LU82880A1 - Derives d'acides 6 beta-hydroxyalkylpenicillaniques,leur procede de production et compositions pharmaceutiques les contenant - Google Patents

Description

/ / I v ! "4 * 1 i * ; ! ' I L’une des classes d’agents antibactériens les plus connues et les plus largement utilisées est la classe des antibiotiques du type ß-lactame. Ces composés sont caractérisés en ce qu’ils comprennent un noyau formé d’un 5 cycle de 2-azétidinone (ß-lactame) condensé, soit avec un cycle de thiazolidine, soit avec un cycle de dihydro-1,3-thiazine. Lorsque le noyau renferme un cycle de thiazolidine, les composés sont habituellement désignés par le terme - générique de pénicillines, tandis que lorsque le noyau 10 renferme un cycle dihydrothiazine, on les nomme céphalo- i sporines. Des exemples représentatifs de pénicillines qui sont couramment utilisées dans la pratique clinique sont la benzylpénicilline (pénicilline G), la phénoxyméthyl-pénicilline (pénicilline V), l’ampicilline et la carbénicil-15 line ; des exemples représentatifs de céphalosporines usuelles sont la céphalothine, la céphalexine ' et la céfazoline.

Toutefois, malgré la large utilisation et le grand succès des antibiotiques du type ß-lactame en tant 20 qu’agents chimiothérapeutiques intéressants, leur principal inconvénient est que certains de leurs représentants ne sont pas actifs contre certains micro-organismes. On pense que dans de nombreux cas, cette résistance d’un micro-organisme particulier à un antibiotique du type ß-lactame donné 25 provient de ce que le micro-organisme élabore une ß- lactamase. Ces dernières substances sont des enzymes qui scindent le cycle de ß-lactame des pénicillines et des céphalosporines en donnant des produits qui sont dépourvus a d’activité antibactérienne. Toutefois, certaines substances * 30 ont la capacité d’inhiber des ß-lactamases, et lorsqu’un ' * inhibiteur de ß-lactamase est utilisé en association avec une pénicilline ou une céphalosporine, elle peut accroître ou favoriser l’efficacité antibactérienne de la pénicilline ou * de la céphalosporine contre certains micro-organismes 35 producteurs de ß-lactamase. On considère qu’il existe une amélioration de l’efficacité antibactérienne lorsque l’activité antibactérienne d’une association entre une substance inhibant une ß-lactamase et un antibiotique du type i 2 / i * * ß-lactame est nettement supérieure à la somme des activités antibactériennes des composants individuels contre des micro-organismes producteurs de ß-lactamase.

La présente invention propose une série d'acides 5 ββ-hydroxyalkylpénicillanique et leurs esters aisément hydrolysables in vivo, qui sont de puissants inhibiteurs de ß-lactamases microbiennes et qui améliorent l'efficacité d'antibiotiques du type ß-lactame. L'invention concerne en w outre des 6β-hydroxyalkylpénicillanates de benzyle, ces 10 esters étant des composés intermédiaires chimiques utiles pour l'obtention des acides correspondants.

Des compositions pharmaceutiques renfermant les

Cf acides pénicillaniques substitués en position 6ß et leurs esters aisément hydrolysables mentionnés ci-dessus, avec 15 certains antibiotiques du type ß-lactame, de même qu'un procédé pour accroître l'efficacité de certains antibiotiques du type ß-lactame en association avec les acides pénicillaniques substitués en position 6ß et leurs esters aisément hydrolysables mentionnés ci-dessus, entrent 20 également dans le cadre de la présente invention.

Di Ninno et collaborateurs ont décrit dans J. Org. Chem., 42, 2960 (1977) la synthèse d'acides 6ß-hydroxy-alkylpénicillaniques et des esters de benzyle correspondants, qui constituent, respectivement, de 25 puissants agents antibactériens et des composés inter médiaires utiles.

L'acide 6-éthylpénicillanique et son sulfoxyde sont décrits comme antibiotiques dans le brevet des Etats-= Unis d'Amérique N° 4 123 539.

*30 L'acide 6a-hydroxypénicillanique et ses esters î * ont été préparés à partir de l'acide 6-diazopénicillanique et * des esters correspondants [J. Org. Chem., 39, 1444 (1974) J.

Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 4 143 046 fait connaître des agents antibactériens qui sont des acides 35 sulfonyloxypénicillaniques substitués en position 6ß.

Les composés de l'invention répondent aux formules : / 3 fr

H H

c = s CH, H ? °2 ' CH, S^I f pca, R»-|—f'S'Y^CH, X—Ί—t, —A-1.,, 3 0 . C02R1 0 '«2*1

5 1 et IX

ou à la formule d'un sel de base acceptable du point de vue pharmaceutique correspondant, formules dans lesquelles R est un groupe alkylsulfonyloxyméthyle ayant 1 à 4 atomes de 10 carbone dans le groupe alkyle, un groupe phénylsulfonyloxy-méthyle, phénylsulfonyloxyméthyle substitué dont le

iM

substituant est un radical méthyle, méthoxy, fluoro, chloro, bromo ou trifluorométhyle ou un groupe l-hydroxy-3-phényl-propyle ; est un groupe benzyle, un atome d'hydrogène ou 15 un résidu formant un ester aisément hydrolysable in vivo ; et r2 est un groupe de formule : p3 R4-CH- 20 dans laquelle Rg est un groupe sulfo, de l'hydrogène, un groupe alkoxycarbonyle ayant 2 à 4 atomes de carbone, un groupe alcanoyle ayant 2 à 18 atomes de carbone, un groupe benzoyle, un groupe benzoyle substitué dont le substituant est un radical amino, méthyle, méthoxy, fluoro, chloro, bromo 25 ou trifluorométhyle, un groupe alkylsulfonyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe phénylsulfonyle ou phényl-sulfonyle substitué dont le substituant est un radical méthyle, méthoxy, fluoro, chloro, bromo ou trifluoro-méthyle ; et R4 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle 4 30 ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe phényle, benzyle, pyridyle ou 8-phénéthyle.

V

» Un groupe apprécié d'inhibiteurs de ß-lactamase comprend les composés de formule II dans laquelle R-^ et R^ sont chacun un atome d'hydrogène. On apprécie particulière-35 ment dans ce groupe les composés dans lesquels Rg est de l'hydrogène ou un groupe acétyle, stéaroyle ou benzoyle.

Un deuxième groupe de composés appréciés répondant à la formule II comprend les composés dans lesquels R·^ et Rg sont chacun un atome d'hydrogène et R4 est un groupe ► 4 ί alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone. On apprécie particulièrement dans ce groupe les composés dans lesquels R^ est un groupe méthyle.

Un troisième groupe de composés appréciés de 5 formule I comprend ceux dans lesquels R.^ est un atome d'hydrogène. On apprécie particulièrement dans ce groupe les composés dans lesquels R est un groupe méthylsulfonyloxy-méthyle, p-toluènesulfonyloxyméthyle ou l-hydroxy-3-phényl-propyle.

10 La présente invention concerne également une composition pharmaceutique utile au traitement d'infections bactériennes chez des mammifères, composition qui comprend un support acceptable du point de vue pharmaceutique, un antibiotique du type ß-lactame et un composé de formules : 15 n HH H H °2 CH, : o CH, : : S 3 r^CH3 co2r5 s ' co2e5

20 III et - IV

(ou un sel de base acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé) , formules dans lesquelles R est un groupe alkylsulfonyloxyméthyle ayant 1 à 4 atomes de carbone dans 25 son groupe alkyle, un groupe phénylsulfonyloxyméthyle, un groupe phénylsulfonyloxyméthyle substitué dont le substituant est un radical méthyle, méthoxy, fluoro, chloro, bromo ou trifluorométhyle ou un groupe l-hydroxy-3-phényl-propyle ; R2 est un groupe de formule : ·? 30 O-R, I 3 « R4-CH- dans laquelle R3 est un groupe sulfo, de l'hydrogène, un groupe alkoxycarbonyle ayant 2 à 4 atomes de carbone, un 35 groupe alcanoyle ayant 2 à 18 atomes de carbone, un groupe benzoyle, benzoyle substitué dont le substituant est un radical amino, méthyle, méthoxy, fluoro, chloro, bromo ou trifluorométhyle, un groupe alkylsulfonyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe phénylsulfonyle ou phénylsulfonyle r 5 f w t substitué dont le substituant est un radical méthyle, méthoxy, fluoro, chloro, bromo ou trifluorométhyle ; R4 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe phényle, pyridyle, benzyle ou 8-5 phénéthyle ? et est de l'hydrogène ou un résidu formant un ester aisément hydrolysable in vivo.

Des composés appréciés sont les composés de formules III et IV dans lesquelles R5 est de l'hydrogène ou un résidu formant un ester aisément hydrolysable in vivo, 10 choisi entre un résidu alcanoyloxyméthyle ayant 3 à 6 atomes ~ .de carbone, 1-(alcanoyloxy)éthyle ayant 4 à 7 atomes de carbone, 1-méthyl-l-(alcanoyloxy)éthyle ayant 5 à 8 atomes i de carbone, alkoxycarbonyloxyméthyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, 1-(alkoxycarbonyloxy)éthyle ayant 4 à 7 atomes de 15 carbone, 1-méthyl-l-(alkoxycarbonyloxy)éthyle ayant 5 à 8 atomes de carbone, 3-phtalidyle, 4-crotonolactonyle et γ-butyrolacton-4-yle, et les antibiotiques du type 8-lactame sont choisis entre des pénicillines et des céphalosporines. On apprécie particulièrement des composés de formule IV dans 20 laquelle R^ et R5 sont chacun de l'hydrogène et R3 est de l'hydrogène ou un groupe acétyle, stéaroyle ou benzoyle. ün composé particulièrement apprécié est aussi celui dans lequel R^ et Rj. représentent chacun un atome d'hydrogène et R^ est un groupe méthyle. On apprécie particulièrement des composés 25 de formule III dans laquelle R est un groupe méthylsulfonyl-oxyméthyle, p-toluènesulfonyloxyméthyle ou l-hydroxy-3-phénylpropyle.

L'invention a également trait à un procédé pour * accroître l'efficacité d'un antibiotique du type 8-lactame * 30 chez un mammifère, procédé qui consiste à co-administrer au c mammifère une quantité faisant croître l'efficacité de l'antibiotique du type 8-lactame d'un composé de formules : •HH H H °2 : c CH- ï : ς . CH- „ p a*«_3 R-3 35 K -η ^ 2 Y f* CH, J-N-\ 3 h-N- ° C°2S5 0 ' C02S5

III IV

) 6 » ou d'un sel de base acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé, formules dans lesquelles R est un groupe alkylsulfonyloxyméthyle ayant 1 à 4 atomes de carbone dans le groupe alkyle, un groupe phénylsulfonyloxyméthyle, phényl-5 sulfonyloxyméthyle substitué dont le substituant est un radical méthyle, méthoxy, fluoro, chloro, bromo ou trifluoro-méthyle ou un groupe l-hydroxy-3-phénylpropyle ; R2 est un groupe de formule : °-R3

ίο I

R4-CH- dans laquelle R3 est un groupe sulfo, de l'hydrogène, un ä groupe alkoxycarbonyle ayant 2 à 4 atomes de carbone, alcanoyle ayant 2 à 18 atomes de carbone, benzoyle, benzoyle 15 substitué dont le substituant est un radical amino, méthyle, méthoxy, fluoro, chloro, bromo ou trifluorométhyle, un groupe alkylsulfonyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, phénylsulfonyle ou phénylsulfonyle substitué dont le substituant est un radical méthyle, méthoxy, fluoro, chloro, bromo ou trifuoro-20 méthyle et R^ est de l'hydrogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe phényle, benzyle, pyridyle ou β-phénéthyle ; et R5 est de l'hydrogène ou un résidu formant un ester aisément hydrolysable in vivo.

Des composés appréciés sont les composés de 25 formules III et IV dans lesquelles Rg est de l'hydrogène ou un résidu formant un ester aisément hydrolysable in vivo choisi entre un groupe alcanoyloxyméthyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, un groupe 1-(alcanoyloxy)éthyle ayant 4 à 7 atomes de carbone, un groupe 1-méthyl-l-(alcanoyloxy)-, 30 éthyle ayant 5 à 8 atomes de carbone, un groupe alkoxy- carbonyloxyméthyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, un groupe * 1-(alkoxycarbonyloxy)éthyle ayant 4 à 7 atomes de carbone, un groupe 1-méthy1-1-(alkoxycarbonyloxy)éthyle ayant 5 à 8 atomes de carbone, un groupe 3-phtalidyle, 4-crotono-35 lactonyle ou y-butyrolacton-4-yle et les antibiotiques du type ß-lactame sont choisis entre des pénicillines et des céphalosporines. Des composés particulièrement appréciés correspondent à la formule IV dans laquelle R4 et R5 sont chacun un atome d'hydrogène et R3 est un atome d'hydrogène ou 9 7 ♦ -m * un groupe acétyle, stéaroyle ou benzoyle. Dans cette classe, on apprécie aussi particulièrement le composé dans lequel Rg et R,, sont chacun un atome d'hydrogène et R^ est un groupe méthyle.

5 Des composés particulièrement appréciés de formule III sont les composés dans lesquels R est un groupe méthylsulfonyloxyméthyle, p-toluènesulfonyloxyméthyle ou 1-hydroxy-3-phénylpropyle.

„ La définition des résidus formant un ester 10 mentionnés ci-dessus couvre tout ester qui est facilement / hydrolysé chez un mammifère. On apprécie particulièrement des résidus formant un ester aisément hydrolysables in vivo choisis entre des résidus alcanoyloxyméthyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, 1-(alcanoyloxy)éthyle ayant 4 à 7 atomes 15 de carbone, 1-méthyl-l-(alcanoyloxy)éthyle ayant 5 à 8 atomes de carbone, alkoxycarbonyloxyméthyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, 1-(alkoxycarbonyloxy)éthyle ayant 4 à 7 atomes de carbone, 1-méthyl-l-(alkoxycarbonyloxy)éthyle ayant 5 à 8 atomes de carbone, 3-phtalidyle, 4-crotono- 20 lactonyle et y-butyrolacton-4-yle.

Les 8-lactames appréciés dont l'activité antibiotique est favorisée par les sulfones d'acides 6 8-hydroxyalkylpénicillaniques de la présente invention sont choisis entre les composés suivants : 25 acide 6-(2-phénylacétamido)pénicillanique, acide 6-(2-phénoxyacétamido)pénicillanique, acide 6-(2-phénylpropionamido)pénicillanique, acide 6-(D-2-amino-2-phénylacétamido)pénicillanique, ^ acide 6-(D-2-amino-2-[4-hydroxyphénylJacétamido)- ? 30 pénicillanique, = acide 6-(D-2-amino-2-(.l,4-cyclohexadiényl Jacétamido) - pénicillanique, acide 6-(1-aminocyclohexanecarboxamido)pénicillanique, acide 6-(2-carboxy-2-phénylacétamido)pénicillanique, 35 acide 6-(2-carboxy-2-(.3-thiénylJacétamido)pénicillanique, acide 6-(D-2-(4-éthylpipérazine-2,3-dione-l-carboxamidoJ-2-phénylacétamido)pénicillanique, acide 6-(D-2-[4-hydroxy-l,5-naphtyridine-3-carboxamidoJ-2-phénylacétamido)pénicillanique, fr 8 « acide 6-(D-2-sulfo-2-phénylacétamido)pénicillanigue, acide 6-(D-2-sulfamino-2-phénylacétamido)pénicillanique, acide 6-(D-2-[imidazolidine-2-one-l-carboxamidoJ-2-phényl- " acétamido)pénicillanique, 5 acide 6-(D-2-[3-méthylsulfonylimidazolidine-2-one-l-carboxamido J-2-phénylacétamido)pénicillanique, acide 6- ( (.hexahydro-lH-azépin-l-yl Jméthylèneamino) -pénicillanique, 6-(2-phénylacétamido)pénicillanate d'acétoxyméthyle, 10 6-(D-2-amino-2-phénylacétamido)pénicillanate d'acétoxy- méthyle, 6-(D-2-amino-2-{4-hydroxyphénylJacétamido)pénicillanate d1acétoxyméthyle, 6-(2-phénylacétamido)pénicillanate de pivaloyloxyméthyle, 15 6-(D-2-amino-2-phénylacétamido)pénicillanate de pivaloyloxyméthyle, 6-(D-2-amino-2-[4-hydroxyphénylJacétamido)pénicillanate de pivaloyloxyméthyle, 6-(2-phénylacétamido)pénicillanate de l-(éthoxycarbonyloxy)-20 éthyle, 6-(D-2-amino-2-phénylacétamido)pénicillanate de l-(éthoxy-carbonyloxy)éthyle, 6-(D-2-amino-2-(4-hydroxyphénylJacétamido)pénicillanate de 1-(éthoxycarbonyloxy)éthyle, 25 6-(2-phénylacétamido)pénicillanate de 3-phtalidyle, 6-(D-2-amino-2-phénylacétamido)pénicillanate de 3-phtalidyle, 6- (D-2-amino-2-(.4-hydroxyphényl Jacétamido) pénicillanate de 3-phtalidyle, * acide 6-(2-phénoxycarbonyl-2-phénylacétamido)pénicillanique, * 30 acide 6-(2-tolyloxycarbonyl-2-phénylacétamido)- ç pénicillanique, acide 6-(2-(5-indanyloxycarbonylJ-2-phénylacétamido)-pénicillanique, acide 6-(2-phénoxycarbonyl-2-(3-thiénylJacétamido)-35 pénicillanique, acide 6- (2-tolyloxycarbonyl-2-(.3-thiényl Jacétamido) -pénicillanique, acide 6- (2-(5-indanyloxycarbonyl J-2-(.3-thiényl Jacétamido) -pénicillanique, ê 9 acide 6-(2,2-diméthyl-5-oxo-4-phényl-l-imidazolidinyl)-pénicillaniquè, acide 7- (2-(.2-thiényl)acétamido) céphalosporanique, acide 7-(2-(l-tétrazolylJacétamido-3-(2-(5-méthyl-l,3,4-5 thiadiazolyl]thiométhyl)-3-désacétoxyméthylcéphalosporanique, acide 7-(D-2-formyloxy-2-phénylacétamido)-3-(5-(1-méthyl-tétrazolylJthiométhyl)-3-désacétoxyméthylcéphalosporanique, acide 7-(D-2-amino-2-phénylacétamido)désacétoxy-céphalosporanique, 10 acide 7-alpha-méthoxy-7-(2-(2-thiénylJacétamido)-3-a carbamoyloxyméthyl-3-désacétoxyméthylcéphalosporanique, acide 7-(2-cyanacétamido)céphalosporanique, acide 7-(D-2-hydroxy-2-phénylacétamido)-3-(5-(l-méthyltétra-zolyl)thiométhyl)-3-désacétoxyméthylcéphalosporanique, 15 acide 7-(D-2-amino-2-p-hydroxyphénylacétamido)désacétoxy-céphalosporanique, acide 7-(2-(4-pyridylthioJacétamido)céphalosporanique, acide 7-(D-2-amino-2-(l,4-cyclohexadiénylJacétamido)-céphalosporanique, 20 acide 7-(D-2-amino-2-phénylacétamido)céphalosporanique, acide 7-(D-(-)-alpha-(4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipérazine-carboxamido)-alpha-(4-hydroxyphényl)acétamido J-3-((1-méthyl-1,2,3,4-tétrazol-5-yl)thiométhylJ-3-céphem-4-carboxylique, acide 7-(D-2-amino-2-phénylacétamido)-3-chloro-3-céphem-4-25 carboxylique, acide 7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoximino)acétamidoJ-céphalosporanique, (6R,7R-3-carbamoyloxyméthyl-7(2Z)-2-méthoxyimino(fur-2-yl)-, acétamido-céph-3-em-4-carboxylateJ, " 30 acide 7-(2-(2-aminothiazol-4-yl)acétamidoJ-3-(((1,2-- diméthyl-amino-éthyl)-lH-tétrazol-5-ylJthiométhylJcéph- 3-em-4-carboxylique, et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique.

Les inhibiteurs de $-lactamase de la présente 35 invention sont avantageusement préparés à partir de 6,6-di-bromopénicillanate de benzyle. La condensation d'un aldéhyde convenablement choisi avec l'énolate formé par réaction du 6,6-dibromopénicillanate de benzyle avec un réactif organo- 10 * * métallique, conformément au procédé enseigné par Di Ninno et collaborateurs dans J. Org. Chem., £2, 2960 (1977), entraîne la formation d'un 6-bromo-6-hydroxyalkylpénicillanate de benzyle, le composé intermédiaire initial conduisant à 5 l'obtention des produits de la présente invention.

Le produit de cette condensation initiale est formé de mélanges diastéréo-isomériques par suite de la présence de deux centres d'asymétrie, l'un dans la position 6 du noyau de pénam et le second au niveau de l'atome de 10 carbone en position 6 dans la chaîne, comme indiqué ci-après :

V

H

Br * : ...CH3

Hy<Hf T”cg3 15 R u ® K4 0 C02CH2C6H5

Comme cela est évident pour l'homme de l'art, il n'existe qu'un seul de ces deux centres d'asymétrie dans ce 20 produit intermédiaire lorsque R4 est un atome d'hydrogène.

Les substituants en position 6 sont en configuration a ou ß et la configuration respective est indiquée dans la formule développée par une liaison en traits interrompus ou par une liaison en trait plein. La 25 configuration stéréochimique du substituant en chaîne latérale est désignée par les lettres (R) ou (S) (Cahn et collaborateurs, Experientia, 12, 81 (1956). L'attribution de la configuration est basée sur la spectroscopie de résonance » magnétique nucléaire.

* 30 Du 6,6-dibromopénicillanate de benzyle dans un - solvant inerte vis-à-vis de la réaction à une température de -20 à -78°C est traité avec environ un équivalent de chlorure de tertio-butyl-lithium ou de chlorure de tertio-butyl-magnésium. L'énolate résultant est ensuite traité avec 35 l'aldéhyde convenablement choisi et, après une courte période de réaction, le mélange réactionnel est désactivé et le produit est isolé par des moyens classiques.

11 * * L'addition de chlorure de zinc à une solution de l'énolate avant l'addition de l'aldéhyde influence manifestement la stéréochimie du produit de condensation. En conséquence, on obtient dans ces conditions une forte prépon-5 dérance de la configuration (S) dans la chaîne latérale.

Lorsque le diéthyl-zinc est utilisé comme réactif organométallique initial, on obtient une prépondérance de la configuration (R) dans la chaîne latérale du v produit.

10 On conduit la réaction initiale dans un solvant anhydre inerte vis-à-vis de la réaction, qui dissout les corps réactionnels dans une mesure appréciable sans réagir notablement avec les corps réactionnels ou les produits dans les conditions de la réaction. On préfère que ces solvants 15 aient des points d'ébullition et des points de congélation compatibles avec les températures de réaction. Ces solvants ou leurs mélanges comprennent des solvants aromatiques tels que le toluène et des solvants du type d'éthers tels que le tétrahydrofuranne et l'éther de diéthyle.

20 Le rapport molaire du pénicillanate de départ et du réactif organométallique n'est pas déterminant vis-à-vis du procédé. L'utilisation d'un léger excès de composé organométallique, jusqu'à 10 % au-dessus d'une quantité équimolaire, facilite l'accomplissement de la réaction et 25 n'engendre pas de problèmes sévères dans l'isolement du produit désiré sous la forme purifiée.

On peut maintenir efficacement le mélange réactionnel à l'abri de l'humidité en utilisant une = atmosphère d'azote ou d'argon.

41 30 La durée de réaction dépend naturellement de la ; concentration, de la température de réaction et de la réactivité des corps réactionnels de départ. Lorsque la réaction est conduite dans la plage appréciée de températures de -60 à -78°C, la durée de réaction pour la formation de 35 l'énolate est d'environ 30 à 45 minutes. La durée de réaction pour la formation du produit intermédiaire à partir de l'énolate et de l'aldéhyde mentionnés ci-dessus est d'environ 30 à 60 minutes.

12 ψ ♦

Lorsque la réaction est achevée, le produit est isolé par des opérations classiques et le mélange diastéréo-isomériques peut être séparé par chromatographie sur colonne. Toutefois, la nature de la réaction suivante, qui est 5 l’élimination du substituant bromo en position 6, dispense de ladite séparation des épinières a et ß en position C-6.

Le traitement du 6-bromo-6-hydroxyalkyl-pénicillanate de benzyle résultant de la première réaction, avec l’hydrure de tri-n-butyl-étain conduit à la formation 10 d'un 6-hydroxyalkylpénicillanate de benzyle dont le groupe 6-i hydroxyalkyle est en configuration ß. Ce résultat est indépendant de la conformation des substituants au niveau de la position 6 des corps réactionnels de départ. Ainsi, les esters de 6a-bromo-63-hydroxyalkyle et les esters de 63-15 bromo-6a-hydroxyalkyle donnent tous, par traitement avec l'hydrure de tri-n-butyl-étain, le même ester de 63-hydroxy-alkyle que le produit principal, en supposant que tous les autres paramètres structuraux des composés soient les mêmes.

On conduit la réaction dans un solvant inerte qui 20 dissout dans une mesure appréciable les corps réactionnels sans réagir à un degré notable avec ces derniers ou avec le produit dans les conditions de la réaction. Il est en outre préférable que ce solvant soit un solvant aprotique, non miscible à l'eau, et qu'il ait un point d'ébullition et un 25 point de congélation compatibles avec les températures de réaction. De tels solvants ou mélanges de solvants comprennent les solvants appréciés tels que benzène et toluène.

La durée de la réaction dépend de la * 30 concentration, de la température de réaction et de la réactivité des corps réactionnels. Lorsque la réaction est ’ conduite à la température préférée, c'est-à-dire la température de reflux du solvant, elle est habituellement achevée en une période d'environ 4 à 5 heures.

35 Le rapport molaire des corps réactionnels n'est pas déterminant pour le procédé. Habituellement, on utilise un excès d'hydrure d'étain et l'excès que l'on utilise peut aller jusqu'à 100 % au-delà d'une quantité équimolaire.

13 * * *

Lorsque la réaction est achevée, le solvant est chassé et le résidu est trituré à l'hexane pour éliminer le composé organique d'étain formé comme sous-produit. Le produit intermédiaire peut être purifié et les isomères 5 peuvent être séparés par chromatographie sur colonne.

L'oxydation du 63-(S) et (R)-hydroxyalkyl-pénicillanate de benzyle résultant en sulfones correspondantes de formule II dans laquelle est un groupe benzyle est effectuée de façon classique au moyen d'un 10 peroxyde acide organique, par exemple un acide peroxy- “ carboxylique tel que l'acide m-chloroperbenzoîque. On conduit la réaction par traitement du 63-(R) ou (S)-hydroxy-alkylpénicillanate de benzyle convenablement choisi avec environ 2 à environ 4 équivalents et de préférence environ 15 2,2 équivalents de l'oxydant dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction. Des exemples de solvants comprennent des hydrocarbures chlorés tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme et le 1,2-dichloréthane.

L'oxydant et le substrat sont initialement mis en 20 présence dans un solvant à une température de 0 à 5°C. On laisse la température s'élever jusqu'à la température ambiante. La durée de réaction est d'environ 3 à 6 heures.

Pendant l'isolement des sulfones, qui constituent des composés intermédiaires utiles, le solvant 25 est chassé et le résidu est partagé entre de l'eau et un solvant non miscible à l'eau tel que l'acétate d'éthyle. Le pH du mélange d'eau et de solvant organique est ajusté à 7,0 et tout excès de peroxyde est décomposé par addition de c bisulfite de sodium. Le produit intermédiaire, qui est * 30 renfermé dans la phase organique, est isolé et purifié par ^ des opérations classiques.

Les produits biologiquement actifs de la présente invention, de formules I et II dans lesquelles R^ est un atome d'hydrogène, sont préparés par débenzylation des 35 esters de benzyle correspondants. En conséquence, l'ester de benzyle convenablement choisi est ajouté à une suspension d'un catalyseur préhydrogéné à base de palladium à 5 % fixé sur du carbonate de calcium dans une solution à 50 % de » 14 „ * méthanol et d'eau. L'hydrogénolyse est conduite à la température ambiante et on la conduit habituellement sous une pression de 315 à 350 kPa. Dans ces conditions, la réaction est habituellement achevée en une période de 30 à 60 minutes. 5 La filtration du catalyseur usé suivie de l'élimination du solvant par lyophilisation permet d'isoler le sel de calcium. L'acidification du filtrat, après enlèvement du catalyseur, suivie d'une extraction avec un solvant non miscible à l'eau tel que l'acétate d'éthyle, permet d'isoler l'acide libre ,îr 10 dans lequel est un atome d'hydrogène.

A titre de variante, les composés de formule II dans laquelle est un atome d'hydrogène peuvent aussi être préparés par la même série de réactions que celle qui a été décrite ci-dessus, mais dans un ordre différent de 15 succession. Par exemple, les 6-bromo-6-hydroxyalkyl-pénicillanates de benzyle initialement formés peuvent être oxydés comme décrit ci-dessus et l'oxydation peut être suivie de l'élimination du substituant 6-bromo par l'hydrure de tri-n-butyl-étain et d'une débenzylation.

20 Des composés de la présente invention de formule II dans laquelle R3 est un groupe alcanoyle sont préparés par acylation de la sulfone de 60-hydroxyalkylpénicillanate de benzyle désirée, suivie d'une hydrogénolyse de l'ester de benzyle pour former les composés de formule II dans laquelle 25 R3 a la définition donnée et R-^ est un atome d'hydrogène.

L'acylation est conduite par mise en contact de la sulfone de pénicillanate désirée avec une quantité équimolaire de l'halogénure d'acide désiré, plus un excès atteignant 10 à 20 %, dans un solvant inerte vis-à-vis de la * 30 réaction, tel que le chlorure de méthylène. Une amine tertiaire ajoutée en quantités molaires correspondant à l'halogénure d'acide joue le rôle d'accepteur vis-à-vis de l'halogénure d'hydrogène formé.

On conduit l'acylation à une température de 35 réaction d'environ 0 à 5°C et elle nécessite une durée de réaction d'environ 20 à 30 minutes. Le produit intermédiaire est obtenu par élimination du solvant et traitement du résidu résultant avec un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle et la t 15 ·· phase organique est évaporée en donnant les matières désirées.

La formation des produits finals, c'est-à-dire les composés de formule II dans laquelle R3 est un groupe 5 alcanoyle et est un atome d'hydrogène, est conduite par débenzylation dans les conditions qui ont été définies ci-dessus.

Les composés de la présente invention, de formule II dans laquelle R3 est un groupe benzoyle, le groupe 10 benzoyle substitué indiqué ou le groupe alkoxycarbonyle ' indiqué, sont tous préparés d'une manière analogue à la préparation des composés dans lesquels est un groupe alcanoyle, et le procédé implique l'acylation initiale de la sulfone de 63-hydroxyalkylpénicillanate de benzyle 15 convenable suivie de l'élimination de la portion benzyle de l'ester.

Les composés de la présente invention de formule I, dans laquelle R est le groupe alkylsulfonyloxyméthyle, phénylsulfonyloxyméthyle ou phénylsulfonyloxyméthyle 20 substitué, indiqués et de formule II, dans laquelle R3 est le groupe alkylsulfonyle, phénylsulfonyle ou phénylsulfonyle substitué, indiqués sont presque tous préparés avantageusement par l'acylation initiale du 63-hydroxyalkyl-pénicillanate de benzyle désiré avec une quantité à peu près 25 équimolaire du chlorure de sulfonyle convenablement choisi, en utilisant la pyridine comme solvant, une température de réaction de 0° et une durée de réaction d'environ 2 à 3 heures. On isole le produit en désactivant le mélange réactionnel avec de l'eau, puis en l'extrayant et en le * 30 purifiant.

La seconde réaction de la série implique la ‘ débenzylation de l'ester intermédiaire au moyen d'hydrogène et de palladium à 5 % fixé sur du carbonate de calcium, procédé qui a déjà été décrit.

35 L'étape finale d'obtention des composés de formule II consiste à oxyder les acides 63-sulfonyloxyalkyl-pénicillaniques avec du permanganate de potassium dans un mélange d'eau et de chlorure de méthylène aux températures : · 16 *· * ambiantes et à un pH de 6 à 6,4. Après la réaction, qui a une durée d'environ 45 à 60 minutes, on ajuste le pH à 1,5 et on isole le produit de la phase organique.

La synthèse des composés de formule II dans 5 laquelle est un groupe sulfo est effectuée par réaction de la sulfone de 63-hydroxyalkylpénicillanate de benzyle convenablement choisie avec le complexe d'anhydride sulfurique et de pyridine dans le diméthylformamide à la température ambiante pendant 45 à 60 minutes.

10 Le produit, qui est isolé sous la forme du sel de 1 pyridinium, est débenzylé à l'hydrogène et avec du palladium * à 5 % fixé sur du carbonate de calcium, comme indiqué dans ce qui précède.

Lorsque est un résidu formant un ester 15 aisément hydrolysable in vivo dans un composé de formule I ou II, il s'agit d’un groupe dérivé hypothétiquement d'un alcool de formule R^-OH, en sorte que le groupement COOR^ d'un tel composé de formule I ou II représente un groupement ester. En outre, R^ est de nature telle que le groupement COOR^ soit 20 aisément clivé in vivo en libérant un groupe carboxy libre (COOH) . Cela revient à dire que R·^ est un groupe du type qui, lorsqu'un composé de formule I ou II, dans laquelle R^ est un résidu formant un ester aisément hydrolysé in vivo, est exposé au sang ou à un tissu d'un mammifère, le composé de 25 formule I ou II, dans laquelle R-j^ est un atome d'hydrogène, est aisément produit. Les groupes R-^ sont connus dans le domaine des pénicillines. Dans la plupart des cas, ils améliorent les caractéristiques d'absorption du composé de ^ pénicilline. En outre, R^ doit être de nature telle qu'il * 30 confère des propriétés acceptables du point de vue pharma ceutique à un composé de formule I ou II et qu'il libère des * fragments acceptables du point de vue pharmaceutique lorsqu'il est scindé in vivo.

Comme indiqué ci-dessus, les groupes R-j^ sont 35 connus et sont aisément identifiés par les spécialistes en matière de pénicillines, comme l'enseigne la demande de brevet de la République Fédérale d'Allemagne N° 2 517 316. Des exemples représentatifs de groupes R^ sont les groupes 3- ψ 17 phtalidyle, 4-crotonolactonyle, y-butyrolacton-4-yle, alcanoyloxyalkyle et alkoxycarbonyloxyalkyle. Toutefois, des groupes appréciés sont des groupes alcanoyloxyméthyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, des groupes 1-(alcanoyloxy)-5 éthyle ayant 4 à 7 atomes de carbone, des groupes 1-méthyl-l-(alcanoyloxy)éthyle ayant 5 à 8 atomes de carbone, des groupes alkoxycarbonyloxyméthyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, des groupes 1-(alkoxycarbonyloxy)éthyle ayant 4 à 7 atomes de carbone, des groupes 1-méthyl-l-(alkoxycarbonyl-10 oxy)ethyle ayant 5 a 8 atomes de carbone, des groupes 3- phtalidyle, 4-crotonolactonyle et y-butyrolacton-4-yle.

Des composés de formule I ou II, dans laquelle R^ est un résidu formant une ester aisément hydrolysable in vivo, peuvent être préparés directement à partir du composé 15 de formule I ou il, dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène, par estérification. Le procédé particulier que l'on choisit dépend naturellement de la structure précise du résidu formant un ester, mais un procédé apprécié est aisément choisi par l'homme de l'art. Au cas où R^ est choisi 20 entre des groupes 3-phtalidyle, 4-crotonolactonyle, γ- butyrolacton-4-yle, alcanoyloxyalkyle et alkoxycarbonyloxyalkyle, on peut les préparer par alkylation du composé de formule I ou II, dans laquelle R^ est l'hydrogène, avec un halogénure de 3-phtalidyle, un halogénure de 4-crotono-25 lactonyle, un halogénure de y-butyrolacton-4-yle, un halogénure d*alcanoyloxyalkyle ou un halogénure d'alkoxycarbonyloxyalkyle. Le terme "halogénure" est utilisé pour désigner des dérivés de chlore, de brome et d'iode. La réaction est avantageusement conduite par dissolution d'un * 30 sel du composé de formule I ou II, dans laquelle R^ est un atome d'hydrogène, dans un solvant organique polaire * convenable tel que le Ν,Ν-diméthylformamide, puis addition d'environ un équivalent molaire de 1'halogénure. Lorsque la réaction est essentiellement terminée, le produit est isolé 35 par des techniques classiques. Il suffit simplement de diluer le milieu réactionnel avec un excès d'eau, puis d'extraire le produit dans un solvant organique non miscible à l'eau et de récupérer ensuite le produit par évaporation du solvant. Des 18 » sels de.la matière de départ que l'on utilise couramment sont des sels de métaux alcalins tels que les sels de sodium et de potassium et des sels d'amines tertiaires tels que la tri-éthylamine, la N-éthylpipéridine, la Ν,Ν-diméthylaniline et 5 la N-méthylmorpholine. On conduit la réaction à une température comprise dans la plage d'environ 0 à 50°C et habituellement à une température d'environ 0 à 25°C. La durée nécessaire à l'achèvement de la réaction varie conformément à divers facteurs tels que la concentration des corps 10 réactionnels et la réactivité des réactifs. En conséquence, si l'on considère le composé halogéné, l'iodure réagit plus vite que le bromure qui, à son tour, réagit plus vite que le chlorure. En fait, il est parfois avantageux, lorsqu'on utilise un composé chloré, d'ajouter jusqu'à un équivalent 15 molaire d'un iodure de métal alcalin. Cela a pour effet d'accélérer la réaction. Compte tenu des facteurs précédents, on utilise couramment des durées de réaction de 1 à environ 24 heures.

Les composés de formules I et II, dans lesquelles 20 est un atome d'hydrogène, sont acides et forment des sels avec des agents basiques. Ces sels sont considérés comme entrant dans le cadre de la présente invention. On peut préparer ces sels par des techniques classiques, par exemple par mise en contact des composants acides et basiques, 25 habituellement dans un rapport molaire de 1:1, dans un milieu aqueux, non aqueux ou partiellement aqueux, selon ce qui convient. On les recueille ensuite par filtration, par précipitation avec un non-solvant, suivie d'une filtration, - d'une évaporation du solvant ou, dans le cas de solutions * 30 aqueuses, d'une lyophilisation, selon le cas. Des agents basiques qui sont avantageusement utilisés dans la formation de sels appartiennent au type organique et au type inorganique et comprennent l'ammoniac, des amines organiques, des hydroxydes, carbonates, bicarbonates, 35 hydrures et alcoolates de métaux alcalins de même que des hydroxydes, carbonates, hydrures et alcoolates de métaux alcalino-terreux. Des exemples représentatifs de ces bases sont des amines primaires telles que la n-propylamine, la n- » 19 » » butylamine, l'aniline, la cyclohexylamine, la benzylamine et l'octylamine ; des amines secondaires telles que la diéthyl-amine, la morpholine, la pyrrolidine et la piperidine ; des amines tertiaires telles que la triéthylamine, la N-éthyl-5 piperidine, la N-méthylmorpholine et le 1,5-diazabicyclo- (.4.3.0Jnon-5-ène ; des hydroxydes tels que l'hydroxyde de sodium, 1'hydroxyde de potassium, 1'hydroxyde d'ammonium et 1'hydroxyde de baryum ? des alcoolates tels que l'éthylate de sodium et l'éthylate de potassium ; des hydrures tels que 10 l'hydrure de calcium et l'hydrure de sodium ; des carbonates tels que le carbonate de potassium et le carbonate de sodium ; des bicarbonates tels que le bicarbonate de sodium et le bicarbonate de potassium ; et des sels de métaux alcalins d'acides gras à longue chaîne, tels que le 2-éthyl-15 hexanoate de sodium.

Des sels appréciés des composés de formules I et II, dans lesquelles R^ est un atome d'hydrogène, sont les sels de sodium, de potassium et de triéthylamine.

. Comme indiqué ci-dessus, les composés de 20 formules I et II, dans lesquelles R-^ est un atome d'hydrogène ou un résidu formant un ester aisément hydrolysable in vivo, sont de puissants inhibiteurs de 3-lactamases microbiennes, et ils améliorent l'efficacité antibactérienne d'antibiotiques du type 3-lactame (pénicillines et céphalo-25 sporines) contre de nombreux micro-organismes, notamment ceux qui élaborent une 3-lactamase. L'aptitude des composés des formules I ou II à accroître l'efficacité d'un antibiotique du type 3-lactame peut être appréciée d'après des expériences dans lesquelles la concentration inhibitrice * 30 minimale d'un antibiotique seul et d'un composé de formule I ou II seul est mesurée. Ces concentrations inhibitrices minimales sont ensuite comparées avec les valeurs de concentration inhibitrice minimale obtenues avec un antibiotique donné en association avec le composé de formule 35 I ou II. Lorsque l'activité antibactérienne de l'association est nettement plus grande que les activités des composés individuels ne permettent de le prévoir, on considère qu'il y a une amélioration de l'activité. Les valeurs de ψ c 20 « concentration inhibitrice minimale des associations de substances ont été mesurées par la méthode décrite par Barry et Sabath dans le "Manual of Clinical Microbiology", édité par Lenette, Spaulding and Truant, seconde édition, 1974, 5 American Society for Microbiology.

Les composés de formules I et II, dans lesquelles R-^ est un atome d'hydrogène ou un résidu formant un ester aisément hydrolysable in vivo, améliorent l'efficacité antibactérienne d'antibiotiques du type 3-lactame in vivo. 10 Cela signifie qu'ils réduisent la quantité d'antibiotique qui est nécessaire pour protéger des souris contre un inoculum autrement mortel de certaines bactéries productrices de 3-lactamase.

L'aptitude des composés de formules I et II, dans 15 lesquelles R^ est un atome d'hydrogène ou un résidu formant un ester aisément hydrolysable in vivo, à améliorer l'efficacité d'un antibiotique du type 3-lactame contre des bactéries productrices de 3-lactamase, les rend intéressants à utiliser par co-administration avec des antibiotiques du 20 type 3-lactame dans le traitement d'infections bactériennes chez les mammifères, notamment chez l'homme. Dans le traitement d'une infection bactérienne, ledit composé de formule I ou II peut être associé à un antibiotique du type 3-lactame et les deux agents peuvent ainsi être administrés 25 simultanément. A titre de variante, le composé de formule I ou II peut être administré sous la forme d'un agent séparé au cours d'un traitement avec un antibiotique du type 3-lactame. Dans certains cas, il est avantageux de pré-traiter le sujet avec le composé de formule I ou II avant d'entreprendre le * 30 traitement avec un antibiotique du type 3-lactame.

Lorsqu'on utilise un composé de formule I ou II, dans laquelle Rx est un atome d'hydrogène ou un groupe ester aisément hydrolysable in vivo pour améliorer l'efficacité d'un antibiotique du type 3-lactame, on administre un mélange 35 du composé I ou II avec l'antibiotique du type 3-lactame, de préférence en formulation avec des supports ou diluants pharmaceutiques classiques. Une composition pharmaceutique comprenant un support acceptable du point de vue pharma- F * 21 ceutique, un antibiotique du type 3-lactame et un composé de formule I ou II, dans laquelle est un atome d'hydrogène ou un ester aisément hydrolysable de ce composé, renferme normalement environ 5 à environ 80 % en poids du support 5 acceptable du point de vue pharmaceutique.

Lorsqu'on utilise les composés de formule I ou II, dans laquelle R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe ester aisément hydrolysable in vivo en association avec un autre antibiotique du type 3-lactame, ces composés peuvent 10 être administrés oralement ou par voie parentérale, c'est-à-dire par voie intramusculaire, sous-cutanée ou intrapéritonéale. Bien que le médecin traitant décide en fin de compte la posologie qui doit être utilisée chez un être humain, le rapport des doses quotidiennes du composé de 15 formule I ou II et de l'antibiotique du type β-lactame se situe normalement dans la plage d'environ 1:3 à 3:1. En outre, lorsqu'on utilise les composés de formule I ou II en association avec un autre antibiotique du type 3-lactame, la dose orale quotidienne de chaque composant se situe 20 normalement dans une plage d'environ 10 à environ 200 mg/kg de poids corporel et la dose parentérale quotidienne de chaque composant se situe normalement entre environ 10 et environ 400 mg/kg de poids corporel. Toutefois, ces chiffres ne sont donnés qu'à titre d'illustration et dans quelques 25 cas, il peut être nécessaire d'utiliser des doses s'écartant de ces limites.

Des exemples représentatifs d'antibiotiques du type 3-lactame avec lesquels le composé de formule I ou II et ses esters aisément hydrolysables in vivo peuvent être co-* 30 administrés, sont indiqués ci-après : acide 6-(2-phénylacétamido)pénicillanique, acide 6-(2-phénoxyacétamido)pénicillanique, acide 6-(2-phénylpropionamido)pénicillanique, acide 6-(D-2-amino-2-phénylacétamido)pénicillanique, 35 acide 6-(D-2-amino-2-(.4-hydroxyphényl Jacétamido) -pénicillanique, acide 6-(D-2-amino-2-(.l,4-cyclohexadiényl Jacétamido)-pénicillanique, ! * 22 i acide 6-(1-aminocyclohexanecarboxamido)pénicillanique, acide 6-(2-carboxy-2-phénylacétamido)pénicillanique, acide 6- (2-carboxy-2-(.3-thiényl)acétaraido) pénicillanique, acide 6-(D-2-[4-éthylpipérazine-2,3-dione-l-carboxamidoj-5 2-phénylacétaraido)pénicillanique, acide 6- (D-2-(.4-hydroxy-l,5-naphtyridine-3-carboxamidoJ- 2- phénylacétamido)pénicillanique, acide 6-(D-2-sulfo-2-phénylacétamido)pénicillanique, acide 6-(D-2-sulfamino-2-phénylacétamido)pénicillanique, 10 acide 6-(D-2-(imidazolidine-2-one-l-carboxamidoJ-2-phényl-acétamido)pénicillanique, acide 6-(D-2-[3-méthylsulfonylimidazolidine-2-one-l-carboxamido J-2-phénylacétamido)pénicillanique, acide 6-([hexahydro-lH-azépin-l-ylJméthylène-amino)-15 pénicillanique, 6-(2-phénylacétamido)pénicillanate d'acétoxyméthyle, · 6-(D-2-amino-2-phénylacétamido)pénicillanate d'acétoxy-méthyle, 6-(D-2-amino-2-(.4-hydroxyphénylJacétamido)pénicillanate 20 d’acétoxyméthyle, 6-(2-phénylacétamido)pénidillanate de pivaloyloxyméthyle, 6-(D-2-amino-2-phénylacétamido)pénicillanate de pivaloyloxyméthyle, 6-(D-2-amino-2-[4-hydroxyphénylJacétamido)pénicillanate 25 de pivaloyloxyméthyle, 6-(2-phénylacétamido)pénicillanate de 1-(éthoxycarbonyloxy)-éthyle, 6-(D-2-amino-2-phénylacétamido)pénicillanate de l-(éthoxy-„ carbonyloxy)éthyle, * 30 6-(D-2-amino-2-[4-hydroxyphényljacétamido)pénicillanate de 1-(éthoxycarbonyloxy)éthyle, ’ 6-(2-phénylacétamido)pénicillanate de 3-phtalidyle, 6-(D-2-amino-2-phénylacétamido)pénicillanate de 3- phtalidyle, 35 6- (D-2-amino-2-(.4-hydroxyphényl jacétamido) pénicillanate de 3-phtalidyle, acide 6- (2-phénoxycarbonyl-2-phénylacétamido)pénicillanique, acide 6-(2-tolyloxycarbonyl-2-phénylacétamido)-pénicillanique, 23 c acide 6-(2-[5-indanyloxycarbonylJ-2-phénylacétamido)-r pénicillanique, acide 6-(2-phénoxycarbonyl-2-[3-thiénylJacétamido)-pénicillanique, 5 acide 6 (2-tolyloxycarbonyl-2-(3-thiényl Jacétamido) -pénicillanique, acide 6- (2-(.5-indanyloxycarbonylJ-2-[3-thiényl Jacétamido) -pénicillanique, acide 6-(2,2-diméthyl-5-oxo-4-phényl-l-imidazolidinyl)-10 pénicillanique, acide 7-(2-(.2-thiényl Jacétamido) céphalosporanique, acide 7-(2-(.l-tétrazolylJacétamido-3-(2-(5-méthyl-l,3,4-thiadiazolyljthiométhyl)-3-désacétoxyméthylcéphalosporanique, acide 7-(D-2-formyloxy-2-phénylacétamido)-3-(5-[l-méthyl-15 tétrazolyljthiométhyl)-3-désacétoxyméthylcéphalosporanique, acide 7-(D-2-amino-2-phénylacétamido)désacétoxy-céphalosporanique, acide 7-alpha-méthoxy-7- (2-(. 2-thiényl jacétamido) -3-carbamoyloxyméthyl-3“désacétoxyméthylcéphalosporanique, 20 acide 7-(2~cyanacétamido)céphalosporanique, acide 7- (D-2-hydroxy-2-phénylacétamido) -3“ (5-[l-*méthyl-tétrazolyljthiométhyl)-3-désacétoxyméthylcéphalosporanique, acide 7-(D-2-amino-2-p-hydroxyphénylacétamido)désacétoxy-céphalosporanique, 25 acide 7-(2-(.4-pyridylthioJacétamido)céphalosporanique, acide 7-(D-2-amino-2-[l,4-cyclohexadiénylJacétamido)-céphalosporanique, acide 7-(D-2-amino-2-phénylacétamido)céphalosporanique, i. acide 7”[d-(-)-alpha-(4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipérazine- * 30 carboxamido)-alpha-[4-hydroxyphényl)acétamidoJ-3-[(1-méthyl-1,2,3,4-tétrazol-5-yl)thiométhylJ-3-céphem-4-' carboxylique, acide 7-(D-2-amino-2-phénylacétamido)-3-chloro-3-céphem-4-carboxylique, 35 acide 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoximino)acétamidoJ-céphalosporanique, (.6R,7R-3-carbamoyloxyméthyl-7 (2Z) -2-méthoxyimino- (fur-2-yl)acétamido-céph-3-em-4-carboxylate J, * * 24 acide 7-(.2-(2-aminothiazol-4-yl)acétamido J—3—C ( (1,2-diméthylamino-éthyl)-lH-tétrazol-5-ylJthiométhyl)céph-3-em- 4-carboxyligue# et un sel acceptable du point de vue pharmaceutique de ces composés.

5 Comme cela est évident pour l’homme de l’art, certains des composés de 3-lactame ci-dessus sont efficaces lorsqu'ils sont administrés par voie orale ou parentérale, tandis que d'autres ne sont efficaces que lorsqu'ils sont administrés par voie parentérale. Lorsque des composés de 10 formule I, dans laquelle est un atome d'hydrogène ou un groupe ester aisément hydrolysable in vivo, doivent être utilisés en même temps qu'un antibiotique du type 3-lactame, c'est-à-dire en mélange avec lui, et que ce dernier n'est efficace que par administration parentérale, on utilise une 15 formulation combinée qui convient à l'administration parentérale. Lorsque les composés de formule I, dans laquelle est un atome d'hydrogène ou un groupe ester et un antibiotique du type 3-lactame qui n'est efficace que par voie orale ou parentérale, doivent être utilisés simultané-20 ment (en mélange), on peut préparer des combinaisons convenables destinées à l'administration orale ou parentérale. En outre, il est possible d'administrer des préparations des composés de formule I par voie orale tout en administrant un autre antibiotique du type 3-lactame par voie 25 parentérale ; de même, il est également possible d'administrer des préparations des composés de formule I par voie parentérale, tout en administrant l'autre antibiotique du type 3-lactame par voie orale.

Les exemples suivants sont donnés à titre '30 d'illustration seulement. Les spectres de résonance magnétique nucléaire (RMN) ont été mesurés à 60 MHz sur des * solutions dans le deutérochloroforme (CDClg), le perdeutéro- diméthylsulfoxyde (DMSO-dg) ou l'oxyde de deutérium (D20)r sauf spécification contraire, et les positions des pics ont 35 été exprimées en parties par million (ppm) par rapport au tétraméthylsilane ou au 2,2-diméthyl-2-silapentane-5-sulfonate de sodium utilisé comme étalon de référence. Les abréviations suivantes ont été utilisées pour la forme des 25 ? pics : s, singulet ; d, doublet ; t, triplet ; q, » quadruplet ; m, multiplet.

EXEMPLE 1

Sulfone décide 6β-hydroxyméthylpénicillanique 5 A. 6-bromo-6-hydroxyméthylpénicillanate de benzyle

Une solution de 44,9 g de 6f6-dibromopénicil-lanate de benzyle dans 600 ml de tétrahydrofuranne anhydre est refroidie à -78°C et 56,4 ml de chlorure de tertio-butyl-= magnésium sont ajoutés goutte à goutte sous agitation 10 énergique en atmosphère d'azote, la température étant en même temps maintenue à -60°C. Après agitation pendant 30 minutes à -78°C, la solution est traitée au formaldéhyde gazeux dans un courant d'azote jusqu'à ce que 5 équivalents molaires aient été ajoutés. Le mélange réactionnel est désactivé à -78°C par 15 l'addition de 5,7 ml d'acide acétique, goutte à goutte, en une période de 25 minutes. On laisse la solution réactionnelle se réchauffer à la température ambiante et on la concentre sous vide. On ajoute au résidu 200 ml d'eau et 200 ml d'acétate d'éthyle. On sépare la phase organique et on 20 extrait de nouveau la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées successivement avec 200 ml d'eau, 200 ml de solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium et 200 ml de saumure et déshydratées sur du sulfate de magnésium. L'élimination du 25 solvant sous pression réduite donne 38,2 g du produit désiré, épimérique au niveau de l'atome C-6.

B. 68-hydroxyméthylpénicillanate de benzyle

On fait refluer pendant 5 heures sous atomsphère - d'azote, une solution contenant 10 g de 6-bromo-6-hydroxy- * 30 méthylpénicillanate de benzyle, 6,9 ml d'hydrure de tri-n-butyl-étain et des traces d'azo-bis-isobutyronitrile dans 200 ml de benzène. On refroidit le mélange réactionnel et on le concentre sous vide. On triture le résidu avec de l'hexane et on le chromatographie sur du gel de silice en utilisant 35 comme éluant un mélange de toluène et d'acétate d'éthyle (2:1) pour obtenir 7,5 g du produit.

« 26 C. Sulfone de 63-hydroxyméthylpénicillanate de benzyle

On ajoute 11,8 g d'acide m-chloroperbenzoïque à une solution de 7,5 g de 63-hydroxyméthylpénicillanate de benzyle dans 600 ml de chlorure de méthylène refroidi à 0-5 5°C. On laisse ensuite la solution se réchauffer à la température ambiante et on l'agite pendant 5 heures. On chasse le solvant sous vide et on partage le résidu entre 200 ml d'eau et 200 ml d'acétate d'éthyle. On ajuste le pH du = mélange à 7 par addition d'une solution saturée de 10 bicarbonate de sodium et on ajoute suffisamment de bisulfite de sodium pour que l'essai de détection du peroxyde (amidon-iodure) soit négatif. On sépare les phases et on lave la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. On rassemble la phase organique et les liqueurs de lavage, on les lave 15 successivement avec de l'eau, une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et de la saumure et on les déshydrate sur du sulfate de magnésium. En éliminant le solvant sous pression réduite, on obtient une mousse qui donne par chromatographie sur gel de silice (chloroforme-acétate d'éthyle 20 20:3), 3,5 g du produit intermédiaire désiré.

D. Sulfone de 6β-hydroxyméthylpénicillanate de calcium

On ajoute 3,5 g de palladium à 5 % fixé sur du carbonate de calcium à 30 ml de mélange à 1:1 d'eau et de méthanol et on préhydrogène le catalyseur sous pression de 25 329 kPa dans un appareil d'hydrogénation. On ajoute 3,5 g de sulfone de 6β-hydroxyméthylpénicillanate de benzyle dans 10 ml de méthanol et 20 ml de tétrahydrofuranne au catalyseur résultant et on agite le mélange par secousses dans une i atmosphère d'hydrogène sous pression de 336 kPa pendant • 30 30 minutes. On filtre le catalyseur au moyen d'un auxiliaire de filtration et on concentre le filtrat sous vide. On extrait le résidu aqueux avec 2 fois 100 ml d'acétate d'éthyle et on le lyophilise pour obtenir 3,0 g du produit désiré sous la forme du sel de calcium.

35 Le spectre RMN (CDC13 - acide libre) présente des absorptions à 1,49 (s, 3H) , 1,6 (s, 3H) , 4,1 (m, 3H) , 4,32 (s, 1H) et 4,9 (d, 1H, J=4Hz) ppm.

« 27 EXEMPLE 2

Sulfone d'acide 6ß-[l-(S)-hydroxyéthylJpénicillanique A. 6ß-bromo-6a-[l-(S)-hydroxyéthyljpénicillanate de benzyle

On ajoute goutte à goutte 15 ml de tertio-butyl-5 lithium dans le pentane à une solution sous agitation de 9 g de 6,6-dibromopénicillanate de benzyle dans 200 ml de toluène anhydre à -78°C sous atmosphère d'argon. La solution de couleur jaune verdâtre est agitée pendant 15 minutes à -78°C, puis elle est additionnée de 10 ml d'une solution 1 M de 10 chlorure de zinc anhydre dans le tétrahydrofuranne. Le mélange est agité pendant 45 minutes à -78°C, puis il est additionné de 5 ml d'acétaldéhyde cependant que la température est maintenue à -78°C. Après agitation pendant encore 1 heure, on désactive le mélange réactionnel avec 5 ml 15 d'acide acétique dans 50 ml d'éther à -78°C et on le laisse se réchauffer à la température ambiante. On chasse le toluène sous vide et on partage le résidu entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite avec 2 fois 100 ml d'acétate 20 d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées avec une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium. On les déshydrate ensuite sur du sulfate de magnésium et on les concentre pour obtenir une huile qui, par chromatographie sur 25 du gel de silice avec élution par un mélange à 10:2 de toluène et d'acétate d'éthyle, donne 3,5 g de 6a-bromo-pénicillanate de benzyle et 3,9 g du produit désiré. Un échantillon analytique purifié par recristallisation dans l'éther fond à 124-125°C.

• 30 Le spectre RMN (CDCl^) présente des absorptions à 1,42 (s, 3H), 1,45 (d, 3H, J=6Hz) , 1,67 (s, 3H) , 2,55 (s, ‘ 1H), 4,3 (q, 1H, J=6Hz) , 4,6 (s, 1H), 5,3 (s, 2H), 5,5 (s, 1H) et 7,4 (s, 5H) ppm.

B. 68-(.1-(S)-hydroxyéthyl Jpénicillanate de benzyle 35 On ajoute 1,1 g de palladium à 5 % fixé sur du carbonate de calcium à 20 ml de mélange de méthanol et d'eau à 1:1 et on hydrogène le mélange résultant pendant 20 minutes sous pression de 329 kPa. On ajoute à la suspension noire 28 4 résultante 1,1 g de 63-bromo-6a-(-l-(s)-hydroxyéthylJpénicil-lanate de benzyle et on poursuit l'hydrogénation sous pression de 329 kPa pendant 30 minutes. Le catalyseur usé est enlevé par filtration et le filtrat est concentré sous pression 5 réduite. Le pH du résidu aqueux est ajusté à 8 et le résidu est extrait au chlorure de méthylène. La phase organique est séparée, déshydratée sur du sulfate de magnésium et évaporée en donnant une huile. L'huile résiduelle est ensuite chroma-tographiée sur 150 g de gel de silice, l'élution étant 10 effectuée avec un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle à 10;1. Les fractions 23 à 33 sont rassemblées et évaporées à sec en donnant 148 mg du produit désiré.

Le spectre de RMN (CDC13) présente des absorptions à 1,35 (d, 3H) , 1,4 (s, 3H) , 1,58 (s, 3H) , 2,5 15 (m, 1H), 3,45 (dd, 1H, J=10, 4Hz), 4,2 (m, 1H), 4,38 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 5,38 (d, 1H, J=4Hz) et 7,33 (s, 5H) ppm.

C. Sulfone de 6ß-Ll-(S)-hydroxyéthyljpénicillanate de benzyle

On ajoute par portions 223 mg d'acide m-chloro-20 perbenzoîque à une solution de 148 mg de 6 3--(.1-(S) “hydroxyéthyl Jpénicillanate de benzyle dans 20 ml de chlorure de méthylène, à 0-5°C. On maintient le mélange réactionnel résultant sous agitation à la température ambiante pendant environ 18 heures. Les matières solides non dissoutes sont 25 filtrées et le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu est partagé entre une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium et de l'acétate d'éthyle. Du bisulfite de sodium est ajouté au mélange sous agitation énergique jusqu'à ce qu'une recherche du peroxyde (amidon-30 iodure) soit négative. La phase organique est ensuite séparée et la phase aqueuse est extraite avec une quantité addition-. nelle d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont rincées successivement avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et de la saumure, puis elles sont 35 déshydratées sur du sulfate de magnésium. En chassant le solvant sous vide, on obtient 160 mg du produit sous la forme d'une huile.

Le spectre de RMN (CDC13) présente des absorptions à 1,27 (s, 3H) , 1,35 (d, 3H, J=6Hz), 1,5 (s, 3H) , 6 29 3,2 (m, 1H), 3,85 (dd, 1H, J=ll, 5Hz), 4,53 (s, 1H) , 4,77 (m, 1H), 4,77 (d, 1H, J=5Hz), 5,28 (ABq, 2H, J=12Hz) et 7,43 (s, 5H) ppm.

D. Sulfone d'acide 6 8-(,l-(S)-hydroxyéthyl]pénicillanique 5 On préhydrogène sous pression de 329 kPa pendant 20 minutes une suspension de 160 mg de palladium à 5 % fixé sur du carbonate de calcium dans 20 ml de mélange de méthanol et d'eau à 1:1. On ajoute à la suspension résultante 160 mg de sulfone de 68-(.1- (S) -hydroxyéthyl)pénicillanate de 10 benzyle et on poursuit l'hydrogénation pendant 1 heure sous pression de 357 kPa. Le catalyseur usé est filtré et le pH du filtrat est ajusté à 8. Après que la phase aqueuse a été extraite à l'acétate d'éthyle, le pH est ajusté à 1,8 et de l'acétate d'éthyle frais est ajouté. La phase d'acétate 15 d'éthyle est séparée, déshydratée sur du sulfate de magnésium et concentrée en donnant 90 mg d'une huile. L'huile cristallise ensuite en donnant une substance solide blanche qui fond à 160-161,5°C en se décomposant.

Le spectre de RMN (CDClg - DMSO-dg) présente des 20 absorptions à 1,2 (d, 3H, J=6Hz), 1,42 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 3,80 (dd, 1H, J=10, 5Hz), 4,28 (s, 1H), 4,5 (m, 1H) et 5,20 (d, 1H, J=5Hz) ppm.

EXEMPLE 3

Sulfone d'acide 6ß-[l-(R)-hydroxyéthylJpénicillanique 25 A. 6ß-bromo-6α-(.l-(R)-hydroxyéthyl·)pénicil·l·anate de benzyle

On ajoute lentement à 50 ml de toluène refroidi à -78°C, 70 ml de diéthyl-zinc également refroidi à -78°C.

Ensuite, on ajoute au mélange réactionnel en une période de 30 45 minutes 45 g de 6,6-dibromopénicillanate de benzyle dans 250 ml de toluène. Après agitation pendant 1 heure au î réfrigérateur, on ajoute 17.ml d'acétaldéhyde au mélange réactionnel et on poursuit l'agitation pendant 1 heure. On désactive le mélange réactionnel par l'addition de 11,5 ml 35 d'acide acétique dans 100 ml d'éther de diéthyle. On retire le bain de refroidissement et on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante. On ajoute un volume égal d'eau et d'acétate d'éthyle au mélange réactionnel que l'on maintient sous agitation pendant 0 30 5 minutes. La phase organique est ensuite séparée et lavée successivement avec 3 fois 75 ml d'eau, 3 fois 75 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 1 fois 100 ml de solution saturée de chlorure de sodium. On déshydrate la 5 phase organique sur du sulfate de magnésium et on l'évapore sous vide pour obtenir une huile qu'on chromatographie sur 500 g de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle à 10:1. Les fractions 13 à 29 sont rassemblées et évaporées à sec en donnant 20 g du 10 produit intermédiaire brut qui est recristallisé dans un mélange d'éther de diéthyle et d'hexane en donnant 12,7 g de substance fondant à 109-110°C. La matière isolée contient également du 6 ß-bromo-6a-[l-(S)-hydroxyéthylJpénicillanate de benzyle.

15 B. 6ß-[l-(R)-hydroxyéthylJpénicillanate de benzyle

On fait refluer pendant 40 minutes une solution de 1,0 g de 6ß-bromo-βa-[l-(R)-hydroxyéthylJpénicillanate de benzyle et de 1,4 ml d'hydrure de tri-n-butyl-étain dans 35 ml de benzène sous une atmosphère d'azote. On refroidit 20 ensuite le mélange réactionnel jusqu'à la température ambiante et on chasse le solvant sous pression réduite. On triture plusieurs fois le résidu avec de l'hexane. On le chromatographie sur 100 g de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle à 25 20:1. On rassemble les fractions 82 à 109 et on les évapore pour obtenir 750 ml du produit désiré.

Le spectre de RMN (CDClg) présente des absorptions 1,18 (d, 3H, J=6Hz), 1,38 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,6 (m, 1H), 3,45 (dd, 1H, J=9, 4Hz), 4,2 (m, 1H), 4,43 (s, f 30 1H), 5,16 (s, 2H), 5,33 (d, 1H, J=4Hz) et 7,33 (s, 5H) ppm.

C. Sulfone de 63-(. 1-(R)-hydroxyéthyl Jpénicillanate * de benzyle

On agite pendant environ 18 heures à la température ambiante un mélange de 335 mg de 6 3-[l-(R)-35 hydroxyéthylJpénicillanate de benzyle et de 507 mg d'acide m-chloroperbenzoïque dans 50 ml de chlorure de méthylène. On filtre les matières solides et on chasse le solvant du filtrat. On partage le résidu entre 50 ml d'eau et 50 ml d'acétate d'éthyle. On ajoute du bisulfite de sodium par j l 31 portions au mélange sous agitation jusqu'à ce que tout le peroxyde ait été détruit, ce qui est mis en évidence par l'obtention d'un essai négatif à l'amidon et à l'iodure. La phase organique est séparée, déshydratée sur du sulfate de 5 magnésium et le solvant est chassé sous vide. Le résidu est utilisé dans l'étape suivante sans autre purification.

D. Sulfone d'acide 6 6-(,l-(R)-hydroxyéthyl]pénicillanique

On hydrogène pendant 20 minutes sous pression de 350 kPa une suspension de 1,78 g de palladium à 5 % fixé sur 10 du carbonate de calcium dans 40 ml de mélange de méthanol et d'eau à 1:1. On ajoute 1,67 g de sulfone de 6ß-[l-(R)-hydroxyéthyljpénicillanate de benzyle à la suspension résultante et on poursuit l'hydrogénation sous pression de 350 kPa pendant 1 heure. On chasse le méthanol sous pression 15 réduite et on extrait le résidu aqueux avec de l'acétate d'éthyle. On acidifie la phase aqueuse à un pH égal à 2 et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la déshydrate sur du sulfate de magnésium et on la concentre 20 pour obtenir 1,0 g d'une substance solide blanche qui fond à 182-183°C en se décomposant.

Le spectre de RMN (DMSO-dg) présente des absorptions à 1,15 (d, 3H, J=6Hz) , 1,37 (s, 3H) , 1,47 (s, 3H) , 3,87 (dd, 1H, J=10, 5Hz) , 4,28 (s, 1H) , 4,5 (m, 1H) , 25 5,11 (d, 1H, J=5Hz) et 5,5 (m, 4H).

EXEMPLE 4

Sulfone d'acide 6ß-[l-(S)-hydroxyéthyljpénicillanique A. Sulfone de 6 ß-bromo-6a-[l-(S)-hydroxyéthylJ-pénicillanate de benzyle - 30 On ajoute 14,7 g de 6ß-bromo-6a-[1-(S)-hydroxyéthyl Jpénicillanate de benzyle (exemple 2A) et 17,8 g * d'acide m-chloroperbenzoïque à 500 ml de chlorure de méthylène maintenu à 5°C sous atmosphère d'azote et on maintient le mélange réactionnel résultant so.us agitation 35 pendant environ 18 heures. On ajoute encore 200 mg du peracide et on continue d'agiter pendant encore 2,5 heures. On filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat pour obtenir une substance solide blanche. On ajoute un volume égal de mélange d'eau et d'acétate d'éthyle au résidu 32 et on ajuste le pH à 7,4 par addition d’une solution saturée de bicarbonate de sodium. On sépare la phase organique, on l'ajoute à de l'eau douce et on ajuste le pH à 8,2 par addition d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On 5 rince la phase d'acétate d'éthyle avec 3 fois 400 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium, puis avec une solution de chlorure de sodium. On sépare la phase organique, on la déshydrate sur du sulfate de magnésium et on l'évapore pour obtenir 18,2 g d'une huile.

10 Le spectre de RMN (CDCl^) présente des absorptions à 1,28 (s, 3H) , 1,43 (d, 3H, J=6Hz) , 1,55 (s, 3H) , 4,2 (q, 1H, J=6Hz), 4,57 (s, 1H) , 4,85 (s, 1H) , 5,23 (ABq, 2H, J=12Hz) et 7,38 (s, 5H) ppm.

B. Sulfone de 6ß-[l-(S)-hydroxyéthyljpénicillanate 15 de benzyle

On ajoute 0,52 ml d'hydrure de tri-n-butyl-étain à une solution de 740 mg de sulfone de 6ß-bromo-6a-[l-(S)-hydroxyéthyljpénicillanate de benzyle dans 10 ml de benzène sous une atmosphère d'azote et on chauffe le mélange 20 résultant au reflux pendant 3 heures. On chasse le benzène sous vide et on triture le résidu avec de l'hexane. On verse l'hexane par décantation et on utilise le résidu dans l'étape suivante, sans autre purification.

C. Sulfone d'acide 6ß-[l-(S)-hydroxyéthyljpénicillanique 25 On réduit préalablement 1 g de palladium à 5 % fixé sur du carbonate de calcium dans 20 ml d'eau avec de l'hydrogène sous pression de 350 kPa. On ajoute à la suspension résultante la sulfone de 63-(.1-(S)-hydroxyéthylJ-pénicillanate de benzyle brute dans 20 ml de méthanol venant > 30 de l'exemple 4B et on poursuit l'hydrogénation pendant 1 heure sous pression de 350 kPa. On ajoute encore 500 mg de catalyseur et on poursuit la réaction pendant 45 minutes. On filtre le catalyseur usé et on extrait le filtrat avec 2 fois 50 ml d'acétate d'éthyle. On dépose sur la phase aqueuse une 35 couche d'acétate d'éthyle frais et on ajuste le pH à 1,5. On sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse avec 7 fois 100 ml d'acétate d'éthyle. Les phases acides d'extraction à l'acétate d'éthyle sont rassemblées, lavées avec une solution de chlorure de sodium, déshydratées sur du 33 sulfate de magnésium et concentrées à sec sous vide en donnant 230 mg de résidu.

Le spectre de RMN est identique à celui du produit préparé en D dans l'exemple 2.

5 EXEMPLE 5

Sulfone d'acide 6$-[l-(R)-hydroxyéthyljpénicillanique A. Sulfone de 6 ß-bromo-6a-(.l- (R) -hydroxyéthyl Jpénicillanate de benzyle

On ajoute 3,6 g d'acide m-chloroperbenzoïque à 10 une solution de 2,9 g de 6ß-bromo-6a-(.1-(R)-hydroxyéthyl)-pénicillanate de benzyle (exemple 3A) dans 100 ml de chlorure de méthylène refroidi à 0-5°C et on maintient le mélange réactionnel résultant sous agitation à la température ambiante pendant environ 16 heures. On chasse le solvant sous 15 pression réduite et on dissout le résidu dans un volume égal de mélange d'eau et d'acétate d'éthyle. On ajuste le pH du mélange à 7,4 par addition d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et on sépare la phase organique. On rince la phase organique avec une solution saturée de 20 chlorure de sodium, on la déshydrate sur du sulfate de magnésium et on la concentre pour .obtenir . une huile qui cristallise ; 4,0 g.

Le spectre de RMN (CDC13) présente des absorptions à 1,25 (s, 3H), 1,28 (d, 3H, J=6Hz), 1,5 (s, 3H), 25 2,9 (m, 1H), 3,7 (dd, 1H, J=10, 5Hz), 4,43 (s, 1H), 4,6 (m, 1H), 4,57 (d, 1H, J=5Hz), 5,17 (ABq, 2H, J=12Hz) et 7,32 (s, 5H) ppm.

B. Sulfone de 6ß-[l-(R)-hydroxyéthyljpénicillanate de benzyle 30 On fait refluer sous une atmosphère d'azote pendant 30 minutes un mélange de 3,0 g de sulfone de 6 3-, bromo-6a-[l-(R)-hydroxyéthyljpénicillanate de benzyle et 2,9 ml d'hydrure de tri-n-butyl-étain dans 100 ml de benzène. On chasse le solvant sous vide et on extrait le résidu 35 plusieurs fois à l'hexane. La matière résiduelle est chroma-tographiée sur 250 g de gel de silice et on obtient 1,67 g du produit désiré que l'on utilise dans l'étape suivante.

34 C. Sulfone d'acide 60-(,1-(R)-hydroxyéthyljpénicillanique

On préréduit pendant 20 minutes sous pression de 350 kPa 1,7 g de palladium à 5 % fixé sur du carbonate de calcium dans 40 ml de méthanol à 50 % et d'eau. On ajoute à 5 la suspension résultante 1,67 g de sulfone de 6 0-(.1- (R) -hydroxyéthylJpénicillanate de benzyle et on poursuit l'hydrogénation pendant 1 heure. On filtre le catalyseur et on chasse le méthanol du filtrat sous vide. On extrait le ». résidu aqueux avec de l'eau, puis on ajuste le pH de la phase 10 aqueuse à 2,0. On extrait plusieurs fois à l'acétate d'éthyle la phase aqueuse acidifiée et on lave les extraits rassemblés avec une solution saturée de chlorure de sodium, puis on les déshydrate sur du sulfate de magnésium. L'élimination du solvant donne 1,0 g du produit que l'on ne peut nullement 15 distinguer de celui qui a été préparé en D dans l'exemple 3. EXEMPLE 6

En partant de 6,6-dibromopénicillanate de benzyle et de l'aldéhyde convenablement choisi et en utilisant les modes opératoires de l'exemple 2, on prépare 20 les sulfones d'acide 6 3-(.1-(S)-hydroxyalkyl Jpénicillanique suivantes : sulfone d'acide 6 3-(.1- (S) -hydroxypropyl Jpénicillanique ; sulfone d'acide 63-(.1-(S) -hydroxy-n-butylJpénicillanique ; sulfone d'acide 63-(.1- (S) -hydroxy-2-méthylpropyl J-25 pénicillanique ; sulfone d'acide 6 3-(.1- (S) -hydroxy-n-pentyl Jpénicillanique ; sulfone d'acide 6 3-(.1-(S) -hydroxy-2-méthyl-n-butylJ-pénicillanique ; sulfone d'acide 63-il-(S)-hydroxy-3-méthyl-n-butylJ-? 30 pénicillanique ; et sulfone d'acide 63-(.l-(S)-hydroxy-2,2-diméthylpropylJ-pénicillanique.

EXEMPLE 7

En suivant les modes opératoires de l'exemple 3 35 et en partant de l'aldéhyde désiré et de 6,6-dibromopénicil-lanate de benzyle, on prépare les composés suivants : sulfone d'acide 63(.-(.1-(R) -hydroxypropyl Jpénicillanique ? sulfone d'acide 63-(.1-(R)-hydroxy-2-méthylpropylJ-pénicillanique ; 35 sulfone d'acide 63-ll-(R)-hydroxy-n-pentylJpénicillanique ; sulfone d'acide 6 3-(.l-(R)-hydroxy-2-méthyl-n-butylJ-pénicillanique ; sulfone d'acide 6 3-(.1- (R) -hydroxy-3-méthyl-n-butyl J-5 pénicillanique ; et sulfone d'acide 6 3-(.1-(R)-hydroxy-2,2-diméthylpropyl]-pénicillanique.

EXEMPLE 8

En partant du 6-bromo-6-(.l-hydroxyalkyl]pénicil-10 lanate de benzyle convenablement choisi et en suivant les modes opératoires des exemples 4 et 5, on prépare les composés 63 ci-après : 15 ?H H Ç °2 ^CH3 R4-ch ÂfcÜ-Ύ s Ch3

J- N -L

O ' CO-H

20 i _ _1_ ; CH3CH2- (S) ; ch3ch2- (R) 25 CH3(CH2)2- (R) ch3(ch2)3- (S) ch3(ch2)3- (R) CH3CH(CH3)- (S) CH3CH(CH3)CH2- (S) ' ? 30 (CH3)3C- (R) (CH3)3C- (S) 35 ^ 36 f * ί EXEMPLE 9

Sulfone d'acide 6B-[l-(S)-hydroxybenzylJpénicillanigue et

Sulfone d'acide 68-(,1-(R)-hydroxybenzyl Jpénicillanigue 5 A. 6a-bromo-6 ß-[l-(R) et (S)-hydroxybenzyljpénicillanates de benzyle

On ajoute 14 ml de tertio-butyl-lithium refroidi à -67°C à une solution de 9,0 g de 6,6-dibromopénicillanate de benzyle dans 200 ml de toluène anhydre refroidi à -78°C = 10 et maintenu sous une atmosphère d'argon. Après agitation au

réfrigérateur pendant 45 minutes, on ajoute 2 ml de benzaldéhyde et on maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 1 heure. On ajoute ensuite en une période de 10 minutes une solution de 1,2 ml d'acide acétique dans 15 50 ml d'éther de diéthyle et on agite le mélange à -78°C

pendant 30 minutes. On ajoute 100 ml d'eau et 100 ml d'éther de diéthyle et on agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes. On sépare la phase organique et on lave la phase aqueuse avec de l'éther. On rassemble la phase 20 organique et les liqueurs de lavage à l'éther et on les lave successivement avec 1 fois 50 ml d'eau, 2 fois 50 ml de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium. On déshydrate la phase organique sur du sulfate de magnésium et on la 25 concentre pour obtenir 10,3 g d'une huile.

La matière résiduelle est chromatographiée sur 450 g de gel de silice, l'éluant utilisé étant un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle à 20:1. On rassemble les fractions 71 à 101 et on les concentre pour obtenir 1,97 g du 30 produit sous la forme d'une substance semi-solide.

B. 6ß— L1—(R)-hydroxybenzyljpénicillanate de benzyle et 6~0-[l-(S)-hydroxybenzylJpénicillanate de benzyle

On fait refluer pendant 3,5 heures une solution 35 de 1,9 g de 6a-bromo-6 8-(.1-(R) et (S)-hydroxybenzylJpénicillanates de benzyle et de 1,1 ml d'hydrure de tri-n-butyl-étain dans 30 ml de benzène anhydre sous une atmosphère d'azote. On ajoute encore 1,0 ml d'hydrure et on poursuit le chauffage au reflux pendant environ 16 heures. On chasse le benzène sous vide et on délaye le résidu avec de l'hexane. On 37 verse l'hexane par décantation et on chromatographie les 850 mg d'huile résiduelle sur 100 g de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle à 20:3, On rassemble les fractions 20 à 34 et on 5 chasse le solvant pour obtenir 495 mg de 6 3-(.1- (R) -hydroxy- benzyljpénicillanate de benzyle.

Le spectre de RMN (CDClg) présente des absorptions à 1,42 (sf 3H), 1,67 (s, 3H), 3,2 (m, 1H), 3,9 (dd, 1H, J=4, 10Hz), 4,42 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 5,2 (m, 1H), 10 5,4 (d, 1H, J=4Hz) et 7,35 (m, 10H) ppm.

On rassemble les fractions 35 à 58 et on les concentre sous vide pour obtenir 380 mg de 6 3-[1-(S)-hydroxy- benzylJpénicillanate de benzyle»

Le spectre de RMN (CDC13) présente des 15 absorptions à 1,33 (s, 3H) , 1,67 (s, 3H) ,. 3,4 (m, 1H) , 3,85 (dd, 1H, J=4, 10Hz), 4,42 (s, 1H), 5,10 (d, 1H, J=4Hz), 5,10 (s, 2H), 5,10 (m, 1H) et 7,35 (m, 10H) ppm.

C. Sulfone de 63— Ç1—(R)-hydroxybenzylJpénicillanate de benzyle 20 On ajoute 1,35 g d'acide n-chloroperbenzoïque à une solution de 490 mg de -63-(.1-(R)-hydroxybenzylJpénicillanate de benzyle dans 50 ml de chlorure de méthylène refroidi à -5°C, et on maintient le mélange réactionnel résultant sous agitation pendant environ 16 heures. On chasse 25 le solvant sous vide et on traite le résidu avec un volume égal d'acétate d'éthyle et d'eau. On ajuste le pH du mélange à 7,2 par addition d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et on ajoute suffisamment de bisulfite de sodium pour décomposer l'excès de peracide (essai à l'iodure et à ; 30 l'amidon négatif). On sépare la phase organique et on la lave successivement avec de l'eau à un pH de 8,2, avec une *' solution saturée "de bicarbonate de sodium et avec une solution de chlorure de sodium. On sépare la phase organique, on la déshydrate sur du sulfate de magnésium et on la 35 concentre à 395 mg d'une substance solide blanche. On chromatographie le produit sur 100 g de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange de toluène et d'acétate d'éthyle à 10:12. On rassemble les fractions 18 à 27 et on les concentre pour obtenir 148 mg de produit sous la forme d'une huile.

38

Le spectre de RMN (CDCl^) présente des absorptions à 1,22 (s, 3H) , 1,5 (s, 3H), 2,6 (m, 1H), 4,07 (dd, 1H, J=10, 5Hz), 4,47 (s, 1H), 4,67 (d, 1H, J=5Hz), 5,2 (ABq, 2H), 5,63 (d, 1H, J=10Hz) et 7,37 (m, 10H) ppm.

5 C. Sulfone de 6 8-(.1-(S)-hydroxybenzyl jpénicillanate de benzyle

On répète le mode opératoire de la partie C de l'exemple 9 en partant du 6ß-[l-(S)-hydroxybenzylJpénicillanate de benzyle pour obtenir le produit désiré.

10 Le spectre de RMN (CDCl^) présente les absorptions à 1,19 (s, 3H) , 1,5 (s, 3H) , 2,8 (m, 1H), 4,20 (dd, 1H, J=10, 5Hz), 4,38 (d, 1H, J=5Hz), 4,43 (s, 1H), 5,20 (ABq, 2H), 5,77 (d, 1H, J=10Hz) et 7,37 (ra, 10H) ppm.

D. Sulfone d'acide 68-(.1-(R) -hydroxybenzyl Jpénicillanique 15 On ajoute 140 mg de sulfone de 6 8-(.1-(R) - hydroxybenzylJpénicillanate de benzyle à une suspension de 148 mg de palladium à 5 % fixé sur du carbonate de calcium dans 20 ml de mélange d'eau et de méthanol à 1:1 qui a été préhydrogénée pendant 20 minutes sous pression de 332,5 kPa 20 et on poursuit l'hydrogénation à une pression initiale de 329 kPa pendant 40 minutes. On ajoute, encore 140 mg de catalyseur et on poursuit la réduction pendant 30 minutes. On ajoute ensuite un poids final de 140 mg de catalyseur et on poursuit la réduction pendant encore 30 minutes. Le 25 catalyseur usé est filtré et le filtrat est extrait à l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est séparée, le pH est ajusté à 1,5 et de l'acétate d'éthyle frais est ajouté. La phase d'extraction à l'acétate d'éthyle est rincée avec une _ solution de chlorure de sodium et déshydratée sur du sulfate - 30 de magnésium. L'élimination du solvant sous vide donne 90 mg du produit sous la forme d'une huile.

* Le spectre de RMN (CDC13) présente des absorptions à 1,50 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 4,1 (dd, 1H, J=10, 5Hz), 4,45 (s, 1H), 4,78 (d, 1H, J=5Hz), 5,7 (d, 1H, J=10Hz) 35 et 7,4 (m, 5H) ppm.

i 39 D'. Sulfone d'acide 6ß-[l-(S)-hydroxybenzyljpénicillanique

On ajoute 170 mg de sulfone de 6ß-(.l~ (S) - hydroxybenzylJpénicillanate de benzyle à une suspension de 170 mg de palladium à 5 % fixé sur du carbonate de calcium et 5 préréduit dans 20 ml de mélange d'eau et de méthanol à 1:1 et on poursuit l'hydrogénation sous pression de 329 kPa pendant 40 minutes. On ajoute encore 340 mg de catalyseur et on poursuit la réduction pendant 3 heures. On filtre le catalyseur, on le lave avec un mélange de tétrahydrofuranne 10 et d'eau à 1:1 et on concentre le filtrat et les liqueurs de lavage rassemblés. L'eau résiduelle est extraite à l'acétate d'éthyle, puis la phase aqueuse est acidifiée à pH 1,5 et elle est ensuite extraite à l'acétate d’éthyle frais. La phase organique est rincée avec une solution de chlorure de 15 sodium et déshydratée sur du sulfate de magnésium.

L'élimination du solvant sous vide donne 100 mg du produit fondant à 164-165°C en se décomposant.

Le spectre de RMN (CDClg) présente des absorptions à 1,40 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 4,0 (dd, 1H, J=5, 20 10Hz) ,. 4,4 (d, 1H, J=5Hz) , 4,4'(s, 1H) , 5,7 (d, 1H, J=10Hz) et 7,4 (m, 5H) ppm.

EXEMPLE 10

Sulfone d'acide 6ß-(.l-(S)-hydroxy-2-phénéthyljpénicillanique et 25 Sulfone d1acide 6 0- (. 1-(R)-hydroxy-2-phénéthyljpénicillanique A. 6a-bromo-6ß-[l-(R)-hydroxy-2-phénéthyljpénicillanate de benzyle et 6^ß-bromo-6a-il- (S) -hydroxy-2-phénéthyl jpénicillanate de benzyle 30 On ajoute 9,2 ml d'une solution 2,5 M de tertio- butyl-lithium à une solution de 9,0 g de 6,6-dibromo- è pénicillanate de benzyle dans 200 ml de toluène refroidi à ' , -7S°C et maintenu sous une atmosphère d'argon et on maintient le mélange résultant sous agitation pendant 40 minutes. 35 Ensuite, on ajoute 2,34 ml de phénylacétaldéhyde. Après agitation pendant 1 heure, on ajoute 1,2 ml d'acide acétique dans 25 ml d'éther de diéthyle et on continue d'agiter à -78°C pendant 30 minutes. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante, puis on ajoute un volume égal d'eau. On sépare la phase organique et on la 40 garde, et on extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle. La phase organique et les extraits organiques sont rassemblés, lavés successivement avec de l'eau, une solution saturée de bicarbonate de sodium et une solution de chlorure 5 de sodium et déshydratés sur du sulfate de magnésium. Le résidu huileux pesant 11,0 g, qui reste après que le solvant a été chassé sous vide, est chromatographié sur 500 g de gel de silice, l'éluant utilisé étant un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle à 20:0,2.

10 On rassemble les fractions 150 à 154 et on les concentre pour obtenir 670 mg de 6«-bromo-6 3-(.l-(R)-hydroxy- 2-phénéthyljpénicillanate de benzyle.

Le spectre de RMN (CDClg) présente une absorption à 1,35 (s, 1H), 1,53 (s, 1H), 2,85 (m, 3H), 4,23 (m, 1H), 4,41 15 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 5,57 (s, 1H) et 7,33 (m, 10H) ppm.

On rassemble les fractions 155 à 195 et on les concentre pour obtenir 4,84 g de 63-bromo-6a-(, 1-(S)-hydroxy- 2-phénéthyljpénicillanate de benzyle.

Le spectre de RMN (CDC13) présente une absorption 20 à 1,35 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 2,85 (m, 3H), 4,23 (m, 1H), 4,41 (s, 1H) , 5,08 (s,. 2H) , 5,42 (s‘, 1H) et 7,33 (m, 10H) ppm.

B. 63-(,1- (R) -hydroxy-2-phénéthylJpénicillanate de benzyle et 63-(.1-(S)-hydroxy-2-phénéthylJpénicillanate de benzyle 25 Une solution benzénique (80 ml) contenant 5,51 g de 6a-bromo-6 3-(.1- (R) -hydroxy-2-phénéthyl Jpénicillanate de benzyle et de 6 3-bromo-6a-(.l-(S) -hydroxy-2-phénéthylJ-pénicillanate de benzyle, comme isolé en A dans l'exemple 10, est traitée avec 3,2 ml d'hydrure de tri-n-butyl-étain et le 30 mélange réactionnel est chauffé au reflux sous une atmosphère d'azote pendant 4 heures. Le solvant est chassé sous pression v . réduite et le résidu est lavé plusieurs fois à l'hexane. Le résidu pesant 4,2 g est chromatographié sur 500 g de gel de silice, l'éluant utilisé étant un mélange à 20:3 de 35 chloroforme et d'acétate d'éthyle.

On rassemble les fractions 50 à 61 et on les concentre pour obtenir 596 mg de 6 3-(,1- (S) -hydroxy-2-phénéthyljpénicillanate de benzyle.

41

Le spectre de RMN (CDCl^) présente une absorption à 1,35 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 3,1 (m, 1H), 3,55 (dd, 1H, J=4, 10Hz) , 4,23 (m, 1H) , 4,40 (s, 1H) , 5,15 (s, 1H), 5,35 (d, 1H, J=4Hz), 7,22 (s, 5H) et 7,3 (s, 5H) ppm.

5 On rassemble les fractions 65 à 75 et on les concentre pour obtenir 1,5 g de 6ß-[l-(R)-hydroxy-2-phénéthyljpénicillanate de benzyle.

Le spectre de RMN (CDCl^) présente une absorption à 1,35 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,78 (m, 2H), 2,9 (m, 1H), 3,43 10 (dd, 1H, J=5,9Hz), 4,30 (m, 1H), 4,40 (s, 1H), 5,12 (s, 1H), 5,22 (d, 1H, J=5Hz), 7,19 (s, 5H) et 7,3 (s, 5H) ppm.

C. Sulfone de 68-ll-(S)-hydroxy-2-phénéthyljpénicillanate de benzyle

On ajoute 630 mg d'acide m-chloroperbenzoïque à 15 une solution, refroidie à 0-5°C, de 300 mg de 6ß-(.l-(S)-hydroxy-2-phénéthylJpénicillanate de benzyle dans 50 ml de chlorure de méthylène et on maintient le mélange réactionnel résultant sous agitation pendant environ 16 heures. On chasse le solvant sous vide et on traite le résidu avec un volume 20 égal d'eau et d'acétate d'éthyle. On ajuste le pH du mélange à 7,2 avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et on ajoute une quantité suffisante de bisulfite de sodium pour obtenir un essai négatif à l'amidon et à l'iodure. La phase organique est séparée, traitée avec un volume égal d'eau et 25 le pH est ajusté à 8,2 comme ci-dessus. La phase organique est séparée, lavée avec une solution de chlorure de sodium et déshydratée sur du sulfate de magnésium. Par élimination du solvant, on obtient 320 mg de produit sous la forme d'une ^ huile.

s 30 Le spectre de RMN (CDClg) présente une absorption à 1,22 (s, 1H) , 1,5 (s, 1H), 2,8 (m,2H), 3,8 (dd, 1H, J=5, : 10Hz), 4,42 (s, 1H), 4,6 (d, 1H, J=5Hz), 4,75 (m, 1H), 5,18 (ABq, 2H), 7,2 (s, 5H) et 7,3 (s, 5H) ppm.

C. Sulfone de 6ß-[l-(R)-hydroxy-2-phénéthyljpénicillanate 35 de benzyle

En suivant le mode opératoire du paragraphe C de l'exemple 10 et en partant de 700 mg de 6ß-[l-(R)-hydroxy-2-phénéthylJpénicillanate de benzyle et de 850 mg d'acide m-chloroperbenzoïque, on obtient 610 mg du produit désiré sous la forme d'une huile.

42

Le spectre de RMN (CDCl^) présente une absorption à 1,25 (s, 1H), 1,52 (s, 1H), 2,8 (m, 2H), 3,7 (dd, 1H, J=5, 10Hz), 4,42 (s, 1H), 4,55 (d, 1H, J=5Hz, 4,80 (m, 1H), 5,18 (ABq, 2H) , 7,22 (s, 5H) et 7,3 (s, 5H) ppm.

5 D. Sel de sodium de la sulfone d'acide 68-[1-(R)-hydroxy-2-phénéthylJpénicillanigüë

On ajoute 600 mg de sulfone de 6ß— (. 1— (R) — hydroxy-2-phénéthylJpénicillanate de benzyle à une suspension de 600 mg de palladium à 5 % sur du carbonate de 10 calcium, préhydrogénée pendant 20 minutes sous pression de 329 kPa dans 20 ml de mélange d'eau et de méthanol à 1:1. Après avoir poursuivi l'hydrogénation pendant 35 minutes sous pression de 336 kPa, on ajoute encore 600 mg de catalyseur et on poursuit l'hydrogénation sous pression de 15 336 kPa pendant 10 minutes. On filtre le catalyseur usé et on le lave avec un mélange d'eau et de méthanol à 1:1. On rassemble le filtrat et les liqueurs de lavage et on chasse le méthanol sous pression réduite. On extrait le résidu aqueux (pH 8,0) à l'acétate d'éthyle et on sépare les phases. 20 On acidifie la phase aqueuse à un pH de 1,8 et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique, est séparée, rincée avec une solution de chlorure de sodium et déshydratée sur du sulfate de magnésium. L'élimination du solvant sous vide donne 390 mg de produit sous la forme d'une substance solide 25 blanche.

L'acide libre est dissous dans de l'acétate d'éthyle contenant une petite quantité d'éther de diéthyle. On ajoute à cette solution 177 mg de 2-éthylhexanoate de sodium et on maintient la solution sous agitation pendant j 30 1 heure. Le précipité de sel de sodium du produit est filtré et séché ; on obtient 250 mg de substance fondant à 205-208°C s en se décomposant.

Le spectre de RMN (D2O) présente une absorption à 1,42 (s, 3H) , 1,65 (s, 3H) , 2,9 (m, 2H) , 4,0 (dd, 1H, J=5, 35 10Hz), 4,3 (s, 1H), 4,9 (m, 1H), 5,0 (d, 1H, J=5Hz) et 7,3 (s, 5H) ppm.

43 D'. Sulfone d'acide 6ß-[l-(S)-hydroxy-2-phénéthylJ penicillanique

On ajoute 320 mg de sulfone d'acide 60-(.1-(S)-hydroxy-2-phénéthylJpénicillanate de benzyle à une 5 suspension de 320 mg de palladium à 5 % sur du carbonate de calcium préréduit dans 20 ml de mélange d'eau et de méthanol à 1:1, et on agite le mélange résultant par secousses dans une atmosphère d'hydrogène sous pression initiale de 329 kPa pendant 30 minutes. On filtre le catalyseur, on le lave avec 10 un mélange d'eau et de méthanol et on rassemble les liqueurs de lavage et le filtrat. Le résidu aqueux restant après que le méthanol a été chassé sous vide est extrait à l'acétate d'éthyle et il est ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle frais. L'extrait est rincé avec une solution de chlorure de 15 sodium, déshydraté sur du sulfate de magnésium et évaporé en donnant 80 mg d'une huile qui se solidifie et fond à 80-85°C en se décomposant.

Le spectre de RMN (CDCl^) présente une absorption à 1,42 (s, 1H), 1,65 (s, 1H), 2,9 (m, 2H), 4,0 (dd, 1H, J=5, 20 10Hz), 4,3 (s, 1H), 4,8 (m, 1H), 4,85 (d, 1H, J=5Hz) et 7,3 (s, 5H) ppm.

EXEMPLE 11

Sulfone d'acide 6ß-(.l-(R)-hydroxy-3-phénylpropylJpénicillanique et 25 Sulfone d'acide 6ß-(,l-(S)-hydroxy-3-phénylpropyljpénicillanique A. 6a-bromo-6ß-[l-(R) et (S)-hydroxy-3-phénylpropylj-pénicillanates de benzyle

On dissout 4,5 g de 6,6-dibromopénicillanate de benzyle dans 100 ml de toluène anhydre et on refroidit la 30 solution résultante à -70°C. On ajoute à la solution s refroidie 7,3 ml de tertio-butyl-lithium. Après agitation au réfrigérateur pendant 20 minutes, on ajoute 1,3 ml d'hydrocinnamaldéhyde et on continue d'agiter pendant 20 minutes, On ajoute 0,57 ml d'acide acétique et on laisse le mélange 35 réactionnel se réchauffer à la température ambiante. On chasse le toluène sous vide et on ajoute un volume égal de chloroforme et d'eau. On sépare la phase organique, on la rince avec une solution de chlorure de sodium et on la déshydrate sur du sulfate de magnésium. L'élimination du solvant donne 5,3 g du produit sous la forme d'une huile. Le 44 produit est purifié par chromatographie sur gel de silice, l'éluant utilisé étant un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle à 20:1.

On rassemble les fractions 88 à 155 et on chasse 5 le solvant sous vide pour obtenir 3,2 g du produit.

Analyse : C % H % N %

Calculé pour C24H20°4NSBr : 57,2 5,2 2,8

Trouvé : 56,5 5,2 2,9 B. 6 3-(,1- (R) -hydroxy-3-phénylpropyl jpénicillanate de benzyle 10 et χυ 613-(1-(S)-hydroxy-3-phénylpropylJpénicillanate de benzyle

On fait refluer sous une atmosphère d'azote . pendant 2 heures et 40 minutes une solution de 1,5 g de 6et— bromo-6 3-(l-(R) et (S)-hydroxy-3-phénylpropylJpénicillanate 15 de benzyle et 1,72 ml d'hydrure de tri-n-butyl-étain dans 100 ml de benzène. On chasse le solvant sous vide et on chromatographie le résidu (3,7 g) sur 150 g de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle à 20:1.

20 On rassemble les fractions 63 à 80 et on chasse le solvant pour obtenir 244 mg de 6ß-(l-(S)-hydroxy-3-phénylpropylJpénicillanate de benzyle sous la forme d ' une huile.

Le spectre de RMN (CDC13) présente une absorption 25 à 1,40 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,8 (m, 2H), 2,8 (m, 3H), 3,59 (dd, 1H, J=4, 10Hz), 4,1 (m, lH), 4,43 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,43 (d, 1H, J=4Hz), 7,25 (s, 5H) et 7,4 (s, 5H) ppm.

On rassemble les fractions 114 à 133 et on évapore le solvant pour obtenir 369 mg de 6 3-(1-(R)-hydroxy-30 3-phénylpropylJpénicillanate de benzyle sous la forme d'une « huile.

c , Le spectre de RMN (CDC13) présente une absorption à 1,38 (s, 3H) , 1,60 (s, 3H) , 1,8 (m, 2H) , 2,8 (m, 3H) , 3,55 (dd, 1H, J=4,9Hz) , 4,1 (m, 1H) , 4,43 (s, 1H) , 5,20 (s, 2H) , 5,35 (d, 35 1H, J=4Hz) , 7.,25 (s, 5H) et 7,4 (s, 5H) ppm.

45 C. Sulfone de 6ß-(,l-(R)-hydroxy-3-phénylpropylJpénicillanate de benzyle

On ajoute 700 mg d'acide m-chloroperbenzoïque à une solution de 585 mg de 68-(.1-(R)-hydroxy-3-phénylpropylJ-5 pénicillanate de benzyle dans 35 ml de chlorure de méthylène refroidi à 0-5°C et on maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant environ 16 heures. On chasse le solvant sous pression réduite et on traite le résidu avec un volume égal d'eau et d'acétate d'éthyle. On ajuste le pH à 7,2 avec 10 une solution saturée de bicarbonate de sodium et on sépare la phase organique. On ajoute un volume égal d'eau à la phase d'acétate d'éthyle et on ajuste de nouveau le pH comme ci-dessus à 8,4. On sépare la phase d'acétate d'éthyle, on la lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium 15 (3 fois 50 ml) et avec une solution de chlorure de sodium, puis on la déshydrate sur du sulfate de magnésium. L'élimination du solvant donne 678 mg du produit sous la forme d'une huile qui cristallise au repos et fond à 142-143°C.

20 Le spectre de RMN (CDCl^) présente une absorption à 1,30 (s, 3H) , 1,6 (s, 3H) , 1,8. (m,2H) , 2,8 (m, 2H) , 3,83 (dd, 1H, J=5,9Hz), 4,50 (s, 1H), 4,55 (d, 1H, J=5Hz), 4,75 (m, 1H), 5,2 (ABq, 2H), 7,2 (s, 5H) et 7,38 (s, 5H) ppra.

C » Sulfone de 6 8-(,1-(S)-hydroxy-3-phénylpropyl J-25 pénicillanate de benzyle

On suit le mode opératoire du paragraphe C de l'exemple 11 en partant de 300 mg de 6 8-(.1-(S)-hydroxy-3-phénylpropyljpénicillanate de benzyle et de 361 mg d'acide m-chloroperbenzoxque dans 35 ml de chlorure de méthylène pour 30 obtenir 346 mg de produit sous la forme d'une huile.

Le spectre de RMN (CDClg) présente une absorption ; „ à 1,28 (s, 3H), 1,52 (s, 1H), 1,8 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,9 (dd, 1H, J=5,10Hz), 4,45 (s, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,67 (d, 1H, J=5Hz), 5,22 (ABq, 2H), 7,22 (s, 5H) et 7,38 (s, 5H) ppm.

35 46 D. Sulfone d'acide 68-[l-(R)-hydroxy-3-phénylpropylJ-penicillanique

On ajoute 678 mg de sulfone de 6 6-(l-(R)-hydroxy-3-phénylpropylJpénicillanate de benzyle à une 5 suspension de 700 mg de palladium à 5 % fixé sur du carbonate de calcium préhydrogéné dans 20 ml de mélange d'eau et de méthanol à 1:1. On agite le mélange par secousses dans une atmosphère d'hydrogène et sous une pression initiale de 364 kPa pendant 1 heure. A ce stade, on ajoute encore 700 mg 10 de catalyseur et on poursuit l'hydrogénation pendant 1 heure. On filtre le catalyseur et on le lave avec un mélange d'eau et de méthanol. On rassemble les ligueurs de lavage et le filtrat et on chasse le méthanol sous vide. On extrait le résidu aqueux avec de l'acétate d'éthyle, puis on ajuste le 15 pH de la phase aqueuse à 1,5 et on procède à une extraction avec de l'acétate d'.éthyle frais. On rince la phase organique avec une solution de chlorure de sodium et on la déshydrate sur du sulfate de magnésium. L'élimination du solvant donne 304 mg de produit fondant à 138-140°C en se décomposant.

20 L'échantillon de l'acide libre (190 mg) est dissous dans de l'acétate d'éthyle et la solution est ensuite traitée avec 99 mg de 2-éthylhexanoate de sodium. Après agitation pendant environ 16 heures, le sel de sodium du produit désiré est filtré et séché ; on en obtient 165 mg.

25 Le spectre de RMN (DMSO-dg) de l'acide libre présente une absorption à 1,45 (s, 1H), 1,53 (s, 1H), 1,8 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,85 (dd, 1H, J=5,9Hz), 4,35 (s, 1H) , 4,60 (d, 1H, J=5Hz), 4,75 (m, 1H) et 7,23 (s, 5H) ppm.

D'. Sulfone d'acide 6 8-(.1- (S) -hydroxy-3-phénylpropyl j-30 penicillanique

On répète le mode opératoire du paragraphe D de i . l'exemple 11 en partant de 346 mg de sulfone de 68-(.1-(S)- hydroxy-3-phénylpropyljpénicillanate de benzyle et de 350 mg de palladium à 5 % fixé sur du carbonate de calcium dans 20 ml 35 de mélange d'eau et de méthanol à 1:1 pour obtenir 196 mg du produit désiré fondant à 146-148°C en se décomposant.

On dissout un échantillon de 126 mg de sulfone d'acide 6ß-(l-(S)-hydroxy-3-phénylpropylJpénicillanique dans une petite quantité d'acétate d'éthyle et on traite ensuite 47 la solution avec 57 mg de 2-éthylhexanoate de sodium. On ajoute un peu d'éther de diéthyle et on filtre le précipité résultant, puis on le sèche pour obtenir 57 mg du sel de sodium du produit désiré.

5 Le spectre de résonance magnétique nucléaire (DMSO-dg) de l'acide libre présente une absorption à 1,47 (s, 1H) , 1,60 (s, 1H) , 2,0 (m, 2H) , 2,8 (m, 2H) , 3,9 (dd, 1H, J=5,10Hz) , 4,40 (s, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,70 (d, 1H) et 7,2 (s, 5H) ppm.

10 EXEMPLE 12

Sulfone d'acide 68-(.l-(R)-hydroxy-l-(2'-pyEidvl)méthyl)“ pénicillanique et

Sulfone d'acide 6g-[l-(S)-hydroxy-l-(21-pyridyl)méthyl]l-15 penicillanique A. 6ß— j, 1— (R) et (S) -hydroxy-1- (2'-pyridyl)méthyl)-pénicillanates de benzyle

On ajoute 11,8 ml de tertio-butyl-lithium à une solution - refroidie à -78°C de 9,0 g de 6,6-dibromo-20 pénicillanate de benzyle dans 200 ml de toluène sous une atmosphère d'argon et on maintient la solution verte résultante sous agitation . pendant 30 minutes« On ajoute 1,9 ml de 2-pyridylcarboxaldéhyde et on agite le mélange réactionnel au réfrigérateur pendant 45 minutes. Ensuite, on 25 ajoute 1,2 ml d'acide acétique dans 25 ml d'éther de diéthyle en une période· de 20 minutes. On maintient le mélange sous agitation au réfrigérateur pendant 30 minutes, puis on le laisse se réchauffer à 10°C. On chromatographie le mélange réactionnel sur colonne de "Florisil" en utilisant comme 30 éluant un mélange de toluène et d'acétate d'éthyle à 2:1. Les , fractions 3 à 5 (300 ml chacune) sont rassemblées et évaporées en donnant 4,8 g d'une huile.

L'huile est dissoute dans 60 ml de benzène anhydre additionné de 3,2 ml d'hydrure de tri-n-butyl-étain. 35 Le mélange réactionnel résultant est ensuite chauffé au reflux sous une atmosphère d'azote pendant 2,5 heures. On ajoute encore 2,0 ml d'hydrure et on continue de chauffer pendant environ 16 heures. On chasse le benzène sous vide et on met le résidu en suspension plusieurs fois dans l'hexane. On chromatographie l'huile restante sur 500 g de gel de ' ' “ . 48 φ silice en utilisant comme éluant un mélange de toluène et d'acétate d'éthyle à 2:1.

On rassemble les fractions 104 à 131 et on chasse le solvant sous pression réduite pour obtenir 480 mg de 6 6-5 (.1- (R) -hydroxy-1- (2 '-pyridyl)méthyl]pénicillanate de benzyle sous la forme d'une huile.

Le spectre de RMN (CDCl^) présente une absorption à 1,45 (s, 3H), 1,73 (s, 3H), 3,87 (dd, 1H, J=4, 10Hz), 4,53 (s, 1H), 4,65 (m, 1H), 5,20 (m, 1H), 5,23 (s, 2H), 5,48 (d, 10 1H, J=4Hz), 7,4 (s, 5H), 7,5 (m, 3H) et 8,6 (m, 1H) ppm.

On rassemble les fractions 136 à 190 et on chasse le solvant sous vide pour obtenir 950 mg de 66-(.l-(S)-hydroxy-l-(2'-pyridyl)méthylJpénicillanate de benzyle sous la forme d'une huile.

15 Le spectre de RMN (CDCl^) présente une absorption à 1,40 (s, 3H) , 1,68 (s, 3H) , 4,0 (m, 1H) , 4,05 (dd, 1H, J=4,9Hz), 4,55 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 5,22 (m, 1H), 5,46 (d, 1H), J=4Hz), 7,3 (s, 5H), 7,4 (m, 3H) et 8,5 (m, 1H) ppm.

B. Sulfone de 6 6-(,1-(R)-hydroxy-1-(2'-pyridyDméthyl·)-2o penicillanate de benzyle

En opérant sous une atmosphère d'azote, on ajoute 500 mg d'acide m-chloroperbenzoïque à une solution de 480 mg de 66-(.1- (R) -hydroxy-1- (2 'pyridyl)méthyl Jpénicillanate de benzyle dans 40 ml de chlorure de méthylène refroidi à 0-25 5°C. Après agitation pendant 1 heure, on chasse le solvant sous vide et on traite le résidu avec un volume égal d'eau et d'acétate d'éthyle. On ajuste le pH à 7,2 par addition de solution saturée de bicarbonate de sodium, puis on ajoute une quantité suffisante de bisulfite de sodium jusqu'à ce qu'on 30 obtienne un essai négatif à l'amidon et à l'iodure. Après que la phase aqueuse a été séparée et que de l'acétate d'éthyle frais a été ajouté, on élève le pH à 8,2 comme ci-dessus. On sépare la phase d'acétate d'éthyle, on la rince avec une solution de bicarbonate de sodium et une solution saturée de 35 chlorure de sodium et on la déshydrate sur du sulfate de magnésium. Par élimination du solvant, on obtient 480 mg d'une huile qu'on chromatographie ensuite sur 50 g de gel de silice en utilisant l'acétate d'éthyle comme éluant. On rassemble les fractions 22 à 55 et on chasse le solvant sous vide pour obtenir 125 mg de produit.

' - ~ 49 r

Le spectre de RMN (CDC13) présente une absorption à 1,22 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 4,40 (s, 1H), 4,79 (m, 1H) , 4,80 (d, 1H, J=4Hz), 5,18 (ABq, 2H, J=12Hz), 5,6 (m, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,25 (s, 5H) et 8,1 (m, 1H) ppm.

5 B'. Sulfone de 68-[l-(S)-hydroxy-l-(2'-pyridyl)méthÿl) penicillanate de benzyle

En partant de 250 mg de 68-(.1-(S)-hydroxy-1-(2'-pyridyl)méthylJpénicillanate de benzyle et de 320 mg d'acide m-chloroperbenzoïque dans 25 ml de chlorure de méthylène et ·= 10 en suivant le mode opératoire du paragraphe B de l'exemple 12, on obtient 240 mg du produit désiré sous la forme d'une substance solide blanche fondant à 140-145°C.

Le spectre de RMN (CDClg) présente une absorption à 1,23 (s, 3H), 1,59 (s, 3H>, 4,6 (S, 1H), 4,8 (m, 2H) , 5,3 15 (ABq, 2H, J=12Hz), 5,95 (m, 1H), 7,4 (s, 5H), 7,5 (m, 3H) et 8,4 (m, 1H) ppm.

C. Sulfone d'acide 6 8- (. 1-(R)-hydroxy-1-(2'-pyridyl)méthyl)-penicillanique

On ajoute 120 mg de sulfone de 6 8-(.1-(R) -20 hydroxy-1-(2’-pyridyl)méthylJpénicillanate de benzyle à une suspension de 120 mg de palladium à 5 % sur du carbonate de calcium, préalablement réduit, dans 20 ml de mélange de méthanol et d'eau à 1:1 et on agite le mélange par secousses dans une atmosphère d'hydrogène à une pression initiale de 25 329 kPa pendant 30 minutes. On ajoute encore 120 mg de catalyseur et on poursuit l'hydrogénation pendant 45 minutes sous pression de 329 kPa. On filtre le catalyseur, on le lave avec un mélange de méthanol et d'eau et on rassemble les liqueurs de lavage et le filtrat. On chasse le méthanol sous 30 vide et on l'extrait au résidu aqueux avec de l'acétate * d'éthyle. On lyophilise la phase aqueuse pour obtenir 90 mg du produit désiré sous la forme du sel de calcium.

Le spectre de RMN (D2O) du sel de calcium présente une absorption à 1,50 (s, 3H) , 1,65 (s, 3H) , 4,35 35 (s, 1H), 4,70 (m, 1H) , 5,18 (d, 1H, J=4Hz) , 5,65 (d, 1H, J=llHz), 7,7 (m, 3H) et 8,6 (large d, 1H, J=5Hzj ppm.

* " . 50 C. Sulfone d*acide 68-(. l-(S)-hydroxy-l-(2'-pyridyl)méthyl)-penicillanique

On répète le mode opératoire de la partie C de l'exemple 12, en partant de 240 mg de 6 3-(.1-(S)-hydroxy-1-5 (2'-pyridyl)méthyl]pénicillanate de benzyle et de 480 mg de palladium fixé sur du carbonate de calcium dans 20 ml de mélange de méthanol et d'eau et on obtient ainsi 170 mg du sel de calcium du produit désiré.

EXEMPLE 13 10 En partant du 6,6-dibromopénicillanate de benzyle et du pyridylcarboxaldéhyde convenablement choisi et en utilisant le mode opératoire de l'exemple 12, on prépare les composés suivants : sulfone d'acide 6 8-(.1-(R)-hydroxy-1-(3'-pyridyljméthyl J-15 pénicillanique ; sulfone d'acide 63-(.1-(R)-hydroxy-1-(4'-pyridyljméthylJ-pénicillanique ; sulfone d'acide 68-(.1-(S)-hydroxy-1-(4'-pyridyl)méthylj-pénicillanique ; et 20 sulfone d'acide 68-(.1-(S)-hydroxy-1-(3'-pyridyljméthylJ-pénicillanique.

EXEMPLE 14

Sulfone d * acide 6 β-acétoxyméthylpénicillanique A. Sulfone de 68-acétoxyméthylpénicillanate de benzyle 25 On ajoute 0,1 ml de chlorure d'acétyle et 10 mg de 4-diméthylaminopyridine à une solution de 500 mg de sulfone de 68-hydroxyméthylpénicillanate de benzyle et de 0,196 ml de triéthylamine dans 20 ml de chlorure de méthylène refroidi à 0-5°C. Après agitation pendant 20 minutes, on - 30 chasse le solvant sous vide et on ajoute de l'acétate d'éthyle au résidu. On sépare la matière solide résultante et on lave le filtrat successivement avec de l'eau, de l'eau à un pH de 1,0, une solution saturée de bicarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium. On déshydrate 35 la phase organique sur du sulfate de magnésium et on chasse le solvant sous vide pour obtenir 600 mg de produit sous la forme d'une huile.

Le spectre de RMN (CDCl^) présente une absorption à 1,30 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), 4,2 (m, 1H), 4,5 • ’ 51 4 (s, 1H) , 4,6 (m, 2H) , 4,65 (â, 1H, J=4Hz) , 5,22 (ABq, 2H, J=12Hz) et 7,4 (s, 5H) ppm.

B. Sulfone d'acide 68-acétoxyméthylpénicillanique

On ajoute 600 rag de sulfone d’acide benzyl-63-5 acétoxyméthylpénicillanique à une suspension de 600 mg de palladium à 5 % sur du carbonate de calcium, préalablement réduit dans 20 ml d'eau avec de l'hydrogène sous pression de 350 kPa pendant 20 minutes. On agite le mélange résultant par secousses dans une atmosphère d'hydrogène à une pression 10 initiale de 350 kPa pendant 45 minutes. On filtre le catalyseur et on le lave avec un mélange de méthanol et d'eau. On rassemble le filtrat et les liqueurs de lavage et on les lyophilise pour obtenir 360 mg du produit désiré sous la forme du sel de calcium.

15 Le spectre de RMN (l^O) âu sel de calcium présente une absorption à 1,5 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 4,25 (s, 1H), 4,3 (m‘, 1H) , 4,60 (m, 2H) et 5,07 (d, 1H, J=4Hz) ppm.

EXEMPLE 15 20 Sulfone d'acide 6g-stéaroyloxyméthypénicillanicrue A. Sulfone de 63-stéaroyloxyméthylpénicillanate de benzyle

En partant de 500 mg de sulfone de 6 6-hydroxy-méthylpénicillanate de benzyle, 430 mg de chlorure de stéaroyle, 0,196 ml de triéthylamine et 10 mg de 4-diméthyl-25 aminopyridine et en suivant le mode opératoire du paragraphe A de l'exemple 14, on obtient 784 mg du produit désiré sous la forme d'une huile.

Le spectre de RMN (CDC13) présente une absorption à 1,4 (m, 3H), 2,4 (m, 2H), 4,2 (m, 1H), 4,52 (s, 1H), 4,60 • 30 (m, 2H), 4,63 (d, 1H, J=4Hz), 5,22 (ABq, 2H, J=12Hz) et 7,4 (s, 5H) ppm.

B. Sulfone d'acide 6B-stéaroyloxyméthylpénicillanique

En suivant le mode opératoire du paragraphe B de l'exemple 14 et en partant de 776 mg de sulfone de 6ß-35 stéaroyloxyméthylpénicillanate de benzyle et de 880 mg de palladium à 5 % fixé sur du carbonate de calcium dans 25 ml de mélange de méthanol et d'eau à 1:1, on obtient 524 mg du sel de calcium du produit désiré. Le sel de calcium est ^ 52 ensuite mis en suspension dans 200 ml d'acétate d'éthyle et 200 ml d'eau et la suspension est traitée avec une quantité suffisante d'acide chlorhydrique 6 N pour que le pH soit égal à 2,0. La phase d'acétate d'éthyle est séparée, rincée avec 5 une solution saturée de chlorure de sodium et déshydratée sur du sulfate de magnésium. En éliminant le solvant, on obtient 260 mg du produit désiré sous la forme d'une substance solide blanche.

Le spectre de RMN (CDCl^ et DMSO-dg) présente une 10 absorption à 1,4 (m, 3H), 2,35 (m, 2H), 4,2 (m, 1H), 4,39 (s, 1H), 4,60 (m, 2H) et 4,63 (d, 1H, J=4Hz) ppm.

EXEMPLE 16

En partant du chlorure d'acide convenablement choisi et de la sulfone de 63-hydroxyalkylpénicillanate de 15 benzyle désirée et en suivant les modes opératoires des paragraphes A et B de l'exemple 14, on prépare les composés ci-après : sulfone d'acide 63-[l-(R)acétoxy-n-butylJpénicillanique ; sulfone d'acide 63-il-(S)acétoxy-3-méthyl-n-butylJ-20 pénicillanique ; sulfone d ' acide 6 3-(.1- (S) acétoxy-2-phénéthyl Jpénicillanique ; sulfone d'acide 6 3-il-(S) acét-oxy-1-(3'-pyridyl) méthyl J~ pénicillanique ; sulfone d'acide 6 3-n-butycvioxyméthylpénic:.llanique ; 25 sulfone d'acide 63-il-(S)-s-butyryloxy-n-propylJ-pénicillanique ; sulfone d'acide 63-(.1- (S) -n-butyryloxy-2-méthyl-n-propylJ-pénicillanique ; sulfone d'acide 63-il-(S)-n-butyryloxybenzylJ-30 pénicillanique ; i sulfone d'acide 6 3-(,1- (R) -n-butyryloxy-1- (2 '-pyridyl) -. . méthylJpénicillanique ; sulfone d'acide 63-il-(S)-s-butyryloxy-1-(4'-pyridyl)-méthylJpénicillanique ; 35 sulfone d'acide 63-n-valéryloxyméthylpénicillanique ; sulfone d'acide 63-(.1-(S)-n-valéryloxyéthylJpénicillanique ; sulfone d'acide 63-il-(R)-isovaléryloxy-n-pentylJ-pénicillanique ; 53 Λ sulfone d'acide 63-(l-(R)-triméthylacétoxy-2,2-diméthyl-n-propylJpénicillanique ; sulfone d'acide 6ß-(.l- (R) -n-valéryloxy-3-phénylpropyl J-pénicillanique ; 5 sulfone d'acide 63-[l-(R)-isovaléryloxy-1-(2'-pyridyl)-méthylJpénicillanique ; sulfone d'acide 6 3-(.1- (S)-triméthylacétoxy-1- (4 ’-pyridyl) -méthylJpénicillanique ; sulfone d'acide 63-octanoyloxyméthylpénicillanique ; 10 sulfone d'acide 63-(l-(R)-octanoyloxy-n-pentylJ-pénicillanique ; sulfone d'acide 6 3-(.1-(S)-octanoyloxy-2-phénéthylJ-pénicillanique ; sulfone d'acide 63-(1-(S)-octanoyloxy-1-(3'-pyridyl)-15 méthylJpénicillanique ; sulfone d'acide 63-hendécanoyloxyméthylpénicillanique ; sulfone d'acide 63-(l-(S)hendécanoyloxy-2-méthyl-n-propylJpénicillanique ; sulfone d'acide 6ß-(l-(R)hendécanoyloxybenzylJ-20 pénicillanique ? sulfone d'acide 63-(.1-(S)hendécanoyloxy-1-(4'-pyridyl)-méthylJpénicillanique j sulfone d'acide 63-palmitoyloxyméthylpénicillanique ; sulfone d'acide 6ß-(l-(S)-palmitoyloxyéthylJpénicillanique ; 25 sulfone d'acide 6 3-(.1-(R)-palmitoyloxy-2-phénéthyl J-pénicillanique ; sulfone d'acide 6 3-(.1- (S) -palmitoyloxy-1- (3 '-pyridyl) -méthylJpénicillanique ? sulfone d'acide 63-[l-(S)-palmitoyloxy-l-(4'-pyridyl)-30 méthylJpénicillanique ; sulfone d'acide 6 3-(.1- (R) -stéaroyloxyéthyl Jpénicillanique ; . . sulfone d'acide 63-(l-(S)-stéaroyloxy-2,2-diméthyl-n- propylJpénicillanique ? sulfone d'acide 63-il-(R)-stéaroyloxy)-3-phénylpropylJ-35 pénicillanique ; sulfone d'acide 6ß-(l-(S)-stéaroylo^y-1-(2'-pyridyl)-méthylJpénicillanique ; et - 54 sulfone d'acide 6B-(.l-(S)-stéaroyl-l-(4*-pyridyl )-méthyl)pénicillanique.

EXEMPLE 17

Sulfone d'acide 6β-benzoyloxyméthylpénicillanique 5 A. Sulfone d'acide benzyl-benzoyloxyméthylpénicillanique

On ajoute 0,094 ml de chlorure de benzoyle et 10 mg de 4-diméthylaminopyridine à une solution de 300 mg de sulfone de 68-hydroxyméthylpénicillanate de benzyle et de 0,11 ml de triéthylamine dans 25 ml de chlorure de méthylène 10 refroidi à 0-5°C. Après agitation au réfrigérateur pendant 30 minutes, on lave la solution successivement avec de l'eau, de l'eau à un pH de 1,0, une solution saturée de bicarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium. On déshydrate la phase organique sur du sulfate de magnésium et 15 on chasse le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur 20 g de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange de toluène et d'acétate d'éthyle à 8:1. On rassemble les fractions 15 à 30 et on les concentre sous vide pour obtenir 280 mg du produit sous la forme d'une huile.

20 Le spectre, de RMN (CDCl^) présente une absorption à 1,26 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 4,2 (m, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,79 (d, 1H, J=4Hz), 4,9 (m, 2H), 5,2 (ABq, 2H, J=12Hz), 7,4 (s, 5H), 7,5 (m, 3H) et 8,2 (m, 2H) ppm.

B. Sulfone d'acide 63-benzoyloxyméthylpénicillanique 25 On ajoute 270 mg de sulfone d'acide benzyl-68- benzoyloxyméthylpénicillanique à une suspension de 270 mg de palladium à 5 % sur du carbonate de calcium préréduit dans 15 ml de mélange d'eau et de méthanol à 1:1, et on agite le mélange résultant par secousses dans une atmosphère 30 d'hydrogène sous une pression initiale de 350 kPa pendant 40 minutes. On filtre le catalyseur et on évapore le méthanol., Le résidu aqueux est extrait à l'acétate d'éthyle, puis lyophilisé en donnant le sel de calcium du produit (200 mg).

35 Le spectre de résonance magnétique nucléaire (D20) des sels de calcium présente une absorption à 1,5 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 4,8 (m, 3H), 5,1 (d, 1H, J=4Hz) , 7,6 (m, 3H) et 8,0 (m, 2H) ppm.

- ' 55 EXEMPLE 18

En partant de la sulfone de 6ß-hydroxyalkyl-pénicillanate de benzyle convenablement choisie et du chlorure de benzoyle désiré et en utilisant les modes 5 opératoires des paragraphes A et B de l'exemple 17, on prépare les esters suivants : GH'°\ f °2 ,-==3 T /CHtzilf'CH3

R4 ° '"-C02H

X R. * — —4— ~ 4-Cl-- H- 2-F- , - H- 4-CH3- H- 4-C1-. CH3~ (S) 4 “Cl- CH3- (R) 4-CF3- CH3t (R) 4-F- -CH3(CH2)2- (R) 2- CH3- CH3(CH2)2- (R) 3- CH30- CH3(CH2)2- (R) 2- F- CH3CH(CH3)CH2- (S) H- CH3(CH2)2- (R) * H- (CH3)3C- (S) 3- C1-. (CH3)3C- (R) / 56 x R, H‘ C6H5- ’ (S) 5 3-CH3- C6H5- (3) 4-CH3O- c6H5- (R) 2-1·- C6H5CH2- (S) 2-CH3- C6H5(CH2)2- (r, “-R- c6H5(CH2)2- (R) 10 4~CIy- C6H5(CH2>2- (S) 4-œ3- . c6h5(ch2)2- (s) H- 2'-05H4H- (R) 3~CH3” 2'-C3H4H- (S) 4-CP3- 2'-C5H4N- (r) 15 H' 3'-C5H4N- (S) 4-CH3O- 3'-CsH4N- (S) 4-CHj- 3’-C5H4N- (S) 3- p- 3'-C5H4N- (r) H- 4'-C5H4N- (R) 20 ‘ 2-p-· - 4'-C5H4N- (R) 4_CF3- · 4'-C5H4N- - (S) 4- CH3- 4>-C5H4N- (S) EXEMPLE 19 25 Sulfone d1acide 6 ß-41-aminobenzoyloxyméthylpénicillanique A. Sulfone de 6g-4l-nitrobenzoyloxyméthylpénicillanate de benzyle

En opérant sous une atmosphère d'argon, on ajoute 264 mg de chlorure de 4 '-nitrobenzoyle et 10 mg de 4-30 diméthylaminopyridine à 500 mg de sulfone de 6ß-hydroxy-méthylpénicillanate de benzyle et 0,196 ml de triéthylamine dans 20 ml. de chlorure de méthylène refroidi à 0-5°C= Après agitation au réfrigérateur pendant 30 minutes, on lave le mélange réactionnel successivement avec de l'eau, de l'eau à 35 un pH de 1,0, une solution saturée de bicarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium. On déshydrate la phase organique sur du sulfate de magnésium et on chasse le solvant sous vide pour obtenir 657 mg du produit sous la forme d'une substance semi-solide.

. * 57

Le spectre de RMN (CDClg) présente une absorption à 1,33 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 4,3 (m, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,8 (d, 1H, J=4Hz), 4,9 (m, 2H), 5,23 (ABq, 2H, J=12Hz), 7,39 (s, 5H) et 8,2 (s, 4H) ppm.

5 B. Sulfone d'acide 6ß-41-aminobenzoyloxyméthylpénicillanique

On ajoute 650 mg de sulfone d'acide benzyl-68-4'--nitrobenzoyloxyméthylpénicillanique à une suspension de 650 mg de palladium à 5 % sur du carbonate de calcium préréduit dans 20 ml de mélange d'eau et de méthanol à 1:1 et 10 10 ml de tétrahydrofuranne, et on agite le mélange résultant par secousses dans une atmosphère d'hydrogène à une pression initiale de 350 kPa pendant 1 heure. Le catalyseur usé est filtré et le résidu est partagé entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau. La phase aqueuse est séparée et lyophilisée en 15 donnant 560 mg du produit sous la forme du sel de calcium.

Le spectre de RMN (D20) du sel de calcium présente une absorption à 1,5 (sf 3H), 1,6 (s, 3H), 4,39 (s, 1H) , 4,70 (m, 3H) , 5,1 (d, 1H, J=4Hz), 6,78 (df 2H, J=9Hz) et 7,8 (d, 2H, J=9Hz) ppm.

20 EXEMPLE 20

On répète le mode opératoire do l'exemple 19 en partant de la sulfone de 66-hydroxyalkylpénicillanate de benzyle correspondante et de chlorure de nitrobenzyle convenablement choisi pour obtenir les composés suivants 25 sous la forme de leurs sels de calcium.

* 58 Η ο ο = 2 Ο CH3 < λ-.- NH2

Position de NÏÏp ; sur le noyau

3- H

2- H

2— CH3- (R) 4- . CH3- (R) 4- CH3- (S) 2- CH3(CH2)2- (R) 3- CH3(CH2)2- (R) 3- CH3CH(CH3)CH2-_' (S) 4- ·.'... CH3C-H(CH3)CH2- (S) 2“ .. (CH3)3C- (R) 3- (CH3)3C- (S) 3- CgH5- (R) 4" C6H5" (R) 2- · C6H5CH2- (S) 3- C6H5CH2- (S) 4- CgH5CH2- (S) 2~ CgH5(CH2)2- (R) 4- (R) 2- 2-C5H4N-' (R) 4- 2-C-H4N- (R) 3- 3-C5H4N- (S) 3- ' 4-C5H4N- (S) 4- 4-C5H4N- (R) « 59 EXEMPLE 21

Sulfone d'acide 6ß-4l-tolylsulfonyloxymethylpenicillanique A. 63-4'-tolylsulfonyloxyméthylpénicillanate de benzyle

On ajoute goutte à goutte 800 mg de 63-hydroxy-5 méthylpénicillanate de benzyle dans 1,5 ml de pyridine à 1,24 g de chlorure de 4-tolylsulfonyle dans 3,5 ml de pyridine refroidie à 0°C et sous une atmosphère d'argon. Après agitation au réfrigérateur pendant 2 heures, on ajoute 0,80 ml d'eau et on continue d'agiter pendant 30 minutes à 10 0°C. On ajoute le mélange réactionnel à 30 ml d'eau et on ajuste le pH à 1,0 par addition d'acide chlorhydrique dilué. On extrait la phase aqueuse à l'éther de diéthyle et on sépare la phase organique, puis on la lave successivement avec de l'acide chlorhydrique 1,2 N, de l'eau et une solution 15 saturée de chlorure de sodium. On déshydrate la phase organique sur du sulfate de magnésium et on l'évapore pour obtenir 841 mg d'une huile qu'on chromatographie sur 100 g de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle à 10:1. On rassemble les 20 fractions 10 à 25 et on chasse le solvant sous vide pour obtenir 680 mg du produit.

B. Acide 63-4'-tolylsulfonyloxyméthylpénicillanique

On ajoute 680 mg de 63-4'-tolylsulfonyloxy-méthylpénicillanate de benzyle à une suspension de 680 mg de 25 palladium à 5 % sur du carbonate de calcium préréduit dans 20 ml de mélange de méthanol et d'eau à 1:1 et on poursuit la réduction sous pression de 343 kPa pendant 30 minutes. On ajoute encore 680 mg de catalyseur et on poursuit la réaction pendant encore 30 minutes. On filtre le catalyseur et on 30 chasse le méthanol du filtrat par évaporation. On extrait le résidu aqueux à l'acétate d'éthyle et on acidifie la phase s aqueuse à un pH de 2,0. On utilise de l'acétate d'éthyle frais pour extraire la phase aqueuse acidifiée. On sépare la phase organique, on la déshydrate sur du sulfate de magnésium 35 et on chasse le solvant sous vide pour obtenir 463 mg du produit sous la forme d'une substance semi-solide.

60

Le spectre de RMN (CDCl^) présente une absorption à 1,57 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 4,1 (m, 3H), 4,2 (s, 1H), 5,4 (d, 1H, J=4Hz) et 7,6 (ABq, 4H, J=10Hz) ppm.

C. Sulfone d'acide 6 3-4'-tolylsulfonyloxyméthylpénicillanique 5 On ajoute 20 ml d'eau à une solution de 460 mg d'acide 63-4'-tolylsulfonyloxyméthylpénicillanique dans 20 ml de chlorure de méthylène et on ajuste le pH du mélange résultant à 6,9 par addition de solution d'hydroxyde de sodium. On sépare la phase aqueuse et on extrait encore la 10 phase organique avec 2 fois 20 ml d'eau. Après avoir rassemblé la phase aqueuse et les liqueurs de lavage, on y ajoute goutte à goutte 238 mg de permanganate de potassium dans 5 ml d'eau contenant 0,16 ml d'acide phosphorique. Pendant la période de réaction (45 minutes), on maintient le 15 pH du mélange réactionnel à 6,0-6,4 par l'addition d'hydroxyde de sodium aqueux. On ajuste ensuite le pH du mélange réactionnel à 1,5 par addition d'acide chlorhydrique 6 N et on ajoute 20 ml d'acétate d'éthyle. Après refroidissement du mélange à 0°C, on ajoute en une seule fois 460 mg 20 de bisulfite.de sodium* On réajuste le pH à 1,5 par addition d'acide chlorhydrique 6 N.et on sépare la phase organique, on la rince avec une solution, saturée de chlorure de sodium et on la déshydrate sur du sulfate de magnésium. En chassant le solvant, on obtient 300 mg du produit sous la forme d'une 25 mousse.

Le spectre de RMN (CDC13) présente une absorption à 1,45 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 4,4 (m, 3H), 4,42 (s, 1H), 4,8 (d, 1H, J=4Hz) et 7,6 (ABq, 4H, J=10Hz) ppm. EXEMPLE 22 . 30 En partant du chlorure de sulfonyle convenable ment choisi et du 63-hydroxyalkylpénicillanate de benzyle * désiré et en suivant le mode opératoire de l'exemple 21, on prépare les composés.ci-après : 61 H H ο : 2 v CH-

R,0-CH *S-Y S

3 i 1 Π CH- R4 J-« -1,„ 0 h- £4- î. ' CH3S02- h- (CH3)2CHS02- h- CH3(CH2)3S02~ H" ch3so2- ch3- (S) CH3S02» (CH3)2CHCH2- , (S) CH3CH2S02- C6H5” (R) CH3S02- 2'-C5H4N- (S) CH3-(CH2)2S02- 4'-C5H4N- ' (S) c6h5so2- c6h5(ch2)2- (S)

CgH5S02- CH3(CH2)2- (R) WV · H- 2-.CH3CëH4S°2- H~ ' - 4“Cïï3C5H4S02" CH3- (R) 2- CH3CgH4S02- CH3(CH2)3- (R) 3- CH3CgH4S02- CgH5(CH2)2- (S) 4- CH3CgH4S02- 3’-C5H4N- (S) 4-CH30CgH4S02- H- 4-CH30CgH4S02- (CH3)2CH- (S) 3- CH30CgH4S02- C6H5~ 2- CH30CgH4S02- C2H5~ (r) 4- CH3OCgH4SO'2- 4'-C5H4N- (S) 4 2-FCgH4S02- H- 4-FCgH4S02- CH3- (S) 3- FCgH4S02" (CH3)3C~ (R) 4- FCgH4S02- CgH5CH2- (S) 2»FCgH4S02·» 2'-C5H4N- (S) 2-ClC-H.SO-- H- 5 4 2 62 -3- -¾_ 1 2“C1C6H4S02~ · (CH3)2CHCH2- (S)

5 4-ClC6H4S02- C6H5CH2’ M

4-ClC6H4S02- C6H5(CH2)2- (R) 4"C1C6H4S02" 4'-C5H4N- (S) 2- BrCgH4S02- H- 4“BrC6H4S02- CH3- · (R) 10 4“BrC6H4S02’ C6H5' (S) 3- CF3C6H4S02- H- 2“CF3C6H4S02” C2H5~ ^ 4- CF3C6H4S02- H~ 4“CF3C6H4S02~ CH3" (S)

15 4“CF3C6H4S02” CßH5CH2~ W

4-CF3C6H4SO,- 4?45h]h- W

20 EXEMPLE 23

Sulfone d’acide 6ß-sulfoxymethylpenieillanique A. Sel de pyridinium de la sulfone de ββ-sulfoxyméthyl-penicillanate de benzyle

On ajoute 860 mg de complexe d'anhydride 25 sulfurique et de pyridine à une solution de 953 mg de sulfone de 63-hydroxyméthylpénicillanate de benzyle dans 75 ml de diméthylacétamide sous une atmosphère d'azote et on maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 45 minutes à la température ambiante. On verse le mélange en agitant dans 30 400 ml d'hexane et on maintient le nouveau mélange sous agitation pendant 30 minutes. On verse l'hexane par décantation et on ajoute de l'hexane frais. On répète cette opération plusieurs fois pour obtenir 900 mg du produit désiré.

35 B. Sulfone d'acide 6B-sulfoxyméthylpénicillanique

On ajoute un mélange de 532 mg de sel de pyridinium de sulfone de 63-sulfoxyméthylpénicillanate de benzyle dans 10 ml d'eau contenant 174 mg de bicarbonate de sodium à une suspension de 500 mg de palladium à 10 % sur du [ 63 charbon de bois préréduit dans 25 ml d'eau et on agite le mélange résultant par secousses dans une atmosphère d'hydrogène sous pression de 350 kPa pendant 1 heure. On ajoute encore 500 mg de catalyseur et on poursuit la réaction 5 pendant 30 minutes. On effectue une dernière addition de 500 mg de catalyseur et on poursuit la réduction pendant 30 minutes. On filtre le catalyseur et on le lave avec de l'eau. On rassemble le filtrat et les liqueurs de lavage et on les lyophilise pour obtenir le produit brut qu'on purifie 10 par chromatographie sur "Sephadex" en utilisant l'eau comme éluant. Les fractions contenant le produit sont rassemblées et lyophilisées en donnant le produit purifié.

EXEMPLE 24

En partant de la sulfone de 66-hydroxyalkyl-15 pénieillanate de benzyle convenablement choisie et en suivant le ..mode opératoire des parties A et B de l'exemple 23, on prépare les composés ci-après, que l'on obtient sous la forme de leurs sels disodiques.

H H

! I °2 CH 3 . - . 3 Ni \ 1 H GH- - νμ— -Λ. 1 co2h

Ei_ î CH3— (S) CH3- (R) • ch3ch2- (S) CH3(CH2)2- (R) ch3(ch2)3- (S) CH3(CH2)3- (R) 1 CH3CH(CH3)- (S) (CH3)3C- (R) ·· ’ - (CH3)3C- (S) c6h5- (S) C6H5- (R) C6H5CH2~ {S) c6h5(ch2)2- (S) C6H3(CH2)2- (R) 2'-C5H4N- (S) 4'-C5H4N- (S) 64 EXEMPLE 25

Sulfone de 63-hydroxyméthylpénicillanate de pivaloyloxymethyle

On ajoute 0,52 ml de pivalate de chlorométhyle à 5 une solution de 1,0 g de sel de sodium de sulfone d'acide 6$-hydroxyméthylpénicillanique dans 10 ml de diméthyl-formamide, refroidie à 0-5°C. Après agitation pendant environ 16 heures à la température ambiante, on verse le mélange réactionnel dans un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle. On 10 sépare la phase d'acétate d'éthyle, on la lave avec 3 fois 100 ml d'eau et avec 3 fois 50 ml de solution saturée de chlorure de sodium et on la déshydrate sur du sulfate de magnésium. On chasse le solvant sous vide pour obtenir 1,1 g du produit sous la forme d'une huile.

15 Le spectre de RMN (CDCl^) présente une absorption à 1,27 (s, 9H), 1,42 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,9 (large s, 1H) , 4,2 (m, 3H), 4,58 (s, 1H), 4,75 (m, 1H) et 5,82 (ABq, 2H, 8^-6B=16Hz) ppm.

EXEMPLE 26 20 En suivant le mode opératoire de l'exemple 25 et en partant de la sulfone d'acide 6ß-hydroxyalkyl-pénicillanique ou de son dérivé convenablement choisi et de l’halogénure désiré, on prépare les esters suivants :

H H

/ j : °2 /CH3 r3o-ch -'-fs ch3 *4 cr~ N - "C02ri 65 —3-— · *4_— 1 Ri ' ' · H" H" - -ch(ch3)o2cch3 H" H- - -CH202CCH3 H“ H- - -ch(ch3)o2c(ch2)4ch3 H“ - CH3- (S) -CH202CCH3 H“ CH3- (R) -CH202C0CH(CH3)2 H- (CH3)2CH» (S) -CH202CC(CH3)3 H- ~ C6H5~ (R) ™CH202CCH3 h- C6H5- (R) ~C4H302a H™ C6H5CH2- (R) -CHjOjCOCH, H- C6H5CH2“ (S) 'C4H5°2b H- C5H5(CH2)2- (S) -CH(CH3)02C0C2H5 Η- CgH5(CH2)2- (R) “CgH502c H- 2’-C5H4N- (R) -CH202CCH3 H- 2’-C5H4N- (S) -CH(CH3)02C0C2H5 H~ 3'-C5H4N~ _(S) -G(CH3)202C0(CH2)2CH3 H- . 3'-C5H4N-- (R)~ “-C4H302s H- . ' ' 3’-C5H4N- . (R) “CH202C0CH3* H- 4'-C5H4N- ’ (S) -CH(CH3)02C(CH2)4CH3 H- 4’-C5H4N- (S) -C(CH3)202CC(CH3)3 H- 4*-C5H4N- (R) -CH(CH3)02CCH3

H- 4*-C5H4N- (R) “CgH502C

ch3co- ch3(ch2)2- (r) -ch2o2coch(ch3)2 CH3CO- (CH3)2CH2- (S) -CH202CCH3 CH3CO- CgH5(CH2)2- (S) -C4H502b CH3CO- 3'-C5H4N- (S) ~CH(CH3)02C0(CH2)3CH3 * (CH3)2CHCO- C2H5" (S) -CH202C(CH2) 4CH3 ch3(ch2)2co-· (CH3)2CH- (S) -ch(ch3)02cch3 gh3(ch2)2co- g6h5- (S) -ch(ch3)02cch3 ch3(ch2)2co- . 2'-C5H4N- (R) -ch2o2cch3 ch3(ch2)2co~ 4'-c5h4n- (S) -ch2o2cch(ch3)2 _ CH3(CH2)3co- h- - -ch2o2cch3 CH3(CH2)3CO- h- ~ -CH(CH3)02C0(CH2)2CH3 r 66 r3_ r4_;_ i h- (CH3)2CHCH2CO- CH3(CH2)3- (R) -CH202CC(CH3)3 (CH3)2CHCH2CO- 2'-C5H4N- (R) "C4H3°2a (CH3)3CCO- 4'-C5H4N- (S) -ch(ch3)02cch3 5 CH3(CH2)6CO- h- “ -C(CH3) 202CC(CH3)3 CH3(CH2)6CO- CgH5CH2- (S) -ch2o2cch3 CH3(CH2)6CO- 3'-C5H4N- (S) -CgH502c CH3(CH2)9CO- h- - -ch(ch3)02cch3.

CH3(CH2)9CO- h- “ -CH(CH3)02C0C2H5 10 CH3(CH2)gCO- (CH3) 2CH- (S) -CH202C0CH(CH3)2 CH3 (CH2) 14C0- h- - "’CH2°2CCH3 CH3(CH2)14CO- h- ” -ch2o2c(ch2)4ch3 CH3(CH2)14C0- ch3- (s) -CH(CH3)02C0CH3 CH3(CH2)14CO- CH3- (S) -C4H502b CH-(CH2)14C0- 3'-C5H4N- (s) -CH202C0CH3 CH, (CH-) ·. fiC0- H- ” -CH202CC(CH3) 3 CH^(CH^)15CO- H- - -CH(CH3)02C0C2H5 ^ a4-crotonolactonyle Y-butyrolacton-4-yle c3-phtalidyle EXEMPLE 27 25 Sulfone de 6 3-(,1- (S) -méthylsulfonyloxy-2-phénéthyl}-pénicillanate d'acétoxyméthyle

On ajoute 648 mg d'acétate de chlorométhyle à une solution de 2,22 g de sel de sodium de sulfone d'acide 8-(l-(R)-éthylsulfonyloxybenzylJpénicillanique dans 30 ml de 30 diméthylformamide refroidi à 5°C. On maintient le mélange réactionnel sous agitation à la température ambiante pendant environ 16 heures, puis on le verse dans un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle. On sépare la phase d'acétate d'éthyle, on la rince à l'eau et on la déshydrate sur du sulfate de 35 magnésium. En chassant le solvant sous vide, on obtient le produit désiré.

67 EXEMPE 28

On utilise le mode opératoire de l'exemple 27 en partant de la sulfone d'acide 6ß-sulfonyloxyalkyl-pénicillanique et de l'halogénure convenablement choisis 5 pour obtenir les produits suivants : * ? ? °2 v4CH.

sioj— u—k. i co2*i —3- *4- 1 Rx__ CH3S02~ H“ ~ -CH202CCH3 CH3S02" CH3~ (S) -CH(CH3)02C0C2Hs CH3CH2S02 C6H5" (*) -CH202C0CH3 (CH3)2CHS02- H- - -C(CH3)202C0(CH2)2CH3 CH3(CH2)2S02- 4'-C5H4N- (S) -CH202GC (CH3)3 CH,(CH-)-S0-- H- - -C(CH,) ,0,CC(CH,)-, . ^3<=ΒΗ45θ|- H- - - -CAy 4-CH3C6H4S02- CH3” . - .(R) -CH202CCH(CH3)2 _2-CH30C6H4S02- C2Hs» " (R) -CH(CH3)02C0CH3 3- CH30C6H4S02- C6H5» (S) -CH202CCH3 • 4-CH30CgH4S02- 4'-C5H4N- (S) -CH202CCH3 - 2-FCgH4S02- H- - -CH202CCH3 ·' 4-FCgH4S02- CH3- (S) -CH202CC(CH3) 3 ; 2-ClCgH4S02- (CH3)2CHCH2- (S) -C (CH-j) 202CO (CH2) 2CH3 4- ClCgH4S02- CgH5CH2- (R) -CH^CCH-j 4-ClCgH4S02- CgHg(CH2)2~ (R) . -CH202C0CH3 2- BrCi,H-S0-- H- - 6 4 2 4 5 2 * 4-BrCgH4S02- CH3~ (R) -CgHgO^ 3- CT3CgH4S02- C2H5- (R) -CCCH3)202CCH3 4“CP3C6H4S02 CH3- (S) -CH202C0(CH2)2CH3 4- GF3CgH4S02- CgH5CH2»- (S) -CH^COCH (CHg) 2

CgH5S02-* CH3(CH2)2" (R) -CH2COCH(CH3) 2 68 —3- —4- 1 h_ C6H5S02“ H" - “CH202CC(CH3)3 5 C6H5S02- ÇgH5(CH2)2- (S) -CH(CH3)02CCH3

NaS03- H- - -CH202CCH3

NaS03- CH3(CH2)2- (R) -CH(CH3)02C0C2H5

NaS03- C6H5CH2~ (S) -CH202CC(CH3)3

NaS03- · 21-CgE^N- (S) -CH202C0C2H5 10 a4-crotonolactonyle ky-butyrolacton-4-yle c3-phtalidyle 15 EXEMPLE 29

Sulfone de 63-benzoyloxyméthylpénicillanate de pivaloyloxyméthyle

On ajoute 900 mg de pivalate de chlorométhyle à 20 une solution de 1,95 g de- sel de sodium de sulfone de 6 8-benzoyloxyméthylpénicillanate. dans 25 ml de diméthyl-formamide anhydre refroidie à 0-5°C et on maintient le mélange sous agitation à la température ambiante pendant environ 16 heures. On verse ensuite le mélange dans un 25 mélange d'acétate d'éthyle et d'eau. On sépare la phase d'acétate d'éthyle, on la rince avec de l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium et on la déshydrate sur du sulfate de magnésium. On obtient le produit désiré en chassant le solvant sous vide.

30 EXEMPLE 30

En partant du dérivé de sulfone d'acide 68-hydroxyalkylpénicillanique convenablement choisi sous la forme du sel de sodium et de l'halogénure d'alkyle désiré et en utilisant le mode opératoire de l'exemple 29, on prépare 35 les composés ci-après : 69 Ο Η Η 0 /Ç~\ " * = \ 2 ο'' CH3 \ι/—C-0-CH SaJ-Y S Nii· CH2 X 4 ο 2- £4- ; R _ 5 4-Cl- w H - -ch2o2cch3 4~C1" CH3~ (R) “CH(CH3)02CCH3 3”C1_ (CH3)3C” <r) -CH-09CC(CH-), 2—F— rr 4 4 j j H” -CH(CH3)O2C0C2H5 1Q 4”F" CH3(CH2)2~ (R) -CH202CC(CH3)3 3"F~ 3'-C5H4N- .(R) -C(CH3)202CCH3 3"Br~ (ch3)2chch2- (S) -c4h3o2* 4"Br" C6H5CH2" (R) -CH202C0CH3 2_CH3" k ^3^2^- (R) -ch(ch3)02COC2H5 1K 3-CH3- C6H5- (S) -CH20 C(CH ) CH-

4“CH3- H- - -C8H5°2C

4"CH3" C6H5(CH2}2“ (S) ”CH2°2C(CH2)4CH3 4“CH3“ 4'-C5H4N- (S) ~C(CH3)202C0CH3 H~ 4‘-C5H4N- (S) -CH202CCH3

H“ CH3(CH2)2- (R) “CH(CH3)02CCH3 I

2P 4-CF3- · _ ' CH3- - (R) ~C4ÎI502b 4-CF3 : C6H5(CH2)2- (S) · -’CH202C0C2H5 3- CH30- CH3(CH2)2- (R) -CH202CC(CH3)3 4- CH30- C6H5" (r) -CH(CH3)02C0C2H5 4-ch3o- 3’-c5h4n- (S) -c(ch3)2o2c(ch2)2ch3 a4-crotonolactonyle y-butyrolacton-4-yle c3-phtalidyle EXEMPLE 31 « 30 Sulfone de 6 6-41-aminobenzoyloxyméthylpénieillanate de pivaloyloxyméthyle A. Sulfone de 66-4’-nitrobenzoyloxyméthylpénicillanate , de pivaloyloxyméthyle

On ajoute 1,11 g de chlorure de 4’-nitrobenzoyle 35 à une solution froide (0-5°C) de 1,89 g de sulfone de 66- hydroxyméthylpénicillanate de pivaloyloxyméthyle, 0,695 ml de triéthylamine et 10 mg de 4-diméthylaminopyridine dans 60 ml de chlorure de méthylène sous une atmosphère d’argon.

70

On maintient le mélange réactionnel résultant sous agitation à la température ambiante pendant 2 heures, puis on l'extrait à l'eau froide. On sépare la phase organique et on la lave successivement avec de l'eau à un pH de 1,0, une solution 5 saturée de bicarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium. On déshydrate ensuite la phase organique sur du sulfate de magnésium et on la concentre à sec sous vide pour obtenir le composé intermédiaire désiré.

B. Sulfone de 63-4'-aminobenzoyloxyméthylpénicillanate 10 de pivaloyloxyméthyle

On ajoute 250 mg de palladium à 5 % fixé sur du charbon de bois à une solution de 500 mg de sulfone de 6ß—4' — nitrobenzoyloxyméthylpénicillanate de pivaloyloxyméthyle dans 35 ml de diméthoxyéthane et on agite la solution 15 résultante par secousses dans une atmosphère d'hydrogène sous une pression initiale, de 210 kPa. Au bout de 3 heures, on filtre le catalyseur usé et on concentre le filtrat sous vide pour obtenir le produit désiré.

EXEMPLE 32 20 En partant du chlorure de nitrobenzoyle et de la sulfone d'ester d'acide 63-hydroxyalkylpénicillanique convenablement choisis et en suivant le mode opératoire des • parties A et B de l'exemple 31, on prépare les composés ci-après :

H H O CH

,__ O : : °2 / CH3 rsTCHs a 0J—N -A, ..

NH2 4 U CU2K1 71

Position du groupe

NHn sur le noyau R * R

-±- —4- — —1- g 2 H- — ' 4 H- - -CH202C0CH3 2 ch3- (S) -ch2o2cch3 3 (CH3) 2CH- (S) —,CH202CC (CH3) 3 4 - C6H5" " (R) "C4H3°2a 10 -4 · - C6H5CH2- (S) -C4H502b 4 C,H_(CH,)-- (S) -CH(CH,)0-C0C2H5 .

t», -c8h5oV' 2 - 2’-C5H4N- (R) -CH202CCH3 4 4’-C5H4N- (S) -CH(CH3)02C(CH2)4CH3 15 3 3’-C5H4N (R) -CH202C0CH3 a4-crotonolactonyle y-butyrolacton-4-yle c3-phtalidyle 20 EXEMPLE 33

Sulfone d’acide 68-méthoxycarbonyloxyméthylpénicillanique A. Sulfone de 6β-méthoxycarbonyloxyméthylpénicillanate de benzyle 25 On ajoute 0,1 ml de chloroformiate de méthyle et 10 mg de 4-diméthylaminopyridine à une solution de 500 mg de sulfone de 63-hydroxyméthylpénicillanate de benzyle et de 0,196 ml de triéthylamine dans 20 ml de chlorure de méthylène ; refroidie à 0°C. Après agitation pendant 20 minutes, on ' 30 chasse le solvant sous pression réduite et on ajoute de l'acétate d'éthyle au résidu. On filtre la matière solide résultante et on lave le filtrat successivement avec de l'eau, de l’eau à un pH de 1,0, une solution saturée de bicarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de 35 sodium. On déshydrate la phase organique sur du sulfate de magnésium et on chasse le solvant sous vide pour obtenir le composé intermédiaire désiré.

4 72 3f B. Sulfone d'acide 63-méthoxycarbonyloxyméthylpénicillanique On ajoute 600 mg de sulfone de 63-méthoxy-carbonyloxyméthylpénicillanate de benzyle à une suspension de 600 mg de palladium à 5 % fixé sur du carbonate de 5 calcium, préréduit dans 20 ml d'eau avec de l'hydrogène sous pression de 350 kPa pendant 20 minutes. On agite le mélange résultant par secousses dans une atmosphère d'hydrogène à une pression initiale de 350 kPa pendant 45 minutes. On filtre le catalyseur et on le lave avec un mélange de méthanol et 10 d'eau. On traite le filtrat avec 75 ml d'acétate d'éthyle et on ajuste le pH à 1,5 par addition d'acide chlorhydrique 6 N. On sépare la phase organique, on la déshydrate sur du sulfate de magnésium et on la concentre sous vide pour obtenir le produit final.

15 EXEMPLE 34

En partant de la sulfone de 63-hydroxyalkyl-pénicillanate de benzyle et du chloroformiate d'alkyle désirés et en utilisant les modes opératoires des parties A et B de l'exemple 33, on prépare les composés suivants : 73 * * “ ? °2 ,-=¾ R30-CH fcj-Ys Y^CH3

R4 N """ C02H

5 s3- 54—_ i C2H5OCO- CH3- (S) CH30C0- CH3- (R) CH30C0- C2H5" CH3(CH2)2OCO” CH3(CH2)2» (R) 10 (CH3)2CHOCO- (CH3)2CH- (S) CH3OCO- CH3(CH2)4- (S) CH3(CH2)2- (CH3)3C- (R) CH3OCO C6H5“ (S) C2H5OCO- CgH5CH2- (S) 15 (CH3)2CHOCO- C6H5CH2- (R) CH3OCO- CgH5(CH2)2- (S) CH30C0- 2'-CsH4N- (R) CH30C0- 2‘-C5H4N_ (s) 20 C2H5OCO- ‘ : 3-'-C5H4N- (R) CH(CH2)2OCO- .· · 3'-C5H4N- (S) j C2H5OCO- 4'”C5H4N- (S) CH3OCO- - 4,”C5H4N- (R) 25 EXEMPLE 35

Sulfone de 6 B-méthoxycarbonyloxyméthylpénicillanate d1acetoxymethyle 30 On ajoute 120 mg d’hydrure de sodium à une " solution de 1,6 g de sulfone d'acide 68-méthoxycarbonyloxy- méthylpénicillanique dans 20 ml de diméthylformamide anhydre à 5°C et sous une atmosphère d'azote. Après agitation pendant 10 minutes, on ajoute 648 mg d'acétate de chlorométhyle et on 35 maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant environ 16 heures à la température ambiante. On verse le mélange réactionnel dans un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle et on sépare ensuite la phase organique, on la rince avec de l'eau et avec une solution saturée de chlorure de « 74 * sodium et on la déshydrate sur du sulfate de magnésium. On obtient le produit final par élimination du solvant sous vide.

EXEMPLE 36 5 On utilise le mode opératoire de l'exemple 35 en partant de la sulfone d'acide 6ß-alkoxycarbonyloxyalkyl-pénicillanique et du chlorure d'alkyle convenablement choisis pour obtenir les composés suivants : 10 H H 02 CH3 R4 J-N-1, 0 ' CO^ 15 53— ; . s4—... ; Sij_ C2H5OCO- CH3- (5) -CH202CCH3 CH3OCO- C2H5~ (R) -CH(CH3)02CCH3 CH3(CH2)20C0- CH3(CH2)2- (R) -CH202C0C2H5 (GH3)2CHQCO-· (CH3)2CH- - (S) -CH(CH3)02C0(CH2)3CH3 • 20 CH3OCO.^ .-ch3(ch2)4--.· (S)· "C4H3o2a CH3OCO·-' . .c.h3(ch2)4--·'·. (S) "C(CH-3) 202C0(CH2)2CH3 c2h5oco- . c6h5ch2- (S) -ch2o2och3 ch30C0- c6h5(ch2)2- (S) -c4H5o2b CH3OCO- 2'-C5H4N- (R) -C8H502<= C2H5OCO- 3'-C5H4N- (R) -CH(CH3)02CCH3 C2HsOCO- 3'-C5H4N- - (R) -CH(CH3)02C0C2Hs C2H5OCO- 4'-C5H4N- (S) -CH202CC(CH3)3 CH3OCO- 4'-C5H4N- (R) -CH(CH3)02CCH3 30 a4-crotonolactonyle ' b Y-butyrolacton-4-yle c3-phtalidyle 75 EXEMPLE 37

Acide 6 β-méthylsulfonyloxyméthylpénicillanique A. 68-méthylsulfonyloxyméthylpénicillanate de benzyle

On ajoute 194 mg de chlorure de méthylsulfonyle à 5 une solution refroidie (-10°C) de 800 mg de 6β-hydroxyméthyl-pénicillanate de benzyle et de 0,55 ml de triéthylamine dans 25 ml de chlorure de méthylène. Après agitation pendant 1 heure, on lave le mélange réactionnel successivement avec de l'eau, de l'eau à un pH égal à 1,0, une solution saturée de 10 bicarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium. On déshydrate la phase organique sur du sulfate de magnésium et on l'évapore à sec pour obtenir 650 mg du produit désiré.

B. Acide 6β-méthylsulfonyloxyméthylpénicillanique 15 On ajoute 300 mg de 6 8-méthylsulfonyloxyméthyl- pénicillanate de benzyle à une suspension de 300 mg de palladium à 5 % fixé sur du carbonate de calcium, préréduite avec de l'hydrogène sous pression de 329 kPa pendant 15 minutes dans 20 ml de mélange de méthanol et d'eau à 1:1 20 et on poursuit.la réduction pendant 30 minutes à 329 kPa. On ajoute encore 300 mg de catalyseur, et .on poursuit la réduction pendant encore 30 minutes. On filtre le catalyseur usé et on chasse le méthanol du filtrat sous vide. On extrait le résidu aqueux avec de l'acétate d'éthyle et on ajuste le 25 pH de la phase aqueuse à 2 par addition d'acide chlorhydrique 6 N. On extrait à l'acétate d'éthyle frais la phase aqueuse acidifiée et on sépare la phase organique, puis on la rince avec une solution saturée de chlorure de sodium. On déshydrate la phase organique sur du sulfate de magnésium et 30 on l'évapore pour obtenir 269 mg du produit désiré sous la forme d'une huile.

Le spectre de RMN (CDCl^) présente une absorption à 1,56 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 3,06'(s, 3H), 4,1 (m, 1H), 4,41 (s, 1H) , 4,52 (m, 2H) , 5,47 (d, 1H, J=4Hz) et 8,3 (s, 35 1H) ppm.

EXEMPLE 38

En partant du chlorure de sulfonyle et du 6 8-hydroxyméthylpénicillanate de benzyle convenablement choisis et en suivant le mode opératoire de l'exemple 37, on prépare les composés ci-après : ! ί - '

H H

: * P*3 ·

: : s ν' J

R .....^ CH3

5 0 y# C02H

R

(CH3)2CHS020CH2- CH3(CH2)3S02OCH2- 10 CgH5S020CH2- 2-CH3C6H4S020CH2- 4-CH30CgH4S020CH2-

2-FCgH4S02OCH2- J

2- ClCgH4S020CH2- 15 2-BrCgH4S02OCH2- 3- CF3CgH4S020CH2- 4- cF3cgH4S°2OCH2- 20 EXEMPLE 39

Acide 6 ß- C1-(S)-hydroxy-3-phénylpropyl·jpénicillanique

On ajoute 244 mg de 68-(l-(S)-hydroxy-3-phényl-propyljpénicillanate de benzyle (exemple 11, partie B) à une suspension de 244 mg de palladium à 5 % fixé sur du carbonate 25 de calcium, préréduit avec de l'hydrogène sous pression de 350 kPa pendant 20 minutes, dans 20 ml de mélange de méthanol et d'eau à 1:1, et on agite le mélange résultant par secousses dans une atmosphère d'hydrogène à une pression initiale de 364 kPa pendant 1 heure. A ce stade, on ajoute 30 encore 244 mg de catalyseur et on poursuit l'hydrogénation pendant 1 heure. On ajoute à nouveau 244 mg de catalyseur et on achève la réduction en 1 heure. On filtre le catalyseur et on chasse le méthanol sous vide. On extrait le résidu aqueux avec de l'acétate d'éthyle, puis on l'acidifie à un pH égal à 35 1,8 par addition d'acide chlorhydrique 6 N. On extrait la phase aqueuse acidifiée avec de l'acétate d'éthyle frais, et on sépare la phase organique, on la rince avec une solution saturée de chlorure de sodium et on la déshydrate sur du 77 sulfate de magnésium. Par élimination du solvant sous pression réduite, on obtient 127 mg du produit désiré fondant à 135-137,5°C.

Le spectre de RMN (CDCl^, DMSO-dg) présente une 5 absorption à 1,57 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,8 (m, 2H), 2,8 (m, 2H) , 3,6 (d, d, J=10, 4Hz), 4,0 (m, 1H), 4,13 (s, 1H), 5,4 (d, 1H, J=4Hz) et 7,2 (s, 5H) ppm.

EXEMPLE 40

Acide 6 ß-[1-(R)-hydroxy-3-phénylpropyl)pénicillanique 10 On ajoute 369 mg de 6ß-[l-(R)-hydroxy-3-phényl- propyljpénicillanate de benzyle (exemple 11, partie B) à une suspension de 369 mg de palladium à 5 % fixé sur du carbonate de calcium, préréduit avec de l'hydrogène sous pression de 364 kPa pendant 20 minutes, dans 20 ml de mélange de méthanol 15 et d'eau à 1:1, et on agite le mélange résultant par secousses dans une atmosphère d'hydrogène sous pression de 364 kPa pendant 1 heure. On ajoute trois portions de 370 mg du catalyseur toutes les heures pendant 3 heures, puis de l'hydrogène sous pression de 364 kPa. Une heure après la 20 dernière addition, on filtre le catalyseur et on chasse le méthanol d.u filtrat. · On extrait le résidu aqueux avec de l'acétate d'éthyle, puis on l'acidifie à un pH égal à 1,5 par addition d'acide chlorhydrique 6 N. On ajoute de l'acétate d'éthyle frais à la phase aqueuse acidifiée et on sépare la 25 phase organique, on la lave avec une solution saturée de chlorure de sodium et on la déshydrate sur du sulfate de magnésium. Par élimination du solvant sous vide, on obtient 110 mg du produit désiré fondant à 131-135°C.

Le spectre de RMN (CDCl^, DMSO-dg) présente une ^ 30 absorption à 1,53 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 1,8 (m, 2H), 2,8 (m, 2H) , 3,5 (d, d, J=9, 4Hz), 4,1 (m, 1H), 4,3 (s, 1H), 5,3 (d, . 1H, J-4Hz) et 7,3 (s, 5H) ppm.

EXEMPLE 41 6 B-méthylsulfonyloxyméthylpénicillanate 35 de pivaloyloxymethyle

On ajoute 0,53 ml de pivalate de chlorométhyle à une solution de 1,0 g de sel de sodium d'acide 6 8-méthyl-sulfonyloxyméthylpénicillanique dans 10 ml de diméthyl-formamide refroidie à 0-5°C, et on maintient le mélange 78 f réactionnel résultant sous agitation à la température « ambiante pendant environ 16 heures. On verse le mélange dans un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle, et on sépare la phase organique, on la rince avec une solution saturée de chlorure 5 de sodium et on la déshydrate sur du sulfate de magnésium. En éliminant le solvant sous vide, on obtient le produit désiré. EXEMPLE 42

En partant de l'acide pénicillanique convenablement choisi et de l'halogénure désiré, et en suivant le mode 10 opératoire de l'exemple 41, on prépare les composés ci-après : H Ξ Ξ : o ch3

- * N

R "T fSNf*ca3 ' 0 N_ \ C°2K1 i 79 j « 5 CH3S020CH2- -CH(CH3)02CCH3 CH3S020CH2- . -CH202CCH3 CH3S020CH2- -CH202C0CH(CH3)2 (CH3)2CHS020CH2- -CH202CCH3 (CH3)2CHS020CH2- ·-CH202C0CH3 (CH3)2CHS020CH2- -C4H302a (CH3)2CHS020CH2- -C(CH3)202CC(CH3)3 CH3(CH2)3S020CH2- -CH(CH3)02C0(CH2)3CH3 CH3(CH2)3S020CH2- -CH202CCH3 CH3(CH2)3S020CH2- -C4H502b C,HcCO-OCHn- -C.H.,0 a 6 5 2 2 4 3 2

CgH5S020CH2- -CH(CH3)02C0C2H5 C6H5S020CH2- -CH202C(CH2)4CH3 2-CH3CgH4S020CH2- -CH^CC (CH3) 3 2-CH3CgH4S020CH2- -CH(CH3)02CCH3 2-CH3CgH4S030CH2- ' -CH(CH3)02C0C2H5 • · · 4-CH30CgH4S020CH2~ · ' _ -Cg^O^ 4-CH3.0CgH4S020CH2- -CH202CCH3 4-CH30CgH4S020CH2- -CH2020CC(CH3)3 4-CH30CgH4S020CH2- -CH(CH3)02C0C2H5 2-FCgH4S020CH2- “C4H3°2a 2-FCgH4S020CH2- . -CH202C(CH2)4CH3 2-FCgH4S020CH2- -C(CH3)2°2CO(CH2^2CH3 2-ClCgH4SO20CH2- -CH202C0CH(CH3)2 2-ClCgH4S020CH2- -CH202CCH3 2-ClCgH4S020CH2- -CH (CH3) 2-ClCgH4S020CH2- -C4H302a 2-BrCgH4S020CH2- - ' -C4H502b 2-BrCgH4S02QCH2- - -CH202CCH3 2-BrCgH4S020CH2- -CH202C0CH3 / i 80 , R R^_ .3-CF3CgH4S020CE2- -CH^CC (CH3 ) 3 3- CF^CEÎ.SO-OCH.,- -C.H=0ob 36422 452 4- cf3c6h4so2och2- -c cch3)2o2cc(ch3)3 4-CF3CgH4S02OCH2- -CH202CCH3

4-cf3c6h4so2och2- -ch(ch3)o2co(ch2)3ch3 I

(S) cgH5(ch2)2choh- -ch2o2cch3 J

(S) ÇgH5(CH2)2CHOH- -CH(CH302C0C2H5 (S) CgH5(CH2)2CHOH- -CH202C(CH2)4CH3

(R) CgH5(CH2)2CHOH- -CgH502C

(R) CgH5(CH2)2CHOH- -C(CH3)202C0(CH2)2CH3 (R) CgHs(CH2)2CHOH- -CH202C0CH(CH3)2 î

Claims (17)

1 H-\,f o/ ''co2ch2c6h5 ~:-^w dans laquelle Y et n ont les définitions données ci-dessus, à t v condition que, lorsque Y représente R, n soit égal à 0 et que, lorsque Y représente R£, ri'soit égal à 2 et, le cas échéant, former un sel de base acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé.

1. R.-CH-4 ^ dans laquelle R^ est choisi parmi un groupe sulfo, un atome d'hydrogène, un groupe alcoxycarbonyle ayant 2 à 4 atomes de r- . carbone, un groupe alcanoyle ayant 2 à 18 atomes de carbone, un groupe benzoyle, un groupe benzoyle substitué dont le substituant est choisi parmi un groupe amino, un groupe méthyle, un groupe méthoxy, un atome de fluor, un atome de chlore, un atome de brome et un groupe trifluorométhyle, un groupe alkylsulfonyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe phénylsulfOnyle et un groupe phénylsulfonyle substitué dont le substituant est choisi parmi - 2 - f tandis que est choisi parmi le groupe comprenant un atome d1 hydrogènej un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe pyridyle, un groupe benzyle et un groupe β-phénéthyle ; est choisi parmi le groupe comprenant un atome d'hydrogène et des radicaux formateurs d'esters aisément hydrolysables in vivo.

2* Composition pharmaceutique suivant la revendica-» tion 1, caractérisée en ce que R,. est choisi parmi le groupe comprenant un atome d'hydrogène et des radicaux formateurs d'esters aisément hydrolysables in vivo choisis parmi un groupe alcanoyloxyméthyle ayant,3 à 6 atomes de carbone, un groupe 1-(alcanoyloxy)-éthyle ayant 4 à 7 atomes de carbone, un groupe m 1-méthyl-l-(alcanoyloxy)-éthyle ayant 5 à 8 atomes de carbone, un groupe alcoxycarbonyloxyméthyle ayant 3 à 6 atomes de carbone un groupe 1-(alcoxycarbonyloxy)-éthyle ayant 4 à 7 atomes de carbone, un groupe 1-méthyl-l-(alcoxycarbonyloxy)éthyle ayant 5 à 8 atomes de carbone, un groupe 3-phtalidyle, un groupe 4-crotonolactonyle et un groupe Y-butyrolacton-4-yle.

1· Composition pharmaceutique destinée au traitement d'infections bactériennes chez les mammifères, caractérisée en ce qu'elle comprend un support acceptable du point de vue pharmaceutique, un antibiotique du type ß-lactame et un. composé répondant à l'une des formules : HH H H °2 r >ch3 · J—n—l 3 j—— 0 * "C02R5 é C02R5 III et IV (ou un sel de base acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé), formules dans lesquelles R est choisi parmi un groupe alkylsulfonyloxyméthyle ayant 1 à 4 atomes de carbone dans son groupe alkyle, un groupe phénylsulfonyloxyméthyle, un groupe phénylsulfonyloxyméthyle substitué dont le substituant est choisi parmi un groupe méthyle, un groupe méthoxy, un atome de fluor, un atome de chlore, un atome de brome et un groupe trifluorométhyle, ainsi qu'un groupe l-hydroxy-3-phénylpropyle ; R2 est un groupe de formule :

0-R.

3· Composition pharmaceutique suivant la revendicatio 2, caractérisée en ce que l'antibiotique de ß-lactame est choisi parmi le groupe de composés suivants : l'acide 6-(2-phénylacétamido)pénicillanique, * l'acide 6-(2-phénoxyacétamido)pénicillanique, > l'acide 6-(2-phénylpropionamido)pénicillanique, l'acide 6(D-2-amino-2-phénylacétamido)pénicillanique, . 1'acide 6-(D-2-amino-2-[4-hydroxyphényl]acétamido)pénicillaniqu« l'acide 6-(D -2-amino-2-[l,4-cyclohexadiényl]acétamido)pénicilli nique, l'acide 6-(l-aminocyclohexane-carboxamido)pénicillanique, 1'acide 6-(2-carboxy-2-phénylacétamido)pénicillanique, • ’ - 3 - ir 11 acide 6-(D-2-[4-éthylpipérazin-2,3“dione-l-carboxamido]-2-phénylacétamido)pénicillanique, l'acide 6-(D-2-[4-hydroxy-l,5-naphtyridine-3-carboxamido]-2-phénylacétamido ) -pénicillanique , l'acide 6-(D-2-sulfo-2-phénylacétamido)pénicillanique, l'acide 6—(D-2-sulfamino -2-phénylacétamido)pénicillanique, l'acide 6-(D-2-[imidazolidin-2-one-l-carboxamido]-2-phényl-«, acétamido)pénicillanique, 1'acide 6-(D-2-[3-méthylsulfonylimidazolidin-2-one-l-carboxamido 2-phénylacétamido)pénicillanique, 1. acide 6- ( [hexahydro-lH?-azépin-l-yl]méthylène-amino )pénicillani que, le 6-(2-phénylacétamido)-pénicillanate d'acétoxyméthyle, le 6-(D-2-amino-2-phénylacétamido)pénicillanate d'acétoxyméthyle le 6-(D-2-amino-2-[4-hydroxyphényl]acétamido)-pénicillanate d'acétoxyméthyle, le 6-(2-phénylacétamido)pénicillanate de pivaloyloxyméthyle, le 6-(D-2-amino-2-phénylacétamido)pénicillanate de pivaloyloxyméthyle, < le 6-(D-2-amino-2-[4-hydroxyphényl]acétamido)pénicillanate de pivaloyloxyméthyle, le 6-(2-phénylacétamido)pénicillanate de 1-(éthoxycarbonyloxy)- * éthyle, ! » V * le 6-(D-2-amino-2-phénylacétamido)pénicillanate de l-(éthoxy-carbonyloxy)éthyle, le 6-(D-2-amino-2-[4-hydroxyphényl]acétamido)pénicillanate de 1-(éthoxycarbonyloxy)éthyle, le 6-(2-phénylacétamido)pénicillanate de 3~phtalidyle, le 6-(D-2-amino-2-phénylacétamido)pénicillanate de 3-phtalidyle le 6-(D-2-amino-2-[4-hydroxyphényll-acétamido)pénicillanate de • ’ - 4 - 1* acide 6-(2—phénoxycarbonyl-2-phénylaeétamido)pénicillanique, 1' acide 6-(2-tolyloxycarbonyl-2-phénylacétamido)pénicillanique, l'acide 6-(2-[5-indanyloxycarbonyl]-2-phénylacétamido)pénicilla-nique, 1* acide 6-(2-phénoxycarbonyl-2-[3-thiényl]acétamido)pénicillanique, 1'acide 6-(2-tolyloxycarbonyl-2-[3-thiényl]acétamido)pénicillani-que, . 11 acide 6-(2-[5-indanyloxycarbonyl]-2-[3-thiényl]acétamido)péni- cillanique, 1'acide 6-(2,2-diméthyl-5-oxo-4-phényl-l-imidazolidinyl)pénicilla-nique, l'acide 7-(2-[2-thiényl]acétamido)céphalosporanique, 11 acide 7- (2-[ 1-tétrazolyl]acétamido-3-(2-[5-méthyl-l, 3 >4-thia-diazolyl]thiométhyl)-3-désacétoxyméthyl-céphalosporanique, 1'acide 7-(D-2-formyloxy-2-phénylacétamido)-3-(5-[l-méthyltétra-zolyl]thiométhyl)-3-d®sacétoxyméthyl-céphalosporanique, 1'acide 7-(D-2-amino-2-phénylacétamido)désacétoxy-céphalospora-nique, l’acide 7-cc-méthoxy-7-(2-[2-thiényl]acétamido)-3~carb amoyloxy- méthyl-3-désacétoxyméthyl-céphalosporanique, l'acide 7-(2- cyanacétamido )céphalosporanique, 1'acide 7-(D-2-hydroxy-2-phénylacétamido)-3-(5-[1-méthyltétra-» zolyl]thiométhyl)-3-désacétoxyméthyl-céphalosporanique, » l'acide 7-(b-2-amino-2-p-hydroxyphénylacétamido)désacétoxy- céphalosporanique, l'acide 7“(2-[4“pyridylthio]acétamido)céphalosporanique, 1'acide J-(D-2-amino-2[1,4-cyclohexadiényl]acétamido)céphalo-sporanique, 1. acide 7-(D-2-amino-2-phénylacétamido)céphalosporanique, 1. acide 7-ΓD-(-)-a-(4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipérazine-carboxamido)- f ' - 5 - 1'acide 7“(D-2-amino-2-phénylacétamido)-3-chloro-3-céphem-4-carboxylique, l’acide 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoximino)acétamido]-céphalosporanique, le [6R,7R-3-carbamoyloxyméthyl-7(2Z)-2-méthoxyimino(fur-2-yl)-acétamido-céph-3-em-4-carboxylate] , l'acide 7*"[2-(2-aminothiazol-4-yl)acétamido]-3- [« ,2-diméthyl-aminoéthyl ) -lH-tétrazol-5-yl] thio )méthyl] céph-3~em-4-carboxylique, ainsi que leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique,

4* Composition pharmaceutique suivant la revendication 3» caractérisée en ce> que le composé répond à la formule (IV) dans laquelle Rj. est un atome d'hydrogène, 3 *

5· Composition pharmaceutique suivant la revendication 4} caractérisée en ce que R^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène,

6, Composition pharmaceutique suivant la revendication 4f caractérisée en ce que R^ représente un groupe acétyle et R^ représente un atome d'hydrogène,

7· Composition pharmaceutique suivant la revendication 4j caractérisée en ce que R^ représente un groupe stéaroyle et R^ représente un atome d'hydrogène.

8, Composition pharmaceutique suivant la revendica-- ^ tion 4? caractérisée en ce que R^ représente un groupe benzoyle et R^ représente un atome d'hydrogène. C

9» Composition pharmaceutique suivant la revendication 4, caractérisée en ce que R^ représente un atome d'hydrogène et R^ représente un groupe méthyle,

10. Composition pharmaceutique suivant la revendication 3f caractérisée en ce que le composé répond à la formule (XIl) dans laquelle R^ est un atome d'hydrogène.

11. Composition pharmaceutique suivant la revendica- Τ· -6.

12. Composition pharmaceutique suivant la revendication 10, caractérisée en ce que R représente un groupe p-toluène suifonyloxyméthyle.

13· Composition pharmaceutique suivant la revendication 10, caractérisée en ce que R représente un groupe 1-hydroxj 3-phénylpropyle.

14· Procédé de préparation d'un composé répondant à la formule : ^ (°)n x H H n CH- 'x — - -c 3 r*T X Ί^-εΗ3 -k o ^ '/ C02H (ou d'un sel de base acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé), formule dans laquelle Y représente R ou R2, R représentant un groupe l-hydroxy-3-phénylpropyle, un groupe alkylsulfonyloxyméthyle ayant 1 à 4 atomes de carbone dans le groupe alkyle, un groupe phénylsulfonyloxyméthyle ou un groupe phénylsulfonyloxyméthyle substitué dont le substituant est un groupe méthyle, un groupe méthoxy, un atome de fluor, un atome de chlore, un atome de brome ou un groupe trifluorométhyle j R2 est un groupe de formule :

0-R- * ' 0 . * R.-CH- 4 _ * dans laquelle R est un groupe sulfo, un atome d'hydrogène, un groupe alcoxycarbonyle ayant 2 à 4 atomes de carbone, un groupe alcanoyle ayant 2 à 18 atomes de carbone, un groupe benzoyle, un groupe phénylsulfonyle, ou encore un groupe benzoyle ou un groupe phénylsulfonyle substitué dont le substituant est un groupe méthyle, un groupe méthoxy, un atome de fluor, un atome de chlore, un atome de brome ou un groupe trifluorométhyle ; Ψ ' - 7 - R^ rePrésente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe benzyle ou un groupe phénéthyle et n est. égal à 0 ou 2, caractérisé en ce qu'il consiste à éliminer un groupe benzyle d'un composé de formule ; H H <°>n

15· Procédé suivant la revendication 14* caractérisé en ce que le groupe benzyle est éliminé par hydrogénation en présence d'un catalyseur au palladium dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction.

16. Procédé de préparation d'un composé de formule : H H^n **'*C02Z ^ * dans laquelle Y représente R ou R£, R représentant un groupe ^ l-hydroxy-3-phénylpropyle, un groupe alkylsulfonyloxyméthyle r ayant 1 à 4 atomes de carbone dans le groupe alkyle, un groupe phénylsulfonyloxyméthyle ou un groupe phénylsulfonyloxyméthyle substitué dont le substituant est un groupe méthyle, un groupe méthoxy, un atome de fluor, un atome de chlore, un atome de brome ou un groupe trifluorométhyle ; R^ est un groupe de formule: ?-R3 R.-CH- ^ ’ - 8 - pT *s dans laquelle R^ est un groupe sulfo, un atome d’hydrogène, un groupe alcoxycarbonyle ayant 2 à 4 atomes de carbone, un groupe alcanoyle ayant 2 à 18 atomes de carbone, un groupe benzoyle, un groupe phénylsulfonyle ou encore un groupe benzoyle ou phényl-sulfonyle substitué dont le substituant est un groupe méthyle, un groupe méthoxy, un atome de fluor, un atome de chlore, un atome de brome ou un groupe trifluorométhyle $ représente un atome d’hydrogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de . > carbone, un groupe phényle, un groupe benzyle ou un groupe \ V”* phénéthyle j Z représente un radical formateur d’ester aisément hydrolysable in vivo, tandis que n est égal à 0 ou 2, caractérisé en ce qu’il consiste à faire réagir le sel de base d’un composé de formule : (0)n Tfcji ÎLs^.>'',,ch3 ^1-y γ—ch3 -N-1/, 0^ ''/C02H dans laquelle Y et n ont les définitions données ci-dessus, avec un composé de formule : X-Z dans laquelle Z a la définition donnée ci-dessus et X est un atome d’halogène, à condition que, lorsque Y représente R, n i soit égal à 0 et que, lorsque Y représente R9, n soit égal à 2, ^ i

17· Procédé suivant la revendication 16, caractérisé U en ce que les radicaux formateurs d’esters aisément hydrolysables in vivo sont des groupes alcanoyloxyméthyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, 1-(alcaiioyloxy)éthyle ayant 4 à 7 atomes de carbone, l-méthyl-l-(alcanoyloxy)éthyle ayant 5 à 8 atomes de carbone, alcoxycarbonyloxyméthyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, 1—(alcoxy carbonyloxy)éthyle ayant 4 à 7 atomes de carbone, 1-méthyl-l-(alcoxycarbonyloxy)éthyle ayant 5 à 8 atomes de carbone, 3-phta-