JPS61178988A - 6β‐ヒドロキシメチルペニシラン酸誘導体の製法 - Google Patents
6β‐ヒドロキシメチルペニシラン酸誘導体の製法Info
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- JPS61178988A JPS61178988A JP61024914A JP2491486A JPS61178988A JP S61178988 A JPS61178988 A JP S61178988A JP 61024914 A JP61024914 A JP 61024914A JP 2491486 A JP2491486 A JP 2491486A JP S61178988 A JPS61178988 A JP S61178988A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は6β−ヒドロキシメチル被ニジラン酸およびそ
の生体内で容易に水解しうるエステル類の製法に関する
もので、これらの化合物は細菌のβ−ラクタマーゼの強
力な阻害剤であり、そしてβ−ラクタム抗生物質の効果
を高める。
の生体内で容易に水解しうるエステル類の製法に関する
もので、これらの化合物は細菌のβ−ラクタマーゼの強
力な阻害剤であり、そしてβ−ラクタム抗生物質の効果
を高める。
最もよく知られたそして広く用いられている抗菌剤の類
の一つがy5わゆるβ−ラクタム抗生物質である。これ
らの化合物は2−アゼチジノン(β−ラクタム)環がチ
アゾリジンあるいはジヒドロ−1,3−チアジン環の何
れかに接合している基よりなる骨核を有するという特徴
がある。この骨核がチアゾリジン環を含む時、これらの
化合物は通常総称的ににニジリン類と云われておシ、一
方との骨核がジヒドロチアジン環を含む時、これらの化
合物はセファロスホリン類と云われている。臨床的に通
常用いられているペニシリン類の典型的な例はベンジル
ペニシリン(ペニシリンG)、フエノキシメチルイニシ
リン(ペニシリンv)、アムピシリンおよびカルベニシ
リンであり、通常用いられているセファロスポリン類の
典型的な例はセファロチン、セファレキシンおよびセフ
ァゾリンである。
の一つがy5わゆるβ−ラクタム抗生物質である。これ
らの化合物は2−アゼチジノン(β−ラクタム)環がチ
アゾリジンあるいはジヒドロ−1,3−チアジン環の何
れかに接合している基よりなる骨核を有するという特徴
がある。この骨核がチアゾリジン環を含む時、これらの
化合物は通常総称的ににニジリン類と云われておシ、一
方との骨核がジヒドロチアジン環を含む時、これらの化
合物はセファロスホリン類と云われている。臨床的に通
常用いられているペニシリン類の典型的な例はベンジル
ペニシリン(ペニシリンG)、フエノキシメチルイニシ
リン(ペニシリンv)、アムピシリンおよびカルベニシ
リンであり、通常用いられているセファロスポリン類の
典型的な例はセファロチン、セファレキシンおよびセフ
ァゾリンである。
しかし、β−ラクタム抗生物質は有効な化学療法剤とし
て広く用いられ、広く認められているにも拘らず、この
種のある抗生物質はある種の菌類に不活性であるという
主要な欠点を持っている。
て広く用いられ、広く認められているにも拘らず、この
種のある抗生物質はある種の菌類に不活性であるという
主要な欠点を持っている。
多くの例で、菌がβ−ラクタマーゼを生成するために投
与されたβ−ラクタム抗生物質に対し特殊な細菌がこの
様な抵抗性を生ずる結果となると考えられている。後者
の物質はペニシリン類およびセファロスポリン類のβ−
ラクタム環を分解して、抗菌性活性のない生成物にする
酵素である。しかしある物質はβ−ラクタマーゼを阻害
する能力をもっておシ、β−ラクタマーゼ阻害剤をはニ
ジリンあるいはセファロスポリンとの組合せで用いる時
、細菌が生産するある種のβ−ラクタマーゼに対して、
ペニシリンあるいはセファロスポリンの抗菌効果を増加
あるいは高めることができる。β−ラクタマーゼ阻害物
質とβ−ラクタム抗生物質との組合せの抗菌活性が、β
−ラクタマーゼ産生細菌に対する個々の抗菌活性の合計
よシ、有意に大きい時、抗菌効果の高まりがあると考え
られている。
与されたβ−ラクタム抗生物質に対し特殊な細菌がこの
様な抵抗性を生ずる結果となると考えられている。後者
の物質はペニシリン類およびセファロスポリン類のβ−
ラクタム環を分解して、抗菌性活性のない生成物にする
酵素である。しかしある物質はβ−ラクタマーゼを阻害
する能力をもっておシ、β−ラクタマーゼ阻害剤をはニ
ジリンあるいはセファロスポリンとの組合せで用いる時
、細菌が生産するある種のβ−ラクタマーゼに対して、
ペニシリンあるいはセファロスポリンの抗菌効果を増加
あるいは高めることができる。β−ラクタマーゼ阻害物
質とβ−ラクタム抗生物質との組合せの抗菌活性が、β
−ラクタマーゼ産生細菌に対する個々の抗菌活性の合計
よシ、有意に大きい時、抗菌効果の高まりがあると考え
られている。
上述の6β−置換はニジラン酸およびそれらの容易に水
解できるエステル類をあるβ−ラクタム抗生物質と共に
含む医薬品組成物は、上述の6β−置換はニジラン酸お
よびそれらの容易に水解できるエステル類と組合せであ
る種のβ−ラクタム抗生物質の効果を高める方法と同様
に、本発明の一部である。
解できるエステル類をあるβ−ラクタム抗生物質と共に
含む医薬品組成物は、上述の6β−置換はニジラン酸お
よびそれらの容易に水解できるエステル類と組合せであ
る種のβ−ラクタム抗生物質の効果を高める方法と同様
に、本発明の一部である。
Di N1nn□等〔J、 Org、 Chem、、
42.2960 (1977) 〕は有力な抗菌剤およ
び有用な中間体として6β−ヒト10キシアレキルペニ
シラン酸およびその相当するエステル類の合成を報告し
ている。
42.2960 (1977) 〕は有力な抗菌剤およ
び有用な中間体として6β−ヒト10キシアレキルペニ
シラン酸およびその相当するエステル類の合成を報告し
ている。
6−エチル−ニジラン酸およびそのスルホキシビ誘導体
は米国特許第4.123.539号に抗生物質として特
許請求されている。
は米国特許第4.123.539号に抗生物質として特
許請求されている。
6α−ヒドロキシベ、ニジラン酸およびそれらのエステ
ル類は6−ジアシベニシラン酸およびそれらの相当する
エステル類から合成された( J、 Org。
ル類は6−ジアシベニシラン酸およびそれらの相当する
エステル類から合成された( J、 Org。
Ghem、 39.1444 (1974))米国特許
第4,143,046では6β−置換スルホニルオキシ
はニジラン酸を抗菌剤として表わしている。
第4,143,046では6β−置換スルホニルオキシ
はニジラン酸を抗菌剤として表わしている。
本発明は、次式
〔式中2は生体内で容易に水解できるエステル生成残基
である〕の化合物の製造方法であって、次式: で示される化合物の塩基塩を次式ニ −Z (式中Zは前述の通シでXは)10ゲンである)の化合
物と反応させることを特徴とする方法に関する。
である〕の化合物の製造方法であって、次式: で示される化合物の塩基塩を次式ニ −Z (式中Zは前述の通シでXは)10ゲンである)の化合
物と反応させることを特徴とする方法に関する。
2は生体内で容易に水解できるエステル生成残基で、こ
れは炭素原子数3ないし6のアルカノイルオキシメチル
、炭素原子数4ないし7の1−(アルカノイルオキシ)
エチル、炭素原子数5ないし8の1−メチル−1−(ア
ルカノイルオキシ)エチル、炭素原子数3ないし6のア
ルコキシカルボニルオキシメチル、炭素原子数4ないし
7の1−(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、炭素
原子数5ないし8の1−メチル−1−(アルコキシカル
ボニルオキシ)エチル、3−フタリジル、4−クロトノ
ラクトニル、およびγ−ブチロラクトンー4−イルから
選択される。
れは炭素原子数3ないし6のアルカノイルオキシメチル
、炭素原子数4ないし7の1−(アルカノイルオキシ)
エチル、炭素原子数5ないし8の1−メチル−1−(ア
ルカノイルオキシ)エチル、炭素原子数3ないし6のア
ルコキシカルボニルオキシメチル、炭素原子数4ないし
7の1−(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、炭素
原子数5ないし8の1−メチル−1−(アルコキシカル
ボニルオキシ)エチル、3−フタリジル、4−クロトノ
ラクトニル、およびγ−ブチロラクトンー4−イルから
選択される。
本発明の方法において使用される式■の出発化合物はβ
−ラクタマーゼ阻害剤であって、6.6−ジブロモペニ
シラン酸インジルから都合よく製造される。6.6−ジ
プロモイニシラン酸インジルをDi Ninn0等によ
る( J、 Org、 Chem、 42.2960(
1977))工程の様に有機金属試薬との反応を経て生
成された二ノラートと適当なアルデヒドを縮合させると
、6−プロモー6−ヒト90キシメチルにニジラン酸イ
ンジルが生成し、このものは本発明の生成物に導く初期
の中間体である。
−ラクタマーゼ阻害剤であって、6.6−ジブロモペニ
シラン酸インジルから都合よく製造される。6.6−ジ
プロモイニシラン酸インジルをDi Ninn0等によ
る( J、 Org、 Chem、 42.2960(
1977))工程の様に有機金属試薬との反応を経て生
成された二ノラートと適当なアルデヒドを縮合させると
、6−プロモー6−ヒト90キシメチルにニジラン酸イ
ンジルが生成し、このものは本発明の生成物に導く初期
の中間体である。
この初期の縮合生成物には以下に示す不整中心すなわち
ペナム核の6位に由来するジアステレオマーの混合物が
含まれる: この6位における置換基は破線あるいは実線によシ構造
式に示された通シ、αあるいはβとしてそれぞれ示され
る。側鎖における置換基の立体化学的配置は(R)ある
いは(S)として示される( Cahn等Experi
entia 12.81 (1956) )。立体配置
の帰属は核磁気共鳴スペクトルに基いてなされる。
ペナム核の6位に由来するジアステレオマーの混合物が
含まれる: この6位における置換基は破線あるいは実線によシ構造
式に示された通シ、αあるいはβとしてそれぞれ示され
る。側鎖における置換基の立体化学的配置は(R)ある
いは(S)として示される( Cahn等Experi
entia 12.81 (1956) )。立体配置
の帰属は核磁気共鳴スペクトルに基いてなされる。
実験的K、6.6−ジブロモペニシラン酸ベンジルの反
応不活性溶媒中20から一78℃で3級ブチルリチウム
あるいは3級メチルマグネシウムクロライドの約1等量
と処理する。得られたエノーレイトをそれから適当なア
ルデヒドで処理する。そして反応時間少々経過後、反応
を停止し、生成物を常法で単離する。
応不活性溶媒中20から一78℃で3級ブチルリチウム
あるいは3級メチルマグネシウムクロライドの約1等量
と処理する。得られたエノーレイトをそれから適当なア
ルデヒドで処理する。そして反応時間少々経過後、反応
を停止し、生成物を常法で単離する。
このエノラートの溶液にアルデヒドの添加に先立ち、塩
化亜鉛を添加することによシ、縮合生成物の立体化学上
の調節が行われると思われる。従って、これらの条件下
では側鎖K (S)配置が高度に優勢に得られる。
化亜鉛を添加することによシ、縮合生成物の立体化学上
の調節が行われると思われる。従って、これらの条件下
では側鎖K (S)配置が高度に優勢に得られる。
ジエチル亜鉛を初期の有機金属試薬として用いた時、生
成物の側鎖は(R)配置が優勢に得られる。
成物の側鎖は(R)配置が優勢に得られる。
初期の反応は無水の反応不活性溶媒中性われる。
反応不活性溶媒とは、反応条件下、反応剤あるいは生成
物とそれ程反応せずに、反応剤をかなシ溶解する溶媒で
ある。当該溶媒は反応温度と両立する沸点および凝固点
をもつことが望ましい。その様な溶媒あるいは溶媒の混
合物はトルエンの様な芳香族溶媒およびテトラヒト90
7ランおよびジエチルエーテルの様なエーテル類の溶媒
である。出発物質であるペニシラン酸エステル誘導体と
有機金属試薬のモル比はその工程に決定的なものではな
い。有機金属試薬をやや過剰即ち等モル量より10%以
上まで用いることによシ、反応の完結を助け、そして目
的生成物を純品で単離するのには大して開題を与えない
。
物とそれ程反応せずに、反応剤をかなシ溶解する溶媒で
ある。当該溶媒は反応温度と両立する沸点および凝固点
をもつことが望ましい。その様な溶媒あるいは溶媒の混
合物はトルエンの様な芳香族溶媒およびテトラヒト90
7ランおよびジエチルエーテルの様なエーテル類の溶媒
である。出発物質であるペニシラン酸エステル誘導体と
有機金属試薬のモル比はその工程に決定的なものではな
い。有機金属試薬をやや過剰即ち等モル量より10%以
上まで用いることによシ、反応の完結を助け、そして目
的生成物を純品で単離するのには大して開題を与えない
。
湿気については窒素あるいはアルゴン気流中で行うこと
によシ、効果的に反応圏外に遮断してお(ことができる
。
によシ、効果的に反応圏外に遮断してお(ことができる
。
反応時間は出発反応剤の濃度、反応温度および反応性に
本質的に依存している。反応を−60から一78℃の適
当な反応温度で行う時、エノラートの生成時間は約30
−45分である。前述のエノラートとアルデヒドから中
間体の生成の反応時間は約30〜60分である。
本質的に依存している。反応を−60から一78℃の適
当な反応温度で行う時、エノラートの生成時間は約30
−45分である。前述のエノラートとアルデヒドから中
間体の生成の反応時間は約30〜60分である。
反応の完結時生成物は常法によシ単離され、そしてジア
ステレオマーの混合物はカラムクロマトグラフィーによ
り分離され得る。しかし、6−ブロム置換体を除去する
次の反応の性質上、C−6のαおよびβ−エピマーの当
該分離操作は必要でない。
ステレオマーの混合物はカラムクロマトグラフィーによ
り分離され得る。しかし、6−ブロム置換体を除去する
次の反応の性質上、C−6のαおよびβ−エピマーの当
該分離操作は必要でない。
最初の反応から得られた6−プロモー6−ヒトロキシメ
チルベニシラン酸インジルヲトリーノルマループチル錫
水素化物で処理すると、6−ヒドロキシメチル部分がβ
−配置である6β−ヒドロキシメチルはニジラン酸ベン
ジルの生成に導く。この結果は原料の試薬の6位の置換
基の配置には無関係である。かくて6α−プロモー6β
−ヒドロキシメチルエステル類および6β−プロモー6
α−ヒト90キシメチルエステル類の両者共トリーノル
マルーブチル錫水素化物で処理すると化合物の他の構造
的パラメーターがすべて同じであると仮定すると、同じ
6β−ヒドロキシメチルエステルが主生成物として合成
される。
チルベニシラン酸インジルヲトリーノルマループチル錫
水素化物で処理すると、6−ヒドロキシメチル部分がβ
−配置である6β−ヒドロキシメチルはニジラン酸ベン
ジルの生成に導く。この結果は原料の試薬の6位の置換
基の配置には無関係である。かくて6α−プロモー6β
−ヒドロキシメチルエステル類および6β−プロモー6
α−ヒト90キシメチルエステル類の両者共トリーノル
マルーブチル錫水素化物で処理すると化合物の他の構造
的パラメーターがすべて同じであると仮定すると、同じ
6β−ヒドロキシメチルエステルが主生成物として合成
される。
反応は反応条件下反応剤あるいは生成物とそれ程反応せ
ずに、反応剤をかなシ溶解する反応不活性溶媒中折われ
る。更に当該溶媒は中性溶媒であり、水と混合せずそし
て反応温度と両立する沸点および凝固点をもつことが望
ましい。そのような溶媒あるいはそれらの混合物は適当
な溶媒としてインインおよびトルエンを含んでいる。
ずに、反応剤をかなシ溶解する反応不活性溶媒中折われ
る。更に当該溶媒は中性溶媒であり、水と混合せずそし
て反応温度と両立する沸点および凝固点をもつことが望
ましい。そのような溶媒あるいはそれらの混合物は適当
な溶媒としてインインおよびトルエンを含んでいる。
反応時間は試薬の濃度、反応温度および反応性に依存し
ている。反応が適温、溶媒の還流温度で実行されている
時、反応は通常4〜5時間で完結される。
ている。反応が適温、溶媒の還流温度で実行されている
時、反応は通常4〜5時間で完結される。
試薬のモル比は工程にとって決定的なものではない。通
常錫水素化物の過剰が用いられ、等モル量よ!5100
%過剰量が用いられ得る。
常錫水素化物の過剰が用いられ、等モル量よ!5100
%過剰量が用いられ得る。
反応完結時、溶媒を除去し、その残渣をヘキサンでこね
て、有機錫副産物を除去する。この中間生成物を精製し
、異性体をカラムクロマトグラフィーにより分離する。
て、有機錫副産物を除去する。この中間生成物を精製し
、異性体をカラムクロマトグラフィーにより分離する。
得られた6β−(S)および(R)ヒト90キシメチル
にニジラン酸ベンジルの相当するスルホン類への酸化は
、有機過酸例えばメタ−クロロ過安息香酸の様なパーオ
キシカルボン酸を用いて都合よく実行される。この反応
は反応不活性溶媒中、適当な6β−(R)あるいは(S
)ヒト90キシメチルペニシラン酸(ンジルを酸化剤の
約2から4等量、至適条件約22等量で処理することに
よって行われる。
にニジラン酸ベンジルの相当するスルホン類への酸化は
、有機過酸例えばメタ−クロロ過安息香酸の様なパーオ
キシカルボン酸を用いて都合よく実行される。この反応
は反応不活性溶媒中、適当な6β−(R)あるいは(S
)ヒト90キシメチルペニシラン酸(ンジルを酸化剤の
約2から4等量、至適条件約22等量で処理することに
よって行われる。
典型的な溶媒はメチレンクロライド0、クロロホルムお
よび1.2−ジクロロエタンの様な塩素化炭化水素であ
る。
よび1.2−ジクロロエタンの様な塩素化炭化水素であ
る。
酸化剤と基質を溶媒中0−5℃で最初に混ぜ合わせる。
温度を室温まで高めておく。反応時間は約3〜6時間で
ある。
ある。
有用な中間体であるスルホン類の単離には、溶媒を除き
、残渣を水および酢酸エチルの様な水と混合しない溶媒
との間の分配クロマトを行う。水と有機溶媒混合物のp
Hを7.0に調整し、過剰の過酸物を亜硫酸水素ナトリ
ウムで分解、する。有機溶媒層に含まれている中間体を
常法で単離および精製する。
、残渣を水および酢酸エチルの様な水と混合しない溶媒
との間の分配クロマトを行う。水と有機溶媒混合物のp
Hを7.0に調整し、過剰の過酸物を亜硫酸水素ナトリ
ウムで分解、する。有機溶媒層に含まれている中間体を
常法で単離および精製する。
本発明の式■の出発化合物は相当するインジルエステル
の脱インジル化によシ製造される。従って適当なベンジ
ルエステルを50チメタノ一ル水溶液中5%)々ラジウ
ムー炭酸カルシウム触媒を予め水素化しておいた懸濁液
に加える。
の脱インジル化によシ製造される。従って適当なベンジ
ルエステルを50チメタノ一ル水溶液中5%)々ラジウ
ムー炭酸カルシウム触媒を予め水素化しておいた懸濁液
に加える。
水素化反応は室温で通常45−50 psi圧で行われ
る。これらの条件下メ応は通常30−60分で完了する
。消費した触媒なf過し、次いで凍結乾燥によシ溶媒を
除去すると、カルシウム塩が単離される。f液を酸性に
し、触媒を除いた後、酢酸エチルの様な水に混合しない
溶媒で抽出すると、遊離酸が単離される。
る。これらの条件下メ応は通常30−60分で完了する
。消費した触媒なf過し、次いで凍結乾燥によシ溶媒を
除去すると、カルシウム塩が単離される。f液を酸性に
し、触媒を除いた後、酢酸エチルの様な水に混合しない
溶媒で抽出すると、遊離酸が単離される。
別法として6−プロモー6−ヒト9キシメチルペニシラ
ン酸ベンジルを前記の通り酸化し、次いでトリーノルマ
ル−ブチル錫水素化物で6−ブロム置換を除き、そして
脱インジル化を行うことができる。
ン酸ベンジルを前記の通り酸化し、次いでトリーノルマ
ル−ブチル錫水素化物で6−ブロム置換を除き、そして
脱インジル化を行うことができる。
式■の化合物のZは生体内で容易に水解できるエステル
生成残基であるが、00ozが生体内で容易に分解して
遊離のカルボキシ基(C:0OH)になる様な性状をも
っている。即ち2は、本発明の式■の化合物が哺乳動物
の血液あるいは組織にさらされる時、式■の化合物が容
易に生成されるようなタイプの基である。このよりなZ
のグループはペニシリン技術でよく知られている。多く
の例でそのような基はペニシリン化合物の吸収力を増加
させている。加うるに、本発明の式■の化合物に医薬用
に適する性質を与え、生体内で分解する時、医薬用に適
するフラグメントを遊離する様な性質をもつべきである
。
生成残基であるが、00ozが生体内で容易に分解して
遊離のカルボキシ基(C:0OH)になる様な性状をも
っている。即ち2は、本発明の式■の化合物が哺乳動物
の血液あるいは組織にさらされる時、式■の化合物が容
易に生成されるようなタイプの基である。このよりなZ
のグループはペニシリン技術でよく知られている。多く
の例でそのような基はペニシリン化合物の吸収力を増加
させている。加うるに、本発明の式■の化合物に医薬用
に適する性質を与え、生体内で分解する時、医薬用に適
するフラグメントを遊離する様な性質をもつべきである
。
上記で示される通シ、***特許第2,517,316号
に記載がある通シ、Zはより知られており、イニシリン
工業の分野の技術者によシ容易に同定される。Zに対す
る典型的な基群は3−フタリジル、4−クロトノラクト
ニル、ガンマーブチロラクトン−4−イル、アルカノイ
ルオキシアルキルおよびアルコキシカルボニルオキシア
ルキルがある。
に記載がある通シ、Zはより知られており、イニシリン
工業の分野の技術者によシ容易に同定される。Zに対す
る典型的な基群は3−フタリジル、4−クロトノラクト
ニル、ガンマーブチロラクトン−4−イル、アルカノイ
ルオキシアルキルおよびアルコキシカルボニルオキシア
ルキルがある。
しかし、Zの適当な基は炭素原子数3ないし6のアルカ
ノイルオキシメチル、炭素原子数4ないし7の1−(ア
ルカノイルオキシ)エチル、炭素原子数5ないし8の1
−メチル−1−(アルカノイルオキシ)エチル、炭素原
子数3ないし6のアルコキシカルボニルオキシメチル、
炭素原子数4ないし7の1−(アルコキシカルボニルオ
キシ)エチル、炭素原子数5ないし8の1−メチル−1
−(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、4−クロト
ノラクトニルおよびガンマーブチロラクトン−4−イル
である。
ノイルオキシメチル、炭素原子数4ないし7の1−(ア
ルカノイルオキシ)エチル、炭素原子数5ないし8の1
−メチル−1−(アルカノイルオキシ)エチル、炭素原
子数3ないし6のアルコキシカルボニルオキシメチル、
炭素原子数4ないし7の1−(アルコキシカルボニルオ
キシ)エチル、炭素原子数5ないし8の1−メチル−1
−(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、4−クロト
ノラクトニルおよびガンマーブチロラクトン−4−イル
である。
Zが生体内で容易に水解しうるエステル−生成残基であ
る本発明の式Iの化合物は、式■の本発明の出発化合物
からエステル化にょ)直接製造され得る。選択される特
別な方法はエステル残基の正確な構造に勿論依存してい
るが、適当な方法はこの分野の技術者によシ容易に選択
されるであろう。Zが3−フタリジル、4−クロトノラ
クトニル、ガンマーブチロラクトン−4−イル、アルカ
ノイルオキシアルキルおよびアルコキシカルボニルオキ
シアルキルから選択される場合、本発明の式■の出発化
合物を式zX(式中2は生体内で容易に水解しうるエス
テル生成残基であり、Xはハロゲンである)の化合物、
例えば3−フタリジルハライド、4−クロトノラクトニ
ルノルライド、ガンマーブチロラクトン−4−イルハラ
イド、アルカノイルオキシアルキルハライドあるいはア
ルコキシカルボニルオキシアルキルハライト9によって
アルキル化することによシ製造される。「ハライド」と
云う用語は塩素、臭素および沃素の誘導体の意味で用い
られている。この反応はN、 N−ジメチルホルムアミ
ドの如き適当な極性有機溶媒に本発明の式■の化合物の
塩を溶解し、ハライドの約1モル等量を加えることによ
シ好都合に実行され得る。反応を本質的に完結するまで
進めた後、生成物を標準技法で単離する。それは過剰の
水で反応溶媒を稀釈し、それから水に混合しない有機溶
媒中へ生成物を抽出し、溶媒留去によシ回収するだけで
しばしば充分である。
る本発明の式Iの化合物は、式■の本発明の出発化合物
からエステル化にょ)直接製造され得る。選択される特
別な方法はエステル残基の正確な構造に勿論依存してい
るが、適当な方法はこの分野の技術者によシ容易に選択
されるであろう。Zが3−フタリジル、4−クロトノラ
クトニル、ガンマーブチロラクトン−4−イル、アルカ
ノイルオキシアルキルおよびアルコキシカルボニルオキ
シアルキルから選択される場合、本発明の式■の出発化
合物を式zX(式中2は生体内で容易に水解しうるエス
テル生成残基であり、Xはハロゲンである)の化合物、
例えば3−フタリジルハライド、4−クロトノラクトニ
ルノルライド、ガンマーブチロラクトン−4−イルハラ
イド、アルカノイルオキシアルキルハライドあるいはア
ルコキシカルボニルオキシアルキルハライト9によって
アルキル化することによシ製造される。「ハライド」と
云う用語は塩素、臭素および沃素の誘導体の意味で用い
られている。この反応はN、 N−ジメチルホルムアミ
ドの如き適当な極性有機溶媒に本発明の式■の化合物の
塩を溶解し、ハライドの約1モル等量を加えることによ
シ好都合に実行され得る。反応を本質的に完結するまで
進めた後、生成物を標準技法で単離する。それは過剰の
水で反応溶媒を稀釈し、それから水に混合しない有機溶
媒中へ生成物を抽出し、溶媒留去によシ回収するだけで
しばしば充分である。
出発物質の通常用いられる塩は、ナ) IJウムおよび
カリウム塩の如きアルカリ金属塩、およびトリエチルア
ミン、N−エチルピペリジン、N、 N−ジメチルアニ
リンおよびN−メチルモルホリン塩の如き3級アミン塩
である。反応は約Oから50℃の範囲の温度、通常的0
−25℃で行われる。反応完結に必要な時間は反応成分
の濃度および試薬の反応性の如き種々の因子に応じて変
化する。かくてハロ化合物については沃化物は臭化物よ
シ速く反応し、臭化物は塩化物よシ早く反応する。実際
に塩化物を利用する時、アルカリ金属沃化物を1モル等
量まで加えるのがしばしば有利である。
カリウム塩の如きアルカリ金属塩、およびトリエチルア
ミン、N−エチルピペリジン、N、 N−ジメチルアニ
リンおよびN−メチルモルホリン塩の如き3級アミン塩
である。反応は約Oから50℃の範囲の温度、通常的0
−25℃で行われる。反応完結に必要な時間は反応成分
の濃度および試薬の反応性の如き種々の因子に応じて変
化する。かくてハロ化合物については沃化物は臭化物よ
シ速く反応し、臭化物は塩化物よシ早く反応する。実際
に塩化物を利用する時、アルカリ金属沃化物を1モル等
量まで加えるのがしばしば有利である。
前述の因子を充分考慮して、反応時間は1から約24時
間が通常用いられる。
間が通常用いられる。
本発明の式Iの化合物は酸性であり、塩基性試薬と共に
塩を作るであろう。そのような塩は本発明の範囲内にあ
ると考えられる。これらの塩は水溶媒、非水溶媒あるい
は適当な含水溶媒中、酸性および塩基性成分を通常1:
1モル比で接触させるような標準技法によシ製造され得
る。それからこの塩溶液をf過によシ、非水溶媒で再沈
後f過によシ、溶媒を留去によシ或いは水溶液の場合は
適宜凍結乾燥によシ回収する。塩生成を適当に行う塩基
性試薬は有機および無機型の両者に属するものがあシ、
それらにはアンモニア、有機アミン、アルカリ金属の水
酸化物、炭酸塩、炭素水素塩、水素化物およびアルコキ
シド、同様にアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、水
素化物およびアルコキシドが含まれる。その様な塩の代
表的な例はノルマル−プロピルアミン、ノルマル−ブチ
ルアミン、アニリン、シクロヘキシルアミン、インジル
アミンおよびオクチルアミンの如き1級アミン類;ジエ
チルアミン、モルホリン、ピロリジンおよびピペリジン
の如き2級アミン;トリエチルアミン、N−エチルピペ
リジン、N−メチルモルホリンおよび1.5−ジアザビ
シクロ(4,3,O)ノン−5−二ンの如き3級アミン
類;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモ
ニウムおよび水酸化バリウムの如き水酸化物;ナトリウ
ムエトキシビおよびカリウムエトキシドの如きアルコキ
シド;水素化カルシウムおよび水素化ナトリウムの如き
水素化物;炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムの如き炭
識塩;炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムの如
き炭酸水素塩;2−エチルヘキサン酸ナトリウム塩の如
き長鎖脂肪酸のアルカリ金属塩類がちる。
塩を作るであろう。そのような塩は本発明の範囲内にあ
ると考えられる。これらの塩は水溶媒、非水溶媒あるい
は適当な含水溶媒中、酸性および塩基性成分を通常1:
1モル比で接触させるような標準技法によシ製造され得
る。それからこの塩溶液をf過によシ、非水溶媒で再沈
後f過によシ、溶媒を留去によシ或いは水溶液の場合は
適宜凍結乾燥によシ回収する。塩生成を適当に行う塩基
性試薬は有機および無機型の両者に属するものがあシ、
それらにはアンモニア、有機アミン、アルカリ金属の水
酸化物、炭酸塩、炭素水素塩、水素化物およびアルコキ
シド、同様にアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、水
素化物およびアルコキシドが含まれる。その様な塩の代
表的な例はノルマル−プロピルアミン、ノルマル−ブチ
ルアミン、アニリン、シクロヘキシルアミン、インジル
アミンおよびオクチルアミンの如き1級アミン類;ジエ
チルアミン、モルホリン、ピロリジンおよびピペリジン
の如き2級アミン;トリエチルアミン、N−エチルピペ
リジン、N−メチルモルホリンおよび1.5−ジアザビ
シクロ(4,3,O)ノン−5−二ンの如き3級アミン
類;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモ
ニウムおよび水酸化バリウムの如き水酸化物;ナトリウ
ムエトキシビおよびカリウムエトキシドの如きアルコキ
シド;水素化カルシウムおよび水素化ナトリウムの如き
水素化物;炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムの如き炭
識塩;炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムの如
き炭酸水素塩;2−エチルヘキサン酸ナトリウム塩の如
き長鎖脂肪酸のアルカリ金属塩類がちる。
本発明の出発化合物の適当な塩はナトリウム、カリウム
およびトリエチルアミン塩がある。
およびトリエチルアミン塩がある。
本発明の化合物は細菌のβ−2クタマーゼの有力な阻害
剤であり、そして多くの細菌類特にβ−ラクタマーゼを
生成する細菌に対してβ−ラクタム抗生物質(ペニシリ
ン類およびセファロスポリン類)の抗菌効果を増加する
。β−ラクタム抗生物質の効果を増加する本発明の当該
化合物の有効性は抗生物質のみと本発明の化合物のみの
最小阻止濃度が測定され、その実験によシ評価され得る
。
剤であり、そして多くの細菌類特にβ−ラクタマーゼを
生成する細菌に対してβ−ラクタム抗生物質(ペニシリ
ン類およびセファロスポリン類)の抗菌効果を増加する
。β−ラクタム抗生物質の効果を増加する本発明の当該
化合物の有効性は抗生物質のみと本発明の化合物のみの
最小阻止濃度が測定され、その実験によシ評価され得る
。
それからその最小阻止濃度を与えられた抗生物質と本発
明の化合物との組合せで得られた最小阻止濃度と比較す
る。この組合せの抗菌力価は個々の化合物の力価から予
期されるよシかなシ大きい。
明の化合物との組合せで得られた最小阻止濃度と比較す
る。この組合せの抗菌力価は個々の化合物の力価から予
期されるよシかなシ大きい。
このことは活性の高揚に帰せられると考えられる。
組合せの最小阻止濃度はパリ(Barry)およびサパ
ス(5abath )によ?) [Manual of
ClinicalMtcroC11nica1 (レ
ネツテ(Lenette )、スパウルデイング(Sp
aulding )およびトルーアント(Truant
)によシ編集された、第2版、1974年、Amer
icaSociety for MicrobiolO
gy )の中に書かれた方法を用いて測定される。
ス(5abath )によ?) [Manual of
ClinicalMtcroC11nica1 (レ
ネツテ(Lenette )、スパウルデイング(Sp
aulding )およびトルーアント(Truant
)によシ編集された、第2版、1974年、Amer
icaSociety for MicrobiolO
gy )の中に書かれた方法を用いて測定される。
本発明の化合物は生体内でβ−ラクタム抗生物質の抗菌
効果を高める。即ち、これらの化合物はある糧のβ−ラ
クタマーゼ産生バクテリアの致死接種物に対しマウスを
保護するに必要な抗生物質の量を軽減する。
効果を高める。即ち、これらの化合物はある糧のβ−ラ
クタマーゼ産生バクテリアの致死接種物に対しマウスを
保護するに必要な抗生物質の量を軽減する。
式lの化合物のβ−ラクタマーゼー産生バクテリアに対
するβ−ラクタム抗生物質の効果を高める能力は補乳動
物、特に人間におけるバクテリアの感染に対する治療に
おいて、β−ラクタム抗生物質と共同投与に対して有効
である。細菌感染の治療において、式Iの当該化合物は
β−ラクタム抗生物質と共に混合され得る。ある例では
β−ラクタム抗生物質で治療を始める前に式Iの化合物
で患者を前投与するのが有利である。
するβ−ラクタム抗生物質の効果を高める能力は補乳動
物、特に人間におけるバクテリアの感染に対する治療に
おいて、β−ラクタム抗生物質と共同投与に対して有効
である。細菌感染の治療において、式Iの当該化合物は
β−ラクタム抗生物質と共に混合され得る。ある例では
β−ラクタム抗生物質で治療を始める前に式Iの化合物
で患者を前投与するのが有利である。
式Iの化合物なβ−ラクタム抗生物質の効果を高めるた
めに用いる時、β−ラクタム抗生物質と式Iの混合物を
標準医薬用担体あるいは稀釈剤と共に処方して都合よく
投与される。医薬用に用いられる担体、β−ラクタム抗
生物質およびR1が水素あるいはそれらの容易に水解し
うるエステルである式Iの化合物を含む医薬用組成物は
通常、重量で医薬用担体を約5から約80チ含んでいる
。
めに用いる時、β−ラクタム抗生物質と式Iの混合物を
標準医薬用担体あるいは稀釈剤と共に処方して都合よく
投与される。医薬用に用いられる担体、β−ラクタム抗
生物質およびR1が水素あるいはそれらの容易に水解し
うるエステルである式Iの化合物を含む医薬用組成物は
通常、重量で医薬用担体を約5から約80チ含んでいる
。
式Iの化合物を他のβ−ラクタム抗生物質との組合せで
用いる時、当該化合物を経口的あるいは非経口的、即ち
筋肉内に、皮下にあるいは腹腔内に投与され得る。処方
する医者が結局人間の患者に用いられるべき薬用量を決
定するであろうが、式Iの化合物とβ−ラクタム抗生物
質の日々の薬用量の比は通常的1:3から3:1の範囲
であろう。加うるに、式Iの化合物を他のβ−ラクタム
抗生物質と組合せて用いる時、各成分の日々の経口薬用
量は体重IKf当シ約10から2001Fの範囲であり
、各成分の日々の非経口薬用量は通常体重IKf当シ約
10から400■であるだろう。これらの数字はただ説
明上であって、しかしある場合にはこれらの限界を越え
て薬用量を用いる必要があるかも知れない。
用いる時、当該化合物を経口的あるいは非経口的、即ち
筋肉内に、皮下にあるいは腹腔内に投与され得る。処方
する医者が結局人間の患者に用いられるべき薬用量を決
定するであろうが、式Iの化合物とβ−ラクタム抗生物
質の日々の薬用量の比は通常的1:3から3:1の範囲
であろう。加うるに、式Iの化合物を他のβ−ラクタム
抗生物質と組合せて用いる時、各成分の日々の経口薬用
量は体重IKf当シ約10から2001Fの範囲であり
、各成分の日々の非経口薬用量は通常体重IKf当シ約
10から400■であるだろう。これらの数字はただ説
明上であって、しかしある場合にはこれらの限界を越え
て薬用量を用いる必要があるかも知れない。
次の実施例は専ら更によく説明する目的のために提供さ
れる。核磁気共鳴スペクトル(NMR)は60メガヘル
ツで重クロロホルム(CDC13)、完全重水素化ジメ
チルスルホキシド(DMSO−d6)するいは重水(D
20)あるいは他の記載の溶媒の溶液で測定された。そ
して、ピーク位置はテトラメチルシランあるいは2,2
−ジメチル−2−シラインタン−5−スルホン酸ナトリ
ウムから低磁場へ百万分の1 (ppm)で表わされる
。次の省略記号がピークの形に対して用いられる=8.
単一線;d。
れる。核磁気共鳴スペクトル(NMR)は60メガヘル
ツで重クロロホルム(CDC13)、完全重水素化ジメ
チルスルホキシド(DMSO−d6)するいは重水(D
20)あるいは他の記載の溶媒の溶液で測定された。そ
して、ピーク位置はテトラメチルシランあるいは2,2
−ジメチル−2−シラインタン−5−スルホン酸ナトリ
ウムから低磁場へ百万分の1 (ppm)で表わされる
。次の省略記号がピークの形に対して用いられる=8.
単一線;d。
二重線;t、三重線;q、四重線;m、多重線。
参考例 1゜
A、5−7’ロモー6−ヒドロキシメチル投ニジラン酸
ベンジル 6.6−)iロモベニシラン酸インジル44.9,91
7)乾燥テトラヒドロ7ラン600 d、溶液を一78
℃まで冷却し、そこへ3級ブチルマグネシウムクロライ
ド56.4 atを一60℃に維持して、不活性気流中
激しく攪拌しながら滴下した。−78℃で30分攪拌後
、溶液を窒素気流中、5モル等量加えられる迄ガス状ホ
ルムアルデヒド9で処理した。反応は一78℃で酢酸5
.7−を25分以上かけて滴下することによって停止さ
せた。反応溶液を室温まで温めておき真空中濃縮した。
ベンジル 6.6−)iロモベニシラン酸インジル44.9,91
7)乾燥テトラヒドロ7ラン600 d、溶液を一78
℃まで冷却し、そこへ3級ブチルマグネシウムクロライ
ド56.4 atを一60℃に維持して、不活性気流中
激しく攪拌しながら滴下した。−78℃で30分攪拌後
、溶液を窒素気流中、5モル等量加えられる迄ガス状ホ
ルムアルデヒド9で処理した。反応は一78℃で酢酸5
.7−を25分以上かけて滴下することによって停止さ
せた。反応溶液を室温まで温めておき真空中濃縮した。
残渣へ水200dと酢酸エチル2001R1を加えた。
有機層を分離し、そして水層を再び酢酸エチルで抽出す
る。有機層を集め、水(200d)、5%重炭酸水素ナ
トリウム水(200mA’)、および塩水(200d)
で連続的に洗滌し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した
。減圧下溶媒を留去するとC6でエピマー化している目
的の生成物382gを得る。
る。有機層を集め、水(200d)、5%重炭酸水素ナ
トリウム水(200mA’)、および塩水(200d)
で連続的に洗滌し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した
。減圧下溶媒を留去するとC6でエピマー化している目
的の生成物382gを得る。
6−プロモー6−ヒト90キシメチルペニシラン酸ベン
ジル10I11トリーノルマル−ブチル錫水素化物6.
9 NI!およびアゾビスイノズチロニトリル微量を含
む溶液を窒素気流中5時間還流した。反応混合物を冷却
し、真空濃縮した。残渣をヘキサンでこねて、シリカゲ
ルで溶出液としてトルエン/酢酸エチル(2:1)を用
いてクロマトグラフィーを行うと生成物7.5 、Pを
得る。
ジル10I11トリーノルマル−ブチル錫水素化物6.
9 NI!およびアゾビスイノズチロニトリル微量を含
む溶液を窒素気流中5時間還流した。反応混合物を冷却
し、真空濃縮した。残渣をヘキサンでこねて、シリカゲ
ルで溶出液としてトルエン/酢酸エチル(2:1)を用
いてクロマトグラフィーを行うと生成物7.5 、Pを
得る。
ンインジル
メタ−クロロ過安息香酸(11,s I )を6β−ヒ
ト90キシメチルはニジラン酸ベンジル7、5.9のメ
チレンクロライY 6ooyのO−5℃まで冷却してお
いた溶液へ加えた。この溶液を次に室温まで加めておき
5時間攪拌した。この溶媒を真空中留去し、残渣を水2
00−と酢酸エチル200コの間の分配を行った。混合
物のpHを飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えることに
より7に調整し、亜硫酸水素ナトリウム充分量を加えて
過酸化物試験(澱粉−沃化物)陰性にする。両層を分離
し、水層を酢酸エチルで洗滌した。有機層および洗液を
合せて、水、5%炭酸水素ナトリウム溶液および塩水で
連続的に洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
溶媒を留去すると泡状物が得られ、これをシリカゲル(
クロロホルム−酢酸エチル20:3)でクロマトグラフ
ィーな行うと目的中間体生成物3.5gを得た。
ト90キシメチルはニジラン酸ベンジル7、5.9のメ
チレンクロライY 6ooyのO−5℃まで冷却してお
いた溶液へ加えた。この溶液を次に室温まで加めておき
5時間攪拌した。この溶媒を真空中留去し、残渣を水2
00−と酢酸エチル200コの間の分配を行った。混合
物のpHを飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えることに
より7に調整し、亜硫酸水素ナトリウム充分量を加えて
過酸化物試験(澱粉−沃化物)陰性にする。両層を分離
し、水層を酢酸エチルで洗滌した。有機層および洗液を
合せて、水、5%炭酸水素ナトリウム溶液および塩水で
連続的に洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
溶媒を留去すると泡状物が得られ、これをシリカゲル(
クロロホルム−酢酸エチル20:3)でクロマトグラフ
ィーな行うと目的中間体生成物3.5gを得た。
D、 6β−ヒfロキシメチルベニシラン酸スルホン
カルシウム 水−メタノール(1:1)の溶液30dへ5チノぞラジ
ウム−炭酸カルシウム3.5gを加えて、この触媒を水
素化装置中47psiで予め水素化を行った。得られた
触媒へ6β−ヒドロキシメチルはニジラン酸スルホンベ
ンジル3.5gのメタノール10dとテトラヒト907
ラン2011Ltの溶液を加えた。
カルシウム 水−メタノール(1:1)の溶液30dへ5チノぞラジ
ウム−炭酸カルシウム3.5gを加えて、この触媒を水
素化装置中47psiで予め水素化を行った。得られた
触媒へ6β−ヒドロキシメチルはニジラン酸スルホンベ
ンジル3.5gのメタノール10dとテトラヒト907
ラン2011Ltの溶液を加えた。
そしてこの混合物を水素気流中48psiで30分振盪
した。この触媒を濾過器に通して、r液を真空中濃縮し
た。この水層残渣を酢酸エチル(100−×2回)で抽
出し、凍結乾燥すると、目的の生成物がカルシウム塩と
して3.0.9得られた。
した。この触媒を濾過器に通して、r液を真空中濃縮し
た。この水層残渣を酢酸エチル(100−×2回)で抽
出し、凍結乾燥すると、目的の生成物がカルシウム塩と
して3.0.9得られた。
このNMRスRクトル(CDC13−遊離酸として)は
1.44 (8,3H)、1.6 (s、 3H)、4
.1 (m、 3H)、4.32(s、 IH)および
4.9 (d、 tH,J=4ヘルツ)ppmに吸収を
示した。
1.44 (8,3H)、1.6 (s、 3H)、4
.1 (m、 3H)、4.32(s、 IH)および
4.9 (d、 tH,J=4ヘルツ)ppmに吸収を
示した。
実施例 1
6β−ヒドロキシメチルはニジラン酸スルホンナトリウ
ム塩1.OIIのジメチルホルムアミド910d溶液を
0〜5℃に冷却しておき、ピバリン酸クロロメチル0.
52dを加えた。室温で一夜攪拌した後反応混合物を水
−酢酸エチル混合物中へ注入した。酢酸エチル層を分離
し、水(1oovで3回)および塩溶液(500dで3
回)で逆洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真
空中留去すると生成物1.11を油状で得た。
ム塩1.OIIのジメチルホルムアミド910d溶液を
0〜5℃に冷却しておき、ピバリン酸クロロメチル0.
52dを加えた。室温で一夜攪拌した後反応混合物を水
−酢酸エチル混合物中へ注入した。酢酸エチル層を分離
し、水(1oovで3回)および塩溶液(500dで3
回)で逆洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真
空中留去すると生成物1.11を油状で得た。
NMRスー!!クトル(CDC13)は1.27(e、
9H)、1.42(s、3H)、1.5(a、3H)
、2.9(巾広いS。
9H)、1.42(s、3H)、1.5(a、3H)
、2.9(巾広いS。
IH)、4.2(m、3H)、4.58(s、 LH)
、4.75(m。
、4.75(m。
IH)および5.82(ABq、 2H,δA−δB=
16へルツ) ppmに吸収を示した。
16へルツ) ppmに吸収を示した。
Claims (2)
- (1)次式: ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Zは生体内で容易に水解できるエステル生成残基
である。〕の化合物の製造方法であって、次式: ▲数式、化学式、表等があります▼II で示される化合物の塩基塩を次式: X−Z (式中Zは前述の通りでXはハロゲンである。)の化合
物と反応させることを特徴とする方法。 - (2)生体内で容易に水解できる当該エステル生成残基
が、炭素原子数3ないし6のアルカノイルオキシメチル
、炭素原子数4ないし7の1−(アルカノイルオキシ)
エチル、炭素原子数5ないし8の1−メチル−1−(ア
ルカノイルオキシ)エチル、炭素原子数3ないし6のア
ルコキシカルボニルオキシメチル、炭素原子数4ないし
7の1−(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、炭素
原子数5ないし8の1−メチル−1−(アルコキシカル
ボニルオキシ)エチル、3−フタリジル、4−クロトノ
ラクトニルあるいはガンマーブチロラクトン−4−イル
であり、当該反応は反応不活性溶媒中で行われる特許請
求の範囲第1項記載の方法。
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