N):[M+H]+=224,tR=2.29min。
6-(苄基氧基)-3-溴喹啉(中间体B)
于rt搅拌B.i(760mg,3.39mmol)、苄基溴(0.44mL,3.73mmol)和K2CO3(563mg,4.07mmol)的丙酮(20mL)溶液过夜，减压浓缩反应混合物，粗品产物经色谱纯化(用20%EtOAc的己烷溶液洗脱)，得到目标化合物，为白色固体(970mg，产率：89%)。LCMS(方法N):[M+H]+=314,tR=2.91min.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.76(d,1H),8.23(d,1H),8.05(d,1H),7.49～7.34(m,6H),7.08(d,1H),5.20(s,2H)。
式(II.1)的构建模块
包括中间体C、D、E、F和G的式(II.1)的构建模块根据通用流程3左侧的方法合成。
中间体C
6-(1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-硫醇
2-氟-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶(C.i)
向5-溴-2-氟吡啶(1.0g,5.68mmol)的二氧六环(30ml)溶液中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔-丁基酯(1.671g,5.68mmol)、Na2CO3(1.205g,11.36mmol)和Pd(Ph3P)4(0.657g,0.568mmol)。于100℃、Ar环境中搅拌反应混合物过夜，冷却反应物并减压浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(DCM/MeOH=30/1)，得到目标化合物，为白色固体(0.5g,44.2%产率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm13.0(s,1H),8.29(s,1H),8.2(d,1H),8.18(d,1H),7.99(s,1H),7.18(dd,1H).LCMS(方法B):[M+H]+=164,tR=1.73min。
2-肼基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶(C.ii)
向C.i(0.5g,3.06mmol)的二氧六环(10ml)溶液中加入肼单水合物(0.385ml,12.26mmol)，将混合物回流过夜，然后冷却反应物并减压浓缩。残留物从DCM/MeOH(10/1)中重结晶，得到目标化合物，为白色固体(0.4g,44.0%产率)。LCMS(方法B):[M+H]+=176,tR=0.5min。
6-(1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-硫醇(中间体C)
将C.ii(0.4g,2.283mmol)和二(1H-咪唑-1-基)甲烷硫酮(0.407g,2.283mmol)溶于DMF(10ml)，于90℃搅拌反应混合物3h，减压除去溶剂得到粗品产物，将其从DCM/MeOH(10/1)中重结晶，得到目标化合物，为浅黄色固体(0.3g,52.6%产率)。LCMS(方法B):[M+H]+=218,tR=1.66min。
中间体D
8-氟-6-(1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-硫醇
2,3-二氟-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶(D.i)
将5-溴-2,3-二氟吡啶(2.0g,10.31mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔-丁基酯(3.03g,10.31mmol)、Na2CO3(2.186g,20.62mmol)和Pd(Ph3P)4(1.191g,1.031mmol)溶于二氧六环(20ml)，向混合物中通入Ar10min，于100℃搅拌反应物过夜，冷却并减压浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(DCM/MeOH=30/1)，得到目标化合物，为白色固体(1.0g,53.5%产率)。LCMS(方法B):[M+H]+=182,tR=1.98min。
3-氟-2-肼基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶(D.ii)
向D.i(500mg,2.76mmol)的二氧六环(10ml)溶液中加入肼单水合物(0.347ml,11.04mmol)，于回流下加热反应混合物过夜，冷却并减压浓缩。残留物从DCM/MeOH(10/1)中重结晶，得到目标化合物(500mg,68.1%产率)，为白色固体。LCMS(方法B):[M+H]+=194,tR=0.5min。
8-氟-6-(1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-硫醇(中间体D)
将D.ii(0.4g,2.071mmol)和二(1H-咪唑-1-基)甲烷硫酮(0.369g,2.071mmol)溶于DMF(10ml)，于90℃搅拌得到的溶液3h,冷却并减压浓缩。残留物从DCM/MeOH(10/1)中重结晶，得到目标化合物，为浅绿固体(0.2g,28.7%产率)。LCMS(方法B):[M+H]+=236,tR=1.78min。
中间体E
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-硫醇
2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶(E.i)
向5-溴-2-氟吡啶(1.75g,9.94mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑(2.069g,9.94mmol)、Pd(PPh3)4(1.149g,0.994mmol)和K2CO3(2.75g,19.89mmol)的1,4-二氧六环(20ml)混合物中通入氩气10min，然后于90℃搅拌悬浮液8h，过滤混合物并用EA稀释，用水和盐水洗涤并用无水MgSO4干燥有机相，过滤并浓缩。残留物从MeOH中重结晶，得到目标化合物，为白色固体(1.2g,61.3%产率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.46(s,1H),8.22(s,1H),8.15(dd,1H),7.93(s,1H),7.18(dd,1H).LCMS(方法B):[M+H]+=178,tR=1.80min。
2-肼基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶(E.ii)
向E.i(1.0g,5.64mmol)的MeOH(20ml)溶液中加入肼单水合物(0.531ml,16.93mmol)，于回流下加热反应物24h，浓缩溶液，过滤收集产生的沉淀物，用EA洗涤并干燥，得到目标化合物，为白色固体(0.9g,76%产率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.21(s,1H),7.96(s,1H),7.72(s,1H),7.63(dd,1H),7.32(s,1H),6.70(d,1H),4.12(s,2H),3.82(s,3H).LCMS(方法B):[M+H]+=190,tR=0.30min。
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-硫醇(中间体E)
向E.ii(1g,5.28mmol)的DMF(15ml)悬浮液中加入二(1H-咪唑-1-基)甲烷硫酮(0.942g,5.28mmol)，于80℃搅拌混合物5h，将混合物冷却至rt，收集产生的沉淀物，用DCM洗涤并干燥，得到目标化合物，为黄色固体(0.78g,57.4%产率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm14.4(s,1H),8.35(d,2H),8.00(s,1H),7.76(d,1H),7.69(d,1H),3.82(s,3H).LCMS(方法B):[M+H]+=232,tR=1.75min。
中间体F
8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-硫醇
2,3-二氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶(F.i)
向5-溴-2,3-二氟吡啶(1.9g,9.79mmol)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑(2.038g,9.79mmol)、Na2CO3(2.076g,19.59mmol)和Pd(PPh3)4(1.131g,0.979mmol)的DMF(8ml)混合物中通入N210min，然后加热至80℃10h，冷却至rt，过滤混合物并用EA稀释滤液，用水和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶色谱纯化，用Hex/EA洗脱(100%－20%)，得到目标化合物，为白色固体(1.5g,57.4%产率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.29(d,3H),7.99(d,1H),3.87(s,3H).LCMS(方法B):[M+H]+=196,tR=1.91min。
3-氟-2-肼基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶(F.ii)
向F.i(1.6g,8.20mmol)的MeOH(25ml)溶液中加入肼单水合物(1.029ml,32.8mmol)，于60℃加热混合物10h，然后冷却反应物至rt，过滤收集产生的沉淀物，用冷EtOH洗涤，得到目标化合物(1.2g,63.6%产率)。LCMS(方法B):[M+H]+=208,tR=0.27min。
8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-硫醇(中间体F)
向F.ii(0.8g,3.86mmol)的CHCl3(8ml)悬浮液中加入二(1H-咪唑-1-基)甲烷硫酮(0.688g,3.86mmol)，于90℃搅拌混合物5h.，然后冷却反应物至rt，收集产生的沉淀物，用冷DCM洗涤并干燥，得到目标化合物(0.502g,46.9%产率)。该产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。LCMS(方法B):[M+H]+=250,tR=1.80min。
中间体G
6-(1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-硫醇
2-氟-5-(1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶(G.i)
向5-溴-2-氟吡啶(176mg,1.00mmol)、1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑(322mg,1.00mmol)、Pd(PPh3)4(115mg,0.100mmol)和Na2CO3(212mg,2.00mmol)的1,4-二氧六环(5ml)混合物中通入N210min，然后于85℃搅拌6h，冷却至rt，通过硅藻土过滤反应混合物，用EA稀释滤液，有机相用水、盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩得到目标化合物(0.206g，产率：63.6%)，该产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.48(s,1H),8.27(s,1H),8.17(dd,1H),7.98(s,1H),7.19(d,1H),4.53(s,1H),4.30(t,2H),3.95(m,1H),3.75(m,1H),3.53(m,1H),3.35(t,1H),1.65(m,1H),1.57(m,1H),1.40(m,4H).LCMS(方法B):[M+H]+=292,tR=2.16min。
2-肼基-5-(1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶(G.ii)
向G.i(800mg,2.75mmol)的MeOH(5ml)溶液中加入肼单水合物(0.673ml,10.98mmol)，于70℃搅拌混合物8h，除去溶剂，得到目标化合物(500mg,60.2%产率)。LCMS(方法B):[M+H]+=304,tR=0.26min。
6-(1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-硫醇(中间体G)
向G.ii(180mg,0.593mmol)的DMF(5ml)溶液中加入二(1H-咪唑-1-基)甲烷硫酮(106mg,0.593mmol)，于50℃加热混合物5h，用水稀释得到的悬浮液，用DCM萃取，用水、盐水洗涤萃取物，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(DCM/MeOH:100%to95%)，得到黄色固体(0.12g,25.7%产率)。LCMS(方法B):[M+H]+=346,tR=2.10min。
式(II.2)的构建模块
包括中间体H和I的式(II.2)的构建模块根据通用流程3右侧的方法合成。
中间体H
6-溴-8-氟-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-硫醇
5-溴-3-氟-2-肼基吡啶(H.i)
向5-溴-2,3-二氟吡啶(15g,77mmol))的EtOH(250ml)溶液中加入肼水合物(19.36g,387mmol)，将混合物加热至回流并搅拌过夜(16hr)，减压蒸发反应混合物的溶剂至约一半，然后在冰浴上冷却形成沉淀，过滤，用最少量的EtOH和水洗涤产物，真空干燥，得到纯的所需产物，为白色粉末(15g，产率：94%)。LCMS(方法A):[M+H]+=206.0,208.0,tR=1.01min。
6-溴-8-氟-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-硫醇(中间体H)
于0℃逐份向H.i(15g,72.8mmol)的无水DMF(150ml)溶液中加入二(1H-咪唑-1-基)甲烷硫酮(12.98g,72.8mmol)，加入完成后，将混合物加热至85℃，搅拌约3hr，减压蒸发溶剂，残留物从DCM/MeOH(5:1)中重结晶，得到纯的所需产物，为黄色固体(3.5g，产率：19.3%).LCMS(方法A):[M-H]-=246,248,tR=2.10min.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm14.98(s,1H),8.24(s,1H),7.75(d,1H)。
中间体I
6-溴-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-硫醇
5-溴-2-肼基吡啶(I.i)
向5-溴-2-氟吡啶(10g,56.8mmol)的EtOH(120ml)溶液中加入肼水合物(14.22g,284mmol)，加热混合物至回流并搅拌过夜(16hr)，减压蒸发反应混合物的溶剂至约一半，然后在冰浴中冷却，形成沉淀物，过滤并用最少量的EtOH和水洗涤产物，真空干燥，得到为白色粉末的纯的所需产物(10.2g，产率：91%)。LCMS(方法A):[M+H]+=188.1,190.1,tR=0.62min。
6-溴-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-硫醇(中间体I)
于0℃逐份向I.i(10.2g,54.2mmol)的无水DMF(150ml)溶液中加入二(1H-咪唑-1-基)甲烷硫酮(9.67g,54.2mmol)，加入完成后，将混合物加热至85℃并搅拌约3hr，减压蒸发溶剂，残留物从DCM/MeOH(5:1)中重结晶，得到纯的所需产物，为黄色固体(7.3g，产率：55.6%).LCMS(方法A):[M-H]-=227.9,230,tR=2.03min.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm14.69(s,1H),8.38(s,1H),7.67(d,1H),7.41(d,1H).
式(Q)的构建模块
根据通用流程4由中间体A或B合成包括中间体Q1－Q36的式(Q)的构建模块。
中间体Q1
3-(3-(叔-丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基)喹啉-6-基三氟甲磺酸酯
1-(6-羟基喹啉-3-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔-丁基酯(Q1.i)
向中间体A(1.50g,5.07mmol)、吡咯烷-3-基氨基甲酸叔-丁基酯(1.13g,6.09mmol)、Pd2(dba)3(0.232g,0.254mmol)、Xantphos(0.294g,0.507mmol)和KOtBu(1.14g,10.2mmol)的DMF(15mL)混合物中通入氩气20min，于110℃加热得到的混合物过夜，冷却溶液至rt，减压除去溶剂。用水稀释残留物，用DCM萃取三次，经无水Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并浓缩。粗品产物经色谱纯化(用5%MeOH的DCM溶液洗脱)，得到目标化合物，为黄色固体(0.2g，产率：11%)。LCMS(方法N):[M+H]+=330,tR=1.93min。
3-(3-(叔-丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基)喹啉-6-基三氟甲磺酸酯(中间体Q1)
在冰浴中向Q1.i(200mg,0.546mmol)的吡啶(1.5mL)悬浮液中滴加Tf2O(0.11mL,0.656mmol)，于rt搅拌反应物过夜，然后用饱和的NaHCO3淬灭并减压浓缩。残留物用水稀释，用DCM萃取三次，用盐水洗涤合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗品产物经色谱纯化(用5%MeOH的DCM溶液洗脱)，得到目标化合物，为黄色固体(130mg，产率：46%).LCMS(方法N):[M+H]+=462,tR=2.78min.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.62(d,1H),7.97(d,1H),7.87(s,1H),7.37(dd,1H),7.27(d,1H),7.23(s,1H),4.20(宽峰,1H),3.67-3.63(m,1H),3.56～3.54(m,1H),3.45～3.43(m,1H),3.26～3.22(m,1H),2.24～2.16(m,1H),1.99～1.94(m,1H),1.40(s,9H)。
中间体Q2
(S)-3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)喹啉-6-基三氟甲磺酸酯
(S)-1-(6-(苄基氧基)喹啉-3-基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺(Q2.i)
向中间体B(450mg,1.43mmol)、(S)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺(196mg,1.72mmol)、Pd2(dba)3(65.6mg,0.072mmol)、Xantphos(83mg,0.143mmol)和KOtBu(241mg,2.15mmol)的甲苯(4.5mL)混合物中通入氩气20min，于110℃加热得到的混合物过夜，冷却溶液至rt，减压除去溶剂，将残留物用水稀释，用DCM萃取三次，经无水Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并浓缩。粗品产物经色谱纯化(用5%MeOH的DCM溶液洗脱)，得到目标化合物，为黄色固体(435mg，产率：83%).LCMS(方法N):[M+H]+=348,tR=1.72min。
(S)-3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)喹啉-6-醇(Q2.ii)
向Q2.i(435mg,1.43mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入10%Pd/C(133mg,0.125mmol)，于氢气环境下使混合物反应过夜，过滤得到的混合物，减压浓缩滤液，真空干燥，得到目标化合物，为黄色固体(280mg，产率：78%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.68(s,1H),8.29(d,1H),7.63(d,1H),6.90～6.87(m,3H),3.61～3.57(m,1H),3.53～3.49(m,1H),3.38～3.32(m,1H),3.16-3.12(m,1H),2.83-2.79(m,1H),2.22-2.16(m,7H),1.85～1.80(m,1H)。
(S)-3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)喹啉-6-基三氟甲磺酸酯(中间体Q2)
于冰浴中向Q2.ii(280mg,0.979mmol)和吡啶(0.2mL,2.45mmol)的DCM(5mL)悬浮液中滴加Tf2O(0.15mL,1.96mmol)，于rt搅拌反应物过夜，然后用饱和的NaHCO3淬灭并减压浓缩。用水稀释得到的溶液，用DCM萃取三次，用盐水洗涤合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗品产物经色谱纯化(用5%MeOH的DCM溶液洗脱)，得到目标化合物，为黄色固体(130mg，产率：46%)。LCMS(方法N):[M+H]+=390,tR=2.75min.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.65(d,1H),7.97(d,1H),7.83(s,1H),7.37(d,1H),7.24(s,1H),4.09～4.06(m,2H),3.66(t,1H),3.59(t,1H),3.44～3.38(m,1H),3.24～3.20(m,1H),2.90(宽峰,1H),2.26(s,6H),1.93～1.83(m,1H)。
中间体Q3
(S)-3-(6-(三氟甲基磺酰基氧基)喹啉-3-基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯
根据与中间体Q2.所述相同的方法，采用中间体B并用相当量的(S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯代替(S)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺制备(S)-3-(6-(苄基氧基)喹啉-3-基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(Q3.i)。LCMS(方法P):[M+H]+=420,tR=1.71min。
根据与中间体Q2.ii所述相同的方法，采用Q3.i制备(S)-3-(6-羟基喹啉-3-基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(Q3.ii)。LCMS(方法P):[M+H]+=330,tR=1.64min。
根据与中间体Q2所述相同的方法，采用Q3.ii制备(S)-3-(6-(三氟甲基磺酰基氧基)喹啉-3-基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(中间体Q3)。LCMS(方法P):[M+H]+=406,tR=1.76min.1H-NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm8.51(d,1H),7.94(d,1H),7.73(s,1H),7.33(dd,1H),7.25(d,1H),4.17(宽峰,1H),3.77～3.71(m,1H),3.56～3.49(m,2H),3.37～3.34(m,1H),2.34～2.27(m,1H),2.03～2.00(m,1H),1.48(d,6H)。
中间体Q4
3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)喹啉-6-基三氟甲磺酸酯
1-((6-(苄基氧基)萘-2-基)甲基)-4-甲基哌嗪(Q4.i)
向中间体B(500mg,1.60mmol)、三氟[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]硼酸钾(351mg,1.60mmol)、二溴双(三-叔-丁基膦)二钯(I)(124mg,0.16mmol)和碳酸铯(1.56g,4.79mmol)的THF(5mL)/H2O(0.5mL)混合物中通入氩气20min，将得到的混合物保持在80℃并搅拌过夜，然后将反应混合物冷却至rt，加入水，然后用DCM萃取产物三次，合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗品产物经色谱纯化(用5%MeOH的DCM溶液洗脱)，得到目标化合物，为黄色固体(180mg，产率：33%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm8.74(s,1H),8.00(d,1H),7.93(s,1H),7.49～7.35(m,5H),7.13(s,1H),5.19(s,2H),3.67(s,2H),3.49(s,1H),2.75～2.40(宽峰,7H),2.32(s,3H)。
根据与中间体Q2.ii所述相同的方法，由Q4.i制备3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)喹啉-6-醇(Q4.ii)。LCMS(方法N):[M+H]+=258,tR=0.29min。
根据与中间体Q2所述相同的方法，由Q4.ii制备3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)喹啉-6-基三氟甲磺酸酯(中间体Q4)。1H-NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm8.92(s,1H),8.33(d,1H),8.13(dd,1H),7.96(d,1H),7.68(dd,1H),3.77(s,2H),2.87～2.71(宽峰,4H),2.70～2.55(宽峰,4H),2.50(s,3H)。
中间体Q5
3-(3-(叔-丁氧基羰基氨基)哌啶-1-基)喹啉-6-基三氟甲磺酸酯
根据与中间体Q2.i所述相同的方法，由中间体B并用相当量的哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁基酯代替(S)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺制备1-(6-(苄基氧基)喹啉-3-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁基酯(Q5.i)。LCMS(方法P):[M+H]+=434,tR=1.61min。
根据与中间体Q2.ii所述相同的方法，由Q5.i制备1-(6-羟基喹啉-3-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁基酯(Q5.ii)。LCMS(方法P):[M+H]+=344,tR=1.33min。
根据与中间体Q2所述相同的方法，由Q5.ii制备3-(3-(叔-丁氧基羰基氨基)哌啶-1-基)喹啉-6-基三氟甲磺酸酯(中间体Q5)。LCMS(方法P):[M+H]+=476,tR=1.80min.1H-NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm8.82(d,1H),7.95(d,1H),7.76(d,1H),7.57(d,1H),7.40(dd,1H),3.85～3.82(m,1H),3.70～3.67(m,2H),3.02～2.96(m,1H),2.88～2.82(m,1H),1.99～1.87(m,2H),1.75～1.71(m,1H),1.51～1.49(m,1H),1.46(s,9H).
中间体Q6
3-((四氢呋喃-3-基)甲基氨基)喹啉-6-基三氟甲磺酸酯
根据与中间体Q2.i所述相同的方法，由中间体B并用相当量的(四氢呋喃-3-基)甲胺代替(S)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺制备6-(苄基氧基)-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)喹啉-3-胺(Q6.i)。LCMS(方法N):[M+H]+=335,tR=2.32min。
根据与中间体Q2.ii所述相同的方法，由Q6.i制备3-((四氢呋喃-3-基)甲基氨基)喹啉-6-醇(Q6.ii)。LCMS(方法N):[M+H]+=245,tR=1.40min。
根据与中间体Q2所述相同的方法，由Q6.ii制备3-((四氢呋喃-3-基)甲基氨基)喹啉-6-基三氟甲磺酸酯(中间体Q6)。LCMS(方法N):[M+H]+=377,tR=6.01min.1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm8.48(s,1H),8.01(d,1H),7.53(s,1H),7.27(d,1H),6.99(s,1H),4.36(宽峰,1H),4.02～3.97(m,1H),3.93～3.89(m,1H),3.84～3.78(m,1H),3.73～3.70(m,1H),3.26(d,2H),2.67(宽峰,1H),2.23～2.15(m,1H),1.80～1.72(m,1H)。
中间体Q7
3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)喹啉-6-基三氟甲磺酸酯
根据与中间体Q2.i所述相同的方法，由中间体B并用相当量的2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷代替(S)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺制备6-(6-(苄基氧基)喹啉-3-基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(Q7.i)。LCMS(方法N):[M+H]+=333,tR=5.62min。
根据与中间体Q2.ii所述相同的方法,由Q7.i制备3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)喹啉-6-醇(Q7.ii)。LCMS(方法N):[M+H]+=242,tR=1.03min。
根据与中间体Q2所述相同的方法，由Q7.ii制备3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)喹啉-6-基三氟甲磺酸酯(中间体Q7)。LCMS(方法N):[M+H]+=375,tR=5.92min。
中间体Q8
三氟甲烷磺酸3-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-喹啉-6-基酯
3-(4,4-二氟哌啶-1-基)喹啉-6-醇(Q8.i)
向中间体B(879mg,3.30mmol)、4,4-二氟哌啶(400mg,3.30mmol)、Pd2(dba)3(302mg,0.330mmol)、xantphos(382mg,0.660mmol)和KOtBu(748mg,6.60mmol)的甲苯(10ml)混合物中通入氩气10min，然后于100℃加热混合物过夜，用60%NaHCO3水溶液淬灭反应物，水相用DCM/IPA萃取(20ml×3,V/V=3/1)。合并的有机相经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(用2%MeOH的DCM溶液洗脱)，得到目标化合物，为黄色固体(270mg,31%产率)。LCMS(方法B):[M+H]+=265,tR=1.79min。
三氟甲烷磺酸3-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-喹啉-6-基酯(中间体Q8)
向Q8.i(270mg,1.022mmol)的THF(5ml)溶液中加入NaH(60%,36.8mg,1.533mmol)，于rt搅拌溶液10min，然后加入1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(438mg,1.226mmol)，再将反应混合物搅拌1h，用饱和的NaHCO3水溶液淬灭反应物，水相用DCM/IPA萃取(20ml×3,v/v=3:1)，合并的萃取物经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(用2%MeOH的DCM溶液洗脱)，得到目标化合物，为黄色固体(320mg,79%产率)。LCMS(方法B):[M+H]+=397,tR=2.68min。
中间体Q9
三氟甲烷磺酸3-(四氢-吡喃-4-基氨基)-喹啉-6-基酯
采用与中间体8类似的方法，由中间体A合成中间体Q9。LCMS(方法B):[M+H]+=377,tR=2.61min。
中间体Q10
3-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚-1-基)喹啉-6-基三氟甲磺酸酯
6-(苄基氧基)-3-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚-1-基)喹啉(Q10.i)
向Pd2(dba)3(72.9mg,0.080mmol)、xantphos(101mg,0.175mmol)、中间体B(500mg,1.591mmol)、1-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(1.1)(182mg,1.591mmol)和KOtBu(357mg,3.18mmol)的甲苯(10ml)混合物中通入氮气15min，于110℃、氮气环境下搅拌反应物3hr，过滤反应混合物并浓缩。粗品产物经色谱纯化，得到目标化合物(320mg，产率：58%).LCMS(方法N):[M+H]+=348,tR=1.75min。
3-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚-1-基)喹啉-6-醇(Q10.ii)
于rt、氮气环境下搅拌Q10.i(310mg,0.892mmol)和10%Pd/C(18.99mg,0.178mmol)的MeOH(5ml)混合物过夜，过滤反应混合物并浓缩至干燥，得到目标化合物(220mg，产率：96%)。LCMS(方法N):[M+H]+=258,tR=0.28min。
3-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚-1-基)喹啉-6-基三氟甲磺酸酯(中间体Q10)
向Q10.ii(220mg,0.855mmol)的DCM(3ml)溶液中加入吡啶(0.41ml,5.13mmol)，将混合物冷却至0℃，滴加(TfO)2O(0.36ml,2.138mmol)，于rt搅拌反应物过夜，用DCM稀释反应物，加入饱和的NaHCO3水溶液淬灭，用DCM萃取水层，经Na2SO4干燥合并的有机层并浓缩，粗品产物经色谱纯化，得到目标化合物(260mg，产率：74%).1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm1.39(br,2H)2.13(br,2H)2.45(s,3H)2.65(br,2H)2.84(br,2H)3.65(br,2H)3.75(br,2H)7.07(br.s.,1H)7.51(s,H)7.99(s,1H)8.72(s,1H),LCMS(方法N):[M+H]+=390,tR=2.69min。
中间体Q11
4-(6-(三氟甲基磺酰基氧基)喹啉-3-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔-丁基酯
根据与中间体Q10.i所述相同的方法，采用相当量的1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔-丁基酯(2.1)代替1-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(1.1)，由中间体B制备4-(6-(苄基氧基)喹啉-3-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔-丁基酯(Q11.i)。LCMS(方法N):[M+H]+=434,tR=2.57min。
根据与中间体Q10.ii所述相同的方法，由Q11.i制备4-(6-羟基喹啉-3-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔-丁基酯(Q11.ii)。LCMS(方法N):[M+H]+=344,tR=2.55min。
根据与中间体Q10所述相同的方法，由Q11.ii制备4-(6-(三氟甲基磺酰基氧基)喹啉-3-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔-丁基酯(中间体Q11)。LCMS(方法O):[M+H]+=476,tR=4.34min。
中间体Q12
3-(4-(叔-丁氧基羰基氨基)哌啶-1-基)喹啉-6-基三氟甲磺酸酯
根据与中间体Q10.i所述相同的方法，采用相当量的1-哌啶-4-基氨基甲酸叔-丁基酯(3.1)代替1-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(1.1)，由中间体B制备1-(6-(苄基氧基)喹啉-3-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔-丁基酯(Q12.i)。LCMS(方法O):[M+H]+=434,tR=4.17min。
根据与中间体Q10.ii所述相同的方法，由Q12.i制备1-(6-羟基喹啉-3-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔-丁基酯(Q12.ii)。LCMS(方法N):[M+H]+=344,tR=1.99min。
根据与中间体Q10所述相同的方法，由Q12.ii制备3-(4-(叔-丁氧基羰基氨基)哌啶-1-基)喹啉-6-基三氟甲磺酸酯(中间体Q12)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm1.48(s,9H)1.60-1.66(m,3H)2.16(d,2H)3.04(t,2H)3.80(d,2H)7.30-7.42(m,2H)7.58(s,1H)8.10(d,1H)8.84(s,1H),LCMS(方法O):[M+H]+=476,tR=4.38min。
中间体Q13
4-(6-(三氟甲基磺酰基氧基)喹啉-3-基氨基)哌啶-1-甲酸叔-丁基酯
根据与中间体Q10.i所述相同的方法，采用相当量的4-氨基哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(4.1)代替1-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(1.1)，由中间体B制备4-(6-(苄基氧基)喹啉-3-基氨基)哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(Q13.i)。LCMS(方法P):[M+H]+=434,tR=1.88min。
根据与Q13.ii所述相同的方法，由Q13.i制备4-(6-羟基喹啉-3-基氨基)哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(Q13.ii)。LCMS(方法P):[M+H]+=344,tR=1.36min。
根据与中间体Q10所述相同的方法，由Q13.i制备4-(6-(三氟甲基磺酰基氧基)喹啉-3-基氨基)哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(中间体Q13)。1H-NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm1.29-1.45(m,2H)1.48(s,9H)2.07(t,2H)3.05–3.07(m,2H)3.60-3.65(m,1H)4.08(t,2H)7.25-7.32(m,2H)7.69(d,H)7.91(d,1H)8.47(d,1H).LCMS(方法P):[M+H]+=476,tR=1.78min.
中间体Q14
3-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-6-基三氟甲磺酸酯
根据与中间体8类似的方法，由中间体A和1-甲基-哌嗪合成中间体Q14。LCMS(方法B):[M+H]+=376,tR=1.90min。
中间体Q15
4-(6-(三氟甲基磺酰基氧基)喹啉-3-基)哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯
根据与中间体Q10.i所述相同的方法，采用相当量的4-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(6.1)代替1-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(1.1)，由中间体B制备4-(6-(苄基氧基)喹啉-3-基)哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(Q15.i)。LCMS(方法P):[M+H]+=420,tR=1.88min。
根据与中间体Q10.ii所述相同的方法，由Q15.i制备4-(6-羟基喹啉-3-基)哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(Q15.ii)。LCMS(方法P):[M+H]+=330,tR=1.57min。
根据与中间体Q10所述相同的方法，由Q15.ii制备4-(6-(三氟甲基磺酰基氧基)喹啉-3-基)哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(中间体Q15)。1HNMR(400MHz,MeOH-d4)δppm1.47(s,9H)3.31-3.39(m,4H)3.66(br,4H)7.48(d,H)7.67(s,H)7.83(s,1H)8.02(s,1H)8.90(s,1H).LCMS(方法P):[M+H]+=462,tR=1.82min。
中间体Q16
3-(1,4'-联哌啶-1'-基)喹啉-6-基三氟甲磺酸酯
根据与中间体Q10.i所述相同的方法，采用相当量的1,4'-联哌啶(7.1)代替1-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(1.1)，由中间体B制备3-(1,4'-联哌啶-1'-基)-6-(苄基氧基)喹啉(Q16.i)。LCMS(方法N):[M+H]+=402,tR=1.83min。
根据与中间体Q10.ii所述相同的方法，由Q16.i制备3-(1,4'-联哌啶-1'-基)喹啉-6-醇(Q16.ii)。LCMS(方法N):[M+H]+=312,tR=0.89min。
根据与中间体Q10所述相同的方法，由Q16.ii制备3-(1,4'-联哌啶-1'-基)喹啉-6-基三氟甲磺酸酯(中间体Q16)。LCMS(方法N):[M+H]+=444,tR=1.94min。
中间体Q17
3-(4-环己基哌嗪-1-基)喹啉-6-基三氟甲磺酸酯
根据与中间体Q10.i所述相同的方法，采用相当量的1-环己基哌嗪(8.1)代替1-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(1.1)，由中间体B制备6-(苄基氧基)-3-(4-环己基哌嗪-1-基)喹啉(Q17.i)。LCMS(方法N):[M+H]+=402,tR=1.94min。
根据与中间体Q10.ii所述相同的方法，由Q17.ii制备3-(4-环己基哌嗪-1-基)喹啉-6-醇(Q17.ii)。LCMS(方法N):[M+H]+=312,tR=1.25min。
根据与中间体Q10所述相同的方法，由Q17.ii制备3-(4-环己基哌嗪-1-基)喹啉-6-基三氟甲磺酸酯(中间体Q17).LCMS(方法N):[M+H]+=444,tR=1.97min。
中间体Q18
3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)喹啉-6-基三氟甲磺酸酯
根据与中间体Q10.i所述相同的方法，采用相当量的4-(吡咯烷-1-基)哌啶(9.1)代替1-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(1.1)，由中间体B制备6-(苄基氧基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)喹啉(Q18.i)。LCMS(方法N):[M+H]+=388,tR=1.86min。
根据与中间体Q10.ii所述相同的方法，由Q18.i制备3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)喹啉-6-醇(Q18.ii)。LCMS(方法N):[M+H]+=298,tR=0.37min。
根据与中间体Q10所述相同的方法，由Q18.ii制备3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)喹啉-6-基三氟甲磺酸酯(中间体Q18。LCMS(方法N):[M+H]+=430,tR=1.83min。
中间体Q19
3-(4-苯基哌嗪-1-基)喹啉-6-基三氟甲磺酸酯
根据与中间体Q10.i所述相同的方法，采用相当量的1-苯基-哌嗪(10.1)代替1-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(1.1)，由中间体B制备6-(苄基氧基)-3-(4-苯基哌嗪-1-基)喹啉(Q19.i)。LCMS(方法N):[M+H]+=396,tR=2.88min。
根据与中间体Q10.ii所述相同的方法，由Q19.i制备3-(4-苯基哌嗪-1-基)喹啉-6-醇(Q19.ii)。LCMS(方法N):[M+H]+=306,tR=2.09min。
根据与中间体Q10所述相同的方法，由Q19.ii制备3-(4-苯基哌嗪-1-基)喹啉-6-基三氟甲磺酸酯(中间体Q19)。LCMS(方法N):[M+H]+=438,tR=2.90min。
中间体Q20
3-(2-甲基吗啉代)喹啉-6-基三氟甲磺酸酯
根据与中间体Q10.i所述相同的方法，采用相当量的2-甲基吗啉(11.1)代替1-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(1.1)，由中间体B制备4-(6-(苄基氧基)喹啉-3-基)-2-甲基吗啉(Q20.i)。LCMS(方法N):[M+H]+=335,tR=2.59min。
根据与Q20.ii所述相同的方法，由Q20.i制备3-(2-甲基吗啉代)喹啉-6-醇(Q20.ii)。LCMS(方法N):[M+H]+=245,tR=1.51min。
根据与中间体Q10所述相同的方法，由Q20.ii制备3-(2-甲基吗啉代)喹啉-6-基三氟甲磺酸酯(中间体Q20)。LCMS(方法N):[M+H]+=377,tR=2.65min。
中间体Q21
3-(2,6-二甲基吗啉代)喹啉-6-基三氟甲磺酸酯
根据与中间体Q10.i所述相同的方法，采用相当量的2,6-二甲基吗啉(12.1)代替1-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(1.1)，由中间体B制备4-(6-(苄基氧基)喹啉-3-基)-2,6-二甲基吗啉(Q21.i)。LCMS(方法N):[M+H]+=349,tR=2.68min。
根据与中间体Q10.ii所述相同的方法，由Q21.i制备3-(2,6-二甲基吗啉代)喹啉-6-醇(Q21.ii)。LCMS(方法N):[M+H]+=259,tR=1.40min。
根据与中间体Q10所述相同的方法，由Q21.ii制备3-(2,6-二甲基吗啉代)喹啉-6-基三氟甲磺酸酯(中间体Q21)。LCMS(方法N):[M+H]+=391,tR=2.72min。
中间体Q22
(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(6-(三氟甲基磺酰基氧基)喹啉-3-基)哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯
根据与中间体Q10.i所述相同的方法，采用相当量的(2S,6R)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(13.1)代替1-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(1.1)，由中间体B制备4-(6-(苄基氧基)喹啉-3-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(Q22.i)。LCMS(方法N):[M+H]+=448,tR=2.96min。
根据与中间体Q10.ii所述相同的方法，由Q22.i制备4-(6-羟基喹啉-3-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(Q22.ii)。LCMS(方法N):[M+H]+=358,tR=1.27min。
根据与中间体Q10所述相同的方法，由Q22.ii制备(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(6-(三氟甲基磺酰基氧基)喹啉-3-基)哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(中间体Q22)。LCMS(方法N):[M+H]+=490,tR=2.96min。
中间体Q23
3-(4-甲氧基哌啶-1-基)喹啉-6-基三氟甲磺酸酯
根据与中间体Q10.i所述相同的方法，采用相当量的4-甲氧基哌啶(14.1)代替1-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(1.1)，由中间体B制备6-(苄基氧基)-3-(4-甲氧基哌啶-1-基)喹啉(Q23.i)。LCMS(方法N):[M+H]+=349,tR=2.54min。
根据与中间体Q10.ii所述相同的方法，由Q23.i制备3-(4-甲氧基哌啶-1-基)喹啉-6-醇(Q23.ii)。LCMS(方法N):[M+H]+=259,tR=1.58min。
根据与中间体Q10所述相同的方法，由Q23.ii制备3-(4-甲氧基哌啶-1-基)喹啉-6-基三氟甲磺酸酯(中间体Q23)。LCMS(方法N):[M+H]+=391,tR=2.66min。
中间体Q24
(S)-3-甲基-4-(6-(三氟甲基磺酰基氧基)喹啉-3-基)哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯
根据与中间体Q10.i所述相同的方法，采用相当量的(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(15.1)代替1-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(1.1)，由中间体B制备(S)-4-(6-(苄基氧基)喹啉-3-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(Q24.i)。LCMS(方法N):[M+H]+=434,tR=2.81min。
根据与中间体Q10.ii所述相同的方法，由Q24.i制备(S)-4-(6-羟基喹啉-3-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(Q24.ii)。LCMS(方法N):[M+H]+=344,tR=1.28min。
根据与中间体Q10所述相同的方法，由Q24.ii制备(S)-3-甲基-4-(6-(三氟甲基磺酰基氧基)喹啉-3-基)哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(中间体Q24)。LCMS(方法N):[M+H]+=476,tR=2.79min。
中间体Q25
三氟甲烷磺酸3-(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-喹啉-6-基酯
根据与中间体Q10.i所述相同的方法，采用相当量的8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷(16.1)代替1-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(1.1)，由中间体B制备6-苄基氧基-3-(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-喹啉(Q25.i)。LCMS(方法A,):[M+H]+=375,tR=2.47min。
根据与中间体Q10.ii所述相同的方法，由Q25.i制备3-(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-喹啉-6-醇(Q25.ii).LCMS(方法A):[M+H]+=285,tR=4.90min。
根据与中间体Q10所述相同的方法，由Q25.ii制备三氟甲烷磺酸3-(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-喹啉-6-基酯(中间体Q25)。LCMS(方法A):[M+H]+=417,tR=2.73min。
中间体Q26
三氟甲烷磺酸3-(四氢-呋喃-3-基氨基)-喹啉-6-基酯
根据与中间体Q10.i所述相同的方法，采用相当量的3-氨基-四氢-呋喃(17.1)代替1-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(1.1)，由中间体B制备(6-苄基氧基-喹啉-3-基)-(四氢-呋喃-3-基)-胺(Q26.i)。LCMS(方法A):[M+H]+=321,tR=2.38min。
根据与中间体Q10.ii所述相同的方法，由Q26.i制备3-(四氢-呋喃-3-基氨基)-喹啉-6-醇(Q26.ii)。LCMS(方法A):[M+H]+=231,tR=1.58min。
根据与中间体Q10所述相同的方法，由Q26.ii制备三氟甲烷磺酸3-(四氢-呋喃-3-基氨基)-喹啉-6-基酯(中间体Q26)。LCMS(方法A):[M+H]+=363,tR=2.54min。
中间体Q27
3-(4-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)喹啉-6-基三氟甲磺酸酯
根据与中间体Q10.i所述相同的方法，采用相当量的1-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶(18.1)代替1-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(1.1)，由中间体B制备6-(苄基氧基)-3-(4-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)喹啉(Q27.i)。LCMS(方法M):[M+H]+=449,tR=2.46min。
根据与中间体Q10.ii所述相同的方法，由Q27.i制备3-(4-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)喹啉-6-醇(Q27.ii)。LCMS(方法N):[M+H]+=359,tR=2.81min。
根据与中间体Q10所述相同的方法，由Q27.ii制备3-(4-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)喹啉-6-基三氟甲磺酸酯(中间体Q27)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm8.68(s,1H),7.89(d,1H),7.21(d,1H),7.11(dd,1H),7.01(s,1H),3.91～3.98(m,1H),3.49-3.59(m,2H),3.12-3.20(m,2H),1.88-1.98(m,2H),1.68-1.78(m,2H),0.92(s,9H),0.10(s,6H).
中间体Q28
3-(2-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基氨基)喹啉-6-基三氟甲磺酸酯
6-(苄基氧基)-N-(2-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)喹啉-3-胺(Q28.i)
于N2环境下，向中间体B(4.0g,12.73mmol)的甲苯(90ml)悬浮液中加入2-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基胺(6.70g,38.2mmol)、KOtBu(0.714g,6.37mmol)、xantphos(1.473g,2.55mmol)和Pd2(dba)3(0.291g,0.318mmol)。于100℃搅拌反应物8h，冷却至rt后，减压浓缩混合物，将残留物溶于200mlEtOAc中，用水(30ml)和盐水(30ml)洗涤，有机相经Na2SO4干燥,然后过滤并浓缩，得到粗品产物，将其经硅胶色谱纯化(DCM/MeOH=30/1)，得到目标化合物，为棕色油状物(3.6g,40.1%产率)。LCMS(方法B):[M+H]+=409,tR=3.21min。
3-(2-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基氨基)喹啉-6-醇(Q28.ii)
向Q28.i(4.0g,9.79mmol)的MeOH(200ml)溶液中加入10%披钯炭(1.042g,0.979mmol)，于25℃、H2环境中搅拌3h，反应混合物通过硅藻土过滤并减压浓缩，得到目标化合物，为浅黄色油状物(2.5g,39.3%产率)。该粗品产物不经进一步纯化直接使用。LCMS(方法B):[M+H]+=319,tR=2.42min。
3-(2-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基氨基)喹啉-6-基三氟甲磺酸酯(中间体Q28)
向Q28.ii(2.3g,7.22mmol)的DCM(200ml)溶液中加入吡啶(1.168ml,14.44mmol)，将混合物冷却至0℃，然后滴加三氟甲磺酸酐(3.06g,10.83mmol)，使反应物温热至rt并搅拌2h，减压除去反应溶剂，将残留物溶于DCM(50ml)，用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤，有机相经无水Na2SO4干燥过滤并浓缩，得到粗品产物，将其经硅胶色谱纯化(DCM/MeOH=30/1)，得到目标化合物，为棕色油状物(1.5g,17.06%产率)。LCMS(方法B):[M+H]+=450,tR=3.33min。
中间体Q29
3-(叔-丁氧基羰基氨基)喹啉-6-基三氟甲磺酸酯
N-苄基-6-(苄基氧基)喹啉-3-胺(Q29.i)
将中间体B(4.0g,12.73mmol)、苄基胺(4.09g,38.2mmol)、xantphos(1.473g,2.55mmol)、KOtBu(2.86g,25.5mmol)和Pd2(dba)3(1.166g,1.273mmol)悬浮于甲苯(90ml)中，向混合物中通入N210min并于100℃搅拌8h，冷却反应物并减压浓缩。将残留物溶于100mlEtOAc，用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗品所需产物，将其经硅胶色谱纯化(DCM/MeOH=30/1)，得到目标化合物，为浅黄色固体(4.0g,72.0%产率)。LCMS(方法B):[M+H]+=341,tR=2.76min。
3-氨基喹啉-6-醇(Q29.ii)如下获得：向Q29.i(1.0g,2.94mmol)的MeOH(10ml)溶液中加入10%披钯炭(0.313g,0.294mmol)，于60℃、H2(1atm)环境中搅拌反应混合物8h，通过硅藻土过滤反应混合物，减压浓缩滤液，得到目标化合物，为浅黄色固体(0.5g,80%产率)。该粗品产物不经进一步纯化直接使用。LCMS(方法B):[M+H]+=161,tR=0.31min。
6-羟基喹啉-3-基氨基甲酸叔-丁基酯(Q29.iii)
向Q29.ii(0.5g,3.12mmol)的THF(10ml)溶液中加入(BOC)2O(1.450ml,6.24mmol)，于回流下搅拌反应混合物24h，减压除去THF，将残留物溶于EtOAc(50ml)，随后用1%HCl溶液(10ml)、水(10ml)和饱和60%NaHCO3溶液(10ml)和盐水(10ml)依次洗涤，有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到粗品产物，为棕色油状物，将其经硅胶色谱纯化(DCM/MeOH=30/1)，得到目标化合物，为白色固体(0.5g,61.5%产率)。LCMS(方法B):[M+H]+=261,tR=2.17min。
3-(叔-丁氧基羰基氨基)喹啉-6-基三氟甲磺酸酯(中间体Q29)
向Q29.iii(0.3g,1.153mmol)的THF(10ml)溶液中加入NaH(60%,0.055g,2.305mmol)，于rt搅拌30min，然后加入1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)-甲磺酰胺(0.494g,1.383mmol)，于rt搅拌混合物3h，然后用1ml水淬灭反应物，用DCM(10ml×4)萃取，合并的有机相用10ml水和10ml盐水依次洗涤，有机相经Na2SO4干燥，然后过滤并浓缩，得到粗品产物，将其经硅胶色谱纯化(DCM/MeOH=40/1)，得到目标化合物，为白色固体(0.3g,66.3%产率)。LCMS(方法B):[M+H]+=393,tR=2.79min。
中间体Q30
3-(3-甲基吗啉代)喹啉-6-基三氟甲磺酸酯
4-(6-(苄基氧基)喹啉-3-基)-3-甲基吗啉(Q30.i)
向中间体B(1.0g,3.18mmol)、3-甲基吗啉(0.966g,9.55mmol)、Pd2(dba)3(0.291g,0.318mmol)、xantphos(0.368g,0.637mmol)和KOtBu(0.714g,6.37mmol)的甲苯(30ml)混合物中通入氩气10min.，于100℃搅拌反应物8h，冷却并减压浓缩。将残留物溶于50mlEtOAc，用水和盐水洗涤，有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(DCM/MeOH=30/1)，得到目标化合物，为浅黄色固体(800mg,60.9%产率)。LCMS(方法B):[M+H]+=335,tR=2.53min。
3-(3-甲基吗啉代)喹啉-6-醇(Q30.ii)
向Q30.i(800mg,2.392mmol)的甲醇(200ml)溶液中加入10%披钯炭(255mg,0.239mmol)，于rt、H2(1atm)环境中搅拌反应混合物3h，通过硅藻土过滤除去Pd/C，浓缩滤液，得到目标化合物(600mg,73.9%产率)，为浅黄色固体，该粗品产物不经进一步纯化直接使用。LCMS(方法B):[M+H]+=245,tR=1.42min。
3-(3-甲基吗啉代)喹啉-6-基三氟甲磺酸酯(中间体Q30)
向Q30.ii(200mg,0.819mmol)的THF(10ml)溶液中加入NaH(60%,65.5mg,1.637mmol)，于rt搅拌30min，加入1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)-甲磺酰胺(585mg,1.637mmol)，于rt搅拌混合物3h，加入水(1mL)，混合物用DCM萃取(10ml×4)，用水和盐水洗涤合并的有机相，Na2SO4经干燥，过滤并浓缩，得到粗品产物，该粗品产物经硅胶色谱纯化(DCM/MeOH=40/1)，得到目标化合物，为棕色油状物(100mg,32.5%产率)。LCMS(方法B):[M+H]+=377,tR=2.62min。
中间体Q31
3-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基氨基)喹啉-6-基三氟甲磺酸酯
根据与中间体Q30所述相同的方法，由中间体B制备目标化合物。LCMS(方法B):[M+H]+=432,tR=2.03min。
中间体Q32
3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基三氟甲磺酸酯
3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-醇(Q32.i)
向中间体A(1.8g,6.76mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑(1.548g,7.44mmol)、Na2CO3(2.151g,20.29mmol)和Pd(PPh3)4(0.782g,0.676mmol)的DMF(10ml)混合物中通入氩气10min，然后于90℃加热混合物5h，冷却至rt，用EtOAc(40ml)稀释混合物，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物从EtOAc中重结晶，得到目标化合物，为浅灰色固体(1.1g,65%产率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.97(s,1H),8.91(s,1H),8.33(s,1H),8.23(d,2H),8.00(s,1H),7.80(d,1H),7.22(dd,1H),7.00(d,1H),3.90(s,3H).LCMS(方法B):[M+H]+=226,tR=1.41min。
3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基三氟甲磺酸酯(中间体Q32)
将Q32.i(0.9g,4.00mmol)溶于吡啶(8ml)中，将溶液冷却至0℃，加入三氟甲磺酸酐(1.353g,4.79mmol)，温热反应物至rt，于rt搅拌10h，反应物用饱和的NaHCO3溶液淬灭，用DCM(20ml×3)萃取，用水和盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥，浓缩，残留物从EtOAc中重结晶，得到目标化合物，为灰色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.30(s,1H),8.61(s,1H),8.42(s,1H),8.17(d,1H),8.10(t,2H),7.76(dd,1H),3.92(s,3H).LCMS(方法B):[M+H]+=358,tR=2.43min。
中间体Q33
3-吗啉代喹啉-6-基三氟甲磺酸酯
3-吗啉-4-基喹啉-6-醇(Q33.i)
向中间体A(0.8g,3.01mmol)、吗啉(1.048g,12.03mmol)、Pd2(dba)3(0.275g,0.301mmol)、xantphos(0.305g,0.602mmol)和KOtBu(0.337g,3.01mmol)的甲苯(15ml)混合物中通入N215min，然后于100℃、MW照射下加热5h，用饱和的NaHCO3溶液淬灭反应物，用DCM/IPA萃取(10ml,v/v=3/1)水相3次。合并的萃取物经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，残留物经硅胶色谱纯化，得到目标化合物(0.31g,40.3%产率)。LCMS(方法B):[M+H]+=231,tR=1.1min。
3-吗啉-4-基喹啉-6-基三氟甲磺酸酯(中间体Q33)
于0℃向Q33.i(300mg,1.303mmol)的吡啶(5ml)溶液中加入Tf2O(441mg,1.563mmol)，然后于rt搅拌混合物20h，用60%NaHCO3水溶液淬灭反应物，水相用DCM萃取三次(20ml×3)，用水洗涤合并的萃取物，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到目标化合物，为棕色固体(0.22g,37.3%产率)，该物质不经进一步纯化直接使用。LCMS(方法B):[M+H]+=363,tR=2.49min。
或者，根据中间体Q10和Q28所述的方法，由中间体B，经由6-苄基氧基-3-吗啉-4-基-喹啉(quinol)(Q33.ii)制备中间体Q33。
中间体Q34
三氟甲烷磺酸3-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-喹啉-6-基酯
根据与中间体Q10.i所述相同的方法，由中间体B和4-氨基-1-甲基哌啶制备6-苄基氧基-喹啉-3-基-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺(Q34.i)。LCMS(方法O):[M+H]+=248,tR=1.38min。
根据与中间体Q10.ii所述相同的方法，由Q34.i制备3-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-喹啉-6-ol(Q34.ii)。LCMS(方法O):[M+H]+=258,tR=0.92min。
根据与中间体Q10所述相同的方法，由Q34.ii制备3-(4-(叔-丁氧基羰基氨基)哌啶-1-基)喹啉-6-基三氟甲磺酸酯(中间体Q34)。LCMS(方法O):[M+H]+=390,tR=1.35min.1HNMR(400MHz,MeOH-d4)δppm8.49(d,1H),7.92(d,1H),7.69(d,1h),7.31(dd,1H),7.27(d,1H),3.62(m,1H),3.28(m,2H),2.86(m,2H),2.65(s,3H),2.26(m,2H),1.75(m,2H).
中间体Q35
3-(吗啉代甲基)喹啉-6-基三氟甲磺酸酯
3-(吗啉代甲基)喹啉-6-醇(Q35.i)
向Cs2CO3(4.75g,14.49mmol)、中间体A(1.285g,4.83mmol)和三氟硼酸盐(1g,4.83mmol)的THF(15ml)混合物中通入N210min.，然后加入Pd(OAc)2(0.033g,0.145mmol)，于80℃搅拌混合物20h，用水稀释该混合物，分离有机相，浓缩水相，真空干燥，得到目标化合物，为黄色固体，该固体不经进一步纯化直接用于下一个步骤(440mg,33.6%产率)。LCMS(方法B):[M+H]+=245,tR=0.44min。
3-(吗啉代甲基)喹啉-6-基三氟甲磺酸酯(中间体Q35)
向3-(吗啉代甲基)喹啉-6-醇(400mg,1.637mmol)的吡啶(5ml)溶液中加入三氟甲磺酸酐(462mg,1.637mmol)，于rt搅拌混合物8h，用饱和的NaHCO3水溶液淬灭反应物，水相用DCM萃取三次，用水和盐水洗涤萃取物，有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶色谱纯化得到目标化合物，为黄色油状物(110mg,16.1%产率)。LCMS(方法B):[M+H]+=377,tR=1.78min。
中间体Q36
3-(氧杂环丁烷-3-基氨基)喹啉-6-基三氟甲磺酸酯
根据与中间体Q30所述相同的方法，由中间体B和3-氨基氧杂环丁烷制备目标化合物。LCMS(方法B):[M+H]+=349,tR=2.50min。
实施例化合物的合成
下面章节详细描述实施例化合物的合成。这些化合物及根据类似方法合成的其他示例化合物的鉴定数据在下面的表中给出。
实施例1(合成方法1A)
1-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔-丁酯
向中间体E(10mg,0.043mmol)、中间体Q1(20mg,0.043mmol)、Pd2(dba)3(1.94mg,2.17μmol)、Xantphos(2.51mg,4.33μmol)和DIPEA(0.015mL,0.087mmol)在DMF(0.5mL)中的混合液中通入氩气20min，于100℃加热得到的混合物过夜，然后冷却至rt，过滤并减压浓缩滤液，残留物经制备性HPLC纯化，得到为黄色固体的目标化合物(15mg,产率57%)。[方法1A]
实施例2(合成方法1B)
1-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)吡咯烷-3-胺
在冰浴中向实施例1(14mg,0.026mmol)的DCM(2.0mL)溶液中滴加TFA(0.5mL)，于rt搅拌混合物2小时，然后用饱和的NaHCO3碱化，减压浓缩得到的溶液，残留物经制备性HPLC纯化，得到为黄色固体的目标化合物(9mg,产率71%)。[方法1B]
实施例7(方法2)
6-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)喹啉-3-胺
向中间体Q31(100mg,0.232mmol)、中间体F(57.8mg,0.232mmol)、Pd2(dba)3(21.22mg,0.023mmol)、xantphos(26.8mg,0.046mmol)和DIPEA(0.081ml,0.464mmol)在DMF(5ml)中的混合物通入氩气10min，然后密封反应管，于100℃在MW照射下加热1h，减压除去溶剂，残留物经制备性HPLC纯化，得到为浅黄色固体的目标化合物(60mg,48.8%产率)。[方法2]
实施例16(参比化合物)
6-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫烷基]-3-(吡咯烷-3-基氧基)-喹啉
3-(6-溴喹啉-3-基氧基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯(16.1)
于0℃，向6-溴喹啉-3-醇(500mg,2.232mmol)、3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯(418mg,2.232mmol)和三膦(875mg,3.35mmol)的THF(10ml)溶液中加入DEAD(0.424ml,2.68mmol)，然后于50℃、N2环境中搅拌混合物6h，用***稀释混合物并过滤，浓缩滤液，残留物经硅胶色谱纯化，用Hex/EA(100%t－95%)洗脱，得到目标化合物(650mg,67%产率)，为棕色凝胶状物。
采用与实施例1(方法1A)相同的方法，合成3-{6-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫烷基]-喹啉-3-基氧基}-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯(16.2)。(68mg,41%产率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.98(s,1H),8.54(s,1H),8.31(s,1H),7.97(m,3H),7.81(d,1H),7.53(s,1H),7.16(d,1H),7.07(s,1H),5.47(m,1H),3.83(s,3H),3.55(m,1H),3.14(m,3H),2.20(m,2H),1.34(s,9H).LCMS(方法B):[M+H]+=544,tR=2.20min.
通过于rt搅拌16.2(40mg,0.074mmol)的MeOH(含有10%HCl)溶液约2h获得6-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫烷基]-3-(吡咯烷-3-基氧基)-喹啉(实施例16)。除去溶剂，残留物经制备性HPLC纯化，得到为白色固体的目标化合物(20mg,61%产率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.96(s,1H),8.55(s,1H),8.31(s,1H),7.99(m,2H),7.93(d,1H),7.82(d,1H),7.55(s,1H),7.13(d,1H),7.00(s,1H),5.31(m,1H),3.83(s,3H),3.06(m,1H),2.90(m,2H),2.83(m,2H),2.02(m,1H),1.75(m,1H)。LCMS(方法B):[M+H]+=444,tR=1.69min.
实施例28(方法1C)
6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)-3-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)喹啉
将6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)-3-(哌嗪-1-基)喹啉(实施例27–参见下表)(12mg,0.027mmol)、1,1,1-三氟-2-碘乙烷(56.9mg,0.271mmol)和DIPEA(17.5mg,0.136mmol)的DMF(1mL)悬浮液密封在微波瓶中并于120℃加热6小时。除去溶剂，残留物经制备性HPLC纯化，得到为黄色固体的目标化合物(3mg,产率20%)。[方法1C]
实施例29(方法1D)
2-(4-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)-1,4-二氮杂环庚-1-基)乙醇
于rt，搅拌3-(1,4-二氮杂环庚-1-基)-6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉(实施例19–参见下表)(15mg,0.033mmol)、2-溴乙醇(12.33mg,0.099mmol)和K2CO3(9.08mg,0.066mmol)在DMF(0.5ml)中的混合液24hr，混合物经制备性HPLC纯化，得到目标化合物(6mg,产率36%)。[方法1D]
实施例49
1-(6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)哌啶-4-醇
3-(4-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉(49.1)
根据与实施例1所述相同的合成方法，采用中间体Q27和中间体E制备目标化合物。LCMS(方法B):[M+H]+=571,tR=3.20。
1-(6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)哌啶-4-醇(实施例49)(方法1E)
向化合物(49.1)(48.5mg,0.085mmol)的MeOH(2mL)溶液中加入HCl的MeOH溶液(1M)(5mL,5.00mmol)。于rt搅拌反应混合物，用饱和的NaHCO3溶液淬灭，用CH2Cl2萃取。经无水Na2SO4干燥有机层，浓缩，通过biotage经硅胶快速色谱纯化，采用0－10%MeOH/CH2Cl2梯度洗脱，得到目标化合物(38mg,0.083mmol,98%产率)。[方法1E]
实施例53(方法3)
2-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基氨基)乙醇
N-(2-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-胺(53.1)
向中间体Q28(0.2g,0.444mmol)、中间体E(0.103g,0.444mmol)、xantphos(0.051g,0.089mmol)、Pd2(dba)3(0.041g,0.044mmol)和DIPEA(0.155ml,0.888mmol)的DMF(10ml)混合液中通入Ar气10min，然后于110℃在MW照射下搅拌反应混合物1h,减压除去溶剂，残留物经硅胶色谱纯化(DCM/MeOH=40/1)，得到目标化合物(0.1g,42.4%产率)，为棕色油状物。LCMS(方法B):[M+H]+=532,tR=2.74min。
2-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基氨基)乙醇(实施例53)
向(53.1)(100mg,0.188mmol)的THF(10ml)溶液中加入TBAF(98mg,0.376mmol)，于rt搅拌反应混合物3h，然后减压除去溶剂，将残留物溶于30mlDCM，依次用水(10ml×3)和盐水(10ml)洗涤，经Na2SO4干燥有机相，过滤并浓缩，残留物经硅胶色谱纯化(DCM/MeOH=10/1)，得到为浅黄色固体的目标化合物(22mg,28%产率)。[方法3]
实施例55(方法4)
6-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-胺盐酸盐
6-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基氨基甲酸叔-丁酯(55.1)
向中间体Q29(0.2g,0.510mmol)、中间体F(0.127g,0.510mmol)、Pd2(dba)3(0.047g,0.051mmol)、xantphos(0.059g,0.102mmol)和DIPEA(0.178ml,1.019mmol)的DMF(10ml)混合物中通入Ar10min，密封反应管，于110℃MW照射下加热1h，减压除去溶剂，残留物经硅胶色谱纯化(DCM/MeOH=40/1)，得到为棕色油状物的目标产物(0.12g,47.9%产率)。LCMS(方法B):[M+H]+=492,tR=2.52min。
6-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-胺盐酸盐(实施例55)
将(55.1)(0.12g,0.244mmol)溶于HCl溶液(4M的MeOH溶液,20ml,0.08mol)中，于rt搅拌反应混合物2h，减压除去溶剂，得到为黄色固体的目标产物(60mg,62.8%产率)。[方法4]
实施例57(方法5)
4-(6-(8-氟-6-(1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)吗啉
向中间体C(100mg,0.460mmol)、中间体Q33(167mg,0.460mmol)、xantphos(53.3mg,0.092mmol)、Pd2(dba)3(42.2mg,0.046mmol)、DIPEA(0.161ml,0.921mmol)的DMF(10ml)混合物中通入氩气10min，然后密封反应管，于110℃在MW照射下加热1h，减压除去溶剂，残留物经硅胶色谱纯化(DCM/MeOH=40/1)，得到为黄色固体的目标化合物(45mg,23%产率)。[方法5]
实施例59(方法6)
3-甲基-4-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)-吗啉
向中间体Q30(100mg,0.266mmol)、中间体E(61.5mg,0.266mmol)、xantphos(30.7mg,0.053mmol)、Pd2(dba)3(24.33mg,0.027mmol)和DIPEA(0.093ml,0.531mmol)的DMF(5ml)混合物中通入氩气10min，然后密封反应管，于110℃在MW照射下加热1h，减压除去溶剂，残留物经硅胶色谱纯化(DCM/MeOH=40/1)，然后经制备性HPLC纯化，得到为白色固体的目标化合物(40mg,32.9%产率)。[方法6]
实施例63(参比实施例)
6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉
向6-溴喹啉(72.0mg,0.346mmol)、中间体E(80mg,0.346mmol)、Pd2(dba)3(31.7mg,0.035mmol)、xantphos(40.0mg,0.069mmol)和DIPEA(0.242ml,1.384mmol)的DMF(10ml)混合物中通入N215min，于100℃在MW照射下搅拌反应物2h，浓缩混合物，获得的残留物经硅胶色谱纯化，用DCM/MeOH洗脱(100%－90%)，得到为黄色固体的目标化合物(63mg,45.7%产率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.65(d,1H),8.59(s,1H),8.28(m,2H),7.98(m,3H),7.89(s,1H),7.81(d,1H),7.59(d,1H),7.50(m,1H),3.84(s,3H)。LCMS(方法B):[M+H]+=359,tR=2.0min。
实施例65(参比实施例)
6-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉
向中间体F(40mg,0.160mmol)、6-溴喹啉(33.4mg,0.160mmol)、xantphos(18.57mg,0.032mmol)、Pd2(dba)3(14.69mg,0.016mmol)和DIPEA(0.111ml,0.642mmol)的DMF(5ml)混合物中通入N215min，然后于MW照射下加热至120℃5h，减压除去溶剂，残留物经硅胶色谱纯化，用DCM/MeOH洗脱(100%－90%)，得到为微棕色固体的目标化合物(20mg,29.8%产率).1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.87(s,1H),8.50(s,1H),8.35(s,1H),8.29(d,1H),8.04(m,1H),7.98(d,1H),7.91(d,1H),7.85(d,1H),7.65(d,1H),7.53(m,1H).,3.84(s,3H)。LCMS(方法B):[M+H]+=377,tR=1.95min。
实施例66(参比实施例)
6-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉
向中间体F(30mg,0.120mmol)、中间体Q32(43.0mg,0.120mmol)、Pd2(dba)3(11.01mg,0.012mmol)、xantphos(13.93mg,0.024mmol)和DIPEA(0.084ml,0.481mmol)的DMF(0.5ml)混合物中通入N215min，于105℃在MW照射下加热混合物5h，减压除去溶剂，残留物经硅胶色谱纯化，用DCM/MeOH洗脱(100%－90%)，得到为白色固体的目标化合物(20mg,32.8%产率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.14(s,1H),9.50(s,1H),8.34(s,3H),8.03(d,2H),7.94(s,1H),7.85(d,1H),7.69(s,1H),7.58(d,1H),3.90(s,3H),3.83(s,3H)。LCMS(方法B):[M+H]+=457,tR=2.10min。
实施例67(方法8)
3-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-6-[8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫烷基]-喹啉
向中间体F(62.9mg,0.252mmol)、中间体Q8(100mg,0.252mmol)、Pd2(dba)3(23.10mg,0.025mmol)、xantphos(29.2mg,0.050mmol)和DIPEA(0.132ml,0.757mmol)的DMF(3ml)混合物中通入氩气10min，然后在微波照射下将混合物加热至100℃45min，除去溶剂，残留物经制备性HPLC纯化，得到白色固体(35mg,28%产率).
[方法8]
实施例69(方法9)
4-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)吗啉
向中间体E(1.27g,5.52mmol)、中间体Q33(2g,5.52mmol)、Pd2(dba)3(505mg,0.55mmol)、xantphos(639mg,1.10mmol)和DIPEA(2.41ml,13.8mmol)的DMF(20ml)混合物中通入N215min，然后于100℃加热8h，减压除去溶剂，残留物经硅胶色谱纯化，用MeOH的DCM溶液洗脱(0－10%)，得到为黄色固体的目标化合物(1.35g,55%产率)。[方法9]
实施例73(参比化合物)
2-(4-(3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基硫代)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇
采用与实施例2所述相同的合成方法制备目标化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.50(d,1H),9.20(s,1H),9.10(s,1H),8.91(s,1H),8.37(m,3H),8.12(m,5H),4.34(m,2H),4.0(s,3H),3.94(t,2H)。LCMS(方法B):[M+H]+=469,tR=2.0min.
实施例76(方法10，根据流程2)
1-(3-((3-(4-羟基哌啶-1-基)喹啉-6-基)硫代)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-乙酮O-(2-羟基乙基)肟
6-((6-溴-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基)硫代)-3-(4-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)喹啉(76.1)
向中间体I(500mg,2.173mmol)和中间体Q27(1066mg,2.173mmol)的DMF(8ml)溶液中加入xantphos(251mg,0.435mmol)、Pd2(dba)3(199mg,0.217mmol)和DIEA(1.139ml,6.52mmol)，向管中通入氩气数分钟，密封管，加热至100℃5hr，用TLC监测反应，减压除去溶剂，残留物经快速色谱纯化，用DCM/MeOH洗脱(40:1～20:1)，得到所需产物(76.1)，为黄色粉末(438mg,产率33.6%)。1H-NMR(400MHz,)δppm8.75(s,1H),8.34(s,1H),7.92(d,1H),7.77(d,1H),7.54(s,1H),7.36-7.42(m,2H),7.18(s,1H),3.96-3.98(m,1H),3.49-3.35(m,2H),3.17-3.23(m,2H),1.88-1.94(m,2H),1.69-1.75(m,2H),0.92(s,9H),0.09(s,6H)。
3-(4-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-6-((6-(1-乙氧基乙烯基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉(76.2)
向(76.1)(100mg,0.175mmol)和PdCl2(PPh3)2(12.30mg,0.018mmol)的1,4-二氧六环(2ml)溶液中通入氩气5mins，注射加入锡试剂(95mg,0.263mmol)，再向混合物中通入氩气5mins，密封管，加热至120℃3hr，用TLC监测反应，蒸发溶剂，残留物经快速色谱纯化，用DCM/MeOH洗脱(40:1～20:1)，得到纯的所需产物(76.2)，为橙色油状物(90mg,产率90%)。1H-NMR(400MHz,)δppm8.73(s,1H),8.41(s,1H),7.97(d,1H),7.78(d,1H),7.57(s,2H),7.42-7.49(m,2H),7.21(s,1H),4.68(s,1H),4.36(s,1H),3.88-3.98(m,3H),3.48-3.53(m,2H),3.18-3.23(m,2H),1.88-1.91(m,2H),1.66-1.74(m,2H),1.38(t,3H),0.91(s,9H),0.09(s,6H)。
1-(3-((3-(4-羟基哌啶-1-基)喹啉-6-基)硫代)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)乙酮(76.3)
于rt，向(76.2)(90mg,0.160mmol)的THF(2ml)溶液中加入约2NHCl(1mL)，继续搅拌混合物30mins，经LCMS和TLC检测反应，用饱和的NaHCO3水溶液中和反应溶液至pH为8～9，用DCM萃取三次，用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗品产物，经快速色谱纯化，用DCM/MeOH洗脱(40:1～20:1)，获得纯的为黄色固体的所需产物(76.3)(42mg,产率62.5%)。1H-NMR(400MHz,)δppm8.95(s,1H),8.72(s,1H),7.98(d,1H),7.87(d,1H),7.80(d,1H),7.75(s,1H),7.39-7.43(m,2H),3.78-3.84(m,1H),3.68-3.74(m,2H),3.02-3.08(m,2H),2.57(s,3H),1.98-2.01(m,2H),1.62-1.71(m,2H).LCMS(方法A):[M+H]+=420.1,tR=2.013min。
(E)-1-(3-((3-(4-羟基哌啶-1-基)喹啉-6-基)硫代)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)乙酮O-(2-羟基乙基)肟(实施例76)
向(76.3)(30mg,0.072mmol)和2-(氨基氧基)乙醇(6.06mg,0.079mmol)的MeOH(3ml)溶液中滴加2NHCl，密封管，于50℃搅拌过夜，减压蒸发溶剂，得到粗品所需产物，为橙色油状物，经色谱纯化，用DCM/MeOH洗脱(30:1～20:1)，获得为黄色固体的纯的所需产物(25mg,69.4%)。
实施例77(方法11，根据流程2)
(E)-1-(3-((3-吗啉代喹啉-6-基)硫代)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)乙酮肟
4-(6-((6-溴-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)吗啉(77.1)
向微波管中加入中间体I(127mg,0.552mmol)、中间体Q33(200mg,0.552mmol)、Pd2(dba)3(50.5mg,0.055mmol)、Xantphos(35.1mg,0.061mmol)和DIPEA(143mg,1.104mmol)，随后加入DMF(8ml)，接着通入N25min，密封并于110℃微波照射45min，蒸发反应物至干燥，残留物经快速色谱纯化(CombiFlash,ISCO,洗脱液：MeOH/DCM0－15%)，得到目标化合物(110mg,产率45.1%)。LCMS(方法A):[M+H]+=441.5,tR=2.34min.1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm3.29(br.s.,4H)3.92(br.s.,4H)7.24(br.s.,1H)7.43(t,2H)7.59(s,1H)7.79(d,1H)7.98(d,1H)8.36(s,1H)8.77(br.s.,1H)
4-(6-((6-(1-乙氧基乙烯基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)吗啉(77.2)
向(77.1)(110mg,0.249mmol)和PdCl2(PPh3)2(17.45mg,0.025mmol)的1,4-二氧六环(4ml)溶液中通入N25min，加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(135mg,0.373mmol)，再次向反应物中通入N25min，密封。于120℃搅拌密封管2h。蒸发反应物至干燥，残留物直接用于下一步骤。LCMS(方法A):[M+H]+=433.6,tR=2.54min。
1-(3-((3-吗啉代喹啉-6-基)硫代)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)乙酮(77.3)
将粗品(77.2)溶于THF(20ml)，加入1mlHCl(2N)，于rt搅拌混合物10min，用饱和的水NaHCO3溶液中和，蒸发至干燥，残留物经柱色谱纯化(CombiFlash-ISCO,梯度洗脱液：DCM/MeOH20/1－8/1，40min)，得到目标化合物(40mg,产率39.8%，2步)。LCMS(方法A):[M+H]+=405.6,tR=2.08min.1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm2.57(s.,3H)3.17-3.34(t,4H)3.82-4.00(t,4H)7.15(d,1H)7.46(d,1H)7.64(s,1H)7.88(s,2H)7.93(d,1H)8.76(d,1H)8.78(s,1H)
(E)-1-(3-((3-吗啉代喹啉-6-基)硫代)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)乙酮肟(实施例77)
向(77.3)(10mg,0.025mmol)和羟胺盐酸盐(6.86mg,0.099mmol)的EtOH(5ml)溶液中加入0.01mlHCl(2N)，于80℃在密封管中搅拌混合物过夜，蒸发混合物至干燥，再溶于H2O中，立即用NaHCO3中和至pH约为9。快速过滤产生的沉淀物，将沉淀物溶于DCM/MeOH(10/1)，用水再次洗涤，经Na2SO4干燥有机相，过滤并蒸发，得到目标化合物(6.8mg,产率60.1%)。
实施例78(方法12)
(E)-1-(3-((3-吗啉代喹啉-6-基)硫代)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)乙酮O-(2-羟基乙基)肟
向1-(3-((3-吗啉代喹啉-6-基)硫代)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)乙酮(77.3)(15mg,0.037mmol)和2-(氨基氧基)乙醇(5.7mg,0.074mmol)的EtOH(5ml)溶液中加入2滴HCl(2N)，于80℃在密封管中搅拌混合物过夜，蒸发混合物至干燥，残留物用H2O研磨，快速过滤产生的沉淀物并干燥，得到为HCl盐的目标化合物(11.1mg,产率55.8%)。
实施例79(方法13，根据流程2)
(E)-1-(3-(3-(吗啉代甲基)喹啉-6-基硫代)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)乙酮肟
4-((6-((6-溴-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)甲基)-吗啉(79.1)(方法13A)
向微波管中加入中间体I(200mg,0.869mmol)、中间体Q35(327mg,0.869mmol)、Pd2(dba)3(80mg,0.087mmol)、Xantphos(55.3mg,0.096mmol)和DIPEA(225mg,1.738mmol)，接着加入DMF(6ml)，此后通入N25min，密封并于80℃搅拌2h，蒸发反应物至干燥，残留物经快速色谱纯化(CombiFlash,ISCO,洗脱液：MeOH/DCM0－15%)，得到目标化合物(167mg,产率42.1%)。LCMS(方法A):[M+H]+=458.1,tR=1.59min。
4-((6-((6-(1-乙氧基乙烯基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)甲基)吗啉(79.2)(方法13B)
向(79.1)(140mg,0.307mmol)和PdCl2(PPh3)2(32.3mg,0.046mmol)的1,4-二氧六环(6ml)溶液中通入N25min，加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(222mg,0.614mmol)，反应管再强通入N25min并密封。于120℃搅拌密封管2h，蒸发反应物至干燥，残留物经快速色谱纯化(CombiFlash,ISCO,洗脱液：MeOH/DCM0－15%)，得到目标化合物(62.8mg,产率45.7%).LCMS(方法A):[M+H]+=448.1,tR=3.09min。
1-(3-((3-(吗啉代甲基)喹啉-6-基)硫代)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)乙酮盐酸盐(79.3)(方法13C)
将(79.2)(62.8mg,0.140mmol)溶于THF(10ml)中，加入0.5mlHCl(2N)，于rt搅拌混合物10min，出现沉淀物，加入5mlMeOH，溶液变澄清，再搅拌混合物10min，LCMS显示原料完全消耗，形成了约20%的二甲基缩醛副产物，蒸发混合物至干燥，直接用于下一步骤。LCMS(方法A):[M+H]+=420.0,tR=2.12min。
(E)-1-(3-(3-(吗啉代甲基)喹啉-6-基硫代)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)乙酮肟(实施例79)(方法13D)
向(79.3)(23mg,0.047mmol)和羟胺盐酸盐(6.49mg,0.093mmol)的EtOH(5ml)溶液中通过1ml注射器加入2滴HCl(2N)至pH约为5，于80℃在密封管中搅拌混合物过夜，蒸发混合物至干燥，再溶于水中，立即用NaHCO3中和至pH约为9，立即过滤产生的沉淀物，用DCM/MeOH(10/1,2×)萃取滤液，再用水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到目标化合物(16.24mg,产率80%)。
实施例80(方法14)
(E)-1-(3-((3-(吗啉代甲基)喹啉-6-基)硫代)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)乙酮O-(2-羟基乙基)肟(实施例80)
通过1ml注射器向1-(3-(3-(吗啉代甲基)喹啉-6-基硫代)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)乙酮盐酸盐(79.3)(23mg,0.047mmol)和2-(氨基氧基)乙醇(10.80mg,0.140mmol)的MeOH(5ml)溶液中加入2滴HCl(2N)至pH约为3，于85℃在密封管中搅拌混合物3h，蒸发混合物至干燥，将残留物溶于水，加入固体NaHCO3中和溶液至pH为9，然后用DCM萃取(3×)，再次用水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，残留物经纯化制备性HPLC纯化(梯度洗脱液：A/B20/80－95/5。流动相A:NH4OH/CH3CN0.04%；流动相B:NH4OH/H2O0.04%)。收集所需产物，经BUCHI于30mbar、35℃蒸发除去CH3CN，冷冻干燥溶液，得到目标化合物(12.2mg,产率54.2%)。
实施例81(方法15，根据流程2)
(S,E)-1-(3-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)喹啉-6-基硫代)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)乙酮O-2-羟基乙基肟盐酸盐
(S)-1-(6-((6-溴-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺(81.1)
采用合成79.1(方法13A)所述相同的方法制备目标化合物。LCMS(方法A):[M+H]+=469.0,tR=1.64min。
(S)-1-(6-(6-(1-乙氧基乙烯基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺(81.2)
向(81.1)(256.5mg,0.546mmol)和PdCl2(PPh3)2(38.4mg,0.055mmol)的DMF(10ml)溶液中通入N25min，加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(296mg,0.820mmol)，再次向密封管中强通入N25min并密封，于85℃搅拌密封管16h，蒸发混合物至干燥，残留物经快速色谱纯化(CombiFlash,ISCO,洗脱液：MeOH/DCM0－10%)，得到目标化合物(35mg,产率13.91%)。LCMS(方法A):[M+H]+=461.2,tR=1.96min。
(S)-1-(3-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)喹啉-6-基硫代)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6基)乙酮盐酸盐(81.3)
将(81.2)(35mg,0.076mmol)溶于THF(5ml)，加入0.1mlHCl(2N)，于rt搅拌混合物30min，蒸发混合物至干燥，将其直接用于下一步骤。LCMS(方法A):[M+H]+=433.2,tR=1.51min.
(S,E)-1-(3-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)喹啉-6-基硫代)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)乙酮O-2-羟基乙基肟盐酸盐(实施例81)
通过1ml注射器向(81.3)(12mg,0.026mmol)和2-(氨基氧基)乙醇(9.86mg,0.128mmol)的MeOH(5ml)溶液中加入2滴HCl(2N)至pH约为3，于85℃在密封管中搅拌混合物16h，蒸发混合物至干燥，残留物经制备性HPLC纯化(梯度洗脱液：A/B20/80－95/5.流动相A:TFA/CH3CN0.05%；流动相B:TFA/H2O0.05%)。收集所需组分，经BUCHI于30mbar、35℃蒸发除去CH3CN。冷冻干燥剩余溶液，得到目标化合物(11.5mg,产率85%).
实施例82(方法16)
(S,E)-1-(3-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)喹啉-6-基硫代)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)乙酮肟盐酸盐
通过1ml注射器，向(81.3)(12mg,0.026mmol)和羟胺盐酸盐(7.11mg,0.102mmol)的MeOH(3ml)溶液中加入2滴HCl(2N)至pH约为3，于85℃在密封管中搅拌混合物3h。蒸发混合物至干燥，残留物经制备性HPLC纯化(梯度洗脱液：A/B20/80－95/5.流动相A:TFA/CH3CN0.05%；流动相B:TFA/H2O0.05%)。收集所需组分，经BUCHI于30mbar、40℃蒸发除去CH3CN。冷冻干燥剩余溶液，得到标化合物(8.1mg,产率65.4%).
实施例83(方法17，根据流程2)
(E)-1-(3-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)喹啉-6-基硫代)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)乙酮O-2-羟基乙基肟盐酸盐
6-(6-溴-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹啉-3-胺(83.1)
向微波管中加入中间体I(200mg,0.869mmol)、中间体Q9(327mg,0.869mmol)、Pd2(dba)3(80mg,0.087mmol)、Xantphos(55.3mg,0.096mmol)和DIPEA(225mg,1.738mmol)，接着加入DMF(5ml)，然后向反应物中通入N25min，密封并于80℃搅拌16h，蒸发反应物至干燥，残留物经快速色谱纯化(CombiFlash,ISCO,洗脱液：MeOH/DCM0－15%)，得到目标化合物(150mg,产率37.8%)。LCMS(方法A):[M+H]+=456.0,tR=2.33min。
7-((6-(1-乙氧基乙烯基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基)硫代)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹啉-3-胺(83.2)
根据与79.2(方法13B)合成相同的方法制备目标化合物。LCMS(方法A):[M+H]+=448.2,tR=2.55min。
1-(3-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)喹啉-6-基硫代)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)乙酮盐酸盐(83.3)
根据与81.3(方法15C)合成相同的方法制备目标化合物。LCMS(方法A):[M+H]+=420.1,tR=2.10min。
(E)-1-(3-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)喹啉-6-基硫代)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)乙酮O-2-羟基乙基肟盐酸盐(实施例83)
根据与实施例81(方法15D)相同的合成方法制备目标化合物。
实施例85(方法18，根据流程2)
(S,E)-1-{3-[3-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-喹啉-6-基硫代]-8-氟-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基}-乙酮O-(2-羟基-乙基)-肟盐酸盐
(S)-1-(6-(6-溴-8-氟-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺(85.1)
向微波管中加入中间体H(600mg,2.419mmol)、中间体Q2(314mg,0.806mmol)、Pd2(dba)3(148mg,0.161mmol)、(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)(103mg,0.177mmol)和DIPEA(417mg,3.23mmol)，随后加入DMF(20ml)，此后向反应物中通入N25min，密封并于100℃微波照射40min，再加入0.2eq的Pd2(dba)3和0.22eq的Xantphos，于100℃微波照射40min，然后于100℃搅拌5h，蒸发混合物至干燥，残留物经快速色谱纯化(CombiFlash,ISCO,洗脱液：MeOH/DCM0－10%)，得到目标化合物(185mg,66.4%纯的,产率31.3%)。LCMS(方法A):[M+H]+=486.8,tR=2.30min。
(S)-1-(6-(6-(1-乙氧基乙烯基)-8-氟-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺(85.2)
向(85.1)(175mg,0.359mmol)和PdCl2(PPh3)2(37.8mg,0.054mmol)的DMF(10ml)溶液中通入N25min，加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(195mg,0.539mmol)，再向反应管中强通入N25min并密封。于90℃搅拌密封管2h，然后于110℃继续反应16h，蒸发混合物至干燥，残留物经柱色谱纯化(CombiFlash,ISCO,洗脱液：MeOH/DCM0－10%)，得到目标产物(40mg,30%纯,产率6.98%)。LCMS(方法A):[M+H]+=479.1,tR=1.92min。
(S)-1-(3-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)喹啉-6-基硫代)-8-氟-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)乙酮盐酸盐(85.3)和(S)-1-(2-((3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)喹啉-6-基)硫代)-8-氟-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)乙酮(85.4)
向(85.2)(40mg,0.025mmol,30%纯)的THF(10ml)溶液中加入2滴HCl(2N)，将混合物搅拌5min，蒸发混合物至干燥，残留物经制备性HPLC纯化(梯度洗脱液：A/B20/80－95/5,A=CH3CN，含有0.05%TFA,B=H2O，含有0.05%TFA)，得到目标化合物，为HCl盐。
(S)-1-(3-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)喹啉-6-基硫代)-8-氟-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)乙酮盐酸盐(85.3,4mg,产率32.8%)。LCMS(方法A):[M+H]+=451.1,tR=1.46min.1HNMR(400MHz,DEUTERIUM)δppm2.32-2.46(m,1H)2.61(s,3H)2.67(m,1H)2.97(s,6H)3.49-3.63(m,1H)3.67-3.84(m,2H)3.90-4.02(m,1H)4.09-4.27(m,1H)7.59(d,1H)7.72-7.83(m,2H)7.87-7.97(m,2H)8.61(s,1H)8.89(s,1H)。
(S)-1-(2-((3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)喹啉-6-基)硫代)-8-氟-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)乙酮(85.4,4mg,产率32.8%)。LCMS(方法A):[M+H]+=451.1,tR=1.77min.1HNMR(400MHz,DEUTERIUM)δppm2.28-2.47(m,1H)2.61-2.74(m,1H)2.84(s,3H)2.98(s,6H)3.47-3.62(m,1H)3.67-3.81(m,2H)3.95(t,1H)4.14-4.24(m,1H)7.52(d,1H)7.60(d,1H)7.76(br.s.,1H)7.85(s,1H)7.94(d,1H)8.58(br.s.,1H)9.26(s,1H)。
(S,E)-1-{3-[3-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-喹啉-6-基硫代]-8-氟-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基}-乙酮O-(2-羟基-乙基)-肟盐酸盐(实施例85)
根据实施例81(方法15D)相同的合成方法由(85.3)制备目标化合物。
实施例86(方法19)
(E)-1-(3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-6-基硫代)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)乙酮O-2-羟基乙基肟
6-(6-溴-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉(86.1)
向中间体I(138mg,0.599mmol)、中间体Q14(150mg,0.4mmol)、Pd2(dba)3(36.6mg,0.04mmol)、xantphos(46.2mg,0.08mmol)和DIPEA(0.14ml,0.799mmol)的DMF(6ml)溶液中通入N210min，然后在油浴中于100℃加热4小时，用水淬灭反应混合物，用EtOAc萃取三次，用盐水洗涤合并的萃取物，经无水Na2SO4干燥，蒸发溶剂，残留物经硅胶色谱纯化，得到目标化合物(0.08g,44%产率)。LCMS(方法A):[M+H]+=455/457,tR=1.7min.
1-(3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-6-基硫代)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)乙酮(86.2)
向(86.1)(80mg,0.176mmol)和PdCl2(PPh3)2(12.3mg,0.018mmol)的二氧六环(6ml)溶液中通入N210min，然后加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(127mg,0.351mmol)，于110℃、N2环境下在油浴中加热3小时，用KF溶液淬灭反应混合物，用EtOAc萃取三次，用盐水洗涤合并的萃取物，经无水Na2SO4干燥，蒸发溶剂，残留物溶于MeOH(10ml)，加入3滴3NHCl溶液，然后于rt搅拌溶液4小时。蒸发溶剂，粗残留物经快速色谱纯化(梯度洗脱液：MeOH/DCM0－10%)，得到为黄色固体的目标化合物(0.16g,>100%,含有某些杂质).LCMS(方法A):[M+H]+=419.2,tR=1.45min。
(E)-1-(3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-6-基硫代)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)乙酮O-2-羟基乙基肟(实施例86)
向(86.2)(120mg,0.287mmol)和2-(氨基氧基)乙醇(44.2mg,0.573mmol)的MeOH(10ml)溶液中加入数滴HCl(3N)至pH约为5，然后于rt搅拌过夜，蒸发溶剂，残留物经制备性HPLC纯化(梯度洗脱液A/B：20/80－95/5.流动相A:NH4OH/CH3CN0.05%；流动相B:NH4OH/H2O0.05%)，得到目标化合物(20mg,产率15%)。
下表给出上述描述的本发明化合物及根据上述方法合成的其他化合物的结构式、名称及鉴定数据。
对照实施例
采用下列化合物进行对照，这些化合物可以根据引用的文献中所述的方法合成。
对照号1：6-{二氟-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-3-基]-甲基}-喹啉(JNJ-38877605)
6-{二氟-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-3-基]-甲基}-喹啉，该化合物公开于WO2007/075567的实施例61中。
对照号2：1-{3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-6-基甲基]-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-6-基}-乙酮O-(2-羟基-乙基)-肟
1-{3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-6-基甲基]-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-6-基}-乙酮O-(2-羟基-乙基)-肟，该化合物公开于WO2011/020861的实施例63中。
对照号3：2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇(PF-04217903)
2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基]-乙醇，该化合物公开于WO2007/132308和WO2009/068955的实施例209中。
对照号4：6-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-3-基硫烷基]-喹啉(SGX523)
6-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-3-基硫烷基]-喹啉，该化合物公开于WO2008/051808的实施例4中。
采用下列体外和体内测定方法评价本发明化合物的活性。
1.C-Met酶试验(EPKc-Met特性分析)
在基于抗体的激酶磷酸化试验中对多种本发明化合物进行如下试验。
采用含有该酶的胞浆域的纯化重组GST融合蛋白，开发出c-Met受体酪氨酸激酶的EPK激酶试验。GST-c-MET(969-1390)采用亲和色谱纯化。
该激酶试验根据LanthaScreenTM技术进行。LanthaScreenTM是采用镧系元素螯合物进行的时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)测定方法，用于测定各种结合的配对物之间的相互作用。在TR-FRET激酶试验中，长寿命的镧系元素供体种类与抗体共轭，该抗体能够与磷酸化的激酶反应产物特异性结合，其采用适当的受体荧光团标记。该抗体介导的相互作用使得镧系元素供体与所述受体接近从而发生共振能量转移，导致FRET信号出现可检测的增加。
该激酶反应在384孔微量板中进行，总反应体积为10.05μL。试验板采用每孔0.05μL的适当试验浓度的试验化合物制备，方法描述于“化合物稀释物的制备”项下。通过使得5μL的ATP溶液与5μL酶-底物混合物(由激酶和底物组成)混合开始反应。激酶反应中的终浓度为25mMTris/HCl，1mMDTT，0.025%的Tween20，10μM原钒酸钠，0.25%BSA，0.5%DMSO，10mMMgCl2，3mMMnCl2，2μMATP，50nM荧光素-PolyEAY和0.3nM酶。将反应物于室温下温育60分钟，通过加入5μL的终止缓冲液(50mMEDTA,0.04%NP40,20mMTris/HCl)终止该反应。随后向终止的反应物中加入5μL检测混合物(50mMTris/HCl,2mMDTT,0.05%Tween20,20μM原钒酸钠,1%BSA,1nMTb-PY20抗体)。在黑暗中于室温下温育45分钟后，在PerkinelmerEnvision荧光读数仪中测定该板。在所有的试验中，通过线性进程曲线(linearprogresscurves)获得化合物对酶活性的作用，采用一个读数测定(端点测定)。
结果总结于下面表1-A。本发明的“活性”化合物在该酶试验中的IC50小于500nM，优选小于100nM，更优选小于50nM，最优选小于10nM。
如上所示，本发明的每个示例化合物在该酶试验中的IC50值低于500nM。每个优选的本发明化合物在该酶试验中的IC50值低于100nM，最优选的化合物在该酶试验中的IC50值低于10nM。
本文中所述的某些其它化合物的结果总结于下面表1-B中。
为了对比，参考实施例和对比化合物的结果总结于下面表1-C。
表1-A：本发明化合物的c-Met抑制活性
表1-B：选择的本发明的其它化合物的c-Met抑制活性
表1-C：参考化合物和对比化合物的c-Met抑制活性
2.GTL16细胞生存试验：
GTL16细胞系获自胃癌患者。通过基因扩增，GTL16能够表达高水平的c-Met受体酪氨酸激酶。GTL16的生长高度依赖于c-Met激酶活性；因此，其可以作为细胞试验以监测c-Met激酶抑制剂的细胞活性。
将GTL16细胞在含有10%FBS和1%Pene.和Strep.的DMEM介质中以5000个细胞/孔/90μL的量在96孔板中接种，在37℃、5%CO2培养箱中温育过夜以附着。将10倍系列稀释的化合物以10μL/孔加至细胞中。最终试验体积为100μl/孔。将试验板在37℃、5%CO2培养箱中温育24小时。根据供应商提供的方案，采用CellTiterGlo(Cat#G7573Promega)测定细胞生存能力。简而言之，将板于室温下冷却10分钟，向每个孔中加入100μl的CellTiterGlo试剂。将板振摇10分钟。在PerkinElmerEnvision中读取化学发光单位。所有的试验均一式三份。IC50值采用Spotfire软件计算。
结果总结于下面表2-A。本发明的“活性”化合物在酶试验中的IC50小于1500nM，优选小于1000nM，优选小于500nM，更优选小于100nM，更优选小于20nM，最优选小于10nM。
每个示例化合物在该酶试验中的IC50值低于1500nM。每个优选的本发明化合物在该酶试验中的IC50值低于500nM，更优选的化合物在该酶试验中的IC50值低于100nM，最优选的化合物在该酶试验中的IC50值低于10nM。
本文中描述的某些其它化合物的结果总结于下面表2-B中。
为了对比，参考实施例和对比化合物的结果总结于下面表2-C中。
表2-A：选择的本发明化合物的c-Met制剂活性
表2-B：选择的其它本发明化合物的c-Met抑制活性
表2-C：参考和对比化合物的c-Met制剂活性
3.hPDE3试验
磷酸二酯酶-3(PDE3)为磷酸二酯酶家族成员之一，负责调节环核苷酸二级信使。人类PDE3对cAMP和cGMP两者均具有高亲合力，分布在各种类型的组织和细胞中。hPDE3抑制剂有可能用作正性肌力药/血管扩张药、抗血栓药和抗炎药(Komas等1996)。能够抑制PDE3的药物最初被研发用于治疗心衰，但是具有有害的心律不齐副作用(DartR.C.,MedicalToxicology,第3版,第708页；Lippincott2004)。
测定化合物对该酶抑制效能的PDE3试验是本领域技术人员所熟知的。例如，cAMP和cGMP水平可以通过采用含有氚的化合物3HcAMP和3HcGMP进行测定[Hansen,R.S.和Beavo,J.A.,PNAS1982；79:2788－92]。为了筛选包含大量化合物的化合物库，可以应用微量板-闪烁近似分析(SPA)方法[Bardelle,C.等(1999)Anal.Biochem.275:148－155]。或者，重组蛋白的磷酸二酯酶活性可以采用获自商业的SPA试剂盒(AmershamPharmacia)分析。该PDE3分析例如描述于Kima等(2004)Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,第14(9)卷:2099－2103。可选择的用于测定Met抑制剂的PDE3抑制效能的PDE3分析公开于WO2010/138673。
获自人血小板的人PDE3的可能的分离方法公开于Ito等(1996)CellSignal.1996Dec;8(8):575－81。
在本文中，根据AmershamPharmaciaBiotech的磷酸二酯酶(PDE)[3H]-腺苷3’,5’环磷酸酯([3H]cAMP)闪烁近似分析(SPA)，在该试验中对式I化合物进行筛选以评价其抑制人PDE3的性能。该试验是基于通过人血小板PDE3将[3H]cAMP水解为[3H]5’-腺苷单磷酸酯(5’-AMP)进行的。[3H]5’-AMP在硫酸锌存在下被硅酸钇SPA珠特异性俘获。当[3H]5’-AMP与珠结合时，通过其接近，β-粒子被发射并激发珠中的荧光团，因此产生光。游离的[3H]cAMP不会激活闪烁，因为释放出来的未结合的放射活性距离闪烁体太远，因此不会产生光。
材料
·Optiplate和TopSeal-S(CanberraPackard)
·人血小板PDE3(部分纯化的，获自人血小板)-完成人血小板PDE3活性的滴定曲线(titrationcurve)从而优化该试验中所需要的hPDE3浓度。
·硅酸钇SPA珠和[3H]cAMP(Amersham)
·Tris-Base，氯化镁，乙二胺四乙酸(二钠盐)，牛血清白蛋白BSA和cAMP(Sigma)
溶液和缓冲液：
·试验缓冲液：将7.56gTris-Base溶于约800mL蒸馏水中，采用1M盐酸将pH调节至7.5。加入10.3mL的1M氯化镁和4.25mL的0.5MEDTA。采用蒸馏水将溶液制成1L，于4℃储存。在使用的当天，移出18mL上述溶液，向其中加入2mL5mg/ml的BSA。
·酶缓冲液：10mMTris-HCl(pH7.5)，1mMEDTA
·硅酸钇SPA珠：在28mL蒸馏水中重构成1小瓶，于4℃储存。
试验
该试验在每孔最终体积为100μL的Optiplate(CanberraPackard)中进行。将溶于DMSO/蒸馏水中的10μL的等份试验化合物置于Optiplate板的孔中，随后加入80μL‘分析混合物(Assaymix)’(采用分析缓冲液将5.5μL[3H]cAMP和88μL“冷的”cAMP稀释至8.8mL)。通过加入10μLhPDE3(采用酶缓冲液将50μLhPDE3储备液稀释50倍至2.5mL)开始反应。将板于室温下温育30分钟，然后通过向所有孔中加入50μL硅酸钇SPA珠(预热至室温)终止反应。将板于室温下温育至少15分钟。根据制造商说明书采用TopSeal-S将板密封，采用PackardTopCount计数，每个孔计数1分钟。采用非线性回归测定IC50值。
某些示例性化合物的结果总结于下面表3-A。本发明化合物在该酶试验中优选具有高IC50值，优选高于5μM，更优选高于10μM，最优选高于30μM。如上所示，每个示例性化合物在该酶试验中的IC50值高于10μM。本文中所述的某些其它化合物的结果总结于下面表3-B。
为了对比，参考实施例和对比化合物的结果总结于下面表3-C。从数据可以看出，具有不同母核结构的对比化合物具有明显较低的PDE3IC50值。
表3-A：选择的本发明化合物的PDE3抑制活性
| 实施例编号 | hPDE3IC50[μM] |
| 3 | 14 |
| 6 | 30 |
| 10 | 17 |
| 13 | 24 |
| 21 | 30 |
| 27 | 17 |
| 30 | 25 |
| 31 | 30 |
| 32 | 26 |
| 34 | 30 |
| 35A | 16 |
| 42 | 29 |
| 43 | 20 |
| 46 | 30 |
| 47 | 12 |
| 50 | 30 |
| 57 | 10 |
| 58 | 13 |
| 59 | 6 |
| 61 | 12 |
| 69 | >30 |
| 70 | >30 |
| 74 | 18 |
| 76 | 14 |
| 77 | 12 |
| 78 | 28 |
| 79 | >30 |
| 80 | 30 |
| 82 | 11 |
| 85 | 30 |
| 86 | 27 |
表3-B：选择的其它本发明化合物的PDE3抑制活性
表3-C：参考和对比化合物的PDE3抑制活性
4.在猴肝脏胞液部分中的代谢稳定性
鉴于最近公开的6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-3-基硫代)喹啉(SGX523)具有明显的种类依赖性毒性，对本发明化合物的代谢稳定性进行试验，所述喹啉是一种c-MET抑制剂，其进入临床研究阶段，用于治疗实体瘤[Diamond等(2010)DRUGMETABOLISMANDDISPOSITION,第38卷,第8期,1277－1285]。采用SGX523治疗的患者出现肾功能损伤，推测是由于肾小管中结晶沉积所导致。SGX523的代谢物特性表明，代谢物[6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-3-基硫代)喹啉-2(1H)-酮(M11)]由猴和人肝脏S-9产生，大鼠S-9产生的较少，而M11在犬S-9温育中不存在。这显示醛氧化酶(AO)负责产生2-喹啉酮-SGX523代谢物，其较SGX523自身明显地更为不溶。得出的结论是，该代谢物可能与临床研究中报道的观察到的阻塞性肾病有关，这需要在药物研发的早期阶段进行彻底的代谢评价，从而选择最相关的非临床种类进行毒理学评价。
通过采用猴肝胞液分析与人醛氧化酶(AO)相关的本发明化合物的代谢稳定性，所述胞液含有高水平的AO，与人类的情况最为相似[Pryde等(2010)“醛氧化酶：在药物发现中呈现出重大价值的一种酶(AldehydeOxidase:AnEnzymeofEmergingImportanceinDrugDiscovery)”J.Med.Chem.53,8441－8460]。
温育方案
将试验化合物溶于DMSO至10mM，采用0.6%的ACN水溶液稀释至10μM(1000倍)。然后，将10μM的溶液用水稀释至2μM。在400uL反应***中，试验化合物和胞液的终浓度分别为1μM和2mg/ml。猴肝胞液为合并的猴肝胞液((malecyno),20mg/ml)[获自iPhasePharmaService(Beijing,China)Catalogue#6CMCC1,Lot#6MCMCC001]。加至反应混合物中的体积如下所示：
| 试剂 | 终浓度 | 储备液 | 400uL |
| 磷酸钾缓冲液(pH7.4) | 50mM | 500mM | 40uL |
| 猴肝胞液 | 2mg/ml | 20mg/ml | 40uL |
| 试验化合物 | 1μM | 2μM | 200uL |
| H2O | 120uL |
于37℃温育10分钟，然后通过加入试验化合物开始反应。在特定的反应时间点(30、60和120分钟)，移出等份反应物(25μL)，通过加入含有内标(12ng/mlJNJ-38877605)的乙腈(100μL)终止反应。在时间为0的点，胞液部分首先通过加入乙腈终止，随后加入底物。所有的样品于4℃以～3400×g离心10分钟。上层液在水中稀释(1:1(v/v))，通过LC-MS/MS分析。
体外清除率计算
每个微粒体清除率kmic基于单次试验中获得的4个点的清除率曲线进行计算。反应板的LC-MS/MS原始数据作为TA和IS的完整的分析物峰面积记录(returned)。这些值可以转换至分析物：将IS峰面积比标准化为数据比。以反应时间点(例如0、30、60、120分钟)对相对于0分钟的剩余TA的百分率(基于相对峰面积比)的自然对数绘图。该清除率kmic的斜率用于计算体外半衰期：
为了关注线性动力学，只要有可能，代表TA剩余<10%的数据点排除在清除率图斜率的定义外。反应t1/2是关键的试验数据，用于计算体外内在清除率值CLint(μL/min/mg微粒体蛋白)：
在本文中，V为温育体积(μL)，M为温育中微粒体蛋白的量(mg)。结果
某些示例性化合物的结果总结于下面表4-A中。本发明化合物优选在该试验中具有较高的体外半衰期t1/2，优选t1/2大于250分钟，更优选大于500分钟和大于1000分钟，最优选大于5000分钟或者甚至更高。
如上所示，每个示例性化合物在该试验中证实具有良好的代谢稳定性。优选的本发明化合物具有代谢稳定性和/或在体内能够产生没有不良作用的代谢物。例如形成的代谢物不会干扰或有限干扰正常肾功能。
本文中所述的某些其它化合物的结果总结于下面表4-B。
为了对比，参考实施例和对比化合物的结果总结于下面表4-C。
自该表中可以看出，在喹啉环的3位上没有取代基的具体化合物在该试验中显示较低的代谢稳定性。
表4-A：选择的本发明化合物的代谢稳定性
表4-B：其它选择的本发明化合物的代谢稳定性
表4-C：参考和对比化合物的代谢稳定性
| 化合物编号 | t1/2[min] |
| 参考实施例编号66 | 407 |
| 对比编号2 | 542 |
| 对比编号4(SGX523) | 284 |
另外，某些优选的本发明化合物在体内具有良好的暴露和/或具有令人满意的溶解性。测定生物利用度、药代动力学特征和溶解度的试验方法在本领域中是公知的。
某些优选的本发明化合物在体内能够产生代谢物，该代谢物自身具有良好的溶解性，因而可以避免或限制体内的不良作用。
本领域技术人员仅仅采用常规试验即能够确认或者确定多种与本文中所述的特定实施方案和方法等同的方案和方法。所述等同方案和方法应当包含在权利要求的范围内。
Claims (7)
1.式(I)化合物或其可药用的盐：
其中
R1为1-甲基-1H-吡唑-4-基，
R2为氢或氟，且
R3为杂环基1，其中杂环基1选自哌嗪-1-基、吗啉-4-基、4-甲氧基哌啶-1-基、4-羟基哌啶-1-基、3,5-二甲基哌嗪-1-基和4-甲基-哌嗪-1-基。
2.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中R2为氢。
3.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中所述化合物选自：
编号246-[8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫烷基]-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉
编号276-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)-3-(哌嗪-1-基)喹啉
编号403-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-6-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉
编号423-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉
编号433-(4-甲氧基哌啶-1-基)-6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉
编号446-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)-3-(4-甲氧基哌啶-1-基)喹啉
编号491-(6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)哌啶-4-醇
编号501-(6-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)哌啶-4-醇
编号694-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)吗啉
编号704-(6-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)吗啉和
编号743-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫烷基]-喹啉
4.权利要求1或3的化合物或其可药用的盐，其中所述化合物为4-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)吗啉
5.药用组合物，该药用组合物含有有效量的权利要求1－4中任一项的化合物或其可药用的盐和一或多个药学上可接受的载体。
6.组合产品，该组合产品含有有效量的权利要求1－4中任一项的化合物或其可药用的盐和一或多种另外的治疗活性药物。
7.药用组合物，该药用组合物含有：(i)治疗有效量的权利要求1－4中任一项的化合物或其可药用的盐，(ii)一或多个药学上可接受的载体，和(iii)一或多种另外的治疗活性药物。
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