CN102197019A

CN102197019A - 甲状腺受体配体

Info

Publication number: CN102197019A
Application number: CN2009801426808A
Authority: CN
Inventors: 绍林·拉瓦尔; 普雷蒂·拉瓦尔
Original assignee: Cadila Healthcare Ltd
Current assignee: Zydus Lifesciences Ltd
Priority date: 2008-10-27
Filing date: 2009-10-22
Publication date: 2011-09-21
Also published as: AU2009309229B2; EP2346814A2; AR073982A1; EA201170615A1; AU2009309229A1; CA2741517A1; WO2010049946A3; NZ592286A; US20110301200A1; ZA201102730B; KR20110077018A; MX2011004347A; JP2012506854A; TW201029960A; IL212283A0; WO2010049946A2

Abstract

本发明涉及通式(I)的新化合物，其为甲状腺受体的配体并且优选地对甲状腺激素受体β(TR-β)具有选择性。而且，本发明涉及制备这些化合物、其互变异构形式、其合成中所涉及的新中间体、其可药用盐的方法，还涉及使用这些化合物的方法以及含有它们的药物组合物。

Description

甲状腺受体配体

技术领域

本发明涉及通式(I)的新化合物，其是甲状腺受体(thyroid receptor，TR)配体并且优选地对甲状腺激素受体β具有选择性，所述通式(I)的新化合物包括其互变异构形式、其异构体(包括其立体异构体和区域异构体(regioisomer))、其可药用盐、其多晶形式以及其合成中所涉及的新中间体。此外，本发明涉及制备这些化合物、其互变异构形式、其合成中所涉及的新中间体、其可药用盐的方法，还涉及使用这些化合物的方法以及含有它们的药物组合物。

背景技术

甲状腺激素(thyroid hormone，TH)是应答于垂体分泌的甲状腺刺激激素(thyroid stimulating hormone，TSH)而在甲状腺中合成的。甲状腺生成的T4和T3处于负反馈控制之下。TSH(也称为促甲状腺激素)负责正常的甲状腺功能和甲状腺激素分泌。TSH在脑垂腺前叶合成，并且其分泌由下丘脑中合成的甲状腺释放激素(throid releasing hormone，TRH)控制。

天然甲状腺激素(TH)T₃和T₄是重要的内分泌信号传导激素。甲状腺激素是碘化的酪氨酸类似物，其主要以T4的形式分泌进循环中。T4在局部组织中通过去碘化而快速转化为T3，T3为最强的甲状腺激素。T3通过与甲状腺激素受体(thyroid hormone receptor，THR)相互作用而在正常发育、分化和保持代谢平衡、控制胆固醇水平方面起重要作用。天然甲状腺激素T3通过对甲状腺激素受体(THR)作用来发挥其生理作用，THR属于核激素受体超家族。甲状腺激素受体有两个不同的同工型THR-α和THR-β。进一步地，这两个同工型划分为α1；α2和β1；β2亚型。THRβ1主要在肝中(85％)，而THRα1则主要存在于心脏组织中(Yen P.M.Physiol.Rev；2001；81：1097-1142)。

在正常水平时，T₃维持体重、代谢率、体温、情绪并调节血清胆固醇。甲状腺功能减退与体重增加、高水平低密度脂蛋白(LDL)胆固醇和抑郁相关。甲状腺功能亢进导致体重减轻、高代谢、血清LDL水平降低、心律失常、心力衰竭、肌无力、骨质流失和焦虑。

天然甲状腺激素T₃在结合两个THR同工型(THRα1和THRβ1)方面未显示出任何选择性。因此，施用T₃在动物模型和人中降低血浆胆固醇、低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯水平。然而，由于T₃对心脏的副作用(如心动过速和心律不齐)，其不能用于治疗性地治疗高胆固醇血症和肥胖。然而，对敲除动物进行的研究以及一些选择性配体的结果表明这些心脏副作用可归因于THRα1同工型。因此，如果可以使其不利作用最小化或将其消除，则T₃的一些作用可治疗性地用于非甲状腺疾病中。这些潜在的有效作用包括减轻体重、降低血清LDL水平、改善抑郁和刺激骨形成(Cheng S.Steroids；2005；70：450-454)。

开发特异性和选择性的甲状腺激素受体配体(尤其是THRβ激动剂)可导致对疾病(如肥胖和高脂血症)进行特异性治疗，而避免了天然甲状腺激素的心血管和其它毒性。因此，只模拟甲状腺激素的有利作用而不具有其心脏副作用(心动过速和心律不齐)的化合物可潜在地用于治疗多种病症，如肥胖和血脂异常。在这点上，与THR的β同工型选择性相互作用的THR激动剂提供了特别有吸引力的避免心脏毒性的方法(J D.Baxter.Trends Endocrinol.Metab.2004；15；154-157)。在啮齿动物和灵长动物中选择性THRβ激动剂显示了适度的对心脏作用的减免并降低脂质，但其可诱导THRβ介导的THA抑制。

已经尝试了开发拟甲状腺素药的两种策略。一种是通过制备同工型选择性化合物来进行(Johan Malm，J.Med.Chem.2003，46，1580-1588)，另一种是通过制备肝脏选择性拟甲状腺素药来进行(Mark D.Erion，PNAS 2007 15490-15495)。预计肝选择性化合物不会抑制甲状腺激素轴(thyroid hormone axis，THA)。因此，可预计将同工型选择性与肝选择性整合的拟甲状腺素药无心脏毒性并且不抑制THA。

已经公开了多种化合物作为THRβ的可能激动剂，包括据称具有肝选择性的那些。对本发明更相关的一些包括WO 0039077、WO 2004067482、US 6,344,481、US 6787652、US20070173548、WO2006128058、WO 20080221210和WO 2009089093，这些文献通过引用并入本文。

然而，这些化合物中没有一种被商业开发，并且鉴于这些化合物的有益潜在作用和对其的医疗需求(尤其是具有更好的肝选择性并同时保留其治疗效力的化合物)，仍需要开发具有更好治疗和/或安全特性的其它化合物。在本文中，我们公开了显示作为THRβ激动剂活性的新化合物，它们中的一些还具有更好的肝选择性。

发明概述

本发明描述了作为甲状腺受体(TR)配体并优选地对甲状腺激素受体β1具有选择性的新化合物，其可用于治疗多种病症，例如肥胖和血脂异常。新化合物由以下给出的通式(I)定义。

本发明的化合物通过调节选择性甲状腺激素受体基因表达而可用于治疗人体或动物体。因此，本发明化合物适于治疗/缓解/调节或预防肥胖和血脂异常。

优选实施方案

本发明的主要目的是提供适用于治疗肥胖和血脂异常的通式(I)的新化合物、其互变异构形式、其合成中所涉及的新中间体、其可药用盐、其可药用溶剂化物以及包含其或其混合物的药物组合物。

在一个实施方案中，提供了制备通式(I)的新化合物、其互变异构形式、其异构体(包括其立体异构体和区域异构体)、其合成中所涉及的新中间体、其可药用盐、可药用溶剂化物、多晶形式以及包含它们的药物组合物的方法。

在另一个实施方案中，提供了药物组合物，其含有通式(I)的化合物、其互变异构形式、其可药用盐、溶剂化物和具有可药用载体、溶剂、稀释剂、赋形剂和通常在其制造中采用的其它介质的其混合物。

在又一个实施方案中，提供了本发明新化合物用于治疗肥胖和血脂异常的用途，其通过将治疗有效且无毒的量的式(I)化合物或其可药用组合物施用给哺乳动物实现所述用途。

发明详述

因此，本发明涉及通式(I)的化合物

其中R＝OR₁、NHR₁

其中R₁可选自H、选自以下的任选取代的基团：线性或有支链的(C₁-C₆)烷基、(C₃-C₇)环烷基、酰基、芳基、芳烷基；

R₂代表氢、羟基、卤素、选自以下的任选取代的基团：(C₁-C₆)烷基、(C₃-C₇)环烷基、芳基、杂芳基、酰基、氧代、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、羧酸及其衍生物如酯和酰胺、亚磺酰基衍生物、磺酰基衍生物、磺酸及其衍生物；或者基团

-CONR₅R₆、-SO₂NR₅R₆，其中

R₅和R₆可以相同或不同，并各自独立地选自H、选自以下的任选取代的基团：线性或有支链的(C₁-C₆)烷基、(C₃-C₇)环烷基、双环烷基、芳基，或者基团R₅和R₆与它们连接的氮原子一起形成5至8元环，其可任选地进一步包含一个或更多个选自N、S、O的杂原子；

R₃、R₄可独立地选自H、卤素、(C₁-C₆)烷基；

X选自O、-CH₂-、CO；

R₇可选自H、选自以下的任选取代的基团：线性或有支链的(C₁-C₆)烷基、(C₃-C₇)环烷基、酰基、芳基、芳烷基、杂芳基，并且‘n’代表整数0-2；

R₈可选自H，选自以下的任选取代的基团：线性或有支链的(C₁-C₆)烷基。

在一个优选的实施方案中，R₂选自线性或有支链的(C₁-C₆)烷基、苯基、苯甲酰基、苄基、羧酰胺和磺酰胺基团，这些基团的每一个进一步被合适的取代基取代，并且R₈代表(C₁-C₆)烷基。

在又一个优选的实施方案中，所述芳基选自苯基、萘基、四氢萘基、茚满、联苯基；所述杂芳基选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、

唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、异唑基、

二唑基、噻二唑基、***基、四唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、吲哚基、氮杂吲哚基、氮杂二氢吲哚基、吡唑并嘧啶基、氮杂喹唑啉基、吡啶并呋喃基、吡啶并噻吩基、噻吩并嘧啶基、喹啉基、嘧啶基、吡唑基、喹唑啉基、哒嗪基、三嗪基、苯并咪唑基、苯并***基、酞嗪基(phthalazynil)、萘啶基(naphthylidinyl)、嘌呤基、咔唑基、吩噻嗪基、吩

嗪基、苯并

唑基、苯并噻唑基；

上述烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳基或环烷基基团上的取代基可选自羟基、卤素、氰基，选自以下的任选取代的基团：(C₁-C₆)烷基、卤代烷基、烷氧基、氧代、芳基、芳氧基、芳烷基、酰基、烷硫基、硫代烷基，进一步可选的是，当这些基团中的任何一个被进一步取代时，这些取代基上的取代基可选自上述任何基团；

在又一个优选的实施方案中，R₂上的取代基(当其存在时)选自卤素、羟基、氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基；

在一个优选的实施方案中，上述基团可选自：

-单独或与其它基团联合使用的“烷基”基团，是指含有1至6个碳原子的线性或有支链的基团，选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、特戊基、正戊基、正己基、异己基等；

-单独或与其它基团联合使用的“环烷基”或“脂环基”，选自含有3至7个碳原子的环状基，更优选地为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等；

-单独或与其它基团联合使用的“烷氧基”基团，选自与氧原子直接连接的含有上述烷基的基团，更优选的基团选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、戊氧基、己氧基等；

-“卤代烷基”，选自被一种或更多种卤素适当地取代的上述任何烷基，如全卤代烷基，更优选地，全氟代(C₁-C₆)烷基如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、单或多卤取代甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；

-单独或与其它基团联合使用的“芳基”或“芳香基”基团，选自含有1、2或3个环的合适的芳族体系，其中这些环可以悬垂(pendant)方式连接在一起或者可以稠合，更优选地所述基团选自苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、联苯基等；

-以上单独或联合使用的“芳烷基”，表示与芳基相连的上述烷基；

-以上单独或联合使用的“芳烷氧基”，表示与芳基相连的上述烷氧基；

-以上单独或联合使用的“芳氧基”，表示与芳基相连的氧原子；

-单独或与其它基团联合使用的“杂芳基”或“杂芳香基”基团，选自合适的单个或稠合的单环、双环或三环芳香杂环基，其含有一个或更多个选自O、N或S的杂原子，更优选地所述基团选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、

唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、异

唑基、

二唑基、噻二唑基、***基、四唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、吲哚基、氮杂吲哚基、氮杂二氢吲哚基、吡唑并嘧啶基、氮杂喹唑啉基、吡啶并呋喃基、吡啶并噻吩基、噻吩并嘧啶基、喹啉基、嘧啶基、吡唑基、喹唑啉基、哒嗪基、三嗪基、苯并咪唑基、苯并***基、酞嗪基、萘啶基(naphthylidinyl)、嘌呤基、咔唑基、吩噻嗪基、吩嗪基、苯并

唑基、苯并噻唑基等；

-单独或与其它基团联合使用的“酰基”基团，选自含有1至8个碳原子的基，更优选地选自甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基、苯酰基等，其可被取代。

-单独(-C＝O-)或与其它基团(如上述烷基)联合使用的“氧代”或“羰基”(例如“烷基羰基”)，是指用上述烷基取代的羰基(-C＝O-)，例如酰基或烷酰基；

-单独或与其它基团联合使用的“羧酸”基团，是指-COOH基团，并包括羧酸的衍生物如酯和酰胺；

-单独或与其它基团联合使用的“酯”基，是指-COO-基团，并包括羧酸衍生物，更优选地，所述酯结构部分选自烷氧基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基等，其可任选地被取代；芳氧基羰基基团如苯氧基羰基、萘氧基羰基等，其可任选地被取代；芳烷氧基羰基如苄氧基羰基、苯乙氧基羰基、萘基甲氧基羰基等，其可任选地被取代；杂芳氧基羰基，杂芳烷氧基羰基，其中所述杂芳基如上所定义，其可任选地被取代；杂环氧基羰基，其中所述杂环基如之前所定义，其可任选地被取代；

-单独或与其它基团联合使用的“酰胺”基团，表示氨基羰基基团(H₂N-C＝O-)，其中所述氨基为单或双取代或未取代，更优选地所述基团选自甲酰胺、二甲基酰胺、乙酰胺、二乙基酰胺等；

-单独或与其它基团联合使用的“烷硫基”，是指直链或具有支链的或环状的单价取代基，其含有通过二价硫原子连接的上述烷基，所述二价硫原子具有来自硫原子的游离价键，更优选的基团可选自甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基等，或者选自环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基、环己硫基等的环状烷硫基，其可任选地被取代；

-单独或与其它基团联合使用的“硫代烷基”基团，是指与式-SR’的基团相连的上述烷基，其中R，表示氢、烷基或芳基，例如硫代甲基、甲基硫代甲基、苯基硫代甲基等，其可任选地被取代；

-单独或与其它基团联合使用的“亚磺酰基”(“sulfenyl”，)或“亚磺酰基衍生物”以及其它如烷基亚磺酰基的术语，是指二价基团-SO-或R_xSO-，其中R_x为任选取代的选自上述那些的烷基、芳基、杂芳基、杂环基；

-单独或与其它基团联合使用的“磺酰基”基团或“砜衍生物”以及其他术语如烷基磺酰基，表示二价基团-SO₂-或R_xSO₂-，其中R_x如上所述。更优选地，所述基团可选自“烷基磺酰基”，其中选自上述那些的合适的烷基连接到磺酰基上，如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基等，还可选自“芳基磺酰基”，其中如上所定义的芳基可连接到磺酰基上，如苯基磺酰基等。

所述基团上的合适的基团和取代基可选自在本说明书任一处所述的那些。

本发明优选的化合物包括但不限于：

2-(((3，5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸；

2-(((4-(3-(仲丁基)-4-羟基苯氧基)-3，5-二氯苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸；

2-(((3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸；

2-(((3，5-二氯-4-((6-羟基-[1，1′-联苯基]-3-基)氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸；

2-(((4-(3-苄基-4-羟基苯氧基)-3，5-二氯苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸；

2-(((3，5-二溴-4-(3-(仲丁基)-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸；

2-(((3，5-二溴-4-((6-羟基-[1，1′-联苯基]-3-基)氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸；

2-(((3，5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸；

2-(((4-(3-苄基-4-羟基苯氧基)-3，5-二溴苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸；

2-(((3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸；

2-(((3，5-二溴-4-((6-羟基-[1，1′-联苯基]-3-基)氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸；

2-(((3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸；

2-(((3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丁酸；

2-(((3，5-二溴-4-(3-(仲丁基)-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸；

2-(((3，5-二溴-4-(3-(仲丁基)-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸；

2-(((4-(3-苄基4-羟基苯氧基)-3，5-二溴苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸；

2-(((4-(3-苄基-4-羟基苯氧基)-3，5-二溴苯亚甲基)氨基)氧基)丁酸；

2-(((3，5-二溴-4-(3-(仲丁基)-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)-2-苯基乙酸；

2-(((3，5-二溴-4-(3-(仲丁基)-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丁酸；

2-(((3，5-二溴-4-((6-羟基-[1，1′-联苯基]-3-基)氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸；

2-(((3，5-二溴-4-((6-羟基-[1，1′-联苯基]-3-基)氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丁酸；

2-(((4-(3-苄基-4-羟基苯氧基)-3，5-二溴苯亚甲基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸；

2-(((4-(3-(仲丁基)-4-羟基苯氧基)-3，5-二氯苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸；

2-(((3，5-二溴-4-(3-(叔丁基)-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸；

2-(((3，5-二溴-4-(3-乙基-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸；

2-(((3，5-二溴-4-(3-(4-氯苯甲酰基)-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸；

2-(((3，5-二溴-4-(3-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸；

2-(((3，5-二溴-4-(3-(4-氯苯甲酰基)-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸；

2-(((3，5-二溴-4-(3-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸；

2-(((3，5-二溴-4-(3-(3-氯苯甲酰基)-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸；

2-(((3，5-二溴-4-(3-(4-溴苯甲酰基)-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸；

2-(((3，5-二溴-4-(3-((4-溴苯基)(羟基)甲基)-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸；

2-(((3，5-二溴-4-(3-(3-氯苯甲酰基)-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸；

2-(((3，5-二溴-4-(3-((3-氯苯基)(羟基)甲基)-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸；

2-(((3，5-二溴-4-(3-((3-氯苯基)(羟基)甲基)-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸；

2-(((3，5-二溴-4-(4-羟基-3-(哌啶-1-基磺酰基)苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸；

2-(((3，5-二溴-4-(4-羟基-3-(N-异丙基氨磺酰基)苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸；

2-(((3，5-二溴-4-(3-(N，N-二乙基氨磺酰基)-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸；

2-(((3，5-二溴-4-(3-(N-环己基氨磺酰基)-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸；

2-(((4-(3-(N-((1R，2R，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基)氨磺酰基)-4-羟基苯氧基)-3，5-二溴苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸；

2-(((3，5-二溴-4-(4-羟基-3-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸；

2-(((3，5-二氯-4-(3-异丙基-4-甲氧基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸乙酯；

2-(((4-(3-(仲丁基)-4-甲氧基苯氧基)-3，5-二氯苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸乙酯；

2-(((3，5-二溴-4-(3-异丙基-4-甲氧基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸乙酯；

2-(((3，5-二氯-4-((6-甲氧基-[1，1′-联苯基]-3-基)氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸乙酯；

2-(((4-(3-苄基-4-甲氧基苯氧基)-3，5-二氯苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸乙酯；

2-(((3，5-二溴-4-(3-(仲丁基)-4-甲氧基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸乙酯；

2-(((3，5-二溴-4-((6-甲氧基-[1，1′-联苯基]-3-基)氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸乙酯；

2-(((3，5-二氯-4-(3-异丙基-4-甲氧基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸乙酯；

2-(((4-(3-苄基-4-甲氧基苯氧基)-3，5-二溴苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸乙酯；

2-(((3，5-二溴-4-(3-异丙基-4-甲氧基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸乙酯；

2-(((3，5-二溴-4-((6-甲氧基-[1，1′-联苯基]-3-基)氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸乙酯；

2-(((3，5-二溴-4-(3-异丙基-4-甲氧基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸乙酯；

2-(((3，5-二溴-4-(3-异丙基-4-甲氧基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丁酸乙酯；

2-(((3，5-二溴-4-(3-(仲丁基)-4-甲氧基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸乙酯；

2-(((3，5-二溴-4-(3-(仲丁基)-4-甲氧基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸乙酯；

2-(((4-(3-苄基-4-甲氧基苯氧基)-3，5-二溴苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸乙酯；

2-(((4-(3-苄基-4-甲氧基苯氧基)-3，5-二溴苯亚甲基)氨基)氧基)丁酸乙酯；

2-(((3，5-二溴-4-(3-(仲丁基)-4-甲氧基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)-2-苯基乙酸乙酯；

2-(((3，5-二溴-4-(3-(仲丁基)-4-乙氧基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丁酸乙酯；

2-(((3，5-二溴-4-((6-甲氧基-[1，1′-联苯基]-3-基)氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸乙酯；

2-(((3，5-二溴-4-((6-甲氧基-[1，1′-联苯基]-3-基)氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丁酸乙酯；

2-(((4-(3-苄基-4-甲氧基苯氧基)-3，5-二溴苯亚甲基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸乙酯；

2-(((4-(3-(仲丁基)-4-甲氧基苯氧基)-3，5-二氯苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸乙酯；

2-(((3，5-二溴-4-(3-(叔丁基)-4-甲氧基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸乙酯；

2-(((3，5-二溴-4-(3-乙基-4-甲氧基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸乙酯；

2-(((3，5-二溴-4-(3-(4-氯苯甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸乙酯；

2-(((3，5-二溴-4-(3-(4-氯苯甲酰基)-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸乙酯；

2-(((3，5-二溴-4-(3-(4-氯苯甲酰基)-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸乙酯；

2-(((3，5-二溴-4-(3-(3-氯苯甲酰基)-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸乙酯；

2-(((3，5-二溴-4-(3-(4-溴苯甲酰基)-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸乙酯；

2-(((3，5-二溴-4-(3-(3-氯苯甲酰基)-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸乙酯；

2-(((3，5-二溴-4-(4-甲氧基-3-(哌啶-1-基磺酰基)苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸乙酯；

2-(((3，5-二溴-4-(3-(N-异丙基氨磺酰基)-4-甲氧基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸乙酯；

2-(((3，5-二溴-4-(3-(N，N-二乙基氨磺酰基)-4-甲氧基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸乙酯；

2-(((3，5-二溴-4-(3-(N-环己基氨磺酰基)-4-甲氧基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸乙酯；

2-(((4-(3-(N-((1R，2R，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基)氨磺酰基)-4-甲氧基苯氧基)-3，5-二溴苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸乙酯；

2-(((3，5-二溴-4-(4-甲氧基-3-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸乙酯；

2-(((3，5-二溴-4-(4-甲氧基-3-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸乙酯。

可采用以下章节(包括方案1-4)中所述的反应和技术来制备本发明的化合物。所述反应在适于所采用的试剂和原料并适于实现转化的溶剂中进行。本领域技术人员应理解，所示合成步骤的性质和顺序可为优化本发明化合物之形成的目的而改变。应理解，可能需要一些常规的但在本领域技术人员技术范围之内的改变/修饰(包括需要一个或更多个额外步骤)来获得本发明化合物的优选产率，认为这些改变/修饰在本发明的范围内。

方案：1

当R₂＝H、烷基、芳基时，

使式2的受保护的酚(其中PG代表本领域技术人员已知的合适保护基(例如，在T.W.Greene和P.G M.Wuts″Protective groups in Organic Synthesis″.John Wiley & Sons，Inc，1999，第三版，201-245及其参考文献中所述的那些)并且R₂如前述定义)与式3的醛化合物(其中R₃和R₄在之前已定义，并且‘Z’为卤素)反应而生成偶联产物4。反应可在溶剂(如DMF、DMSO、THF、甲苯等或其合适的混合物)中在碱(如K₂CO₃、NaH、KOH等或其合适的混合物)的存在下进行。偶联化合物4与盐酸羟胺的反应得到式5的肟化合物。采用合适的碱(如K₂CO₃、Cs₂CO₃、KOH、NaH等)用溴化烷基酯(其中R₇和R₈如前述定义)对式5的肟化合物进行烷基化得到式6的酯化合物。采用合适的试剂对化合物6进行去保护和水解得到式(I)化合物。

方案：2

当R₂＝ArCO时，

使式2的受保护的酚(其中PG代表本领域技术人员已知的合适保护基(例如，在T.W.Greene和P.G M.Wuts″Protective groups in Organic Synthesis″，John Wiley & Sons，Inc，1999，第三版，201-245及其参考文献中所述的那些)并且R₂如前述定义)与式3的醛化合物(其中R₃和R₄如前述定义，并且‘Z’为卤素)生成偶联产物4。反应可在溶剂(如DMF、DMSO、THF、甲苯等或其合适的混合物)中在碱(如K₂CO₃、NaH、KOH等或其合适的混合物)的存在下进行。偶联化合物4与盐酸羟胺的反应得到式5的肟化合物。采用合适的碱(如K₂CO₃、Cs₂CO₃、KOH、NaH等)用溴化烷基酯(其中R₇和R₈如前述定义)对式5的肟化合物进行烷基化得到式6的酯化合物。使式6化合物与合适的芳香族酸或合适的芳香族酰氯和适当的酰化试剂反应获得式7化合物。采用本领域已知的合适的试剂和技术对化合物7进行去保护和水解得到式(I)化合物。

方案3

当R₂＝ArCHOH时，

先将化合物7(方案2)去保护，然后采用合适的还原剂(如NaBH₄、LAH等)在合适的溶剂(如THF、***等)中还原羰基基团得到式9化合物。最终采用本领域已知的合适试剂和技术将式9化合物水解得到式(I)化合物。

方案4

当R₂＝磺酰胺基团时，

使式2的受保护的酚(其中PG代表本领域技术人员已知的合适保护基(例如，在T.W.Greene和P.G M.Wuts″Protective groups in Organic Synthesis″，John Wiley & Sons，Inc，1999，第三版，201-245及其参考文献中所述的那些)并且R₂如前述定义)与式3的醛化合物(其中R₃和R₄如前述定义，并且Z为卤素)生成偶联产物4。反应可在溶剂(如DMF、DMSO、THF、甲苯等或其合适的混合物)中在合适的碱(如K₂CO₃、NaH、KOH等或其混合物)的存在下进行。偶联化合物4与盐酸羟胺的反应得到式5的肟化合物。采用合适的碱(如K₂CO₃、Cs₂CO₃、KOH、NaH等)用溴化烷基酯(其中R₇和R₈如前述定义)对式5的肟化合物进行烷基化得到酯化合物6。使式6化合物与氯磺酸在合适的温度下反应生成式7的氯磺酸化产物，然后使其与合适的脂肪或芳香胺R₅R₆NH(R₅和R₆如前述定义)反应生成式8化合物，对化合物8进行去保护和水解得到式(I)化合物。

通过以下给出的实施例对本发明进行更详细的解释，所述实施例仅以举例说明的方式提供，因此不能视为其限制本发明的范围。

在实施例(见下文)中给出的1H NMR数据采用300MHz光谱仪(Bruker A VANCE-300)或400MHz光谱仪(Bruker Avance2)记录并以6标度报告。除非另外指明，否则NMR采用的溶剂为CDCl₃，采用四甲基硅烷作为内标。

实施例1

制备2-(((3，5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸

步骤1：4-(3-异丙基-4-甲氧基苯氧基)-3，5-二氯苯甲醛

在3-异丙基-4-甲氧基苯酚(0.37g，2.22mmol)的DMF(3.7mL)溶液中加入K₂CO₃(0.50g，3.64mmol)和3，5-二氯-4-碘苯甲醛(0.61g，2.02mmol)。将反应在130-135℃下搅拌5小时。将反应混合物倒在冰上。将产物在乙酸乙酯中处理，用水、盐水清洗，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩生成粗产物，将粗产物通过柱色谱在快速硅胶(flash silica gel)(己烷∶乙酸乙酯90∶10)上纯化，获得纯的4-(3-异丙基-4-甲氧基苯氧基)-3，5-二氯苯甲醛。(0.2g，产率30％)

¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)：-1.18(6H，d，J＝6.8Hz)，3.27-3.30(1H，m)，3.79(3H，s)，6.44-6.47(1H，dd，J＝3.2&9.2Hz)，6.70(1H，d，J＝8.8Hz)，6.85(1H，d，J＝3.2Hz)，7.91(2H，s).

步骤2：4-(3-异丙基-4-甲氧基苯氧基)-3，5-二氯苯甲醛肟

将乙醇(0.4mL)和水(0.6mL)中的4-(3-异丙基-4-甲氧基苯氧基)-3，5-二氯苯甲醛(0.2g，0.589mmol)和盐酸羟胺(0.04g，0.589mmol)的混合物在75℃下加热3小时。将反应混合物倒在冰上。将产物在乙酸乙酯中处理，用水、盐水清洗，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物，将粗产物通过柱色谱在快速硅胶(己烷∶乙酸乙酯90∶10)上纯化，获得纯的4-(3-异丙基-4-甲氧基苯氧基)-3，5-二氯苯甲醛肟。(0.19g，产率91％)

¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)：-1.18(6H，d，J＝7.2Hz)，3.24-3.31(1H，m)，3.78(3H，s)，6.44-6.47(1H，dd，J＝2.8&8.8Hz)，6.70(1H，d，J＝8.8Hz)，6.84(1H，d，J＝2.8Hz)，7.61(2H，s)，8.05(1H，s).

步骤3：2-(((3，5-二氯-4-(3-异丙基-4-甲氧基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸乙酯

向4-(3-异丙基-4-甲氧基苯氧基)-3，5-二氯苯甲醛肟(0.19g，0.536mmol)的DMF(1.5mL)溶液中加入Cs₂CO₃(0.26g，0.805mmol)。再向其中加入溴乙酸乙酯(0.1g，0.59mmol)并将反应物在20-25℃下搅拌3小时。将反应混合物倒在冰上。将产物在乙酸乙酯中处理，用水、盐水清洗，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩生成粗产物，将粗产物通过柱色谱在快速硅胶(己烷∶乙酸乙酯90∶10)上纯化，获得纯的油形式的2-(((3，5-二氯-4-(3-异丙基-4-甲氧基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸乙酯。(0.19g，产率80％)

¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)：-1.18(6H，d，J＝6.8Hz)，1.27-1.29(3H，m)，3.24-3.31(1H，m)，3.78(3H，s)，4.24-4.29(2H，m)，4.72(2H，s)，6.3-6.46(1H，dd，J＝3.2&8.8Hz)，6.70(1H，d，J＝9.2Hz)，6.83(1H，d，J＝3.2Hz)，7.61(2H，s)，8.12(1H，s).

步骤4：2-(((3，5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸

将2-(4-(3-异丙基-4-甲氧基苯氧基)3，5-二氯苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸乙酯(0.19g，0.431mmol)的二氯甲烷(1.9mL)溶液在N₂气氛下冷却至-60至-70℃。在其中逐滴加入1M的BBr₃二氯甲烷(1.72mL)溶液。将反应混合物加热至20-25℃5小时，而后再用CH₂Cl₂(25mL)稀释并用水终止反应。在20-25℃下搅拌30分钟后，分离有机相，用水、盐水清洗，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物。将粗产物通过柱色谱在快速硅胶(氯仿∶甲醇)上纯化，以95∶5至90∶10的梯度洗脱，获得纯的2-(((3，5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸。(0.065g，产率38％)

¹H NMR：(DMSO-D6，400MHz)：-1.10(6H，d，J＝6.8Hz)，3.16-3.17(1H，m)，4.65(2H，s)，6.30-6.33(1H，dd，J＝3.2&8.8Hz)，6.64-6.69(2H，m)，7.80(2H，s)，8.34(1H，s).

采用适当的起始原料并适当改变上述处理步骤的一个或更多个(单独改变或以适当的组合改变)以类似的方式制备以下化合物，所述改变包括可能需要的步骤的适当添加和/或删除，并且在本领域技术人员的技术范围内。

实施例2：2-(((4-(3-(仲丁基)-4-羟基苯氧基)-3，5-二氯苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸

¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)：-0.85(3H，t，J＝7.4Hz)，1.19(3H，d，J＝6.8Hz)，1.51-1.63(2H，m)，2.89-2.95(1H，m)，4.79(2H，s)，6.40-6.43(1H，dd，J＝2.8&8.8Hz)，6.64(1H，d，J＝8.8Hz)，6.72(1H，d，J＝2.8Hz)，7.60(2H，s)，8.11(1H，s).

产率％：61％

实施例3：2-(((3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸

¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)：-1.22(6H，d，J＝6.8Hz)，3.13-3.20(1H，m)，4.79(2H，s)，6.36-6.39(1H，dd，J＝3.2&8.8Hz)，6.63(1H，d，J＝8.8Hz)，6.79(1H，d，J＝2.8Hz)，7.82(2H，s)，8.12(1H，s).

产率％：66％

实施例4：2-(((3，5-二氯-4-((6-羟基-[1，1′-联苯基]-3-基)氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸

¹H NMR：(CD₃OD，400MHz)：-4.57(2H，s)，6.58-6.61(1H，dd，J＝3.2&8.8Hz)，6.70(1H，d，J＝3.2Hz)，6.81(1H，d，J＝8.8Hz)，7.28(1H，d，J＝7.6Hz)，7.36(2H，t，J＝7.6Hz)，7.49(2H，d，J＝7.2Hz)，7.73(2H，s)，8.16(1H，s).

产率％：13％

实施例5：2-(((4-(3-苄基-4-羟基苯氧基)-3，5-二氯苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸

¹H NMR：(CD₃OD，400MHz)：-3.87(2H，s)，4.71(2H，s)，6.42-6.43(1H，m)，6.46(1H，d，J＝2.8Hz)，6.69(1H，d，J＝8.4Hz)，7.11-7.16(3H，m)，7.19-7.23(2H，m)，7.68(2H，s)，8.18(1H，s).

产率％：55％

实施例6：2-(((3，5-二溴-4-(3-(仲丁基)-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸

¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)：-0.86(3H，t，J＝7.2Hz)，1.17(3H，d，J＝6.8Hz)，1.48-1.62(2H，m)，2.97-3.02(1H，m)，4.68(2H，s)，6.36-6.39(1H，dd，J＝2.4&8.4Hz)，6.64(1H，d，J＝8.4Hz)，6.68(1H，d，J＝2.8Hz)，7.80(2H，s)，8.10(1H，s).

产率％：29％

实施例7：2-(((3，5-二溴-4-((6-羟基-[1，1′-联苯基]-3-基)氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸

¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)：-4.79(2H，s)，6.69-6.75(2H，m)，6.91(1H，d，J＝8.8Hz)，7.45-7.48(5H，m)，7.82(2H，s)，8.11(1H，s).

产率％：23％

实施例8：2-(((3，5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸

¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)：-1.22(6H，d，J＝7.2Hz)，1.60(3H，d，J＝6.8Hz)，3.15-3.18(1H，m)，4.88-4.90(1H，m)，6.37-6.40(1H，dd，J＝2.8&8.8Hz)，6.62(1H，d，J＝8.8Hz)，6.81(1H，d，J＝3.2Hz)，7.60(2H，s)，8.09(1H，s).

产率％：59％

实施例9：2-(((4-(3-苄基-4-羟基苯氧基)-3，5-二溴苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸

¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)：-3.93(2H，s)，4.77(2H，s)，6.66(1H，d，J＝3.2Hz)，6.69-6.71(2H，m)，7.18-7.30(5H，m)，7.79(2H，s)，8.10(1H，s).

产率％：58％

实施例10：2-(((3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸

¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)：-1.22(6H，d，J＝7.2Hz)，1.60(3H，d，J＝6.8Hz)，3.08-3.20(1H，m)，4.86-4.91(1H，q，J＝7.2Hz)，6.34-6.37(1H，dd，J＝3.2&8.8Hz)，6.62(1H，d，J＝8.8Hz)，6.80(1H，d，J＝3.2Hz)，7.80(2H，s)，8.07(1H，s).

产率％：43％

实施例11：2-(((3，5-二溴-4-((6-羟基-[1，1′-联苯基]-3-基)氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸

¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)：-1.59(3H，d，J＝7.2Hz)，4.85-4.91(1H，q，J＝6.8&7.2Hz)，6.69(1H，d，J＝2.8Hz)，6.72-6.75(1H，d，J＝3.2&8.8Hz)，6.91(1H，d，J＝8.4Hz)，7.37-7.52(5H，m)，7.80(2H，s)，8.01(1H，s).

产率％：90％

实施例12：2-(((3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸

¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)：-1.22(6H，d，J＝7.2Hz)，1.63(6H，s)，3.13-3.20(1H，m)，6.36-6.38(1H，dd，J＝3.2&8.8Hz)，6.62(1H，d，J＝8.4Hz)，6.80(1H，d，J＝3.2Hz)，7.80(2H，s)，8.05(1H，s).

产率％：96％

实施例13：2-(((3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丁酸

¹H NMR：(DMSO-D6，400MHz)：-0.95(3H，t，J＝6.4Hz)，1.10(6H，d，J＝7.2Hz)，1.77-1.86(2H，m)，3.10-3.17(1H，m)，4.56-4.60(1H，m)，6.26-6.29(1H，dd，J＝3.2&8.8Hz)，6.64-6.66(2H，m)，7.95(2H，s)，8.33(1H，s).

产率％：84％

实施例14：2-(((3，5-二溴-4-(3-(仲丁基)-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸

¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)：-0.85(3H，t，J＝7.2Hz)，1.26(3H，d，J＝7.2Hz)，1.41-1.66(5H，m)，2.88-2.95(1H，m)，4.85-4.91(1H，q，J＝7.2Hz)，6.38-6.41(1H，dd，J＝2.8Hz&8.8Hz)，6.64(1H，d，J＝8.8Hz)，6.71(1H，d，J＝2.8Hz)，7.80(2H，s)，8.08(1H，s).

产率％：10％

实施例15：2-(((3，5-二溴-4-(3-(仲丁基)-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸

¹H NMR：(DMSO-D₆，400MHz)：-0.76(3H，t，J＝7.2Hz)，1.06(3H，d，J＝6.8Hz)，1.41-1.54(8H，m)，2.90-2.96(1H，m)，6.31-6.33(1H，dd，J＝2.8&8.8Hz)，6.58(1H，d，J＝2.4Hz)，6.66(1H，d，J＝8.8Hz)，7.93(2H，s)，8.25(1H，s).

产率％：87％

实施例16：2-(((4-(3-苄基-4-羟基苯氧基)-3，5-二溴苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸

¹H NMR：(DMSO-D₆，400MHz)：-1.41(3H，d，J＝6.8Hz)，3.80(2H，s)，4.72(1H，q，J＝6.8Hz)，6.37-6.40(1H，dd，J＝2.8&5.6Hz)，6.57(1H，d，J＝3.2Hz)，6.69(1H，d，J＝8.8Hz)，7.11-7.25(5H，m)，7.93(2H，s)，8.30(1H，s).

产率％：54％

实施例17：2-(((4-(3-苄基-4-羟基苯氧基)-3，5-二溴苯亚甲基)氨基)氧基)丁酸

¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)：-0.95(3H，m)，1.05-1.20(2H，m)，3.93(2H，s)，4.73(1H，m)，6.49-6.51(1H，m)，6.69(2H，m)，7.14-7.34(5H，m)，7.78(2H，s)，8.10(1H，s)

产率％：58％

实施例18：2-(((3，5-二溴-4-(3-(仲丁基)-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)-2-苯基乙酸

¹H NMR：(DMSO-D₆，400MHz)：-0.76(3H，t，J＝7.2Hz)，1.06(3H，d，J＝6.8Hz)，1.41-1.52(2H，m)，2.90-2.96(1H，m)，5.69(1H，s)，6.31-6.34(1H，dd，J＝2.8&8.8Hz)，6.57(1H，d，J＝2.8Hz)，6.66(1H，d，J＝8.8Hz)，7.40-7.45(3H，m)，7.47-7.5(2H，m)，7.96(2H，s)，8.40(1H，s).

产率％：53％

实施例19：2-(((3，5-二溴-4-(3-(仲丁基)-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丁酸

¹H NMR：(CD₃OD，400MHz)：-0.81(3H，t，J＝7.4Hz)，1.06(3H，t，J＝7.6Hz)，1.12(3H，d，J＝7.2Hz)，1.50-1.56(2H，m)，1.89-1.95(2H，m)，2.99-3.03(1H，m)，4.67(1H，t，J＝6.2Hz)，6.35-6.38(1H，dd，J＝2.8&8.4Hz)，6.56(1H，d，J＝2.8Hz)，6.65(1H，d，J＝8.4Hz)，7.91(2H，s)，8.18(1H，s).

产率％：69％

实施例20：2-(((3，5-二溴-4-((6-羟基-[1，1′-联苯基]-3-基)氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸

¹H NMR：(CD₃OD，400MHz)：-1.56(6H，s)，6.57-6.60(1H，dd，J＝3.2&8.8Hz)，6.67(1H，d，J＝3.2Hz)，6.81(1H，d，J＝9.2Hz)，7.27(1H，t，J＝7.2Hz)，7.36(2H，t，J＝7.6Hz)，7.49(2H，d，J＝7.2Hz)，7.91(2H，s)，8.11(1H，s).

产率％：49％

实施例21：2-(((3，5-二溴-4-((6-羟基-[1，1′-联苯基]-3-基)氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丁酸

¹H NMR：(DMSO-D₆，400MHz)：-0.95(3H，t，J＝7.6Hz)，1.77-1.86(2H，m)，4.57(1H，t，J＝6Hz)，6.59-6.62(1H，dd，J＝3.2&8.8Hz)，6.68(1H，d，J＝3.2Hz)，6.87(1H，d，J＝8.8Hz)，7.27(1H，t，J＝7.2Hz)，7.37(2R，t，J＝7.2Hz)，7.47(2H，d，J＝7.6Hz)，7.96(2H，s)，8.33(1H，s).

产率％：58％

实施例22：2-(((4-(3-苄基-4-羟基苯氧基)-3，5-二溴苯亚甲基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸

¹H NMR：(DMSO-D₆，400MHz)：-1.46(6H，s)，3.80(2H，s)，6.38-6.41(1H，dd，J＝3.2&8.8Hz)，6.56(1H，d，J＝3.2Hz)，6.70(1H，d，J＝8.8Hz)，7.11-7.25(5H，m)，7.91(2H，s)，8.23(1H，s).

产率％：50％

实施例23：2-(((4-(3-(仲丁基)-4-羟基苯氧基)-3，5-二氯苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸

¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)：-0.85(3H，t，J＝7.6Hz)，1.19(3H，d，J＝6.8Hz)，1.52-1.60(2H，m)，1.64(3H，d，J＝7.2Hz)，2.90-2.97(1H，m)，4.87-4.91(1H，m)，6.42(1H，dd，J＝2.8Hz&8.4Hz)，6.63(1H，d，J＝8.4Hz)，6.74(1H，s)，7.59(2H，s)，8.08(1H，s).％

产率％：45％

实施例24：2-(((3，5-二溴-4-(3-(叔丁基)-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸

¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)：-1.38(9H，s)，1.66(3H，d，J＝7.2Hz)，4.88(1H，q，J＝7.2Hz)，6.32-6.34(1H，dd，J＝3.2Hz&8.8Hz)，6.53(1H，d，J＝8.8Hz)，6.92(1H，d，J＝3.2Hz)，7.80(2H，s)，8.08(1H，s).

产率％：30％

实施例25：2-(((3，5-二溴-4-(3-乙基-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸

¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)：-1.21(3H，t，J＝7.2Hz)，1.60(3H，d，J＝6.8Hz)，2.56-2.62(2H，q，J＝7.2&7.6Hz)，4.86-4.91(1H，q，J＝6.8&7.2Hz)，6.42-6.45(1H，dd，J＝2.8&8.8Hz)，6.65(1H，d，J＝8.4Hz)，6.68(1H，d，J＝2.8Hz)，7.81(2H，s)，8.18(1H，s).

产率％：50％

实施例26：制备2-(((3，5-二溴-4-(3-(4-氯苯甲酰基)-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸

步骤1：3，5-二溴-4-(4-甲氧基苯氧基)苯甲醛

向4-甲氧基苯酚(1.6g，12.9mmol)的DMF(16mL)溶液中加入K₂CO₃(3.25g，25.8mmol)和3，5-氯-4-碘苯甲醛(4.6g，12.9mmol)。将反应在130-135℃下搅拌2小时。将反应混合物倒在冰上。将产物在乙酸乙酯中处理，用水、盐水清洗，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物，将粗产物通过柱色谱在快速硅胶(己烷∶乙酸乙酯90∶10)上纯化，获得纯的3，5-二溴-4-(4-甲氧基苯氧基)苯甲醛(2.0g，产率44％)。

步骤2：3，5-二溴-4-(4-甲氧基苯氧基)苯甲醛肟

将在乙醇(14mL)和水(14mL)中的3，5-二溴-4-(4-甲氧基苯氧基)苯甲醛(2.0g，5.18mmol)与盐酸羟胺(1.44g，20.74mmol)的混合物在90℃下加热2小时。将反应混合物倒在冰上。将产物在乙酸乙酯中处理，用水、盐水清洗，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩生成粗产物，将粗产物通过柱色谱在快速硅胶(己烷∶乙酸乙酯90∶10)上纯化，获得纯的3，5-二溴-4-(4-甲氧基苯氧基)苯甲醛肟(1.92g，产率96％)。

¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)：-3.77(3H，s)，6.74-6.76(2H，m)，6.82-6.89(2H，m)，7.82(2H，s)，8.03(1H，s).

步骤3：2-(((3，5-二溴-4-(4-甲氧基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸乙酯

向3，5-二溴-4-(4-甲氧基苯氧基)苯甲醛肟(0.6g，1.496mmol)的DMF(3.75mL)溶液中加入Cs₂CO₃(0.73g，2.24mmol)。向其中加入2-溴丙酸乙酯(0.29g，1.64mmol)，然后将反应混合物在20-25℃下搅拌2小时。将反应混合物倒在冰上。将产物在乙酸乙酯中处理，用水、盐水清洗，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物，将粗产物通过柱色谱在快速硅胶(己烷∶乙酸乙酯95∶05)上纯化，获得纯的油形式的2-(((3，5-2溴-4-(4-甲氧基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸乙酯(0.68g，产率90％)。

¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)：-1.30-1.35(3H，m)，1.51-1.53(3H，m)，3.77(3H，s)，4.22-4.28(2H，q，J＝7.2Hz)，4.79-4.85(1H，q，J＝7.2Hz)，6.74(2H，d，J＝9.2Hz)，6.82(2H，d，J＝9.2Hz)，7.79(2H，s)，8.07(1H，s).

步骤4：2-(((3，5-二溴-4-(3-(4-氯苯甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸乙酯

将2-(((3，5-二溴-4-(4-甲氧基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸乙酯(0.5g，0.998mol)和4-氯苯甲酸(0.31g，1.99mmol)在Eaton试剂(6.33mL)中的混合物在95℃加热16小时。将反应混合物倒在冰上。将产物在乙酸乙酯中抽提，用水、盐水清洗，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物，将粗产物通过柱色谱在闪硅胶(己烷∶乙酸乙酯95∶05)上纯化，获得纯的2-(((3，5-二溴-4-(3-(4-氯苯甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸乙酯(0.143g，产率28％)。

¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)：-1.22-1.27(3H，m)，1.45-1.58(3H，m)，3.69(3H，s)，4.23-4.28(2H，m)，4.81-4.87(1H，m)，6.82(1H，d，J＝2.8Hz)，6.91-6.98(2H，m)，7.24(1H，m)，7.39-7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.73-7.77(3H，m)，8.19(1H，s)

步骤5：2-(((3，5-二溴-4-(3-(4-氯苯甲酰基)-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸乙酯

将2-(((3，5-二溴-4-(3-(4-氯苯甲酰基)-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸乙酯(0.143g，0.223mmol)的二氯甲烷(1.4mL)溶液在N₂气氛下冷却至-60至-70℃。在其中逐滴加入1M的BBr₃二氯甲烷(0.89mL)溶液。使反应混合物温热至-20℃2小时，而后再用CH₂Cl₂(25mL)稀释并用水终止反应。在20-25℃下搅拌10分钟后，分离有机相，用水、盐水清洗，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物。将粗产物通过柱色谱在闪硅胶(己烷∶乙酸乙酯95∶05)上纯化，获得纯的2-(((3，5-二溴-4-(3-(4-氯苯甲酰基)-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸乙酯(0.139g，产率100％)。

¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)：-1.22-1.27(3H，m)，1.45-1.58(3H，m)，4.23-4.28(2H，m)，4.81-4.87(1H，m)，6.97-7.06(3H，m)，7.44(2H，d，J＝8.8Hz)，7.63(2H，d，J＝8.4Hz)，7.77(2H，s)，8.19(1H，s).

步骤6：2-(((3，5-二溴-4-(3-(4-氯苯甲酰基)-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸

将由上述步骤5获得的酯(0.139g，0.22mmol)溶解在乙醇(0.84mL)中，并向其中加入NaOH(0.011g，0.29mmol)的H₂O(0.42mL)溶液，并在50℃搅拌2小时。从反应混合物中蒸发乙醇，加入水并用***清洗。用10％HCl溶液将水层酸化至pH 4，并用乙酸乙酯萃取。用水、盐水清洗有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到纯的产物2-(((3，5-二溴-4-(3-(4-氯苯甲酰基)-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸(0.048，30％)。

¹H NMR：(CD₃OD，400MHz)：-1.52(3H，d，J＝6.8Hz)，4.79-4.81(1H，m)，6.76(1H，d，J＝2.8Hz)，7.02(1H，d，J＝8.8Hz)，7.12-7.15(1H，dd，J＝3.2&9.2Hz)，7.49(2H，d，J＝8.4Hz)，7.66(2H，d，J＝8.8Hz)，7.92(2H，s)，8.14(1H，s).

实施例27：2-(((3，5-二溴-4-(3-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸

在0-10℃下向2-(((3，5-二溴-4-(3-(4-氯苯甲酰基)-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸乙酯(0.25g，0.39mmol，上述实施例26步骤5)的甲醇(2.5mL)溶液中加入NaBH₄(13mg，0.35mmol)。将反应在同样温度下搅拌2-3小时。将产物在乙酸乙酯中处理，用水、盐水清洗，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物，将粗产物通过柱色谱在闪硅胶(己烷∶乙酸乙酯90∶10)上纯化，获得纯的2-(((3，5-二溴-4-(3-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸乙酯(0.25g，100％)，将其以与实施例26步骤6给出的方法类似的方法水解，得到2-(((3，5-二溴-4-(3-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸(0.113g，62％)。

¹H NMR：(CD₃OD，400MHz)：-1.50(3H，d，J＝7.2Hz)，4.77-4.79(1H，m)，6.00(1H，s)，6.53-6.56(1H，dd，J＝3.2&8.8Hz)，6.68(1H，d，J＝8.8Hz)，6.79(1H，d，J＝2.8Hz)，7.25(2H，d，J＝8.8Hz)，7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，7.90(2H，s)，8.15(1H，s).

采用合适的起始原料并适当改变(单独改变或以本文中所公开步骤的适当组合改变)上述一种或多种方法，以与实施例26和27类似的方式制备了以下化合物(实施例28-35)，所述改变包括可根据需要进行的步骤的适当添加和/或删除，其完全在本领域技术人员的技术范围内。

实施例28：2-(((3，5-二溴-4-(3-(4-氯苯甲酰基)-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸

¹H NMR：(DMSO-D₆，400MHz)：-4.63(2H，s)，6.74(1H，m)，6.92(2H，m)，7.57(2H，d，J＝8.4Hz)，7.68(2H，d，J＝8.8Hz)，7.97(2H，s)，8.32(1H，s).

产率％：9％

实施例29：2-(((3，5-二溴-4-(3-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸

¹H NMR：(DMSO-D₆，400MHz)：-4.57(2H，s)，5.82-5.85(1H，m)，6.46-6.49(1H，dd，J＝3.2&8.8Hz)，6.67(1H，d，J＝8.8Hz)，6.88(1H，d，J＝3.2Hz)，7.30(4H，m)，7.96(2H，s)，8.31(1H，s).

产率％：58％

实施例30：2-(((3，5-二溴-4-(3-(3-氯苯甲酰基)-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸

¹H NMR：(DMSO-D₆，400MHz)：-1.41(3H，d，J＝6.8Hz)，4.71-4.72(1H，m)，6.74(1H，d，J＝3.2Hz)，6.93-6.99(2H，m)，7.54(1H，d，J＝8.0Hz)，7.61-7.62(2H，m)，7.69(1H，d，J＝8.8Hz)，7.96(2H，s)，8.30(1H，s).

产率％：24％

实施例31：2-(((3，5-二溴-4-(3-(4-溴苯甲酰基)-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸

¹H NMR：(DMSO-D₆，400MHz)：-4.63(2H，s)，6.74(1H，m)，6.92(2H，m)，7.60(2H，d，J＝8.8Hz)，7.72(2H，d，J＝8.4Hz)，7.97(2H，s)，8.32(1H，s).

产率％：8％

实施例32：2-(((3，5-二溴-4-(3-((4-溴苯基)(羟基)甲基)-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸

¹H NMR：(DMSO-D₆，400MHz)：-4.61(2H，s)，5.82(1H，s)，6.46-6.49(1H，dd，J＝3.2&8.8Hz)，6.67(1H，d，J＝8.8Hz)，6.88(1H，d，J＝3.2Hz)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，7.44(2H，d，J＝8.4Hz)，7.97(2H，s)，8.32(1H，s).

产率％：60％

实施例33：2-(((3，5-二溴-4-(3-(3-氯苯甲酰基)-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸

¹H NMR：(DMSO-D₆，400MHz)：-4.58(2H，s)，6.72(1H，d，J＝2.8Hz)，6.94-6.98(2H，m)，7.53(1H，m)，7.61-7.62(2H，m)，7.69(1H，d，J＝8.4Hz)，7.97(2H，s)，8.34(1H，s).

产率％：16％

实施例34：2-(((3，5-二溴-4-(3-((3-氯苯基)(羟基)甲基)-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸

¹H NMR：(DMSO-D₆，400MHz)：-1.41(3H，d，J＝6.8Hz)，4.86-4.91(1H，q，J＝6.8&7.2Hz)，5.89(1H，s)，6.50-6.53(1H，m)，6.68(1H，d，J＝8.8Hz)，6.87(1H，d，J＝3.2Hz)，7.23-7.29(4H，m)，7.96(2H，s)，8.31(1H，s).

产率％：20％

实施例35：2-(((3，5-二溴-4-(3-((3-氯苯基)(羟基)甲基)-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氢基)氧基)乙酸

¹H NMR：(DMSO-D₆，400MHz)：-4.66(2H，s)，5.85(1H，m)，6.50-6.53(1H，dd，J＝3.2&8.8Hz)，6.68(1H，d，J＝8.4Hz)，6.87(1H，d，J＝3.2Hz)，7.21-7.31(4H，m)，7.97(2H，s)，8.32(1H，s).

产率％：49％

实施例36：2-(((3，5-二溴-4-(4-羟基-3-(哌啶-1-基磺酰基)苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸

步骤1：2-(((3，5-二溴-4-(3-(氯磺酸基)-4-甲氧基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸乙酯

在0-10℃下将氯磺酸(0.99g)加入到2-(((3，5-二溴-4-(4-甲氧基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸乙酯(实施例26步骤3)(0.89g，1.59mmol)中。在25℃搅拌反应1小时。将反应混合物倒入冰水并在乙酸乙酯中处理，用水、盐水清洗，用硫酸钠干燥得到2-(((3，5-二溴-4-(3-(氯磺酸基)-4-甲氧基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸乙酯(1g，产率100％)。

步骤2：2-(((3，5-二溴-4-(4-甲氧基-3-(哌啶-1-基磺酸基)苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸乙酯

在0-10℃下向2-(((3，5-二溴-4-(3-(氯磺酸基)-4-甲氧基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸乙酯(0.41g，0.68mmol)的二氯甲烷(4.0mL)溶液中加入哌啶(0.11g，1.36mmol)，而后加入三乙胺(0.138g，1.36mmol)。将反应混合物在20-25℃下搅拌2小时。将产物在乙酸乙酯中处理，用水、盐水清洗，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物，将粗产物通过柱色谱在闪硅胶(己烷∶乙酸乙酯90∶10)上纯化获，得到纯的2-(((3，5-二溴-4-(4-甲氧基-3-(哌啶-1-基磺酸基)苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸乙酯(0.2g，产率45％)。

¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)：-1.22-1.26(3H，m)，1.33-1.52(9H，m)，3.10-3.13(4H，m)，3.81(3H，s)，4.16-4.21(2H，q，J＝6.8&7.2Hz)，4.73-478(1H，q，J＝6.8&7.2Hz)，6.87(1H，d，J＝8.8Hz)，6.90-6.93(1H，dd，J＝2.8&8.8Hz)，7.26(1H，d，J＝2.8Hz)，7.73(2H，s)，8.00(1H，s)

步骤3：2-(((3，5-二溴-4-(4-羟基-3-(哌啶-1-基磺酰基)苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸

将2-(((3，5-二溴-4-(4-甲氧基-3-(哌啶-1-基磺酸基)苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸乙酯(0.18g，0.227mmol)的二氯甲烷(1.8mL)溶液在N₂气氛下冷却至-60至-70℃。向其中逐滴加入1M的BBr₃二氯甲烷(1.18mL)溶液。使反应混合物温热至-20℃4小时，而后用再用CH₂Cl₂(25mL)稀释并用水淬灭反应。在20-25℃下搅拌10分钟后，分离有机相，用水、盐水清洗，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物。将粗产物通过柱色谱在闪硅胶(氯仿∶甲醇95∶05)上纯化，得到纯的2-(((3，5-二溴-4-(4-羟基-3-(哌啶-1-基磺酰基)苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸(0.12g，产率68％)。

¹H NMR：(CD₃OD，400MHz)：-1.49-1.52(6H，m)，1.57(3H，m)，3.10-3.13(4H，m)，4.87(1H，m)，6.94(1H，d，J＝2.8Hz)，6.98(1H，d，J＝8.8Hz)，7.03(1H，d，J＝3.2Hz)，7.96(2H，s)，8.17(1H，s).

采用合适的起始原料并适当改变上述方法(实施例36)中的一个或更多个(单独改变或以本文中所公开步骤的适当组合改变)，以类似方式制备了以下化合物(实施例37-42)，所述改变包括可按需要进行的步骤的适当添加和/或删除，并且其在本领域技术人员的技术范围内。

实施例37：2-(((3，5-二溴-4-(4-羟基-3-(N-异丙基氨磺酰基)苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸

¹H NMR：(CD₃OD，400MHz)：-1.03(6H，d，J＝6.8Hz)，1.51(3H，d，J＝7.2Hz)，3.31-3.34(1H，m)，4.80-4.82(1H，m)，6.95(1H，d，J＝8.8Hz)，7.00-7.03(2H，m)，7.95(2H，8.17(1H，s).

产率％：50％

实施例38：2-(((3，5-二溴-4-(3-(N，N-二乙基氨磺酰基)-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸

¹H NMR：(CD₃OD，400MHz)：-1.07(6H，t，J＝7.2Hz)，1.51(3H，d，J＝6，8Hz)，3.28-3.34(4H，m)，4.79-4.82(1H，m)，6.93(1H，d，J＝8.8Hz)，6.99(1H，d，J＝3.2Hz)，7.01-7.03(1H，m)，7.95(2H，s)，8.17(1H，s).

产率％：54％

实施例39：2-(((3，5-二溴-4-(3-(N-环己基氨磺酰基)-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸

¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)：-1.11-1.22(6H，m)，1.51-1.55(4H，m)，1.61(3H，d，J＝7.2Hz)，3.11-3.14(1H，m)，4.89-4.91(1H，m)，6.93(1H，d，J＝2.8Hz)，7.00(1H，d，J＝8.8Hz)，7.05-7.08(1H，dd，J＝3.2&9.2Hz)，7.82(2H，s)，8.09(1H，s).

产率％：57％

实施例40：2-(((4-(3-(N-((1R，2R，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基)氨磺酰基)-4-羟基苯氧基)-3，5-二溴苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸

¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)：-1.25-1.27(3H，m)，1.41-1.48(4H，m)，1.60-1.67(4H，m)，2.06(1H，bs)，2.21(1H，bs)，3.12-3.13(1H，m)，4.87-4.92(1H，q，J＝7.2Hz)，6.92(1H，d，J＝2.8Hz)，7.02(1H，d，J＝8.8Hz)，7.06-7.09(1H，dd，J＝2.8&9.2Hz)，7.82(2H，s)，8.09(1H，s).

产率％：12％

实施例41：2-(((3，5-二溴-4-(4-羟基-3-(哌啶-1-基磺酰基)苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸

¹H NMR：(DMSO-D₆，400MHz)：-1.72(4H，t，J＝6.8Hz)，3.22(4H，t，J＝6.6Hz)，4.55(2H，s)，6.94(1H，d，J＝2.0Hz)，7.00-7.05(2H，m)，7.99(2H，s)，8.31(1H，s).

产率％：45％

实施例42：2-(((3，5-二溴-4-(4-羟基-3-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸

¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)：-1.61(3H，d，J＝7.2Hz)，1.81(4H，t，J＝3.4Hz)，3.25(4H，t，J＝6.8Hz)，4.89-4.91(1H，q，J＝7.2Hz)，6.91(1H，d，J＝3.2Hz)，7.02(1H，d，J＝9.2Hz)，7.08(1H，dd，J＝2.8&8.8Hz)，7.82(2H，s)，8.09(1H，s).

产率％：52％

为合成上述化合物制备了以下中间体。

中间体1

2-(((3，5-二氯-4-(3-异丙基-4-甲氧基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸乙酯

¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)：-1.18(6H，d，J＝6.8Hz)，1.27-1.29(3H，m)，3.24-3.31(1H，m)，3.78(3H，s)，4.24-4.29(2H，m)，4.72(2H，s)，6.43-6.46(1H，dd，J＝3.2&8.8Hz)，6.70(1H，d，J＝9.2Hz)，6.83(1H，d，J＝3.2Hz)，7.61(2H，s)，8.12(1H，s).

中间体2

2-(((4-(3-(仲丁基)-4-甲氧基苯氧基)-3，5-二氯苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸乙酯

¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)：-0.87-0.89(3H，m)，1.15(3H，d，J＝7.2Hz)，1.28-1.33(3H，m)，1.46-1.61(2H，m)，3.03-3.08(1H，m)，3.77(3H，s)，4.23-4.29(2H，m)，4.72(2H，s)，6.47-6.50(1H，dd，J＝3.2&9.2Hz)，6.72(1H，d，J＝8.8Hz)，6.75-6.76(1H，m)，7.61(2H，s)，8.12(1H，s).

中间体3

2-(((3，5-二溴-4-(3-异丙基-4-甲氧基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸乙酯

¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)：-1.18(6H，d，J＝6.8Hz)，1.31(3H，t，J＝7.8Hz)，3.26-3.29(1H，m)，3.78(3H，s)，4.24-4.30(2H，q，J＝7.2Hz)，4.73(2H，s)，6.41-6.44(1H，dd，J＝2.8&8.8Hz)，6.70(1H，d，J＝8.8Hz)，6.82(1H，d，J＝3，2Hz)，7.81(2H，s)，8.11(1H，s).

中间体4

2-(((3，5-二氯-4-((6-甲氧基-[1，1′-联苯基]-3-基)氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸乙酯

¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)：-1.25-1.32(3H，m)，3.76(3H，s)，4.24-4.29(2H，m)，4.72(2H，s)，6.75-6.78(1H，dd，J＝3.2&9.2Hz)，6.82(1H，d，J＝3.2Hz)，6.89(1H，d，J＝8.8Hz)，7.31(1H，t，J＝7.2Hz)，7.39(2H，t，J＝7.4Hz)，7.49(2H，d，J＝7.2Hz)，7.61(2H，s)，8.11(1H，s).

中间体5

2-(((4-(3-苯基-4-甲氧基苯氧基)-3，5-二氯苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸乙酯

¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)：-1.27-1.33(3H，m)，3.7(3H，s)，3.94(2H，s)，4.24-4.29(2H，q，J＝6.8Hz)，4.72(2H，s)，6.52-6.55(1H，dd，J＝3.2&8.8Hz)，6.67(1H，d，J＝3.2Hz)，6.73(1H，d，J＝8.8Hz)，7.17-7.19(3H，m)，7.24-7.27(2H，m)，7.58(2H，s)，8.10(1H，s).

中间体6

2-(((3，5-二溴-4-(3-(仲丁基)-4-甲氧基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸乙酯

¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)：-0.83(3H，t，J＝7.2Hz)，1.15(3H，d，J＝6.8Hz)，1.30(3H，t，J＝6.8Hz)，1.31(2H，q，J＝7.2Hz)，3.03-3.09(1H，m)，3.77(3H，s)，4.26(2H，q，J＝6.Hz)，4.72(2H，s)，6.47(1H，m)，6.72(2H，d，J＝8.8Hz)，7.81(2H，s)，8.1(1H，s).

中间体7

2-(((3，5-二溴-4-((6-甲氧基-[1，1′-联苯基]-3-基)氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸乙酯

¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)：-1.25-1.32(3H，m)，3.77(3H，s)，4.23-4.29(2H，m)，4.72(2H，s)，6.73-6.76(1H，dd，J＝3.2&9.6Hz)，6.81(1H，d，J＝3.2Hz)，6.90(1H，d，J＝9.2Hz)，7.30-7.31(1H，m)，7.37-7.41(2H，m)，7.50-7.52(2H，m)，7.82(2H，s)，8.11(1H，s).

中间体8

2-(((3，5-二氯-4-(3-异丙基-4-甲氧基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸乙酯

¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)：-1.18(6H，d，J＝7.2Hz)，1.29(3H，d，J＝7.2Hz)，1.54(3H，d，J＝7.2Hz)，3.24-3.31(1H，m)，3.78(3H，s)，4.23-4.28(2H，m)，4.79-4.85(1H，q，J＝7.2Hz)，6.43-6.46(1H，dd，J＝2.8&8.8Hz)，6.69(1H，d，J＝8.8Hz)，6.84(1H，d，J＝3.2Hz)，7.59(2H，s)，8.08(1H，s).

中间体9

2-(((4-(3-苄基-4-甲氧基苯氧基)-3，5-二溴苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸乙酯

¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)：-1.27-1.33(3H，m)，3.76(3H，s)，3.93(2H，s)，4.24-4.29(2H，q，J＝6.8&7.2Hz)，4.73(2H，s)6.51-6.54(1H，dd，J＝3.2&8.8Hz)，6.65(1H，d，J＝3.2Hz)，6.73(1H，d，J＝8.8Hz)，7.15-7.19(3H，m)，7.24-7.29(2H，m)，7.79(2H，s)，8.10(1H，s).

中间体10

2-(((3，5-二溴-4-(3-异丙基-4-甲氧基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸乙酯

¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)：-1.18(6H，d，J＝6.8Hz)，1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，1.56(3H，d，J＝7.2Hz)，3.24-3.31(1H，m)，3.78(3H，s)，4.22-4.29(2H，m)，4.80-4.85(1H，q，J＝7.2Hz)，6.41-6.44(1H，dd，J＝2.8&8.8Hz)，6.70(1H，d，J＝8.8Hz)，7.82(1H，d，J＝2.8Hz)，7.80(2H，s)，8.07(1H，s).

中间体11

2-(((3，5-二溴-4-((6-甲氧基-[1，1′-联苯基-3-基)氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸乙酯

¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)：-1.30(3H，t，J＝7.0Hz)，1.54(3H，d，J＝6.8Hz)，3.77(3H，s)，4.23-4.28(2H，q，J＝6.8&7.2Hz)，4.79-4.84(1H，q，J＝6.8&7.2Hz)，6.73-6.76(1H，dd，J＝3.2&9.2Hz)，6.81(1H，d，J＝2.8Hz)，6.89(1H，d，J＝8.8Hz)，7.29-7.33(1H，m)，7.39(2H，t，J＝7.2.0Hz)，7.51(2H，t，J＝7.2Hz)，7.80(2H，s)，8.06(1H，s).

中间体12

2-(((3，5-二溴-4-(3-异丙基-4-甲氧基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸乙酯

¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)：-1.22(6H，d，J＝7.2Hz)，1.31(3H，t，J＝7Hz)，1.56(3H，s)，1.58(3H，s)，3.13-3.20(1H，m)，3.96(3H，s)，4.21-4.27(2H，q，J＝7Hz)，6.41-6.45(1H，dd，J＝3.2&8.8Hz)，6.69(1H，d，J＝8.4Hz)，6.99(1H，d，J＝3.2Hz)，7.77(2H，s)，8.02(1H，s).

中间体13

2-(((3，5-二溴-4-(3-异丙基-4-甲氧基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丁酸乙酯

¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)：-1.05(3H，t，J＝7.2Hz)，1.18(6H，d，J＝6.8Hz)，1.30(3H，t，J＝7.2Hz)，1.89-1.97(2H，m)，3.24-331(1H，m)，3.78(3H，s)，4.21-4.29(2H，m)，4.66-4.69(1H，q，J＝5.6&7.2Hz)，6.41-6.44(1H，dd，J＝3.2&8.8Hz)，6.70(1H，d，J＝8.8Hz)，6.82(1H，d，J＝2.8Hz)，7.80(2H，s)，8.09(1H，s).

中间体14

2-(((3，5-二溴-4-(3-(仲丁基)-4-甲氧基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸乙酯

¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)：-0.83(3H，t，J＝7.2Hz)，1.15(3H，d，J＝6.8Hz)，1.30(3H，t，J＝7.2Hz)，1.52-1.55(2H，m)，1.57(3H，d，J＝7.2Hz)，3.03-3.09(1H，m)，3.77(3H，s)，4.23-4.28(2H，q，J＝7.2Hz)，4.79-4.85(1H，q，J＝7.2Hz)，6.45-6.48(1H，dd，J＝3.2Hz&8.8Hz)，6.71(1H，d，J＝8.8Hz)，6.74(1H，d，J＝3.2Hz)，7.79(2H，s)，8.07(1H，s).

中间体15

2-(((3，5-二溴-4-(3-(仲丁基)-4-甲氧基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸乙酯

¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)：-0.83(3H，t，J＝7.4Hz)，1.15(3H，d，J＝6.8Hz)，1.26-1.3(3H，m)，1.47-1.56(2H，m)，1.58(6H，s)，3.04-3.09(1H，m)，3.77(3H，s)，4.21-4.26(2H，q，J＝6.8Hz&7.2Hz)，6.44-6.47(1H，dd，J＝3.2&8.8Hz)，6.71(1H，d，J＝8.8Hz)，6.75(1H，d，J＝3.2Hz)，7.77(2H，s)，8.01(1H，s).

中间体16

2-(((4-(3-苄基-4-甲氧基苯氧基)-3，5-二溴苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸乙酯

¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)：-1.27(3H，t，J＝7.2Hz)，1.54(3H，d，J＝6.8Hz)，3.75(3H，s)，3.92(2H，s)，4.22-4.27(2H，q，J＝7.2Hz)，4.79-4.84(1H，q，J＝7.2Hz)，6.51-6.54(1H，dd，J＝3.2&8.8Hz)，6.65(1H，d，J＝3.2Hz)，6.73(1H，d，J＝8.8Hz)，7.12-7.27(5H，m)，7.77(2H，s)，8.08(1H，s).

中间体17

2-(((4-(3-苄基-4-甲氧基苯氧基)-3，5-二溴苯亚甲基)氨基)氧基)丁酸乙酯

¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)：-1.05(3H，t，J＝7.2Hz)，1.30(3H，t，J＝7.2Hz)，1.90-1.96(2H，m)，3.75(3H，s)，3.92(2H，s)，4.25(2H，q，J＝7.2Hz)，4.67(1H，t，J＝5.6Hz)，6.51-6.54(1H，dd，J＝3.2&8.8Hz)，6.65(1H，d，J＝3.2Hz)，6.73(1H，d，J＝8.8Hz)，7.17-7.27(5H，m)，7.77(2H，s)，8.08(1H，s).

中间体18

2-(((3，5-二溴-4-(3-(仲丁基)-4-甲氧基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)-2-苯基乙酸乙酯

¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)：-0.83(3H，t，J＝7.4Hz)，1.15(3H，d，J＝6.8Hz)，1.26(3H，t，J＝7.0Hz)，1.46-1.60(2H，m)，3.04-3.09(1H，m)，3.77(3H，s)，4.18-4.32(2H，m)，5.70(1H，s)，6.45-6.48(1H，dd，J＝3.2&8.8Hz)，6.70-6.74(2H，m)，7.39-7.5(3H，m)，7.5-7.53(2H，m)，7.81(2H，s)，8.2(1H，s).

中间体19

2-(((3，5-二溴-4-(3-(仲丁基)-4-乙氧基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丁酸乙酯

¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)：-0.85-0.92(3H，m)，1.06(3H，t，J＝7.2Hz)，1.14(3H，d，J＝7.2Hz)，1.30(3H，d，J＝6.8Hz)，1.44-1.61-(2H，m)，1.89-1.99(2H，m)，3.03-3.09(1H，m)，3.77(3H，s)，4.21-4.29(2H，m)，4.66-4.69(1H，m)，6.45-6.48(1H，dd，J＝2.8&8.8Hz)，6.72(1H，d，J＝9.2Hz)，6.74(1H，d，J＝3.2Hz)，7.79(2H，s)，8.09(1H，s).

中间体20

2-(((3，5-二溴-4-((6-甲氧基-[1，1′-联苯基]-3-基)氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸乙酯

¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)：-1.26(3H，t，J＝7.2Hz)，1.58(6H，s)，3.76(3H，s)，4.20-4.26(2H，q，J＝6.8&7.2Hz)，6.73-6.76(1H，dd，J＝2.8&8.8Hz)，6.81(1H，d，J＝3.2Hz)，6.89(1H，d，J＝8.8Hz)，7.29-7.33(1H，m)，7.37-7.40(2H，m)，7.48-7.51(2H，m)，7.77(2H，s)，8.00(1H，s).

中间体21

2-(((3，5-二溴-4-((6-甲氧基-[1，1′-联苯基]-3-基)氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丁酸乙酯

¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)：-1.05(3H，t，J＝7.2Hz)，1.30(3H，t，J＝7.2Hz)，1.88-1.95(2H，m)，3.76(3H，s)，4.22-4.28(2H，m)，4.67(1H，t，J＝5.6Hz)，6.74(1H，dd，J＝3.2&8.8Hz)，6.8(1H，d，J＝3.2Hz)，6.89(1H，d，J＝9.2Hz)，7.29-7.33(1H，m)，7.37-7.41(2H，m)，7.49-7.52(2H，m)，7.8(2H，s)，8.08(1H，s).

中间体22

2-(((4-(3-苄基-4-甲氧基苯氧基)-3，5-二溴苯亚甲基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸乙酯

¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)：-1.28(3H，t，J＝7.2Hz)，1.55(3H，s)，1.58(3H，s)，3.75(3H，s)，3.92(2H，s)，4.21-4.26(2H，q，J＝7.2Hz)，6.51-6.54(1H，dd，J＝3.2&8.8Hz)，6.65(1H，d，J＝2.8Hz)，6.73(1H，d，J＝9.2Hz)，7.12-7.19(3H，m)，7.23-7.27(2H，m)，7.75(2H，s)，8.00(1H，s).

中间体23

2-(((4-(3-(仲丁基)-4-甲氧基苯氧基)-3，5-二氯苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸乙酯

¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)：-0.83(3H，t，J＝7.6Hz)，1.15(3H，d，J＝6.8Hz)，1.30(3H，t，J＝7.2Hz)，1.55-1.61(5H，m)，3.03-3.08(1H，m)，3.77(3H，s)，4.22-4.28(2H，m)，4.79-4.85(1H，q，J＝6.8&7.2Hz)，6.46-6.49(1H，dd，J＝3.2Hz&8.8Hz)，6.72(1H，d，J＝8.8Hz)，6.76(1H，d，J＝3.2Hz)，7.59(2H，s)，8.08(1H，s).

中间体24

2-(((3，5-二溴-4-(3-(叔丁基)-4-甲氧基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸乙酯

¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)：-1.28(3H，t，J＝7.2Hz)，1.34(9H，s)，1.58(3H，d，J＝6.8Hz)，3.78(3H，s)，4.22-4.28(2H，q，J＝6.8&7.2Hz)，4.79-4.84(1H，q，J＝6.8&7.2Hz)，6.40-6.43(1H，dd，J＝3.2&8.8Hz)，6.71(1H，d，J＝8.8Hz)，6.93(1H，d，J＝3.2Hz)，7.79(2H，s)，8.06(1H，s).

中间体25

2-(((3，5-二溴-4-(3-乙基-4-甲氧基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸乙酯

¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)：-1.15-1.18(3H，t，J＝7.2Hz)，1.27-1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，1.56(3H，d，J＝8.4Hz)，2.57-2.62(2H，q，J＝7.2&7.6Hz)，3.78(3H，s)，4.23-4.28(2H，q，J＝7.2Hz)，4.8-4.85(1H，q，J＝6.8&7.2Hz)，6.47-6.50(1H，dd，J＝3.2&8.8Hz)，6.69-6.72(2H，m)，7.80(2H，s)，8.07(1H，s).

中间体26

2-(((3，5-二溴-4-(3-(4-氯苯甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸乙酯

¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)：-1.22-1.27(3H，m)，1.45-1.58(3H，m)，3.69(3H，s)，4.23-4.28(2H，m)，4.81-4.87(1H，m)，6.82(1H，d，J＝2.8Hz)，6.91-6.98(2H，m)，7.24(1H，m)，7.39-7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.73-7.77(3H，m)，8.19(1H，s).

中间体27

2-(((3，5-二溴-4-(3-(4-氯苯甲酰基)-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸乙酯

中间体28

2-(((3，5-二溴-4-(3-(4-氯苯甲酰基)-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸乙酯

¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)：-1.31(3H，t，J＝7.2Hz)，4.24-4.27(2H，q，J＝7.2Hz)，4.72(2H，s)，6.97(1H，d，J＝2.8Hz)，7.03-7.09(2H，m)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，7.64(2H，d，J＝6.8Hz)，7.79(2H，s)，8.09(1H，s).

中间体29

2-(((3，5-二溴-4-(3-(3-氯苯甲酰基)-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸乙酯

¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)：-1.22-1.27(3H，m)，1.45-1.58(3H，m)，4.24-4.29(2H，m)，4.80-4.85(1H，q，J＝6.8Hz)，6.86(1H，d，J＝2.8Hz)，7.08(1H，d，J＝9.2Hz)，7.17-7.20(1H，(dd，J＝3.2&9.2Hz)，7.40(1H，t，J＝8.0Hz)，7.53-7.63(3H，m)，7.78(2H，s)，8.05(1H，s).

中间体30

2-(((3，5-二溴-4-(3-(4-溴苯甲酰基)-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸乙酯

¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)：-1.31(3H，t，J＝7.2Hz)，4.24-4.27(2H，q，J＝7.2Hz)，4.72(2H，s)，6.97(1H，d，J＝2.8Hz)，7.04-7.08(2H，m)，7.55(2H，d，J＝8.4Hz)，7.62(2H，d，J＝8.4Hz)，7.79(2H，s)，8.09(1H，s).

中间体31

2-(((3，5-二溴-4-(3-(3-氯苯甲酰基)-4-羟基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸乙酯

¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)：-1.31(3H，t，J＝7.2Hz)，4.24-4.29(2H，q，J＝7.2Hz)，4.72(2H，s)，6.87(1H，d，J＝3.2Hz)，7.06(1H，d，J＝9.2Hz)，7.16-7.19(1H，dd，J＝2.8&9.2Hz)，7.39(1H，t，J＝7.8Hz)，7.52-7.61(3H，m)，7.79(2H，s)，8.08(1H，s).

中间体32

2-(((3，5-二溴-4-(4-甲氧基-3-(哌啶-1-基磺酰基)苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸乙酯

¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)：-1.22-1.26(3H，m)，1.33-1.52(9H，m)，3.10-3.13(4H，m)，3.81(3H，s)，4.16-4.21(2H，q，J＝6.8&7.2Hz)，4.73-4.78(1H，q，J＝6.8&7.2Hz)，6.87(1H，d，J＝8.8Hz)，6.90-6.93(1H，dd，J＝2.8&8.8Hz)，7.26(1H，d，J＝2.8Hz)，7.73(2H，s)，8.00(1H，s)

中间体33

2-(((3，5-二溴-4-(3-(N-异丙基氨磺酰基)-4-甲氧基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸乙酯

¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)：-1.05(6H，d，J＝6.8Hz)，1.29-1.33(3H，t，J＝7.2Hz)，1.56(3H，d，J＝5.6Hz)，3.40-3.45(1H，m)，3.95(3H，s)，4.23-4.28(2H，q，J＝6.8&7.2Hz)，4.74-4.85(1H，q，J＝6.8&72Hz)，6.95-7.03(2H，m)，7.36(1H，d，J＝3.2Hz)，7.80(2H，s)，8.20(1H，s).

中间体34

2-(((3，5-二溴-4-(3-(N，N-二乙基氨磺酰基)-4-甲氧基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸乙酯

¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)：-1.09(6H，t，J＝7.2Hz)，1.29-1.32(3H，t，J＝7.2Hz)，1.56-1.51(3H，m)，3.30-3.36(4H，q，J＝7.2Hz)，3.89(3H，s)，4.23-4.28(2H，q，J＝7.2Hz)，4.80-4.85(1H，q，J＝6.8&7.2Hz)，6.90-7.01(2H，m)，738(1H，d，J＝2.8Hz)，7.80(2H，s)，8.07(1H，s).

中间体35

2-(((3，5-二溴-4-(3-(N-环己基氨磺酰基)-4-甲氧基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸乙酯

¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)：-1.09-1.16(6H，m)，1.20-1.25(4H，m)，1.31(3H，t，J＝7.0Hz)，1.55(3H，d，J＝6.8Hz)，2.04-3.13(1H，m)，3.95(3H，s)，4.23-4.26(2H，q，J＝7.2Hz)，4.81-4.85(1H，m)，6.97(1H，d，J＝8.8Hz)，7.01-7.03(1H，dd，J＝3.2&9.3Hz)，7.33(1H，d，J＝2.8Hz)，7.80(2H，s)，8.07(1H，s).

中间体36

2-(((4-(3-(N-((1R，2R，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基)氨磺酰基)-4-甲氧基苯氧基)-3，5-二溴苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸乙酯

¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)：-0.98-0.99(3H，m)，1.10-1.18(3H，m)，1.28-1.33(6H，m)，1.37-1.41(2H，m)，2.02-2.04(2H，m)，3.09-3.13(1H，m)，3.96(3H，s)，4.23-4.28(2H，q，J＝7.2Hz)，4.80-4.86(1H，q，J＝6.8Hz)，6.97(1H，d，J＝9.2Hz)，7.02-7.05(1H，dd，J＝3.2&9.2Hz)，7.34(1H，d，J＝3.2Hz)，7.80(2H，s)，8.07(1H，s).

中间体37

2-(((3，5-二溴-4-(4-甲氧基-3-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)乙酸乙酯

¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)：-1.31(3H，t，J＝7.2Hz)，1.83(4H，t，J＝3.6Hz)，3.37(4H，t，J＝7Hz)，3.90(3H，s)，4.24-4.30(2H，q，J＝7.2Hz)，4.73(2H，s)，6.96-6.97(2H，m)，6.39(1H，d，J＝2.8Hz)，7.82(2H，s)，8.11(1H，s).

中间体38

2-(((3，5-二溴-4-(4-甲氧基-3-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸乙酯

¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)：-1.31(3H，t，J＝7.0Hz)，1.55(3H，d，J＝6.8Hz)，1.82-1.84(4H，m)，3.37(4H，t，J＝6.6Hz)，3.90(3H，s)，4.23-4.28(2H，q，J＝7.2Hz)，4.08-4.85(1H，q，J＝7.2Hz)，6.94(1H，d，J＝9.2Hz)，6.97-7.00(1H，dd，J＝2.8&8.8Hz)，7.38(1H，d，J＝2.8Hz)，7.80(2H，s)，8.06(1H，s).

中间体39

3，5-二氯-4-(3-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-苯甲醛肟

中间体40

4-(3-仲丁基-4-甲氧基-苯氧基)-3，5-二氯-苯甲醛肟

¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)：-0.83(3H，t，J＝7.4Hz)，1.15(3H，d，J＝6.8Hz)，1.46-1.55(2H，m)，3.04-3.09(1H，m)，3.77(3H，s)，6.47-6.50(1H，dd，J＝3.2&8.8Hz)，6.72(1H，d，J＝9.2Hz)，6.77(1H，d，J＝3.2Hz)，7.61(2H，s)，8.04(1H，s).

中间体41

3，5-二溴-4-(3-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-苯甲醛肟

¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)：-1.18(6H，d，J＝6.8Hz)，3.26-3.30(1H，m)，3.78(3H，s)，6.42-6.45(1H，dd，J＝2.8&8.8Hz)，6.70(1H，d，J＝8.8Hz)，6.83(1H，d，J＝3.2Hz)，7.82(2H，s)，8.04(1H，s)

中间体42

4-(3-苄基-4-甲氧基-苯氧基)-3，5-二氯-苯甲醛肟

¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)：-3.75(3H，s)，3.93(2H，s)，6.54-6.56(1H，dd.J＝2.8&8.8Hz)，6.68(1H，d，J＝3.2Hz，6.73(1H，d，J＝9.2Hz)，7.15-7.19(3H，m)，7.24-7.27(2H，m)，7.58(2H，s)，8.03(1H，s).

中间体43

3，5-二溴-4-(3-仲丁基-4-甲氧基-苯氧基)-苯甲醛肟

¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)：-0.83(3H，t，J＝7.4Hz)，1.15(3H，d，J＝6.8Hz)，1.46-1.61(2H，m)，3.04-3.09(1H，m)，3.77(3H，s)，6.45-6.48(1H，dd，J＝3.2Hz&8.8Hz)，6.72(1H，d，J＝8.8Hz)，6.75(1H，d，J＝3.2Hz)，7.81(2H，s)，8.04(1H，s).

中间体44

4-(3-苄基-4-甲氧基-苯氧基)-3，5-二溴-苯甲醛肟

¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)：-3.75(3H，s)，3.92(2H，s)，6.52-6.55(1H，dd，J＝3.2&8.8Hz)，6.66(1H，d，J＝2.8Hz)，6.73(1H，d，J＝8.8Hz)，7.15-7.19(3H，m)，7.23-7.27(2H，m)，7.79(2H，s)，8.02(1H，s).

中间体45

3，5-二溴-4-(3-叔丁基-4-羟基-苯氧基)-苯甲醛肟

¹H NMR：(CDCl₃ 400MHz)：-1.34(9H，s)，3.79(3H，s)，6.41-6.44(1H，dd，J＝3.2&8.8Hz)，6.71(1H，d，J＝8.8Hz)，6.94(1H，d，J＝3.2Hz)，7.81(2H，s)，8.04(1H，s).

中间体46

3，5-二溴-4-(3-乙基-4-甲氧基-苯氧基)-苯甲醛肟

¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)：-1.17(3H，t，J＝7.6Hz)，2.57-2.63(2H，q，J＝7.6Hz)3.78(3H，s)，6.48-6.50(1H，dd，J＝2.8&8.8Hz)，6.71(1H，d，J＝9.2Hz)，6.73(1H，d，J＝3.2Hz)，7.82(2H，s)，8.04(1H，s).

中间体47

3，5-二氯-4-(3-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-苯甲醛

¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)：-1.18(6H，d，J＝6.8Hz)，3.27-3.30(1H，m)，3.79(3H，s)，6.44-6.47(1H，dd，J＝3.2&9.2Hz)，6.70(1H，d，J＝8.8Hz)，6.85(1H，d，J＝3.2Hz)，7.91(2H，s)，9.93(1H，s).

中间体48

4-(3-仲丁基-4-甲氧基-苯氧基)-3，5-二氯-苯甲醛

¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)：-0.88-0.89(3H，m)，1.15(3H，d，J＝6.8Hz)，1.47-1.61(2H，m)，3.03-3.11(1H，m)，3.78(3H，s)，6.47-6.50(1H，dd，J＝3.2&8.8Hz)，6.72(1H，d，J＝8.8Hz)，6.77(1H，d，J＝2.8Hz)，7.91(2H，s)，9.93(1H，s).

中间体49

3，5-二溴-4-(3-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-苯甲醛

¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)：-1.18(6H，d，J＝6.8Hz)，3.20-3.30(1H，m)，3.79(3H，s)，6.43-6.44(1H，dd，J＝3.2&8.8Hz)，6.70(1H，d，J＝8.8Hz)，6.83(1H，d，J＝3.2Hz)，8.10(2H，s)，9.92(1H，s).

中间体50

4-(3-苄基-4-甲氧基-苯氧基)-3，5-二氯-苯甲醛

¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)：-3.76(3H，s)，3.92(2H，s)，6.54-6.57(1H，dd，J＝3.2&8.8Hz)，6.66(1H，d，J＝3.2Hz)，6.74(1H，d，J＝9.2Hz)，7.15-7.29(5H，m)，7.88(2H，s)，9.91(1H，s).

中间体51

3，5-二溴-4-(3-仲丁基-4-甲氧基-苯氧基)-苯甲醛

¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)：-0.85(3H，t，J＝7.4Hz)，1.14(3H，d，J＝6.8Hz)，1.47-1.59(2H，m)，3.07-3.09(1H，m)，3.77(3H，s)，6.45-6.48(1H，dd，J＝3.2&8.8Hz)，6.72(1H，d，J＝8.8Hz)，6.75(1H，d，J＝3.2Hz)，8.11(2H，s)，9.90(1H，s).

中间体52

4-(3-苄基-4-甲氧基-苯氧基)-3，5-二溴-苯甲醛

¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)：-3.76(3H，s)，3.93(2H，s)，6.52-6.55(1H，dd，J＝2.8&8.8Hz)，6.64(1H，d，J＝3.2Hz)，6.76(1H，d，J＝8.8Hz)，7.17-7.19(5H，m)，8.08(2H，s)，9.91(1H，s).

中间体53

3，5-二溴-4-(3-叔丁基-4-甲氧基-苯氧基)-苯甲醛

¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)：-1.34(9H，s)，3.85(3H，s)，6.40-6.43(1H，dd，J＝3.2Hz & 8.8Hz)，6.72(1H，d，J＝8.8Hz)，6.93(1H，d，J＝3.2Hz)，8.11(2H，s)，9.92(1H，s).

中间体54

3，5-二溴-4-(3-乙基-4-甲氧基-苯氧基)-苯甲醛

¹H NMR：(CDCl₃，400MHz)：-1.17(3H，t，J＝7.6Hz)，2.57-2.63(2H，q，J＝7.2&7.6Hz)，3.79(3H，s)，6.48-6.51(1H，dd，J＝3.2&8.8Hz)，6.70-6.74(2H，m)，8.11(2H，s)，9.92(1H，s).

活性数据

按照内部方案测定了TR-α和TR-β的体外活性，在下表1和2中提供了代表性化合物的结果作为以上公开的新类别化合物有效性的证据。

表1

表2

^*诱导倍数w.r.t T3(100m)

以上数据清楚地表明，本发明的几个新化合物对TR-β受体具有选择性，因此具有潜在的治疗有益特性。

体外研究：

根据在PNAS，100卷(17)10067-10072和Endocrinology 145(4)：1656-1661中所述的通用方案，在喂食胆固醇的大鼠(处理7天)中测定了T3的降低胆固醇作用和所选的本发明公开的化合物在降低胆固醇和改变心律的作用。发现许多化合物降低胆固醇并对心律的影响极小。因此，这些化合物具有进一步开发为用于治疗需要此治疗的人和其他动物的选择性TR-β激动剂的可能性。

通过采用公知的技术和方法以及浓度，通过与合适的赋形剂组合，可将本发明的新化合物制备成合适的可药用组合物。

式(I)化合物或含有它们的药物组合物可用作适合人或其它温血动物的甲状腺受体配体，并且可通过口服、表面或胃肠外施用用于治疗与血脂异常、肥胖等相关的多种疾病状况。

通过采用常规技术提供药物组合物。优选地，所述组合物在含有有效量的活性成分(即本发明的式(I)化合物)的单位剂型中。

可根据具体的施用方法、具体化合物的效力以及所需浓度来广泛地改变或调整药物组合物及其单位剂型中活性成分(即本发明的式(I)化合物)的量。通常，活性成分的量将占组合物重量的0.5％至90％。

Claims

1.通式(I)的化合物，

其中R＝OR₁、NHR₁，其中R₁选自H、或者选自以下的基团：线性或有支链的(C₁-C₆)烷基、(C₃-C₇)环烷基、酰基、芳基、芳烷基基团的基团，这些基团的每一个进一步被合适的取代基取代；R₂代表氢、羟基、卤素或者选自以下的基团：(C₁-C₆)烷基、(C₃-C₇)环烷基、芳基、杂芳基、酰基、氧代、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、羧酸及其衍生物如酯和酰胺、亚磺酰基衍生物、磺酰基衍生物、磺酸及其衍生物，这些基团的每一个进一步被合适的取代基取代；或者基团-CONR₅R₆、-SO₂NR₅R₆，其中R₅和R₆可以相同或不同，并且各自独立地选自H或者选自以下的基团：线性或有支链的(C₁-C₆)烷基、(C₃-C₇)环烷基、双环烷基、芳基，这些基团的每一个进一步被合适的取代基取代；或者R₅和R₆与它们连接的氮原子一起形成5至8元环，其任选地包含一个或更多个选自N、S、O的杂原子；R₃、R₄独立地选自H、卤素、(C₁-C₆)烷基；X选自O、-CH₂-、CO；R₇选自H，选自线性或有支链的(C₁-C₆)烷基、(C₃-C₇)环烷基、酰基、芳基、芳烷基、杂芳基基团的任选取代的基团并且‘n’代表整数0-2；R₈选自H或者选自线性或有支链的(C₁-C₆)烷基的基团，其可进一步被合适的取代基取代。

2.权利要求1的化合物，其中R₂选自线性或有支链的(C₁-C₆)烷基、苯基、苯甲酰基、苄基、羧酰胺或磺酰胺基团，这些基团的每一个进一步被合适的取代基取代。

3.权利要求1的化合物，其中R₈表示(C₁-C₆)烷基。

4.权利要求1的化合物，其中所述芳基选自苯基、萘基、四氢萘基、茚满、联苯基。

5.权利要求1的化合物，其中所述杂芳基基团选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、异

唑基、

二唑基、噻二唑基、***基、四唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、吲哚基、氮杂吲哚基、氮杂二氢吲哚基、吡唑并嘧啶基、氮杂喹唑啉基、吡啶并呋喃基、吡啶并噻吩基、噻吩并嘧啶基、喹啉基、嘧啶基、吡唑基、喹唑啉基、哒嗪基、三嗪基、苯并咪唑基、苯并***基、酞嗪基、萘啶基、嘌呤基、咔唑基、吩噻嗪基、吩嗪基、苯并

唑基、苯并噻唑基。

6.权利要求1的化合物，其中在烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳基或环烷基上的所述取代基选自羟基、卤素、氰基、选自以下的任选取代的基团：(C₁-C₆)烷基、卤代烷基、烷氧基、氧代、芳基、芳氧基、芳烷基、酰基、烷硫基、硫代烷基。

7.权利要求1的化合物，其中当R₂上存在取代基时，其选自卤素、羟基、氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基。

8.前述权利要求中任一项的化合物，其选自：

2-(((4-(3-苄基-4-羟基苯氧基)-3，5-二溴苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸；

2-(((3，5-二溴-4-(4-羟基-3-甲苯磺酰基苯氧基)苯亚甲基)氨基)氧基)丙酸。

9.一种药物组合物，其包含前述权利要求中任一项的式(I)化合物以及可药用载体、稀释剂或赋形剂。

10.一种预防或治疗由血脂异常或肥胖引起的疾病的方法，包括向有此需要的患者施用有效、无毒量的前述权利要求中任一项所定义的式(I)化合物或合适的药物组合物。

11.一种用于治疗/减轻血脂异常或肥胖的药物，其包括向有此需要的患者施用前述权利要求中任一项所定义的式(I)化合物和可药用载体、稀释剂或赋形剂。

12.前述权利要求中任一项所定义的式(I)化合物、其药物组合物和含有其的药物作为适用于治疗前述权利要求中任一项所述疾病的药物的用途。

13.中间体，选自：

14.权利要求13中的化合物，其适合作为制备式(I)化合物的中间体。